Esquizofrenia

El término esquizofrenia hace referencia a un trastorno caracterizado por la

presencia de síntomas positivos (delirios y alucinaciones), negativos o de
déficit, cognitivos y afectivos. Su curso suele ser crónico y variable, causando
una gran pérdida de calidad de vida del enfermo y sus familiares, siendo
una de las diez primeras causas de discapacidad por enfermedad según la
OMS. Asimismo, acarrea un alto coste para la sociedad al afectar a sujetos
jóvenes en sus años de máxima potencialidad académica y laboral,
suponiendo el 10% de la carga económica global de los trastornos mentales
en Europa.

La incidencia anual media de la esquizofrenia, similar en todo el mundo, se

estima en un 20-40/100.000/año, alrededor del 0,7% de la población general,
siendo algo mayor en varones. Se asocia una mayor incidencia en zonas
urbanas, bajo nivel socioeconómico e inmigración. El inicio del trastorno
suele situarse entre los 15 y los 30 años de edad, observándose también
mayor precocidad en la aparición en hombres que en mujeres. El inicio
precoz se asocia a una mayor carga genética, peor evolución y mayor
deterioro. Además, hay un peor pronóstico en el género masculino,
incluyendo peor respuesta al tratamiento farmacológico, lo que explicaría el
mayor número de ingresos hospitalarios entre los varones.

Existe un componente claro de heredabilidad en la esquizofrenia. Se la

considera una enfermedad genética compleja. Los estudios clásicos
demostraron que la probabilidad de que una persona sufra la enfermedad es
mayor si están afectados otros miembros de su familia y aumenta con la
proximidad. Así, el riesgo es de un 8% para hermanos no gemelos de un
paciente con esquizofrenia, un 12% para un hijo, un 12% para un gemelo
dicigótico, un 40% para un hijo con dos progenitores que padezcan la
enfermedad y un 47% para un gemelo monocigoto.

En estudios de gemelos monocigóticos adoptados, se observa que los criados

por padres adoptivos sufren esquizofrenia en la misma proporción que los
gemelos criados por padres con esquizofrenia. Este hallazgo sugiere que la
influencia genética tiene más importancia que la ambiental (80 frente a 20%),
con varios genes implicados (tabla 17-1), y, a la vez, la ausencia de una
concordancia completa indica que en el desarrollo de la enfermedad también
deben estar involucrados factores no genéticos. Los principales factores no
genéticos asociados al trastorno son la inmigración (paterna o del propio
individuo) entre determinados países, la presencia de complicaciones
obstétricas, la edad paterna elevada y el consumo de cannabis. Otros
factores relacionados son la urbanicidad, la presencia de anomalías físicas
menores, determinadas infecciones (Toxoplasma gondii, exposición materna a
la gripe), presencia de estrés prenatal y antecedentes de abuso sexual o de
traumatismo craneoencefálico.

Neuroquímica
La enfermedad sería el resultado de un exceso de actividad dopaminérgica
en la zona subcortical (receptores D2), que sería responsable de los estados
psicóticos, y una hipofunción en la corteza prefrontal (receptores D1), que
contribuye a los síntomas negativos y cognitivos de la enfermedad. La teoría
se desarrolló a partir de dos observaciones: a) primero, el efecto terapéutico
de la mayoría de fármacos antipsicóticos se correlaciona con su capacidad de
actuar como bloqueadores (antagonistas) del receptor D2, y b) segundo, los
fármacos que aumentan la actividad dopaminérgica (agonistas),
especialmente las anfetaminas, pueden empeorar los síntomas psicóticos en
pacientes con esquizofrenia y también provocarlos en sujetos sanos.

Otros neurotransmisores implicados son la serotonina, que ha recibido gran

atención a partir de la observación de que los antipsicóticos de nueva
generación son antagonistas dopamina-serotonina (clozapina, olanzapina,
quetiapina, risperidona, ziprasidona), y el glutamato, con posible
implicación mediante la reducción en la transmisión glutamatérgica, vía
receptores NMDA (los antagonistas del receptor NMDA, por ejemplo
fenciclidina [PCP, polvo de ángel], inducen síntomas psicóticos parecidos a
la esquizofrenia). También se han replicado anomalías en la
neurotransmisión central del GABA y colinérgicas, entre otros. Existe
hipercortisolemia y errores en la regulación del eje hipotálamo- hipófiso-
suprarrenal.
Neuropsicología
Los trastornos neuropsicológicos de la esquizofrenia incluyen alteraciones
en la atención, en la memoria de trabajo, en las funciones ejecutivas
(capacidad de planificación, abstracción, anticipación y resolución de
problemas), en la flexibilidad de pensamiento y en la cognición social
(capacidad de entender e interactuar con el mundo que nos rodea). Estos
déficits cognitivos están presentes antes del inicio de la psicosis, persisten
durante su curso (frecuentemente de manera independiente al curso del
resto de síntomas) y se encuentran en menor grado en familiares no
afectados.

Neuroimagen estructural y funcional

Las anomalías estructurales más consistentes descritas mediante TC y RM en
la esquizofrenia son:
Dilatación de los ventrículos laterales y del tercer ventrículo
Reducción de volumen del lóbulo temporal y del tálamo
Reducción de volumen de la formación amígdalo-hipocampal
Atrofia cortical global con predominio prefrontal
Atrofia del vermis cerebeloso
Alteraciones de la densidad
Asimetrías cerebrales

Cabe señalar que dichas alteraciones no son específicas ni diagnósticas.

El hallazgo funcional más replicado mediante pruebas funcionales (PET y

SPECT) es el conocido como patrón de «hipofrontalidad» (disminución
relativa del metabolismo y/o del flujo sanguíneo cerebral regional del córtex
prefrontal), especialmente del córtex prefrontal dorsolateral. La
hipofrontalidad es mucho más evidente ante tareas de activación cognitiva
frontal. Otro hallazgo significativo es un hipermetabolismo temporal de
predominio izquierdo asociado a los síntomas positivos.

Anatomopatología e hipótesis del

neurodesarrollo
Se han descrito diversas anomalías de la citoarquitectura del córtex que
sugieren una desorganización propia de una interrupción de la migración
neuronal durante el segundo trimestre de la gestación. Existen patrones
aberrantes de la conectividad cortical y córtico-subcortical cuando las
neuronas establecen sus redes de aferencias y eferencias.

Las alteraciones neuroanatómicas señaladas en la esquizofrenia parecen

encajar en un trastorno prenatal del desarrollo cerebral que afectaría
principalmente a las redes neuronales temporolímbicas y del córtex
prefrontal, estrechamente interconectadas y básicas para la integración
afectiva, perceptiva e intelectual. La alteración de estas redes provocaría una
desregulación del sistema dopaminérgico y de otros sistemas de
neurotransmisión que mediarían la clínica de la enfermedad y una especial
vulnerabilidad al estrés.

Cuadro Clínico
En la historia premórbida típica, aunque no siempre presente, los pacientes
han tenido una personalidad previa esquizoide (reservada, pasiva e
introvertida) o esquizotípica (aspecto extravagante, cogniciones
distorsionadas, pensamiento mágico). El primer episodio de esquizofrenia a
menudo viene precedido durante meses, e incluso años, por signos y
síntomas prodrómicos, que suelen diagnosticarse de forma retrospectiva.

Síntomas premórbidos de la esquizofrenia

Conducta: Cambios en el comportamiento, Pasividad e irritabilidad, Lenguaje fuera

de lo común, Desorganización en actividades cotidianas (comida, sueño, etc.),
Descuido de la higiene personal, Quejas somáticas inespecíficas.
Pensamiento: ideas estrafalarias, Preocupaciones restringidas
Congnitivo y motora: Dé ficits neuromotores, Déficit en la concentración y en la
atención sostenida
Social y laboral: Deterioro del funcionamiento laboral, Aislamiento social,
Experiencias perceptivas raras.
Síntomas positivos y negativos
Los síntomas positivos o productivos reflejan la aparición de fenómenos que
no estaban presentes en el pasado, mientras que los síntomas negativos o de
déficit reflejan la pérdida de una capacidad o característica previamente
adquirida

Diagnóstico
Clasificaciones actuales
La Clasificación Internacional de Enfermedades 10 (CIE-10) clasifica la
esquizofrenia en nueve subtipos: paranoide, hebefrénica, catatónica,
indiferenciada, residual, simple, depresión postesquizofrénica, otra
esquizofrenia y esquizofrenia sin especificación; permite ocho posibilidades
para clasificar el curso del trastorno, en un rango que va desde continua
hasta remisión completa. Los síntomas deben estar presentes durante la
mayor parte del tiempo durante 1 mes o más. Las situaciones similares que
duren menos de 1 mes se diagnostican como trastorno esquizofreniforme.

El Manual diagnóstico y estadístico de los trastornos mentales, quinta edición

(DSM-5), sin embargo, ha abandonado la clasificación por subtipos. En el
DSM-5 se requieren al menos 6 meses de duración de los síntomas para la
esquizofrenia, y de 1 a 6 meses para el trastorno esquizofreniforme.

Diagnóstico diferencial
La esquizofrenia continúa siendo un diagnóstico por exclusión, ya que los
hallazgos clínicos no son patognomónicos y las pruebas complementarias
bioquímicas, de neuroimagen funcional y estructural, fisiológicas y
psicológicas carecen de la sensibilidad y especificidad requeridas para
realizar un diagnóstico definitivo.

El primer paso en el diagnóstico diferencial consiste en excluir de los

trastornos psicóticos secundarios las psicosis de causa orgánica conocida,
como el consumo de sustancias tóxicas o de drogas psicoactivas, las
alteraciones metabólicas, la epilepsia del lóbulo temporal y tumores e
infecciones del SNC, entre otras.

El segundo paso es diferenciar la esquizofrenia de los trastornos del estado

de ánimo (psicosis afectivas). En éstos, se halla típicamente un patrón
recurrente de episodios depresivos o maníacos. En caso de que aparezcan
síntomas psicóticos, coinciden en el tiempo con la alteración del estado de
ánimo.
Los síntomas psicóticos que se observan en la esquizofrenia pueden ser
idénticos a los que aparecen en otros trastornos psicóticos. El trastorno
esquizofreniforme se diferencia de la esquizofrenia en que los síntomas tienen
una duración de al menos 1 mes, pero menos de 6 meses. El trastorno
psicótico breve es el diagnóstico más adecuado si los síntomas han durado al
menos 1 día, pero menos de 1 mes, y cuando el paciente ha vuelto a su nivel
de funcionamiento premórbido después de ese período. En el trastorno
esquizoafectivo aparecen cuadros afectivos de forma preponderante e
independientemente a los principales síntomas de esquizofrenia.

Evolución y pronóstico
Clásicamente, se ha informado que el pronóstico de los pacientes con
esquizofrenia sigue una distribución en tercios: un tercio permanece
asintomático después del primer episodio psicótico y puede llevar una vida
relativamente normal; un tercio presenta síntomas moderados, pero
conserva el funcionamiento social, y el tercio restante presenta un marcado
deterioro. Entre un 10 y un 15% de pacientes con esquizofrenia se suicidan.
Esta distribución del pronóstico parece haber mejorado en las últimas dos
décadas.

Los pacientes con esquizofrenia tienen una supervivencia menor debido a

una mayor mortalidad por causa orgánica, dado que tienen una mayor
prevalencia de obesidad, enfermedades cardiovasculares, ciertos tipos de
cáncer y un mayor consumo de tabaco y otras sustancias (tabla 17-6).

Factores de mal pronóstico de la esquizofrenia

Varón
Inicio precoz
Período prolongado de enfermedad no tratada
Déficits cognitivos severos
Síntomas negativos severos

Tratamiento antipsicótico
Los antipsicóticos son los principales fármacos utilizados en el tratamiento
de la esquizofrenia. El tratamiento conlleva una clara mejoría de su
sintomatología en el 60% de pacientes, mientras que el 30% mejora poco, y
un 10 % no responde.

Todos los antipsicóticos disponibles han demostrado una eficacia similar

para tratar los síntomas positivos, teniendo una eficacia limitada o nula para
los síntomas negativos y cognitivos, a excepción de los leves efectos
reportados por el amisulpride y la clozapina. Difirieren entre sí en el perfil
de efectos secundarios. Tan sólo la clozapina se ha demostrado más efectiva
en síntomas positivos resistentes a otros antipsicóticos y disminuyendo la
tasa de suicidio.

Todos los antipsicóticos actúan bloqueando el receptor D 2 de la dopamina,

con diferentes grados de afinidad. El bloqueo de receptores D2 mesolímbico
disminuye la activación de las neuronas dopaminérgicas, reduciendo los
síntomas positivos de la enfermedad. El bloqueo dopaminérgico a otros
niveles produce efectos secundarios: a nivel nigroestriado, efectos
extrapiramidales, y a nivel tuberoinfundibular, aumento de la secreción de
prolactina.
Introducción

La esquizofrenia es un trastorno psiquiátrico generalmente severo y que tiene un fuerte impacto sobre la
persona que la padece y sobre la sociedad. Habitualmente se presenta en sujetos jóvenes y tiene un curso
deteriorante. Se estima que más del 50% de quienes la padecen tienen manifestaciones clínicas prolongadas y
en alrededor del 20% el curso es crónico e incapacitante. A pesar de haber sido estudiada durante muchas
décadas, solo en los últimos años se han registrado avances importantes en la comprensión de sus bases
biológicas. Asimismo, solo en los últimos años se dispone de tratamientos eficaces, lo que ha permitido la
reinserción a la sociedad de una gran población de enfermos, antes condenados a prolongadas y muchas veces
definitivas reclusiones. No obstante, es un desafío pendiente el desarrollo de nuevos tratamientos que mejoren
dimensiones sintomatológicas que no son abordadas eficazmente por las terapéuticas actualmente disponibles.

Breve reseña histórica del concepto de esquizofrenia

Emil Kraepelin fue el creador del concepto de esquizofrenia, a la que denominó “de- mencia precoz”. Incluyó
dentro de ella una serie de cuadros clínicos que hasta entonces habían sido considerados como enfermedades
independientes. Kraepelin privilegiaba el estudio del curso evolutivo para establecer categorías nosológicas.
mediante la aplica- ción de este método agrupó a la catatonía (descrita anteriormente por Kahlbaum), la
hebefrenia (descrita por Hecker y Kahlbaum) y a un grupo de psicosis paranoides cróni- cas, en una sola
entidad clínica. La denominó “demencia precoz” por su aparición en la juventud y porque,
independientemente de las manifestaciones clínicas que pudiera exhibir en un momento determinado,
terminaba en un empobrecimiento afectivo y en una perturbación de los procesos cognitivos que recordaba a
las demencias propias de la edad avanzada.

Eugen Bleuler, discípulo de Kraepelin, fue quien acuñó el nombre de “esquizofre- nia” con el que la
enfermedad se conoce hasta la actualidad. A diferencia de Kraepelin, Bleuler privilegiaba las características
del cuadro de estado por sobre el curso evolutivo de las enfermedades. Trataba de captar la perturbación
esencial del trastorno en el cor- te transversal y creyó que en la esquizofrenia esa perturbación esencial era la
escisión (schizo) entre las funciones psíquicas (frenos). Distinguió un grupo de síntomas a los quconsideró
fundamentales en la enfermedad: laxitud de las asociaciones, aplanamiento afectivo, autismo y ambivalencia.
En cambio, consideró como síntomas accesorios el delirio, las alucinaciones, las manifestaciones catatónicas,
etc.

Karl Jaspers definió a la esquizofrenia como un “proceso psíquico” que, a diferencia de los “desarrollos”
como la paranoia, es psicológicamente incomprensible y tiene un elemento de irreversibilidad representado
por el “defecto esquizofrénico”.

Kurt Schneider distinguió un grupo de síntomas a los que denominó “de primer rango”, compuesto por
algunos tipos característicos de delirio y de alucinaciones, a los que atribuyó una importancia decisiva para el
diagnóstico. Estos síntomas fueron incorporados en sistemas diagnósticos como el Diagnostic and Statistical
Manual de la American Psychiatric Association, a partir de su tercera edición (DSm-III), aunque actual-
mente han perdido vigencia.

En la actualidad las variadas manifestaciones que caracterizan a la esquizofrenia se han agrupado en

dimensiones sintomatológicas. Tales dimensiones responden de diversa manera a los tratamientos
actualmente disponibles y se cree que pueden originarse en mecanismos neurobiológicos diferentes.

Epidemiología y factores ambientales

La esquizofrenia tiene una prevalencia que fluctúa entre 0,5 y 1,5% en la población general. Estudios
rigurosos, empleando criterios diagnósticos estrictos, indican un riesgo de enfermar a lo largo de la vida de
0,7%. Los estudios epidemiológicos efectuados en Chile arrojan una prevalencia similar. Aunque en general
la prevalencia de la esquizo- frenia en diversas partes del mundo es similar, existen lugares en que ésta es
mayor, lo que se ha atribuido a la concentración de poblaciones genéticamente predispuestas y/o a factores
ambientales predisponentes.

El paradigma predominante para entender la influencia de factores ambientales en la aparición de la

esquizofrenia es la hipótesis del neurodesarrollo. Esta considera factores de riesgo que afectan el desarrollo
temprano durante el embarazo, tales como estrés, infecciones y deficiencias nutricionales maternas, retardo
del crecimiento intrauterino y complicaciones del embarazo y el parto. A ellos se agregan factores
socioeconómicos, situaciones de adversidad en la infancia e inmigración (tanto en la primera como en la
segunda generación). Además, de manera consistente se han reportado mayores cifras de esquizofrenia en
individuos que han nacido a fines del invierno o a comienzos de primavera, lo que ha sido relacionado a un
mayor riesgo de infecciones y de déficits nu- tricionales maternos. Asimismo se ha encontrado relación con
una mayor edad paterna, lo que podría atribuirse a la acumulación de mutaciones de novo en su descendencia
o a menor fertilidad paterna y dificultad para encontrar pareja.
otros factores de riesgo son el consumo de cannabis en la adolescencia, daño cere- bral, epilepsia,
enfermedades autoinmunes e infecciones severas. Cabe señalar que los factores ambientales señalados,
especialmente los relacionados con el neurodesarrollo temprano, son compartidos por otras patologías como
retardo mental, autismo, epilepsia y déficit atencional. El lograr comprender la interacción entre los factores
ambientales de riesgo y la arquitectura genética que porta el sujeto vulnerable es uno de los desafíos de la
investigación actual.

Clásicamente se ha sostenido que el riesgo de desarrollar esquizofrenia es igual para hombres y mujeres. No
obstante, estudios recientes sugieren un leve mayor riesgo para los hombres. Las características de la
enfermedad difieren en ambos géneros. En los varones el inicio es más precoz, el cuadro clínico suele ser más
grave y con más frecuen- cia requieren ser hospitalizados. Por lo general, en los hombres la edad de comienzo
del cuadro clínico es entre los 15 y los 25 años de edad y en las mujeres entre los 25 y los 35 años. El
comienzo de la esquizofrenia antes de los 10 años y después de los 50 años de edad, es infrecuente. Estas
diferencias por género han sido atribuidas a un posible papel protector de las hormonas sexuales femeninas o
a factores psicológicos y socioculturales.

Los pacientes esquizofrénicos tienen una expectativa de vida 10 a 20 años menor que la población general.
Las causas de esta mayor mortalidad han sido atribuidas al consumo de cigarrillo, hábitos de vida poco
saludable, tratamiento insuficiente de en- fermedades médicas y efecto de los tratamientos, como problemas
cardiometabólicos. El suicidio es una causa de muerte frecuente entre los esquizofrénicos. Alrededor de un
50% realiza un intento de suicidio en su vida y entre un 10 y un 15% muere por esta causa. Factores de riesgo
importantes son los síntomas depresivos y un elevado funcio- namiento premórbido, con posterior conciencia
del curso devastador de la enfermedad.

Los esquizofrénicos suelen tener un elevado consumo de cigarrillos y es frecuente el consumo de otras drogas
como marihuana, cocaína y alcohol, lo que se asocia a un peor pronóstico.

Se ha señalado que la prevalencia de la esquizofrenia sería mayor en las grandes ciudades mientras que en las
zonas rurales es menos frecuente y tiene una evolución más benigna. Esto ha sido atribuido a que el estrés de
las grandes ciudades afecta más a las personas vulnerables a desarrollar la enfermedad. Asimismo, la
enfermedad parece seguir un curso más benigno en los países menos desarrollados, pero empeora en la
medida en que aumentan la industrialización y el desarrollo tecnológico. Este hecho tendría relación con la
existencia de un mayor soporte social y familiar en las sociedades menos industrializadas.

En las sociedades más industrializadas los pacientes esquizofrénicos se acumulan en los estratos
socioeconómicos más bajos, lo que ha sido interpretado como consecuencia de un descenso social producto
de la enfermedad. También el estrés de la inmigración puede favorecer la aparición de la esquizofrenia en
personas predispuestas.

El costo económico social de la esquizofrenia es muy elevado, si se consideran facto- res como los años de
vida útiles perdidos, la ocupación de camas hospitalarias y el costo de los tratamientos.

Etiopatogenia

muchos estudios neuropatológicos o con neuroimágenes han encontrado reduc- ciones sutiles de materia gris
y anormalidades de materia blanca en muchas regiones cerebrales de pacientes esquizofrénicos. Las
reducciones de materia gris en áreas como el lóbulo temporal, núcleo caudado y tálamo pueden progresar con
la evolución de la enfermedad. Algunos aspectos del trastorno han sido asociados con mecanismos
neurobiológicos específicos, como el compromiso de la corteza prefrontal con déficits cognitivos como
memoria de trabajo y funciones ejecutivas. No obstante, no se han identificado anormalidades anatómicas o
funcionales circunscritas que sean específicas para la esquizofrenia. Esto puede deberse a la complejidad y
heterogeneidad de la psicopatología y a la ausencia de límites claros entre la esquizofrenia y otros trastornos
similares. Las alteraciones cerebrales parecen originarse durante el neurodesarrollo y en algunos pacientes
tienen un carácter progresivo a medida que avanza la enfermedad. Los familiares de los pacientes
esquizofrénicos tienen alteraciones similares, pero en un grado menor, intermedio con la población general.

Una serie de estudios farmacológicos y de neuroimágenes implican una disfunción del sistema dopaminérgico
en la génesis de los síntomas psicóticos, tales como los delirios y las alucinaciones. No obstante, tales
anormalidades también se encuentran presentes en muchos otros cuadros psicóticos. Asimismo, se han
detectado anormalida- des del sistema glutamatérgico, las que pueden contribuir a los procesos biológicos que
subyacen a algunas manifestaciones clínicas como los déficits cognitivos de la esquizo- frenia. Las hipótesis
dopaminérgicas y glutamatérgicas han sido las más importantes en la investigación de las bases
neuroquímicas de la esquizofrenia y en la actualidad suelen ser vistas como complementarias.

Desde las primeras descripciones de la esquizofrenia se ha señalado que es un trastor- no que se presenta más
en algunas familias, lo que ha hecho suponer que tiene una base genética. Con la incorporación de modernas
tecnologías ha aumentado notablemente el conocimiento acerca de las bases genéticas de este trastorno. Se
estima la heredabilidad o grado de contribución genética de la esquizofrenia en alrededor del 80%. Entre los
familiares de primer grado de un paciente esquizofrénico, la probabilidad de tener la enfermedad es alrededor
de 10 veces mayor que en la población general, proporción que disminuye en la medida que el parentesco
genético con el paciente es más distante. Es- tudios en gemelos indican que las tasas de concordancia de
esquizofrenia para gemelos monocigotos (que comparten el 100% del material genético) son de
aproximadamente 40% a 50%, en comparación con 6% a 10% para gemelos dicigotos (que comparten el 50%
del material genético).

Los estudios de genética molecular indican que la esquizofrenia es un trastorno poligénico, lo que significa
que un gran número de genes o de sitios dentro del geno- ma, contribuyen al riesgo de enfermar. Un hito
importante en el estudio de la gené- tica de la esquizofrenia ha sido el descubrimiento de las llamadas
“variantes raras”, mutaciones genéticas que habitualmente tienen importantes efectos en las proteínas que
codifican. Tales mutaciones, que casi siempre llevan a la producción de síntomas y que son relativamente
fáciles de identificar, se encuentran a menudo en el individuo afectado pero no en los padres o hermanos. Los
estudios sugieren que estas varian- tes raras pueden dar cuenta de alrededor del 20% de los casos de
esquizofrenia. El resto probablemente se debe a variantes comunes, que se encuentran ampliamente
distribuidas en la población general y que tienen efectos relativamente leves, pero que si se combinan pueden
ser suficientes para superar un umbral y producir el cua- dro esquizofrénico. También hay individuos que
pueden tener una combinación de ambas variantes. Como las variantes comunes se encuentran presentes en
gran parte de la población podrían interactuar con factores ambientales, aumentando el riesgo de enfermar.

Estudios recientes efectuados por consorcios internacionales en un gran número de pacientes han detectado
más de 100 sitios dentro del genoma que confieren vul- nerabilidad a enfermar. Entre ellos se encuentran
genes relacionados con los sistemas dopaminérgico y glutamatérgico, lo que respalda las hipótesis
neuroquímicas que invo- lucran estos sistemas de neurotransmisión. Además, incluye genes relacionados con
la inmunidad adquirida, lo que ha sido asociado con las infecciones maternas durante el período gestacional
como factor de riesgo para la esquizofrenia.

En síntesis, la neurobiología de la esquizofrenia sigue siendo poco comprendida. Hay fuerte evidencia que
involucra al sistema dopaminérgico en la génesis de los síntomas psicóticos y a anormalidades de la función
glutamatérgica en los síntomas cognitivos y negativos. La corteza prefrontal estaría involucrada en las
alteraciones cognitivas, pero también estarían involucradas muchas otras áreas cerebrales. La progresión hacia
la es- quizofrenia dependería de la interacción de factores genéticos y ambientales en etapas clave del
neurodesarrollo.

cuadro clínico

Los trastornos esquizofrénicos se caracterizan por presentar un conjunto diverso de signos y síntomas, que
incluyen distorsiones características del pensamiento y de la per- cepción, alteraciones cognitivas,
anormalidades motoras, abulia y apatía, dificultades en la concentración y restricción de la expresión afectiva.
Generalmente estas anormalidades son clasificadas en dimensiones sintomáticas: positiva, negativa, cognitiva,
desorganiza- ción, ánimo y síntomas motores. Esta psicopatología se expresa diferencialmente a través de los
pacientes y a través del curso de la enfermedad.

Síntomas positivos

Implican alteración en el juicio de la realidad e incluyen delirios, alucinaciones y otras distorsiones de la

realidad. Pueden presentarse varios tipos de delirios y pueden tener variados grados de persistencia y
sistematización e influir en diferentes medidas sobre el funcionamiento individual. Aunque los delirios de
control, inserción de pensamiento, sustracción y sonorización del pensamiento (síntomas de primer rango de
Schneider) tradicionalmente están vinculados a la esquizofrenia, son más frecuentes los delirios persecutorios
y de referencia. También puede presentarse una variedad de otros delirios y el contenido específico está
influido por el contexto sociocultural y biográfico. Las alucinaciones pueden presentarse en cualquiera de las
cinco modalidades sensoriales, aunque las alucinaciones auditivas son las más comunes. Se consideran
características las voces que conversan entre ellas o comentan sobre el paciente (síntomas de primer rango de
Schneider) pero son más comunes voces amenazadoras o acusatorias que le hablan a la persona. Aunque
ningún síntoma único es patognomónico, los contenidos extraños y los síntomas psicóticos incongruentes con
el estado de ánimo son dos ele- mentos que sugieren un diagnóstico de esquizofrenia. La distorsión de la
realidad marca el comienzo formal de la enfermedad esquizofrénica, aunque el cuadro puede haber
comenzado mucho antes. El comienzo de los síntomas positivos, generalmente, ocurre en la adolescencia o al
comienzo de la vida adulta. A la base de los síntomas positivos parece haber una hiperactividad
dopaminérgica mesolímbica y son los síntomas que más responden a medicamentos antipsicóticos.

Síntomas negativos

Incluyen un aplanamiento o pérdida de funciones afectivas y volitivas. Hay alteracio- nes en la experiencia y
expresión afectiva, abulia (pérdida de motivación), alogia (pobreza del discurso), anhedonia (incapacidad de
experimentar placer), pérdida de iniciativa, apatía (pérdida de interés), e interés social reducido. Se suele
distinguir entre síntomas negativos primarios y secundarios. Los síntomas negativos primarios son
fundamentales o intrínsecos a la enfermedad esquizofrénica. En cambio, los síntomas negativos secun- darios
son causados por factores extrínsecos vinculados a la esquizofrenia, tales como aislamiento, tratamiento con
neurolépticos y depresión. La fisiopatología de los síntomas negativos es poco comprendida y continúa siendo
un componente de la patología es- quizofrénica relativamente refractario al tratamiento y debilitante.

Déficits cognitivos

Kraepelin empleó el término “demencia precoz”, que literalmente significa “decli- nación cognitiva con
comienzo en la juventud” para designar este trastorno. Posterior- mente Bleuler sostuvo que el
funcionamiento cognitivo esencialmente no estaba alterado en la esquizofrenia. El interés en esta dimensión
sintomatológica ha sido impulsado por los hallazgos de hipertrofia ventricular, los avances en las pruebas
neuropsicológicas y de neuroimágenes, el carácter penetrante de los déficits cognitivos y su profundo im-
pacto en el funcionamiento. Las alteraciones cognitivas tienen una alta prevalencia (si es que no son
universales) en los pacientes con esquizofrenia, aunque su grado puede ser variable. Se trata de un déficit
cognitivo de naturaleza generalizada, con alteraciones mayores en los dominios específicos de: memoria
episódica, velocidad de procesamiento, fluencia verbal, atención, funciones ejecutivas y memoria de trabajo.
Ya se encuentran presentes en la fase premórbida de la esquizofrenia y persisten a través de toda la evo-
lución del cuadro. Los medicamentos antipsicóticos producen escasa mejoría cognitiva, sin diferencias
importantes entre los antipsicóticos de primera y de segunda generación. En general el deterioro cognitivo es
previo al comienzo de los síntomas psicóticos. En los familiares de los pacientes se suelen encontrar
alteraciones cognitivas leves, lo que se ha relacionado a susceptibilidad genética a la esquizofrenia. La
alteración cognitiva se asocia a pobre evolución social y vocacional, con alteraciones en la cognición social
como las que plantea la teoría de la mente.

Desorganización del pensamiento y de la conducta

El término “trastornos formales del pensamiento” se refiere a la fragmentación del proceso normal del
pensamiento lógico, progresivo y dirigido hacia objetivos. Esta frag- mentación puede variar de severidad
desde una circunstancialidad relativamente leve hasta la más severa incoherencia. Incluye tanto el
descarrilamiento como los neologismos (“trastornos formales del pensamiento positivos”) y pobreza del
contenido del pensa- miento (“trastornos formales del pensamiento negativos”). Bleuler, en 1911, consideró
los trastornos formales del pensamiento como expresión de la laxitud de asociaciones, la que sería el déficit
fundamental en la esquizofrenia. Durante mucho tiempo se creyó que los trastornos formales del pensamiento
eran específicos de la esquizofrenia, pero hoy se considera que solo se presentan solo en algunos pacientes y
son relativamente frecuentes en la manía. Junto a ellos suele haber desorganización de la conducta (por
ejemplo afecto incongruente o atuendo marcadamente inapropiado). El pensamiento y la conducta
desorganizados son heredables, son más prominentes durante las exacer- baciones agudas, relativamente
persistentes y asociados con pobre evolución. Han sido asociados a una variedad de alteraciones cognitivas,
pero los mecanismos que subyacen a la desorganización en la esquizofrenia no han sido precisados.

Trastornos del ánimo

Las alteraciones en la experiencia y la expresión afectivas han sido consideradas por mucho tiempo como
manifestaciones cardinales de esquizofrenia y a menudo preceden por años el comienzo de la psicosis. En
contraste con esos impedimentos afectivos (sín- tomas negativos), los pacientes esquizofrénicos
frecuentemente manifiestan síntomas anímicos y muestran un aumento de la reactividad y activación
emocional junto con los síntomas positivos. En la esquizofrenia es común la depresión, la que puede ser parte
del pródromo, de la fase florida, de la continuación de un episodio agudo (depresión posp- sicótica), o
presentarse entre exacerbaciones psicóticas. Importantes síntomas depresivos están presentes en una mayoría
de pacientes esquizofrénicos en algún punto durante la enfermedad, son más severos en los pacientes con uso
comórbido de sustancias, pueden presentarse en cada fase de la enfermedad, aumentar durante las
exacerbaciones psicó- ticas agudas y remitir parcialmente en paralelo con los síntomas psicóticos y
contribuyen sustancialmente a la carga de la enfermedad. Varios mecanismos pueden contribuir a la depresión
en el contexto de la esquizofrenia: puede ser una parte integral de la en- fermedad, su aparición puede
corresponder al desarrollo de insight, puede deberse a otro trastorno como depresión mayor asociada con la
esquizofrenia o puede reflejar los efectos adversos de los medicamentos antipsicóticos (disforia por
neurolépticos).

Síntomas motores y catatonía

Los pacientes esquizofrénicos frecuentemente manifiestan anormalidades de la actividad psicomotora. Es

común la lentitud, la que puede estar asociada con síntomas negativos y depresivos y presagia una pobre
evolución. La actividad motora excesiva, a menudo sin propósito aparente, se asocia más con exacerbación de
síntomas posi- tivos. Los trastornos de la actividad psicomotora pueden variar desde movimientos o posturas
anormales aisladas, manierismos y estereotipias, a patrones más complejos de movimiento como se observa
en los diferentes estados catatónicos. El síndrome catatónico completamente desarrollado puede presentarse
en el contexto de estupor o excitación, y se caracteriza por ecolalia, ecopraxia, obediencia automática,
flexibilidad cérea y negativismo extremo. En el contexto de la esquizofrenia crónica, la presencia de síntomas
catatónicos se asocia con mayor severidad de la enfermedad y mayor alteración funcional. Actualmente, se
considera que los síntomas catatónicos son inespecíficos y que se observan más en los trastornos del ánimo.
Esto contrasta con la visión clásica de la catatonía como un subtipo de esquizofrenia. Las clasificaciones
actuales, como el DSM-5 consideran la catatonía como un especificador de distintos cuadros psiquiátricos.

Otros síntomas

La falta de conciencia de enfermedad es una manifestación cardinal de la esquizo- frenia y una gran mayoría
de los pacientes con esta enfermedad cree que no tienen ningún trastorno, reconocen los síntomas pero los
atribuyen a otras causas o niegan la necesidad de tratamiento. En los pacientes esquizofrénicos se han descrito
signos neurológicos como hipoalgesia, alteración de la función olfativa y anormalidades moto- ras oculares.
También se han descrito los “signos neurológicos blandos” que incluyen alteraciones en la destreza motora,
presencia de reflejos primitivos o signos de liberación cortical, dificultades en la secuencia adecuada de tareas
complejas motoras y déficits en la integración sensorial.

criterios diagnósticos

Los criterios diagnósticos para esquizofrenia del DSm-5 se pueden ver en la Tabla 1.

Los criterios diagnósticos de la Clasificación Internacional de Enfermedades (CIE- 10) son muy similares a
los del DSm-IV pero con ligeras diferencias. Para la CIE-10 se pueden cumplir los criterios diagnósticos para
esquizofrenia por dos vías: que exista un síntoma de Schneider de primer rango o delirios extraños, o
presencia de al menos dos de los otros síntomas característicos (alucinaciones acompañadas de delirios,
trastorno del pensamiento, síntomas catatónicos y síntomas negativos). Asimismo la definición de
esquizofrenia de la CIE-10 solo exige duración de los síntomas de un mes y no requiere que se afecte la
actividad del individuo.

otros criterios diagnósticos para esquizofrenia se pueden ver en la Tabla 2.

Diagnóstico diferencial

El diagnóstico diferencial debe tomar en cuenta la duración de la enfermedad, el tipo y patrón del abuso de
sustancias cuando está presente, la presencia de síntomas maníacos o depresivos y de enfermedades
somáticas.

1. Otros trastornos psiquiátricos

Trastorno depresivo mayor o trastorno bipolar con síntomas psicóticos: El diagnóstico diferencial con los
trastornos del estado de ánimo puede ofrecer dificultades, especial- mente en los casos de manía o depresión
delirante. Hay que tener presente que los síntomas afectivos son componentes importantes dentro de la
sintomatología esquizo- frénica. Se debe tratar de determinar la relación temporal entre la alteración del
ánimo y los síntomas psicóticos. En caso de duda, puede ser recomendable diferir el diagnóstico definitivo de
esquizofrenia, por las implicancias para el pronóstico y para el tratamiento.

Trastorno esquizoafectivo: En este caso un síndrome maníaco o depresivo se desa- rrolla concurrentemente
con los síntomas de esquizofrenia. Los síntomas del estado de ánimo deben estar presentes durante la mayor
parte del tiempo.

Trastornos esquizofreniformes: Difieren de la esquizofrenia en que tienen una dura- ción de los síntomas
menor de seis meses.

Trastornos psicóticos breves: Tienen una duración superior a un día pero menor de un mes, sin recuperación
al nivel de funcionamiento previo.

Trastorno delirante: El delirio no tiene carácter bizarro, es de carácter secundario y no se presentan otros
síntomas de esquizofrenia como alucinaciones, desorganización de la conducta o síntomas negativos.

Trastornos de personalidad: Pacientes con trastorno paranoide o esquizoide de la personalidad también

pueden ser confundidos con esquizofrenia. Los pacientes con trastorno límite de personalidad presentan
episodios con síntomas de apariencia psicótica en situaciones de estrés. Casos de trastorno evitativo, o de
fobia social marcados, tam- bién pueden prestarse a confusión. En general debe tenerse presente que los
trastornos de personalidad exhiben un patrón de manifestaciones más duradero, en el que no es posible
precisar una fecha de inicio, como habitualmente ocurre en la esquizofrenia.

Trastorno obsesivo compulsivo: Los pacientes con trastorno obsesivo compulsivo y con trastorno dismórfico
corporal pueden tener escasa introspección y sus preocupacio- nes pueden alcanzar proporciones delirantes.
No obstante, lo propio del cuadro son las obsesiones y compulsiones, sin los síntomas negativos y cognitivos
de la esquizofrenia.

Trastornos del espectro autista: Estos pacientes pueden presentar síntomas psicóticos transitorios, pero se
diferencian de la esquizofrenia porque los déficits de la interacción social son una característica permanente.
Solo si cumple los criterios diagnósticos de es- quizofrenia por un período superior a un mes debe
considerarse como una coexistencia de ambos trastornos.

Dentro del diagnóstico diferencial también cabe consignar los casos, más infrecuen- tes, de simulación con
fines financieros o legales.

2. Trastornos psicóticos secundarios a condiciones médicas y a abuso de sustancias

En los trastornos psicóticos inducidos por sustancias o fármacos existe una relación cronológica entre el uso
de la sustancia y su inicio y la remisión al suspender el consumo. muchas sustancias psicoactivas pueden
producir sintomatología similar a la de la esquizo- frenia. Entre las más conocidas están las psicosis inducidas
por anfetaminas, las que pro- ducen cuadros paranoides, los que sirvieron de modelo para la hipótesis
dopaminérgica de la esquizofrenia. Por su parte, las psicosis inducidas por fenciclidina (PCP), además de
delirios y alucinaciones, presentan apatía y aplanamiento afectivo muy similares a los de la esquizofrenia. El
ácido lisérgico (LSD) también induce cuadros delirantes y alucinatorios que pueden mover a confusión. A
estos habría que agregar la sintomatología inducida por la cocaína, por los alcaloides de la belladona, por la
alucinosis alcohólica y por la privación de barbitúricos.

Algunos cuadros neurológicos también deben ser considerados en el diagnóstico diferencial. Uno de los más
importantes es la epilepsia del lóbulo temporal, pero también algunos tumores cerebrales, enfermedades
cerebrovasculares y traumas, especialmente cuando estas enfermedades afectan a las regiones cerebrales
frontales o límbicas.
A las patologías ya señaladas habría que agregar una larga lista, que incluye entre otras a las siguientes
condiciones: síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), enfermedad de Creutzfeldt-Jacob, enfermedad
de Wilson, lupus eritematoso sistémico, hidrocéfalo normotensivo, encefalitis herpética, intoxicación por
monóxido de carbono, neurosífilis y enfermedad de Huntington.

Por lo general, el paciente portador de una enfermedad médica o neurológica tiene una mayor percepción de
la anormalidad de sus síntomas que el paciente esquizofrénico, actitud que puede facilitar el diagnóstico
diferencial.

El clínico siempre debe tener presente la posibilidad de que el paciente con sinto- matología esquizofrénica
tenga alguna enfermedad como las señaladas, ya sea como un diagnóstico diferencial o como una condición
agregada. Se recomienda explorar activamente en los casos en que el paciente tenga una sintomatología
inusual, recoger cuidadosamente los antecedentes de enfermedades previas personales y familiares de tipo
médico, neurológico y psiquiátrico, y considerar la posibilidad de que exista otra patología, incluso en los
pacientes con un diagnóstico previo de esquizofrenia.

Evolución y pronóstico

La esquizofrenia se caracteriza por una trayectoria secuencial que incluye una serie de etapas. Una etapa
premórbida, con disfunción cognitiva, motora o social, sutil e ines- pecífica. Luego una etapa prodrómica
caracterizada por síntomas positivos atenuados o síntomas básicos y de declinación funcional. Luego aparece
el primer episodio psicótico, el que señala al comienzo formal de la esquizofrenia. La década inicial de
enfermedad generalmente está marcada por episodios repetidos de psicosis, con grados variables y parciales
de remisión entre episodios, con aumento de la discapacidad con cada episo- dio de la enfermedad (la
declinación en el funcionamiento es más pronunciada en los primeros cinco años después del primer episodio
de psicosis, etapa en que los pacientes alcanzan el extremo en términos de deterioro). Finalmente, sobreviene
una etapa estable, cuando los síntomas psicóticos son menos prominentes y predominan cada vez más los
síntomas negativos o del déficit cognitivo estable. La recuperación, en grado variable, puede suceder en
cualquier etapa de la enfermedad, y en contraste a la perspectiva ori- ginal de Kraepelin de un deterioro
progresivo e inalterable, una significativa proporción de individuos con esquizofrenia muestran una mejoría
importante. La historia y curso natural de la esquizofrenia se muestra en la Figura 1.

El primer episodio de esquizofrenia generalmente ocurre entre los 15 y los 45 años de edad, aunque raramente
puede empezar antes de la pubertad o después de los 50 años. Los pacientes con una edad de comienzo precoz
(menos de 20 años) o muy precoz (menos de 13 años) tienen un peor funcionamiento premórbido, síntomas
negativos y de desorganización más severos, mayores déficits cognitivos y peor pronóstico en general, que las
de comienzo más tardío.

El riesgo de esquizofrenia a lo largo de la vida es similar en hombres y en mujeres, pero el comienzo de la

enfermedad ocurre más tardíamente (cinco a siete años), en las mujeres. Asimismo las mujeres tienen un
segundo aumento adicional más tardío del riesgo de enfermar. En comparación con los hombres, las mujeres
con esquizofrenia tienen mejor funcionamiento premórbido, tienen síntomas afectivos más severos y sín-
tomas negativos menos severos, presentan menos alteraciones cognitivas, tiene cifras menores de suicidio
completo, responden mejor a los tratamientos y tienen un mejor pronóstico global.

La detección precoz y el tratamiento de las poblaciones en alto riesgo de psicosis son considerados uno de los
desafíos más importantes para las próximas décadas. El Síndro- me de Psicosis Atenuada (Attenuated
Psychosis Syndrome o APS), incluido en el DSm-5, describe una condición con comienzo reciente de
síntomas leves de tipo psicótico y su- frimiento y discapacidad clínicamente relevantes. Hasta un 40% de ellos
presentará un trastorno psicótico declarado dentro de 2 o 3 años. La esquizofrenia es la enfermedad más
común detectada por el APS pero también pueden presentarse otras enfermedades

Tratamiento y rehabilitación
El tratamiento debe ajustarse a las características del caso individual. En una enfer- medad tan compleja como
lo es la esquizofrenia, habitualmente debe recurrirse a un conjunto de estrategias terapéuticas.

La hospitalización puede estar indicada para propósitos diagnósticos, establecimiento de un tratamiento

farmacológico y el control de la sintomatología más disruptiva como agitación, agresividad, intento de
suicidio, negativismo y otros trastornos conductuales severos. Las hospitalizaciones deben ser breves si se
cuenta con la posibilidad de reinser- tar al paciente en la comunidad o de integrarlo a instituciones tales como
hospitales de día, talleres protegidos y centros de rehabilitación. La hospitalización prolongada tiene el riesgo
de dificultar la posterior reinserción social y laboral del paciente, y favorece la tendencia a la cronicidad.

Los antipsicóticos constituyen el principal tratamiento de la esquizofrenia. Alrededor de 1950 fueron

empleados los primeros fármacos de este tipo y, a partir de entonces, se utilizan ampliamente para tratar todo
tipo de psicosis. Los primeros antipsicóticos fueron llamados neurolépticos por su capacidad de inducir
tranquilización junto con producir síntomas neurológicos tales como parkinsonismo, acatisia y distonía. Si
bien son eficaces para tratar los síntomas positivos, su empleo se ve limitado por los efectos secundarios de
tipo extrapiramidal y por el riesgo de producir disquinesia tardía. Por este motivo se emplean de primera línea
los antipsicóticos de segunda generación o atípicos. Estos se caracterizan por producir menos sintomatología
extrapiramidal y disquinesia tardía, aunque algunos tienen otros efectos secundarios al largo plazo, como los
problemas cardiometabólicos. El tiempo necesario para evaluar la respuesta a un antipsicótico debe ser de 4 a
6 semanas, si se están empleando las dosis adecuadas. Siempre hay que tratar de asegurar el cumplimiento de
las indicaciones por parte del paciente, cuando esto no es posible se puede recurrir al empleo de antipsicóticos
de depósito. En el tratamiento de mantención deben emplearse las dosis mínimas terapéuticas. En algunos
casos puede ser necesaria la combinación de fármacos antipsicóticos, cuando la respuesta es insuficiente. El
tratamiento de mantención debe ser por un tiempo prolongado, habitualmente por tiempo indefinido, en
consideración de la alta posibilidad de recaídas al suspender el tratamiento que demuestran los estudios de
seguimiento.

En ocasiones es necesario el empleo de otros fármacos. Las benzodiazepinas pueden ser empleadas para
reducir síntomas extrapiramidales y para controlar la ansiedad o el insomnio. En casos con importante
sintomatología afectiva suelen emplearse antide- presivos o litio. Para controlar la agresividad pueden
emplearse litio y carbamazepina.

La terapia electroconvulsiva se reserva para los casos de esquizofrenia catatónica y para los casos en los que
no se pueden emplear antipsicóticos, o cuando estos son ine- fectivos. El empleo de clozapina se reserva para
los casos resistentes, en consideración de su potencial hematotoxicidad.

Las psicoterapias buscan fortalecer las capacidades residuales de los pacientes y extinguir las conductas
desadaptativas. El entrenamiento en habilidades sociales busca lograr la reintegración social. La rehabilitación
cognitiva intenta mejorar los déficits cognitivos. Estas terapias favorecen y potencian los resultados del
tratamiento psicofarmacológico. La terapia familiar tiene como objetivos la educación de la familia respecto a
la enfermedad del paciente, el mejor modo de actuar frente a los síntomas, la cooperación para el
cumplimiento de la prescripción y la facilitación de la gradual reinserción del enfermo.