TÍTULO: Células ependimarias y enfermedades neurodegenerativas resultados de la función de barrera

ependimaria comprometida
AUTORES:
Diana G. Nelles. Lili-Naz Hazrati.
DATOS DE LA REVISTA: Departamento de Medicina de laboratorio y patología, Universidad en Toronto
Recibido el 02 de agosto de 2022. Revisado el 13 de septiembre de 2022

COMENTARIO

Carrera Materia Semestre Paralelo Grupo de Tema Fecha de

Trabajo Entrega
FYK F2 III A GLIA EPENDIMOCITOS 06/09/2023
Intg Ap. PATERNO Ap. MATERNO NOMBRES
1. Escobar Tarque Lucy Angela
2. Miranda Sanchez Miriam Lizeth
3. Valda Flores Carlos Daniel
4. Salazar Vargas Maria José
5.
Dentro del sistema nervioso central, las células ependimarias forman componentes críticos de la barrera
hematoencefálica y del líquido cefalorraquídeo. Estas barreras brindan protección bioquímica, inmunológica y física
contra la entrada de moléculas y sustancias extrañas en el líquido cefalorraquídeo y al mismo tiempo regulan la
dinámica del líquido cefalorraquídeo, como la composición, el flujo y la eliminación de desechos del líquido
cefalorraquídeo. Investigaciones anteriores han demostrado que varias enfermedades neurodegenerativas, como la
enfermedad de Alzheimer y la esclerosis múltiple, muestran irregularidades en la función, morfología, expresión
genética y metabolismo de las células ependimarias. A pesar de desempeñar un papel clave en el mantenimiento de la
salud cerebral general, las barreras ependimarias se pasan por alto en gran medida y no se estudian lo suficiente en el
contexto de la enfermedad. limitando así el desarrollo de nuevas opciones de diagnóstico y tratamiento. Por lo tanto,
esta revisión explora las propiedades anatómicas, funciones y estructuras que definen las células ependimarias en el
cerebro sano, así como las formas en que la desregulación de las células ependimarias se manifiesta en varias
enfermedades neurodegenerativas. Específicamente, abordaremos los posibles mecanismos, causas y consecuencias de
la disfunción de las células ependimarias y describiremos cómo comprometer la integridad de las barreras ependimarias
puede iniciar, contribuir o impulsar la neurodegeneración generalizada en el cerebro.

Introducción

Las células ependimarias se derivan de células gliales radiales y consisten en un epitelio cúbico
simple ciliado, 1 , 2 como se muestra enFigura 1. Dentro del SNC, las células ependimarias
polarizadas forman una monocapa continua que recubre las superficies internas de los ventrículos
cerebrales y el canal central de la médula espinal. 2 , 3 Esta capa crea una barrera celular entre las
cavidades llenas de LCR y el parénquima del cerebro o la médula espinal. 4 Se han descrito tres
subtipos específicos de células ependimarias en función de sus características estructurales y
distribución dentro del SNC. 5 , 6 Las células ependimarias E1 son el subtipo más común y se
caracterizan por la presencia de múltiples cilios móviles en su superficie apical. 5Las células
ependimarias E1 recubren la mayor parte de los ventrículos lateral, tercero y cuarto, que se
encuentran dentro del prosencéfalo, el mesencéfalo y el rombencéfalo, respectivamente. 5 Las
células ependimarias E2 son bastante biciliadas y constan de un cilio primario y un cilio móvil, que
recubren regiones seleccionadas del tercer y cuarto ventrículo, así como del canal espinal. 6 , 7 Las
células ependimarias E3 son uniciladas y constan de un único cilio primario, que ocupa
principalmente una pequeña región del tercer ventrículo dentro de los recesos del área preóptica
y el infundíbulo. 5 , 6Las células ependimarias son heterogéneas con respecto a sus dimensiones
celulares, de modo que la membrana celular apical puede oscilar entre 6 × 5 µm y 11 × 8 µm,
como se observa dentro del tercer ventrículo, 8 y los cilios pueden proyectarse hasta 20 µm hacia
el interior del ventrículo . cavidades. 9 Aunque menos bien definida, la capa ependimaria espinal
que recubre el canal central de la médula espinal consta de tres tipos de células principales:
células ependimarias E2, tanicitos y neuronas en contacto con el LCR. 10 Los tanicictos son células
uniciladas con procesos celulares largos que se extienden hacia la vasculatura del parénquima de
la médula espinal, mientras que las neuronas que entran en contacto con el LCR poseen
propiedades mecanosensoriales que se asemejan a las neuronas bipolares de la retina.

La localización y función de las células ependimarias dentro del sistema ventricular del SNC las
convierte en importantes barreras celulares que regulan el transporte y el intercambio de
moléculas entre el cerebro y el cuerpo. 13 Entre las tres barreras celulares del SNC que existen, la
barrera más estudiada es la barrera hematoencefálica, que se caracteriza por uniones estrechas
entre células endoteliales capilares que controlan el movimiento de moléculas hacia el cerebro
para conferir protección contra sustancias extrañas, transmitidas por la sangre. patógenos y
toxinas. 14 La alteración de la barrera hematoencefálica se ha identificado como un componente
clave en la patogénesis de varias enfermedades neurodegenerativas y afecciones neurológicas,
como la enfermedad de Alzheimer. 15 , 16Las dos barreras celulares restantes, a saber, la barrera
sangre-LCR y la barrera LCR-cerebro, se derivan de células ependimarias y funcionan
principalmente para regular la homeostasis y la dinámica del LCR. 17 Aunque algunos estudios han
propuesto un papel de la función alterada del sistema ventricular y la homeostasis del LCR en las
enfermedades neurodegenerativas, 18 las barreras ependimarias están relativamente poco
estudiadas en el contexto de la enfermedad. De la misma manera que la alteración de la barrera
hematoencefálica puede causar neurodegeneración, la alteración de las barreras ependimarias
también puede contribuir a aspectos de la neurodegeneración. 19En esta revisión, examinamos los
mecanismos potenciales de la disfunción de las células ependimarias, las causas de la función de
barrera deteriorada y la relación entre la desregulación de las células ependimarias y la
patogénesis de las enfermedades neurodegenerativas. En consecuencia, estos hallazgos ayudarán
a establecer el papel de las células ependimarias en la neurodegeneración y pueden fomentar el
desarrollo de tratamientos dirigidos y nuevos métodos de diagnóstico que utilicen importantes
biomarcadores de la disfunción de las células ependimarias.

Funciones de las células ependimarias

Barreras ependimarias

Las células ependimarias forman la barrera LCR-cerebro, que es una barrera celular que media el
flujo bidireccional de sustancias en la interfaz entre el LCR y el tejido cerebral o espinal. 20 La
estructura polarizada y la organización del revestimiento celular ependimario permiten la
captación, el intercambio y la eliminación de biomoléculas, factores de señalización, iones,
metabolitos y células inmunitarias entre el líquido intersticial parenquimatoso y el LCR. 2 , 20 , 21
A pesar de ser solo una barrera parcial debido a la falta de uniones estrechas entre las células
ependimarias individuales, la barrera LCR-cerebro mantiene y regula la composición del LCR. 22Las
células ependimarias también forman componentes de la barrera sangre-LCR, donde subtipos
especializados de células ependimarias ciliadas forman la capa epitelial del plexo coroideo y
forman una interfaz entre los ventrículos llenos de LCR y la sangre. 23 Dado que el endotelio del
plexo coroideo está fenestrado, las células ependimarias están unidas entre sí mediante uniones
estrechas para controlar con precisión la entrada y salida de moléculas entre el LCR y la sangre
circulante. 12 Como barrera completa, las células ependimarias de la barrera sangre-LCR brindan
protección física, bioquímica e inmunológica al cerebro para mantener la integridad de la dinámica
del LCR. 24La alteración de la barrera sangre-LCR puede comprometer el flujo y la composición del
LCR, como se ha observado en varias neuropatologías, como la enfermedad de Alzheimer y la
hidrocefalia. 25 El funcionamiento adecuado de la barrera LCR-cerebro y de la barrera sangre-LCR
es esencial para preservar la homeostasis en el cerebro, 25 de modo que el daño o la alteración de
las células ependimarias que forman estas barreras pueden iniciar, contribuir o impulsar
enfermedades neurodegenerativas. .

Dinámica del líquido cefalorraquídeo

El LCR se produce a partir de poblaciones especializadas de células ependimarias dentro del plexo
coroideo que forman la barrera sangre-LCR. 26 Hay tres factores principales que contribuyen al
equilibrio del LCR: la cantidad de LCR que se produce, la que está en circulación y la que puede
absorberse en un momento dado. 27 El LCR está compuesto de nutrientes, biomoléculas, iones,
neurotransmisores y factores endocrinos, de los que se eliminan continuamente metabolitos
nocivos, toxinas y desechos. 27 Las células ependimarias E1 multiciliadas desempeñan un papel
importante en la regulación del flujo unidireccional del LCR a través de un patrón de batido de
cilios sincronizado que se encuentra en la superficie apical frente a las cavidades ventriculares.
28El patrón de latido de los cilios también ayuda en la distribución de hormonas neuroactivas y
neurotransmisores por todo el SNC. 29 El cilio ependimario no sólo previene la acumulación de
LCR dentro del sistema ventricular, sino que también proporciona una gran superficie donde el LCR
puede interactuar suficientemente con la superficie apical del revestimiento de células
ependimarias para facilitar el transporte de moléculas en el Interfaz LCR-cerebro. 30 El flujo
constante y continuo de LCR permite que los nutrientes, las biomoléculas esenciales y los factores
de señalización se entreguen a través del SNC y se mantenga la homeostasis de los iones. 30 ,
31Además, un flujo constante de LCR facilita la renovación, la desintoxicación y la eliminación de
desechos metabólicos y toxinas que normalmente produce el cerebro, como los monómeros de
beta amiloide. 31 El sistema glifático contribuye además a la eliminación de desechos en el
cerebro, de modo que los desechos metabólicos y el exceso de líquido se eliminan activamente del
líquido intersticial. 32 , 33 El sistema glifático también impulsa el flujo de LCR dentro de los
espacios periarteriales, permitiendo así que el contenido del LCR y el líquido intersticial
parenquimatoso se intercambien continuamente y que los desechos se eliminen antes del drenaje
perivenoso. 32 , 33 Dado que el sistema glifático y el circuito del LCR mediado por el ependimario
están estrechamente entrelazados,33 las células ependimarias pueden desempeñar un papel
multifacético en la limpieza del LCR, aunque esto aún no se ha examinado. En consecuencia, la
disfunción de los cilios ependimarios puede afectar el flujo del LCR y alterar su composición, los
cuales se han relacionado con varias enfermedades neurodegenerativas, como la enfermedad de
Alzheimer y la enfermedad de Huntington. 34 Dado que las células ependimarias desempeñan un
papel importante en el mantenimiento de la homeostasis del LCR, es probable que la disfunción de
las células ependimarias pueda ser la base de aspectos de la neurodegeneración.

Neurodesarrollo de las células ependimarias

Desarrollo y maduración

Las células madre gliales radiales, que se derivan del neuroepitelio, dan lugar a varios tipos de
células y neuronas gliales, incluidas las células ependimarias y una población de células madre
neurales (NSC), las cuales forman el nicho neurogénico dentro de la zona ventricular-
subventricular. (V-SVZ). 35 , 36 Las células ependimarias generalmente se forman entre los días
embrio
Características estructurales de las células ependimarias.

cilios ependimarios

Los cilios son estructuras parecidas a pelos ubicadas en la superficie apical de las células
ependimarias que funcionan en varios procesos fisiológicos y de desarrollo. 51 Los cilios se pueden
clasificar además según su estructura y función como cilios primarios o móviles. 51 , 52 Los cilios
primarios son proyecciones inmóviles de la superficie celular y funcionan en la percepción
sensorial del entorno extracelular y la transducción de señales. 52 Más bien, los cilios móviles
coordinan un patrón de latido sincronizado para regular la circulación del LCR, que consiste en un
citoesqueleto complejo formado por axonemas y una membrana ciliar. 27Los cilios primarios
normalmente se organizan en la configuración de axonema '9 + 0', mientras que los cilios móviles
generalmente se encuentran en la configuración de axonema '9 + 2'. 9 Por lo tanto, la morfología y
función de los cilios se utilizan para categorizar las células ependimarias en diferentes subtipos.
Como se describió anteriormente, las células ependimarias E1 contienen múltiples cilios móviles,
las células ependimarias E2 contienen un cilio móvil y un cilio primario, y las células ependimarias
E3 contienen un cilio primario. 5 , 6Dado que los cilios móviles de las células ependimarias E1
regulan el flujo de LCR, la disfunción de las células ependimarias E1 probablemente afectaría el
flujo unidireccional de LCR dentro del sistema ventricular. Dado que los cilios de las células
ependimarias E2 y E3 funcionan principalmente para detectar la composición del LCR y transmitir
señales extracelulares, la disfunción de estos subtipos probablemente alteraría la homeostasis del
LCR y obstaculizaría las vías de señalización. En consecuencia, el daño a los cilios ependimarios o
las mutaciones en los genes que controlan la funcionalidad de los cilios probablemente afectarían
la producción, circulación y reabsorción de LCR. 20Sin embargo, aún no está claro cómo cada
subtipo específico de célula ependimaria contribuye al desarrollo de enfermedades
neurodegenerativas y si factores adicionales además de los cilios comprometidos también podrían
afectar la dinámica y la homeostasis del LCR en la misma medida.

Proteínas del canal ependimario

La polaridad inherente de las células ependimarias impulsa la localización específica de canales y

transportadores de proteínas que funcionan para regular los procesos metabólicos ependimarios y
mantener la composición del LCR. 2 Varios transportadores de glucosa (GLUT), como GLUT1,
GLUT2, GLUT3 y GLUT4, se expresan en la superficie apical de las células ependimarias y facilitan el
transporte de glucosa a través de la interfaz LCR-cerebro. 53-55 El transportador de urato 1
también está localizado en la superficie apical y participa en el transporte de ácido úrico entre el
líquido intersticial y el LCR. 56 Se ha propuesto que el ácido úrico contribuye al patrón de latido
sincronizado de los cilios y ayuda a mantener el flujo de LCR. 56En general, las células
ependimarias expresan una variedad de transportadores y canales de aniones y cationes, como el
cotransportador 2 de sodio-glucosa y la Na+ -K + ATPasa (bomba de ATPasa de sodio-potasio), que
son esenciales para controlar la homeostasis de los iones del LCR. 57 , 58 Además, las células
ependimarias expresan proteínas conexinas que se agregan para formar uniones en hendidura,
funcionando para acoplar señales eléctricas y metabólicas entre células ependimarias individuales
y para coordinar un patrón sincronizado de latido de los cilios necesario para el flujo masivo de
LCR. 22 , 59Los canales de acuaporina están altamente concentrados en la cara basolateral de las
células ependimarias, lo que reafirma el papel crítico de la entrada y salida de agua para mantener
un gradiente osmótico. 60 Específicamente, la acuaporina 4 media el flujo de agua entre el líquido
intersticial cerebral y el LCR, de modo que su desregulación se ha implicado en el edema y la
hidrocefalia. 61 En conjunto, estos transportadores y canales de proteínas trabajan juntos para
regular los procesos metabólicos y mantener la composición del LCR.

Estructuras de anclaje ependimarias

La integridad de la monocapa de células ependimarias que forma la barrera LCR-cerebro se

mantiene mediante uniones adherentes. 62 En la interfaz apical-lateral entre células ependimarias
adyacentes, se forman uniones adherentes prominentes mediante interacciones de cadherinas
homotípicas extracelulares e interacciones intracelulares entre cadherinas y cateninas. 63 El
citoesqueleto de actina F proporciona un punto de anclaje para las uniones adherentes y permite
la distribución de fuerzas mecánicas y de tracción para que las células ependimarias puedan
resistir las fuerzas generadas por el patrón de latido de los cilios. 20 , 64 Además, la red de actina F
participa en la coordinación del movimiento de los cilios en la superficie apical. 64En la interfaz
LCR-cerebro, la capa de células ependimarias forma una barrera parcial debido a la presencia de
uniones estrechas incompletas que permiten la difusión paracelular de solutos. 65 Sin embargo,
las células ependimarias especializadas del plexo coroideo que forman la barrera sangre-LCR
contienen uniones estrechas. 65 La alteración de las uniones estrechas en esta interfaz
probablemente perjudica la homeostasis molecular y aumenta la permeabilidad de esta barrera
para biomoléculas y células inmunes más grandes, como se observa en varias enfermedades
neurodegenerativas. 20

Secreciones ependimarias

Las células ependimarias especializadas que comprenden el plexo coroideo y recubren los órganos
circunventriculares poseen altas capacidades secretoras. 66 Aunque el revestimiento ependimario
del plexo coroideo secreta la mayor parte del LCR, el revestimiento ependimario de los órganos
circunventriculares, como el órgano subcomisural (SCO), secreta factores adicionales implicados
en la homeostasis del LCR. 66 Estas células ependimarias secretan la glicoproteína SCO-espondina
en el LCR, de modo que la agregación de moléculas de SCO-espondina forma una fibra de Reissner.
67 Si bien la fibra de Reissner y la SCO-espondina desempeñan un papel importante en el
desarrollo temprano en la orientación y localización de la ruta axonal comisural, 68Se especula
que la fibra de Reissner participa en la osmorregulación y la desintoxicación. Es probable que esto
sea el resultado de su capacidad para unirse y eliminar neurotoxinas y neurotransmisores del LCR
mientras impulsa fuertemente el LCR a través de los acueductos cerebrales. 69 Dado que las
células SCO-ependimarias que carecen de la capacidad de secretar SCO-espondina se han asociado
con hidrocefalia, el papel secretor de estas células ependimarias sigue siendo esencial para
mantener la homeostasis del LCR. 69

Disfunción de las células ependimarias en la enfermedad neurodegenerativa.

Esclerosis múltiple

La esclerosis múltiple es una enfermedad neurodegenerativa y autoinmune caracterizada por la

desmielinización de las fibras nerviosas del SNC, inflamación crónica, atrofia cerebral y pérdida
axonal. 70 Los investigadores han propuesto recientemente un vínculo entre la disfunción de las
células ependimarias y la patogénesis de la esclerosis múltiple. 71 De hecho, las células
ependimarias son particularmente sensibles a la inflamación 71 , 72 y desarrollan anomalías
morfológicas, conocidas como el signo 'Dot-Dash', que se cree que son inducidas por la
inflamación. 73El signo 'Dot-Dash' se correlaciona con la inflamación perivenular ependimaria, un
evento histopatológico temprano en la esclerosis múltiple, que es un biomarcador más sensible
para el diagnóstico temprano de la esclerosis múltiple mediante tecnología de resonancia
magnética. 73 Por lo tanto, el daño inducido por la inflamación en el revestimiento de las células
ependimarias puede reflejar un origen potencial de la patogénesis de la esclerosis múltiple. La
composición alterada del LCR que se observa en pacientes con esclerosis múltiple también
respalda la idea de que las células ependimarias se vuelven disfuncionales. 71 , 72 Esto
probablemente se atribuye al hecho de que las células ependimarias regulan la homeostasis del
LCR y son el único tipo de célula en contacto directo constante con el LCR, 71de modo que su
desregulación puede alterar el flujo y la composición del LCR. El LCR de los pacientes con esclerosis
múltiple se carga con factores proinflamatorios, como la quimiocina CXCL12, las interleucinas IL-22
e IL-2, el factor de necrosis tumoral y el IFNγ (interferón-γ), 74 aunque aún no está claro si las
células ependimarias disfuncionales secretan estos factores en el LCR o si se acumulan en el LCR
como resultado de una mala eliminación de residuos. Si bien se desconoce el mecanismo por el
cual las células ependimarias se vuelven disfuncionales, la disfunción de las células ependimarias
puede reflejarse a través de la regulación positiva de los receptores de citoquinas CXCL12 e IFNγ,
ambos involucrados en las cascadas de respuesta inflamatoria. 71De manera similar, la óxido
nítrico sintasa inducible, que es un mediador posterior de la inflamación, está regulada
positivamente dentro del revestimiento de las células ependimarias y se ha asociado con la
formación de placa, daño tisular y desmielinización. 75 Además, la pérdida o muerte de las células
ependimarias puede estar mediada por interacciones de unión de Fas que ocurren en la superficie
de las células ependimarias con células T auxiliares infiltradas. 48

enfermedad de alzheimer

La enfermedad de Alzheimer es una enfermedad neurodegenerativa progresiva caracterizada por

el depósito de placas amiloides extracelulares, ovillos neurofibrilares intracelulares, atrofia de las
neuronas y pérdida sináptica. 76 Una hipótesis de la patogénesis de la enfermedad de Alzheimer
es la hipótesis de la cascada de amiloide, que afirma que la acumulación y deposición de placas de
amiloide inicia la neurodegeneración e impulsa la formación de ovillos neurofibrilares. 77 Dado
que las células ependimarias son esenciales para la eliminación de desechos metabólicos y
agregados de proteínas del LCR, particularmente los monómeros beta-amiloide, la disfunción de
las células ependimarias puede alterar el proceso normal de desintoxicación del LCR y causar
neurotoxicidad por amiloide. 78De hecho, la disfunción de las células ependimarias puede
promover un entorno que favorezca la oligomerización de los monómeros beta-amiloides en
placas amiloides, que es un evento molecular que se cree que precede e impulsa la formación de
ovillos neurofibrilares. 79 , 80 Se han observado depósitos de placas amiloides y ovillos
neurofibrilares dentro de las regiones periventriculares en pacientes con enfermedad de
Alzheimer, lo que refleja un desequilibrio entre la producción y la eliminación de placas amiloides
en el revestimiento de las células ependimarias. 81 , 82Un tipo de receptor que se desregula en las
células ependimarias es el receptor de los productos finales de la glicación avanzada, donde se
cree que su regulación positiva sostiene la entrada de monómeros de beta amiloide glucosilados al
cerebro y promueve la formación de placas amiloides. 83 Además, los investigadores han
propuesto un vínculo entre el deterioro del metabolismo de los lípidos y la patogénesis de la
enfermedad de Alzheimer, donde esto se ha observado dentro del revestimiento de las células
ependimarias. 84 Se descubrió que las gotas de lípidos de triglicéridos ricas en ácido oleico se
acumulaban dentro de las células ependimarias tanto en un modelo de ratón con enfermedad de
Alzheimer triplemente transgénico como en cerebros post-mortem de pacientes con enfermedad
de Alzheimer, donde se observó una inhibición posterior de la regeneración de NSC en el modelo
de ratón. 85Aunque las gotas de lípidos están presentes en abundancia en las células
ependimarias en condiciones no patológicas, esta cantidad aumenta significativamente en la
enfermedad de Alzheimer. 86 El mecanismo por el cual el exceso de gotas de lípidos se acumula en
las células ependimarias y las implicaciones de retener el exceso de lípidos con respecto a la
neuropatología de la enfermedad de Alzheimer en humanos aún no se han dilucidado. 87 De
manera similar a la esclerosis múltiple, la neuroinflamación generalizada y el estrés oxidativo
también son factores clave en la patogénesis de la enfermedad de Alzheimer y pueden causar que
las células ependimarias se vuelvan patógenas como resultado de su sensibilidad a la inflamación,
88 aunque esto se ha estudiado más ampliamente en las células gliales .

enfermedad de Parkinson

La enfermedad de Parkinson se define por la neurodegeneración de las neuronas dopaminérgicas

dentro de la sustancia negra y se asocia tanto con síntomas motores (bradicinesia, temblor en
reposo y rigidez) como con síntomas no motores (deterioro cognitivo, trastornos
neuropsiquiátricos e insomnio). 89 Aunque el papel de las células ependimarias en la patogénesis
de la enfermedad de Parkinson no ha sido un punto focal en la investigación de la enfermedad de
Parkinson, algunos estudios sugieren un vínculo entre la disfunción de las células ependimarias y la
enfermedad de Parkinson. 90 Se han observado depósitos de alfa-sinucleína agregada dentro de
los tejidos subependimarios y células ependimarias en pacientes con enfermedad de Parkinson y
se corresponden con las etapas 5 y 6 de Braak, 90que es un sistema de estadificación bien
establecido de la progresión de la enfermedad de Parkinson. 91 Las mutaciones de pérdida de
función en el gen corregulado por parkin ( PACRG ) también se han relacionado con la patogénesis
de la enfermedad de Parkinson, donde PACRG es un gen involucrado en la formación de la
estructura de microtúbulos del axonema en cilios móviles y no móviles. 92 , 93 Dado que PACRG se
expresa altamente y se localiza en los cilios ependimarios que recubren el sistema ventricular, 93
mutaciones de pérdida de función en PACRGpuede reflejar una función alterada de los cilios
ependimarios, que puede contribuir a la patogénesis de la enfermedad de Parkinson. Sin embargo,
aún no está claro si el daño a las células ependimarias causa una desregulación de PACRG o si las
mutaciones en PACRG impulsadas por factores genéticos o ambientales pueden desencadenar una
disfunción de las células ependimarias. También se ha identificado la desregulación del
metabolismo de los lípidos como un factor determinante en la deposición de alfa-sinucleína y la
patogénesis de la enfermedad de Parkinson, 94 aunque esto no se ha examinado específicamente
en las células ependimarias.

enfermedad de Huntington

La enfermedad de Huntington es un trastorno neurodegenerativo progresivo y hereditario

causado por repeticiones excesivas del codón citosina-adenina-guanina dentro del gen HTT . 95
Recientemente, el papel de la función ciliar ependimaria y la ciliogénesis se ha identificado como
un mecanismo patogénico potencial de la enfermedad de Huntington. 96 Tanto en ratones
knockout para HTT como en pacientes con enfermedad de Huntington, las células ependimarias
mostraron material pericentriolar deslocalizado 1 (PCM1), cilios desorganizados, flujo de LCR
alterado e hidrocefalia. 97 , 98 De hecho, se cree que la vía HTT-PCM1-HAP1 (proteína 1 asociada a
Huntington) regula la ciliogénesis y la homeostasis del LCR, donde los ratones mutantes que
carecen de HTTexhibió un patrón de batido de cilios descoordinado, producción y circulación
anormales de LCR y ciliogénesis alterada. 97 , 98 Estas observaciones sugieren un papel del gen
HTT en la regulación de la función ciliar ependimaria, 99 aunque no se comprende completamente
si los cilios disfuncionales son un evento molecular temprano en la patología de la enfermedad de
Huntington.

Lesión cerebral traumática

La lesión cerebral traumática (TBI) ocurre con una agresión física externa a la cabeza que altera las
funciones cerebrales normales. 100 Algunos estudios han encontrado que el daño al revestimiento
de las células ependimarias puede contribuir a la patología de la TBI. 101 Se ha observado pérdida
ciliar ependimaria en modelos de ratón con TBI y se encontró que disminuye el flujo ventricular de
LCR y altera el intercambio de desechos de nutrientes. 102 Una TBI leve (mTBI) o una conmoción
cerebral también pueden inducir daño al ADN en las células ependimarias, entre otros tipos de
células gliales. 103 En casos de mTBI, se observó expresión de γH2AX, un marcador de roturas de
ADN de doble cadena, en el revestimiento de células ependimarias de los ventrículos.
104Curiosamente, la presencia de γH2AX dentro del epéndimo se observó en casos de mTBI que
presentaban síntomas clínicos pero carecían de un diagnóstico neuropatológico. 104 Estos
hallazgos sugieren que el daño al ADN en el revestimiento de las células ependimarias puede ser
un evento molecular temprano después de una lesión cerebral traumática y puede preceder al
diagnóstico neuropatológico. 104 Los síntomas clínicos comúnmente observados de TBI incluyen
trastornos psiquiátricos y del estado de ánimo, donde la expresión genética alterada de p11 en las
células ependimarias se ha relacionado recientemente con una reducción del flujo de LCR y la
depresión inducida por el estrés. 105Por tanto, las células ependimarias pueden estar implicadas
tanto en la patogénesis como en las presentaciones clínicas de la TBI. Además, la TBI se ha
asociado con una mayor susceptibilidad a desarrollar enfermedades neurodegenerativas en el
futuro, en particular la enfermedad de Alzheimer. 106-108 Sin embargo, una investigación limitada
ha explorado específicamente cómo el daño del ADN inducido por mTBI en el revestimiento de las
células ependimarias puede contribuir a la neurodegeneración. 108 No obstante, estos hallazgos
sugieren que las células ependimarias son sensibles a la TBI y su disfunción puede iniciar la
patogénesis de la disfunción cerebral a largo plazo asociada con la TBI.

hidrocefalia

La hidrocefalia es una afección caracterizada por la acumulación de LCR dentro de los ventrículos
que conduce a ventriculomegalia, donde el agrandamiento de los espacios ventriculares dificulta el
flujo de LCR. 109 La hidrocefalia se puede clasificar como primaria (congénita), secundaria
(adquirida externamente) o idiopática; sin embargo, los factores genéticos subyacentes a la
hidrocefalia primaria sugieren un papel de los cilios ependimarios en su patogénesis. 27 Como se
describió anteriormente, los cilios ependimarios generan fuertes latidos sincronizados que dirigen
la circulación del LCR dentro del sistema ventricular. De hecho, las mutaciones de pérdida de
función en MDNAH5 , un gen que regula la dineína axonemal, se han relacionado con la discinesia
ciliar primaria y la hidrocefalia en ratones. 110 De manera similar, las cepas de ratones mutantes
para elEl gen HYDIN , que regula la motilidad ciliar y el transporte de líquidos en el cerebro,
provocó inmovilidad ciliar e hidrocefalia. 111 En general, la biogénesis y maduración de los cilios
está regulada por FOXJ1 , MCIDAS y RFX3 , tres reguladores maestros de la transcripción que se
expresan altamente y están estrictamente regulados en las células ependimarias. 112 Estos
estudios sugieren que los cilios ependimarios funcionales son críticos para mantener la
homeostasis del LCR dentro del sistema ventricular, de modo que la disfunción puede conducir a
fenotipos de hidrocefalia.

La esclerosis lateral amiotrófica

La esclerosis lateral amiotrófica (ELA) es una enfermedad neurodegenerativa de la neurona

motora que provoca la pérdida del control motor. 113 En un estudio reciente de secuenciación de
ARN unicelular que analizó diferentes vías moleculares observadas en modelos de ELA en ratones
con superóxido dismutasa 1, se expresaron diferencialmente genes implicados en el transporte de
toxinas en células ependimarias. 114 En casos de ELA esporádica, el LCR de los pacientes con ELA
contenía compuestos neurotóxicos y citocinas inflamatorias, lo que se cree que es el resultado de
una disfunción de las células ependimarias. 115 Las neuronas motoras y de la médula espinal
aisladas y cultivadas mostraron signos de neurodegeneración específica de ELA cuando se
expusieron al LCR extraído de pacientes con ELA, 116 , 117reflejando así una dinámica alterada del
LCR en pacientes con ELA. Dado que las células ependimarias facilitan la eliminación de toxinas del
LCR, la disfunción de las células ependimarias puede ser la base de este fenotipo. Para respaldar
aún más la implicación de las células ependimarias en la patogénesis de la ELA, un nuevo régimen
diseñado para atacar y revertir los resultados de las células ependimarias disfuncionales ralentizó
la progresión de la ELA en cuatro individuos. 115 Sin embargo, la gran cantidad de estudios sobre
el papel de las células ependimarias en la progresión de la ELA es limitada, y esta posible relación
merece más investigación.

Envejecimiento
Como se ha demostrado en varias enfermedades neurodegenerativas, la disfunción de las células
ependimarias es multifacética y tiene varias presentaciones moleculares, como se muestra
enFigura 2. Sin embargo, también existen numerosos cambios moleculares, metabólicos y
celulares dentro del revestimiento de las células ependimarias que están asociados con el proceso
de envejecimiento normal. 118 Entre estos cambios se encuentran la pérdida de células
ependimarias dentro de la V-SVZ, anomalías morfológicas, expresión alterada de proteínas y
metabolismo lipídico desregulado, que se cree que altera las interacciones entre la balsa y el
tráfico de lípidos. 119 , 120 La pérdida progresiva y el adelgazamiento de las células ependimarias
en el envejecimiento se encuentra con un aumento de astrocitos migratorios que se interponen
dentro de la capa de células ependimarias y forman uniones con las células ependimarias
restantes. 121En un modelo de ratones envejecidos, las células ependimarias acumularon gotitas
de lípidos dentro del citoplasma, lo que refleja una desregulación metabólica o una mayor
absorción de lípidos del LCR o del líquido intersticial del cerebro. 119 Específicamente, una
reducción en la expresión del sustrato de C-quinasa miristoilada rica en alanina resultó en una
disminución en el metabolismo de los lípidos ependimarios, acumulación de gotitas de lípidos,
estrés oxidativo, inflamación e infiltración de microglía reactiva, macrófagos y astrocitos. 120 , 122
Además, tanto los astrocitos como las células ependimarias desarrollan cuerpos densos, acumulan
filamentos intermedios y regulan positivamente los marcadores inflamatorios. 123Las anomalías
morfológicas incluyen mechones ciliares enredados o ausentes en la superficie apical de las células
ependimarias dentro de varias regiones ventriculares en ratones envejecidos, 123 por lo tanto,
impactando negativamente el flujo de LCR. Curiosamente, un estudio reciente encontró que el
flujo reducido de LCR está relacionado con la aparición de déficit cognitivo en personas mayores
sanas, 124 lo que sugiere que con el envejecimiento se producen alteraciones naturales en la
homeostasis del LCR. También se descubrió que la producción reducida de LCR y la acumulación de
productos de desecho en el LCR inician la demencia relacionada con la edad en adultos. 125
Además, el deterioro neurocognitivo se ha asociado con la pérdida de células ependimarias y
anomalías periventriculares y ventriculares. 126La relación entre la dinámica del LCR y los déficits
cognitivos indica la importancia de la función de las células ependimarias en la preservación de la
cognición general. En consecuencia, se cree que la disfunción natural de las células ependimarias
ocurre durante el proceso normal de envejecimiento, donde esta disfunción puede ser prematura
o exacerbada en enfermedades neurodegenerativas.