Protocolo

Leucemia Aguda Linfoblastica

Leucemia Aguda Linfoblástica
Leucemia es el término general que se usa para denominar varios tipos distintos de cáncer de la sangre. La
leucemia linfoblástica aguda (LLA) es uno de los cuatro tipos principales de leucemia.
La LLA consiste en un aumento anormal de los linfoblastos en la persona que la padece, estos linfoblastos no
evolucionan a linfocitos maduros por lo que son incompetentes a la hora de defender a la persona de
infecciones y su número desorbitado desplaza a las células normales de la medula ósea ocasionando bajada
de los glóbulos rojos, las plaquetas y los glóbulos blancos normales lo que se traduce en anemia, posibles
sangrados e infecciones.
¿Qué debes saber sobre la leucemia?
Hemos visto como las células de la sangre provienen de las
células madre sanguíneas, en el proceso se definen dos líneas
diferentes la línea mieloide y la línea linfoide, según el tipo de
célula que de origen a la leucemia tendremos una leucemia
mieloide o una leucemia linfoide. Así mismo según sus
características y agresividad también hablaremos de
leucemias agudas y leucemias crónicas, por lo que tendremos
4 grandes grupos, las leucemias mieloides agudas, las
leucemias mieloides crónicas, las leucemias linfoides agudas y
las leucemias linfoides crónicas. Esto es de gran importancia
porque el comportamiento de la enfermedad y la forma de
tratarla va a ser diferente según qué tipo padezca la persona.
Cuando un paciente padece un cáncer de las células
hematológicas donde existe un predominio de células
inmaduras precursoras de los linfocitos, se clasificará dicha
patología como una leucemia linfática aguda.
En el esquema anterior los globulos blancos simulan neutrófilos/cayados, no parecen linfoblastos.
La leucemia linfoblástica aguda es un tipo de cáncer que comienza en la médula ósea. Una persona puede
presentar leucemia linfoblástica aguda a cualquier edad. La incidencia de la LLA en la población tanto en niños
como en adultos es baja 1,29/100.000 habitantes. Pese a ser una enfermedad poco frecuente la leucemia
linfoblástica aguda es el tipo de cáncer más común en niños menores de 20 años de edad. El 58,8% de las
leucemias se producen en pacientes menores de 20 años ((Katz AJ, et al. Cancer Causes Control 2015;26:1627).
Dentro de las leucemias linfáticas agudas se diferencian:
• Leucemia linfoblástica aguda de precursores B (incluye diversos subtipos identificables mediante estudios
inmunofenotípicos; Pro-B, Pre-B común, Pre-B)
• Leucemia linfoblástica aguda de precursores T (incluye diversos subtipos identificables mediante estudios
inmunofenotípicos; Pro-T, Pre-T, tímica cortical, tímica madura)
• Leucemia linfoblástica de precursores B maduros (también llamada LLA Burkitt-like)

Tratamiento en quimioterapia para tratar LLA

Dentro del tratamiento de LAL este se divide en 5 etapas mismas que serán determinadas de acuerdo a la
evolución, edad y resultados de laboratorio de cada paciente.
• Inducción (Duración de 1 mes)
• Consolidación A y B (Duración de 6 a 8 semanas)
• Intensificación temprana (1-2 meses)
• Intensificación tardía (1-4 meses)
• Mantenimiento (1-2 años)
Inducción
La fase de inducción Protocolo IA existe en tres variantes diferentes que se diferencian en el tipo de
glucocorticoide y si incluye una dosis adicional de ciclofosfamida
• Protocolo IA-Pred (IAP): para pB-ALL
• Protocolo IA-Dexa (IAD): para T-ALL con Prednisona Buena Respuesta
• Protocolo IA-CPM (IACPM): para T-ALL con respuesta pobre a prednisona
Precauciones
Esta fase del tratamiento conlleva un riesgo particularmente alto de complicaciones, sobre todo el riesgo de
infecciones graves. Por ello, es fundamental un seguimiento muy estrecho de los pacientes y la detección y
tratamiento precoz de las condiciones médicas adversas.
Por otro lado, el programa de tratamiento en la fase de inducción debe cumplirse lo más estrictamente posible.
El tratamiento sólo debe retrasarse en condiciones excepcionales. La neutropenia grave en ausencia de
infección no es en sí misma una razón para retrasar el tratamiento o reducir la dosis en esta fase de tratamiento.
 Protocolo IA-Pred (Prot. IAP)
Los pacientes con pB-ALL (o inmunofenotipo desconocido) reciben el Protocolo IA-Pred (IAP). A partir del día 8
después de la prefase citorreductora, Prot. IAP incluye tres semanas de prednisona más 9 días de reducción gradual.

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33

Vincristina
Prednisona
Vincristina 1,5 mg/m2/dosis i.v. (dosis única
Vía oral o intramuscular dividido en 3 dosis por máxima 2 mg) los días 8, 15, 22, 29 (4 dosis).
día, días 8 a 28 (21 días); desde el día 29,
disminuyendo durante 9 días con la mitad de Daunorubicina
la dosis cada tercer día Daunorubicina 30 mg/m2/dosis i.v (1 h) los
L- Asparaginasa días 8, 15, 22 y 29 (4 dosis).
2 500 UI/m2/dosis I.M. (2 h) los días 12 y 26 Precauciones
(2 dosis) (dosis única máxima 3 750 UI). La OMS recomienda que “la vincristina, cuando sea posible, debe ser preparado por dilución en bolsas
Metotrexato intratecal intravenosas de pequeño volumen (la técnica de la "minibolsa"), en lugar de una jeringa, para proteger
los días 12 y 33. contra la administración accidental por vía espinal. La etiqueta de la vincristina debe incluir una etiqueta
Ajustar dosis dependiendo edad: de advertencia clara que diga: 'PARA USO INTRAVENOSO ÚNICAMENTE - FATAL SI SE ADMINISTRA POR
< 1 año: 6mg OTRAS VÍAS'".
1 año a < 2años: 8mg En caso de hipersensibilidad a la PEG-L-asparaginasa, la asparaginasa de Erwinia debe administrarse a una
2 años a < 3 años: 10 mg dosis de 20 000 UI/m2/dosis p.i. (1 h) o i.m. cada dos días durante los días restantes del tratamiento
≥ 3 años: 12 mg programado con asparaginasa, es decir, hasta dos semanas después de la última dosis programada de
PEG-L-ASP en este elemento.
En caso de estado inicial del SNC 3 adicional el metotrexato intratecal se administra los días 19 y 26.
 Protocolo IA-Dexa (Prot. IAD)
Protocolo IAD con dexametasona durante 3 semanas más reducción gradual a todos los pacientes con T-ALL y prednisona Buena respuesta
Esquema de tratamiento del Protocolo IAD. El elemento es aplicable a todos los pacientes con T-ALL/PGR, la preparación de glucocorticoides es
dexametasona.

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33

Prednisona Metotrexato intratecal

(7 días prefase) 60 mg/m²/día los días 12 y 33.
Ajustar dosis dependiendo edad:
Dexametasona < 1 año: 6mg
10 mg/m2/día v.o o i.v. dividido en 3 dosis 1 año a < 2años: 8mg
por día, días 8 a 28 (21 días); desde el día 29, 2 años a < 3 años: 10 mg
disminuyendo gradualmente durante 9 días, ≥ 3 años: 12 mg
con la mitad de la dosis cada tercer día.
Precauciones
Vincristina
Vincristina 1,5 mg/m2/dosis i.v. (dosis única La OMS recomienda que “la vincristina, cuando sea posible, debe ser preparado por dilución en bolsas
máxima 2 mg) los días 8, 15, 22, 29 (4 dosis). intravenosas de pequeño volumen (la técnica de la "minibolsa"), en lugar de una jeringa, para proteger
contra la administración accidental por vía espinal. La etiqueta de la vincristina debe incluir una etiqueta
Daunorubicina de advertencia clara que diga: 'PARA USO INTRAVENOSO ÚNICAMENTE - FATAL SI SE ADMINISTRA POR
Daunorubicina 30 mg/m2/dosis i.v (1 h) los OTRAS VÍAS'".
días 8, 15, 22 y 29 (4 dosis). En caso de hipersensibilidad a la PEG-L-asparaginasa, la asparaginasa de Erwinia debe administrarse a una
dosis de 20 000 UI/m2/dosis p.i. (1 h) o i.m. cada dos días durante los días restantes del tratamiento
L- Asparaginasa programado con asparaginasa, es decir, hasta dos semanas después de la última dosis programada de
2 500 UI/m2/dosis I.M. (2 h) los días 12 y 26 PEG-L-ASP en este elemento.
(2 dosis) (dosis única máxima 3 750 UI). En caso de estado inicial del SNC 3 adicional el metotrexato intratecal se administra los días 19 y 26.
 Protocolo IA-CPM (IACPM): para T-ALL con respuesta pobre a prednisona
Los pacientes con LLA-T y respuesta deficiente a la prednisona reciben el protocolo IA-CPM con una dosis adicional de
ciclofosfamida.

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33
Metotrexato intratecal
Prednisona L- Asparaginasa los días 12 y 33.
2 500 UI/m2/dosis I.M. (2 h) los días 12 y 26 Ajustar dosis dependiendo edad:
(7 días prefase) 60 mg/m²/día
(2 dosis) (dosis única máxima 3 750 UI). < 1 año: 6mg
60 mg/m2/día v.o o i.v. dividido en 3 dosis por
día, días 8 a 28 (21 días); desde el día 29 1 año a < 2años: 8mg
disminuyendo gradualmente durante 9 días, con 2 años a < 3 años: 10 mg
la mitad de la dosis cada tercer día. ≥ 3 años: 12 mg
Vincristina Precauciones
Vincristina 1,5 mg/m2/dosis i.v. (dosis única
La OMS recomienda que “la vincristina, cuando sea posible, debe ser preparado por dilución en bolsas
máxima 2 mg) los días 8, 15, 22, 29 (4 dosis).
intravenosas de pequeño volumen (la técnica de la "minibolsa"), en lugar de una jeringa, para proteger
Daunorubicina contra la administración accidental por vía espinal. La etiqueta de la vincristina debe incluir una etiqueta
Daunorubicina 30 mg/m2/dosis i.v (1 h) los de advertencia clara que diga: 'PARA USO INTRAVENOSO ÚNICAMENTE - FATAL SI SE ADMINISTRA POR
días 8, 15, 22 y 29 (4 dosis). OTRAS VÍAS'".
En caso de hipersensibilidad a la PEG-L-asparaginasa, la asparaginasa de Erwinia debe administrarse a una
Ciclofosfamida dosis de 20 000 UI/m2/dosis p.i. (1 h) o i.m. cada dos días durante los días restantes del tratamiento
1000 mg/m2/dosis p.i. (1 h) el día 10. programado con asparaginasa, es decir, hasta dos semanas después de la última dosis programada de
Cueva: solo para pacientes con T-ALL/PPR PEG-L-ASP en este elemento.
- Administre Mesna (400 mg/m2/dosis) antes y En caso de estado inicial del SNC 3 adicional el metotrexato intratecal se administra los días 19 y 26.
en las horas 4 y 8 posteriores al inicio de la
perfusión de ciclofosfamida.
Fase de consolidación para pB-ALL
La fase de consolidación para pacientes con pB-ALL consta de dos partes (Consolidación A y Consolidación B).
Todos los pacientes con pB-ALL reciben Consolidación A. Hay tres diferentes variantes de Consolidación B
(Consolidación B corta [Consol. Bshort], Consolidación B extendida [Consol. Bext] y Consolidación extendida B +
Bortezomib [Consol. Bext+BZM]). que variante de Consolidación B se da a los pacientes depende del grupo de
riesgo según TP1 (precoz no HR o HR temprana) y en el grupo de aleatorización si el paciente está incluido en el
aleatorización R-eHR para pacientes con HR pB-ALL temprana.
Consolidación A (Consol. A)
La consolidación A (Consol. A) se administra a todos los pacientes con pB-ALL. Normalmente comienza el día 36
después de que el paciente haya alcanzado los recuentos sanguíneos que se especifican a continuación.
Requisitos para iniciar Consol. A
- Estado clínico adecuado y sin infección grave según valoración de el investigador
- Recuperación (aumento) de recuentos sanguíneos:
• Granulocitos ≥500/μl
• Plaquetas ≥50 000/μl
Modulación de la terapia durante Consol. A
En la medida de lo posible, Consol. A no debe ser interrumpido. Si, no obstante, un bloque de citarabina debe
interrumpirse o posponerse, también debe suspenderse la 6-mercaptopurina por el mismo período. Las dosis
omitidas de 6-mercaptopurina deben recuperarse hasta la cantidad acumulada programada. dosis de 840
mg/m2 (14 x60 mg/m2) Haya sido alcanzado.
 Esquema de tratamiento de Consolidación A
La consolidación A (Consol. A) se administra a todos los pacientes con pB-ALL. Normalmente comienza el
día 36 después de que el paciente haya alcanzado los recuentos sanguíneos mencionados.

36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49

6-Mercaptopurina Metrotexato intratecal

60 mg/m2/día v.o, días 36 a 49 El día 45
(14 días). Ajustar dosis dependiendo edad:
< 1 año: 6mg
Los comprimidos deben
1 año a < 2años: 8mg
distribuirse uniformemente
2 años a < 3 años: 10 mg
durante los 14 días para que se
≥ 3 años: 12 mg
alcance una dosis acumulativa
Citarabina
de 840 mg/m2 dentro de los
75 días,
14 mg/m2/dosis i.v. como
o use 6-MP o s.c., dos bloques
de cuatro días cada uno;
suspensión. El medicamento días 38-41,
45-48.tomarse en una sola
debe
Precauciones
dosis por la noche con el
6-MTP: Los comprimidos deben distribuirse uniformemente durante los 14 días para que se
estómago vacío (al menos 30
alcance una dosis acumulativa de 840 mg/m2 dentro de los 14 días, o use 6-MP como
minutos antes o 60 minutos
suspensión. El medicamento debe tomarse en una sola dosis por la noche con el estómago
después de la cena) sin leche.
vacío (al menos 30 minutos antes o 60 minutos después de la cena) sin leche.
Consolidación Corta B (Consol. Bcorta)
La consolidación B corta (Consol. Bshort) se administra a todos los pacientes del grupo de riesgo precoz sin Alto
Riesgo. La fase sigue directamente a la Consolidación A, comenzando el día 50 después de que el paciente
haya alcanzado los recuentos sanguíneos que se especifican a continuación.
Requisitos para iniciar Consol. B corta
Estado clínico adecuado y sin infección grave según médico tratante.
- Función renal normal
- Conteos de sangre:
• Granulocitos ≥500/μl
• Plaquetas ≥50 000/μl
Modulación de la terapia durante Consol. B corta
En la medida de lo posible, Consol. Bshort no debe ser interrumpido. Sin embargo, si se debe interrumpir o
posponer un bloqueo con citarabina, también se debe suspender la 6-mercaptopurina durante el mismo
período. Las dosis omitidas de 6-mercaptopurina deben compensarse hasta alcanzar la dosis acumulada
programada de 840 mg/m2 (14 x 60 mg/m2). No existen requisitos específicos de hemograma para la
administración de la última dosis de ciclofosfamida en el día 64.
 Esquema de tratamiento de Consolidación B corto
La consolidación B corta (Consol. Bshort) se administra a todos los pacientes del grupo de riesgo precoz
sin Alto Riesgo.

50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64

Ciclofosfamida 6-Mercaptopurina
1000 mg/m2/dosis p.i. (1 h) los días 50 y 64 60 mg/m2/día v.o, días 50 a 63
- Administre Mesna (400 mg/m2/dosis) antes y (14 días).
en las horas 4 y 8 posteriores al inicio de la
perfusión de ciclofosfamida. Los comprimidos deben
Citarabina distribuirse uniformemente
Metrotexato intratecal
El día 59
durante los 14 días para que se
75 mg/m2/dosis i.v. o s.c., dos bloques
Ajustar
alcancedosis dependiendo
una dosis edad:
acumulativa
de cuatro días cada uno; días 52-55,
<de1 840
año:mg/m2
6mg dentro de los
59-62.
114año a <o2años:
días, 8mgcomo
use 6-MP
2suspensión.
años a < 3 años: 10 mg
El medicamento
≥debe
3 años: 12 mgen una sola
tomarse
dosis por la noche con el
estómago vacío (al menos 30
Precauciones minutos antes o 60 minutos
6-MTP: Los comprimidosdespués de la cena)uniformemente
deben distribuirse sin leche. durante los 14 días para que se
alcance una dosis acumulativa de 840 mg/m2 dentro de los 14 días, o use 6-MP como
suspensión. El medicamento debe tomarse en una sola dosis por la noche con el estómago
vacío (al menos 30 minutos antes o 60 minutos después de la cena) sin leche.
Consolidación extendida B (Consol. B ext; brazo de control de Alto riesgo temprano)
La Consolidación B extendida se administra a los pacientes del grupo de riesgo de Alto Riesgo temprana. La fase
sigue directamente a la Consolidación A, comenzando el día 50 después de que el paciente haya alcanzado
los recuentos sanguíneos que se especifican a continuación.
Requisitos para iniciar Consol. B ext
- Estado clínico adecuado y sin infección grave según valoración del medico tratante.
- Bilirrubina < 1,5 x límite superior normal
- Conteos de sangre:
• Granulocitos ≥ 500/μl
• Plaquetas ≥ 50 000/μl
Modulación de la terapia durante Consol. B ext.
En la medida de lo posible, Consol. Bshort no debe ser interrumpido. Sin embargo, si se debe interrumpir o
posponer un bloqueo con citarabina, también se debe suspender la 6-mercaptopurina durante el mismo
período. Las dosis omitidas de 6-mercaptopurina deben compensarse hasta alcanzar la dosis acumulada
programada de 840 mg/m2 (14 x 60 mg/m2). No existen requisitos específicos de hemograma para la
administración de la última dosis de ciclofosfamida en el día 64.
Requisitos para iniciar con ciclofosfamida el día 64
- Aclaramiento de creatinina ≥ 25 ml/min/1,73 m2. Se recomiendan ajustes de dosis de ciclofosfamida en caso
de disfunción renal grave (aclaramiento de creatinina < 25 ml/min/1,73 m2)
- Recuperación (aumento) de recuentos sanguíneos
Granulocitos ≥ 500/μl y Plaquetas ≥ 50 000/μl
 Esquema de tratamiento de Consolidación B extendido
La Consolidación B extendida se administra a los pacientes del grupo de riesgo de Alto Riesgo
temprana.

50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 68 69 70 71 72 73 74 75 76 77 78
Dexametasona Metrotexato intratecal
10 mg/m2/día v.o o i.v. dividido en 3 dosis El día 64
por día, días 50 a 56 Ajustar dosis dependiendo edad:
< 1 año: 6mg
Vincristina 1 año a < 2años: 8mg
Vincristina 1,5 mg/m2/dosis i.v. (dosis única 2 años a < 3 años: 10 mg
máxima 2 mg) los días 50 y 57. ≥ 3 años: 12 mg
L- Asparaginasa Citarabina
2 500 UI/m2/dosis I.M. (2 h) el día 50 75 mg/m2/dosis i.v. o s.c., dos bloques
de cuatro días cada uno; días 66-69 y
Ciclofosfamida 73-76.
1000 mg/m2/dosis p.i. (1 h) los días 64 y 78
- Administre Mesna (400 mg/m2/dosis) antes y
en las horas 4 y 8 posteriores al inicio de la Precauciones
perfusión de ciclofosfamida. La OMS recomienda que “la vincristina, cuando sea posible, debe ser preparado por dilución en bolsas
6-Mercaptopurina intravenosas de pequeño volumen (la técnica de la "minibolsa"), en lugar de una jeringa, para proteger
60 mg/m2/día v.o, días 64 a 77
contra la administración accidental por vía espinal. La etiqueta de la vincristina debe incluir una etiqueta
(14 días).
de advertencia clara que diga: 'PARA USO INTRAVENOSO ÚNICAMENTE - FATAL SI SE ADMINISTRA POR
Los comprimidos deben OTRAS VÍAS'".
distribuirse uniformemente En caso de hipersensibilidad a la PEG-L-asparaginasa, la asparaginasa de Erwinia debe administrarse a una
durante los 14 días para que se dosis de 20 000 UI/m2/dosis p.i. (1 h) o i.m. cada dos días durante los días restantes del tratamiento
alcance una dosis acumulativa programado con asparaginasa, es decir, hasta dos semanas después de la última dosis programada de
de 840 mg/m2 dentro de los PEG-L-ASP en este elemento.
14 días, o use 6-MP como 6-MTP: Los comprimidos deben distribuirse uniformemente durante los 14 días para que se alcance una
suspensión. El medicamento dosis acumulativa de 840 mg/m2 dentro de los 14 días, o use 6-MP como suspensión. El medicamento
debe tomarse en una sola debe tomarse en una sola dosis por la noche con el estómago vacío (al menos 30 minutos antes o 60
dosis por la noche con el minutos después de la cena) sin leche.
estómago vacío (al menos 30
Protocolo IB para T-ALL
El Protocolo IB (Prot. IB) para pacientes con T-ALL consta de dos partes (Protocolo IB/Parte 1 [Prot. IB/1] y Protocolo
IB/Parte 2 [Prot. IB/2]). Todos los pacientes con T-ALL reciben Prot. IB/1. Hay dos variantes diferentes del Protocolo
IB/Parte 2 (Protocolo IB/Parte 2-regular [Prot. IB/2reg] y Protocolo IB/Parte 2-long [Prot. IB/2largo]). ¿Qué variante
del Protocolo IB/2 se le da a los pacientes, depende del grupo de riesgo según TP1 (SR o no RS) y de la grupo de
aleatorización si el paciente está incluido en la aleatorización R_T para no SR T-ALL pacientes.
Protocolo IB/Parte 1 (Prot. IB/1)
El protocolo IB/1 se administra a todos los pacientes con T-ALL. Normalmente comienza el día 36 del protocolo
después de que el paciente ha alcanzado los conteos sanguíneos especificados a continuación.
Requisitos para iniciar Prot. BI/1
- Estado clínico adecuado y sin infección grave según valoración del médico tratante
- Aclaramiento de creatinina ≥ 25 ml/min/1,73 m2. Ajustes de dosis de ciclofosfamida se recomiendan en caso
de disfunción renal grave (aclaramiento de creatinina < 25 ml/min/1,73 m2)
- Recuperación (aumento) de recuentos sanguíneos
• Granulocitos ≥500/μl
• Plaquetas ≥50 000/μl-
Modulación de la terapia durante Prot. BI/1
En la medida de lo posible, Prot. IB/1 no debe interrumpirse. Si, no obstante, un bloque de citarabina debe
interrumpirse o posponerse, también debe suspenderse la 6-mercaptopurina por el mismo período. Las dosis
omitidas de 6-mercaptopurina deben recuperarse hasta la cantidad acumulada programada. se ha alcanzado
la dosis de 1260 mg/m2 (21x60 mg/m2).
 Protocolo IB/Parte 1 (Prot. IB/1)
El protocolo IB/1 se administra a todos los pacientes con T-ALL. Normalmente comienza el día 36 del protocolo después de que el
paciente ha alcanzado los conteos sanguíneos requeridos.

36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56

Ciclofosfamida Citarabina
1000 mg/m2/dosis p.i. (1 h) el día 36. 75 mg/m2/dosis i.v. o s.c., tres bloques
Administre Mesna (400 mg/m2/dosis) de cuatro días cada uno; días 38-41, 45-
antes y en las horas 4 y 8 después del 48, 52-55.
inicio de infusión de ciclofosfamida.

Metotrexato
por vía intratecal el día 45.
6-mercaptopurina
Dosis ajustada por edad:
60 mg/m2/día v.o. los días 36 a 56 (21
< 1 año: 6 mg
días).
1 a < 2 años: 8 mg
2 a < 3 años: 10 mg
≥3 años: 12 mg

Los comprimidos deben repartirse uniformemente durante los 14 días para que se
se alcanza la dosis de 840 mg/m2 dentro de los 14 días, o usar 6-MP como
suspensión. El medicamento debe tomarse en una sola dosis por la noche en el
estómago vacío (al menos 30 min antes o 60 min después de la cena) sin leche.
Protocolo Regular IB/Parte 2 (Prot. IB/2reg)
El Protocolo Regular IB/Parte 2 (Prot. IB/2reg) se administra a pacientes con LLA-T con grupo de riesgo SR o no SR.
La fase sigue directamente a Prot. IB/1, a partir del día 57 del protocolo.
Requisitos para iniciar Prot. IB/2reg
- Estado clínico adecuado y sin infección grave según valoración del médico tratante.
- Aclaramiento de creatinina ≥ 25 ml/min/1,73 m2. Ajustes de dosis de ciclofosfamida se recomiendan en caso
de disfunción renal grave (aclaramiento de creatinina < 25 ml/min/1,73 m2)
- Recuperación (aumento) de recuentos sanguíneos
• Granulocitos ≥500/μl
• Plaquetas ≥50 000/μl
Modulación de la terapia durante Prot. IB/2reg
En la medida de lo posible, Prot. IB/2reg no debe interrumpirse. Si la interrupción es necesario, también se debe
suspender la 6-mercaptopurina durante el mismo período. Retomando las dosis de 6-mercaptopurina deben
compensarse hasta la dosis acumulada programada de 420 mg/m2 (7x 60mg/m2). No hay requisitos específicos
de conteo sanguíneo para la administración de la última dosis de ciclofosfamida el día 64.
 Protocolo Regular IB/Parte 2 (Prot. IB/2reg)
El Protocolo Regular IB/Parte 2 (Prot. IB/2reg) se administra a pacientes con LLA-T con grupo de riesgo SR o no SR. La fase sigue
directamente a Prot. IB/1, a partir del día 57 del protocolo.

57 58 59 60 61 62 63 64

Citarabina 6-mercaptopurina
75 mg/m2/dosis i.v. o s.c., tres bloques 60 mg/m2/día v.o. los días 57 a 63 (7
de cuatro días cada uno; días 59-62. días).

Ciclofosfamida Metotrexato
1000 mg/m2/dosis p.i. (1 h) el día 64. por vía intratecal el día 59.
Administre Mesna (400 mg/m2/dosis) Dosis ajustada por edad:
antes y en las horas 4 y 8 después del < 1 año: 6 mg
inicio de infusión de ciclofosfamida. 1 a < 2 años: 8 mg
2 a < 3 años: 10 mg
≥3 años: 12 mg

Los comprimidos deben repartirse uniformemente durante los 14 días para que se
se alcanza la dosis de 840 mg/m2 dentro de los 14 días, o usar 6-MP como
suspensión. El medicamento debe tomarse en una sola dosis por la noche en el
estómago vacío (al menos 30 min antes o 60 min después de la cena) sin leche.
Protocolo M
El protocolo M se administra a todos los pacientes sin criterios de Alto Riesgo conocidos al inicio programado de
la fase de tratamiento. Comienza aproximadamente 2 semanas después de la finalización de la fase de
consolidación o Protocolo IB cuando el paciente haya alcanzado los hemogramas especificados a
continuación.
Requisitos para iniciar el Protocolo M
- Estado clínico adecuado y sin infección grave según valoración del médico tratante
- Función renal normal. Se recomiendan ajustes de dosis de HD-MTX en caso de Aclaramiento de creatinina
reducido.
- Sin obstrucción urinaria
- Recuperación (aumento) de recuentos sanguíneos
• Granulocitos ≥500/μl
• Plaquetas ≥50 000/μl
-GOT/GPT <10 x límite superior normal
- Bilirrubina < 3 veces el límite superior normal con bilirrubina directa normal
Requisitos para el inicio de un bloque HD-MTX
- Estado clínico adecuado y sin infección grave según valoración del médico tratante
- Función renal normal. Se recomiendan ajustes de dosis de HD-MTX en caso de Aclaramiento de creatinina
reducido.
- Sin obstrucción urinaria
- Recuentos sanguíneos estables
• Granulocitos ≥500/μl
• Plaquetas ≥50 000/μl
- GOT/GPT <10 x límite superior normal
- Bilirrubina <3 veces el límite superior normal con bilirrubina directa normal
Si las transaminasas están entre 10 y 20 veces por encima del límite superior normal, espere de 36 a 48 horas y
verifique que los niveles estén disminuyendo. Si GOT y/o GPT son ≥ 20 veces de límites superiores normales,
comuníquese con el coordinador nacional del estudio para obtener más recomendaciones.
Interacciones entre medicamentos
Evitar la administración de cotrimoxazol, antiinflamatorios no esteroideos y penicilinas simultáneamente con HD-
MTX y siempre que el nivel de MTX no sea inferior a 0,25 μmol/l.
Evite la exposición al sol (también solarium) durante los elementos de tratamiento que contengan HD-MTX.
 Protocolo M
Esquema de tratamiento del Protocolo M. Aplicable a pacientes de todos los grupos de riesgo excepto pacientes de Alto Riesgo
identificados en la semana 12. La dosis de leucovorina se reduce a la mitad si la levo-se utiliza el producto.

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57

6-mercaptopurina Rescate de leucovorina:

25 mg/m2/día v.o., días 1 a 56. 15 mg/m2 i.v. del producto racémico o
7,5 mg/m2 de el levo-producto 42, 48 y
Metotrexato de dosis alta 54 hrs después del inicio del
5000 mg/m2/dosis p.i. (24 h) los días metotrexato infusión.
8, 22, 36 y 50

Metotrexato por vía intratecal

Los comprimidos deben repartirse uniformemente durante los 14 días para que se
los días 8, 22, 36 y 50, durante la
se alcanza la dosis de 840 mg/m2 dentro de los 14 días, o usar 6-MP como suspensión.
infusión de HD-MTX.
El medicamento debe tomarse en una sola dosis por la noche en el estómago vacío (al
Dosis ajustada por edad:
menos 30 min antes o 60 min después de la cena) sin leche.
< 1 año: 6 mg
Los comprimidos de 6-Mercaptopurina deben repartirse uniformemente a lo largo de
1 a < 2 años: 8 mg
los 56 días para que se dosis de 1 400 mg/m2 dentro de los 56 días, o usar 6-MP como
2 a < 3 años: 10 mg
suspensión. El medicamento debe tomarse en una sola dosis por la noche en un
≥3 años: 12 mg
estómago vacío (al menos 30 min antes o 60 min después de la cena) sin leche.
La dosis de leucovorina depende del nivel plasmático de metotrexato. Para obtener
detalles sobre el control del nivel de metotrexato y la regulación de la leucovorina
rescate ver apartado protocolo anexo.
Protocolo II
El protocolo II se proporciona como fase de Re intensificación para todos los T-ALL sin Alto Riesgo y pacientes
Bajo Riego/Mediano Riesgo pB-ALL.
Protocolo IIA
El Protocolo IIA comienza 2 semanas después del final del Protocolo M.
Requisitos para iniciar el Protocolo IIA
- Estado clínico adecuado y sin infección grave según valoración del médico tratante
- Recuperación (aumento) de recuentos sanguíneos
• Granulocitos ≥500/μl
• Plaquetas ≥50 000/μl
- La eco-CG es obligatoria antes de la 1.ª doxorrubicina. Si los síntomas/signos de cardiopatía insuficiencia
están presentes y/o si el LV-SF está repetidamente por debajo del 30 % o la FE por debajo 50 %, contactar
al coordinador nacional del estudio para consideración de trámite.
Modulación de la terapia durante el Protocolo IIA
En el caso de neuropatía severa, está permitido omitir la vincristina. En el caso de recuperación insuficiente
de WBC (WBC < 500/μl o granulocitos < 200/μl), las dosis de doxorrubicina/vincristina pueden posponerse
hasta que se recupere el hemograma.
 Protocolo IIA
El Protocolo IIA comienza 2 semanas después del final del Protocolo M.

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32

Dexametasona Doxorrubicina
10 mg/m2/día v.o. o i.v. dividido en 3 dosis por 30 mg/m2/dosis p.i. (1 h) los días 8, 15, 22 y 29
día, días 1 a 21 (21 días) (4 dosis).
Desde el día 22 disminuyendo gradualmente
durante 9 días, con la mitad de la dosis cada PEG-L-asparaginasa
tercer día. 2500 UI/m2/dosis i.m. (2 h) el día 8 (1 dosis)
(dosis única máxima 3 750 UI).
Vincristina
1,5 mg/m2/dosis i.v. (dosis única máxima 2 mg) Metotrexato
los días 8, 15, 22, 29 (4 dosis). por vía intratecal los días 1 y 18 solo para
pacientes con Enfermedad del SNC.
La OMS recomienda que “la vincristina, cuando sea posible, debe ser preparado por Dosis ajustada por edad:
dilución en bolsas intravenosas de pequeño volumen (la “minibolsa” técnica), en lugar de < 1 año: 6 mg
en una jeringa, para proteger contra accidentes administración por vía espinal. El
1 a < 2 años: 8 mg
etiquetado de la vincristina debe incluir una etiqueta de advertencia clara que diga: "PARA
2 a < 3 años: 10 mg
USO INTRAVENOSO SOLAMENTE - FATAL SI SE DA POR OTRAS RUTAS”.
En caso de hipersensibilidad a PEG-L-ASP, se debe administrar asparaginasa de Erwinia. ≥3 años: 12 mg
administrado a una dosis de 20 000 UI/m2/dosis p.i. (1 h) o i.m. todos los segundos días
durante 2 semanas (7 dosis).
Protocolo IIB
Requisitos para iniciar el Protocolo IIB
- Estado clínico adecuado y sin infección grave según valoración del investigador
- Aclaramiento de creatinina ≥ 25 ml/min/1,73 m2. Los ajustes de dosis de ciclofosfamida son recomendado
en caso de disfunción renal grave (aclaramiento de creatinina < 25 ml/min/1,73 m2)
- Recuperación (aumento) de recuentos sanguíneos
• Granulocitos ≥500/μl
• Plaquetas ≥50 000/μl
Modulación de la terapia durante el Protocolo IIB
En la medida de lo posible, no debe suspenderse un bloque de citarabina ya iniciado. Si sin embargo, debe
interrumpirse o posponerse un bloqueo con citarabina, también debe administrarse tioguanina y ser
retenido por el mismo período de tiempo. Las dosis de tioguanina omitidas deben compensarse hasta se
ha alcanzado la dosis acumulada programada de 840 mg/m2 (14 x 60 mg/m2).
 Protocolo IIB

36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49

Ciclofosfamida Tioguanina
1000 mg/m2/dosis I.V. (1 h) el día 36. 60 mg/m2/día V.o., días 36 a 49 (14 días).
- Administre Mesna (400 mg/m2/dosis) antes y
en las horas 4 y 8 después del inicio de Metotrexato
infusión de ciclofosfamida. por vía intratecal los días 38 y 45.
Dosis ajustada por edad:
Citarabina < 1 año: 6 mg
75 mg/m2/dosis i.v. o sc 2 bloques de 4 días cada 1 a < 2 años: 8 mg
día 38-41, 45-48. 2 a < 3 años: 10 mg
≥3 años: 12 mg

Los comprimidos de tioguanina deben repartirse uniformemente durante los 14 días para
que se se alcanza la dosis de 840 mg/m2 dentro de los 14 días, o una suspensión de TG
debería ser usado. El medicamento debe tomarse en una sola dosis por la noche. con el
estómago vacío (al menos 30 min antes o 60 min después de la noche) comida sin leche.
Cursos de Alto Riesgo (HR’)
HR-1'
El curso HR-1' se administra a todos los pacientes del grupo HR. Comienza 2 semanas después del final de
la fase de Consolidación o Protocolo IB.
Requisitos para iniciar HR-1’
- Estado clínico adecuado y sin infección grave según valoración del médico tratante
- Sin obstrucción urinaria
- Membranas mucosas intactas
- Recuperación (aumento) de recuentos sanguíneos
• Granulocitos ≥500/μl
• Plaquetas ≥50 000/μl
- Sin disfunción de órganos esenciales:
• Función renal normal. Ajustes de dosis de HD-Methotrexate y High-dosis. Se recomienda citarabina en
caso de aclaramiento de creatinina reducido. Se recomienda ajustar la dosis de ciclofosfamida en
caso de disfunción renal (aclaramiento de creatinina <25 ml/min/1,73 m2).
• GOT/GPT < 10 x límite superior normal
• Bilirrubina < 3 veces el límite superior normal con bilirrubina directa normal
 Bloque HR1
Esquema de tratamiento del Bloque HR-1’. Aplicable a pacientes del grupo HR. La dosis de leucovorina se reduce a la mitad si se
utiliza el levoproducto.

1 2 3 4 5 6

Dexametasona Ciclofosfamida Metotrexato por vía intratecal

20 mg/m2/día V.o. o i.v. dividido en 3 dosis 200 mg/m2/dosis p.i. (1 h) cada 12 horas los durante la infusión de HD-MTX el día 1.
por día, días 1 a 5 (5 días); días 2 a 4 (5 dosis). Dosis ajustada por edad:
Vincristina - Administre Mesna (70 mg/m2/dosis) antes y < 1 año: 6 mg
1,5 mg/m2/dosis i.v. (dosis única máxima a las 4 y 8 horas después del inicio de infusión 1 a < 2 años: 8 mg
de 2 mg) los días 1 y 6 (2 dosis). de ciclofosfamida. 2 a < 3 años: 10 mg
Citarabina en dosis alta ≥3 años: 12 mg
Metotrexato de dosis alta.
2000 mg/m2/dosis I.V. (3 h) cada 12 horas el
5000 mg/m2/dosis p.i. (24 h) el día 1.
día 5 (2 dosis).
Rescate de leucovorina:
PEG-L-asparaginasa
15 mg/m2 i.v. del producto racémico o
2500 UI/m2/dosis p.i. (2 h) el día 6 (1 dosis)
7,5 mg/m2 de el levo-producto 42, 48 y
(dosis única máxima 3 750 UI).
54 hrs después del inicio del
metotrexato infusión. La OMS recomienda que “la vincristina, cuando sea posible, debe ser preparado por dilución en
bolsas intravenosas de pequeño volumen (la “minibolsa” técnica), en lugar de en una jeringa, para
proteger contra accidentes administración por vía espinal. El etiquetado de la vincristina debe incluir
una etiqueta de advertencia clara que diga: "PARA USO INTRAVENOSO SOLAMENTE - FATAL SI SE DA
POR OTRAS RUTAS”.
En caso de hipersensibilidad a PEG-L-ASP, se debe administrar asparaginasa de Erwinia.
administrado a una dosis de 20 000 UI/m2/dosis p.i. (1 h) o i.m. todos los segundos días durante 2
semanas (7 dosis).
HR-2'
El bloque HR-2’ se aplica a pacientes del grupo de riesgo Alto que no participan en la aleatorización R-HR
o fueron asignados al brazo de control R-HR. El curso comienza después de la regeneración de la médula
ósea tan pronto como sea posible después del curso anterior de HR-1'. Después del cese de G- CSF, se debe
mantener un intervalo de dos días antes del inicio del elemento subsiguiente.
Requisitos para iniciar HR-2’
- Estado clínico adecuado y sin infección grave según valoración del médico tratante
- Sin obstrucción urinaria
- Membranas mucosas intactas
- Recuperación (aumento) de recuentos sanguíneos
• Granulocitos ≥500/μl
• Plaquetas ≥50 000/μl
- Sin disfunción de órganos esenciales:
• Función renal normal. Ajustes de dosis de HD-Methotrexate e Ifosfamid se recomiendan en caso de
aclaramiento de creatinina reducido.
• GOT/GPT <10 x límite superior normal
• Bilirrubina <3 veces el límite superior normal con bilirrubina directa normal
La eco-CG es obligatoria antes de la daunorrubicina. Si hay síntomas/signos de insuficiencia cardíaca están
presentes y/o si el LV-SF está repetidamente por debajo del 30 % o el EF por debajo del 50 %, comuníquese
con el coordinador nacional del estudio para la consideración de un procedimiento adicional.
 Bloque HR2
Esquema de tratamiento del Bloque HR-2’. Aplicable a pacientes del grupo de riesgo HR si no son tratados en el brazo
experimental R-HR.

1 2 3 4 5 6

Dexametasona Ifosfamida Metotrexato por vía intratecal

20 mg/m2/día V.o. o i.v. dividido en 3 dosis 800 mg/m2/dosis p.i. (1 h) cada 12 horas los durante la infusión de HD-MTX el día 1.
por día, días 1 a 5 (5 días); días 2 a 4 (5 dosis). Solo en caso de la afectación inicial del
Vindesina - Administre Mesna (300 mg/m2/dosis) antes y SNC, se administra otra dosis el día 5.
3 mg/m2/dosis i.v. (dosis única máxima 5 a las 4 y 8 horas después del inicio de Dosis ajustada por edad:
mg) los días 1 y 6 (2 dosis). infusión de ciclofosfamida. < 1 año: 6 mg
Daunorubicina 1 a < 2 años: 8 mg
Metotrexato de dosis alta.
30 mg/m2/dosis p.i. (24 h) el día 5 (1 dosis). 2 a < 3 años: 10 mg
5000 mg/m2/dosis p.i. (24 h) el día 1.
≥3 años: 12 mg
Rescate de leucovorina: PEG-L-asparaginasa
15 mg/m2 i.v. del producto racémico o 2500 UI/m2/dosis p.i. (2 h) el día 6 (1 dosis)
7,5 mg/m2 de el levo-producto 42, 48 y (dosis única máxima 3 750 UI).
54 hrs después del inicio del
metotrexato infusión. En caso de hipersensibilidad a PEG-L-ASP, se debe administrar asparaginasa de Erwinia.
administrado a una dosis de 20 000 UI/m2/dosis p.i. (1 h) o i.m. todos los segundos días durante 2
semanas (7 dosis).
HR-3'
El bloque HR-3’ se aplica a pacientes del grupo de riesgo Alto que no participan en la aleatorización R-HR
o fueron asignados al brazo de control R-HR. El curso comienza después de la regeneración de médula
ósea tan pronto como sea posible después del ciclo HR-2 anterior. Después del cese de G-CSF, se debe
mantener un intervalo de dos días antes del inicio del elemento subsiguiente.
Requisitos para iniciar HR-3’
- Estado clínico adecuado y sin infección grave según valoración del médico tratante
- Sin obstrucción urinaria
- Membranas mucosas intactas
- Recuperación (aumento) de recuentos sanguíneos
• Granulocitos ≥500/μl
• Plaquetas ≥50 000/μl
- Sin disfunción de órganos esenciales:
• Función renal normal. Ajustes de dosis de citarabina en dosis altas y, se debe considerar el uso de
etopósido en caso de reducción del aclaramiento de creatinina.
• GOT/GPT <10 x límite superior normal
• Bilirrubina <3 veces el límite superior normal con bilirrubina directa normal
 Bloque HR3
Esquema de tratamiento del Bloque HR-3’. Aplicable a pacientes del grupo HR que no fueron tratados en el brazo experimental R-
HR.

1 2 3 4 5 6

Dexametasona PEG-L-asparaginasa
20 mg/m2/día V.o. o i.v. dividido en 3 dosis 2 500 UI/dosis p.i. (2 h) el día 6 (1 dosis).
por día, días 1 a 5 (5 días); (dosis única máxima 3 750 UI).

Metotrexato por vía intratecal

Alta dosis de Citarabina el día 1.
2 000 mg/m2/dosis I.V. (3 h) cada 12 horas Dosis ajustada por edad:
en días 1 y 2 (4 dosis). < 1 año: 6 mg
1 a < 2 años: 8 mg
2 a < 3 años: 10 mg
Etopósido ≥ 3 años: 12 mg
100 mg/m2/dosis I.V. (1 h) cada 12 horas
los días 3 a 5 (5 dosis). En caso de hipersensibilidad a PEG-L-ASP, se debe administrar asparaginasa de Erwinia.
administrado a una dosis de 20 000 UI/m2/dosis p.i. (1 h) o i.m. todos los segundos días durante 2
semanas (7 dosis).
El etopósido se administra preferentemente como fosfato de etopósido (Etopophos®), si está
disponible, debido a la menor toxicidad relacionada con la infusión en comparación con su ancestro
original, el etopósido (Vepesid®); 100 mg de etopósido corresponden a 113,6 mg de fosfato de
etopósido.
Protocolo III
El Protocolo III está pensado como tratamiento de reintensificación para todos los pacientes de Alto Riesgo
que no someterse a alloHSCT y se administra tres veces con una fase de mantenimiento provisional de 4
semanas entre los elementos. Cada fase del Protocolo III y Mantenimiento Interino es seguida por una
Interrupción del tratamiento de 1 semana.
Protocolo IIIA
El primer Protocolo IIIA comienza después del final del tercer bloque HR (HR-3 ') o el segundo ciclo Blina
como tan pronto como se cumplan los criterios de inicio (ver más abajo). Segundo y tercer Protocolo IIIA
comienza uno semana después de una fase de mantenimiento provisional de 4 semanas.
Requisitos para iniciar el Protocolo IIIA
- Estado clínico adecuado y sin infección grave según valoración del investigador
- Recuperación (aumento) de recuentos sanguíneos
• Granulocitos ≥ 500/μl
• Plaquetas ≥ 50 000/μl
- Echo-CG es obligatoria antes de la 1ª dosis de doxorrubicina del segundo Protocolo III. Si síntomas/signos
de insuficiencia cardíaca están presentes y/o si el LV-SF es repetidamente por debajo del 30 % o el EF por
debajo del 50 %, comuníquese con el coordinador nacional del estudio para su consideración de
procedimiento.
Modulación de la terapia durante el Protocolo IIIA
En el caso de neuropatía grave, se permite omitir la vincristina. En el caso de recuperación insuficiente de
WBC (WBC < 500/μl o granulocitos < 200/μl), el las dosis de doxorrubicina/vincristina pueden posponerse
hasta que se recupere el hemograma.
 Protocolo IIIA

*
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19

Dexametasona PEG-L-asparaginasa
10 mg/m2/día v.o. o i.v. dividido en 3 dosis 2 500 UI/m2/dosis p.i. (2 h) el día 1 (1 dosis)
por día, días 1 a 14 (14 días); (dosis única máxima 3 750 UI)
Desde el día 15 disminuyendo
gradualmente durante 9 días, con la mitad Metotrexato por vía intratecal*
de la dosis cada tercer día. el día 1 de cada Protocolo IIIA solo para
pacientes con enfermedad inicial del SNC
Vincristina
Dosis ajustada por edad:
1,5 mg/m2/dosis i.v. (dosis única máxima
< 1 año: 6 mg
de 2 mg) los días 1 y 8 (2 dosis).
1 a < 2 años: 8 mg
2 a < 3 años: 10 mg
Doxorrubicina ≥ 3 años: 12 mg
30 mg/m2/dosis I.V. (1 h) los días 1 y 8 (2
Precauciones
dosis).
La OMS recomienda que “la vincristina, cuando sea posible, debe ser preparado por dilución en
bolsas intravenosas de pequeño volumen (la técnica de la "minibolsa"), en lugar de una jeringa, para
proteger contra la administración accidental por vía espinal. La etiqueta de la vincristina debe incluir
una etiqueta de advertencia clara que diga: 'PARA USO INTRAVENOSO ÚNICAMENTE - FATAL SI SE
ADMINISTRA POR OTRAS VÍAS'".
En caso de hipersensibilidad a la PEG-L-asparaginasa, la asparaginasa de Erwinia debe administrarse a
una dosis de 20 000 UI/m2/dosis p.i. (1 h) o i.m. cada dos días durante los días restantes del
tratamiento programado con asparaginasa, es decir, hasta dos semanas después de la última dosis
programada de PEG-L-ASP en este elemento.
Protocolo IIIB
Requisitos para iniciar el Protocolo IIIB
- Estado clínico adecuado y sin infección grave según valoración del médico tratante
- Aclaramiento de creatinina ≥ 25 ml/min/1,73 m2. Los ajustes de dosis de ciclofosfamida son recomendado
en caso de disfunción renal grave (aclaramiento de creatinina < 25 ml/min/1,73 m2)
- Recuperación (aumento) de recuentos sanguíneos
• Granulocitos ≥ 500/μl
• Plaquetas ≥ 50 000/μl
Modulación de la terapia durante el Protocolo IIIB
En la medida de lo posible, no debe suspenderse un bloque de citarabina ya iniciado. Si sin embargo, debe
interrumpirse o posponerse un bloqueo con citarabina, también debe administrarse tioguanina, este debe
ser retenido por el mismo período de tiempo. Las dosis de tioguanina omitidas deben compensarse hasta
que se haya alcanzado la dosis acumulada programada de 840 mg/m2 (14 x 60 mg/m2).
 Protocolo IIIB

15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28

Ciclofosfamida Tioguanina
500 mg/m2/dosis p.i. (1 h) el día 15. 60 mg/m2/día p.o., días 15 a 28 (14 días).
- Administre Mesna (200 mg/m2/dosis)
antes y en las horas 4 y 8 después del inicio Metotrexato por vía intratecal
de infusión de ciclofosfamida. los días 17 y 24.
Dosis ajustada por edad:
Citarabina < 1 año: 6 mg
75 mg/m2/dosis i.v. o sc 2 bloques de 4 1 a < 2 años: 8 mg
días cada día 17-20, 24-27. 2 a < 3 años: 10 mg
≥ 3 años: 12 mg

Los comprimidos de tioguanina deben repartirse uniformemente durante los 14 días para
que se se alcanza la dosis de 840 mg/m2 dentro de los 14 días, o una suspensión de TG
debería ser usado. El medicamento debe tomarse en una sola dosis por la noche. con el
estómago vacío (al menos 30 min antes o 60 min después de la noche) comida sin leche.
Mantenimiento provisional (solo pacientes de Alto Riesgo)
La fase de mantenimiento provisional comienza una semana después de finalizar el 1.er y 2.º Protocolo III, si
los hemogramas se han recuperado según lo requerido, y dura 4 semanas. La radioterapia craneal está
programada durante la 1.ª fase de mantenimiento provisional, entre el 1.er y el 2.º Protocolo III y se
administra solo a pacientes de subgrupos seleccionados.
Requisitos para el inicio del Mantenimiento Interino
- Estado clínico adecuado y sin infección grave según valoración del médico tratante
- Recuperación (aumento) de recuentos sanguíneos
• Granulocitos ≥ 500/μl
• Plaquetas ≥ 50 000/μl
- GOT/GPT < 10 x límite superior normal
- Bilirrubina < 3 veces el límite superior normal con bilirrubina directa normal
Modulación de la terapia durante el mantenimiento provisional
La medición de rutina de los parámetros hepáticos durante el mantenimiento provisional no es necesaria
en pacientes sin síntomas. En caso de síntomas, las reducciones de dosis deben basarse en un aumento en
bilirrubina a más de tres veces el límite superior normal o niveles de aminotransferasa más de 10 veces el
límite superior normal y en aumento. Detenga el mantenimiento provisional 4 semanas después del inicio
de la fase independientemente de las dosis totales acumuladas de fármacos administrados.
 Mantenimiento provisional (solo pacientes de Alto Riesgo)

1 semana 2 semana 3 semana 4 semana

6-mercaptopurina Metotrexato
50 mg/m2/día v.o. a diario. 20 mg/m2/dosis v.o. una vez por semana.
Precauciones
6-MTP: Los comprimidos deben distribuirse uniformemente durante los 14 días para que se
alcance una dosis acumulativa de 840 mg/m2 dentro de los 14 días, o use 6-MP como
suspensión. El medicamento debe tomarse en una sola dosis por la noche con el estómago
vacío (al menos 30 minutos antes o 60 minutos después de la cena) sin leche.
Mantenimiento
El tratamiento de mantenimiento comienza después de completar el Protocolo II o el Protocolo III tan pronto
como los recuentos sanguíneos se hayan recuperado según sea necesario. Para todos los pacientes, la
duración total del tratamiento, incluido el mantenimiento, es de 24 meses (104 semanas) desde el inicio del
tratamiento en el momento del diagnóstico inicial. La radioterapia craneal se programa durante las
primeras semanas del tratamiento de mantenimiento y se administra solo a pacientes de subgrupos
seleccionados.
Requisitos para el inicio del Mantenimiento
- Estado clínico adecuado y sin infección grave según valoración del médico tratante
- Recuperación (aumento) de recuentos sanguíneos
• Granulocitos ≥ 500/μl
• Plaquetas ≥ 50 000/μl
- GOT/GPT < 10 x límite superior normal
- Bilirrubina < 3 veces el límite superior normal con bilirrubina directa normal
Modulación de la terapia durante el mantenimiento
Durante el Mantenimiento las dosis de 6-MP y MTX deben ajustarse al alza (sin límite superior). límite de dosis)
para obtener un recuento total de glóbulos blancos por debajo de 3 000/μl. Las drogas deben ser reducida
en dosis o retirada si el recuento de glóbulos blancos cae por debajo de 1 500/μl, el valor absoluto recuento
de neutrófilos por debajo de 500/μl, el recuento absoluto de linfocitos por debajo de 300/μl, o el recuento
de plaquetas recuento por debajo de 50 000/μl.
En general, las dosis de los dos fármacos 6-MP y MTX deben cambiarse en la misma proporción. La relación
de dosis 6-MP:MTX debe ser normalmente de 2,5:1. Inicialmente, se recomiendan mediciones de
hemograma una vez por semana. Si los hemogramas son constante y el paciente es clínicamente normal,
los intervalos se pueden alargar a 2 semanas. Se recomienda administrar la dosis semanal de MTX en la
noche del día de la medición del hemograma regular para ajustar la dosis al hemograma actual.
recomienda administrar la dosis semanal de MTX en la noche del día de sangre regular medición de conteo
para ajustar la dosis al hemograma actual.
Las mediciones de rutina de los parámetros hepáticos durante el mantenimiento generalmente no son
necesarias en pacientes sin síntomas, pero deben considerarse en el caso de que se administren dosis altas
de quimioterapia. Las reducciones de dosis deben basarse en un aumento de la bilirrubina a más de 3
veces el límite superior normal o niveles de aminotransferasa más de 10 a 20 veces el límite superior normal
y en aumento. En tales casos, se deben considerar otras causas como la hepatitis viral o el síndrome de
Gilbert/Morbus Meulengracht.
Si es posible, deben evitarse las pausas prolongadas en el tratamiento. Una reducción de la dosis o una
reanudación rápida de la quimioterapia a dosis reducidas generalmente es preferible a intervalos más
largos sin terapia. Una infección (viral) sin complicaciones, sin fiebre y con hemogramas estables, por
ejemplo, no es en todos los casos una indicación para la interrupción del tratamiento.
Se recomienda una reducción de la dosis de quimioterapia (o una interrupción del tratamiento, si es
necesario) en las siguientes condiciones:
- WBC < 1 500/μl
- Granulocitos < 500/μl
- Linfocitos < 300/μl
- Plaquetas < 50 000/μl
- Infecciones febriles: Si los hemogramas son suficientes y el paciente se encuentra en buenas condiciones
generales, se debe reanudar el tratamiento (posiblemente a dosis reducidas) cuando el paciente lleve un
día sin fiebre.
- Toxicidad hepática: GOT/GPT > 10 - 20 x UNL y en aumento (se pueden tolerar niveles constantemente
altos) y/o bilirrubina > 3 x UNL.
- Mucositis: Suele estar relacionada con el MTX y puede desarrollarse principalmente cuando la dosis de
MTX es alta o en pacientes con Síndrome de Down. Reducir la dosis de MTX manteniendo 6-MP.
- La terapia con MTX debe interrumpirse en caso de sospecha fundada de neumonitis por MTX (ver
apartado protocolo anexo).
 Mantenimiento

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13
semana semana semana semana semana semana semana semana semana semana semana semana semana

6-mercaptopurina Metotrexato por vía intratecal

Metotrexato
50 mg/m2/día v.o. a diario. Se administra metotrexato por vía
20 mg/m2/dosis p.o. una vez por semana.
intratecal, comenzando en la semana 6
cada 6 semanas hasta un total de 6 dosis a
Precauciones subgrupos seleccionados
6-MTP: Los comprimidos deben distribuirse uniformemente durante los 14 días para que se Dosis ajustada por edad:
alcance una dosis acumulativa de 840 mg/m2 dentro de los 14 días, o use 6-MP como < 1 año: 6 mg
suspensión. El medicamento debe tomarse en una sola dosis por la noche con el estómago 1 a < 2 años: 8 mg
vacío (al menos 30 minutos antes o 60 minutos después de la cena) sin leche. 2 a < 3 años: 10 mg
≥ 3 años: 12 mg