Diabetes tipo 1

Diabetes inmunomediada. Esta forma, anteriormente denominada “diabetes

insulinodependiente” o “diabetes juvenil”, representa del 5 al 10 % de los casos
de diabetes y se debe a la destrucción autoinmune mediada por células del
páncreas. b-células. Los marcadores autoinmunes incluyen autoanticuerpos de
células de los islotes y autoanticuerpos contra GAD (ácidoglutámico
descarboxilasa, GAD65), insulina, el antígeno de islote 2 de tirosina fosfatasas
(IA-2) e IA-2b, y transportador de zinc 8. Se están realizando numerosos
estudios clínicos para probar varios métodos de prevención de la diabetes tipo
1 en personas con evidencia de autoinmunidad de los islotes. La etapa 1 de la
diabetes tipo 1 se define por la presencia de dos o más de estos marcadores
autoinmunes.

Diabetes tipo 1
 Ausencia de producción de insulina en el páncreas debido a
la destrucción autoinmune de las células beta, el paciente no
produce insulina debido a una destrucción autoinmunitaria
de las células beta pancreáticas.
 La destrucción avanza sin provocar síntomas durante meses
o años hasta que la masa de células beta disminuye hasta un
punto en el cual las concentraciones de insulina no son
adecuadas para controlar la glucemia. La diabetes mellitus
tipo 1 aparece durante la infancia o la adolescencia y hasta
hace poco tiempo era la forma diagnosticada con mayor
frecuencia antes de los 30 años; no obstante, también puede
aparecer en adultos (diabetes autoinmunitaria latente de la
adultez, que en un principio puede confundirse con el tipo 2).
Algunos casos de diabetes mellitus tipo 1 no parecen tener
una base autoinmunitaria y se consideran idiopáticos

Etiología

La patogenia de la destrucción autoinmunitaria de las células beta

incluye interacciones entre genes de susceptibilidad,
autoantígenos y factores ambientales que aún no se comprenden
completamente.

Los genes de susceptibilidad son los del complejo mayor de

histocompatibilidad (CMH), en especial HLA-DR3,DQB1*0201 y
HLA-DR4,DQB1*0302, que se encuentran en > 90% de los
pacientes con diabetes mellitus tipo 1, y otros fuera del CMH, que
parecen regular la producción y el procesamiento de la insulina y
aumentan el riesgo de diabetes mellitus junto con los genes del
CMH. Los genes de susceptibilidad son más frecuentes en algunas
poblaciones que en otras, lo que explica la mayor prevalencia de
diabetes mellitus tipo 1 en ciertos grupos étnicos (escandinavos,
sardos).
Los autoantígenos incluyen la ácido glutámico descarboxilasa,
la insulina, la proinsulina, la proteína asociada con el insulinoma,
la proteína transportadora de cinc ZnT8 y otras proteínas en las
células beta. Se cree que estas proteínas se exponen o se liberan
durante el recambio normal o la lesión de las células beta (p. ej.,
debido a una infección), lo que sobre todo activa una respuesta
inmunitaria mediada por células T que resulta en la destrucción
de las células beta (insulitis). Las células alfa que
secretan glucagón permanecen indemnes. Los anticuerpos contra
los autoantígenos, que pueden detectarse en el suero, parecen
ser en realidad una respuesta a la destrucción de las células beta
y no su causa.
Varios virus (como coxsackie, rubéola, citomegalovirus, Epstein-
Barr y retrovirus) se relacionaron con el inicio de la diabetes
mellitus tipo 1. Los virus pueden infectar directamente y destruir a
las células beta o causar una destrucción celular indirecta a través
de la exposición de autoantígenos, la activación de linfocitos
autorreactivos, mimetizando secuencias moleculares de
autoantígenos que estimulan una respuesta inmunitaria
(mimetismo molecular) u otros mecanismos.
La dieta también puede influir sobre la aparición de esta
enfermedad. La exposición a productos lácteos (en especial a la
proteína de la leche de vaca y materna beta caseína), la
concentración elevada de nitratos en el agua y el consumo
insuficiente de vitamina D se asociaron con un aumento de la
incidencia de diabetes mellitus tipo 1. La exposición temprana (< 4
meses) o tardía (> 7 meses) al gluten y los cereales aumenta la
producción de autoanticuerpos contra las células de los islotes.
Los mecanismos que generan estas asociaciones no se conocen
bien.
Clínica

Los síntomas más frecuentes de la diabetes mellitus son los de la

hiperglucemia. La hiperglucemia leve de la diabetes mellitus
temprana es a menudo asintomática; por lo tanto, el diagnóstico
puede retrasarse muchos años si no se realiza un cribado de
rutina.

La hiperglucemia más significativa causa glucosuria y por lo tanto,

una diuresis osmótica, que produce polaquiuria, poliuria y
polidipsia con progresión a hipotensión
ortostática y deshidratación. La deshidratación grave produce
debilidad, cansancio y alteraciones del estado mental. Los
síntomas pueden aparecer y desaparecer con las fluctuaciones de
la glucemia.
Los síntomas de la hiperglucemia pueden asociarse con polifagia,
pero el paciente no suele preocuparse demasiado por este
trastorno. La hiperglucemia también puede ocasionar pérdida de
peso, náuseas y vómitos, además de visión borrosa, y predisponer
al desarrollo de infecciones bacterianas o micóticas.

Típicamente, los pacientes con DM tipo 1 se diagnosticanal

presentar hiperglucemia sintomática y a veces cetoacidosis
diabética. Algunos presentan una fase prolongada pero
transitoria, con glucemias casi normales después del comienzo
agudo de la enfermedad (fase de luna de miel), causada por la
recuperación parcial de la secreción de insulina.

Dieta
La adaptación de la dieta a las circunstancias del individuo puede
ayudar a los pacientes a controlar las fluctuaciones en la glucemia
y, en aquellos con diabetes mellitus tipo 2, puede ayudarlos a
perder peso. Las recomendaciones dietéticas deben
individualizarse en función de los gustos, las preferencias, la
cultura y los objetivos del paciente y deben formularse para
adaptarse a los requisitos que plantean las enfermedades
asociadas. No hay recomendaciones establecidas sobre los
porcentajes de calorías que deben provenir de hidratos de
carbono, proteínas o grasas. Los pacientes deben ser educados
sobre el consumo de una dieta rica en alimentos integrales en
lugar de alimentos procesados. Los hidratos de carbono deben
ser de alta calidad y deben contener cantidades adecuadas de
fibra, vitaminas y minerales y bajo contenido de azúcar, grasa y
sodio. Algunos adultos pueden reducir los niveles de glucosa en
sangre y requerir menos hipoglucemiantes si siguen un plan de
alimentación con contenido bajo o muy bajo de hidratos de
carbono, aunque los beneficios pueden no mantenerse a largo
plazo.

Los pacientes con diabetes mellitus tipo 1 deben contabilizar los

ingresos de hidratos de carbono o utilizar el sistema de
intercambio de hidratos de carbono que permite hacer coincidir la
dosis de insulina con la ingesta y facilita la reposición fisiológica
de insulina. El “recuento” de la cantidad de hidratos de carbono
presentes en una comida se utiliza para calcular la dosis
de insulina preprandial. Por ejemplo, si se usa un índice
insulina:hidrato de carbono (IIH) de 15 gramos:1, un paciente
requerirá 1 unidad de insulina rápida por cada 15 g de hidratos de
carbono en una comida. Estas relaciones pueden variar
significativamente entre los pacientes, dependiendo de su grado
de sensibilidad a la insulina y ajustarse en función del tiempo.
También se debe informar a los pacientes que las comidas con
mayor contenido de proteínas o grasas pueden aumentar los
requerimientos de insulina y que pueden ser necesarios ajustes
de dosis. Este método requiere mucha educación del paciente y
tiene más éxito cuando se realiza bajo la guía de un nutricionista
con experiencia en pacientes con diabetes. Algunos expertos han
recomendado el uso del índice glucémico (una medida del
impacto de un alimento ingerido que contiene carbohidratos
sobre el nivel de glucosa en sangre) para definir los carbohidratos
metabolizados de forma rápida y lenta, aunque hay poca
evidencia que respalde este enfoque.
Tanto para la diabetes tipo 1 como para la tipo 2, la consulta
nutricional con un dietista debe complementar las
recomendaciones del médico; tanto el paciente como quien le
prepara las comidas deben estar presentes.

• Factores genéticos:
– Complejo mayor de histocompatibilidad (CMH).
– Otros genes.

• Factores inmunológicos:
– Respuesta inmunitaria humoral (autoanticuerpos).
– Respuesta inmunitaria celular.
– Respuesta inmunitaria innata.

• Factores ambientales:
– Dieta.
– Virus.
– Microbioma.

Factores genéticos
CMH
Los genes que confieren mayor susceptibilidad para el desarrollo de DM1 en el CMH están
localizados en la región del HLA en el brazo corto del cromosoma 6 (6p21) (Fig. 2.1-2). Esta
región contiene los genes que codifican las moléculas clase II del CMH que se expresan en la
superficie de las células presentadoras de antígenos (APC). Las moléculas clase II del CMH son
proteínas formadas por cadenas a y b, que se unen al antígeno y permiten que éste sea
presentado a los receptores de antígenos de los linfocitos T, mediadores de la respuesta
autoinmunitaria destructora de la célula b pancreática. La susceptibilidad para desarrollar
diabetes se modifica por la distinta afinidad por autoantígenos, la cual está determinada por
sustituciones de un aminoácido de esas cadenas («residuos»). La mayor parte de los pacientes
con DM1 tienen el haplotipo HLA-DR3,DQB1*0201 (DR3-DQ2) o el HLA-DR4,DQB1*0302 (DR4-
DQ8); la susceptibilidad es aún mayor si son portadores de ambos (heterocigosis DR3/4).

Otros genes

En general, se precisa de la presencia de genes del CMH para que se desarrolle la DM1, pero
no son suficientes por sí mismos para desencadenar la diabetes, sino que colaboran otros
genes que no se encuentran en el CMH. Se ha descrito que sujetos con polimorfismos del gen
del promotor de la insulina, en concreto en la región 5, se asocian a mayor expresión de
insulina en el timo y menor desarrollo de diabetes. Un cambio de aminoácido en la cadena del
gen de la tirosina-fosfatasa específica del linfocito (PTPN22) está presente en algunas
poblaciones con DM1 y en otras enfermedades autoinmunitarias, como la celiaquía.

Factores inmunológicos

La aparición de los autoanticuerpos precede a la insulitis en el curso temporal de la

enfermedad. Identificar en este momento la enfermedad (fase preclínica) y evitar la
destrucción del islote permitiría una prevención del desarrollo de la insulinodeficiencia y de los
síntomas clínicos; por eso hay un amplio y dinámico campo de estudio en esta área. La
presencia de autoanticuerpos es del 85% en la DM1 clínica y preclínica. La ausencia de
anticuerpos no sirve para diferenciar clínicamente la enfermedad (en cuanto a grado de
descompensación metabólica y complicaciones), pero su presencia sí se asocia a una
destrucción más acelerada de la célula b pancreática. Tradicionalmente se ha dividido a la
DM1 en tipo DM1 autoinmunitaria (DM-1A), si hay autoanticuerpos, y DM1 idiopática (DM-
1B), si no los hay.

Los cinco autoanticuerpos que se identifican son: los anticuerpos contra las células
productoras de insulina (ICA), los anticuerpos antiinsulina (IAA), los anticuerpos contra la
isoforma 65 kDa de la glutámico-acido-decarboxilasa (GADA), los anticuerpos contra la
molécula IA2 relacionada con la protein-tyrosina (IA-2A) y los anticuerpos contra el
transportador de Zn 8 (ZnT8A).

En conclusión, parece que los autoanticuerpos siguen siendo el factor predictivo de progresión
a DM1; la positividad de dos o más es la que representa más riesgo. La correlación de algunos
autoanticuerpos con diferentes haplotipos de riesgo del HLA permitiría clasificar en formas
diferentes a la enfermedad, con curso temporal diferente, para así buscar factores
ambientales desencadenantes o diseñar herramientas terapéuticas contra estas dianas en
momentos distintos de la vida. La aparición de autoanticuerpos no es un simple biomarcador
de la enfermedad, sino que implica un papel activo en la progresión a fases clínicas de la
enfermedad. A los 10 años de la aparición de éstos, un 70% de los sujetos ha desarrollado
DM1.

Factores ambientales

No está todavía bien aclarada la relación directa de determinados nutrientes y la aparición de

DM1. Se han descrito asociaciones con exposición fetal a algunos productos lácteos. En la
infancia, la introducción temprana de la leche de vaca e interrupción de la lactancia materna,
el gluten y el exceso de azúcares pueden jugar un papel en el inicio de la respuesta inmunitaria
en sujetos genéticamente predispuestos. El papel de la vitamina D no está bien definido: su
deficiencia se asocia a diabetes en estudios observacionales, pero los estudios de
suplementación no han dado resultados satisfactorios en la prevención de DM1. La
complejidad del factor dietético va más allá del propio alimento; puede deberse a
determinados nutrientes de dicho alimento en concreto, a su forma de producción o a la
interacción de éstos con la microbiota intestinal en cada individuo. No se puede llegar a
afirmaciones definitivas de causalidad.

Virus
Se conoce que hay determinados virus que producen una infección crónica o latente en el
huésped modulando la respuesta inmunitaria de éste. Por otro lado, algunos genes
relacionados con la DM1 regulan la respuesta inmunitaria a virus (MDA-5, PTPN22, TYK2). La
primera evidencia de virus con trofismo sobre el páncreas es el virus de las paperas.
Los enterovirus, sin embargo, sí se han asociado de forma más directa al desarrollo preclínico y
clínico de la DM1. Hay varios hechos que apoyan esta teoría: por un lado, el carácter estacional
de la diabetes, similar al de la infección por enterovirus, que son capaces de producir una
infección persistente y latente; por otro lado, la presencia de enterovirus en biopsias de islotes
b en humanos vivos recién diagnosticados, y en tercer lugar, la asociación epidemiológica de
infección por enterovirus e incremento del riesgo de DM1.

Diabetes tipo 1 idiopática

Algunas formas de diabetes tipo 1 no
tienen etiologías conocidas. Estos
individuos tienen insulinopenia
permanente y son propensos a la CAD
pero no tienen evidencia debautoinmunidad
celular. Sin embargo, solo
una minoría de personas con diabetes
tipo 1 entran en esta categoría. Las
personas con diabetes tipo 1 sin
autoanticuerpos de ascendencia africana
o asiática pueden sufrir cetoacidosis
diabética episódica y exhibir diversos
grados de deficiencia de insulina entre
los episodios (posiblemente diabetes con
tendencia a la cetosis) (74). Esta forma de
diabetes es fuertemente hereditaria y no
está asociada con HLA. Un requerimiento
absoluto para la terapia de reemplazo de
insulina en individuos afectados puede
ser intermitente. Se necesita
investigación futura para determinar la
causa deb-destrucción celular en este
raro escenario clínico.
Detección del riesgo de diabetes tipo 1
La incidencia y la prevalencia de la
diabetes tipo 1 están aumentando (75).
Las personas con diabetes tipo 1 a
menudo presentan síntomas agudos de
diabetes y niveles de glucosa en sangre
marcadamente elevados, y entre el 40 y
el 60 % se diagnostica una CAD
potencialmente mortal (2–4). Múltiples
estudios indican que la medición de
autoanticuerpos contra los islotes en
familiares de personas con diabetes tipo
1 (15) o en niños de la población general
(76,77) puede identificar de manera
efectiva a quienes desarrollarán diabetes
tipo 1. Un estudio informó el riesgo de
progresión a diabetes tipo 1 desde el
momento de la seroconversión a
autoanticuerpos positivos en tres
cohortes pediátricas de Finlandia,
Alemania y EE. UU. De los 585 niños que
desarrollaron más de dos
autoanticuerpos, casi el 70 % desarrolló
diabetes tipo 1 dentro de 10 años y 84%
dentro de 15 años reclutados de la población general.
Sorprendentemente, los hallazgos en los
tres grupos fueron los mismos, lo que
sugiere que la misma secuencia de
eventos condujo a la enfermedad clínica
tanto en casos "esporádicos" como
familiares de diabetes tipo 1. De hecho, el
riesgo de diabetes tipo 1 aumenta a
medida que aumenta el número de
autoanticuerpos relevantes detectados
(63,78,79). En el estudio The
Environmental Determinants of Diabetes
in the Young (TEDDY), el 21 % de 363
sujetos desarrollaron diabetes tipo 1 con
al menos un autoanticuerpo a los 3 años
de edad (80). Se ha demostrado que
dichas pruebas, junto con la educación
sobre los síntomas de la diabetes y un
seguimiento estrecho, permiten un
diagnóstico más temprano y previenen la
CAD

Dentro de la diabetes mellitus (DM) tipo 1 se distinguen dos tipos

fundamentales: la DM tipo 1a, de origen autoinmune, y la DM tipo 1b,
de carácter idiopático.

En la diabetes autoinmune, son atacadas y destruidas las células

productoras de insulina: las células beta del páncreas. Al carecer de
insulina, no se puede realizar correctamente el metabolismo de los
hidratos de carbono, grasas y proteínas.