1 Libro PACPsiquatria

LIBRO 1
El trastorno depresivo mayor y su tratamiento

DR. ENRIQUE CHÁVEZ LEÓN
• Médico cirujano, Universidad La Salle México
• Especialista en psiquiatría, Universidad Nacional Autónoma
de México (UNAM) e Instituto Nacional de Psiquiatría
Ramón de la Fuente Muñiz. Subespecialidad en Psiquiatría
de Enlace. Maestría en Psiquiatría (Psicología Médica),
UNAM. Doctorando en Bioética, Universidad Anáhuac
México
• Expresidente de la Asociación Psiquiátrica Mexicana,
A. C.; secretario de la Región México, Centroamérica
y el Caribe; secretario de Secciones Científicas de la
Asociación Psiquiátrica de América Latina (APAL); coordi-
nador de la Sección Científica de la APAL de Trastornos
de Personalidad; coordinador de la Sección Académica de
Trastornos de la Personalidad, de la Asociación Psiquiátrica
Mexicana
• Miembro Internacional y Fellow Internacional de la
Asociación Psiquiátrica Americana, socio honorario de la
Asociación Mundial de Psiquiatría, miembro numerario de
la Sociedad Cubana de Psiquiatría, miembro honorario de
la Academia Mexicana de Psiquiatría de Enlace y Medicina
Psicosomática
• Entre sus libros publicados se encuentran: Manual de psi-
cofarmacología (2007), Manual de medicina psicosomática
(2009), La psicopatología y su tratamiento por el especialis-
ta (2013), Psiquiatría en la medicina (2016) y Mujer y psico-
patología. Una visión global (2017). También tradujo La guía
de bolsillo para la práctica psiquiátrica de Donald W. Black
(2020)
LIBRO 1
El trastorno depresivo mayor y su tratamiento
VIDEO INTRODUCCIÓN
PROGRAMA DE
ACTUALIZACIÓN
CONTINUA
Psiquiatría
PARA MÉDICO DE PRIMER CONTACTO
El trastorno depresivo mayor

y su tratamiento
1
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PARA MÉDICO DE PRIMER CONTACTO
Módulo 1.
y su tratamiento
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ISBN 978-607-572-125-5 Obra completa

ISBN 978-607-572-126-2 Módulo 1. El trastorno depresivo mayor y su tratamiento
En función de los rápidos avances en las ciencias médicas, el diagnóstico, tratamiento, tipo de fármaco, dosis, etc., deben verifi-
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Cuidado de la edición: Dra. Magda Luz Atrián Salazar

Jefe de Diseño: LDG. Edgar Romero Escobar
Gerente de Producción Editorial y Control de Calidad: M.D.C.M. Valeria Cervantes
Impreso en México / Printed in Mexico
2 PAC® PSIQUIATRÍA PARA MÉDICO DE PRIMER CONTACTO • MÓDULO 1

Autor

• Médico cirujano, Universidad La Salle México
• Especialista en psiquiatría, Universidad Nacional Autónoma
de México (UNAM) e Instituto Nacional de Psiquiatría
Ramón de la Fuente Muñiz. Subespecialidad en Psiquiatría
de Enlace. Maestría en Psiquiatría (Psicología Médica),
UNAM. Doctorando en Bioética, Universidad Anáhuac
México
• Expresidente de la Asociación Psiquiátrica Mexicana,
A. C.; secretario de la Región México, Centroamérica
y el Caribe; secretario de Secciones Científicas de la
Asociación Psiquiátrica de América Latina (APAL); coordi-
nador de la Sección Científica de la APAL de Trastornos
de Personalidad; coordinador de la Sección Académica de
Trastornos de la Personalidad, de la Asociación Psiquiátrica
Mexicana
• Miembro Internacional y Fellow Internacional de la
Asociación Psiquiátrica Americana, socio honorario de la
Asociación Mundial de Psiquiatría, miembro numerario de
la Sociedad Cubana de Psiquiatría, miembro honorario de
la Academia Mexicana de Psiquiatría de Enlace y Medicina
Psicosomática
• Entre sus libros publicados se encuentran: Manual de psi-
cofarmacología (2007), Manual de medicina psicosomática
(2009), La psicopatología y su tratamiento por el especialis-
ta (2013), Psiquiatría en la medicina (2016) y Mujer y psico-
patología. Una visión global (2017). También tradujo La guía
de bolsillo para la práctica psiquiátrica de Donald W. Black
(2020)
EL TRASTORNO DEPRESIVO MAYOR Y SU TRATAMIENTO 3

Contenido
Diagnóstico de la depresión ....................................................................... 8

Diagnóstico diferencial ................................................................................ 13
Etiología de la depresión ............................................................................. 13
Genética ......................................................................................................... 14
Neurotransmisión ......................................................................................... 15
Teoría monoaminérgica ............................................................................... 15
Alteraciones neuroendocrinas .................................................................... 17
Factores inmunológicos .............................................................................. 19
Ritmos circadianos ....................................................................................... 19
Alteraciones en la estructura y el funcionamiento cerebral ................... 19
Epidemiología ............................................................................................... 20
Factores de riesgo ........................................................................................ 21
Tratamiento de la depresión ....................................................................... 21
Antidepresivos .............................................................................................. 23
Antidepresivos inhibidores selectivos de recaptura de serotonina ...... 27
Indicaciones de los antidepresivos ISRS ................................................... 27
Efectos secundarios de los antidepresivos ISRS...................................... 29
“Antidepresivos naturales”.......................................................................... 37
Antidepresivos inhibidores selectivos de recaptura de serotonina y
noradrenalina (antidepresivos duales) .............................................. 37
Tratamiento antidepresivo: cambios neuroanatómicos .......................... 38
Metas del tratamiento antidepresivo ......................................................... 38
Evaluación de la respuesta al tratamiento antidepresivo ....................... 38
Respuesta, remisión y recuperación .......................................................... 38
Recaídas y recurrencias ............................................................................... 39
Fases del tratamiento de la depresión ...................................................... 39
Fase aguda ............................................................................................................. 39
Fase de continuación ............................................................................................ 39
Fase de mantenimiento ........................................................................................ 40
Esquemas terapéuticos ............................................................................... 40

Predictores de respuesta a antidepresivos............................................... 40
Esquemas terapéuticos ............................................................................... 40
Esquema terapéutico basado en la optimización de la dosis del
antidepresivo y la adición de otro fármaco ....................................... 40
Esquema terapéutico basado en la sustitución........................................ 41
Depresión resistente .................................................................................... 42
Diagnóstico de depresión resistente ......................................................... 43
Tratamiento de la depresión resistente ..................................................... 44
La psicoterapia de la depresión “basada en la evidencia” ..................... 51
Hospitalización.............................................................................................. 52
Trastorno depresivo persistente ................................................................. 52
Tratamiento ................................................................................................... 52
Referencias .................................................................................................... 53
Evaluación ..................................................................................................... 59

y su tratamiento
L a Organización Mundial de la Salud considera que la depresión afecta al 3.8 % (5 %

de los adultos y 5.7 % de los mayores de 60 años) de la población mundial.1 Es tam-
bién, tanto la causa más importante de discapacidad a nivel global (7.5 % de todos los
años perdidos por discapacidad en el año 2015) como la causa principal de conductas
suicidas.2 La prevalencia de la depresión a lo largo de la vida en países de ingresos
medios-altos es 9.2 %.3 En los Estados Unidos de América (EUA), la prevalencia a 1 año
es de 10 %.4 Por otro lado, la depresión aumenta el riesgo de enfermedad vascular
cerebral isquémica o hemorrágica 1.44 veces.5
El trastorno depresivo mayor (TDM) tiene efectos negativos en la educación, en las
relaciones interpersonales y en el trabajo. Además, se asocia a obesidad, enfermeda-
des cardiacas, a la muerte prematura y al suicidio.6
El TDM se conceptualiza actualmente como un trastorno de las redes neuronales
debido a anormalidades en diferentes áreas cerebrales, que con el tratamiento con
antidepresivos recupera la plasticidad sináptica debido al efecto modulador que tienen
sobre las monoaminas serotonina, noradrenalina y dopamina. Aunque es recomenda-
ble un enfoque biopsicosocial en el tratamiento del trastorno depresivo mayor, inclu-
yendo a la psicoterapia, el apoyo social o comunitario y el ejercicio, el tratamiento con
antidepresivos es esencial y muchas veces suficiente.6
El TDM es un padecimiento recidivante caracterizado por una gama de síntomas
físicos, emocionales y cognitivos. Su tratamiento se basa en la administración de medi-
camentos antidepresivos. Los antidepresivos son medicamentos potentes que permi-
ten la mejoría y la remisión del episodio depresivo mayor, prevén tanto las recaídas
como como las recurrencias. Las intervenciones psicosociales (psicoterapias) aunque
útiles tienen menor potencia.7
Los síntomas de la depresión son:8
1. Tristeza, pérdida del interés en las actividades habituales o incapacidad para
experimentar placer en las actividades agradables; los médicos hipocráticos
denominaron a este último síntoma, anhedonia.
2. Las alteraciones cognitivas en la depresión pueden dividirse en neurocognitivas
y psicológicas. Las alteraciones neurocognitivas consisten en dificultades para
concentrarse y problemas de memoria, pérdida de la flexibilidad cognitiva (inca-
pacidad para modificar conceptos), alteración del funcionamiento ejecutivo (en la
planeación, solución de problema y razonamiento) y de la cognición social (en la
inferencia de pensamientos, intenciones y emociones de los demás a través de la
interpretación de expresiones faciales y lenguaje corporal), indecisión y enlenteci-

miento psicomotor y de la fluidez verbal. Los que puede ser grave (pseudodemencia),
problemas de concentración y la indecisión o bien presencia de síntomas de melancolía
son frecuentes; los problemas de memoria y (anhedonia, ausencia de reactividad del humor,
la indecisión, presentes tempranamente en despertar de madrugada y pérdida de peso).
el episodio depresivo, se relacionan con los Los síntomas cognitivos constituyen una
cambios estructurales en los hipocampos y faceta poco abordada en la práctica clínica,
en la corteza prefrontal.9 no contemplada completamente en los
Las alteraciones cognitivas de tipo criterios diagnósticos del DSM-5-TR.8 Los
“psicológico” consisten en ideas de déficits cognitivos observados en pacientes
minusvalía, inutilidad, culpa, desamparo y con depresión mayor son:10-12 dificultades para
desesperanza. mantener la atención, pobre organización y
Las fallas neurocognitivas son más graves planeación, disminución en la habilidad
en pacientes con menor nivel educativo, en o agudeza mental, dificultad para aprender
ancianos y en los casos de depresión más nuevos conceptos, disminución en la velocidad
severa, y pueden persistir aun después de del pensamiento, empobrecimiento del juicio y
la remisión del episodio depresivo. dificultades para recordar palabras.
3. Baja del nivel de energía o fatiga. Estos déficits cognitivos están presentes
4. Manifestaciones de ansiedad, como agita- en el paciente, no solo durante el episodio
ción psicomotora. depresivo, pues pueden persistir aun tras la
5. Alteraciones neurovegetativas como el in- mejoría clínica. En un estudio holandés, los
somnio -dificultad para conciliar el sueño déficits estuvieron presentes el 94 % del tiempo
o mantenerlo, o bien despertar antes de lo del episodio depresivo y en 44 % después de
habitual (insomnio terminal)- y la pérdida del la remisión del cuadro.13 Los pacientes que
apetito y de peso. desarrollan demencia son aquellos con cuadros
6. Pensamientos frecuentes acerca de morir, depresivos más frecuentes o intensos en los
de quitarse la vida o conducta suicida. últimos 10 a 16 años.14
Los síntomas descritos, incluidos en los
criterios diagnósticos del episodio depresivo DIAGNÓSTICO DE LA DEPRESIÓN
mayor de la Asociación Psiquiátrica Americana,8 El diagnóstico de la depresión se establece a
están presentes, con ciertas variantes, en través de la entrevista clínica y su intensidad
las depresiones experimentadas a todo lo puede documentarse a través de: a) escalas
largo del ciclo vital y acompañados de otras autoaplicables, como el Inventario de Depresión
manifestaciones específicas. En la llamada de Beck, el QIDS-SR (Inventario Autoaplicable
“depresión enmascarada”, los pacientes Rápido para la Sintomatología Depresiva de 16
no experimentan tristeza, pero sí anhedonia reactivos) y el PHQ-9 (Cuestionario de Salud
-incapacidad para experimentar placer en del Paciente de 9 reactivos) y b) con escalas de
las actividades- y desinterés. En los niños la aplicación clínica, como la Escala de Depresión
depresión puede acompañarse de ansiedad de Hamilton y la Escala de Depresión de
de separación, bajo peso y menor estatura de Montgomery-Asberg. Las Escalas de Depresión
lo esperado; en los adolescentes, irritabilidad, Geriátrica y de Depresión Perinatal de Edinburgh
apetito y sueño excesivos, consumo de alcohol resultan útiles para esas poblaciones especia-
o drogas y aislamiento social; en las mujeres les. El Cuestionario de Salud del Paciente de 2
embarazadas desapego hacia el bebé y, cuando reactivos (PHQ-2) resulta útil como instrumento
hay ideación suicida, riesgo de infanticidio; en los de tamizaje (sensibilidad 83 % y especificidad
ancianos, quejas somáticas y déficit cognitivo, 92 %).15

En función del número de criterios pre- van en el 20 % de los pacientes con de-
sentes, el trastorno depresivo mayor puede presión mayor, aunque en ancianos es más
ser leve, moderado o grave;8 las depresiones frecuente (45 %) y su evolución se carac-
menos graves responden mejor a tratamiento teriza por ser de mayor duración, producir
que las más graves. más incapacidad y asociarse a mortalidad
Otros especificadores establecen los distin- más alta.17
tos tipos del TDM, a saber:8 En la depresión psicótica con síntomas
1. Depresión mayor con ansiedad. Sus sín- psicóticos congruentes con el estado de
tomas consisten en tensión, inquietud, difi- ánimo se observan ideas delirantes o alu-
cultades para concentrase debido a la pre- cinaciones con contenidos de culpa, enfer-
ocupación y temor de que ocurran cosas medad, muerte, nihilismo o castigo. En
terribles y a perder el control de sí mismo; cambio, cuando los síntomas psicóticos no
se asocia a menor respuesta al tratamiento, son congruentes con el estado de ánimo,
mayor duración de la depresión y riesgo de el contenido de las ideas delirantes o alu-
conductas suicidas. cinaciones se relacionan con persecución,
2. Depresión mayor con características mix- daño, referencia, lectura, control, inserción
tas. En ella existen algunos síntomas de del pensamiento.8 Su tratamiento incluye
manía (euforia, autoestima exagerada, ver- la combinación de un antidepresivo y un
borrea o discurso rápido, aumento en la ve- antipsicótico, ocasionalmente se adiciona
locidad del pensamiento y de la energía, fa- litio y en casos de no respuesta, terapia
llas de juicio y menor necesidad de dormir), electroconvulsiva. La administración de 150
insuficientes en número (menos de cuatro) mg de sertralina y 15 mg de olanzapina dia-
para hacer el diagnóstico de episodio ma- riamente evita las recaídas.18
niaco. La depresión mayor con característi- 6. Depresión mayor con catatonía. Los sínto-
cas mixtas se relaciona con riesgo de tras- mas de la depresión catatónica son inmo-
torno bipolar. vilidad motora -catalepsia con flexibilidad
3. Depresión mayor con características me- cérea o estupor-, actividad motora excesiva
lancólicas. La melancolía se caracteriza por o agitación, negativismo extremo -postu-
cuadros severos con pérdida de placer en ra con oposición o resistencia-, mutismo,
las actividades habituales, falta de reacti- movimientos estereotipados -manierismos,
vidad a eventos positivos, mayor malestar gestos o muecas-, obediencia automática,
depresivo por la mañana y despertar 2 o ecolalia y ecopraxia. La catatonía se pre-
más horas antes de lo habitual; se asocia senta en el 5 al 9 % de pacientes hospitali-
al aumento en el cortisol, falta de supresión zados y de estos 25 al 50 % se asocian con
a dexametasona y alteraciones polisomno- trastornos del estado de ánimo, 10 a 15 % a
gráficas,16 así como falta de respuesta a la esquizofrenia y el resto a condiciones mé-
psicoterapia. dicas generales (tumor o infección cerebral,
4. Depresión mayor con características atípi- traumatismo craneoencefálico, enfermedad
cas. En la depresión atípica existe reactivi- cerebrovascular, encefalitis, hipercalciemia,
dad a los estímulos -mejoría en respuesta encefalopatía hepática, homocisteinuria,
a eventos positivos (mood brightens)-, au- cetoacidosis diabética o infección) o indu-
mento de apetito, hipersomnia e hipersen- cida por medicamentos.8 El 70 al 80 % de
sibilidad interpersonal persistente. los pacientes responden al tratamiento con
5. Depresión mayor con características psi- lorazepam (2 a 16 mg/día) y 40 o 50 % si se
cóticas. Los síntomas psicóticos se obser- trata de esquizofrenia catatónica.19

7. Depresión mayor con inicio en el periparto. to-amigdalinos, disminución en el crecimiento
La depresión mayor que aparece durante el del hipocampo a los 6 meses de nacidos y del
embarazo o en las primeras cuatro semanas volumen de la corteza cerebral en la niñez, y
después del parto, se denomina depresión aumento del volumen de las amígdalas, sobre
mayor de inicio en el periparto. La presen- todo en las niñas.22
tan del 3 al 6 % de las mujeres embarazadas En un estudio de la Universidad de
iniciando durante el embarazo en el 50 % Stanford,23 en donde evaluaron la importan-
de los casos con síntomas de gran ansie- cia de los trastornos mentales en la aparición
dad e inclusive ataques de pánico. En la de- y recurrencia del trastorno depresivo mayor
presión de inicio en el periparto, los niveles con inicio en el posparto se observó que 9.4 %
del factor neurotrófico derivado del cere- de las mujeres desarrollaron depresión en el
bro (BDNF) se encuentran bajos, y son aún primer año después del parto; los primeros
menores si existieron estresores durante la 2 meses, fue el periodo de mayor riesgo, pues
gestación.20 41.7 % de las mujeres enfermó en ese lapso.
Factores de riesgo. Se cree que durante Las mujeres con depresión previa desarro-
el embarazo las mujeres son menos suscep- llaron depresión posparto en un 17 %, en com-
tibles a las enfermedades mentales, cuando, paración con 2 % de las mujeres sin depresión
en realidad, en este periodo pueden aparecer previa. La depresión previa aumenta 1.7 veces
los trastornos mentales por vez primera, recu- el riesgo de tener depresión posparto en los
rrir o exacerbarse.8 En el primer embarazo, primeros 2 meses después del nacimiento del
la depresión ocurre en el 1 % de las mujeres, bebé.
en el segundo 1.6 % y en el tercero en el 2 %, Las mujeres con depresión en el embarazo
siempre y cuando no exista el antecedente de tuvieron depresión posparto en un 46 % de
depresión perinatal. En cambio, en las muje- los casos, en comparación con el 1.5 % de las
res con depresión perinatal previa, el riesgo mujeres sin depresión durante el embarazo. La
de un nuevo episodio depresivo es de casi depresión durante la gestación aumenta casi 35
26 %, y para el tercer embarazo hasta del veces el riesgo de depresión posparto en los
57 % cuando en sus dos embarazos previos primeros 2 meses.
tuvieron depresión posparto.21 Los anteceden- Los trastornos de ansiedad, presentes en
tes de depresión, de síntomas depresivos o el 13.1 % de las mujeres con depresión posparto
ansiosos durante el embarazo y episodios de aumentan casi 5 veces el riesgo de depresión
tristeza posparto (baby blues) previos aumentan posparto en los primeros 2 meses. El trastorno
el riesgo de depresión periparto, lo mismo que de pánico, presente en el 17 % de las mujeres
eventos estresantes recientes y la carencia de con depresión posparto, aumenta 5.4 veces el
apoyo social. Durante el embarazo las mujeres riesgo.
con depresión suspenden con frecuencia su El trastorno bipolar está presente en el
tratamiento farmacológico. Suspender el tra- 19.8 % de las mujeres con depresión posparto
tamiento antidepresivo representa un riesgo, y aumenta 6.3 veces el riesgo de padecerla en
pues la depresión interfiere con el autocuidado los primeros 2 meses.
de la mujer y su embarazo, se relaciona con El trastorno obsesivo-compulsivo, presen-
parto prematuro y bajo peso del recién nacido, te en el 23.6 % de las mujeres con depresión
además de dar lugar a riesgo de conducta suici- posparto, aumenta 7.7 veces su riesgo en los
da. Los niños cuyas madres tuvieron depresión primeros 2 meses después del parto.
de inicio en el periparto muestran alteraciones El trastorno de estrés postraumático está
estructurales y funcionales en los circuitos fron- presente en el 22 % de las mujeres con depre-

sión posparto y aumenta 7.1 veces el riesgo de ble que ocurra recaída o recurrencia durante el
padecerla. embarazo (26 %) debido a la disminución de los
Los trastornos de la conducta alimentaria niveles séricos del antidepresivo por aumento
están presentes en el 21 % de las mujeres con del volumen plasmático, del metabolismo hepáti-
depresión posparto y aumenta 6.6 veces el ries- co y del aclaramiento renal.
go de padecerla. En caso de que la mujer desarrolle un pri-
A partir de estas observaciones puede mer episodio depresivo durante el embarazo,
concluirse que la depresión posparto se rela- se recomienda iniciar tratamiento antidepre-
ciona significativamente con el antecedente de sivo, después de haber intentado la terapia
depresión, que es su principal factor de ries- cognitivo-conductual o la terapia interpersonal
go y que los trastornos de ansiedad, bipolar, o cuando el riesgo es mayor en comparación
obsesivo-compulsivo, de estrés postraumático y con la teratogénesis.
de la conducta alimentaria contribuyen también El esquema terapéutico debe ser lo más
significativamente.23 simple posible; por ejemplo, usar un antide-
Tratamiento farmacológico de la madre presivo con efecto sedante en caso de que la
durante el embarazo. La mayoría de las mujeres paciente tenga insomnio, buscando no admi-
con depresión durante el embarazo, no recibe nistrar además benzodiacepinas. La dosis de
tratamiento apropiado, pues solo se diagnostica antidepresivo debe buscar la remisión del cua-
el 31 %, recibe tratamiento el 16 % (y solo en el dro. En el segundo trimestre pueden usarse los
6 % el tratamiento es adecuado) y poco más del antidepresivos con mayor seguridad, ya que
3 % remite.24 La elección del tratamiento para la en el primer trimestre existe potencial efecto
depresión con inicio en el periparto depende de teratogénico, y en el tercero, la hipertensión
distintos factores: la gravedad de la depresión, la pulmonar persistente en el neonato y síntomas
evolución de los episodios depresivos, tanto pre- conductuales transitorios asociados a su sus-
vios como el actual, y de la decisión de la pacien- pensión.25 El lapso de tratamiento debe incluir
te, después de haber sido informada por su al periodo posparto y el tiempo necesario para
médico respecto al riesgo/beneficio. Cuando la evitar la recurrencia y la recaída.
mujer con depresión mayor leve decide o queda En conclusión, la decisión de suspender o
embarazada puede considerarse la suspensión continuar el tratamiento de la mujer con un tras-
del tratamiento; si el embarazo es planeado torno mental, debe tomarse antes del embara-
está indicado instaurar tratamiento psicológico zo; para evitar el riesgo de teratogénesis debe
con terapia cognitivo-conductual o psicoterapia suspenderse 2 o 3 semanas antes e instaurar
interpersonal, antes que quitar el antidepresivo. previamente medidas para evitar la recaída
Debe considerarse que muchas mujeres con (terapia cognitivo-conductual o psicoterapia
depresión (68 %) que descontinúan su tratamien- interpersonal). Es indispensable consultar a un
to farmacológico experimentarán recurrencia. especialista en psiquiatría reproductiva.
De ahí que en caso de depresiones recurrentes El sufrimiento de la madre es factor siempre
o resistentes a tratamiento es mejor continuar el a considerar cuando se evalúa el riesgo/bene-
tratamiento antidepresivo durante el embarazo, ficio del uso de psicofármacos en el embarazo,
eligiendo al antidepresivo con perfil de seguri- de ahí que en la decisión deben considerarse
dad mayor. En el caso de depresión resistente la gravedad del trastorno y la decisión de la
es mejor continuar con el antidepresivo que ha madre.
resultado útil, a excepción de la paroxetina, por Es indispensable contar con un documento
su potencial teratogénico cardiaco. De todas de consentimiento informado de la paciente y
maneras, debe tenerse en mente que es posi- su familia (esposo o padres).26-28

Precauciones en el tratamiento de la madre En un metaanálisis reciente, las madres
durante la gestación. Todos los psicofármacos tratadas con antidepresivos durante el emba-
atraviesan la barrera placentaria. Los efectos de razo tuvieron 1.6 veces más niños prematuros,
su uso durante el embarazo pueden consistir en 1.4 veces más con bajo peso y 1.6 veces más
complicaciones prenatales y aborto, malforma- la necesidad de ingresarlos a la Unidad de
ciones orgánicas o teratogénesis, intoxicación Cuidados Intensivos Neonatales, en compara-
o síndrome de abstinencia del recién nacido, ción con las madres con depresión que no reci-
así como alteraciones neuroconductuales en el bieron antidepresivos. Comparado con madres
niño. Debe considerarse, además, que los psi- sanas, el riesgo de aborto espontáneo fue 1.5
cofármacos se eliminan, en diverso grado, en la veces mayor; además, tuvieron hijos de tamaño
leche materna. mayor para la edad gestacional, puntuación baja
La Agencia de Alimentos y Drogas ameri- de Apgar a los 5 minutos, convulsiones neonata-
cana (FDA) clasificaba a los medicamentos de les y mortinatos.29
acuerdo con el riesgo progresivo de producir La paroxetina produce malformaciones
teratogénesis en: A, B, C, D y X. La categoría A cardiacas como comunicación interauricular e
incluía a los que se podían usar con seguridad interventricular; la fluoxetina se asocia a bajo
durante el embarazo, mientras que la categoría peso al nacer. En cambio, el citalopram y la
X establecía su contraindicación; desde el año sertralina no parecen asociarse a teratogéne-
2015 estableció la Regla de Etiquetamiento para sis; la duloxetina y la venlafaxina, ambos anti-
el Embarazo y la Lactancia, que exige la descrip- depresivos duales, tampoco parecen asociarse
ción de la información acerca del uso durante a teratogénesis. La anfebutamona/bupropión
el embarazo y la lactancia en la etiqueta del parece asociarse a malformaciones cardiovas-
medicamento.26-28 culares y la mirtazapina no ha sido estudiada lo
Se han descrito complicaciones perinatales suficiente.26-28
relacionadas con el uso de antidepresivos inhi- Depresión posparto. La depresión de ini-
bidores selectivos de recaptura de serotonina cio en el periparto durante el periodo posparto
(citalopram, escitalopram, fluoxetina, fluvoxamina, (primeras 4 semanas después del parto) puede
paroxetina y sertralina), como parto prematuro, acompañarse de síntomas psicóticos y riesgo
bajo peso al nacer y dificultades de adaptación de infanticidio. La depresión con síntomas psi-
transitorias del neonato, incluyendo inquietud, cóticos ocurre en 1 por cada 500 a 1000 partos,
taquipnea y temblor. El uso de estos antidepresi- sobre todo en primíparas y el riesgo de recu-
vos en el tercer trimestre del embarazo aumenta rrencia es del 30 al 50 %. En la mayoría de los
el riesgo de hipertensión pulmonar persistente casos esta depresión es unipolar; sin embargo,
en el neonato en un 0.1 a un 1 %.25 debe descartarse al trastorno bipolar. Su dura-
La evidencia hasta el momento respecto ción es de 3 a 6 meses, aunque en algunos
al uso de los antidepresivos durante la ges- casos es de 1 año. El instrumento más utilizado
tación sugiere que los antidepresivos inhibi- para su evaluación es la Escala de Edimburgo
dores selectivos de recaptura de serotonina, para la Depresión Posparto.
con excepción de la paroxetina, no aumentan En un estudio de seguimiento de 3 años
la frecuencia de malformaciones congénitas, se observó que el 75 % de las mujeres con
aunque sí los abortos espontáneos, dan lugar depresión posparto va a mantenerse estable sin
a un síndrome conductual neonatal transitorio depresión y un 12.6 % que al principio manifesta-
autolimitado a hipertensión pulmonar; existe ba síntomas depresivos moderados va a remitir.
controversia acerca del aumento en el riesgo de En cambio, 8 % con síntomas depresivos leves
autismo en niños varones.25 iniciales va a empeorar y un 4.5 % va a tener

síntomas depresivos persistentes a lo largo de 8. Depresión mayor de patrón estacional. En la
ese tiempo.30 depresión estacional existe relación tempo-
En sus causas participan la interacción de ral en el inicio y remisión con épocas deter-
la predisposición genética a la depresión, la minadas del año -otoño e inverno y primave-
recurrencia de episodios depresivos, factores ra-, habitualmente- en los últimos 2 años, sin
psicológicos y sociales, así como las variaciones que exista estresor “estacional” (desempleo,
hormonales durante el embarazo y el posparto. carga académica o económica).8
El nivel socioeconómico bajo, la hemorragia 9. Trastorno depresivo persistente. El episo-
posparto, la obesidad y haber sido sometida a dio depresivo mayor crónico cuya duración
cesárea son factores que contribuyen a la apa- es de 2 años o más actualmente está con-
rición de la depresión posparto.31 siderado, junto con el trastorno distímico,
La alopregnanolona (3α,5α-tetrahidro- como trastorno depresivo persistente.8
progesterona), metabolito de la progesterona,
un neuroesteroide, se eleva durante el embara- DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
zo, alcanza su concentración más alta durante el En cualquier paciente con síntomas de depre-
tercer trimestre y después del parto cae rápida- sión debe descartarse al trastorno bipolar, pues
mente, funciona como un modulador alostérico hasta un tercio de los pacientes con trastorno
positivo de los receptores GABAA (subunidad bipolar va a tener el diagnóstico erróneo de
delta), potenciando la acción del GABA duran- depresión hasta por 10 años.
te el embarazo. Los receptores GABAA no se El diagnóstico definitivo se establece con
adaptan en el posparto a la disminución de sus base en que el paciente ha tenido un episodio
concentraciones lo que influye en la aparición maniaco o hipomaniaco previamente. Los epi-
de la depresión en el periodo posparto. sodios maniacos o hipomaniacos están carac-
La brexanolona, forma sintética de la alo- terizados por euforia o irritabilidad, aumento de
pregnanolona es el primer tratamiento de la la energía, hiperactividad, desinhibición, errores
depresión posparto avalado por la FDA (2019). de juicio, menor necesidad de sueño, así como
Se administran por infusión intravenosa problemas de atención.
90 mcg/kg/h a lo largo de 60 horas, sus niveles Otros trastornos de los que debe diferen-
séricos son de 70.56 ng/mL, su vida media de ciarse la depresión mayor son: trastorno depre-
11 horas y desaparece 3 días después de haber sivo debido a otra condición médica (esclerosis
terminado el tratamiento. La remisión se logra múltiple, enfermedad vascular cerebral, hipoti-
en cerca del 70 % de las pacientes, con mejoría roidismo) e inducido por sustancias (alcohol o
persistente por al menos 1 mes. El tratamien- drogas), trastorno por déficit de atención e hipe-
to requiere internamiento para monitorización ractividad y trastorno adaptativo con estado de
continua. Sus efectos secundarios consisten en ánimo depresivo.8
sedación, boca seca, pérdida de la consciencia y
enrojecimiento.32 ETIOLOGÍA DE LA DEPRESIÓN
Aunque la zuranolona (30 a 50 mg/día), no La depresión es producto de la interacción com-
ha sido autorizada por la FDA, administrada por pleja de factores genéticos y eventos ambien-
vía oral durante 2 semanas da lugar a una mejo- tales mediados por mecanismos epigenéticos,
ría en los síntomas depresivos y de ansiedad como la metilación del ADN; los genes ayudan
desde el tercer día de tratamiento, manteniendo a controlar la síntesis de los neurotransmiso-
la mejoría aun después de haber suspendido el res, conformación de receptores, conexiones
tratamiento. Los efectos secundarios son som- sinápticas, transducción intracelular, señales
nolencia, mareo y dolor de cabeza.33 neuronales y los cambios en sus características

en respuesta a los estresores ambientales. De tonina (SLC6A4) y del receptor de dopamina
acuerdo con la predisposición genética, los (DRD 4).35
eventos estresantes ambientales tienen mayor Polimorfismo del gen promotor del trans-
o menor trascendencia en la aparición de la portador de serotonina. El gen más estudiado
depresión; en el caso del primer episodio exis- en la depresión es el determinante de la expre-
ten desencadenantes ambientales, en los epi- sión del transportador de serotonina. Este gen
sodios depresivos posteriores puede no haber tiene un polimorfismo; es decir, hay dos alelos
evento estresante alguno.34 diferentes que lo determinan: uno corto (short
Los mecanismos relacionados con la fisio- = S) y uno largo (long = L). Una persona tiene
patología de la depresión son, además de la dos copias de cada gen, por lo que puede ser
interacción de los factores genéticos y ambien- homocigoto para el alelo largo (L/L), homocigoto
tales, las alteraciones de las aminas biogénicas, para el alelo corto (S/S), o heterocigoto (S/L). El
la desregulación del eje hipotalámico-pituitario- alelo corto disminuye la síntesis del transporta-
suprarrenal (HPA), fallas en la neurogénesis, dor de serotonina y la velocidad con que este
aumento de la secreción de citoquinas inflama- neurotransmisor se adapta a los cambios del
torias, niveles elevados de factor liberador de medio ambiente. Ante un evento estresante, los
corticotropina (CRF) y anomalías de los sistemas homocigotos al alelo corto (S/S) muestran una
de segundo mensajero. activación exagerada de la amígdala ante los
estresores medioambientales.36
GENÉTICA El alelo corto (S) del gen promotor del
La depresión mayor es más frecuente en fami- transportador de serotonina hace vulnerable
lias. Las personas con antecedentes familiares al efecto de los eventos adversos tempranos
de depresión tienen 1.5 a 3 veces mayor riesgo (ser víctima de abuso o descuido en la niñez).
de padecer el trastorno y 1.5 a 2.5 veces más Los homocigotos al alelo corto (S/S) son más
probabilidad de desarrollar trastorno bipolar.16 vulnerables y, por el contrario, los homocigotos
Si uno de los padres está afectado, los hijos al alelo largo (L/L) son menos vulnerables a la
tienen 10 a 25 % de riesgo de padecerla; cuan- depresión; los heterocigotos (genotipo S/L) tie-
do ambos padres están afectados, el riesgo nen una vulnerabilidad intermedia. Los homoci-
aumenta en un 20 a 50 %. En las familias con gotos S/S y los heterocigotos S/L tienen menor
mayor número de integrantes con depresión, la número de transportadores de serotonina que
predisposición genética es mucho mayor. los homocigotos L/L.37,38
Los familiares de hijos adoptivos con depre- Factor neurotrófico derivado del cerebro
sión mayor tienen depresión 3 veces más (Brain-derived neurotrophic factor -BDNF-). El
frecuentemente y comportamientos suicidas 6 BDNF es una neurotrofina que favorece la
veces más frecuentemente. supervivencia neuronal, la plasticidad y el fun-
La concordancia de depresión en gemelos cionamiento sináptico. El BDNF se produce
idénticos es de 50 % y en fraternos de 10 a en el cerebro, en el músculo liso vascular, en
25 %; la heredabilidad es mayor en las mujeres los macrófagos, linfocitos, músculo, corazón e
que en los hombres (41 % versus 29 %).16 hígado, y se almacena en las plaquetas. El peso
Algunos de los genes relacionados con corporal, el consumo de alcohol y tabaco y las
la depresión son los de la apolipoproteína E enfermedades físicas modifican sus niveles
(APOE e2 y APOE e4), de la proteína fijadora del sanguíneos.39
nucleótido guanina (GND3), de la reductasa del En los núcleos del rafe, el BDNF activa al
metilen-tetrahidro-folato (MTHFR 677T), de los ADN, estimula la transcripción genética, aumen-
transportadores de dopamina (SLC6A3) y sero- ta la función del transportador de serotonina y

la actividad de la enzima triptófano hidroxilasa tica transcraneal, solo cuando se administran
que sintetiza a la serotonina; la actividad de los antidepresivos.39
receptores de serotonina de los núcleos del
rafe estimula a su vez, la expresión del BDNF. NEUROTRANSMISIÓN
La adaptación del sistema serotoninérgico a La hipótesis de las aminas biogénicas se basa
los estímulos ambientales está influenciada a lo en que las monoaminas guardan relación con
largo de la vida por el BDNF. El gen que codifica las manifestaciones de la depresión; la sero-
al BDNF también tiene un polimorfismo con dos tonina, con las alteraciones del apetito, sueño,
alelos metionina = Met y Valina = Val. El alelo libido y el ritmo circadiano; la dopamina, con la
Met se relaciona con un tamaño más pequeño pérdida de la motivación, problemas de concen-
del hipocampo al nacimiento, hipoactividad del tración e irritabilidad; la norepinefrina, con las
hipocampo en reposo e hiperactividad durante alteraciones de la libido, la ingesta, la concen-
el aprendizaje. El alelo Met hace vulnerable a tración, el interés y la motivación. La deficiencia
los estresores ambientales.36 funcional de las monoaminas también guarda
Los pacientes fallecidos por conductas sui- relación con la disminución de la actividad de la
cidas tienen menor concentración de BDNF en proteína transportadora y con anomalías en el
el hipocampo y en la corteza prefrontal y en funcionamiento de los receptores.35
mujeres con depresión, en el área basolateral Los estudios con tomografía por emisión de
de las amígdalas; en pacientes con depresión positrones (PET) han demostrado tanto la alte-
existe menor actividad del BDNF en la corteza ración en la unión a receptores 5-HT1A y 5-HT1B
del cíngulo anterior y entorrinal;40 en personas en la corteza anterior de la corteza anterior del
sin depresión el nivel sérico de BDNF guarda cíngulo, la corteza prefrontal y los hipocampos,
correlación negativa con la vulnerabilidad a los como el aumento en la neurotransmisión sero-
estresores y una correlación positiva con los toninérgica producida por la ocupación de los
niveles de N-acetil-aspartato, marcador de inte- transportadores de serotonina por los antide-
gridad neuronal. presivos inhibidores selectivos de recaptura de
Hipótesis neurotrófica. La “hipótesis neuro- serotonina. También han demostrado alteración
trófica” de la depresión establece relación entre de la transmisión noradrenérgica en la depresión
los niveles insuficientes de BDNF en la depresión y la implicación del sistema glutamatérgico.35
y su normalización con el tratamiento antidepresi- La hipótesis neurobiológica de la depresión
vo.39 Aunque los pacientes con depresión mayor enfatiza la deficiencia de las monoaminas y el
que no han recibido tratamiento antidepresivo aumento de la neurotransmisión serotoninérgi-
tienen niveles normales de BDNF, los pacientes ca, dopaminérgica y noradrenérgica para obte-
deprimidos que han recibido tratamiento previa- ner una respuesta antidepresiva. Sin embargo,
mente los niveles de BDNF guardan una relación los resultados de la investigación han demostra-
inversa con la intensidad de los síntomas depre- do que los cambios rápidos en la concentración
sivos, y cuando son tratados y mejoran o remiten, de serotonina y norepinefrina no producen
aumentan los niveles del BDNF. Los pacientes efectos antidepresivos rápidos.
que no responden mantienen niveles bajos de
BDNF. El aumento del BDNF se observa tras la TEORÍA MONOAMINÉRGICA
administración de antidepresivos ISRS (con ser- La teoría monoaminérgica de los trastornos del
tralina, pero no con fluoxetina ni escitalopram) estado de ánimo surgió a partir de las obser-
y con mayor intensidad con los duales (no con vaciones clínicas de los efectos benéficos de
venlafaxina). La terapia electroconvulsiva (TEC) los antidepresivos inhibidores de la monoamino
no modifica los niveles; la estimulación magné- oxidasa (IMAO) y los antidepresivos tricíclicos

(imipramina y amitriptilina) y posteriormente por Las mujeres con depresión tienen mayor
el conocimiento acerca de la forma en que expresión de los genes -a través del ARN men-
actuaban a nivel de las sinapsis (inhibiendo la sajero- de los receptores del glutamato en la
recaptura de los neurotransmisores). En su forma corteza cerebral dorsolateral de los lóbulos
original, proponía una deficiencia en la norepi- frontales. Aquellas con depresión que mueren
nefrina, dopamina y serotonina en las neuronas por conductas suicidas tienen mayor número
presinápticas como origen de la depresión, y su de transportadores sinápticos para glutamato,
exceso como causa de manía. Posteriormente lo que incrementa el nivel de glutamato a nivel
se incluyó la modificación en la sensibilidad y sináptico, con la consecuente pérdida neu-
número de receptores posinápticos como parte ronal y de las células de la glía en la corteza
del mecanismo antidepresivo que coincidía con dorsolateral frontal; el déficit funcional de esta
el efecto clínico antidepresivo, 2 o 3 semanas área frontal disminuye la capacidad de resolver
después del inicio del tratamiento.41 problemas y ocasiona falla en el funcionamien-
Aunque es indudable el efecto terapéutico to ejecutivo característico de las mujeres con
de los antidepresivos a través de bloquear la depresión y también en las que tienen con-
proteína transportadora de las monoaminas ductas suicidas. Por otro lado, las mujeres con
-principalmente de la serotonina y la norepi- depresión y conducta suicida no letal muestran
nefrina- inhibiendo así su recaptación a nivel aumento de la proteína transportadora tipo 1 del
presináptico, son la modificación del número/ aminoácido excitador (EAAT1, por sus siglas en
sensibilidad de los receptores posinápticos en inglés), también denominado transportador tipo
las redes cerebrales y la expresión de los genes 1 del glutamato aspartato (GLAST-1), el cual se
del BDNF los factores terapéuticos más impor- encuentra en la membrana celular y tiene por
tantes, y en cambio la evidencia a favor de la función la remoción del glutamato del espacio
deficiencia de neurotransmisores es débil y extracelular.42
contradictoria. Ácido gamma-aminobutírico (GABA). El
Glutamato. Existe mayor evidencia acerca GABA es el principal neurotransmisor neuronal
de la participación del sistema del glutamato en inhibitorio. Las neuronas GABAérgicas repre-
la fisiopatología de la depresión y también del sentan entre un 20 y un 40 % de todas las
suicidio. neuronas y tienen por función el balance y la
El crecimiento y la supervivencia de las modulación fina de la neurotransmisión monoa-
neuronas se relacionan con la acción del glu- minérgica y colinérgica. El GABA ejerce su fun-
tamato, aminoácido neurotransmisor que activa ción a través de la activación de dos clases de
los receptores neuronales. Un evento estresan- receptores: Los receptores GABAA que utilizan
te agudo aumenta la neurotransmisión sináptica al cloro, de ahí su nombre de receptores ionotró-
del glutamato en los hipocampos y las amíg- picos, y los receptores GABAB, metabotrópicos,
dalas, incrementando los niveles del BDNF y miembros de la familia de receptores acoplados
la neuroplasticidad. Al desaparecer el evento a la proteína G. Los dos tipos de receptores,
estresante el equilibrio se restablece. Mas cuan- tanto los GABAA, blanco de las benzodiacepi-
do el evento estresante persiste, el nivel exce- nas que actúan como moduladores alostéricos,
sivo de glutamato activa al ácido aspártico-N- como los GABAB, participan en la fisiopatología
metil-D tipo glutamato que disminuye el BDNF e de los trastornos de ansiedad y depresivos.43
induce atrofia y muerte neuronal. También oca- Frecuentemente observamos en la práctica que
siona degeneración de las células gliales, que los pacientes con depresión mayor cursan con
normalmente ayudan a evitar los efectos tóxicos trastornos de ansiedad (50 a 60 %) y muchos
del glutamato liberado por las neuronas.36 pacientes con trastornos de ansiedad han teni-

do depresión; una de la hipótesis para explicar Las alteraciones del eje HHA consisten en:
el origen de la depresión propone el déficit a) Hipersecreción de la hormona liberadora
en el GABA, con alteraciones posteriores en de corticotropina (CRF) y de cortisol
la neurotransmisión de las monoaminas. Esta b) Alteración en el mecanismo de retroalimen-
hipótesis se basa las siguientes observaciones: tación de glucocorticoides
a) los pacientes con depresión tienen niveles c) Supresión inadecuada del eje HHA en res-
bajos de GABA tanto en el plasma, el líquido puesta a los glucocorticoides exógenos
cefalorraquídeo y en la corteza cerebral, menor (dexametasona)
número de interneuronas gabaérgicas en el d) Aumento de la liberación de cortisol en res-
cerebro y b) la expresión de las enzimas de puesta a la ACTH (corticotropina) exógena
síntesis del GABA y del ARN mensajero para e) Respuesta exagerada de corticotropina
las subunidades α4 y δ que codifican a los y del cortisol en la prueba combinada de
receptores GABAA extrasinápticos es menor en dexametasona - hormona liberadora de cor-
pacientes con conducta suicida.44 ticotropina
Los neuroesteroides modulan tanto al f) Alteración del funcionamiento del recep-
GABA como al glutamato. Uno de los neu- tor de corticosteroides con regulación a la
roesteroides es la alopregnanolona modulador baja de los receptores cerebrales para la
alostérico positivo de los receptores sinápticos hormona liberadora de corticotropina tipo
y extrasinápticos de los receptores GABAA, 1 (CRFR1) y del ARN mensajero para equili-
que en animales se produce ante situaciones brar las concentraciones altas de hormona
de estrés, pero que se agota en el estrés cró- liberadora de corticotropina
nico. En pacientes con depresión posparto, g) Los estudios genéticos han identificado
los niveles bajos de alopregnenolona en el polimorfismos de un solo nucleótido (SNP)
líquido cefalorraquídeo se normalizan cuando en genes relacionados con la respuesta al
se administra por infusión brexanolona a lo estrés, moduladores de la función de gluco-
largo de 60 horas45 y más recientemente con corticoides (GR, FKBP5) y en los receptores
SAGE-217, un neuroesteroide sintético oral y proteína de unión de la hormona libera-
modulador alostérico positivo de los recep- dora de corticotropina que se asocian a la
tores GABAA, con efectos anticonvulsivante, depresión mayor y con la respuesta a su
ansiolítico y sedante.44 tratamiento46
ALTERACIONES NEUROENDOCRINAS La hiperactividad del eje HHA es más noto-

La alteración en los neurotransmisores es res- ria en pacientes con depresión con síntomas de
ponsable de las anomalías endocrinas en la melancolía o con síntomas psicóticos.46
depresión.35 De igual forma, la alteración hor- Los eventos estresantes estimulan la secre-
monal y de la función endocrina, juegan un ción de cortisol por la corteza suprarrenal. Si el
papel importante en la fisiopatología de la organismo falla en detener su liberación, el cor-
depresión.46 tisol provocará daño a las neuronas hipocam-
1. Eje hipotálamo – hipófisis – adrenales pales, además de que los eventos estresantes
(HHA). El eje HHA determina la respuesta a suprimen los factores neurotróficos y afectan
estímulos psicológicos y fisiológicos aversivos la neuro plasticidad. El 50 % de los pacientes
y eventos ambientales negativos. Sus compo- deprimidos no suprime la liberación de corti-
nentes principales son el núcleo paraventricular sol cuando recibe dexametasona, un análogo
del hipotálamo, la adenohipófisis y la corteza sintético del cortisol, lo que se relaciona con el
suprarrenal.46 riesgo de recaída depresiva.36

El gen del receptor a glucocorticoides en nas tiroideas ingresan al cerebro a través de la
el hipocampo ayuda a mediar el efecto del barrera hematoencefálica o a través del epitelio
cortisol liberado por las glándulas suprarrena- del plexo coroideo hacia el líquido cefalorra-
les en respuesta al estrés; los cambios en la quídeo. La T4 es transportada por la transtire-
expresión del receptor a glucocorticoides en tina, su principal proteína de transporte, cuyos
el hipocampo aumentan la reactividad del eje niveles se encuentran bajos en pacientes con
HHA. La elevación del cortisol (hipercortisole- depresión ocasionando un estado de «hipotiroi-
mia) crónica causa una regulación hacia abajo dismo cerebral» a pesar de los niveles normales
(down regulation) de los receptores en el hipo- de hormona tiroidea periférica.46
campo y disminución en su tamaño (atrofia). 3. Hormonas gonadales. El eje hipotálamo-
Cuando persiste la disminución del tamaño del hipófisis-gonadal está constituido por la hormo-
hipocampo a pesar de la remisión del episodio na liberadora de gonadotropina (GnRH) produ-
depresivo, existe riesgo de recaídas. En pacien- cida por las neuronas del área preóptica medial,
tes con depresión crónica, depresión recurren- las hormonas luteinizante y foliculoestimulante
te, y que no reciben tratamiento antidepresivo, de la adenohipófisis que estimulan a los ovarios
la disminución del tamaño del hipocampo es para producir estradiol y progesterona y a los
progresiva.36 testículos, testosterona.
Además de su participación en el eje HHA, La variabilidad de las hormonas ováricas se
la hormona liberadora de corticotropina (CRF) asocia al riesgo de padecer depresión 2 veces
también regula los circuitos neuronales impor- más frecuentemente que los varones, pade-
tantes en el estrés, la ansiedad y el estado cer trastorno disfórico premenstrual, depresión
de ánimo a través de su acción en dos de sus perinatal y la perimenopausia.46
receptores predominantes (CRFR1 y CRFR2) 4. Hormona de crecimiento. Los pacientes
modulada por su proteína de unión (CRFBP); deprimidos pueden tener una respuesta aplana-
aunque es un factor hipotalámico, también se da de la hormona de crecimiento a la clonidina
produce en áreas del sistema límbico (amígda- (agonista alfa 2 adrenérgico), que normalmente
las, corteza y tallo cerebrales).46 induciría su aumento.16
2. Glándula tiroidea. El 10 % de los pacien- 5. Resistencia a la insulina. La resistencia a
tes con depresión puede presentar enfermedad la insulina es un estado proinflamatorio patoló-
tiroidea (hipotiroidismo subclínico con niveles gico que aumenta la carga alostática, caracteri-
normales de hormonas tiroideas, pero elevación zada por una reducción en la respuesta de los
de la TSH, cifras de TSH normales pero altas), receptores periféricos a la insulina. La resisten-
una tercera parte muestran respuesta aplanada cia a la insulina está mediada, por el glutamato,
de la tirotrofina (TSH) o a la hormona liberadora el cortisol y por los receptores proliferadores
de tirotropina (TRH), algunos tienen alteración activados por peroximosa (PPARs) tipo gamma,
autoinmune con anticuerpos antitiroideos positi- grupo de proteínas nucleares receptoras que
vos y otros, elevación de la hormona liberadora funcionan como factores de transcripción regu-
de tirotropina en el líquido cefalorraquídeo.16,46 ladores de la expresión de los genes para la
La tiroxina (T4) y la triyodotironina (T3) regu- diferenciación celular y el metabolismo de car-
lan el metabolismo y la síntesis de proteínas. bohidratos, lípidos y proteínas. La resistencia
La TRH, producida en el hipotálamo, ajusta la a la insulina disminuye la disponibilidad de la
liberación de la TSH. Las hormonas tiroideas se glucosa dependiente de la insulina, produce
unen a los receptores nucleares que regulan la hiperinsulinemia compensatoria y diabetes tipo
transcripción de los genes (receptor alfa uno, 2. Los biomarcadores de la resistencia a la
TRα1 y receptor beta uno, TRβ1). Las dos hormo- insulina son el índice de control cuantitativo de

la sensibilidad a la insulina y la relación de los La luminoterapia o terapia lumínica, la pri-
triglicéridos con las lipoproteínas de alta densi- vación del sueño de movimientos oculares
dad. La resistencia a la insulina se observa solo rápidos (MOR), la terapia de ritmo social (usada
en los pacientes con depresión mayor activa, en pacientes con trastorno bipolar) y los medi-
correlaciona con la severidad de los síntomas camentos antidepresivos incluyendo los ISRS y
depresivos, más no se observa en los pacientes los duales, así como la agomelatina (agonista
que se encuentran en remisión. La resistencia a de los receptores de melatonina MT1 y MT2 y
la insulina, más que un marcador de rasgo, es antagonista de los receptores de serotonina
un marcador de estado que se normaliza cuan- 5HT2c), modifican los ritmos circadianos. El uso
do la depresión remite.47,48 de la terapia lumínica en las mañanas avanza el
ritmo de la melatonina, mejorando los síntomas
FACTORES INMUNOLÓGICOS depresivos.50
La relación de la depresión con el sistema inmu- El 40 % de los pacientes con depresión
ne se estableció a partir de la similitud entre la tiene latencia reducida al primer MOR, aumento
conducta de enfermedad y los síntomas depre- en la densidad del sueño MOR y dificultades
sivos: malestar, desinterés, disminución de la para mantener el sueño; estas alteraciones se
actividad, anhedonia, somnolencia, anorexia, observan hasta en el 80 % de los pacientes
pérdida de peso, alteraciones en la atención/ cuando requieren hospitalización.51
concentración, cambios en el estado de ánimo
y ansiedad. Estas alteraciones se deben en ALTERACIONES EN LA ESTRUCTURA Y
mucho a las citoquinas proinflamatorias.49 Las EL FUNCIONAMIENTO CEREBRAL
citoquinas proinflamatorias son: interleucinas La hipótesis neurobiológica de la depresión
IL-1β, IL-2, IL-4, IL-6, IL-8, IL-10 e interferón enfatiza la deficiencia de las monoaminas
gamma, proteína C reactiva, factor de necrosis como su causa y el aumento de la neuro-
tumoral alfa y la proteína-1 quimiotáctica de los transmisión serotoninérgica, dopaminérgica y
monocitos.35 Por otro lado, el tratamiento con noradrenérgica como el efecto terapéutico de
interferón ocasiona síntomas depresivos en un los antidepresivos. Sin embargo, aunque los
30 a 70 %, que pueden ser tratados con éxito antidepresivos ocasionan cambios rápidos en
con antidepresivos inhibidores selectivos de la concentración de los neurotransmisores el
recaptura de serotonina.49 efecto antidepresivo ocurre días o semanas
después. Estas observaciones hacen pensar
RITMOS CIRCADIANOS que la depresión se debe a la alteración de
La alteración de los ritmos biológicos ocasiona las redes neuronales cerebrales y que el efec-
alteraciones en el ciclo sueño/vigilia (disminu- to terapéutico de los antidepresivos induce
ción de la latencia al primer sueño de movi- cambios plásticos en las neuronas, mejoran la
mientos oculares rápidos, aumento del sueño conectividad sináptica y restauran las propie-
de movimientos oculares rápidos y reducción dades funcionales de los circuitos neuronales
del sueño de ondas lentas), ritmos sociales, específicos que subyacen a los comportamien-
ritmos hormonales (amplitud reducida en los tos y síntomas relacionados con la depresión,52
ritmos de melatonina y cortisol) y ritmos de como lo demuestran los efectos de la estimula-
temperatura corporal (aumento de la tempera- ción magnética transcraneal. Esta técnica indu-
tura corporal durante la noche) observados en ce cambios plásticos tanto en regiones corti-
pacientes con depresión; a mayor alteración cales (corteza prefrontal dorsolateral), como
de los ritmos circadianos, mayor gravedad de en las regiones anatómica y funcionalmente
la depresión. conectadas a ellas.53

El sistema límbico, los ganglios basales y prefrontal, así como el de la circunvolución fron-
el hipotálamo juegan un papel predominante tal medial rostral derecha. Los pacientes con
en las personas con trastornos afectivos. En el un solo episodio depresivo no muestran estas
sistema límbico se generan las emociones anor- anomalías y en cambio muestran, con el tiempo,
males; las alteraciones del sueño, del apetito, aumento de la corteza orbitofrontal medial y del
interés sexual, del sistema endocrino y crono- cíngulo anterior rostral izquierdas y de la ínsula
biológicos se deben a disfunción hipotalámica; derecha.55
las cognitivas, disminución en la atención/con- Las alteraciones del funcionamiento cere-
centración, lentitud psicomotora, se deben a un bral consisten en una disfunción del circuito
mal funcionamiento de los ganglios basales.16 frontolímbico, caracterizado por disminución de
Los cambios estructurales y funcionales la actividad en la corteza frontal y en la corteza
de las amígdalas en pacientes con depresión del cíngulo subgenual (Cg25) así como hiperac-
consisten en:54 tividad en la amígdala, que mejoran con el tra-
• Relación entre su volumen y la intensidad tamiento antidepresivo, psicoterapia y terapia
de la depresión electroconvulsiva.56 En pacientes con depresión
• Aumento de su actividad, en mujeres con recurrente ocurre una inversión del proceso de
depresión posparto, ante las conductas del control emocional debido a la falla en el funcio-
recién nacido namiento ejecutivo.
• Mayor activación en niños con padres con de- Alexopoulus describió un subtipo “bio-
presión ante expresiones faciales de tristeza lógico” de depresión, la depresión vascular
• Disminución de su actividad con el trata- describiendo en la RM de estos pacientes
miento antidepresivo efectivo hiperintensidades en la materia blanca que
• Las amígdalas de sus familiares de primer correlacionan con el inicio tardío de los sínto-
grado muestran aumento de volumen de la mas depresivos.57
sustancia gris54 Los cambios cerebrales de pacientes ado-
lescentes con intento de suicidio que les dife-
El daño que la depresión mayor causa al rencian de los pacientes con ideación suicida
cerebro, empeora con la falta de tratamiento y son los cambios en el volumen y el grosor, en
con nuevos episodios depresivos; cuando los el hemisferio derecho de la corteza del área
pacientes no alcanzan la remisión muestran orbitofrontal lateral, del cíngulo anterior rostral,
disminución del volumen del hipocampo, de de la parte orbital de la circunvolución frontal
la circunvolución frontal medial rostral y de la inferior (pars orbitalis), del cíngulo rostral y del
orbitofrontal, lo que aumenta el riesgo de epi- cíngulo posterior y en el hemisferio izquierdo
sodios depresivos recurrentes. de la corteza del cíngulo anterior caudal, fusi-
Las alteraciones neuroanatómicas obser- forme y del polo del lóbulo temporal, la corteza
vadas en la depresión, como la disminución del orbitofrontal lateral, del cíngulo posterior.58
volumen del hipocampo e ínsula, y de la corteza
prefrontal y orbitofrontal, están determinadas EPIDEMIOLOGÍA
por la edad de inicio, la duración y el número En la Encuesta Nacional Epidemiológica
de los episodios depresivos. La remisión del Psiquiátrica en México,59 el TDM estaba pre-
episodio depresivo normaliza el volumen del sente en un 3.3 % de la población alguna vez
hipocampo, de la circunvolución frontal medial en la vida, 1.5 % en el último año y 0.6 % en el
rostral y de la orbitofrontal.55 último mes. La edad promedio de inicio eran los
Conforme la depresión recurre disminuye el 26 años, y a los 24, la mitad de los pacientes
volumen de la ínsula y de la corteza dorsolateral ya habían tenido su primer episodio depresivo.

La prevalencia en el primer nivel de atención suspensión del tratamiento antidepresivo antes
era del 10 % y, en pacientes hospitalizados, del de que hayan transcurrido 3 meses casi siempre
15 %. La relación es de dos mujeres deprimi- resulta en el retorno de la sintomatología
das por un hombre: la mujer puede presentar (recaída).51 En el estudio STAR-D, la duración del
depresión, alguna vez en la vida en un 4.5 % y episodio de los pacientes al ingresar al estudio
el varón en el 2 %.59 era de cerca de 25 semanas y el número de
episodios de 5.5.62
FACTORES DE RIESGO La depresión tiende a ser crónica y recurrir
Kendler y cols.60 plantearon, hace muchos años, a lo largo de la vida. Alrededor del 25 % de
que existían cuatro características en las familias los pacientes tiene una recurrencia en los
con depresión que predisponían a los miembros primeros 6 meses; otro 30 a 50 % recurre en
a sufrirla: número de episodios, la duración del los siguientes 2 años. Finalmente, del 50 al 75 %
episodio más largo, pensamientos recurrentes de todos los pacientes tendrán una recurrencia
de muerte/ideación suicida y nivel de malestar/ dentro de los siguientes 5 años.51
mal funcionamiento psicosocial. Las recaídas son menos frecuentes en
Que alguno de los padres tenga depresión pacientes en tratamiento psicofarmacológico
es el factor de riesgo más poderoso para la de mantenimiento y en aquellos que han tenido
ansiedad y también para la depresión, pues la solo uno o dos episodios depresivos. A medida
mitad de los jóvenes con depresión tiene un que un paciente experimenta más episodios
padre que la padece. depresivos, el tiempo entre los episodios
En una cohorte de hijos con alguno de los disminuye y su gravedad aumenta.51
padres afectado por la depresión, la cuarta parte Los indicadores de mal pronóstico son: el
de los jóvenes tuvo algún trastorno del estado ser varón, la depresión crónica y la distimia, el
de ánimo y un tercio, un trastorno de ansiedad; consumo de alcohol y sustancias, la presencia
para los 23 a 28 años, la depresión está presente de síntomas de ansiedad y el antecedente de
en 22.3 % y el trastorno de ansiedad en el episodios depresivos previos.51
21 %. El aumento en la prevalencia se observó
en las mujeres antes de la adolescencia, y en TRATAMIENTO DE LA DEPRESIÓN
los varones en su transición a la edad adulta. Los beneficios de recibir tratamiento con anti-
La edad en que se les hace el diagnóstico es depresivos son: mejoría o remisión del trastor-
a los 16.5 años, y la ansiedad un par de años no depresivo mayor, normalización del funcio-
antes. Más de la mitad tuvo mal funcionamiento namiento cognitivo, recuperación funcional y
psicosocial en la edad adulta temprana; 31 %, mejoría en la calidad de vida, tratamiento simul-
trastorno por consumo de alcohol, y 10 % se táneo de la comorbilidad psiquiátrica (principal-
había autolesionado o tenido conducta suicida.61 mente de los trastornos de ansiedad) y mejoría
Las mujeres que usan anticonceptivos en la adherencia terapéutica y en la evolución
orales tienen 79 % más riesgo de depresión de pacientes con enfermedades médicas.63
mayor durante los primeros 2 años de uso; En el tratamiento del paciente con depre-
las que los usan a los 20 años o antes sión mayor se deben considerar aspectos rela-
tienen 95 % más riesgo. Afortunadamente cionados con:
este disminuye con el tiempo hasta solo ser 1. El trastorno depresivo mayor:
5 % más alto en comparación con quienes no • La gravedad y la duración del episodio de-
usan anticonceptivos.61 El episodio depresivo presivo
no tratado dura de 6 a 13 meses; los episodios • Si es un primer episodio o es una depresión
tratados duran aproximadamente 3 meses. La recurrente

• La respuesta o no a tratamientos antidepre- tina, sertralina y vortioxetina; la amitriptilina,
sivos previos clomipramina, duloxetina, fluvoxamina, reboxe-
• Las complicaciones de los episodios previos tina, trazodona y venlafaxina son los menos
tolerados.65
2. La comorbilidad: En el caso de la depresión durante la
• La coexistencia de otros trastornos menta- transición a la menopausia, la paroxetina es
les y médicos el fármaco más eficaz para tratar los síntomas
• El uso concomitante de otros medicamentos vasomotores y cognitivos y la primera terapia
no hormonal para los síntomas vasomotores
3. El uso de escalas de calificación para eva- aprobada por la FDA norteamericana. En com-
luar la mejoría y la remisión del episodio de- paración con la vortioxetina, ambos antidepresi-
presivo, así como la recuperación funcional vos tuvieron tasas similares de remisión clínica,
del paciente (modelo de la atención basada aunque la paroxetina dio lugar a la remisión de
en la medición). forma más rápida y mayor mejoría en el fun-
cionamiento cognitivo, la vortioxetina mejoró
4. Las características del antidepresivo: se- más los síntomas vasomotores. Los efectos
guridad (efectos secundarios y contraindi- secundarios de la paroxetina fueron insomnio y
caciones), interacciones farmacológicas, disfunción sexual; los de la vortioxetina diarrea
tolerabilidad a corto y largo plazo, eficacia y palpitaciones.66
(inicio de acción, utilidad terapéutica y profi- El índice de masa corporal (IMC) es una
láctica), costo-beneficio y facilidad de admi- variable también útil para elegir el antidepresivo
nistración.64 más apropiado. El mayor IMC guarda
relación, en ambos sexos, con la respuesta a
Otros factores que considerar son: la efi- venlafaxina, particularmente para la mejoría en
cacia comparativa de los antidepresivos y la el sueño, apetito y los síntomas somáticos; en
respuesta previa al tratamiento (incluyendo la las mujeres el IMC se relaciona con la mejoría
de familiares del paciente) (CUADRO 1).64 en la tristeza e ideación de culpa y suicida.67
En los estudios en que se comparan los Los pacientes con peso normal o bajo remiten
distintos antidepresivos, los más efectivos son: menos cuando reciben tratamiento combinado
agomelatina, amitriptilina, escitalopram, mirta- con anfebutamona + antidepresivos ISRS
zapina, paroxetina, venlafaxina y vortioxetina; (27 %) que cuando reciben solo ISRS (37 %) o
por el contrario, la fluoxetina, fluvoxamina, la combinación de venlafaxina + mirtazapina
reboxetina y trazodona son los antidepresivos (44 %); por el contrario, los pacientes obesos
menos efectivos. Los mejor tolerados son la remiten en un 48 % con el tratamiento de
agomelatina, citalopram, escitalopram, fluoxe- anfebutamona + ISRS que con monoterapia
Cuadro 1. Elección del antidepresivo

Características Variables
Demográficas Edad y género
Depresivas Severidad, subtipo de la depresión y trastornos mentales comórbidos
Antecedentes Respuesta personal o familiar a tratamientos antidepresivos anteriores y sensibilidad a los efectos secundarios
Utilidad y tolerancia Eficacia en ensayos clínicos, efectividad en la práctica clínica, facilidad y simplicidad de uso y costo
Fuente: Habert J, et al. Prim Care Companion CNS Disord. 2016 Sep

con ISRS (29 %) o con venlafaxina + mirtazapina tador de norepinefrina es similar: sin embargo,
(38 %).68 también inhiben la recaptación de la dopamina,
También la proteína C reactiva parece pues el transportador NET tiene una afinidad
tener utilidad para la elección del tratamiento moderada por este neurotransmisor.72
antidepresivo. La proteína C reactiva sintetizada Los efectos posteriores, como la desensibi-
por el hígado, es sensible a las citoquinas lización o reducción de los receptores posináp-
inflamatorias y se incrementa debido a ticos y la mejoría clínica, tienen que ver con la
infecciones o lesiones. Se considera 1 mg/L modificación de la expresión de los genes que
como un marcador de inflamación asociado también se relaciona con el aumento del BDNF.
a mortalidad. Los pacientes con depresión y En el CUADRO 2 se describen los antide-
niveles menores de 1 mg/L responden mejor presivos agrupados por estructura o mecanis-
al escitalopram y los que tienen 1 mg/L o más mo de acción.73,74
muestran mejor respuesta a la nortriptilina.69 De En función de la época en que fueron lanza-
forma similar, el uso de anfebutamona + ISRS dos al mercado, los antidepresivos pueden divi-
resulta útil cuando la proteína C reactiva es ≥ 1 y dirse en antidepresivos de primera, de segunda
los antidepresivos ISRS cuando es menor a esa y de tercera generación.75
cifra.70 Los pacientes con depresión resistente 1. Los antidepresivos de primera generación
también muestran elevación de la proteína C incluyen a los antidepresivos inhibidores de
reactiva.71 la monoamino oxidasa (IMAO) y los antide-
presivos tricíclicos (ADT).
ANTIDEPRESIVOS A. Los IMAO fueron sintetizados en la
Los ISRS bloquean al transportador de sero- década de 1960. La iproniazida, fenelzina, iso-
tonina (SERT), y los antidepresivos duales carboxazida y tranilcipromina inhiben irrever-
también al de norepinefrina (NET), localizados siblemente a la MAO, aumentando los niveles
en la neurona presináptica. La función de de noradrenalina, serotonina y dopamina en el
estos transportadores es remover a los neu- sistema nervioso central. Tienen potente efec-
rotransmisores de las sinapsis y así terminar to antidepresivo, pero con riesgo de efectos
la estimulación de la neurona posináptica.72 adversos potencialmente letales (crisis hiper-
El transportador liga la serotonina, norepin- tensivas cuando se ingieren alimentos con
efrina o dopamina, introduciéndola a la neu- tiramina). Los antidepresivos IMAO reversibles
rona presináptica, junto con sodio y cloro. son la moclobemida y la selegilina. La selegilina
Posteriormente el potasio, que se encuentra es útil para el tratamiento de la enfermedad de
en la neurona presináptica, le permite recupe- Parkinson y es el único disponible en México.76
rar la capacidad de ligar nuevamente al neuro- B. Los ADT se introdujeron poco después
transmisor de la hendidura sináptica. que los antidepresivos inhibidores de la MAO.
Los antidepresivos ISRS se unen al trans- Su estructura química deriva de los antipsicóti-
portador de serotonina en una región adya- cos fenotiacínicos. A este grupo pertenecen la
cente a donde se liga la serotonina, evitando amitriptilina, imipramina y la nortriptilina disponi-
su unión a través de inhibición alostérica. Los ble en combinación con flufenzina.
antidepresivos, aunque no impiden totalmente El principal efecto farmacológico de los
la recaptación, pues no bloquean directamente ADT es aumentar la concentración de seroto-
la unión de la serotonina al transportador, dis- nina y norepinefrina en la hendidura sináptica
minuyen la función del transportador de sero- al inhibir a sus transportadores impidiendo su
tonina entre un 60 y un 80 %. El mecanismo de recaptación. Aunque son antidepresivos muy
los antidepresivos que actúan sobre el transpor- eficaces, causan efectos secundarios como

Cuadro 2. Medicamentos antidepresivos
Antidepresivos Dosis habitual Dosis inicial Dosis Indicaciones (FDA)
tricíclicos mg/día mg/día equivalente
Amitriptilina 50-250 50 125 Depresión mayor (endógena)
Imipramina 50-250 50 125 Depresión mayor (endógena)
Antidepresivos atípicos
Agomelatina 25-50 25 50 -
Mirtazapina 15-45 7.5 - Depresión mayor del adulto
Trazodona 150-450 150 - Depresión mayor del adulto
Antidepresivos inhibidores selectivos de recaptura de serotonina (ISRS)
Citalopram 20-60 10 - Depresión mayor del adulto
Escitalopram 10-20 5 - Depresión mayor (adolescentes y adultos) y trastorno de
ansiedad generalizada
Fluoxetina 20-80 20 40 mg Depresión mayor (niños, adolescentes y adultos), bulimia, tras-
tornos obsesivo-compulsivo y disfórico premenstrual
Fluvoxamina 50-300 50 150 mg Trastorno obsesivo-compulsivo (niños, adolescentes y adultos)
Paroxetina 20-50 10 30 mg Depresión mayor del adulto, trastornos de ansiedad generali-
zada, de pánico, de estrés postraumático, disfórico premens-
trual y de ansiedad social
Sertralina 50-200 50 100 mg Depresión mayor del adulto, trastornos de pánico, obsesivo-
compulsivo (niños, adolescentes y adultos), de estrés postrau-
mático, disfórico premenstrual y de ansiedad social
Vortioxetina 10 a 20 10 - Depresión mayor del adulto
Antidepresivos duales
Desvenlafaxina 50-100 50 - Depresión mayor del adulto
Duloxetina 60-120 30 - Depresión mayor del adulto, trastorno de ansiedad generaliza-
da, fibromialgia, dolor por neuropatía periférica por diabetes,
dolor musculoesquelético crónico
Venlafaxina 75-225 37.5 150 mg Depresión mayor del adulto, trastornos de ansiedad generali-
zada, de pánico y de ansiedad social
Antidepresivos inhibidores de recaptura de noradrenalina y dopamina
Anfebutamona/bupropión 150-450 150 350 Depresión mayor del adulto
Trastorno por consumo de tabaco
Modulador
neuroesteroide del Dosificación Indicaciones (FDA)
receptor GABAA
Brexanolona El tratamiento tiene una duración total de 60 horas
Iniciar con 30 mcg/kg/h administrada en 4 horas
Aumentar la dosis a 60 mcg/kg/h administrada en
20 horas
Aumentar a 90 mcg/kg/h si se tolera o continuar con
Depresión posparto en la mujer adulta
60 mcg/kg/h administrada en 28 horas
Disminuir la dosis a 60 mcg/kg/h administrada en
4 horas
Disminuir la dosis a 30 mcg/kg/h administrada en
4 horas
*Dosis equivalente a 40 mg de fluoxetina.73 La dosis equivalente a 20 a 40 mg/d de fluoxetina tiene la mejor respuesta y la mayor tolerabilidad74
ISRS: inhibidores selectivos de la recaptura de serotonina
Fuente: Hayasaka Y, et al. J Affect Disord. 2015 Jul. Hirsch M, et al. UpToDate 2022 Aug 09
sequedad de boca, estreñimiento, hipotensión (adrenérgicos, histaminérgicos, muscarínicos).

ortostática, visión borrosa, retención urinaria, En caso de sobredosis pueden alterar la con-
debido a que afectan distintos receptores ducción cardiaca.77-79

2. Los antidepresivos de segunda generación trón estacional,78 aunque ha sido estudiada
desarrollados a partir de la década de 1980 en la depresión breve recurrente (depre-
son: sión cuya duración es de 3 a 13 días y re-
• Inhibidores selectivos de la recaptura de currencia mensual).8 Existe evidencia de su
serotonina: fluoxetina, sertralina, paroxeti- utilidad en el tratamiento de la depresión
na, fluvoxamina, citalopram, escitalopram y comórbida con ansiedad, trastorno de es-
vortioxetina trés postraumático, trastorno de ansiedad
• Inhibidores selectivos de la recaptura de generalizada, trastorno de pánico y fobia
noradrenalina (ISRN): la atomoxetina, de social.80 La mirtazapina no tiene mayor afini-
estructura química similar a la fluoxetina, se dad por los receptores de dopamina, tiene
utiliza como tratamiento del trastorno por poca afinidad por los receptores colinérgi-
déficit de atención e hiperactividad cos muscarínicos y una gran afinidad por
• Antidepresivos duales inhibidores se- los receptores de histamina 1 (H1). La baja
lectivos de la recaptura de serotonina y afinidad por los receptores muscarínicos
de noradrenalina (ISRSN): la venlafaxina, explica la ausencia de efectos secundarios
desvenlafaxina, duloxetina, milnaciprán, como boca seca, estreñimiento, visión bo-
como los ADT, inhiben la recaptura de rrosa y problemas de memoria. En cambio,
serotonina y norepinefrina sin antagonizar la afinidad por los receptores de histamina
en forma importante otros sistemas de mejora el sueño y aumenta el apetito.81 Este
neurotransmisores. De ahí su denominación antidepresivo parece reducir significativa-
de antidepresivos inhibidores selectivos de mente los niveles de cortisol.82 La mirtazapi-
recaptura de serotonina y norepinefrina na al inhibir a los receptores de serotonina
• Antagonistas de serotonina tipo 2 o 5-HT2, tipo 2 y tipo 3, como el ondansetrón, dismi-
como la trazodona y la nefazodona nuye la náusea, resultando útil en pacientes
• Antidepresivo antagonista de los recepto- que no toleran otros antidepresivos debido
res 5HT2 y alfa 2 adrenérgicos presinápti- a la náusea.28 La mirtazapina además de au-
cos (NaSSA): el antidepresivo de este grupo mentar la concentración de los neurotrans-
es la mirtazapina y previamente la mian- misores induce la producción del BDNF co-
serina. La mirtazapina es un antidepresi- rrigiendo la atrofia frontal e hipocampal.83
vo de la familia de las piperazinoazepinas,
potente antagonista de los receptores se- Farmacocinética. La disponibilidad de la
rotonina tipo 2 (5-HT2) y serotonina tipo 3 mirtazapina, no se ve afectada por la presen-
(5-HT3), y de los receptores centrales alfa cia de alimentos; 2 horas después de haberla
2 adrenérgicos. El antagonismo de los re- tomado, alcanza su nivel plasmático más alto.
ceptores 5-HT2 y 5-HT3 ocasiona aumento Se liga a las proteínas plasmáticas en un 85 %
en la transmisión mediada del receptor de y su biodisponibilidad es del 50 %.82,84 La mirta-
serotonina 1A (5- HT1A) y mayor transmisión zapina tiene una vida media en los hombres de
serotoninérgica específica que los antide- 26 horas y en las mujeres de 37 horas; alcanza
presivos inhibidores selectivos de la recap- su nivel plasmático estable a los 5 días. Los
tura de serotonina. Además, al bloquear el niveles plasmáticos de la mirtazapina dependen
receptor alfa 2, incrementa la liberación de de la dosis administrada (farmacocinética lineal):
los dos neurotransmisores, tanto la seroto- dosis más altas producen niveles plasmáticos
nina como la norepinefrina. Su principal in- mayores.
dicación es la depresión mayor, incluyendo La mirtazapina se elimina principalmente
los subtipos depresivos atípicos y con pa- (75 %) a través del riñón. En el hígado, primero se

desmetila y se hidroxila a través de las enzimas debido a su mecanismo de acción distinto, o
del citocromo 2D6, 1A2 y 3A, y posteriormente bien para corregir la disfunción sexual secunda-
se glucuroniza, formando 8- hidroxi-mirtazapina ria a antidepresivos, debiendo administrarse de
y N- desmetil-mirtazapina y N- oxi-mirtazapina. preferencia a dosis de 150 mg dos veces al día.
Cuando existe insuficiencia hepática o renal, la Aprobada por la FDA, la anfebutamona previe-
vida media de la mirtazapina aumenta. En caso ne las recaídas en el consumo del tabaco, por
de insuficiencia hepática, la vida media aumen- ser un antagonista de los receptores nicotínicos
ta en un 30 a 40 %; en caso de insuficiencia que evita el efecto reforzador de la nicotina,
renal la eliminación de la mirtazapina disminuye y por su efecto dopaminérgico que influye en
en un 30 a 50 %.82 los mecanismos de recompensa. Sin embargo,
Se recomienda iniciar el tratamiento con es necesario administrarlo por varias semanas
mirtazapina con 15 mg antes de dormir. La para obtener el efecto deseado. Este antide-
dosis efectiva oscila entre los 15 mg/día y los presivo es el único aprobado por la FDA para
45 mg/día. Debido a su vida media de elimina- el tratamiento del trastorno afectivo estacional
ción, la modificación de la dosis debe hacerse de presentación en el invierno, debiendo ini-
cada 1 o 2 semanas. ciarse desde el otoño. En el trastorno por déficit
• La anfebutamona (bupropión de acción de atención e hiperactividad se considera a la
prolongada) es el único antidepresivo per- anfebutamona como tratamiento de segunda
teneciente al grupo de los inhibidores de elección para los pacientes que manifiestan
la recaptura de la norepinefrina y dopami- agresividad o consumen sustancias. También
na. La anfebutamona además de inhibir la se ha utilizado en el tratamiento de la obesidad.
recaptación de norepinefrina y dopamina, Farmacocinética. La anfebutamona tiene
produce la liberación presináptica de es- una vida media de eliminación de 21 horas en
tos neurotransmisores. También funciona promedio y su estado estable se logra a los
como antagonista no competitivo de los 8 días. Su principal metabolito, el hidroxibupro-
receptores colinérgicos nicotínicos. Por pión, producto de la acción de la CYP 2B6 es
su efecto discretamente estimulante, se activo y tiene vida media de 24 horas aproxi-
recomienda en pacientes deprimidos con madamente.
disminución de la energía y desinterés. La Efectos secundarios. Por su efecto sobre
anfebutamona puede iniciarse con 75 mg norepinefrina y dopamina la anfebutamona
en la mañana y 75 mg en la tarde. En la puede ocasionar nerviosismo, inquietud, tem-
segunda semana aumentar la dosis matu- blor, insomnio y náuseas. Su efecto secun-
tina a 150 mg y en la tercera semana si la dario más importante es la disminución del
respuesta no es apropiada, usar 150 mg umbral convulsivo. La anfebutamona no tiene
por la mañana y 150 mg por la tarde. Debe efectos anticolinérgicos ni antihistamínicos,
dejarse un espacio de tiempo entre las no produce hipotensión ortostática ni disfun-
tomas de ocho horas cuando menos y no ción sexual.
administrar más de 150 mg en cada dosis. Su uso está contraindicado en pacientes
La dosis máxima de la anfebutamona es con epilepsia, trastornos de la alimentación
de 450 mg/día; sin embargo, el riesgo de (anorexia y bulimia nervosas) y no debe admi-
convulsiones aumenta a dosis altas (con nistrarse con IMAO.85
300 mg/día es de 0.1 %). 3. Antidepresivos de tercera generación. En
La anfebutamona puede adicionarse al tra- este grupo quedan incluidos aquellos an-
tamiento con otros antidepresivos (ISRS, duales tidepresivos que no tienen un mecanismo
o mirtazapina), como en la depresión resistente, monoaminérgico, como la agomelatina,

brexanolona, la SAGE-217 (zuranolona) y la receptores dopamina D2 y serotonina 5HT1A y
vortioxetina. antagonista del 5HT2A.90
La agomelatina es un agonista de los
receptores a melatonina M1 y M275 y también ANTIDEPRESIVOS INHIBIDORES
bloquea al receptor serotoninérgico 5HT2C. Ha SELECTIVOS DE RECAPTURA DE
sido aprobado como tratamiento de la depre- SEROTONINA
sión en Canadá, Europa y también en México. Desde la década de 1980, los antidepresivos
Es el único antidepresivo que no actúa como un más utilizados son los ISRS. Su nombre se debe
agonista monoaminérgico, aunque el bloqueo a que su mecanismo de acción consiste en
serotoninérgico puede ser relevante para su aumentar la concentración de serotonina en la
efecto antidepresivo. Debido a que no actúa hendidura sináptica a través de evitar su recap-
sobre las monoaminas (noradrenalina, dopami- tación. A este grupo pertenecen el citalopram,
na y serotonina), no produce los típicos efectos escitalopram, fluoxetina, fluvoxamina, paroxeti-
secundarios como disfunciones sexuales ni sín- na, sertralina y vortioxetina78,91 (CUADRO 3).
drome de descontinuación.86 Estos antidepresivos muestran diferencias
La brexanolona, forma sintética de la alo- en la farmacocinética, potencia para bloquear a
pregnanolona es el primer tratamiento de la la proteína transportadora de serotonina (encar-
depresión posparto avalado por la FDA.87 Se gada de la recaptura de la serotonina), grado
administra por infusión intravenosa a lo largo de de inhibición de recaptura de otros neurotrans-
60 horas, sus niveles séricos son de 70.56 ng/mL, misores, presencia o no de metabolitos activos,
su vida media de 11 horas y desaparece 3 días inhibición de las isoenzimas hepáticas y utilidad
después de haber terminado el tratamiento. El en otros trastornos mentales. A continuación,
número necesario para tratar es de 4 a 8 y el se describen esas variables para la sertralina
número necesario para dañar es de 97, lo que (CUADRO 4) y la vortioxetina (CUADRO 5).92,93
señala su potencia y seguridad.88 La remisión Los antidepresivos actúan a nivel de los
se logra en cerca del 70 % de las pacientes, receptores produciendo cambios neurofisioló-
con mejoría persistente por al menos 1 mes. El gicos en distintas estructuras y circuitos cere-
tratamiento requiere internamiento para moni- brales. Por ejemplo, la administración de esci-
torización continua. Sus efectos secundarios talopram disminuye el exceso de conectividad
consisten en sedación, boca seca, pérdida de funcional en las cortezas prefrontales fron-
la consciencia y enrojecimiento.32 tomediales y aumenta la conectividad de los
La zuranolona o SAGE-217 es una sustancia hipocampos. La normalización de la hiperconec-
con efecto antidepresivo, no aprobada por la tividad de la corteza prefrontal dorsomedial del
FDA americana, un modulador alostérico positi- sistema prefrontal medial- límbico, correlaciona
vo de los receptores GABAA, como la brexano- con la mejoría del cuadro depresivo.94
lona pero que se administra por vía oral. Setenta
y nueve por ciento de los pacientes mejoraron INDICACIONES DE LOS
y el 64 % remitieron usando 30 mg diarios de ANTIDEPRESIVOS ISRS
zuranolona/SAGE-217 por 2 semanas. Los efec- La Food and Drug Administration (FDA) nortea-
tos secundarios más comunes fueron cefalea, mericana (http://www.fda.gov/) ha autorizado el
mareo, náusea y somnolencia y no se observa- uso de antidepresivos para indicaciones especí-
ron eventos adversos serios.89 La ganaxolona ficas, por ejemplo: el citalopram está autorizado
es otro antidepresivo aún en estudio.24 como tratamiento para la depresión; el escita-
El brexpiprazol, un antipsicótico parecido lopram, para la depresión en adolescentes y
al aripiprazol, es un agonista parcial de los adultos y también para el trastorno de ansiedad

Cuadro 3. Características de los antidepresivos inhi- menstrual, el trastorno obsesivo-compulsivo y
bidores selectivos de la recaptura de serotonina el trastorno por estrés postraumático; la sertra-
F
lina tiene indicación en la depresión, trastorno
O
obsesivo-compulsivo en niños, adolescentes y
O O F
CH2 adultos, trastorno de pánico, de ansiedad social
CH2 y disfórico premenstrual (CUADRO 6).63,95
CH2-CH2-CH2-N(CH3)2
N O Los antidepresivos ISRS pueden tomarse
H
N C una vez al día, de preferencia en la mañana y
Paroxetina con el estómago lleno, porque su vida media
Citalopram
de eliminación es larga; la fluvoxamina debe
NC
administrarse en dos dosis, debido a su vida
F3C CH3 media corta. En adolescentes es recomendable
O
O CH
N
CH3
administrarlos en dos dosis, para mantener un
CH2-CH2NHCH3 nivel sérico estable. Puede iniciarse con la mitad
•C2H2O4 de la dosis mínima útil (citalopram 10 mg, esci-
Fluoxetina
F talopram 5 mg, fluoxetina 10 mg, fluvoxamina
Escitalopram 50 mg, paroxetina 10 mg y sertralina 25 a
NH-CH3 50 mg al día) durante 3 días y a partir del cuarto día
usar la dosis mínima útil (citalopram 20 mg, esci-
• F3C CH-CH2CH2CH2CH2-O-CH3 talopram 10 mg, fluoxetina 20 mg, fluvoxamina
N-OCH2CH2-NH2 100 mg, paroxetina 20 mg y sertralina 50 a
Cl Fluvoxamina 100 mg al día). Después de 2 semanas, y en el caso
Cl
Sertralina de la fluoxetina cada 4 semanas, es necesario
valorar tanto la respuesta antidepresiva como la
1. Comparten el mismo mecanismo de acción
Aumentan la concentración de serotonina en el SNC
tolerancia a los efectos secundarios y si es nece-
Por ello producen efectos secundarios similares sario ajustar la dosis dentro del rango terapéuti-
2. Su estructura química es diferente co, buscando la remisión del episodio depresivo.
3. Son metabolizados por isoenzimas hepáticas específicas
4. Tienen interacciones diversas Puede usarse como referencia, el equivalente de
5. Resultan útiles para distintos trastornos mentales 40 mg/día de fluoxetina (CUADRO 2).
6. Actúan sobre otras monoaminas
Fluoxetina: serotonina y norepinefrina
Aunque la dosis máxima recomenda-
Sertralina: serotonina y dopamina da del citalopram es hasta de 40 mg/día,
Fuente: Stahl SM. Stahl’s Essential Psychopharmacology. Neuroscientific Basis debido a que al prolongar el intervalo QTc
and Practical Applications. Fifth edition. Cambridge, UK: Cambridge University
Press; 2021
puede ocasionar arritmias, es mejor usar solo
20 mg/día en pacientes con insuficiencia hepá-
tica, mayores de 60 años y metabolizadores
lentos por la CYP2C19. Antes de usar dosis
generalizada; la fluoxetina, para el trastorno mayores es prudente realizar un electrocar-
disfórico premenstrual, la depresión en niños diograma. No debe administrarse en pacientes
y adultos, el trastorno obsesivo-compulsivo, el con síndrome de QTc prolongado congénito,
trastorno de angustia y la bulimia nervosa; la duración del QT mayor a 500 milisegundos
fluvoxamina tiene como indicación exclusiva el corregido persistente, bradicardia, niveles bajos
trastorno obsesivo-compulsivo en niños, ado- de potasio o magnesio, infarto del miocardio
lescentes y adultos; la paroxetina para la depre- reciente, insuficiencia cardiaca y uso concomi-
sión, el trastorno de ansiedad generalizada, el tante de medicamentos que aumentan al inter-
trastorno de angustia, el trastorno disfórico pre- valo QTc.74

Cuadro 4. Sertralina: farmacocinética, farmacodinámica y utilidad clínica
Mecanismo de acción Farmacocinética Poblaciones especiales Indicaciones
Inhibe la recaptación de la Absorción lenta, niveles plasmáticos Los jóvenes tienen nive- Trastorno de pánico: 126 mg/día,
serotonina 20 veces más que máximos a las 6 a 8 horas; 5.5 horas si les más bajos (varones < respuesta en 77 % de pacientes.
la de norepinefrina se toma con alimentos. Unión a proteínas mujeres) Disminución del 65 % del número de
95 % ataques de pánico. El efecto puede ser
Inhibe ligeramente la recapta- Farmacocinética lineal dependiente de La falla hepática aumenta similar con dosis de 50 a 200 mg/día
ción de dopamina la dosis 3 veces la vida media; la Trastorno de ansiedad generalizada:
Vida media de eliminación de 26 a 32 h insuficiencia renal no altera eficacia similar a la paroxetina (63 % de
Niveles estables: 7 días la eliminación pacientes) y respuesta a la 4ª semana.
Depresión mayor y alcoholismo: com-
Metabolismo oxidativo por la CYP2C9 (23
No debe administrarse a binación con naltrexona.
%), CYP3A4 y CYP2C19 (15 %), CYP2D6 (9
pacientes en diálisis Pacientes posinfartados: no produce
%) y CYP2B6 (2 %).
alteración cardiaca, disminuye la hospi-
Metabolito inactivo: desmetilsertralina
talización por causas cardiovasculares
Inhibición de enzimas hepáticas: Insuficiencia cardiaca crónica: segui-
CYP2D6 y CYP1A2: modesta miento por 5 años
CYP2C9: leve
CYP3A3/4: inhibe y después induce
CYP: citocromo P 450 hepático
Fuente: Chen G, et al. Clin Pharmacokinet. 2018 Jun. De Diego-Adeliño J, et al. Expert Opin Drug Saf. 2022 May
Cuadro 5. Vortioxetina: farmacocinética, farmacodinámica y utilidad clínica

Mecanismo de acción Farmacocinética Poblaciones especiales Indicaciones
Inhibe al transportador de Absorción en 0.8 horas, No es necesario ajustar la Depresión mayor en adultos:
serotonina presináptico niveles plasmáticos máximos a las 7 a 11 horas. dosis en función de la edad, iniciar tratamiento con 10 mg al
Agonista del receptor 5-HT1A. Biodisponibilidad: 75 % género ni en casos de alte- día (usar solo 5 mg si el paciente
Agonista parcial del receptor Farmacocinética lineal dependiente de la dosis ración hepática o renal no tolera la dosis habitual). A las 2
5-HT1B. Vida media de eliminación de 59-69 horas (66 La combinación con bupro- semanas el paciente debe mostrar
horas) pión, fluoxetina, paroxetina mejoría, si no es así, aumentar la
Antagonista de los receptores Niveles estables: 14 días o quinidina requieren dismi- dosis a 20 mg/día
5-HT3, 5-HT1D, y 5-HT7 nuir la dosis a la mitad
Metabolismo oxidativo principalmente por la
Aumenta la actividad de la La coadministración de
CYP2D6 y en menor grado por la CYP2C19
serotonina, norepinefrina, ketoconazol, fluconazol,
Participan en menor grado la CYP3A4/5,
dopamina, histamina, acetilco- omeprazol, alcohol o ácido
CYP2A6 y CYP2C9
lina, GABA y glutamato. acetilsalicílico, no requiere
Metabolismo posterior por conjugación vía
ajuste de dosis
uridinadifosfato glucuroniltransferasa (UGT)
En metabolizadores lentos por la CYP2D6 no
Se debe aumentar la dosis,
prescribir más de 10 mg/día
no más allá de tres veces,
si se coadministra con
rifampicina
CYP Citocromo P450 hepático
Fuente: Chen G, et al. Clin Pharmacokinet. 2018 Jun. De Diego-Adeliño J, et al. Expert Opin Drug Saf. 2022 May
EFECTOS SECUNDARIOS DE LOS excepción de la paroxetina que tiene un efecto

ANTIDEPRESIVOS ISRS antagonista débil sobre los receptores colinér-
Los efectos secundarios de los antidepresivos gicos).74
ISRS se deben a su acción sobre los recepto- La serotonina, aunque se encuentra en la
res de serotonina, pues no afectan receptores glándula pineal como precursor de melatonina,
adrenérgicos, histamínicos y colinérgicos (a se localiza principalmente en los nueve núcleos

Cuadro 6. Indicaciones de los antidepresivos inhibi- jándose con un inhibidor de PDE-5 (sildenafilo,
dores selectivos de recaptura de serotonina taladafilo) en el caso de disfunción eréctil. En la
Indicaciones Antidepresivo ISRS pérdida de la libido, se puede usar anfebutamo-
Depresión mayor y trastorno Citalopram, escitalopram, fluoxetina/bupropión, disminuir la dosis o sustituir por
depresivo persistente na, paroxetina y sertralina
un antidepresivo no ISRS.99
Trastorno de pánico Fluoxetina, paroxetina y sertralina Los antidepresivos se asocian también a
Trastorno obsesivo-compulsivo Fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina osteoporosis, a mayor frecuencia de caídas y
y sertralina
fracturas100,101 y a hipercolesterolemia, así como
Trastorno de ansiedad social Paroxetina y sertralina
a síndromes específicos que se describen a
Trastorno de estrés postrau- Paroxetina y sertralina
mático
continuación.102
Síndrome serotoninérgico. El síndrome
Bulimia Fluoxetina
serotoninérgico es una reacción potencialmen-
Trastorno de ansiedad gene- Escitalopram, paroxetina y sertralina
ralizada te mortal asociada al uso de distintos medica-
Trastorno de tensión premens- Fluoxetina, paroxetina y sertralina
mentos que aumentan la disponibilidad de la
trual serotonina.91 Su causa es la sobre activación
ISRS: inhibidor selectivo de recaptura de serotonina de los receptores serotoninérgicos centrales y
Fuente: Stahl SM. Stahl’s Essential Psychopharmacology. Neuroscientific Basis periféricos postsinápticos 5HT-1A y 5HT-2A.
and Practical Applications. Fifth edition. Cambridge, UK: Cambridge University El síndrome serotoninérgico se asocia al
Press; 2021. Chávez-León E, et al. Asociación Psiquiátrica Mexicana, A. C.; 2013
uso terapéutico de los antidepresivos, inte-
racción con medicamentos con efecto seroto-
ninérgico o inhibidor del metabolismo de los
del rafe del tallo cerebral encargados de regular antidepresivos o a la intoxicación intencional
sueño y vigilia, atención, sexualidad, apetito y la por conducta suicida.
temperatura, y relacionados con el tono muscu- La causa más común es la interacción entre
lar y el dolor. dos fármacos con mecanismos serotoninérgi-
La serotonina periférica, producida por las cos distintos, como los antidepresivos ISRS o
células cromafines del intestino, el páncreas, los los duales y tramadol, trazodona, dextrometor-
pulmones y el tejido adiposo, regula la motilidad fán o linezolida, aunque puede ocurrir a dosis
intestinal y la presión arterial. La coagulación, terapéuticas con un antidepresivo ISRS; entre
producto de la agregación plaquetaria y vaso- más alta sea la dosis del antidepresivo, es más
constricción de los vasos sanguíneos, también factible que ocurra la interacción.103
depende de la serotonina, y se ve obstaculizada El síndrome serotoninérgico varía en su
por los antidepresivos ISRS y duales, que impi- intensidad, puede ser leve, moderado o grave.
den que el transportador de serotonina de las Con mayor frecuencia se observa tras un intento
plaquetas la capten, aumentando el tiempo de suicida con antidepresivos ISRS, correspondien-
sangrado.96 do a la novena causa de muerte por sobredosis.96
Los efectos secundarios más frecuentes La sintomatología aparece entre 12 y 24
de los antidepresivos ISRS son: náusea, dia- horas después del uso del medicamento o al
rrea, insomnio, somnolencia, mareo e inquietud; cambio en su dosis y en ocasiones al disminuir
estos efectos pueden ser transitorios y variar de el clonazepam u otras benzodiacepinas en el
acuerdo con el antidepresivo. tratamiento combinado con ISRS; los signos más
Las disfunciones sexuales también son fre- frecuentemente observados son la hiperreflexia
cuentes, disminuyendo el deseo sexual, inter- y el temblor, seguidos de clonus, hipertonía,
firiendo con la excitación sexual, impidiendo o taquicardia y nistagmo, aunque la triada clásica
retardando el orgasmo (anorgasmia),97,98 mane- del síndrome consiste en: 1) alteración del esta-

do mental, 2) disfunción del sistema autónomo mina), cocaína, dextrometorfán, meperidina,
y 3) alteraciones neuromusculares.104,105 pentazocina y tramadol y sibutramina
1) Los cambios en el estado mental consisten • Estimulación directa de los receptores se-
en confusión, estupor o coma y convul- rotoninérgicos (fentanilo, LSD, buspirona,
siones; la ansiedad y agitación se deben metanfetaminas, triptanos -almotriptán,
a la sobre activación de los receptores naratriptán, sumatriptán y zolmitriptán-,
5-HT1A.96 ginseng e Hipericum perforatum o Flor
2) La disfunción del sistema nervioso autóno- de San Juan); los triptanos son agonistas
mo se manifiesta por diarrea, escalofríos, selectivos de los receptores 5-HT1B y
fiebre, sudoración, taquicardia, taquipnea, 5-HT1D que producen vasoconstricción.
alteraciones en la presión arterial, hiperten- Otros fármacos asociados potencialmente
sión en casos moderados e hipotensión en al síndrome serotoninérgico son: ácido
los graves, dilatación pupilar, náusea y vó- valproico, metoclopramida, ondansetrón,
mito. La hipertermia se debe a la activación carbonato de litio (aumenta la sensibilidad
de los receptores 5-HT2A.96 de los receptores posinápticos) y el azul
3) Las anomalías neuromusculares consisten de metileno; puede aparecer cuando se
en clonus espontáneo o inducido (contrac- administra algún medicamento que inhiba
ción muscular involuntaria repetitivas y rít- a las isoenzimas CYP2D6 y CYP3A4 y
micas), nistagmo, acatisia, ataxia, rigidez, disminuya el metabolismo de los ISRS, por
hiperreflexia, temblor e incoordinación mo- ejemplo, la eritromicina
tora; la hipertonía se debe a la activación de • Los antipsicóticos atípicos por su antago-
los receptores 5-HT2A96 nismo sobre receptores 5-HT2A aunado a la
El síndrome serotoninérgico se debe a las inhibición de la proteína transportadora de
cantidades tóxicas de serotonina en las sinapsis serotonina (SERT) por los antidepresivos,
de las neuronas del sistema nervioso central aumentan el aporte de serotonina para los
cuyas causas son:105 receptores 5-HT1A, e inhiben las interneuro-
• Aumento en la producción de serotonina nas GABA del núcleo del rafe dorsal, dan-
por mayor disponibilidad del precursor (L- do lugar al 3 % de los casos de síndrome
triptófano) serotoninérgico con rigidez/hipertonicidad
• Reducción en el catabolismo de la seroto- y con menor frecuencia de rabdomiólisis,
nina (antidepresivos inhibidores de la MAO) síntomas de síndrome neuroléptico malig-
• Aumento en la liberación de serotonina no96,106
debido al 3,4-metilendioximetanfetamina, Los medicamentos más frecuentemente
MDMA/ éxtasis, anfetaminas, cocaína, LSD, involucrados en el síndrome serotoninérgico
meperidina, mirtazapina, reserpina y fenflu- son: los antidepresivos inhibidores selectivos
ramina de recaptura de serotonina, la anfebutamona y
• Bloqueo de la recaptura de serotonina por el tramadol.105
antidepresivos ISRS, duales y heterocícli- Aunque en la mayoría de los casos el
cos- la clomipramina puede producir por síndrome serotoninérgico se debe a la com-
sí misma síndrome serotoninérgico y tam- binación de medicamentos o sustancias que
bién en combinación con la olanzapina-, incrementan los niveles de serotonina, la mono-
así como trazodona y mirtazapina, y otras terapia con un antidepresivo ISRS puede tam-
las sustancias que inhiben recaptura de se- bién ocasionarlo, cuando se utilizan dosis altas
rotonina como anfetaminas incluyendo al o se cambia a otro antidepresivo ISRS sin con-
MDMA (éxtasis, 3,4-metilendioximetanfeta- siderar la vida media larga de estos antidepresi-

vos. Para prevenir el síndrome serotoninérgico El tratamiento del síndrome serotoninérgico
debe tenerse precaución al combinar, cambiar consiste en:105,109
o descontinuar estos antidepresivos.107,108 • Suspender los medicamentos
El diagnóstico del síndrome serotoninérgi- • Medidas de sostén (hidratación, sedación,
co se realiza a través de la historia clínica y el control de la fiebre y apoyo ventilatorio). La
examen físico y para descartar patologías como administración de soluciones IV corrigen la
síndrome maligno por neurolépticos e hiperter- deshidratación, el desequilibrio electrolítico
mia y catatonia maligna, intoxicación por anti- y es útil en el caso de lesión muscular (rab-
colinérgicos y simpaticomiméticos, abstinencia domiólisis). Control de la hipertermia puede
a alcohol y benzodiacepinas, neuroinfección realizarse con medios físicos. En caso de
(meningitis, encefalitis y tétanos), endocrino- convulsiones (o hipertermia no controlada)
patías (tormenta tiroidea), consumo de drogas puede intubarse al paciente para inducir
(fentanilo) e intoxicación por estricnina, síndro- coma, con lo que disminuye el riesgo de
me extrapiramidal agudo (distonía de torsión, acidosis metabólica, rabdomiólisis y coagu-
acatisia), traumatismo craneoencefálico y enfer- lación intravascular diseminada109
medad vascular.104,105,109 • Uso de ciproheptadina y benzodiacepi-
Los hallazgos físicos consisten en: agitación nas (diazepam, lorazepam o clonazepam).
y acatisia, fiebre, sequedad de mucosas, enro- Los casos moderados y severos requie-
jecimiento de piel y sudoración, midriasis y nis- ren la administración de benzodiacepinas
tagmo (clonus ocular u opsoclonus) consistente y ciproheptadina para el tratamiento de la
en movimientos horizontales lentos continuos, inestabilidad autonómica y la agitación. La
rigidez, hiperreflexia y clonus espontáneo o ciproheptadina es un antagonista de los re-
inducido (sobre todo en extremidades inferio- ceptores de histamina tipo 1 y de serotonina
res) y temblor, signo de Babinski y aumento del 5-HT1A y 5HT2A.109 recomienda empezar con
peristaltismo intestinal.109 12 mg y continuar con 2 mg cada 2 horas
Los exámenes de laboratorio recomenda- hasta obtener la respuesta clínica; sin em-
dos son: biometría hemática completa (leucoci- bargo, pueden usarse 8 mg inicialmente y
tosis), química sanguínea (lesión renal), electró- en algunos casos, si el síndrome es leve
litos séricos (hiponatriemia), pruebas de función 4 mg. La mortalidad parece ser mayor cuan-
hepática (elevación de transaminasas), de san- do no se usa ciproheptadina dentro del es-
grado y coagulación (coagulación intravascular quema terapéutico110
diseminada), niveles de ácido láctico (acidosis
láctica) y de bicarbonato (disminución en su Síndrome de secreción inapropiada de
concentración) y de creatinfosfoquinasa (eleva- hormona antidiurética e hiponatriemia. El sín-
ción de la CPK).104,105,109 drome de secreción inapropiada de hormona
El electrocardiograma permite evaluar la antidiurética (SIADH) se debe a una liberación
duración del QRS (antidepresivos tricíclicos y excesiva de esta hormona por el hipotálamo
difenhidramina) y del intervalo QT.105 posterior. La vasopresina actúa en sus recepto-
Pueden solicitarse, si existe duda respecto res localizados en los túbulos colectores rena-
del diagnóstico diferencial: hemo y urocultivo, les, reteniendo agua y disminuyendo los niveles
punción lumbar y tomografía de cráneo.109 de sodio. Su diagnóstico se establece cuando
En el síndrome serotoninérgico debido a coincide la osmolaridad sérica por arriba de
conducta suicida es recomendable determinar 100 mOsm/kg, la urinaria por debajo de
drogas, alcohol y medicamentos incluyendo 280 mOsm/kg y el nivel de sodio plasmático
ácido acetilsalicílico y acetaminofén.105 < 130 a 135 mOsm/kg.

Los síntomas iniciales consisten en pudiendo ocasionar hemorragias, principalmen-
malestar, mialgias, letargo y dolor de cabeza, te del tubo digestivo.114 Con los ISRS el riesgo
posteriormente inestabilidad en la marcha, de sangrar aumenta entre un 1.71 y 3.6 veces,
caídas, alteraciones cognitivas y osteoporosis, aunque estudios más recientes establecen que
se hacen aparentes cuando el sodio se aumenta entre 36 y 41 % el riesgo;115 el uso con-
encuentra por debajo de 135 mOsm/kg. La comitante de ácido acetilsalicílico lo aumenta
confusión, convulsiones y coma y el edema hasta 7.2 veces y el de antiinflamatorios no
cerebral se presenta con niveles de sodio esteroideos (AINE) hasta 15.6 veces.116 La edad y
menores a 115 mOsm/kg.74 el antecedente de sangrados constituyen igual-
Los antidepresivos ISRS pueden producir, mente factores de riesgo y también la potencia
aunque con poca frecuencia, secreción inade- de los antidepresivos para inhibir la recaptura
cuada de hormona antidiurética e hiponatrie- de serotonina.
mia. Los factores predisponentes son la edad Los antidepresivos ISRS aumenta el riesgo
adulta avanzada, uso concurrente de diuréticos de sangrado inclusive en aquellos pacientes
y haber sufrido hiponatriemia previamente. En que han recibido tratamiento para erradicar el
este último caso es necesario determinar los Helicobacter pylori (bacteria gramnegativa que
niveles de sodio antes de iniciar tratamiento con habita el epitelio del estómago produciendo
antidepresivos y nuevamente a las 2 semanas, inflamación).117
pues la hiponatriemia ocurre entre los 9 y los 11 El riesgo de sangrado intra o posoperatorio
días aproximadamente. El citalopram es el que (necesidad de transfusión, presencia de hemo-
con más frecuencia ocasiona hiponatriemia, rragias o necesidad de nueva intervención) se
seguido de la paroxetina, fluoxetina, sertralina observó con mayor frecuencia en las cirugías
y con menor frecuencia el escitalopram. Los ortopédicas y de mama; en cambio no aumentó
antidepresivos duales, como la duloxetina y la en cirugías cardiacas para bypass ni en cirugía
venlafaxina, se relacionan menos con la baja facial.118
de sodio. La mirtazapina, pero no la mianserina, Los antidepresivos con mayor efecto inhibi-
puede también inducirla.74,111,112 Otros factores dor de recaptura de serotonina son la paroxeti-
de riesgo para desarrollar SIADH son: género na, clomipramina, sertralina y fluoxetina, segui-
femenino, peso bajo y como mayor gravedad dos por la fluvoxamina y el citalopram, que
de la depresión (quizás por tener que usar dosis producen una inhibición intermedia. Al suspen-
mayores de antidepresivos). Es prudente deter- der el tratamiento con ISRS el riesgo de sangra-
minar el sodio antes de iniciar el uso de antide- do desaparece. Debe comentarse al paciente
presivos ISRS, en caso de que el paciente tenga acerca del riesgo de sangrado, que al suspen-
alguno de los factores de riesgo anotados, o si derlo el riesgo desaparece y recomendarle que
experimenta malestar durante los primeros días evite el uso de otros medicamentos que puedan
o semanas de tratamiento.113 aumentarlo y también adicionar pantoprazol.
El tratamiento consiste en suspender el En pacientes quirúrgicos, debe conside-
tratamiento antidepresivo, restringir el agua y rarse el riesgo-beneficio del uso de estos anti-
reemplazar el sodio. depresivos. El médico debe prever suspender
Hemorragias y sangrado. La serotonina el tratamiento 2 semanas antes de la cirugía
liberada por las plaquetas facilita la agregación en aquellos pacientes con riesgo alto de san-
plaquetaria. Los antidepresivos ISRS al inhibir grado, estables en su estado de ánimo. Debe
la recaptura de serotonina por el transporta- tenerse en mente que puede ocurrir el sín-
dor localizado en su membrana disminuyen drome de discontinuación y que en los casos
los niveles de serotonina en las plaquetas, en que el riesgo de sangrado es importante

deben utilizarse otros antidepresivos que no extrapiramidales, (distonía de torsión, parkin-
conllevan este riesgo (mirtazapina y anfebuta- sonismo, disquinesia y acatisia) con muy poca
mona).118 frecuencia, las manifestaciones aparecen en
Síndrome de descontinuación. El síndrome el primer mes de tratamiento o cuando se
de descontinuación ocurre en los pacientes incrementa la dosis. Los antidepresivos más
que suspenden bruscamente el tratamiento con frecuentemente involucrados son el citalopram
antidepresivos que han tomado durante cuando y el escitalopram, la fluoxetina y la sertralina.121
menos 6 semanas. El síndrome de descontinua- Alteraciones hepáticas. La alteración del
ción se observa en un 9 y 14 % al suspender la funcionamiento hepático ocurre en el 0.5 a
fluoxetina y tras la suspensión de paroxetina 3 % de los pacientes que reciben antidepresivos.
y sertralina se presenta entre un 50 a 66 %;119 Habitualmente asintomática, se manifiesta por
generalmente aparece al segundo día y su elevación de la transaminasa glutámico-pirúvica
duración es de 1 a 2 semanas aproximadamen- (alanina aminotransferasa). Los antidepresivos
te. Si se reinstala el antidepresivo los síntomas ISRS que producen elevación tres veces más
desaparecen rápidamente. Aunque también se allá de los niveles máximos en las pruebas de
ha recomendado cambiar a fluoxetina, su sus- función hepática son la sertralina y la paroxe-
pensión no está exenta de generar el síndrome tina, con una incidencia aproximada de 1 %. La
de descontinuación a corto plazo, o bien sema- incidencia es menor con el uso de fluoxetina,
nas después, debido a la farmacocinética de su citalopram y escitalopram La sertralina es la que
metabolito. más se ha relacionado con alteración hepática
El síndrome de descontinuación caracteri- graves, junto con antidepresivos de otros tipos
zado por náusea, dolor de cabeza, parestesias, (venlafaxina, duloxetina, bupropion, trazodona y
congestión nasal y malestar general aparece agomelatina).122,123
entre el primero y séptimo día, después de Riesgo suicida o suicidalidad. En EUA
haber suspendido el tratamiento antidepresi- anualmente se presentan 30 000 suicidios
vo. Al parecer la inhibición de la recaptura de al año, el 60 % de los casos son personas
la serotonina y el aumento del nivel del neu- con depresión que no reciben tratamiento. Un
rotransmisor a nivel de la sinapsis disminuye estudio del periodo de 1996 a 1998 confirmó
la sensibilidad de los receptores posinápticos que el mayor número de suicidios se da en los
(down - regulation). La ausencia brusca de la hombres de raza blanca, sobre todo en el grupo
inhibición de la recaptura por los antidepresivos de 25 a 44 años observándose también que al
y la disminución de los niveles de serotonina en aumentar el diagnóstico de depresión y el trata-
la sinapsis lleva a una falla en la estimulación de miento con ISRS la tasa de suicidios disminuyó
los receptores postsinápticos que se encuen- de 15 a 11 por 100 000 habitantes.124 Ya se había
tran “hiposensibles”; las manifestaciones se reportado que de 1985 a 1999 la prescripción
deben a la falla del sistema serotoninérgico o anual de antidepresivos se cuadruplicó por lo
por el efecto que produce a nivel noradrenérgi- que el índice de suicidios disminuyó 22.5 % en
co, dopaminérgico o gabaérgico. En el caso de las mujeres y 12.8 % en los hombres.125 La tasa
la paroxetina, cuya vida media es más corta, el de prescripción de los antidepresivos muestra
síndrome de descontinuación es más frecuente una asociación inversa con la tasa nacional de
que en el caso de la fluoxetina de vida media suicidios en EUA.124
más larga y que además tiene metabolitos acti- En la década de 1990 surgieron reportes
vos también.120 de que los antidepresivos ISRS podían inducir
Síntomas extrapiramidales. Aunque los pensamientos o comportamientos suicidas.126
antidepresivos ISRS pueden producir síntomas Aunque un metaanálisis de 17 ensayos clínicos

no encontró relación entre el uso de la fluoxeti- de entre 18 y 24 años la suicidalidad era mayor
na y la suicidalidad,127 en el año 2003 el British en comparación con el placebo. La evidencia se
Comittee on Safety of Medicines alertó contra el hizo patente después de haber analizado a 77
uso de dos antidepresivos en niños: la venlafa- 380 pacientes que participaron en 295 ensayos
xina y la paroxetina. clínicos controlados. Al principio dos grupos
Aunque la proporción de suicidios en par- independientes con dos metodologías distintas
ticipantes de ensayos clínicos es muy baja y observaron que la tasa de suicidalidad era simi-
es parte de la misma depresión mayor, en el lar entre pacientes tratados con antidepresivos
año 2004 la FDA señaló que los pacientes que (62 %) y los tratados con placebo (72 %). Al divi-
habían participado en ensayos clínicos contro- dir a los pacientes por edades encontraron que
lados y recibieron tratamiento antidepresivo en los ancianos (65 años o más) los antidepre-
tenían mayor suicidalidad (4 %) que los tratados sivos tenían un efecto protector, en cambio en
con placebo (2 %). Suicidalidad se definió como los adultos más jóvenes (18 a 24 años) el riesgo
presencia de pensamientos, sentimientos o de suicidalidad se duplicaba.
conducta suicida.128 La FDA se basó en estudios A partir de estos hallazgos la black box se
que utilizaron cinco ISRS (citalopram, fluoxeti- amplió e incluyó también a los adultos jóvenes.
na, fluvoxamina, paroxetina, sertralina) y otros Anticipando el efecto negativo de esta nueva
cuatro antidepresivos (bupropión, mirtazapina, medida, la FDA añadió una descripción de las
nefazodona y venlafaxina) para decidir que los consecuencias dañinas de no tratar a la depre-
antidepresivos tuvieran una advertencia impre- sión, con la finalidad de promover el uso cuida-
sa en el empaque del medicamento (black box), doso y monitorizado de los antidepresivos, en
diciendo: “Los antidepresivos están asociados especial durante el primero y el segundo meses
con aumento en la SUICIDALIDAD (riesgo de de tratamiento en que la ideación suicida ocurre
pensamientos, sentimientos y conducta suicida) con más frecuencia. Al revisar cuidadosamen-
en niños y adolescentes”. Esta medida hizo que te los estudios donde los pacientes tuvieron
disminuyera la tasa de diagnóstico de depresión diagnóstico psiquiátrico y fueron tratados con
en niños en un 32 % y también la prescripción antidepresivos se advierte en las razones de
de antidepresivos en niños y adolescentes;124 la momios (odds ratio) que en los pacientes meno-
proporción de prescripciones de antidepresivos res de 17 años aumenta 2.2 veces la ideación y
en niños y adolescentes fue 18 % menor en julio la conducta suicidas con un intervalo de con-
de 2004 comparada con julio de 2003. fianza de 1.40 a 3.60, esto es aumenta cuando
Paradójicamente, la disminución observada menos 1.4 veces la suicidalidad y este incremen-
de suicidio en adolescentes por la administra- to puede llegar a ser de hasta 3.6 veces más
ción de antidepresivos, a partir de la advertencia que con placebo. En el grupo de adultos más
de la FDA (black box) en los empaques de los jóvenes de 18 a 24 años, la razón de momios es
antidepresivos, el índice de suicidios entre los de 1.55, parecería que aumenta la suicidalidad
jóvenes aumentó de 1.26 por 100 000 a 1.4 por 1.5 más veces; sin embargo, para establecer la
100 000, poco más de un 11 % (US Department significancia hay que prestar atención al inter-
of Health and Human Services); por primera vez, valo de confianza va de 0.91 a 2.70. El rango
en más de una década, el Centro de Control- mayor 2.70 hace referencia a que el tratamiento
Prevención Enfermedades, reportó un aumento antidepresivo aumenta la suicidalidad 2.7 veces
en la proporción de suicidios en adolescentes en comparación con el placebo, pero el número
en 2004. En diciembre de 2006 la FDA revisó inferior 0.91 significa que la disminuye, por lo
la relación del uso de antidepresivos con la sui- tanto, no hay una significancia estadística en
cidalidad en adultos. Encontró que en pacientes dicho intervalo de confianza.129 Este “aumento”

no se presenta en los otros grupos de edad. Los caso de ideación suicida/intento no mortal de
adultos entre 25 y 30 años tienen una razón de suicidio que no habría ocurrido con placebo;
momios de 1.00 (IC 95 % de 0.60 a 1.69), los de este se encontró en el rango de 112 a 200. La
31 a 64 años de 0.77 (IC 95 % de 0.60 a 1.00) diferencia entre estos dos índices es “indicativa
y los mayores a estas edades de 0.39 (IC 95 % de un perfil total de riesgo/beneficio favorable
de 0.69 a 1.02); en todos los grupos la razón de para los antidepresivos en el tratamiento del
momios es igual o menor a 1, lo que significa trastorno depresivo mayor, obsesivo-compulsi-
que no aumenta el riesgo de suicidalidad en vo y de ansiedad en pediatría”.130
estos grupos de edad. El estudio de la suicidalidad con un tipo
Aunque no se conoce por qué el trata- específico de antidepresivo ISRS, la fluoxetina
miento con antidepresivos ISRS ocasional- demostró que el tratamiento antidepresivo dis-
mente condiciona “suicidalidad” durante las minuye y resuelve rápidamente la ideación sui-
primeras semanas de tratamiento, se ha pro- cida.131 La comparación de dos antidepresivos
puesto que la mejoría de algunos síntomas ISRS (fluoxetina y citalopram) con un antidepre-
depresivos, como el impulso y el retardo psi- sivo dual (venlafaxina) mostró que la ideación
comotor, puede estar relacionada. La aparición suicida es menor con los antidepresivos ISRS,
de síntomas de inquietud, agitación (jitteriness) aunque no hay diferencia en el suicidio consu-
o disforia pueden favorecer la aparición de la mado.132
ideación suicida.129 El suicidio es más frecuente en estudios
Dada la contraindicación de los antidepre- con tratamiento antidepresivo a largo plazo,133,134
sivos ISRS en el tratamiento de niños y ado- que en los estudios a corto plazo.135
lescentes, Bridge130 realizó un metaanálisis de En la revisión de revisiones sistemáticas
27 ensayos clínicos controlados de población y metaanálisis (umbrella review), considerada
específicamente pediátrica, en donde se inclu- como la herramienta con niveles más altos
yeron los estudios usados en el metaanálisis de de evidencia, no se encontró relación entre
la FDA, además de siete estudios adicionales el tratamiento con antidepresivos y riesgo de
de pacientes con depresión, trastorno obse- conductas suicidas en niños ni adolescentes.
sivo-compulsivo y otros trastornos de ansie- En ese estudio tampoco se observó asociación
dad. Sus hallazgos fueron alentadores, ya que entre el uso de antidepresivos antes o duran-
además de comprobar que los antidepresivos te el embarazo, autismo en la descendencia,
eran eficaces en el tratamiento de los trastor- parto prematuro ni calificaciones bajas de
nos mencionados, la frecuencia de suicidalidad APGAR.136
asociada al uso de estos psicofármacos fue de Las recomendaciones, cuando se prescri-
3 %, un índice 25 % más bajo que el calculado ben antidepresivos en general, y en particular
por la FDA y 2 % con placebo, similar al de en adultos jóvenes, son:
la FDA. Para poder determinar si el beneficio 1. Iniciar el tratamiento con la mitad de la dosis
del tratamiento antidepresivo era superior al habitual de los antidepresivos ISRS: citalo-
riesgo de suicidalidad, Bridge calculó primero pram 10 mg, escitalopram 5 mg, fluoxetina
el número necesario a tratar (NNT), esto es, el 10 mg, fluvoxamina 25, paroxetina 10 mg
número de pacientes que deben ser tratados sertralina 12.5 mg para determinar su tole-
para tener una respuesta terapéutica que no rancia y la aparición de ideación suicida.
habría ocurrido con placebo; resultó de 3 a 2. Programar citas subsecuentes semanales por
10. Posteriormente hizo el cálculo del número lo menos durante 6 semanas consecutivas.
necesario para dañar (NNH), número de pacien- 3. Recomendar y facilitar el contacto telefóni-
tes que deben ser tratados para que ocurra un co por parte del paciente y sus familiares.

4. No prescribir otros medicamentos en canti- worth) puede ocasionar síndrome serotoninér-
dades grandes, por ejemplo, si se prescribe gico cuando se administra en forma conjunta
alguna benzodiacepina, la receta debe ha- con los antidepresivos ISRS. Su componente
cerse por la menor cantidad posible. activo, la hiperforina, induce al citocromo P450
5. Prohibir el uso de alcohol y sustancias que CYP3A4/CYP3A5, disminuyendo la concentra-
pudieran empeorar la depresión o inducir ción de ciclosporina (medicamento antirrechazo
ansiedad o impulsividad. en trasplantes), anticonceptivos orales, de los
6. Evaluar en cada ocasión los pensamientos antivirales indinavir y nevirapina y la efectividad
y comportamientos suicidas o de autole- de los medicamentos anticancerosos como
sión. el irinotecán e imatinib.138 De ahí que siempre
7. Documentar en el expediente la informa- debe interrogarse acerca del uso de “sustancias
ción proporcionada y el plan de tratamiento. antidepresivas naturales”.
8. Considerar a la psicoterapia de apoyo, cog-
nitivo-conductual o interpersonal dentro del ANTIDEPRESIVOS INHIBIDORES
esquema de tratamiento. SELECTIVOS DE RECAPTURA DE
9. En caso de que exista ideación o conductas SEROTONINA Y NORADRENALINA
suicidas antes de iniciar el tratamiento o si (ANTIDEPRESIVOS DUALES)
aparecen con el tratamiento se debe reco- Los antidepresivos duales o inhibidores selecti-
mendar la hospitalización. vos de recaptura de serotonina y norepinefrina
aumentan la concentración de estos dos neuro-
Cada vez es más frecuente que los pacien- transmisores. A este grupo pertenecen la des-
tes o sus familiares consulten información en venlafaxina, duloxetina y venlafaxina.
Internet, en donde existe difusión del fenóme- Indicaciones de los antidepresivos duales.
no de la suicidalidad. Es fundamental que el La Food and Drug Administration norteameri-
especialista aclare sus dudas y haga las reco- cana (http://www.fda.gov/) ha autorizado a los
mendaciones apropiadas, establezca el plan de antidepresivos duales las siguientes indicacio-
tratamiento, así como la solución de las posi- nes: la duloxetina para depresión, trastorno
bles contingencias. El médico debe advertir al de ansiedad generalizada, dolor y fibromial-
paciente y a su familia acerca del riesgo de que gia y parece resultar efectivo en la profilaxis
en algunos casos pueden presentarse ideas de la migraña, pues disminuye, a dosis de
suicidas, sobre todo al principio del tratamiento; 110 mg/ día, hasta en un 50 % los días con este
y documentar en el expediente que así lo hizo. tipo de cefalea.139 La venlafaxina está indicada
Es muy importante informar a los pacientes en la depresión, el trastorno de ansiedad gene-
y a los familiares que el problema real es dejar ralizada y el trastorno de pánico; la desvenlafa-
sin tratamiento a la depresión. xina para la depresión.
Antidepresivos y cáncer de colon. El uso Tanto los antidepresivos ISRS como los
de antidepresivos ISRS disminuye el riesgo de duales son el tratamiento de primera línea para
cáncer de colon, confirmando las observacio- el trastorno depresivo mayor y los trastornos
nes hechas en animales.137 de ansiedad. Ambos grupos antidepresivos
tienen un gran perfil de seguridad, inclusive en
“ANTIDEPRESIVOS NATURALES” sobredosis, y ausencia de problemas de depen-
El uso de “sustancias antidepresivas naturales” dencia.
puede representar un riesgo, específicamen- La actividad antidepresiva aparece des-
te de interacción. En el caso del Hipericum pués de dos a tres semanas de uso, aunque
perforatum o yerba de San Juan (St. John’s el aumento en la concentración de seroto-

nina y norepinefrina ocurre inmediatamente. METAS DEL TRATAMIENTO
La diferencia en el tiempo se debe a que es ANTIDEPRESIVO
necesaria la modificación del funcionamiento El objetivo del tratamiento es la remisión, esto
de los receptores posinápticos (subsensibiliza- es, sentirse y funcionar como antes de que
ción).129 El efecto antidepresivo no se limita a sobreviniera la depresión. Aun cuando no se
la sinapsis pues da lugar a cambios cerebrales logre con el primer tratamiento, puede alcan-
estructurales a través del BDNF a nivel del sis- zarse con otro antidepresivo o con la adición de
tema límbico. Los niveles séricos del BDNF en un segundo medicamento. Resulta beneficioso:
pacientes deprimidos no tratados es menor que a) buscar un estilo de vida que incluya hacer
la de los pacientes tratados con medicamentos ejercicio regularmente, hábitos alimentarios
antidepresivos y los controles sanos, y corre- sanos, mejorar las situaciones interpersonales
laciona inversamente con la severidad de la para contar con un mayor apoyo social y dis-
depresión (mayor depresión= menores niveles minuir el estrés; b) educar tanto al paciente y
séricos de BDNF); los pacientes al recuperarse a sus familiares en cuanto a la depresión y los
vuelven a tener niveles normales del BDNF. El antidepresivos, utilidad a mediano y largo plazo
BDNF es sintetizado inicialmente en forma de y efectos secundarios, y c) el utilizar un enfoque
proteína precursora (preproBDNF), en el retí- psicoterapéutico que contribuya a la mejoría
culo endoplásmico y a través de las proteasas del cuadro y a la recuperación psicosocial del
extracelulares se convierte en BDNF “maduro”. paciente.
La ketamina, antagonista de los receptores de
NMDA, incrementa además la actividad depen- EVALUACIÓN DE LA RESPUESTA AL
diente del BDNF en animales.140 TRATAMIENTO ANTIDEPRESIVO
Dosis de los antidepresivos. Recientemente La utilidad del tratamiento habitualmente se
se han establecido las dosis más apropiadas mide con la disminución de la sintomatología
para antidepresivos de distintos grupos. Para depresiva (disminución del 50 % de los sínto-
los antidepresivos ISRS deben utilizarse la dosis mas), aunque sería más apropiado considerar
equivalente a 20 a 40 mg de fluoxetina, para la la remisión (7 o menos puntos en la escala de
venlafaxina 75 a 150 mg y para la mirtazapina depresión de Hamilton de 17 reactivos).72
30 mg diarios. Usar dosis mayores no incremen-
ta la eficacia de ninguno de los antidepresivos a RESPUESTA, REMISIÓN Y
excepción de la venlafaxina.141 RECUPERACIÓN
Los términos respuesta, remisión y recupera-
TRATAMIENTO ANTIDEPRESIVO: ción se pueden definir de acuerdo con la evolu-
CAMBIOS NEUROANATÓMICOS ción y respuesta al tratamiento.
La mayoría de los estudios señalan que los anti- La mejoría clínica corresponde al concepto
depresivos, principalmente los ISRS, aumentan de remisión parcial del DSM-5,8 en donde exis-
el volumen de los hipocampos y de la corteza ten síntomas depresivos, pero ya no se cumplen
orbitofrontal medial izquierda.142,143 La respuesta los criterios diagnósticos de la depresión.
al tratamiento antidepresivo se acompaña de La remisión o remisión total del DSM-5,8
aumento del volumen cortical del hemisferio cuando en los últimos 2 meses no hay sínto-
derecho, específicamente de la corteza tempo- mas depresivos significativos. De acuerdo con
ral superior, el precuneus, corteza frontal rostral la escala de depresión de Hamilton (HAM-D),
medial, ínsula, corteza parietal inferior y la cor- la escala de calificación de la depresión de
teza supramarginal.144 Montgomery Asberg(MADRS) y la Impresión clí-
nica global (CGI), respuesta (disminución signifi-

cativa de los síntomas depresivos por al menos 9 meses propuestos después de lograr la remi-
2 semanas) consiste en la disminución del 50 % sión del episodio depresivo.148
o más de la calificación basal en la HAM-D o en Los factores que predicen la recaída, si
la MADRS, y remisión (pocos o ningún síntoma se suspende el tratamiento antidepresivo, y la
depresivo por 2 semanas) en una puntuación de recurrencia de un nuevo episodio depresivo,
7 o menos en el HAM-D de 17 reactivos, o de 10 son el número de episodios depresivos previos
o menos en el MADRS.144-146 y la persistencia de los síntomas depresivos. En
La respuesta al tratamiento se observa en ocasiones, existe riesgo de recaída durante el
un 60 a 75 %, en cambio la remisión oscila en tratamiento de continuación. Por ejemplo, con
un 30 a 50 %.72 la duloxetina, la probabilidad de recaída es de
No alcanzar la remisión completa implica 24 % y los factores que la predicen son niveles
para el paciente nuevos episodios depresivos, altos de dolor, sobre todo dolor dorsal.149 En el
limitaciones psicosociales, afectación del des- caso de desvenlafaxina depende del número
empeño laboral, empeoramiento de las enfer- de episodios depresivos previos y la mayor
medades médicas coexistentes, mayor riesgo duración del episodio.150
de abuso de sustancias e intentos suicidas.
FASES DEL TRATAMIENTO DE LA
RECAÍDAS Y RECURRENCIAS DEPRESIÓN
La depresión es una condición recurrente, pues El tratamiento de la depresión se divide en tres
más del 80 % de los pacientes va a experimen- fases: fase aguda, fase de continuación y fase
tar episodios subsecuentes8 a lo largo de los de mantenimiento (CUADRO 7).151
10 años posteriores y de 50 % o más en los 6
meses siguientes de la remisión clínica si se Fase aguda
suspende el tratamiento. El objetivo del tratamiento en la fase aguda es
El término recaída hace referencia a la rea- lograr la respuesta y la remisión de los síntomas
parición de síntomas depresivos 6 a 9 meses depresivos; esta fase dura de 6 a 12 semanas.
después de la mejoría;145,146 en cambio recu- La respuesta suele obtenerse después de 2 a 4
rrencia es la emergencia de un nuevo episodio semanas, y la remisión se obtiene a las 12 sema-
depresivo mayor durante el periodo de recu- nas de tratamiento.
peración, después de un periodo de remisión
completa.146 Fase de continuación
Es recomendable para evitar las recaídas Dado que el episodio depresivo suele durar entre
mantener el mayor tiempo posible el tratamien- 6 y 9 meses, la administración del tratamiento
to antidepresivo,147 inclusive más allá de los 4 a antidepresivo debe continuarse hasta cumplir 1
Cuadro 7. Fases del tratamiento antidepresivo

Fase aguda Fase de continuación Fase de mantenimiento
Dar tratamiento óptimo • Evitar las recaídas • Evitar nuevos episodios depresivos
• Usar dosis necesaria para lograr remisión de • Recaída 46 % al suspender el tratamiento vs. • Indicada en pacientes a partir del tercer
los síntomas 10 % si continúa tomando el antidepresivo episodio de depresión
No deben quedar síntomas depresivos residuales
• Recuperación clínica y del funcionamiento
previo
Fuente: Kupfer DJ. J Clin Psychiatry. 1991 May

año, usando la misma dosis de la fase aguda, la sustitución del antidepresivo y es útil para
para consolidar la remisión y evitar la recaída; en pacientes que no muestran respuesta al trata-
este periodo se alcanza la recuperación. miento inicial.
Fase de mantenimiento ESQUEMA TERAPÉUTICO BASADO EN

El objetivo de la fase de mantenimiento es LA OPTIMIZACIÓN DE LA DOSIS DEL
evitar la aparición de un nuevo episodio depre- ANTIDEPRESIVO Y LA ADICIÓN DE
sivo (recurrencia). Muchos de los pacientes OTRO FÁRMACO
necesitan tratamiento a largo plazo (2 a 5 años Primera semana. Se recomienda empezar con
o más). la mitad de la dosis y en la segunda parte
de la primera semana aumentarla a la dosis
ESQUEMAS TERAPÉUTICOS terapéutica mínima, siempre y cuando el anti-
El tratamiento del paciente con depresión depresivo haya sido bien tolerado. Si se inicia
mayor debe iniciarse con un antidepresivo que con citalopram, fluoxetina o paroxetina usar
ha demostrado su utilidad en los ensayos clíni- 10 mg, escitalopram con 5 mg, sertralina con 25
cos controlados doble ciego. En el CUADRO 2 mg, venlafaxina 37.5 mg, duloxetina 30 mg y
se encuentran enlistados los antidepresivos, su agomelatina 25 mg; en cambio, puede iniciarse
rango terapéutico, dosis recomendada de inicio la desvenlafaxina con 50 mg diarios. A partir del
y su equivalencia. cuarto día se puede duplicar estas dosis.
Es importante iniciar con dosis bajas debi-
PREDICTORES DE RESPUESTA A do a que un porcentaje de la población los
ANTIDEPRESIVOS metaboliza lentamente (6 a 10 %) y también a
Los pacientes que mejor responden a trata- que algunos pacientes pueden experimentar
miento antidepresivo son los más jóvenes, efectos colaterales importantes si se usa desde
con síntomas depresivos menos graves, con el principio la dosis terapéutica, sobre todo los
personalidad caracterizada por el neuroticismo pacientes ancianos que son más sensibles a sus
(tendencia a las emociones negativas y la ansie- efectos secundarios.
dad), tienen un mejor funcionamiento cognitivo Segunda y tercera semanas. De la segunda
y se encuentran empleados.152 semana en adelante habitualmente el paciente
Desde el punto de vista neurobiológico, ya estará tomando una dosis terapéutica útil.
los pacientes que responderán al tratamiento Con esta dosis a lo largo de la segunda y la ter-
antidepresivo tienen volúmenes mayores del cera semana se empieza a observar respuesta
cíngulo anterior en ambos hemisferios y de la y mejoría paulatina de los síntomas.
circunvolución frontal superior del hemisferio Cuarta a sexta semanas. Para la cuarta
derecho.153 semana se espera una mejoría sustancial de los
síntomas. Si no es la suficiente, se recomienda
ESQUEMAS TERAPÉUTICOS aumentar un 50 % de la dosis (optimización)
A continuación, se describen dos esquemas para obtener a la sexta semana mejoría impor-
terapéuticos: el primer esquema terapéutico tante o remisión de los síntomas depresivos. Si
incluye la optimización de la dosis y la adición en la sexta semana persisten algunos síntomas
de otro fármaco, se usa en aquellos pacientes depresivos todavía es recomendable aumentar
que han mostrado respuesta al tratamiento la dosis, dentro del rango terapéutico, siempre
antidepresivo y con el ajuste de la dosis o la y cuando el paciente lo tolere.
adición de otros medicamentos se alcanza la El paciente puede usar una benzodiacepi-
remisión. El segundo esquema consiste en na, por aproximadamente 4 semanas, para indu-

cir el sueño y para la ansiedad, frecuentemente vos duales pues inhibe a la isoenzima hepática
presente en la depresión. CYP2D6; sin embargo, no aumenta el intervalo
En la depresión grave es necesario admi- QTc; también debe tenerse en mente que la
nistrar dosis altas de cualquier antidepresivo anfebutamona disminuye el umbral convulsivo.
de primera o segunda generación (imipramina El metilfenidato no modifica los niveles séricos
≥ 150 mg/día, venlafaxina ≥ 200 mg/día).154 de los antidepresivos. El modafinilo aumenta
Utilizando la determinación de niveles séri- los niveles del citalopram y del escitalopram,
cos en el tratamiento con imipramina (200 a debido a su efecto inhibitorio sobre la isoenzi-
300 ng/mL) de pacientes con depresión mayor ma CYP2C19, y por el contrario disminuye los
y que requirieron hospitalización se observa niveles séricos de la duloxetina pues induce a
mejoría en casi el 40 % de ellos y remisión en el la isoenzima CYP1A2.
23.3 %. Usar dosis altas de venlafaxina (300 No es conveniente combinar antidepresi-
a 375 mg/día) da lugar a resultados similares vos ISRS con antidepresivos duales por el ries-
(mejoría 50 %, remisión 35.7 %). En el caso go de síndrome serotoninérgico.
de depresión mayor sin síntomas psicóticos la
venlafaxina resulta de mayor potencia, pues la ESQUEMA TERAPÉUTICO BASADO EN
remisión ocurre en el 38.7 %, porcentaje mayor LA SUSTITUCIÓN
al observado con imipramina (14.7 %).155 Cuando no se ha observado ninguna mejoría
El incremento en la dosis aumenta su efica- tras 2 semanas de utilizar el antidepresivo,
cia, especialmente en el caso de la venlafaxina existe una alta probabilidad de que no habrá
y el escitalopram (hasta 30 mg/día),156 pero no respuesta posterior. A la cuarta semana, si a
de la fluoxetina ni de la sertralina.157 pesar de haber optimizado la dosis no se obser-
La determinación de niveles séricos puede va mejoría (menos del 30 % de reducción de los
ser útil en el caso de la imipramina (200 a síntomas) o no puede optimizarse la dosis debi-
300 ng/mL)155 y de la anfebutamona (mayores a do a los efectos secundarios, se debe cambiar
860 ng/mL).158 a otro antidepresivo de la misma clase (ISRS
En los pacientes que mejoran, pero no a otro ISRS de preferencia escitalopram), a un
muestran remisión del episodio depresivo se antidepresivo de otra clase (de ISRS a un dual
recomienda la adición de otro antidepresivo de preferencia venlafaxina). La respuesta ocurre
sin efectos secundarios importantes y que no en el 62 % de los pacientes y la remisión en el
implique el riesgo de síndrome serotoninérgico. 22 %. Cuando se hace el cambio de antidepre-
Si el paciente presenta persistencia del sivo después de haber intentado adicionar o
insomnio o ansiedad a pesar de la benzodiace- combinar en 2 o 3 ocasiones, la remisión solo
pina o al retirarla, es adecuado adicionar mirta- es del 10 al 15 %.
zapina o agomelatina que tienen la ventaja de En los estudios en que se comparan direc-
inducir el sueño, mejorar la ansiedad y producir tamente el escitalopram con el citalopram se
un efecto antidepresivo adicional. ha observado que el escitalopram es más
Para síntomas depresivos residuales, como efectivo, tanto en la disminución de los sínto-
el desinterés, la apatía o la baja de energía, mas depresivos (casi 2 puntos a las 8 semanas
puede adicionarse la anfebutamona, metilfe- de tratamiento en el MADRS) como en la tasa
nidato o modafinilo, tomando en considera- de respuesta (8.3 % más), y en la remisión
ción los siguientes aspectos: la anfebutamona (17.6 %); en el número necesario para tratar
aumenta los niveles séricos de los antidepresi- (NNT cuyo índice va de 1 a 10; menor número
vos ISRS (en el caso de la vortioxetina debe dis- mayor potencia) para la remisión es de 5.7. La
minuirse la dosis un 50 %) y de los antidepresi- razón de momios (cuántas veces resulta más

potente el escitalopram) es 1.44 veces para la Debe observarse si hay respuesta con la
respuesta y 1.86 veces para la remisión. En un dosis terapéutica mínima a lo largo de 2 sema-
estudio reciente en donde los pacientes habían nas y posteriormente incrementar la dosis bus-
tenido una respuesta insuficiente al tratamiento cando la mejoría y posteriormente la remisión.
con antidepresivos ISRS que se sustituyeron En caso de que hayan sido los efectos
con 10 a 20 mg/día de vortioxetina o 50 mg/día secundarios los que imposibilitaron el optimizar
de desvenlafaxina, se observó mayor número la dosis del antidepresivo es válido cambiar de
de remisiones con la vortioxetina (33 % versus antidepresivos, procurando dividir lo más posi-
25 %).159 ble el número de tomas a lo largo del día.
En pacientes adultos puede hacerse el
cambio rápidamente suspendiendo el trata- DEPRESIÓN RESISTENTE
miento antidepresivo inicial; considerando que Aunque se han establecido los criterios diagnós-
al suspender bruscamente el antidepresivo ini- ticos del trastorno depresivo mayor, se conoce
cial pueden existir síntomas de descontinuación que la herencia participa en su génesis y que
(principalmente con paroxetina y venlafaxina). tener mayor número de familiares incrementa el
En pacientes ancianos es más prudente riesgo de padecer depresión mayor, debido a
hacer una disminución paulatina e ir introdu- una mayor carga genética. Se han identificado
ciendo gradualmente el nuevo antidepresivo 40 genes relevantes y más de 100 variantes que
para evitar el riesgo de suicidio. La fluoxetina contribuyen en pequeña escala. La participación
y su metabolito norfluoxetina tienen una vida genética es mayor en los pacientes con depre-
media de 4 y 15 días, respectivamente, ocasio- siones más graves y, por ende, responden mejor
nando mayor número de efectos colaterales e a los tratamientos farmacológicos. Las depre-
inclusive el riesgo de síndrome serotoninérgi- siones leves o moderadas son un grupo más
co (cefalea, movimientos anormales, diarrea, heterogéneo, en donde la participación de fac-
fiebre, etc.), por ello se recomienda suspender tores ambientales tiene un rol, desencadenando
la fluoxetina y a partir del cuarto día iniciar con y perpetuando la depresión. También deben
una dosis subterapéutica del nuevo antidepre- considerarse los eventos negativos (maltrato,
sivo, después de 1 semana administrar la dosis negligencia en la crianza, abuso físico o sexual)
terapéutica mínima y ya a partir de la tercera ocurridos en etapas tempranas del ciclo vital y
semana, si es necesario, dosis terapéuticas que, a través de efectos epigenéticos, influyen
mayores. Un elemento más a considerar es el en la aparición de la depresión y resistencia al
tiempo que se ha usado el antidepresivo. Por tratamiento farmacológico.162
ejemplo, si se ha usado paroxetina por tiempo Otro factor determinado genéticamente es
mayor a 4 meses debe considerarse que la des- la actividad del citocromo P450 que puede
aparición del efecto inhibitorio sobre la isoenzi- ocasionar niveles séricos bajos de los antide-
ma CYP2D6 puede requerir aproximadamente presivos. Es el caso de los metabolizadores
6 semanas.160 ultrarrápidos que corresponden a menos del
En pacientes geriátricos el cambio a venla- 1 % de la población, en quienes deben utilizarse
faxina da mejor resultado siempre y cuando no las dosis más altas del rango terapéutico. En
haya habido intentos de adicionar al tratamiento el caso contrario, los metabolizadores lentos/
algún otro antidepresivo u otro tipo de medica- pobres, son los que requieren dosis menores y
mento (litio) en más de una ocasión; cuando se sufren mayor número de efectos secundarios.162
hace el cambio después de haber ensayado la Se considera a los pacientes como no
adición en dos o más ocasiones, la respuesta al respondedores, cuando no muestran mejoría
cambio de antidepresivo es mala.161 con el tratamiento antidepresivo o la mejoría es

menor al 25 %. La mejoría en el 25 a 49 % de al tratamiento. Los pacientes hospitalizados por
la puntuación en escalas de calificación para la depresión resistente que no responden a trata-
depresión de los respondedores parciales impli- miento son aquellos con cinco o más episodios
ca que siguen teniendo síntomas que limitan su depresivos, historia personal de adversidad en
funcionamiento. Los pacientes respondedores la niñez y la comorbilidad con trastornos de
son los que mejoran 50 % o más, no muestran ansiedad.168
remisión del episodio y requirieren tratamiento
para los síntomas depresivos residuales. Los DIAGNÓSTICO DE DEPRESIÓN
pacientes que logran la remisión están libres de RESISTENTE
síntomas depresivos y recuperan su funciona- La depresión mayor puede no responder en 29
miento psicosocial.163 a 46 % de los casos.162 El concepto más utilizado
Cuando el paciente no ha logrado mejorar de la depresión resistente es la depresión que
o el episodio depresivo no ha remitido con los no remite, a pesar de haber recibido tratamiento
esquemas de tratamiento descritos se puede con antidepresivos en dos ocasiones a dosis
considerar el diagnóstico de depresión resisten- y duración suficiente. Esta definición diagnós-
te. Habitualmente se considera como depresión tica surge del estudio Sequenced Treatment
resistente aquella que no remite a pesar de Alternatives to Relieve Depression (STAR*D) del
haber recibido dos o más tratamientos anti- Instituto Nacional de Salud Mental norteame-
depresivos a dosis y por tiempos adecuados. ricano, en donde se observó que después de
Los pacientes que la padecen tienen mayor haber administrado tratamiento con antidepre-
morbimortalidad, tienen enfermedades físicas sivos la tasa de remisión del 37 % con el primer
frecuentemente, mayor riesgo de conducta sui- tratamiento, disminuía en el segundo a 31 %, en
cida y menor funcionamiento psicosocial y cali- el tercero a 14 % y en el cuarto a 13 %.166
dad de vida.162,164 La incidencia de mortalidad Otros criterios de depresión resistente son
por conductas suicidas en esta población es de los del Grupo de Depresión Resistente, a saber:
aproximadamente 0.47 % al año, y de intentos • Puntuación de 22 o más en la escala de ca-
suicidas de 4.7 % al año.165 lificación de la depresión de Montgomery-
Podría decirse que con el primer tratamien- Asberg
to antidepresivo el 30 % de los pacientes va a • Cuando menos dos tratamientos antidepre-
remitir. El resto va a recibir un segundo y tercer sivos sin respuesta
tratamientos, con resultados cada vez menores.
En el tercer tratamiento solo el 5 % logra la remi- Los criterios de respuesta a tratamiento
sión y mantenerla por 1 año.166 consisten en la disminución del 50 % de la pun-
El Grupo de Estudio de Depresión Resistente tuación de la escala de Montgomery-Asberg y
del Consorcio de Investigación Europea167 esta- un puntaje por debajo de 22.
bleció como los principales factores predictores Para establecer el diagnóstico de depre-
de resistencia al tratamiento a la mayor severi- sión resistente es necesario:
dad de los síntomas y la presencia de síntomas • Establecer apropiadamente el diagnóstico
psicóticos, seguidos de la comorbilidad con el de depresión mayor
trastorno de ansiedad generalizada, la necesi- • Descartar que no sea producto de comorbi-
dad de hospitalización y en menor medida el lidad médica o del consumo de sustancias
número de tratamientos antidepresivos previos • Cumplimiento por parte del paciente de dos
y el número de episodios a lo largo de la vida. esquemas previos de tratamiento con anti-
La consideración de estas variables clínicas depresivos a dosis y tiempo suficientes
permite predecir hasta en un 86 % la resistencia

En caso de que alguno de estos requisi- mantener el ciclo de sueño/vigilia y evitar el
tos no se cumpla, se trata más bien de una consumo de alcohol y de drogas. Los objetivos
“pseudorresistencia”. Vale la pena anotar que del tratamiento son: lograr la mejoría o remisión
la duración del tratamiento con antidepresivos de la depresión, mejorar el funcionamiento de
para lograr la remisión es de 6 semanas; sin la personalidad, adquirir nuevas habilidades de
embargo, hasta el 40 % logra la remisión a las afrontamiento y modificar el sistema social para
8 semanas.162 que favorezca más al paciente.171
Para evaluar tanto la dosis como la duración Las opciones de tratamiento para los
de tratamientos antidepresivos previos puede pacientes con depresión consisten en incre-
utilizarse el Formato de Historia de Tratamiento mentar la dosis del antidepresivo (optimización)
con Antidepresivos,169 que cuenta con criterios y extender el tiempo de tratamiento, cambiar a
para evaluar la utilidad del tratamiento farma- otro antidepresivo (del mismo grupo o diferente
cológico y también de estimulación cerebral y clase) y combinar con otro antidepresivo o adi-
criterios para la depresión mayor y la depresión cionar un segundo medicamento.95
de los trastornos bipolares. La alternativa para los pacientes que han
La depresión resistente puede ser o no respondido parcialmente al tratamiento antide-
reversible con los tratamientos somáticos (far- presivo a pesar de haber optimizado la dosis,
macológicos, terapia electroconvulsiva, estimu- consiste en adicionar o potenciar con otro
lación magnética transcraneal, estimulación del agente.172
nervio vago) y psicoterapéuticos actuales.170 El uso combinado de antidepresivos no es
una maniobra potente,173 excepto cuando se
TRATAMIENTO DE LA DEPRESIÓN busca controlar síntomas depresivos específi-
RESISTENTE cos: anfebutamona para la disminución de la
La evaluación del paciente con depresión resis- energía y los problemas de concentración y mir-
tente requiere la revisión de los tratamientos tazapina cuando los síntomas residuales con-
recibidos, el impacto de la depresión en la cali- sisten en ansiedad, insomnio y alteraciones de
dad de vida y el funcionamiento psicosocial, los la respuesta sexual. La adición más sustentada
factores que contribuyan a la persistencia de la es la de carbonato de litio y la de antipsicóticos
depresión (enfermedades médicas, trastornos de atípicos (quetiapina, aripiprazol, olanzapina y
la personalidad, consumo de alcohol o drogas y risperidona) (FIGURA 1).174
dificultades laborales e interpersonales). Durante Las estrategias de potenciación o adición
el tratamiento se requiere citar frecuentemente más comunes son:
al paciente, recibir llamadas telefónicas y man- 1. Adición de litio. La adición del carbonato
tener contacto a través de correos electrónicos. de litio aumenta 3.11 veces la posibilidad de
En las citas es recomendable monitorear remisión del episodio depresivo; se ha repor-
la mejoría, ajustar la dosis de medicamentos tado respuesta en 50 a 60 % de los casos.
-buscando minimizar los efectos secundarios-, Su administración debe hacerse gradualmente:
brindar apoyo para evitar la desmoralización; 150 mg dos veces al día por 3 días y después
manejar los sentimientos de culpa del paciente 300 mg dos veces al día por 1 semana y
(y del médico), mantener la esperanza de mejo- a partir de la segunda semana administrar,
ría sin dar falsas expectativas, buscar mantener si el paciente lo ha tolerado, 450 mg dos
el funcionamiento del paciente a pesar de la veces al día y monitorearse sus niveles séricos.
depresión, orientarlo y enseñarle la solución de En la primera semana, la cuarta parte de los
problemas. Indicarle pase tiempo con personas pacientes responden, aunque la mayoría
que le apoyan, recomendar ejercicio aeróbico, requieren 3 semanas más. La respuesta puede

OPTIMIZACIÓN
Dosis máximas toleradas
Tiempo suficiente
SUSTITUCIÓN COMBINACIÓN ADICIÓN

por un antidepresivo con otro antidepresivo de otro agente
de otro grupo
Figura 1. Depresión mayor: estrategias farmacológicas

Fuente: Bauer M, et al. CNS Drugs. 2014 Apr
ocurrir con dosis tan bajas como 600 mg depresivo 34.2 mg/día de metilfenidato no se
diarios; sin embargo, se recomienda guiarse observó utilidad consistente (aunque no hubo
por la concentración sérica de 0.5 a 0.8 mEq/L. diferencia estadística significativa), hubo un
SI no hay respuesta a estos niveles séricos mayor número de pacientes que respondieron
debe incrementarse el litio y si se tolera hasta en comparación con el placebo. Los efectos
un nivel sérico de 1.2 mEq/L. La adición de secundarios fueron pérdida del apetito, náusea,
litio es una alternativa útil en: a) los casos cefalea y ansiedad.177
de depresión con síntomas psicóticos que En un metaanálisis reciente,176 los pacien-
no han respondido a la combinación de un tes con depresión resistente respondieron a
antidepresivo y un antipsicótico, y b) cuando hormonas tiroideas, nortriptilina, aripiprazol,
el uso de un antidepresivo durante el periodo brexpiprazol, quetiapina, litio, modafinilo, lis-
de continuación o mantenimiento no ha sido dexanfetamina y a la combinación de fluoxetina/
suficiente para mantener la remisión.28 olanzapina. La remisión se logró con hormonas
Los predictores de respuesta a la adición tiroideas, aripiprazol, brexpiprazol, risperidona,
de litio son: presencia de retardo psicomotor, quetiapina y la combinación fluoxetina/olanza-
anorexia y pérdida de peso y niveles bajos pina. Aunque se incluyó al metilfenidato en este
de cortisol.28 Si al alcanzar los niveles séricos metaanálisis, no resultó efectivo. Podríamos
esperados no se ha obtenido respuesta se concluir que es mejor usar el metilfenidato
recomienda esperar y mantener el tratamiento de liberación inmediata y emplearlo para los
cuando menos 4 semanas y de preferencia síntomas residuales de la depresión (baja de
6 semanas. interés, de energía, problemas de atención y
2. Adición de triyodotironina. Se recomien- quizás para los efectos secundarios sexuales
da adicionar 25 a 50 mcg diarios de triyodoti- de los antidepresivos), pero no podemos utili-
ronina. Aunque en un metaanálisis reciente se zarlo sistemáticamente como tratamiento de la
encontró que su efecto no es mayor al placebo depresión resistente.
e inferior a la adición de carbonato de litio,175 en 4. Adición de un alertador, como modafini-
otro se observó que los pacientes con depre- lo. El modafinilo y el armodafinilo son fármacos
sión resistente mostraban mejoría y también alertadores aprobados por la FDA para el trata-
remisión.176 miento de la somnolencia, narcolepsia y la fati-
3. Adición de un estimulante, como metil- ga, asociadas a inversión del ciclo sueño-vigilia.
fenidato 10 a 30 mg/día. En un ensayo clínico Ambos fármacos activan las vías del glutamato,
de 4 semanas adicionando al tratamiento anti- GABA, histamina y de la orexina/hipocretina

y funcionan en algún grado como inhibidores llegar a 20 mg/día (15 mg cuando se combina
de la recaptación de dopamina. El modafinilo con fluoxetina o paroxetina). En ancianos se
aumenta la actividad de las neuronas hipotalá- inicia con 2 mg y se incrementa máximo hasta
micas, de los núcleos paraventriculares y de la 15 mg (7 mg/ día en promedio); a las 12 sema-
amígdala, aumenta la actividad dopaminérgica nas se observa remisión en el 44 % y los efec-
en el núcleo accumbens e incrementa la fosfo- tos secundarios consisten en acatisia (26 %)
rilación de la proteína quinasa localizada en los y síntomas extrapiramidales (17 %) leves.181 Sin
circuitos hipotálamo/hipocampos. El modafinilo embargo, en un metaanálisis reciente la dosis
a dosis de 100 a 400 mg/día es especialmente más tolerada y efectiva es de 2 a 5 mg/día, pues
útil en los pacientes con síntomas depresivos usar dosis más altas no contribuye a mayor tasa
residuales, como fatiga y somnolencia.178,179 Este de respuesta.184
fármaco también mejora la memoria episódica y La dosis recomendada de risperidona (no
la memoria de trabajo en pacientes con depre- autorizada por la FDA) como coadyuvante es de
sión en remisión.180 0.25 a 2 mg al día administrada de preferencia
5. Adición de un antipsicótico atípico. Los en la noche.
antipsicóticos atípicos, incluyendo la risperido- La quetiapina puede administrarse a dosis
na, producen muy pocos efectos extrapirami- de hasta 150 a 300 mg/día. La quetiapina
dales (síntomas de parkinsonismo) y resultan aumenta el 16 % de la concentración sérica
útiles cuando se adicionan al tratamiento anti- media de la venlafaxina y del 29 % de su meta-
depresivo. bolito activo la O-desmetilvenlafaxina, debido a
Las dosis diarias de los antipsicóticos son: que interfiere con la actividad de la isoenzima
aripiprazol 5 a 15 mg (en ancianos no más de hepática CYP3A4.185
10 mg/día),181 quetiapina 150 a 300 mg, rispe- La combinación de olanzapina y fluoxeti-
ridona 1 a 3 mg y olanzapina 2.5 a 10 mg al na puede administrarse a dosis de 5 mg/25 a
día. Su mecanismo de acción consiste en el 50 mg diarios. La quetiapina resulta especial-
bloqueo de los receptores de serotonina 5HT2. mente útil en el caso de los pacientes con ansie-
Los antipsicóticos atípicos como la olanzapina dad e insomnio y el aripiprazol en pacientes con
(combinada idealmente con fluoxetina), el aripi- falta de motivación y anhedonia. El aripiprazol y
prazol (si se usa con fluoxetina o paroxetina la la risperidona son los antipsicóticos que tienen
dosis es de ≤ 15 mg/día debido a la inhibición un efecto benéfico más significativo en la calidad
del CYP2D6, con escitalopram, venlafaxina XR de vida y son los mejor tolerados;186,187 la adición
o sertralina hasta 20 mg/día) y la quetiapina a de aripiprazol produce mejoría en el 74.3 % y
dosis entre 150 a 300 mg/día.182 En el caso de remisión en casi 29 % de los pacientes. En el
la quetiapina, la mejoría se observa en el 60 % caso de la risperidona (0.5 a 1 mg/día), la recaída
de los pacientes, tiende a correlacionar con sus ocurre hasta en un 45 % a pesar de mantener el
niveles séricos.183 tratamiento (citalopram + risperidona).
Si se considera al número necesario para Los efectos secundarios de los antipsi-
tratar (NNT), el aripiprazol es el más potente cóticos son: la acatisia con el aripiprazol, la
pues tiene un NNT de 7, seguido de la rispe- sedación con la quetiapina, el aripiprazol y con
ridona, con NNT de 8. La quetiapina tiene un la combinación de olanzapina/fluoxetina, y el
NNT de 10 y la combinación de olanzapina y aumento de peso con la combinación olanzapi-
fluoxetina tiene un NNT de 19, lo que señala na/fluoxetina.188
menor potencia. El brexpiprazol es un antipsicótico con efec-
El aripiprazol puede iniciarse con 5 mg/día, to modulador de la actividad de los sistemas
con incrementos semanales de 5 mg/día, hasta de serotonina y dopamina, actúa como agonis-

ta parcial de los receptores serotoninérgicos pramipexol debe iniciarse con 0.125 a 0.50 mg/día,
5-HT1A y dopaminérgicos D2 y como antagonis- de preferencia en las noches, aumentarse lenta-
ta tanto de los receptores 5HT2A como de los mente hasta alcanzar el rango terapéutico de 1 a
receptores adrenérgicos α1B y α2C. A su efecto 5 mg/día y mantener la dosis máxima tolerada,
antidepresivo se suma evidencia, en animales, por espacio de 4 semanas como mínimo para
de un efecto benéfico para el funcionamiento determinar la respuesta. Los efectos secun-
cognitivo a través de su acción sobre el sistema darios más frecuentes consisten en náusea,
glutamatérgico a través del receptor AMPA, un somnolencia, mareo, temblor, conductas com-
receptor ionotrópico con el que se lleva a cabo pulsivas y ataques de sueño. En el caso de la
la transmisión sináptica rápida en el cerebro.189 náusea debe reducirse la dosis y después de 1 o
La dosis recomendada de inicio del brexpiprazol 2 semanas volver a subir la dosis. La suspensión
es de 0.5 o 1 mg diario y esperar 2 a 3 semanas brusca del pramipexol puede ocasionar al sín-
para incrementar hasta 2 mg.190 La dosis nece- drome de supresión del agonista dopaminérgi-
saria para que tenga su efecto antidepresivo es co caracterizado por inestabilidad autonómica,
de 2 y 3 mg diarios; estas dosis pueden alcan- ansiedad, insomnio, fatiga y síntomas motores
zarse incrementando 1 mg cada semana. No se que pueden persistir.192
recomienda dar una dosis mayor a los 3 mg dia- 7. Adición de hormonales. La testosterona
rios. La dosis del brexpiprazol debe modificarse tópica en mujeres con depresión resistente no
en los siguientes casos: insuficiencia hepática resultó efectiva en un ensayo clínico.193
moderada o severa (la dosis no debe exceder 8. Combinación de anfebutamona/bupro-
2 mg diarios), insuficiencia renal moderada o pión con dextrometorfán. La combinación de
severa con aclaramiento de creatinina menor a 90 mg de dextrometorfán y 210 mg de bupro-
60 mL/min (la dosis no debe exceder a 2 mg pión es más efectiva que el bupropión como
diarios), metabolismo lento por baja actividad de monoterapia del paciente con depresión mayor.
la isoenzima CYP 2D6 (administrar la mitad de la El bupropión facilita el efecto antagonista sobre
dosis), metabolismo lento por baja actividad de el N-metil-D-aspartato (NMDA) impidiendo que
la isoenzima CYP 2D6 y tomando medicamentos el dextrometorfán sea metabolizado.194 Sin
con efecto inhibidor de la isoenzima CYP3A4 embargo, la combinación no parece ser potente
(usar la cuarta parte de la dosis habitual). Cuando como tratamiento de la depresión resistente.195
se administra con fluoxetina o paroxetina, la dosis 9. Combinación de antidepresivos. La adi-
no requiere modificarse. Los efectos secundarios ción de mirtazapina al tratamiento con ISRS
más frecuentes del brexpiprazol son: la acatisia, produce mejoría en el 63.6 % de los casos y
el aumento de peso y la somnolencia.190 remisión en el 45.5 %; el adicionar un antidepre-
Utilizando como parámetro el NNT, la com- sivo ISRS a la mirtazapina tiene menor resulta-
binación de olanzapina/fluoxetina, la adición de do;196 el cambio de ISRS a mirtazapina permite
risperidona o de aripiprazol al tratamiento anti- la remisión en el 37.8 % de los pacientes.197 En
depresivo son más potentes que el tratamiento el primer nivel de atención, no tiene un efecto
combinado de antidepresivos con brexpiprazol terapéutico la adición de la mirtazapina al tra-
o quetiapina.191 tamiento con antidepresivos ISRS y duales.198
6. Adición de agonistas dopaminérgicos. La adición de anfebutamona al tratamiento con
Los pacientes con depresión resistente en la ISRS permite que el 65.6 % de los pacientes res-
que predominan anhedonia, ausencia de moti- ponda y 26.9 % remita. En ancianos, la tasa de
vación, falta de impulso y falta de reactividad remisión es más alta cuando se adiciona bupro-
del humor pueden beneficiarse de la adición pión/anfebutamona (o aripiprazol), que cuando
del pramipexol al tratamiento antidepresivo. El se cambia a bupropión.199

10. Terapia electroconvulsiva. La terapia de vacío202 y casi un 43 % no alcanza la remisión
electroconvulsiva (TEC) es uno de los tratamien- completa del episodio depresivo.203
tos antidepresivos más rápidos y efectivos para Efecto de la terapia electroconvulsiva
la depresión grave y la depresión resistente sobre la estructura cerebral y la cognición. Los
al tratamiento con antidepresivos. Todos los pacientes con depresión mayor muestran alte-
metaanálisis han demostrado la superioridad raciones cognitivas que guardan relación con
de la TEC y su utilidad para aliviar los síntomas la intensidad de la depresión. Tras 6 semanas
depresivos severos y las conductas suicidas.200 después del tratamiento con TEC se observa,
Cuando los pacientes deprimidos no resis- además de la mejoría clínica de los síntomas de
tentes a tratamiento antidepresivo reciben TEC depresión, aumento en la velocidad de procesa-
muestran respuesta en el 70 a 80 %. La TEC miento, mejoría en la atención/concentración y
está indicada en pacientes con trastorno depre- en el aprendizaje visual.204
sivo mayor con melancolía, con síntomas psi- Los pacientes con depresión resistente
cóticos, con riesgo de suicidio, con depresión muestran disminución del volumen en las cir-
catatónica, en los que no toleren los efectos cunvoluciones fusiforme, temporal inferior,
secundarios de los antidepresivos, en pacientes media y superior, parahipocampal y temporal
con antecedente de buena respuesta a TEC o transversa. El tratamiento con TEC aumenta el
que prefieran esta modalidad de tratamiento. El volumen de la circunvolución temporal superior
paciente y su familiar deben estar de acuerdo y del hipocampo.205
en que se utilice este tratamiento, deben firmar 11. Estimulación magnética transcraneal. El
ambos un consentimiento informado en el que tratamiento con estimulación magnética trans-
se explica el procedimiento, beneficios y ries- craneal consiste en sesiones diarias, general-
gos. Se deben realizar estudios de laboratorio, mente durante 4 a 6 semanas, seguidas de un
gabinete y valoración de medicina interna y corto periodo de disminución. En cada sesión
anestesiología antes de iniciar el procedimien- se aplican, usando una bobina grande coloca-
to. La TEC es una intervención muy eficaz y da en el cuero cabelludo, una gran cantidad
segura, la mortalidad reportada es de 0.002 %. de pulsos aplicados generalmente a la corteza
En cuanto a efectos secundarios un 10 % de los prefrontal dorsolateral. El campo magnético
pacientes puede cursar con desorientación y induce actividad eléctrica en las neuronas cor-
confusión mental transitoria, posterior al proce- ticales despolarizándolas. El disparo repetido
dimiento, que dura aproximadamente 30 minu- induce cambios en la actividad cortical focal y
tos; también se presentan fallas de memoria a distancia.
reversibles, cefalea y dolor muscular que ceden La estimulación magnética transcraneal ha
con analgésicos comunes. sido autorizada por la FDA para el tratamiento
En la depresión resistente el porcentaje de de la depresión mayor en pacientes que no han
respuesta disminuye a 50 % o menos. Se puede mostrado respuesta a uno o más tratamientos
administrar TEC de mantenimiento iniciando antidepresivos. Las tasas de respuesta y remi-
con una sesión semanal, luego cada 15 días, sión en el ensayo que llevaron a su aceptación
cada 3 semanas y, posteriormente, una sesión como maniobra terapéutica en la depresión
al mes. No está definido por cuánto tiempo se resistente por la FDA fue de 25 % y 16 %, res-
debe prolongar la TEC de mantenimiento. pectivamente.
Los pacientes con trastorno límite de per- Cuando se ha comparado con antidepre-
sonalidad, aunque pueden responder a la TEC, sivos, como la venlafaxina, la tasa de remisión
201
requieren cuando menos 10 sesiones, sobre es muy similar (41 % versus 43 %); curiosamente
todo aquellos que tienen sentimientos crónicos cuando se administraron las dos maniobras

combinadas la tasa de remisión fue inferior intravenosa y la dosis es de 0.5 mg/kg en 40
(28 %).206 minutos. Si se utilizan dosis menores (0.3 mg/kg)
En un estudio naturalístico retrospectivo en los efectos secundarios, como dolor de cabe-
que la cuarta parte de los pacientes tenía tras- za, náusea y síntomas disociativos, son meno-
torno bipolar, se observó que el 31 % mejoró y res, pero la duración del efecto antidepresivo
23 % mostró remisión del episodio depresivo, también disminuye. Los síntomas disociativos
sobre todo en quienes la depresión era más tienen una duración promedio de 2 horas y se
intensa.207 presentan en menor medida conforme se repite
Además de los ensayos clínicos, también su administración. La administración intravenosa
en los metaanálisis se ha observado que los de una sola dosis de ketamina (0.5 mg/kg en
pacientes con depresión resistente tienen 3 40 minutos) produce mejoría de los síntomas en
veces más probabilidad de mejorar y 5 más de el 77 % y remisión en el 43 % de los pacientes
lograr la remisión.208 Un metaanálisis que inclu- con depresión mayor resistente por un perio-
yó 29 estudios reportó una tasa de respuesta do de corta duración, que oscila entre 4 y
del 29 %.209,210 72 horas.218 La ketamina disminuye la depresión,
En pacientes que no han respondido a la la ansiedad y, al parecer, de manera parecida al
estimulación magnética transcraneal, con la litio y a la clozapina, también disminuye la idea-
administración de ketamina IV tres veces por ción suicida.219 El resultado de un metaanálisis
semana durante 2 semanas, solo el 19 % res- de los estudios realizados hasta el año 2014,
pondió y logró la remisión el 9.5 %.211 en donde se administró la ketamina por vía IV o
12. Ketamina IV y esketamina nasal. La intranasal, fue que los pacientes cuando fueron
ketamina es un analgésico y anestésico anta- tratados con este fármaco tuvieron 7 veces más
gonista de los receptores NMDA para el gluta- probabilidad de que su cuadro depresivo remi-
mato, que además actúa sobre los receptores tiera en las primeras 24 horas, sobre todo en los
opioides tipo mu, kappa y delta y los receptores casos de depresión mayor unipolar.220
dopaminérgicos tipo 2 (D2). Su mecanismo de El tratamiento con ketamina IV requiere
acción, no conocido del todo, parece depender infusiones repetidas 2 a 3 veces por semana
de uno de sus metabolitos [2R,6R]-hidroxi-nor- durante 2 semanas, y después una vez a la
ketamina (HNK), formado a partir de la R- keta- semana durante 4 semanas adicionales, con el
mina.212,213 También se ha propuesto que la fin de mantener el efecto antidepresivo.221
ketamina bloquea el receptor del NMDA de las El S-enantiómero de la ketamina, la eske-
interneuronas del GABA, aumentando los nive- tamina, está aprobado por la FDA en adultos
les del glutamato, activando los receptores del para la depresión unipolar resistente (junto
ácido isoxazolpropiónico, produciendo factor con un antidepresivo oral) y para la depresión
neurotrófico derivado del cerebro y encendien- mayor con ideación o conductas suicidas. La
do las vías de señalización descendentes.214 esketamina, un antagonista del receptor NMDA
El marcador a largo plazo de la utilidad de la que modula la transmisión glutamatérgica y se
administración de ketamina/esketamina es la aplica en forma intranasal, reduce rápidamente
elevación de los niveles del factor neurotrófico los síntomas depresivos, incluyendo la ideación
derivado del cerebro.215 suicida. Su efecto inicia aproximadamente entre
Su administración da lugar a mejoría rápi- 2 y 24 horas después de su administración. La
da en el 40 a 60 % de pacientes que no han administración de 56 a 84 mg dos veces por
respondido previamente a diversos tratamien- semana durante 4 semanas produce mejoría
tos antidepresivos (depresión resistente).216,217 La de los síntomas depresivos y disminución en
forma habitual de administración es por infusión la ideación suicida a partir de las primeras 4

horas y hasta 24 horas después de la primera El riluzol (agente modulador del glutama-
administración.222 Los efectos secundarios más to), el carbonato de litio y la lamotrigina se han
frecuentes fueron: náusea, mareos, manifesta- ensayado, sin éxito, para mantener la remisión
ciones disociativas, sabor desagradable y dolor de la depresión por ketamina IV.231,232
de cabeza. Las benzodiacepinas disminuyen la dura-
La esketamina intranasal tiene un efecto ción del efecto antidepresivo y la risperidona
terapéutico “ultrarrápido”, pues mejora y pro- atenúa los cambios en la perfusión cerebral
duce remisión de los síntomas depresivos 2 a inducidos por la ketamina.233
24 horas después de haberse administrado y La forma sintética de psilocibina fue auto-
su efecto puede durar hasta 4 semanas.223 Sin rizada por la FDA norteamericana en 2018
embargo, parece tener menor efectividad que la como “terapia innovadora”, término utilizado
ketamina IV y el tiempo para observar respuesta para aquellos medicamentos o sustancias
y remisión es mayor,224 aunque en un metaanáli- destinados a tratar padecimientos graves
sis reciente no existe diferencia cuando se eva- para los que existe evidencia clínica prelimi-
lúa la respuesta tras una sola dosis.225 Queda por nar indicativa de que su actividad terapéuti-
definir su efecto terapéutico a largo plazo. ca es sustancialmente mayor que la terapia
En una revisión sistemática con metaanáli- disponible.234 La administración de 25, 10 e
sis en que se comparó la utilidad de la ketamina inclusive de 1 mg tuvo un efecto benéfico en
con la TEC, se encontró que la esta última es pacientes con depresión resistente, indepen-
más efectiva que la ketamina para disminuir dientemente de si se continuó o no el trata-
la intensidad de los síntomas de depresión. El miento con antidepresivos.235
tratamiento con ketamina produce respuesta 13. Estimulación del nervio vago. Las tera-
antidepresiva más rápida y ocasiona menos pias de neuroestimulación o neuromodulación
alteraciones cognitivas, pero tiene efectos anti- pueden ser invasivas o no invasivas. La estimu-
depresivos menos duraderos.226 El porcentaje lación del nervio vago, al igual que la estimula-
de respuesta de la TEC es 27 % mayor y el de ción cerebral profunda y la estimulación cortical
remisión 43 % mayor que el de la ketamina.227 epidural, pertenece al tipo invasivo; en cambio,
Aunque la TEC puede ser superior a la ketami- la TEC, la estimulación magnética transcraneal y
na, las opciones terapéuticas deben individuali- la estimulación transcraneal con corriente direc-
zarse y elegir la más apropiada.228 En un estudio ta corresponden a las no invasivas.236
abierto de poco más de 400 participantes con La estimulación del nervio vago inicialmen-
depresión mayor no psicótica, 51 a 55 % de los te fue utilizada en pacientes con epilepsia intra-
pacientes que recibieron infusión de 0.5 mg/kg table, posteriormente se aplicó a pacientes con
en 40 minutos de ketamina respondieron, en depresión, debido a la mejoría que se observa-
comparación con 41.2 % de los que recibieron ba en el ánimo y la cognición.
TEC unilateral, después de 3 semanas.229 Su utilidad ha quedado demostrada inclusi-
Para evitar la recaída es necesario conti- ve en pacientes gravemente enfermos que han
nuar usando la terapia electroconvulsiva, usar tenido conductas suicidas, hospitalizaciones
solo farmacoterapia o combinarlas, o bien, repetidas y ausencia de respuesta a tratamiento
administrar ketamina con alguna frecuencia.228 con TEC. La respuesta antidepresiva llega a ser
Si una dosis de ketamina es efectiva hasta por del 67 % y la remisión de 43 %. En pacientes no
1 semana, su infusión repetida extiende el tiem- respondedores a TEC, su utilidad es de alrede-
po de respuesta por 2 a 3 semanas; la esketami- dor de 60 %. La respuesta a esta maniobra es
na previene las recaídas cuando se administra rápida y casi un 50 % de los pacientes mantiene
en forma repetida.230 la mejoría por espacio de 1 año. Su mecanismo

de acción involucra el aumento de la activi- foco el duelo complicado, las limitaciones en
dad de las monoaminas y recuperación de la las habilidades interpersonales, las dificultades
neuroplasticidad por la producción del factor para asumir un nuevo rol y las disputas interper-
de crecimiento neuronal derivado del cerebro. sonales; la terapia cognitivo-conductual tiene
Los efectos secundarios consisten en engrosa- por objeto modificar las cogniciones negativas
miento de la voz, dolor faríngeo, tos, bradicar- y los comportamientos maladaptativos que con-
dia y empeoramiento de la apnea del sueño.237 tribuyen a mantener a la depresión.
14. Psicoterapia para la depresión resis- La psicoterapia en principio no es más
tente. Las cuatro formas de psicoterapia que potente que el tratamiento farmacológico,
han demostrado ser útiles combinadas con excepto en el trastorno depresivo persistente.
las estrategias farmacológicas en la depresión En un metaanálisis reciente se demostró
resistente son: terapia cognitivo-conductual, la superioridad de los antidepresivos sobre la
psicoterapia interpersonal, terapia cognitiva psicoterapia, tanto administrados como mono-
basada en la mentalización y el sistema de terapia o combinados con alguna psicoterapia.
psicoterapia de análisis cognitivo-conductual.238 El NNT para la farmacoterapia fue de 4 y para
Los pacientes con depresión resistente tra- la combinación con psicoterapia, de 7. Ambos
tados solo con psicoterapia no muestran mayor índices son menores de 10, lo que demuestra
mejoría. La psicoterapia, cuando se adiciona la potencia de los antidepresivos; en cambio,
al tratamiento farmacológico tiene un efecto el NNT de la psicoterapia es de 63, que señala
moderado.238 poca potencia en comparación con el tratamien-
El tratamiento antidepresivo solo o en com- to farmacológico.241
binación con psicoterapia 6 meses después de En un estudio con tomografía por emisión
haber respondido a tratamiento disminuye la de positrones, la respuesta parece depender de
sintomatología depresiva y el riesgo de recaída;239 la actividad metabólica de la ínsula: los pacien-
cerca del 80 % de los pacientes que recibieron tes con depresión mayor con bajo metabolismo
terapia electroconvulsiva mantuvieron la respues- en la ínsula responden a la terapia cognitivo-
ta si recibían tratamiento con psicoterapia.240 conductual, en cambio los que muestran hiper-
metabolismo de la misma estructura responden
LA PSICOTERAPIA DE LA DEPRESIÓN al escitalopram.242
“BASADA EN LA EVIDENCIA” La intervención multimodal consistente en
La psicoterapia ha sido frecuentemente utiliza- cuatro visitas a domicilio y 12 llamadas telefó-
da como una maniobra psicológica de apoyo nicas a lo largo de 12 semanas, e incluye las
psicosocial para aumentar la adherencia al siguientes cuatro aproximaciones terapéuticas:
tratamiento farmacológico y en los casos en actividad física, dieta saludable, actividad social
que existe alguna alteración de la personalidad. y restructuración cognitiva breve; los síntomas
En la actualidad existen varias psicoterapias depresivos disminuyen significativamente, más
“breves”, como la terapia cognitivo-conductual, que con la terapia psicológica de apoyo. Esta
psicoterapia interpersonal y la terapia para intervención disminuye la hiperconectividad
resolver problemas, que constituyen un trata- entre la corteza posterior del cíngulo y el lóbulo
miento efectivo para la depresión mayor. Estas parietal inferior izquierdo en la red neuronal por
psicoterapias consisten, generalmente, en 6 a defecto (default mode network).243
20 sesiones, de frecuencia semanal y se basan En pacientes con trastornos adaptativos
en identificar y resolver algunos de los proble- depresivos tratados en psicoterapia grupal se
mas psicosociales asociados a la depresión. Por observa una disminución en los niveles matuti-
ejemplo, la psicoterapia interpersonal tiene por nos de cortisol.244

HOSPITALIZACIÓN permite mayor respuesta y remisión que cual-
Los pacientes con riesgo de suicidio u homici- quier forma de monoterapia. La terapia cogniti-
dio, depresión con síntomas psicóticos o catató- vo-conductual también se ha utilizado después
nicos o que progresan rápidamente, la pérdida de que el paciente ha sido tratado exitosamente
o ausencia de sistemas de apoyo, limitaciones con antidepresivos, para prevenir las recaídas
importantes en la capacidad de alimentarse y la cuando el tratamiento sea descontinuado.
necesidad de realizarse estudios son indicacio- En general, los antidepresivos efectivos
nes de hospitalización.51 para el tratamiento de la depresión mayor tam-
bién lo son para la distimia. Dada su efectividad
TRASTORNO DEPRESIVO PERSISTENTE y tolerabilidad, se utilizan como primera elec-
La Asociación Psiquiátrica Americana8 incluyó ción los ISRS y también pueden considerarse la
al trastorno distímico y a la depresión mayor anfebutamona, duloxetina, mirtazapina y venla-
crónica en la categoría Trastorno depresivo per- faxina.
sistente. La diferencia entre estas dos patologías La psicoterapia útil para el trastorno depre-
es que la distimia es de naturaleza crónica y no sivo persistente es el Sistema de Análisis
reúne las características suficientes del trastorno Cognitivo-conductual de Psicoterapia (Cognitive
depresivo mayor, aunque puede complicarse Behavioral Analysis System of Psychotherapy,
con depresión mayor (doble depresión); en cam- CBASP).245 Esta psicoterapia combina elemen-
bio, la depresión mayor es episódica y se cronifi- tos de la terapia cognitivo-conductual, interper-
ca en alrededor del 10 % de los pacientes. sonal y psicodinámica. Su modelo propone que
Comparada con la depresión mayor, el tras- la depresión crónica impide la retroalimentación
torno depresivo persistente se caracteriza por: que da el ambiente para cambiar patrones y
• Comenzar antes de los 21 años (70 % de los resolver relaciones interpersonales problemáti-
casos) y se asocia a eventos traumáticos cas.246 A través de la relación y las estrategias
tempranos terapéutica (análisis situacional, ejercicios de
• Tener mayor comorbilidad y limitación en el discriminación interpersonal y entrenamiento/
funcionamiento psicosocial y problemas de ensayo en habilidades conductuales) el pacien-
salud, así como conductas suicidas y nece- te genera conductas empáticas, identifica y
sidad de hospitalización cambia patrones interpersonales relacionados
• Responder menos a los tratamientos psi- con la depresión y sana las experiencias trau-
cológico y farmacológico, necesitar dosis máticas.
mayores de antidepresivos, tratamiento de Con la CBASP la mejoría se observa en el
mayor duración y recaídas a pesar del uso 39 % de los pacientes en comparación con el
de antidepresivos 25 % de los pacientes con terapia interpersonal;
la remisión oscila entre 22 y 57 % con la CBASP
TRATAMIENTO versus 13 y 24 % con psicoterapia interperso-
Para el trastorno depresivo mayor crónico, la nal.245 Sin embargo, en un metaanálisis reciente
combinación de antidepresivos y psicoterapia no se encontró evidencia de su utilidad.247

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doi: 10.1017/S1461145709000169

Evaluación
Señale la respuesta correcta:
1. El trastorno depresivo mayor es una alteración:
a) De la mente
b) De los circuitos o redes neuronales cerebrales
c) Caracterizada por síntomas psicológicos
d) Que ocurre una sola vez en la vida
2. Los síntomas principales del trastorno depresivo mayor son:

a) Tristeza y desinterés
b) Alteraciones cognitivas
c) Alteraciones neurovegetativas, como problemas de sueño y de apetito
d) Visión negativa de sí mismo, del mundo y del futuro
3. El diagnóstico de la depresión:
a) Requiere de estudios de laboratorio y gabinete
b) Es totalmente clínico y basado en los criterios del trastorno depresivo mayor
c) Requiere del uso de alguna escala autoaplicable
d) Requiere del uso de alguna escala que aplique el médico
4. ¿Cuál de las siguientes formas de trastorno depresivo mayor se asocia al trastorno

bipolar?
a) Depresión mayor con ansiedad
b) Depresión mayor con características mixtas
c) Depresión mayor con características melancólicas
d) Depresión mayor con patrón estacional
5. La depresión posparto actualmente se denomina:

a) Trastorno depresivo mayor o depresión mayor con inicio en el periparto
b) Baby blues
c) Trastorno bipolar tipo depresivo
d) Psicosis breve de inicio en el posparto
6. En el trastorno depresivo mayor con inicio en el posparto:

a) Se puede iniciar el tratamiento con antidepresivos en cualquier momento del embarazo
b) No resultan útiles los tratamientos basados en psicoterapia cognitivo-conductual o inter-
personal
c) El segundo es el único periodo de la gestación en donde no hay riesgo de teratogénesis
d) En el tercer trimestre la administración de antidepresivos puede ocasionar hipertensión
pulmonar en el neonato

7. Los antidepresivos más útiles para la depresión posparto son:
a) Brexanolona y zuranolona
b) Paroxetina y sertralina
c) Citalopram y escitalopram
d) Los estrógenos
8. Los cambios estructurales y funcionales de las amígdalas cerebrales observadas en

el trastorno depresivo mayor son:
a) Mayor volumen cuando los síntomas depresivos son leves
b) Mayor volumen cuando los síntomas de ansiedad que acompañan a la depresión son más
intensos ante expresiones faciales de tristeza
c) Mayor activación en niños con padres que padecen depresión
d) Aumento de la actividad con el tratamiento antidepresivo exitoso
9. El factor de riesgo más importante para padecer depresión es:

a) Que alguno de los padres padezca depresión
b) El uso de anticonceptivos orales
c) Haber tenido un episodio de trastorno depresivo mayor
d) Haber sido tratado exitosamente de un trastorno depresivo mayor previo
10. El mecanismo farmacológico que explica el aumento en los neurotransmisores en

la sinapsis es:
a) Bloquear la actividad de la enzima monoaminooxidasa
b) Bloquear al transportador de serotonina (SERT)
c) Bloquear al transportador de dopamina
d) Aumentar la concentración de triptófano

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El trastorno depresivo mayor y su tratamiento

El trastorno depresivo mayor

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Reproducir esta obra en cualquier formato es ilegal.

Cuidado de la edición: Dra. Magda Luz Atrián Salazar

Impreso en México / Printed in Mexico

2 PAC® PSIQUIATRÍA PARA MÉDICO DE PRIMER CONTACTO • MÓDULO 1

DR. ENRIQUE CHÁVEZ LEÓN

EL TRASTORNO DEPRESIVO MAYOR Y SU TRATAMIENTO 3

Diagnóstico de la depresión ....................................................................... 8

EL TRASTORNO DEPRESIVO MAYOR Y SU TRATAMIENTO 5

6 PAC® PSIQUIATRÍA PARA MÉDICO DE PRIMER CONTACTO • MÓDULO 1

L a Organización Mundial de la Salud considera que la depresión afecta al 3.8 % (5 %

EL TRASTORNO DEPRESIVO MAYOR Y SU TRATAMIENTO 7

8 PAC® PSIQUIATRÍA PARA MÉDICO DE PRIMER CONTACTO • MÓDULO 1

EL TRASTORNO DEPRESIVO MAYOR Y SU TRATAMIENTO 9

10 PAC® PSIQUIATRÍA PARA MÉDICO DE PRIMER CONTACTO • MÓDULO 1

EL TRASTORNO DEPRESIVO MAYOR Y SU TRATAMIENTO 11

12 PAC® PSIQUIATRÍA PARA MÉDICO DE PRIMER CONTACTO • MÓDULO 1

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14 PAC® PSIQUIATRÍA PARA MÉDICO DE PRIMER CONTACTO • MÓDULO 1

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16 PAC® PSIQUIATRÍA PARA MÉDICO DE PRIMER CONTACTO • MÓDULO 1

ALTERACIONES NEUROENDOCRINAS La hiperactividad del eje HHA es más noto-

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18 PAC® PSIQUIATRÍA PARA MÉDICO DE PRIMER CONTACTO • MÓDULO 1

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20 PAC® PSIQUIATRÍA PARA MÉDICO DE PRIMER CONTACTO • MÓDULO 1

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Cuadro 1. Elección del antidepresivo

22 PAC® PSIQUIATRÍA PARA MÉDICO DE PRIMER CONTACTO • MÓDULO 1

EL TRASTORNO DEPRESIVO MAYOR Y SU TRATAMIENTO 23

sequedad de boca, estreñimiento, hipotensión (adrenérgicos, histaminérgicos, muscarínicos).

24 PAC® PSIQUIATRÍA PARA MÉDICO DE PRIMER CONTACTO • MÓDULO 1

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26 PAC® PSIQUIATRÍA PARA MÉDICO DE PRIMER CONTACTO • MÓDULO 1

EL TRASTORNO DEPRESIVO MAYOR Y SU TRATAMIENTO 27

28 PAC® PSIQUIATRÍA PARA MÉDICO DE PRIMER CONTACTO • MÓDULO 1

Cuadro 5. Vortioxetina: farmacocinética, farmacodinámica y utilidad clínica

EFECTOS SECUNDARIOS DE LOS excepción de la paroxetina que tiene un efecto

EL TRASTORNO DEPRESIVO MAYOR Y SU TRATAMIENTO 29

30 PAC® PSIQUIATRÍA PARA MÉDICO DE PRIMER CONTACTO • MÓDULO 1

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32 PAC® PSIQUIATRÍA PARA MÉDICO DE PRIMER CONTACTO • MÓDULO 1

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34 PAC® PSIQUIATRÍA PARA MÉDICO DE PRIMER CONTACTO • MÓDULO 1

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36 PAC® PSIQUIATRÍA PARA MÉDICO DE PRIMER CONTACTO • MÓDULO 1

EL TRASTORNO DEPRESIVO MAYOR Y SU TRATAMIENTO 37

38 PAC® PSIQUIATRÍA PARA MÉDICO DE PRIMER CONTACTO • MÓDULO 1

Cuadro 7. Fases del tratamiento antidepresivo

EL TRASTORNO DEPRESIVO MAYOR Y SU TRATAMIENTO 39

Fase de mantenimiento ESQUEMA TERAPÉUTICO BASADO EN

40 PAC® PSIQUIATRÍA PARA MÉDICO DE PRIMER CONTACTO • MÓDULO 1

EL TRASTORNO DEPRESIVO MAYOR Y SU TRATAMIENTO 41

42 PAC® PSIQUIATRÍA PARA MÉDICO DE PRIMER CONTACTO • MÓDULO 1