La esquizofrenia se caracteriza por pérdida de contacto con la realidad, alucinaciones

(percepciones falsas), ideas delirantes (creencias falsas), habla y conductas desorganizadas,

afecto aplanado (rango restringido de emociones), déficits cognitivos (deterioro del
razonamiento y la resolución de problemas) y disfunción laboral y social. La causa se
desconoce, pero la evidencia que avala la participación de componentes genético y
ambiental es significativa. Los síntomas comienzan habitualmente en la adolescencia o al
comienzo de la edad adulta. Uno o más episodios de síntomas deben durar ≥ 6 meses antes
de establecer el diagnóstico. El tratamiento consiste en farmacoterapia, terapia cognitiva y
rehabilitación psicosocial. La detección y el tratamiento temprano mejoran el
funcionamiento a largo plazo.

La prevalencia de la esquizofrenia en todo el mundo es del 1%. La cifra es comparable entre

hombres y mujeres y se mantiene relativamente constante en distintos entornos culturales. La
vida urbana, la pobreza, los traumas infantiles, el abandono y las infecciones prenatales son
factores de riesgo y, además, existe una predisposición genética. La condición comienza en la
adolescencia tardía y dura toda la vida, por lo general con una función psicosocial deficiente a
partir de entonces. La edad promedio de su inicio es a principios o mediados de la tercera década
en las mujeres y un poco antes en los hombres; alrededor del 40% de los hombres tiene su
primer episodio antes de los 20 años. Es raro que comience en la infancia; puede producirse al
comienzo de la adolescencia o en la ancianidad

Etiología

Aunque su causa específica es desconocida, la esquizofrenia tiene una base biológica, que se
evidencia por
 Alteraciones de la estructura encefálica (p. ej., aumento de tamaño de los ventrículos cerebrales,
adelgazamiento de la corteza, reducción del tamaño del hipocampo anterior y otras regiones del
encéfalo)
 Cambios en la neuroquímica, especialmente actividad alterada de los marcadores de la
transmisión de dopamina y glutamato
 Factores de riesgo genético recientemente demostrados. Según algunos expertos, la
esquizofrenia aparece con más frecuencia en personas vulnerables durante el desarrollo
nervioso, y el inicio, la remisión y la recidiva de los síntomas son el resultado de las interacciones
producidas entre estas vulnerabilidades duraderas y los factores estresantes medioambientales.

Vulnerabilidad durante el desarrollo nervioso

 Aunque la esquizofrenia rara vez se manifiesta en la primera infancia, los factores de la infancia
influyen en el inicio de la enfermedad en la edad adulta. Estos factores son
 Predisposición genética
 Complicaciones intrauterinas, durante o después del parto
 Infecciones virales del sistema nervioso central
 Traumatismo y abandono infantil
Aunque muchas personas con esquizofrenia no tienen antecedentes familiares, los factores
genéticos se han implicado con intensidad. Las personas con un familiar de primer grado con
esquizofrenia tienen un riesgo del 10-12% de desarrollar el trastorno frente a un riesgo del 1% en
la población general.
Los estudios neurobiológico y neuropsiquiátrico muestran un aumento de la incidencia de
pruebas de seguimiento visual aberrante, deterioro de la cognición y la atención, y una captación
deficiente de los estímulos sensitivos entre los pacientes con esquizofrenia que entre la
población general. Estos hallazgos también aparecen entre los familiares de primer grado de las
personas con esquizofrenia, y de hecho en pacientes con muchos otros trastornos psicóticos, y
pueden representar un componente de vulnerabilidad hereditario. La coincidencia de estos
hallazgos en los trastornos psicóticos sugiere que nuestras categorías diagnósticas
convencionales no reflejan distinciones biológicas subyacentes entre las psicosis.

Factores estresantes medioambientales

Los factores estresantes ambientales pueden desencadenar la aparición o recaída de los
síntomas psicóticos en los individuos vulnerables. Los factores estresantes pueden ser
primariamente farmacológicos (abuso de sustancias) o sociales

Signos y síntomas

La esquizofrenia es una enfermedad crónica que puede atravesar distintas fases, aunque la
duración y los patrones de cada una de ellas son variables. Los pacientes con esquizofrenia en
general han tenido síntomas psicóticos una media de 12-24 meses antes de acudir a la consulta
médica pero el trastorno en la actualidad suele reconocer en un período más temprano.
Los síntomas de esquizofrenia deterioran típicamente la capacidad de realizar funciones
cognitivas y motoras complejas y difíciles; por lo tanto, los síntomas a menudo crean una clara
interferencia con el desempeño laboral, las relaciones sociales y el cuidado de sí mismo. El
desempleo, el aislamiento y el deterioro de las relaciones y de la calidad de vida son resultados
frecuentes.

Categorías de los síntomas en la esquizofrenia

En general, los síntomas se clasifican en
 Positivos: distorsión de las funciones normales
 Negativos: disminución o pérdida de las funciones normales y el estado afectivo
 Desorganizados: trastornos del pensamiento y conducta bizarra
 Cognitivos: déficit en el procesamiento de la información y la resolución de problemas
Una persona puede presentar síntomas en una o todas las categorías.
Los síntomas positivos pueden clasificarse también como
 Ideas delirantes
 Alucinaciones
Las ideas delirantes son creencias erróneas que se mantienen a pesar de la evidencia
contradictoria clara. Hay varios tipos de ideas delirantes:
 Ideas delirantes persecutorias: el paciente cree que están atormentándolo, lo siguen, lo engañan
o lo espían.
 Ideas delirantes de referencia: los pacientes creen que algunos pasajes de libros, periódicos,
canciones u otras señales del entorno están dirigidos contra ellos.
 Ideas delirantes de robo o de inserción de pensamientos: los pacientes creen que los demás
pueden leer su mente, que sus pensamientos son transmitidos a otros y que los pensamientos e
impulsos le son impuestos por fuerzas extrañas
Las ideas delirantes en la esquizofrenia tienden a ser extrañas, es decir, claramente inverosímiles
y no derivan de las experiencias de la vida cotidiana (p. ej., la creencia de que alguien extirpó sus
órganos internos sin dejar cicatriz).
Las alucinaciones son percepciones sensoriales que no son percibidas por ningún otro. Pueden
ser auditivas, visuales, olfatorias, gustativas o táctiles, pero las auditivas son, con mucho, las más
frecuentes. Los pacientes pueden oír voces que comentan su comportamiento, hablan entre sí o
hacen comentarios críticos o abusivos. Las ideas delirantes y las alucinaciones pueden ser muy
irritantes para los pacientes.

Los síntomas negativos (de déficit) incluyen

 Afecto aplanado:, la cara del paciente es inexpresiva, ausencia de contacto ocular y falta de
expresividad.
 Pobreza del habla: el paciente habla poco y ofrece respuestas secas o lacónicas a las preguntas,
con lo que da la impresión de un vacío interior
 Anhedonia: falta de interés en las actividades y un aumento de otras actividades sin un fin
concreto.
 Falta de sociabilidad: falta de interés por mantener relaciones con los demás.
Los síntomas negativos a menudo conducen a una escasa motivación y una disminución del
sentido de propósito y de los objetivos.
Los síntomas desorganizados, que pueden ser considerados un tipo de síntoma positivo,
consisten en
 Trastornos del pensamiento
 Conductas extrañas
El pensamiento está desorganizado, con un discurso que se va por las ramas y no se dirige a
ningún objeto en concreto, que va cambiando de un tema a otro. El habla puede variar desde
 levemente desorganizada a incoherente e incomprensible. La conducta extravagante puede
consistir en tonterías infantiles, agitación y un aspecto, higiene o conducta inapropiados. La
catatonía es un ejemplo extremo de comportamiento bizarro que puede incluir mantener una
postura rígida y resistirse a ser movido, o presentar una actividad motora que no tiene ningún
objetivo y no es estimulada.

Los déficits cognitivos incluyen deterioros en las siguientes situaciones:

 Atención
 Velocidad de procesamiento
 Memoria de trabajo o declarativa
 Pensamiento abstracto
 Resolución de problemas
 Comprensión de las interacciones sociales
El pensamiento del paciente puede ser inflexible y disminuyen la capacidad de solucionar
problemas, entender los puntos de vista de otras personas y aprender de la experiencia. Un
deterioro cognitivo grave es el principal determinante de la discapacidad global.

Diagnóstico

 Criterios clínicos (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, quinta edición [DSM-5])
 Combinación de antecedentes, signos y síntomas
No existe una prueba para el diagnóstico definitivo de esquizofrenia. Éste se basa en la
evaluación exhaustiva de los antecedentes, los signos y los síntomas. La información obtenida de
fuentes colaterales, como la familia, los amigos, los profesores y los compañeros de trabajo, es
importante.
De acuerdo con el DSM-5, el diagnóstico de la esquizofrenia requiere la presencia de los dos
elementos siguientes:
 ≥ 2 síntomas característicos (ideas delirantes, alucinaciones, habla y comportamiento
desorganizados, síntomas negativos) durante una parte significativa de un período de 6 mes (los
síntomas deben incluir al menos uno de los 3 primeros)
 Signos prodrómicos o atenuados de la enfermedad con deterioro social, ocupacional o de los
cuidados personales evidentes durante un período de 6 meses que incluya 1 mes de síntomas
activos

Tratamiento

 Medicación antipsicótica (QUETIAPINA – RISPERIDONA (bloqueador de la dopamina) –

CLOZAPINA)
 Rehabilitación, que incluye terapia cognitiva, entrenamiento basado en la comunidad y servicios
de apoyo
 Psicoterapia orientada al entrenamiento de la resiliencia
Los objetivos generales para el tratamiento de la esquizofrenia son
 Reducir la gravedad de los síntomas psicóticos
 Preservar la función psicosocial
 Prevenir la recaída de los episodios sintomáticos y el deterioro asociado de la funcionalidad
 Reducir el uso de drogas ilícitas
Los antipsicóticos, la rehabilitación en servicios de apoyo comunitario y la psicoterapia son los
principales componentes del tratamiento. Como la esquizofrenia es una enfermedad recurrente
a largo plazo, uno de los objetivos más importantes es enseñar a los pacientes habilidades para
el autocontrol de la enfermedad. Proporcionar información sobre el trastorno (psicoeducación) a
los padres de pacientes más jóvenes puede reducir la tasa de recaídas.

Los fármacos antipsicóticos se dividen en antipsicóticos convencionales y antipsicóticos de

segunda generación según su afinidad y actividad específicas sobre los receptores de los
neurotransmisores. Los antipsicóticos de segunda generación tienen algunas ventajas, tanto por
su eficacia un poco mayor y porque se disminuye la probabilidad de un trastorno involuntario del
movimiento y otras reacciones adversas relacionadas.

Rehabilitación y servicios de apoyo comunitario

Los programas de entrenamiento en habilidades psicosociales y rehabilitación vocacional ayudan
a muchos pacientes a trabajar, encargarse de las compras y cuidar de sí mismos; a llevar
adelante una casa, salir con otros y trabajar con los profesionales de salud mental.
Los servicios de apoyo permiten a muchos pacientes con esquizofrenia vivir en la comunidad. Los
programas proporcionan un nivel gradual de supervisión en diferentes ámbitos residenciales,
que varían entre un apoyo de 24 horas hasta visitas periódicas a domicilio. Estos programas
ayudan a favorecer la autonomía del paciente a la vez que proporcionan suficiente atención para
disminuir la probabilidad de recidivas y la necesidad de reinternación. Los programas
terapéuticos asertivos comunitarios proporcionan servicios en el hogar del paciente o en otro
lugar de residencia y se basan en una buena relación personal-paciente; los equipos terapéuticos
proporcionan directamente todos o casi todos los servicios necesarios.
La internación o la asistencia de la crisis en otro hospital pueden ser necesarios durante las
recidivas graves, y la internación involuntaria puede ser necesaria si el paciente supone un
peligro para sí mismo o para los demás. A pesar de que se proporcione la mejor rehabiltación y
los mejores servicios de apoyo comunitario, hay un pequeño porcentaje de pacientes, en
particular aquellos que tienen defectos cognitivos graves y los que son resistentes al tratamiento
farmacológico, que requieren atención prolongada en un centro u otras medidas de apoyo.
La terapia de rehabilitación cognitiva ayuda a algunos pacientes. Esta terapia está diseñada para
mejorar la función neurocognitiva (p. ej., la atención, la memoria operativa, la función ejecutiva) y
 para ayudar a los pacientes a aprender o volver a aprender cómo hacer las tareas. Esta terapia
puede permitir a los pacientes funcionar mejor.

Conceptos clave

 La esquizofrenia se caracteriza por psicosis, alucinaciones, ideas delirantes, habla y

conductas desorganizadas, afecto aplanado, déficits cognitivos y disfunción laboral y
social.
 El suicidio es la causa más frecuente de muerte prematura.
 Las amenazas de violencia y los brotes leves de agresividad son mucho más frecuentes que
los comportamientos muy peligrosos, pero este comportamiento puede ser más frecuente
en personas con psicosis paranoide que en que experimentan abuso de drogas.
 Tratamiento precoz con drogas antipsicóticas, seleccionadas principalmente según su
perfil de efectos adversos, la vía de administración necesaria y la respuesta previa del
paciente a ese fármaco.
 La psicoterapia ayuda a los pacientes a entender y controlar su enfermedad, tomar los
fármacos que se prescriben y manejar el estrés de una manera más eficiente.
 Con tratamiento, un tercio de los pacientes logra una mejoría significativa y duradera, otro
tercio mejora un poco pero tiene recidivas intermitentes y discapacidad residual, y otro
tercio sufre una discapacidad grave y permanente.

PERSPECTIVA NEUROBIOLÓGICA DE LA ESQUIZOFRENIA

La dopamina es uno de los principales neurotransmisores involucrados en la génesis de la esquizofrenia. El

planteamiento actual del funcionamiento dopaminérgico radica en la presencia de un estado
hipodopaminérgico en la corteza prefrontal y un estado hiperdopaminérgico, principalmente en los ganglios
basales. La serotonina inhibe la liberación de dopamina en la sustancia nigra, en el estriado y en la corteza
prefrontal, lo que podría explicar la presencia de síntomas extrapiramidales al utilizar agonistas
serotoninérgicos. Los antagonistas serotoninérgicos facilitan la liberación prefrontal de dopamina, con lo
cual se reducen los síntomas negativos. La interacción entre los sistemas dopaminérgicos y glutamatérgicos
ha mostrado una función excitadora e inhibidora sobre la liberación dopaminérgica, lo que la relaciona con
los síntomas de la esquizofrenia. La disfunción del receptor NMDA podría ser un factor importante en la
génesis de la esquizofrenia. Los antagonistas del receptor NMDA ocasionan degeneración de las regiones
corticolímbicas e inducen estados psicóticos en el humano adulto: asimismo pueden inducir neurotoxicidad y
degeneración neuronal. Estos últimos se bloquean mediante antagonistas dopaminérgicos. Se propone que
las alteraciones en diversos sistemas de neurotransmisión observados en la esquizofrenia son secundarias a
la pérdida neuronal o debidas a un neurodesarrollo anormal. Sin embargo, es posible que la disfunción
dopaminérgica o de otros sistemas sea la causa primaria de la esquizofrenia, lo que condiciona un
neurodesarrollo anormal.

INTRODUCCIÓN La constelación de síntomas que presenta la esquizofrenia es muy variada y ninguno de ellos
es patognomónico de la enfermedad. Además de la heterogeneidad sintomática, la esquizofrenia es
heterogénea en otros aspectos, como la edad de inicio, el curso clínico, los correlatos neuroanatómicos, la
respuesta a los fármacos y los antecedentes genéticos de este espectro sintomático, así como en la
presencia de casos esporádicos. Semejante diversidad hace poco probable que en todos los casos
corresponda a una etiología común. Antes bien, es más factible que se trate de una respuesta con
mecanismos fisiopatológicos comunes a muy diversos daños sobre el sistema nervioso central (SNC).
Asimismo, al proponer una teoría bioquímica para explicar la génesis de la esquizofrenia, se plantea la
existencia de diversos sistemas de neurotransmisión. Esta aproximación, que es en gran medida teórica,
tiende al reduccionismo en el ámbito de esta gran heterogeneidad. El objetivo de esta revisión es examinar
el funcionamiento y la interacción de los diversos sistemas bioquímicos involucrados en la fisiopatología de
la esquizofrenia. Dopamina La introducción del tratamiento para la esquizofrenia mediante antipsicóticos
demostró que la respuesta clínica guarda una gran correlación con la capacidad de éstos para bloquear los
receptores dopaminérgicos in vitro (Bunney, 1978). Por el contrario, los medicamentos que incrementan la
actividad dopaminérgica exacerban los síntomas de la esquizofrenia
Los antipsicóticos típicos actúan bloqueando los receptores dopaminérgicos

Es difícil considerar la acción de la dopamina sin mencionar su interacción con la serotonina

La serotonina inhibe la liberación de dopamina mediante la hiperpolarización de los somas dopaminérgicos

CONCLUSIÓN Es importante resaltar que todos los sistemas de neurotransmisión presentados en esta
revisión interaccionan entre sí. De este modo, las alteraciones antes descritas para cada sistema ocasionan
un cambio común con un incremento de la actividad glutamatérgica tálamo-cortical. En la figura 1 se
muestra un modelo neuroquímico que busca conjuntar las evidencias más sólidas antes mencionadas para
explicar una probable fisiopatología en la esquizofrenia. Actualmente, la esquizofrenia se considera como un
trastorno del neurodesarrollo, que afecta principalmente estructuras fronto-temporales mediales que
alteran la neurotransmisión dopaminérgica subcortical y cortical en diferentes formas consistentes con el
modelo de un incremento de la dopamina en los ganglios basales y una disminución en la corteza prefrontal,
la cual se relaciona con un hipofuncionamiento glutamatérgico. La etiología de la disfunción fronto-temporal
en etapas tempranas del neurodesarrollo es multifactorial y en ella intervienen factores genéticos y
ambientales (por ejemplo, infección viral y desnutrición durante el segundo trimestre de la gestación y
complicaciones obstétricas), que producen una migración neuronal anormal, que condiciona a su vez
alteraciones morfológicas de las regiones corticales fronto-temporo-limbícas. Por otro lado, se propone que
los síntomas psicóticos se pueden iniciar en la adolescencia a causa de una alteración en el desarrollo de las
redes neuronales de estas regiones corticales. A pesar de que en la esquizofrenia se observan anormalidades
en la estructura cerebral, se considera que las alteraciones en la neurotransmisión son secundarias a la
pérdida neuronal, o que se relacionan con un inadecuado desarrollo neuronal. Sin embargo, es posible que
la disfunción dopaminérgica o de otros sistemas sea la causa primaria de la esquizofrenia al condicionar un
neurodesarrollo anormal.

La investigación en el campo de la esquizofrenia ha propuesto múltiples factores relacionados con su

etiología y su clínica: psicológicos, víricos, metabólicos, anatomopatológicos, bioquímicos, genéticos y
ambientales. Entre las alteraciones en los sistemas de neurotransmisión, la disfunción dopaminérgica y
serotoninérgica son las más consistentes a lo largo de la literatura; su interrelación con otros
neurotransmisores, como la noradrenalina GABA y el glutamato, y también con algunos neuropéptidos,
debería aproximarnos a una visión más integrada de la función cerebral. Los estudios neuroanatómicos han
mostrado dilatación ventricular y disminución del volumen de los lóbulos frontal y temporal en algunos
pacientes. Las alteraciones detectadas se localizan especialmente en estructuras temporolímbicas.

Desde el nacimiento de la esquizofrenia como entidad nosológica, a principios de siglo, los investigadores
han postulado la existencia de un trastorno bioquímico como responsable de esta enfermedad. A medida
que las técnicas han ido evolucionando y ha sido posible el estudio en profundidad de las sustancias
transmisoras, han aparecido múltiples hipótesis implicando a diversas sustancias químicas en las
alteraciones conductuales de los pacientes esquizofrénicos. Muchas de ellas han sido de difícil comprobación
debido a las divergencias metodológicas utilizadas en su estudio. Otros problemas han sido la propia
heterogeneidad de la esquizofrenia y, obviamente, la falta de conocimiento sobre la fisiología básica del
cerebro. En la primera parte de este artículo revisaremos algunas de las hipótesis bioquímicas de la
esquizofrenia, centrándonos en el estado actual de cada una de ellas. Además del enfoque neuroquímico, la
etiología de la esquizofrenia se ha ido acotando a través de las aportaciones de otras disciplinas:
neuroanatomía, neurofisiología, genética, neuroendocrinología, etc. En la segunda parte del artículo
revisaremos los conocimientos que se tienen hasta la fecha sobre alteraciones estructurales en el cerebro
del esquizofrénico

Las monoaminas de mayor interés en relación con la esquizofrenia son la dopamina (DA), la noradrenalina
(NA) y la serotonina (5-HT). Se han propuesto hipótesis etiológicas involucrando a cada una de estas aminas
así como a su enzima de degradación, la monoaminoxidasa (MAO). Dopamina La hipótesis dopaminérgica de
la esquizofrenia ha persistido como la predominante a lo largo de las tres últimas décadas. La convicción
creciente de que los agentes antipsicóticos actúan terapéuticamente disminuyendo la transmisión
dopaminérgica central condujo a la teoría dopamínica de la esquizofrenia. En su forma más simple, esta
teoría explica la esquizofrenia como una hiperactivación de las vías dopaminérgicas cerebrales. Sin embargo,
aunque existen multitud de resultados que respaldan este planteamiento, en la actualidad no disponemos
de evidencia experimental de un exceso de actividad dopamínica o de un aumento de niveles de DA en las
sinapsis centrales de los sujetos esquizofrénicos. Esta hipótesis se basa en la idea de que los efectos
terapéuticos de los fármacos antipsicóticos son debidos a su acción sobre los receptores dopaminérgicos,
bloqueándolos y, por tanto, reduciendo la transmisión dopaminérgica. El grado y potencia de este bloqueo
es paralelo a su eficacia clínica.
La hipótesis dopaminérgica en la actualidad No existe aún evidencia concluyente de un aumento de DA en el
cerebro de pacientes esquizofrénicos. En la clínica existen aproximadamente un 30 % de pacientes que no
responden al tratamiento tradicional con fármacos antipsicóticos, hecho que apunta a que el bloqueo de D2,
y la consecuente hiperactividad dopaminérgica, no sean los mecanismos fisiopatológicos subyacentes en
estos pacientes. Todo ello ha llevado a que, en el último decenio, estemos asistiendo a un intento de
formulación de nuevas hipótesis que vayan más allá de la teoría dopamínica clásica, intentando cubrir los
distintos fenotipos y síntomas de la enfermedad. Los estudios de Mesulam (1986) han planteado la idea de
que la esquizofrenia podría ser una expresión de una hipofunción del lóbulo frontal. Los sujetos
esquizofrénicos muestran una falta de activación de la corteza prefrontal, concretamente de la región
dorsolateral, cuando son estimulados con pruebas que en sujetos normales activarían esta área
(Weinberger, Berman y Illowsky, 1988; Andreasen et al., 1992; Buchsbaum et al., 1992). Una de las hipótesis
sobre la disregulación de las vías dopaminérgicas cortical y mesolímbica ha sido enunciada por Davis et al.
(1991). Se ha propuesto que una lesión en el área prefrontal dorsolateral sería la responsable de la
hipofunción de la vía dopaminérgica mesocortical, que daría cuenta del deterioro y alteración de la función
cognitiva en la esquizofrenia. Esta lesión afectaría la regulación cortical de tipo inhibitorio sobre la vía
dopaminérgica mesolímbica convirtiéndola en hiperfuncional, lo que explicaría los síntomas positivos de la
enfermedad. Esta hipótesis está sustentada por la hipofrontalidad detectada a través del PET, y el aumento
del flujo sanguíneo observado en la región frontal, tras la administración de agonistas dopaminérgicos

Serotonina Wooley y Shaw (1954) fueron los primeros en hipotetizar que la esquizofrenia podría resultar de
una deficiencia en la función serotoninérgica en el sistema nervioso central. La base de su propuesta
radicaba en el hecho de que drogas alucinógenas como la bufotenina o la dietilamida del ácido lisérgico
(LSD), con gran
semejanza estructural con la 5-HT, podían causar una psicosis similar a la que se observaba en la
esquizofrenia. No obstante, resultados de esa época que informaban de concentraciones reducidas del
principal metabolito de la 5-HT, el ácido 5- hidroxi-indolacético (5-HIAA), no han sido confirmados en
estudios posteriores (Ashcroft et al., 1966; Bowers, Heninger y Gerbode, 1969; Post, Fink y Carpenter, 1975;
Nyback et al., 1983; Potkin et al., 1983). Aunque las concentraciones plasmáticas de triptófano, el precursor
de la 5-HT, se encuentran reducidas en los sujetos esquizofrénicos (Manowitz, Gilmour y Racevskis, 1973;
Domino y Krause, 1974), no se han observado mejoras consistentes en los síntomas de la enfermedad tras su
administración oral (Bowers, 1970; Wyatt et al., 1972; Gillin, Kaplan y Wyatt, 1976). En este contexto, Pollin,
Cardin y Kety (1961) observaron que dosis orales de triptófano juntamente con la administración de un
inhibidor de la enzima MAO (IMAO), que en principio deberían evitar la inactivación cerebral de la 5-HT,
empeoraban significativamente los síntomas de algunos esquizofrénicos. Este hecho sugirió que en algunos
pacientes la enfermedad podría estar asociada a un aumento, más que a una disminución, de la función
serotoninérgica cerebral. Es interesante remarcar que muchos de los neurolépticos se comportan no sólo
como antagonistas dopaminérgicos sino también como antagonistas serotoninérgicos (Leysen et al., 1978).
El papel de la 5-HT en la esquizofrenia también ha sido examinado en tejido cerebral postmortem. Así, se
han medido las concentraciones de triptófano, 5-HT y 5-HIAA, y no se han observado diferencias
significativas en el metabolismo de la 5-HT en los esquizofrénicos respecto a sujetos control (Joseph et al.,
1979; Toru et al., 1988). Los estudios de "binding" con ligandos de receptores serotoninérgicos han ofrecido
resultados equívocos (Bennet et al., 1979; Whitaker, Crow y Ferrier, 1981). Actualmente se han
caracterizado ya siete categorías de receptores 5-HT, habiéndose descrito múltiples subtipos de éstos. Los
primeros estudios de detección de receptores 5-HT en tejido cerebral postmortem de esquizofrénicos fueron
poco específicos y sus resultados poco interpretables. Hashimoto et al. (1991) encontraron un aumento del
número de receptores 5- HT1a en la corteza prefrontal y temporal de muestras de pacientes esquizofrénicos.
Por su parte, Mita et al. (1986) describieron una disminución significativa de 5-HT2 en la corteza prefrontal.
Este hallazgo fue confirmado posteriormente por Arora y Meltzer (1991) y Laruelle et al. (1993). Estos
últimos autores cuantificaron también la tasa de recaptación serotoninérgica y observaron una disminución
en muchas regiones cerebrales de los esquizofrénicos, concluyendo que en algunos pacientes existía una
alteración de los receptores de 5-HT pre y postsinápticos. Por otro lado, Joyce et al. (1993) encontraron un
aumento de la recaptación serotoninérgica en el putamen dorsal y el núcleo caudado de los esquizofrénicos
y, al igual que Laruelle et al. (1993), apreciaron una marcada disminución de la recaptación de dicho
neurotransmisor en la corteza frontal. Se ha examinado, además, la 5-HT plaquetaria y la actividad de la
MAO en esquizofrénicos como reflejo de la actividad serotoninérgica cerebral. En la mayoría de los estudios,
se ha comprobado la existencia de un aumento de 5-HT en plaquetas y en sangre total (DeLisi et al., 1981;
King et al., 1985).

La MAO es una enzima que interviene en el proceso de catabolización de la 5- HT, transformándola en 5-

HIIA. Se ha investigado su actividad ya que se ha considerado que la disminución de esta enzima podría
representar un marcador para la enfermedad, y por tanto, podría dar cuenta del aumento de 5-HT
plaquetario (Wyatt et al., 1973). En general, se ha descrito un descenso de la actividad de la MAO
plaquetaria (Wyatt, Potkin y Murphy, 1979) en la esquizofrenia crónica, congruente con la idea de que un
déficit de la MAO conllevaría la acumulación intracerebral, y, por lo tanto, la hiperfunción de sustancias
como la DA, la NA y la 5-HT. Diversos estudios publicados en los años 80 han detectado la presencia de una
fuerte correlación entre síntomas negativos de la esquizofrenia y actividad MAO plaquetaria en
esquizofrénicos varones no medicados. El hallazgo de altos niveles de MAO plaquetaria en este subgrupo
tendería a indicar un mal pronóstico. Sin embargo, la actividad MAO plaquetaria no puede ser considerada
como un marcador para la esquizofrenia, ya que se han observado alteraciones de sus valores en otros
trastornos psiquiátricos o incluso en sujetos normales. Interacción serotonina-dopamina Las neuronas
serotoninérgicas se originan principalmente en los núcleos del rafe medial y dorsal e inervan directamente a
las neuronas dopaminérgicas del estriado y sustancia negra, donde ejercen un efecto modulador de tipo
inhibitorio (Jenner, Sheehy y Marsden, 1983). Ohouha, Hyde y Kleinman (1993) han revisado recientemente
el papel de la 5- HT en la esquizofrenia, sugiriendo que las alteraciones en los mecanismos serotoninérgicos
en la corteza prefrontal de los esquizofrénicos representan una inhibición subcortical subyacente, resultando
todo ello en una hiperfunción dopaminérgica. La hipótesis de la interacción entre dopamiina-serotonina se
fundamenta principalmente en dos tipos de datos: (1) La 5-HT puede actuar como modulador de la
transmisión dopaminérgica, y (2) el efecto beneficioso sobre los síntomas esquizofrénicos que aparece tras
la administración de clozapina, un neuroléptico que actúa sobre los sistemas dopaminérgicos y
serotoninérgicos (Meltzer, 1990; Duinkerke et al., 1993). Inhibición serotoninérgica de la función dopamínica
en el cerebro medio Las proyecciones serotoninérgicas del núcleo dorsal del rafe inervan directamente a la
sustancia negra e inhiben el disparo de las neuronas dopaminérgicas en esta región. Muchas de las neuronas
rafe - sustancia negra se originan como colaterales de las neuronas rafe - estriado, proporcionando así la
base neuronal para coordinar la modulación de la función dopamínica en el cerebro medio. Esta regulación
inhibitoria parece estar controlada a través de los receptores 5-HT2, localizados en la superficie
somatodendrítica de las neuronas DA. Lesiones anatómicas o químicas que interrumpan la proyección del
núcleo dorsal del rafe a la sustancia negra, o la administración de antagonistas de los receptores 5-HT2,
darían lugar a una desinhibición bioquímica y funcional del sistema dopaminérgico (Ugedo, Grenhoff y
Svensson, 1989)

Alteraciones cerebrales globales Los principales hallazgos han sido los siguientes: (1) Disminución del
volumen craneal; (2) Disminución del volumen de sustancia gris; (3) Disminución del volumen cerebral; (4)
Disminución del volumen frontal; (5) Disminución del volumen temporal, y (6) Disminución de la densidad
tisular. Pakkenberg (1987), y Bruton et al. (1990), encontraron una leve disminución en el peso de cerebros
con esquizofrenia, y Crow et al. (1989) y Bruton et al. (1990) describieron una reducción significativa en la
longitud antero-posterior cerebral. No obstante, en el trabajo de Heckers et al. (1991a), y en seis estudios
más, se hallaron pesos y volúmenes cerebrales que no diferían de los de los sujetos controles. La
disminución cerebral obtenida por los primeros sería consecuencia de una posible hipoplasia secundaria a un
defecto en el desarrollo del sistema nervioso. Otros autores han observado disminuciones en zonas muy
concretas del cerebro, especialmente en la corteza frontal. Esta reducción frontal podría explicar algunos
aspectos psicopatológicos de la esquizofrenia, como los síntomas negativos y el déficit cognitivo. De 21
trabajos revisados que han empleado TAC o RM, 14 no encontraron diferencias significativas en relación al
volumen cerebral o hemisférico. Sin embargo, en algunos estudios sí se ha constatado la existencia de una
reducción del área cerebral y craneal, así como del volumen hemisférico y cerebral

Conclusiones Las distintas lineas de investigación coinciden en señalar la enorme complejidad de las
alteraciones neuroquímicas subyacentes a la esquizofrenia, y en que ésta no se puede reducir a un único
sistema de neurotransmisión. En la primera parte de este trabajo hemos revisasdo las hipótesis bioquímicas
más ampliamente estudiadas en relación con la esquizofrenia. La dopamina sigue siendo el neurotransmisor
en el que se centran la mayoría de los estudios. Sin embargo, a medida que se avanza en el conocimiento de
la neuroquímica del cerebro, se observa que los distintos sistemas de neurotransmisores se hallan
fuertemente interrelacionados y la alteración de un sistema tiene repercusiones sobre el resto. Por lo tanto,
una evidencia como la existente de afectación del sistema dopaminérgico, tanto puede explicarse como
causa primaria o como un efecto secundario a la alteración de otros sistemas de neurotransmisión. En este
sentido, los neurotransmisores aminoácidos, especialmente el glutamato, cada vez cobran una mayor
relevancia. Se ha reconocido que la modulación de los sistemas glutamatérgicos tiene un potencial
terapéutico en esta enfermedad. En consecuencia, los mecanismos cerebrales que involucran al glutamato
recibirán presumiblemente una atención creciente en futuras investigaciones. La investigación en el campo
de los neuropéptidos en la esquizofrenia ha generado resultados dispares. No obstante, desde que se
estableció que algunos de estos péptidos interaccionan con la dopamina y coexisten con ella en algunas
neuronas, parece que la investigación sobre neuropéptidos en relación con la esquizofrenia ha recibido un
renovado impulso. Por otro lado, el conocimiento de la neuropatología/neuroanatomía de la esquizofrenia
ha experimentado un progreso sustancial en la última década. Los estudios con tejido cerebral postmortem
de sujetos esquizofrénicos, y las nuevas técnicas de neuroimagen cerebral, han posibilitado la descripción de
una amplia variedad de cambios morfológicos en distintas estructuras cerebrales. Las alteraciones en el
sistema límbico, especialmente en el hipocampo, el cíngulo y la circunvolución parahipocampal, son las más
consistentes en la literatura. No obstante, parecen estar afectadas otras estructuras tales como el tálamo, la
corteza frontal y temporal, y los ganglios basales. Estos trabajos apoyan la idea de que nos encontramos
ante una patología cerebral bastante localizada, más que ante una afectación difusa. En la mayoria de los
pacientes estos cambios no son progresivos y cada vez es más evidente que su origen radica en un periodo
precoz del neurodesarrollo. Uno de los indicadores de esta génesis temprana de la enfermedad es la
lateralización cerebral alterada, hallada en la mayoria de pacientes. A pesar del creciente número de
estudios postmortem y del auge de las técnicas de neuroimagen estructural que evidencian sutiles
anomalías cerebrales en la esquizofrenia, aún no ha sido posible la verificación de un sustrato
anatomopatológico identificable en todos los sujetos diagnosticados como esquizofrénicos. Estos cambios en
la estructura cerebral de los esquizofrénicos son sutiles y no se pueden comparar con los hallados en otras
enfermedades neurodegenerativas. Deben ser interpretados por el momento como marcadores de
vulnerabilidad de la enfermedad.