FK f2 A Glia Ependimocito
FK f2 A Glia Ependimocito
FK f2 A Glia Ependimocito
ependimaria comprometida
AUTORES:
Diana G. Nelles. Lili-Naz Hazrati.
DATOS DE LA REVISTA: Departamento de Medicina de laboratorio y patología, Universidad en Toronto
Recibido el 02 de agosto de 2022. Revisado el 13 de septiembre de 2022
COMENTARIO
Introducción
Las células ependimarias se derivan de células gliales radiales y consisten en un epitelio cúbico
simple ciliado, 1 , 2 como se muestra enFigura 1. Dentro del SNC, las células ependimarias
polarizadas forman una monocapa continua que recubre las superficies internas de los ventrículos
cerebrales y el canal central de la médula espinal. 2 , 3 Esta capa crea una barrera celular entre las
cavidades llenas de LCR y el parénquima del cerebro o la médula espinal. 4 Se han descrito tres
subtipos específicos de células ependimarias en función de sus características estructurales y
distribución dentro del SNC. 5 , 6 Las células ependimarias E1 son el subtipo más común y se
caracterizan por la presencia de múltiples cilios móviles en su superficie apical. 5Las células
ependimarias E1 recubren la mayor parte de los ventrículos lateral, tercero y cuarto, que se
encuentran dentro del prosencéfalo, el mesencéfalo y el rombencéfalo, respectivamente. 5 Las
células ependimarias E2 son bastante biciliadas y constan de un cilio primario y un cilio móvil, que
recubren regiones seleccionadas del tercer y cuarto ventrículo, así como del canal espinal. 6 , 7 Las
células ependimarias E3 son uniciladas y constan de un único cilio primario, que ocupa
principalmente una pequeña región del tercer ventrículo dentro de los recesos del área preóptica
y el infundíbulo. 5 , 6Las células ependimarias son heterogéneas con respecto a sus dimensiones
celulares, de modo que la membrana celular apical puede oscilar entre 6 × 5 µm y 11 × 8 µm,
como se observa dentro del tercer ventrículo, 8 y los cilios pueden proyectarse hasta 20 µm hacia
el interior del ventrículo . cavidades. 9 Aunque menos bien definida, la capa ependimaria espinal
que recubre el canal central de la médula espinal consta de tres tipos de células principales:
células ependimarias E2, tanicitos y neuronas en contacto con el LCR. 10 Los tanicictos son células
uniciladas con procesos celulares largos que se extienden hacia la vasculatura del parénquima de
la médula espinal, mientras que las neuronas que entran en contacto con el LCR poseen
propiedades mecanosensoriales que se asemejan a las neuronas bipolares de la retina.
La localización y función de las células ependimarias dentro del sistema ventricular del SNC las
convierte en importantes barreras celulares que regulan el transporte y el intercambio de
moléculas entre el cerebro y el cuerpo. 13 Entre las tres barreras celulares del SNC que existen, la
barrera más estudiada es la barrera hematoencefálica, que se caracteriza por uniones estrechas
entre células endoteliales capilares que controlan el movimiento de moléculas hacia el cerebro
para conferir protección contra sustancias extrañas, transmitidas por la sangre. patógenos y
toxinas. 14 La alteración de la barrera hematoencefálica se ha identificado como un componente
clave en la patogénesis de varias enfermedades neurodegenerativas y afecciones neurológicas,
como la enfermedad de Alzheimer. 15 , 16Las dos barreras celulares restantes, a saber, la barrera
sangre-LCR y la barrera LCR-cerebro, se derivan de células ependimarias y funcionan
principalmente para regular la homeostasis y la dinámica del LCR. 17 Aunque algunos estudios han
propuesto un papel de la función alterada del sistema ventricular y la homeostasis del LCR en las
enfermedades neurodegenerativas, 18 las barreras ependimarias están relativamente poco
estudiadas en el contexto de la enfermedad. De la misma manera que la alteración de la barrera
hematoencefálica puede causar neurodegeneración, la alteración de las barreras ependimarias
también puede contribuir a aspectos de la neurodegeneración. 19En esta revisión, examinamos los
mecanismos potenciales de la disfunción de las células ependimarias, las causas de la función de
barrera deteriorada y la relación entre la desregulación de las células ependimarias y la
patogénesis de las enfermedades neurodegenerativas. En consecuencia, estos hallazgos ayudarán
a establecer el papel de las células ependimarias en la neurodegeneración y pueden fomentar el
desarrollo de tratamientos dirigidos y nuevos métodos de diagnóstico que utilicen importantes
biomarcadores de la disfunción de las células ependimarias.
Barreras ependimarias
Las células ependimarias forman la barrera LCR-cerebro, que es una barrera celular que media el
flujo bidireccional de sustancias en la interfaz entre el LCR y el tejido cerebral o espinal. 20 La
estructura polarizada y la organización del revestimiento celular ependimario permiten la
captación, el intercambio y la eliminación de biomoléculas, factores de señalización, iones,
metabolitos y células inmunitarias entre el líquido intersticial parenquimatoso y el LCR. 2 , 20 , 21
A pesar de ser solo una barrera parcial debido a la falta de uniones estrechas entre las células
ependimarias individuales, la barrera LCR-cerebro mantiene y regula la composición del LCR. 22Las
células ependimarias también forman componentes de la barrera sangre-LCR, donde subtipos
especializados de células ependimarias ciliadas forman la capa epitelial del plexo coroideo y
forman una interfaz entre los ventrículos llenos de LCR y la sangre. 23 Dado que el endotelio del
plexo coroideo está fenestrado, las células ependimarias están unidas entre sí mediante uniones
estrechas para controlar con precisión la entrada y salida de moléculas entre el LCR y la sangre
circulante. 12 Como barrera completa, las células ependimarias de la barrera sangre-LCR brindan
protección física, bioquímica e inmunológica al cerebro para mantener la integridad de la dinámica
del LCR. 24La alteración de la barrera sangre-LCR puede comprometer el flujo y la composición del
LCR, como se ha observado en varias neuropatologías, como la enfermedad de Alzheimer y la
hidrocefalia. 25 El funcionamiento adecuado de la barrera LCR-cerebro y de la barrera sangre-LCR
es esencial para preservar la homeostasis en el cerebro, 25 de modo que el daño o la alteración de
las células ependimarias que forman estas barreras pueden iniciar, contribuir o impulsar
enfermedades neurodegenerativas. .
El LCR se produce a partir de poblaciones especializadas de células ependimarias dentro del plexo
coroideo que forman la barrera sangre-LCR. 26 Hay tres factores principales que contribuyen al
equilibrio del LCR: la cantidad de LCR que se produce, la que está en circulación y la que puede
absorberse en un momento dado. 27 El LCR está compuesto de nutrientes, biomoléculas, iones,
neurotransmisores y factores endocrinos, de los que se eliminan continuamente metabolitos
nocivos, toxinas y desechos. 27 Las células ependimarias E1 multiciliadas desempeñan un papel
importante en la regulación del flujo unidireccional del LCR a través de un patrón de batido de
cilios sincronizado que se encuentra en la superficie apical frente a las cavidades ventriculares.
28El patrón de latido de los cilios también ayuda en la distribución de hormonas neuroactivas y
neurotransmisores por todo el SNC. 29 El cilio ependimario no sólo previene la acumulación de
LCR dentro del sistema ventricular, sino que también proporciona una gran superficie donde el LCR
puede interactuar suficientemente con la superficie apical del revestimiento de células
ependimarias para facilitar el transporte de moléculas en el Interfaz LCR-cerebro. 30 El flujo
constante y continuo de LCR permite que los nutrientes, las biomoléculas esenciales y los factores
de señalización se entreguen a través del SNC y se mantenga la homeostasis de los iones. 30 ,
31Además, un flujo constante de LCR facilita la renovación, la desintoxicación y la eliminación de
desechos metabólicos y toxinas que normalmente produce el cerebro, como los monómeros de
beta amiloide. 31 El sistema glifático contribuye además a la eliminación de desechos en el
cerebro, de modo que los desechos metabólicos y el exceso de líquido se eliminan activamente del
líquido intersticial. 32 , 33 El sistema glifático también impulsa el flujo de LCR dentro de los
espacios periarteriales, permitiendo así que el contenido del LCR y el líquido intersticial
parenquimatoso se intercambien continuamente y que los desechos se eliminen antes del drenaje
perivenoso. 32 , 33 Dado que el sistema glifático y el circuito del LCR mediado por el ependimario
están estrechamente entrelazados,33 las células ependimarias pueden desempeñar un papel
multifacético en la limpieza del LCR, aunque esto aún no se ha examinado. En consecuencia, la
disfunción de los cilios ependimarios puede afectar el flujo del LCR y alterar su composición, los
cuales se han relacionado con varias enfermedades neurodegenerativas, como la enfermedad de
Alzheimer y la enfermedad de Huntington. 34 Dado que las células ependimarias desempeñan un
papel importante en el mantenimiento de la homeostasis del LCR, es probable que la disfunción de
las células ependimarias pueda ser la base de aspectos de la neurodegeneración.
Desarrollo y maduración
Las células madre gliales radiales, que se derivan del neuroepitelio, dan lugar a varios tipos de
células y neuronas gliales, incluidas las células ependimarias y una población de células madre
neurales (NSC), las cuales forman el nicho neurogénico dentro de la zona ventricular-
subventricular. (V-SVZ). 35 , 36 Las células ependimarias generalmente se forman entre los días
embrio
Características estructurales de las células ependimarias.
cilios ependimarios
Los cilios son estructuras parecidas a pelos ubicadas en la superficie apical de las células
ependimarias que funcionan en varios procesos fisiológicos y de desarrollo. 51 Los cilios se pueden
clasificar además según su estructura y función como cilios primarios o móviles. 51 , 52 Los cilios
primarios son proyecciones inmóviles de la superficie celular y funcionan en la percepción
sensorial del entorno extracelular y la transducción de señales. 52 Más bien, los cilios móviles
coordinan un patrón de latido sincronizado para regular la circulación del LCR, que consiste en un
citoesqueleto complejo formado por axonemas y una membrana ciliar. 27Los cilios primarios
normalmente se organizan en la configuración de axonema '9 + 0', mientras que los cilios móviles
generalmente se encuentran en la configuración de axonema '9 + 2'. 9 Por lo tanto, la morfología y
función de los cilios se utilizan para categorizar las células ependimarias en diferentes subtipos.
Como se describió anteriormente, las células ependimarias E1 contienen múltiples cilios móviles,
las células ependimarias E2 contienen un cilio móvil y un cilio primario, y las células ependimarias
E3 contienen un cilio primario. 5 , 6Dado que los cilios móviles de las células ependimarias E1
regulan el flujo de LCR, la disfunción de las células ependimarias E1 probablemente afectaría el
flujo unidireccional de LCR dentro del sistema ventricular. Dado que los cilios de las células
ependimarias E2 y E3 funcionan principalmente para detectar la composición del LCR y transmitir
señales extracelulares, la disfunción de estos subtipos probablemente alteraría la homeostasis del
LCR y obstaculizaría las vías de señalización. En consecuencia, el daño a los cilios ependimarios o
las mutaciones en los genes que controlan la funcionalidad de los cilios probablemente afectarían
la producción, circulación y reabsorción de LCR. 20Sin embargo, aún no está claro cómo cada
subtipo específico de célula ependimaria contribuye al desarrollo de enfermedades
neurodegenerativas y si factores adicionales además de los cilios comprometidos también podrían
afectar la dinámica y la homeostasis del LCR en la misma medida.
Secreciones ependimarias
Las células ependimarias especializadas que comprenden el plexo coroideo y recubren los órganos
circunventriculares poseen altas capacidades secretoras. 66 Aunque el revestimiento ependimario
del plexo coroideo secreta la mayor parte del LCR, el revestimiento ependimario de los órganos
circunventriculares, como el órgano subcomisural (SCO), secreta factores adicionales implicados
en la homeostasis del LCR. 66 Estas células ependimarias secretan la glicoproteína SCO-espondina
en el LCR, de modo que la agregación de moléculas de SCO-espondina forma una fibra de Reissner.
67 Si bien la fibra de Reissner y la SCO-espondina desempeñan un papel importante en el
desarrollo temprano en la orientación y localización de la ruta axonal comisural, 68Se especula
que la fibra de Reissner participa en la osmorregulación y la desintoxicación. Es probable que esto
sea el resultado de su capacidad para unirse y eliminar neurotoxinas y neurotransmisores del LCR
mientras impulsa fuertemente el LCR a través de los acueductos cerebrales. 69 Dado que las
células SCO-ependimarias que carecen de la capacidad de secretar SCO-espondina se han asociado
con hidrocefalia, el papel secretor de estas células ependimarias sigue siendo esencial para
mantener la homeostasis del LCR. 69
enfermedad de alzheimer
enfermedad de Parkinson
enfermedad de Huntington
La lesión cerebral traumática (TBI) ocurre con una agresión física externa a la cabeza que altera las
funciones cerebrales normales. 100 Algunos estudios han encontrado que el daño al revestimiento
de las células ependimarias puede contribuir a la patología de la TBI. 101 Se ha observado pérdida
ciliar ependimaria en modelos de ratón con TBI y se encontró que disminuye el flujo ventricular de
LCR y altera el intercambio de desechos de nutrientes. 102 Una TBI leve (mTBI) o una conmoción
cerebral también pueden inducir daño al ADN en las células ependimarias, entre otros tipos de
células gliales. 103 En casos de mTBI, se observó expresión de γH2AX, un marcador de roturas de
ADN de doble cadena, en el revestimiento de células ependimarias de los ventrículos.
104Curiosamente, la presencia de γH2AX dentro del epéndimo se observó en casos de mTBI que
presentaban síntomas clínicos pero carecían de un diagnóstico neuropatológico. 104 Estos
hallazgos sugieren que el daño al ADN en el revestimiento de las células ependimarias puede ser
un evento molecular temprano después de una lesión cerebral traumática y puede preceder al
diagnóstico neuropatológico. 104 Los síntomas clínicos comúnmente observados de TBI incluyen
trastornos psiquiátricos y del estado de ánimo, donde la expresión genética alterada de p11 en las
células ependimarias se ha relacionado recientemente con una reducción del flujo de LCR y la
depresión inducida por el estrés. 105Por tanto, las células ependimarias pueden estar implicadas
tanto en la patogénesis como en las presentaciones clínicas de la TBI. Además, la TBI se ha
asociado con una mayor susceptibilidad a desarrollar enfermedades neurodegenerativas en el
futuro, en particular la enfermedad de Alzheimer. 106-108 Sin embargo, una investigación limitada
ha explorado específicamente cómo el daño del ADN inducido por mTBI en el revestimiento de las
células ependimarias puede contribuir a la neurodegeneración. 108 No obstante, estos hallazgos
sugieren que las células ependimarias son sensibles a la TBI y su disfunción puede iniciar la
patogénesis de la disfunción cerebral a largo plazo asociada con la TBI.
hidrocefalia
La hidrocefalia es una afección caracterizada por la acumulación de LCR dentro de los ventrículos
que conduce a ventriculomegalia, donde el agrandamiento de los espacios ventriculares dificulta el
flujo de LCR. 109 La hidrocefalia se puede clasificar como primaria (congénita), secundaria
(adquirida externamente) o idiopática; sin embargo, los factores genéticos subyacentes a la
hidrocefalia primaria sugieren un papel de los cilios ependimarios en su patogénesis. 27 Como se
describió anteriormente, los cilios ependimarios generan fuertes latidos sincronizados que dirigen
la circulación del LCR dentro del sistema ventricular. De hecho, las mutaciones de pérdida de
función en MDNAH5 , un gen que regula la dineína axonemal, se han relacionado con la discinesia
ciliar primaria y la hidrocefalia en ratones. 110 De manera similar, las cepas de ratones mutantes
para elEl gen HYDIN , que regula la motilidad ciliar y el transporte de líquidos en el cerebro,
provocó inmovilidad ciliar e hidrocefalia. 111 En general, la biogénesis y maduración de los cilios
está regulada por FOXJ1 , MCIDAS y RFX3 , tres reguladores maestros de la transcripción que se
expresan altamente y están estrictamente regulados en las células ependimarias. 112 Estos
estudios sugieren que los cilios ependimarios funcionales son críticos para mantener la
homeostasis del LCR dentro del sistema ventricular, de modo que la disfunción puede conducir a
fenotipos de hidrocefalia.
Envejecimiento
Como se ha demostrado en varias enfermedades neurodegenerativas, la disfunción de las células
ependimarias es multifacética y tiene varias presentaciones moleculares, como se muestra
enFigura 2. Sin embargo, también existen numerosos cambios moleculares, metabólicos y
celulares dentro del revestimiento de las células ependimarias que están asociados con el proceso
de envejecimiento normal. 118 Entre estos cambios se encuentran la pérdida de células
ependimarias dentro de la V-SVZ, anomalías morfológicas, expresión alterada de proteínas y
metabolismo lipídico desregulado, que se cree que altera las interacciones entre la balsa y el
tráfico de lípidos. 119 , 120 La pérdida progresiva y el adelgazamiento de las células ependimarias
en el envejecimiento se encuentra con un aumento de astrocitos migratorios que se interponen
dentro de la capa de células ependimarias y forman uniones con las células ependimarias
restantes. 121En un modelo de ratones envejecidos, las células ependimarias acumularon gotitas
de lípidos dentro del citoplasma, lo que refleja una desregulación metabólica o una mayor
absorción de lípidos del LCR o del líquido intersticial del cerebro. 119 Específicamente, una
reducción en la expresión del sustrato de C-quinasa miristoilada rica en alanina resultó en una
disminución en el metabolismo de los lípidos ependimarios, acumulación de gotitas de lípidos,
estrés oxidativo, inflamación e infiltración de microglía reactiva, macrófagos y astrocitos. 120 , 122
Además, tanto los astrocitos como las células ependimarias desarrollan cuerpos densos, acumulan
filamentos intermedios y regulan positivamente los marcadores inflamatorios. 123Las anomalías
morfológicas incluyen mechones ciliares enredados o ausentes en la superficie apical de las células
ependimarias dentro de varias regiones ventriculares en ratones envejecidos, 123 por lo tanto,
impactando negativamente el flujo de LCR. Curiosamente, un estudio reciente encontró que el
flujo reducido de LCR está relacionado con la aparición de déficit cognitivo en personas mayores
sanas, 124 lo que sugiere que con el envejecimiento se producen alteraciones naturales en la
homeostasis del LCR. También se descubrió que la producción reducida de LCR y la acumulación de
productos de desecho en el LCR inician la demencia relacionada con la edad en adultos. 125
Además, el deterioro neurocognitivo se ha asociado con la pérdida de células ependimarias y
anomalías periventriculares y ventriculares. 126La relación entre la dinámica del LCR y los déficits
cognitivos indica la importancia de la función de las células ependimarias en la preservación de la
cognición general. En consecuencia, se cree que la disfunción natural de las células ependimarias
ocurre durante el proceso normal de envejecimiento, donde esta disfunción puede ser prematura
o exacerbada en enfermedades neurodegenerativas.