FISIOLOGÍA II

UNIDAD 4: ​RENAL - SEMANA 1

Hecho por: Catalina Poblete, Melanie Reyes, Joaquín Valenzuela,
Valentina Jijena, Francisca Gómez, Martina Gloffka, Joaquín Barraza,
Nicolás Molina, Carla Aguayo, Ignacio Alarcón, Sofía Ruiz-Tagle, Isidora Galarce / año 2020-2021

C1: ​ANATOMÍA FUNCIONAL DEL RIÑÓN

En el riñón, al igual que en otros órganos y sistemas del

cuerpo, existe una estrecha relación entre lo que es la
anatomía y la función, no olvidemos que la función del riñón en
términos generales consiste en ​mantener estable la
composición del medio interno​.

Estructura Macroscópica:

Del punto de vista macroscópico podemos mencionar que el

riñón es un órgano que es ​par (hay un riñón derecho y uno
izquierdo), se encuentra en la región ​retroperitoneal del
abdomen​, tiene una forma similar a un poroto, pesan entre ​110-150 gramos cada uno y tienen una
hendidura central que mira hacia la región medial llamada ​hilio renal​.

El hilio renal es la ​entrada y salida de los grandes

vasos renales y la ​pelvis​, que es una estructura con
forma de embudo donde es colectada la orina y
para continuar por el ​uréter ​que finalmente
conduce la orina hasta la vejiga. Ahora, si nosotros
hacemos un corte en el riñón podemos distinguir
claramente dos zonas por su distinta coloración;
una ​corteza y la ​médula​, la corteza tiene
interdigitaciones hacia la región central del riñón,
es decir, hacia él hacia el hilio. Por su parte, la
médula se organiza en forma de pirámides
triangulares cuyos vértices también miran hacia la
región del hilio.

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Estructura Microscópica:
A nivel microscópico tenemos que tener en cuenta que la
verdadera unidad funcional y estructural del riñón es el
nefrón​, el ser humano tiene entre 1 a 1.2 millones por cada
riñón. Esta estructura tiene una estructura vascular y
tubular, y se reconocen dos componentes principales, el
glomérulo ​y los ​túbulos​, cada nefrón tiene un glomérulo y
un túbulo.
En este nivel, la distinción que hicimos hace un minuto
entre corteza y médula tiene un cierto grado de
importancia, pues existen básicamente dos tipos de
nefrones, los nefrones ​corticales y los ​yuxtamedulares​.
Los nefrones corticales se encuentran más cerca de la
superficie del riñón (de ahí su nombre) y son más
numerosos, pero tienen un sistema tubular que es más
corto, como se aprecia en el esquema. Por otro lado, los
nefrones yuxtamedulares son más escasos, se
encuentran más cerca de la médula y tienen asas que se
dirigen profundamente hacia las regiones más internas de
la médula. En resumen, los dos tipos de nefrones se
diferencian en su ​ubicación​, ​cantidad y ​extensión del
túbulo renal en la médula.
La médula presenta diferentes regiones, hay una ​médula externa y una ​médula interna​, la médula
externa tiene a su vez una ​banda externa y una ​banda interna cuya importancia se verá a lo largo
del curso, porque los túbulos se organizan en distintas células, en distintas funcionalidades y
distintas zonas de la médula.

Glomérulo:
El glomérulo entonces reconoce en primer lugar dos grandes polos, hay un ​polo vascular que es
por donde entra la arteriola aferente y sale la arteriola eferente, y en el lado opuesto un polo
urinario. También está presente el ​ovillo capilar conformado por un endotelio y externamente una
estructura que es la ​cápsula de Bowman​, la cual “engloba” a este ovillo glomerular. Entremedio de
las asas capilares está el ​mesangio​, que está compuesto por células mesangiales y matriz
mesangial.

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Entonces, resumiendo está esta parte, el glomérulo renal está compuesto por un ovillo de capilares
glomerulares, las células mesangiales que van como “rellenando” los espacios y una cápsula de
Bowman, esta cápsula de Bowman al englobar el ovillo glomerular tiene dos capas, entonces una
capa que entra directamente en contacto con las células endoteliales y esa capa la llamaremos
capa visceral y otra ​capa parietal​, entremedio de ambas capas hay un espacio virtual que es el
espacio urinario o ​espacio de Bowman​, el cual recibe el ultrafiltrado glomerular​.

Si nosotros vemos el glomérulo con un aumento un poco mayor y nos enfocamos hacia lo que es
un vaso, vamos a darnos cuenta de que este capilar tiene ciertas peculiaridades, una de ellas es
que el endotelio (en amarillo) ​presenta fenestraciones​, es decir, que es discontinuo. Estas
fenestraciones son grandes, miden sobre 700 Ångström, de forma que ​desde el punto de vista de
la filtración prácticamente no representa ningún obstáculo​, excepto para las células como los
glóbulos rojos.

3
Posterior a ello en la región intermedia
(en verde) podemos apreciar una
estructura que es la ​membrana basal y
externamente encontramos la ​capa
visceral de la cápsula de Bowman
formada por unas células que se llaman
podocitos​, las cuales son células
altamente especializadas que emiten
prolongaciones conocidas como
pedicelos​, los se interdigitan entre sí, sin
llegar a tocarse y entre medio de los
pedicelos se desarrolla una estructura
que se llama ​diafragma de filtración.

Capilar glomerular o endotelio:

Estos capilares derivan de la arteriola aferente y coalescen para formar la arteriola eferente, por
donde la sangre abandona el glomérulo. Como se mencionó, la característica de este endotelio es
que son capilares glomerulares ​fenestrados con poros entre 70 y 100 nanómetros de diámetro, que
tienen una alta permeabilidad hidráulica, de forma que estas fenestraciones ​solamente ​bloquean el
paso a las células sanguíneas.

Membrana o lámina basal:

Interpuesto entre los pedicelos, que corresponden al epitelio de la cápsula visceral de Bowman, y el
endotelio se encuentra una estructura que es la membrana o ​lámina basal​, esta estructura es
básicamente de tipo proteico, estando compuesta por ​colágeno tipo IV que conforma una especie
de malla al verlo en todas sus dimensiones, fibronectina, nidogeno, podocalixina y
glicosaminoglicanos​, estos son muy importantes, porque aportan cargas negativas a la lámina
basal y la remoción de estos por digestión enzimática aumenta la permeabilidad a proteínas como
la ferritina. También podemos reconocer en la ultraestructura de la lámina basal que tiene lo que se
llama una ​lámina rara externa​, una ​interna y una ​lámina densa que se encuentra en la región
central.

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Capa visceral:
La capa visceral de la cápsula de
Bowman entonces está formada por
podocitos que emiten estas
prolongaciones que se llaman
pedicelos y que van rodeando los
capilares glomerulares, entre dos
pedicelos vecinos existe lo que se
llama una ​ventana de filtración​, esta
ventana filtración es cubierta por un ​diafragma de filtración que es también una estructura proteica
que forma parte de toda esta barrera de filtración y está compuesta por ​nefrina​, por una proteína
que se llama NEPH1 y cadherina, son estructuras que son bastante más pequeñas que las
fenestraciones del endotelio, midiendo entre 40 y 140 A.
La integridad ultraestructural y funcional de la
barrera de filtración glomerular (endotelio capilar
+ lámina basal + diafragma de filtración) es
importante, porque ​es esencial para la
ultrafiltración del plasma​, que es la primera fase
de la producción de orina.

En el esquema se muestra con un poco más de

detalle respecto a las proteínas que componen
estas estructuras.

Mesangio glomerular:
Respecto al ​mesangio podemos mencionar que el
mesangio es lo que le da al ​soporte mecánico al
ovillo glomerular. También tiene ​actividad
contráctil al presentar receptores para algunas
hormonas como la angiotensina, por lo tanto, es
capaz de modificar el área disponible para la
filtración glomerular. Además, tiene actividad
endocitica​ presentadora de antígenos

Túbulos renales:

Estructuras altamente especializadas que van modificando su estructura en la medida en que van
avanzando a lo largo del riñón pero siempre mantiene las siguientes características generales:
1. Es un epitelio monoestratificado
2. Tiene una membrana apical que está orientada hacia el lumen tubular.
3. Tiene una membrana o polo basolateral que está orientada hacia el espacio intersticial,
donde están ubicados los capilares sanguíneos.

En términos generales podemos reconocer 3 grandes formaciones tubulares:

● Túbulos proximales: en este es posible reconocer 3 zonas, el túbulo proximal (S1)
contorneado, túbulo contorneado recto (S2) y el túbulo recto (S3).
● Asa de Henle: ​estructura con forma de horquilla que está compuesta por un asa delgada
descendente, asa delgada ascendente (solo en nefrones yuxtamedulares) y asa gruesa
ascendente (termina en la mácula densa)
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 ● Nefrón distal: conformada por el túbulo contorneado distal, túbulo conector y el túbulo
colector que a su vez tiene 2 zonas, denominadas cortical y medular.

​Túbulo proximal

Lo que caracteriza desde el punto de vista

anatómico al túbulo proximal es la presencia de un
ribete en cepillo ​apical​, es decir hacia el lumen del
túbulo, como se puede ver en la microfotografía
electrónica.

Las propiedades de túbulo

proximal son 3:
1. ​Alta capacidad reabsortiva​:
dada por la presencia del ribete
en cepillo.
2. ​Epitelio leaky o suelto: ​tiene
una baja resistencia transepitelial,
las uniones entre las células son
débiles.
3. ​Alta permeabilidad hidráulica
transcelular: producto de lo
anterior.

Asa de Henle

Existe un asa delgada ascendente, una descendente y una

gruesa ascendente. Dentro de las propiedades de estos
componentes se puede mencionar que:

Asa delgada descendente (4)

● Alta permeabilidad hidráulica transcelular.
● Alta permeabilidad a la urea
● Baja o nula capacidad de transporte de sodio.

Asa delgada ascendente (5)

● Tiene una nula permeabilidad al agua
● Alta capacidad de transporte de sodio.

Asa gruesa descendente (6)

● Tiene nula permeabilidad al agua
● Alta capacidad de transporte de sodio.

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Nefrón distal
Es una zona bastante peculiar del riñón porque es
una zona que altamente sensible a ​estímulos
hormonales para la regulación fina de la
composición de la orina, compuesta por distintas
zonas:

● Túbulo distal
● Túbulo conector
● Túbulo colector (cortical y medular)

Una característica del nefrón distal es que hay

heterogeneidad celular, existen 2 tipos de células:

1. Células conectoras o principales (las más

abundantes), se caracterizan por tener una
permeabilidad regulada hormonalmente:

Capacidad de transporte de sodio y potasio,

regulado por la ​aldosterona.
Alta permeabilidad hidráulica, regulada por la​ vasopresina.

2. Células intercaladas (más escasas)

Control del estado ácido base.

Hay células intercaladas de 2 tipos, células tipo A, para la secreción de H + y células tipo B para lo
que es la secreción de ​bicarbonato ​(HCO3-).

Aparato Yuxtaglomerular

Hay una estructura anatómica bien especial en

el riñón que es un punto de regulación muy
importante, si nos fijamos en el esquema
aparece el glomérulo, el ovillo glomerular, la
horquilla que se produce entre la arteriola
aferente y eferente tocando una zona bien
específica del nefrón distal, esta zona o
conglomerado lo llamaremos ​aparato
yuxtaglomerular.

Esto ha significado una modificación en cierto modo de las células tanto vasculares como tubulares
en esa zona. Esta es una estructura túbulo-vascular formada en el polo vascular del glomérulo en el
punto en que el asa gruesa pasa entre las arteriolas aferente y eferente.

En microfotografía se observa la mácula densa, que son las células epiteliales del asa gruesa
orientadas hacia el polo vascular y células granulares que corresponden a células del endotelio de
la arteriola aferente que han sido modificadas de forma que están especializadas en la síntesis y
secreción de ​renina.

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Funciones del aparato yuxtaglomerular
Sin especificar mucho porque después se verá en mayor detalle.

● Participa en el mecanismo de autorregulación del flujo sanguíneo renal: detectando los

cambios en la concentración de​ Cl-​ en la ​mácula densa.
● Participa en la regulación de la volemia, a través de la secreción de renina por las ​células
granulares.

Circulación renal

Tiene gran relevancia en algunos procesos funcionales renales relacionados específicamente con la
concentración y dilución de la orina​. Por eso es bueno poner atención en lo siguiente.

El flujo sanguíneo renal es alto, es de alrededor de ​1200 mL/min​, equivalente al 25% del gasto
cardiaco en reposo. El ​90% de este flujo sanguíneo renal se dirige a la región de la corteza, y un
10%​ perfunde la médula y otras estructuras renales.

Podemos decir que hay básicamente 2

lechos capilares, que están puestos en
serie:

Capilares glomerulares: ​que están

interpuestos entre las ​arteriolas aferente y
eferente​, siendo este caso muy único en la
anatomía, en la cual tenemos un capilar que
es alimentado por una arteriola y que
evacua en una arteriola, no a una vénula
como ocurre normalmente en el organismo,
y esto está relacionado con los mecanismos
de regulación de la filtración glomerular.

Capilares peritubulares

Capilares de la vasa recta: ​originados de

arteriolas eferentes de los nefrones
yuxtamedulares.
Es importante tener en cuenta la estructura
anatómica en lo cual esto está dispuesto,
especialmente en lo referente a los capilares de la vasa recta, porque la circulación de estos
capilares va en ​contracorriente a la corriente que presentan los túbulos renales con los cuales
están en paralelo.

Capilares glomerulares

Interpuestos entre dos vasos de resistencia que son las arteriolas aferente y eferente. Y esta
disposición determina la dinámica de las fuerzas que rigen la ultrafiltración del plasma.

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Capilares peritubulares de la vasa recta

Son derivados de la arteriola eferente, son los encargados de transportar nutrientes y oxígeno a las
células ​tubulares y la ​entrega de solutos a las células epiteliales para la secreción tubular, así
como la​ reabsorción​ de solutos y fluido.

FuncIones de la circulación renal

● Aporte de sangre a través de las arteriolas para la ultrafiltración del plasma en los
glomérulos.
● El transporte de O2 y nutrientes a las células epiteliales. El consumo de oxígeno está
directamente relacionado con el transporte activo de Na +.
● Retiro de CO2, solutos y agua reabsorbidos desde los túbulos.
● Aporte de solutos que son secretados que son secretados por el epitelio tubular.
● Los capilares de la vasa recta participan de los mecanismos de concentración y dilución
urinaria.

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C2: FILTRACIÓN GLOMERULAR
Formación de la orina:
La principal función del riñón es depuradora y de mantención de la composición del medio interno,
esto se hace mediante la excreción de orina en la que se regula la excreción de agua, metabolitos y
tóxicos. La formación de la orina comienza con la formación de un ​ultrafiltrado de plasma formado
a través del pasaje del capilar glomerular a la cápsula de Bowmann. El ultrafiltrado tiene una
composición muy similar al plasma pero es casi libre de macromoléculas (es decir, proteínas), al
pasar por el resto del nefrón, el ultrafiltrado, sufre diversas modificaciones como lo son la
reabsorción (movimiento del túbulo a la sangre), secreción (del capilar peritubular al túbulo) y el
metabolismo.

Diariamente se filtran 125 ml/min de plasma aprox. 180 L diarios y la excreción final es de 1 mL/min
es decir​ 1,5 a 2 L​ diarios.

Corpúsculo renal:
La sangre y el plasma llegan al glomérulo por
la arteriola aferente en el polo vascular.
Recordemos que la función renal es la suma
del millón de nefrones que existe, pero para
poder graficar las cosas lo vemos en uno
asilado.

Llega el plasma (600 ml/min) o 1 l/min de

sangre por la arteria arteriola aferente y parte
de este pasa a través de la barrera de
filtración glomerular hacia la cápsula de
Bowmann en el polo urinario,
aproximadamente 20% del plasma que llega a las arteriolas aferentes filtra (pasa) hacia la cápsula
de Bowmann.

Barrera de filtración glomerular:

En la fotografía se muestra la barrera

de filtración glomerular, es decir, las
capas que debe atravesar el
ultrafiltrado de plasma para llegar al
polo urinario.

Comienza su paso a través del epitelio fenestrado que contiene fenestras muy grandes, las que
solo limitan el paso de elementos figurados, posteriormente pasa a través de la membrana basal
con sus capas, lámina rara interna, lámina densa y lámina rara externa. Finalmente, está el diagrama
de filtración el cual contiene poros que limitan el paso de las macromoléculas.

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Esta barrera está revestida por ambas caras por sustancias cargadas negativamente, llamadas
glicosaminoglicanos.

Diafragma de filtración:
Corresponde a una estructura muy
especializada, una unión estrecha que contiene
proteínas muy específicas como la nefrina,
podocina, cadherina las que están unidas a un
citoesqueleto que contiene actina que tiene
propiedades retráctiles y permite mantener la
estructura de forma funcional. Esta estructura
contiene poros (40-60 Å ​ ​) que limitan el paso
de moléculas.

Composición del ultrafiltrado:

En la imagen se muestra la composición del ultrafiltrado (en

amarillo). En relación a la composición del plasma se puede
observar que en el plasma circulan moléculas de distinto tamaño
incluidas moléculas grandes (en verde) las que son
principalmente proteínas, estas moléculas prácticamente no
pasan hacia el ultrafiltrado, a diferencia de los otros solutos como
electrolitos, desechos metabólicos, proteínas de bajo peso
molecular los que ultrafiltran en distinto grado.

Filtrabilidad según tamaño y carga:

Filtrabilidad: ​Proporción de la molécula que filtra en comparación a una molécula que filtra
libremente.

En el siguiente gráfico se muestra un experimento

que estudia la filtrabilidad de dextranos según su
tamaño molecular y su carga. Si nos fijamos en los
dextranos neutros (línea azul) vemos que a medida
que aumenta el tamaño molecular la filtrabilidad va
disminuyendo. Además de una restricción dada por
el tamaño o barrera mecánica existe una barrera
eléctrica, lo cual podemos ver ejemplificado con la
menor filtrabilidad de la Albúmina (0,01%), molécula
con carga negativa de radio efectivo de 34-36 ​Å, en
comparación a moléculas del mismo tamaño pero
con carga neutra, cuya filtrabilidad es de 0,1%. Para
estudiar lo anterior se inyectaron dextranes también
de radio variable, pero esta vez cargados negativamente (línea negra), podemos ver que en las
moléculas de tamaño intermedio los ​dextranes aniónicos filtran con mayor dificultad que los

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dextranes neutros lo que se debe a la existencia de sustancias cargadas negativamente en la
membrana basal. Ahora, si las moléculas son muy pequeñas, menores a 15 ​Å​, van a filtrar libremente
independientemente de la carga ya que el poro es muy grande. Por otro lado, si la molécula es muy
grande tampoco habrá influencia de la carga ya que simplemente no pasarán por el tamaño
molecular.

En la siguiente tabla se ve la filtrabilidad de

las moléculas según su radio, vemos que el
agua (molécula muy pequeña) filtra
libremente, lo mismo que el sodio, la urea,
glucosa e Inulina. Que filtre libremente
quiere decir que su concentración en el
plasma es la misma que en el líquido
tubular a nivel de la cápsula de Bowmann.
Cuando las moléculas son de mayor
tamaño, por ejemplo la mioglobina con un
radio casi de 20 Å ​ y filtra en un 75%.
Podemos ver que esta filtrabilidad va
disminuyendo a medida que aumenta el radio molecular.

Determinantes de la VFG:

1. Características de la membrana de filtración → LpxA → ​coeficiente de ultrafiltración →

permeabilidad hidráulica por el área disponible para la filtración.
2. Gradientes de presiones o fuerzas de Starling → (ΔP − Δπ ) → presión hidrostática del capilar
glomerular menos la presión hidrostática en la cápsula de Bowmann menos el gradiente de
presión oncótica/colosmoidotica (presión que ejercen las proteínas), como el ultrafiltrado
está prácticamente libre de proteínas, la ​presión oncótica de la cápsula de Bowmann se
considera=0

En la figura podemos observar las magnitudes de las

presiones hidrostáticas y oncóticas. El gradiente de
presión hidrostática es cercano a 35 mmHg y se
mantiene bastante constante a lo largo del capilar
(decae alrededor de 1-2 mmHg).
Las curvas A, B y C representan el posible aumento de
la presión coloidosmótica a medida que va ocurriendo
la ultrafiltración del plasma, cuando la presión
coloidosmótica alcanza el mismo nivel de la gradiente
de presión hidrostática → se frena la ultrafiltración.
El área achurada (la diferencia entre la gradiente de
presión hidrostática y la presión coloidosmótica), es la
presión de ultrafiltración​.

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En la tabla se muestran las características de la presión hidrostática y osmótica en el músculo
esquelético (capilares tisulares) v/s los capilares glomerulares. Debemos recordar que los capilares
glomerulares están interpuestos entre dos sistemas
arteriolares, es por esto que su presión hidrostática
es al menos tres veces superior a la presión de los
capilares sistémicos.
La presión oncótica en el capilar tisular es alrededor
de 28, y ​en el capilar glomerular sube desde el
extremo aferente hacia el referente de 23 → 35
mmHg a lo largo del capilar.
La gradiente que favorece la ultrafiltración es de
0,3 mmHg en los capilares tisulares, a diferencia de
la ​gradiente de presión apta para la ultrafiltración en
el glomérulo que en promedio es de 6 mmHg.

Flujo plasmático renal:

Es de alrededor de 600 mL/min y depende de:

- Diferencia de presión entre la arteria y vena renal
- Resistencia vascular renal total → suma de las resistencias de las arteriolas aferentes +
eferentes.
(P arteria renal − P vena renal )
FPR = Resistencia vascular renal total

Dado que los lechos vasculares de la arteriola

aferente y eferente tienen propiedades contráctiles,
la resistencia tanto aferente como eferente puede ser
modulada por distintos estímulos, provocando
cambios en el flujo plasmático renal y la velocidad de
filtración glomerular.

- Un ​aumento de la resistencia en la arteriola

aferente disminuirá el flujo plasmático renal
y la velocidad de filtración glomerular​, ya
que disminuye la presión en el capilar
glomerular.
- El ​aumento de la resistencia de la arteriola
eferente, disminuirá el flujo plasmático renal,
ya que aumenta la resistencia renal total, sin
embargo, la velocidad de filtración glomerular
puede mantenerse o aumentar.

Los cambios de resistencia en la arteriola aferente tienen cambios paralelos en el flujo plasmático
renal y velocidad de filtración glomerular, y los cambios de resistencia de la arteriola eferente,
tienen cambios en que se disocia el flujo plasmático renal de la velocidad de filtración glomerular.

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Fracción de filtración:
Corresponde al porcentaje del flujo plasmático renal que fue filtrado.

V FG
FF = FPR
· 100

Esto es de alrededor del 20%, pero puede ser

modulado por cambios en la resistencia en la arteriola
eferente, y cuando existan cambios en el coeficiente de
ultrafiltración (contracción o dilatación del mesangio).

Autorregulación de FPR y VFG:

En el gráfico se ilustra el flujo plasmático renal (rojo) y la
velocidad de filtración glomerular (línea punteada negra)
cuando existen cambios de la presión arterial media.
Tanto el FPR como la VFG, se mantienen constantes en
un rango de ​80-180 mmHg​ → autorregulatorio.

¿Por qué autorregulatorio? puesto que puede ocurrir en el

riñón separado del animal (riñón independiente).

→ Existen 2 mecanismos que explican la autorregulación:

1. Mecanismo miogénico:
Un aumento de la tensión de la pared de la
arteriola aferente produce: un estiramiento
de esta arteriola, apertura de los canales de
calcio dependientes de potencial y por
ende contracción de la arteriola aferente, lo
que conduce a una disminución o
mantención del flujo plasmático renal.

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2. Retroalimentación o feedback tubuloglomerular:
Si hay un aumento de la filtración glomerular, por
ejemplo secundaria a un aumento en la presión o
del flujo, llegará un contenido mayor de ​NaCl al asa
de Henle específicamente a la mácula densa. El
aumento del transporte de NaCl a través del
cotransportador Na/K/2Cl provocará un aumento de
la ​degradación de ATP, un aumento de ADP y
Adenosina que produce un aumento de calcio hacia
las células musculares y contracción de la arteriola
aferente.

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C3: ​MEDICIÓN DE VELOCIDAD DE FILTRACIÓN GLOMERULAR.
La velocidad de filtración
glomerular (VFG) es el ​número
de ml de ultrafiltrado de
plasma que se producen por
minuto​. Si tuviésemos una
sustancia que filtrara
libremente, es decir, que su
concentración en el plasma sea
la misma que la concentración
en la cápsula de Bowman, y
que al pasar a través del tubo
renal no se reabsorba, no se
secrete y no se metabolice, tendríamos que toda la sustancia que filtra sería recibida en la orina, y
podríamos a través de la medición de la depuración de esta sustancia, medir la velocidad de
filtración glomerular.

Sustancias utilizadas para medir VFG

Dentro de las sustancias utilizadas para medir la VFG, la ​inulina ​es el estándar de hoy. Es una
pequeña molécula, un carbohidrato, que ​filtra libremente y que ​no se modifica en su paso por el
túbulo​, de modo que ​toda la inulina filtrada es finalmente recogida en la orina.​
El ​problema es que la inulina es una sustancia exógena​, que debe ser administrada por vía
endovenosa, lo que lo hace muy poco práctico para el uso clínico, por lo que se han utilizado
algunas otras moléculas de las cuales la más utilizada en clínica
es la ​creatinina. La ventaja de la creatinina es que es una
molécula endógena, que tiene una producción bastante
constante, pero que tiene algo de secreción, no es perfecta,
tiene algo de secreción tubular, pero es bastante buena para ser
utilizada en clínica.
Otras sustancias que tienen características parecidas a las de la inulina, en cuanto a medición de la
VFG, son la Cistatina C, el EDTA de cromo, el ioexol y el ioyotalamato.

Clearance de inulina

El concepto de clearance, es un concepto muy

importante en la fisiología renal, y se refiere a ​cuántos
ml de plasma han sido totalmente depurados de una
sustancia en un tiempo dado​, así que siempre es en
unidades de ​ml/min​, L/día​, etc. Cuando la depuración
de una sustancia, es una sustancia con las
características semejantes a la inulina, es decir, ​que
filtre libremente y que su carga filtrada sea igual a su
carga excretada,​ se puede utilizar el clearence para
medir la VFG (fórmulas en la imagen), puesto que ​la carga filtrada de inulina va a ser igual a la VFG

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multiplicado por la concentración de inulina en el plasma, y esto será igual a la excreción urinaria de
inulina ​(flujo urinario x concentración de inulina en la orina), y de ahí se puede despejar la velocidad
de filtración glomerular.

El clearence de otras sustancias​, distintas a la inulina, ​no reflejan necesariamente la velocidad de

filtración glomerular​, por ejemplo la urea que filtra libremente, pero que se reabsorbe en un 50%
en el túbulo, su clearence va a ser aproximadamente la mitad a la VFG, o al clearance de la inulina.

Como señalamos previamente, es muy poco práctico

utilizar clearance de inulina para estimar la VFG, por eso
en clínica se usa el clearence de creatinina ​(fórmula en
la imagen) que es igual a la creatinina excretada en la
orina dividido por la concentración de creatinina
plasmática​. Lo que sí hay que tener en cuenta, es que la
creatinina, cuya concentración plasmática depende de la
producción que ya dijimos que era constante, y de la
VFG, ​cambia su concentración en forma inversa a la
VFG​. Es decir, si la VFG que es normalmente alrededor
de 100-120 ml/min se reduce a la mitad, la creatinina en
el plasma aumentará por ejemplo de 1 a 2 mg.

Debido a que la medición de clearence, ya sea de inulina o de creatinina, requiere de una

recolección de orina de un tiempo considerable​, para este caso en general orina de 24 horas o 12
horas a veces, lo que lo hace bastante complejo, se han creado fórmulas a partir de los valores de
creatinina plasmática para ​estimar la VFG​. Una de las formulas mas utilizadas, es el ​MDRD​, el cual
considera las cifras de creatinina plasmática, la edad, el sexo y la raza​, puesto que estas ultimas
influyen en la cantidad de producción de creatinina. Todo esto se normaliza por ​1.73 m2 de
superficie corporal​.

La otra fórmula muy utilizada, es ​CKD EPI​, un estudio que se efectuó en 8524 pacientes, con una
velocidad de filtración glomerular promedio de 68 ml/min. Como se ve, tambien tiene los datos de
creatinina, edad, sexo y raza.

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Flujo plasmático renal
Para medir el flujo plasmático renal, sería ideal contar con ​una sustancia, en que todo lo que entra
a través de la arteria renal y de las arteriolas aferentes al riñón, fuera eliminado por la orina​,
osea que ​la entrada de esta sustancia sea igual a la excreción urinaria​, de modo que la
concentración en la vena renal de dicha sustancia fuera prácticamente 0. Existe una sustancia, que
es el ​paraaminohipurato​, que si se inyecta y está en concentraciones menores a 10 mg/dl en el
plasma, es capaz de ser eliminado en la práctica casi totalmente por el riñón. Esta sustancia filtra
libremente​, pero además es ​secretada en el túbulo proximal en forma completa cuando la
concentración es baja en la orina, de modo que la cantidad remanente en la vena renal es
prácticamente 0.

Vemos que la optimización del

clearance del paraaminohipurato es
importante para medir el flujo
plasmático renal efectivo. ​¿Por qué
efectivo y no total? porque el 90% de
la sangre y por lo tanto del plasma
que llega al riñón, lo hace a la zona
cortical, y el 10% restante bypassea la
zona cortical ​y por lo tanto ​no pasa a
través del glomérulo ​ni de los
capilares peritubulares, de modo que
la concentración final en la vena
renal es cercana a 0, pero no
totalmente 0. Hay un 5-10% de
diferencia entre el flujo plasmático renal efectivo y el flujo plasmático renal total.
En el diagrama (se ve pésimo) se muestra cómo es el manejo renal del paraaminohipurato. Por
ejemplo, si tenemos un flujo plasmático renal de 600 ml/min, con una concentración de 0.1 ng/ml,
esto quiere decir 60 ng/min, de paraaminohipurato que llega a través de la arteria renal, este filtra
en una proporción alrededor de 10 ng/min hacia la cápsula de Bowman, hacia la orina. Parte del
paraaminohipurato, sigue por los capilares peritubulares pero al llegar al túbulo proximal es

18
secretado hacia la orina, siendo completamente secretado si la concentración es lo suficientemente
baja.

19
C4: ​TÚBULO PROXIMAL: Reabsorción de glucosa, proteínas y aminoácidos
Si vemos las columnas
azules a la izquierda de la
tabla, podemos ver que la
composición del
ultrafiltrado es idéntica a la
del plasma (a ​excepción de
las proteínas​, que tienen
un bajo coeficiente de
filtración).
Sin embargo, si
consideramos la carga
filtrada en 24 hrs de
proteínas, vemos que hay
aproximadamente ​54 gr
filtrados por dia.

Para los demás solutos, vemos que la ​carga excretada en 24 hrs es ​menor que la carga filtrada, lo
que implica que hubo un proceso de ​reabsorción​ de estos solutos.

Este porcentaje de carga reabsorbida es variable para cada soluto (la glucosa, aa y proteínas son
completamente reabsorbidos, mientras que otros se reabsorben en un rango superior al 90%).

Una excepción es la ​creatinina​, que tiene secreción tubular, por lo que se le asigna un valor
negativo.

Manejo renal de solutos

Es la capacidad de modificar el filtrado tubular durante el proceso de generación de orina.
En la figura se ven distintas sustancias que sufren distintos procesos a lo largo del túbulo renal.
A la izquierda se ve la
sustancia A​, la cual es
filtrada y secretada ​(ácido
paraaminohipúrico,
creatinina, fármacos y H+).

La sustancia ​B y ​C son
parcial ​(Na+, Ca2+, Mg2+,
Cl-) o completamente
reabsorbidas ​(proteínas,
aminoácidos y glucosa)​.

La ​sustancia D es filtrada,
reabsorbida y secretada ​(K+,
NH4 +, HCO3-).

20
Debemos recordar que la carga filtrada para una sustancia está determinada por la VFG por la
concentración plasmática de ella, mientras que la carga excretada = carga filtrada + secretada –
reabsorbida.
Función tubular
Esta capacidad de modificar la
composición del fluido tubular se
debe a la capacidad de distintos
segmentos de secretar o
reabsorber distintos solutos.
Cada proceso ocurre en distintos
segmentos, partimos del túbulo
proximal (contorneado y recto),
Asa de Henle delgada
(descendente y ascendente), Asa
ascendente gruesa, túbulo distal
y túbulo colector.

Las funciones que cumple el tubo, depende de la

expresión de distintos canales iónicos o
transportadores en membranas apicales o
basolaterales de las células tubulares.

Células epiteliales tubulares

● Cada segmento está compuesto por
células epiteliales, como vemos en la
figura, las células son ​polarizadas y
poseen 2 dominios (apical y basolateral).
● Membrana apical: poseen
microvellosidades (aumentan superficie de
absorción) y cilios (sensan el flujo del fluido
tubular)
● Membrana basolateral: está anclada a la
lámina basal mediante hemi-desmosomas.
La membrana basal posee invaginaciones
para aumentar su superficie. Expresan
grandes cantidades de mitocondrias que
proveen el ATP para la actividad de la
bomba de Na+ (altamente expresada en
esta membrana)
● Las células se encuentran unidas entre sí por complejos proteicos especializados
(​tight-junctions que le confieren permeabilidad selectiva al paso de solutos y agua,

21
 desmosomas que permiten el anclaje de una célula a otra para mantener la integridad del
túbulo renal y ​canales intercelulares que conectan el citoplasma de células adyacentes y
permite el intercambio de iones y metabolitos)
● Ambas membranas pueden expresar distintos tipos de enzimas, transportadores, canales,
antígenos, receptores y vías de señales de transducción.

A la izquierda se ve el lumen de la
estructura tubular formada por
estas células, abajo se ven las
microvellosidades apicales del
túbulo proximal. En las figuras de la
A a la F se ve la morfología de
distintos segmentos tubulares.

Propiedades físicas del epitelio de transporte:

A las células epiteliales se les llama ​epitelio de transporte​, porque pueden transportar solutos a
través de la vía ​transcelular (a través de las membranas apicales y basolaterales) y ​paracelular
(paso de solutos a través de las uniones estrechas, entre 2 células).

El transporte por cualquiera de las 2 vías, depende de las propiedades físicas que tiene el epitelio
de transporte. La primera de ellas es la ​resistencia transepitelial (R​TE​) que está dada por la
densidad de las ​uniones estrechas y es variable en distintos segmentos tubulares. Observamos
valores de distintos segmentos tubulares, como el túbulo proximal (TP=5), el asa gruesa de henle
(AH=34) y el túbulo colector (TC=800).

Dado que las membranas apicales y basolaterales poseen distintas permeabilidades iónicas, y que
también el transporte ​transcelular de iones ocurre a una velocidad mucho más rápida que la del
transporte ​paracelular​, se genera una ​diferencia de ​potencial transepitelial (ΔV​TE​)​. Es decir, hay

22
distinto potencial si lo medimos en el compartimento apical o basolateral y también son distintos
para diferentes segmentos tubulares.

Si ​ΔV​TE es
​ de un valor positivo, va a promover el movimiento de ​cationes (+) a través de la vía
paracelular, mientras que si el potencial es negativo en el túbulo colector, va a promover el
movimiento de ​aniones (-)​ a través de la vía paracelular.

Este movimiento de iones va a generar gradientes osmóticas ​(ΔOsm)​, es decir, una diferencia de
osmolaridad entre el compartimento apical y basolateral, que también es variable en los distintos
segmentos tubulares. Esta gradiente osmótica, va a determinar el movimiento de agua desde un
compartimiento hacia el otro.

El movimiento de agua está limitado por una variable que denominamos ​resistencia hidráulica​, que
es la dificultad del agua para moverse ya sea por la vía transcelular, que depende de la presencia
de canales de agua en ambas membranas, o por la vía paracelular, que depende de la
permeabilidad del agua a través de las uniones estrechas que están entre las células.

Mecanismo de transporte transcelular: Modelo de Dos membranas (Hans Ussing)

Los mecanismos de transporte transcelulares fueron descritos por primera vez por el fisiólogo Hans
Ussing, que describió este modelo de dos membranas, en las cuales el transporte de iones ocurre
en pasos secuenciales a través de cada una de ellas.
Acá vemos como ejemplo la
reabsorción de Na+ en el
TC. El Na+ se mueve a favor
de su gradiente
electroquímica a través de
canales epiteliales de sodio
(ENaC)​. Una vez que
ingresa a la célula, este Na+
es transportado a través de
la membrana basolateral
mediante la ​bomba de Na+​,
intercambiandolo por iones
K+ que pueden ser
reciclados también en la
membrana basolateral.

Para mantener este gradiente electroquímico que determina la reabsorción de Na+, deben
secretarse otros cationes a medida que se reabsorbe el Na+. En este caso se secreta K+ a través de
canales de K+​. El ​movimiento transcelular del Na+ genera un potencial transepitelial negativo ​(V​TE​)
en el lumen, que va a proveer una gradiente química para el ​movimiento de Cl- a través de la vía
paracelular.

Transporte de solutos en el túbulo proximal

En particular, en el túbulo proximal observamos distintas microfotografías de este segmento tubular.
Vemos que es un segmento que nace desde la cápsula de Bowmann, se ve un glomérulo y un
segmento del túbulo proximal (imagen izquierda). En la figura del medio observamos el lumen del

23
túbulo proximal que está recubierto por este ribete en cepillo, que se observa en más detalle en la
figura de la derecha.

En general, la reabsorción de solutos en el túbulo

proximal depende de la gradiente electroquímica
de Na+, y está determinada por la presencia de
cotransportadores ​Na+ – soluto​, donde el soluto
puede ser glucosa, aminoácidos o fosfato. Una
vez que estos solutos son transportados al interior
de la célula, pueden atravesar la membrana
basolateral a través de difusión facilitada mediada
por transportadores en la membrana basolateral.

Esto le permite al túbulo proximal reabsorber

con gran eficiencia solutos como la glucosa,
aminoácidos, bicarbonato, que son
prácticamente completamente reabsorbidos en
este segmento.

Sin embargo, a pesar de que este segmento

absorbe grandes cantidades de Na+ y K+, sus
concentraciones en el túbulo no varían debido a
que se reabsorben en forma isosmótica, es
decir, junto con agua.

24
Transporte de glucosa en el túbulo proximal
Si analizamos la cantidad de glucosa que se filtra en el túbulo proximal en el riñón, vemos que la
carga filtrada (VFG x [glucosa]​P​) es proporcional a la concentración plasmática de la glucosa en el
gráfico. En condiciones normales se filtran 100 mg/min, para hacer un total de ​144 g/día.
En condiciones fisiológicas, en el TP se reabsorbe completamente la glucosa, entonces la ​carga
reabsorbida de la glucosa depende de la actividad de transportadores de glucosa que están
acoplados a Na+. Por sobre valores de ​200 mg/dL de glucosa, se produce el transporte máximo de
glucosa, es decir la capacidad máxima de reabsorber.
Una vez que se alcanza este valor, observamos que la glucosa empieza a ser excretada en la orina,
debido a la saturación de estos transportadores. Esta ​glucosuria​, que es la presencia de la glucosa
en la orina, comienza a aparecer cuando se alcanza el ​umbral renal, que es la capacidad máxima
de reabsorber glucosa y que es el punto en que esta empieza a aparecer en la orina. Por sobre este
valor, la cantidad excretada de glucosa es proporcional a la concentración plasmática de glucosa
[glucosa]​P​.

El ​splay​, curvatura que presentan ambas curvas, se debe a que el umbral renal de glucosa se
alcanza antes del transporte máximo, debido a la saturación de electrones que poseen menor
capacidad de transporte.

Reabsorción de glucosa en túbulo proximal

El mecanismo
molecular de la
reabsorción de
glucosa depende
de
transportadores
de glucosa:

25
 - SGLT2 en el segmento contorneado del TP. Se reabsorbe ​90% de la carga filtrada de
glucosa.
- SGLT1​ en el segmento recto del TP. Se reabsorbe el ​remanente​ (9-10%).
Una vez que la glucosa es transportada al interior de la célula mediante los transportadores
acoplados a Na+, esta difunde a través de la membrana basolateral por transportadores facilitados
de la familia ​GLUT​, como GLUT2 y GLUT1. Mientras que el Na+ es transportado por la bomba de
Na+.

Propiedades de cotransportadores Na+-Glucosa

SGLT2 es mucho más

selectivo para la glucosa que
SGLT1. Las estequiometrias
son distintas para Na+.
SGLT1 co-transporta 2 iones
de Na+ por cada glucosa, con
una alta afinidad por glucosa
pero una baja capacidad de
transporte, es decir, hay
menos SGLT1 con SGLT2.

Como transporta 2 iones Na+, tiene una mayor capacidad para concentrar la glucosa en el citosol
de esta célula. Una mutación en este transportador puede producir patologías como el síndrome de
malabsorción de glucosa y galactosa, enfermedad digestiva que produce diarrea y puede llegar a
ser letal. Cuando ​SGLT2 tiene mutaciones, se asocia al síndrome de glucosuria, enfermedad
benigna.

Reabsorción de proteínas en túbulo proximal

Las proteínas que son filtradas en el glomérulo deben ser reabsorbidas dado que de lo contrario, se
perderían entre 50-60 g/día. En ocasiones normales, la excreción renal es cercana a 0. Estas
proteínas son reabsorbidas mediante un mecanismo que involucra a ​Cubilina ​y Megalina​, proteínas
26
 de alto peso molecular que tienen la
capacidad de unir selectivamente
distintos tipos de proteínas, con algunas
comunes para ambas y otras específicas.
Estas proteínas se encuentran en la
membrana apical del túbulo proximal.

Reabsorción de proteínas en túbulo

proximal
Las proteínas filtradas se unen a ​cubilina
y megalina​. Una vez que estas proteína
se saturan, se produce una endocitosis,
generando una vesícula endocítica que
además contiene una ​bomba de H+ y un
intercambiador Cl​-​/H​+​, permitiendo la
acidificación de la vesícula.

A medida que esta vesícula se acidifica (pH 6), se produce la

disociación de las proteínas que estaban unidas a cubilina y megalina.
Estas membranas pueden reciclarse en ​endosomas de reciclaje​,
donde los transportadores, megalina y cubilina vuelven a la
membrana apical. En cuanto a las proteínas disociadas, estas van a
pasar a los ​endosomas tardíos para luego ir a la vía de degradación
lisosomal y ser reabsorbidas como aa.

Si se inhibe la expresión de megalina y cubilina, observaremos

presencia de proteínas en la orina, de la misma forma que si
inhibimos la expresión de la bomba de H+, ya que se inhibe el
proceso de disociación.

Reabsorción de aminoácidos en túbulo proximal

27
Los aa que filtran libremente a través de la barrera de filtración glomerular son completamente
reabsorbidos en el túbulo proximal mediante el siguiente mecanismo que depende de las
características químicas del aa:
- AA (-) y AA (0): son reabsorbidas mediante transportadores que están acoplados a
co-transporte de Na+/H+
- AA (+): son intercambiados por AA (0) que fueron previamente transportados al interior de la
célula.
- Prolina, Glicina y Alanina:​ son co-transportados por co-transportadores H+/aa.

Una vez que estos aa ingresan a la célula, son transportados por difusión facilitada por
transportadores específicos para cada tipo de aa desde el intracelular hacia el compartimento
basolateral.

Reabsorción de oligopéptidos en túbulo proximal

Oligopéptidos que son filtrados en el fluido tubular, pueden ser reabsorbidos mediante dos tipos
de mecanismos.
1. Involucra la degradación por
hidrólisis mediada por peptidasas de estos
oligopéptidos que los convierten en bi, tri o
tetra péptidos, que son co-transportados
con H+ por ​PepT1​. Una vez ingresados, son
degradados por peptidasas en AA libres
que son transportados a través de la
membrana basolateral.

2. Bi, tri o tetra péptidos son

completamente degradados hasta AA libres
para ser reabsorbidos mediante los
mecanismos previamente explicados.

28
C5: TRANSPORTE DE NaCl Y AGUA EN EL TÚBULO PROXIMAL
Desde un punto de vista evolutivo, estamos adaptados a un medio carente en cloruro de sodio: Se
estima que en la era precultural, el hombre y nuestros ancestros ingerían 0,1 g – 0,5 g NaCl/día y no
era infrecuente días en que no hubiese ingesta de sal. Sin embargo, con la civilización, en la era
cultural, el hombre aprendió a purificar agua del mar, extraerlo de las minas y, por lo tanto, el sodio
hoy en día está libremente disponible para agregarlo a la comida. La ingesta diaria de sal en el
mundo occidental oscila entre 5 – 25 g de NaCl/día. De estos 5 – 25 g de NaCl, un 40%
corresponde a Na​+​ y el resto a Cl​-​.

Las organizaciones internacionales recomiendan un consumo de 5 g de NaCl al día, sin embargo, la

ingesta promedio en Chile es alrededor de los 10 g, es decir, el doble de las recomendaciones
internacionales.

Distribución de Na​+​ en el organismo

Distintos estímulos, como los estímulos gustativos, el eje Renina-angiotensina-aldosterona, los

niveles de ACTH, la concentración de Na​+ y la osmolaridad del LCR o del plasma, la PAM, la volemia
y otros moduladores y señales digestivas son quienes constantemente están estimulando el centro
del apetito por sal. Esto se traduce en conductas de búsqueda e ingesta de sal.
La sal ingerida rápidamente es
absorbida en el intestino delgado
y luego entra a la circulación.
Como se muestra en el centro de
la figura, el 86% del Na+ y un
poco más del 70% del Cl​- se
distribuyen en el LEC, mientras
que sólo un 14% del Na+ está en
el LIC. Parte del Na​+ y del Cl​- se
asocian al intersticio en distintos
tejidos y en particular a la piel. La
dermis es un tejido rico en
proteínas y GAGs, que tienen la
capacidad debido a su carga
negativa, de interactuar con Na​+
y, por lo tanto, un 4 – 10% del Na+ está constantemente en intercambio con el Na​+ libre en la
solución en estos depósitos.

Un porcentaje menor al 5% del Na​+ es excretado por la sudoración y las deposiciones. El 95% de la
excreción de Na​+ y Cl​- ​del organismo depende de la excreción renal y la función renal, que está
controlada por el sistema nervioso, por distintas hormonas, y además tiene mecanismos de control
intra-renales.

29
Balance de Na​+

El balance de cualquier sustancia

se calcula según los ingresos y
egresos diarios de la sustancia.
Balance de Na​+ = 0 (que es lo
normaI) implica que la ingesta de
Na​+ es equiparada por una
excreción fundamentalmente
+​
urinaria de Na​ , que es la que se
adapta de modo tal que la
ingesta sea siempre igual a la
excreción.

El Na​+ y el Cl​- son los principales

osmolitos del medio extracelular,
por lo tanto, la abundancia de
Na​+ en el organismo afecta fundamentalmente el volumen del compartimento extracelular, dado
que Na​+​ y Cl​-​ tienen baja permeabilidad relativa en relación al agua en las membranas celulares.

En un sujeto normal, el LIC representa 30 L, mientras que el LEC 12 L de agua. A su vez, el LEC se
separa en plasma (3 L) y el intersticio (9L).

Cambios del Na​+​ corporal al modificar el volumen de los compartimientos

Frente a cambios en la dieta, como por ejemplo al ir a un asado, un individuo está sometido a
cargas rápidas de NaCl que, como mencionamos, se va a distribuir en el compartimento
extracelular. Por lo tanto, si uno se imagina qué ocurre cuando agrego un osmolito y no cambia el
volumen de agua, se va a producir un cambio en la distribución del agua del organismo en función
del aumento de la osmolaridad del extracelular.
- Frente a una ingesta de
20 g de NaCl, que puede ser una
ingesta copiosa de sal en alguna
de las comidas, vamos a ver que
el LIC pasa de tener de 30 a 28
L, el intersticio aumenta a 10,3 L
(dado que contiene
mayoritariamente NaCl) y el
plasma también aumenta a 3,7 L
- A la inversa, cuando
tenemos una pérdida rápida de
NaCl, también se va a modificar
el volumen de los
compartimentos del organismo.
En este caso, lo que vamos a
observar es que, por cambios en la fuerza osmótica del LEC, el LIC va a aumentar, y
el intersticio y el plasma van a disminuir de volumen a 7,7 L y 2,3 L respectivamente.

30
Cambios del Na​+ corporal son compensados con ingesta de agua, con expansión de los
compartimientos

- El aumento de la osmolaridad en
el LEC gatilla distintos mecanismos
que producen sed y llevan
rápidamente a la ingesta de agua.
Esta ingesta se corresponde con la
cantidad de agua necesaria para
diluir estos 20 g de NaCl ingeridos
y llevarlos a una osmolaridad
normal en el LEC. Por lo tanto, el
resultado final 2 horas después de
la ingesta es que tanto LIC como
LEC aumentan: El LIC llegaría a un
máximo de 34,4 L, el intersticio
subiría a 10,4 L y el plasma a 3,7 L.

Manejo renal de sustancias

El organismo está adaptado de modo tal de manejar adecuadamente, en forma rápida

compensando estos efectos de la ingesta y pérdida de NaCl; ya sea modulando la excreción renal
y/o la ingesta de agua.

En la tabla vemos cómo es el manejo renal

de distintas sustancias: Agua, Na​+​, HCO​3​- y
Cl​-​, en función de las cantidades filtradas,
excretadas, reabsorbidas y el % de
reabsorción. Arriba están las
concentraciones habituales en el plasma de
Na​+ (145 mmoles/L), Cl​- (100 mmoles/L) y
HCO​3​- (24 mmoles/L). Es importante recordar
que la carga filtrada, es decir, la cantidad de
una sustancia que pasa a la cápsula de
Bowmann en el nefrón, se calcula como la
concentración de soluto plasmático por la VFG.

- Si aplicamos la fórmula de Carga Filtrada, obtenemos los 180 L de agua al día (que es
el ultrafiltrado), 25.000 mmoles diarios de Na+, 4500 de HCO​3​-​ y 180.000 de Cl​-
- Sin embargo, las cantidades excretadas en una persona con una dieta habitual son
muy bajas: 1,5 – 2,0 L de agua, 150 – 180 mmoles de Na​+​, solo 2 mmoles de HCO3- y
150 – 180 mmoles de Cl​-​. Es decir, deberíamos considerar que el túbulo renal visto
como un todo (todos los segmentos tubulares) funcionan más bien como un ​órgano
de reabsorción​, dado que la excreción de agua y las distintas sustancias es muy baja
en relación a lo que filtra.
- En el caso particular del NaCl, lo que se regula es la cantidad de sodio que se
reabsorbe desde el fluido tubular, de modo tal que la excreción urinaria permita
mantener el balance en cero, haciendo igual la excreción a la ingesta.

Reabsorción tubular de Agua y NaCl

En la imagen hay una visión didáctica del nefrón, donde está el ​corpúsculo o glomérulo​, que tiene
como función producir el ultrafiltrado (180 L/día); y después la colección de todos los ​túbulos​:
31
proximal, asa de Henle, contorneado distal, conector y colector (están estirados para facilitar la
visión del gráfico). Estos túbulos permiten que de estos 180L, solamente 1,8 aparezca en la orina
cada día, es decir, el 99% de lo que filtró, se reabsorbe por el túbulo. La parte inferior del gráfico
muestra la proporción de la carga filtrada de Na​⁺​ que es reabsorbida en cada segmento.

Como vemos, el ​túbulo proximal es la zona en la que cuantitativamente se ​reabsorbe la mayor

parte del Na​⁺ y Cl​⁻ filtrado​, un ​66% de lo que se filtró. El ​Asa de Henle tiene dos porciones, la
primera porción es la ​rama delgada descendente​, en la cual ​no hay transporte de electrolitos​, y la
segunda porción es la ​rama gruesa ascendente​, en la cual se reabsorbe aproximadamente el ​25%
de la carga filtrada. Estas dos zonas, el túbulo proximal y el Asa de Henle, están en un cuadro
amarillo para representar que, en general, ​la proporción del ultrafiltrado que se reabsorbe es
relativamente constante​. Sin embargo, en el ​nefrón distal​, que comprende todos los sistemas
tubulares que se encuentran después de la mácula densa, es decir, después del fin del Asa de
Henle, la ​excreción o reabsorción urinaria de NaCl es regulada por distintas hormonas​,
principalmente por el ​sistema renina-angiotensina-aldosterona y por la ​vasopresina​. Vemos que
en el túbulo distal se reabsorbe entre 4 a 6% de la carga filtrada de Na​⁺​, y en el túbulo conector y
colector un 1 a 3%.

Función del túbulo proximal

El ​túbulo proximal es el más importante en la
reabsorción de NaCl, reabsorbe ​⅔ del ultrafiltrado: 66%​.
Es decir, si una persona tiene una velocidad de filtración
glomerular de 100ml/min del túbulo proximal hacia abajo
o río abajo por el sistema tubular, solamente fluyen 35ml,
la mayor parte de lo que entró es reabsorbido. En el
túbulo proximal se produce ​reabsorción iso-osmótica​, se
trata de un epitelio ​leaky​, con una ​baja diferencia de
potencial transepitelial entre -5 y -3 mV al inicio y al final
entre +3 y +5 mV, en donde se reabsorben solutos
relevantes como la glucosa, aminoácidos y proteínas.
Además, se secretan sustancias que normalmente se
eliminan por la orina, como ácidos orgánicos, bases

32
orgánicas, fármacos, medio de contraste y la propia creatinina en una pequeña proporción, y
degrada proteínas captadas en el ultrafiltrado.

Manejo renal de sustancias en el túbulo proximal

En este gráfico se ve cómo varía la concentración
en el fluido tubular a medida que vamos
descendiendo por el túbulo proximal. La
concentración de ​sodio es igual a la concentración
en el plasma a lo largo de todo el túbulo, es decir,
el sodio se reabsorbe con las aguas
correspondientes​, por lo tanto, ​su concentración
no cambia​. Sin embargo, si vemos la curva azul de
bicarbonato (la más inferior), ​el 80% del
bicarbonato se reabsorbe en el túbulo proximal​,
por lo tanto, su ​concentración es mucho menor al
final del túbulo en comparación con la del plasma​.
La podemos contrastar con la del ​cloruro​, que
aumenta ​levemente un 20% en relación a la del
plasma​. En resumen, el túbulo proximal reabsorbe
sodio, cloruro y muy preferencialmente bicarbonato.

Reabsorción de NaHCO₃ en el túbulo proximal

¿Cuáles son los mecanismos celulares de reabsorción? Tenemos el esquema de abajo de una
célula del túbulo proximal, en donde la membrana apical está en el lado izquierdo, y vemos que ​el
mecanismo de reabsorción depende mayoritariamente de una proteína transportadora​:
intercambiador Na​⁺​/H​⁺ NHE3​, por sus sigla en inglés. Este utiliza el gradiente electroquímico
favorable para el ingreso de Na​⁺ para secretar H​⁺ al lumen. Estos protones titulan el HCO₃​⁻ que
viene del ultrafiltrado (la concentración plasmática de HCO₃​⁻ es 24 mM). Adicionalmente, el HCO₃​⁻
recibe protones secretados por ​transporte activo primario dado por la proteína ​H​⁺ ATPasa (en
verde).

La protonación del HCO₃​⁻ forma ​H₂CO₃ o ácido carbónico​, que gracias a la presencia en el ribete
en cepillo de las células del túbulo proximal de la ​anhidrasa carbónica tipo IV (AC-IV), rápidamente
se disocia en ​H₂O y CO₂ . El CO₂ permea al interior de la célula al ser difusible a través de la
membrana celular y también a través de canales de agua ​acuaporina tipo I​, donde encuentra la
enzima ​anhidrasa carbónica tipo II (AC-II) (pariente de la tipo IV, la única diferencia es que está
soluble en el citosol) que acelera la conversión del CO₂ con H₂O en H₂CO₃. El ácido carbónico,
rápidamente y de forma espontánea, se disocia en HCO₃​⁻ y H​⁺​. El protón continúa en este ciclo

33
mediado por la protón ATPasa y por el intercambiador Na​⁺​/protón volviendo al lumen, mientras que
el bicarbonato es reabsorbido por la membrana basolateral (en el lado derecho de la imagen) a
través del ​transportador Na​⁺​/HCO₃​⁻ (NBCe 1A) en cotransporte con sodio. Este mecanismo de
reabsorción permite reabsorber NaHCO₃ o bicarbonato de sodio.

Reabsorción de Cl​⁻​ y H₂O en el túbulo proximal

El Cl​⁻ se reabsorbe por dos rutas. Antes vimos que el Na​⁺ utilizaba la ruta transcelular, mientras que
el cloruro, en la zona inicial de túbulo (primera mitad), utiliza fundamentalmente la ​vía paracelular​.
Como el potencial transepitelial es levemente negativo, el lumen negativo impulsa al Cl​⁻ a atravesar
por la ​tight junction​, constituida por ​Claudina 2 y con ​permeabilidad selectiva de Na​⁺ y Cl​⁻​. Es así
como por la vía paracelular se mueve Na​⁺​ junto con Cl​⁻​, con el agua correspondiente.

Por otra parte, en la segunda mitad del túbulo proximal, empieza a predominar la ​vía transcelular
para reabsorción de Cl​⁻​. El mecanismo mejor conocido y que da cuenta de la mayor parte del Cl​⁻
reabsorbido por la ruta transcelular, es el ​intercambiador entre bases orgánicas, como el ​formato​, y
Cl​⁻​. Sale un formato al lumen y se protona para difundir al interior de la célula, en donde se
intercambia con Cl​⁻​. El cloruro que entra al citosol de las células del túbulo proximal, sale por la
membrana basolateral (lado derecho), ya sea por canales de Cl​⁻ o por ​cotransportadores de K​⁺ y
Cl​⁻​, llamados ​KCC por su nombre en inglés. Finalmente, el agua permea a través de las ​tight
junction junto con Na​⁺ y Cl​⁻​, y también permea por la ruta transcelular a través de canales de tipo
acuaporina I o ​AQP1​.

34
C6: ​REGULACIÓN del TRANSPORTE de NaCl y AGUA EN EL TÚBULO PROXIMAL
Normalmente el ​túbulo proximal (TP) absorbe una tasa muy constante del ultrafiltrado que se
produce en cada minuto, alrededor de ​2/3 o ​66%​. Esta fracción del ultrafiltrado que se reabsorbe
en el túbulo proximal se mantiene ​constante debido a un mecanismo que se conoce como ​balance
túbulo-glomerular.

Balance Túbulo-Glomerular
El balance túbulo-glomerular indica ​que a pesar de que ocurran cambios (dentro del rango
fisiológico) de la ​Velocidad de Filtración Glomerular (VFG) y de la ​Fracción de Filtración​, la
proporción del filtrado que se reabsorbe en el Túbulo Proximal se mantiene constante (66%).
En el gráfico se ha medido el efecto del cambio en la VFG en un
solo nefrón y se grafica contra la reabsorción de fluido en el TP
(nL/min/mm). Se ve que, para este nefrón único, ​aumentos en la
VFG​, aumentos en el flujo que atraviesa el TP, producen
aumentos directamente proporcionales en la reabsorción por
parte del TP​, es decir, que estamos viendo el efecto de balance
túbulo-glomerular.

¿Qué mecanismos explican que el TP sea capaz de aumentar la reabsorción de fluido en medida
que aumenta la VFG en rangos fisiológicos? Hay 2 mecanismos.
1. Fuerzas de Starling túbulo - capilar peritubular. El balance de la presión hidrostática y
oncótica en las distintas estructuras nefronales.
2. Modulación de actividad de NHE3 dependiente de Shear Stress sobre el epitelio tubular.
La actividad del intercambiador Na​+​/H​+ depende de la cantidad de fluido y la fuerza de
cizalla o shear stress que hace el líquido a medida que toca las microvellosidades y el cilio
en las células del TP.

Balance Túbulo-Glomerular en reposo

En el ejemplo de la imagen, el flujo plasmático renal es de 600 ml/min, la VFG es de 120 ml/min y,
por lo tanto, el flujo plasmático que entra al capilar peritubular después de atravesar la arteriola
eferente (AE) es de 480 ml/min, es decir, 600 -120. Por otra parte, el TP absorbe 80 ml/min de
ultrafiltrado (2/3 del ultrafiltrado), así que hacia el asa de Henle quedan remanentes en el lumen
tubular 40 ml/min. La fracción de filtración en este ejemplo es 120/600, es decir, 0,2 o un 20%.

35
En el mismo ejemplo podemos revisar la ​fuerza de Starling​, es decir las ​presiones hidrostáticas
(P​H​) y ​coloidosmóticas (Π) en las distintas estructuras. En el capilar glomerular la Π es de 25 mmHg
y la P​H ​de 50 mmHg. Eso produce los 120 ml de filtrado glomerular que determinan que en la
cápsula de Bowman que la P​H por ​ el líquido que cae en la cápsula sea 10 mmHg y como el
ultrafiltrado carece de proteínas la Π es de 0 mmHg. Por otra parte, en el capilar peritubular la P​H ​es
de 20 mmHg porque la sangre ya tuvo que atravesar 2 arterias de resistencia (arteriola aferente
(AA) y AE) y, como aumentó la concentración de proteínas en el plasma que entra al capilar
peritubular, la Π es mayor, 35 mmHg. El ​balance de estas fuerzas ​(aumento de la Π) ​favorece la
reabsorción​ ​de agua desde el intersticio junto con NaCl.

Balance Túbulo-Glomerular contracción arteriola eferente

Cuando hay vasoconstricción de la AE, la P​H dentro
​ del capilar glomerular aumenta, por lo tanto,
aumenta la cantidad de ultrafiltrado que se produce. En este ejemplo pasamos de 120 (reposo) a
140 ml/min. Como aumenta la cantidad de líquido que cae a la cápsula de Bowman, la P​H dentro​ de
la cápsula es mayor, es de 16 mmHg. Por otra parte, como sale menos plasma hacia el capilar
peritubular (antes eran 480 ml/min y ahora son 460) la P​H ​en el capilar peritubular cae a 17 mmHg y
la Π aumenta a 40 mmHg, lo cual ​favorece más la reabsorción que en la condición previa​.
Debido a todos estos cambios en las presiones y en los flujos, la ​fracción de filtración aumenta​, en
este ejemplo antes era de un 20% y ahora subió a un 23%, y vemos además que la ​reabsorción en
el TP pasó de 80 a 87 ml/min​, sin embargo, eso ​no alcanza a compensar completamente el
aumento en la fracción filtrada ya que 53 ml/min fluyen ahora hacia el asa de Henle, siendo que
antes fluían 40.

36
Shear stress o fuerza de cizalla
El segundo mecanismo que permite aumentar la reabsorción tubular es la ​fuerza de cizalla que
corresponde a la ​tensión, el movimiento que producen sobre las microvellosidades y sobre el
cilio primario de las células del TP el fluido del líquido a través del lumen del TP​. Las
microvellosidades tienen un esqueleto de actina y en su membrana celular tienen canales que son
mecanosensibles​, probablemente de Na​+ y Ca​+2​, que cuando aumenta la fuerza de cizalla (el
movimiento de microvellosidades por el flujo tubular) permite la ​entrada de Ca​+2​. Asimismo, el cilio
primario es particularmente sensible. Esta estructura es más larga que una microvellosidad, mide 2
o 3 veces más y tiene una estructura con filamentos centrales de tubulina que están unidos a lo que
se llama cuerpos basales. Cuando aumenta el shear stress que actúa sobre el sitio primario,
aumenta la entrada de Ca​+2 ​a través de la membrana del propio cilio y de la zona apical de la célula
tubular.

El cilio primario y las microvellosidades se mueven por el flujo de líquido a través del TP y eso
produce ​ondas de Ca​+2 ​de baja frecuencia que permiten que el ​intercambiador Na​+​/H​+ ​(NHE3) se
movilice hacia los ápices de las microvellosidades, que esté ​activo​. Normalmente NHE3 se
encuentra en vesículas en la base de la microvellosidad y la fracción activa se encuentra en el ápice
de la microvellosidad. El ​aumento de [Ca​+2​] intracelular permite que ​NHE3 se movilice a la zona
apical​ y esté ​activo​.

La imagen inferior ilustra qué pasa cuando aumenta el ultrafiltrado, cuando aumenta la VFG.
Cuando aumenta el ​shear stress entra ​más Ca​+2 ​por los canales de Ca​+2​, se producen ​ondas de
Ca​+2 de mayor magnitud y frecuencia​, haciendo que la proporción de proteínas ​NHE3 que están
en el ​ápice de la vellosidad y más activa ​aumente y, por lo tanto, ​aumenta la reabsorción
transcelular de NaCl.

37
De esta manera, cuando se activan ​ambos mecanismos (balance de las fuerzas de starling y
estimulación de la absorción de NaCl y agua por NHE3) vamos a tener finalmente esta situación en
el ​equilibrio​. Aquí la fracción filtrada está en 23%, es decir, 140 ml7min VFG y 600 ml/min flujo
plasmático renal.

Como los dos mecanismos están activos, la reabsorción de fluido en el TP pasó de la situación
inicial que era 80 a 96 ml/min. Por lo tanto, dada la magnitud del aumento del ultrafiltrado, 44
ml/min siguen hacia el asa de Henle. Se produjo un ​aumento directamente proporcional en la
reabsorción de fluidos por el TP y solamente una ​pequeña fracción de este aumento de la ​VFG
sigue río abajo​ por el nefrón.

Regulación Neurohormonal de reabsorción NaCl en Túbulo Proximal

Adicionalmente al balance túbulo-glomerular distintos factores neurohumorales pueden controlar la
reabsorción, modular levemente la reabsorción de NaCl en el TP. Hay 4 que son fisiológicamente
los más relevantes.
1. Péptido Natriurético Atrial
2. Angiotensina II
3. Dopamina
4. Sistema Simpático (Norepinefrina a través del nervio renal)

Péptido Natriurético Atrial (ANP)

Cuando hay ​aumento de la volemia o aumento del ​retorno venoso se produce un aumento de la
precarga, un aumento de la cantidad de sangre que hay en el atrio derecho y eso hace que

38
aumente la tensión en la pared atrial y, por lo tanto, hay un pequeño aumento en los niveles de
Ca​+2 ​de los cardiomiocitos del atrio.

Ese ​aumento de [Ca​+2​] estimula la secreción del ​péptido natriurético atrial y su ​precursor​, el ​pro
ANP que todavía no ha sufrido completa maduración por proteasas. Este péptido es secretado de
los gránulos que tienen los cardiomiocitos de la pared del atrio, entra en la ​circulación y se activa la
propia circulación en ANP. ​ANP llega a la ​circulación renal y actúa en ​receptores específicos que
tienen las ​células musculares lisas de la AA y AE​.

La activación de este receptor produce ​vasodilatación vía cGMP y, por lo tanto, una ​caída en la
VFG y la fracción filtrada​, con una ​menor reabsorción de Na​+ en el TP​, es decir, un aumento de la
excreción urinaria de Na​+​ o ​natriuresis​ (por eso se llama péptido natriurético atrial).

Angiotensina II

Además de los efectos que tiene sobre el estado de contracción de la AE, ​estimula directamente la
reabsorción de Na​+ por la ruta transcelular actuando en receptores que están en la membrana
basolateral y en receptores que están en la membrana ​apical​. Las células del TP no solamente ven
la angiotensina II que ​ultrafiltra (porque es un péptido de 8 aminoácidos de bajo peso molecular),
sino que además son capaces de ​sintetizar grandes cantidades de angiotensina II que actúa
autocrina y ​paracrinamente sobre los receptores de angiotensina que son primordialmente de ​tipo
1 en estas células. La activación de estos receptores produce ​aumento de diacilglicerol y del IP3​,
aumento de [Ca​+2​] intracelular y ​activación de NHE3 que se tiende a ubicar más hacia la zona
apical de las vellosidades y ​aumenta la reabsorción de NaCl.

39
Dopamina
La dopamina se produce en la propia ​célula del epitelio tubular​. La dopamina ​disminuye la
reabsorción de Na​+ por el TP​. ​Cuando entra ​L-DOPA​, que es el precursor de la dopamina y viene
de la circulación, ultrafiltra y es captado por la célula del TP y en el ​citosol por medio de la
L-aminoácido-decarboxilasa o ​L-AADC se transforma en ​dopamina​. La dopamina es secretada por
la misma célula del TP y actúa de forma ​autocrina y paracrina sobre receptores de dopamina ​tipo 1​.
Estos receptores están acoplados a ​proteína Gs​, aumentan ​[cAMP] intracelular, se activa la ​PKA y
eso ​inhibe ​a NHE3 que se ubica en la base de la microvellosidad y además ​inhibe a la bomba de
Na​+​, disminuyendo​ así la ​reabsorción transcelular de Na​+​ y aumentando la ​natruresis​.

Norepinefrina

La norepinefrina actúa sobre las ​células del músculo liso de la AA y AE​, causando
vasoconstricción por acción alfa adrenérgica, por lo tanto, cuando aumenta la actividad del sistema
simpático se tiende a producir vasoconstricción y ​disminución de la VFG​. Una disminución de la
VFG tiende a producir ​disminución en la ​natruresis o excreción urinaria de Na​+​. Adicionalmente, las
células del TP también están inervadas por ramas de este mismo nervio renal. Ahí las varicosidades
producen ​liberación de norepinefrina que actúa sobre receptores alfa adrenérgicos ​basolaterales
y que al activarse ​disminuyen la actividad de NHE3 y de la ​bomba de Na​+​, ​disminuyendo así la
reabsorción de Na​+​ por parte del TP.

40
FISIOLOGÍA II
UNIDAD 4: ​RENAL - SEMANA 2
Hecho por: Sofía Ruiz-Tagle, Isidora Galarce, Carla Aguayo, Ignacio Alarcón
Joaquín Barraza,​ ​Nicolás Molina, Catalina Poblete, Melanie Reyes, Joaquín Valenzuela / año 2020-2021

C7: ​ASA DE HENLE Y CONTRACORRIENTE.

Anatómicamente el asa de henle (AH) está a continuación del túbulo
proximal, en su parte recta (primera flecha), y termina (segunda flecha)
en la mácula densa. Tiene dos porciones anatómicas:

1. Una rama delgada, que tiene una porción descendente (más

larga) y una zona corta ascendente.
2. Una rama gruesa que es ascendente.

El intersticio que rodea el asa de henle tiene dos características que lo

distinguen:

- Existe un gradiente córtico medular en cuanto a la

concentración de ​oxígeno​: la corteza, que es ricamente irrigada
recibe cerca de un 90-80% de toda la perfusión renal, la presión parcial de oxígeno
es alta, cercana a los 75 mmHg. Sin embargo, la médula cuenta con una perfusión
mucho más pobre, entre un 20-10% del flujo de sangre que llega al riñón, tiene una
presión parcial de oxígeno de 20 mmHg.
- Hay un gradiente córtico medular de ​osmolaridad​, el cual es importante para que el
riñón pueda producir orina con mayor o menor contenido de agua. La corteza tiene
un instersitico con una osmolaridad cercana a 300
miliosmoles (isotónica en relación al plasma), mientras
que la médula tiene una composición del intersticio
hipertónica respecto al plasma, donde la concentración
de cloruro de sodio y urea son altas, 800 miliosmoles. El
gradiente corticomedular de osmolaridad varía según la
ingesta de agua y los niveles plasmáticos de vasopresina.
Cuando estamos en condiciones de deprivación de agua,
se acentúa el gradiente corticomedular, la médula puede
llegar a 1.200 miliosmoles. Cuando estamos en un
balance de agua positivo, la diferencia se atenúa, y
ambos valores rondan los 400 miliosmoles.

En la microfotografía se puede apreciar la diferencia de la

composición y el tamaño de la rama gruesa y delgada del asa de
henle. Las ramas gruesas se ven más oscuras y tienen
mitocondrias en su interior, y las células que forman la rama

1
delgada tienen un citosol muy pequeño casi carente de mitocondrias.

La rama descendente del asa de henle se caracteriza por presentar permeabilidad al agua
y a la urea, a medida que vamos bajando por esta, se reabsorbe agua (cerca del 20% del
ultrafiltrado).

La rama gruesa ascendente del asa es permeable al cloruro de

sodio, transportado por un transportador activo
(cotransportador sodio/potasio/cloruro tipo 2, ​NKCC2​) e
impermeable al agua.

El resultado de la acción del asa de henle implica que se

reabsorbe un 25% de la carga filtrada de sodio y un 20% del
agua que ultrafiltra.

El líquido que entra al asa de henle es isoosmolar, y cuando

sale es hipotónico, ya que se favorece la reabsorción de NaCl
en relación a la reabsorción de agua. El exceso de NaCl que se
reabsorbe permite que el intersticio sea hipertónico y exista el
gradiente corticomedular de concentración.

A medida que se reabsorbe agua en la rama descendente, la osmolaridad del fluido luminal
aumenta, donde en la zona más profunda del AH llega a 800 mOsm/L.

En la lámina se muestra una célula del

epitelio del asa gruesa en su membrana
apical (izquierda) vemos un transportador
característico NKCC2, el cual permite el
movimiento por la ruta transcelular del
cloruro de sodio, el cual sale por la
membrana transcelular gracias a la bomba
de sodio, y el potasio recicla, a través de
canales de potasio que permiten su salida,
y la bomba de sodio que recaptura el
potasio. En la membrana apical también
está el intercambiador sodio protón (NHE3) y canales de potasio (ROMK) que permite que
el potasio en la membrana apical esté mayoritariamente reciclando.

La furosemida (diurético) inhibe

en forma competitiva el
funcionamiento y transporte de
NKCC2. La vasopresina aumenta
la actividad de NKCC2 y también
su localización en la membrana
apical, esta se une a receptores
V2R que están en la membrana
basolateral.

2
El mecanismo multiplicador de contracorriente explica cómo se
forma un gradiente corticomedular con un intersticio con una
médula hipertónica de 300 mOsm/L en base a cloruro de sodio y
urea y en base a la permeabilidad diferencial de la rama gruesa
ascendente del AH que transporta activamente NaCl al intersticio
gracias a la función de NKCC2, y la rama delgada descendente que
es permeable al agua gracias a la expresión de acuaporinas de tipo
1 (AQP-1).

¿Cómo se forma el gradiente corticomedular gracias al

mecanismo multiplicador de contracorriente?

Para explicarlo utilizaremos la imagen inferior. A la izquierda observamos una situación

hipotética de un riñón que nunca ha funcionado con el AH en la rama delgada descendente
permeable al agua, y la rama gruesa ascendente, impermeable al agua. Como este riñón no
ha funcionado, tanto el líquido como el intersticio son isotónicos.

Al activarse NKCC2, el NaCl que está

en el lumen del túbulo de la rama
gruesa es recuperado activamente
hacia el intersticio. La potencia de
NKCC2 permite que se acumule NaCl
en el intersticio en un gradiente de
concentración de 200 mM.
Naturalmente la salida de NaCl lleva
también a que se acumule agua,
aunque sea hipertónica con NaCl en el
intersticio.

Si “apagamos” a NKCC2, pero permitimos un pequeño movimiento de agua hacia el nefrón

distal. En la situación inicial, justo antes de que se permita el flujo, hay una porción de agua
que viene entrando al AH con osmolaridad de 300, se permite el flujo y esa nueva porción
de agua avanza (la del cuadrado rojo), y dado que el túbulo en su rama delgada
descendente es permeable al agua, esta se equilibra con el intersticio y genera una zona
más cortical de esta lámina con
osmolaridad de 300. Si vemos lo
que pasa dentro de los túbulos,
tenemos que una parte del
líquido de osmolaridad 400 dio la
vuelta y ahora está al comienzo
de la rama gruesa. Finalmente,
desde la rama gruesa sale líquido
hipotónico (con osmolaridad de
200 mOsm/L).

3
 Si detenemos el flujo y activamos
el NKCC2, el cual es capaz de
generar un gradiente de
200mlOsm/L así que como vemos
en la zona más alta de la rama
gruesa del AH se bombea NaCl,
de modo que el intersticio queda
con 350mOsm/L al igual que la
zona inicial de la rama delgada
descendente del AH. Por otra
parte, al comienzo de la rama
gruesa, como se activó NKCC2
sale NaCl hacia el intersticio,
disminuye la osmolaridad dentro del lumen (queda en 300) y aumenta la osmolaridad del
intersticio y también de la última porción de la rama delgada descendente de AH,
quedando en 500 tanto en el intersticio como en la rama delgada descendente.

Detenemos nuevamente NKCC2 y

permitimos que fluya nuevamente el
líquido desde el túbulo proximal hacia
el AH. Como podemos ver en la parte
izquierda el líquido que entra al AH
siempre es isotónico, podemos
apreciar también que ya se ha
formado un gradiente de
concentración en la rama delgada
descendente del AH que va desde
350 a 500, en el intersticio que
naturalmente va de 350 a 500, dado que la rama delgada es permeable al agua. Y dentro
del lumen de la rama gruesa (que es impermeable al agua) va desde 300 hasta 150. Y el
líquido que sale de la rama gruesa es hipotónico. Cuando permitamos el flujo entrará fluido
fresco al asa delgada descendente, con una osmolaridad de 300, que se va a equilibrar
con el intersticio en 300. El fluido que tenía 350 avanzó, bajo un poco y por lo tanto generó
un gradiente de 350 en el intersticio. Por otra parte, al comiendo de la rama gruesa del AH,
ha aparecido un líquido que tiene 500 mOsm, el de 300 se movió hacia arriba y finalmente
del final de la rama gruesa sale un líquido con osmolaridad de 150, podemos imaginar que
si este ciclo se repite de manera continua se va a genera un gradiente córtico medular que
dependerá de:

1. Las permeabilidades diferenciales al agua y la capacidad de bombear NaCl de la

rama gruesa
2. De la disposición anatómica en forma de U de la rama delgada y gruesa del AH.

4
Una vez que estos mecanismos movilizan NaCl al intersticio, esta retorna a la circulación
vía la ​vasa recta​, que acompañan en su trayecto al asa de Henle. Normalmente la sangre
que entra al vasa recta tiene una osmolaridad de 300 mOsm/L y la sangre que sale tiene
una de 400 mOsm/l, es decir, una vez que pasa por el intersticio hipertónico, a la velocidad
que pasa, no alcanza a equilibrar y sale levemente hipertónica, y con una ganancia de
cloruro de sodio que es el que se reabsorbe con el agua en el AH.

Este mecanismo (arrastre de cloruro y agua

por parte de la vasa recta) se llama
intercambiador de contracorriente.

Además del cloruro de sodio, la ​urea

también contribuye al gradiente
corticomedular. Aproximadamente se
producen de 400 a 500 mOsm de urea en
una dieta occidental. El riñón elimina
aproximadamente el 90% de la urea de
nuestro organismo, ya que la urea es de
bajo peso molecular por lo que filtra
libremente.

En el túbulo
proximal se absorbe aproximadamente un 50% de la carga
filtrada de urea, en el asa de henle, debido a que la
concentración de urea en el intersticio es alta (400mM), la urea
que es impermeable a través de las células del intersticio, es
secretada hacia el lumen del túbulo.

En el túbulo colector, en la zona medular se reabsorbe cerca

del 70% de la carga filtrada de urea, de modo tal que la
excreción urinaria es 40% de la carga filtrada.

El esquema muestra una célula del túbulo proximal con los

transportadores que la caracterizan y muestra que la urea
por un lado se difunde a través de la membrana celular y
además atraviesa vía uniones tight junction entre las
células.

En la médula renal está el asa de henle y tanto la rama

delgada descendente como la parte medular del túbulo
conector son permeables a la urea. Debido a que el
intersticio medular es hipertónico, la urea se concentra en
el lumen del túbulo colector y difunde a través de los
transportadores de urea, UTA 1 que está en la membrana
apical y UTA 3 que está en la basolateral, difunde
5
siguiendo su gradiente de concentración hasta el intersticio. Mientras mayor sea el
gradiente corticomedular mayor será la difusión de urea al intersticio.

Por otro lado, debido a que la urea se concentra en el intersticio y que la rama delgada
descendente es permeable a la urea, ya
que expresa los transportadores UTA-2, la
urea pasa del intersticio hacia el lumen
(baja concentración) siguiendo su gradiente
de concentración, lo anterior se conoce
como ciclo de la urea. La urea es secretada
hacia el lumen tubular en el AH y en el
túbulo colector parte de la urea pasa al
intersticio nuevamente y es reciclada
continuamente entre el AH y el túbulo
colector.

En la siguiente imagen se muestra cual es

el mecanismo de difusión de la urea desde
el intersticio hacia los capilares peritubulares
(vasa recta) estos capilares tienen
transportadores UTB y rápidamente según la
concentración intersticial van reabsorbiendo la
urea que hay en el intersticio.

La concentración plasmática de urea

normalmente está entre los 2,5 y 6 mM y
clínicamente se expresa como BUN (Blood urea
nitrogen) y va entre los 7 a los 18 mg/dL la
pérdida o disminución de la diuresis, función
renal y VFG se traducen en aumentos en la concentración de urea y en el BUN.
Adicionalmente, cambios en el flujo urinario pueden modificar la concentración plasmática
y la excreción urinaria de urea.

En el gráfico se muestra en X el efecto de aumentos en el flujo urinario sobre la excreción

de urea ya sea como urea excretada (eje Y a la izquierda) o como porcentaje de la carga
filtrada de urea excretada (eje Y a la derecha). El punto verde indica la zona fisiológica con
un flujo urinario de 1 mL/min y una
excreción de 40% de la carga filtrada de
la urea.

Si aumenta el flujo urinario la urea no

alcanza a difundir completamente al
intersticio aumentando la excreción
urinaria, por ejemplo si se duplicara el
flujo urinario y pasamos a una diuresis de
2 mL/min la excreción de urea llega al
55% de la carga filtrada.

6
C8: ​TRANSPORTE DE NACL Y AGUA EN NEFRÓN DISTAL
El nefrón distal es aquella porción de los túbulos
renales que comienza a partir de la mácula
densa. Las hormonas que modulan el balance de
Na+ actúan principalmente a este nivel. Como
muestra el gráfico, en el nefrón distal, que está
formado por el túbulo distal, el túbulo conector y
el túbulo colector, se encuentran células que
responden a distintas hormonas, que pueden
modular la reabsorción de NaCl y agua, de modo
de ir ajustando en forma crónica, en el largo y
mediano plazo, el balance de NaCl y agua del
organismo.

Túbulo Distal

La primera zona del nefrón distal es el túbulo

distal:
- Este reabsorbe un 5% de la carga
filtrada de NaCl.
- Tiene la capacidad de secretar (es decir,
eliminar por la orina) K​+​.
- Tiene un potencial transepitelial que
varía y se va haciendo más negativo a medida
que recorremos el túbulo distal río abajo (de -5
mV a -20 mV).
- La reabsorción de NaCl es estimulada por aldosterona y en menor medida por angiotensina
II, mientras que la reabsorción de agua es modulada por vasopresina, también conocida
como ADH.

DCT1 (Túbulo Contorneado Distal 1):

Es la primera mitad del túbulo distal,
posee células que se caracterizan por
presentar en su membrana apical un
cotransportador Na​+​-Cl​- (​NCC​), que
pertenece a la misma familia que
NKCC2 el cual ya conocimos en la
rama gruesa ascendente del Asa de
Henle. Este sistema de transporte
permite reabsorber en forma
acoplada Na​+ y Cl​- por la ruta
transcelular, aprovechando el
gradiente electroquímico de sodio.

DCT2 (Túbulo Contorneado Distal

2):
Corresponde a la segunda mitad del túbulo distal, y su membrana apical se caracteriza por poseer
el canal epitelial de sodio ​ENaC​.

Tanto DCT1 como DCT2 tienen la capacidad de secretar K​+​, esto debido a que en sus membranas
apicales hay canales de K+ (color verde en la imagen de arriba) y además hay un cotransportador
K​+​-Cl​-​ ​KCC​.

7
Mecanismo de transporte de NaCl: DCT1
El principal mecanismo de transporte en DCT1
es a través de NCC en la membrana apical. La
entrada de Na​+ y Cl​- a la célula se acompaña
posteriormente de la salida de Cl​- de acuerdo
a su gradiente electroquímico por el canal
ClCKb ​en la membrana basolateral. El Na​+​, al
igual que en otros segmentos tubulares, deja
la célula a través de la bomba Na​+​-K​+​ATPasa.

La secreción de potasio en este segmento

depende de la presencia de un canal apical
de K​+ (recordemos que el potasio sale
siguiendo su gradiente electroquímico, ya que
está a muy altas concentraciones intracelulares), junto con la expresión del cotransportador
potasio-cloruro KCC en la membrana apical. El potencial transepitelial en esta zona es negativo, lo
que permite y promueve la secreción de K​+ y, por otro lado, facilita la reabsorción de Cl​- que
también puede utilizar la ruta paracelular [*** no se k chucha dice 3:58)

Como habíamos mencionado, en estas

celulas, ​Angiotensina II, vasopresina y
Aldosterona aumentan la actividad de
NCC​. La actividad de NCC depende de la
abundancia de transportadores en la
membrana apical y de su estado de
fosforilación: mientras más proteínas y más
fosforiladas estén estas unidades proteicas,
mayor será la actividad transportadora.

- Vasopresina​: Actúa a través de un

receptor de membrana de tipo 2
V2R, aumenta el AMPc, lo que activa a la PKA. Esta proteína fosforila a una siguiente
quinasa, WNK, que fosforila directamente a NCC y promueve su activación y llegada a la
membrana apical.
- Angiotensina II: Activa a los receptores de tipo 1 AT1R de la membrana basolateral que
están acoplados a fosfolipasas C (PLC). El aumento de DAG IP​3 y Ca​2+ celular activan a PKC,
que también actúa sobre WNK, estimulándola.
- Aldosterona​: Es una hormona esteroidal, por lo que atraviesa la membrana y se une al
receptor citosólico MR (Mineralochorticoid receptor). Este receptor estimula la expresión y la
actividad de la proteina quinasa SGK1, que a su vez estimula a WNK y favorece la
fosforilación.
Como pueden ver, todas estas vías estimulatorias convergen sobre la quinasa WNK para promover
la fosforilación y la llegada de NCC a la membrana apical.

Mecanismo de transporte de NaCl: DCT2

En la segunda mitad del túbulo distal, el
transportador de la membrana apical es ENaC. Están
presentes los mecanismos de secreción de K​+ como
los vimos antes.

ENaC media la entrada transcelular del Na​+​, que es

removido del citosol por la bomba Na​+​-K​- ATPasa. El

8
Cl​-​ en este segmento es absorbido fundamentalmente por la ruta paracelular.

Angiotensina II y Aldosterona aumentan la abundancia de ENaC y, por lo tanto, la reabsorción en

este segmento:

Túbulo Colector

El túbulo colector es un túbulo heterogéneo que está formado por 2 tipos celulares:
- Las células más abundantes son las que denominamos ​Células Principales​, y median: la
reabsorción de Na​+​, secreción hacia la orina de K​+​ y la reabsorción de agua.
- Por otra parte, hay células menos abundantes, llamadas ​Células Intercaladas​, que en la
imagen tienen aspecto de superficie de un cerebro, como si tuvieran circunvoluciones. Estas
participan en el balance del equilibrio Ácido-Base.

- El túbulo colector realiza la regulación final de la reabsorción de sodio: aproximadamente un

2% de la carga filtrada de Na​+​ y Cl​-​ se reabsorbe en este nivel.

9
 - Las células principales median el manejo del Na​+ y el K​+​, mientras que las células
intercaladas median fundamentalmente la excreción urinaria de protones.
- Aldosterona es la principal hormona que regula la función tanto de las células principales, en
cuanto a la reabsorción de sodio y la secreción de potasio; como de las células intercaladas,
estimulando la secreción de protones.
Como vemos, la orina que fluye a través del túbulo colector, sale del TCD y conector con una
osmolaridad más bien baja de 150 - 300 mOsm/L, y a medida que atraviesa el túbulo colector se va
reabsorbiendo agua, aumentando la osmolaridad hasta 400 - 1200 mOsm/L, dependiendo del
balance de agua.
ENaC media la reabsorción de Na en Célula Principal
El canal epitelial de sodio está en la membrana apical de estas células y media la reabsorción de
sodio por la ruta transcelular. La cantidad de sodio que se reabsorbe depende de la abundancia del
canal en la membrana apical. A su vez esta abundancia depende del equilibrio entre la síntesis, la
aparición en vesículas que están debajo de la membrana apical y la movilización de este pool de
vesículas de síntesis hacia la membrana apical, seguida por su posterior remoción y degradación o
recirculación (dependiendo del estatus fisiológico de la célula). La degradación de ENaC es
finamente controlada y se realiza en el proteasoma dependiendo del nivel de ubiquitinación que
tenga el canal. Debido a que el potencial transepitelial es ​lumen negativo, la presencia de este
lumen negativo favorece la secreción de potasio. Mientras ​mayor es la reabsorción de sodio
(mientras más abundante es ENaC en la membrana apical), el ​potencial es más negativo,
favoreciendo la secreción de potasio​.

Regulación de ENaC por aldosterona

El ​principal mecanismo de regulación de la actividad de ENaC es aldosterona​. La aldosterona
entra a la célula y se une a su receptor ​MR (receptor mineralocorticoide), el que es activado por
ligando y funciona como un factor de transcripción. Cuando se une a secuencias específicas del
DNA, aumenta la expresión de la proteína quinasa ​SGK1​, la que inhibe la remoción de ENaC desde
la membrana celular; aumenta la expresión de las ​proteínas que conforman ENaC​; y además,
aumenta la expresión de ​canales de potasio​ en la membrana apical.
El receptor de aldosterona puede ser bloqueado por distintos fármacos, el más antiguo, más
conocido y más utilizado en Chile es la espironolactona, inhibidor esteroidal competitivo del
receptor. Este receptor de aldosterona tiene, no solamente alta afinidad por aldosterona, sino
también por el cortisol, otra hormona secretada por la glándula suprarrenal. Para evitar que el
cortisol, que normalmente circulan concentraciones mucho más altas en el plasma que la
aldosterona (entre 100 y 1000 veces mayores), se una al receptor de mineralocorticoides, la
proteína ​11βHSD-2 (11β-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 2) degrada al cortisol que se aproxima
al receptor. Esta proteína normalmente están en el citosol unida físicamente al receptor de
aldosterona y, por lo tanto, le confiere especificidad a la acción de aldosterona en estas células.

10
Paradoja de la aldosterona
La hormona aldosterona tiene un papel fundamental en la mantención de la homeostasis del sodio,
pero además tiene un papel fundamental estimulando la excreción urinaria de potasio, y por lo
tanto, regulando la homeostasis del potasio. Hace muchos años, se conoce un hecho que es
relativamente paradojal, se denominaba la paradoja de aldosterona. La ​paradoja de aldosterona
consiste en que, cuando aldosterona aumentaba por hipovolemia, estimulada por un aumento en
los niveles plasmáticos de renina-angiotensina-aldosterona, promovía la reabsorción de cloruro de
sodio y agua sin promover (en forma muy marcada) la secreción de potasio. Un segundo estímulo
para la secreción de aldosterona es el aumento de potasio en el plasma. Cuando esto ocurría,
aldosterona aumentaba en presencia de niveles de angiotensina circulantes bajos y promovía
fundamentalmente la secreción de potasio renal. La explicación de esta aparente paradoja reside
en la acción de ​angiotensina y aldosterona en el túbulo distal y la célula del túbulo colector​.
Como vemos, cuando aumentan los niveles plasmático de aldosterona asociados a niveles
plasmáticos altos de angiotensina, se estimula fundamentalmente el transportador ​NCC de la
primera porción del túbulo distal, además de estimularse la actividad de ​ENaC en las células
principales. Como se produce un aumento en la actividad de NCC, llega menos sodio a las regiones
más distales del túbulo, incluido el túbulo colector, por lo tanto, hay menos sodio para reabsorber y,
aunque ENaC era estimulado por aldosterona, el potencial transepitelial no se vuelve tan negativo y
no se ve tan favorecida la secreción de potasio. Adicionalmente, los niveles altos de angiotensina
tienden a aminorar el efecto estimulador de aldosterona sobre la expresión de ROMK.
Por el contrario, cuando los niveles de aldosterona aumentan por potasio y no se acompañan de
altos niveles plasmático de angiotensina II, desaparece la acción estimuladora de aldosterona sobre
NCC en la primera porción del túbulo distal y se manifiesta de forma mucho más importante la
acción estimuladora de aldosterona sobre ENaC y los canales de potasio en la célula principal.
Dado que al aumentar la actividad de ENaC en la célula principal, aumenta el potencial transepitelial
negativo, se favorece la secreción de potasio. Por lo tanto, ​aldosterona sin angiotensina II tiene
efecto muy marcado promoviendo la secreción urinaria de potasio​.

11
Regulación por vasopresina
Finalmente el túbulo colector también es blanco de la acción de ​vasopresina​, lo que permite
modular la reabsorción de agua en la célula principal​. Como veíamos, el túbulo colector transcurre
desde la corteza hacia la médula siguiendo una orientación que aprovecha el gradiente
córticomedular. Sabemos ya que el gradiente córticomedular normalmente va de 300 a 800 mOsm,
pero que es variable según el balance de agua: cuando estamos en deprivación de agua, aumenta
(llega a 1200 mOsm), y cuando hay un exceso o balance positivo de agua, disminuye (llega a 400
mOsm).
Además, la permeabilidad al
agua del túbulo colector es
modulada por vasopresina:
cuando estamos en
condiciones de deprivación de
agua y aumentan los niveles
plasmáticos de vasopresina,
aumenta la permeabilidad al
agua. Es decir, ​vasopresina
aumenta, tanto la gradiente
córticomedular, como la
permeabilidad al agua del
túbulo colector​, favoreciendo
la reabsorción de agua vía
canales de agua.

Reabsorción tubular de agua

En la membrana apical de la célula
principal existen canales modulados
por vasopresina u hormona
antidiurética (ADH), denominados
acuaporina 2 ​o AQP2. En la membrana
basal lateral, el agua puede moverse
(difundir) hacia el intersticio vía otros
canales de agua de la misma familia:
AQP3 y AQP4.
El mecanismo de acción de la
vasopresina o ADH es la activación del
receptor de tipo 2 (​V2R​), que está en la
membrana basolateral de las células, el
aumento de AMPc, la activación de
PKA que estimula la ​transcripción,
síntesis, fosforilación y llegada a la
membrana celular de AQP2. Muy
parecido a lo que ocurría con ENaC, la abundancia de AQP2 depende del equilibrio entre su
fosforilación y llegada a la membrana, y la velocidad a la que se degrada en el proteasoma.
Vasopresina favorece la llegada a la membrana, la expresión y, por lo tanto, la ​vasopresina
favorece un aumento en abundancia de AQP2 en la membrana apical y mayor permeabilidad al
agua.

12
13
C9: REGULACIÓN DE LA OSMOLALIDAD
Osmolalidad

Se define como la concentración de solutos en una solución, con acción osmótica. Esto es
dependiente de las características del soluto y es muy importante porque es una de las pocas
variables fisiológicas que es igual en el líquido extracelular (LEC) y en el líquido intracelular (LIC).

Flujo de agua por osmosis

En esta imagen se observa como la diferencia

de concentraciones entre 2 medios, uno de baja
concentración a la izquierda y uno de alta
concentración a la derecha produce un
gradiente de osmolaridad, lo cual genera un
flujo de solventes pero no de solutos (en este
caso agua) y que se mantiene hasta alcanzar un
estado de equilibrio, en el cual ambos
compartimientos tendrán igual osmolaridad, vale
decir, el disolvente atraviesa la membrana hasta
igualar la concentración de osmoles en ambos
lados.

Efectos de la osmolaridad en el volumen celular

A nivel de fisiología es muy importante, ya que nosotros nos movemos entre 2 compartimentos, el
intracelular y el extracelular.

● En un contexto hipertónico, es decir una concentración extracelular de osmolitos mayor que

la intracelular, se produce la salida de líquido del tejido, lo que genera crenación
(destrucción de las células por colapso).
● En un contexto hipotónico, que es lo opuesto, menor concentración osmótica en el
extracelular, se produce la entrada de solvente (agua) a la célula lo cual genera un aumento
de su volumen y su lisis o rompimiento.

14
Efectos de la hipo-osmolaridad en el cerebro

A la izquierda hay un scanner de un cerebro

de un sujeto sano con osmolaridad normal. A
la derecha podemos ver el cerebro de una
persona con una hipo-osmolaridad severa en
este caso por un déficit de sodio, en el cual
todas las cavidades, espacios ventriculares,
que tiene el sujeto normal, en el paciente que
tiene una hipo-osmolaridad severa por el
edema cerebral y la entrada de líquido, han
desaparecido.

Regulación de la osmolaridad y la volemia

Debido a lo anterior necesitamos una regulación fina de la osmolaridad. Como tenemos dos
componentes de la osmolaridad que son los solutos (principalmente sodio) y el agua. Tenemos
mecanismos separados para regular cada variable.

Mecanismo específico para regulación de la osmolaridad: modulación de la mantención del

volumen celular, a través de la regulación del balance de agua.

Regulación de la volemia: modula el volumen circundante efectivo (VCE) a través de la regulación

del balance de sodio.

Variables involucradas en la regulación del agua corporal

Las variables que regulan el agua corporal, están basadas principalmente en los ingresos/egresos
de agua.

Ingresos de agua: el más habitual que conocemos es la ingesta oral, que es altamente dependiente
y controlable principalmente por decidir tomar o no tomar más agua y la síntesis de novo que se da
por el metabolismo de la glucosa que es poco modulable.

Egresos de agua: los egresos son generados por el

riñón principalmente, la orina, la cual es de alta
modulación fisiológica, y aquellos que son
extrarrenales entre ellos deposiciones, sudoración,
expeler vapor de agua por las vías respiratorias, que
son poco modulables.

Acá tenemos un ejemplo de una cuenta de ingresos

y egresos de agua, donde podemos ver que el gran
componente del aporte de agua es la ingesta y el
gran aporte de excreción de agua es a nivel renal.

15
Por lo tanto la ingesta por boca y la excreción urinaria son los principales componentes que son
regulables en fisiología para lograr finalmente tener un balance neto de agua igual a 0.

¿Que hace a la membrana epitelial sea semi permeable?

En relación a la osmolaridad, para que una membrana

permite el paso de solventes y no de solutos tiene que
tener una selectividad, como sabemos la membrana celular
está compuesta por una bicapa fosfolipídica, que tiene la
presencia de distintas proteínas que permiten el paso de
distintas sustancias.

Para el caso del agua, nosotros tenemos las acuaporinas,

que son proteínas transmembrana que funcionan como
canales de agua, que están expresados en prácticamente
todas las células, igual que un canal de sodio o uno de
potasio, lo que permite que haya un flujo de agua de un
compartimiento hacia el otro, en este caso gatillado por una
gradiente que es la osmolaridad. Tenemos al menos 13
tipos de AQP conocidas, dentro de ellas, de la 1-4 son las más estudiadas y tenemos más
información de su rol fisiológico.

AQP 1 Túbulo proximal y Asa APICAL

descendente de Henle
(aunque está presente en la
mayoría de los tejidos)

AQP 2 (La más importante, Túbulo colector a nivel cortical APICAL

regulada por ADH) y medular

AQP 3 Túbulo colector a nivel cortical BASOLATERAL

y de médula externa

AQP 4 Túbulo colector a nivel de BASOLATERAL

médula interna.

El paso de agua a través de las células tiene que

pasar 2 membranas, la membrana apical de la célula
y la basolateral, por lo tanto necesitamos al menos
esos 2 tipos de acuaporinas, la apical y la basolateral
para lograr el transporte de agua.

16
Localización de las acuaporinas en el túbulo
colector renal

En esta imagen podemos ver la localización de

las acuaporinas en el túbulo colector renal,
arriba en las células principales podemos ver el
lumen apical y abajo podemos ver el lumen
basolateral. Tenemos los canales de agua AQP 2
que es el que permite el paso de agua desde el
lumen hacia el intracelular y tenemos la AQP3 o
4 que permitirían el paso agua del intracelular
hacia el basolateral entrando al torrente
sanguíneo.

Vasopresina o ADH

La vasopresina es la hormona principal que nos interesa

en la regulación de la osmolaridad, es una proteína de 9
aminoácidos, bastante pequeña, sintetizadas
principalmente por células del hipotálamo, por neuronas
que tienen sus somas en esa región y que sus axones se
proyectan a la neurohipófisis desde la cual son
secretadas. Es importante recordar que la estructura
donde se sintetiza (hipotálamo), no es la misma donde se
secreta (neurohipófisis), desde ahí pasa al torrente
sanguíneo y se dirige a hacer su efecto.

Esta característica de producción/secreción es muy parecida para la hormona oxitocina, la cual

tiene una alta homología química con la ADH, que solo se diferencia en 2 aminoácidos.

Efectos renales de la ADH.

La ADH pasa a nivel del torrente sanguíneo, por lo

tanto, tiene contacto con la membrana basolateral
en la parte inferior de la célula del tubo colector,
donde activa al receptor V2R, que es un receptor
de ADH que se ubica en la membrana basolateral
de células conectoras y principales del nefrón distal
(a diferencia del receptor V1 ubicado en el hígado y
a nivel vascular).

La activación del receptor V2R va a generar que se

active una proteína G, que conduce a formación de
cAMP y la activación de una proteína quinasa A, la
cual va a ir a fosforilar vesículas que están llenas de

17
acuaporinas 2, eso permite que estas vesículas migren rápidamente para poder ser expresadas en
la membrana.

El limitante en general de la reabsorción del agua, es la acuaporina 2 y en menor grado las

acuaporinas 3 o 4 que tenemos en la membrana basolateral, por lo tanto, una rápida modulación de
acuaporina 2 logra una muy rápida modulación del agua comparado a cambios en las acuaporinas
3 o 4. La característica de este proceso es que permite que en cosa de unos cuantos minutos uno
pueda aumentar o disminuir la reabsorción de agua a nivel del túbulo renal.

La ADH también tiene un efecto a nivel de síntesis de Novo de acuaporina 2 y 3, pero ese es un
proceso lento.

En resumen:

• ADH actúa sobre los receptores V2R (GPCR) en la membrana basolateral del túbulo colector
medular.

• Activación de adenilato ciclasa con alza de cAMP intracelular.

• Activación de PKA con fosforilación de AQP-2 en vesículas y transporte a membrana apical.

• Aumento de transporte transcelular de agua, mediado por AQP-2 (apical) y AQP-3/4 (basolateral).

• TARDÍO: Aumento de la síntesis de AQP-2 y AQP-3.

Modulación de ADH por osmolalidad plasmática.

Aquí podemos observar un gráfico de la relación entre la

osmolalidad plasmática y los niveles plasmáticos de
vasopresina, podemos ver que en niveles bajos de osmolalidad
tenemos una concentración de vasopresina relativamente
pequeña, casi constitutiva, sin embargo, cuando vamos subiendo
la osmolalidad plasmática vemos que hay una estimulación que
genera un aumento de los niveles plasmáticos de vasopresina,
esto ocurre a una concentración de corte de 290 mosm/kg
aproximadamente y a su vez esto va con, entre otras cosas, el
aumento de la sed.

Por otra parte, este gráfico muestra la relación entre la vasopresina

plasmática con la osmolalidad urinaria, podemos observar una
correlación positiva, es decir, a mayor concentración de
vasopresina plasmática mayor osmolalidad urinaria, esto se debe a
que la mayor actividad de vasopresina aumenta la reabsorción de
agua, lo que va a generar que tengamos una orina con más
concentración de osmoles, por lo tanto, su osmolalidad urinaria va
a aumentar. Esto es lo que uno ve efectivamente, cuando uno está
deshidratado la orina está un poco más concentrada y cuando uno
está tomando más agua la orina está un poco más clara o líquida.

Otros efectos renales.

La ADH también provoca el aumento de la driving force para la reabsorción de agua, lo que genera
un aumento de la osmolaridad intersticial de la médula renal, lo cual es importante, pues el
gradiente de osmolaridad es lo que permite que exista un flujo de agua.

18
Esto es mediado por el aumento en la expresión de cotransportadores NKCC2 y UT-2. Los
cotransportadores UT-2 permiten el paso de urea hacia el intersticio, lo cual genera un aumento en
la osmolaridad intersticial y por lo tanto una mayor driving force para poder generar transporte de
agua.

Concentración de la orina (Aumento de UOSM)

En la figura se muestra una condición donde existe una concentración alta de ADH, por lo tanto, hay
una alta reabsorción de agua que genera una condición de antidiuresis. En la parte de la derecha
se ilustra que la osmolalidad en el intersticio va aumentando mientras más profundo vamos en la
médula, partiendo de rangos de 300 y
pudiendo llegar hasta 1200 e incluso
más en las partes más profundas de la
médula.

Está driving force es generada por la

concentración de sodio y urea que se va
generando por la reabsorción en los
distintos segmentos del nefrón,
permitiendo que en presencia de los
canales expuestos en la membrana se
reabsorba agua, generando una orina
más concentrada

Dilución de la orina (Disminución de UOSM)

En esta figura se ve el efecto de una

disminución de la presencia de ADH, donde
ahora tenemos prácticamente ausencia de
acuaporina 2 en la membrana de las células del
túbulo colector, por lo tanto, prácticamente no
hay reabsorción de agua en el túbulo colector
aun cuando exista gradiente, lo cual nos va a
generar que tengamos una orina básicamente
cada vez más diluida que no va a poder eliminar
el agua, obteniendo así una excreción de orina
diluida.

Además, la osmolalidad intersticial también va a

estar disminuida por un menor expresión de los transportadores UT y NKCC2 ante la disminución
de la ADH, por lo tanto, la concentración de solutos que están llegando al intersticio también va a
estar disminuida y vamos a estar eliminando también otros solutos a nivel de la orina.

Resumen:

Por último, se resumen los principales mecanismos que son gatillados por los cambios de la
osmolaridad plasmática.

A la izquierda tenemos el estímulo de los osmorreceptores en el hipotálamo anterior producto de la

restricción en la ingesta de agua, mediado por un aumento de la osmolaridad plasmática en

19
contexto de restricción de agua, generando un aumento de la de ADH y los efectos a nivel del tubo
colector renal que mencionamos previamente con el respectivo aumento en la reabsorción de
agua, aumento de la osmolaridades urinarias y una disminución del volumen de la diuresis. A la
derecha se muestra lo que ocurre en estos procesos ante la ingesta de agua.

Siempre es muy importante recordar que necesitamos además de la regulación a nivel renal una
modulación de la ingesta de agua, pues los mecanismos renales solamente pueden prevenir
parcialmente las pérdidas, siendo incapaces de generar aumentos de síntesis de novo del agua, por
lo tanto, la osmolaridad para ser regulada debe estar acompañada de un aumento o disminución
del ingesta según sea necesario.

20
C10: REGULACIÓN DE LA VOLEMIA
Volemia y volumen circulante efectivo
Son dos conceptos muy relacionados, pero que no son exactamente lo mismo, por lo que
para comenzar es importante aclarar la diferencia entre ambos.
La volemia corresponde a la cantidad de volumen a nivel del compartimento intravascular, y es
parte del líquido extracelular, aproximadamente un 30% del LEC total. Mientras que el volumen
circulante efectivo (VCE) es la cantidad de volumen que está en el sistema arterial, y está
efectivamente perfundiendo los tejidos, puede ser censado y genera la modulación fisiológica.
¿Por qué es importante hacer esta distinción?
Porque podemos tener condiciones en las cuales el cambio de la volemia y del volumen
circulante efectivo no sean equivalentes. Normalmente tenemos una condición donde la volemia y
el volumen circulante son equivalentes, qué es lo que vemos como normal en la imagen. También
podemos tener una condición anormal donde baja tanto la volemia como el volumen circulante,
clásicamente ocurre cuando hay una pérdida de volumen intravascular, por ejemplo en un sangrado
agudo, en una diarrea, en una condición de poliuria severa, etc. dónde hay una caída global del
LEC. Sin embargo, podemos también tener una situación donde la volemia puede ser normal e
incluso alta, y tener un volumen circulante efectivo disminuido, por ejemplo en el caso de una caída
del gasto cardiaco en una insuficiencia cardiaca, o una persona que su volemia está aumentada, en
eventos donde el líquido extracelular está alto como el edema. También podemos tener otras
condiciones donde la resistencia
vascular periférica está disminuida,
clásicamente en la sepsis
(infecciones graves), anafilaxia
(clásico cuando ocurre una picadura de
abeja grave que genera
compromiso sistémico y potencial
riesgo vital), y la cirrosis hepática
donde tenemos esta diferencia
entre volemia y volumen circulante.

Variables moduladoras del VCE

Principalmente es el sodio corporal (la masa de sodio que tenemos), pero existen otros elementos
como la cantidad de agua corporal, elementos a nivel cardiaco como el gasto cardiaco, y a nivel
vascular como la resistencia vascular periférica.
Como se mencionó en la clase anterior, la osmolalidad y la volemia
son reguladas por mecanismos indiferentes. Si bien ambas están
relacionadas con el contenido de agua y con el contenido de sodio,
dada la necesidad de que cada mecanismo debe ser regulado de
forma fina, tenemos mecanismos que regulan dirigidamente el
balance de agua. Estos son los enfocados en la osmolalidad, por
ejemplo la regulación por ADH o la sed, y acá lo que vamos a ver es
la regulación de la volemia, que está principalmente mediada por el
tema de la regulación del balance de sodio.
Los sensores del VCE, están en distintas regiones principalmente
relacionadas con el flujo sanguíneo arterial, y lo que detectan son

21
cambios en la presión arterial, por lo tanto los llamamos barorreceptores. Los principales los
tenemos al nivel del cayado aórtico, y a nivel del seno carotídeo.
En la imagen de abajo podemos observar los efectos del reflejo barorreceptor. Cuando se activan
los barorreceptores en el arco aórtico o en el seno carotídeo, se gatillan estímulos a nivel del SNC,
llegando a distintos núcleos de la médula, y posteriormente que generan estímulos a nivel de la
médula espinal. Luego, con vías eferentes que van a llegar tanto a nivel del corazón como a los
vasos sanguíneos a niveles renales, nos van a generar efectos como aumento en la contractilidad,
aumento de la frecuencia cardiaca, vasoconstricción a nivel de los vasos sanguíneos, y a nivel del
riñón por los mecanismos que se detallarán más adelante, la activación del eje
renina-angiotensina.
¿Cuales son las características? Los primeros efectos a nivel cardiaco y a nivel vasculares son
relativamente rápidos, mientras que los del SNC a nivel del eje renina-angiotensina son más lentos
de inicio, pero de mucha mayor duración.

Sistema renina angiotensina aldosterona (SRAA):

El eje renina-angiotensina, es la forma endocrina para la regulación del volumen circulante y del
sodio, está modulada por hormonas y efectores tanto renales como extrarrenales, y es muy
importante a nivel fisiológico y fisiopatológico. Al igual que es un importante regulador del volumen
circulante, es un mecanismo importante en el desarrollo de hipertensión arterial en los pacientes, y
por lo tanto es un blanco de medicamentos de uso habitual en los pacientes, que se va a detallar
cuando veamos los seminarios.

22
Partimos de un eje, partimos de un sustrato
que involucra una hormona que es la renina,
la cual va a tener un efecto en un sustrato que
tenemos a nivel plasmático llamado
angiotensinógeno, que se va a transformar en
angiotensina I. Ésta a su vez, en presencia de
otra enzima que es la enzima convertidora de
angiotensina (ECA), se va a transformar en
angiotensina II, y ésta actuará a nivel de un
receptor que se llama receptor AT1, el cual
puede estar localizado tanto a nivel de la
glándula suprarrenal, generando la liberación
de aldosterona, o a nivel directo del riñón
desde distintos receptores, generando su
mecanismo de acción.

Aparato yuxtaglomerular - Síntesis de renina

La síntesis de renina, la que inicia todo este mecanismo, se
desarrolla a nivel del mismo riñón, en el aparato
yuxtaglomerular, y es estimulada por principales 3
mecanismos:
1. Disminución del volumen circulante renal
2. Activación del sistema nervioso simpático
3. Disminución del flujo de Na-Cl a nivel del lumen del
túbulo distal, principalmente en lo que es la mácula
densa.
Estos 3 estímulos van a generar la liberación de renina al
torrente sanguíneo que va a metabolizar los mecanismos
mencionados.
Aquí podemos observar los efectos que tienen las distintas
enzimas en el mecanismo. Partiendo del angiotensinógeno
que es una proteína de más de 400 aminoácidos, en presencia de la renina sintetizada y secretada
por el riñón, es cortada para poder llegar a esta proteína de 10 aminoácidos que se llama
angiotensinógeno 1, la que tiene una mínima actividad biológico y que posteriormente en presencia
de la enzima convertidora de angiotensina
(ACE) se cortan 2 aminoácidos a nivel de
C-terminal quedando un octapéptido
denominado angiotensina 2 (ATII), el cual
tiene actividad biológica y esencialmente la
mayoría de los efectos observados en el eje
renina. Estimula a nivel de la glándula
suprarrenal, produciendo aldosterona y también tiene efectos directos a nivel del riñón.

23
Efectos fisiológicos de la ATII sobre la regulación de la VCE:

Renales:
- Aumento de reabsorción de sodio en TP (mediado por aumento de la actividad del
contratransportador sodio-H+ , el NHE3)
- Vasoconstricción arteriolar eferente glomerular (posterior al glomérulo) →aumento de la
fracción de filtración (FF).
Extrarrenales:
- Aumento de síntesis de aldosterona en glándula suprarrenal →aumento reabs Na en el TD y
TC, mediado por ENaC
- Vasoconstricción de arteriolas periféricas → aumento Resistencia Vascular Sistémica (RVS)
Todos estos mecanismos van a generar un aumento del volumen circulante efectivo, y por ende
también un aumento de la presión arterial.

Péptidos natriuréticos
Otro mediador endocrino son los péptidos natriuréticos, los que son:
- Hormonas peptídicas, con efectos hemodinámicos y renales → baja PAM y aumento diuresis
Existen 3 tipos, de los cuales 2 acción biológica hemodinámica:
❏ ANP: Péptido natriurético atrial → sintetizado en la aurícula
❏ BNP: Péptido natriurético tipo B (“brain”) →sintetizado en el ventrículo
❏ CNP: Péptido natriurético tipo C → sin actividad hemodinámica
Inducidos por aumento del estrés de la pared miocárdica, con mayor tensión mayor síntesis, y otros
estímulos como efectos adrenérgicos o la misma angiotensina II.

Aca se ve la estructura de los péptidos natriuréticos.

Básicamente son una estructura peptídica de entre
22-32 aminoácidos que están unidos por un puente
disulfuro.

En este esquema podemos ver la acción de

estos. Cuando se aumenta su síntesis por
los estímulos mencionados anteriormente
tienen acción a nivel vascular y renal. El ANP
y BNP generan una vasodilatación sistémica,
por lo que disminuyen la RVS lo que baja la
presión arterial. A nivel renal disminuyen la
síntesis de renina, que por los mecanismos
que vimos anteriormente va a terminar
causando una disminución de la ATII y de
aldosterona. Estas alteraciones van a
generar un aumento de la natriuresis, un aumento del volumen urinario, y por ende van a generar
una mayor pérdida de sodio vía urinaria. Además se va a tener una disminución de la presión, tanto
por un mecanismo vascular directo, como por un mecanismo de disminución del contenido de Na.

24
Cambios de vasopresina según cambios de
VCE:
La vasopresina tiene efectos sobre el volumen
circulante efectivo (VCE), pero hay que tener
muy claro que en condiciones fisiológicas
prácticamente no tiene efectos sobre el volumen
circulante efectivo. Esto se debe a que el
estímulo para poder generar efecto en
vasopresina por VCE tiene que ser un cambio de
volumen de al menos un 10%.
Ejemplo: En una persona que tiene un CE de 4L
tendría que estar perdiendo al menos 400-500
cc de volemia para poder generar un efecto.
Esto no ocurre en ninguna situación fisiológica, por lo tanto este es un mecanismo de
compensación en condiciones patológicas, no así la vasopresina en su condición de osmolaridad
que ahí si es un regulador fisiológico. Señalando esto, cuando uno se enfrenta a estas situaciones
patológicas de hipotensión, tenemos que es un muy potente regulador, dónde cuándo empieza a
caer la volemia se comienza a ver esta famosa relación acá en el gráfico. Cambios de presión, como
la hipovolemia, generan un aumento abrupto de la síntesis de la vasopresina independiente de la
osmolaridad plasmática, y a su vez, en condiciones de hipervolemia, se necesita grandes cambios
de la osmolaridad plasmática para poder generar aumento de la vasopresina.
La vasopresina en estas condiciones, tiene un efecto muy importante sobre los receptores B1 a
nivel de los vasos sanguíneos, y genera esto que le da el nombre de vasopresina: vasoconstricción
de los vasos. Cabe recordar que es un mecanismo de compensación bajo condiciones patológicas.

RESUMEN:
Variables involucradas en la regulación del agua corporal

25
C11: ​METABOLISMO ÁCIDO BASE: MANEJO RENAL DEL BICARBONATO
Introducción
La regulación de la de la [H​+​] es esencial para la función celular normal debido a la alta reactividad
de los H​+​, particularmente con las proteínas.

La ​alta reactividad​ de los H​+​ está dada por:

-
Tamaño relativamente pequeño​ en especial de su forma hidratada H​3​O​+
- Fuerte atracción​ por las porciones cargadas negativamente en las proteínas

La concentración de H​+ es estrechamente regulada en 40 nM, 1000 veces menor que cualquier
electrolito, como Na​+​, K​+ y Cl​-​. Por eso en vez de usar concentraciones uno habla más bien de pH
(log negativo de la [H​+​]), el pH normal es 7.4.

Panorama general del equilibrio ácido-base

En primer lugar, ingresan todos los días H​+ al
organismo, derivado tanto de ​ácidos volátiles como
fijos​, éstos ingresan al plasma donde se encuentran
con el buffer del LEC, el ​bicarbonato ​que es el ​más
importante y da cuenta de como ​75% del sistema de
buffer. Los H​+ podrían ingresar también a las células y
ser tamponados a nivel del LIC (esto
cuantitativamente es más importante que el LEC,
pero es poco conocido) fundamentalmente por
fosfatos.
Una manera de regular el sistema para que todo vuelva a la normalidad es que ​se eliminen los
ácidos volátiles​, el CO​2​, a través de la ​ventilación alveolar.

¿Qué aumenta la ventilación alveolar (mayor eliminación de CO​2​)?

- A nivel central (SNC):​ ↓ pH, ↑ pCO​2

- A nivel de quimiorreceptores periféricos en las grandes arterias: ↓ pH, ↑ pCO​2​, ↓ pO​2

A nivel renal hay 2 procesos importantes:

1. Reabsorción del bicarbonato filtrado

2. Regeneración del bicarbonato gastado en tamponar protones. Los buffers, principalmente
el HCO​3​-​, que tamponaron los H​+ deben ser regenerados para que estén a disposición de
tamponar a los nuevos ácidos fijos que ingresan al LEC.
26
Principales ácidos que forman parte de la carga diaria
Ácidos volátiles
- Ácido carbónico: 15000 mmol CO​2 diario derivados del metabolismo de ​grasas y
carbohidratos​. Se elimina por ​ventilación alveolar​.

Ácidos fijos
- No pueden eliminarse por la ventilación, derivan del metabolismo ​proteico​, especialmente
de aminoácidos como cisteína, metionina, lisina, y fosfoproteínas.
- Se forman diariamente 1 mEq/kg, es decir 50 a 100 mEq/día.
- Estos ácidos fijos ​son ​tamponados por los buffers del organismo, en especial el
bicarbonato, ​el cual debe luego ser​ regenerado por los riñones.

Buffers del compartimento extracelular

a) HCO​3​-​/CO​2​, en el plasma y líquido intersticial.
b) Proteínas plasmáticas.
c) Fosfato disódico/fosfato monosódico, en plasma y líquido intersticial.

En condiciones normales, el sistema HCO​3​-​/CO​2 representa el ​75% de la capacidad buffer total

de la sangre. Actúa en segundos​, es muy rápido, o sea, ingresan ácidos fijos, liberan su H​+ y de
inmediato el HCO​3​-​ lo va a tamponar.
En el diagrama del sistema tampón HCO​3​- se ve que existe
mayor [HCO​3​-​] que de la parte ácida (ácido carbónico,
H​2​CO​3​). Normalmente uno puede calcular el pH sanguíneo
usando la ​ecuación de ​Henderson y Hasselbach​. La [HCO​3​-​]
normalmente es 24 y la pCO​2 40, y si reemplazamos estos
valores en la ecuación obtenemos que el pH normal es de
7,4.
El sistema tampón HCO​3​- es mucho más eficiente para
tamponar H​+​, porque hay mayor cantidad de base. Sin
embargo, lo bueno del sistema HCO​3​- es que es un ​sistema
abierto​, se permite la ​regulación tanto del ​HCO​3​- (dada por
los riñones) como de la ​pCO​2 (dada por la ventilación
alveolar).

27
Regulación renal
Los ​riñones contribuyen al balance ácido-base ​regulando la ​excreción de H​+ y manteniendo la
[HCO​3​-​] dentro de límites apropiados a través de ​dos pasos básicos:
1. Reabsorción​ tubular del HCO​3​-​ filtrado en el glomérulo
2. Regeneración del HCO​3​- gastado en la neutralización del ácido fijo, mediante la
eliminación de H​+ ​libres

1. Reabsorción del bicarbonato filtrado

En un día filtran: 24 mEq/l HCO​3​- X 180 lts VFG día = 4300 mEq. Si se perdiera esa cantidad de
HCO​3​- (si no fuéramos capaces de reabsorberla) estaríamos en grandes problemas. Se
reabsorbe fundamentalmente en el túbulo proximal (TP).

- TP​ reabsorbe ​80%​ carga filtrada.

- El ​asa gruesa ascendente de Henle reabsorbe alrededor del ​15%. Por mecanismos muy
parecidos a los del TP.
- El ​5%​ restante se reabsorbe en las células intercaladas tipo a del ​nefrón distal​.

Reabsorción del bicarbonato en túbulo proximal (80% carga filtrada)

- El HCO​3​-​ filtra libremente por el glomérulo (4300 mEq por día).

28
 - En el TP existe un intercambiador Na​+​/H​+​, NHE3 que está en la membrana apical, este
intercambiador reabsorbe Na​+ y secreta H​+​, para que funcione es fundamental que bomba
Na​+​K​+​ATPasa de la membrana basolateral funcione bien (que esté activa).
- Además, en el lumen se secretan H​+ por una bomba H​+​ATPasa, pero esto es mínimo,
realmente a nivel del TP la mayor secreción de H​+ ocurre a través del ​intercambiador
Na​+​/H​+​.
- Este H​+ se va a encontrar con el HCO​3​-​, se va a formar H​2​CO​3 y​ en el lumen existe ​anhidrasa
carbónica tipo 4​, la cual va a transformar el H​2​CO​3 del
​ lumen en H​2​O y CO​2​.
- El CO​2 ingresa a la célula fundamentalmente (60%) a través de la ​acuaporina 1 que es un
canal de agua, otra forma es que atraviese la membrana plasmática por difusión.
- Una vez dentro de la célula el CO​2​ + H​2​O forma H​2​CO​3​ nuevamente.
- Dentro de la célula existe la ​anhidrasa carbónica tipo 2 que es capaz de separar el H​2​CO​3
en H​+​ que van a salir al lumen y HCO​3​-​.
- Ese HCO​3​- va a ser reabsorbido a nivel de la membrana basolateral por el ​cotransportador
Na​+​/ HCO​3​-​, que normalmente transporta 1 Na​+​ por cada 3 HCO​3​-​.
- Entonces el HCO​3​- que se ha filtrado finalmente se ha reabsorbido por la ​membrana
basolateral​. Esto es parecido a lo que ocurre en el asa gruesa ascendente de Henle.

Reabsorción bicarbonato en túbulo distal (5% carga filtrada)

Se efectúa en ​células intercaladas tipo α.

En estas células los protones son secretados mayoritariamente por la H​+ ATPasa, y minoritariamente
por La H​+​, K​+ -ATPasa. El HCO​3​- del lumen al ser acidificado por estos protones formará CO​2 que
ingresa a la célula para luego ser transformado a HCO​3​- y reabsorberse en la membrana basolateral
por el intercambiador Cl​-​/ HCO​3​-​ (este proceso es bajo, al no existir AC en lumen).

El HCO​3​- que viene por el lumen, al unirse al H​+ (que en este segmento del nefrón es secretado
fundamentalmente por la H​+​, K​+​-ATPasa) forma el H​2​CO​3 y de ahí CO​2 + H​2​O. El problema es que en
el lumen no existe anhidrasa carbónica como existía en el TP, así que esta reacción es ​bastante
más lenta.
El CO​2 a nivel del lumen ahora puede ingresar al citosol donde por acción de la anhidrasa carbónica
(que sí está presente dentro de la célula) el CO​2 + H​2​O va a formar H​2​CO​3 y se va a formar H​+ y
HCO​3​-​. El HCO​3​- va a ser reabsorbido por las células intercaladas tipo α a través de un
intercambiador HCO​3​-​/Cl​- (ingresa Cl​- y sale HCO​3​-​). Este es el mecanismo de reabsorción a nivel
distal.

29
Umbral renal al bicarbonato
Es la [HCO​3​-​] en plasma a la cual aparece HCO​3​- en
la orina. Normalmente esto es alrededor de 24 o
25 meq/L. Si nosotros superamos esa [HCO​3​-​] en
plasma empieza a aparecer en la orina.

El umbral renal al bicarbonato aumenta si

(Se reabsorbe más HCO​3​-​ que lo normal):

1. Depleción del VEC​, debido a que aumenta la ​Angt 2 y se producen ​cambios
hemodinámicos que ↑ reabsorción proximal ​de HCO​3​-​. Los cambios hemodinámicos son
básicamente la ​vasoconstricción de la eferente que lleva a mayor reabsorción de fluidos en
el TP, con lo que se absorbe mayor HCO​3​- de sodio. Además, la Angt 2 estimula
directamente el intercambiador Na​+​/H​+​, por lo tanto, se facilita la excreción de H​+ hacia el
lumen.
2. Hipokalemia​, induce ​acidosis intracelular en túbulos renales​. Al haber hipokalemia en las
células de los TP por ejemplo, va a salir K​+ y eso va a hacer que entren H​+ a la célula, y si hay
mayor cantidad de H​+ se facilita la secreción de H​+ hacia el lumen y eso lleva a mayor
reabsorción de HCO​3​-​.
3. Aumento de la PCO​2​, induce ​acidosis intracelular en túbulos renales. Mirado al nivel del TP
es lo mismo, si aumenta la pCO​2 hay mayor ingreso de CO​2 a la célula y mayor producción
de H​+​ que salen hacia el lumen y mayor reabsorción de HCO​3​-​.
4. Disminución de la cloremia​, ​menor secreción de HCO​3​- ​por células ​intercaladas tipo β​. A
nivel del nefrón distal están las células intercaladas tipo β, que son una imagen especular de
las α, la H​+ ATPasa está hacia la membrana basolateral y el intercambiador HCO​3​-​/Cl​- está
hacia el lumen. Lo que hacen estas células normalmente es secretar HCO​3​-​, pero para eso
se necesita que llegue Cl​-​. Si hay hipocloremia disminuye la secreción de HCO​3​-​.

2. Regeneración del bicarbonato

- Ocurre principalmente a nivel del ​nefrón distal.
- Los H​+ ​secretados ​al no participar en la reabsorción de HCO​3​- tubular, son secretados al
lumen tubular​, eliminándose como acidez titulable o amonio.
- Se permite así la REGENERACION DE BICARBONATO gastado en tamponar los ácidos fijos.
Los H​+ que son secretados al lumen no se unen a HCO​3​-​, sino a otras moléculas y de esta manera el
H​+ secretado, significa que el HCO​3​- que se reabsorbe en la membrana basolateral es un HCO​3​- que
regenera al gastado en tamponar a los ácidos fijos.
30
Mecanismos de acidificación distal
Los ​H+​ son secretados en las células intercaladas ​tipo α a través de la ​H+​​ ATPasa que es la más
importante (en rojo) y también a través de un ​intercambiador H​+​/Na​+​ATPasa que es menos
importante (en celeste).
Estos H​+ al unirse a moléculas distintas al HCO​3​- no van a significar reabsorción de HCO​3​-​, sino
regeneración del HCO​3​-​. El HCO​3​- que se reabsorba en la membrana basolateral va a ser HCO​3​- que
se ha regenerado, para que nuevamente pueda tamponar a los H​+​ de los ácidos fijos.
Los H​+ pueden ​unirse al fosfato
monoácido​, y eso es lo que se conoce
como ​acidez titulable​, o pueden ​unirse al
NH​3​, lo que se conoce como ​formación
de amonio​. La acidez titulable en
términos simples es medir el pH de la
orina y ver cuántos mEq tengo que
agregar para llevar esa orina a un pH de
7,4, que es habitualmente 20 mEq. El pH
mínimo de la orina que se logra alcanzar a
nivel del nefrón distal es de 4,5.

Formación de amonio

Es el principal mecanismo regulable para aumentar la excreción neta

de ácidos por el riñón y regenerar el HCO​3​- gastado. Para formar NH​4​+
se requiere glutamina que viene desde el hígado.

Amoniogénesis durante balance ácido base normal:

Cuando la ​glutamina llega al riñón esta ​filtra libremente y, en un
situación ácido-base normal (en que no hay ninguna carga ácida), la
glutamina ingresa al lumen a través de un cotransportador neutro Na​+​/aa, el ​Bo​​ AT1.

Prácticamente toda
esa ​glutamina sale
hacia la membrana
basolateral​, es muy
poca la que glutamina
que queda dentro del
citosol y que de ahí va
a ingresar a la
mitocondria. Así que
en condiciones
normales es ​muy poco
el NH​3 que se va a
formar (este se forma
dentro de las
mitocondrias).

31
Amoniogénesis en acidosis crónica (carga ácidos fijos):
Si hemos recibido una ​carga importante de ácidos fijos (por ejemplo después de comerse un
asadito) cambia totalmente el mecanismo.
La ​glutamina que ingresa por la membrana apical, a través del mismo transportador, ​ya no sale
prácticamente por la membrana basolateral, de hecho, incluso los transportadores ​funcionan al
revés y se agregan ​nuevos transportadores que hacen que aumente la cantidad de glutamina que
ingresa al citosol y ahora ​se abren estos ​transportadores en las ​mitocondrias donde ingresa la
glutamina.

La glutamina es metabolizada dentro de la mitocondria para producir ​2 moléculas de NH​3 por cada
molécula de glutamina. El ​NH​4​+ sale de la mitocondria hacia el ​citosol y finalmente sale hacia el
lumen​ ocupando el ​NHE3.

Todo este mecanismo que hemos visto ocurre a nivel del TP.

Reciclaje medular del amonio

El NH​4​+ que se forma en el TP una vez que es
secretado al lumen circula por el TP, el asa
delgada de Henle y finalmente llega al ​asa
gruesa donde ​se reabsorbe ocupando el lugar
del K​+ en el ​cotransportador Na​+​/ K​+​/Cl​-​. Este
NH​4​+ se empieza a acumular en el ​intersticio​,
pasa a ​NH​3​, el cual es secretado hacia el lumen
del ​túbulo colector.

32
Una vez que el NH​4​+ ingresa al intersticio es
transformado a NH​3​. Recientemente se descubrió
que NH​3 para ingresar a célula del túbulo colector
se transporta por ​Glicoproteína Rhcg expresado en
el nefrón distal, en membrana apical y basolateral, y
de esa manera pasa al lumen del túbulo colector,
donde al unirse al H​+ se va a producir el NH​4​+ que
finalmente se va a eliminar. Rhcg tiene un rol
fundamental en la secreción de NH​3 en túbulo
colector.

El NH​4​+ es el mecanismo más importante, si una persona está

sometida a una carga baja de ácido diariamente, el HCO​3​-
plasmático casi no cambia porque cada día se va
produciendo más y más NH​3​. NH​3 puede subir hasta 5-6
veces su producción como mecanismo frente a una carga de
ácido fijo.

Resumen

- La acidez titulable está dada fundamentalmente por el fosfato monoácido que filtra.
- El NH​4​+​ es el principal mecanismo de eliminación de ácidos.
- El HCO​3​- en condiciones normales es reabsorbido completamente, por lo que su la [HCO​3​-​]
en la orina habitualmente es 0.

33
FISIOLOGÍA II
UNIDAD 4: ​RENAL - SEMANA 3
Hecho por: Nicolás Molina, Valentina Jijena, Joaquín Barraza, Carla Aguayo / año
2020-2021

C12: ​ACIDOSIS Y ALCALOSIS METABÓLICA

A continuación, vamos a hablar de los trastornos primarios del metabolismo ácido base, acidosis y
alcalosis.

Gases arteriales normales.

En la tabla se muestran el valor y
rango normales para el pH,
bicarbonato y pCO2, ya que estos
valores son relevantes para
referirnos a la acidosis o alcalosis.
Además, debemos saber que si el
pH de la sangre es menor de 7,35
hablamos de acidemia y si el pH es
mayor de 7,45 hablamos de
alcalemia.
Acidosis metabólica.

Es un proceso en que ​baja el pH de la sangre arterial debido a una ​disminución del bicarbonato
arterial, por ejemplo por diarrea o porque el riñón no es capaz de regenerar el bicarbonato que se
gasta en tamponar los ácidos fijos.
Ahora, si baja el bicarbonato, también bajará el pH, sin embargo, se produce una ​“compensación”
(o trastorno secundario), que en este caso ocurre en la presión arterial de CO2, de tal forma que por
cada mEq/L que baja el bicarbonato ​la Pco2 debería bajar 1.2 milímetros de mercurio​, si la Pco2 baja
más o menos de eso, se dice que el trastorno es un trastorno mixto.

Alcalosis metabólica
En este caso el ​pH sube en la sangre arterial debido a un ​aumento de bicarbonato arterial, por
ejemplo, por vómitos o el uso de diuréticos que aumentan la reabsorción de bicarbonato a nivel
renal.
Entonces, aumenta el bicarbonato y sube el ph, produciéndose también una compensación en la
Pco2, aquí lo que debe esperar es que debe ​subir la presión arterial de co2​, es decir los pacientes
hipoventilan. Esta compensación también está medida y por cada mEq/L o que el bicarbonato sube
la pc02 debería subir 0.7, si no está dentro de este margen se habla también que el trastorno es
mixto.

Acidosis respiratoria
Es un proceso en que el pH de la sangre arterial disminuye debido a un ​aumento en la presión
arterial de co2, ​lo que implica que se retiene mayor cantidad de CO2, el ejemplo característico es

1
la hipoventilación que ocurre en los pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica,
disminuyendo su pH.

Al bajar el pH debido a un aumento de la Pco2 la compensación debe ocurrir en el bicarbonato, si

sube la Pco2, el bicarbonato también debería subir. Si hablamos de un cuadro ​agudo​, el
bicarbonato ​aumenta 1 mEq/L por cada 10 mmHg que sube la Pco2 en cambio si el cuadro es
crónico​ debería ​aumentar 4 mEq/L por cada 10 mmHg que subió la Pco2.

Alcalosis respiratoria
Aquí el pH de la sangre arterial sube debido a que ha ​disminuido la presión arterial de co2​, es
decir, el paciente está hiperventilando, entonces al hiperventilar baja la presión arterial de co2, eso
hace subir el pH y como mecanismo compensatorio debería bajar el bicarbonato.

Esta compensación secundaria, si es aguda el bicarbonato disminuye ​2 mEq/L por cada 10 mmHg
que bajo la Pco2, en cambio, si es crónico disminuye ​5 mEq/L por cada 10 mmHg que bajo la Pco2,
si no está dentro de estos rangos también siempre hablamos de que es un trastorno mixto.

¿Qué trastorno ácido base simple, tiene cada uno de estos pacientes?
A continuación tenemos cuatro pacientes en los que hay que averiguar cuál es el trastorno ácido
base que presentan:
1) El primer caso es un paciente con pH bajo, y la pregunta es cuál es la causa. Tras ver los datos
podemos determinar que es, porque bajo el bicarbonato y que la Pco2 bajó también como
mecanismo compensador pero no es suficiente y por eso está acidótico: ​Acidosis metabólica

2) El segundo caso es un paciente que el pH está alto y la causa es que ha retenido bicarbonato, el
bicarbonato subió y la Pco2 subió secundariamente: ​Alcalosis metabólica.

3) El tercer caso es un paciente que tiene acidosis, producto de la retención de co2. Tiene una
Pco2 muy alta y el bicarbonato subió en forma compensatoria: ​Acidosis respiratoria.

4) El último caso es un paciente que tiene una alcalosis, ya que ha bajado la presión parcial de
CO2 a 20 y el bicarbonato bajo en un intento de compensar, esto es probablemente un paciente
con una ​alcalosis respiratoria​, porque está hiperventilando.

2
A continuación, nos vamos a dedicar a ver solo dos trastornos un poco más detalle la ​acidosis ​y la
alcalosis metabólicas

Acidosis metabólica.
La acidosis metabólica, se debe, como dijimos, al ​aumento de la concentración de protones
debido a una disminución del bicarbonato, eso quiere decir que hay un aumento de los ácidos fijos,
recuerden que el bicarbonato normalmente tampona los ácidos fijos y después que se usó en
tamponar los ácidos fijos debe ser regenerado por los riñones.

¿Por qué se puede producir esta acidosis metabólica?

-Ingreso de ácido fijo exógeno en exceso, por ejemplo que se produzca un ingreso de un ácido
extraño para el cuerpo derivado de un alcohol.
-Aumento de ácido endógeno, como el ácido láctico en el caso de un paciente que está
hipoperfundido o el aumento de los cuerpos cetónicos en un paciente con diabetes
descompensada.
-Disminución de la excreción de protones a nivel renal, es decir, el riñón no está regenerando el
bicarbonato adecuadamente.

La acidosis metabólica se puede clasificar en dos puntos, en acidosis metabólica con ​anión gap
normal o aumentado​, esto sirve para la ciencia metabólica y es muy útil para saber a qué tipo de
paciente nos enfrentamos.

Anión gap
El anión gap es la ​diferencia entre la concentración de sodio y la suma de la concentración de
cloruro y bicarbonato​, por lo tanto, el valor del anión gap corresponde a aquellos aniones
plasmáticos que habitualmente no se miden (proteínas, sulfato, fosfatos y ácidos orgánicos).

Anión Gap ​= Na – (Cl​-​+ HCO3​-​)

Si en la siguiente imagen nos fijamos en el gráfico de la izquierda, que es la situación normal,
existen cargas positivas y cargas negativas en el extracelular, el principal catión es el sodio con una
concentración de 140 ​mEq/L​, si a eso le restamos el cloruro que es alrededor de 100 ​mEq/L ​y el
bicarbonato que alrededor es de 24 ​mEq/L​, da el ​anión gap normal que es de 8 a 12 mEq/L​. Se
debe corregir si es que hay hipoalbuminemia y por cada mEq/L que bajan las albúminas desde 4
hay que sumarle 2,5.
En el medio se encuentra una acidosis metabólica con un ​anión gap aumentado​, aquí lo que
sucede es que ​ingresó un nuevo ácido al organismo que ha liberado su anión. Un ejemplo es el
ácido láctico que libera lactato, el lactato aumenta el anión gap y los protones que son liberados
desde el ácido láctico hacen bajar el bicarbonato, por lo que al al restar [sodio] menos [cloruro y
bicarbonato] resulta un valor sobre 12 mEq/L.
En el gráfico de la derecha se ve una acidosis metabólica con ​anión gap normal y lo que se
produce aquí es una ​disminución del bicarbonato​, ya sea por pérdidas o por aumento de ácido
clorhídrico, por ejemplo, un típico caso de una acidosis metabólica con anión gap normal es la
3
diarrea, donde se pierde bicarbonato, al perderse bicarbonato se produce acidosis metabólica, pero
el anión gap no ha cambiado, pues no ha ingresado un nuevo anión en la circulación, solamente se
produjo una disminución de bicarbonato. Ahora, para mantener la electroneutralidad se genera una
mayor absorción de cloruro a nivel del tubo proximal, lo cual lleva finalmente a que este suba sus
niveles, por esto es que ​todas las acidosis metabólicas con anión gap normal son hiperclorémicas​,
con niveles de cloruro sobre 100 mEq/L.

Principales causas de acidosis metabólica con anión gap aumentado

Existe la mnemotecnia “Goldmark” para recordar las principales causas de este tipo de acidosis.
La ​G son los glicoles, la ​O es la oxoprolina que es un ácido que deriva del paracetamol, la ​L es el
l-lactato relacionado a la hipoperfusión, la ​D ​es por el d-lactato que la producción de este isómero
en pacientes que tienen intestino corto, la ​M es por el metanol que es el alcohol destilado de
madera que da ácido fórmico, la ​A es por aspirina que son el ácido salicílico, la ​R para acordarse de
la falla renal, ya sea aguda o crónica en que los riñones no son capaces de regenerar el
bicarbonato y la ​K​ es de ketoacidosis, diabética de ayuno o por etanol.

Causas de acidosis metabólica con anión gap normal

Dentro de las causas de acidosis metabólica con anión gap normal tenemos las ​causas
extrarrenales donde la más importante lejos es la diarrea, y dentro las renales tenemos
básicamente una enfermedad que se llama ​acidosis tubular en que los riñones, por ejemplo, no
son capaces de absorber bicarbonato a nivel del tubo proximal y se produce una pérdida excesiva
de bicarbonato o a nivel distal no son capaces de eliminar adecuadamente protones hacia el lumen,

4
pero no es porque haya ingresado nuevo ácido, sino que es un problema de que ​los riñones no son
capaces primariamente de reabsorber bicarbonato o de secretar protones a nivel distal​.

Alcalosis metabólica
Finalmente vamos a referirnos a la alcalosis metabólica, la alcalosis metabólica es una de las
anormalidades ácido base más frecuentemente encontrada en la práctica clínica y lo que se
produce es una ​elevación primaria de la concentración plasmática de bicarbonato​. El aumento del
pH sanguíneo disminuye la ventilación alveolar y esto produce una hipercapnia, como ya vimos,
por cada mEq/L que sube el bicarbonato, la Pco2 debería subir 0,7 mmHg.

Principales causas de la alcalosis metabólica.

Las principales causas son los vómitos y el uso de diuréticos que lleva a un aumento de la
producción de bicarbonato, en todas las alcalosis metabólicas está esta primera parte que se
llaman ​mecanismos generación​, pero es muy importante reconocer que existen ​mecanismos de
mantención​ que hacen que este proceso no se arregle y se mantenga e incluso empeore.

Los mecanismos de mantención son aquellos que hacen ​aumentar el umbral renal de bicarbonato,
es decir, que aumente la reabsorción de bicarbonato, algunos de ellos son:
-Disminución del volumen arterial efectivo.

-Disminución del potasio en el plasma.

-Disminución de cloruro en plasma.

-Aumento de la presión parcial de co2.

-Aumento de la aldosterona.

Todos estos mecanismos van a significar mayor nivel bicarbonato, por lo que el paciente no
mejorará hasta que estos mecanismos se solucionen.

5
C13: ​METABOLISMO DEL POTASIO
Distribución y Balance del Potasio
El potasio (K​+​) es el ​principal catión intracelular​, donde la concentración de K+ dentro de la célula es
sobre 100 mEq/L. De los 3500 mEq que existen en el organismo, prácticamente todo se encuentra
en el intracelular, fundamentalmente en el músculo, tejido graso y otros parénquimas. Solo el 2%
(aprox 70 mEq de K+) se encuentra en el LEC.

La mayor parte del K+ del organismo está contenido en el tejido muscular. La flecha en ambos sentidos indica los
movimientos de K+ entre los medios intracelular y extracelular. En condiciones de balance, la ingesta de K+ se equilibra
con la excreción de K+, que en su mayor proporción ocurre a nivel renal.

Diariamente nosotros tenemos una ingesta de alrededor de 100 mEq de potasio, el cual se excreta
fundamentalmente por el ​riñón​, alrededor de 90 a 95 mEq/día, y existe una excreción fecal cuando
la función renal es normal, de alrededor de 5 – 10 mEq/día. Esto corresponde al ​balance externo
del K+, la ingesta versus la excreción.

Distribución del potasio

La gran asimetría de concentraciones de
K+ entre el intracelular (100-150 mEq/L) y
el extracelular (4-5 mEq/L), determina el
potencial de reposo de membrana​, que
es alrededor de -70mV. Esta gran
concentración de K+ en el intracelular,
está dada fundamentalmente por la
existencia de la ​Na+ – K+/ ATPasa​, que
ingresa K+ en contra de su gradiente de
concentración, en intercambio por Na+ hacia el extracelular.
Esta diferencia de potencial es afectada muy importantemente por cambios en la concentración de
K+ en el extracelular, y es por ello que como veremos está finamente regulada.
Un 98% del K+ corporal reside en el compartimiento intracelular y solamente un 2% en el medio extracelular. Esta
asimetría es mantenida por la actividad de la Na+/K+-ATPasa de la membrana celular. Existe una gradiente electroquímica
que favorece la difusión de K+, a través de canales iónicos de K+, desde el citosol al medio extracelular.

Efectos del K en el potencial de reposo

En esta figura se ve qué es lo que ocurre con el potencial de membrana cuando se expone a
diferentes concentraciones de K+ en el LEC. Cuando K+ plasmático es ​normal (4 – 5 mEq/L), el

6
potencial de reposo de membrana es alrededor de -80mV. Sin embargo, si aumenta la
concentración de K+ en el extracelular, la célula se tenderá a ​despolarizar​, y por el contrario, si la
concentración de K+ disminuye en el extracelular, la célula se ​hiperpolarizará​. Esto tiene grandes
consecuencias sobre el potencial de acción, tanto a nivel miocárdico, como a nivel neurológico y
muscular, que son los primeros o principales síntomas de las alteraciones importantes de la
concentración de K+ en el extracelular.
Las concentraciones de K+ menores
de 4 mM provocan una
hiperpolarización del potencial y una
reducción de la excitabilidad. Las
concentraciones superiores a 5 mM
producen la despolarización del
potencial de membrana y una
reducción progresiva de la
excitabilidad.

Balance interno de potasio

Dada la importancia de mantener una concentración de K+ plasmático en niveles estables, y
considerando que la ingesta de una comida rica en K+ puede tener 60 o 100 mEq, que es lo mismo
que tenemos en el extracelular, y con ello duplicar la concentración de K+ en el plasma, se podría
provocar una arritmia fatal. Es por esto que existe un balance interno de K+ que altera su
distribución entre el intra y extracelular.

Las flechas de línea discontinua indica el sentido de los movimientos de K+ en el balance interno. La entrada de K+ a las
células es activa y mediada por la Na+/K+-ATPasa. Hormonas como la insulina, epinefrina y aldosterona estimulan la
actividad de la Na+/K+-ATPasa.

Cuando se ingiere una carga de K+ en forma aguda, el 80% de esta carga es rápidamente
traslocada hacia el intracelular. Existen numerosos factores que afectan la distribución de K+ entre
el intra y el extracelular, siendo desde el punto de vista fisiológico los más importantes: ​epinefrina y
especialmente la ​insulina​. Al ingerir K+, generalmente este va asociado también a la ingesta de
carbohidratos.

Revisaremos con algún detalle:

- Efecto de la ​insulina y la epinefrina que a través de su receptor β2, es capaz de estimular la

entrada de K+ a la célula
- Alteraciones del ​pH​ también alteran la distribución.
- Un aumento de la ​osmolaridad plasmática, por ejemplo, como se ve en los pacientes que
tienen hiperglicemia debido a diabetes que, sumado a la falta de insulina, tienen un
aumento de la osmolaridad, aumentando la salida de K+ desde la célula.

7
 - Una ​dieta​ habitual rica en K+ es capaz de estimular su entrada a la célula.
- El efecto de la ​aldosterona​ en esta distribución todavía está en dudas.

Efectos de insulina y epinefrina en el balance interno de potasio

En esta
figura se explica cómo actúa la ​insulina en relación a la translocación de K+ desde el extra hacia el
intracelular. La insulina lo que hace es activar el pool citosólico de vesículas de ​Na - K ATPasa y
traslocarlas hacia la membrana celular, de modo que aumenta la cantidad de bombas de Na+, y
esto entonces aumenta la capacidad de translocar K+ hacia el intracelular, disminuyendo los niveles
de K+ plasmático.
Por otra parte, la insulina también aumenta la actividad del contratransportador Na - H+​, provocando
una entrada mayor de Na+ a la célula, lo que activa la Na – K ATPasa. Esto significa una mayor
translocación de K+ hacia el intracelular.
La ​epinefrina a través de su receptor β2 estimula la ​Na - K ATPasa​, estimulando también la entrada
de K+.

La insulina estimula la inserción de isoformas α2 de la Na+/K+ ATPasa desde el pool intracelular a la membrana, además
de estimular la actividad de la isoforma α1. La estimulación del intercambiador Na+/H+ aumenta la concentración de Na+ y
por ende la actividad de la Na+/K+ ATPasa. La epinefrina, mediante receptores β2 estimula la actividad de la Na+/K+
ATPasa.

Efecto de la acidosis metabólica en distribución del potasio:

En esta figura se muestra el efecto del pH (acidosis) en la distribución de K+ entre el intra y

extracelular. En la figura (a) se ve el efecto de una ​acidosis orgánica (el ácido viene sintetizado al
interior de la célula o el anión acompañante es permeable, por lo que el protón entra a la célula
junto con el anión, provocando escaso desplazamiento de K+ desde el intra al extracelular).
En la figura (b) se ve el efecto de una ​acidosis mineral​, del ácido clorhídrico, cuando el cloro es el
anión, el cual es impermeable, por lo que el protón no entra acompañado de un anión, provocando
una importante salida de K+ hacia el extracelular.
(a) El anión (A-) que acompaña al H+ es permeable, en
esta caso la acidosis tiene bajo impacto sobre la
concentración de K+ extracelular. (b) El anión A- es
poco permeable y queda restringido al espacio
extracelular, en este caso hay una mayor salida de K+
y por ende hay un mayor aumento en la
concentración de K+ extracelular.

8
Manejo normal del K+ por el riñón
Hemos visto cómo es la distribución o balance interno del K+, sin embargo los niveles plasmáticos
de K+ son regulados por la acción del riñón, donde se excreta alrededor del 95% del K+ ingerido.
Cuando ingerimos K+, el mecanismo ​extrarrenal o balance interno opera principalmente
traslocando una parte importante del K+ hacia el intracelular, el cual se va liberando desde el
intracelular y eliminado por la orina, de modo que el 50% de la carga se excreta por la orina en
alrededor de 2 horas, y la carga completa puede demorar casi 1 día en ser excretada.
El K+ filtra libremente en el riñon, de modo que su concentración en la cápsula de Bowman es
semejante a la concentración en el plasma. De ese K+, ⅔ son reabsorbidos a nivel del ​túbulo
proximal con poca regulación, 25-30% se reabsorbe en el ​Asa de Henle​, de modo que llega al
nefrón distal alrededor del 5-10% del K+ filtrado, pero la cantidad excretada de K+ en la orina es
superior a esta, por lo que en el ​nefrón distal​ existe ​secreción neta​ de K+.

Existen múltiples
mecanismos capaces de
regular la secreción
/excreción distal de K+:

A mayor ingesta crónica de K+, ​mayor capacidad de secretar​.

La ​aldosterona en el ​nefrón distal estimula la reabsorción

de Na+ y secreción de K+ a nivel de las células conectoras y
células principales del túbulo colector. El ​flujo urinario
también aumenta la secreción de K+ y los cambios de ​pH
también alteran la secreción de K+.
En el ​túbulo proximal se reabsorben ⅔ del K+ (al igual que
⅔ del Na+ y ⅔ del agua). En el segmento ​proximal del
túbulo proximal se realiza por arrastre de solvente, en el
segmento más ​distal ​(cuando el potencial es discretamente
positivo por la reabsorción de Cl) ​existe un gradiente que
favorece la reabsorción de K+ por difusión paracelular.

En el ​Asa ascendente de Henle se reabsorbe alrededor

del 25-30% del K+ filtrado, esto tampoco está regulado,
es bastante fijo con respecto a lo que se filtró. Parte del
K+ reabsorbido es secretado vía canales ROMK hacia el
lumen tubular, lo que permite que exista suficiente K+
como para transportarse en una relación 1:1 con el Na+.
El potencial positivo que se genera a este nivel, sirve
para la reabsorción de Na+ por vía paracelular.

9
En el ​nefrón distal​, fundamentalmente en el ​túbulo distal final ​y túbulo colector​, ocurre la
regulación de la excreción de K+ a nivel de la orina.

En dietas habituales, lo que ocurre es una

secreción neta de K+. El factor principal es la
existencia de los ​canales de Na+ ENAC​, sensibles
a la acción de la ​aldosterona​, que aumenta el nº
de canales y el tiempo que permanecen abiertos.

Mientras mayor reabsorción de Na+, más negativo

se hace el lumen tubular y este potencial negativo
que puede llegar a ser muy importante a este
nivel (alrededor de -40-50 mV), estimula la salida
de K+ a través de los canales ​ROMK que están
constitutivamente abiertos y/o de los canales ​BK​,
que son canales que se activan por el flujo
urinario.

Factores que afectan la secreción tubular distal de K+

La secreción de K+ a nivel del ​nefrón distal​, fundamentalmente en las células principales y
conectoras, depende de muchos factores. Uno de ellos es el número de canales de Na+ que van a
depender fundamentalmente de la ​aldosterona​. Sin embargo, no es suficiente que existan canales
de Na+ y que estos estén abiertos, sino que debe haber aporte de Na+, de modo que este pueda
reabsorberse a través de los canales. La reabsorción de Na+ es electrogénica y genera un potencial
negativo que favorece la secreción de K+.

Independiente de la cantidad de Na+ que llega al nefrón distal, es importante también el flujo de
orina. El flujo luminal que llega es capaz de estimular canales ​BK que tienen un cilio, que es un
mecanorreceptor que se abre cuando aumenta el flujo luminal.
Por otra parte, es importante el contenido habitual de K+ en la dieta. Su aumento de forma crónica
en la dieta estimula la síntesis de ​bombas de Na/K ATPasa junto con la ​aldosterona​. Por lo tanto,
hay más K+ disponible en el intracelular para ser secretado. El pH sanguíneo también influye en la
secreción de K+, ya que la alcalosis estimula la secreción de K+ a este nivel.

Aumentos en la entrega de Na+ y en

el flujo tubular al nefrón distal
favorecen la secreción de K+. La
aldosterona e ingesta de K+
estimulan la secreción tubular. La
alcalosis favorece la secreción
tubular de K+.

10
La secreción distal de K+ es altamente regulada. Existen factores luminales que afectan la
secreción distal (fundamentalmente a nivel de las células conectoras y colectoras) y factores
peritubulares​.

Es muy importante la existencia de los ​canales de Na+ o ENAC​, que son los canales de Na+
inducidos por ​aldosterona que generan una reabsorción electrogénica de Na+ y provocan que el
potencial dentro del lumen tubular sea negativo, lo que estimula la secreción de K+. Es importante
que no sólo existan estos canales de Na+, sino que exista Na+ para ser reabsorbido.

Cuando la reabsorción proximal de Na+ es muy alta, la cantidad de Na+ que llega al nefrón distal es
mínima y por lo tanto, aunque existan canales de Na+, no se generará el potencial negativo y
tampoco la secreción de K+. Fuera del contenido de Na+, es muy importante el flujo de la orina
(flujo luminal) que provoca una apertura de los ​canales BK en la membrana luminal de las células
intercaladas y principales, estimulando la secreción de K+ a este nivel.

Por el lado de los factores peritubulares, el más importante es la ​aldosterona​. Esta hormona que se
estimula por pequeños aumentos de la concertación de K+ plasmático, tiene efectos importantes
sobre la ​Na/K ATPasa​ y también sobre el ​ENAC​.
La hipovolemia también estimula a la ​aldosterona​. Sin embargo, este estímulo provocado por la
angiotensina​, no aumenta sino que disminuye la secreción de K+. La concentración de K+
plasmática per se, más su efecto sobre la aldoesterona, son muy importantes en la estimulación de
la secreción de K+ a este nivel. Cambios en el pH plasmático también provocan cambios en la
secreción de K+. Es así como la alcalosis metabólica produce un aumento de su secreción.

Reabsorción de K+ por Células Intercaladas A

En condiciones de baja ingesta

de K+, estas células llevan a
cabo reabsorción activa de K+
mediante la H+/K+-ATPasa
apical, generando una reducción
en la excreción urinaria de K+.

Eventualmente puede existir reabsorción neta de K+ en casos de déficit en dietas muy pobres en
K+. En la célula ​intercalada A (Alfa) se produce un intercambio de K+/H+ a través de la ​K/H ATPasa
apical, de modo que esto estimula la secreción de protones y produce además alcalosis metabólica.

11
Resumen
A modo de resumen del manejo renal del K+ se
puede decir:
En el ​túbulo proximal la reabsorción de K+ NO es
regulada, corresponde a alrededor de ⅔ del K+
filtrado y ocurre fundamentalmente por mecanismos
pasivos (arrastre de solutos o difusión).
En el ​asa gruesa ascendente de Henle​, se reabsorbe
alrededor de 25 a 30% del K+ a través del
transportador Na/K/2Cl​. Esto tampoco es regulado.

El sitio de regulación es fundamentalmente el ​túbulo

conector y colector, donde existen distintos
estímulos, entre los cuales la ​aldosterona tiene un
papel preponderante pero también lo tiene la llegada
de Na al túbulo distal y el flujo de orina.
En condiciones bastante excepcionales en caso de
déficit importante de K+, una reabsorción neta de
este a nivel de las células intercaladas altas.

12
C14: ​TRANSPORTE TUBULAR DE CALCIO Y FOSFATO
Primera parte:
Fisiología del calcio
En el organismo existen entre 1 - 1.2 kg de calcio y el 99%
de este catión se encuentra en el esqueleto como
hidroxiapatita, que son en el fondo muchas moléculas de
fosfato de calcio.

Aunque el 99% del calcio corporal total se encuentra en el hueso, el ​calcio es un catión
crítico​ tanto en el espacio extracelular como en el intracelular.

El calcio tiene un papel vital en:

Transmisión de impulsos nerviosos
Contracción muscular
Coagulación sanguínea
Secreción hormonal
Adhesión intercelular.

Distribución calcio sérico

Si analizamos el calcio sérico

aproximadamente el ​50% es calcio iónico o
también llamado calcio libre, tiene una
concentración de aproximadamente 1.2
mmol/L y como tiene valencia 2 es lo mismo
que decir 2,4 mEq/L (miliequivalentes por
litro).

El calcio que no está libre, está unido ya sea a

complejos con aniones ​(9%) como por
ejemplo fosfato o citrato y el resto está unido
a proteínas (41%), fundamentalmente la
albúmina​, aquí hay una regulación importante
con el pH:

Una baja del pH​: produce un ​aumento del calcio iónico porque si baja el pH aumentan los H
+ libres, los que son captados por la albúmina, liberando calcio iónico que tenía unido.

Una subida del pH​: produce una ​disminución del calcio iónico​, porque en esta situación los
H + libres han disminuido y por lo tanto la albúmina libera H + libres y capta calcio, reduciendo
el calcio iónico.

13
Manejo diario del calcio

Con respecto al manejo diario del calcio

aproximadamente se ingiere ​1 g/día y se excreta
también 1g/día (800 mg en las deposiciones y 200 mg
se excretan por los riñones). Del calcio ingerido 400 mg
son reabsorbidos pero después hay una secreción en el
intestino (200 mg) así que finalmente lo que se excreta
diariamente por el tubo digestivo son 800 mg. También
hay paso de calcio desde los fluidos extracelulares y el
plasma hacia tejidos blandos o hacia las células que no
son parte de los huesos y hay un movimiento importante
de calcio hacia el hueso, 500 mg que entran y salen del
hueso. Y diariamente ​filtran 10 g de calcio y se
reabsorben 9.8 g​, eso lleva a que se pierdan 200 mg
por la orina.

Absorción intestinal de calcio

Ocurre en el intestino delgado en duodeno, yeyuno e

íleon.

Hay 2 vías la transcelular y paracelular, en casos de

mucho calcio en el lumen del intestino hay bastante
reabsorción por la vía paracelular​, pero esta no es
muy regulada. La vía que sí es regulada, es la ​vía
transcelular lo que existe en esta vía son canales de
calcio ​TRPV6​, a través de estos canales ingresa calcio
a los enterocitos y desde estos a través del ​complejo
actina-miosina calmodulina el calcio ingresa hasta el
citosol y se une a ​calbindina​, que es una proteína que
atrapa calcio y que es estimulada por la ​vitamina D (o
calcitriol), aunque también parte del calcio (menor
cantidad) podría difundir libremente por el citosol sin
unirse a calbindina. Una vez que el calcio está en el
citosol y llega a la membrana basolateral, ahí es
exocitado​ fundamentalmente por ​transporte vesicular.
Manejo del calcio a nivel renal

La mayor parte del calcio se reabsorbe en el túbulo

proximal (65%), y luego en el asa gruesa ascendente
de Henle un 25% y ocurre fundamentalmente por ​vía
paracelular​, no transcelular. En el túbulo distal y
conector se reabsorbe un 8% y aquí es

14
fundamentalmente por ​vía transcelular​. En el túbulo colector prácticamente no hay
reabsorción de calcio, así que finalmente la fracción excretada de calcio es aproximadamente
entre un 0.5-2%.

Filtran aproximadamente de 9-10 g/día, y eso equivale a la carga filtrada, que se

calcula como la VFG x la concentración de calcio iónico + calcio unido a
aniones pequeños como citrato o
fosfato, el ​calcio unido a proteínas
como la albúmina no filtra.

Túbulo proximal: reabsorción de

calcio corresponde a un 65% y es
fundamentalmente por vía
paracelular. La reabsorción es
estimulada fundamentalmente
cuando hay ​hipovolemia y lleva a
mayor reabsorción de sodio en el TP
y eso lleva también a que se
reabsorba mayor calcio por la vía
paracelular.

Asa gruesa ascendente de Henle:

en la membrana apical está el
cotransportador
Na+/K+/2Cl-(NKCC2)​. Este
cotransportador produce un
gradiente positivo porque hay un canal de K + que ejerce este
gradiente positivo de aproximadamente ​+10 mv y que hace que el calcio se reabsorba por vía
paracelular. En este segmento existe en la membrana basolateral un ​sensor de calcio​, que es
un receptor de calcio que sensa cuánto calcio hay en el líquido extracelular. ​Si hay ​mucho
calcio este sensor se activa y bloquea por un lado el cotransportador NKCC2 y por otro las
claudinas​, que son las proteínas que participan en la reabsorción paracelular, por lo tanto si
sube el calcio, disminuye la reabsorción de calcio en el asa gruesa ascendente de Henle.

Túbulo distal y conector: se reabsorbe aproximadamente un 8% y acá la reabsorción es

fundamentalmente transcelular, y esto se hace a través de un canal de calcio llamado ​TRPV5​,
entonces aquí hay una reabsorción que es transcelular a través de un canal iónico y uno de
los mecanismos importantes que activa esto, es por ejemplo, la ​alcalosis metabólica​, se sabe
que estimula este canal, también puede ser estimulado por la PTH y también a través de la
vitamina D.

Túbulo colector: prácticamente no hay reabsorción de calcio a este nivel, si aumenta su

concentración en el lumen tubular, este calcio se unirá a sensor de calcio. Este sensor en las
células principales está mirando hacia el lumen y cuando aumenta el Ca+2 en el lumen eso
lleva a que aumente el Ca+2 intracelular en las células principales produciendo una

15
disminución de la incorporación de AQP2 en la
membrana apical, por lo tanto si el paciente está
con ​hipercalcemia​, va a tener ​poliuria acuosa​.
El sensor de calcio también se expresa en las
células intercaladas de tipo alfa​, si aumenta el
calcio en el lumen eso lleva a mayor excreción
de H +.

Cuando tenemos un paciente con

hipercalcemia, estos pacientes tienen una
poliuria acuosa por estos mecanismos, porque
disminuye la expresión de AQP2, pero también
hay una pérdida mayor de Na+ porque el sensor
de calcio en el asa gruesa ascendente de Henle
está en la membrana basolateral e inhibe el
cotransportador NKCC2 y aumenta por lo tanto
la excreción de cloruro de sodio y de calcio.

Factores que regulan el manejo del calcio renal

1. Parathormona (PTH)
Es una hormona peptídica de 84 aa
Producida en las células principales de la
paratiroides (la paratiroides son 4 glándulas que
están detrás de la tiroides)
Aumenta la actividad osteoclástica.
Aumenta la reabsorción renal de calcio
Disminuye la reabsorción renal de fosfato
Estimula la producción renal de calcitriol.

En cuanto a la regulación de la PTH por el calcio sérico, cuando

este disminuye aumenta la producción de PTH y cuando el calcio
sérico aumenta eso lleva a la disminución de la PTH y esto es
mediado por el sensor de calcio, que es el mismo que vimos que
existe en las células tubulares (en el asa en la mb basolateral y el
túbulo colector en la mb apical).

16
Acciones de la parathormona

Nivel renal:
Estimula la producción de vitamina D activa o 1,25 (OH)2 D3 llamado también ​calcitriol​. A su
vez, la vitamina D en un feedback inhibe la PTH.
Aumenta la absorción de calcio y disminuye la absorción de fósforo.
Al aumentar la producción de vitamina D activa, eso lleva a que la PTH de forma indirecta
aumente la absorción de calcio y fósforo hacia el plasma.

En el hueso:
La PTH a nivel del hueso aumenta el ​turnover del hueso, es decir la actividad osteoclástica y
osteoblástica que lleva a un aumento del calcio y fósforo que van a pasar hacia el plasma.

El efecto final de la PTH es ​hipercalcemia​ e ​hipofosfatemia.

Aumento de la reabsorción tubular de calcio por PTH.

Hay poco efecto de la PTH a nivel proximal, el aumento de la reabsorción de calcio ocurre
fundamentalmente en el asa gruesa ascendente, túbulo distal y conector.

En el asa gruesa ascendente de Henle la PTH puede estimular la absorción paracelular de

calcio, aumentando el gradiente de voltaje transepitelial, el cual es un mecanismo no muy
claro como lo hace.

En el túbulo distal aumenta la expresión de calbindina que son proteínas importantes en el

intracelular que atrapan el calcio que está siendo reabsorbido desde la membrana apical
también en el túbulo distal aumenta la inserción y la actividad de canales TRPV5.

2. Vitamina D
La vitamina aumenta la absorción intestinal de calcio y
fósforo
Aumenta la reabsorción ósea.
Aumenta el efecto de la PTH sobre la reabsorción
renal de calcio (aumenta calbindina y TRPV5).

La luz solar actúa sobre la piel, produciendo

7-dehidrocolesterol eso se lleva a ​vitamina D3​, luego
a nivel del hígado se forma la ​25- Hidroxi D3​, también
desde la alimentación viene vitamina D3 como D2
que también se transforman en el hígado. A nivel del
riñón gracias a la enzima ​1 alfa hidroxilasa​, se
produce la hidroxilación en posición 1 dando como
resultado la ​1,25 hidroxi D3 y esta es la vitamina D

17
activa que se llama ​calcitriol​, que ya vimos las acciones que tiene.
Importante que la vitamina D activa es capaz de auto inhibir su formación, porque inhibe la 1
alfa hidroxilasa, y recordar también que el calcitriol inhibe la PTH.
Importante señalar que la vitamina producida en el hígado, la 25 hidroxi D3, cuantitativamente
es mucho más importante, ya que está presente en una orden de nanogramos mientras que
el calcitriol es muy bajo picogramos de concentración.

3. Calcitonina

La calcitonina aumenta su secreción en las células C de la tiroides

cuando hay hipercalcemia, el rol fisiológico es incierto, pero se
usa en clínica frente a pacientes con hipercalcemia, ya que la
reduce. Lo que hace la calcitonina es disminuir transitoriamente la
actividad osteoclástica, frena la reabsorción ósea al frenar la
actividad de los osteoclastos.

Finalmente un resumen de los factores que regulan el manejo

del calcio a nivel renal

Aumenta la absorción de calcio

Cuando sube la PTH (ej hiperparatiroidismo)

Cuando sube la vitamina D activa, es decir
aumenta el calcitriol.
Frente a una hipocalcemia: ya que esta estimula
la producción de PTH y la PTH estimula la
vitamina D.
Cuando hay contracción de volumen: aumenta la
reabsorción proximal.
Alcalosis metabólica: la alcalosis estimula el
TRPV5.
Diuréticos tiazídicos: producen aumento de la reabsorción proximal de calcio.

Factores que disminuyen la absorción de calcio.

Si hay baja de PTH (hipoparatiroidismo)

Cuando baja la vitamina D activa.
Hipercalcemia: tiene un efecto en el sensor de calcio en el asa gruesa ascendente de Henle,
y eso hace que disminuya la reabsorción de calcio paracelular. Además la hipercalcemia va a
disminuir la PTH.
Expansión de volumen: si hay expansión de volumen disminuye la reabsorción en el túbulo
proximal.
Acidosis metabólica: contrario a la alcalosis, disminuye la actividad del canal TRPV5.

18
Diuréticos de asa: bloquean en el asa gruesa ascendente el NKCC impidiendo que se
produzca ese gradiente de voltaje positivo en el lumen y por lo tanto se reabsorbe menos
calcio aumentando la pérdida. Al llegar más calcio al túbulo colector, eso lleva a que se pierda
mayor cantidad de agua (la hipercalcemia aumenta la diuresis acuosa pero también aumenta
la excreción de sodio y cloruro por que se inhibe el cotransportador NKCC)

Segunda parte:
Transporte tubular de fosfato
El aporte diario de fosfato es de ​≈ 20mg/kg/día​. El fosfato viene en la dieta, en la leche y sus
derivados, los granos y las legumbres, en todas las carnes (son probablemente la fuente
principal), y además en los aditivos de la comida. Debido a que en forma creciente, las
comidas (para preservarlas) tienen distintas sales de fosfato, el aporte de los ​aditivos se
considera hoy en día el fundamental en la dieta occidental y oscila entre un ​40% a 60% del
fosfato que ingerimos. En el intestino delgado el fosfato se absorbe muy rápidamente y en
forma ávida, ya que existen distintos mecanismos de captación de fosfato. Un 20% persiste en
el lumen intestinal asociado a calcio y diversas sales, el que se excreta directamente por las
deposiciones y equivale a 7mg/kg/día. ​16mg/kg/día se absorben​, entran a la circulación y se
distribuyen un 1% en el LEC, 85% en la hidroxiapatita y sales amorfas de los dientes y huesos,
y 14% en los otros tejidos formando ésteres de fosfatos, fosfoproteínas y fosfatos libres. La
movilización de fosfato desde y hacia el hueso, siendo el hueso el principal reservorio de
fosfato del organismo, depende de los niveles plasmáticos de la ​hormona paratiroidea o
PTH​, secretada en la glándula paratiroides, y del ​factor de crecimiento fibroblástico 23 o
FGF23​. Normalmente, ​13mg/kg/día de fosfato se excretan por la orina​.

En el LEC y el plasma, el fosfato se encuentra en dos formas: ​70% como fosfato orgánico
(12mg/dL), es decir, formando complejos con proteínas y lípidos vía enlaces covalentes; y ​30%
como fosfato inorgánico (2,5-4,5 mg/dL), que es el fosfato que queda disponible para
transporte.
Un 40% de éste está en la forma H₂PO₄​⁻​, un 10% como HPO₄​⁻​², un 40% esta como complejos
ultrafiltrables, es decir, sales de fosfato asociadas con pequeñas moléculas orgánicas e

19
inorgánicas, y solo un 10% se encuentra asociado a proteínas, que es considerado fosfato
no-ultrafiltrable.
El aumento del fosfato inorgánico en el plasma por sobre los niveles fisiológicos, o sea es
peligroso, puede producir acomplejamiento y precipitación rápida con el calcio o también
favorecer la calcificación de los tejidos blancos.

Las células captan ávidamente el fosfato divalente y monovalente. Los ​cotransportadores

sodio-fosfato son los que permiten lograr una alta concentración en el fosfato intracelular que
llega a ​80 mM​. En el túbulo renal encontramos transportadores de ​fosfato divalente (HPO₄​⁻​²)
denominados ​NaPi​. La ​isoforma IIa y IIc se expresan en la membrana apical de las células del
túbulo proximal. Por otra parte, existen transportadores con alta afinidad por ​fosfato
monovalente (H₂PO₄​⁻​). ​Pit-1 es el cotransportador sodio-fosfato considerado la forma
constitutiva, que esta presente en todos los tejidos, incluidas todas las células del túbulo renal
en su membrana basolateral. Adicionalmente, en la membrana apical del túbulo proximal, se
expresa la isoforma ​Pit-2​, que también contribuye a capturar fosfato monovalente desde el
fluido luminal.

Un 90% del fosfato inorgánico, que no está unido a

proteínas, filtra y representa la carga filtrada de fosfato que
cae al lumen del túbulo proximal. Dependiendo del balance
y de la ingesta diaria de fosfato, entre un ​80-97% del filtrado
de fosfato es reabsorbido en el túbulo proximal por la ruta
transcelular gracias a la actividad de los cotransportadores:
Pit-2, NaPi-IIa y NaPi-IIc​. El ​gradiente electroquímico que
favorece la reabsorción de Na​⁺ aporta la energía necesaria

20
para concentrar fosfato a nivel intracelular y llegar a las altas concentraciones ya descritas. El
fosfato difunde, por transportadores de fosfatos desconocidos en la membrana basolateral,
retornando al LEC de vuelta a la circulación.
La mantención de los niveles plasmáticos de fosfato y de la excreción urinaria de fosfato,
depende de la acción de distintos moduladores sobre las células del túbulo proximal.
PTH

La ​paratohormona o PTH disminuye la reabsorción en el túbulo proximal de fosfato. Los

niveles plasmáticos de PTH son controlados primariamente por la ​calcemia​, sin embargo,
aumentos en la concentración de ​fosfatos inorgánicos libres​, también estimulan la secreción
de PTH. Aumentos en los niveles de ​Vitamina D​ disminuyen la secreción de PTH.

Mecanismo de acción de PTH

La PTH viaja por la sangre y actúa en la membrana basolateral de la
células epiteliales del túbulo proximal uniéndose al receptor llamado
PTH1R​. Mediante una señalización que implica PKA y PKC, estimula
la ​endocitosis del cotransportador sodio-fosfato​, especialmente la
isoforma ​NaPi-IIa​, desde la zona más apical de la microvellosidad
hacia la zona basal, muy parecido al punto donde se almacena el
intercambiador NHE3 en este mismo tipo celular.

FGF23
El segundo y recientemente conocido factor que modula la excreción urinaria de fosfato, es el
factor de crecimiento fibroblástico 23 (FGF23). Este es una hormona producida en el hueso
por los osteocitos, osteoblastos y células de la médula ósea. Aumentos crónicos en la
concentración plasmática de fosfato promueven la secreción por parte del hueso de FGF23.
FGF23 se une o se asocia físicamente con una segunda proteína, que es un cofactor para la
unión al receptor, llamada ​Klotho​. Esta es producida por las células del ​túbulo distal y entra a
la circulación, donde se puede asociar con FGF23. Este dímero, FGF23-Klotho actúa en dos
tejidos blancos: en el ​riñón​, donde disminuye la secreción y producción de vitamina D3 y
aumenta la excreción urinaria de fosfato; y en las ​glándulas paratiroides​, donde disminuye la
expresión y la secreción de PTH.

21
Mecanismo de acción de FGF23
En las células del túbulo proximal, GFG23 y Klotho se unen a receptores de la membrana
celular, que son receptores con actividad ​tirosina kinasa​. Al unirse a los ligadnos, estos
receptores dimerizan, se autofosforilan y activan una serie de mecanismos de señalización
que tienen 2 efectos fundamentales:
1. Promueven la movilización desde la zona apical de la microvellosidad de los
cotransportadores ​NaPi-II​, y por lo tanto, ​disminuye la reabsorción del túbulo proximal de
fosfato.
2. Modulan la expresión de las enzimas del complejo del citocromo p450 en la misma célula
del túbulo proximal. Por un lado, disminuyen la enzima responsable de la activación o
segunda hidroxilación de la vitamina D y además, aumentan la expresión de una enzima
que degrada a la 1-25 Vitamina D, es decir, a la vitamina D activa. El resultado de esta
modulación es que ​disminuye la secreción de 1-25 dihidroxi-vitamina D al plasma,
disminuyendo los niveles plasmáticos de vitamina D​.

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