GENÉTICA 2021

Cohen Salama, Sol

Villar, Bautista
García Urrutia, Mariano
 Teórico de citogenética
• Genética: la ciencia que estudia los fenómenos de la herencia y la variabilidad de todos los organismos vivos.
• Genética humana: ciencia que estudia la herencia y la variación en el ser humano.
• Genética médica: la variación genética humana en relación con la práctica de la medicina y la investigación
médica.

Gen: segmento de ADN que codifica para un producto biológicamente activo (factor hereditario que determina una
característica). No solo para proteínas sino que también codifica para ARN no codificantes, que nunca se traducen.

Alelo: versiones diferentes de un mismo locus. Cada uno de nosotros tiene uno o dos alelos diferentes para un gen.
Por eso se habla de homocigoto o heterocigoto.

Locus: localización especifica del genoma donde se ubica un gen (plural LOCI).

Homocigoto: organismo diploide que posee dos alelos idénticos para un mismo gen. Heterocigota: dos alelos que
representan a un mismo gen son diferentes.

Genotipo: conjunto de alelos que posee un organismo individual

Fenotipo: la manifestación de todas las características físicas, fisiológicas, bioquímicas o conductuales en un

individuo. Fenotipo= genotipo más factores ambientales.

Un gen básico está constituido por una región promotora (se encarga de la regulación de la transcripción de un gen)
y la unidad transcripcional. Los genes están codificados en la doble hebra del ADN, la región promotora se encuentra
en la región 5’, y posee promotores (caja TATA, CAATT etc). También en la región promotora están los
potenciadores, que pueden estar cercanos o alejados al gen. Los potenciadores también pueden estar en el extremo
3’, y algunos potenciadores se ubican en zonas no codificantes del gen entre los exones. Los exones son aquellas
zonas que van a formar parte del ARN mensajero final, y los intrones van a ser aquellas zonas no codificantes que
van a ser eliminadas durante el procesamiento del ARN. Luego del splicing del ARN primario se forma el ARN
maduro. Sufren procesos de modificación postranscripcional, como el agregado de una cabeza o cap 5’ y cola poliA
3’, y así se evita la degradación del ARN maduro.

Todo lo que está del lado 5’ se denomina upstream, y lo que está del lado 3’ downstream.

Citogenética clínica: es una rama de la genética que se encarga de estudiar los aspectos cromosómicos del genoma,
y sus alteraciones que causan enfermedades en humanos

Patologías genéticas:
✓ Patologías monogenicas o mendelianas: aquellas que afectan aproximadamente al 1 o 2% de los nacidos
vivos y constituyen el 25% de los defectos congénitos. Se denominan monogenicas porque están
determinadas en alteraciones en un gen en individual, y mendelianas porque la herencia de este tipo de
enfermedades sigue patrones mendelianos (a veces no es tan asi).
✓ Patologías poligénicas o multifactoriales: alteraciones en dos o más genes, y que a su vez reciben influencia
de los factores ambientales. Estas patologías comprenden el 45% de todos los defectos congénitos, afectan 2
a 3% de los nacidos vivos, y en los adultos representan el 45% de todas las enfermedades genéticas.
✓ Patologías cromosómicas: las zonas del genoma que están implicadas son segmentos de ADN que
involucran varios genes y por eso se aprecian a nivel cromosómico. Son el 20% de los defectos congénitos,
afectan entre el 0.6 y 1% de todos los nacidos vivos y son causa de 60% de abortos espontáneos.

Las técnicas que se utilizan en citogenética son las que tienen el menor grado de resolución como cariotipado
estándar, bandeo de rutina o inclusive el FISH. La técnica que más se utiliza es la obtención del cariotipo: de esto
 • Bandeo cromosómico: técnica más utilizada es el bandeo G, en el cual se utiliza Giemsa + tratamiento de los
cromosomas con temperatura y tripsina. Otra es el bandeo R: es lo inverso al G.
o Composición de las bases
o Proteínas asociadas
o Constitución del genoma: eucromatina o heterocromatina
Pueden tener cientos de bases.
Las bandas que se tiñen con bandeo G, son ricas en adenina y timina, de replicación tardía y pobres en
genes. Las G negativas son ricas en citosina y guanina, replicación temprana y ricas en genes (bandeo R).
Bandeo C: para teñir heterocromatina constitutiva, cercana a los centrómeros.

Nomenclatura: varía según grado de condensación, para: brazos, regiones, bandas, sub-bandas o sub-sub-bandas.

• FISH: significa hibridación fluorescente in situ, es alta definición.

o Se preparan los cromosomas en los portaobjetos
o Se desnaturaliza in situ
o Se deja fijar
o Se expone a rayos UV
o Se observa la fluorescencia in situ (se fija la sonda con un fluoroforo y se observa por un microscopio
de fluorescencia)
Es una técnica cara.
▪ Centromericas
▪ Pintado cromosómico completo: se colocan muchos al mismo tiempo.
▪ Sonda de secuencia única
 Anomalías cromosómicas:
- Numéricas y estructurales
- Autosómicas y gonosómicas (o del cromosoma sexual)
- Balanceadas o desbalanceadas (perdida o no del material genético)

Anomalías numéricas:
Aneuploidias: modificado el número final de cromosomas de manera que el número total es un número que no
es múltiplo de 23.
Casos más comunes: monosomías, trisomías, tetrasomías.

El origen más común de las aneuploidias es generalmente

durante la disyunción deficiente en la meiosis 1.

El resultado de la disyunción deficiente de un par sexual, por ejemplo, puede dar el síndrome 47XXY (síndrome
de Klinefelter)

Todas las monosomías son incompatibles con la vida, a excepción del síndrome de Turner.

La mayoría de las trisomías son letales, salvo el síndrome de Klinefelter y síndrome de Down, entre otras pocas.

La no disyunción meiótica también puede ocurrir en

la meiosis 2, como resultado de la no disyunción de
las cromátides hermanas, lo que vamos a obtener
son gametas alteradas, obteniéndose gametas con
dos copias del cromosoma que obtuvo la falla o
gametas sin cromosomas. Hay gametas normales.

Los errores generalmente se atribuyen a la no

disyunción en errores de origen materno,
generalmente en mujeres mayores a 35 años.

Los mecanismos que darían origen a fallas en la separación de los cromosomas estarían ocurriendo como
consecuencia de problemas durante la recombinación de los cromosomas homólogos.
La no disyunción también puede ser mitótica: que ocurre en la primera
división celular del cigoto (A) obteniéndose poblaciones celulares con un
incremento o disminución de un cromosoma. Si ocurre en una división
celular posterior a la primera (B), también se obtienen células con
alteración del número de cromosomas, pero también tenemos células con
número de cromosomas normal.

Otro error que puede afectar las divisiones: retraso de la anafase

(Anafase Lag): una de las cromátides hermanas se pierde: se
obtienen células con numero normal y con monosomías.
Aneuploidias constitutivas. Existen también aneupoloidias
adquiridas que ocurren en momentos más tardíos en la vida
(cáncer). Los sujetos que tienen distintas poblaciones celulares
se denominan mosaicos, y esto puede causarlo.

Poliploidias: el número final de cromosomas en las células es un múltiplo de 23: triploidias, tetraploidias.
Triploidias:

• Diandria 65% (dos espermatozoides),

• Diginia: célula sexual con 2n.
o 10%: ovulocito 2n
o 24%: espermatozoide 2n.
 Tetraploidias:

Son generalmente no compatibles con la vida

La alteración numérica más frecuente es la trisomía del par 21 o síndrome de Down. Generalmente el origen
es una trisomía completa del cromosoma 21 y tiene alteraciones clínicas muy particulares.

Existe una amplia variedad de orígenes genéticos: casi en el 90% se da por una presencia de 3 cromosomas 21
separados e individuales (trisomía libre) y casi siempre el origen es una falla en la no disyunción en meiosis 1 de
origen materno, en general el riesgo aumenta con la edad y se hace más alta a partir de los 35 años.
También se puede dar por translocación Robertsoniana, que es un mecanismo de translocación cromosómica,
que ocurre por la unión de dos brazos largos de dos cromosomas acrocéntricos (14-21).
Otros mecanismos menos comunes son la presencia de isocromosomas 21q, casos de mosaicos (por anafase Lag
o disyunción mitótica temprana), duplicación 21q22.

El diagnostico puede hacerse por la clínica, con la búsqueda de criterios de Hall

Síndrome de Edwards (trisomía del cromosoma 18)

Segunda trisomía más frecuente, es mucho más frecuente en mujeres. El 95% de los casos se da en no disyunción en
meiosis. Hay un 50% de los casos en que la no disyunción es en meiosis 2. Generalmente de origen materno. El
origen también puede ser en mosaico o en translocaciones reciprocas.

Clínica: retraso del crecimiento, bajo peso, hipotonía, espasticidad en las extremidades, retraso mental. Periodo de
vida corto.

Síndrome de Patau (trisomía del cromosoma 13)

Se relaciona mucho con la edad materna avanzada. Es por mala disyunción meiótica o translocación Robertsoniana
(13-14). Generalmente mueren en la gestación, y los que nacen es con bajo peso, retraso neurológico severo y
presencia de tres características típicas: microftalmia, paladar y labio hundidos y polidactilia.

Alteraciones numéricas de cromosomas sexuales:

Síndrome de Turner: se describió inicialmente en mujeres con estatura baja y otras alteraciones. Monosomía de un
cromosoma X. Única monosomía compatible con la vida. La mayoría de casos mueren prenatal.
El 50% presentan 45 X, y el resto de las pacientes presentan algún mosaicismo en donde casi siempre hay una
población o línea celular tienen 45 X y otras líneas celulares tienen cariotipos diferentes. También existen pacientes
que tienen deleción del brazo corto del cromosoma X.
Síndrome de Klinefelter 47 XXY, Síndrome 47 XXX, síndrome XYY, y síndromes con cromosomas sexuales
aumentados.

Alteraciones cromosómicas estructurales:

Delesiones: rotura y pérdida de material
genético, pueden ocurrir en la zona terminal
de los cromosomas o delesiones internas o
intersticiales.
Duplicaciones: algunos segmentos de zonas
internas de un cromosoma sufren procesos de
duplicación por ganancia de material genético.
Inversiones: alteraciones en las cuales se
produce una rotura del material genético con
una posterior inversión, puede contener una
zona q incluya el centrómero (inversión
pericentrica) o no (inversión paracentrica).
Isocromosomas: roturas de dos cromosomas,
que pueden ser homólogos o no, y
generalmente afectan la zona contenida entre el
centrómero y el extremo del brazo corto o largo.
Posteriormente se unen los dos brazos.

Translocaciones:
• Translocación reciproca: es una alteración que se da
por la rotura y posterior intercambio del material
genético entre dos cromosomas.
• Translocación Robertsoniana: involucrada en varias
enfermedades, como sme de Down. Es por la unión
de dos cromosomas acrocéntricos y en general no
implica perdida de material genético. Translocación
balanceada.
Inserciones: parecidas a la translocación recíproca, pero solo
existe flujo desde un cromosoma a otro, y a su vez puede
insertarse en la misma dirección, o en la dirección opuesta
(invertida).
Cromosomas en anillo: producto de la rotura de los
extremos. Alteraciones balanceadas o desbalanceadas
dependiendo la cantidad de material genético que se pierda.

MEMOTÉCNIA: TIA DIDI

Síndromes importantes desde el punto de vista de frecuencia:
-Síndrome de Wolf Hirschhorn (deleción parte terminal del cromosoma 4): retraso del crecimiento, trastornos
neurológicos y algunas características típicas en el rostro. Predominancia femenina.
Diagnostico con una técnica de citogenética convencional donde se observa la deleción. En casos más específicos se
utiliza FISH.
-Síndrome de Cri-du-chat o de maullido del gato (deleción en la zona terminal del cromosoma 5) llanto
caracteristico y discapacidad intelectual
-Síndrome de Williams (deleción del brazo corto del cromosoma 7 p11.23): los pacientes presentan trastornos
metabólicos, trastorno del desarrollo, y trastornos intelectuales. Para el diagnostico se utiliza FISH.
-Síndrome de deleción 22 (q11.2) también llamado síndrome velocardiofacial o síndrome de Di George:
alteraciones inmunológicas, gastrointestinales, psiquiátricas y metabólicas. Algunas de ellas pueden estar presentes
y otras no. Son microdeleciones, entonces para el diagnóstico se usan FISH, microarreglos o secuenciación.
-Síndrome del X frágil: alteración estructural que afecta a uno de los cromosomas sexuales. Es la metilación de una
zona promotora que hace que un gen no se pueda transcribir con normalidad. Se diagnostica con técnicas de
citogenética.

Las principales indicaciones para la realización de un estudio citogenético:

- Dismorfias y malformaciones congénitas
- Retardo mental
- Genitales ambiguos
- Trastornos del crecimiento
- Alteraciones de desarrollo sexual
- Amenorrea
- Azoospermia u oligospermia
- Problemas reproductivos (infertilidad)
- Antecedentes familiares de anomalías cromosómicas
- Trastornos oncohematológicos.
 Métodos de análisis molecular en genética

En este teórico se ven las técnicas con poder

resolutivo que van por debajo de las 106 pares de
bases (hibridación genómica comparativa,
microarreglos, técnicas de secuenciación)

Sirven para la confirmación de diagnósticos

clínicos, identificación de portadores, diagnóstico
prenatal, diagnostico pre sintomático en sujetos
de riesgo (ej cáncer), correlación de variantes
polimórficas con la clínica del sujeto, predicción
del patrón de herencia.

Métodos para el estudio de ADN:

La primera técnica útil para estudiar ADN es la PCR, que generalmente es el paso inicial para muchas otras técnicas.
Existen muchas variantes de PCR.

Se precisa:

- Termorregulador
- ADN polimerasa termoresistente
- Promotor
- Desoxirribonucleótidos.
1) Técnicas de secuenciación del ADN: secuenciación de ADN mediante didesoxinucleotidos terminadores de
cadena (método de Sanger). Estas moléculas se diferencian de los desoxinucleotidos normales por carecer del
grupo -OH en la posición 3’, lo que impide que la cadena de ADN siga polimerizándose cuando incorpora un
didesoxinucleotido.
El primer paso de la secuenciación es una amplificación del
ADN que nosotros queremos secuenciar, para esta PCR,
además de agregar los 4 desoxinucleótidos normales se
agrega el didesoxinucleótido o terminador de cadena.
Cuando se incorpora un didesoxinucleotido la cadena va a
quedar interrumpida. Así al final del periodo de
amplificación vamos a tener un conjunto de moléculas de
ADN de diferente tamaño, con las cuales, mediante la
separación de las mismas en un gel y su posterior tinción,
podremos deducir la secuenciación del ADN.

Una mejora que se le hizo al método de Sanger fue marcar

cada didesoxinucleotidos con fluorescencia, con diferente
color. También la utilización de equipos de electroforesis
capilar.

2) Más recientemente aparecieron las técnicas de secuenciación de segunda generación o de alto rendimiento:
estas difieren en tiempo total de corrida, longitud de cada una de las lecturas producidas, entre otras
características diferenciales.
Incluyen reacciones de amplificación, utilizando microchips o micromatrices. Se utiliza para secuencias largas.
Ventajas: se puede llevar a cabo con menores cantidades de muestra, mayor velocidad, costos mucho más bajos,
y tiene mayor precisión.
Aplicaciones clínicas: secuenciación de un gen individual, secuenciación de grupos de genes, identificación de
mosaicos, secuenciación de exones, secuenciación de un genoma completo.

3) Secuenciación de tercera generación: el concepto que usan estas técnicas es que utilizan la secuenciación de
cadenas de ADN individuales que normalmente están atrapadas en celdas o en poros, evitando las secuencias de
amplificación que son las etapas que más errores introducen en las otras técnicas.

4) Microchips o microarreglos: se basan en la hibridación por complementariedad de bases entre fragmentos de

ADN del genoma de un individuo, y sondas de oligonucleótidos que son complementarias, para cubrir todo el
genoma o alguna parte de interés. Las sondas están adheridas a una superficie que puede ser de vidrio o silicio. Y
emiten fluorescencia cuando las mismas son hibridadas.

La aplicación más importante es la hibridación genómica comparativa: se estudia el ADN de un sujeto, el cual se
fragmenta y se marca con un fluoroforo de un color particular, y se compara con ADN de un sujeto control o
sano, el cual se marca con un color diferente.
Luego de la hibridación conjunta en el microchip se puede determinar, por ejemplo, la deleción, anormalidad o
duplicación de un segmento genómico de interés. Se compara mediante la intensidad de fluorescencia que
emiten.
Métodos para el estudio de ARN:

Métodos de medida de expresión genética: la técnica más antigua es la hibridación

northern o northern blot. Se basa en la extracción del ARN mensajero total y su
posterior separación electroforética, seguida de su transferencia a una membrana
que puede ser de nylon o de nitrocelulosa. Luego esta membrana se incuba con una
solución que contiene una sonda marcada con fluorescencia o radioactividad, donde
esta sonda es complementaria a la secuencia del ARN que nosotros queremos
encontrar.

Posteriormente se describió la RT-PCR (transcripción reversa del

ARNm + reacción en cadena de la polimerasa): en el cual se
obtiene el ARN mensajero total que se somete a retro
transcripción para la síntesis del ADN complementario, el cual se
amplifica por PCR, con primers que solo permiten amplificar el
ADN complementario que proviene de los transcriptos de interés.
Finalmente, el material obtenido se separa y se utiliza la
visualización de las bandas de amplificación.
PCR cuantitativa o PCR en tiempo real: donde se utiliza fluorescencia para
marcar el ADN amplificado, y se puede ir cuantificando al mismo tiempo que
se amplifica. Se utilizan agentes intercalantes (SYBR green).

Existe la q-pcr por Tacman, en donde la fluorescencia

se obtiene de una forma diferente: en esta variante
además vamos a tener una sonda con un fluoroforo en
un extremo, y en el otro una molécula extinguidora
que en condiciones normales queda tan cerca que
impide que el mismo emita fluorescencia. Esto permite
que a medida que aumente el ADN amplificado,
aumente la fluorescencia.

Aplicaciones más comunes de real time PCR: medida de expresión génica (cuando se quiere conocer cuál es la
expresión de uno o algunos genes), útil para medir el número de copias de un fragmento de ADN en un genoma o
ADN viral. Ensayo de discriminación alélica o genotipos SNP. Verificación de ensayos de microarrays. Eficacia en la
terapia farmacológica. Medida de daños en ADN. Método estándar para cuantificar coronavirus.

Microarreglos de ARN: para la medida del nivel de expresión de genes.

Se parte del ARN que queremos estudiar, tratándolo mediante un sistema de purificación, en paralelo con un ARN de
un sujeto sano. Se someten a transcripción reversa obteniendo ADN complementario, y marcando ese ADN con
moléculas fluorescentes de colores diferentes. Posteriormente se hibridizan a un chip que posee sondas
complementarias a todos los mensajeros humanos o al menos contra grupos concretos del mensajero. Finalmente
este chip se escanea y se evalúa el nivel de fluorescencia relativo, y por lo tanto el nivel de expresión relativo. Se
utiliza para el estudio de muchos genes al mismo tiempo.
 Patrones de herencia
✓ Ley de Mendel de la uniformidad: cuando se realiza el cruzamiento entre individuos de la misma especie
pertenecientes a razas puras, todos los híbridos de primera generación son iguales.
✓ 1ra ley de Mendel (ley de la segregación): los factores hereditarios no se fusionan, sino que se separan
durante la formación de los gametos y vuelven a unirse en la fecundación, al azar.
✓ 2da ley de Mendel (ley de la segregación independiente): durante la formación de los gametos, la
segregación de los alelos de un gen se produce de forma independiente de la segregación de los alelos de
otro gen (si estos se encuentran en loci suficientemente separados, sino se produce el fenómeno de
ligamiento).

Trastornos monogénicos: también denominados trastornos mendelianos. Generalmente aparecen en edad

pediátrica. En la actualidad se conocen miles de trastornos monogénicos.

Dependen de dos factores:

❖ La localización cromosómica del locus afectado, que puede ser autosómico (localizado en un autosoma) o
ligado al sexo (cromosoma sexual);
❖ Si el fenotipo es dominante (se expresa con solo un cromosoma afectado) o recesivo (se expresa cuando
ambos cromosomas están afectados).

Otros conceptos importantes:

• Dominancia incompleta: cuando el fenotipo heterocigoto es diferente al homocigoto y su gravedad es

intermedia entre el normal y alterado: es dependiente del fenotipo.
• Codominancia: cuando se expresan ambos alelos: es dependiente de la expresión alélica. Y se da cuando
ambos alelos sanos o mutados se expresan los dos al mismo tiempo (grupo sanguíneo AB).

Causas de los fenotipos dominantes:

1. Haploinsuficiencia: la normalidad fisiológica requiere más del 50% del producto génico completamente
activo para evitar la enfermedad.
2. Efecto negativo dominante: en lugar de producirse un producto proteico simplemente deficiente, la proteína
producto del alelo normal produce una proteína anómala que interfiere con la función de la proteína normal
(algunas variantes de osteogenesis imperfecta, por las fallas en el plegamiento del colágeno).
3. Ganancia de función simple: la proteína mutante puede incrementar una o más de las funciones de la
proteína normal (enanismo acondroplasico) o cuando se convierte en un producto toxico para la célula
(enfermedad de Huntington).
4. Perdida aleatoria del alelo normal: por eventos independientes se eliminan ambas copias del gen en una
misma célula (y por ej se convierte en cancerosa como el retinoblastoma).

El primer caso para el estudio del patrón de herencia de una enfermedad monogénica en una familia es la
elaboración de un árbol genealógico o pedigree. En el que se incluye al probando (miembro de la familia que dio
lugar al estudio), el consultante (puede ser el individuo afectado o no), los parientes de primer grado (aquellos que
comparten un 50% la información genética con el probando), parientes de segundo grado (que comparten un 25%
de información genética) y parientes de tercer grado (primos hermanos, 12,5%).
Herencia autosómica recesiva: la característica principal que vamos a observar es que los individuos afectados son
todos homocigotas.
El rasgo generalmente aparece salteándose generaciones. Los individuos ascienden generalmente de progenitores
no afectados.
El porcentaje de probabilidad de transmisión es de un 25%, y en parejas con consanguineidad existe un aumento de
la transmisión de la enfermedad. Además, generalmente son afectados por igual hombres y mujeres.
Hay algunas patologías autosómicas recesivas donde la enfermedad si es dependiente del sexo, por ejemplo, la
hemocromatosis más frecuente en varones.
Existen algunos sujetos que se denominan heterocigotas compuestos donde ambos alelos están afectados, pero
estos alelos son diferentes.
Herencia autosómica dominante: la característica es que se manifiesta tanto en individuos homocigotas como
heterocigotas, la enfermedad aparece en todas las generaciones (salvo excepciones), y cada uno de los individuos
afectados tiene por lo menos uno de sus dos progenitores afectado.
Si el afectado tiene descendencia con una pareja sana, tiene un 50% de probabilidades de transmitir la enfermedad.
Ambos sexos se ven afectados por igual.
Hay veces donde en familias se observa la aparición de una enfermedad a partir de una determinada generación, y lo
que ocurre ahí es una mutación de novo, que luego puede ser heredada, y esto se denomina un efecto fundador.

En muchos casos no se cumplen los patrones de herencia mendelianos por los siguientes conceptos:

Penetrancia: es la probabilidad de que un alelo tenga alguna expresión fenotípica (ese alelo tiene que tener
penetrancia reducida, para que no se cumplan los patrones mendelianos).
La penetrancia reducida se da cuando la frecuencia de un fenotipo es menor del 100%, es decir cuando algunos de
los que tienen el genotipo no lo expresan.

Expresividad variable: la expresividad es la gravedad de la expresión fenotípica.

Cuando la gravedad de la enfermedad varía entre personas que tienen el mismo genotipo. Neurofibromatosis tipo 1.

Pleiotropía: cuando un alelo produce efectos fenotípicos diversos, como afección a varios órganos, y aparición de
diferentes signos y síntomas.

HETEROGENEIDAD GENÉTICA:
Heterogeneidad alélica: en el mismo locus puede haber muchas mutaciones diferentes. Algunas veces estas
mutaciones diferentes pueden producir trastornos clínicamente similares o muy diferentes.

Mutaciones en el gen RET: mutaciones en el receptor tirosina quinasa: los distintos alelos pueden dar lugar a la
enfermedad de Hirschsprung (causa fallos en el desarrollo de los ganglios del colon, que se hereda de forma
dominante y produce alteraciones de la motilidad y estreñimiento importante) o neoplasia endocrina múltiple
(cáncer de tiroides, de suprarrenales).

Heterogeneidad de locus: cuando un mismo fenotipo puede ser causado por mutaciones en loci diferentes. Ejemplo:
retinitis pigmentosa (el tipo de herencia depende del locus afectado)
Ejemplo de una patología autosómica dominante con penetrancia reducida: defecto de la mano hendida.
Por mutación en el gen HOXD13 y tiene penetrancia en un 70%. Como posee una penetrancia menor el 100% en el
pedigree puede pasar que ninguno de sus progenitores esté afectado.

Ejemplo de patología autosómica dominante con expresividad variable y pleiotropía: neurofibromatosis tipo 1.
Patología que se da por alteraciones en la región 17q11.2.
Fenotipo variable: crecimiento de numerosos tumores carnosos benignos o neurofibromas en la piel, numerosas
lesiones pigmentarias en la piel, crecimiento de pequeños tumores en el iris, afectación SNC, tumores de medula o
sarcomas malignos, entre otros.
Penetrancia 100%.

Homocigotas de enfermedades autosómicas dominantes: acondroplasia, hipercolesterolemia familiar. (frecuencia

muy baja).

Fenotipo limitado al sexo en enfermedades autosómicas dominantes: pubertad familiar precoz limitada a varones o
testotoxicosis familiar: enfermedad autosómica dominante, mutación en el gen que codifica al receptor de la
hormona luteinizante. El defecto no es penetrante en mujeres.
Los niños afectados desarrollan características sexuales secundarias, y alcanzan la pubertad aproximadamente a los
4 años de edad. Tienen características de enfermedad de herencia dominante en el pedigree, solamente están
afectado los varones, pero la enfermedad puede transmitirse tanto de forma materna como paterna: esto significa
que no está ligada a los cromosomas sexuales, pero solo afecta a varones porque no es penetrante en mujeres.

Herencia ligada al cromosoma X de tipo recesiva: en el

pedigree las mujeres van a actuar de portadoras del gen,
mientras que la patología se va a expresar en los hombres.
Los hijos varones de una mujer portadora van a recibir el
50% de probabilidad de tener la patología. Las hijas
mujeres de un padre afectado van a tener 100% de ser
portadoras. Ejemplo: hemofilia A.
Mujeres homocigotas afectadas en recesivas ligadas al cromosoma X: un ejemplo es el daltonismo, donde los dos
cromosomas X están afectados.

Herencia dominante ligada al cromosoma X: todas las hijas de los varones afectados están afectadas, pero ninguno
de los hijos varones de un afectado está afectado. Ejemplo: raquitismo hipofosfatemico: está afectada la capacidad
de los túbulos renales para reabsorber el fosfato filtrado.
Este trastorno se ajusta al criterio de una alteración dominante ligada al X, habiendo afectados en ambos sexos. El
nivel sérico de fosfato esta menos disminuido y el raquitismo es menos grave en mujeres heterocigotas que en
varones.

Herencia ligada al cromosoma Y: siempre afectado el sexo masculino, transmisión estrictamente paterna.

MODELOS DE EHRENCIA ATÍPICOS:

• Modelos de herencia pseudoautosómica: se indica a un varón que heredo el rasgo en el cromosoma Y de su
padre, pero este lo heredó en el cromosoma X de su madre. Se da debido a la recombinación genética que
existe en el cromosoma X y el cromosoma Y, entre las regiones pseudoautosomicas de ambos.
Ejemplo: discondrosteoisis; enfermedad debida a la mutación de un gen que codifica un factor de
transcripción que está implicado en la regulación de la estatura, cursando con displasia esquelética y
deformidad de los antebrazos.

• Imprenta genómica: ilustra los diferentes patrones de expresión según su origen, si es materno o paterno.
Es el resultado de los diferentes perfiles de metilación que presentan los cromosomas de acuerdo a un
origen paterno o materno. Sme de prader Willy, enfermedad de angelman, disomía uniparenteral.
• Mosaicismo

• Herencias de enfermedades del ADN mitocondrial.

 Variación genética individual
El 99,9% del ADN es igual para todos los individuos, pero, existen regiones variables que nos permiten diferenciarlos.
Aquellas variantes entre individuos representan el 0,1%, y es lo que diferencia a un individuo de otro.
Aquellas variantes que incluyan algún tipo de ventaja se pueden seleccionar selectivamente, y pueden resultar como
una variante común para una población.
Estas variantes también pueden ser negativas, y si no son letales, pueden transmitirse a las generaciones
subsiguientes.

No hay individuos genéticamente idénticos (a excepción de gemelos monocigoticos), el perfil genético es el mismo
durante toda la existencia del individuo.

Cuando un locus determinado posee más de una variante diferente en la población, y, además, cuando cada uno de
estos alelos está presente en la población en un porcentaje mayor al 1%, se dice que este locus presenta
polimorfismo.

Polimorfismo genético: los alelos aparecen en más del 1% de la población general.

Variantes raras: alelos con frecuencias menores al 1% (variantes que están asociadas a enfermedades en forma
directa).

Un ejemplo de un sistema de alelos polimórficos es el sistema de genes que determinan el grupo sanguíneo AB0.

- Polimorfismos en la longitud de los fragmentos de restricción (RFLP): son variantes que se originan por la
aparición o desaparición de un sitio de corte para una enzima de restricción: puede ser por un cambio en
una sola base o en múltiples.
Variantes SNP o INDEL. En el genoma humano el tipo más frecuente es el SNP (polimorfismo de nucleótido
simple).

Dentro de todos los RFLP algunos de ellos pueden ser generados por variantes INDEL (INserción-DELeción).

- ADN satelital

ADN que contiene secuencias repetitivas: hay tres tipos principales:

1. ADN satelital (regiones centromericas y telomericas)

2. ADN minisatelital
3. ADN microsatelital.

Son secuencias repetitivas de ADN alojados en zonas no codificantes.

En el caso del ADN minisatelital, la secuencia repetitiva tiene entre 10 y 100 pb, y se va a repetir hasta dar una
longitud total de entre 100 pb y 20.000 pb.
El ADN microsatelital, tiene menos de 10pb, y se va a repetir hasta una longitud máxima de 100pb.

Una de las utilidades más difundidas de estos es su utilización para la identificación de personas. Ya que todos los
tipos celulares de nuestro cuerpo contienen el mismo ADN, a excepción de las gametas donde el numero
cromosómico esta reducido a la mitad, las muestras utilizadas pueden ser células epiteliales, glóbulos rojos, cabellos,
espermatozoides, etc.
Existen varias características por las cuales el ADN mini y microsatelital es muy adecuado para la identificación de
personas:

- Son altamente polimórficos (es casi nula la probabilidad que haya dos individuos con la misma combinación
de alelos)
- Poseen patrón de herencia mendeliano e independiente de otros marcadores
- Alto grado de heterocigocidad
- Parámetros genético-poblacionales conocidos
- Variación alélica reproducible
- Técnicas de estudio estandarizada, simple y rápida, con poco consumo de muestra.

El primer marcador que se utilizó exitosamente para la marcación de individuos fue de los polimorfismos
minisatelitales (repetición en tándem de numero variable o VNTR), mediante una técnica que incluye la separación
electroforética del ADN, previamente cortado con una enzima de restricción y posteriormente tratado con una
sonda del ADN, y nos va a permitir ver todos los alelos posibles.

Más recientemente, se desarrollaron protocolos de identificación utilizando microsatelites o STR de repeticiones en

tándem cortas.
Estos son los más utilizados en forense en la
actualidad, ya que tienen un mayor grado de
polimorfismo en comparación con los VNTR.
Se encuentran tanto en regiones no
codificantes como en regiones génicas e
intragénicas. Además, como son más cortos
que los minisatelites, se puede hacer análisis
por PCR sin tener que hacer separación con
enzimas de restricción; y posteriormente, se
hace una separación electroforética. Los
distintos alelos posibles se deberán
entonces de diferentes números de repeticiones.
Se utilizan también para estudios de compatibilidad
genética en estudios de paternidad, identificando si el alelo
aportado es el del padre.

Para poder identificar individuos en base a sus marcadores

microsatelitales no nos va a alcanzar con identificar un
marcador STR, vamos a tener que analizar varios al mismo
tiempo.
El sistema que más se utiliza para la detección de STR es el
sistema CODIS. Este sistema analiza los alelos de 13 STR
distribuidos en todo el genoma.
 Variación genética poblacional
La genética de poblaciones estudia la distribución de los genes en las poblaciones y la dinámica de los mismos en la
siguiente generación.
Es una disciplina importante para tratar los factores genéticos, ambientales y sociales que determinan la frecuencia y
distribución de las enfermedades genéticas en las familias y en la comunidad.

El objeto de estudio ya no es el individuo, sino que ahora es una población Mendeliana: la cual se define como un
grupo de individuos intercruzables que comparten, en el tiempo y en el espacio, un acervo genético común.

Acervo genético: se define como el conjunto de los alelos presentes en cada uno de los
loci y sus respectivas frecuencias. Por ejemplo, tomando un gen X con solo dos alelos, si
lo graficamos en un gráfico, podremos observar que un alelo predomina en una
población sobre otro (A sobre a):

Cálculo de frecuencias: es importante saber la

herencia de cada alelo, siendo esta recesiva, dominante
o codominante.

Hay veces que las frecuencias fenotípicas se

correlacionan con las genotípicas; esto se da en el caso
de las herencias codominantes.

Los homocigotas se multiplican x2, debido a que

presentan dos alelos.

El número total de individuos se multiplica x2 debido a

que somos organismos diploides.

Ejemplo de frecuencia génica:

Variabilidad en la frecuencia de alelos de enfermedad en distintas poblaciones:
Alelo BS: propio de la anemia falciforme.

Alelo BC: otra hemoglobinopatía.

¿Se pueden calcular las frecuencias genotípicas a partir de las frecuencias génicas?
Esta pregunta hace referencia a si nosotros podemos deducir que pasaría en las próximas generaciones con respecto
a estos alelos/frecuencias génicas.

Así, surge la Ley del Equilibrio de Hardy-Weinberg (1908), la cual plantea que, en una población de elevado número
de individuos, con reproducción aleatoria entre ellos y sin que actúe ninguna fuerza evolutiva, las proporciones de
los alelos de un gen se mantienen estables, generación tras generación.

Esta misma se basa en supuestos “ideales”:

1) La población es amplia y los emparejamientos son aleatorios con respecto al locus en cuestión.
2) No hay tasa de mutación apreciable
3) No hay selección contra ningún genotipo particular
4) No ha existido migración entre poblaciones con frecuencias alélicas muy diferentes

La ley se basa matemáticamente en un binomio cuadrado perfecto, en donde si en un tablero de Punnett cruzo dos
individuos heterocigotos (Aa + Aa)2, tendré como resultado: (A + a)2 = AA2 + 2Aa + aa2 = 1.

Siempre y cuando existe cruzamiento al azar, las proporciones de los genotipos permanecen constantes de
generación en generación si las frecuencias alélicas permanecen constantes.

Podemos entonces decir que una población se encuentra en

“Equilibro de Hardy-Weinberg” cuando presento un gen X con
dos alelos, los cuales se encuentran en frecuencias alélicas 0,5 y
0,5.
Al combinarlos en un tablero de Punnett entonces tendré:

- AA2 = 0,25
- Aa x 2 = 0,5
- aa2 = 0,25

Por ende, si la población observada corresponde a la esperada, se podrá decir que está en equilibrio.

Sin embargo, si la población observada no corresponde a lo esperado (cambio en las frecuencias genotípicas), el
genetista poblacional deberá investigar cuales fueron las fuerzas evolutivas que las modificaron.
Factores que cambian las frecuencias génicas en las poblaciones:

1) Emparejamiento no aleatorio: se divide en tres:

- Estratificación: Aumento en las frecuencias génicas en determinadas poblaciones; es el más importante de
todos. Ej: Enfermedad de Tay Sachs en judíos, anemia falciforme en afroamericanos (frecuencia de la βS es
10 veces superior).
Con esta hay que tener cuidado, ya que, si tomamos la frecuencia de βS en todo Estados Unidos, nos dará
números alterados.

- Emparejamiento dirigido: tendencia a que se formen parejas con fenotipos semejantes, simplemente por la
elección del mismo (altura, color de piel, lenguaje, inteligencia) Ej: Albinos, sordomudos, ciegos,
acondroplásicos.

- Consanguinidad: aumenta la frecuencia de loci en homocigosis en todo en genoma. Disminuye la frecuencia

de loci en heterocigosis.

2) Mutación: es un cambio estable en el material genético de novo. La tasa de mutación es muy variable, siendo de
10-4 a 10 -7 /locus/generación.

Depende de:
- El tamaño del gen.
- Presencia de “puntos críticos”: son regiones ricas en guaninas y citocinas, en las cuales la metilación de una
citocina puede pasar a una timina. Esto puede ser irreconocible por la maquinaria celular, y por ende
produce mayor número de mutaciones.

De que depende que una mutación se fije/perdure y se herede, o que la misma se pierda y no se herede?
Esto depende de la “Eficacia biológica o Aptitud” representada con una W.
La misma se define como “Nº de hijos de personas afectadas que sobreviven hasta la edad reproductiva”

W= supervivencia + fertilidad
Alelo mutado con W=1: tiene las mismas probabilidades de estar representado en la siguiente generación que el
alelo normal

Alelo mutado con W=0: es letal o causa esterilidad.

Surge de aquí el “Coeficiente de selección”: el mismo determina que este alelo se fije o se pierda en la próxima
generación. Es la misma “selección natural”, y se expresa como “S”:

S = 1- W
Darwin refiere a la selección natural como que el ambiente selecciona natural y espontáneamente a aquellos
individuos de la población que poseen un fenotipo que les permite adaptarse a las situaciones imperantes:
SUPERVIVENCIA DEL MAS APTO

Esto quiere decir que los alelos mas aptos se heredarán, y los que no, se perderán.

Selección contra mutaciones autosómicas recesivas:

La selección actúa sobre el fenotipo, por lo tanto, los alelos recesivos permanecen ocultos en los heterocigotas, por
lo tanto, es importante conocer la frecuencia de portadores.
Para poder conocer la frecuencia de portadores en enfermedades autosómicas recesivas, es fundamental conocer la
incidencia de los mismos:

Por ejemplo, si vemos la frecuencia de la fibrosis quística y fenilcetonuria en caucásicos de EEUU, vemos que es de
1/2000. Así, estamos viendo la frecuencia fenotípica, pero también la genotípica; por ende, podemos calcular la
frecuencia de portadores en esa población.

Sabiendo que la incidencia de 1/2000, que es igual a la frecuencia genotípica, podemos decir que:

- q2 = 1/2000 = 0,0005
- q = √0,0005= 0,022 (frecuencia alélica)

Si: p + q = 1, podemos así determinar la otra frecuencia alélica.

1–q=p

1 – 0,022 = 0,078 = p

Teniendo ahora ambas frecuencias alélicas, podemos calcular la cantidad de portadores:

2pq = 2 x (0,978) x (0,022) = 0,043 en USA, que corresponde al 4,3% de portadores.

Trastornos dominantes por mutaciones de novo con W=0

Trastornos debido a genes autosómicos dominantes con W < 1
Un ejemplo es el enanismo acondroplásico, que presenta una W = 0,2 y una S = 0,8.

Selección contra mutaciones ligadas al X

Otro es la Distrofia muscular de Duschene: 1/3 de los alelos se pierde en cada generación, pero se mantiene estable
por nuevas mutaciones de novo

Selección a favor del Heterocigota

La anemia falciforme (hemoglobinopatía dada por una mutación puntual en el gen de la beta globina, que produce
deformación de los hematíes cuando las presiones son demandantes) es bastante frecuente en algunas regiones de
África y Asia donde la malaria es endémica.
Estos pacientes presentan una ventaja adaptativa: una resistencia elevada a contraer el Plasmodium falciparum por
parte del mosquito Anopheles. Así es, que en estas regiones endémicas ha aumentado la frecuencia del alelo BS, a
expensas de la disminución de los dos homocigotas (los sanos se mueren de malaria y los homocigotos enfermos se
mueren por la anemia grave)

Esto también se da en enfermedades como la Talasemia, déficit de la G6P-D, Fibrosis Quística, etc.

- Fibrosis quística: enfermedad monogénica con herencia autosómica recesiva, presenta una mutación en el
gen CFTR, el cual da un canal de cloruro que hidrata las secreciones en diferentes órganos, como el intestino.
Los portadores (no enfermos), no solo no presentan la enfermedad, sino que presentan cierta resistencia a
la infección a ciertos patógenos, como Salmonella Typhi, debido a que la misma utiliza estos canales de
cloruro para ingresar a la célula.
Esta ventaja entonces, aumenta el número de portadores.

3) Deriva genética: fluctuaciones de las frecuencias génicas a través de las generaciones, en poblaciones de
tamaño finito (pequeño), producidas por el azar.

El tamaño de la población es el parámetro crucial que determina la intensidad de la deriva. A menor número de
individuos, mayor deriva; y a mayor número, mayor estabilización y menor variabilidad.

Casos intensos de deriva genética:

- Efecto fundador: muy pocos individuos fundan una nueva población. Como por ejemplo la enfermedad de
Huntington en el lago Maracaibo (Venezuela), o el S. De Ellis Van Creveld (Amish de Pensilvania).
 El S. De Ellis Van Creveld de la comunidad Amish de Pensilvania, es una enfermedad que cursa fenotípicamente
con enanismo y polidactilia.
Esta población permaneció aislada del resto de la sociedad, y por ende aumentó el porcentaje de la mutación
para esta enfermedad (13%)

- Efecto de cuello de botella: solo una pequeña parte “pasa el cuello”. Este dado por ejemplo por catástrofes
naturales o accidentes.

Ejemplo: isla Tristán de Cunha, isla muy remota del Atlántico en la cual pasaron muchas catástrofes, resultando
en la disminución de su población, y en los remanentes se observa aumento en la proporción de asma y
glaucoma

4) Migración: movimiento de individuos entre poblaciones.

- Si las poblaciones difieren en frecuencias alélicas, la migración puede producir cambios importantes en las
frecuencias alélicas.
- El movimiento de genes de una población a otra superando una barrera se denomina flujo genético.

Ejemplo:
 Enfermedades monogenicas
Existen cuatro efectos de las mutaciones en los genes sobre las proteínas: perdida de función, ganancia de función,
adquisición de una nueva propiedad, o expresión heterocrónica (expresión de un gen en un momento no adecuado)
o ectópica (en otro lado).

Las mutaciones por pérdidas de función son las más frecuentes de todas, y pueden producirse en la zona reguladora,
en la zona codificante etc. Cuando afectan la región codificante las proteínas tienen estructuras anormales y lo más
frecuente es que cause una pérdida de función (talasemias b), o que la proteína sea anormal y por lo tanto inestable.
Pero lo más frecuente para que una proteína no sea funcional, pero con una estructura normal, es que tengan
mutación en la región reguladora de los genes (talasemias alfa o monosomías que desaparece un cromosoma).
Una estructura proteica anormal puede producir una ganancia de función de la proteína (hemoglobina de Kemsey),
esta ganancia de función también puede ser por una expresión genética incrementada (ejemplo trisomías).; y,
también puede ocurrir que una estructura proteica anormal induzca a una propiedad nueva (anemia falciforme).

Las anomalías moleculares pueden clasificarse también en primarias y secundarias:

Primarias: afectada la estructura codificante o reguladora del gen.

Secundarias: mutaciones en genes de proteínas que se encargan de las modificaciones post transcripcionales, etc.

HEMOGLOBINOPATÍAS

Son los trastornos monogenicos más comunes, y causan importante morbilidad. Los genes de la globina humana
fueron los primeros en ser clonados y los primeros relacionados con enfermedades y así se conocieron su patología
molecular y bioquímica.

La hemoglobina tiene 4 cadenas: Hb

a2b2.

Todos los tipos de Hb están siempre

formadas por un gen de globina alfa, y un
gen de globina beta. Todos los genes alfa
están en el cromosoma 16, mientras que
los beta están en el cromosoma 11.
Solamente para los genes alfa vamos a
tener dos copias en el cromosoma 16.

Existe una región de control de locus o

LCR que controla la expresión de la
globina. Existen algunas patologías que
está afectada la región LCR. (hispanic talasemia).
Los trastornos hereditarios de la hemoglobina pueden dividirse en tres grandes grupos:

- Variantes estructurales: está afectada la estructura de las globinas sin afectar el grado de síntesis.
- Disminución de la síntesis de una o más de las cadenas de las globinas: talasemias
- Persistencia hereditaria de la Hb fetal: está afectado el cambio perinatal de la síntesis de globinas gamma a
beta. Afectado el switch perinatal.

Casi la totalidad de las variantes estructurales de la Hb están causadas por mutaciones puntuales, y existen
entre 200 clases de estas variantes estructurales que tienen importancia desde el punto de vista clínico.

1. Variantes que causan anemia hemolítica: en la mayoría de estas, las globinas mutadas hacen inestable al
tetrámero de la Hb. Aunque también hay dos variantes, la Hb C y la Hb falciforme S, que no son inestables,
sino que confieren una estructura rígida.
La anemia hemolítica puede ser por desestabilización o rigidez del tetrámero

2. Mutaciones con alteración del transporte de O2: ocurren por una afinidad aumentada o disminuida por el
O2, o causadas por la formación de metahemoglobina que es un tipo de Hb incapaz de cambiar entre las
formas oxigenada y desoxigenada.

3. Variantes de región codificante que causan talasemias por disminución de la producción

A1. Anemias hemolíticas: anemia falciforme HbS: es

una Hb con cadenas de globina b mutadas, donde
hay un reemplazo de un triplete, que causa un
cambio de glutamato a valina. Los eritrocitos se
deforman y pueden producir isquemias y puede
producirse su lisis.

Hemoglobinas inestables: desnaturalización del

tetrámero de Hb: Hb de hammersmith: mutación en
la globina beta.

A2. Variantes estructurales con transporte de O2 alterado: metahemoglobina: por ejemplo, en los pacientes que
tienen hemoglobina Hyde Park (mutaciones en la cadena b) como consecuencia, la Hb pasa a ser resistente a la
enzima metahemoglobina reductasa y como consecuencia no puede volver a su estado ferroso normal. También
existen otros tipos de variantes estructurales como la Hb Kempsey en donde las mutaciones afectan a la interfase de
interacción de las globinas alfa y beta, y como consecuencia, aumenta la afinidad de O2 o disminuye.
Generalmente los pacientes heterocigotas son cianóticos y los homocigotas la patología pasa a ser letal.

B. Deficiencia de la síntesis de una o más cadenas de globinas: son los trastornos monogenicos más comunes del
ser humano: mutaciones que alteran la síntesis y la estabilidad de las cadenas alfa o beta (talasemias alfa o beta). El
desequilibrio entre la producción normal de un tipo de globina (alfa o beta) y la producción disminuida de la otra,
hace que se presente esta enfermedad.
La cadena normal en exceso precipita en la célula dañando la membrana, y produciendo la destrucción del eritrocito.

Talasemia alfa: ausencia o disminución de la tasa de síntesis de globina alfa: las personas tienen normalmente 4
copias de gen alfa.
 I. Con ausencia de una copia de alfa: el paciente va a presentarse sin clínica.
II. En el caso de ausencia de dos copias de alfa: talasemia menor.
III. En el caso de ausencia de tres copias: el exceso de globina beta hace que se produzcan tetrámeros beta 4
dando lugar a HbH con capacidad nula de transporte de O2.
IV. Si faltan las cuatro copias de genes alfa: tetrámeros B4, con transporte de oxígeno nula, hidrops fetalis (Hb
de Bart).

El origen molecular más frecuente para las talasemias alfa se produce por la deleción de los genes alfa en la
recombinación homóloga. Constant spring: puede pasar que en el codón de stop de cadena de globina alfa haya
una mutación.

Talasemia beta: disminución en la tasa de síntesis de globina beta.

- Puede existir una talasemia menor: un solo alelo mutado, anemia leve hipocrómica microcítica.
- Talasemia mayor: los dos alelos mutados, anemia grave, como consecuencia va a haber mayor síntesis de
hemoglobina alfa2 y hb fetal.
- Talasemia beta simple: únicamente altera la producción de cadenas beta. Las mutaciones son variables,
pueden afectar la región promotora, mutaciones de ensamblaje, mutaciones en la cola poliA o cap.

Talasemias complejas: además de delesionarse la expresión de un gen para globina beta, también se ve afectada la
expresión de otras globinas como épsilon o delta.

Pueden existir otras patologías como persistencia hereditaria de Hb fetal.

DEFECTOS ENZIMÁTICOS:

Defecto en el metabolismo de aminoácidos o aminoacidopatias: hiperfenilalaninemias

La característica es el aumento de fenil alanina en sangre, y la mutación puede ser en cualquiera de los genes de las
proteínas que participan en la via metabólica de fenil alanina.

Así podemos tener: a la fenilcetonuria (por una mutación en el gen de fenil alanina hidroxilasa) a la tirosinemia 2
(para el gen que codifica para la tirosina aminotransferasa) tirosinemia 3, tirosinemia 1, alcaptonuria.

La más frecuente de todas es la Fenilcetonuria: que es un trastorno autosómico recesivo en donde existe una
mutación que anula o disminuye a la fenilalanina hidroxilasa, produciendo una acumulación en sangre de
fenilalanina, lo cual resulta toxico para el sistema nervioso. Pueden metabolizarse a dos metabolitos que se eliminan
por orina y por eso fenilcetonuria. Podemos tener fenilcetonuria clásica o hiperfenilalaninemia dependiendo de su
concentración.

Defecto en el metabolismo de las purinas: síndrome de Lesch-Nyhan: mutaciones que afectan la enzima HGPRT
(hipoxantina-guanina fosforribosil transferasa) es recesiva ligada al cromosoma X. Causa defectos motores, gota,
cálculos renales, retraso mental.

Enfermedades de acumulación lisosomal:

Enfermedad de Tay Sachs: mutaciones en el gen de hexosaminidasa A, encargado de clivar el gangliosido M2, el cual
al no poder ser clivado se acumula adentro de los lisosomas.
Los pacientes con Tay Sachs son generalmente normales hasta los 3 a 6 meses de vida, y de ahí sufren deterioro
neurológico que los conduce a la muerte entre los 2 a 4 años de edad. Autosómica recesiva, con heterogeneidad
clínica, heterogeneidad alélica y heterogeneidad de locus.
Enfermedades donde esta alterado el enlace o metabolismo de cofactores:

Homocistinurias: mutaciones en el gen de citationina sintasa. Es autosómica recesiva. Clínica: luxación del cristalino,
retraso mental, osteoporosis, huesos largos, tromboembolias. Por acumulación de homocisteina.

Deficiencias en el inhibidor de una proteasa:

Deficiencia de alfa 1 antitripsina: autosómico recesivo. Provoca enfermedad pulmonar obstructiva crónica y cirrosis
hepática. El locus de esta proteína está en el cromosoma 14, y es secretada principalmente en el hígado. Inhibe a la
elastasa a nivel pulmonar.
Solo 10 o 12 de las variedades de alfa 1 antitripsina son causantes de esta enfermedad. Por su parte el cuadro de
cirrosis se debe a una nueva propiedad de este mismo mutante que genera que precipiten y no pueda salir de los
hepatocitos.

Defecto en receptores de proteínas:

Hipercolesterolemia familiar: de herencia autosómica dominante. Causada por la deficiencia del receptor de LDL,
hipoproteinemia de tipo 2, aumento de LDL en plasma. Formación de ateromas, enfermedades cardiacas
prematuras, xantomas, depósitos de colesterol alrededor de la córnea.
Generalmente son mutaciones puntuales o pequeñas deleciones o inserciones.

Tenemos mutaciones de clase 1 (síntesis), de clase 2 (transporte), clase 3 (unión del receptor y la lipoproteína), clase
4 (errores de mala localización), clase 5 (errores a través de los cuales no puede existir una buena separación entre
LDL y receptor), clase 6 (reciclado correctamente, pero falla el proceso de relocalización del receptor en la
membrana).

Defectos del transporte:

Fibrosis quística: enfermedad autosómica recesiva más común. Mutaciones q afectan a un transportador de Cl, gen
CFTR mutado. El gen presenta un tamaño muy grande y puede presentar más de 400 mutaciones diferentes: gran
variabilidad clínica. Las mutaciones suelen dividirse en clases: la más común es AF 508.
El páncreas exógeno y los pulmones son los más afectados. Incrementos de Na y Cl en sudor. Espesas secreciones
pulmonares, infecciones pulmonares recurrentes, EPOC, deficiencia pancreática, digestión anormal. Un porcentaje
menor de pacientes presentan obstrucción del tracto genital.

Trastornos de proteínas estructurales:

Distrofia muscular de Duchenne: Mutación gen DMD en el cromosoma X. El músculo codifica para la proteína
distrofina, mantiene la integridad de la membrana plasmática, unión sináptica. Delesiones en el extremo 5’ y en la
región central.
Los niños afectados son normales hasta los 2 años. Desarrollan debilidad muscular. Mueren por fallas respiratorias o
cardiacas, coeficiente intelectual bajo.

Trastornos neurodegenerativos:

Enfermedad de Alzheimer: el fenotipo clínico es variable,

e incluye deterioro progresivo de la memoria y de las
principales funciones cognitivas, como el razonamiento,
además de cambios en el comportamiento. Es por
degeneración de las neuronas, en regiones específicas.
Mutaciones dinámicas inestables:

Trastornos de repeticiones de tripletes:

Enfermedad de Huntington: autosómica dominante, degeneración del núcleo estriado, y de la corteza cerebral,
anomalías motoras, cambio de personalidad.

Síndrome de X frágil: Repeticiones CGG. El número normal es de 60, y acá presenta

más de 200. Se produce por una metilación excesiva de citocinas.
Cursa con Retraso mental.
 Trastornos multifactoriales o con herencia compleja
Son el resultado de interacciones complejas entre factores de predisposición, incluido el genotipo en uno o varios
loci, y diversos factores ambientales que desencadenan y/o incrementan y/o aceleran el proceso de la enfermedad.

Genética de los trastornos con herencia compleja: dentro de los posibles rasgos heredados se debe hacer una
distinción entre los cualitativos y los cuantitativos.

- Rasgo discreto o cualitativo: un rasgo de una enfermedad que puede estar presente o no. Fiebre ej

- Rasgos cuantitativos: características medibles (cantidades fisiológicas o bioquímicas: altura, presión arterial,
niveles de colesterol)

Análisis genético de los rasgos cualitativos:

Agregación familiar:
Una característica primaria de las enfermedades de herencia compleja es que los individuos afectados tienden a
pertenecer a una misma familia (agregación familiar), pero, además de compartir genes, las familias suelen tener
actividades culturales similares o iguales.
Cuando dos individuos tienen el mismo trastorno se dice que son concordantes, cuando solo uno lo posee se dice
que son discordantes.

Concordantes: dos individuos tienen la enfermedad.

Discordantes: solo uno está afectado.

Riesgo relativo como medida de agregación familiar:

Riesgo relativo (o lambda): prevalencia en parientes de una persona afectada/prevalencia en la población. Si este es
igual a uno, significa que no tiene agregación familiar.
Existe otro parámetro que se denomina heredabilidad (H2), que es el aporte genético a la variabilidad de los rasgos
cuantitativos y se define como la fracción de la varianza fenotípica de un rasgo cuantitativo que es causada por
genes.

H2 = (varianza dicigóticos-varianza monocigoticos) / varianza dicigóticos (estudio en gemelos)

La heredabilidad entonces varía entre 0 (cuando los genes no tienen implicancia y se debe más a los factores
ambientales), y 1 (se debe más a factores genéticos).

Los estudios que se hacen en gemelos sirven para determinar el efecto de los factores ambientales sobre dos
genomas idénticos (monocigóticos).

Existe otra manera de calcular la heredabilidad que es en base al índice de correlación R, que es una medida de
correlación de un parámetro medido en diferentes sujetos de una familia.
Se usa una ecuación en base al índice de correlación para el rasgo que se quiere determinar, calculado para gemelos
monocigoticos y dicigóticos.

H2= 2 x (r gemelos monocigoticos – r gemelos dicigóticos)

Contribuciones relativas de los genes y del ambiente: otro método entonces que se puede utilizar para saber la
relación entre genes y ambiente es el estudio de casos y controles; donde los casos son personas con la patología a
evaluar y los controles personas sanas, “comparables” con las enfermas, debido a que comparten edad, trabajo,
ambiente, etc. Se determinará la frecuencia de enfermedad en la familia de los casos, vs la frecuencia en la historia
familiar de los controles.

Otra manera es enfrentar vs controles que presentan otras patologías, y evaluando en estos la agregación familiar.
Es importante la evaluación de la concordancia vs alejamiento de parentesco; y también, es importante la evaluación
de miembros de la familia no emparentados genéticamente (adoptados) para saber si los factores ambientales
tienen importancia. Casos en gemelos idénticos.

Limitaciones en los estudios con gemelos:

- Mutaciones que se producen en el genoma luego de la escisión.
- Perfiles epigenéticos diferenciales (modificaciones covalentes del genoma, que van introduciendo cambios al
genotipo como patrones de metilación)
- En el caso de las mujeres, pueden haber diferentes patrones de inactivación del cromosoma X

GWAS: genomic wide association studies.

Son estudios donde se usan grupos grandes de
personas con la enfermedad de interés (grupo caso)
y sujetos de comparación (control).
A diferencia de los otros estudios, los GWAS buscan
asociaciones matemáticas con características
fenotípicas y marcadores genéticos particulares.
Por ejemplo, si se encuentra una asociación de un
alelo dentro del grupo caso, puede deberse a alguna
asociación con la enfermedad.

Estas estudian los SNP con microarreglos o

microchips para ver si tienen relación con la
enfermedad.

Limitaciones de GWAS: requieren un número muy grande de sujetos para los estudios, alto número de falsos
positivos (SNPs que no tienen asociación con la enfermedad), en general no tienen en cuenta la interacción entre
alelos, los consideran como individuales.
Como resumen: las enfermedades de herencia compleja son trastornos NO monogenicos y NO presentan un
modelo de herencia mendeliana. Presentan agregación familiar.
La enfermedad es más frecuente en parientes cercanos al probando, y se hace cada vez menos frecuente en
parientes más lejanos. Parientes que comparten el mismo genotipo pueden ser discordantes debido a los factores no
genéticos.
 Base genética del cáncer
Cáncer: es un término que describe las formas mas graves/severas de una neoplasia.
Una neoplasia, se define como un proceso patológico caracterizado por una proliferación celular incontrolada que
provoca la formación de un tumor, es decir, una masa de tejido que crece fuera de control, sobrepasando los límites
de los tejidos normales.

Se los puede clasificar en tumores benignos y malignos, tomando en cuenta cuatro criterios:

1) Estado de diferenciación celular: los tumores benignos presentan diferenciación, siendo similares a las
células que le dieron origen; mientras que los malignos no.

2) Velocidad de crecimiento: rápidamente en los malignos.

3) Grado de invasión local: los benignos forman masas de tejidos localizadas, formando un borde de tejido
conectivo bordeándola. Los malignos invaden y destruyen a los tejidos que los rodean.

4) Metástasis: característica de tumores malignos. Las mismas son implantes tumorales que no muestran
continuidad con el tumor primario.
Esta capacidad les permite entrar en vasos sanguíneos, linfáticos y cavidades corporales, y así diseminarse.
Son capaces de lograrlo debido a que pueden romper la membrana basal, acceder a la luz de un vaso, y
evadir el sistema inmune formando agregados con las plaquetas, los cuales eventualmente pueden alcanzar
un tejido distante, perforando la membrana basal y realizando el camino inverso.

Además, se los puede clasificar según:

- Tipos de cáncer:
o Sarcomas
o Carcinomas
o Hematopoyéticos y linfoides

- Formas de presentación:
o Esporádica
o Familiar: existen antecedentes familiares, siendo este un síndrome hereditario.

Si hablamos de la base genética del cáncer, debemos decir que el origen del mismo es monoclonal, debido a que
nace de una sola célula, la cual adquiere una ventaja proliferativa con respecto a las que la rodean, formando la
masa de tejido tumoral, que, si bien se originó de una sola célula, las células que la componen son heterogéneas
entre sí debido a la acumulación de mutaciones.

La progresión tumoral implica sucesivas etapas de mutación y selección natural

Genes implicados en el cáncer:
➢ Protooncogenes (forma activa: oncogenes): los protooncogenes son genes que estimulan el crecimiento
y la diferenciación celular normal; los
oncogenes son su forma activa, los cuales
codifican para proteínas (oncoproteínas)
similares a las normales, pero que carecen
de regulación. Esta “activación” se da por
mutaciones de ganancia de función, en tan
solo uno de los dos alelos del
protooncogen.

➢ Genes supresores de tumor: son

bloqueadores de formación de tumores,
mediante la regulación del crecimiento
celular. Las mutaciones que sufren, son de
pérdida de función, las cuales deben darse
en ambos alelos para que se genere la
pérdida de los mismos.

➢ Genes que regulan la apoptosis: son tanto anti-apoptóticos (protooncogenes) o pro-apoptóticos.

➢ Genes que regulan la reparación del ADN dañado.

➢ Genes de inmortalidad celular: como es el caso de la telomerasa.

➢ miRNAs (oncomirs)

1) Oncogenes:
A) Factores de crecimiento: son proteínas que estimulan la proliferación de células normales. Sus genes pueden
sufrir mutaciones de ganancia de función, convirtiéndose en oncogenes; aunque también es frecuente, que
productos de otros oncogenes lleven a una producción excesiva de los mismos, como es el caso del TGF-α.

B) Receptores de factores de crecimiento: son moléculas transmembrana, que presentan un ligando de unión
extracelular, y un dominio intracitoplasmático con actividad tirosin-quinasa.
Normalmente, sus productos activan vías de señalización de varios sustratos que, como su nombre dice, promueven
el crecimiento y diferenciación, como es el caso de RET (proteína codificadora de tirosina quinasa) y MET (receptor
del factor de crecimiento de hepatocitos).

Las versiones oncogénicas promueven las vías de señalización / mitosis sin necesidad de unirse al factor de
crecimiento correspondiente.

Esto ocurre en la Neoplasia Endócrina Múltiple de tipo 2, en el caso de la mutación del gen RET; y en el caso del
Carcinoma Papilar Renal Hereditario con el gen MET.

También puede ocurrir que se de la sobreexpresión de formas normales de receptores de crecimiento, como
consecuencia de la duplicación de su gen, por ejemplo.
C) Proteínas de transducción de señales: el ejemplo que vamos a ver es el de la proteína RAS, debido a que se
encuentra mutada en casi el 20% de todos los tumores humanos.
Esta desempeña un papel muy importante en la mitosis estimulada por factores de crecimiento.

Las mismas presentan dos estados:

- Inactivo o GDP
- Activo o GTP

La inactivación se da por la unión del

ligando a su receptor, que promueve la
fosforilación del GDP a GTP, y así
activación de la vía. La misma proteína
RAS presenta actividad GTPasa intrínseca,
que le permite hidrolizar GTP a GDP y
regresar a su estado inactivo.
Las mutaciones con ganancia de función que sufren estos genes, generan la producción de una proteína RAS que
logra enviar señales continuamente, aún en la ausencia de GTP.
Otras mutaciones, producen una RAS que le es imposible hidrolizar el GTP, permaneciendo así activa
constantemente.

Existen otras proteínas tirosin-quinasa no asociadas a receptores, las cuales forman parte de vías de transducción de
señales, como es el caso del protooncogén ABL1.
El mismo se encuentra ubicado en el cromosoma 9, y cumple un rol fundamental en el desarrollo de la Leucemia
Mieloide Crónica, y en algunas Leucemias Linfoblásticas Agudas.

En estas leucemias, ocurre una translocación entre los cromosomas 9 (gen ABL) y 22 (gen BCR, que codifica una
fosfoproteína), dando como resultado el Cromosoma Philadelphia, que comparte un gen híbrido compuesto por los
dos antes mencionados.
Este, codifica una proteína de fusión BCR-ABL1, que resulta ser una tirosin-quinasa citoplasmática, que se encarga de
fosforilar constantemente sustratos que conducen al crecimiento y diferenciación celular.

D) Factores de transcripción: son proteínas que se unen al ADN en lugares específicos, y de allí pueden estimular o
inhibir la transcripción de genes adyacentes. Hablaremos en particular del gen MYC, que se encuentra ubicado en el
cromosoma 8, y resulta fundamental en la patogenia del Linfoma de Burkitt.

Este gen se activa rápidamente cuando las células en reposo reciben estímulos de proliferación, ya que transcribe
genes implicados en proliferación, además de estimular la transcripción de la telomerasa.

En el linfoma de Burkitt, en el 80% de los casos, se produce una translocación entre el cromosoma 8 (gen MYC) y el
14 (gen de la cadena pesada de la Ig). Por ende, quedarán así ambos sometidos al promotor de la cadena pesada de
la Ig, aumentando la expresión de MYC, y estimulando este la proliferación descontrolada.

Además de esta translocación, puede darse las translocaciones: t(8,22) y t(2,8), estando en los cromosomas 2 y 8 las
cadenas livianas de las Ig; dando el mismo resultado.
E) Ciclinas y quinasas dependiente de ciclinas (CDK): estas son responsables de lograr una transición mediada y
regulada del ciclo celular.

Estas proteínas se expresan constitutivamente

durante el ciclo, pero de manera inactiva.
Las ciclinas, que poseen la capacidad de activar
a las CDK, se expresan en momentos
específicos. Además, contamos con CKI
(inhibidoras de CDK) que impiden el accionar
de las mismas.

Una de las transiciones mas importantes en el

ciclo celular, es la de G1 a S, ya que una vez
pasado este punto, la célula queda
comprometida a terminar el resto.

Así es que: en la primera mitad de G1, se generan ciclinas D, que se unen y activan a las CDK 4 y 6; en la segunda
mitad de G1 sucede lo mismo, pero con la traducción de ciclinas E que activan a las CDK 2.
La función de estas será de fosforilar al retinoblastoma (Rb), que normalmente se encuentra hipofosforilado
secuestrando a la familia de factores de transcripción E2F. Una vez que esta es fosforilada, libera a E2F, y esta
estimula genes para la transcripción de G1 a S, como los de la ADN polimerasa, entre otros.

En muchos tumores se ha encontrado altas expresiones de ciclina D, o del CDK-4, dando aumento en la proliferación
celular.

F) Inhibidores de la apoptosis: al final

Mecanismos por los cuales los protooncogenes pueden activarse a oncogenes:

2) Genes supresores de tumores
A) Moléculas que regulan la transcripción y el ciclo celular (genes RB, TP53, BRCA1 y BRCA2):
- Retinoblastoma:

Este sufre mutaciones de pérdidas de función en los dos alelos, dando lugar a tumores malignos de las células
retinianas.

A pesar de que los alelos que codifican genes supresores de tumores sean de carácter recesivo, es muy probable que
en el caso del Retinoblastoma hereditario, el segundo alelo heredado sufra una mutación con pérdida de función;
por ende, se dice que la predisposición a adquirir un tumor retiniano en estos casos es de carácter autosómico
dominante.

Los retinoblastomas esporádicos suelen ser unilaterales, únicos y a edades tardías, a diferencia del heredado que es
lo contrario.

La mutación del gen Rb afectado no tiene porque ser una “gran mutación”, con tan solo una metilación el gen se
silencia y deja de expresarse generando la enfermedad; esto se denomina cambio epigenético.

- Proteína P53: proteína que tiene como función impedir la progresión de células
genéticamente dañadas; por ende, impedir que las mutaciones “se fijen”.

La misma se activa frente a señales que inducen lesiones en el ADN; esta entra al
núcleo y actúa como factor de transcripción, induciendo la expresión de:

- Inhibidores de las CDK (CKI), deteniendo el ciclo celular para intentar

reparar el ADN dañado. Si la misma es satisfactoria, la misma P53 bloquea
su acción; sin embargo, si no fue posible, continua con su acción.
- Induce proteínas pro-apoptóticas.
Algo mas del 50% de los tumores humanos contienen esta mutación. La misma puede ser esporádica o propia del
síndrome de Li-Fraomeni, que heredan un alelo mutante de este gen.

Cumple un roll fundamental en la radiación y la quimioterapia, debido a que estos tratamientos buscan dañar el ADN
para así destruir las células, y así las células no neoplásicas, al tener activa la P53, tendrán mayores posibilidades de
sobrevida.

- BRCA1 y BRCA2: cumplen su función reparando el ADN frente a rupturas en su doble cadena, y se asocian a casos
de cáncer de mama familiar, ya que aparecen en el 80% de ellos.

B) Moléculas que regulan la transducción de señales (genes NF-1 y APC):

• NF-1: codifica la neurofibromina, proteína activadora de la actividad GTPasa de las proteínas RAS, y presenta
mutación de ambos alelos en la Neurofibromatosis tipo 1.

• APC: codifica una proteína reguladora negativa de

la proteína B-catenina; la misma presenta dos
funciones: se une a moléculas de adhesión
transmembrana como las cadherinas y el
citoesqueleto de actina; y por otro lado actúa como
factor de transcripción activando genes como MYC y
otros que estimulan la proliferación y supervivencia
celular.
En la Poliposis Adenomatosis Familiar se obervan
mutaciones de pérdida de función en este gen.

C) Receptores de la superficie celular (receptores de factores inhibidores de crecimiento, cadherinas)

Como por ejemplo el receptor de factores inhibidores de crecimiento, como el factor de crecimiento transformante
beta (TGF-B). La unión de este ligando a su receptor, estimula la síntesis de CKI, frenando el ciclo celular.
En muchos cánceres se encontró mutación en este receptor.

Las cadherinas son glucoproteínas que favorecen la adhesión celular, la perdida de las mismas favorecería el
fenotipo maligno al permitir la invasión celular y las metástasis.

4) Mediadores de la apoptosis: al final.

Mecanismos de inactivación de genes supresores de tumores:

Se podría agregar la silenciación transcripcional por metilación excesiva del ADN

Una característica de las zonas

flanqueantes a los tumores, es la
pérdida de la heterocigocidad,
explicada nuevamente con el
ejemplo del retinoblastoma.

Esta imagen explica porque

mecanismos se pierde el alelo sano
en las formas hereditarias:

Por ende, siempre que apreciamos la

pérdida de heterocigocidad,
debemos saber que estamos frente a
un gen supresor de tumores.
Vías apoptóticas:

VÍA EXTRÍNSECA VÍA INTRÍNSECA

Vía extrínseca de muerte celular:

La inhibición de esta vía se da a nivel de:

- Receptores solubles que impiden que la

señalización se propague.

- Proteínas FLIP: tienen una estructura

similar a la de la procaspasa 8, impidiendo
que se active la misma.

- Proteínas inhibidoras de la apoptosis (IAP):

que se unen e inhiben a las caspasas
ejecutoras.
Vía intrínseca de muerte celular:
Puntos de control:

- A nivel de las proteínas antiapoptóticas

BCL-2 y BCL-XL, que regularían la salida del
citocromo C al citosol.

- Proteínas inhibidoras de la apoptosis (IAP)

- Señales de sobrevida, como factores de

crecimiento y citoquinas que activan la vía
de PI3K / AKT, inhibiendo a la proteína
proapoptótica BAD.

Mecanismos tumorales de resistencia a la apoptosis

3) Genes que regulan la reparación del ADN:
❖ Síndrome de cáncer hereditario de colon sin poliposis (2-4%): dado por defectos en genes implicados en la
corrección de emparejamientos erróneos de bases: MLH1, MSH2, PMSL1, PMSL2, MSH6.
Dan inestabilidad de microsatélites, que se denomina error de replicación positivo. Se observa estudiando un
polimorfismo microsatelital en el tejido tumoral, donde vemos la presencia de mas de dos alelos de este
polimorfimsmo.

❖ Xeroderma pigmentoso: por defectos en el sistema de reparación por escisión de nucleótidos.

Implica un alto riesgo de contraer cáncer de piel en zonas expuestas al sol.

Si bien estos no son oncogénicos por si mismos, la pérdida de su función favorece la aparición de mutaciones en
genes que si lo son.

4) Genes de inmortalidad celular – Telomerasa:

Las células tumorales poseen la telomerasa, una enzima con actividad transcriptasa-reversa, con la que con su
propio ARN puede elongar el ADN, completando asi la replicación y evitando la senescencia celular por pérdida
constante de ADN.

Esto se da por la mutación de los genes de la propia enzima, o por la acción de otros oncogenes como MYC que
estimulan su expresión.

5) miRNAs: ARN pequeños (19 a 22 nucleótidos) no codificantes que regulan la expresión génica de forma post
transcripcional. Pueden actuar de dos maneras:

- Se unen por complementariedad de bases a ARNs mensajeros ( ARNm ) diana, bloqueando la síntesis de
proteínas mediante la desestabilización del ARNm
- Represión traduccional.

Como consecuencia de ambos se impide la síntesis de la proteína.

Inestabilidad genética en el cáncer:

Las mutaciones pueden ir desde pequeñas y

puntuales, hasta reales aberraciones en el
cariotipado:

Estas son anormalidades en la estructura y el

número de cromosomas en líneas de cáncer de
pulmón.

Factores no genéticos asociados al cáncer:

 DIAGNÓSTICO NEONATAL
El “screening neonatal de enfermedades congénitas” se puede definir como la aplicación de un procedimiento de
selección, en poblaciones de individuos aparentemente sanos, con el objeto de identificar y tratar condiciones
seleccionadas, a efectos de eliminar o reducir la mortalidad, morbilidad y/o discapacidades asociadas con la
enfermedad.

Es un sistema interdisciplinario de la salud pública diseñado para llevar a cabo la detección masiva, universal y el
posterior tratamiento precoz de enfermedades congénitas potencialmente catastróficas y difíciles de reconocer
clínicamente sobre la población neonatal

El núcleo básico de enfermedades que constituyen esta pesquisa, son de tipo endócrino-metabólicas, en las cuales
una detección y tratamiento precoz podrán evitar un daño permanente, reducir discapacidades y la
morbi/mortalidad.

Se la puede dividir en tres fases:

Fase preanalítica:
1) La educación de los padres debe estar dada por todo el equipo de salud, informándolos a cerca de las opciones
que presentan para la pesquisa de enfermedades, y de los riesgos que podría correr su hijo por no realizarlos.

2) Recolección de muestra:

Las copias se diferencian del

original porque este último tiene el
papel de filtro en las áreas
circulares.
3: la posición del pie debe ser por debajo del corazón.

El tiempo óptimo para la toma de muestra va de 48-72 hs de vida; pero es aceptado hasta los 7 días de vida.

- Dado de alta antes de las 24 hs → consignar horas de vida.

- Derivado antes de las 48 hs de vida → muestra tomada por el centro receptor

- Con bajo peso < 1.500 g:

o 1º muestra: 48 horas
o Se repite cada 15 días hasta que alcance los 2.000 g

- Exanginado o transfundido
o 1º muestra: antes de la transfusión
o 2º muestra: 14 días

- Prematuros con Edad Gestacional < 35

o 1º muestra: 48 horas
o 2º muestra: 14 días

3) Envío al laboratorio: por lo general son recolectadas en el hospital, y referida a los laboratorios de referencia de
la zona. Para esto debe existir un medio de transporte de muestras eficiente: las mismas deben llegar en buen
estado y en un breve período de tiempo.
Fase analítica:
Una vez que las muestre arriben al laboratorio, deben ser recepcionadas y registradas. Los bioquímicos deben
realizar las pruebas correctas e informar los resultados que se obtengan.

Fase postanalítica:
El seguimiento adecuado de un resultado positivo es crucial para prevenir complicaciones.
En la tarea de ubicar a los pacientes afectados y de comunicarle su enfermedad, están involucrados
fundamentalmente los trabajadores sociales. La ventana de tiempo que contamos para ubicarlos, varía según la
enfermedad y el grado de afectación; la galactosemia o la hiperplasia suprarrenal congénita pueden causar la muerte
del recién nacido en muy poco tiempo, por lo que su tratamiento debe comenzar antes de un diagnóstico
confirmado.

Requisitos para que una enfermedad sea incluida dentro de un programa de pesquisa:
1. La condición buscada debe representar un problema de salud importante.
2. Debe haber un tratamiento aceptado por los pacientes que presentan la enfermedad.
3. Se debe contar con las instalaciones requeridas para el diagnóstico y tratamiento.
4. Debe tener una etapa latente o sintomática latente.
5. Debe existir una prueba o examen de screening adecuado.
6. Esta prueba o examen debe ser aceptado por la población.
7. Se debe conocer adecuadamente la evolución natural de la enfermedad, desde su periodo de latencia hasta
la declaración de la misma.
8. Tiene que haber una política acordada sobre quienes deben ser tratados como paciente.
9. El costo de la búsqueda de casos debe estar económicamente equilibrada con los gastos en atención médica.
10. La búsqueda de casos debe ser un proceso continuo y no un proyecto "de una vez por todas".
Marco Legal Nacional: determina la obligatoriedad para la detección y posterior tratamiento de:

- Fenilcetonuria
- Hipotiroidismo Neonatal
- Fibrosis Quística
- Galactosemia
- Hiperplasia Suprarrenal Congénita
- Deficiencia De Biotinidasa
- Retinopatía Del Prematuro
- Chagas
- Sífilis

Marco Legal Provincial: obligatoriedad de investigación masiva con la finalidad del diagnóstico precoz, del:

- Hipotiroidismo Congénito
- Fenilcetonuria
- Galactosemia
- Hiperplasia Suprarrenal Congénita
- Déficit De Biotinidasa
- Fibrosis Quística
- Jarabe De Arce O Leucinosis
- Retinopatía Del Prematuro

Fenilcetonuria: fue la primera enfermedad pesquisada en nuestro país.

La misma es un error congénito del metabolismo de
Fenilalanina (Phe): en la gran mayoría de los casos se
debe a la deficiencia de Fenilalanina-Hidroxilasa
hepática.

Se hace evidente a las 24hs de que el recién nacido

consuma leche de la madre, por el aumento de los
niveles basales de Phe.

Es una enfermedad autosómica recesiva, que se debe a

la afectación de un gen en el cromosoma 12, con una
frecuencia en Argentina de 1 : 13.000.

Ausencia de síntomas específicos en período neonatal,

comenzando a evidenciarse a los 6 meses con:

- Retraso mental severo

- Convulsiones
- Autismo
- Hiperactividad
- Microcefalia
Hipotiroidismo congénito: es un desorden de la función tiroidea.

Los primeros síntomas son muy inespecíficos, pudiendo cursar una gran minoría (5%) con:

- Fontanela posterior amplia

- Ictericia prolongada
- Hipotonía
- Constipación
- Somnolencia
- Macroglosia.

El cuadro clínico establecido cursa con retraso del crecimiento y del desarrollo mental.

Método de screening: es la detección de TSH por ultramicro ELISA, utilizando un valor de corte de 10 mUI/L.

Las muestras precoces y la exposición materna a medicación antitiroidea pueden ser causantes de falsos positivos;
mientras que un niño prematuro (<35 sem), el déficit de globulina ligadora de T4, o un hipotiroidismo 2° o 3° pueden
dar un resultado falso negativo.

Diagnóstico confirmatorio:

✓ Niveles plasmáticos de TSH Y T4.

✓ Anticuerpos antitiroideos y tiroglobulina.
✓ Ecografía tiroidea.
✓ Centellograma tiroideo.
✓ Evaluación por endocrinólogo.

Tratamiento: realizado antes de los 15 días de vida previene las complicaciones. El mismo consta en la
administración de Levotiroxina.

Fibrosis quística: es una deficiencia de un transportador de cloruro ubicado en las células epiteliales. El gen
afectado es el CFTR, ubicado en el brazo largo del cromosoma 7, siendo la misma una enfermedad autosómica
recesiva que afecta en la Argentina a 1 : 8753.

Clínicamente, cursa con:

- Íleo meconial
- Ictericia prolongada
Por afectación del páncreas
- Síndrome malabsortivo
- Retraso del crecimiento.
- Enfermedad respiratoria: más frecuentemente EPOC.
- Infecciones frecuentes.
- Afectación de senos paranasales.

Cuadro clínico: muerte a edad temprana por falla respiratoria (enfermedad pulmonar obstructiva crónica), y
eventualmente por disbalance electrolítico y deshidratación
Método de screening: por dosaje de la tripsina inmunorreactiva (IRT) por inmunoensayo fluorométrico. Es
importante destacar que no todas las mutaciones producen elevación de la misma. El valor de corte se fija en 10
mUI/L.

FALSOS POSITIVOS FALSOS NEGATIVOS

OBSTRUCCIÓN INTESTINAL ÍLEO MECONIAL
AGENESIA DE CONDUCTOS PANCREÁTICOS
HIPOXIA Y MALA PERFUSIÓN DEL PÁNCREAS

Diagnóstico confirmado:

✓ Segunda muestra para IRT.

✓ Test del sudor

Tratamiento: disminuye la extensión y severidad de la morbilidad, al igual que la mortalidad, pero no logra la cura de
la misma. Se basa en la prevención y tratamiento de la enfermedad respiratoria, del déficit nutricional y otras
manifestaciones o complicaciones.

Galactosemia: es un error congénito del metabolismo de la Galactosa (Gal). Puede darse por:
- Deficiencia de Gal-1P Uridil Transferasa. (cromosoma 9)
- Deficiencia de Galactokinasa.
- Deficiencia de UDP-Gal 4 Epimerasa.

La primera es la más frecuente.

Para ser evidente, el recién nacido tuvo que haber

recibido leche materna/de fórmula por al menos
24hs, la cual dará aumento de galactosa y Gal-1P en
sangre por no poder metabolizarse.

Es una enfermedad autosómica recesiva, con

frecuencia de 1 : 63.000

Clínica:

• Galactosemia Clásica→ retraso mental, fallo

multiorgánico y muerte.

• Deficiencia de Galactokinasa→ Desarrollo de

cataratas.

• Deficiencia de UDP-Gal 4 Epimerasa → Generalizada clínica similar a la clásica

Puede cursar con manifestaciones tardías, como la insuficiencia ovárica y el deterioro del desarrollo del lenguaje y el
habla, que pueden aparecer a pesar de un buen cumplimiento del tratamiento.

Métodos de screening: detección fluorométrica de

galactosa, con un valor de corte de 10 mg/dL.

Diagnóstico confirmatorio: determinación de las diferentes enzimas y se puede realizar un estudio genético

Tratamiento: iniciado precozmente es efectivo, y consta en la restricción de galactosa.

Hiperplasia suprarrenal congénita: error congénito
de la esteroidogénesis adrenal, debido en su mayoría
de las veces a una deficiencia de la enzima 21-
Hidroxlasa.

Tiene un patrón de herencia autosómico recesivo,

encontrándose el gen afectado en el cromosoma 6.

Clínica:

- Forma perdedora de sal: déficit de glucocorticoides y mineralocorticoides con excesiva producción de

andrógenos (crisis salina que puede llevar al paciente a la muerte)

- Forma virilizante simple: los pacientes controlan la producción de mineralocorticoides.

- Forma no clásica o tardía: aparición de hirsutismo en la adolescencia.

- Forma asintomática: carece de manifestaciones clínicas

Método de screening: detección de 17 OH-Progesterona por DELFIA. Valor de corte: 30nM.

FALSOS POSITIVOS FALSOS NEGATIVOS

Antes 36 hs de vida Corticoesteroides en el embarazo o periodo neonatal
Deshidratación severa
Falla renal
Estrés

Diagnostico Confirmatorio:

✓ 17-OHP en suero.
✓ Ionograma.
✓ Estudio genético.

Tratamiento:

❖ Reemplazo hormonal (corticoide).

❖ Inhibidores de andrógenos.
❖ Corrección quirúrgica estética de niñas con virilización.

Deficiencia de la biotinidasa: error congénito del metabolismo de Biotina por un defecto en la enzima Biotinidasa.

Enfermedad autosómica recesiva que no presenta síntomas en el

período neonatal.

La clínica puede aparecer desde el primer trimestre hasta los dos años
de vida, cursado con convulsiones, dermatitis, alopecia, hipotonía,
hiperventilación, y perdida de la audición y la vista. (alteraciones
neurológicas, cutáneas y respiratorias).
Método de screening: tener en cuenta que el clotrimozaxol (TMS) y la procaína bencilpenicilina interfieren con la
determinación de la biotinidasa. Se realiza la determinación de Biotinidasa en sangre por colorimetría.

La exposición al calor o humedad de la muestra, así como la prematurez del niño, pueden dar falsos positivos.

Diagnostico confirmatorio:

✓ Actividad enzimática.
✓ Análisis genético.

Tratamiento: debe ser iniciado precozmente; es efectivo. Consta en la administración de biotina.

Leucinosis o Enfermedad de orina con olor a jarabe de arce : es un error congénito del metabolismo de los
aminoácidos de cadena ramificada: Valina (Val), Isoleucina (Ile) y Leucina (Leu). Se da por un déficit de una
deshidrogenasa de cetoácidos de cadena ramificada.

Patrón de herencia autosómico dominante.

Presentación:

- Clásica: de presentación neonatal grave.

- Forma intermedia: de inicio más tardío caracterizado por retraso mental.
- Forma intermitente: cursa con descompensación metabólica periódica
- Forma sensible a la tiamina: poco frecuente, tratable con esta vitamina.

Clínica: letargia, irritabilidad, vómitos, coma, muerte.

Método de screening: determinación de Val, Ile y Leu con el método Enzimático – Colorimétrico.

Diagnostico Confirmatorio:

✓ Aminoácidos plasmáticos cuantitativos(alloisoleucina)

✓ Ácidos orgánicos urinarios

Tratamiento: iniciado precozmente es efectivo. Restricción dietética de Val, Ile y Leu.

 Diagnostico genético prenatal
Herramienta importante del médico genetista para lograr el asesoramiento genético. Además
del diagnóstico genético prenatal, es importante conocer la historia genética familiar y la
presencia de cualquier otra anomalía que sea adjudicable a un posible trastorno genético para
lograr un adecuado asesoramiento genético.

Gracias al diagnóstico genético prenatal es posible:

1. Detectar anomalías durante la vida fetal: esta detección se va a hacer con distintas
técnicas dependiendo de la edad gestacional.
2. Permitir la decisión de procrear: parejas con riesgo de tener un hijo con defectos
congénitos pueden decidir tenerlo igual sabiendo que existe la manera de conocer la
presencia o la ausencia de algún trastorno durante el embarazo, teniendo la
posibilidad de proceder con una interrupción del embarazo en el caso, por ejemplo,
que haya un compromiso importante para la salud del feto o de la madre.
3. Permitir el manejo de la gestación, el parto y los cuidados postnatales: en el caso de
los embarazos que se detecte un trastorno genético de algún tipo, la detección
temprana hace posible el manejo adecuado de todo aquello relativo a la gestación, el
parto y los cuidados postnatales.
4. Posibilitar el tratamiento prenatal (para el caso de anomalías genéticas que cuenten
con algún tipo de tratamiento).

Las anomalías genéticas que más frecuentemente se detectan en forma prenatal son:

Un parámetro importante a tener en cuenta es la edad materna. A medida que aumenta la

edad materna, existe un incremento del riesgo de envejecimiento de las gametas femeninas,
con un aumento de fallas a nivel de la disyunción, tanto en meiosis 1 como la 2. Por esto, la
indicación médica de un diagnóstico prenatal aumenta con el aumento de la edad materna.
También se observó un salto importante en el riesgo de trisomia 21 como otras anomalías
cromosómicas, a partir de los 35 años. También, a partir de los 35 años, el riesgo de aborto
asociado con la aplicación de alguna de las técnicas de diagnóstico prenatal invasivas, se hace
menor que el riesgo de tener un descendiente con trisomia 21. Por todo esto, se ha
establecido a la edad materna de 35 años como uno de los parámetros más importantes a la
hora de indicar un diagnóstico prenatal (siempre que no haya otras indicaciones más
importantes):

Métodos de diagnóstico prenatal:

INVASIVOS: todo aquel procedimiento que involucre el contacto con la placenta, el feto, el
cordon umbilical, o cualquier otra estructura asociada. (Una extracción de sangre materna no
se considera invasiva)

• Amniocentesis
• Biopsia de vellosidades coriónicas
• Cordocentesis
• Diagnostico genético perimplantacional

PRUEBAS NO INVASIVAS:

• Cribado del suero materno

• Ecografía
• Aislamiento de células fetales o ADN fetal en la circulación materna

Principales indicaciones diagnósticas mediante técnicas invasivas: sabiendo que la utilización

de pruebas de diagnostico prenatal mediante pruebas invasivas aumenta el riesgo de pérdida
de embarazo, las principales indicaciones van a ser:

• Edad avanzada de la madre (arriba de los 35)

• Hijos previos con anomalías cromosómicas
• Historia familiar de un trastorno monogénico
• Historia familiar de un trastorno ligado al cromosoma X
• Detección de anomalías en alguna prueba no invasiva
• Abortos espontáneos previos
 • Antecedentes de exposición a teratógenos

PRUEBAS INVASIVAS

1- BIOPSIA DE VELLOSIDADES CORIÓNICAS: se hace entre las 10 y 12 semanas de embarazo, lo

cual se considera una ventaja cuando es necesario interrumpir el embarazo, ya que es una EG
temprana.

Se puede hacer por punción transabdominal en la mayoría de los casos, y también por
aspiración transvaginal, utilizando en los dos casos un monitor ecográfico.

Una desventaja con respecto a la amniocentesis, es que no se puede dosar la AFP.

Riesgo de pérdida del embarazo: aumento del

riesgo de entre 0,5-1%.

La muestra que se obtiene son células fetales

que se separan del tejido extraído, y se cultivan
para poder aplicar técnicas citogenéticas (o se
realizan directamente mediante la extracción
previa de su ADN).

Otra desventaja de esta técnica es que puede

dar lugar a la obtención de células fetales
mezcladas con células maternas, lo cual puede
llevar a resultados erróneos o confusos.

2-AMNIOCENTESIS: se hace entre las semanas 15 y 16 de

gestación, y consiste en una punción transabdominal para
extraer líquido amniótico, al partir del cual se pueden
aislar las células fetales con centrifugación. Al igual que
antes, podemos cultivar las células, o usar directamente,
dependiendo la técnica. También se sigue con ecografía.

Riesgo de pérdida del embarazo: aumento en un 0,5-1%.

A diferencia de la técnica anterior, acá podemos dosar AFP.

3-CORDOCENTESIS: si se detectan anomalías en métodos no invasivos, con resultados

negativos en las otras técnicas invasivas, o cuando el análisis a realizar precisa la sangre o
suero del feto (por ejemplo al querer medir alguna actividad enzimática), utilizamos la
extracción de sangre fetal por punción del cordón umbilical.
Esta técnica se realiza
idealmente a las 19 semanas de
gestación, y es un
procedimiento más riesgoso.

Riesgo de pérdida del

embarazo: aumento del 2-3%.

En esta técnica, al contar con lo

que es la sangre, podemos
realizar otros métodos
bioquímicos que con otros
métodos no podíamos.

DIAGNOSTICO GENÉTICO PREIMPLANTACION: análisis genético de embriones obtenidos por

fertilización in vitro. Existen diversas variantes que permiten obtener células embrionales a
partir de diferentes etapas, por ejemplo, a partir del blastómero de 3 días o del blastocito
entre 5 y 6 días. Cualquiera sea el caso, cualquier célula obtenida puede someterse a métodos
de análisis para confirmar o descartar la presencia de anomalías genéticas.

Aquellos embriones que superan estas pruebas, pueden entonces implantarse en la madre.

PRUEBAS NO INVASIVAS

Una de las más comunes es la determinación del nivel de varias proteínas (fetales y
maternas). Se realiza alrededor de la semana 16 del embarazo idealmente (se hace en el
segundo trimestre, entre las 14 y 20), y se realiza por extracción de sangre materna. Según el
momento exacto en que se aplique este cribado, puede haber distintos niveles de proteínas.
Estas proteínas son la proteína A asociada al embarazo, subunidad beta libre de la HCG,
Estriol no conjugado en el segundo trimestre (disminuido en fumadoras), AFP, HCG completa,
Inhibina A. Existe también el desarrollo de otras proteínas que se analizan con otros métodos.

Ninguna de estas determinaciones se considera por sí sola, sino que se evalúa el aumento o la
disminución de todas ellas al mismo tiempo.

El clivado materno se combina con los métodos de imágenes, y ante la aparición de

alteraciones (ecográficas o bioquímicas), se puede confirmar mediante alguna de las técnicas
invasivas, de acuerdo el periodo del embarazo que aparezca el resultado.
ESTUDIOS DE LABORATORIO: podemos usar cualquier técnica de análisis vista en la cursada,
sobre el material obtenido:

• Métodos bioquímicos (en liquido amniótico, suero materno) → por ej para ver niveles
de proteínas o actividades enzimáticas.
• Citogenética convencional
• FISH
• PCR y sus variantes
• Microarreglos
• Secuenciación de genoma completo o exoma completo

ANÁLISIS DE ADN FETAL LIBRE DE CÉLULAS (cffDNA): se utiliza con el objetivo de tratar de
acceder a la información genética del feto, pero mediante alguna técnica que sea no invasiva.
También se puede usar células fetales en circulación materna. Es mucho mejor el ADN fetal
libre de células en la circulación materna.

En general en análisis de ADN fetal libre de células en circulación materna consiste en la

extracción de sangre materna, aislamiento del ADN fetal, y el análisis del mismo, que en
general se hace con secuenciación de genoma completo.

Las secuencias obtenidas se comparan con el genoma humano y se puede deducir una serie de
alteraciones (secuencia, numero de cromosómicas, estructurales, etc.)

Estas técnicas de análisis se espera que reemplace a las técnicas invasivas.

Los usos más difundidos de estas técnicas son:

• Determinación del sexo fetal

• Tipificación de antígeno RH
• Diagnóstico de aneuploidías
• Diagnóstico de enfermedades monogénicas
• Microdeleciones y microduplicaciones