Linfohistiocitosis hemofagocítica (HLH)

en pacientes pediátricos.
Experiencia de una institución

Hemophagocytic lymphohistiocytosis (HLH) in pediatric

patients. Experience of an institution PEDIATRÍA

Deana A1; Sanchez Tovar E1; Sossi ME1; Segovia Gira CV1; Morici M1;
Merhar C2; Riccheri C1

1
Servicio de Hematología y Oncología Pediátrica. Hospital Nacional Dr. A.
HEMATOLOGÍA
Posadas. Bs As. Argentina
Volumen 26 nº 3: xx-xx
2
Sección de Inmunología Pediátrica. Hospital Nacional Dr. A. Posadas. Bs As. Septiembre - Diciembre 2022
Argentina

[email protected]

Fecha recepción: 1/12/2022

Fecha aprobación: 7/12/2022

Palabras claves: linfohistocitosis hemofagocítica, Keywords: hemophagocytic lymphohistiocytosis,

pediatría. pediatrics.

Resumen observacional entre enero de 2012 hasta octubre de

La linfohistiocitosis hemofagocítica (HLH) es una 2022. Se analizaron los datos clínicos y de labora-
entidad clínica poco frecuente, potencialmente torio de 12 pacientes (ptes) con HLH atendidos en
mortal. Este síndrome describe a pacientes con hi- nuestro centro.
perinflamación sistémica grave. El diagnóstico se La mediana de edad fue 7,25 años (r: 1,1 a 14,9), 6
realiza en función de criterios clínicos, genéticos y varones y 6 mujeres. Los 12 ptes fueron sHLH. Ma-
de laboratorio. Se describen dos tipos principales nifestaciones clínicas: fiebre persistente en todos
de HLH: primaria y secundaria. La HLH primaria los pacientes, hepatomegalia (58%), esplenomega-
está asociada a defectos genéticos en: perforina, lia (92%) y síntomas del sistema nervioso central
UNC13D, sintaxina 11, sintaxina BP2, moléculas in- (16%). 8 ptes (67%) tenían infección por VEB. En 6
tervinientes en el mecanismo de citotoxicidad celu- ptes (50%) se realizó estudio de biología molecular.
lar. Las HLH secundarias (sLHL) se asocian a causas 11 ptes recibieron tratamiento de acuerdo al proto-
infecciosas (virus Epstein Barr -VEB-, tuberculosis colo HLH-2004 con fase de inducción de 8 sema-
-TBC-, brucelosis, leishmaniasis, SARS-CoV-2), nas (dexametasona, etopósido, ciclosporina) con/
reumatológicas (síndrome de activación macrofági- sin metotrexate intratecal semanal, seguida de una
ca) y hematooncológicas. fase de mantenimiento (pulsos de dexamentasona,
etopósido y ciclosporina), con unaduración total de
Material y métodos 40 semanas. 1 pte (LLA) recibió tratamiento de la
Realizamos un estudio retrospectivo, descriptivo, enfermedad de base más ciclosporina.

HEMATOLOGÍA • Volumen 26 Nº 3: páginas, 2022 - https://doi.org/xx 1

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Resultados induction phase that included etoposide, dexameth-

La tasa de mortalidad al año fue de 25%. Con una asone, cyclosporine with/without weekly intrathecal
mediana de seguimiento de 15 meses (rango: 10 días methotrexate, followed by a maintenance phase with
- 129 meses), 3 ptes fallecieron, 9 ptes vivos. La so- dexamethasone pulses, VP16 and cyclosporine total
brevida global (SG) fue 75%. duration 40 weeks and 1 pte (ALL) received treat-
ment for their underlying disease plus cyclosporine.
Conclusiones
La HLH se caracteriza por la activación patológica Results
del sistema inmune. No existe ninguna medida pre- The 1-year mortality rate was 25%. With a me-
ventiva conocida hasta el momento. La Sociedad de dian follow-up of 15 months (range: 10 days- 129
Histiocitosis estableció los criterios diagnósticos. De months), 3 ptes died, 9 ptes alive. Overall survival
cumplirse, debe establecerse el tratamineto precoz- (OS) was 75%.
mente, dado que presenta alta tasa de mortalidad
que presenta. Conclusions
En pacientes con formas primarias y alteración ge- HLH is characterized by pathological activation of the
nética subyacente conocida, está indicado el consejo immune system. There is no known preventive mea-
genético y el trasplante de células progenitoras he- sure so far. It is defined by a set of diagnostic criteria
matopoyéticas como tratamiento curativo. established by the Histiocytosis Society. If the diag-
nostic criteria are met, treatment should be instituted
Abstract early, since this pathology has a high mortality rate.
Hemophagocytic lymphohistiocytosis (HLH) is a In patients with primary forms and known underly-
rare, life-threatening and generally underdiagnosed ing genetic alteration, genetic counseling and hema-
clinical entity. This syndrome describes patients with topoietic progenitor cell transplantation are indicat-
severe systemic hyperinflammation. The diagnosis ed as curative treatment.
is made on the basis of clinical, genetic and analyt-
ical criteria. Two main types of HLH are described: Introducción
primary and secondary. Primary HLH is associated La linfohistiocitosis hemofagocítica (HLH) o sín-
with genetic defects in: perforin, UNC13D, syntaxin drome hemofagocítico (SHF) es un cuadro hiper-
11, syntaxin BP2, molecules involved in the mech- inflamatorio sistémico derivado de la desregulación
anism of cellular cytotoxicity. The sHLH are asso- del sistema inmune, en el que la activación perma-
ciated with infectious causes such as Epstein Barr nente de células T citotóxicas, NK y macrófagos ti-
virus (EBV), tuberculosis, brucellosis, leishmaniasis sulares desarrollan el papel principal, que pone en
and SARS-CoV-2, rheumatologic (in this case it is riesgo la vida.
defined as macrophage activation syndrome) and Scott y Robb-Smith describieron el síndrome por
hemato-oncological causes. primera vez en 1939, como reticulosis histiocítica
medular, en un paciente que presentaba un cuadro
Material and methods clínico de fiebre, adenopatías, pancitopenia y hemo-
We conducted a retrospective, descriptive, obser- fagocitos en medula ósea(1).
vational study between January 2012 and October En 1952 Farquhar y Claireux publicaron una presen-
2022. The clinical and laboratory data of 12 patients tación pediátrica como un desorden de la inmuni-
(ptes) with HLH treated at our center were analyzed. dad(2).
The median age was 7.25 years (r: 1.1 to 14.9). 6 En 1985 Claudio Griscelli y colaboradores descri-
men and 6 women. All 12 ptes were sHLH. Clinical bieron siete pacientes con artritis idiopática juvenil
manifestations: persistent fever in all patients, hep- (AIJ) que desarrollaron encefalopatía de inicio agu-
atomegaly (58%), splenomegaly (92%) and central do, coagulopatía y hepatitis, que definieron como
nervous system symptoms (16%). 8 ptes (67%) had "síndrome de activación macrofágica"(3).
EBV infection. In 6 ptes (50%) a molecular biology De acuerdo a la bibliografía se describen dos tipos
study was carried out. 11 ptes received treatment ac- principales de HLH: primaria y secundaria.
cording to the HLH-2004 protocol with an 8-week La forma primaria o familiar está asociada a

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LINFOHISTIOCITOSIS HEMOFAGOCÍTICA (HLH) EN PACIENTES PEDIÁTRICOS. EXPERIENCIA DE UNA INSTITUCIÓN

alteraciones inmunológicas secundarias a muta- moderada. Otros hallazgos clínicos pueden ser linfa-
ciones genéticas. Cuando son desencadenadas por denopatía, erupción cutánea, ictericia y edema(11-13).
factores externos se constituye la forma secundaria De acuerdo al Protocolo HLH-2004 el diagnóstico
(sHLH) o adquirida, en su mayoría causadas por se basa en criterios genéticos, clínicos y analíticos(11).
infecciones, tumores malignos y enfermedades au- El reconocimiento y el tratamiento oportuno de este
toinmunes(4-5). síndrome hiperinflamatorio es esencial debido a la
En la HLH primaria se conoce la causa genética alta tasa de mortalidad.
subyacente en aproximadamente un 30-70%. Per- Presentamos el análisis retrospectivo de las HLH en
tenecen a este grupo las HLH familiares (FHLH). el Servicio de Hemato-Oncología Infantil del Hospi-
Hasta el momento se han descrito 5 formas fami- tal Nacional Dr. A. Posadas.
liares (FHLH 1-5) que se caracterizan por defectos
en la vía de citotoxicidad de las células T y NK. En Material y métodos
la tipo 1 aún no se conoce el defecto molecular, y Se realizó un estudio descriptivo, retrospectivo, ob-
de la 2 a la 5 se definen por variantes en los genes servacional en el período comprendido entre enero
PRF1, UNC13D, STX11 y STXBP2. La FHLH tiene de 2012 a octubre de 2022. Se identificaron 12 ptes,
una incidencia estimada de alrededor de 1:50000 ni- de 1,1 años a 14,9 años. Todos los ptes cumplieron al
ños nacidos vivos(5-6). Es una enfermedad fatal con menos cinco de los ocho HLH-2004 criterios diag-
una mediana de supervivencia de menos de 2 meses nósticos(10) HLH-2004 (Tabla 1).
después del diagnóstico si no se trata. Se manifiesta Las variables continuas se expresaron como media-
en los primeros años de vida, 70 a 80% en el primer nas y rangos, las variables categóricas se expresaron
año, sacar y poner con predisposición a manifestar como frecuencias y porcentajes. El análisis univa-
episodios recurrentes. El compromiso de sistema riado se realizó con T-test para variables continuas
nervioso central (SNC) es frecuente(7). y con χ2 o test de Fisher para variables categóricas.
A pesar de su nombre, los antecedentes familiares La supervivencia global (SG) se analizó mediante el
suelen ser negativos, ya que la enfermedad es recesi- método de Kaplan-Meier. El análisis estadístico se
va. Es importante destacar que la aparición de FHLH realizó con el programa SPSS 22.0.
pueden ser desencadenados por infecciones(7).
Del mismo modo, pertenecen a las formas prima- Resultados
rias inmunodeficiencias como: síndrome de Grisce- Ingresaron 12 ptes entre enero de 2012 hasta octu-
lli tipo 2, Chediak-Higashi, Hermansky-Pudlak tipo bre de 2022. 6 varones y 6 mujeres (relación V:M
2 o síndrome linfoproliferativo ligado al cromosoma 1:1); con una mediana de edad de 7,25 años (r: 1,1 a
X (XLP)(8-9). 14,9). La mediana de tiempo de diagnóstico fue 20,5
La sHLH es más frecuente que las formas primarias, días (r: 10 a 40). Todos los ptes fueron sHLH. 8 ptes
se han descripto como complicación de inmunodefi- (67%) presentaron infección por VEB (Tabla 2).
ciencias primarias, errores innatos del metabolismo, Todos los ptes presentaron fiebre al momento del
infecciones (generalmente asociadas a VEB), fúngi- diagnóstico. Los síntomas clínicos: hepatomegalia
cas, bacterias, parásitos (en particular leishmaniasis) (58%), esplenomegalia (92%) y síntomas del SNC
y en los últimos años asociadas a SARS-CoV-2(10), (16%). Las anormalidades de laboratorio más co-
procesos neoplásicos (especialmente hematológicos, munes fueron neutropenia (50%), anemia (92%),
aunque no exclusivos), así como de origen autoin- trombocitopenia (75%), hipofibrinogenemia (58%),
mune. hipertrigliceridemia (67%), hiperferritinemia (83%)
Es difícil distinguir la HLH primaria y secundaria so- y hemofagocitosis en MO (75%). 67% tenían alte-
bre la base clínica. Los hallazgos clínicos más típicos ración en la función hepática (elevación transami-
son fiebre, hepato-esplenomegalia y de laboratorio nasas y bilirrubina), el 92% tenía LDH elevada y el
citopenias. Hipertrigliceridemia, coagulopatía con 42% tenía hipoalbuminemia. 25% de los pacientes
hipofibrinogenemia, disfunción hepática, niveles ele- mostró daño en la función renal (Tabla 3).
vados de ferritina, transaminasas séricas y síntomas En 6 ptes (50%) se realizó estudio de biología
neurológicos que pueden estar asociados con hiper- molecular y no se hallaron variantes patogénicas
proteinemia del líquido cefalorraquídeo y pleocitosis (Tabla 4).

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11 ptes (92 %) recibieron el régimen HLH-2004 hasta el momento. Es de gran importancia la sospe-
como tratamiento inicial (Gráfico 1), cha clínica precoz, ya que de ello depende el inicio
1 pte (8%) recibió quimioterapia específicas de la en- temprano del tratamiento y el pronóstico del pacien-
fermedad de base (LLA-B) más ciclosporina. te.
La tasa de mortalidad al año fue de 25%. Con una Se define gracias a una serie de criterios diagnósticos
mediana de seguimiento de 15 meses (rango: 10 días establecidos por la Sociedad de Histiocitosis, entre
- 129 meses) 3 ptes fallecieron y 9 ptes están vivos. los que se destacan por su frecuencia las citopenias,
La SG a 5.5 años fue del 75% (Gráfico 2). la fiebre y la hepatoesplenomegalia. Los estudios
disponibles como tamizaje de HLH primario son:
Conclusiones expresión de perforinas y CD107a por citometría
La HLH o SHF se caracteriza por la activación pato- de flujo, siendo confirmados luego por estudios
lógica del sistema inmune, se presenta tanto en casos de biología molecular, ya sea secuenciación géni-
con historia familiar de enfermedad o secundario a ca por Sanger o secuenciación de próxima genera-
otros desencadenantes como infecciones, enferme- ción (paneles de genes, secuenciación exómica). Es
dades hemato-oncológicas y reumatológicas. primordial el comienzo precoz del tratamiento. Sin
No existe ninguna medida preventiva conocida terapia la mortalidad es muy elevada. En pacientes

Tabla 1. Criterios diagnósticos propuestos en HLH-2004

Tabla 2. Datos epidemiológicos, etiología, tratamiento y sobrevida en 12 pacientes con HLH

Nº Edad/ Días desde ini- Etiología Tratamiento Respuesta TCHP Sobrevida
sexo cio síntomas al inicial
diagnóstico
1 10/F 18 VEB HLH 2004 RC No Vivo
2 5/F 21 VEB HLH 2004 RC No Vivo
3 8/M 20 VEB HLH 2004 RC No Vivo
4 2,5/F 10 VEB HLH 2004 NR No Fallecido
5 14,9/M 19 VEB HLH 2004 RC No Vivo
6 13/M 24 LLA-B No RC No Vivo
7 1,1/F 40 SARS-CoV-2 HLH 2004 RC No Vivo
8 2/M 18 VEB SARS-CoV-2 HLH 2004 RC No Vivo
9 1,5/M 22 VEB HLH 2004 RC No Vivo
10 11,5/F 27 VEB SARS-CoV-2 HLH 2004 RC No Vivo
11 6,5/M 20 Aspergilosis/ HLH 2004 NR No Fallecido
Candida/ Mucor
12 9/M 17 Leishmaniasis HLH 2004 NR No Fallecido

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Tabla 3. Los parámetros clínicos, laboratorio y forma de presentación de los pacientes con HLH
Nº Hb/PMN/ BiT/TGO Albú- Triglic TP/KPT/ Ferritina Urea/ He- Infección Alter. Forma
Plq TGP/ mina (mg/ Fibrinóg (ng/ml) Creat mof asociada cromos presenta-
(g/dL, 103 LDH (g/dL) dL) (g/L) (mg/dl) MO ción
x mm3) (UI/L)
1 12.4/560/ 0.6/24/ 3.8 137 15/42/ 122 0,34/ SI - NO NO
177 25/720 110 0,8

2 7.8/840/ 4,5/162/ 4.1 281 12/30/ 721 1,9/3.3 SI - NO NO

82 84/612 295

3 9/600/89 4.4/101/ 3.9 264 15/27/ 1500 0.2/0.6 SI VSR+, TBC NO Neumonía
76/748 120 con derra-
me pleural
4 8.7/3400/ 6,8/256/ 2.3 723 19/39/ 1429 1.4/2.2 SI CMV NO Shock sép-
84 98/4707 71 IgM+, , tico
sepsis por
Pseudomo-
na
5 9.8/6525/ 4.8/114/ 3.8 142 14/35/ 350 0,41/ SI Hepatitis NO Shock sép-
77 190/245 197 0,5 tico

6 9/540/11 5,9/40/ 4 118 16/42/ >1500 0,38/ SI ITU sec P. NO Sarcoma

22/681 182 0,4 aeruginosa, histiocítico
Coloniza- en paciente
ción catéter LLA B
S. epider-
midis
7 6,9/1440/ 0,2/109/ 2 194 11/25/ 145 0,41/ NO Rinovirus NO Convulsio-
68 68/1229 268 0,6 + ITU sec nes PIMS
Klebsiella
8 8.5/2640/ 0,3/43/ 2,4 514 30,6/32/ 1044 0,18/ SI Parotiditis NO NO
179 13/516 273 0,3 COVID +
Rinovirus
+
9 8.5/920/33 12,9/ 2,4 686 14,8/ >1500 0,53/ SI - SI Hepatitis
144/84 41.5/91 0,6 47XY
696
10 6.9/1600/ 0,2/59/ 3,7 266 16/30,4/ 621 0,46/ NO COVID NO Actividad
25 46/622 138 0,3 +, VSR, NK ausente
Rinovirus
11 8.1/9700/ 4/124/ 3.5 285 22/38/ 610 1,1/1,5 SI Asper- NO Shock sépti-
42 168/619 110 gilosis, co enteral
candidiasis Expresión
y mucor a de perfori-
foco abdo- nas dismi-
minal nuida
12 7.9/390/ 2.8/44/ 2,5 299 67/30/ 740 0,2/0,9 NO Aspergilo- NO FMO
401 62/648 105 sis invasiva

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 PEDIATRÍA

con formas primarias y alteración genética subya- única opción curativa de estos casos es el trasplante
cente conocida, está indicado el consejo genético y la alogénico de células progenitoras hematopoyéticas.

Tabla 4. Valoración inmunológica

Nº Expresión de Expresión SAP Expresión de Expresión Biología molecular
perforinas (CF) (CF) XIAP (CF) CD107a (CF)
5 NR … … NR Secuenciación gen SH2D1A (SAP) :
sin variantes
6 Normal NR NR NR Panel de desregulación inmune: sin
variantes
7 NR NR NR NR Panel de genes de enfermedades
autoinflamatorias y secuenciación de
genes de FHLH: sin variantes
8 Normal Normal Normal …. Panel de genes de inmunodeficiencias
primarias: sin variantes
9 Normal NR NR Normal NR
10 NR NR NR NR Panel de genes de inmunodeficiencias:
en proceso
11 Disminuida NR NR NR Secuenciación PRF y XIAP: sin
variantes

Gráfico 1. Descripción general del protocolo de tratamiento de HLH-2004

6 HEMATOLOGÍA • Volumen 26 Nº 3: páginas, 2022

LINFOHISTIOCITOSIS HEMOFAGOCÍTICA (HLH) EN PACIENTES PEDIÁTRICOS. EXPERIENCIA DE UNA INSTITUCIÓN

Gráfico 2. Curva de sobrevida global

Conflictos de interés: Los autores declaran no poseer conflictos de interés.

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