3.1 Antihipertensivos 2014
3.1 Antihipertensivos 2014
3.1 Antihipertensivos 2014
FARMACOLOGIA DE LA
HIPERTENSION ARTERIAL
2014
UNIVERSIDAD
DE
BUENOS AIRES
Facultad de Medicina
III Cátedra de Farmacología
Profesor Titular Dr. R. P. Rothlin
CONCEPTO Y GENERALIDADES
Introducción.
Se define a la hipertensión arterial (HTA) como la presión sistólica (PAS) de 140 mmHg
o mayor, y la presión diastólica (PAD) de 90 mmHg o mayor. En el último reporte del
Joint National Committee publicado en el año 2003 (Hypertension. 2003;42:1206), se
incluyó a la prehipertensión como una nueva categoría comprendida entre valores de
125 a 140 mmHg para la PAS y entre 80 a 89 mmHg para la PAD. Para pacientes
diabéticos o renales crónicos se considera HTA un valor de PAS de 130 mmHg o
superior y un valor de PAD de 80 mmHg o superior. A su vez los pacientes con valores
de hipertensión arterial se han subclasificado en dos grupos: estadío I y II (Tabla 1).
1
la confirmación de los registros de la presión arterial en por lo menos dos
oportunidades separados por un intervalo de 4 hrs.
2
HIPERTENSION ARTERIAL
Impacto
Alteraciones Estructurales
Cardíacas Arteriales
Alteraciones Funcionales
En la HTA, las complicaciones cardíacas y arteriales son las causas más comunes de
muerte. Las alteraciones de la geometría ventricular son complicaciones que pueden
considerarse eventos mayores, al igual que la asociación de HTA a factores de riesgo
cardiovascular, que pueden llevar a la EAC y a la Cardiopatía Isquémica, además de la
nefropatía crónica y enfermedad cerebrovascular.
Patogenia
1. Volumen Intravascular: El sodio es el principal ion del volumen extracelular, por lo
tanto un aumento del aporte de Na x encima de la capacidad de eliminación, el
2. Sistema Nervioso
Efecto α1 en fibra musculo liso: vasoconstricción
Efecto α2
noradrenalina periférica
Efecto β1
cardiaco. Además estimula la liberación de renina.
Efecto β2 en musculo liso: vasodilatación
3. Sist Renina-Angiotensina-Aldosterona
Terapéutica no farmacológica
No menos importante que el tratamiento farmacológico, ya se ha mencionado en la
introducción en que se basa el tratamiento no farmacológico. La disminución de peso y
la restricción de sodio son dos medidas de eficacia para el descenso de la presión
3
arterial, así como también para el mejoramiento de la calidad de vida. También es
importante respetar una dieta baja en calorías y rica en frutas y vegetales, ejercicio
aeróbico moderado en forma habitual, dejar de fumar y disminuir la ingesta alcohólica.
El correcto cumplimiento de estas medidas, favorece el mejor control de la presión
arterial con una dosis menor de drogas antihipertensivas.
Terapéutica farmacológica
Dentro de las recomendaciones para el buen uso de las drogas antihipertensivas
podemos citar el reporte del Joint National Committee publicado en el año 2003
(Hypertension. 2003; 42:1206). El estadío de prehipertensión solo es necesario
implementar medidas higiénico dietéticas. En los estadíos I y II se utilizará 1 o varios
fármacos según el caso. En general, se debe comenzar con bajas dosis en el inicio de
la terapéutica e ir titulando la misma de acuerdo a la respuesta a la droga. En la
combinación de fármacos debe buscarse maximizar los efectos con disminución de
reacciones adversas. Todo está orientado a la reducción de eventos cardiovasculares y
protección de lesiones de órgano blanco.
4
CLASIFICACION DE DROGAS ANTIHIPERTENSIVAS
DIURETICOS Tiazidas Hidroclorotiazida
Clortalidona
Indapamida
De Asa Furosemida
Torsemida
No Diltiazem
dihidropiridinas
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INHIBIDORES DE LA ENZIMA CONVERTIDORA DE
ANGIOTENSINA (IECA)
Si bien el Sistema Renina Angiotensina (SRA) es conocido desde hace mucho tiempo
como un factor esencial en la regulación de la presión arterial y en la génesis de la
hipertensión arterial (HTA), recién en los últimos 10 años han tenido éxito los intentos
para modificarlo farmacológicamente.
Otros electrolitos: disminución del K+, aumento del Ca++, aumento del Mg++
Su sensor es el aparato yuxtaglomerular del riñón, produciendo a partir de la prorrenina
una sustancia con actividad catalítica: la renina que es capaz de convertir el
angiotensinógeno circulante en angiotensina I, un decapéptido sin actividad biológica
conocida el cual es convertido por clivaje de dos aminoácidos en el octapéptido
angiotensina II. Esta reacción está catalizada por la enzima convertidora de
angiotensina (ECA). Esta enzima se encuentra en el endotelio y el músculo liso
vascular del pulmón y el riñón, pero también fue identificada en muchos otros órganos.
La AII es uno de los más potentes vasoconstrictores que se conoce y además estimula
la síntesis y liberación de aldosterona. La ECA es también llamada Kinasa II ya que es
capaz de degradar la bradiquinina (potente vasodilatador), en fragmentos inactivos. De
esta manera, el SRA es un potente mecanismo biológico que, al ser activado, aumenta
la presión de perfusión tisular, al producir vasoconstricción y retención de sodio. Son
efectos de la angiotensina II el aumento de la resistencia periférica, favorecer la
retención hidrosalina y en corazón, favorecer la hipertrofia miocárdia (esquema 3):
6
Esquema 3
ANGIOTENSINA II
AUMENTA LA ACCIONES SOBRE LA ACCIONES A NIVEL
RESISTENCIA FUNCION RENAL CARDIACO
PERIFÉRICA
Aumenta la síntesis de
Efecto vasoconstrictor Aumenta la reabsorción de
factores de crecimiento.
directo sodio.
Estimula la síntesis de
Estimula la liberación de Estimula la liberación de
matriz extracelular.
noradrenalina e inhibe su aldosterona de la médula
recaptación. adrenal (esta favorece la Aumenta la poscarga.
reabsorción de agua y sodio).
Estimula la descarga Aumenta la tensión a nivel
adrenérgica. Estimula la vasoconstricción de la pared vascular.
renal en forma directa.
Favorece la liberación de Sobre las coronarias
catecolaminas a nivel de la Aumenta el tono simpático a favorece la disfunción
médula adrenal nivel renal endotelial y hay mayor
inestabilidad de placa.
Modificado de Goodman & Gilman's The Pharmacologic Basis of Therapeutics - 11th Ed. (2006)
7
Al disminuir el VPRE, el riñón utiliza el SRA para aumentar su FF y así
mantener su VFG.
8
CONSECUENCIAS DE LA ACTIVACION CRONICA DEL SRA
CIRCULANTE Y TISULAR
ANGIOTENSINOGENO
RENINA
ANGIOTENSINA I
ECA
ANGIOTENSINA II
ESTIMULO SIMPATICO
RECEPTOR AT1 ALDOSTERONA
P38 MAP
FIBRONECTINA
FFFFIOFFFIBRONOGENO Reabsorción de sodio
VC ATEROSCLEROSIS
Reabsorción de agua
- HIPERTENSION ARTERIAL
- HIPERTROFIA DEL VI
- REMODELADO POST IAM
VC: vasoconstricción. VI: ventrículo izquierdo
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SRA Circulante y SRA tisulares
Clásicamente se creía que la cascada del SRA ocurría en la sangre periférica, sin
embargo se han encontrado genes para renina y angiotensinógeno, receptores para AII,
como así también ECA en múltiples tejidos, incluyendo el endotelio y la línea adventicio-
medial de los vasos, el SNC, el riñón y el miocardio. Esto sugiere fuertemente la
existencia de SRA locales en adición a los circulantes. De esta forma el SRA circulante
actuaría como un sistema endocrino, mientras los tisulares como sistemas
autocrinos/paracrinos de regulación tisular.
Estudios recientes le otorgan una creciente importancia a los SRA locales, en especial
el vascular ya que se demostró que es el responsable de la regulación a largo plazo de
la presión arterial, como así también, ejerce un efecto trófico sobre el músculo liso
vascular, lo que le daría un rol más que importante en la génesis de la arteriosclerosis.
Incluso se ha observado que el principal mecanismo antihipertensivo de los IECA sería
la inhibición del SRA vascular ya que la duración del efecto antihipertensivo (antiHTA)
de los IECA se correlaciona mejor con la duración de la inhibición de la ECA a nivel
vascular que a nivel circulante (o sea la ECA circulante ya se encuentra con actividad
normal pero persiste el efecto antiHTA). La hipótesis más fuerte afirma que los efectos
agudos de los IECA dependerían de la inhibición de la ECA circulante, mientras que los
de largo plazo, de la inhibición de la ECA tisular. Esto explicaría por que los IECA son
eficaces antihipertensivos a largo plazo en pacientes con renina normal o baja.
10
Esto abriría un gran capitulo que está dado por la posibilidad de que distintos IECA
actúen (por características farmacocinéticas o farmacodinámicas) selectivamente sobre
SRA periféricos, induciendo a largo plazo una disminución de la resistencia periférica y
una reversión de la hipertrofia ventricular izquierda, con pocos efectos adversos, que
como veremos después, son atribuibles en gran medida a los efectos de los IECA sobre
el SRA circulante.
Farmacocinética
11
El aliskiren se administra por vía oral, su absorción es baja (2,5%). La misma disminuye
con las comidas ricas en grasas y el uso concomitante con inhibidores de la
glicoproteína P puede aumentar su absorción ya que es sustrato de la misma.
En el adulto se inicia el tratamiento con una dosis de 150 mg/día y se puede aumentar
a 300 mg/día como dosis máxima. Es importante supervisar la volemia del paciente que
reciben diuréticos durante el tratamiento. En caso de hipovolemia, esta debe ser
corregida antes de iniciar el tratamiento.
Indicaciones:
Hipertensión arterial.
Precauciones
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• Angioedema: El efecto de aliskiren sobre los niveles de bradicinina es desconocido,
el riesgo de angioedema me.diado por cininas es también desconocido. Se recomienda
precaución en pacientes con antecedentes de angioedema (de cualquier etiología)
dado que se raramente se ha observado angioedema con el uso de aliskiren.
Interacciones:
Alimentos: Se ha demostrado que las comidas con un alto contenido en grasa reducen
la absorción de aliskirén de forma significativa. Administrar el aliskirén en ayunas o con
alimentos bajos en contenido graso.
13
presión arterial y la función renal en estos pacientes y ajustar la dosis del
antihipertensivo de ser necesario.
14
Eritromicina: La administración concomitante de eritromicina con aliskirén puede
provocar un aumento de los niveles plasmáticos de aliskirén (AUC y Cmax) al inhibir la
eritromicina a la glicoproteína-P que es determinante en la biodisponibilidad del
aliskiren. Es de esperar que el cambio en los niveles plasmáticos de aliskirén en
presencia de eritromicina esté dentro del rango que se alcanzaría si se doblara la dosis
de aliskirén. Además, es muy probable que concentraciones tisulares aumenten más
que las concentraciones plasmáticas. Se recomienda monitorear estrechamente la
presión arterial y la función renal en estos pacientes y ajustar la dosis del
antihipertensivo de ser necesario.
15
presencia de ketoconazol esté dentro del rango que se alcanzaría si se doblara la dosis
de aliskirén. Además, es muy probable que concentraciones tisulares aumenten más
que las concentraciones plasmáticas. Se recomienda monitorear estrechamente la
presión arterial y la función renal en estos pacientes y ajustar la dosis del
antihipertensivo de ser necesario.
INHIBIDORES DE LA ECA
Clasificación
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Droga Grupo sulfidrilo Prodroga
Trandopril no Si (trandoprilato)
Farmacodinamia
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Las acciones de estos fármacos a corto plazo dependen de la inhibición del SRA
circulante, mientras que a largo plazo se mantienen por inhibición de los SRA tisulares,
sobre todo de los vasos.
IECA
VD arterial Inhibe SRA
y venosa Inhibe acción vascular
facilitadora de Aldosterona y
conduccion ADH
simpática de
RP AII Detiene la
progresión de
Excreción de
aterosclerosis
agua y Na+
PAS Y
PAD
EFECTO ANTIHIPERTENSIVO
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Insuficiencia cardiaca: Son drogas efectivas en el tratamiento de esta patología, ya
que disminuyen la pre y la postcarga; Estos efectos se traducen clínicamente como
un descenso de la presión de fin de diástole, mejoría del índice cardiaco y de la clase
funcional de estos pacientes. Además, en diversos estudios como el SAVE y el
CONSENSUS, se ha demostrado que aumentan la sobrevida.
Disminuyen la incidencia de IAM y angina inestable en estos pacientes.
La acción beneficiosa de los IECA en la insuficiencia cardiaca se basa, sobre todo, en
que bloquean el mecanismo neurohormonal que perpetúa esta enfermedad. La
insuficiencia cardiaca es una de las situaciones en la cual el SRA esta activado al
máximo (por la disminución del FPRE), lo que origina una gran vasoconstricción, que
intenta aumentar la presión de perfusión tisular, con incremento de la pre y la postcarga.
Al interrumpir este mecanismo, disminuyen la resistencia periférica. Ello se traduce en
una disminución de la presión de fin de diástole del ventrículo izquierdo y de la presión
del capilar pulmonar, y un aumento del volumen minuto, con la consiguiente mejoría de
los síntomas retrógrados y anterógrados de la falla cardíaca. Se observa además
mejoría de la tolerancia al ejercicio. Los efectos hemodinámicos se verifican en forma
aguda y permanecen en el largo plazo. Se ha observado, con el tratamiento crónico, una
reversión de la hipertrofia ventricular izquierda.
IECA
postcarga
precarga
Mejoran circulación
sintomas y signos
renal y el balance de
de congestión
electrolitos
pulmonar
Mejora hemodinámica
y reabsorción edemas
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Hipertensión renovascular: Los IECA son drogas efectivas y seguras en el
tratamiento de la HTA renovascular secundaria a estenosis unilateral de la arteria
renal. En esta patología, si bien ocurre una caída del VFG en el riñón afectado al
administrar el IECA, ocurre un aumento del filtrado en riñón contralateral lo cual
resulta en una aparente estabilidad de la función renal.
Una situación distinta es la que se da en la estenosis bilateral de las arterias renales, ya
que en esta situación, el mantenimiento del filtrado glomerular depende exclusivamente
de la activación permanente e intensa del SRA por la disminución del VPRE. Al
administrar el IECA se neutraliza este mecanismo y se produce una importante caída
del filtrado glomerular que puede desencadenar una insuficiencia renal aguda. Sin
embargo esto no se observa siempre (incidencia de IRA del 25 al 60%).
Efectos adversos
Efectos
adversos Probablemente relacionados con el mecanismo
de acción
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1. Hipotensión y deterioro de la función renal: ocurre principalmente en pacientes con
intensa activación del SRA, por interrumpir este mecanismo homeostático. Es más
frecuente en pacientes con insuficiencia cardiaca. Las situaciones que la favorecen
son aquellas en las que hay una disminución del VPRE o hiponatremia, en ellas
tanto la presión arterial como el filtrado glomerular son sostenidos por este sistema.
Estas situaciones son:
- la deshidratación moderada o severa.
- Balance negativo de agua por uso de diuréticos.
- Insuficiencia cardiaca clase funcional III o IV.
- Depleción de Na+
Este efecto prácticamente no se observa en hipertensos esenciales compensados.
1. Tos: tiene una incidencia del 5 al 20%. Puede aparecer dentro de las primeras
semanas, hasta 6 meses de iniciado el tratamiento. Es una tos seca, irritativa y no
productiva.
Ocurre con igual frecuencia con todas las drogas del grupo. Para hacer el diagnóstico,
se debe suspender la droga 4 días (reemplazar con otro fármaco, por ejemplo:
bloqueantes AT1). Si desaparece con la suspensión y regresa con la reindicación del
tratamiento, sugiere fuertemente el diagnóstico sospechado. Si este efecto adverso es
tolerado por el paciente, se continua con la droga, si es intolerable, se debe cambiar la
droga.
Si al cuarto día de interrumpido el tratamiento, la tos continúa, buscar otra causa.
La hipótesis más aceptada sobre la fisiopatología de la tos, es por la acumulación de
bradikinina en el árbol bronquial, debido a que su degradación es inhibida por los IECA.
Esta estimula las terminales sensitivas de las fibras tipo C, generándose la tos.
21
El tratamiento de este cuadro se realiza con adrenalina y corticoides, y deben ser
definitivamente proscriptos los IECA.
Contraindicaciones:
Interacciones
IECA y embarazo
Se hace especial énfasis en esta situación, ya que estas drogas se encuentran
formalmente contraindicadas. Se consideran pertenecientes a la categoría C de la FDA
durante el primer trimestre, de la categoría D de la FDA durante el segundo y tercer
trimestre. Su uso durante el embarazo produce:
22
En el segundo trimestre: Oligohidramnios por alteración de la función renal.
Deformación craneofacial e hipoplasia pulmonar.
En el segundo y/o tercer trimestre: Anuria, hipotensión, insuficiencia renal que puede
o no ser reversible. Hipoplasia craneal. Muerte intrauterina o neonatal.
Uso en la lactancia.
Durante la lactancia está permitido el uso de enalapril. Esta es una prodroga que se
metaboliza a su metabolito activo (enalaprilato). El hígado materno habrá metabolizado
en su mayor parte el enalapril y el enalaprilato que se encontraría en leche materna no
se absorbe a nivel gastrointestinal. Por otro lado, las concentraciones que se han
detectado en leche materna, tanto de enalapril como de enalaprilato son suficientemente
bajas como para que no presente riesgo para el lactante. Las demás drogas de este
grupo no deben utilizarse durante la lactancia.
Farmacocinética
ENALAPRIL
LISINOPRIL
23
QUINAPRIL
PERINDOPRIL
La administra por vía oral, en una o dos tomas diarias, sin interferir los alimentos en su
absorción.
Perindopril es una prodroga, que se hidroliza en el hígado, dando lugar a la formación
de su metabolito activo: el perindoprilato, que se excreta por orina.
En el Estudio PROGRESS (perindopril 4mg/día ) se redujo la incidencia de stroke
recurrente
RAMIPRIL
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BLOQUEANTES DE LOS RECEPTORES DE ANGIOTENSINA II
FISIOLOGIA
Mecanismo de acción
25
Estos fármacos son antagonistas competitivos de los receptores de angiotensina II,
con mayor especificidad por el subtipo AT1 que AT2. Como este péptido puede ser
sintetizado fuera del SRA (por ejemplo, en el corazón, la vía más importante de su
síntesis no es a través del SRA, sino que es por una serino proteasa), los bloqueantes
AT1 ejercen un control más efectivo de la acción de esta que los IECA; Pero a
diferencia de estos últimos, estas drogas no provocan aumento de bradiquinina ya que
la actividad de la enzima convertidora se conserva. Con esto se pierde el efecto
vasodilatador de esta hormona, pero no se presentan los efectos adversos producidos
por ella como el angioedema y la tos.
En resumen, los antagonistas de la AII evitan la unión de ésta a su principal receptor:
el AT1. De esta manera, estas drogas son muy efectivas en el control de la
hipertensión arterial, la hipertrofia del ventrículo izquierdo, la insuficiencia cardiaca y la
remodelación post infarto.
Otras acciones
Efectos adversos
Mareos y somnolencia: dado que estos efectos se dan con frecuencia, estas drogas
deben ser utilizadas con precaución o evitar su uso en pacientes que manejen
maquinaria o conduzcan vehículos.
Reacciones alérgicas.
Mialgias
Insomnio
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Interacciones
Contraindicaciones y precauciones
Están contraindicadas en pacientes con estenosis de la arteria renal bilateral o
unilateral en monorrenos (al igual que los IECA).
Uso en la lactancia.
Todas estas drogas se sabe que pasan a leche materna en ratas. En seres humanos
se desconoce si pasan a leche materna en concentración suficiente que revista riesgo
para el lactante. Además no hay experiencia acerca de su administración en esta
etapa. Hasta que se conozcan más datos, no se recomienda su uso durante la
lactancia.
Insuficiencia renal: puede agravarse con el uso de estas drogas. Así mismo, el
Irbesartán, se elimina por esta vía por lo que se debe ajustar la dosis.
LOSARTAN
Es la droga patrón de este grupo.
Farmacocinética
Se administra por vía oral. Los alimentos no afectan su absorción, por lo cual puede
administrarse en ayunas, o con las comidas. Tiene una biodisponibilidad del 33%. El
losartán se activa en el hígado luego del primer paso hepático. Su vida media es de 6 a
9 hs. Se metaboliza mayormente en este órgano por el citocromo P450.
CANDESARTAN
27
Farmacocinética
Administrada por vía oral, presenta una biodisponibilidad del 13%, que no es afectada
por los alimentos. Posee una vida media de 9 hs.
IRBESARTAN
Cinética
Se usa por vía oral, con un 60 a 80% de biodisponibilidad, la cual no se modifica con
las comidas. Su vida media es de 11 a 15 horas, siendo su vía de eliminación más
importante la renal, por lo que debe ajustarse la dosis cuando la función de este órgano
es insuficiente.
VALSARTAN
Farmacocinética
Vía de administración oral, tiene una biodisponibilidad del 25%, puede ingerirse con las
comidas o alejado de ellas. La vida media es de 6 hs.
TELMISARTAN
Farmacocinética
Valsartán No 25 6 No
Telmisartán No Variable 24 Sí
28
DIURETICOS
Los diuréticos son considerados drogas de primera línea en el tratamiento de la
hipertensión por su eficacia, alta seguridad, buena tolerancia y bajo costo. En este
módulo únicamente nos referiremos a los mismos respecto a su uso como
antihipertensivos. Este tema ya ha sido tratado en el primer módulo.
TIAZIDAS Hidroclorotiazida
Clortalidona
Indapamida
DIURETICOS DEL ASA Furosemida
Torsemida
AHORRADORES DE POTASIO Espironolactona / Eplerenona
Triamtereno
Amilorida
Efecto antihipertensivo
Los diuréticos del asa, en cambio, se destacan por su mayor potencia para inhibir la
reabsorción de un gran porcentaje del sodio filtrado, siendo de gran utilidad en
pacientes con la función de filtración glomerular disminuida. Por otro lado actúan
aumentando la capacitancia venosa y disminuyendo la resistencia vascular renal. De
este modo incrementan el flujo sanguíneo renal (FSR), lavan la médula renal y
disminuyen su hipertonicidad. Así decrece la reabsorción de agua en el túbulo colector,
excretando gran cantidad de orina diluida. Su efecto es de corta duración por
presentar el llamado “fenómeno de frenado”, que consiste en el aumento de la
reabsorción fraccional de sodio en el túbulo contorneado proximal y distal, para
proteger al organismo de la depleción ilimitada de sodio.
29
Entre los diuréticos ahorradores de potasio, la espironolactona, y la eplerenona que
bloquean competitivamente la acción de la aldosterona, resultan útiles en el
tratamiento de la hipertensión asociada a hiperaldosteronismo.
Indicaciones
Efectos adversos
TIAZIDAS
Hipokalemia
Hiponatremia
Hipercalcemia
Hiperglucemia
Hiperuricemia
Cambios en el perfil lipídico
(aumento de TGC y colesterol)
Hipotensión ortostática
Arritmias (al asociar con drogas
proarritmogénicas)
Impotencia
Gastrointestinales
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urinaria en ancianos.
Precauciones generales
Gota
Insulino resistencia
Arritmias ventriculares
Alteración de la función renal (tiazidas)
Embarazo
ANTAGONISTAS BETA-ADRENÉRGICOS.
Propiedades farmacológicas
31
disminución de la presión a este nivel provee una protección adicional sobre el
accidente de placa.
32
Disminuye la acción β a nivel del SNC con lo cual se favorece la acción α2
al mismo nivel la cual inhibe el tono simpático.
Disminuye la resistencia del tono venoso
Disminución de la secreción de angiotensina II
Estimulación de prostaglandinas vasodilatadoras (disminución de resistencia
periférica)
Disminución de la respuesta de catecolaminas al ejercicio
Farmacocinética.
Propranolol.
Es una droga muy liposoluble. Su biodisponibilidad por vía oral se encuentra entre el 30
– 70% y aumenta con los alimentos. Tiene una vida media de 3 a 4 horas. Se
metaboliza a nivel hepático dando un metabolito activo el cual se elimina por vía renal.
Atenolol.
Esta droga tiene muy baja liposolubilidad. Se administra por vía oral. Su vida media es
de 7 horas.
Su comienzo de acción se observa a las 3 horas. El efecto dura 24 horas. Tiene una
biodisponibilidad oral entre el 45 – 60% y la misma es alterada por los alimentos.
En un 50% se elimina por vía renal sin metabolizar. No posee metabolitos activos. El
resto se elimina por materia fecal.
Labetalol.
Administrada por vía oral su efecto comienza entre 1 y 2 horas, por vía intravenosa el
efecto se observa a los 15-20 minutos. La duración del efecto es de 8 a 12 horas y de 3
a 6 horas por vía oral o intravenosa, respectivamente.
Tiene una biodisponibilidad del 40% por vía oral la cual aumentaría con los alimentos.
Sufre un importante efecto de primer paso hepático. Casi el 85% de una dosis oral es
eliminada en el hígado. Se metaboliza por glucuronidación dando un metabolito sin
actividad. El 50% es eliminado por orina. Tiene una vida media de 5 – 8 horas.
Interacciones Medicamentosas
33
bloqueante
Rifampicina y Fenobarbital Aumentan el metabolismo de los
beta bloqueantes ,disminuyendo su
concentración plasmática
34
contraindicado pero se deben extremar las precauciones en estos pacientes. Este
efecto es más relevante con los betabloqueantes no selectivos.
Impotencia sexual. Los beta bloqueantes pueden disminuir la potencia sexual en
personas del sexo masculino. La incidencia de este efecto adverso es baja (0,2%)
aunque, debido al conocimiento popular sobre el mismo, puede dificultar la adherencia
al tratamiento.
Efecto rebote. Debe evitarse la suspensión brusca del tratamiento con estas drogas.
Luego del uso crónico de un beta bloqueante al suspender bruscamente el mismo
puede producirse un cuadro de taquicardia e hipertensión debido a la regulación en
más de estos receptores.
Metabólicos. Pueden disminuir los niveles de colesterol HDL en plasma y aumentar los
niveles de triglicéridos.
Dermatológicos. Pueden ocasionar prurito o favorecer el desarrollo de algunos
trastornos como dermatitis exfoliativa, erupciones psoriasiformes, hiperqueratosis en
palmas de las manos. Raramente se puede observar artritis psoriásica o lupus
eritematoso sistémico. El mecanismo no está claro.
Sistema nervioso central. Muchos beta bloqueantes han sido asociados con el
desarrollo de cuadros psicóticos o con depresión. También se ha asociado su uso con
pesadillas o insomnio, ataxia y parestesias. Esto es relevante para aquellos muy
liposolubles (fue descripto particularmente con el propranolol). En el caso del atenolol
este efecto adverso no se ha observado.
Sobre estas estructuras bulbares actúa el núcleo del fascículo solitario, el cual es
estimulado por aferencias que llegan desde el seno carotídeo y barorreceptores
aórticos. El núcleo del fascículo solitario inhibe a las neuronas bulbares que estimulan
la actividad simpática, y estimula al núcleo ambiguo y dorsal del vago , los cuales
actúan sobre la actividad parasimpática produciendo bradicardia y disminución del
volumen sistólico .
De esta manera cambios a nivel del seno carotídeo o barorreceptores aórticos, resulta
en un aumento o disminución de la descarga simpática o parasimpática cuya función es
mantener la presión arterial.
Este grupo de drogas actúan a nivel del sistema nervioso central (en el tronco cerebral)
sobre los receptores alfa-2 adrenérgicos. La estimulación de dichos receptores
disminuye la descarga adrenérgica a nivel periférico. De este modo descienden los
valores de presión arterial. Sus efectos sobre la frecuencia cardíaca y el volumen
minuto son insignificantes en pacientes jóvenes, no así en los ancianos en quienes
pueden disminuir. Se va a hacer referencia en particular a la principal droga que existe
en terapéutica y actúa a este nivel: la alfa metildopa. Se va a hacer un breve
comentario sobre la clonidina. Existen otras, como la guanfacina y el guanabenz, pero
que en la actualidad no son utilizadas en terapéutica.
35
ALFA METILDOPA.
Es una droga segura de la cual existe gran experiencia en su uso durante el embarazo.
Es probablemente la más utilizada para tratar la hipertensión arterial durante el mismo.
Fuera del embarazo no es de gran utilidad, no por falta de eficacia sino porque existe
fuerte evidencia, a partir de ensayos clínicos con otros grupos de drogas, que han
demostrado gran beneficio para el tratamiento de esta patología.
Aspectos farmacológicos.
La alfa metildopa pertenece al grupo de drogas con acción agonista alfa-2 adrenérgico
a nivel del sistema nervioso central. La acción es ejercida por un falso neurotransmisor
denominado alfa metilnoradrenalina. Este es sintetizado en el terminal sináptico a partir
de la alfa metildopa (en el esquema 2 se representan los pasos metabólicos que
comprende la síntesis del citado falso neurotransmisor). La estimulación de estos
receptores produce una caída en la descarga simpática periférica al disminuir la
liberación de catecolaminas.
La alfa metilnoradrenalina se acumula también en los terminales nerviosos
adrenérgicos periféricos con lo cual la acción vasoconstrictora adrenérgica periférica
vía el receptor alfa-1 no se modifica. El efecto final es la disminución de la descarga
simpática periférica.
Estos cambios llevan a una menor respuesta del sistema renina angiotensina (el cual
es uno de los principales mecanismos reguladores de la presión arterial junto con el
sistema nervioso adrenérgico) y una caída de la presión arterial sistólica y diastólica.
Como comentamos anteriormente, la frecuencia cardíaca y el volumen minuto no se
modifican significativamente en pacientes jóvenes. En ancianos si se observa la caída
de estos
TERMINAL SINÁPTICO
ALFA METILDOPA
L-AADC
ALFA METILDOPAMINA
Dopamina β hidroxilasa
ALFA METILNORADRENALINA
Metabolismo Hepático 50 %
Principal metabolito es el conjugado con sulfato
Efectos adversos.
Vamos a comentar primeramente aquellos que se pueden observar principalmente en
embarazadas dado que actualmente es una droga utilizada principalmente en esta
situación particular.
A nivel cardiovascular, como más frecuente como sucede con la mayoría de las
drogas antihipertensivas, puede ocurrir hipotensión arterial como magnificación de su
efecto terapéutico. Aunque no muy frecuente, puede incluso producir hipotensión
ortostática con lo cual se debe alertar a la paciente que evite la bipedestación brusca.
Esto es, antes de levantarse, que permanezca sentada al menos 1 - 2 minutos. Puede
provocar con gran frecuencia edema periférico.
Un efecto adverso muy frecuente es la congestión nasal tipo rinitis. Incluso puede
observarse en neonatos de madres que recibieron alfa metildopa durante el embarazo.
37
Sistema nervioso central: Fiebre, depresión, cefalea, ansiedad.
Gastrointestinal: Sequedad de boca y sabor metálico.
Piel y faneras. Se ha descripto la aparición de rash, dermatitis, eccema seborreico y
fotosensibilidad. En varios trabajos se ha mencionado el desarrollo de alopecía.
Precauciones
La alfa metildopa y sus metabolitos interfieren con las técnicas de fluorescencia para
determinar catecolaminas en orina, por lo tanto pueden originar falsos positivos en el
diagnóstico de Feocromocitoma.
CLONIDINA
Mecanismo antihipertensivo
Farmacocinética
Absorción y formas Droga lipofílica que se absorbe bien por el tubo digestivo
de administración luego de su administración oral.
Biodisponibilidad oral: 75-100 %
“ Rectal: 95 %
38
“ Transdérmica : 60 %
Administración : vía intramuscular, intravenosa en
microgoteo o con bomba de infusión, vía subcutánea y
vía transdérmica en forma de parches.
Efectos adversos:
Uso en el embarazo.
Con respecto a su uso durante el embarazo, esta droga pertenece a la categoría C de
la. Se utilizará en emergencias hipertensivas únicamente si no se dispusiera de otras
drogas para tratar el cuadro clínico, dado que existen otras opciones terapéuticas más
seguras. En recién nacidos de madres que recibieron esta droga durante el embarazo,
se ha observado hipertensión arterial transitoria durante los primeros 3 días de vida.
Precauciones
39
Debido a la somnolencia que produce, se aconseja no conducir vehículos, ni manejar
máquinas industriales.
En el 50% de los pacientes, la suspensión brusca de la ingesta puede producir una
crisis hipertensiva del tipo feocromocitoma. Esto se observa dentro de las 12 a 24hs. de
la última toma, y la TA puede elevarse a niveles mayores que la previa al tratamiento.
Este efecto denominado efecto rebote, puede evitarse disminuyendo la dosis
gradualmente o administrar bloqueantes alfa periféricos al suspender la droga.
Interacciones
Potencia el efecto sedante de drogas ansiolíticas, neurolépticos, antiepilépticos, e
hipnóticos.
Antidepresivos tricíclicos y AINE disminuyen su efecto antihipertensivo.
Diuréticos, vasodilatadores directos, haloperidol, y clorpromazina, aumentan su efecto
terapéutico.
Aplicaciones clínicas
Antihipertensivo como monoterapia o combinado con otras drogas antihipertensivas,
como los diuréticos. La clonidina es la droga más efectiva del grupo de acción central.
Otras indicaciones:
En inyección epidural puede ser efectiva en el tratamiento de dolores de cáncer no
aliviados por analgésicos opioides.
Síndrome de abstinencia por opioides, benzodiazepinas, nicotina y alcohol.
Efectivo para prolongar efectos anestésicos y analgésicos durante la cirugía.
Profilaxis de migraña.
Reemplazo durante terapia estrogénica para control de la menopausia.
Diagnóstico de feocromocitoma.
BLOQUEANTES ALFA
Los bloqueantes de los receptores alfa adrenérgicos, son un grupo de drogas que
actúan inhibiendo la interacción de adrenalina, noradrenalina y otros agentes
simpaticomiméticos con los receptores adrenérgicos.
Mecanismo de acción
Su acción se centraliza principalmente en la interrupción de la acción de las
catecolaminas (adrenalina, noradrenalina) con el receptor alfa1 postsináptico.
Los receptores adrenérgicos tipo alfa1, de ubicación postsináptica, producen un
aumento intracelular de los niveles de inositol trifosfato y diacilglicerol por medio de
una proteína G. Dentro de los receptores alfa1 se distinguen 3 subtipos:
1-A
1-B
1-D
40
Relajación del músculo liso arteriolar (disminuye la resistencia arteriolar, sin
modificar el volumen minuto).
Relajación del músculo liso venoso (aumentando la capacitancia)
Disminuyen el colesterol total
Disminuye las lipoproteínas de baja densidad (LDL)
Aumentan las lipoproteínas de alta densidad (HDL)
Disminuyen los triglicéridos
Mejora la intolerancia a la glucosa
Disminuye el tono del músculo liso prostático y del cuello de la vejiga
Según estudios recientes disminuirían la expresión de los genes que codifican
para las proteínas de shock térmico (HSP 70) presentes en la patología cardiaca
mediada por stress.
Farmacocinética
Reacciones Adversas
Dentro de los efectos no deseados que presentan este grupo de drogas, debe
remarcarse el Fenómeno de primer dosis¨, un cuadro clínico de hipotensión ortostática,
acompañado de taquicardia refleja, palpitaciones, mareos y astenia que puede finalizar
con un cuadro sincopal. Este efecto se presenta aproximadamente en el 50 % de los
pacientes tratados con cualquiera de los bloqueantes alfa1 selectivos. Este efecto
puede ser evitado mediante la administración de la primera dosis antes de acostarse, o
comenzar con dosis bajas durante las primeras semanas. Actualmente existe una
nueva fórmula farmacéutica de doxazosina, en la que se incorpora un procedimiento de
liberación osmótica, que hace que la molécula pase a la circulación en forma
constante durante las 24 horas, minimizando el efecto de la primera dosis.
Cardiovascular
Edema periférico
Taquicardia, palpitaciones
Digestivo
Vómitos, diarrea, dolor abdominal, hepatotoxicidad
41
Sistema Nervioso
Cefaleas, mareos
Genito urinario
Disfunción sexual (eyaculación retrógrada, priapismo), enuresis
Dermatológico
Rash cutáneo, eccemas, prurito
Otros:
Lupus Eritematoso Sistémico (prazosín)
Aplicaciones clínicas
42
efectos son menos marcados a nivel del miocardio. En pacientes con insuficiencia
cardíaca grave o con estenosis aórtica grave se ha observado una disminución del
inotropismo, no así en pacientes sin cardiopatía. Este efecto se ve contrarrestado por la
actividad simpática refleja que se produce a consecuencia de la gran vasodilatación
periférica. Como otros efectos además del antihipertensivo, también se ha descripto su
eficacia antianginosa al reducir la isquemia de miocardio y tiene utilidad en la angina
vasoespástica.
Mecanismo de acción:
Todas estas drogas se fijan a los canales de calcio tipo L voltaje dependientes, pero en
distintas subunidades. Las dihidropiridinas lo hacen cuando dichos canales se
encuentran en estado inactivo y las otras drogas, cuando están en estado activo.
La unión al canal de tipo L, evita la corriente de calcio que provocará la contracción
muscular. El resultado es la relajación del músculo liso vascular.
La unión a canales que se encuentran en tejido cardíaco, predominantemente de tipo
T, impide la entrada de calcio durante la fase II del potencial de acción de las células
nodales (Nodo S-A y A-V).
Clasificación clínica:
Efectos hemodinámicos:
Farmacocinética:
43
1) Primera generación: Nifedipina: Baja biodisponibilidad por vía oral dependiente del
primer paso por el hígado. El pico máximo se alcanza a los 45 minutos. El 20% se une
a proteínas. La vida media es de 2 a 4 horas.
2) Segunda generación: El subgrupo A corresponde a la nifedipina de liberación
sostenida, (sistema OROS). La ventaja es la monodosis. El subgrupo B (nisoldipina,
nitrendipina, felodipina ) tiene mayor selectividad por el tejido vascular.
3) Tercera generación: En la tercera generación se encuentran la lacidipina y la
amlodipina, ambas de duración de acción prolongada. La amlodipina cuenta con una
vida media de 50 horas. La lacidipina tiene la particularidad de ser la DHP con el
coeficiente de partición más alto. Esto permite que se deposite en la membrana celular
desde donde difunde lentamente hacia los canales de calcio.
No dihidropiridinas
Efectos adversos:
Dependen del grupo al que pertenece cada droga.
Los que se desprenden de la acción vasodilatadora (dihidripiridinas) : mareos, cefalea,
hipotensión, rubefacción y edema maleolar. Otros responden a la caída en la función
miocárdica (edema agudo de pulmón, bloqueo AV, bradicardia), estos últimos son
atribuídos sobre todo al VPL, además de las otras drogas del grupo.
La nifedipina sublingual, por producir vasodilatación muy marcada puede ocasionar
cuadros sincopales, sobre todo en ancianos con presencia de ateromatosis en los
territorios carotídeos. Esta droga además, puede desencadenar el síndrome del robo
coronario ( vasodilatación en todas las coronarias); estas arterias ocluídas por
ateromas, se encuentran en un estado de vasodilatación máxima, por lo que el flujo es
desviado hacia zonas mejor perfundidas, empeorando la isquemia del primer territorio.
El VPL y el DTZ producen dilatación del cardias, regurgitación y constipación.
NIFEDIPINA.
Farmacocinética.
Existen tres presentaciones de nifedipina a la venta (Tabla 2).
Nifedipina en cápsulas de liberación inmediata.
44
es casi nula y que por esta vía de administración incluso la misma podría ser más lenta.
La forma correcta de administrar la nifedipina en cápsulas de liberación inmediata, es
tragar la cápsula con abundante agua (al menos un vaso completo). Algunos aconsejan
morderla antes de tragarla.
Con las presentaciones de liberación lenta en comprimidos, el comienzo de acción se
observa a los 30 minutos y la duración de acción es de 24 horas. Una diferencia entre
ambas presentaciones es el tiempo hasta el pico plasmático y la concentración
alcanzada en el mismo. Este es más precoz y más alto en las formulaciones para vía
oral de cápsulas de liberación inmediata. Los comprimidos de liberación prolongada
tienen un pico más tardío que también puede ser bifásico y la concentración en el pico
es menor.
Los preparados de liberación controlada también evitan el pico plasmático precoz a
diferencia de las formas de liberación inmediata. Su beneficio radica en mantener una
concentración plasmática más estable sin variaciones importantes.
Con respecto a la dosis a utilizar, en las formas de liberación inmediata puede
comenzarse con una dosis de 10 mg 2 a 3 veces al día y aumentar hasta 20 a 30 mg 3
veces al día.
Para lo comprimidos de liberación lenta, la dosis usual es de 30 hasta 90 mg por día en
una sola toma diaria. Hay un aspecto importante a tener en cuenta. La dosis de
nifedipina en comprimidos de liberación prolongada puede ser de 30 a 120 mg. Se
comienza con una dosis de 30 mg y la misma se va progresando según la respuesta
terapéutica. En caso de ser necesario pueden asociarse 2 comprimidos de 30 mg ya
que la concentración plasmática es equivalente a administrar uno de 60 mg. No sucede
lo mismo con dosis de 90 mg. La asociación de 3 comprimidos juntos favorece que la
concentración plasmática sea hasta un 30% superior que si se utiliza un único
comprimido de 90 mg. Es muy importante considerar este aspecto al momento de
aconsejar al paciente.
Para la presentación de cápsulas de liberación controlada la dosis varía entre 30 y 90
mg por día como máximo. Se desaconseja superar este valor.
La absorción de la nifedipina de liberación instantánea no es alterada por los alimentos.
En cambio, si puede disminuir la absorción de la presentación de liberación prolongada.
Con respecto a su metabolismo, el 30% es eliminado de la circulación portal por efecto
de primer paso hepático. Se metaboliza a nivel del CYP 3A4 dando un metabolito
inactivo. Este se excreta en un 80% por orina y en un 20 % por materia fecal.
Su vida media de eliminación es de 2,5 horas. En pacientes con insuficiencia hepática
se puede prolongar hasta 3 veces este valor.
Al hablar de los usos terapéuticos se relacionaran los usos y efectos con estas
características farmacocinéticas mencionadas.
Tabla 2. Características farmacocinéticas de las distintas presentaciones de nifedipina luego de una única dosis
utilizada como antihipertensivo
Presentación y vía de Comienzo de Duración de Tiempo hasta Concentración
administración acción (minutos) acción concentración pico (ng/ml)
(horas) pico
Vía oral. Liberación 20 - 30 4-8 20 - 45 40 - 134
inmediata Cápsulas (10 minutos
mg)
Vía sublingual Cápsulas 1 - 5 4-5 60 minutos 93
(10 mg)
Liberación prolongada 30 12 6 horas 40 - 50
Tabletas (30 mg)
45
Liberación controlada 30 24 - -
Sistema OROS (30 mg)
La presentación correspondiente a liberación inmediata y vía sublingual es la misma, la única diferencia es el sitio
de administración del fármaco.
Efectos adversos.
Los más significativos de la nifedipina son los observados a nivel cardiovascular. Uno
de los más importantes es la hipotensión arterial entendida como una magnificación de
su efecto terapéutico. La respuesta vasodepresora secundaria al uso de esta droga
tiene una gran variabilidad interpaciente. En muchos casos la caída de la presión
arterial puede ser muy importante y acompañarse de síncope. En ocasiones se ha
observado episodios de isquemia cerebral secundarios a hipoflujo debido a la gran
vasodilatación alcanzada con esta droga. Estos episodios que pueden ser de tipo
transitorio o no, se observan especialmente al utilizar nifedipina para tratar las crisis
hipertensivas. Era moneda corriente hace ya muchos años, cuando un paciente
presentaba valores de hipertensión arterial muy elevados, administrar nifedipina vía
oral o sublingual. Se procedía a pinchar la cápsula y dejar caer unas gotas debajo de la
lengua o se le indicaba que directamente ingiriera la cápsula. La respuesta terapéutica
era en general espectacular ya que rápidamente descendía la presión arterial. Pero
muchas veces el descenso de la presión arterial era excesivo y el paciente presentaba
un episodio sincopal o, en el peor de los casos, un cuadro de isquemia cerebral que
podía traducirse en un ataque isquémico transitorio o un accidente cerebrovascular. Es
por esta razón que el uso de la nifedipina en cápsulas de liberación inmediata tanto por
vía oral como sublingual, está formalmente contraindicado para el tratamiento de las
crisis hipertensivas.
También puede producirse hipotensión ortostática por lo cual se debe alertar al
paciente que, estando acostado, evite cambiar bruscamente a la posición de pie.
Otro efecto adverso a nivel cardiovascular es la taquicardia refleja. Recordemos que la
nifedipina de liberación inmediata se absorbe rápidamente, presenta un pico plasmático
precoz y comienza a actuar en consecuencia. Estas características son las que
explican el rápido efecto terapéutico observado. Secundariamente a la rápida
vasodilatación y caída de la presión arterial se produce una respuesta simpática de tipo
refleja con aumento de la frecuencia cardíaca intentando mantener un adecuado
volumen minuto. La expresión clínica de este mecanismo son las palpitaciones.
También es posible que favorezca el desarrollo de arritmias supraventriculare. Estas en
ocasiones son muy molestas para el paciente dificultando la adherencia al tratamiento.
Este efecto adverso es evitado con el uso de nifedipina de liberación lenta o con la de
liberación sostenida, ya que estas presentaciones evitan el importante pico plasmático
y mantienen una concentración plasmática más estable en el tiempo.
También se ha asociado paradójicamente, dado que entre sus efectos está el
antiaginoso, el uso de nifedipina con el agravamiento de la angina de pecho o la
aparición de infarto agudo de miocardio. Incluso, se ha demostrado en ensayos
multicéntricos, que el uso de nifedipina en pacientes con cardiopatía coronaria aumenta
la mortalidad. El mecanismo responsable no está claro pero podría deberse, al menos
en parte, a un aumento del consumo de oxígeno por el miocardio secundariamente al
aumento de la descarga adrenérgica desencadenada por la vasodilatación que provoca
esta droga. Estos hallazgos no se producirían con el uso de las formas de liberación
prolongada o sostenida.
Edema maleolar. Este es el efecto adverso más frecuente de los bloqueantes de los
canales de calcio dihidropiridínicos. A pesar de que no reviste gravedad, es muy
46
molesto para el paciente. Es queja principalmente de pacientes de sexo femenino tanto
por cuestiones estéticas como por la dificultad para calzarse. En ocasiones lleva a
abandonar el tratamiento.
A nivel de la piel el más frecuente es el enrojecimiento facial secundario a la gran
vasodilatación. Otros efectos adversos dermatológicos más graves pero por suerte
menos frecuentes son Sistema nervioso central. El más frecuente es la cefalea.
A nivel gastrointestinal puede haber nauseas.
Otros con una frecuencia menor al 1% son rash generalizado, dermatitis exfoliativa,
eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson, pénfigo y fototoxicidad. Disfunción
sexual. Otros: agranulocitosis, anemia aplásica, leucopenia, hepatitis, hiperplasia
gingival, ginecomastia.
Contraindicaciones.
Podemos mencionar la hipersensibilidad tanto a la nifedipina como a otros antagonistas
cálcicos.
Precauciones:
Pacientes con enfermedad coronaria: Como se explicó antes en este grupo de
pacientes puede empeorar el cuadro de angina o favorecer el desarrollo de un infarto
agudo de miocardio. Es más, existen estudios multicéntricos que han mostrado una
mayor mortalidad en pacientes con enfermedad coronaria cuando recibían nifedipina
como antihipertensivo.
Estenosis aórtica y estenosis hipertrófica subaórtica: Puede desencadenar síntomas
(hipotensión, síncope, disnea, angina de pecho) en pacientes con estenosis aórtica
grave. Secundariamente a la gran vasodilatación periférica y descarga adrenérgica
refleja, se presenta una válvula aórtica estenótica o una hipertrofia subaórtica que se
comportan como una obstrucción a nivel del tracto de salida del ventrículo izquierdo
impidiendo aumentar el volumen minuto con la consecuente hipotensión o aparición de
insuficiencia cardíaca.
Insuficiencia cardíaca: Se pueden agravar los síntomas.
Insuficiencia hepática. Ante dicho cuadro puede aumentar la vida media de esta droga
hasta 3 veces. Se recomienda ajustar la dosis en estos casos.
Evitar la suspensión brusca. Puede desencadenar síntomas anginosos en pacientes
con enfermedad coronaria. Incluso puede producirse hipertensión arterial.
47
Uso en el embarazo.
Pertenece a la categoría C de la FDA. Ha mostrado gran eficacia para controlar la
presión arterial en la preeclampsia grave y está siendo utilizada desde hace muchos
años. No existe evidencia de efectos teratogénicos en recién nacidos de mujeres que
recibieron nifedipina. Los ensayos al respecto son escasos, pero existen algunos que
no mostraron malformaciones. En el embarazo está contraindicado, al igual que fuera
del embarazo, su administración por vía sublingual y/o en crisis hipertensivas, ya que
puede producir hipotensión materna severa y distress fetal.
AMLODIPINA.
Esta droga pertenece al grupo de las dihidropiridinas. Comparte el mecanismo de
acción con la nifedipina con una eficacia antihipertensiva similar. No produce
taquicardia refleja con la misma frecuencia e intensidad que la nifedipina de liberación
inmediata. .
Farmacocinética.
Su vida media es mucho mayor (35 - 50 horas contra 2,5 horas de la nifedipina).
Se administra una vez al día. La duración de acción es mucho más prolongada que la
nifedipina. Después de una primera dosis su efecto se observa durante 24 hs y con el
tratamiento crónico puede llegar a durar 72 horas.
Tiene una biodisponibilidad oral del 60% la cual no es alterada por los alimentos.
Es metabolizada extensamente a nivel hepático dando un metabolito sin actividad
biológica. El 60% sufre eliminación renal. En insuficiencia hepática y en ancianos la
vida media se prolonga a 56 horas. No es necesario ajustar la dosis en pacientes con
insuficiencia renal.
Efectos adversos.
La presencia de edemas en miembros inferiores es el efecto adverso más frecuente
con una incidencia del 10%.
Efectos adversos menos frecuentes son:
A nivel cardiovascular puede presentar hipotensión arterial. La taquicardia refleja y
palpitaciones es raro que ocurran con amlodipina, probablemente al tener una
absorción es más lenta y no tener un pico plasmático tan importante como sucede con
la nifedipina.
En sistema nervioso central: Cefalea, puede provocar somnolencia.
A nivel gastrointestinal puede producir nauseas, dispepsia. La hiperplasia gingival
también ha sido descripta.
Muscular: Calambres y debilidad.
En piel rash y prurito.
Se ha descripto la posibilidad que provoque disfunción sexual en hombres con una
incidencia menor al 2%.
Efectos adversos muy poco frecuentes con una incidencia menor al 1%. Podemos
enumerar una muy larga lista de estos. Mencionaremos los que serían de mayor riesgo:
Depresión, amnesia, ataxia. Alopecia, síndrome de Stevens-Johnson, púrpura.
Arritmias, insuficiencia cardíaca. Eritema multiforme. Hepatitis, aumento de
transaminasas. Ginecomastia. Vasculitis leucocitoclástica, Trombocitopenia.
48
Esta droga pertenece a la categoría C de la FDA. Se han descripto efectos
embriotóxicos en pequeños animales. No existen estudios en mujeres embarazadas.
Además, debe tenerse en cuenta que el tiempo que tiene esta droga en el mercado es
mucho menor que la nifedipina por lo cual hay menos experiencia con la misma.
Pudiéndose utilizar nifedipina, de la cual existe mucha más experiencia, no justifica el
uso de amlodipina durante el embarazo.
Otras dihidropiridinas.
La nisoldipina es muy semejante a la nifedipina, pero con una actividad in vitro, 4 a 10
veces más potente, hecho que estaría relacionado con la mayor afinidad por el canal
de calcio Tipo L. In vivo, ha probado ser tan efectiva como la nifedipina con menores
dosis.
La niludipina es muy semejante a la nifedipina y no muestra ventajas significativas
sobre ella, desde un punto de vista clínico.
La minodipina ha demostrado ser un efectivo vasodilatador de la circulación encefálica
y se utiliza con éxito en los cuadros de insuficiencia cerebrovascular agudos y crónicos.
Después de la administración oral o parenteral de este fármaco, se observó un
incremento significativo del flujo cerebral, con un muy leve aumento del flujo sanguíneo
periférico. En ancianos con alteraciones en la circulación cerebral, se han observado
resultados significativamente positivos en lo que respecta a síntomas clínicos, actividad
cerebral y capacidad de concentración.
La nicardipina fue sintetizada en Japón y demostró que aumenta el flujo a nivel de la
microcirculación de los vasos cerebrales. Su efectividad vasodilatadora cerebral probó
ser 100 veces más potente que la papaverina y la cinarizina, con una menor
vasodilatación coronaria y prácticamente sin caída de las cifras de tensión arterial.
La nitrendipina tiene su sitio de acción preferencial en los vasos de resistencia de la
circulación general, con una marcada acción hipotensora. Es efectiva como
monoterapia en pacientes hipertensos leves a moderados, en alrededor de un 90 %
de los casos. No se detectó taquifilaxia ni aumento de la presión intraocular, por el
contrario se le han descripto acciones diuréticas por aumento del flujo plasmático renal.
La lercanidipina es otro antagonista cálcico de última generación, cuyo mecanismo de
acción es similar al de los otros derivados dihidropiridínicos, con igual selectividad y
potencia sobre los canales de calcio Tipo L y con gran especificidad sobre los mismos
sitios de acción sobre el canal de calcio que la nifedipina y la amlodipina, pero no
interactúa con los sitios de unión del verapamilo y el diltiazem.
También la lercanidipina tiene una afinidad, pero mucho menor, casi insignificante por
el receptor alfa1-adrenérgico (tanto los subtipos alfa1A y alfa1B), el receptor D2-
dopaminérgico y el receptor 5-HT2 serotonérgico. No se observó afinidad por los
receptores alfa2 y beta-adrenérgicos, los receptores muscarínicos M1 y M3 ni con los
lugares de unión de los opiáceos.
Debido a su gran lipofilia la lercanidipina se concentra en el compartimiento lipídico y
luego se libera lentamente hacia el lugar específico de unión, donde puede ejercer
gradualmente un prolongado efecto antagonista del calcio. Este mecanismo de acción
recibe el nombre de control cinético de membrana, lo que explicaría su eficacia
prolongada y su buena tolerabilidad.
La lercanidipina incrementa el flujo coronario y disminuye las resistencias vasculares
coronarias de forma gradual y sostenida. Mantiene el efecto antihipertensivo durante
todo el período de las 24 horas y no provoca taquicardia refleja. En modelos
experimentales, se ha demostrado que la lercanidipina previene las lesiones
mitocondriales de las células cardíacas inducidas por la peroxidación lipídica durante la
49
isquemia, siendo el antagonista cálcico dihidropiridínico con mayor capacidad
protectora del miocardio contra la isquemia.
La molécula de lercanidipina, al igual que otros antagonistas del calcio con una
estructura 1,4-dihidropiridínica, presenta un átomo de carbono asimétrico. Por lo tanto,
es un compuesto racémico con una mezcla I:I de dos enantiómeros: (L) y (D). Al igual
que la amlodipina la lercanidipina posee efectos antiateroescleróticos, pues es capaz
de disminuir la migración y proliferación de las células musculares lisas y el tamaño de
la placa ateroesclerótica. Esta acción farmacológica estaría mediada por su
enantiómero (D), a diferencia de los efectos antihipertensivos, que estarían mediados
por el enantiómero (L).
VASODILATADORES DIRECTOS
Estos fármacos, fueron utilizados hasta hace poco, como drogas de tercera línea,
cuando la combinación de diuréticos y bloqueantes adrenérgicos fallaban en el control
de la presión arterial. Con la aparición de vasodilatadores de diferentes tipos que son
muy bien tolerados en su uso como drogas de primera y segunda línea, ha comenzado
una mayor y más temprana aplicación de los vasodilatadores en la terapéutica de la
hipertensión.
NITROPRUSIATO DE SODIO
Mecanismo de Acción
Efecto Farmacológico
Dilata tanto las arteriolas como vénulas, desencadena taquicardia refleja, sin aumento
del gasto cardiaco, ya que la venodilatación, disminuye el retorno venoso.
En general conservan el flujo sanguíneo renal y la filtración glomerular, y aumenta la
actividad de renina plasmática.
A nivel coronario, puede generar robo coronario. No obstante, es útil en la insuficiencia
cardiaca del infarto agudo de miocardio con hipertensión.
50
Farmacocinética
ABSORCION Debe ser aplicado por vía endovenosa lenta continua. El inicio
de la acción ocurre a los 30 segundos y el pico máximo
hipotensivo aparece a los 2 minutos. Al suspender la infusión,
el efecto desaparece antes de los 3 minutos.
METABOLISMO Se reduce en el músculo liso, con una vida media de 1 minuto,
liberando óxido nítrico. Por otra parte, en los eritrocitos, el
nitroprusiato se transforma en ion cianuro, el cual es
metabolizado por la rodanasa hepática hacia tiocianato, este
último tiene una vida media de entre 3 y 7 días.
EXCRECION El tiocianato se elimina casi por completo en la orina, por lo
que en insuficiencia renal, se acumula produciendo un
síndrome psicoorgánico.
Efectos adversos
INDICACIONES CONTRAINDICACIONES
Emergencia hipertensiva Eclampsia
Disección aórtica Embarazadas
Insuficiencia cardíaca Insuficiencia hepática
aguda
51
HIDRALAZINA:
Droga vasodilatadora de baja utilidad en la actualidad, básicamente por sus efectos
circulatorios (taquiarritmias, retención hidrosalina), suele indicarse asociada a
betabloqueantes y diuréticos para minimizar los efectos descriptos.
En el tratamiento de la insuficiencia cardiaca severa demostró disminuir la mortalidad
asociada a dinitrato de isosorbide. Sin embargo la ausencia de regresión de hipertrofia
ventricular izquierda, limita actualmente su indicación.
Mecanismo de acción:
Esta droga es un potente vasodilatador arterial directo. El mecanismo de acción
específico por el cual logra este efecto no es claro. Se postula que en el mismo se
produce una caída importante en la concentración del calcio intracelular. El efecto
vasodilatador se observa principalmente a nivel de las arterias de resistencia, el efecto
a nivel venoso es mucho menos importante. No se produce vasodilatación a nivel de
las arterias coronarias epicárdicas. Esta potente vasodilatación arterial estimula el
sistema nervioso autónomo adrenérgico en forma similar a un reflejo mediado por
baroreceptores. En consecuencia se produce una importante taquicardia, aumento de
la contractilidad, estimulación del sistema renina angiotensina y retención de líquidos.
Farmacocinética:
Esta droga puede administrarse por vía oral o intravenosa en infusión continua. Es bien
absorbida a nivel gastrointestinal pero la extracción presistémica es alta y su la
biodisponibilidad es del 16% en acetiladores rápidos y 35% en acetiladores lentos. Esta
acetilación no influye en la eliminación de la droga pero si en el grado de
biodisponibilidad alcanzado. Su vida media es de 1 hora.
El pico plasmático se observa entre 30 a 120 minutos. La duración del efecto se
observa durante 12 horas a pesar de su corta vida media. No se conoce aún la
respuesta a este fenómeno.
Efectos Adversos:
Como efecto adverso más frecuente podemos mencionar el riesgo de hipotensión
marcada que puede acompañarse de enrojecimiento facial, nauseas, cefalea y
taquicardia. En pacientes con enfermedad coronaria puede desencadenar angina de
pecho. Si es utilizada por vía intravenosa, el desarrollo de isquemia de miocardio puede
ser aún más importante y existe el riesgo de producir un infarto de miocardio. Es por
esta razón que se recomienda evitar su uso en pacientes con enfermedad coronaria o
que tuvieran alta sospecha de padecerla. En estos pacientes, se toleran mejor estos
efectos adversos al asociarla con beta bloqueantes. En embarazadas, por ser una
población joven es poco probable encontrar pacientes con enfermedad coronaria por lo
cual su uso es más seguro.
El otro efecto adverso frecuente es de tipo inmunológico. Puede producir un cuadro
similar al lupus eritematoso sistémico (descripto muchas veces en la literatura como
síndrome lupus-like o simil lupus) el cual cursa con artralgias mialgias, serositis que se
expresa como derrame pericárdico y/o pleural, fiebre, erupción en piel y fotosensibilidad
entre otros signos y síntomas. Este es dosis y tiempo dependiente. Generalmente se
observa con dosis igual o mayores a 100 mg/día y después de 6 meses de tratamiento.
52
También es más frecuente en mujeres y en acetiladores lentos. También se ha
descripto un caso de una embarazada tratada con hidralazina que presentó un
síndrome simil lupus cuyo neonato falleció a las 36 horas con derrame pericárdico y
taponamiento cardíaco. Ante este cuadro debe suspenderse la droga inmediatamente.
Muchas veces el mismo tarda en remitir y puede ser necesario utilizar glucocorticoides
para su tratamiento. Otros efectos adversos de este tipo que pueden observarse son
vasculitis, anemia hemolítica y glomerulonefritis rápidamente progresiva.
Mucho menos frecuente es el riesgo de aparición de polineuropatía.
Indicaciones:
Hipertensión en el embarazo
Crisis hipertensivas. (Indicación por vía IV)
Insuficiencia cardiaca
MINOXIDIL:
Vasodilatador muy potente, se utiliza para HTA severa y falla renal.
Mecanismo de acción:
Es una prodroga, metabolizándose a minoxidil N-O sulfato, el cual activa canales de
potasio regulados por ATP, favoreciéndose la salida del ión de la célula muscular
vascular. De esta manera se genera hiperpolarización y relajación de la misma.
Efecto farmacológico:
El efecto más destacado es la vasodilatación arterial y arteriolar, con nula acción sobre
el sistema de capacitancia. Además se evidencia un claro incremento en el gasto
cardiaco, secundario al reflejo simpático, con aumento en la frecuencia cardiaca,
retención de líquido y elevación de renina.
Farmacocinética:
Buena absorción por tubo digestivo, es metabolizada a minoxidil N-O sulfato. Inicio de
acción promedio de una hora, con una duración de acción de casi 24 horas.
Se elimina por vía hepática en un 80% , y el resto libre por heces.
Efectos adversos:
retención hidrosalina
taquicardia sinusal
angor
rash cutáneo
hipertricosis
pericarditis
DIAZOXIDO:
La indicación de esta droga en emergencia hipertensiva ha sido sustituida por el
nitroprusiato de sodio. Su uso se limita en situaciones en que no se dispone de bombas
para infusión de nitroprusiato o falta de monitorización permanente de la TA.
53
Mecanismo de acción:
Activa directamente los canales de potasio sensibles a ATP del músculo liso vascular,
con dilatación del mismo.
Se produce relajación arterial y arteriolar, sin efecto venoso. Hay aumento del flujo
coronario, descarga simpática refleja, aumento del gasto cardiaco y retención
hidrosalina.
Cinética:
De administración exclusivamente parenteral, y una vida media de 20-60 horas.
Del 50 al 80% se metaboliza en hígado, el resto se elimina por heces.
La dosis media es de 15-30 mg/min, en infusión lenta.
Efectos adversos
Taquicardia
Retención de agua y sodio
Hiperglucemia
Alergia
APÉNDICE
54
Factores de riesgo Lesión de órgano blanco Revelar causas
cardiovascular secundarias
55
Droga Indicaciones Contraindicaciones Contraindicaciones
Absolutas Relativas
56
reducirse por debajo de 140/90 mmHg, o por debajo de 140 mmHg de PAS en casos
de hipertensión sistólica aislada.
Crisis Hipertensivas:
Emergencias y Urgencias
Este evento se define como un incremento notable de la TA, generalmente con cifras
diastólicas superiores a 120-130 mmHg, Afecta al 1% de los hipertensos. Su gravedad
se corresponde no solo con la elevación absoluta de la TA, sino también con la rapidez
de su desarrollo, inhabilitando la actividad de los mecanismos autorreguladores de
compensación.
Las crisis pueden denominarse urgencias hipertensivas, (aumento de la TA con
síntomas asociados, sin lesión orgánica aguda o continuada), o emergencias
hipertensivas, (aumento de la TA con lesión orgánica aguda o continuada).
Las manifestaciones más frecuentes de lesión orgánica aguda o continuada son las
lesiones de la retina (hemorragias, exudados, o edema de papila), corazón (edema
pulmonar, isquemia o infarto de miocardio), sistema nervioso central (alteraciones de
conciencia, convulsiones, coma) y renales (hematuria y azoemia).
Conclusiones:
57
Mayor información: Guía de práctica clínica de la ESH/ESC 2013 para el manejo de
la hipertensión arterial
Grupo de Trabajo para el manejo de la hipertensión arterial de la Sociedad Europea
de Hipertensión
(ESH) y la Sociedad Europea de Cardiología (ESC)
Rev Esp Cardiol. 2013;66(10):880.e1-880.e64
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