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PROTOCOLOS DE PRÁCTICA ASISTENCIAL

Recomendaciones para el empleo de

antidiabéticos orales en la diabetes tipo 2
M.V. Romero Reya, J.M. Álvarez Gutiérreza, E. Gómez Lucasa y J.J. Lozano Garcíab
a
Centro de Salud de Almansa. Albacete. bServicio de Endocrinología y Nutrición. Hospital General Universitario. Albacete. España.

Palabras Clave: Resumen

- Cambios en el estilo de vida El objetivo de control en el paciente diabético, medido como nivel de HbA1c a alcanzar, ha de ser
- Glucotoxicidad individualizado en cada paciente, teniendo en cuenta múltiples factores. Han de realizarse reeva-
- Lipotoxicidad luaciones periódicas y ajustes en el tratamiento cada 2-3 meses hasta conseguir el control.
Las Sociedades Científicas más relevantes en diabetes han elaborado algoritmos de tratamiento.
- Monoterapia
En los protocolos de la AACC de 2009 y la SED de 2010, se escalona el tratamiento en función del
nivel de HbA1c, comenzando con modificaciones del estilo de vida más metformina, y añadiendo
hasta 2 fármacos si no existe estado hipercatabólico antes de insulinizar. La AACC da más impor-
tancia a los inhibidores de la DPP-4 y análogos de GLP-1 por su seguridad. La ADA/EASD preconiza
la insulinización precoz para conseguir el control metabólico. Priman los criterios de coste-efecti-
vidad de los distintos tratamientos.

Keywords: Abstract
- Lifestyle changes
Antidiabetic oral drugs recommendations in diabetes mellitus 2
- Glucotoxicity
- Lipotoxicity Using the HbA1c level to be achieved as the diabetic patient control objective, this must be
- Single-therapy individual for each patient, bearing in mind numerous factors. Periodic controls and adjustments
must be done every 2-3 months until an optimum control is achieved.
Different treatments algorithms have been published by the most important Diabetes Scientific
Societies. The AACC and SED consensus (AACC, 2009 and SED, 2010), adjust treatments depending
on the HbA1c level, beginning with life style changes + metformine to continue adding, up to two
oral drugs when no contraindication, and introducing insulin in the last step. The AACC prefers
DPP-4 inhibitors and GLP-1 analogues as oral drugs for the security the offer. The ADA/EASD
prefers using insulin at the beginning of the illness. Cost-affectivity criteria are to be considered in
treatment election.

Introducción ello; se recomienda un control muy estricto en las primeras

fases del tratamiento (HbA1c < 6,5%), siempre y cuando el
La consecución de un buen control metabólico puede retra- paciente no sea mayor de 70 años, no presente complicacio-
sar o evitar las complicaciones micro y macrovasculares en la nes avanzadas micro ni macrovasculares en el momento del
diabetes. No obstante, si se realiza un control muy estricto diagnóstico o padezca alguna patología asociada que haga
en pacientes con diabetes de muchos años de evolución o con aconsejable evitar las hipoglucemias. En estos casos, se reco-
complicaciones avanzadas o patología grave asociada; no se mienda un objetivo de control de HbA1c < 7,5%, o el mejor
consigue una mayor prevención cardiovascular (ADVANCE, posible, primando la seguridad del tratamiento. En general,
VADT) sino que aumenta la mortalidad (ACCORD). Por se admite que después de 10 años de evolución, el tratamien-

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RECOMENDACIONES PARA EL EMPLEO DE ANTIDIABÉTICOS ORALES EN LA DIABETES TIPO 2

to en monoterapia suele ser insuficiente, y la mayor parte de En pacientes con HbA1c > 8,5% pero asintomáticos co-
los pacientes requerirán tratamiento combinado; añadiendo menzar con metformina, con una titulación mas rápida; y
cada vez más fármacos en dosis crecientes o insulina. según la respuesta asociar un segundo fármaco, controlando
Tras iniciar el tratamiento, o si se han introducido modi- la evolución a corto plazo
ficaciones en el mismo, han de valorarse los siguientes aspec-
tos con una periodicidad de 3 meses hasta la estabilización
del cuadro: control metabólico mediante HbA1c y glucemia Segundo escalón
capilar, tolerancia a las modificaciones realizadas, evolución
de las complicaciones y patología asociada. Hablamos de pacientes en los que con un solo fármaco no se
Si las modificaciones realizadas no han sido efectivas en consigue el control en 3 meses o que tras un periodo de buen
un periodo de 3 meses, hay que intensificar el tratamiento. control presentan un deterioro por la evolución de su DM.
Una vez conseguidos los objetivos, se revisará a los pacientes En estos casos, hay que añadir un segundo fármaco.
al menos 2 veces al año. Se recomienda que los fármacos asociados tengan un me-
La elección del tratamiento será individualizada, tenien- canismo de acción diferente y complementario. Según la res-
do en cuenta distintos aspectos: potencia para reducir la puesta, se debe incrementar la dosis hasta la máxima efectiva.
HbA1c, riesgo de producir hipoglucemia, grado de control
previo, influencia en el peso corporal, dislipidemia, impacto
preferente sobre la glucemia basal o prandial, complicaciones Tercer escalón
o patologías asociadas del paciente, riesgo de efectos adversos
relacionados con el fármaco, tolerancia al mismo y coste. Insulinización
Distintas sociedades científicas han elaborado consensos No existen ventajas para retrasar la introducción de insulina
para el escalonamiento de los distintos tratamientos. Entre en el régimen terapéutico tras el fracaso de una terapia com-
ellos existen concordancias y discrepancias, dada la dificultad binada doble, a no ser que exista resistencia a la insulinización.
que representa la ausencia de ensayos clínicos aleatorizados
y con potencia suficiente que comparen directamente las dis- Combinaciones con insulina
tintas pautas de tratamiento recomendadas. La mayor parte de los pacientes habrán recibido ya metfor-
mina más un secretagogo. En este caso, se procederá a añadir
una dosis de insulina basal. Estos pacientes podrían requerir
Algoritmo de tratamiento de la una pauta intensificada con insulina en un periodo de 3 años,
Sociedad Española de Diabetes entonces se recomienda mantener el tratamiento con me-
tformina asociada a insulina y suspender el resto de fármacos.
La Sociedad Española de Diabetes (SED) promovió en 2010
un algoritmo de tratamiento basado en las evidencias dispo-
nibles y las recomendaciones adaptadas a la situación en Cuarto escalón
nuestro país.
El tratamiento se solía iniciar con un solo fármaco, plan- La posibilidad de tratamiento con 4 fármacos actualmente
teando en un segundo escalón la asociación de 2 fármacos. está en investigación.
Finalmente, puede ser necesaria la insulinización o la triple
terapia si el grado de control del paciente lo hace recomen-
dable. Protocolo de la American Association
of Clinical Endocrinology y el
Primer escalón American College of Endocrinology
2009
Pacientes con HbA1c de 6,5 a 8,5%
La SED recomienda desde el principio iniciar tratamiento La American Association of Clinical Endocrinology (AACE) y el
con metformina junto con modificaciones en el estilo de vida American College of Endocrinology (ACE) promovieron en
(lifestyle changes). En todo caso, si se comienza con dieta y 2009 un algoritmo terapéutico en el que tuvieron en consi-
ejercicio no es aconsejable demorar más de 3 meses la intro- deración los estudios: ACCORD, VADT, ADVANCE, PRO-
ducción de metformina si no se ha obtenido el control. ACTIVE, RECORD y las guías terapéuticas previas de la
AACE, ACE, American Diabetes Association (ADA), IDF y el
Pacientes con HbA1c > 8,5% consenso de la ADA/EASD (European Association for the Study
Si el paciente presenta clínica de hiperglucemia en el mo- of Diabetes).
mento del diagnóstico suele ser necesario comenzar trata- En este protocolo se tienen en cuenta, además de los cri-
miento con insulina, sola o asociada a metformina. Tras el terios previamente expuestos, otros como la relación coste-
control inicial y la mejora de la gluco (glucotoxicity) y lipotoxi- rendimiento de los fármacos y sus años de experiencia pre-
cidad (lipotoxicity), es posible que desciendan las necesidades vios; además de considerar que el coste mayor de los
de insulina, y que en algunos casos se consiga el control con pacientes con diabetes no se debe a los fármacos sino al tra-
fármacos orales. tamiento de las complicaciones de la enfermedad.

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ENFERMEDADES ENDOCRINOLÓGICAS Y METABÓLICAS

Protocolo Si fuera necesario, para conseguir el control glucémico,

se consideraría una triple terapia, añadiendo a los fármacos
Se introducen consideraciones diferenciales para pacientes anteriores una tiazolidina, preferentemente, o en segundo
con HbA1c de 6,5 a 7,5% o HbA1c de 7,6 a 9%. lugar una sulfonilurea. La asociación metformina más tiazo-
lidina más sulfonilurea está menos recomendada por el ries-
Pacientes con HbA1c de 6,5 a 7,5% go de aumento de peso.
Se inicia tratamiento con metformina en monoterapia, te- Como última opción, la AACE y la ACE contemplan
niendo como alternativas, si estas no pudieran utilizarse, las para estos pacientes, la insulinización añadida a otros agen-
glitazonas en primera opción, seguidas de los inhibidores de tes.
la DPP-4 y de los inhibidores de las alfa-glucosidasas. No
considera como opción de tratamiento en monoterapia a las Pacientes con HbA1c > 9%
sulfonilureas. Si fracasa la monoterapia habría que introdu- Si no existen síntomas, el diagnóstico es reciente y hay reser-
cir un segundo fármaco asociado a la metformina, conside- va pancreática, se aconseja, en doble o triple terapia, metfor-
rando las siguientes opciones, en el orden en el que se expo- mina más:
nen: 1. Análogo GLP-1 o inhibidor de DPP-4 más sulfonilu-
1. Agonistas de GLP-1: preferidos por su eficacia y la rea.
disminución adicional de peso que proporcionan. 2. Tiazolidina más sulfonilurea.
2. Inhibidores de la DPP-4: consiguen un eficaz control 3. Análogo GLP-1 o inhibidor de DPP-4 más tiazolidina.
de la glucemia postprandial y son más seguros. Si no se dan las condiciones previas, o si fracasan los tra-
3. Glinidas: poco recomendables añadidas a metformina tamientos propuestos, instaurar la insulinización. Considera
por el aumento de efectos secundarios. la insulina una buena opción inicial para evitar el efecto de-
4. Sulfonilureas. letéreo de la gluco y lipotoxicidad sobre la célula beta. Cuan-
Si falla el tratamiento con dos fármacos se introduciría do la HbA1c haya bajado al 7,5% se introduce la doble tera-
una triple terapia, añadiendo a los anteriores algunos de estos pia, con reducción progresiva de las dosis de insulina, hasta
fármacos por orden de preferencia, teniendo en cuenta el llegar a eliminarla, manteniendo entonces una doble o triple
riesgo de hipoglucemia: glitazonas, glinidas, sulfonilureas. terapia.
Si esta triple terapia falla, la alternativa que plantean la En este protocolo destacan como conclusiones diferen-
AACE y la ACE para conseguir el control glucémico es la ciales con respecto al de la SED el perfil favorable de los
insulinización; suspendiendo para ello el uso de sulfonilureas agonistas GLP-1 frente a los inhibidores de la DPP-4 por su
y glinidas. mayor eficacia y la reducción de peso que proporciona, y la
Tampoco se recomienda asociar glitazonas a insulina por consideración de las sulfonilureas como fármacos de baja
el riesgo de aumento de peso, retención de líquidos e insufi- prioridad por el riesgo de hipoglucemias, el aumento de peso
ciencia cardiaca congestiva. y la pérdida de eficacia en uno o dos años de tratamiento.
Si se puede mantener la metformina concomitantemente También se advierte sobre los efectos secundarios de las
con insulina, también la sitagliptina (aunque en el consenso tiazolidinas, sobre todo si se usan en combinación con sulfo-
de la AACE y la ACE de 2009 no se menciona al no estar nilureas e insulina.
aprobada entonces la indicación de uso de sitagliptina más
insulina).
La AACE y la ACE propugnan el uso de análogos de Protocolo de la American Diabetes
insulina, tanto lentos como rápidos, al considerarlos más se- Association y la European Association
guros que las insulinas humanas clásicas, y con un perfil más
parecido a la secreción fisiológica de insulina.
for the Study of Diabetes 2009
Considera 4 tipos de insulinización: basal (gliargina o de-
temir); mezclas fijas administradas dos veces al día; basal + Para la elaboración de las guías y algoritmos de tratamiento
bolus en las comidas y análogos rápidos. la ADA, en consenso con la EASD, tuvieron en considera-
ción dos fuentes: estudios clínicos de eficacia y seguridad de
Pacientes con HbA1c de 7,6 a 9% los distintos tratamientos y la experiencia clínica de expertos.
Iniciar tratamiento con doble terapia, en este orden de pre- Igual que para la elaboración del protocolo de la SED, en
ferencia: este caso también se menciona la falta de estudios compara-
1. Metformina más antagonista GLP-1. tivos de unos tratamientos o combinaciones de unos fárma-
2. Metformina más inhibidor de la DPP-4. cos con otros.
3. Metformina más tiazolidina. Este protocolo se diferencia de los anteriores en que in-
4. Metformina más sulfonilurea. troduce la insulinización de manera precoz. Considera la
5. Metformina más glinida. insulina como el fármaco más eficaz para bajar la glucemia,
Estas dos últimas opciones tienen mayor riesgo de hipo- capaz de conseguir cualquier descenso de HbA1c, usándola
glucemia, pero se prefiere la asociación con sulfonilureas adecuadamente para disminuir el riesgo de hipoglucemias.
debido a su mayor potencia. Habría que tener en cuenta que Asimismo, se reseña que los análogos, tanto rápidos
las sulfonilureas reducen su efectividad en 1 o 2 años de tra- como de acción lenta, de insulina no han demostrado mayo-
tamiento. res descensos de HbA1c que las antiguas insulinas humanas,

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RECOMENDACIONES PARA EL EMPLEO DE ANTIDIABÉTICOS ORALES EN LA DIABETES TIPO 2

su única ventaja sería la modesta reducción del riesgo de hi- Conflicto de intereses
poglucemias.
En cuanto a los autocontroles de glucemia, sólo se consi-
Los pacientes declaran no tener ningún conflicto de intere-
deran adecuados en pacientes que reciben fármacos que pue-
ses.
dan ocasionar hipoglucemias: insulina, sulfonilureas o secre-
tagogos. La periodicidad y el número de los mismos aún
están por determinar. Bibliografía recomendada
• Importante •• Muy importante
Algoritmo de tratamiento
✔ Metaanálisis ✔ Artículo de revisión
El objetivo de tratamiento es una HbA1c < 7%, para ello han ✔ Ensayo clínico controlado ✔ Guía de práctica clínica
de hacerse modificaciones en dosis (doses) y fármacos lo más ✔ Epidemiología
rápido posible hasta obtener el control.
Distintas evidencias sugieren que un tratamiento inicial
agresivo, sobre todo con insulina en la diabetes recién diag-
✔ non-insulin-dependent
DeFronzo RA, Goodman AM. Efficacy of metformin in patients with
diabetes mellitus. N England J Med. 1995;333:541.
nosticada, para normalizar la glucemia rápidamente repercu- ✔ •so Chiasson JL, Rosse RG, Gómez R, Hanefeld M, Kanasik A, Laak-
M. Acarbose can prevent the progression of impared glucose to-
te en una mejor evolución posterior del paciente y una me- lerante to type 2 DM: The STOP-NIDDM trial. Lancet 2002; 359:
2072-7.
nor necesidad de tratamiento.
No se incluye en el algoritmo terapéutico el uso de inhi- ✔• Chiasson JL, Rosse RG, Gómez R, Hanefield M, Kanasik A, La-
akso M. Acarbose treatment and the risk of cardiovascular disease
bidores de la DPP-4, glinidas ni inhibidores de las alfa glu- and hypertension in patients with impared glucose tolerance: the
STOP-NIDDM trial. JAMA. 2003;290:846-94.
cosidasas, bien por existir poca experiencia clínica en su uso ✔ DeFronzo RA, Ratner RE, Han J, Kim DD, Fineman MS, Baron AD.
por el elevado coste, o bien por su capacidad para bajar la Effects of exenatide on glycemic control and weight over 30 weeks in
metformin-treated patients with type 2 diabetes. Diabetes Care.
glucemia igual o menor que otros tratamientos. 2005;358:2545-59.
Considerando eficacia y relación coste-efectividad en ✔ DeFronzo RA, Ratner RE, Han J, Kim DD, Fineman MS, Baron AD.
Effects of exenatide on glycemic control and weight over 30 weeks in
este algoritmo de tratamiento se proponen: metformin-treated patients with type 2 diabetes. Diabetes Care.
1. Inicialmente introducir cambios en el estilo de vida 2005;28:1092-100.
más metformina. ✔ Duckworth W, Abraira C, Morith T, Reder D, Enmanuelle N, Reaven
PD, et al. For the VADT Investigators glucose control and vascular com-
2. Si en 2 o 3 meses no se ha llegado al objetivo de trata- plications in veterans with type 2 diabetes. N England J Med.
2009;360:129-39.
miento, introducir una sulfonilurea o insulina. El nivel de
HbA1c determinará en parte el fármaco a elegir. Si la hemo-
✔ Feinglos MN, Saad MF, Pi-Sunyer FX, An B, Santiago O; Liraglutide
Dose-Response Study Group. Effects of liraglutide, a long-acting GLP-1
analogue, on glycaemic control and body weight in subjects with type 2
globina glucada es mayor del 8,5% o existen síntomas de diabetes. Diabetes Med. 2005;22:1016-23.
hiperglucemia, instaurar tratamiento con insulina basal. ✔• Gaede P, Lund-Anderson H, Parving HH, Pendersen O. Effect of
a multifactorial intervention on mortality and in type 2 diabetes. N
3. Si no se ha conseguido el objetivo terapéutico tratando England J Med. 2008;358:2545-59.
al paciente con modificaciones del estilo de vida más metfor- ✔ García Soidan FJ. American Diabetes Association 2011(2).Suplemento
mina más sulfonilurea o insulina basal, introducir insulina o extraordinario Diabetes Practica. 2011;6:7-9.

intensificar su pauta añadiendo insulina rápida antes de las ✔ Groop L. Sulfonylureas in NIDDM. Diabetes Care. 1992;15:737-47.
✔ Henry RR, Ratner RE, Stonehouse AH. Exenatide manteined glycemic
control with associated weight reduction over 2 years in patients with
comidas si existe elevación de la glucemia postprandial. Al
type 2 diabetes. Diabetes. 2006;55Suppl1:116(abstract 485).
introducir tratamiento con insulina se han de retirar los fár-
macos secretagogos.
✔• Holman R, Paul SK, Bethel MA, Mathews DR, Neil Haw.10 years
follow-up of intensive glucosa control in type 2 diabetes. N England
J Med. 2008;358:2560-62.
Aunque la adición de un tercer fármaco oral puede ser
considerada, especialmente en pacientes con HbA1c < 8%,
✔ Horvath K, Jeitler K, Berghold A, Ebrahim SH, Gratzer TW, Plank J, et
al. Long-acting insulin analogues versus NPH insulin (human isophase
insulin ) for type 2 diabetes mellitus. Cochrane Database Syst Rev. 20007
no sería una opción terapéutica más eficaz para bajar la glu- 2 CD005613.
cemia y sí más costosa que el tratamiento con insulina. ✔• Ilkova H, Glaser B, Tunckale A, Bagriaçik N, Cerasi E. Induction
of long-term glycemic control in newly diagnosed type 2 diabetes
Se consideran como alternativas menos validadas, pero patients by transient intensive insulin treatment. Diabetes Care.
útiles en determinados supuestos en los que no es asumible 1997;20:1353-56.
el riesgo de hipoglucemia, el uso de pioglitazona o bien de ✔ Larsen CM, Faulenbach M, Vaag A, Vølund A, Ehses JA, Seifert B, et al.
Interleukin-1 receptor antagonist in type 2 diabetes mellitus. N England
exenatida o liraglutida. Si la pérdida de peso es un objetivo J Med. 2007;356:1517-26.
importante y la HbA1c < 8% también se podría considerar ✔ Lincoff AM, Wolsk K, Nichols SJ, Nissen SE. Pioglitazone and risk of
cardiovascular events in patients with type 2 diabetes mellitus:a methana-
como opción exenatida o liraglutida. lisis of ramdomized trials. JAMA. 2007;298:1180-8.
Consideración especial merece el paciente con un estado ✔• Nathan DM, Buse JB, Davidson MB, Heine RJ, Holman RR,
Sherwin R, et al. Manegement of hyperglucemia in type 2 diabetes:
hipercatabólico (glucemia basal > 250 mg/dl, otros controles a consensus algorithm for the initiation and ajustment of therapy. A
> 300 mg/dl, HbA1c > 10% o clínica de hiperglucemia). El consensus stament from the American diabetes Association and the
European Association for the Study of Diabetes. Diabetes Care.
tratamiento de elección de este paciente sería la insuliniza- 2006;29:1963.
ción de inicio, junto con las modificaciones del estilo de ✔• The Action to control Cardiovascular Risk in Diabetes Study
group. Effects of intensive glucosa lowering in type 2 Diabetes. N
vida. England J Med. 2008;358:2545-59.
Tras el control inicial se pueden añadir antidiabéticos ✔• The diabetes Control and Compications Trial/Epidemiology of
Diabetes Interventions and Complications( DCCT/EDIC). Intensi-
orales, o incluso suspender la insulina si el paciente así lo ve diabetes treatment and cardiovascular disease in patients with
prefiere. type 1 diabetes. N England J Med. 2005;353:2643-53.

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ENFERMEDADES ENDOCRINOLÓGICAS Y METABÓLICAS

✔ •• UKPDS Group. Intensive blood glucose control with sulphon-

ylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of
✔ •insulin
Weng J, Li Y, Xu W, Shi L, Zhang Q, Zhu D. Effect of intensive
therapy on 𝛃 cell function and glycemic control in patients
complications in patients with type 2 diabetes ( UKPDS 33 ).Lancet. with newly diagnosed type 2 diabetes: A multicentre ramdomized
1998;352:837-53. parallel-group trial. Lancet. 2008;371: 1753-60.
✔ •• UKPDS Group. Effect of intensive blood-glucose control with
metformine on complications in overweight patients with type 2
✔ Zammitt NN, Frier BM. Hypoglycemia in type 2 diabetes. Diabetes
Care. 2005;28:2948-61.
diabetes (UKPDS 34). Lancet. 1998;352:854.

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