Vol. 50 Núm. 3 Sept.-Dic. 2022 94-105 doi: 10.

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Artículo de revisión

Enfermedades priónicas y enfermedades similares a priones

Prion diseases and prion-like diseases
Juan Carlos Castillo-Juárez,* Stuardo Sebastián Batres-Godoy,* Mónica José Calderón,‡
Rosaelena Solís-Aguilar,§ Ana Eugenia Palencia,¶ Gabriel Silva-Arévalo||

* Médico con Cierre de Pensum de la Facultad de Ciencias Médicas, Universidad de San Carlos de Guatemala.
‡
Médico interno de pregrado de la Facultad de Ciencias Médicas, Universidad de San Carlos de Guatemala.
§
Pediatra y Catedrática de Microbiología clínica de la Facultad de Ciencias Médicas, Universidad de San Carlos de Guatemala.
¶
Maestría en salud pública, Catedrática de salud pública de la Facultad de Ciencias Médicas, Universidad de San Carlos de Guatemala
||
Pediatra y Genetista Clínico, Coordinador de la Clínica de genética y metabólica del Hospital Obras Sociales del Santo Hermano Pedro.

Citar como: Castillo-Juárez JC, Batres-Godoy SS, Calderón MJ, Solís-Aguilar R, Palencia AE, Silva-Arévalo G. Enfermedades
priónicas y enfermedades similares a priones. Neurol Neurocir Psiquiatr. 2022; 50 (3): 94-105. https://dx.doi.org/10.35366/108765

RESUMEN ABSTRACT

Las enfermedades priónicas son un grupo de enfermedades neurodege- Prion diseases are a group of neurodegenerative diseases with a global
nerativas, con una incidencia global de uno a dos casos por millón y que impact of 1 to 2 cases per million, mostly ignored by the physician.
en muchas ocasiones pasan desapercibidas por el personal sanitario, lo Even though these diseases affect primarily the central nervous system,
que retrasa su diagnóstico. Si bien estas enfermedades afectan princi- recently, alterations in diverse systems of the organism have been found.
palmente al sistema nervioso central, se han encontrado alteraciones en On the other hand, it has been shown that neuro-degenerative diseases
diversos sistemas del organismo. Por otro lado, se ha evidenciado que like Parkinson and Alzheimer disease, possess similar mechanisms in
patologías neurodegenerativas como Parkinson y Alzheimer poseen en their physiopathology to those found in prion disease. The objective of this
su fisiopatología mecanismos moleculares similares a los encontrados review is to contribute knowledge and comprehension about epidemiology,
en las enfermedades priónicas. El objetivo de esta revisión es aportar etiology, clinical manifestations, diagnosis and the current state of
información al conocimiento y comprensión de la epidemiología, etiología, researches for possible treatments on prion disease. This was done
manifestaciones clínicas, diagnóstico y estado actual de las investigacio- through researching information from PubMed, Science Direct, Europe
nes para posibles tratamientos de las enfermedades priónicas, además PMC, Google Scholar, Scielo y Redalyc. It was pinpointed that amongst
de brindar una descripción de las patologías similares a priones. Esto se the most promising technologies for the diagnosis of prion disease is
realizó por medio de la búsqueda de información en PubMed, Science the Real-Time Quaking-Induced Conversion; there are research for the
Direct, Europe PMC, Google Scholar, Scielo y Redalyc. Se identificó treatment of prion disease that are in initial stages; and that the knowledge
que el Real-time quaking-induced conversion es una de las tecnologías of the similar mechanisms to prions on chronic-degenerative disease can
más prometedoras para el diagnóstico de enfermedades priónicas, que contribute to a better understanding of them.
existen investigaciones en etapas iniciales para el tratamiento de enfer-
medades priónicas y que el conocimiento de los mecanismos similares
a priones en enfermedades degenerativas puede contribuir a una mejor
comprensión de éstas.

Palabras clave: enfermedades por prión, proteínas PRP, trastorno

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Keywords: prion diseases, PRP proteins, neurologic disorders,
neurológico, demencias transmisibles. transmissible dementia.

Recibido: 11/06/2022. Aceptado: 24/06/2022.

Correspondencia: Juan Carlos Castillo-Juárez
E-mail: [email protected]
[email protected]

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 Castillo-Juárez JC y cols. Enfermedades priónicas y enfermedades similares a priones

INTRODUCCIÓN Creutzfeldt-Jakob (CJD, por sus siglas en inglés) esporádica

(sCJD), variante (vCJD), iatrogénica (iCJD) y familiar (fCJD),
Las enfermedades priónicas o encefalopatías espongiformes así como la enfermedad de Gerstmann-Sträussler-Scheinker
transmisibles (TSEs, por sus siglas en inglés) son un grupo de (GSSD, por sus siglas en inglés), Kuru, insomnio familiar fatal
enfermedades neurodegenerativas, presentes en animales (IFF) y Variably protease-sensitive prionopathy (VPSPr).1,6
y humanos, con desenlace letal.1 Éstas son causadas por
el mal plegamiento y agregación de la proteína priónica EPIDEMIOLOGÍA
celular scrapie (PrPsc, por sus siglas en inglés), lo cual tiene
efectos tóxicos en las neuronas.1-3 Actualmente, gracias al A nivel global se registra una incidencia de enfermedades
avance tecnológico, han surgido métodos más eficientes priónicas de uno a dos casos por millón, mientras que en
para el diagnóstico de las TSEs, como el uso de Real-time los Estados Unidos de América (EEUU) la incidencia por
quaking-induced conversion (RT-QuIC, por sus siglas en año fue de uno a 1.4 por millón durante el periodo de
inglés) en líquido cefalorraquídeo;4 además, se cuenta 2003 a 2015.8,9
con investigaciones para futuros tratamientos.5 Por otro En relación a CJD, se tiene una incidencia de 0.25 a
lado, datos recientes apuntan a la existencia de un mal dos casos por millón a nivel mundial cada año, mientras
plegamiento y agregación de proteínas en enfermedades que en Canadá y EEUU se reportan 1.05 casos y un caso
como Parkinson y Alzheimer, similar al que sucede en en- por millón, respectivamente.10-12 En Latinoamérica, los
fermedades priónicas (Prion-like disease, en inglés), lo cual únicos países que reportan una incidencia anual son Uru-
podría ser relevante en la comprensión de la fisiopatología guay con 0.7 casos por millón,1 Argentina con 0.85 casos
y la búsqueda de tratamientos para éstas.2,6 por millón hasta el año 200813 y Chile, cuyos datos fueron
A pesar de que en los últimos años ha aumentado la obtenidos por vigilancia epidemiológica del ministerio de
cantidad de literatura disponible sobre este tema, persiste salud nacional, registra 3.5 casos por millón para 2005, lo
el desconocimiento sobre el mismo en médicos clínicos e que es superior a la media global.14,15
investigadores de la salud. Por este motivo, el objetivo de En México, como en el resto de los países de la re-
esta revisión es aportar información al conocimiento de la gión, la incidencia anual no es conocida; sin embargo, se
epidemiología, manifestaciones clínicas, diagnóstico y posi- estima que existen 110 casos por año.16 No obstante, en la
bles tratamientos de las enfermedades priónicas, así como búsqueda bibliográfica solamente se encontró un estudio
dar a conocer las características y mecanismos involucrados retrospectivo realizado por González-Duarte y colaborado-
en las enfermedades similares a priones. res, en el cual se reportaron 26 casos de CJD entre 1999 y
2011.10 En Colombia, al respecto de CJD, Escandón-Vargas
PROTEÍNAS PRIÓNICAS y su equipo reportaron 29 casos conocidos hasta 2016.17
En Venezuela, un reporte de casos de Hernández y colegas
La proteína priónica celular (PrPc, por sus siglas en inglés) identificó 19 casos definitivos hasta 2017.18
es una proteína del tipo glicosilfosfatidilinositol, que se En Ecuador, en 2016 Alemán-Iñiguez y su grupo men-
encuentra en gran parte de los mamíferos.2,7 Está codifi- cionan un total de siete casos confirmados, mientras que en
cada por el gen de la proteína priónica (PRNP), ubicado 2018 Torres Herrán y colaboradores presentaron un caso
en el cromosoma 20 en humanos y en el cromosoma 2 confirmado nuevo y cinco probables, hubo entonces un
en ratones.3 Entre las funciones de la PrPc se encuentran total de ocho casos confirmados hasta 2018.19,20 En Perú,
la regulación de la apoptosis, la diferenciación celular según Torres-Ramírez y su equipo, se reporta un total de
en el sistema nervioso central (SNC), la contribución a la seis casos confirmados y cinco casos probables entre 1998
integridad en la vaina de mielina y la intervención en el y 2013;21 mientras que, en Brasil, un reporte de Cardosa
metabolismo de diferentes iones metálicos, así como su y colegas, presentó 132 casos de CDJ de 2005 a 2010.22
participación en el desarrollo del sistema inmunológico, En cuanto a GSSD, tanto Argentina como Brasil re-
el ciclo circadiano, la homeostasis mitocondrial y en la portan dos casos en 2008 y 2017, respectivamente.13,23
adhesión celular intestinal.2,3,7 www.medigraphic.org.mx
La PrPc está involucrada en el desarrollo de diversas
Asimismo, Brasil es el único país en el continente que
reporta un caso de Kuru,23 lo que resulta particular, debido
enfermedades neurodegenerativas, como consecuencia de a su relación con el canibalismo en Papúa Nueva Guinea
una conversión anómala que ocurre postraducción. Esto y el hecho de que se considera erradicado.8
conlleva una reducción estructural de las hélices alfa y un Por último, en el caso de VPSPr hasta 2018 había
aumento de las láminas Beta, lo cual genera como resultado 37 casos reportados a nivel mundial.6 En la búsqueda
la proteína priónica scrapie (PrPSc),2,3 que está involucrada en realizada por los autores no se encontró ningún caso en
la generación de las encefalopatías espongiformes transmisi- Latinoamérica. Tampoco se encontraron casos reportados
bles, que en humanos se presentan como la enfermedad de de IFF en la región.

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MANIFESTACIONES CLÍNICAS PRIONES Y SISTEMA NERVIOSO CENTRAL

Las manifestaciones clínicas de la TSEs, como indica su Neuropatología

nombre, son principalmente neurológicas; sin embargo,
éstas suelen variar según el tipo y subtipo de TSEs que En estudios neuropatológicos iniciales en pacientes con
el paciente presenta. Estos tipos y su subclasificación se CJD se evidenció que existían cambios espongiformes en el
presentan en la Tabla 1.6,24-32 neurópilo, proliferación de astrocitos hipertróficos, atrofia

Tabla 1: Clasificación, etiología y manifestaciones clínicas de enfermedades priónicas en humanos.

Nombre Etiología Manifestaciones clínicas

CJD
Esporádica Mutación PRNP; codón 129 Demencia rápidamente progresiva, ataxia cerebelosa,
problemas de memoria, alteración de la conducta, disfagia,
mioclonías, signos piramidales y extra piramidales,
alucinaciones visuales y alteraciones del sueño
Iatrogénica Material quirúrgico contaminado, pruebas con Alteraciones cerebelosas, visuales y psiquiátricas sensoriales
electrodos intracraneales, trasplante córnea,
transfusión con glóbulos rojos, injertos de A diferencia de sCDJ, la demencia no es frecuente y sólo se
duramadre, tratamiento con hormona del da en etapas tardías
crecimiento humana y gonadotropina
Variante Ingesta de alimentos contaminados Depresión, cambios de personalidad, ansiedad, desorden
neuropsiquiátrico progresivo, síntomas sensoriales dolorosos
persistentes, ataxia (después de los 6 meses), deterioro
cognitivo. Distonía, corea y mioclonos
Genético/familiar Mutaciones en PRNP; la más común es E200K Similar a la esporádica
GGSD Hereditaria, aunque en algunos casos no hay Ataxia cerebelosa, disartria, demencia, deterioro cognitivo
antecedentes familiares; herencia autosómica gradual, mioclonía, disfagia, disestesia, síndrome cerebeloso,
dominante; la mutación más común es P102L alteraciones de los reflejos, alteraciones psiquiátricas,
parestesia, convulsiones e incontinencia urinaria
IFF
Hereditaria Herencia autosómico dominante. Mutación en Insomnio resistente a fármacos ansiolíticos, fragmentación
el codón 178 de PRNP del sueño, movimientos involuntarios, disnea relacionada al
sueño, estridor laríngeo, demencia rápidamente progresiva,
síntomas psiquiátricos (que pueden incluir pérdida de
concentración, ansiedad, irritabilidad, labilidad emocional y
alucinaciones) amnesia, ataxia, signos piramidales y extra
piramidales, parkinsonismo; hipertensión, sudoración y otros
síntomas relacionados al sistema simpático, así como visión
doble con estrabismo no paralítico
Esporádica* Negativo para mutación en PRNP, variación en Similar a la hereditaria
la cadena priónica del homocigoto 129.
Kuru Canibalismo Inicialmente dolor articular y de cabeza. Seguidamente se da
astasia, ataxia, incoordinación muscular, temblor, dismetría,
disartria, parálisis facial, nistagmo, estrabismo convergente
horizontal. Esto evoluciona hasta que el paciente no

www.medigraphic.org.mx puede sentarse sin ayuda. También se ve acompañado

de expresiones sentimentales confusas como euforia, risa
compulsiva, aprehensión y depresión
VPSPr Mutación de PRNP del codón 129, genotipos Anomalías psiquiátricas, parkinsonismo, deterioro del
MM, MV y VV lenguaje, deterioro cognitivo, ataxia, afasia, mioclonía,
marcha espástica y parálisis de la mirada

CJD = Creutzfeldt-Jakob, por sus siglas en inglés. PRNP = Proteína priónica. sCJD = Enfermedad de Creutzfeldt-Jakob esporádica. GSSD = Enfermedad de Gerstmann-Sträussler-
Scheinker, por sus siglas en inglés. IFF = Insomnio familiar fatal. VPSPr = Variably protease-sensitive prionopathy. MM, MV y VV = denominaciones de subtipos del codón 129.
* Únicamente se han reportado 32 casos en el mundo, por lo que no se cuenta con suficiente información respecto a las manifestaciones clínicas, fisiopatológicas y
genéticas específicas del subtipo, por lo tanto son hipotéticas hasta el momento.6,24-32,65

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cortical, así como alteraciones del mesencéfalo y el puen- embargo, esto se debe contrastar con estudios en modelos
te.33 Además de esto, en estudios posteriores se evidenció animales que han evidenciado un desarrollo embrionario
la participación de los núcleos del putamen, caudado y normal ante la supresión de la expresión de PrPc.41
estriado, junto con el tálamo y cerebelo.15 Las alteraciones Se han señalado diversos efectos tóxicos relacionados a
pueden variar dependiendo del subtipo clínico de CJD;15 proteínas priónicas anormales, entre los que se encuentran
por ejemplo, en vCJD se han evidenciado cambios sus- retracción de espinas dendríticas, autofagia y apoptosis
tanciales en el núcleo supraóptico y paraventricular del neuronal, excitotoxicidad, alteraciones en la ubiquitinación,
hipotálamo34 que podrían ayudar a diferenciarlos de sCJD. reducción de la cantidad de NAD, entre otros.41,42 Es impor-
En GSSD se ha identificado afección a nivel de la cor- tante aclarar que algunos estudios señalan que los efectos
teza cerebral y cerebelar, con cambios como placas ami- tóxicos se deben a PrPSc, mientras que otros señalan que
loides, depósitos de PrP y degeneración neurofibrilar.35,36 son provocados por intermediarios entre PrPc y PrPSc.41
Esto también se ha evidenciado en los ganglios basales, así Investigaciones recientes han señalado que las células
como presencia de nudos de neurofibrilla tau positiva.35 gliales podrían ser un punto de superposición entre las en-
Cabe resaltar que las placas amiloides tienen asociación con fermedades priónicas y enfermedades similares a priones.43
cambios espongiformes, pérdida neuronal y astrogliosis.35,36 También se menciona que GSSD y Kuru presentan altera-
En IFF, Baldelli y Provini reportan pérdida neuronal y ciones gliales, aunque en el caso de fCJD y en IFF no se ha
astrogliosis, mayoritariamente en los núcleos mediodorsal observado alteración.44 Aun así, su papel en la fisiopatología
y anteroventral del tálamo, lo cual confirman Llorens y de las enfermedades priónicas aún es bastante confuso;
colegas, además de evidenciar alteraciones en la corteza en el caso de los astrocitos, algunos datos sugieren que
entorrinal y niveles de proteína tau disminuidos, así como podría contribuir a la producción y transmisión de PrPSc,
pérdida de las células de Purkinje y astrogliosis sin carac- mientras que otros sugieren que podrían tener una función
terísticas espongiformes en el cerebelo.37,38 Es importante fagocítica, así como un efecto protector ante la evolución
mencionar que, en estadios tempranos de IFF, se aprecia de las patologías priónicas.45,46 En el caso de microglia los
degeneración espongiforme en la corteza orbitofrontal y estudios también son contradictorios, mientras que algunos
en la región anterior de la circunvolución cingular, que se señalan un efecto protector, otros afirman que contribuye
va generalizando con la evolución de la enfermedad.37 a la neuroinflamación y progresión de prionopatías.40,44,47
En el caso de Kuru muchas de las alteraciones neu- En relación a los oligodendrocitos, se creía que poseían
ropatológicas encontradas son inespecíficas, aunque se resistencia a PrPSc, pero datos recientes podrían indicar la
puede mencionar la aparición de las denominadas “placas alteración de éstos en las enfermedades priónicas; se ha
de Kuru”, con ciertas similitudes a las encontradas en CJD evidenciado alteración de la mielinización en humanos y
y GSSD, en la capa de células granulares del cerebelo, los animales con enfermedades priónicas. Experimentos en
ganglios basales, el tálamo y la corteza cerebral.32,39 cerebros de ratones han encontrado reducción de los ni-
En VPSPr se encuentra degeneración espongiforme veles de ARNm de los genes GALC y SLC2A1, así como en
en la corteza cerebral, corteza entorrinal, ganglios basales, la proteína MCT1.48 En el caso de las células de Schwann
tálamo y en menor grado el cerebelo; la característica dis- únicamente se conoce que interactúa con PrPc, posible-
tintiva es la aparición de pequeñas placas de priones en el mente a través de un receptor acoplado a proteína G, pero
cerebelo y, en raras ocasiones, en el hipocampo.6 no hay investigaciones sobre su alteración en enfermedades
En estudios con modelos animales se ha observado que priónicas.49 Debido a la escasa información existente, es
diferentes subespecies de PrPSc afectan a distintas partes necesario hacer más investigaciones sobre la participación
del encéfalo, por lo que existe la posibilidad de que las de estas células en las prionopatías.
diferencias entre la neuropatología de las enfermedades En relación al sistema nervioso periférico, Baiardi y
priónicas se deban a estos cambios fenotípicos en la PrPSc, colaboradores examinaron los expedientes de 117 casos
pero se necesita hacer más investigaciones al respecto.40 de sCJD de tipo atáxico, 65 de tipo placa Kuru y 121 de
tipo mioclónico, en los cuales se reportó la existencia de
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Priones a nivel celular alteraciones en el sistema nervioso periférico en un por-
centaje de 39.3, 44.6 y 9.1%, respectivamente.50 Rudge
Se han evidenciado funciones neuroprotectoras atribuidas a y su equipo evaluaron muestras de médula espinal de
PrPc, dentro de las cuales se encuentra su participación en cinco pacientes con enfermedades priónicas, en las que
la señalización de superficie celular, así como efectos anti- se observó abundantes depósitos de priones en las vías
oxidantes y antiapoptóticos; estos efectos se han observado espinotalámicas, mientras que en las vías de las raíces
en su rol respecto a la mielinización, regularización auto- nerviosas posteriores y la vía del lemnisco de la columna
fágica y tráfico de iones metálicos, lo cual provoca que al medial posterior los depósitos fueron ocasionales.51 Sin
mutar PrPc a PrPSc puedan perderse dichas funciones.41 Sin embargo, es un tema poco estudiado.

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ÓRGANOS PERIFÉRICOS 3-3 en líquido cefalorraquídeo (LCR).59 Esto fue modificado

en 2017 por el Centro de Control de Enfermedades (CDC)
Satoh y su grupo, en su evaluación a pacientes con enfer- de Reino Unido en Gran Bretaña (UK) que, debido a los
medades priónicas, determinaron que en algunos tejidos avances tecnológicos de los últimos años, agrega como
del sistema digestivo, sobre todo apéndice y esófago, había criterios diagnósticos la resonancia magnética (MRI, por
una actividad priónica muy cercana a la que se presenta sus siglas en inglés) cerebral típica de la enfermedad y
en el sistema nervioso central.52 Debido a que la PrPSc no Real-time quaking-induced conversion (RT-QuIC, por sus
puede ser digerida por su estructura abundante en láminas siglas en inglés) en LCR (Tabla 2).60
Beta, ésta pasa al intestino donde puede iniciar procesos de En el caso de vCJD la sintomatología varía un poco del
propagación en el caso de Kuru y vCJD; por este motivo se resto de subtipos de CJD, con síntomas que incluyen demen-
han descrito dos modelos por los que la PrPSc puede invadir cia, sensación de dolor persistente y un electroencefalograma
el epitelio intestinal, por medio de: 1) una ruta mediada (EEG) específico respecto a lo esperado en sCJD.60-62 Tanto
por transcitosis a través de las vellosidades intestinales de las en sCJD como en vCJD es recomendable hacer examen
células M hacia las placas de Peyer, y 2) la secreción desde neuropatológico.60 Por otro lado, en CJD familiar es necesa-
las células intestinales de exosoma relacionados a la proteína rio tomar en cuenta los antecedentes familiares y el análisis
A33.53 La microbiota intestinal también está involucrada en genético de PRNP; en CJD esporádica también se puede
esto debido a su participación en el desarrollo de folículos considerar el realizar este último.60,63 En relación a CJD
linfoides aislados, en los que se puede encontrar PrPSc, así iatrogénica es necesario hacer un interrogatorio exhaustivo
como el desarrollo de amiloide microbiano, el cual puede respecto a los antecedentes médicos del paciente.60
generar alteraciones en el sistema inmunitario que podría En el EEG de sCJD, además de lo descrito en la Tabla
afectar a los astrocitos y la microglia, ambos partícipes en 3, puede haber una distribución lateralizada que suele
la fisiopatología de las enfermedades priónicas.54 aparecer en la etapa prodrómica de la enfermedad, que
La distribución de priones a otras áreas del organismo posteriormente progresa a los hallazgos bifrontales más
se ha atribuido a las células sanguíneas, aunque no se pue- globales a medida que la enfermedad acelere.63 Hay un
den descartar la participación del sistema linforreticular y retraso de 3.7 meses desde el inicio de la enfermedad
la transmisión desde el sistema nervioso entérico hasta el hasta la manifestación de los hallazgos en el EEG.63 En
sistema nervioso central.53,55 etapas iniciales o terminales pueden encontrarse EEG sin
Herbst y su equipo, en sus estudios con animales, alteraciones típicas de la enfermedad.61
notaron que los miotubos C2C12 pueden replicar priones,
debido a que, en los diferentes análisis efectuados, la PrPsc
que había sido inyectada en las células no persistió, pero Tabla 2: Criterios diagnósticos de enfermedad de Creutzfeldt-
surgieron nuevas colonias de priones ante la inoculación.56 Jakob esporádica según Centro de Control de Enfermedades.
Así bien, Neumann y colegas mencionan que la PrPsc
puede empezar a acumularse desde la etapa preclínica I Demencia rápidamente progresiva
en músculos, y que en modelos de animales puede ser II • Mioclonos
• Signos visuales o cerebelares
facilitada por una miositis que se relaciona a la llegada de
• Signos piramidales o extrapiramidales
PrPc a través de células del sistema linforreticular.57 Esto • Mutismo acinético
se suma a los reportes de depósitos de PrPSc en músculos III Electroencefalograma típico de la enfermedad
de pacientes humanos con CJD variante, iatrogénica y IV Señal hiperintensa en el caudado/putamen en
esporádica, así como en la enfermedad crónica degenera- resonancia magnética
tiva en cérvidos.58 En conjunto estos datos pueden indicar Caso definitivo: síndrome neurológico rápidamente
la acumulación de PrPSc en los músculos de animales y progresivo más evidencia neuropatológica,
humanos que padecen enfermedades priónicas, pero es inmunohistoquímica o bioquímica confirmatoria
necesario hacer investigaciones sobre el tema. Probable:

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También se ha reportado la presencia de PrPSc en te-
jidos como nódulos linfáticos, bazo y glándulas adrenales,
I+ 2 signos II+ EEG típico
I+ 2 signos II+ resonancia magnética cerebral típica
I+ 2 signos II+ 14-3-3 positivo
dependiendo del tipo de enfermedad priónica.58 Síndrome neurológicamente progresivo + RT-QuIC en líquido
cefalorraquídeo o en otros tejidos
MÉTODOS DIAGNÓSTICOS Posible:
I+ 2 signos II + duración menor de dos años
En 1998 la Organización Mundial de la Salud (OMS)
sCJD = Enfermedad de esporádica. EEG = Electroencefalograma. RT-QuIC = Real-
estableció criterios diagnósticos sobre sCJD que incluyen time quaking-induced conversion, por sus siglas en inglés.
síntomas de la enfermedad y la prueba de la proteína 14- Fuentes: Number FR et al.60

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Tabla 3: Comparación de criterios diagnósticos presentados en electroencefalograma y resonancia magnética en pacientes con
Creutzfeldt-Jakob, enfermedad de Gerstmann-Sträussler-Scheinker, insomnio familiar fatal y variably protease-sensitive prionopathy.

Estudio GSSD CJD IFF VPSR

EEG 1. sCJD: complejo trifásico de onda Inespecífico. En algunos Generalmente muestra Generalmente normal
aguda periódico (PSWC) de un casos se pueden un exceso de las o con desaceleración
segundo. Morfológicamente, el visualizar ondas agudas frecuencias theta (θ) generalizada. La
PSWC típico consiste en ondas periódicas (PSWC) y delta (δ) difusivo. presencia de PSWC
simples y agudas (incluidas ondas Pacientes con una es rara
bifásicas y trifásicas) o complejos larga duración de la En casos VM:PSWC
con picos mixtos y ondas más enfermedad pueden en 25%
lentas con una duración típica mostrar transitoriamente En casos: MM:PSWC
de100 a 600 ms, que se repiten actividades de EEG en 50%
cada 0.5 a 2 s periódicas en las últimas VV: ningún caso ha
2. vCJD: la falta de presencia de etapas demostrado presencia
PSWC es un criterio diagnóstico; de PSWC
puede haber actividad inespecífica
de onda lenta
3. fCJD: similar a sCJD, aunque no
siempre está presente
4. iCJD: similar a sCJD; PSWC
con una distribución de voltaje
lateralizada, bilateral, o con
patrones de EEG inespecíficos
MRI 1. sCJD Señales hiperintensas Señales DWI Atrofia cortical difusa,
DWI o FLAIR hiperintenso en corticobilaterales, en hiperintensas en en algunos casos se da
corteza cerebral, ganglio caudado el caudado derecho y ganglios basales y un predominio de atrofia
y putamen en el putamen anterior algunas áreas de de los lóbulos frontales
Hipointensidad de ADC subcortical derecho. Se evidencia materia gris y parietales, así como
2. vCDJ: atrofia cortical y Aumento del ADC en el cerebelares
Signo pulvinar cerebelar tálamo Hipoperfusión en
Signo de palo de hockey DWI o FLAIR SPECT
3. fCJD: hiperintensidades en el
Similar a sCJD sistema límbico
4. iCJD:
Similar a sCJD
CJD = Enfermedad de Creutzfeldt-Jakob. GSSD = Enfermedad de Gerstmann-Sträussler-Scheinker. IFF = Insomnio familiar fatal. VPSR = Variably protease-sensitive
prionopathy. EEG = Electroencefalograma. sCJD = Enfermedad de Creutzfeldt-Jakob esporádica. PSWC = Complejo trifásico de onda aguda periódica. vCJD = Enfer-
medad de Creutzfeldt-Jakob variante. Variante VV = denominación de subtipo de codón 129. fCJD = Enfermedad de Creutzfeldt-Jakob familiar. iCJD = Enfermedad de
Creutzfeldt-Jakob iatrogénica. DWI = imagen potenciada en difusión. FLAIR = Placa de recuperación de inversión atenuada de fluido. ADC = Coeficiente de difusión
aparente. SPECT = Tomografía por emisión de fotón único. MRI = Criterios diagnósticos de la resonancia magnética.
*En el caso de Kuru sus características en MRI y electroencefalograma no están definidas.
Fuentes: Alibhai JD et al.6 Kang MJ et al.29 Gregor H et al.61 Fragoso DC et al.62 Gaudino S et al.64 Wu L-Y et al.65 Wang J et al.67

Las manifestaciones radiológicas de las TSEs son muy mo; también habrá una mayor hiperintensidad en la placa de
variables y su interpretación depende de la habilidad clí- recuperación de inversión atenuada de fluido (FLAIR, por sus
nica del operador, mientras que la resonancia magnética siglas en inglés) de la MRI en relación a la imagen potenciada

las prionopatías.62
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cerebral es el método más específico para el estudio de en difusión (DWI, por sus siglas en inglés); sin embargo, un
diagnóstico definitivo para CDJ se describe como aquel en
En CJD se han descrito criterios diagnósticos por MRI, el que se presenta una hiperintensidad mayor en DWI sobre
los cuales dependiendo de su presencia pueden dar un FLAIR en el cuerpo estriado, el giro cingular, en el giro neo-
diagnóstico definitivo o probable.64 Dentro de los criterios cortical o más de tres en el giro cortical.64 Específicamente
modificados de Vidal, se describe que un diagnóstico pro- para sCJD se describe hiperintensidades en DWI o FLAIR
bable incluye la presencia unilateral de cuerpo estriado o en la corteza cerebral, el ganglio caudado y el putamen,
corteza menor o igual a tres giros corticales, así como un estos cambios se presentarán sobre todo bilateralmente y
cuerpo estriado bilateral o posterior al mesenterio del tála- asimétricos en los ganglios basales y cortical.62,64

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Por otro lado, vCJD presentará signos clásicos, los predominar la atrofia tanto de los lóbulos frontal y parietal
cuales son: 1. Signo de pulvinar, definido como la hiper- como del cerebelo; al usar SPECT algunas han demostrado
intensidad bilateral simétrica de los núcleos pulvinares hipoperfusión.6 Las pruebas genéticas, la neuropatología y
en DWI, FLAIR y T2; 2. Signo de palo de hockey, el cual la RT-QuIC también podrían ser de utilidad.4,6
es una hiperintensidad tanto en los núcleos pulvinares Recientemente, RT-QuIC ha sido propuesto como una
como dorsomediales del tálamo, los cuales serán simé- de las pruebas más prometedoras para el diagnóstico de
tricos, a diferencia de sCJD.62,64 Para iCJD como fCJD sCJD. Franceschini y colaboradores reportan un estudio de
los cambios evidenciados en MRI son similares a los 116 pacientes con sCJD en el que obtuvieron una sensibi-
encontrados en sCJD.62 lidad del 90-100% y una especificidad del 100% con estas
En el caso de sospecha de IFF se pueden realizar MRI pruebas,4 mientras que Hermann P y su equipo reportan,
(Tabla 3), EEG, polisomnografía, revisión de antecedentes en su estudio de 65 pacientes, una sensibilidad del 97% y
familiares y análisis genético, así como tomografía por una especificidad del 99%.68 En estos reportes se describe
emisión de positrones (PET) y tomografía por emisión de que la prueba de segunda generación es más sensible y
fotón único (SPECT); el estudio neuropatológico y el exa- rápida que la de primera.4,68 En el caso de fCJD, hay 87%
men de 14-3-3 es menos específico.65 En MRI se describen de sensibilidad en la variante E200K y 100% en la variante
hallazgos poco específicos en T-1 y T-2, que corresponden V203I sin conocer las especificidades de ninguna de las dos;
a atrofia cortical y ventrículos elongados.62,65 No obstante, en cuanto a iCJD se conoce que, de los casos causados por
se describen señales hiperintensas en DWI en los ganglios administración de hormona del crecimiento cadavérica,
basales y áreas difusas de la materia gris y aumento del sólo 67% son positivos, y se desconoce la sensibilidad y
coeficiente de difusión aparente (ADC) en el tálamo.62,65 especificidad; no se pudo encontrar información sobre su
Mientras la variante esporádica del insomnio fatal aparece uso en iCJD provocado por otras causas.69,70 En el caso de
positiva en 20% de casos en LCR y hasta 20% de alteracio- vCJD esta prueba no es positiva, aunque se puede usar
nes no especificadas en EEG, sin embargo, generalmente una alternativa llamada en inglés Protein misfolding cyclic
no muestra una alteración en MRI.62 amplification (PMCA).70
En el caso de GSSD, en la búsqueda realizada no fue En un estudio de 20 pacientes con GSSD y 12 de IFF
posible encontrar protocolos diagnósticos, aunque algu- se obtuvo una sensibilidad de 78 y 100%, respectivamente,
nos autores señalan que es importante tomar en cuenta se desconoce la especificidad de ambos.69 Mientras que de
los antecedentes familiares (si bien puede haber casos de tres casos de VPsPr se obtuvo una sensibilidad del 100%,
novo), así como el examen genético de PRNP;29 el exa- también se desconoce su especificidad.4 En esta revisión
men neuropatológico también puede ser de utilidad,66 los no se encontraron pacientes con Kuru a quienes se les haya
signos del MRI suelen aparecer sólo en una parte de los realizado esta prueba, probablemente debido al déficit de
pacientes,29 además de que las características del EEG son casos en la actualidad (Tabla 3).
poco definidas.67 En GSSD se describen hallazgos en más
de 50% de los casos en la MRI como hiperintensidades en TRATAMIENTO
el sistema límbico, sobre todo en DWI y FLAIR.65 Ju Kang
en un estudio de 63 pacientes con MRI cerebral, describe En la actualidad, las enfermedades priónicas no tienen
que 42.9% tuvo solamente una atrofia cortical o cerebe- cura,42 no obstante, hay en investigación algunas estrategias
lar, mientras que 20.6% presentó hiperintensidades en la terapéuticas para humanos. Por un lado, existen estudios
corteza, núcleo caudado y el putamen sobre todo en T-1.29 sobre los fármacos flupirtina, quinacrina, doxiciclina y
En el caso de Kuru tampoco se cuentan con protocolos pentosano polisulfato, así como de los compuestos compB,
diagnósticos, pero hay que tomar en cuenta los anteceden- Anle138b y compuesto 5 (MC).5,71-73 En relación con la in-
tes de canibalismo y habitar en Nueva Guinea, así como munoterapia, se encuentran estudios enfocados en vacunas
las manifestaciones clínicas y la neuropatología.32,62 que incluyen la utilización de anticuerpos, cuyo principal
Debido al reciente descubrimiento de VPSPr en 2008 objetivo son los epítopos específicos que sólo se expresan
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no se cuenta con un protocolo diagnóstico; no obstante,
algunos autores describen ciertos criterios clínicos para su
en PrPSc; así como el uso de células dendríticas, que han
mostrado la habilidad de traspasar inmunotolerancia de
diagnóstico, dentro de los que se encuentran el impedi- la enfermedad; y la transferencia adoptiva de linfocitos
mento cognitivo, síntomas psiquiátricos, presencia de Par- CD4+, que puede tener efectos duraderos en la respuesta
kinson, o bien afasia, ataxia o mioclonía. Todos los criterios inmunitaria de las enfermedades priónicas.71 Por otro lado,
anteriores deben tener una duración menor a ocho años; y algunos autores creen que el uso de oligonucleótidos an-
debe existir una falta de etiología alternativa que justifique tisentido (ASO, por sus siglas en inglés) podría servir para
estos síntomas. En las pruebas de imagen la MRI muestra el tratamiento de enfermedades priónicas.5 Cabe aclarar
una atrofia cortical difusa, así como en algunos casos puede que el nivel de evidencia en todas estas estrategias es bajo,

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por lo que es recomendable realizar más investigaciones ¿PUEDEN LOS PRIONES SER UTILIZADOS
al respecto. COMO ARMAS BIOLÓGICAS?
Es importante destacar que los familiares de pacientes
con enfermedades priónicas heredables (fCJD, GSSD, IFF) Desde inicios del siglo XX múltiples países han invertido
deben recibir asesoramiento genético, y se les debe reco- en el desarrollo de nuevas armas, como el uso de gases
mendar tratamiento psicológico, debido a las secuelas que venosos durante la Primera Guerra Mundial.77 Ante esto,
puede generar tanto el diagnóstico del paciente como la y debido a los avances en conocimiento sobre la biotec-
posibilidad de padecer la enfermedad en el futuro.74 En la nología, existe la posibilidad de que las proteínas priónicas
presente revisión no fue posible encontrar guías o investi- puedan ser utilizadas como arma biológica, debido a que
gaciones sobre intervenciones para cuidados paliativos en poseen características especiales como ser resistentes a las
pacientes con este tipo de patologías. condiciones del medio ambiente, y producen enfermeda-
des de difícil diagnóstico, sin tratamientos efectivos y con
AMILOIDOSIS SISTÉMICA POR PRP efectos severos a largo plazo; además de que, en modelos
experimentales, los priones pueden ser infecciosos por
Mead y Reilly reportaron una nueva enfermedad priónica medio de aerosoles y está ampliamente documentada la
caracterizada por depósitos amiloides de PrP en nervios transmisión de la vCJD y el Kuru por medio de la ingestión
periféricos y ramas dorsales, así como una marcada pérdida de tejidos.32,34,77 Si esto llegara a suceder, también podrían
de mielina en las fibras de la columna dorsal, acompañado ser utilizados como arma biológica de grupos terroristas, lo
de lesiones autonómicas que se traducen en síntomas como cual podría generar caos en la población.77
incontinencia urinaria, diarreas crónicas, dolor neuropático
e hipotensión postural, de un inicio más temprano que el PRION-LIKE DISEASE
de otras enfermedades priónicas (25-65 años), con un largo
periodo de evolución y que culmina con demencia.75 De Existen algunas patologías en cuya fisiopatología se ven
momento se cree que es hereditaria, ya que se ha visto implicadas proteínas similares a priones (prion-like), en
una relación familiar en cada uno de los casos descritos, relación con un plegamiento anormal y su transmisibilidad
así como mutaciones similares en el codón 129 del PRNP.75 hacia otras neuronas.6,78
Debido a su reciente descubrimiento, se desconocen En el caso de Alzheimer la proteína implicada es el
muchas de las características clínicas, anatomopatológicas péptido B-amiloide (AB), que se acumula en el cerebro y
y diagnósticas de ésta, la cual se puede confundir con la causa alteraciones en la transmisión sináptica;79,80 recien-
polineuropatía amiloide familiar (FAP).75 temente se ha observado que la AB utiliza a la PrP como
receptor de membrana, lo cual tiene un efecto importante
POSIBLES NUEVAS FORMAS DE CONTAGIO en la plasticidad sináptica e implica efectos de toxicidad
celular.79 Por otro lado, Zamponi y su grupo mencionan
Brandel y colegas documentaron el caso de una mujer que la- una alteración de la actividad fosfotransferasa que regula
boraba en un laboratorio especializado en priones en Francia, las funciones de la cinesina y dineína, y que también podría
quien, al manipular tejido cerebral de un ratón transgénico estar implicada en las alteraciones de la transmisión sináp-
con enfermedad priónica, tuvo un accidente con un objeto tica.80 Además se ha evidenciado que la hiperfosforilación
punzocortante, en el que hubo sangrado a pesar del uso de de la proteína tau está relacionada con el aumento en su
equipo de protección; años después del incidente inició con unión hacia los nudos neurofibrilares, lo que causa una
síntomas neurológicos y se evidenciaron en MRI todos los afectación directa en las neuronas y las células gliales.6
signos característicos de vCJD, así como con la prueba de En la enfermedad de Parkinson la proteína que se
PMCA positiva. En el estudio postmortem se determinó que ve afectada es la alfa-sinucleína (a-syn) que, al tener una
la paciente poseía características neuropatológicas de vCJD, unión anormal de amiloides a los genes HEK293 y SH-
cuyo origen más probable fue el accidente laboral, que tuvo SY5Y, induce una mutación sin sentido, por lo que sus
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un tiempo de desarrollo de la enfermedad aproximado de
7.5 años.76 Esto resalta la necesidad de mejorar los protocolos
funciones normales, como la regularización del tamaño
del poro sináptico para la entrada de vesículas celulares,
de seguridad del personal que labora en entornos donde se la liberación de neurotransmisores y la contribución a la
manejan tejidos de pacientes con priones.76 función mitocondrial normal, se ven alteradas; lo que
Aunque no hay casos descritos, Satoh y su equipo, conduce a una pérdida de función, ganancia de toxicidad
debido a la abundante siembra de PrPSc en esófago, y formación de los cuerpos de Lewy.6,78,81
recomiendan evaluar la seguridad de las endoscopias en En el caso de la diabetes mellitus tipo 2 (DM2),
pacientes con sospecha o diagnóstico de enfermedades Mukherjee y Sotos describen en una revisión que la agre-
priónicas.52 gación del polipéptido amiloide insular (IAPP, por sus siglas

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Castillo-Juárez JC y cols. Enfermedades priónicas y enfermedades similares a priones

en inglés) mal plegado podría ser una de las causas del provoca pérdida de su función, así como la adquisición
daño pancreático en la enfermedad.82 Arunagiri y colabo- de características similares a priones, como lo evidencia su
radores plantean que otro factor es un mal plegamiento aglomeración con los supresores tumorales p63 y p73.93,94
de la proinsulina, en un proceso que sucede en el retículo La agregación de amiloides y oligómeros a p53 da paso
endoplasmático de las células beta.83 a toxicidad celular, sin embargo, las células tumorales so-
Patologías como esclerosis lateral amiotrófica, enfer- breviven de mejor forma a ésta que las células normales.93
medad de Huntington, degeneración lobar frontotemporal Actualmente, estos aglomerados están siendo estudiados
y, aproximadamente, 20 trastornos más incluyen en su como blancos farmacológicos de los medicamentos PRI-
fisiopatología el plegamiento incorrecto de proteínas.82,84-87 MA-1 y resveratrol, que podrían ser evaluados para un
Iglesias V y colegas, mediante un modelo computacio- futuro tratamiento del cáncer.95
nal, detectaron en el proteoma humano 242 proteínas por
cuya estructura podrían tener comportamiento similar a los PRIONES Y LEVADURAS
priones, las cuales tendrán que ser evaluadas en futuras
investigaciones.88 Existe evidencia de proteínas Prion-like en diversas especies
de levaduras, en las que, si bien algunas de éstas pueden
CÁNCER Y PRPC ser patológicas, también existe cierta evidencia de funcio-
nes fisiológicas de otras que podrían aportar ventajas en
Se ha relacionado la sobreexpresión de PrPc con cáncer entornos cambiantes, predominantemente, mediante la
de mama, gástrico, colorrectal, pancreático, de próstata, regulación de la transcripción, traducción o procesamiento
melanoma, osteosarcoma y gliomas;2,89-91 en algunos casos de ARN.88,96 Wickner describe que existen alrededor de
se ha visto implicada en la metástasis, como en el cáncer nueve diferentes tipos de priones en levaduras, entre los
de mama donde la expresión de PrPc tiene una estrecha que destacan [URE3], [PSI+] y [SWI+], todos patológicos,
interacción con distintas proteasas, que son claves en el aunque existen otros de los que no se conoce su función.96
daño a la matriz extracelular, un factor importante para Por otro lado, se ha evidenciado que las levaduras han
la diseminación de las células tumorales.91 También se ha desarrollado diversos sistemas antipriones que les permiten
demostrado que PrPc tiene un papel en la diseminación suprimir priones patológicos, lo que brinda oportunidades
del cáncer gástrico y colorrectal.2,90 Por otro lado, se ha para la investigación de tratamientos contra enfermedades
evidenciado que la sobreexpresión de PrPc está relacionada priónicas y prion-like.96 Un ejemplo de esto es la existencia
con la resistencia de la doxorrubicina en el cáncer de mama de moléculas que antagonizan con el prión de levaduras
y gástrico, y a otros quimioterapéuticos en los gliomas.2,90 [PSI+], al inhibir la acumulación de estos en las líneas
En relación a las interacciones de PrPc con vías onco- celulares de las mismas.97 También se han reportado, en
génicas, se menciona que PrPc en el cáncer de mama está modelos experimentales, indicios de compuestos Anti-
involucrada con la vía de la muerte celular mediada por el [SWI+] que pueden ser efectivos para antagonizar con
factor de necrosis tumoral (TNF), al bloquear la adecuada [PSI+] [URE3] [MOT3+], pero es necesario realizar más
activación de Bax, el cual induce la desregularización de estudios para corroborarlo.97
Bcl-2.92 Por otro lado, en el cáncer gástrico la PrPc, por
medio de los elementos de choque térmico (HSE, por sus CONCLUSIONES
siglas en inglés), interactúa con los factores de fosforilación
en ERK1/2 y tiene participación en la vía PI3K/Akt, ambas 1. Pocos países del continente americano tienen datos
podrían promover supervivencia de las células tumorales.92 sobre la incidencia en sus territorios para CJD, algu-
También hay evidencia de la interacción de PrPc con las nos de estos son Canadá con 1.05, EEUU con 1.0,
vías STI-1 y Notch con el glioblastoma, esta última también Uruguay con 0.7, Argentina con 0.85 y Chile con 3.5
se ve involucrada en el cáncer pancreático, además de en casos por millón, respectivamente, esta última es la
la vía Wnt que se ha visto relacionada con el glioma y el más alta de la región. No hay incidencia de ninguna
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cáncer intestinal.90 En el caso de cáncer colorrectal, PrPc
está ligada a una distribución anormal de proteínas como
de las otras enfermedades priónicas descritas en nin-
gún país de América.
Desmogleina 2 y Placofilina 2a, entre otras.89 Con base en 2. Las únicas enfermedades priónicas con protocolos
lo descrito anteriormente, algunos autores mencionan que diagnósticos son CJD e IFF; así bien, una de las tec-
la PrPc podría utilizarse para contribuir en el diagnóstico, nologías más prometedoras para el diagnóstico de
pronóstico y tratamiento del cáncer, lo que tendrá que ser estas enfermedades es el RT-QuIC en LCR.
verificado en futuras investigaciones.89,90 3. Si bien no existen tratamientos efectivos para las
Se ha evidenciado que algunas mutaciones en el p53 TSEs, hay diferentes investigaciones para el uso de
pueden desencadenar errores de plegamiento, lo que medicamentos o terapia inmunológica, y que se en-

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 Castillo-Juárez JC y cols. Enfermedades priónicas y enfermedades similares a priones

cuentran en diferentes fases de estudio, algunas de Jakob: caso clínico. Rev Med Chil. 2016; 144 (6): 796-806. doi:
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