Informe 13: " Software online: Ofimática, edición y descargas entre otros"

Docente: Luján García, Carlos

Asignatura: Informática I
Sección: Grupo 6

Participantes:
Figueroa Chavez, Paola Christina - 2024141187
Fuentes Aquise, Mariajosé - 2024125927
Junchaya Rodríguez, Alexandra Briseida - 2024120754
Ramos Jiménez, Nicole Alessandra - 2024112526

2024 – I

“Año del Bicentenario, de la consolidación de nuestra Independencia, y de la conmemoración de las heroicas

batallas de Junín y Ayacucho”

101
 Teoría Prión – Enfermedades Priónicas

Teoría Prión – Enfermedades Priónicas

Prion Theory - Prion Diseases
Gabriel Toro González (1), Uriel Esteban Sierra Zuleta (2), Luis Alberto Gómez Grosso (3)

RESUMEN
Un enorme progreso se ha logrado en la identificación, prevención, control y estudio de las enfermedades
priónicas. El objetivo de esta actualización es presentar un breve resumen de la historia de la Teoría Prión, de la
participación nacional en relación con la salud humana y animal, así como algunos avances sobre la estructura
molecular del amiloide priónico. Se explica, en parte, por qué hasta hoy solo tenemos en nuestro país presencia
de la Enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (ECJ) en su variedad esporádica y una ausencia comprobada de la Ence-
falopatía Espongiforme Bovina (EEB o “Enfermedad de las vacas locas”), lo que descarta la posible aparición
de la variante de la ECJ (vCJ), de carácter zoonótico. Finalmente, como un avance reciente en investigación
básica, se actualiza la evidencia experimental sobre una posible relación entre el amiloide de las enfermedades
priónicas, el beta amiloide, ßA, de la enfermedad de Alzheimer y la alfa sinucleina de la enfermedad de Parkinson,
que hasta hace muy poco se ha empezado a investigar. Se discute el mecanismo de neurotoxicidad, nucleación,
transmisión del mal plegamiento y la restricción de su transmisión entre especies.

PALABRAS CLAVE: Encefalopatías Espongiformes, Enfermedades virales lentas, Enfermedades priónicas;

Estructura molecular; Amiloide; Enfermedad de Alzheimer, Enfermedad de Parkinson (DECS).

SUMMARY
There has been tremendous progress in the identification, prevention, control and study of prion diseases.
This update presents a brief summary of the history of Prion theory and the national participation in relation
to human and animal health, which may partly explain why we have presence in our country of Creutzfeldt-
Jakob disease (CJD) only in its sporadic variant and an absence of bovine spongiform encephalopathy (BSE
or “mad cow disease”) until today. These also rule out the possible occurrence of variant CJD (vCJ), which is a
zoonotic disease. Finally, as recent advances in basic research, we show a similarity in prion amyloid aggregate
structure formed by prions, ßA amyloid aggregates of Alzheimer’s disease and alpha synuclein of Parkinson
disease, which until recently began being investigated. A mechanism of neural toxicity, nucleation, transmission
misfolding and restriction of transmission between species is discussed.

KEY WORDS. Spongiform encephalopathies, Lentiviral diseases, Prion diseases; Molecular structure; Amyloid;
Alzheimer’s disease (MeSH).

“Es cada vez más intolerable que sigamos de espectadores de cualquier tragedia lejana”.
Yehudi Menuhin.

(1) Gabriel Toro G. Neuropatólogo, Profesor Emérito y Honorario de la Universidad Nacional de Colombia. Académico de
Número. Academia Colombiana de Ciencias Exactas Físicas y Naturales y de la Academia Nacional de Medicina. Investigador
Emérito. Instituto Nacional de Salud.
(2) Uriel Esteban Sierra. Patólogo Veterinario. Coordinador Grupo Red Laboratorios de Diagnóstico Veterinario. Subgerencia de
análisis y Diagnóstico. Instituto Colombiano Agropecuario. Bogotá, D.C. Colombia.
(3) Luis Alberto Gómez. Académico Correspondiente de la Academia Colombiana de Ciencias Exactas Físicas y Naturales. Director
del Grupo de Fisiología Molecular del Instituto Nacional de Salud.Profesor Titular, Catedrático. Departamento de Ciencias
Fisiológicas. Facultad de Medicina, Universidad Nacional de Colombia.

Recibido: 20/10/14. Aceptado: 21/02/15. Acta Neurol Colomb. 2015; 31(1):101-112

Acta Neurol Colomb. 2015; 31(1):101-112
Correspondencia: Luis Alberto Gómez: [email protected]
102
 Teoría Prión – Enfermedades Priónicas

INTRODUCCIÓN esta temática como uno de los más relevantes hitos de la

neurobiología.
Las enfermedades priónicas son enfermedades mortales La historia de las enfermedades priónicas está consig-
que pertenecen al grupo de enfermedades neurodegene- nada en innumerables documentos, de los que se extractan
rativas del cerebro de los animales y los seres humanos. para este artículo solo algunos de los hechos que son más
También pertenecen al grupo de las enfermedades causadas significativos, veamos:
por el mal plegamiento de proteínas, del que que hoy se En 1511 a Antonio de Abreu-navegante portugués a su
sabe también que incluye la enfermedad de Alzheimer, la paso por Nueva Guínea le impresionó el temblor que tantas
demencia frontotemporal, las enfermedades de Huntington personas presentaban, hoy se sabe que padecían Kuru,
y Parkinson y la esclerosis lateral amiotrófica. La caracterís- palabra que en el lenguaje nativo significa temblar o tiritar.
tica común de estas enfermedades es que su etiología está En 1732 – El Scrapie aparece en Inglaterra y fue des-
ligada al mal plegamiento y a la agregación de una proteína crita por Teissier en 1810. Luego se demuestra en Irlanda,
del huésped. Durante mucho tiempo se pensó que era una Kenia, India, Sur África, Emiratos Árabes, Australia, Nueva
peculiaridad de las enfermedades priónicas. Sin embargo, Zelandia y en varios países de Europa Occidental, así como
cada vez es más claro que formas de agregados de otras
en Estados Unidos de América, en donde se detectó en
proteínas amiloidogénicas como ß-amiloide, alfa sinucleína,
1942 en Michigan y luego en 1954 en California causando
las proteínas Tau y la Superóxido dismutasa, SOD1, también
la muerte de 576 animales (ovejas y cabras).
pueden propagarse de célula a célula in vitro e in vivo (1-3)
revelando una nueva característica patológica común de La enfermedad pudo transmitirse de oveja a oveja en
varias enfermedades neurodegenerativas por el mal plega- 1936, como es descrito por J Cuille y PL Chelle, y de oveja
miento de proteínas. No obstante, es clara la distinción que a ratón en 1961 de acuerdo con RL Chandler. Mc Farlane
debe hacerse entre la transmisión intercelular y la capacidad Burnet, en 1939, se refiere al accionar lento de algunos
de infección, propia de los priones. bioelementos, inicialmente observado en virus herpes. Este
hecho quedó bien definido en el libro “The Herpes viruses”
En los últimos 15 años se ha logrado un enorme pro-
que Albert Kaplan dedicó a este. Esta observación de Burnet
greso en la identificación, prevención, control y estudio de
permite entender mejor por qué B. Sigurdsson (veterinario
las enfermedades priónicas, así como en la comprensión de
islandés) expresó en 1954: “Estas enfermedades, las ence-
los mecanismos por los que estas proteínas se pliegan mal
falopatías espongiformes, semejan una película en cámara
y desencadenan neurodegeneración. Varios estudios han
lenta”; ello llevó a que durante tres décadas se hablara de
puesto de manifiesto las similitudes entre las enfermedades
enfermedades virales lentas. Desde 1982 se acepta que
priónicas clásicas y los mecanismos patogénicos subyacen-
lentas sí pero virales no (4).
tes a trastornos neurodegenerativos más comunes como la
enfermedad de Alzheimer y la enfermedad de Parkinson. A pesar de lo anterior, el indiscutible punto de partida
de esta ejemplarizante investigación fue el lapso desde 1954
Por lo tanto, los objetivos de esta actualización son pre-
a 1956 con los trabajos de D. Carleton Gajdusek y Vincent
sentar un breve resumen de la evolución de la Teoría Prión
desde sus orígenes, hacer una síntesis de la participación Zigas. Gajdusek por más de 30 años realizó numerosos
nacional en relación con la salud humana y animal, y discutir viajes a la Nueva Guinea y estudió el Kuru y lo hizo prin-
algunos avances sobre la estructura molecular del amiloide cipalmente en las localidades de Okapa y Kainantu en la
priónico y la evidencia experimental sobre una posible tribu Fore, una comunidad compuesta por unos 12.000
relación entre el amiloide de las enfermedades priónicas, el nativos (Figuras 1, A y B). En 1959 Igor Klatzo fue el pri-
beta amiloide, ßA, de la enfermedad de Alzheimer y la alfa mero que observó Placas PAS (+) en cerebros de fallecidos
sinucleina de la enfermedad de Parkinson, que hasta hace por Kuru (Figura 2, A y B), las relacionó con amiloide y
muy poco se ha empezado a investigar en el laboratorio. planteó la semejanza de Kuru con Scrapie de oveja, con
Se discute el mecanismo de neurotoxicidad, nucleación, Alzheimer y en su contexto general clínico-patológico
transmisión del mal plegamiento y la restricción de su con enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (ECJ). Esta en su
transmisión entre especies. variante esporádica descubierta entre los años 1920-21
por estos autores Creutzfeldt y Jakob, cuya prevalencia es
un paciente por millón de habitantes y su evolución fatal
Hitos en el conocimiento de algunas enfermedades entre 1 a 2 años (5).
priónicas y la participación nacional En 1968 se publicó el primer libro sobre ECJ con 150
Omitiendo algunos pocos antecedentes, se puede afir- casos (6). Ya para entonces estaba clara la imagen histopa-
mar que la información acumulada en los 60 años (1954- tológica: cambio espongiforme, ausencia del infiltrado infla-
2014) de ejemplarizante investigación amerita considerar matorio, pérdida neuronal, proliferación glial (astrocitaria

101
 Teoría Prión – Enfermedades Priónicas

Figura 2. A. Folia cerebelosa con desaparición de su

Figura 1. A, B. Fotografías de nativos de Nueva capa granulosa en un paciente fallecido por Kuru. (Foto
Guinea (Okapa y Kainanto) afectados por Kuru. (Fotos tomada y generosamente cedida por D.C Gajdusek).
tomadas y generosamente cedidas por D.C. Gajdusek). B. Microfotografía de Placa PAS + en una célula de
Purkinje en un caso de Kuru. (Foto generosamente
cedida por D.C. Gajdusek).

básicamente) y placas amiloides. DC Gajdusek visitó por En 1974, Philip Duffy, de la Universidad de Columbia,
primera vez nuestro país en 1966 (Figura 3) y documentó comunicó la primera transmisión de la ECJ esporádica por
que los primeros primates inoculados intracerebralmente injerto de cornea. Después se demostró la transmisión a
unos 4 años antes con cerebro infectado por Kuru hacían través de electrodos contaminados, de extracto de hipófisis,
ataxia de tallo cerebral y tenían cambios de encefalopatía de injerto de duramadre de transfusión sanguínea (9). Se
espongiforme (Figura. 4). Se concluyó que el Kuru era expe- concluyó que la ECJ puede ser iatrogénica, un nuevo tipo
rimentalmente transmisible (7) y a partir de este momento cuya casuística ya para el año 2002 superaba dos centenares
crece nuestro interés en el tema. así: por extracto hipofisiario 130, por duramadre 110, por
Robert Glasse, antropólogo de la Universidad de New electrodos 2, por trasplante de cornea 1 caso comprobado
York, afirmó que el canibalismo ritual es la causa del Kuru y 2 posibles y por transfusión sanguínea dos casos. En
(8) lo cual contribuyó a que empezara su control y su desa- la última década el mayor conocimiento ha limitado su
parición. Además, se estableció que existe la transmisión oral ascenso.
y una vez que se comprobó, se difundió en varios artículos En 1970 J.S. Griffith y R. Latarget propusieron que las
con titulares como estos: “Non eating your neighbor” encefalopatías espongiformes transmisibles podrían tratarse
(Figura 5). de errores en el procesamiento de las proteínas, ocasionando
Ya desde la década 1960-70 se comprendió que diversas el depósito de péptidos anormales y se opusieron a la etio-
encefalopatías espongiformes eran afines en su etiología, logía viral, dada la ya conocida carencia de ADN y ARN,
patogenia, en su patología y también en su forma de trans- su largo periodo de incubación, la ausencia de respuesta
misión. Clínicamente su denominador común es la ataxia inmunológica y de infiltrado inflamatorio, de estructuras
y el temblor. visibles al microscopio electrónico, su extrema resistencia

Acta Neurol Colomb. 2015; 31(1):101-112

103
Toro G. Sierra UE. Gómez LA.

PrPc que normalmente es sensible a proteasa, se concentra

en la membrana neuronal y en la sinapsis, se transforma en
una proteína PrPsc infecciosa, resistente a la proteinasa K.
También se propusieron y se cuestionaron como mecanis-
mos: a) ¿Un efecto dominó multiplicador? b) ¿Polimeriza-
ción en cadena? c) ¿Proteínas chaperonas que modificarían
el plegamiento de la proteína precursora PrPc? El punto de
partida de Prusiner fue la propuesta de Griffith y Latarget
en 1970 en la que se dice: “yo me interesé por primera vez
en las enfermedades por priones en 1972, cuando siendo
residente de Neurología en la Universidad de California, vi
morir a uno de mis pacientes debido a la enfermedad de
Creutzfeldt Jakob” (9).
Treinta años más tarde se aceptó que los priones eran
los agentes etiológicos del Kuru, de las cuatro variedades
de la Enfermedad de Creutzfeldt-Jakob: esporádica, iatro-
génica, familiar (la más discutida) y la nueva variante vCJ (la
única de carácter zoonótico causada por la Encefalopatía
Espongiforme Bovina –EEB) y también de la enfermedad
(o síndrome) de Gerstmann Straussler Scheinker (descrita
Figura 4. Primate con ataxia de tallo cerebral, tras la en 1936 en una familia austriaca) del insomnio familiar (ini-
inoculación con cerebro con Kuru cuatro años antes. cialmente 20 casos entre parientes italianos) y del insomnio
fatal esporádico (4).
1984. Una vez introducida la teoría Prión, la sinonimia
a la radiación ultravioleta, los rayos X, al formaldehido y, al utilizada para estas patologías quedó así: 1. encefalopatías
mismo tiempo, su sensibilidad a los métodos que degradan espongiformes, 2. enfermedades virales lentas, 3. demencias
proteínas (10,11). transmisibles vs encefalopatías subagudas espongiformes
En 1976 se otorga el premio Nobel de Medicina a D.C. transmisibles (ESET), 4. amiloidosis viral del sistema ner-
Gajdusek (Figura 6) tras tres décadas de un descomunal vioso, 5. enfermedades priónicas.
acopio de información pero en ambiente de acalorado 1985-1986. La Encefalopatía Espongiforme Bovina
debate. (EEB) apareció en el Reino Unido y por sus manifesta-
Entre 1982 y 1984 Stanley B. Prusiner propuso la Teoría ciones clínicas se le denominó “enfermedad de las vacas
prión (proteína infecciosa en la que la proteína precursora, locas”. Como antecedente a esta se había demostrado la

Acta Neurol Colomb. 2015; 31(1):101-112

104
 Teoría Prión – Enfermedades Priónicas

nica, pero sí a los llamados materiales específicos de riesgo

como son cerebro, ojos, médula espinal, raíces y ganglios
nerviosos, tonsilas e intestino. Además los resultados del
EEG, del LCR y de imágenes descartan la ECJ esporádica,
en la que sí se evidencian cambios electroencefalográficos, la
presencia de la proteína 14-3-3 en el líquido cefalorraquídeo
y una localización cortical difusa de la lesión en imágenes
de resonancia magnética (RMN), diferente del aumento
de señal en el pulvinar bilateral que se observa en la nueva
variante. La vCJ también se caracteriza por tener síntomas
psiquiátricos tempranos, síntomas sensoriales dolorosos
persistentes con ataxia, mioclonias, distonía y demencia
tardía. Los hallazgos histopatológicos mantienen el perfil
de las enfermedades priónicas (4).
A partir de 1970 Paul Brown, del grupo de Bethesda,
hizo numerosas recomendaciones sobre Bioseguridad (14),
entre ellas: esterilización con autoclave por más tiempo que
el convencional y a mayor temperatura, Hipoclorito de sodio
(5%), Hidróxido de sodio (1N) y otras medidas que también
se adoptaron a partir de 1982 para manejo del SIDA.
La participación y seguimiento a la evolución de ésta
encefalopatía espongiforme en animales de zoológicos patología en Colombia ha sido ininterrumpida desde su
que estaban recibiendo desde 1981 alimentos que incluían comienzo, pero sobre todo a partir de la década de los
proteínas provenientes de ovejas afectadas de Scrapie. Esto sesenta en el Hospital San Juan de Dios, desde su exce-
llevó a pensar que por idéntica razón la oveja pudo infectar lente departamento de psiquiatría y posteriormente en el
a la vaca y se acepta ahora que además de Scrapie y EEB INS desde la Red Nacional de Laboratorios, cuando Toro
pueden sufrir enfermedad priónica la cabra, el bisón, el G comenzó a recibir solicitudes de autopsia de pacientes
ciervo, el venado, el alce, el gato, el gran kudu, el nyala, el fallecidos por la variedad esporádica de ECJ. Más todavía a
oryx. Más recientemente se han identificado priones en partir de 1996 cuando se conoció la primera comunicación
especies menores no vertebradas. de la existencia de una nueva variante de la enfermedad de
1985-1989. El Reino Unido exporta 50,000 bovinos Creutzfeldt-Jakob (vCJ). Se aceptó además su carácter de
(génesis de aparición de la EEB en varios países de Europa zoonosis a partir de la EEB, se iniciaron acciones directas
y fuera de ella). para su control que incluyeron multiplicar información
1996. El 6 de abril The Lancet publicó los primeros
once casos de vCJ en jóvenes ordeñadores ingleses con
edad promedia de 28 años. Para finales de 2012, según la
Organización Mundial de la Salud, esta variante totalizó 249
casos, 175 de ellos en el Reino Unido, 25 en Francia. En
España, Irlanda, Holanda y otros países europeos también
se detectaron sus primeros casos.
1997. Premio Nobel para Stanley B. Prusiner, pero el
debate continua (12,13). (Figura 7).
1999. El Comité inglés encargado de la vigilancia aceptó
la transmisión de vCJ del vacuno con EEB al humano,
aunque diez años antes lo había negado. Hoy se sabe que
la transmisión no ocurre de oveja a humano pero si de
oveja a vacuno.
El periodo de incubación de la vCJ es entre 5 y 8 años
y su perfil para identificación de caso es el siguiente: es un
desorden neuropsiquiátrico progresivo que evoluciona fatal-
mente entre 6 y 12 meses, sin historia de exposición iatrogé-

Acta Neurol Colomb. 2015; 31(1):101-112

105
Toro G. Sierra UE. Gómez LA.

con el estudio de casos esporádicos de ECJ. En 1981 se Espongiforme Bovina (EEB) o “Enfermedad de las vacas
dio el caso de una oveja con Scrapie con cuyo diagnóstico locas”. Desde 1986 hasta la fecha se han registrado más de
oportuno y la toma de las medidas pertinentes se logró 190,000 casos en el mundo, incluyendo los casos de Canadá,
evitar que machos de la raza Cheviot traídos de Escocia los Estados Unidos y un caso de Brasil (16-18).
para reproducción a la Hacienda Don Benito de Zipaquirá En el año 2008, países como Francia e Italia, en el
diseminaran esta patología en la sabana de Bogotá, la trans- marco de la vigilancia epidemiológica activa en las plantas
mitieran al ganado vacuno y crearan riesgo de aparición de de beneficio animal, en la rutina de verificar que todas las
la enfermedad humana vCJ. canales bovinas para consumo humano fueran negativas
Además, se realizaron múltiples talleres, conferencias y a una prueba confirmatoria de EEB, encontraron en el
publicaciones de las que se citan sólo las dos que contienen Western blot que la banda no glicosilada, diagnóstica para
la más rica información con amplia bibliografía (4,15). Estas la EEB clásica, no tenía el mismo patrón molecular. Esto
fueron reproducidas por la revista Medicina, órgano oficial llevó a inferir que se encontraban proteínas de alto y de
de la Academia Nacional de Medicina, que transcribieron bajo peso molecular e indujo a denominar a estos casos
los Decretos reglamentarios para su manejo (Decreto 2350 Encefalopatía Espongiforme Bovina Atípica (BASE, por
de 2004 modificado por el Decreto 3752 de 2006), la guía las siglas en inglés) (19), que no son más que diagnósticos
para identificación y seguimiento de la vCJ y su inclusión que presentan similitudes en las propiedades moleculares
en el Sistema Nacional de Vigilancia, SIVIGILA. La ela- de los casos de la forma esporádica de la enfermedad de
boración de este material aglutinó las entidades que tienen Creutzfeldt-Jakob (CJD) en humanos (20,21). En este
la máxima responsabilidad en la prevención y control de contexto, a la fecha se han presentado 47 casos de BASE,
este problema y cita además la vigencia del convenio de contando los casos de EE.UU, algunos de Canadá y el caso
cooperación técnica INS-ICA contrato CN 099 de 2002 de Brasil en el 2012. Debido a que la mayoría de los priones
y la composición del Comité que vigilará su estricto cum- en la forma atípica se concentran en la corteza cerebral y
plimiento, integrado por delgados de: 1. Ministerio de no en el tallo encefálico, se cambió el sistema de muestreo,
Salud, 2. Instituto Nacional de Salud, 3. Instituto Nacional por cuanto se deben tomar muestras de corteza, cerebro
de Vigilancia de Alimentos y Medicamentos INVIMA, 4. medio, cerebelo, hipocampo y tallo encefálico.
Instituto Colombiano Agropecuario ICA, 5. La Academia La OIE (Organización Mundial de Sanidad Animal) y la
Nacional de Medicina como invitada. OMS (Organización Mundial de la Salud) han exhortado a
La participación nacional en la identificación, el segui- los países a establecer las medidas sanitarias necesarias para
miento y la evolución de ésta patología hasta su estado actual prevenir que estas enfermedades ingresen a sus territorios,
se ha complementado con el enriquecimiento y difusión y a definir su situación en relación con las Encefalopatías
del conocimiento clínico y patológico de la Enfermedad Espongiformes Transmisibles (EET) a través de una eva-
de Creutzfeldt-Jakob (ECJ) en su variedad esporádica. Esta, luación de riesgos y del establecimiento de un sistema de
como es sabido, tiene distribución geográfica universal y vigilancia y seguimiento continuo especifico por siete años
no se le conoce relación alguna con la transmisión zoonó- (22,23).
tica y la variante denominada vCJ. Entre estas variantes se
encuentran diferencias clínicas, paraclínicas en el líquido
cefalorraquídeo, en el electroencefalograma, en sus imágenes
y en su patología bien conocida desde 1996 y cuyo origen
universalmente aceptado desde 1999 es su transmisión a
partir de la Encefalopatía Espongiforme Bovina (EEB o
“Enfermedad de las vacas locas”). Esta participación de
Toro y colaboradores permitió medir la presencia ocasio-
nal de la forma esporádica de la ECJ y la inexistencia en
nuestro país hasta hoy de la vCJ. Adicionalmente, se
siguieron las normas de bioseguridad para el manejo de las
enfermedades priónicas que en buena hora sirvieron de
modelo en lo atinente al VIH-Sida.
Como la demencia es la mayor tragedia que puede
sobrevenir al ser humano debemos hacer todo lo que esté
a nuestro alcance para prevenirla; afortunadamente en el
caso de la vCJ lo estamos logrando (Figura 8). Este logro
se debe en gran parte a la vigilancia de la Encefalopatía

Acta Neurol Colomb. 2015; 31(1):101-112

106
 Teoría Prión – Enfermedades Priónicas

El programa Nacional de prevención de la EEB está proteínas amiloidogénicas pueden auto-replicarse como
soportado por un marco normativo cuya aplicación llevó a priones, con un perfil neurotóxico en el sistema nervioso y
obtener y a mantener el reconocimiento de Colombia como se consideran como enfermedades similares a las priónicas.
país con riesgo insignificante, condición sanitaria perentoria La generación de fibrillas amiloides, a partir de polipepti-
para la admisibilidad al comercio internacional del ganado dos amiloidogénicos mal plegados, ocurre por un proceso
y garante para la salud pública (Resolución N° 18 de la 80 a dependiente de nucleación in vivo e in vitro.
Sesión General de la OIE en mayo de 2012 y Resolución N° La relación entre proteínas amiloides y su capacidad de
20 de la 81 a Sesión General de la OIE en mayo de 2013). replicarse y de transmitirse a través de mecanismos seme-
El programa Nacional establece como obligatoria la jantes a los priónes se puso en consideración desde hace
notificación inmediata de la existencia de cualquier caso más de una década (25, 26). De hecho, Tau, B-amiloide
sospechoso de presentar síntomas compatibles con EEB, y α-sinucleina tienen la habilidad de diseminarse célula a
su atención inmediata y diagnóstico, así como la vigilancia célula. Una de las preguntas sigue siendo si las proteínas
epidemiológica a nivel de plantas de sacrificio, predios, amiloidogénicas tienen un potencial zoonótico similar a la
empresas productoras de alimentos suplementarios para que previamente fue demostrado para otras enfermedades
rumiantes. Así mismo, se exige la búsqueda, ubicación y por priones como la EEB (24). Sin embargo, a la fecha no
seguimiento permanente de todos los bovinos, ovinos y hay evidencia disponible de su transmisión entre individuos.
caprinos importados a Colombia de países que en la actua-
lidad registran EEB.
Hipótesis amiloide de la enfermedad de Alzheimer
En el ICA se evaluaron por histopatología 6,210 casos, y amiloide priónico
como diagnóstico diferencial de EEB y de Scrapie, y no se
Braak y Braak (1991) propusieron la hipótesis amiloide
vieron cambios morfológicos compatibles con éstas enfer-
de la enfermedad de Alzheimer. Esta hipótesis planteó que
medades. Así mismo, se analizaron por inmunohistoquímica
la agregación y depósito de péptidos beta-amiloide (ßA,
como prueba confirmatoria para el diagnóstico de EEB
por sus siglas en inglés) derivados de la proteína precursora
(n=2,824 muestras) y por pruebas bioquímicas (n=1,684),
amiloide (APP, por sus siglas en inglés) y la diseminación
todas con resultados negativos, corroborando la ausencia
de esos depósitos ßA en el cerebro constituyen los eventos
de la EEB y de las EET en Colombia.
claves más tempranos en la progresión de la enfermedad de
Este resumen histórico permite concluir que a nivel Alzheimer (27). Hardy J y Selkoe DJ (2002) revisan los pro-
nacional nos hemos venido preparando para que la infor- gresos de ésta hipótesis y sus implicaciones en la terapéutica
mación requerida por los entes gubernamentales, al ICA, al de ésta devastadora enfermedad neurodegenerativa (28).
INS y demás instituciones afines, sea totalmente confiable
Recientemente, Prusiner y colaboradores (29) propu-
para apoyar las decisiones más acertadas, justamente ahora
sieron la hipótesis de que péptidos beta amiloide (ßA) de
cuando varios tratados de libre comercio han entrado en
la enfermedad de Alzheimer se comportan como priones y
vigencia.
publicaron un trabajo en el que utilizan un modelo experi-
mental de enfermedad de Alzheimer en ratones transgéni-
Posible relación entre la estructura molecular del cos. Este tipo de ratones son susceptibles a la generación de
amiloide de las enfermedades priónicas, el ßA de la depósitos de beta amiloide a nivel cerebral porque expresan
enfermedad de Alzheimer y la alfa Sinucleina de la los genes mutantes humanos que codifican para la proteína
enfermedad de Parkinson. precursora amiloide, APP23 y CNDR28, mutadas. En estos
Las amiloidosis representan un espectro de enfermeda- ratones transgénicos la expresión de las formas mutantes
des que resultan del depósito patológico de fibrillas de cerca fueron controlados por el promotor del gen que codifica
de 28 moléculas proteicas diferentes incluyendo cadenas para la proteína ácida fibrilar glial, (GFAP, por sus siglas
ligeras de inmunoglobulinas, hormonas polipeptídicas, en inglés) y estaban acopladas al gen que codifica para la
moléculas de transporte, transtiretina, polipéptido amiloide enzima luciferasa, para poder detectar y monitorear en el
A, proteína Tau, proteína precursora amiloide, huntintina tiempo las señales de bioluminiscencia cerebral.
entre otras (24). El amiolide puede acumularse y causar En dicho artículo se presentó evidencia experimental
amiloidosis sistémicas, que son un grupo de enfermedades de que la inoculación de homogenizados de cerebro de
mortales en los que diferentes órganos acumulan agregados ratones que expresan formas mutantes de la proteína APP,
de proteínas. Recientemente, se ha propuesto que otras la inoculación de fibrillas ßA purificadas de homogenizados
proteínas asociadas con trastornos neurodegenerativos de cerebro que las contenían, así como la inoculación de
comunes, tales como la enfermedad de Alzheimer, la enfer- péptidos sintéticos beta amiloide en el hemisferio derecho
medad de Parkinson, la enfermedad de Huntington y sus de ratones transgénicos susceptibles, indujeron un incre-

Acta Neurol Colomb. 2015; 31(1):101-112

107
Toro G. Sierra UE. Gómez LA.

mento sostenido en las señales luminiscentes cerebrales que la enfermedad de Alzheimer y la enfermedad de Parkin-
(con el homogenizado a los 261 y 238 días post inoculación, son sean contagiosas, en el sentido de que sean transmisible
dpi, con las fibrillas ßA purificadas a los 161 y 173 dpi, y entre los humanos. No obstante, de llegar a confirmarse
con los péptidos sintéticos beta amiloide 229 y 235 dpi, que los agregados ßA, la α - sinucleína y otros polipéptidos
respectivamente). Por su parte, las señales permanecieron amiloidogénicos se comportan como priones, una pregunta
bajas en los ratones inoculados con homogenizados de a responder es ¿cuál podría ser la relación entre la biología
cerebro de ratones no transgénicos (333 días post inocula- de los priones y la estructura de los agregados amiloides?
ción), lo que sugirió un incremento y una diseminación de Para intentar responder a esta pregunta, nos centraremos en
depósitos de péptidos beta-amiloide. Esto fue confirmado esta revisión en la biología de los priones y de los agregados
por ensayos de Western blot, ensayos inmuno-enzimáticos ßA de la enfermedad de Alzheimer.
e inmunocitoquímica, que mostraron un incremento rela-
tivo de la proteína amiloide, un incremento de la proteína
Posible relación entre la biología de los priones y
GFAP y una distribución bilateral del amiloide en los dos
hemisferios del cerebro anterior. Estos hallazgos sugieren de los agregados ßA
que los agregados ßA podrían diseminarse en el cerebro Es ampliamente aceptado, aunque no universalmente,
de ratones transgénicos susceptibles por la inoculación de que algunos priones son causantes de un grupo de patologías
homogenizados cerebrales que contienen agregados ßA, neurodegenerativas letales, conocidas como encefalopatías
por las fibrillas ßA purificadas y por péptidos sintéticos espongiformes transmisibles, en ocasiones heredables. En
beta amiloide de manera similar al comportamiento de los seres humanos la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (ECJ) es
priones (29). A pesar de las observaciones realizadas en el transmisible debido a las malas prácticas quirúrgicas y en un
modelo experimental presentado, no se demuestra si los 10% a 15% de los casos el origen es genético. El Kuru, está
péptidos ßA inoculados son suficientes para el ensamblaje restringido a poblaciones de Papúa Nueva Guinea y relacio-
y autopropagación de las placas amiloide extracelulares, o nado con prácticas caníbales; la encefalopatía espongiforme
si hay o no factores asociados al hospedero, por tratarse de familiar asociada a una nueva mutación en el gen PRNP
ratones transgénicos, que sean los responsables del fenó- que es hereditaria y autosómica dominante y la variante
meno observado. de la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, transmitida por la
ingesta de productos procedentes de reses afectadas con la
Algunas observaciones ya publicadas son:
denominada encefalopatía espongiforme bovina (37,38).
1) Que los depósitos de ßA cerebral, en ratones transgé-
nicos susceptibles, pueden ser iniciados por inyección En animales, además de la enfermedad de las vacas locas,
periférica de agregados ßA (30). se describen otras enfermedades como la "Tembladera" o
Scrapie en ovejas y otras patologías como la enfermedad
2) Que la inmunización con el péptido sintético ßA redujo caquectizante de alces y la encefalopatía espongiforme felina
los depósitos de ßA cerebral y mejoró aspectos cogniti- (30). Algunos microorganismos como la levadura Saccha-
vos en modelos de ratones transgénicos de enfermedad romyces cerevisiae también se ven afectados por priones, como
de Alzheimer (31,32), no obstante, los efectos a largo es el caso de las levaduras [PSI+] y [URE3], cuyos priones
plazo de la administración periférica ßA son descono- son las formas anormalmente plegadas de las proteínas
cidos. Sup35 y Ure2, respectivamente (39,40). En estas levaduras,
3) En los seres humanos, un estudio clínico de la vacuna- las proteínas anormales o priones son capaces de propagarse
ción con ßA fue interrrumpido después de que algunos pero no son mortales, sino que los fenotipos asociados a
pacientes desarrollaron meningoencefalitis (33,34). la infección reflejan una deficiencia de la actividad de las
Por otra parte, también hay evidencia experimental de proteínas solubles normales.
que en la enfermedad de Parkinson se presentan inclu- La teoría Prion propone que algunas proteínas pueden
siones o cuerpos de Lewy, cuyo principal componente es actuar como agentes infecciosos. Originalmente, esta teoría
la α – sinucleína, y que el desarrollo de estos agregados se formuló para explicar que las proteínas mal plegadas,
intracelulares por el mal plegamiento dela α - sinucleína se llamadas priones, podían transmitir una característica bio-
puede propagar célula a célula. Estos resultados y otros han química y algunas enfermedades de manera horizontal, sin
llevado a la hipótesis de que existe un mecanismo similar a la necesidad del acompañamiento de un ácido nucleico.
los priones para explicar la propagación de la α - sinucleína En esta teoría propone que los priones entran en un
en el sistema nervioso (35,36). organismo sano, actúan sobre la forma normal del mismo
Aunque los agregados ßA y los agregados de α - sinu- tipo de proteína existente en el organismo, la modifican
cleína se comportaron de manera similar a los priones en los y la convierten en prión (38). Los priones se propagarían
modelos experimentales, actualmente no hay evidencia de mediante la transmisión del mal plegamiento a través de la

Acta Neurol Colomb. 2015; 31(1):101-112

108
 Teoría Prión – Enfermedades Priónicas

inducción de ese mal plegamiento a otra proteína normal de En la región hélice, la mitad o más de las interacciones
la misma especie a manera de un velcro. Los priones recién entre las cadenas laterales fueron intra-moleculares (48,49).
formados pueden transformar más proteínas, provocando Estos resultados indican que existe similitud en la estructura
una reacción en cadena que generaría la diseminación de amiloide priónica de los agregados formados por priones y
la conformación de la proteína prion. En animales que no la estructura de los agregados beta amiloide, ßA de la enfer-
expresan la forma normal con la misma secuencia de ami- medad de Alzheimer. Las interacciones moleculares son
noácidos de las proteínas priónicas no se puede desarrollar consistentes con algunas de sus propiedades bioquímicas
o transmitir la enfermedad. Por lo tanto, la propagación de como su gran estabilidad, resistencia a proteasas y permiten
la conformación del prión dependería de la presencia de proponer cómo se propagaría el cambio en la estructura.
las proteínas normalmente plegadas en las que los priones Adicional a la similitud molecular en la estructura ami-
pueden inducir el mal plegamiento.
loide priónica y en agregados beta amiloide, la evidencia
Entre las principales características bioquímicas de las de que péptidos beta amiloide (ßA) de la enfermedad de
proteínas priónicas se pueden describir: Alzheimer se podrían comportar como priones (29) también
1) Estas proteínas sufren un cambio conformacional, sugiere una posible relación entre las propiedades biológicas
generalmente un cambio en su plegamiento (41-43). de los agregados de proteínas priónicas y de la proteína beta
2) El cambio estructural se puede propagar a través amiloide. Por lo tanto, se podría proponer que la relación
de otras proteínas bien plegadas de la misma especie (42). entre la biología de los priones y la estructura de los agre-
3) Las proteínas mal plegadas pueden producir agrega- gados ßA podría estar definida de las siguientes formas:
dos y depósitos llamados amiloide (1-7). La mayoría de los en primer lugar, una proteína seleccionada en la evolu-
priones conocidos inducen la formación de amiloide, que ción para ser un prión, como la proteína precursora (PPA)
forman un agregado que consiste en hojas ß, perpendicu- debería tener una sola variante/estructura, ya que se ha
lares al eje longitudinal de los filamentos, y son resistentes seleccionado para realizar una tarea específica. No es sor-
a la acción de proteasas, como la proteinasa K (27-29). prendente que haya múltiples variantes priónicas, sobre todo
Generalmente, las proteínas priónicas pierden parcial o ahora que se propone una explicación de cómo cualquiera de
totalmente su función original. Como se mencionó ante- las varias conformaciones alternativas de la misma molécula
riormente la mayoría de los priones conocidos inducen la de proteína pueden ser propagadas de forma estable.
formación de amiloide, que se caracteriza por formar un En segundo lugar, como se señaló anteriormente, la
agregado filamentoso que consiste en péptidos plegados en arquitectura en paralelo de las hojas ß de los priones es
hojas ß, perpendiculares al eje longitudinal de los filamentos. compatible con cualquiera de las diferentes estructuras
En el caso de moléculas con formación de amiloide, como propagadas, pero la estructura en hélice parece más pro-
el caso de la proteína ß amilode, ßA, de la enfermedad de bable de producir como una sola estructura. La conforma-
Alzheimer, la α - sinucleína de la enfermedad de Parkinson ción helicoidal introduce una restricción no presente en la
y de otros péptidos que generan amilode, se precisa una arquitectura en paralelo de los priones. En la arquitectura
comparación de interacciones intermoleculares que ayuden molecular de los priones, todos los enlaces de Hidrógeno
a entender los cambios en el plegamiento proteico asocia- son intermoleculares a excepción de las interacciones inter-
dos con posibles mecanismos de replicación y propiedades hoja. En la hélice, la mitad o más de las interacciones entre
biológicas (43). las cadenas laterales longitudinales son intramoleculares.
La comparación de estructuras y de posibles interaccio- Se ha propuesto que esto limitaría a la -hélice a un menor
nes intra- e inter-moleculares de agregados amiloides de la número de formas (49).
proteína priónica y de la proteína beta amiloide ßA y algunos Una tercera relación de la estructura amiloide y la
cambios de plegamiento mediante RNM y análisis molecular biología de los priones podría ser en la producción de la
asistido por computadora en dos y tres dimensiones aportan toxicidad e infectividad. Diferentes variantes con diferentes
evidencia de que agregados de proteínas priónicas y de la ubicaciones y a su vez la posible heterogeneidad de tama-
proteína beta amiloide ßA contienen en su estructura cade- ños de los agregados podría producir diferentes tipos de
nas laterales de aminoácidos con la capacidad de interactuar. toxicidad celular y capacidad infectiva (50,51). Por ejemplo,
Esta posibilidad de interacciones intra- e inter-moleculares, recientemente, se identificó al receptor CD36 involucrado
asociadas a un plegamiento en paralelo de las hojas beta, les en la acumulación de depósitos de amiloide en los vasos
confieren mayor estabilidad y resistencia a proteasas (44-47). sanguíneos cerebrales, una condición conocida como la
En la arquitectura molecular de los dos tipos de agre- angiopatía amiloide cerebral (CAA). En la mayoría de los
gados polipeptídicos, los enlaces de hidrógeno son inter- pacientes con Alzheimer, la capacidad del cerebro para
moleculares a excepción de las interacciones inter-hoja ß. eliminar amiloide-β está deteriorada y, en consecuencia, el

Acta Neurol Colomb. 2015; 31(1):101-112

109
Toro G. Sierra UE. Gómez LA.

amiloide-β (βA42) se acumula en las placas amiloides y el epigenéticos. Estos cambios se asociaron con autofagia y
(βA40) se acumula en las arterias del cerebro, dando lugar a muerte celular neuronal.
CAA (52). Estos hallazgos sugieren que el amiloide, además Además, recientemente, un estudio sobre los perfiles
de dañar las neuronas, también amenaza el suministro de epigenéticos en cerebros de modelos animales de AD
sangre al cerebro y aumenta la susceptibilidad a un daño observó cambios en la expresión de genes que participan de
por la falta de oxígeno. la respuesta inmunológica y propone que la neurodegenera-
Aunque el mecanismo molecular de la neuro-toxicidad ción y la disminución en la plasticidad neuronal se pueden
no se conoce, se acepta que las fibrillas de agregados ßA42, asociar con la función inmune y por efectos no genéticos,
aunque no directamente tóxicas, proporcionan una super- tales como la dieta, la educación, la actividad física y la edad,
ficie catalítica para la generación continua de oligómeros que se cree conducen a cambios epigenéticos relacionados
tóxicos (53). Estos son especies que también pueden crecer con reserva cognitiva (56).
y convertirse en fibrillas adicionales promoviendo así, en
A pesar de los recientes avances en el conocimiento de
un ciclo catalítico, la formación de mas especies tóxicas
los priones y de las enfermedades asociadas, es importante
adicionales, que van a interaccionar con otras proteínas y
resaltar que aún existen problemas no resueltos completa-
moléculas, tales como la proteína Tau (54).
mente y surgen nuevas dificultades. Por ejemplo, aun no es
La proteína citosólica Tau, que modula la estabilidad de suficientemente claro cuáles son las funciones fisiológicas de
los microtúbulos y la ruta del transporte axonal, está hiper- las proteínas priónicas normales, aunque se sabe que algunas
fosforilada en la enfermedad de Alzheimer y forma mallas proteínas a las que se unen pertenecen principalmente a las
u ovillos de fibrillas. De manera similar al ßA, la proteína categorías de proteínas de choque térmico y receptores de
Tau se pliega de manera aberrante, se puede encontrar extra- membrana. Hay evidencia de que podrían tener un papel
celularmente y se transmite en regiones cerebrales y en las en la sinapsis; por ejemplo, algunos estudios señalan a PrPC
neuronas que se conectan anatómicamente, propagándose como una molécula de unión de cobre en la hendidura
de una manera similar a los priones (26). Muchos factores sináptica y que su unión a moléculas de señalización sugiere
pueden causar la hiperfosforilación de Tau por la 3B-Gli-
un papel de PrPC en transmitir información del medio extra-
cógeno sintasa cinasa (GSK-3B) tales como peroxinitritos,
celular a la célula y un papel en la supervivencia celular (57).
productos finales de glicación, el estrés del retículo endo-
plásmico, la disfunción del proteasoma y los oligomeros de Además, no es claro cuáles son los mecanismos mole-
Aß42. La activación de GSK-3B se asocia con inhibición culares de la replicación de los priones, cuál de las posibles
de la fosfatasa PP2A, lo cual aumenta la hiperfosforilación, variantes de los priones sea la responsable de propagar los
la formación de agregados, la disrupción de los microtú- cambios conformacionales de las proteínas normales bien
bulos y la disminución de la plasticidad sináptica asociada plegadas y si se requiere la asistencia de otras proteínas,
a las placas de amiloide-β, pero el mecanismo molecular es ácidos nucleicos, iones u otros metabolitos. Tampoco es
complejo y no es claro. claro, cómo los priones alcanzan el cerebro después de
haber ingresado al organismo y qué moléculas y estructuras
El mecanismo de la toxicidad y neurodegeneración en
están involucradas en este proceso. No se sabe cuáles son
las enfermedades como Alzheimer, Parkinson y priónicas
es entendido pobremente. En un estudio más reciente, los mecanismos de la neurodegeneración asociada a los
Zhou M y col (55) reportaron que la degeneración indu- priones ni como interferir o proteger del daño neuronal.
cida in vivo por una proteína priónica en neuronas del Por lo tanto, existe una similitud en la estructura amiloide
hipocampo ocurre por una depleción de NAD+ inducida priónica de los agregados formados por priones y la estruc-
por la proteína amiloidogénica mal plegada que se asoció tura de los agregados beta amiloide, ßA de la enfermedad
con activación de la autofagia y la neurodegeneración. de Alzheimer que puede indicar una posible relación en sus
Proponen que la proteína priónica entra a la célula e induce propiedades biológicas. Esta relación se fundamenta en tres
una excesiva ADP-ribosilación consumiendo el NAD+, lo fenómenos: 1. la mayoría de los priones conocidos inducen
cual genera una falla metabólica. Esto, dado que el NAD+ la formación de amiloide, que se caracteriza por formar un
es esencial para la síntesis de ATP, es un cofactor esencial agregado filamentoso que consiste en plegamientos en hojas
para la glicólisis y para las reacciones de oxido-reducción y ß, perpendiculares al eje longitudinal de estos filamentos.
la amortiguación del estrés oxidativo en los ciclos NAD+/ 2. Evidencia experimental de que péptidos beta amiloide
NADH y NADP+/NADPH. Igualmente, es imprescindible (ßA) de la enfermedad de Alzheimer, se podrían compor-
en la homeóstasis del calcio intracelular por ser el precursor tar como priones. 3. Algunos análisis de las interacciones
de sus reguladores NADP+ y cADPR y en la respuesta de intermoleculares en la estructura amiloide priónica y en
desacetilación de proteínas histonas y no histonas que se agregados beta amiloide, ßA, de la enfermedad de Alzheimer
presenta en la reparación de daños en el DNA y cambios muestran que en su estructura existen interacciones intra- e

Acta Neurol Colomb. 2015; 31(1):101-112

110
 Teoría Prión – Enfermedades Priónicas

inter-moleculares, asociadas a un plegamiento en paralelo y otros problemas planteados arriba, en las enfermedades
de las hojas beta, que se pueden propagar. Esos resultados priónicas y las parecidas a estas, se podría aportar al cono-
indican que es posible que desde la estructura molecular cimiento de las bases celulares y moleculares de parte de
del amiloide exista una aproximación de las enfermedades la neurofisiología y la neuropatología, que son necesarias
priónicas, la enfermedad de Alzheimer y posiblemente algu- para avanzar en aplicaciones más efectivas en prevención,
nas enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad diagnóstico y tratamiento de este tipo de enfermedades
de Parkinson, la enfermedad de Huntington, la esclerosis neurodegenerativas.
lateral amiotrófica, entre otras.
En conclusión, queda mucho por investigar y valorar el Conflicto de intereses
riesgo de transmisibilidad. Si se resolvieran los interrogantes Los autores declaran no tener conflicto de intereses.

REFERENCIAS

1. AGUZZI A, HAASS C. Games played by rogue pro- 16. BARON TG, BIACABE AG, BENCSIK A AND LAN-
teins in prion disorders and Alzheimer's disease. Science. GEVELD JPM. Transmission of new bovine prion to mice.
2003;302:814-8. Emerg Infect Dis. 2006;12:1125-1128.
2. BRUNDIN P, MELKI R, KOPITO, R. Prion-like transmission 17. COMOY EE, CASALONEC, LESCOUTRA-ETCHEGA-
of protein aggregates in neurodegenerative diseases. Nat. Rev. RAY N, ZANUSSO G, FREIRE S, MARCÉ D, ET AL. 2008
Mol. Cell Biol. 2010; 11, 301–307. Atypical BSE (BASE) Transmitted from Asymptomatic Aging
Cattle to a Primate. PLoS ONE 3 (8): e3017. Doi:10.1371/
3. OLANOW CW, BRUNDIN P. Parkinson’s disease and alpha
journal.pone.0003017.
synuclein: is Parkinson’s disease a prion-like disorder? Mov
Disord 2013; 28: 31–40. 18. KONG Q, ZHENG M, CASALONE C, QUING L, HUANG
S, CHAKRABORTY B, ET AL. Evaluation of the human
4. TORO G, DÍAZ A, SAAD C. Ayer, hoy y mañana? de la teoría transmission risk of an atypical bovine spongiform encepha-
Prión. Acta Neurol Colomb. 2002;184:187-203. lopathy prion strain. J Virol. 2008;82:3697-701.
5. KIRSBAUM WR. Creutzfeldt-Jakob Disease. New York- 19. BERINGUE V, BENCSIK A, LE DUR A, REINE F, LAI
American Elsevier, 1968. TL, CHENAIS N, ET AL. TAFS Position Paper on Atypical
6. GAJDUSEK DC, GIBBS CJ JR, ALPERS M. Transmission scrapie and Atypical BSE. (May 16, 2007), Isolation from cattle
and passage of experimenal "kuru" to chimpanzees. Science. of a Prion Strain distinct that causing Bovine Spongiform
1967;155:212-4. Encephalopathy. PLoS Pathogens. 2006;2:E112. 0956-0963.
7. GAJDUSEK DC, GIBBS CJ JR, ALPERS M. Transmission 20. CASALONE G, ZANUSSO P, ACUTIS S, FERRARI L,
and passage of experimenal "kuru" to chimpanzees. Science. CAPUCCI F, TAGLIAVINI S, ET AL. Identification of
1967;155:212-4. a second bovine amyloidotic spongiform encephalopathy:
8. MATHEWS JD, GLASSE R, LINDENBAUM S. Kuru and Molecular similarities with sporadic Creutzfeldt-Jakob disease
cannibalism. Lancet. 1968;2:449-52. C. Proc Nat Acad Sci. 2004; 101:3065-70.
9. DUFFY P, WOLF J, COLLINS G, DEVOE AG, STREETEN 21. BUSCHMANN A, GRETZSCHEL A, BIACABE AG,
B, COWEN D. Possible person-to-person transmission of SCHIEBEL K, CORONA C, HOFFMANN C, ET AL. Atypi-
Creutzfeldt-Jakob disease. N Engl J Med. 1974;290:692 cal BSE in Germany proof of transmissibility and biochemical
characterization. Vet Microbiol. 2006;117:103-16.
10. GRIFFITH JS. Self-replication and scrapie. Nature.
22. ORGANIZACIÓN MUNDIAL DE SANIDAD ANIMAL
1967;215:1043-4.
OIE. Manual de las pruebas de Diagnóstico y de las Vacunas
11. LATARJET R, MUEL B, HAIG DA, CLARKE MC, ALPER para los animales Terrestres. 2013; Capítulo 2.4.6 Encefalopatía
T. Inactivation of the scrapie agent by near monochromatic espongiforme bovina (NB: Versión adoptada en mayo de 2010).
ultraviolet light. Nature. 1970;227:1341-3. 23. CAPOBIANCO R, CASALONE C, SUARDI S, MANGIERI
12. PRUSINER SB. Novel proteinaceous infectious particles cause M, MICCOLO C, LUMIDO L, ET AL. Conversion of the
scrapie. Science. 1982;216:136-44. BASE Prion Strain into the BSE strain: The Origin of BSE.
13. CHIESA R, HARRIS DA. Prion diseases: what is the neuro- PLoS Pathogens. 2007;3:e31. 1-8.
toxic molecule? Neurobiol Dis. 2001;8:743-63. 24. AGUILAR-CALVO P, GARCÍA C, ESPINOSA JC. Prion
14. FRADKIN JE, SCHONBERGER LB, MILLS JL, GUNN and prion-like diseases in animals. Virus Res. (2014), http://
WJ, PIPER JM, WYSOWSKI DK, ET AL. Creutzfeldt-Jakob dx.doi.org/10.1016/j.virusres.2014.11.026
disease in pituitary growth hormone recipients in the United 25. LUNDMARK K,WESTERMARK GT, NYSTROM S,
States. JAMA. 1991;265:880-4. MURPHY CL, SOLOMON A, WESTERMARK P. Trans-
15. TORO G, PACHECO OE, SIERRA UE, BELTRAN M, missibility of systemic amyloidosis by a prion-like mechanism.
DÍAZ A, PARRA EA, BONILLA E. Encefalopatías suba- Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 202; 99:6979–84
gudas Espongiformes Transmisibles (ESET). La teoría prión- 26. KRAUS A, GROVEMAN BR, CAUGHEY B. Prions and
Enfermedades priónicas Acta Neurol Colomb. 2005;21:134- the Potential Transmissibility of Protein Misfolding Diseases.
62. Annu. Rev. Microbiol. 2013. 67:543–64

Acta Neurol Colomb. 2015; 31(1):101-112

111
Toro G. Sierra UE. Gómez LA.

27. BRAAK H, BRAAK E. Demonstration of amyloid deposits 435:844-8.

and neurofibrillary changes in whole brain sections. Brain 43. WASMER C, LANGE A, VAN MELCKEBEKE H, SIEMER
Pathol. 1991;1:213-6. AB, RIEK R, MEIER BH. Amyloid fibrils of the HET-s(218-
28. HARDY J, SELKOE DJ. The amyloid hypothesis of Alzheim- 279) prion form a beta solenoid with a triangular hydrophobic
er's disease: progress and problems on the road to therapeutics. core. Science. 2008;319:1523-6.
Science. 2002;297:353-6. 44. ANTZUTKIN ON, BALBACH JJ, LEAPMAN RD, RIZZO
29. STÖHR J, WATTS JC, MENSINGER ZL, OEHLER A, NW, REED J, TYCKO R. Multiple quantum solid-state NMR
GRILLO SK, DEARMOND SJ, ET AL. Purified and synthetic indicates a parallel, not antiparallel, organization of beta-sheets
Alzheimer's amyloid beta (Aβ) prions. Proc Natl Acad Sci U S in Alzheimer's beta-amyloid fibrils. Proc Natl Acad Sci USA.
A. 2012;109:11025-30. 2000;97:13045-50.
30. EISELE YS, OBERMÜLLER U, HEILBRONNER G, BAU- 45. TYCKO R. Molecular structure of amyloid fibrils: insights
MANN F, KAESER SA, WOLBURG H, et al. Peripherally from solid-state NMR. Quart Revs Biophys. 2006;1:1-55
applied A beta-containing inoculates induce cerebral beta- 46. PETKOVA AT, YAU WM, TYCKO R. Experimental con-
amyloidosis. Science. 2010;330:980-82. straints on quaternary structure in Alzheimer's beta-amyloid
31. SCHENK D, BARBOUR R, DUNN W, GORDON G, GRA- fibrils. Biochemistry. 2006;45:498-512.
JEDA H, GUIDO T, ET AL. Immunization with amyloid-beta 47. ANTZUTKIN ON, BALBACH JJ, TYCKO R. Site-
attenuates Alzheimer-disease-like pathology in the PDAPP specific identification of non-beta-strand conformations in
mouse. Nature.1999; 400:173-7. Alzheimer's beta-amyloid fibrils by solid-state NMR. Biophys
32. JANUS C, PEARSON J, MCLAURIN J, MATHEWS PM, J. 2003;84:3326-35.
JIANG Y, SCHMIDT SD, ET AL. A beta peptide immuniza- 48. PARAVASTU AK, LEAPMAN RD, YAU WM, TYCKO R.
tion reduces behavioural impairment and plaques in a model Molecular structural basis for polymorphism in Alzheimer's
of Alzheimer's disease. Nature. 2000; 408:979-82. -amyloid fibrils. Proc Natl Acad Sci USA. 2008; 105:18349-54.
33. ORGOGOZO JM, GILMAN S, DARTIGUES JF, LAURENT 49. ROSS ED, MINTON AP, WICKNER RB. Prion domains:
B, PUEL M, KIRBY LC, ET AL. Subacute meningoencephali- sequences, structures and interactions. Nat Cell Biol.
tis in a subset of patients with AD after Abeta42 immunization. 2005;7:1039-44.
Neurology. 2003;61:46-54.
50. NICOLL AJ, PANICO S, FREIR DB, WRIGHT D, TERRY
34. GILMAN S, KOLLER M, BLACK RS, JENKINS L, C, RISSE E, ET AL. Amyloid-ß nanotubes are associated
GRIFFITH SG, FOX NC, ET AL. Clinical effects of Abeta with prion protein-dependent synaptotoxicity. Nat Commun.
immunization (AN1792) in patients with AD in an interrupted 2013;4:2416.
trial. Neurology. 2005;64:1553-62.
51. DERDOWSKI A, SINDI SS, KLAIPS CL, DISALVO S,
35. ANGOT E, STEINER JA, HANSEN C, LI JY, BRUNDIN SERIO TR. A size threshold limits prion transmission and
P. Are synucleinopathies prion-like disorders? Lancet Neurol. establishes phenotypic diversity. Science. 2010;330:680-3.
2010;9:1128–38.
52. PARK L, ZHOU J, ZHOU P, PISTICK R, EL JAMAL S,
36. DUNNING CJ, GEORGE S., AND BRUNDIN, P. (2013) YOUNKIN L, ET AL. Innate Immunity receptor CD36
What’s to like about the prion-like hypothesis for the spread- promotes cerebral amyloid angiopathy. Proc Natl Acad Sci U
ing of aggregated α-synuclein in Parkinson disease? Prion S A. 2013;110:3089-94. doi: 10.1073/pnas.1300021110.
2013;7:92–7.
53. PEGGION C, SORGATO MC, BERTOLI A. Prions and
37. COLLINGE J. Prion diseases of humans and animals: their Prion-Like Pathogens in Neurodegenerative Disorders. Patho-
causes and molecular basis. Annu Rev Neurosci. 2001;24:519-50. gens 2014;3:149-163; doi:10.3390/pathogens3010149.
38. TORO G, ROMÁN G, URIBE C. Neurociencia. Contribución 54. COHEN SIA, AROSIO P, PRESTO J, KURUDENKANDY
a la historia. Enfermedades “viejas” y “nuevas”. Editor Mau- FR, BIVERSTAL H, DOLFE L, ET AL. A molecular chaper-
ricio Pérez. Instituto Nacional de Salud. Bogotá. Colombia. one braks the catalytic cycle that generate toxic AB oligomers.
Primera edición. 2006: 1-113. Nat Struct Mol Biol. 2015; Advanced publication doi:10.1038/
39. SHEWMAKER F, WICKNER RB, TYCKO R. Amyloid of nsmb.2971
the prion domain of Sup35p has an in-register parallel -sheet 55. ZHO M, OTTENBERG G, SFERRAZZA GF, HUBB C,
structure. Proc Natl Acad Sci USA.2006;103:19754-9. FALLAHI M, RUMBAUGH G, ET AL. Neuronal death
40. BAXA U, WICKNER RB, STEVEN AC, ANDERSON D, induced by misfolded prion protein is due to NAD+ deletion
MAREKOV L, YAU W-M, ET AL. Characterization of sheet and can be relieved in vitro and in vivo by NAD+ replenish-
structure in Ure2p1-89 yeast prion fibrils by solid state nuclear ment. 2015; Advanced publication doi:10.1093/brain/awv002.
magnetic resonance. Biochemistry. 2007;46:13149-62. 56. GJONESKA E, PFENNING AR, MATHYS H, QUON G,
41. CHIEN P, WEISSMAN JS, DEPACE AH. Emerging prin- KUNDAJE A, TSAI LH, ET AL. Conserved epigenomic sig-
ciples of conformation-based prion inheritance. Annu Rev nals in mice and humans reveal immune basis of Alzheimer’s
Biochem. 2004;73:617-56. disease. Nature. 2015; 518:365-72. doi:10.1038/nature14252.
42. RITTER C, MADDELEIN ML, SIEMER AB, LUHRS T, 57. GENEREUX JC, QU S, ZHOU MH, RYNO LM, WANG
ERNST M, MEIER BH, ET AL. Correlation of structural SY, SHOULDERS MD, ET AL. Embo J. 2015;31:4-19.
elements and infectivity of the HET-s prion. Nature. 2005;

Acta Neurol Colomb. 2015; 31(1):101-112

112