Informe 45

Este informe contiene las opiniones colectivas de un grupo internacional de
expertos y no representa necesariamente las decisiones o la política declarada de la Organización
Mundial de la Salud.
Serie de informes técnicos de

la OMS
961
COMITÉ DE EXPERTOS DE
LA OMS
DE LAS
ESPECIFICACIONES DE LAS
PREPARACIONES
FARMACÉUTICAS
cuadragésimo quinto informe

Datos de catalogación en la publicación de la Biblioteca de la OMS
Cuadragésimo quinto informe del Comité de Expertos de la OMS en especificaciones para

preparados farmacéuticos.
(Serie de informes técnicos de la OMS; no. 961)
1. Preparaciones farmacéuticas: normas. 2. Tecnología, Farmacéutica — normas.

3. Industria farmacéutica: legislación. 4. Control de calidad. I. Organización Mundial de la Salud.
II. Serie.
ISBN 978 92 4 120961 8 (Clasificación NLM: QV 771)

ISSN 0512-3054
© Organización Mundial de la Salud 2011
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Impreso en Suiza
Contenido
1. Introducción 1
Política
2. general 6
2.1 Colaboración internacional 6
2.1.1 Colaboración con organismos y agencias internacionales 6
Dirección Europea para la Calidad de los Medicamentos
y HealthCare (Consejo de Europa) 6
El Fondo Mundial de Lucha contra el SIDA, la Tuberculosis
y la Malaria 6
Fondo de las Naciones Unidas para los Niños 7
2.1.2 Grupo de Discusión de Farmacopea 8
2.1.3 Conferencia Internacional sobre Armonización 9
Conferencia Internacional de Autoridades Reguladoras de
2.1.4 Medicamentos 9
2.2 Cuestiones transversales en productos farmacéuticos: calidad
problemas de aseguramiento 10
2.2.1 Medicamentos esenciales 10
2.2.2 Medicinas herbarias y complementarias 11
2.2.3 Soporte regulatorio 12
3. Sesión conjunta con el Comité de Expertos en Patrones Biológicos 13
4. Control de calidad: especificaciones y pruebas 14

4.1 La Farmacopea Internacional 14
4.2 Plan de trabajo actual y programa de trabajo futuro 15
diec
Especificaciones para medicamentos, incluidos los medicamentos iséi
4.3 para niños s
diec
iséi
4.3.1 Medicamentos para el VIH y condiciones relacionadas s
diec
iséi
4.3.2 Medicamentos antipalúdicos s
4.3.3 Medicamentos antituberculosos 17
4.3.4 Antiinfecciosos 18
4.3.5 Otros medicamentos 19
4.4 Revisión de textos de La Farmacopea Internacional 19
4.4.1 Antipalúdicos: derivados de la artesiminina 19
4.4.2 Otros medicamentos 20
4.5 Revisión de monografías generales publicadas sobre dosificación.
formularios y textos de métodos asociados 21
4.5.1 Grupo de Discusión de Farmacopea: armonizado
textos generales 21
4.5.2 Uniformidad de contenido para preparaciones monodosis 23
4.6 Temas generales de política y cuestiones generales de revisión
para la Farmacopea Internacional 24
4.6.1 Actualización sobre las pruebas de disolución 24
4.6.2 polvos secos 25
5. Control de calidad – materiales de referencia

internacional (International Chemical Reference
Substances and
Espectros de referencia infrarrojos internacionales) 28
Actualización sobre la transferencia de Sustancias Químicas
5.1 Internacionales de Referencia 28
5.2 Propuesta de liberación acelerada de International Chemical
Estándares de referencia 29
Primer estándar internacional propuesto para la insulina humana
5.3 biosintética 30
iii
6. Control de calidad – laboratorios nacionales 31
6.1 Esquema de Evaluación de Garantía de Calidad Externa 31
Buenas prácticas de la OMS para laboratorios de microbiología
6.2 farmacéutica 32
7. Garantía de calidad – buenas prácticas de fabricación 33

Actualización de las buenas prácticas de fabricación de la OMS:
7.1 principios fundamentales
para productos farmacéuticos 33
Buenas prácticas de fabricación de la OMS para establecimientos
7.2 de sangre 33
Actualización de las buenas prácticas de fabricación de la OMS
7.3 para calefacción,
sistemas de ventilación y aire acondicionado para no estériles
formas de dosificación farmacéuticas 34
7.4 Actualización de las buenas prácticas de fabricación de la OMS:
Agua para uso farmacéutico 34
7.5 Revisión de las buenas prácticas de fabricación de la OMS:
productos farmaceuticos esteriles 35
8. Garantía de calidad: nuevos enfoques 35

8.1 Directrices de la OMS sobre gestión de riesgos de calidad 35
8.2 Directrices de la OMS sobre transferencia de tecnología 36
9. Garantía de calidad: distribución y comercialización de productos
farmacéuticos 36
Directrices conjuntas FIP/OMS sobre buenas prácticas
9.1 farmacéuticas:
normas de calidad de los servicios de farmacia 36
9.2 Guía modelo para el almacenamiento y transporte de tiempo-
y productos farmacéuticos sensibles a la temperatura 38
Sistema de Certificación de la OMS sobre la calidad de los
9.3 productos farmacéuticos
productos que se mueven en el comercio internacional 38
9.3.1 Actualización sobre las actividades actuales 38
9.3.2 Preguntas y respuestas 39
10 Precalificación de medicamentos esenciales prioritarios 39

Actualización sobre el Programa de Precalificación de
10.1 Medicamentos de la OMS 39
10.2 Procedimiento de precalificación de productos farmacéuticos 41
10.3 Guía sobre presentación de documentación para precalificación
de productos farmacéuticos terminados innovadores aprobados
por
autoridades reguladoras estrictas 41
11 Precalificación de laboratorios de control de calidad 41

11.1 Actualización de actividades 41
11.2 Procedimiento de precalificación de laboratorios 42
Actualización sobre las directrices de la OMS para la preparación
11.3 de un laboratorio
archivo de información 43
12 Precalificación de principios activos farmacéuticos 44
13 Orientación reglamentaria 44
13.1 Directrices de la OMS para preparar un archivo maestro del sitio 44
Directrices sobre la presentación de documentación para una
13.2 multifuente
producto terminado (genérico): formato general: preparación
de expedientes de productos en formato de documento técnico
común 45
Directrices sobre la presentación de documentación para una
13.3 multifuente
producto terminado (genérico): pieza de calidad 45
IV
13.4 Desarrollo farmacéutico para multifuente (genérico)
productos farmaceuticos 46
13.5 Clasificación de medicamentos administrados por vía oral en el
Modelo de la OMS
Lista de Medicamentos Esenciales según la Biofarmacéutica
Sistema de clasificación 46
13.6 Desarrollo de medicamentos pediátricos: desarrollo farmacéutico 47
13.7 Requisitos de calidad para la artemisinina como material de partida
en la producción de ingredientes farmacéuticos activos
antipalúdicos 47
14. Nomenclatura, terminología y bases de datos 48

14.1 Nueva definición de “medicamentos subestándar” 48
14.2 “Medicamentos espurios/falsamente
etiquetados/falsificados/falsificados” 49
14.3 Denominaciones comunes internacionales (DCI) para productos
farmacéuticos
sustancias 51
15. Resumen y recomendaciones 51
Agradecimientos 58
Anexo 1
Procedimiento de liberación de Sustancias Químicas Internacionales de
Referencia 67
Anexo 2
Buenas prácticas de la OMS para laboratorios de microbiología farmacéutica 69
Anexo 3
Buenas prácticas de fabricación de la OMS: principios fundamentales para la
industria farmacéutica
productos 94
Anexo 4
Buenas prácticas de fabricación de la OMS para establecimientos de sangre
(conjuntamente
con el Comité de Expertos en Patrones Biológicos) 148
Anexo 5
Directrices de la OMS sobre buenas prácticas de fabricación para
calefacción, ventilación
y sistemas de aire acondicionado para formas farmacéuticas no estériles 215
Anexo 6
Buenas prácticas de fabricación de la OMS para productos farmacéuticos
estériles 261
Anexo 7
Directrices de la OMS sobre transferencia de tecnología en la fabricación de
productos farmacéuticos 285
Anexo 8
Buenas prácticas farmacéuticas: estándares de calidad de los servicios de
farmacia
(FIP conjunto/OMS) 310
Anexo 9
Guía modelo para el almacenamiento y transporte de tiempo- y
productos farmacéuticos sensibles a la temperatura (junto con el
Comité de Expertos en Patrones Biológicos) 324
Anexo 10
Procedimiento de precalificación de productos farmacéuticos 373
v
Anexo 11
Directrices sobre la presentación de documentación para la precalificación
de innovador
productos farmacéuticos terminados aprobados por autoridades reguladoras
estrictas 391
Anexo 12
Precalificación de laboratorios de control de calidad. Procedimiento para
evaluar
la aceptabilidad, en principio, de los laboratorios de control de calidad para
su uso por
Agencias de las Naciones Unidas 393
Anexo 13
Directrices de la OMS para preparar un archivo de información de
laboratorio 403
Anexo 14
Directrices de la OMS para redactar un archivo maestro del sitio 409
Anexo 15
Directrices sobre la presentación de documentación para una fuente
múltiple (genérica)
producto terminado: formato general: elaboración de dosieres de producto
en formato de documento técnico común 417
vi
Comité de Expertos de la OMS en
Especificaciones para Preparaciones
Farmacéuticas
Ginebra, 18 a 22 de octubre de 2010
miembros
Profesor Ivan Addae-Mensah, Profesor de Química, Universidad de Ghana,
Legon, Ghana ( Presidente )
Profesor Saleh A. Bawazir, Jefe del Sector Farmacéutico y Vicepresidente,
Autoridad Saudita de Alimentos y Medicamentos, Riyadh, Arabia Saudita (
Copresidente )
Sr. Eshetu Wondemagegnehu Biwota, Addis Abeba, Etiopía ( coponente )
Sr. Jean-Michel Caudron, Braine-le-Château, Bélgica
Profesor Theo G. Dekker, Instituto de Investigación de Farmacia Industrial,
Universidad del Noroeste, Potchefstroom, Sudáfrica
Sra. Nilka M. Guerrero Rivas, Jefa de Garantía de Calidad, Instituto Especializado
de Análisis, Ciudad Universitaria Octavio Méndez Pereira, Panamá, República
de Panamá
Profesor Jos Hoogmartens, Profesor Emérito, Laboratorium voor Farmaceutische
Analyse, Lovaina, Bélgica
Profesor Jin Shaohong, 1 Director Ejecutivo Adjunto, Instituto Nacional para el
Control de Productos Farmacéuticos y Biológicos, Ministerio de Salud Pública,
Beijing, República Popular de China
Dr. Toru Kawanishi, Jefe, División de Medicamentos, Instituto Nacional de
Ciencias de la Salud, Tokio, Japón
Dra. Justina A. Molzon, Directora Asociada de Programas Internacionales, Centro
para la Evaluación e Investigación de Medicamentos, Administración de
Drogas y Alimentos de los EE. UU., Silver Spring, MD, EE. UU. ( Co-Relatora )
Profesor Tamás L. Paál, Presidente, Consejo Científico, Instituto Nacional de
Farmacia y Profesor, Universidad de Szeged, Budapest, Hungría
asesores temporales
Dra. Lucette Cargill, Directora, Laboratorio Regional de Pruebas de Drogas del
Caribe, Kingston, Jamaica
Sr. Antonio Carlos da Costa Bezerra, Farmacéutico Principal, Agencia Brasileña
de Vigilancia Sanitaria, Brasilia, Brasil
Profesor Konstantin Keller, Director y Profesor, Ministerio Federal de Salud, Bonn,
Alemania
Profesor Henning G. Kristensen, Vedbaek, Dinamarca
Sra. Gugu N. Mahlangu, Directora Interina de Servicios de Laboratorio, Autoridad
de Control de Medicamentos, Laboratorio de Control de Zimbabue, Harare,
Zimbabue
1 Incapaz de atender.
vii
i
Sra. Lynda Paleshnuik, asesora sénior de calidad, Val-des-Mont, QC, Canadá
Sra. Eija Pelkonen, 2 Jefa de Inspección, Agencia Nacional de Medicamentos,
Helsinki, Finlandia
Sra. Marie-Louise Rabouhans, Chiswick, Londres, Inglaterra
Dr. Jean-Louis Robert, Jefe, Laboratorio Oficial de Control de Medicamentos,
Service du Contrôle des Médicaments, Laboratoire National de Santé,
Luxemburgo
Dra. Saranjit Singh, Profesora y Directora, Departamento de Análisis
Farmacéutico, Instituto Nacional de Educación e Investigación Farmacéutica, SAS
Nagar, India
Sr. Deryck Smith, Especialista Principal, SSI, División de Salas Limpias, Guateng,
Sudáfrica
Dra. Angelika Spreitzhofer, 2 AGES PharmMed GmbH, Viena, Austria
Representación de las oficinas de las

Naciones Unidas 3 Fondo de las Naciones
Unidas para la Infancia (UNICEF)
Dr. Peter Svarrer Jakobsen, Oficial de Garantía de Calidad, División de
Suministros de UNICEF, Copenhague, Dinamarca
4
Representación de organismos especializados y organizaciones conexas
El Fondo Mundial de Lucha contra el SIDA, la Tuberculosis y la Malaria
Sra. Joelle Daviaud, oficial técnica sénior de control de calidad, Unidad de Gestión
Farmacéutica y Sr. Raghu Kumar Krishna Swamy, Ginebra, Suiza
Organización Mundial de la Propiedad Intelectual (OMPI)
Sra. Konji Sebati, Consultora, Departamento de Conocimientos Tradicionales y
Desafíos Globales
y Sra. Maria Soledad Iglesias-Vega, Oficial de Programas, Departamento de
Relaciones Externas, Ginebra, Suiza
El Banco Mundial
Dr. Andreas Seiter, especialista sénior en salud, productos farmacéuticos, salud,
nutrición y población, Washington, DC, EE. UU.
Organización Mundial de Aduanas (OMA)
Sr. Álvaro Fernández Acebes, Oficial Técnico, Dirección de Asuntos Arancelarios
y Comerciales, Bruselas, Bélgica
Organización Mundial del Comercio (OMC)
Sr. Roger Kampf, Consejero, División de Propiedad Intelectual, Ginebra, Suiza
5
Representación de organizaciones intergubernamentales
Unión Europea (UE)
Sra. Jinna Lee, Delegación Permanente de la Unión Europea, Ginebra, Suiza
2 Incapaz de atender.
3 No pudo asistir: Programa de las Naciones Unidas para el Desarrollo (PNUD), Nueva York, NY,
EE. UU.
4 No pudieron asistir: Organismo Internacional de Energía Atómica (OIEA), Viena, Austria;
Organización de las Naciones Unidas para el Desarrollo Industrial (ONUDI), Viena, Austria.
5 No pudo asistir: Agencia Europea de Medicamentos (EMA), Londres, Inglaterra.
viii
Consejo Europeo
Dr. Andrea Lodi, Director Adjunto, Departamento de Laboratorio, Dirección
Europea para la Calidad de los Medicamentos y la Atención Sanitaria (EDQM),
Estrasburgo, Francia
6
Representación de organizaciones no gubernamentales
Asociación de Farmacéuticos de la Commonwealth (CPA)
Profesor Douglas Oliver, Presidente, Sociedad de Farmacología de Sudáfrica,
Universidad de North-West, Sudáfrica
Consejo Europeo de la Industria Química (CEFIC)/APIC
Dr. Boris Pimentel, miembro de la junta directiva, APIC y gerente de asuntos
regulatorios globales, DSM Nutritional Products AG, Basilea, Suiza
Federación Internacional de Fabricantes y Asociaciones
Farmacéuticas (IFPMA)
Dr. Michael G. Beatrice, Vicepresidente, Corporate Regulatory & Quality Science,
Abbott, Abbott Park, IL, EE. UU.
y el Dr. Rodney Horder, Consultor, Abbott Quality & Regulatory, Torquay, Reino Unido
Alianza Internacional de Productos Farmacéuticos Genéricos (IGPA)

Dr. Nicholas Cappuccino , socio general , Pharmaceutical Intellectual Resource
Services LLC, Lambertville, NJ, EE. UU.
Consejo Internacional de Excipientes Farmacéuticos (IPEC)
Sra. Beam Suffolk, Vicepresidenta, IPEC Europa, Bruselas, Bélgica
Federación Farmacéutica Internacional (FIP)
Sr. AJM Hoek, Secretario General y Director General
y Sr. Xuan Hao Chan, Gerente, Asuntos Profesionales y Científicos, La Haya,
Países Bajos
Industria mundial de automedicación (WSMI)
Dr. David Webber, Director General, Ferney-Voltaire, Francia
observadores
Agencia Brasileña de Vigilancia Sanitaria (ANVISA)
Sr. Mateus R. Cerqueira, Especialista en Regulación y Vigilancia Sanitaria, Oficina
de Asuntos Internacionales, Brasilia, DF, Brasil
Esquema de Cooperación de Inspección Farmacéutica (PIC/S)
Sra. Helena Baião, Primera Vicepresidenta, PIC/S, Dirección de Inspección y
Licencias, Departamento de Inspección, Autoridad Nacional de
Medicamentos y Productos Sanitarios, IP, Lisboa, Portugal
Farmacopeas 7
Comisión de Farmacopea Británica
Sr. Richard Turner, Secretaría, Londres, Inglaterra
6 No pudo asistir: Sociedad Internacional de Ingeniería Farmacéutica (ISPE), Tampa, Florida, EE. UU.
7
No pudieron asistir: Farmacopea Argentina, Buenos Aires, Argentina; Farmacopéia Brasileira,
Santa María, RS, Brasil; Farmacopea de la República Popular de China, Beijing, República
Popular de China; Farmacopea India, Nueva Delhi, India; Farmacopea Japonesa, Tokio, Japón;
Farmacopea de la República de Corea, Seúl, República de Corea; Farmacopea Estatal de la
Federación Rusa, Moscú, Federación Rusa.
ix
Farmacopea Europea 8
Consejo de Europa, Estrasburgo, Francia
Farmacopea de los Estados Unidos
Dra. Karen A. Russo, Vicepresidenta, Moléculas Pequeñas, División de Normas
Documentales, Rockville, MD, EE. UU.
Representación de las oficinas regionales de la OMS

Oficina Regional para África, Brazzaville, República del Congo
Oficina Regional para las Américas, Organización Panamericana de la Salud,
Washington, DC, Estados Unidos de América
Oficina Regional para el Mediterráneo Oriental, El Cairo,
Egipto Oficina Regional para Europa, Copenhague,
Dinamarca Oficina Regional para el Sudeste Asiático,
Nueva Delhi, India Oficina Regional para el Pacífico
Occidental, Manila, Filipinas
Secretaría de la OMS
Dr. CF Etienne, Subdirector General, Sistemas y Servicios de Salud, 9 OMS,
Ginebra, Suiza
Dr. HV Hogerzeil, Director, Medicamentos Esenciales y Políticas Farmacéuticas,
OMS, Ginebra, Suiza
Dr. L. Rägo, Coordinador, Garantía de Calidad y Seguridad: Medicamentos, OMS,
Ginebra, Suiza
Dr. S. Kopp, Gerente, Programa de Garantía de Calidad de Medicamentos,
Garantía de Calidad y Seguridad: Medicamentos, OMS, Ginebra, Suiza (
Secretario )
Sra. C. Mendy, Programa de Garantía de Calidad de Medicamentos, Garantía de
Calidad y Seguridad: Medicamentos, OMS, Ginebra, Suiza
Dr. H. Schmidt, Programa de Garantía de Calidad de Medicamentos, Garantía de
Dr. R. Balocco, Gerente, Programa Internacional de Nombres Comunes, Garantía
de Calidad y Seguridad: Medicamentos, OMS, Ginebra, Suiza
Dr. A. Chemwolo, Programa de Precalificación de Medicamentos, Garantía de
Sra. SC Croft, Programa de Precalificación de Medicamentos, Garantía de
Dr. A. Fake, Programa de Precalificación de Medicamentos, Garantía de
Sr. A. Gould, Gerente, Programa de Precalificación de Medicamentos, Garantía
de Calidad y Seguridad: Medicamentos, OMS, Ginebra, Suiza
Sr. JR Kuwana, Programa de Precalificación de Medicamentos, Garantía de
8 Véase Consejo de Europa.

9
Imposible asistir.
X
Sr. D. Mubangizi, Programa de Precalificación de Medicamentos, Garantía de
Dr. J. Sabartova, Programa de Precalificación de Medicamentos, Garantía de
Dr. M. Smid, Programa de Precalificación de Medicamentos, Garantía de Calidad
y Seguridad: Medicamentos, OMS, Ginebra, Suiza
Dr. M. Stahl, Programa de Precalificación de Medicamentos, Garantía de Calidad
Sra. I. Streipa, Programa de Precalificación de Medicamentos, Garantía de
Dr. AJ van Zyl, Jefe, Inspecciones, Programa de Precalificación de
Medicamentos, Garantía de Calidad y Seguridad: Medicamentos, OMS,
Ginebra, Suiza
Sr. WZ Worku, Programa de Precalificación de Medicamentos, Garantía de
Sra. Hua Yin, Programa de Precalificación de Medicamentos, Garantía de Calidad
Dr. S. Azatyan, Gerente, Programa de Apoyo a la Reglamentación de
Medicamentos, OMS, Ginebra, Suiza
Dr. GB Forte, Coordinador, Coordinación del Programa de Medicamentos, OMS,
Ginebra, Suiza
Dr. S. Hill, Acceso y uso racional de medicamentos, OMS, Ginebra, Suiza
Dr. RO Laing, Información y Evidencia sobre Medicamentos, OMS, Ginebra, Suiza
Sra. Y. Maruyama, Medicina Tradicional, OMS, Ginebra, Suiza
Dr. C. Ondari, Coordinador, Acceso y Uso Racional de Medicamentos, OMS,
Ginebra, Suiza
Dr. K. Weerasuriya, Acceso a Medicamentos y Uso Racional, OMS, Ginebra, Suiza
xi
Declaraciones de interés
Miembros y asesores temporales del Comité de Expertos de la OMS en
Las Especificaciones para Preparaciones Farmacéuticas reportaron lo
siguiente:
Dra Nilka Guerrero Rivas : Su Instituto en la Universidad Octavio
Méndez Pereira en Panamá realiza, como parte de su mandato de salud
pública, como laboratorio de referencia para el control de calidad de
productos farmacéuticos, servicios de control de calidad a tarifa fija para
fabricantes locales, incluidos Laboratorios Prieto, SA/Panamá,
LAFSA/Panamá, Medipán/Panamá y Laboratorios Rigar/Panamá.
Profesor Henning Kristensen : Su esposa es una ex empleada de Novo
Nordisk y posee aproximadamente US$ 20.000 en acciones de esta empresa.
El Comité de Expertos de la OMS en Especificaciones para Preparaciones
Farmacéuticas no considera ninguno de los productos fabricados por Novo
Nordisk.
Profesor I. Addae-Mensah, Profesor S. Bawazir, Sr. E. Wondemagegnehu
Biwota, Dr. L. Cargill, Sr. J.-M. Caudron, Sr. AC da Costa Bezerra,
Profesor TG Dekker, Profesor J. Hoogmartens, Dr. T. Kawanishi, Dr. K.
Keller, Dr. GN Mahlangu, Dr. JA Molzon, Profesor TL Paál, Dr. L.
Paleshnuik, Sra. M.-L. Rabouhans, Dr. J.-L. Robert, el Dr. S. Singh y el
Sr. D. Smith no informaron ningún conflicto de intereses.
xi
1. Introducción
Farmacéuticas se reunió en Ginebra del 18 al 22 de octubre de 2010. El Dr.
Hans V. Hogerzeil, Director del Departamento de Medicamentos Esenciales y
Políticas Farmacéuticas, inauguró la reunión y, en nombre del Director
General de la Organización Mundial Organización Mundial de la Salud, dio la
bienvenida a todos los participantes a la cuadragésima quinta reunión del
Comité de Expertos. Expresó su agradecimiento al Comité de Expertos por su
conocimiento y experiencia en el trabajo de la OMS en el área de garantía de
calidad de los medicamentos y por sus importantes contribuciones con
experiencia técnica y estudios prácticos de laboratorio.
El Dr. Hogerzeil dio la bienvenida a los miembros del Comité ya los asesores
temporales; representantes del Fondo de las Naciones Unidas para la Infancia, el
Fondo Mundial de Lucha contra el SIDA, la Tuberculosis y la Malaria, la
Organización de las Naciones Unidas para el Desarrollo Industrial, la
Organización Mundial de la Propiedad Intelectual, el Banco Mundial, la
Organización Mundial de Aduanas, la Organización Mundial del Comercio, la
Unión Europea, el Consejo de Europa/Europa Dirección de Calidad de
Medicamentos y Atención Sanitaria, Asociación de Farmacéuticos de la
Commonwealth, Consejo Europeo de la Industria Química/APIC, Federación
Internacional de Asociaciones de Fabricantes Farmacéuticos, Alianza
Internacional de Productos Farmacéuticos Genéricos, Federación Farmacéutica
Internacional y la Industria Mundial de Automedicación; representantes de las
Farmacopeas de Gran Bretaña y de los Estados Unidos de América;
representantes de los Centros Colaboradores de la OMS en Hungría y Sudáfrica; y
observadores de la Agencia Brasileña de Vigilancia Sanitaria y del Esquema de
Cooperación para la Inspección Farmacéutica (PIC/S).
El Dr. CF Etienne, Subdirector General del Grupo de Sistemas y Servicios de

Salud, que no pudo asistir a la reunión, dio la bienvenida al Comité de Expertos
con un discurso escrito y reconoció a los Presidentes elegidos, es decir, los
Profesores I. Addae-Mensah (Presidente) y S. Bawazir (Copresidente), y los Co-
Relatores, Dr. JA Molzon y Sr. E. Wondemagegnehu Biwota.
Indicó que la sesión abierta del 45º Comité de Expertos de la OMS en

Especificaciones para Preparaciones Farmacéuticas se había organizado para
responder al interés planteado por los Estados Miembros durante la Asamblea
Mundial de la Salud celebrada en mayo de 2010 sobre la calidad de los
medicamentos. El objetivo era brindar más información sobre este Comité de
Expertos de manera abierta y transparente. Todos los materiales relacionados
con el Comité de Expertos, tanto sobre el trabajo pasado como en curso, se
encontraban en sus sitios web. Los miembros del Comité de Expertos y la
Secretaría de la OMS estuvieron aquí para explicar el trabajo relacionado con
el Comité y responder a cualquier pregunta.
La mala calidad de los medicamentos y los “medicamentos
espurios/falsamente etiquetados/falsificados/falsificados” son
lamentablemente una gran amenaza para la salud pública,
1
poner en riesgo la salud de numerosos pacientes y la confianza de los
pacientes en sus sistemas de salud; por lo tanto, esto era de importancia
crítica para la OMS.
La OMS ha estado involucrada en la garantía y el control de la calidad de
los medicamentos desde 1948. Este Comité se creó en la primera
Asamblea Mundial de la Salud. Su trabajo ya había comenzado en 1947,
durante la transición de los asuntos de salud que antes se trataban bajo la
Sociedad de Naciones. Por lo tanto, es uno de los programas más antiguos
de la OMS.
Existen fuertes vínculos con otras actividades de la OMS, como el apoyo
de las autoridades reguladoras nacionales de medicamentos (NMRA), el
Programa de Precalificación de Medicamentos, el Comité de Expertos en
Estandarización Biológica, el Comité de Expertos en Selección y Uso de
Medicamentos Esenciales, Medicina Tradicional y programas de
enfermedades específicas. .
Las actividades normativas cubiertas por este Comité de Expertos no solo
sirven directamente a los Estados Miembros de la OMS, sino también, a
través de la implementación de programas dentro de la OMS, también a
organizaciones internacionales, como UNICEF y el Fondo Mundial de
Lucha contra el SIDA, la Tuberculosis y la Malaria.
La mayoría de estas actividades se han financiado en el pasado con cargo
al presupuesto ordinario de la OMS. En la actualidad, más del 80 % de la
financiación se obtiene mediante financiación extrapresupuestaria de
donantes, como la Unión Europea, UNITAID y la Fundación Bill y
Melinda Gates.
El Dr. Hogerzeil afirmó que el trabajo del Comité de Expertos dentro del
equipo de Garantía de Calidad y Seguridad: Medicamentos se estaba
convirtiendo en un foco de interés. Las reuniones del Comité de Expertos
solían celebrarse cada dos años, pero se habían realizado anualmente durante
los últimos cuatro años en respuesta a la creciente necesidad de trabajo
normativo. El trabajo del Comité de Expertos es del más alto nivel de trabajo
normativo existente en la OMS y el resultado de cada reunión se publica en la
Serie de Informes Técnicos de la OMS, que luego se presenta a los órganos
rectores de la OMS en la reunión del Consejo Ejecutivo, generalmente en
mayo. .
Los miembros del Comité de Expertos son invitados a título personal y no

representan a sus respectivos gobiernos.
El trabajo de la Farmacopea Internacional y el Programa de
Precalificación de Medicamentos de la OMS se basa enteramente en el
trabajo del Comité de Expertos en Especificaciones para Preparaciones
Farmacéuticas; todos los documentos de orientación se envían a todo el
mundo para comentarios, revisados y finalmente adoptados por el Comité
de Expertos.
Si bien el trabajo normativo es único, las normas y estándares son una de
las actividades clave del sistema de las Naciones Unidas. El Dr. Hogerzeil
afirmó que la OMS estaba apoyando actividades relacionadas con
medicamentos en casi 100 países.
2
En el área de medicamentos, el trabajo de establecimiento de normas
continúa siendo un pilar de las actividades y prioridades de la OMS.
En general, la estructura del Comité de Expertos ha sido y seguirá siendo
la “columna vertebral” del proceso de establecimiento de normas de la
Organización.
El trabajo de este Comité de Expertos es importante para los Estados
Miembros de la OMS, las agencias de las Naciones Unidas y las
organizaciones internacionales, y también para todos los programas
relacionados con medicamentos.
El trabajo de este Comité de Expertos está estrechamente relacionado con
otras organizaciones, por ejemplo, la Agencia Europea de Medicamentos
(EMA), la Dirección Europea para la Calidad de los Medicamentos y la
Atención Sanitaria (EDQM), el Fondo Mundial de Lucha contra el SIDA,
la Tuberculosis y la Malaria, las Naciones Unidas Fondo para la Infancia
(UNICEF), Organización Mundial de la Propiedad Intelectual (OMPI),
Banco Mundial, Federación Internacional Farmacéutica (FIP), Federación
Internacional de Asociaciones de Fabricantes de Productos Farmacéuticos
(IFPMA), Alianza Internacional de Productos Farmacéuticos Genéricos
(IGPA), Industria Mundial de Automedicación (WSMI) ), farmacopeas
nacionales y regionales, y otros grupos, instituciones, organismos,
autoridades y otros comités de expertos de la OMS.
Los expertos y el personal de la OMS están comprometidos con este
importante trabajo, que permite que los medicamentos de calidad lleguen
a los pacientes.
La calidad de algunos medicamentos esenciales con un gran impacto en la
salud, por ejemplo, para el tratamiento de la tuberculosis y la malaria,
sigue siendo un problema en todo el mundo. Esto es especialmente notable
cuando se observa la presentación de expedientes de precalificación y
también en artículos recientes publicados por colegas de Médicos sin
Fronteras (MSF) y organizaciones no gubernamentales relacionadas. Sin
embargo, la comunidad internacional (donantes) se está volviendo cada
vez más consciente del problema de los medicamentos de mala calidad, y
los países con el problema anterior están más abiertos a reconocerlo. Sin
embargo, todavía hay
a mucho camino por recorrer antes de que las personas pobres también
obtengan acceso a medicamentos de buena calidad.
sesión abierta
La sesión abierta, celebrada el lunes 18 de octubre de 2010, fue
inaugurada por el Dr. HV Hogerzeil, Director del Departamento de
Medicamentos Esenciales y Políticas Farmacéuticas en nombre del Dr. CF
Etienne, Subdirector General de Sistemas y Servicios de Salud. El Dr.
Hogerzeil dio la bienvenida a la representación de varios Representantes
Permanentes ante las Oficinas de las Naciones Unidas, Organizaciones
Internacionales con sede en Ginebra y Agencias Especializadas en Suiza;
representantes de las Oficinas Regionales de la OMS para África, las
Américas (Pan American Health
3
Organización), el Mediterráneo Oriental, Europa, el Sudeste Asiático y el
Pacífico Occidental.
El Secretario del Comité de Expertos de la OMS en Especificaciones para
Preparaciones Farmacéuticas ofreció una descripción general de los
procesos involucrados y las áreas clave cubiertas. Se dejó tiempo para
preguntas, comentarios y sugerencias después de la presentación del
Secretario.
Recomendación. Se recomendó que los puntos clave de la La
presentación del secretario se convierta en un artículo breve para una
mayor difusión a fin de resaltar la importancia del trabajo del Comité de
Expertos a lo largo de los años y la necesidad de estándares normativos y
el mantenimiento de pautas de calidad.
La presentación también se enviaría a las partes interesadas y se publicaría
en el sitio web de Medicamentos.
Se hicieron preguntas relacionadas con las directrices de la OMS, es decir,
con respecto a la implementación, el uso de estándares para adquisiciones
y la financiación.
El Coordinador del equipo de Garantía de calidad y seguridad:
Medicamentos respondió que todas las directrices fueron desarrolladas
para su uso e implementación por parte de los Estados Miembros, y dentro
de la OMS se utilizaron, entre otras cosas, dentro del Programa de
Precalificación de Medicamentos. Muchos socios y organizaciones
internacionales, como el Fondo Mundial, también hacen uso de la
orientación desarrollada por este Comité de Expertos.
Se planteó una pregunta relacionada con las especificaciones para las
enfermedades desatendidas, ya que parecían faltar algunas y no estar
incluidas en el plan de trabajo, por ejemplo, la enfermedad de Chagas y la
leishmania. El secretario respondió que el equipo de Garantía de Calidad y
Seguridad: Medicamentos investigaría más este asunto cuando revisara el
plan de trabajo del Comité de Expertos.
El Secretario dijo que se recibió mucho apoyo por parte de las autoridades
nacionales, los laboratorios de control de calidad y que los expertos
aportan mucho sin que necesariamente la OMS los pague.
El Copresidente afirmó que tenía 25 años de experiencia en la
implementación de las directrices de la OMS para mejorar la calidad de
los NMRA; de lo contrario, la investigación de las directrices la llevarían
a cabo en gran medida los países desarrollados, p. ej., las buenas prácticas
de fabricación (BPF) de la OMS adoptadas por el Comité de Expertos en
Especificaciones para Preparaciones Farmacéuticas son utilizadas por
muchos países.
El enfoque de los comentarios planteados por los miembros del Comité de
Expertos fue enfatizar que los recortes de financiamiento estaban
socavando las funciones normativas que respaldan la precalificación y
ayudan a las responsabilidades y expectativas de los Estados Miembros.
4
Los miembros del Comité de Expertos estaban preocupados por los graves
problemas relacionados con la financiación del trabajo normativo de la
OMS en el área de garantía de calidad.
Actualización sobre medicamentos espurios/falsamente

etiquetados/falsificados/falsificados
La discusión tuvo lugar durante la Asamblea Mundial de la Salud en mayo de
2010 con respecto al Grupo de trabajo internacional contra la falsificación
de productos médicos (IMPACT) y las cuestiones relacionadas con los
medicamentos falsos/falsamente etiquetados/falsificados/falsificados en
general. Actualmente se estaba organizando un grupo de trabajo
intergubernamental para los Estados Miembros sobre la base de una decisión
de la Asamblea Mundial de la Salud. Se han planteado preocupaciones con
respecto al papel de la OMS en esta área. La Secretaría de la OMS había
preparado dos documentos de antecedentes y los había presentado a la
Asamblea Mundial de la Salud. Se proporcionaron varios documentos de
antecedentes en el archivo del Comité de Expertos con respecto a la
nomenclatura y cuestiones legales relacionadas con medicamentos de calidad
subestándar/espurios/falsamente etiquetados/falsificados/falsificados.
Actualmente, la OMS ha suspendido las actividades relacionadas con el
servicio a la Secretaría de IMPACT. El Director General de la OMS volvió a
confirmar que los medicamentos espurios/falsamente
etiquetados/falsificados/falsificados son un tema importante para la
Organización.
El Programa de lucha contra la falsificación de la OMS forma parte del
equipo y el plan de trabajo de Medicamentos esenciales y políticas
farmacéuticas/Garantía de calidad y seguridad: Medicamentos.
Principales publicaciones desde octubre de 2009

• El cuadragésimo cuarto informe del Comité de Expertos de la OMS en
Especificaciones para Preparaciones Farmacéuticas (Serie de Informes
Técnicos de la OMS, No. 957) estaba listo para su presentación en la
reunión del Consejo Ejecutivo de la OMS celebrada en mayo de 2010.
Ya está disponible en formato impreso y electrónico. y se distribuyeron
copias publicadas a los participantes en la cuadragésima quinta reunión
del Comité de Expertos.
En la tuberia
• El segundo suplemento a la cuarta edición de The International
Pharmacopoeia pronto estará disponible en CD-ROM y en línea.
• Un CD-ROM que incluye las 60 directrices actuales de garantía de
calidad de la OMS adoptadas por el Comité de Expertos en
Especificaciones para Preparaciones Farmacéuticas estará disponible de
forma completa y estructurada para finales de 2010.
Temas de las reuniones del Comité de Expertos
Se discutieron una variedad de aspectos relacionados con la garantía de
calidad, que involucraron más de 80 documentos (incluidos 30
relacionados con la garantía de calidad).
5
documentos de trabajo, 30 pliegos de condiciones y unos 20 documentos
de antecedentes adicionales).
Se llevó a cabo una sesión conjunta con el Comité de Expertos en
Patrones Biológicos de la OMS para discutir temas de interés común y se
llevó a cabo una sesión abierta para los Estados Miembros interesados
para brindar una descripción general del proceso, el estilo de trabajo y los
productos del trabajo del Comité de Expertos durante las últimas 45
reuniones.
2. Política general
2.1 Colaboración internacional
2.1.1 Colaboración con organizaciones y agencias internacionales
Dirección Europea para la Calidad de los Medicamentos y la
Atención Sanitaria (Consejo de Europa)
Se proporcionó una breve actualización sobre la colaboración entre la
Dirección Europea para la Calidad de los Medicamentos y la Atención
Sanitaria (EDQM) y las actividades de la OMS en el marco de este
Comité de Expertos.

trabaja en colaboración con los gobiernos, la sociedad civil, el sector
privado y las comunidades afectadas.
Del presupuesto aprobado del Fondo Mundial, el 37 % se utiliza para
medicamentos y productos sanitarios. Por ejemplo, de los US$ 19 400
millones aprobados por la Junta, el 62 % se utilizó para el VIH/SIDA, el 22 %
para la malaria y el 16 % para la tuberculosis. Por región esto asciende a:
África subsahariana, 57%; Asia Oriental y el Pacífico, 14%; Europa del Este
y Asia Central, 7%; Asia del Sur, 9%; Medio Oriente y África del Norte, 6%.
En general, el Fondo Mundial tiene 600 subvenciones activas en 144 países.
La política de calidad para productos farmacéuticos del Fondo Mundial se
ha revisado siguiendo el asesoramiento de este Comité de Expertos y,
desde 2009, la política se ha basado en tres criterios:
• Criterios clínicos : medicamentos enumerados en la OMS, nacional o
institucional pautas de tratamiento estándar (si no se enumeran en una
de las pautas de tratamiento estándar, los medicamentos requieren una
justificación para la selección de los solicitantes o destinatarios).
• Criterios de calidad : autorización de un producto en el país receptor es
necesario para todos los productos. En el caso de los antirretrovirales
(ARV) y medicamentos para el tratamiento de la TB y la malaria, se
aplica la precalificación de la OMS o la autorización de las autoridades
reguladoras estrictas (SRA) o la recomendación del Panel de Revisión
de Expertos (ERP).
6
• Control de calidad — calidad de los productos es monitoreado a lo
largo del destinatarios de la cadena de suministro y los resultados se
informan al Fondo Mundial.
El ERP alojado por la OMS reduce el uso potencial o los beneficios

asociados con el uso de productos farmacéuticos terminados (FPP) que no
están precalificados por la OMS o autorizados por la SRA. Los criterios
de elegibilidad para la presentación de expedientes incluyen productos
fabricados en un sitio GMP y que ya hayan presentado un expediente a la
OMS para su precalificación o revisión de SRA. Las recomendaciones de
ERP tienen una validez de 12 meses.
Desde 2009, la cantidad de productos permitidos para su uso según
diferentes enfoques es de 51 según el asesoramiento de ERP, 18
precalificados por la OMS y 7 aprobados por SRA.
Los desafíos para el Fondo Mundial incluyen: una mayor demanda de
medicamentos de calidad garantizada para la malaria, la tuberculosis y las
infecciones oportunistas (IO); encontrar laboratorios de control de calidad
con los requisitos del Fondo Mundial; y fortalecer la capacidad regulatoria
nacional y las redes regulatorias para la armonización.
Fondo de las Naciones Unidas para los Niños

Se informó al Comité de Expertos sobre el papel de la División de
Suministros del Fondo de las Naciones Unidas para la Infancia
(UNICEF), que se estableció en 1946.
Una de las principales actividades es el suministro oportuno de
medicamentos de calidad a los países y comunidades necesitados. El papel
de la División de Suministros es:
— supervisar las operaciones logísticas y de adquisiciones globales de
UNICEF;
— adquirir suministros en nombre de UNICEF y los socios de servicios de
adquisición; y
— asegurar que los suministros de alta calidad y buen precio lleguen a los
niños y sus familias rápidamente.
La adquisición de productos farmacéuticos por parte de UNICEF implica
la precalificación de los suministros, que se basa en la evaluación de los
proveedores mediante la realización de:
— una revisión de la documentación presentada y/o una inspección de las
BPF para garantizar el cumplimiento de los requisitos de las BPF de la
OMS; y
— evaluación de productos usando el Cuestionario de Productos de la
OMS en la Serie de Informes Técnicos de la OMS, No. 937.
Se invita a las autoridades locales a participar en las decisiones de GMP
basadas en:
— el entorno regulatorio en el país de origen y la experiencia previa de
UNICEF; y
— Inspección de GMP por parte de UNICEF o un representante
seleccionado por UNICEF.
7
La fabricación por contrato solo se acepta si el subcontratista también
cuenta con la aprobación de UNICEF.
Las inspecciones las lleva a cabo principalmente el personal de UNICEF
que verifica el cumplimiento de las pautas de GMP de la OMS.
Durante 2006-2009, se llevaron a cabo 89 inspecciones GMP y 27
empresas fallaron (30%). En caso de incumplimiento (fallo) de GMP, se
envía a la empresa un informe detallado de inspección de GMP con una
solicitud de respuesta dentro de un mes.
UNICEF realiza GMP en colaboración con las autoridades locales y
también lleva a cabo una inspección conjunta con la OMS, el CICR y
MSF. También es socio de PIC/S.
En el caso de precalificación de vacunas, productos de VIH/SIDA, malaria
y tuberculosis:
— los productos deben estar precalificados por la OMS y enumerados en el
sitio web de la OMS;
— el proveedor debe confirmar a UNICEF que sus productos son
idénticos a los evaluados por la OMS; y
— La compra de UNICEF se “rastrea” en la inspección GMP de
OMS/UNICEF.
2.1.2 Grupo de discusión de la farmacopea

El representante de la Farmacopea Japonesa dio una breve actualización sobre
las actividades actuales del Grupo de Discusión de la Farmacopea (PDG) que
consta de la Farmacopea Europea (PhEur), la Farmacopea Japonesa (JP) y la
Farmacopea de los Estados Unidos (USP). En la actualidad, 27 de los 34
capítulos generales y 40 de las 63 monografías de excipientes del actual
programa de trabajo del PDG han sido armonizados por estas tres
farmacopeas. Durante la última reunión del PDG, se firmó una revisión del
capítulo general de Disolución y correcciones a la electroforesis capilar. Las
aprobaciones de excipientes incluyeron revisiones de monografías de
excipientes previamente armonizadas. Este ejercicio tiene como objetivo
lograr un mayor nivel de armonización de las monografías previamente
aprobadas. Se ha logrado la armonización en nueve de los 10 capítulos
generales identificados por la directriz ICH Q6A. La presentación de PDG de
densidad aparente y endotoxinas bacterianas permitió que ICH Q4B firmara
los dos textos en el paso 2. PDG volvió a enfatizar la importancia de
posiciones regulatorias consistentes en el texto armonizado. En su reunión
conjunta, PDG e ICH Q4B reflexionaron sobre otras formas de acelerar la
declaración de intercambiabilidad reglamentaria de los textos de la
farmacopea.
Las partes del PDG acordaron proporcionar sus textos armonizados para
los métodos generales con el fin de mejorar aún más la armonización y
permitir que la OMS revise su texto actualmente incluido en la
Farmacopea Internacional.
8
2.1.3 Conferencia Internacional sobre Armonización
Se informó al Comité de Expertos sobre la reunión de la Conferencia
Internacional sobre Armonización (ICH) celebrada en Tallinn, Estonia, del
5 al 10 de junio de 2010, con un enfoque en el área de calidad de los
productos farmacéuticos. Se informó que lo más destacado de esta reunión
fue el progreso realizado en la implementación global del PCI.
Las pautas Q8 ( Desarrollo farmacéutico ), Q9 ( Gestión de riesgos de
calidad ) y Q10 ( Sistema de calidad farmacéutica ) reflejan el nuevo
paradigma en la calidad farmacéutica hacia una mayor comprensión y control
del proceso-producto en lugar de pruebas del producto final. El Grupo de
Trabajo de Implementación de Calidad de ICH (IWG) había realizado su
primer taller de capacitación en Tallin. La formación consistió en un estudio
de caso que representaba las diferentes fases del ciclo de vida de un producto
farmacéutico. Posteriormente, la capacitación se llevó a cabo en Washington,
DC (EE. UU.) y en Tokio (Japón).
Se avanzó aún más en la armonización de los textos de la farmacopea en las tres
regiones ICH, con el objetivo de reducir los requisitos de prueba. Dos anexos para
la Guía Q4B Evaluación y recomendación de farmacopea texto para uso en las
regiones ICH (Anexo 11 sobre electroforesis capilar y El Anexo 12 sobre
Tamizado analítico ) llegó al Trámite 4, y otros dos anexos (Anexo 13 sobre
Densidad aparente y filtrada y el Anexo 14 sobre Endotoxinas bacterianas )
llegaron al Trámite 2. Estos textos también se considerarán para una mayor
armonización en el contexto de la Farmacopea Internacional .
El Grupo de trabajo de expertos (EWG) de Q3D comenzó a trabajar en

directrices que establecerán límites para las impurezas metálicas en
medicamentos, productos e ingredientes, tanto cualitativa como
cuantitativamente.
El Comité Directivo de ICH aprobó el establecimiento de un EWG para
un nuevo tema multidisciplinario (M7) sobre impurezas genotóxicas . Las
directrices describirán la evaluación, calificación y control de estas
impurezas en los medicamentos durante el desarrollo y después de la
autorización.
2.1.4 Conferencia Internacional de Autoridades Reguladoras de

Medicamentos
El Comité recibió información actualizada sobre la 14ª Conferencia
Internacional de Autoridades Reguladoras de Medicamentos (ICDRA)
organizada por la Autoridad de Ciencias de la Salud de Singapur (HSA)
junto con la OMS del 30 de noviembre al 3 de diciembre de 2010 en
Singapur. Junto con la 14ª ICDRA, se iba a celebrar en el mismo lugar del
28 al 29 de noviembre de 2010 una conferencia previa, titulada
"Colaboración eficaz: el futuro de la regulación de medicamentos".
La globalización y los rápidos avances en la tecnología de la información
han generado innumerables beneficios y han mejorado el nivel de vida,
pero
9
también han planteado nuevos desafíos para la salud pública y las NMRA. La
creciente sofisticación de los productos de salud, el desarrollo de tecnologías
de punta y el uso generalizado de Internet plantean muchos desafíos a las
autoridades reguladoras de los países en desarrollo y desarrollados. ICDRA es
una plataforma única para que las NMRA de los Estados miembros de la
OMS se reúnan y discutan formas de fortalecer la colaboración y abordar
problemas de interés común. El comité organizador elaboró un programa que
brindará oportunidades para que los reguladores de medicamentos y las partes
interesadas compartan y discutan temas actuales y de actualidad de interés
mundial, por ejemplo, la situación de la influenza H1N1 y el acceso a
medicamentos de alta calidad.
La reunión previa estaría abierta a otras partes previa inscripción y
discutiría la colaboración y cooperación entre las NMRA centrándose en
la evaluación y la inspección.
2.2 Cuestiones transversales en productos

farmacéuticos: cuestiones de garantía de
calidad
2.2.1 Medicamentos esenciales
Su Secretario proporcionó una actualización sobre las actividades del
Comité de Expertos en Selección y Uso de Medicamentos Esenciales.
Actualmente, la Lista Modelo de Medicamentos Esenciales (EML) de la
OMS enumera todos los medicamentos que se recomiendan para adultos y
niños, incluidas las formulaciones. La 2ª Lista Modelo de Medicamentos
Esenciales para Niños (EMLc) de la OMS incluye medicamentos para
niños, junto con restricciones de edad y medicamentos para recién
nacidos. Sin embargo, por el momento existen ciertas discrepancias y
dificultades entre las dos listas. Por ejemplo, la sección 8.4 para cuidados
paliativos no incluye ningún medicamento indicado para adultos y tiene
una lista larga para niños. Se explicó que ciertos contextos nacionales
pueden no estar basados en evidencia y hacen poco uso de la Lista Modelo
de la OMS.
Se informó al Comité de Expertos sobre el proyecto Mejores
Medicamentos para Niños, que brinda apoyo intensivo a Ghana, dos
estados de la India y la República Unida de Tanzanía. El trabajo está
comenzando con los países africanos francófonos y hay apoyo continuo a
otras regiones en aspectos de implementación.
La decimoctava reunión del Comité de Expertos de la OMS en la
Selección y Uso de Medicamentos Esenciales se llevará a cabo en Accra,
Ghana, del 21 al 25 de marzo de 2011. La agenda incluye discusiones
sobre formas de dosificación, combinaciones de dosis fijas, preparaciones
extemporáneas y revisiones de aplicaciones en curso. .
El Comité recomendó que el Comité de Expertos en Selección y Uso de
Medicamentos Esenciales consultara con él sobre todas las cuestiones
relacionadas con la garantía de calidad de los medicamentos.
10
2.2.2 Medicinas herbarias y complementarias
El equipo de Medicina Tradicional, que formaba parte del Departamento
de Medicamentos Esenciales y Políticas Farmacéuticas, ahora depende del
Departamento de Políticas, Desarrollo y Servicios de Salud. La resolución
sobre medicina tradicional adoptada en la 62ª Asamblea Mundial de la
Salud en 2010 sirve como base para sus actividades. La resolución solicita
a la OMS que fortalezca la cooperación con los centros colaboradores, las
instituciones de investigación y las organizaciones no gubernamentales
para compartir información basada en evidencia y apoyar programas de
capacitación para el desarrollo de capacidades nacionales en el campo de
las medicinas tradicionales. También solicitó a la OMS que continúe
brindando orientación técnica para ayudar a los países a garantizar la
seguridad, la eficacia y la calidad de la medicina tradicional, brinde
orientación política a los países sobre cómo integrar la medicina
tradicional en los sistemas de salud y actualice la estrategia de medicina
tradicional de la OMS basada en los países. avances y nuevos retos.
Los objetivos estratégicos y las áreas prioritarias del Programa incluyen:
— capitalización de la contribución potencial de las medicinas
tradicionales al autocuidado ya la atención primaria centrada en las
personas;
— modalidad de integración de las medicinas tradicionales en los sistemas
de salud;
— promover el acuerdo y el consenso sobre los criterios para la
aprobación, integración y evaluación de la medicina tradicional como
subsistema de los sistemas nacionales de salud; y
— fortalecer la investigación para promover la calidad, la seguridad y la
eficacia de los medicamentos y productos tradicionales.
Una actualización de las actividades realizadas en 2010 en el área de
calidad y seguridad de los medicamentos a base de hierbas incluyó lo
siguiente:
• Métodos de control de calidad para materiales de plantas medicinales
— edición actualizada (actualmente en preparación para la impresión)
• Cuestiones técnicas clave de la calidad que repercuten en la seguridad
de los medicamentos homeopáticos (impreso en 2010)
• Directrices para la selección de sustancias para el control de calidad
de los medicamentos a base de plantas (en preparación)
• Buenas prácticas de procesamiento de materiales a base de hierbas (en
preparación)
• Directrices sobre la gestión de la seguridad de plantas medicinales
tóxicas y monografías sobre plantas medicinales tóxicas de uso común
seleccionadas (en preparación)
Importantes documentos de la OMS sobre plantas
medicinales elaborados por la
El programa incluye:
Monografías de la OMS sobre plantas medicinales seleccionadas —
Volúmenes 1, 2, 3 y 4. Estas monografías proporcionan información
científica sobre seguridad, eficacia y
11
el control de calidad de las plantas medicinales de uso generalizado, así como
la provisión de modelos para ayudar a los países a desarrollar sus propias
monografías o formularios.
Monografías de la OMS sobre plantas medicinales seleccionadas
utilizadas en los Nuevos Estados Independientes (2010). La publicación
está disponible en ingles y en ruso e incluye monografías adoptadas de
monografías existentes de la OMS, y de las cuales 14 son nuevas.
También se está trabajando para ampliar la base de pruebas sobre la
calidad, la seguridad y la eficacia de los medicamentos a base de hierbas,
incluida la revisión y el análisis de informes de estudios clínicos;
documentos técnicos sobre la seguridad de los medicamentos a base de
plantas con referencia a la interacción con otros medicamentos; y
cuestiones técnicas clave de las metodologías de investigación.
Otra actividad en curso es la 2ª Encuesta mundial de la OMS sobre
políticas materiales y regulación de la medicina tradicional. El objetivo de
la encuesta es evaluar el impacto de la implementación de la Estrategia de
Medicina Tradicional de la OMS: 2002-2005 y 2004-2007. La encuesta
intenta recopilar información actualizada y más completa en relación con
las prácticas y las calificaciones y monitorear el progreso en los Estados
miembros. También tiene como objetivo identificar nuevas necesidades de
cada Estado Miembro y actualizar la Estrategia de Medicina Tradicional
de la OMS.
Las pautas de capacitación básica, los puntos de referencia y los manuales
desarrollados en 2010 incluyen: osteopatía; Tuina; nua tailandés; terapias
que utilizan hierbas medicinales — medicinas tradicionales chinas;
Medicina ayurvédica; medicina unani; medicina naturista; y naturopatía.
2.2.3 Apoyo regulatorio

Todo el trabajo normativo de la OMS en el área de la calidad, la seguridad
y la eficacia está destinado a respaldar a los NMRA y se desarrolla con
ellos a través de los procesos consultivos mundiales mencionados
anteriormente. Las funciones principales del Programa de Apoyo a la
Reglamentación de Medicamentos de la OMS incluyen la prestación de
apoyo directo a los países y regiones para fortalecer la regulación de
medicamentos; desarrollar y mejorar continuamente herramientas para
ayudar en el trabajo regulatorio; facilitar la comunicación; y promover la
armonización entre las NMRA. El apoyo a los países implica evaluar los
sistemas regulatorios de medicamentos para identificar las necesidades,
preparar planes institucionales y brindar apoyo técnico y desarrollo de
capacidades, con base en las herramientas y la metodología de
recopilación de datos de la OMS.
El Gerente del Programa de Apoyo a la Reglamentación de Medicamentos
informó a los miembros del Comité de Expertos sobre las actividades actuales
de este programa. Hasta la fecha, se han realizado 51 evaluaciones de 47
sistemas normativos, con la participación de las oficinas regionales y en
estrecha colaboración con los equipos de creación de capacidad de la
Secretaría de la OMS. Técnico
12
también se ha brindado asistencia a iniciativas de armonización regional y
para apoyar la participación de organismos como la Comunidad de África
Meridional para el Desarrollo, la Comunidad de África Oriental y la
Comunidad del Caribe.
En respuesta a la necesidad de aprendizaje continuo por parte del personal de
las NMRA, la OMS ha impartido cursos de capacitación sobre la evaluación
de la calidad, la seguridad y la eficacia en el proceso de autorización de
comercialización en todas las regiones de la OMS, con la participación de
participantes de más de 50 Estados Miembros. Para respaldar el trabajo y los
procesos de toma de decisiones de los NMRA, se ha desarrollado, probado e
implementado un modelo para la regulación de medicamentos, el Paquete de
Regulación de Medicamentos de la OMS, en siete países africanos como una
herramienta para el intercambio de información regulatoria y para desarrollar
la capacidad regulatoria. .
La Iniciativa Africana de Armonización del Registro de Medicamentos se
estableció en respuesta a las mayores responsabilidades asignadas a los
sistemas regulatorios nacionales. La OMS está trabajando con el
Departamento para el Desarrollo Internacional del Reino Unido de Gran
Bretaña e Irlanda del Norte, el Banco Mundial, la Fundación Bill y Melinda
Gates, la Fundación William J. Clinton y la Nueva Alianza para el Desarrollo
de África (NEPAD) para mejorar la salud. en África al aumentar la
disponibilidad de productos médicos que cumplan con los estándares de
seguridad, eficacia y calidad a través de la armonización regulatoria regional.
El tema se discutió en la Segunda Conferencia Africana de Autoridades
Reguladoras de Medicamentos (celebrada en Maputo, del 16 al 18 de
noviembre de 2009) que reunió a 54 directores y personal de NMRA de 40
países. Se ha establecido un Fondo Fiduciario del Banco Mundial para reunir
las contribuciones de los donantes a la iniciativa.
La OMS ha seguido trabajando en estrecha colaboración con las NMRA
de los Estados Miembros de todas las regiones de la OMS para facilitar el
intercambio de información y la transferencia de conocimientos. La
cooperación con redes regionales, como DRUGNET, que se refiere a los
Nuevos Estados Independientes, ha permitido brindar apoyo regulatorio a
una gran cantidad de países. Se ha ofrecido formación a inspectores en la
realización de inspecciones de BPF, mientras que los laboratorios de
control de calidad han recibido formación en buenas prácticas de gestión
de laboratorios farmacéuticos para conseguir un buen nivel de garantía de
calidad. Se han organizado numerosos talleres de desarrollo de
capacidades con reguladores, incluidos talleres sobre nueva legislación
farmacéutica y sobre regulación de la promoción de medicamentos.
3. Sesión conjunta con el Comité de

Expertos en Patrones Biológicos
La sesión conjunta planteó los siguientes tres temas que eran de interés
común:
13
— Guía modelo para el almacenamiento y transporte de productos
farmacéuticos sensibles al tiempo y a la temperatura ;
— Propuesta a iniciar un proyecto para evaluar a un candidato
Internacional Estándar para Insulina Humana Recombinante ; y
— BPF de la OMS para establecimientos de sangre .
Cada uno de estos temas fue discutido en forma conjunta y reiterada en las
sesiones de cada Comité; cada Comité ha tomado las medidas apropiadas
de manera coordinada. Se incluyen más detalles y recomendaciones en las
secciones específicas de este informe.
El Comité de Expertos agradeció la oportunidad de un debate conjunto
entre los dos Comités de Expertos sobre temas de interés mutuo.
La conclusión y recomendación fue que se debe avanzar y que los
Comités de Expertos en Especificaciones de Preparaciones Farmacéuticas
y en Patrones Biológicos continúen colaborando en temas de interés
común.
4. Control de calidad: especificaciones y pruebas

4.1 La Farmacopea Internacional
Segundo suplemento
Se presentó una actualización sobre las actividades y el plan de trabajo de
la Farmacopea Internacional (Ph.Int.). El Comité de Expertos señaló que
el trabajo de compilación del segundo suplemento de la cuarta edición
estaba progresando y que se publicaría como un CD-ROM de reemplazo y
una versión en línea.
Esta publicación comprendería textos nuevos y revisados adoptados por el
Comité de Expertos desde 2007.
De acuerdo con el proceso de trabajo, la versión final de las monografías
adoptadas durante la presente reunión estaría disponible en el sitio web de
Medicamentos de la OMS una vez completadas y posteriormente compiladas
en una publicación.
Colaboración con otras farmacopeas

La Secretaría informó al Comité de Expertos que una mayor colaboración
entre The International Pharmacopoeia y The British La Farmacopea
había comenzado.
Esta colaboración entre la Agencia Reguladora de Medicamentos y
Productos Sanitarios del Reino Unido de Gran Bretaña e Irlanda del Norte
(MHRA), que alberga la Farmacopea Británica y la OMS, que alberga la
Farmacopea Internacional , tuvo como objetivo desarrollar
14
una cooperación e intercambio más estrechos en el campo de las
especificaciones de calidad de los medicamentos, que se basaría en las
prioridades comunes identificadas por ambas farmacopeas en sus
respectivos planes de trabajo.
Se previó que al compartir su experiencia en el desarrollo de
especificaciones para productos formulados, esta colaboración sería de
beneficio mutuo para estas farmacopeas, especialmente al poner más
especificaciones a disposición de los usuarios.
La Secretaría informó al Comité de Expertos que, en el contexto de esta
cooperación, se había iniciado rápidamente el trabajo con una fase piloto que
comprendía tres monografías de antiinfecciosos (suspensión oral de amoxicilina,
suspensión oral de metronidazol, tabletas de sulfametoxazol y trimetoprima) que
podrían desarrollarse y discutido en la reunión del Comité de Expertos.
Tomando nota de que esta colaboración se formalizaría mediante un

acuerdo entre las dos organizaciones anfitrionas de las farmacopeas, el
Comité de Expertos acogió esta iniciativa y el resultado de esta fase piloto
al adoptar los textos presentados (ver sección 4.3.4 de este informe sobre
especificaciones para anti -infecciosos).
4.2 Plan de trabajo actual y programa de trabajo futuro

Con base en el plan de trabajo de 2010, el Comité de Expertos discutió y
revisó:
— el estado actual de desarrollo de las monografías; y
— nuevas propuestas para desarrollar especificaciones para sustancias
activas y formas de dosificación, incluidas las de uso pediátrico.
Se realizaron nuevas propuestas, teniendo en cuenta:
• sustancias restantes en el plan de trabajo actual;
— sustancias enumeradas inicialmente en los programas de trabajo
adoptados anteriormente que luego se priorizaron, en función de la
importancia de los productos para el tratamiento de enfermedades
prioritarias de la OMS (incluidos el VIH/SIDA, la tuberculosis, la
malaria, programas y enfermedades con alta prevalencia en los países
en desarrollo);
• nuevas incorporaciones de la decimosexta Lista Modelo de
Medicamentos Esenciales de la OMS actualizada (marzo de 2010) y la
segunda Lista Modelo de Medicamentos Esenciales para Niños de la
OMS actualizada (marzo de 2010);
• nuevas incorporaciones de las expresiones de interés dentro del
Programa de Precalificación de Medicamentos de la OMS; y
• solicitudes de medicamentos recomendados en los programas de enfermedades
específicas de la OMS.
Las categorías cubiertas en el programa de trabajo incluían medicamentos

utilizados en el tratamiento del VIH/SIDA, malaria, tuberculosis, así como
antiinfecciosos (antihelmínticos, antibacterianos, antiprotozoarios,
antifúngicos, antivirales
15
y agentes antimicobacterianos), medicamentos utilizados en la terapia de
rehidratación oral y los utilizados para el tratamiento de diversas
afecciones agrupadas bajo el término genérico “otros medicamentos”
(otros antivirales, analgésicos, antipiréticos, agentes utilizados para
cuidados paliativos, antiepilépticos, parenterales, productos para la salud
reproductiva, vitaminas, agentes citotóxicos e insulinas).
El Comité de Expertos observó con satisfacción que se había avanzado mucho en
el desarrollo de especificaciones para medicamentos esenciales, en particular para
los antirretrovirales (ARV), donde, con la excepción de una sustancia, todas las
sustancias farmacéuticas recomendadas en la Lista Modelo de Medicamentos
Esenciales para el tratamiento del VIH/SIDA ahora estaban cubiertos en The
International Farmacopea en al menos una forma de dosificación de combinación
de dosis única o fija.
Se informó a los miembros del Comité de Expertos que se estaban haciendo
esfuerzos para que el plan de trabajo estuviera disponible en la web ya través
de correspondencia con las asociaciones de fabricantes. El objetivo era
mejorar la colaboración y obtener muestras, lo que a menudo no era una tarea
fácil.
El Comité de Expertos revisó y aprobó el nuevo programa de trabajo
propuesto en principio, y acordó que la lista se vuelva a confirmar con el
Programa de Precalificación de Medicamentos de la OMS y los
respectivos programas de enfermedades, así como con las organizaciones
asociadas, para garantizar que la priorización para el desarrollo de
especificaciones refleje su necesidades.
4.3Especificaciones para medicamentos, incluidos los

medicamentos para niños
4.3.1 Medicamentos para el VIH y condiciones relacionadas

Se presentaron nuevas monografías para los siguientes ARV al Comité de
Expertos para su discusión:
formas de dosificación
• cápsulas de didanosina
• tabletas de efavirenz
• cápsulas de emtricitabina
• tabletas de emtricitabina y tenofovir
• comprimidos de emtricitabina, tenofovir y efavirenz.
Las monografías fueron adoptadas, sujetas a la inclusión de los cambios
acordados, en base a los comentarios recibidos durante el proceso
consultivo normal, es decir, en línea con los pasos seguidos en el
desarrollo de nuevas monografías, y en base a los comentarios realizados
durante la discusión.
4.3.2 Medicamentos antipalúdicos

Se presentaron nuevas monografías para los siguientes antipalúdicos a la
Comité de expertos para la discusión:
dieciséis
• tabletas de mefloquina
• tabletas de sulfadoxina y pirimetamina
Mientras se realizaba el trabajo de revisión general de las monografías de los
derivados de la artemisinina (arteméter, artemisinina, artemotil, artenimol,
artesunato y sus formas farmacéuticas asociadas), se aprovechó la oportunidad
para desarrollar en paralelo una nueva especificación para la preparación
parenteral de artesunato, que se recomienda especialmente en el tratamiento de la
malaria grave.
Por lo tanto, la siguiente monografía podría presentarse al Comité de

Expertos para su discusión:
forma de dosificación
• artesunato para inyección.
Se adoptó la monografía, sujeta a la inclusión de los cambios acordados,
en base a los comentarios recibidos durante el proceso consultivo normal,
es decir, en línea con los pasos seguidos en el desarrollo de nuevas
monografías, y en base a los comentarios realizados durante la discusión.
4.3.3 Medicamentos antituberculosos

Se presentaron al Comité de Expertos, para su debate, nuevas monografías
de los siguientes principios activos antituberculosos y formas
farmacéuticas:
ingredientes farmacéuticos activos (API)
• sulfato de capreomicina
• ofloxacina
• levofloxacino
• inyección de capreomicina
• tabletas de ofloxacina
• tabletas de levofloxacina
La siguiente monografía fue presentada al Comité de Expertos en
Octubre de 2009 para la adición a la Farmacopea Internacional :
17
forma de dosificación
• inyección de kanamicina
Aunque se adoptó la monografía, el Comité de Expertos recomendó su
recirculación solicitando comentarios sobre el cambio de la determinación
del factor de conversión de unidades internacionales (UI) a microgramos.
Para evitar el uso de un factor de conversión arbitrario, se propuso una
versión revisada del texto para su discusión durante la consulta sobre
especificaciones de medicamentos y temas de control de calidad realizada
en mayo de 2010, donde se acordó que el reemplazo del ensayo
microbiológico actual por un Sería preferible el método de cromatografía
líquida de alta resolución (HPLC), ya que permitiría la expresión directa
de las cantidades de kanamicina en términos de masa.
Sin embargo, se reconoció que la aplicación de HPLC a esta sustancia estaría
sujeta a dificultades de detección debido a las malas propiedades de
absorbancia de la kanamicina en ultravioleta (UV). Posibles métodos de
HPLC y su idoneidad para su inclusión en Ph.Int. por lo tanto, se discutieron
y finalmente se recomendó que se desarrollara un método de detección de UV
usando derivatización, en lugar de un método que use detectores más
sofisticados como los electroquímicos que pueden no estar ampliamente
disponibles. Si bien este método HPLC aún estaba bajo investigación, se
acordó que, una vez lista, la monografía revisada se distribuiría para recibir
comentarios.
Mientras tanto, y con el fin de poner la monografía a disposición de los
usuarios, se acordó que el texto adoptado en octubre de 2009 se publique
en el sitio web de Medicamentos de la OMS con una Nota de la Secretaría
que indique que se prevé una próxima revisión del ensayo.
El Comité de Expertos hizo suyas las recomendaciones formuladas por los
participantes en la consulta.
4.3.4 Antiinfecciosos
Se presentaron al Comité de Expertos, para su debate, nuevas monografías
de las formas farmacéuticas activas de los siguientes antiinfecciosos:
• amoxicilina suspensión oral 10
• tabletas de levamisol
• suspensión oral de metronidazol 10
• tabletas de sulfametoxazol y trimetoprim 10
10
Estas monografías se desarrollaron en el contexto de la colaboración entre The International
Pharmacopoeia y The British Pharmacopoeia , en los que se basan estos textos.
18
4.3.5 Otros medicamentos

Nuevas monografías para las siguientes formas de dosificación fueron
presentadas a la
Comité de expertos para la discusión:
• tabletas de levonorgestrel
• cápsulas de oseltamivir
• inyección intravenosa de bicarbonato de sodio
4.4 Revisión de textos de La Farmacopea Internacional

4.4.1 Antipalúdicos: derivados de la artemisinina
Desde 2008, se había iniciado un extenso trabajo de revisión para la
revisión general de las monografías de derivados de la artemisinina de The
International Farmacopea .
Los aspectos particulares que requirieron revisión fueron el método
utilizado para la prueba de Sustancias relacionadas y el Ensayo; y la
adición de impurezas potenciales demostradas como controladas por los
requisitos de las monografías.
artesunato
Posterior al desarrollo de una nueva monografía para artesunato para
inyección, la monografía para artesunato, revisada en 2009, necesitó
modificaciones adicionales para agregar requisitos específicos para el API
destinado a ser utilizado para preparaciones parenterales. Por lo tanto, se
presentó un texto revisado recientemente al Comité de Expertos para su
discusión. La monografía fue adoptada, sujeta a la inclusión de los
cambios acordados, con base en los comentarios recibidos durante la
consulta pública y los realizados durante la discusión.
Otros derivados de la artemisinina

Esta revisión general de los derivados de la artemisinina involucró
alrededor de 15 textos. Las monografías para el artesunato y las tabletas
de artesunato ya se habían adoptado en octubre de 2009. Se había
propuesto priorizar la revisión para el resto de esta serie a fin de poner a
disposición de los usuarios las monografías más útiles de manera
oportuna.
19
De acuerdo con las directrices de tratamiento de la malaria de la OMS, en
las que ya no se prescribía el uso de estos antipalúdicos como
monoterapia, el Comité de Expertos acordó que al revisar las monografías
para las formas farmacéuticas de monocomponentes correspondientes, se
daría prioridad a los productos que podrían ser co-empaquetado.
El Comité de Expertos se complació en observar que el trabajo había
progresado, en particular para las monografías API sobre artenimol
(dihidroartemisinina) y arteméter. Además, se reconoció que se había
iniciado el desarrollo de otras especificaciones para medicamentos
combinados de dosis fija utilizados en la terapia combinada, como las
tabletas de artesunato y amodiaquina o las tabletas de artenimol y fosfato
de piperaquina.
4.4.2 Otros medicamentos
fosfato de oseltamivir
La monografía para el fosfato de oseltamivir se adoptó inicialmente en
octubre de 2008 . Una revisión de este texto se presentó en octubre de 2009
después de recibir varios comentarios sobre las pruebas para cenizas
sulfatadas y sustancias relacionadas, lo que llevó a la adopción de un texto
revisado donde solo se mantuvo la corrección propuesta para la prueba de
sustancias relacionadas. Para responder a las continuas dificultades
encontradas por los usuarios al realizar la prueba de cenizas sulfatadas, se
consideró una versión revisada de esta monografía.
El Comité de Expertos adoptó el texto revisado recientemente, que ahora
armoniza la Ph.Int. texto de las especificaciones del fosfato de oseltamivir,
también disponible en otras farmacopeas (Ph.Eur y USP).
heparinas
Se presentó una breve actualización sobre la revisión de las monografías de
Heparinas decidida en 2009, con el fin de incluir un método de electroforesis
capaz de detectar posibles impurezas de glicosaminoglicanos de la heparina
(dermatán sulfato, condroitín sulfato y condroitín sulfato sobresulfatado). El
Comité de Expertos tomó nota de que se había iniciado el trabajo de revisión.
retinol
La terapia de suplementos de vitamina A fue apoyada por varias
iniciativas de la OMS y organizaciones asociadas. El UNICEF había
expresado interés en las especificaciones de la farmacopea para las formas
farmacéuticas orales que contienen concentrado de retinol, en forma
oleosa, para combatir la carencia de vitamina A, la xeroftalmía y la
ceguera nutricional.
Para satisfacer estas necesidades, las versiones en borrador de las
monografías:
• concentrado de retinol, forma oleosa
• cápsulas de retinol pediátrico
20
• solución oral de retinol pediátrico
fueron preparados y discutidos preliminarmente durante una
tele/videoconferencia sobre especificaciones para medicamentos y
cuestiones de laboratorio de control de calidad en agosto de 2010. Los
borradores de las monografías se distribuyeron y se cotejaron los
comentarios. Las monografías revisadas se presentaron en la 45ª reunión
del Comité de Expertos.
El Comité adoptó la monografía sobre concentrado de retinol, forma
oleosa, sujeta a la inclusión de los cambios acordados, en base a los
comentarios recibidos y los realizados durante la discusión.
Las cápsulas pediátricas de gelatina blanda de vitamina A tienen un modo
único de administración. Están equipados con una pequeña tetina que se
puede cortar para que el contenido líquido pueda introducirse fácilmente
en la boca de un niño. El Comité decidió incluir esta forma farmacéutica
en la monografía sobre solución oral de vitamina A, considerando la
cubierta de gelatina blanda como un envase de una sola unidad y el
contenido líquido como la forma farmacéutica real. El Comité de Expertos
recomendó modificar la monografía de retinol pediátrico en solución oral
para que sus especificaciones puedan aplicarse también a estas unidades
monodosis. La monografía cápsula fue luego retirada.
Paracetamol
Borradores de las monografías:
• solución oral de paracetamol; y
• suspensión oral de paracetamol
fueron preparados y discutidos preliminarmente durante una
tele/videoconferencia sobre especificaciones para medicamentos y
cuestiones de laboratorio de control de calidad en agosto de 2010. Los
borradores de las monografías se distribuyeron y se cotejaron los
comentarios. Las monografías revisadas se presentaron en la 45ª reunión
del Comité de Expertos. El Comité adoptó las monografías, sujetas a la
inclusión de los cambios acordados, en base a los comentarios recibidos y
los realizados durante la discusión.
4.5 Revisión de monografías generales publicadas para

formas de dosificación y textos de métodos
asociados
4.5.1 Grupo de discusión de farmacopea: textos generales armonizados
Los miembros del Comité de Expertos fueron actualizados sobre las
discusiones y recomendaciones de la consulta informal celebrada en mayo
de 2010. Ph.Int. Se sugiere revisar los métodos generales, tal como se
discutió durante las reuniones anteriores del Comité de Expertos, teniendo
en cuenta los textos armonizados por la PDG ( Farmacopea Europea ,
Farmacopea Japonesa y Farmacopea de los Estados Unidos ).
Farmacopea de los Estados Unidos ).
21
Durante sus reuniones 42ª y 44ª, el Comité de Expertos aprobó la
sugerencia de que “los textos de métodos pertinentes de The International
La farmacopea debe revisarse junto con la versión final y armonizada
Textos de PDG para identificar cualquier diferencia y determinar en qué
medida podría ser apropiado revisar los textos de The International
Farmacopea . Cualquier cambio propuesto se distribuiría luego en de
acuerdo con el proceso habitual de consulta de la OMS. Una vez que las
acciones sugeridas hayan sido identificadas y acordadas por el Comité de
Expertos, la Secretaría de la OMS se pondrá en contacto con el PDG,
según corresponda, con respecto a sus decisiones sobre el uso de los textos
armonizados del PDG”.
Siguiendo esta recomendación, la Secretaría de la OMS formuló una solicitud
formal al PDG, que resultó en la autorización de las tres farmacopeas del
PDG para utilizar el texto de aprobación como base para la publicación en
The International Pharmacopoeia y acordar que el el texto necesitaba ser
convertido al estilo de la Farmacopea Internacional .
El Comité de Expertos acordó que los textos de métodos PDG
individuales podrían incluirse en el Ph.Int. como sigue, ya sea como:
• métodos que respaldan los requisitos de texto del Ph.Int. monografias :
incluidos dentro de la sección Métodos de análisis, ya sea en lugar de un
método existente o como un método nuevo.
En el caso de un método destinado a reemplazar un método existente,
podría ser posible publicar ambos por un período provisional para que el
método "antiguo" pueda utilizarse hasta que se revisen las monografías
pertinentes; o
• métodos proporcionados como guía con una referencia específica hecha en
el Ph.Int. monografías: incluidas dentro del apartado Información
complementaria; o
• como información general a la que no se hace referencia se realiza
dentro del Ph.Int. monografías: incluidas dentro del apartado
Información complementaria.
Revisiones a Ph.Int. existentes. los textos se distribuirán de conformidad
con el proceso habitual de consulta de la OMS.
En el caso de un nuevo texto a ser incluido en la sección Método de análisis
del Ph.Int., se recomendó indicar las monografías (publicadas y en
elaboración) a las que se pretendía aplicar los nuevos textos.
Los métodos generales armonizados de PDG revisados y cubiertos por
este enfoque fueron los siguientes:
• Residuo de ignición/cenizas sulfatadas
• Prueba de volumen extraíble de preparaciones parenterales
• Prueba de contaminación por partículas: partículas subvisibles
• Examen microbiano de productos no estériles: pruebas de enumeración
microbiana
• Examen microbiano de productos no estériles: pruebas para
microorganismos específicos
22
• Examen microbiano de productos no estériles: criterios de aceptación
para preparados farmacéuticos y sustancias para uso farmacéutico
• Prueba de desintegración
• Uniformidad de unidades de dosificación
• Prueba de disolución
• Prueba de esterilidad
• Friabilidad de la tableta
La armonización de las pruebas aún se estaba discutiendo en el PDG y se
consideraría en una fecha posterior.
El Comité de Expertos aprobó las propuestas presentadas y el enfoque
general esbozado en el documento de antecedentes. Aconsejó que se
agreguen indicaciones claras a los textos revisados propuestos cuando se
circulen para comentarios para explicar el enfoque seguido para cada
método armonizado (por ejemplo, revisión, adición o información
complementaria).
El Comité de Expertos también recomendó que una vez que se incluyera
un método PDG armonizado en el Ph.Int. Se necesitaría un mecanismo
para asegurar que cualquier cambio adicional implementado en los textos
del PDG sea capturado en el texto correspondiente publicado en Ph.Int.
4.5.2 Uniformidad de contenido para preparaciones monodosis

El Comité de Expertos discutió la aplicación de la prueba de uniformidad de
contenido como se describe en el Método 5.1 de la Ph.Int. para
combinaciones de dosis fijas (FDC) en vista de la creciente importancia de
estos productos.
El Comité de Expertos recomendó que, al decidir si se debería incluir un
requisito en las monografías para tabletas o cápsulas de FDC, donde
ninguno de los API está presente en menos de 5 mg, cada caso se juzgaría
según sus méritos. Durante el desarrollo de la monografía, se tendrían en
cuenta las directrices de la FDC de la OMS. Se especificaría una prueba
para la uniformidad del contenido de uno o más de los ingredientes activos
para la aplicación a las concentraciones de tabletas/cápsulas relevantes.
Mientras tanto, de acuerdo con el nuevo enfoque adoptado sobre la
implementación de los textos armonizados de PDG en Ph.Int., el método
general de texto 5.1 no se modificaría. Se señaló que, en ausencia de un
requisito de uniformidad de contenido en una monografía específica de
tabletas/cápsulas individuales, el cumplimiento de la prueba de
uniformidad de masa (5.2) generalmente se exigía por medio de la
monografía general pertinente.
El Comité de Expertos recomendó que, cuando se especifica un requisito
de uniformidad en una monografía:
— siempre que sea posible, el método analítico se describirá en la
monografía individual; y
23
— en su caso, se utilizará para el ensayo la media de los 10 resultados
individuales obtenidos en la prueba. Esto evitaría repetir el análisis en
una muestra mixta de comprimidos o cápsulas.
4.6 Temas generales de política y cuestiones

generales de revisión de la Farmacopea
Internacional
4.6.1 Actualización sobre pruebas de disolución
Luego de las discusiones mantenidas en varias reuniones del Comité de
Expertos y durante las consultas sobre el tema de la adición de pruebas de
disolución en monografías específicas, se presentó al Comité de Expertos
un documento que resume las discusiones y recomendaciones anteriores.
Las principales recomendaciones y prioridades aprobadas por el Comité
de Expertos durante los debates anteriores fueron las siguientes:
• se aplicaría una prueba de disolución estandarizada a las tabletas y
cápsulas que contienen API altamente solubles:
— como alternativa a la desintegración (utilizando un formato definido,
el aplicado, por ejemplo, a la monografía de las tabletas de
isoniazida y clorhidrato de etambutol),
— sujeto a la modificación de los criterios; y
• se revisaría más a fondo el desarrollo de pruebas de disolución adicionales.
De acuerdo con estas recomendaciones, recientemente se ha desarrollado
una prueba de disolución para un cierto número de monografías nuevas o
publicadas para productos con API altamente solubles (por ejemplo,
durante el proceso de revisión general de los derivados de la artemisinina).
Sin embargo, aún quedaba trabajo por hacer en aquellas monografías en
las que se hacía una referencia cruzada al método general.
En vista de la cantidad de trabajo que requerirían estas revisiones, se propuso
que se diera prioridad a la revisión de aquellas monografías en las que se
indicara claramente que la prueba estaba en desarrollo o en las que se hiciera
referencia al método general sin requisitos y a aquellas monografías a las que
ya se les asignó prioridad por problemas de biodisponibilidad o poca
solubilidad (identificadas en el 31° informe del Comité de Expertos e
indicadas con un asterisco* dentro de la lista a continuación).
Esto representó 16 monografías, extraídas de la lista de preparaciones
presentada en el Anexo 1 del documento QSM/EC/07.21, modificada para
incluir las monografías afectadas publicadas desde 2007:
• cápsulas de ampicilina
• cápsulas de arteméter
• tabletas de arteméter
24
• cápsulas de artemisinina
• tabletas de artemisinina
• tabletas de artenimol
• tabletas de carbamazepina
• tabletas de etilsuccinato de eritromicina*
• tabletas de estearato de eritromicina*
• tabletas de griseofulvina*
• tabletas de ibuprofeno
• tabletas de indometacina
• comprimidos de fenitoína sódica*
• comprimidos de rifampicina, isoniazida y etambutol
• tabletas dispersables de rifampicina e isoniazida
• comprimidos dispersables de rifampicina, isoniazida y pirazinamida
Esta lista de prioridades se discutió durante la consulta celebrada en mayo

de 2010, donde se recomendó que se diera prioridad a las monografías
enumeradas, con la excepción, sin embargo, de las siguientes monografías
sobre derivados de la artemisinina, cuyos productos ya no se
comercializan y, por tanto, no se requería una revisión:
• cápsulas de arteméter
• tabletas de arteméter
• cápsulas de artemisinina
• tabletas de artemisinina
Para poder desarrollar rápidamente e incluir una prueba de disolución en

las monografías que se han identificado, el Comité de Expertos aprobó la
recomendación de que se siga un enfoque pragmático, basado en métodos
que están disponibles públicamente.
El Comité de Expertos recomendó además que se desarrollen
orientaciones generales para la prueba de disolución de manera que se
pueda establecer una política general clara sobre cuándo incluir esta
prueba en nuevas monografías, preferiblemente, si es posible, en las
primeras etapas de su desarrollo.
4.6.2 Polvos secos

Con el desarrollo de la monografía sobre la suspensión oral de amoxicilina en
colaboración con The British Pharmacopoeia (BP) , se planteó la cuestión de
cómo tratar en The International Pharmacopoeia las formulaciones que están
destinadas a ser modificadas por el paciente antes de su uso. Se observó que
las dos farmacopeas tenían enfoques diferentes para estas formulaciones:
— BP estaba considerando el producto final (es decir, la solución
reconstituida, la suspensión o la inyección) y lo reflejaba en los títulos
de las monografías (en este caso, suspensión oral de amoxicilina); y
25
— Ph.Int. hasta ahora había tenido en cuenta el producto antes de la
reconstitución (es decir, los polvos; en la cuarta edición se pueden
encontrar varios ejemplos de polvos para inyecciones o polvos orales).
Cuando se discutió el proyecto de monografía sobre la suspensión oral de
amoxicilina durante la consulta celebrada en mayo de 2010, se recomendó
seguir una política estandarizada en la Farmacopea Internacional para las
monografías sobre soluciones o suspensiones orales que necesitan
reconstituirse a partir de polvos.
Durante la consulta se reconoció que el caso particular de los polvos para
inyección que también son formulaciones que deben reconstituirse antes de su
uso, no se vio afectado por la política que se definirá para los polvos para uso
oral, porque estas formulaciones reconstituidas debían usarse inmediatamente
después reconstitución y, por lo tanto, no estaban destinados a ser
conservados y eventualmente almacenados con fines de análisis, por razones
de estabilidad y esterilidad.
El Comité de Expertos recomendó distinguir de ahora en adelante en los
títulos de los Ph.Int. monografías entre las inyecciones que se fabrican
como preparados líquidos y las destinadas a ser reconstituidas antes de su
uso a partir de un polvo, añadiendo la preposición “para” en el título de las
monografías sobre inyecciones reconstituidas.
Los títulos de los siguientes proyectos de monografía presentados al
Comité de Expertos ilustran este enfoque:
— Capreomicina en polvo para inyecciones revisada a Capreomicina para
inyecciones
— Artesunato en polvo para inyecciones revisado a Artesunato para
inyecciones
Esta revisión también se ha aplicado a los siguientes textos, adoptados en
octubre de 2009 y disponible en el sitio web de medicamentos de la OMS:
— Amikacina en polvo para inyecciones revisada a Amikacina para
inyecciones
— Kanamicina en polvo para inyecciones revisada a Kanamicina para
inyección
Para las monografías publicadas (enumeradas a continuación) sobre
polvos para inyección, que ahora requieren revisión, se recomendó que se
siguiera el mismo enfoque. Cualquier revisión de los títulos actuales
podría hacerse cuando surgiera la oportunidad, ya sea cuando las
monografías en cuestión fueran revisadas por razones técnicas o al
publicar una nueva edición:
— anfotericina B polvo para inyecciones
— ampicilina sódica en polvo para inyecciones
— bencilpenicilina potásica en polvo para inyecciones
— cloxacilina sódica en polvo para inyecciones
— isetionato de pentamidina polvo para inyecciones
— polvo de succinato sódico de prednisolona para inyecciones
— polvo de bencilpenicilina procaína para inyecciones
— polvo de sulfato de estreptomicina para inyecciones
26
En cuanto a las suspensiones o soluciones orales reconstituidas a partir de
polvos, se recomendó considerar la preparación final a lo largo de la
monografía. Este enfoque se reflejó en el texto para la suspensión oral de
amoxicilina presentado para discusión y adoptado en la presente reunión,
al considerar los aspectos de la monografía, como se describe a
continuación.
En base a lo anterior, el Comité de Expertos adoptó la siguiente nueva
política para dichas monografías.
Título de la monografía. El título y los requisitos de la monografía serían
corresponden a la preparación final y no al polvo.
Definición. Cualquier distinción, en cuanto a si la suspensión o solución oral
necesitaba reconstituirse o se fabricó directamente como líquido, se
mencionaría en la Definición. Cualquier indicación necesaria sobre la
reconstitución de la preparación final también se dará en esta sección.
Referencia a monografías generales. Cumplimiento del producto final
con se mantendría la monografía general de “Preparados líquidos para uso
oral” y la del polvo con el apartado de la monografía titulado “Polvos para
soluciones orales, suspensiones orales y gotas orales”, tal y como se
menciona actualmente en las monografías publicadas sobre polvos para
uso oral.
Fabricar. Cuando los requisitos específicos que se refieren al polvo
necesario para ser incluidos en la monografía, se mencionarían por medio
de una declaración o una prueba con o sin límites específicos, en esta
sección (por ejemplo, prueba de contenido de agua).
También se reconoció que se debe considerar la calidad del producto
reconstituido durante el período de uso como se indica en la etiqueta. Por
lo tanto, se propuso cubrir este aspecto introduciendo, en la sección
Fabricación, un requisito con un límite mínimo que debe cumplirse al final
del período de uso definido para el contenido, con la siguiente
declaración:
“El producto está formulado de tal manera que cuando la suspensión se
constituye siguiendo las instrucciones del fabricante, se almacena a la
temperatura durante el período de uso indicado en la etiqueta y se analiza
utilizando el método descrito a continuación en Análisis, contiene no
menos del 80,0 % de la cantidad de amoxicilina (C 16 H 19 N 3 O 5 S)
indicada en la etiqueta.”
Pruebas. Las cantidades que se tomarán para las pruebas se expresarán en
términos de cantidades de la solución o suspensión reconstituida y no del
polvo.
Por ejemplo, “diluya una cantidad exactamente pesada de la suspensión
oral que contenga el equivalente a 60 mg de amoxicilina”.
Las monografías publicadas sobre polvos orales deben revisarse de acuerdo
con esta nueva política. Se recomendó seguir el mismo enfoque que el
anterior para las futuras revisiones de las monografías de polvos para
inyección.
27
5. Control de calidad: materiales de referencia
internacionales (sustancias químicas
internacionales de referencia y espectros de
referencia infrarrojos internacionales)
5.1 Actualización sobre transferencia de Referencia Química
Internacional
Sustancias
En abril de 2010, la Dirección Europea para la Calidad de los
Medicamentos y la Atención Sanitaria (EDQM) del Consejo de Europa
asumió la responsabilidad del establecimiento, la preparación, el
almacenamiento y la distribución de los Estándares Químicos
Internacionales de Referencia (ICRS) de la OMS de Apoteket AB, el
anterior OMS Centro Colaborador de Sustancias Químicas de Referencia.
El material de referencia que estaba en poder y distribuido por Apoteket
AB será distribuido a partir de ahora por EDQM.
Las reuniones de puesta en marcha se llevaron a cabo en junio y
septiembre de 2010 en Estrasburgo, Francia. Los acuerdos esenciales se
hicieron de la siguiente manera:
1. Para la caracterización analítica de las sustancias de referencia, la
EDQM seguirá las Directrices generales de la OMS para el
establecimiento, mantenimiento y distribución de sustancias químicas
de referencia , última revisado y adoptado durante la 41ª reunión del
Comité de Expertos en Especificaciones para Preparaciones
Farmacéuticas.
2. En la primera campaña la EDQM establecerá como prioridad las
siguientes 10 ICRS (Cuadro 1).
tabla 1
Sustancias químicas internacionales de referencia prioritarias para el
establecimiento por EDQM
No. Sustancia
1 artemisinina
2 lumefantrina para la idoneidad del sistema
3 artenimol
4 artesunato
5 arteméter
6 efavirenz impureza B
7 lopinavir
8 emtricitabina
9 fumarato de disoproxilo de tenofovir
10alfa-artemetero
Los miembros del Comité de Expertos expresaron su agradecimiento por

estos nuevos desarrollos a la luz de los conocimientos técnicos y la
experiencia de EDQM en el establecimiento de patrones de referencia
primarios. Se consideró que esta nueva colaboración mejoraría la
disponibilidad de ICRS y, por lo tanto, fomentaría el uso de
28
La Farmacopea Internacional como referencia para las especificaciones y
métodos analíticos para medicamentos de gran impacto en la salud
pública.
El Comité de Expertos tomó nota del informe y refrendó los acuerdos
tomados.
5.2 Propuesta de liberación acelerada de International Chemical

Referencias Normas
En el pasado, los ICRS fueron primero adoptados provisionalmente por el
Panel de Expertos y luego finalmente adoptados por el Comité de
Expertos durante su reunión anual. Se siguió el siguiente proceso:
“Las Sustancias Químicas Internacionales de Referencia recientemente
establecidas, propuestas por el Centro Colaborador de la OMS para
Sustancias Químicas de Referencia sobre la base de pruebas y
caracterizaciones adecuadas, se incluyen en el informe anual del
Centro. El informe se distribuye, entre otros, a los miembros del Panel
Asesor de Expertos de la OMS en Farmacopea Internacional y
Preparaciones Farmacéuticas, a quienes se les pide que consideren las
propuestas cuidadosamente junto con la documentación analítica
adjunta, y que notifiquen al Centro cualquier reserva o comentario
adverso. dentro de los tres meses siguientes a la fecha de envío. En
estos casos el Centro procederá a realizar las consultas o análisis
adicionales necesarios para la validación.
Si no se reciben comentarios adversos dentro del período de tres meses,
la nueva Sustancia Química Internacional de Referencia propuesta
puede considerarse adoptada provisionalmente. Será considerado para
su adopción final durante la siguiente reunión del Comité de Expertos.”
11
La EDQM emitirá un informe analítico individual tras el establecimiento

de una nueva sustancia de referencia, tras el análisis del material candidato
a la reposición de stock y tras el seguimiento de la estabilidad del material
en stock.
La Secretaría hizo la propuesta de que estos informes de casos analíticos
sean revisados a priori por la Secretaría con la asistencia del laboratorio
colaborador. Si la prueba se realiza de acuerdo con las pautas adoptadas
mencionadas anteriormente y si el material candidato se considera
adecuado para servir como material de referencia, el ICRS se publicará
provisionalmente. La Secretaría se pondrá en contacto con el laboratorio
colaborador para obtener asistencia en caso de que las pruebas analíticas
revelen información que requiera mayor consideración. La distribución
del ICRS podría comenzar después del lanzamiento provisional.
11 Comité de Expertos de la OMS en Especificaciones para Preparaciones Farmacéuticas,
Trigésimo Segundo Informe. Ginebra, Organización Mundial de la Salud, 1990 (OMS, Serie de
Informes Técnicos, No 790, pág. 15).
29
Los informes de casos analíticos, junto con un informe anual consolidado
de EDQM que describe todas las actividades relacionadas con el
establecimiento de ICRS, se distribuyen primero al Panel de Expertos
Asesores de la OMS en Farmacopea Internacional y Preparaciones
Farmacéuticas para comentarios, luego nuevamente al Panel de Expertos
para adopción. Los informes de casos analíticos se adjuntan al informe
anual como anexos.
La simplificación propuesta del proceso acelerará el establecimiento de
nuevas sustancias de referencia y permitirá a la OMS reaccionar más
rápidamente a la demanda urgente de ICRS.
Si se necesitan disposiciones explícitas adicionales para la liberación de
sustancias de referencia, también se presentarán al Comité de Expertos
para su aprobación.
El Comité apoyó el procedimiento de liberación acelerada para acelerar la
disponibilidad de ICRS.
Los miembros del Comité de Expertos aprobaron este nuevo
procedimiento (Anexo 1).
5.3 Primer estándar internacional propuesto para la

insulina humana biosintética
En una sesión conjunta con el Comité de Expertos en Estandarización
Biológica, el Comité discutió una iniciativa para evaluar un estándar
internacional candidato para la insulina recombinante humana.
El Comité de Expertos en Estandarización Biológica de la OMS establece
preparados de Referencia Biológica Internacional de composición
compleja que requieren el uso de ensayos biológicos o inmunológicos para
una caracterización adecuada.
estándares de referencia (ICRS) para ensayos fisicoquímicos se describen
en The International Pharmacopoeia . Estos están aprobados por el
Comité de Expertos en Especificaciones para Preparaciones
Farmacéuticas.
El Comité de Expertos en Estandarización Biológica estuvo de acuerdo con
una propuesta para desarrollar una preparación de referencia para que siga
siendo posible definir la UI y también investigar el uso potencial de las
preparaciones de referencia en el área de diagnóstico. El Comité de Expertos
en Especificaciones para Preparaciones Farmacéuticas señaló que el
diagnóstico estaba fuera de su mandato. Ambos Comités de Expertos
consideraron que se necesitaba más trabajo para tomar una decisión sobre si el
material de referencia propuesto sería de uso potencial en el área terapéutica.
Ambos Comités solicitaron a la OMS que publicara una declaración sobre el
factor de conversión entre unidades de actividad y de masa.
El Comité de Expertos en Especificaciones para Preparaciones
Farmacéuticas recomendó desarrollar Estándares Químicos
Internacionales de Referencia para la Insulina para ser usados como
estándares primarios en las pruebas físicas y fisicoquímicas.
30
métodos descritos en monografías sobre insulina y formas de dosificación
de insulina publicadas en The International Pharmacopoeia . Si los
estándares están destinados a ser utilizados en pruebas de ensayo, la
asignación del ensayo debe estar en unidades de masa de miligramos.
6. Control de calidad — laboratorios nacionales

6.1 Esquema de Evaluación de Garantía de Calidad Externa
El Esquema de Evaluación de Garantía de Calidad Externa (EQAAS)
tiene como objetivo brindar a cada laboratorio participante la oportunidad
de medir su desempeño a través de un sistema confidencial de análisis de
muestras ciegas y determinar su capacidad para realizar un procedimiento
analítico dado dentro de una red de laboratorios de control
gubernamentales. El sistema debe reforzar la confianza mutua dentro de la
red.
Actualmente, la OMS ha podido mantener este servicio y proporciona
muestras y protocolos de prueba para la Fase 5 del programa EQAAS. Se
ha invitado a participar en este Plan a unos 60 laboratorios de control de
calidad de las seis regiones de la OMS.
Fase 5 — Procedimiento 1: Ensayo por titulación sin agua

Se solicitó a los participantes que determinaran el contenido de
metronidazol en una muestra común según un método descrito en la
monografía sobre metronidazol publicada en la cuarta edición de The
International Farmacopea . Cincuenta y dos participantes presentaron sus
resultados.
Doce laboratorios (23% de los participantes) informaron resultados
cuestionables o insatisfactorios. Estos laboratorios fueron invitados a
compartir sus investigaciones con la OMS sobre la causa de la falla y sus
acciones correctivas y preventivas. La Secretaría informó a los
laboratorios interesados acerca de los principales enfoques para tratar los
resultados cuestionables o insatisfactorios.
Fase 5 — Procedimiento 2: Semi-

microdeterminación de agua por Karl-Fischer
El estudio se está llevando a cabo actualmente. Se informó al Comité
sobre los plazos.
Descripción general de las pruebas de aptitud planificadas en

la Fase 5
Las pruebas de aptitud planificadas fueron presentadas al Comité y se
enumeran en la Tabla 2.
31
Tabla 2
Pruebas de aptitud planificadas en la Fase 5
Devolución de
Número Prueba Muestra resultados
p
or
5.3 Prueba de disolución Arteméter y 1 de abril de 2011
tabletas de lumefantrina
5.4 Densidad y pH solución oral de abacavir 15 septiembre 2011
medición
5.5 Ensayo por alto- Amodiaquina y 15 marzo de 2012
líquido de rendimiento tabletas de artesunato
cromatografía
5.6 Prueba de disolución cápsulas de rifampicina 15 Agosto 2012
5.7 Sustancias relacionadas por Arteméter y 15 Diciembre 2012
cromatografía de capa fina lumefantrina oral
suspensión
Se llevó a cabo una discusión y se plantearon preguntas sobre el

desempeño de los laboratorios y si un cambio en el personal, por ejemplo,
el personal del laboratorio, influyó en el desempeño. Se sugirió realizar
cruces para ver si en los laboratorios que presentaban fallas, estas habían
sido provocadas por cambios de personal.
El Comité tomó nota de las últimas actividades de este programa y apoyó
plenamente el trabajo realizado para ayudar a los laboratorios de control
de calidad en sus esfuerzos de creación de capacidad.
6.2 Buenas prácticas de la OMS para laboratorios de

microbiología farmacéutica
Además de la revisión de las buenas prácticas de la OMS para los
laboratorios de control farmacéutico, durante las inspecciones realizadas
en la precalificación de los laboratorios, los inspectores notaron que estas
directrices podrían beneficiarse de la complementación con un texto
específico para los laboratorios de microbiología farmacéutica.
Se presentó un proyecto de documento al Comité de Expertos en
Especificaciones para Preparaciones Farmacéuticas de la OMS en su 44ª
reunión y se circuló para comentarios de acuerdo con el procedimiento
habitual. Se discutió un borrador revisado durante la consulta informal
sobre sistemas de garantía de calidad, medicamentos y análisis de riesgos
en mayo de 2010 y se envió por correo para recibir comentarios. Estas
respuestas estaban actualmente bajo evaluación.
Las directrices fueron adoptadas sujetas a revisión por un grupo de
especialistas seleccionados (constituido durante la reunión) a la luz de los
comentarios recibidos. Los miembros del Comité de Expertos recibirían el
resultado de esta
32
revisión para su reconfirmación y para confirmar la adopción de las
directrices (Anexo 2).
7. Garantía de calidad: buenas prácticas de

fabricación
7.1 Actualización de los principios
fundamentales de las BPF de la OMS
para productos farmacéuticos
Las propuestas para actualizar los principios fundamentales de las BPM de
la OMS se discutieron en varias consultas informales y se recibieron como
retroalimentación para una mayor implementación de este texto. El debate
durante la consulta sobre las directrices de la OMS para la garantía de
calidad de los medicamentos, los laboratorios de control de calidad y la
transferencia de tecnología del 27 al 31 de julio de 2009 reveló la
necesidad de incorporar una nueva sección (1.6) sobre "Revisión de la
calidad del producto" en el Capítulo 1: "Garantía de calidad". ” en las
buenas prácticas de fabricación (GMP) de la OMS: principales
Principios para productos farmacéuticos .
Además, se han sugerido varias actualizaciones para mejorar aún más e
incluir el concepto de gestión de riesgos (en los párrafos 1.2 y 1.4 y 1.5
(nuevo) del texto), la sustitución de "drogas" por "medicamentos" y la
inclusión del concepto de un “unidad de calidad” en la sección sobre
personal clave y párrafos relacionados en otras partes del texto.
El Comité de Expertos acordó actualizar las directrices en consecuencia y
recomendó la publicación de las directrices completas como un Anexo a
su informe para reemplazar el publicado anteriormente como Anexo 4,
Serie de Informes Técnicos de la OMS, No. 908 en 2003 (Anexo 3).
7.2 BPF de la OMS para establecimientos de sangre

En base a debates recientes en todo el mundo, incluso durante la 63.ª
Asamblea Mundial de la Salud, la garantía de calidad de los productos
sanguíneos ha recibido una mayor atención. Se están discutiendo
internacionalmente nuevos conceptos para los establecimientos de sangre y la
recolección de sangre, ya que, actualmente, se deben desechar grandes
cantidades de muestras de sangre. La resolución de la Asamblea Mundial de
la Salud se aprobó con la intención de fortalecer la supervisión regulatoria de
los productos sanguíneos. En respuesta a estos esfuerzos, y con el fin de servir
a los Estados miembros, se redactaron nuevas buenas prácticas para los
establecimientos de sangre.
Basándose en la experiencia de los especialistas en el Comité de Expertos en
Patrones Biológicos — pista de productos sanguíneos, el Comité de Expertos
en Especificaciones para Preparaciones Farmacéuticas acordó considerar este
nuevo texto de BPF para proporcionar a los Estados Miembros el conjunto
completo de textos de BPF de la OMS en un manera comprensiva. El nuevo
texto de GMP describe la serie completa de pasos que deben cubrir los
establecimientos de sangre. Fue redactado por
33
un grupo de trabajo especial, ampliamente revisado internamente y por las
Regiones de la OMS, así como por la red reguladora de la sangre.
Además, se publicó en la web para recibir comentarios del público.
Los miembros del Comité de Expertos consideraron que este texto es más
completo que los textos para el resto de los productos farmacéuticos. Sin
embargo, debido al entorno especial en el que se utilizará la nueva guía, se
consideró aceptable en este formato para que sea más fácil de usar, ya que
los usuarios de este texto tradicionalmente no están acostumbrados a
trabajar con las GMP generales aplicadas. principios
Las nuevas buenas prácticas fueron adoptadas modificadas por los
especialistas del Comité de Expertos en Estandarización Biológica vía
hemoderivados (Anexo 4). Se recomendó agregar una nota explicativa de por
qué es más completa que las directrices para otros productos farmacéuticos.
7.3 Actualización de las BPF de la OMS para calefacción,

ventilación y aire acondicionado para formas farmacéuticas
no estériles
Las pautas complementarias sobre GMP para calefacción, ventilación y
aire acondicionado (HVAC) para formas de dosificación farmacéuticas no
estériles se publicaron en 2006. Este texto se consideró bastante único en
el entorno relacionado con NMRA.
Se recibieron comentarios de inspectores y usuarios que sugirieron que
este texto se beneficiaría de una actualización para permitir la inclusión de
nuevas tendencias en esta área y armonizar con otros nuevos documentos
relacionados publicados, por ejemplo, por la Organización Internacional
de Normalización (ISO). Los comentarios recibidos al circular la
propuesta se discutieron en una consulta informal sobre sistemas de
garantía de calidad, medicamentos y análisis de riesgos del 4 al 6 de mayo
de 2010. Los miembros del Comité de Expertos revisaron el texto
propuesto y solicitaron asistencia técnica de especialistas en esta área. Se
creó un pequeño subgrupo que analizó los comentarios adicionales
recibidos antes y durante la reunión del Comité de Expertos.
Las directrices fueron adoptadas sujetas a revisión por un grupo de
especialistas seleccionados (constituido durante la reunión) a la luz de los
comentarios recibidos. Los miembros del Comité de Expertos recibirían el
resultado de esta revisión para su adopción final de las directrices (Anexo 5).
El Comité recomendó además la publicación de las directrices completas
como anexo al informe.
7.4 Actualización de las BPM de la OMS: Agua para uso farmacéutico

Las buenas prácticas de fabricación de la OMS: agua para uso farmacéutico
fueron adoptadas por el Comité de Expertos en Especificaciones para
Preparaciones Farmacéuticas en 2005 y publicadas en su trigésimo noveno
informe, Informe Técnico de la OMS.
34
Serie de Informes, No. 929 como Anexo 3. Durante la implementación, el equipo
de Inspección de Precalificación de la OMS identificó y propuso la necesidad de
una actualización. Esto fue reconfirmado y discutido durante la consulta informal
sobre sistemas de garantía de calidad, medicamentos y análisis de riesgos
celebrada en mayo de 2010 en Ginebra. Posteriormente, los cambios propuestos
se enviaron por correo para recibir comentarios.
Los miembros del Comité de Expertos recomendaron la continuación del

proceso de consulta.
7.5 Revisión de las BPF de la OMS: productos farmacéuticos

estériles
Durante el 44.º Comité de Expertos de la OMS en Especificaciones para
Preparaciones Farmacéuticas en 2009 , se adoptaron las BPF de productos
farmacéuticos estériles en una versión revisada como Anexo 4 del informe
del Comité de Expertos y se publicaron en la Serie de Informes Técnicos
de la OMS, No. 957, 2010. Desde entonces, se Se recibió y presentó a los
miembros del Comité de Expertos una propuesta para un proceso de
mantenimiento.
El Comité de Expertos revisó en detalle todos los cambios propuestos y encontró
que eran de buena redacción y que no implicaban cambios en los requisitos
técnicos. Los miembros del Comité de Expertos aceptaron todas las
modificaciones y recomendaron, para que el texto actualizado estuviera
fácilmente disponible y evitar confusiones y malas interpretaciones, volver a
publicar el texto en su totalidad como Anexo 6.
Los miembros del Comité de Expertos aprovecharon esta oportunidad

para recomendar que la Secretaría desarrolle una política general con
respecto a los futuros procesos de mantenimiento y la presente al Comité
de Expertos en su cuadragésima sexta reunión.
8. Garantía de calidad: nuevos enfoques

8.1 Directrices de la OMS sobre gestión de riesgos de calidad
En respuesta a las recomendaciones de la 44ª reunión del Comité de
Expertos de la OMS en Especificaciones para Preparaciones
Farmacéuticas, la Secretaría había iniciado la redacción de las directrices
de la OMS sobre calidad gestión de riesgos los El proyecto de estructura
inicial fue revisado en la informal consulta sobre sistemas de garantía de
calidad, medicamentos y análisis de riesgos celebrada en mayo de 2010 y
elaborada posteriormente. Tras su circulación, se recibieron numerosos
comentarios.
Los miembros del Comité de Expertos expresaron su apoyo general a este
documento, que incluía más detalles que otras guías internacionales, por
ejemplo, la ICH Q9. Se recomendó que un grupo de expertos continúe
trabajando en el documento para llevarlo a un nivel más maduro.
35
8.2 Directrices de la OMS sobre transferencia de tecnología
Los miembros del Comité de Expertos revisaron los comentarios sobre los
principios rectores de la OMS recientemente propuestos sobre la
transferencia de tecnología en fabricación farmacéutica. Se observó que
un gran número de se recibieron comentarios. Luego se constituyó un
pequeño grupo para discutir los comentarios obtenidos tanto en la reunión
como después de la circulación.
Posteriormente, el Comité de Expertos revisó el resultado de estas
discusiones y adoptó el texto revisado como Anexo 7.
9. Garantía de calidad — distribución

y comercio de productos
farmaceuticos
9.1 Buenas prácticas farmacéuticas: estándares
de calidad de los servicios de farmacia
Se informó detalladamente a los miembros del Comité de Expertos sobre
los pasos emprendidos hacia una revisión de las buenas prácticas
farmacéuticas (BPP) conjuntas de la OMS y la FIP con el fin de adaptarse
a las nuevas tendencias y desarrollos.
El primer texto sobre buenas prácticas farmacéuticas se presentó al
Comité de Expertos de la OMS en Especificaciones para Preparaciones
Farmacéuticas en 1994. Siguiendo las recomendaciones del Comité de
Expertos de la OMS y la aprobación del Consejo de la FIP en 1997, se
elaboró el documento conjunto FIP/OMS sobre BPF. publicado en 1999
en el trigésimo quinto informe del Comité de Expertos de la OMS en
Especificaciones para Preparaciones Farmacéuticas (OMS Serie de
Informes Técnicos, No. 885).
Con el objetivo general de mejorar los estándares y las prácticas de
distribución y uso de medicamentos, utilizando como marco las
Directrices de BPP de la FIP/OMS, la FIP tomó la iniciativa de explorar
las posibilidades de brindar asistencia técnica a sus Organizaciones
Miembros en Camboya, Moldavia y Mongolia. , Paraguay, Tailandia,
Uruguay y Viet Nam, en el desarrollo de estándares nacionales para GPP
en un estudio piloto de 2005 a 2007. En 2007 se adoptó la “Declaración de
Bangkok sobre buenas prácticas farmacéuticas en entornos de farmacias
comunitarias” en la Región del Sudeste Asiático. por el Foro
Farmacéutico de Asia Sudoriental de la FIP y estableció un fuerte
compromiso para elevar los estándares de los servicios farmacéuticos y la
práctica profesional.
Desde la adopción de las pautas GPP en entornos comunitarios y
hospitalarios, se han producido cambios significativos en la práctica, la
ciencia y la tecnología aplicadas y la política farmacéutica, incluida la
relevancia de las resoluciones más recientes de la Asamblea Mundial de la
Salud: WHA54.11 (Estrategia de medicamentos de la OMS), WHA54. 13
(Fortalecimiento de los sistemas de salud en los países en desarrollo)
36
países), WHA55.14 (Garantizar la accesibilidad de los medicamentos
esenciales), WHA55.18 (Calidad de la atención: seguridad del paciente),
WHA57.16 (Promoción de la salud) y WHA60.16 (Uso racional de los
medicamentos).
Además, en 2007, la FIP estableció una iniciativa para investigar la
necesidad de actualizar las pautas sobre GPP para reflejar los estándares
contemporáneos de práctica y pensamiento. Un grupo de trabajo de la FIP
sobre GPP se reunió por primera vez el 15 de octubre de 2007 para
identificar cuestiones clave que debían tenerse en cuenta en la revisión de
las directrices.
En 2008, la FIP organizó una consulta de expertos en Basilea, Suiza,
durante su 68º Congreso Mundial. Cincuenta participantes asistieron a la
reunión, incluido el Grupo de Trabajo (WG) de la FIP sobre BPP, personal
de la sede de la OMS, representantes de la Oficina Regional de la OMS
para el Mediterráneo Oriental, asesores de medicamentos de países de
Ghana, Nigeria y la República Unida de Tanzania, presidentes y
secretarios. de los seis Foros Farmacéuticos Regionales de la FIP,
Organizaciones Miembros de la FIP y varios expertos invitados.
Luego de esta consulta, el FIP WG sobre GPP llevó a cabo una revisión
exhaustiva de los estándares nacionales existentes sobre GPP en al menos
37 países y estableció un marco de tiempo que permitiría una consulta
suficiente con todas las 124 organizaciones miembros nacionales de FIP,
expertos relevantes y la OMS. Se presentó una propuesta para esta
iniciativa al Comité de Especificaciones para Preparaciones Farmacéuticas
en su cuadragésima tercera reunión en octubre de 2008 y se proporcionó
un informe actualizado al Comité de Expertos en su cuadragésima cuarta
reunión en octubre de 2009.
La propuesta GPP revisada se distribuyó ampliamente para recibir
comentarios dentro del proceso de consulta de la FIP y la OMS. El
resultado fue presentado a las Organizaciones Miembros de la FIP en su
reunión anual en septiembre de 2010 y luego de discusiones adicionales,
fue adoptado en principio con miras a presentarlo a este Comité de
Expertos.
Esta guía recién revisada pretende servir como un estándar que forma una
línea de base para ajustarse a las necesidades de un país específico. El
documento está dirigido a la sociedad civil ya los Estados miembros.
Los miembros del Comité de Expertos reconocieron el papel de los
farmacéuticos en la cadena de suministro. Se consideró que corresponde a
cada país determinar qué se puede hacer de acuerdo a su marco
regulatorio. El Comité de Expertos también señaló la escasez de
farmacéuticos en numerosos países en desarrollo.
El Comité de Expertos acogió con beneplácito el BPP actualizado,
discutió varias modificaciones al texto y lo adoptó en su forma revisada
como nuevos estándares para la calidad de los servicios de farmacia
(Anexo 8).
37
9.2 Guía modelo para el almacenamiento y
transporte de productos farmacéuticos sensibles al
tiempo y a la temperatura
Se informó al Comité de Expertos sobre la historia y los pasos
involucrados en el desarrollo de esta nueva guía en la sesión conjunta con
el Comité de Expertos en Patrones Biológicos. Después de hacer las
enmiendas correspondientes, el Comité de Expertos en Patrones
Biológicos y el Comité de Expertos en Especificaciones para
Preparaciones Farmacéuticas recomendaron que se adoptaran las
Directrices y se adjuntaran a sus respectivos informes. Además, el Comité
de Expertos en Patrones Biológicos recomendó:
— que se elabore una adenda al documento para productos sanguíneos
lábiles; y
— que la OMS considere brindar orientación a las autoridades reguladoras
nacionales sobre cómo definir los requisitos de transporte para
productos farmacéuticos sensibles al tiempo y a la temperatura
(TTSPP).
Durante la sesión conjunta con el Comité de Expertos en Patrones
Biológicos se recomendó referirse a productos “sospechosos” en la
sección 8.5 para permitir tratar problemas relacionados con la calidad del
producto no contemplados en otras secciones del documento.
El Comité de Expertos adoptó el texto con los cambios propuestos (Anexo 9).
9.3 Sistema de Certificación de la OMS sobre la calidad de los

productos farmacéuticos que circulan en el comercio
internacional
9.3.1 Actualización sobre las actividades actuales
El Comité de Expertos recibió información actualizada sobre el Sistema de
Certificación de la OMS. Se informó al Comité que se había enviado una
carta circular a los Estados miembros el 15 de enero de 2010 pidiéndoles que
hicieran comentarios sobre el informe del Comité de Expertos en
Especificaciones para Preparaciones Farmacéuticas y que proporcionaran
direcciones de contacto actualizadas de las respectivas autoridades
competentes de los Estados miembros que participan en el Sistema de
Certificación de la OMS. La respuesta recibida hasta ahora había sido
extremadamente baja y los comentarios recibidos sobre las sugerencias y
recomendaciones hechas en reuniones anteriores del Comité de Expertos
carecían de uniformidad. Países hechos
a número de solicitudes que debe cubrir el Sistema de Certificación, como
adjuntar el resumen de las características del producto (SPC), acceso al
informe de evaluación de la OMS, creación de productos de bajo riesgo,
un certificado separado para productos de bajo riesgo e inclusión de una
fecha de validez del certificado emitido, entre otros.
También se informó al Comité de que Polonia se había adherido al sistema
de certificación de materias primas farmacéuticas (SMACS) de la OMS.
38
El Comité tomó nota de la actualización y recomendó alentar más a los
Estados miembros a responder a la carta circular, por ejemplo, durante la
próxima reunión de ICDRA.
9.3.2 Preguntas y respuestas

Sobre la base de las recomendaciones del Comité, se preparó un
documento de preguntas y respuestas sobre la función del Sistema para su
publicación en el sitio web de la OMS y en Información sobre
medicamentos de la OMS , con la posibilidad de recibir comentarios y
revisar cualquier pregunta y respuesta.
El Comité de Expertos tomó nota del informe actualizado de la Secretaría.
10. Precalificación de medicamentos esenciales

prioritarios
10.1 Actualización
sobre el Programa de Precalificación de
Medicamentos de la OMS
El Gerente del Programa de Precalificación de Medicamentos de la OMS informó
al Comité de Expertos sobre el procedimiento existente para la precalificación de
productos farmacéuticos y las actividades realizadas hasta el momento. Dijo que
el Programa brinda servicios a las Naciones Unidas y organismos internacionales
que procuran y compran medicamentos con fondos donados. El trabajo del
Programa incluye la evaluación de expedientes y la inspección de fabricantes,
sitios de ensayos clínicos y laboratorios para garantizar el cumplimiento de las
buenas prácticas. Hasta el momento, el Programa ha precalificado 39
medicamentos de los cuales tres se fabrican en África (uno en Sudáfrica, uno en
Uganda y uno en Zimbabue). El Programa también cuenta con laboratorios
precalificados; para más detalles ver la sección 11.1.
Otra actividad del Programa de Precalificación de Medicamentos es

desarrollar la capacidad de la NMRA mediante la realización de
seminarios de capacitación y la prestación de asistencia técnica.
Se informó al Comité que el Programa también había estado activo en
encuestas de calidad de antipalúdicos (QAMSA) en seis países africanos en
2008-2009. La actividad implica la recolección de muestras de medicamentos
antipalúdicos, utilizando un protocolo estándar, de diferentes niveles de la
cadena de suministro, público y privado, así como puntos de venta formales e
informales. La encuesta se realizó a través de la cooperación de la OMS con
las NMRA de los países participantes. Los equipos de encuesta capacitados en
cada país fueron responsables de recolectar muestras de acuerdo con los
planes nacionales de muestreo de diferentes niveles de distribución, incluido
el mercado informal en al menos tres regiones geográficas de alta prevalencia
de malaria. En total, se recolectaron 935 muestras entre abril y junio de 2008
y se examinaron. Sobre la base de criterios predefinidos, se seleccionaron 306
muestras (de 64 fabricantes y 218 sitios de muestreo) para pruebas de control
de calidad total en el laboratorio precalificado por la OMS en Sudáfrica y en
el laboratorio de la Farmacopea de los Estados Unidos (USP) en los EE. UU.
39
Las pruebas fueron coordinadas por la OMS y las especificaciones de The
International Se utilizaron la Farmacopea o la USP.
Durante la encuesta se recolectaron datos que permitieron relacionar los
resultados de las pruebas de calidad con los niveles de distribución, regiones
geográficas, producción nacional o importación, estado de registro y estado de
precalificación.
De 306 muestras seleccionadas para pruebas de laboratorio, 267 fueron
completamente analizadas y el 28,5% de ellas no cumplieron con las
especificaciones. Si bien el incumplimiento de los criterios
preestablecidos no puede relacionarse directamente con un riesgo para la
salud de los pacientes, una tasa de falla tan alta indica un problema
sustancial con la calidad de los antimaláricos presentes en los canales de
distribución.
La comparación de los resultados obtenidos durante las pruebas de
laboratorio con el método de detección indicó una sensibilidad
sustancialmente menor de este último para detectar el incumplimiento en
la disolución y en la prueba de ensayo/sustancias relacionadas (15 % y 42
% detectados, respectivamente).
La diferencia entre los productos precalificados por la OMS y los no
precalificados por la OMS fue sorprendente. La tasa de fracaso de las
muestras de muestras empaquetadas no precalificadas fue más de 10 veces
mayor que la de las muestras de muestras empaquetadas precalificadas por
la OMS. En total se identificaron tres fallas. Dos no fueron críticos para la
salud de los pacientes y el tercero tuvo
a contenido de una API que estaba un 8% por debajo del límite de
aceptación. Esto demuestra que los medicamentos cuya calidad fue
confirmada por la precalificación de la OMS tienen un riesgo de calidad
mucho menor que los productos no precalificados.
En 2009 también se llevó a cabo otra encuesta sobre la calidad de los
medicamentos antituberculosos en los países de Europa del Este y los
Nuevos Estados Independientes (NEI); 291 muestras fueron recolectadas y
analizadas por laboratorios independientes. Entre las muestras
recolectadas y analizadas, un pequeño porcentaje de muestras (isoniazida,
ofloxacina y rifampicina) no pasaron la prueba. Ninguno de los productos
precalificados por la OMS no cumplió con las especificaciones.
El Comité de Expertos volvió a confirmar que los resultados obtenidos
con las pruebas de detección siempre deben tratarse con precaución y solo
deben usarse para pruebas cualitativas y semicuantitativas. Los resultados
de esta encuesta han demostrado nuevamente que en situaciones que
requieren decisiones regulatorias o forenses, siempre se deben aplicar
pruebas de control de calidad de laboratorio.
El Comité de Expertos reconoció con satisfacción el trabajo realizado por el
Programa de Precalificación de Medicamentos, en particular el proyecto de
monitoreo de calidad de la OMS, y aconsejó al Programa publicar los
resultados de la encuesta y utilizar la publicación para promover la
concientización entre los países. Se señaló que cuando el informe estuviera
listo, se proporcionarían copias a los miembros del Comité de Expertos. El
Comité se complació en tomar nota de que
40
las conclusiones detalladas del informe se publicarán y colocarán en el
sitio web del Programa de Precalificación de Medicamentos. El Comité
tomó nota de que el fracaso de los productos precalificados, en los
estudios antes mencionados sobre los medicamentos antipalúdicos y
antituberculosos, fue mucho menor que el de los productos no
precalificados, lo cual es un indicador importante para el trabajo del
Programa de Precalificación de Medicamentos.
10.2 Procedimiento de precalificación de productos farmacéuticos

Tras la actualización, el Gerente del Programa de Precalificación de Medicamentos
informó al Comité de Expertos sobre las modificaciones propuestas al procedimiento
de precalificación existente. Luego de la discusión, el Comité adoptó el documento
recomendado (Anexo 10), siempre que no se hayan recibido comentarios importantes
durante el período de consulta restante y en el entendimiento de que se consultará al
Asesor Legal de la OMS durante este proceso de actualización.
10.3 Guía sobre presentación de documentación para

precalificación de productos farmacéuticos terminados
innovadores aprobados por autoridades reguladoras
estrictas
La OMS reconoce la evaluación científica de los productos farmacéuticos
terminados innovadores (FPP) por parte de las autoridades reguladoras, que
aplican estándares de calidad, seguridad y eficacia similares a los recomendados
por la OMS. Por ello, se presentó una propuesta para facilitar la presentación de
documentación al Programa de Precalificación de Medicamentos para aquellos
productos aprobados por dichas autoridades. Esta propuesta sería aplicable
cuando un solicitante y una autoridad reguladora estricta (SRA) puedan acordar
compartir información sobre un FPP innovador con la OMS. Luego, la OMS
considerará tal FPP para incluirlo en la lista de productos precalificados por la
OMS, a medida que la información sobre dicho producto esté disponible para la
OMS y cuando el solicitante en cuestión exprese su interés en que el producto sea
precalificado por la OMS.
Se discutió la guía que resume esta propuesta. En este documento se

incluye especialmente una definición de SRA y condiciones de estabilidad
que prevalecen en países cálidos y húmedos. Se hizo un comentario con
respecto a la posible expansión de NMRA más allá de SRA, es decir, ICH
y miembros asociados.
El Comité de Expertos adoptó la guía enmendada (Anexo 11).
11. Precalificación de laboratorios de control de

calidad
11.1 Actualización de actividades
El Programa de Precalificación de Laboratorios de Control de Calidad se
estableció en 2004 para laboratorios de control de calidad en África. es un
voluntario
41
programa en el que participan laboratorios privados o gubernamentales. Se
da prioridad en la evaluación a los laboratorios nacionales que brindan
servicios al gobierno, así como a los laboratorios de control de calidad en
áreas donde las agencias de las Naciones Unidas identifican la necesidad
de realizar pruebas de calidad. El procedimiento implica la invitación de la
OMS para participar y las expresiones de interés (EOI) de los laboratorios
interesados.
En 2004 ocho laboratorios de control de calidad expresaron interés pero
ninguno fue precalificado. Para octubre de 2010 el número aumentó a 46
de los cuales 17 están precalificados. De los 46 laboratorios 35 son
laboratorios nacionales de control de calidad. Solo en la Región de la
OMS para África hay seis laboratorios precalificados y 15 interesados.
11.2 Procedimiento de precalificación de laboratorios

Farmacéuticas adoptó, en su trigésimo octavo informe en 2003, el
Procedimiento para evaluar la aceptabilidad, en principio, de los
laboratorios de control de calidad para uso de los organismos de las
Naciones Unidas (OMS, Serie de Informes Técnicos, No. 917, 2003, Anexo
4). En 2006, el Comité de Expertos de la OMS adoptó, en su cuadragésimo
primer informe, una versión revisada de este procedimiento titulada
Precalificación de laboratorios de control de calidad. Procedimiento para
evaluar la aceptabilidad, en principio, de los laboratorios de control de
calidad para uso de los organismos de las Naciones Unidas (OMS, Serie de
Informes Técnicos, No. 943, 2007, Anexo 5).
Durante los últimos tres años ha crecido el interés de los laboratorios de
control de calidad en la precalificación, se ha ampliado el procedimiento y
actualmente hay 17 laboratorios precalificados y otros 28 laboratorios que
han expresado interés en ser precalificados. La experiencia adquirida con
la implementación del procedimiento y su uso extendido ha revelado la
necesidad de aclarar algunas cuestiones, tales como:
— la posibilidad de que la OMS dependa de la inspección o auditoría del
laboratorio por parte de una autoridad que aplique normas al menos
equivalentes a las normas de calidad recomendadas por la OMS para
los laboratorios de control de calidad;
— establecer normas para la evaluación prioritaria de los laboratorios de
control de calidad interesados; y
— seguimiento del desempeño de los laboratorios precalificados.
Estas enmiendas también fueron recomendadas para su inclusión por el
Farmacéuticas durante consultas informales sobre especificaciones para
medicamentos y cuestiones de laboratorio de control de calidad celebradas
del 17 al 19 de junio de 2007.
La revisión central de las directrices de la OMS sobre buenas prácticas para
laboratorios de control de calidad y el Procedimiento de precalificación de
42
productos farmacéuticos también condujo a la necesidad de algunas
modificaciones de la procedimiento de precalificación de laboratorios de
control de calidad.
El primer borrador de revisión del procedimiento se envió por correo para
comentarios en marzo de 2010 y se discutió durante la consulta informal
celebrada del 10 al 12 de mayo de 2010. Sobre la base de esta discusión,
se preparó el segundo borrador y se envió al Asesor Legal de la OMS para
comentarios. Los comentarios del Asesor Jurídico de la OMS se
implementaron en este tercer borrador de revisión.
Sobre la base de lo anterior, se propone que el texto revisado reemplace el
procedimiento publicado anteriormente.
La discusión se centró en la cooperación con otras autoridades que
realizan auditorías. La propuesta incluye reglas para la priorización de
laboratorios que solicitan la precalificación y reglas para el seguimiento de
los laboratorios después de la precalificación.
Se sugirió incluir los organismos de las Naciones Unidas en los párrafos
correspondientes del procedimiento revisado.
Se adoptó el nuevo procedimiento incluyendo los cambios propuestos y
discutidos (Anexo 12).
11.3 Actualización
de las directrices de la OMS para la
preparación de un laboratorio archivo de información
Farmacéuticas adoptó en su trigésimo octavo informe en 2003 las
Directrices para preparación de un archivo de información de
laboratorio (WHO Technical Report Series, No. 917, 2003, Anexo 5).
El contenido de estas directrices está estrechamente relacionado con las
directrices de la OMS sobre buenas prácticas para los laboratorios de
control de calidad farmacéutica , que sido revisado recientemente (la
versión revisada fue adoptada por el Comité de Expertos de la OMS en su
44.ª reunión en 2009).
Farmacéuticas discutió la necesidad de una revisión de ambas directrices
en su cuadragésima tercera reunión en 2008 y recomendó que si se
revisaban las Directrices de la OMS sobre Buenas prácticas para los
laboratorios nacionales de control farmacéutico , las Directrices para la
preparación de un laboratorio el archivo de información debe revisarse
en consecuencia.
Sobre la base de lo anterior, se propone el texto revisado para reemplazar
las directrices publicadas anteriormente. Se presentó en modo de
seguimiento de cambios para mostrar los cambios que se habían realizado.
El Comité de Expertos adoptó las directrices revisadas propuestas (Anexo 13).
43
12. Precalificación de principios activos
farmacéuticos
El Gerente del Programa de Precalificación de Medicamentos de la OMS
brindó una actualización sobre el Programa y la precalificación de
ingredientes farmacéuticos activos (API).
El Programa facilita el acceso a medicamentos de calidad a través de la
evaluación de productos y la inspección de los sitios de fabricación. Dado
que los API de buena calidad son vitales para la producción de
medicamentos de buena calidad, y en respuesta a las solicitudes de los
Estados Miembros, el Programa ha iniciado un proyecto piloto para
precalificar los API. Los detalles del proyecto piloto se publican en el sitio
web del Programa de Precalificación de Medicamentos.
El procedimiento de precalificación de API, que guiará este proceso, fue
adoptado por el Comité de Expertos en 2008 y está publicado como
Anexo 4 en la Serie de Informes Técnicos de la OMS, No. 953, Anexo 4.
La precalificación de API consiste en un procedimiento de evaluación integral
que tiene dos componentes: evaluación del archivo maestro de API (APIMF) para
verificar el cumplimiento de las normas y estándares de la OMS y evaluación de
los sitios de fabricación de API para verificar el cumplimiento de los requisitos de
GMP de la OMS. La precalificación de un API se realiza con referencia
específica a los detalles de fabricación y los controles de calidad descritos en el
APIMF presentado para evaluación.
Los API precalificados por la OMS figuran en la Lista de ingredientes

farmacéuticos activos precalificados de la OMS. La lista proporciona a las
agencias de las Naciones Unidas, NMRA y otros información sobre los
API que cumplen con los estándares de calidad recomendados por la
OMS. Se cree que la identificación de fuentes de API de buena calidad
facilitará la fabricación de FPP de buena calidad necesarios para la
adquisición por parte de los organismos de las Naciones Unidas y los
programas de tratamiento de enfermedades.
El Comité de Expertos tomó nota con reconocimiento de estos nuevos
desarrollos.
13. Orientación reglamentaria

13.1 Directrices de la OMS para preparar un archivo maestro del
sitio
Se informó al Comité sobre el estilo actual utilizado en el Programa de
Precalificación de Medicamentos de la OMS para la presentación de un
archivo maestro de sitio (SMF) y su intención de revisarlo a través del
Comité de Expertos y el proceso de consulta relacionado. El SMF existe
desde hace varios años en el marco de las inspecciones realizadas en el
Programa de Precalificación de Medicamentos. Cuando el documento que
incluía el SMF se distribuyó a nivel mundial, se recibieron numerosos
comentarios.
44
Con base en los nuevos desarrollos y los comentarios recibidos, se hizo la
propuesta de alinear el formato actual de la OMS con el nuevo formato PIC/S
que se estaba finalizando. Esto abordaría la mayoría de los comentarios
recibidos y estaría en línea con la intención de armonizar internacionalmente.
El Comité de Expertos recomendó armonizar el formato actual de la OMS
utilizado en la precalificación con el nuevo formato PIC/S y adoptó el
archivo maestro del sitio (Anexo 14).
13.2 Directrices
sobre la presentación de documentación para una
multifuente producto terminado (genérico): formato general:
preparación
de expedientes de productos en formato de documento
técnico común
El documento fue presentado al Comité de Expertos junto con las
directrices sobre la presentación de documentación para un producto
farmacéutico terminado (FPP) multifuente (genérico): parte de calidad. Se
propuso crear un documento breve que explicara cómo encajaban los dos
documentos para ayudar a las NMRA y las empresas a implementar los
documentos.
El Comité de Expertos adoptó estas directrices con miras a mejorar el
intercambio de información entre las NMRA y también el Programa de
Precalificación de Medicamentos (Anexo 15).
13.3 Directrices
sobre la presentación de documentación para una
multifuente Producto farmacéutico terminado (genérico):
parte de calidad
Directrices recientemente propuestas sobre la presentación de
documentación para una producto farmacéutico terminado (FPP)
multifuente (genérico): la parte de calidad se adaptó de la utilizada en la
Precalificación de la OMS de Programa de Medicamentos con la intención
de servir a las NMRA que deseen actualizar su proceso de registro de
medicamentos genéricos. Estaba destinado a ser utilizado junto con las
Directrices sobre la presentación de documentación . para un producto
farmacéutico terminado (FPP) multifuente (genérico): preparación de
expedientes de producto (PDS) en formato de documento técnico común
(CTD) (ver sección 13.2).
Las pautas se desarrollaron con la intención de actualizar y no aumentar
los requisitos. Se consideró útil para los países en desarrollo que deseen
actualizar los requisitos para los genéricos y también ayudaría a cambiar a
un formato CTD.
Numerosos comentarios fueron recibidos, revisados y discutidos en la
reunión. Se espera que el ICH Q11 Fabricación de desarrollo de sustancias
farmacéuticas: tratamiento de materiales de partida alcance la fecha límite
para comentarios públicos en un futuro próximo y también debe tenerse en
cuenta al desarrollar este documento.
45
El Comité observó que las directrices eran más avanzadas que las actuales
utilizadas por varios Estados miembros.
El Comité de Expertos recomendó que el documento sea adoptado
provisionalmente y que sea emitido en una fase piloto luego de la
consolidación de los comentarios dentro del Programa de Precalificación
de Medicamentos.
13.4 Desarrollo
farmacéutico para multifuente (genérico)
productos farmaceuticos
Se informó al Comité de Expertos sobre el progreso con respecto a la
nueva guía sobre el desarrollo farmacéutico para productos farmacéuticos
multifuente (genéricos). El borrador de la guía se distribuyó ampliamente
para comentarios y se sometió a una revisión importante durante la
consulta informal en abril de 2010; a partir de entonces se recibieron
numerosos comentarios. El Comité de Expertos revisó los comentarios y
consideró que los comentarios recibidos tendrían que ser revisados por un
grupo de expertos. También se sugirió que se reorganizara el documento
para que siguiera el formato del CTD a fin de armonizarlo con los otros
enfoques recomendados por el Comité durante la presente reunión.
El Comité de Expertos recomendó seguir el procedimiento normal,
organizar una consulta informal y proporcionar comentarios a la próxima
reunión del Comité de Expertos.
13.5 Clasificación
de medicamentos administrados por vía oral en
el Modelo de la OMS
Lista de Medicamentos Esenciales según el Sistema de
Clasificación de Biofarmacéuticos
El Centro Colaborador de la OMS para la Investigación sobre Pruebas de
Bioequivalencia de Medicamentos en Frankfurt, Alemania, proporcionó un
informe con una propuesta para actualizar la Propuesta de exención de los
requisitos de bioequivalencia in vivo para la OMS. Lista Modelo de
Medicamentos Esenciales formas farmacéuticas orales sólidas de liberación
inmediata publicada en 2006, con miras a incluir los nuevos medicamentos
seleccionados para su inclusión en la Lista Modelo de Medicamentos
Esenciales (EML) desde 2006.
Los miembros del Comité de Expertos:
— respaldó el seguimiento y la continuación de esta actualización;
— respaldó los esfuerzos para actualizar la lista agregando las nuevas entradas de
la LME mediante la publicación de aquellas que están clasificadas sin
ambigüedades en el informe;
— aconsejó que se contactara a los centros colaboradores de la OMS y
que los laboratorios que colaboran en el desarrollo de nuevas
monografías para la Farmacopea Internacional deberían colaborar
posiblemente ya sea realizando los estudios de solubilidad o
proporcionando API al Centro Colaborador de la OMS en Frankfurt;
46
— declaró que la lista publicada debería revisarse con miras a consolidar
aún más las clasificaciones propuestas y posiblemente confirmar
algunas de las clasificaciones provisionales anteriores; y
— declaró que los resultados enumerados anteriormente deberían
presentarse en la cuadragésima sexta reunión del Comité de Expertos
en Especificaciones para Preparaciones Farmacéuticas.
13.6 Desarrollo
de medicamentos pediátricos:
farmacéutica desarrollo
El documento que resume los Puntos a considerar en el desarrollo de
medicamentos pediátricos: se discutió el desarrollo farmacéutico en la
consulta informal de la OMS sobre desarrollo farmacéutico de
medicamentos pediátricos y desarrollo farmacéutico para productos
farmacéuticos multifuente (genéricos), que se celebró en Ginebra los días
29 y 30 de abril de 2010.
Se proporcionó al Comité de Expertos una breve historia del documento,
incluidos los comentarios anteriores y una revisión adicional propuesta.
Revisó los principales comentarios en detalle.
El Comité de Expertos recomendó que el enmascaramiento del sabor y la
palatabilidad deberían abordarse con más detalle en el texto proporcionado,
con especial referencia a otros documentos de la OMS, incluido, por ejemplo,
el de las tabletas de zinc.
El Comité de Expertos recomendó que la versión revisada de este
documento se distribuya nuevamente ampliamente para comentarios,
incluso a la red reguladora pediátrica. Los progresos se informarán en la
próxima reunión del Comité de Expertos.
El Comité señaló que las directrices actualmente en desarrollo no incluían
ningún detalle sobre preparaciones extemporáneas. El Comité de Expertos
recomendó que la red reguladora pediátrica, y especialmente el grupo que
se ocupa de las preparaciones extemporáneas, aproveche la experiencia
brindada por este Comité de Expertos.
13.7 Requisitosde calidad para la artemisinina como material

de partida en la producción de ingredientes
farmacéuticos activos antipalúdicos
La Secretaría informó al Comité de Expertos sobre la historia y el
propósito del documento que se preparó en respuesta a la necesidad
expresada por las principales organizaciones donantes.
Se discutió que en varias ocasiones las especificaciones de control de calidad
aplicables a las sustancias activas se utilizan no solo per se sino también como
materias primas para la producción de otras sustancias activas. un ilustrativo
47
ejemplo es la artemisinina, que es un API importante en sí mismo y
también sirve como material de partida para la producción de
antipalúdicos derivados de la artemisinina.
El principal desafío identificado es que algunas autoridades nacionales
requieren el mismo estándar de calidad para un API y para un material de
partida. Sin embargo, se consideró suficiente que un material de partida tenga
una calidad que garantice que el producto final cumple con un estándar de
farmacopea relevante. Exigir una calidad demasiado exigente para un material
de partida aumentará el precio y, en consecuencia, reducirá la disponibilidad
de la API.
Se ha preparado el documento de trabajo QAS/10.349/Rev.1 para aclarar
la necesidad de diferentes niveles de calidad. Incluye una especificación
para la artemisinina utilizada como material de partida para la síntesis de
derivados de la artemisinina.
El documento original se distribuyó para recibir comentarios entre marzo y abril
de 2010. Los comentarios se consolidaron y el borrador revisado, basado en una
revisión adicional realizada por un subgrupo de expertos en agosto de 2010, se
presentó al Comité de Expertos.
La asignación de posibles impurezas a las señales en el ensayo

cromatográfico para sustancias relacionadas se basa en datos de la
literatura y se considera tentativa hasta que se obtenga una validación
experimental adicional.
Se requería finalizar el perfil de impurezas y determinaría cuándo se podría
discutir el documento. Se contactó al fabricante para que presentara el
material de partida necesario para realizar los análisis a nivel de laboratorio.
Se señaló que se disponía de una “monografía” botánica de la OMS que
detallaba el cultivo y la recolección del material de partida.
El Comité de Expertos reconoció la necesidad de finalizar el perfil de impurezas
antes de poder completar el documento. Además, recomendó que el documento
sea revisado por un subgrupo de expertos a la luz de los comentarios recibidos.
14. Nomenclatura, terminología y bases de datos

14.1 Nueva definición de “medicamentos subestándar”
En relación con los debates durante las reuniones de los órganos rectores
de la OMS, la terminología de “medicamentos de calidad inferior” se
planteó durante la 44ª reunión del Comité de Expertos de la OMS en
Especificaciones para Preparaciones Farmacéuticas.
En el contexto del trabajo de este Comité de Expertos, actualmente no
existe una definición oficialmente adoptada para “medicamentos de
calidad inferior”. Como esta pregunta se planteó con frecuencia, se
introdujo una sección de "Preguntas y respuestas" en el sitio web de la
OMS. Sobre esta base, el Comité de Expertos propuso durante su 44ª
reunión circular una propuesta ligeramente modificada para la elaboración
de una nueva definición.
48
Los comentarios recibidos tras su distribución se revisaron durante las
siguientes dos consultas de la OMS que tuvieron lugar en Ginebra:
Sistemas de garantía de calidad, medicamentos y análisis de riesgos (4 a 6
de mayo de 2010); y Especificaciones para medicamentos y cuestiones de
laboratorio de control de calidad (10 a 12 de mayo de 2010). Se llevó a
cabo un extenso debate sobre los comentarios recibidos y todos los
expertos que participaron en las consultas proporcionaron aportes
adicionales. Sobre la base de este resultado, el Comité de Expertos sugirió
y revisó una nueva definición revisada.
El presidente señaló que no era factible redactar una definición para todos
los países del mundo, pero que era necesario proporcionar antecedentes
suficientes para que los países pudieran interpretar los conceptos
subyacentes. El Comité de Expertos recomendó que la definición sea
revisada por un experto legal para garantizar que el texto cubra tanto las
normas como las especificaciones de manera adecuada.
La siguiente nueva propuesta fue discutida con base en los comentarios
recibidos y adoptados por el Comité de Expertos:
“Los medicamentos de calidad inferior son productos farmacéuticos
que no cumplen con sus estándares de calidad o sus especificaciones, o
ambos. 12
Cada producto farmacéutico que produce un fabricante debe cumplir con
las normas y especificaciones de garantía de calidad, en el momento de la
liberación y durante su vida útil, de acuerdo con los requisitos del
territorio de uso. Normalmente, estos estándares y especificaciones son
revisados, evaluados y aprobados por la autoridad reguladora de
medicamentos nacional o regional correspondiente antes de que se
autorice la comercialización del producto”.
14.2 “Medicamentos espurios/falsamente

etiquetados/falsificados/falsificados”
En relación con los debates durante las reuniones de los órganos rectores de la
OMS, la terminología de "medicamentos falsificados" se ha planteado desde
2008. Durante la 63.ª Asamblea Mundial de la Salud se hizo la propuesta de que,
hasta que se pudiera llegar a un consenso, se debería utilizar el siguiente término :
“productos médicos subestándar/espurios/falsamente
etiquetados/falsificados/falsificados”.
En el contexto del trabajo de este Comité de Expertos, las definiciones de

“medicamentos falsificados” se incluyeron en el glosario de las diversas
directrices de la OMS, por ejemplo, en las Buenas prácticas de distribución
de productos farmacéuticos de la OMS. (informe 40, 2006), las Directrices de
la OMS para la inspección de los canales de distribución de medicamentos (
informe 35, 1999); y las Directrices de la OMS sobre procedimientos de
importación de productos farmacéuticos (informe 34, 1996). 13
12 Modificado después de la revisión por el Asesor Legal de la OMS.
13 Base de datos de la OMS sobre garantía de calidad
(http://www.who.int/medicines/services/expertcommittees/pharmprep/TermListcategory.pdf).
49
En el contexto del trabajo de la Reunión Anual de IMPACT celebrada en
diciembre de 2008 (Hammamet, Túnez) y con base en el trabajo realizado en
el Grupo de Trabajo de IMPACT sobre Infraestructura Legislativa y
Regulatoria, se desarrolló una nueva definición. 14 Esta definición se incluye
en el documento titulado Proyecto de principios y elementos para la
legislación nacional contra productos médicos falsificados que se envió para
comentarios.
Impulsado por el debate de los órganos rectores, se envió una carta
circular invitando a los Estados miembros a compartir los términos y
detalles de lo que las legislaciones nacionales consideran “medicamentos
falsificados”. Los comentarios fueron resumidos por especialistas y
publicados como un informe preliminar en el sitio web de la OMS para
permitir comentarios adicionales. Se presentaron al Comité de Expertos
las respuestas de los Estados Miembros a la carta circular del Director
General de la OMS. Se relacionaron con:
• definiciones de “medicamentos falsificados” en los Estados miembros;
• la legislación nacional de los Estados miembros; y
• definición incluida en el documento IMPACT antes citado.
Se explicó que diferentes tipos de legislación abordan el problema en los
distintos Estados miembros, lo que condujo a la diversidad de respuestas.
Además, el inglés no es necesariamente el idioma utilizado en las
legislaciones nacionales o regionales, lo que aumenta la complejidad. Sin
embargo, muchos Estados miembros se ajustan a la definición actual de la
OMS. El Comité de Expertos tomó nota de que, aunque la mayoría de los
Estados miembros apoyaron la definición y el documento de IMPACT, un
número considerable de Estados miembros no lo hicieron, por diversas
razones.
Los miembros del Comité de Expertos reconocieron plenamente que los
productos médicos falsos/falsamente etiquetados/falsificados/falsificados
presentaban un importante problema de salud pública. Se plantearon
varias cuestiones políticas y técnicas. Se debatió si los API y los
excipientes deberían o no incluirse en la definición y si era mejor abordar
solo los "medicamentos" en lugar de la categoría más amplia de
"productos médicos".
El Comité de Expertos tomó nota de que no había acuerdo entre las
definiciones de los Estados Miembros ni los términos utilizados en los
distintos contextos legales. Sin embargo, varios participantes indicaron
que cualquiera que fuera la decisión sobre la futura terminología dentro
del contexto de la OMS, la palabra “falsificación” ya era ampliamente
utilizada por el público.
Durante la 63.ª Asamblea Mundial de la Salud, todos los Estados miembros
adoptaron por consenso la decisión de tener un grupo de trabajo sobre
“Productos médicos de calidad subestándar/espurios/etiquetados
falsamente/falsificados/falsificados” y solicitaron
14 http://www.who.int/impact/resources/IMPACTthirdgeneralmeeting_%20report.pdf.
50
al Director General de la OMS que convoque una reunión para discutir
este tema. Por lo tanto, se acordó que, a la luz de la decisión de los
Estados miembros, un grupo de trabajo especialmente constituido sería el
foro más apropiado para discutir este tema y que, por lo tanto, el Comité
de Expertos en Especificaciones para Preparaciones Farmacéuticas no
debería llevar la discusión más allá. Siendo por el momento.
En resumen, luego de las discusiones, el Comité de Expertos recomendó
que:
• el grupo de trabajo de los Estados Miembros considera las definiciones
de la OMS y de IMPACT para desarrollar una definición adecuada e
incluir una explicación que evite confusiones;
• al hacerlo, la OMS debería abordar el problema y sus consecuencias
para la salud pública en lugar de concentrarse en las terminologías; y
• como primer paso, el trabajo de este Comité debería concentrarse en los
medicamentos.
14.3 Denominaciones comunes internacionales (DCI) para

productos farmacéuticos sustancias
El Gerente del Programa de DCI presentó varios materiales de referencia,
incluida la lista acumulativa de nombres comunes internacionales (DCI),
incluido el uso de raíces y radicales en la selección de DCI para sustancias
farmacéuticas.
Se describió la arquitectura de la aplicación en línea de INN. Se programó
su implementación con EE. UU. como probador beta. Se llevaría a cabo
un programa de capacitación para la industria en enero-febrero de 2011.
Se disponía de un manual de instrucciones y se utilizarían dos sistemas al
principio: en línea y también en papel.
Durante 2009-2010, la OMS publicó 299 DCI propuestas y 252 DCI
recomendadas en las listas 101-104 de DCI propuestas y 61-64 de DCI
recomendadas, respectivamente. La discusión se basó en el número de nuevas
DCI, las objeciones a las DCI propuestas y una solicitud reciente de sustitución de
una DCI recomendada debido a una posible confusión entre dos DCI.
El Comité de Expertos tomó nota del informe.
15. Resumen y recomendaciones

El Comité de Expertos en Especificaciones para Preparaciones Farmacéuticas
brinda recomendaciones y herramientas para asegurar la calidad de los
medicamentos desde su fase de desarrollo hasta su distribución final a los
pacientes. Asesora al Director General de la OMS en el área de aseguramiento
de la calidad de los medicamentos.
51
¡El Comité de Expertos en Especificaciones para Preparaciones
Farmacéuticas mira hacia atrás en una historia de más de 60 años! La primera
reunión del Comité de Expertos, denominada “Unificación de Farmacopeas”
en ese momento, se llevó a cabo en 1947. Desde el inicio de este Comité de
Expertos de la OMS, sus miembros han trabajado para poner a disposición
recomendaciones claras, independientes y prácticas, estándares escritos y
físicos. , así como directrices internacionales para medicamentos de calidad.
El Comité desarrolla estándares en el área de garantía de calidad para
medicamentos a través de un amplio proceso de creación de consenso
internacional. Se pueden encontrar recomendaciones detalladas en cada
sección relevante del informe.
Las actividades discutidas durante esta reunión del Comité de Expertos

tienen amplias relaciones y vínculos inter e intracluster. Hay actividades
conjuntas, específicamente con los Comités de Expertos en Patrones
Biológicos y en Selección y Uso de Medicamentos Esenciales de la OMS
y su Subcomité de Medicamentos para Niños. Además, el Comité sirve
para desarrollar orientación y especificaciones adicionales específicas
según sea necesario para los diversos medicamentos recomendados por los
programas de la OMS.
Este Comité también sirve al Programa de Precalificación de Medicamentos
de las Naciones Unidas administrado y operado por la OMS, ya que el
Programa no podría funcionar sin las directrices, normas y especificaciones
adoptadas por este Comité después de pasar por su riguroso, internacional y
amplio proceso consultivo. La ventaja para el Comité es que, como resultado
de la implementación de estas directrices y especificaciones, se comunican al
Comité de Expertos sugerencias prácticas para una posible revisión o sobre la
necesidad de orientación adicional.
Con respecto a la implementación desde una perspectiva más amplia, las

directrices, especificaciones y nomenclatura internacionales desarrolladas
bajo los auspicios de este Comité sirven a todos los Estados miembros,
organizaciones internacionales, agencias de las Naciones Unidas, esfuerzos de
armonización regionales e interregionales y respaldan iniciativas importantes,
incluida la precalificación de medicamentos, la Programa Roll Back Malaria,
Stop TB, medicamentos esenciales y medicamentos para niños. El
asesoramiento y las recomendaciones proporcionadas por este Comité de
Expertos tienen por objeto ayudar a las autoridades nacionales y regionales y
los organismos de adquisiciones, así como a los principales organismos e
instituciones internacionales, como el Fondo Mundial de Lucha contra el
SIDA, la Tuberculosis y la Malaria, y organizaciones internacionales como el
UNICEF, para combatir la circulación de medicamentos de baja calidad y
trabajar por el acceso a medicamentos de buena calidad.
En conclusión, el Comité de Expertos en Especificaciones para Preparaciones

Farmacéuticas da recomendaciones y proporciona normas y directrices
internacionales independientes en el área de garantía de calidad para su
implementación por parte de los Estados Miembros de la OMS,
organizaciones internacionales, Naciones Unidas.
52
agencias, esfuerzos regionales e interregionales de armonización, así como
programas e iniciativas relacionados con medicamentos de la OMS. Poner
a disposición recursos para estas actividades es, por lo tanto, muy rentable.
Se adoptaron las siguientes nuevas directrices y se recomendó su uso:

Procedimiento de liberación de Sustancias Químicas Internacionales de
Referencia (Anexo 1)
Buenas prácticas de la OMS para laboratorios de microbiología
farmacéutica (Anexo 2)
Buenas prácticas de fabricación de la OMS: principios fundamentales
para productos farmacéuticos (Anexo 3)
Buenas prácticas de fabricación de la OMS para establecimientos de
sangre (junto con el Comité de Expertos en Patrones Biológicos)
(Anexo 4)
Directrices de la OMS sobre buenas prácticas de fabricación de sistemas
de calefacción, ventilación y aire acondicionado para formas
farmacéuticas no estériles (Anexo 5)
Buenas prácticas de fabricación de la OMS para productos
farmacéuticos estériles (Anexo 6)
Directrices de la OMS sobre transferencia de tecnología en la
fabricación de productos farmacéuticos. (Anexo 7)
Buenas prácticas farmacéuticas: estándares para la calidad de los
servicios de farmacia (FIP conjunto/OMS) (Anexo 8)
Guía modelo para el almacenamiento y transporte de productos
farmacéuticos sensibles al tiempo y a la temperatura (junto con el
Comité de Expertos en Patrones Biológicos) (Anexo 9)
Procedimiento de precalificación de productos farmacéuticos (Anexo
10)
Guía sobre la presentación de documentación para la precalificación de
productos farmacéuticos terminados innovadores aprobados por
autoridades reguladoras estrictas (Anexo 11)
Precalificación de laboratorios de control de calidad. Procedimiento
para evaluar la aceptabilidad, en principio, de los laboratorios de control
de calidad para uso de los organismos de las Naciones Unidas (Anexo
12)
Directrices de la OMS para preparar un archivo de información de
laboratorio (Anexo 13)
Directrices de la OMS para redactar un archivo maestro del sitio (Anexo
14)
Directrices sobre la presentación de documentación para un producto
terminado multifuente (genérico): formato general: preparación de
expedientes de productos en formato de documento técnico común
(Anexo 15)
Para su inclusión en la Farmacopea Internacional

Se adoptaron las siguientes monografías:
• Para medicamentos
antirretrovirales efavirenz
tabletas didanosina cápsulas
53
cápsulas de emtricitabina
tabletas de emtricitabina y tenofovir
comprimidos de efavirenz, emtricitabina y tenofovir
antipalúdicos artesunato
artesunato inyectable
tabletas de mefloquina
tabletas de sulfadoxina y pirimetamina
antituberculosos capreomicina
sulfato capreomicina inyectable
ofloxacino
ofloxacina tabletas
levofloxacina
levofloxacina
tabletas
• Para antiinfecciosos
suspensión oral de amoxicilina
tabletas de levamisol
suspensión oral de metronidazol
tabletas de sulfametoxazol y trimetoprima
• Para otros
medicamentos
oseltamivir fosfato
oseltamivir cápsulas
bicarbonato de sodio perfusión
intravenosa paracetamol solución oral
paracetamol suspensión oral
levonorgestrel comprimidos
concentrado de retinol
Temas generales de política y cuestiones generales de revisión para:
• uniformidad de contenido para preparaciones de dosis única
• suspensión oral/soluciones reconstituidas a partir de polvo
• prueba de disolución
Armonización con los textos generales del PDG para lo siguiente:
• Residuo de ignición/cenizas sulfatadas
• Prueba de volumen extraíble de preparaciones parenterales
• Prueba de contaminación por partículas: partículas subvisibles
• Examen microbiano de productos no estériles: pruebas de enumeración
microbiana
• Examen microbiano de productos no estériles: pruebas para
microorganismos específicos
54
• Examen microbiano de productos no estériles: criterios de aceptación
para preparados farmacéuticos y sustancias para uso farmacéutico
• Prueba de desintegración
• Uniformidad de unidades de dosificación
• Prueba de disolución
• Prueba de esterilidad
• Friabilidad de la tableta
Normas internacionales de referencia:
• Nuevo procedimiento para la liberación de Sustancias Químicas
Internacionales de Referencia (ver también Anexo 1)
• Política general sobre estándares internacionales para insulina humana
recombinante
Se hicieron las siguientes recomendaciones en las diversas áreas
relacionadas con el aseguramiento de la calidad. El progreso de las
acciones sugeridas debe ser informado al Comité de Expertos en su
próxima reunión.
El principio subyacente es que el desarrollo de especificaciones y
directrices se llevará a cabo mediante el proceso de consulta internacional
establecido.
Política general
• Preparar resúmenes sobre las actividades clave y sobre la historia y el
proceso de trabajo de este Comité de Expertos para una amplia difusión
e información.
• Preparar un documento de política general para el futuro
mantenimiento, revisión y actualización de las directrices de la OMS
adoptadas por este Comité de Expertos.
La Farmacopea Internacional
• Continuar el desarrollo de especificaciones para medicamentos,
métodos y textos generales e información general complementaria de
acuerdo con el plan de trabajo y según lo decidido en esta reunión.
• Continuar los esfuerzos de colaboración internacional en relación a la
revisión e inclusión de métodos generales.
• Continuar los trabajos preparatorios del Segundo suplemento de El
Farmacopea Internacional , cuarta edición y hacia la quinta edición,
especialmente en formato electrónico (CD-ROM y en línea).
Sustancias Químicas Internacionales de Referencia (ICRS)

• Continuar promoviendo el uso de ICRS a través de diversas actividades,
incluida una oferta promocional para las autoridades nacionales y
mejoras en el sitio web de ICRS.
• Continuar los esfuerzos para mejorar aún más el desarrollo del nuevo
ICRS.
55
Esquema de Evaluación de Garantía de Calidad Externa (EQAAS)
• Continuar el Esquema de Evaluación de Garantía de Calidad Externa
(EQAAS) para laboratorios de control de calidad farmacéuticos, Fase 5,
serie de pruebas 3 en adelante.
Buenas prácticas de fabricación (GMP) y fabricación

• Dar seguimiento al proceso de revisión de BPM para productos
biológicos realizado bajo el auspicio del Comité de Expertos en
Patrones Biológicos.
• Continuar el proceso de consulta con respecto a una revisión de GMP:
agua para uso farmacéutico.
• Continuar el proceso de consulta sobre los principios de gestión de
riesgos de calidad con miras a actualizar las directrices de la OMS sobre
análisis de peligros y puntos críticos de control (HACCP) para cubrir las
nuevas tendencias.
• Finalizar la orientación especial para la artemisinina como material de
partida para la producción de antipalúdicos sobre la base de la
confirmación del perfil de impurezas a través de análisis de laboratorio
adicionales.
Sistema de Certificación de la OMS sobre la calidad de los

productos farmacéuticos objeto de comercio internacional
• Continuar con los pasos a seguir en relación con el Esquema de

Certificación de la OMS en la calidad de los productos farmacéuticos que
circulan en el comercio internacional en consulta con los Estados
Miembros de la OMS y el Asesor Jurídico de la OMS.
Orientación reglamentaria
• Continuar el proceso de consulta y avance del Desarrollo de medicamentos
pediátricos: desarrollo farmacéutico. Puntos a considerar .
• Continuar el desarrollo del desarrollo Farmacéutico para productos
farmacéuticos multifuente (genéricos) .
• Continuar la actualización de la Propuesta de renuncia a la
bioequivalencia in vivo se publican los requisitos para las formas
farmacéuticas orales sólidas de liberación inmediata de la Lista
Modelo de Medicamentos Esenciales de la OMS en 2006, con miras a
incluidos los nuevos medicamentos seleccionados para la Lista Modelo
de Medicamentos Esenciales (EML) de la OMS.
• Informar a la próxima reunión del Comité de Expertos sobre el proyecto
piloto realizado por el Programa de Precalificación de Medicamentos en
relación con la implementación de las Directrices sobre presentación
adoptadas provisionalmente de documentación para producto
farmacéutico terminado multifuente (genérico): parte de calidad.
Terminología de control de calidad

• Hacer que la base de datos actualizada sobre terminología de garantía de
calidad esté ampliamente disponible.
56
• Proporcionar retroalimentación del Grupo de Trabajo de los Estados
Miembros con respecto a la terminología de "productos médicos
falsos/falsamente etiquetados/falsificados/falsificados", con miras a
seguir discutiendo el resultado durante la próxima reunión del Comité
de Expertos.
Referencias de la farmacopea
• Publicar una actualización de las referencias y los datos de contacto de
las farmacopeas nacionales, regionales e internacionales en el sitio web
de Garantía de calidad de medicamentos.
bases de datos de la OMS

• Mantener la base de datos consolidada sobre la nomenclatura utilizada
en la garantía de calidad de la OMS.
• Mantener la base de datos de INN y continuar haciéndola disponible en
el sitio web.
57
Agradecimientos
El Comité hizo un reconocimiento especial a la Sra. W. Bonny, la Sra. M.
Gaspard, el Dr. S. Kopp, la Sra. C. Mendy, el Dr. H. Schmidt y el Dr. L. Rägo,
Quality Assurance and Safety: Medicines, Essential Medicines and
Pharmaceutical Políticas, OMS, Ginebra, Suiza, que fueron fundamentales en la
preparación y los procedimientos de la reunión.
La orientación técnica incluida en este informe ha sido producida con la asistencia
financiera de la Unión Europea, la Fundación Bill y Melinda Gates y UNITAID.
El Comité también reconoció con agradecimiento las valiosas contribuciones
realizadas a su trabajo por los siguientes organismos, instituciones,
organizaciones, centros colaboradores de la OMS, programas de la OMS y
personas:
Comité de Ingredientes Farmacéuticos Activos, Consejo Europeo de la Industria
Química, Bruselas, Bélgica; Agencia Danesa de Medicamentos, Copenhague,
Dinamarca; Asociación Europea de Mayoristas Farmacéuticos de Línea Completa,
Groupement International de la Répartition Pharmaceutique, Bruselas, Bélgica;
Comisión Europea, Bruselas, Bélgica; Dirección Europea para la Calidad de los
Medicamentos y la Atención Sanitaria, Consejo de Europa, Estrasburgo, Francia;
Federación Europea de Industrias y Asociaciones Farmacéuticas, Bruselas, Bélgica;
Agencia Europea de Medicamentos, Londres, Inglaterra; Fondo Mundial de Lucha
contra el SIDA, la Tuberculosis y la Malaria, Vernier, Suiza; Asociación de Gestión de
Distribución de Atención Médica, Arlington, VA, EE. UU.; Organismo Internacional de
Energía Atómica, Viena, Austria; Asociación India de Fabricantes de Drogas, Mumbai,
India; Federación Internacional de Asociaciones y Fabricantes de Productos
Farmacéuticos, Ginebra, Suiza; Alianza Internacional de Productos Farmacéuticos
Genéricos, Bruselas, Bélgica; Consejo Internacional de Excipientes Farmacéuticos,
Estrasburgo, Francia; Federación Farmacéutica Internacional, La Haya, Países Bajos;
Sociedad Internacional de Ingeniería Farmacéutica, Tampa, Florida, EE. UU.;
Investigación y Fabricantes Farmacéuticos de América, Washington, DC, EE. UU.;
Swissmedic, Agencia Suiza de Productos Terapéuticos, Berna, Suiza; Administración
de Productos Terapéuticos, Woden, ACT, Australia; Fondo de las Naciones Unidas
para la Infancia, Nueva York, EE.UU.; Esquema de Cooperación de Inspección
Farmacéutica, Ginebra, Suiza; Programa de las Naciones Unidas para el Desarrollo,
Nueva York, EE. UU.; Banco Mundial, Washington, DC, EE. UU.; Organización
Mundial de la Propiedad Intelectual, Ginebra, Suiza; Industria mundial de
automedicación, Ferney-Voltaire, Francia.
Laboratoire National de Contrôle des Produits Pharmaceutiques, Chéraga, Algeria;

Instituto Nacional de Medicamentos, Buenos Aires, Argentina; Expert Analytic
Laboratory, Centre of Drug and Medical Technology Expertise, Yerevan, Armenia;
Institute for Quality Control of Medicines, Sarajevo, Bosnia and Herzegovina; Instituto
Nacional de Controle de Qualidade em Saúde, Rio de Janeiro, Brazil; Laboratoire
National de Santé Publique, Ouagadougou, Burkina Faso; National Laboratory for Drug
Quality Control, Ministry of Health, Phnom Penh, Cambodia; Departamento de Control
Nacional, Unidad de control de calidad de productos farmaceúticos del mercado
nacional (Control de Estanteria), Institutu de Salud Pública, Santiago de Chile, Chile;
Medicamentos y Productos Biológicos del INVIMA, Bogotá, Colombia; Laboratorio de
Análisis y Asesoría Farmacéutica, Facultad de Farmacia, Universidad
58
de Costa Rica, San José, Costa Rica; Laboratorio de Normas y Calidad de
Medicamentos, Caja Costarricense de Seguro Social, Antiguo Hospital de Alajuela,
Alajuela, Costa Rica; Oficina Sanitaria Panamericana, OPS/OMS, La Habana, Cuba;
Junta de Alimentos y Medicamentos, Laboratorio de Control de Calidad, Accra, Ghana;
Departamento de Evaluación y Control de Calidad, Instituto Nacional de Farmacia,
Budapest, Hungría; Laboratorio Central de Medicamentos, Calcuta, India; Laboratorio
Provincial de Control de Calidad de Medicamentos y Alimentos, Yogyakarta, Indonesia;
Laboratorio Regional de Pruebas de Drogas del Caribe, Kingston, Jamaica; Misión de
Medicamentos y Suministros Esenciales, Nairobi, Kenia; Laboratorio Nacional de
Control de Calidad de Medicamentos y Dispositivos Médicos, Nairobi, Kenia;
Laboratoire de Contrôle de Qualité des Médicaments, Agence du Médicament de
Madagascar, Antananarivo, Madagascar; Centro de Control de Calidad, Oficina
Nacional de Control Farmacéutico, Petaling Jaya, Malasia; Laboratoire National de la
Santé du Mali, Bamako, Mali; Laboratoire National de Contrôle des Médicaments,
Rabat, Marruecos; Laboratorio de Vigilancia de la Calidad, Windhoek, Namibia;
Laboratorio Nacional de Medicamentos, Departamento de Administración de
Medicamentos, Katmandú, Nepal; Laboratoire National de Santé Publique et
d'Expertise, Niamey, Níger; Laboratorio Central de Control de Calidad, Muscat, Omán;
División de Control de Drogas y Medicina Tradicional, Instituto Nacional de Salud,
Islamabad, Pakistán; Instituto Especializado de Análisis, Universidad de Panamá,
Panamá; Centro de Control de Calidad de Alimentos y Medicamentos, Ministerio de
Salud, Vientiane, República Democrática Popular Lao; Instituto Nacional para el
Control de Productos Farmacéuticos y Biológicos, Beijing, República Popular China;
Centro Nacional de Control de Calidad, Instituto Nacional de Salud, Lima, Perú; Oficina
de Alimentos y Medicamentos, Departamento de Salud, Muntinlupa City, Filipinas;
Laboratorio de Control de Calidad de Medicamentos, Agencia de Medicamentos,
Ministerio de Salud, Chisinau, República de Moldavia; Laboratoire National de Contrôle
des Médicaments, Dakar Etoile, Senegal; Centro de Garantía de Calidad de
Medicamentos, Facultad de Farmacia, Universidad North-West, Potchefstroom,
Sudáfrica; Instituto de Investigación de Farmacia Industrial, Universidad del Noroeste,
Potchefstroom, Sudáfrica; Laboratorio Nacional de Aseguramiento de la Calidad de
Medicamentos, Colombo, Sri Lanka; Oficina de Drogas y Narcóticos, Departamento de
Ciencias Médicas, Ministerio de Salud Pública, Nonthaburi, Tailandia; Laboratoire
National de Contrôle des Médicaments, Túnez, Túnez; Laboratorio Nacional de Control
de Calidad de Medicamentos, Autoridad Nacional de Medicamentos, Kampala,
Uganda; Laboratorio Central de Control de Calidad de Medicamentos del Ministerio de
Salud de Ucrania, Kiev, Ucrania; Facultad de Farmacia, Universidad de Salud y
Ciencias Afines de Muhimbili, Dar-es-Salaam, República Unida de Tanzanía; Autoridad
de Alimentos y Medicamentos de Tanzanía, Dar-es-Salaam, República Unida de
Tanzanía; Laboratorio Control de Productos MSP, Comisión Para El Control de Calidad
de Medicamentos, Montevideo, Uruguay; Instituto Nacional de Higiene “Rafael
Rangel”, Caracas, Venezuela; Instituto Nacional de Control de Calidad de
Medicamentos, Hanoi, Viet Nam; Autoridad de Control de Medicamentos, Laboratorio
de Control de Zimbabue, Harare, Zimbabue.
Centro Colaborador de la OMS para Garantía de Calidad de Medicamentos,

Laboratorios de Administración de Productos Terapéuticos, Woden, ACT,
Australia; Centro Colaborador de la OMS para la Investigación sobre Pruebas de
Bioequivalencia de Medicamentos, Frankfurt am Main, Alemania; Centro
Colaborador de la OMS para Información sobre Medicamentos y Garantía de
Calidad, Instituto Nacional de Farmacia, Budapest, Hungría; Centro Colaborador
de la OMS para Garantía de Calidad de Medicamentos Esenciales, Laboratorio
Central de Medicamentos, Calcuta, India; Centro Colaborador de la OMS para el
Control Reglamentario de Productos Farmacéuticos, Nacional
59
Oficina de Control Farmacéutico, Universidad de Jalan, Ministerio de Salud,
Petaling Jaya, Malasia; Centro Colaborador de la OMS para Garantía de Calidad
de Medicamentos, Instituto Nacional para el Control de Productos Farmacéuticos
y Biológicos, Beijing, República Popular de China; Centro Colaborador de la OMS
para Garantía de Calidad de Medicamentos, Laboratorio Farmacéutico, Centro de
Ciencias Analíticas, Autoridad de Ciencias de la Salud, Singapur; Centro
Colaborador de la OMS para la Garantía de la Calidad de los Medicamentos,
Universidad del Noroeste, Potchefstroom, Sudáfrica; Centro Colaborador de la
OMS para Espectros de Referencia Infrarrojos Internacionales, Instituto de
Ciencias Farmacéuticas, Zúrich, Suiza; Centro Colaborador de la OMS para
Garantía de Calidad de Medicamentos Esenciales, Oficina de Medicamentos y
Narcóticos, Departamento de Ciencias Médicas, Ministerio de Salud Pública,
Nonthaburi, Tailandia.
Programa de Medicamentos contra la Falsificación, OMS, Ginebra, Suiza;

Programa de productos sanguíneos y productos biológicos relacionados, OMS,
Ginebra, Suiza; Programa Mundial contra la Malaria, OMS, Ginebra, Suiza;
Programa de VIH/SIDA, OMS, Ginebra, Suiza; Grupo de trabajo internacional
contra la falsificación de productos médicos (IMPACT), OMS, Ginebra, Suiza;
Equipo de Acceso y Uso Racional de Medicamentos, OMS, Ginebra, Suiza;
Programa de Apoyo a la Reglamentación de Medicamentos, OMS, Ginebra,
Suiza; Programa de Precalificación de Medicamentos, OMS, Ginebra, Suiza;
Calidad y Seguridad: Equipo de Medicamentos, OMS, Ginebra, Suiza; Equipo de
Calidad, Seguridad y Normas, OMS, Ginebra, Suiza; Equipo de Medicina
Tradicional, OMS, Ginebra, Suiza; Oficina Regional de la OMS para África,
Brazzaville, Congo; Oficina Regional de la OMS para las Américas/Organización
Panamericana de la Salud, Washington, DC, EE. UU.; Oficina Regional de la
OMS para el Mediterráneo Oriental, El Cairo, Egipto; Oficina Regional de la OMS
para Europa, Copenhague, Dinamarca; Oficina Regional de la OMS para Asia
Sudoriental, Nueva Delhi, India; Oficina Regional de la OMS para el Pacífico
Occidental, Manila, Filipinas.
Sra. T. Abdul Sattar, Directora General Interina, Dirección General de Asuntos
Farmacéuticos y Control de Medicamentos, Ministerio de Salud, Muscat, Omán; Dr. F.
Abiodun, Ciudad de Benin, Nigeria; Dr. E. Adams, Laboratorium voor Farmaceutische
Chemie en Analyse van Geneesmiddelen, Lovaina, Bélgica; Dr. M. Adarkwah-Yiadom,
Oficial de Normas, Junta de Normas de Ghana, División de Pruebas de Laboratorio
Forense, Cosméticos y Medicamentos, Accra, Ghana; Profesor I. Addae-Mensah,
Universidad de Ghana, Legon, Ghana; Sra. R. Ahmad, Centro para el Registro de
Productos, Oficina Nacional de Control Farmacéutico, Ministerio de Salud, Petaling
Jaya, Malasia; Sra. S. Ahmed Jaffar, Dirección General de Asuntos Farmacéuticos y
Control de Drogas, Ministerio de Salud, Muscat, Omán; Profesor J.-M. Aiache,
Clermont-Ferrand, Francia; Dr. A. Akkermans, Países Bajos; Dr. R. Andrews, Agencia
Reguladora de Medicamentos y Productos Sanitarios, Londres, Inglaterra; Dr. C.
Anquez Traxler, Industria Europea de Automedicación, Bruselas, Bélgica; Dr. H.
Arentsen, Especialista en políticas e inteligencia reglamentaria, Estrategia de
desarrollo reglamentario, H. Lundbeck A/S, Copenhague-Valby, Dinamarca; Dr. C.
Athlan, Revisor de calidad, Swissmedic, Berna, Suiza; Dr. A. Ba, Directeur, Qualité et
Développement, Centrale Humanitaire Medico-Pharmaceutique, Clermont-Ferrand,
Francia; Dr. H. Batista, Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU., Silver
Spring, MD, EE. UU.; Sr. B. Baudrand, OTECI, París, Francia; Dr. OP Baula, Director
Adjunto, Centro Farmacológico Estatal, Ministerio de Salud, Kiev, Ucrania; Profesor SA
Bawazir, Vicepresidente, Autoridad de Alimentos y Medicamentos de Arabia Saudita y
Jefe del Sector de Medicamentos, Riyadh, Arabia Saudita; Dr. MG
60
Beatrice, vicepresidenta, Corporate Regulatory and Quality Science, Abbott, Abbott
Park, IL, EE. UU.; Dr. TL Bedane, Administración y Control de Medicamentos, Addis
Abeba, Etiopía; Sra. TJ Bell, Punto Focal de la OMS, Administración de Drogas y
Alimentos de los EE. UU., Silver Spring, MD, EE. UU.; Dr. IBG Bernstein, Director,
Asuntos Farmacéuticos, Oficina del Comisionado/Oficina de Políticas, Administración
de Drogas y Alimentos de los EE. UU., Silver Spring, MD, EE. UU.; Dr. RP Best,
Presidente y Director Ejecutivo, Sociedad Internacional de Ingeniería Farmacéutica,
Tampa, FL, EE. UU.; Dr. A. Bevilacqua, Farmacopea de EE. UU., Bedford, MA, EE.
UU.; Dr. L. Bigger, Asuntos Regulatorios y Científicos, Federación Internacional de
Asociaciones de Fabricantes de Productos Farmacéuticos, Ginebra, Suiza; Dr. J.
Bishop III, Personal de Gestión de Revisión, Oficina del Director, Centro de Evaluación
e Investigación Biológica/FDA, Rockville, MD, EE. UU.; Dr. L. Bonthuys, Pretoria,
Sudáfrica; Profesor R. Boudet-Dalbin, Faculté de Pharmacie, Laboratoire de Chimie
Thérapeutique, París, Francia; Dr. SK Branch, Gerente de Grupo Interino, Grupo de
Poblaciones Especiales, Agencia Reguladora de Medicamentos y Productos para el
Cuidado de la Salud, Londres, Inglaterra; Dr. E. Brendel, Bayer HealthCare AG,
Elberfeld, Alemania; Sr. C. Brown, División de Normas y Cumplimiento de
Inspecciones, Agencia Reguladora de Medicamentos y Productos Sanitarios, Londres,
Inglaterra; Dr. W. Bukachi, Coordinador de Proyectos, Asuntos Internacionales,
Farmacopea de EE. UU., Rockville, MD, EE. UU.; Sra. A. Bukirwa, Autoridad Nacional
(Alimentos y Medicamentos), Kampala, Uganda; Dr. F. Burnett, Director Gerente,
Servicio de Compras Farmacéuticas, Organización de Estados del Caribe Oriental,
Casties, Santa Lucía; Dr. D. Calam, Wiltshire, Inglaterra; Dr. N. Cappuccino,
Lambertville, Nueva Jersey, EE. UU.; Dr. A. Castro, Director de Asuntos Regulatorios y
Farmacéutico Senior, Roche Servicios SA, Heredia, Costa Rica; Dr. D. Catsoulacos,
Administrador Científico, Cumplimiento, Cumplimiento e Inspección de Fabricación y
Calidad, Agencia Europea de Medicamentos, Londres, Inglaterra; Sr. Paulo Cenizo,
Asociación de Asuntos de Regulación Farmacéutica del Sur de África (SAPRAA),
Randburg, Sudáfrica; el Sr. Xuanhao Chan, Gerente de Proyectos, Federación
Farmacéutica Internacional, La Haya, Países Bajos; Dr. B. Chapart, Gerente de
Revisión Farmacéutica, Desarrollo Analítico Global, Sanofi-Aventis Pharma, Anthony,
Francia; Sra. Cheah Nuan Ping, Directora, Laboratorio de Pruebas de Cosméticos y
Cigarrillos, División Farmacéutica, Grupo de Ciencias Aplicadas, Autoridad de Ciencias
de la Salud, Singapur; Dr. Xu Chen, Director, División de Supervisión de Distribución
de Medicamentos, Administración Estatal de Alimentos y Medicamentos, Beijing,
República Popular de China; Profesor Y. Cherrah, Faculté de Médecine et Pharmacie,
Rabat, Marruecos; Sra. I. Clamou, Subdirectora, Asuntos Científicos, Técnicos y
Normativos, Federación Europea de Industrias y Asociaciones Farmacéuticas,
Bruselas, Bélgica; Dr. M. Cooke, Gerente Senior, Calidad Global, Operaciones,
AstraZeneca, Macclesfield, Cheshire, Inglaterra; Dr. C. Craft, Miembro, Comité
Internacional de Expertos en Salud de la Farmacopea de los Estados Unidos,
Rockville, MD, EE. UU.; Dr. RL Dana, vicepresidente sénior, Asuntos regulatorios e
Instituto de Investigación y Capacitación de la Asociación de Medicamentos
Parenterales, Asociación de Medicamentos Parenterales, Bethesda, MD, EE. UU.; Sr.
MM Das, Kolkata, India; Dr. V. Davoust, Política de Calidad y Normativa, CMC Global,
Ciencias Farmacéuticas WW, Investigación y Desarrollo Global de Pfizer, París,
Francia; Profesor T. Dekker, Instituto de Investigación de Farmacia Industrial,
Universidad del Noroeste, Potchefstroom, Sudáfrica; Dr. Laurent De-Moor,
GlaxoSmithKline, Bélgica; Dr. M. Derecque-Pois, Director General, Asociación Europea
de Mayoristas Farmacéuticos de Línea Completa, Bruselas, Bélgica; Dr. V. Divecha,
Cipla, India; Profesor JB Dressman, Institut für Pharmazeutische Technologie,
Biozentrum, Johann Wolfgang Goethe-Universität,
61
Fráncfort del Meno, Alemania; Dr. AT Ducca, Director Principal, Asuntos Regulatorios,
Asociación de Administración de Distribución de Atención Médica, Arlington, VA, EE.
UU.; Dr. S. Durand-Stamatiadis, Director, Información y Comunicación, Industria
Mundial de Automedicación, Ferney-Voltaire, Francia; Dr. P. Ellis, Director, Defensa
Externa, Centro de Excelencia de Calidad, GlaxoSmithKline, Brentford, Middlesex,
Inglaterra; Fedefarma, Ciudad, Guatemala; Dr. A. Falodun, Departamento de Química
Farmacéutica, Facultad de Farmacia, Universidad de Benin, Ciudad de Benin, Nigeria;
Dr. E. Fefer, Miembro, Comité Internacional de Expertos en Salud de la Farmacopea
de los Estados Unidos, Rockville, MD, EE. UU.; Dr. R Fendt, Jefe, Global Regulatory &
GMP Compliance Pharma, Care Chemicals Division, BASF, Limburgerhof, Alemania;
Sr. M. FitzGerald, Asociación Europea de Mayoristas Farmacéuticos de Línea
Completa, Bruselas, Bélgica; Dr. A. Flueckiger, Jefe, Protección de la Salud
Corporativa, Seguridad Corporativa, Salud y Protección Ambiental, F. Hoffmann-La
Roche, Basilea, Suiza; Dr. NC Franklin, Wuppertal, Alemania; Dr. M. Garvin, Director
Superior, Asuntos Científicos y Normativos, Investigación y Fabricantes Farmacéuticos
de América, Washington, DC, EE.UU.; Dra. N. Goldschmidt, EE. UU.; Sra. J. Gouws,
Sudáfrica; Dr. M. Goverde, experto en control de calidad en microbiología, Novartis
Pharma AG, Basilea, Suiza; Sra. R.Govithavatangaphong, Directora, Oficina de Drogas
y Narcóticos, Departamento de Ciencias Médicas, Ministerio de Salud Pública,
Nonthaburi, Tailandia; Dr. J. Grande, Gerente, Asuntos Regulatorios, McNeil
Consumer Healthcare, Markham, Inglaterra; Dr. A. Gray, profesor titular, Departamento
de Terapéutica y Gestión de Medicamentos y farmacéutico consultor, Centro para el
Programa de Investigación del SIDA en Sudáfrica (CAPRISA), Facultad de Medicina
Nelson R Mandela, Universidad de KwaZulu-Natal, Congella, Sudáfrica; Dr. M.
Guazzaroni Jacobs, Director, Calidad y Política Regulatoria, Pfizer Inc., Nueva York,
NY, EE. UU.; Sra. NM Guerrero-Rivas, Instituto Especializado de Análisis, Estafeta
Universitaria, Panamá, Panamá; Dr. R. Guinet, Agence française de sécurité sanitaire
des produits de santé, Saint-Denis, Francia; Dr. GT Gunnarsson, Islandia; Dr. N.
Habib, Director General de Suministros Médicos, Ministerio de Salud, Omán; Dr. N.
Hamilton, Cumplimiento y Calidad Industrial, Asuntos Industriales, Sanofi Aventis, West
Malling, Kent, Inglaterra; Dr. S. Harada, División de Asuntos Internacionales,
Secretaría del Ministro, Ministerio de Salud, Trabajo y Bienestar, Tokio, Japón; Dr. M.
Hayes-Bachmeyer, Gestión de TRIS, Asuntos de Reglamentación Técnica, División de
Productos Farmacéuticos, F. Hoffmann-la Roche, Basilea, Suiza; Dr. GW Heddell,
Director, División de Normas y Cumplimiento de la Inspección, Agencia Reguladora de
Medicamentos y Productos Sanitarios, Londres, Inglaterra; Dr. D. Hege-Voelksen,
Swissmedic, Berna, Suiza; Dra. M. Helling-Borda, Commugny, Suiza; Sra. J. Hiep,
farmacéutica y auditora de control de calidad, Adcock Ingram, Bryanston, Sudáfrica;
Sra. M. Hirschhorn, Jefa, Garantía de Calidad y Química Analítica, Comisión para el
Control de Calidad de Medicamentos, Montevideo, Uruguay; Profesor J. Hoogmartens,
Laboratorium voor Farmaceutische Analyse, Lovaina, Bélgica; Dr. K. Hoppu, Director,
Centro de Información sobre Toxicología, Hospital Central Universitario de Helsinki,
Helsinki, Finlandia; Dr. H. Hoseh, Jefe de la Unidad de Registro, Dirección de
Medicamentos, Administración de Alimentos y Medicamentos de Jordania, Jordania;
Dr. Hou Xinping, TÜV SÜD PSB Chemical & Materials, Singapur; Profesor R.
Jachowicz, Jefe, Departamento de Tecnología Farmacéutica y Biofarmacéutica,
Facultad de Medicina de la Universidad Jagiellonian, Facultad de Farmacia, Cracovia,
Polonia; Dra. Kim Huynh-Ba, EE. UU.; Dr. N. Ibrahim, Oficina Nacional de Control
Farmacéutico, Ministerio de Salud, Universidad de Jalan,
62
Petaling Jaya, Indonesia; Dr. R. Jähnke, Global Pharma Health Fund eV, Frankfurt,
Alemania; Dr. M. James, GlaxoSmithKline, Brentford, Middlesex, Inglaterra; Profesor
Jin Shaohong, Director General Ejecutivo, Instituto Nacional para el Control de
Productos Farmacéuticos y Biológicos, Beijing, República Popular de China; Dr. P.
Jones, Director, Control Analítico, Ciencias Farmacéuticas, I+D Global de Pfizer,
Sandwich, Inglaterra; Dr. Y. Juillet, Francia; Sra. A. Junttonen, Inspectora
Farmacéutica Superior, Agencia Nacional de Medicamentos, Helsinki, Finlandia; Sr. D.
Jünemann, Asistente de enseñanza; Institut für Pharmazeutische Technologie,
Biozentrum, Johann Wolfgang Goethe-Universität, Frankfurt/Main, Alemania; Dr. M.
Kaplan, Director, Instituto de Normalización y Control de Productos Farmacéuticos,
Jerusalén, Israel; Dr. AM Kaukonen, Agencia Nacional de Medicamentos, Helsinki,
Finlandia; Dr. T. Kawanishi, División de Medicamentos, Instituto Nacional de Ciencias
de la Salud, Tokio, Japón; Sra. H. Kavale, Cipla, Mumbai, India; Dr. S. Keitel, Director,
Dirección Europea para la Calidad de los Medicamentos y la Atención Sanitaria,
Estrasburgo, Francia; Dr. K. Keller, Director y Profesor, Ministerio Federal de Salud,
Bonn, Alemania; Dr. M. Keller, División de Certificados y Licencias, Sector de
Licencias, Berna, Suiza; Dr. L. Kerr, Asesor de Operaciones Científicas, Oficina de
Laboratorios y Servicios Científicos, Administración de Productos Terapéuticos,
Woden, ACT, Australia; Profesor Kazuko Kimura, Instituto de Medicina, Farmacia y
Ciencias de la Salud, Universidad de Kanazawa, ciudad de Kanazawa, Japón; Dr. H.
Köszegi-Szalai, Jefe, Departamento de Evaluación y Control de Calidad, Instituto
Nacional de Farmacia, Budapest, Hungría; Dr. A. Kovacs, Secretaría, Esquema de
Cooperación para la Inspección Farmacéutica, Ginebra, Suiza; Sra. S. Kox, Directora
Principal de Asuntos Científicos, Asociación Europea de Medicamentos Genéricos,
Bruselas, Bélgica; Dr. A. Krauss, científico principal, laboratorio químico, laboratorios
de administración de productos terapéuticos, Woden, ACT, Australia; Profesor HG
Kristensen, Vedbaek, Dinamarca; Sr. A. Kupferman, Farmacéutico industrial,
Estrasburgo, Francia; Profesor S. Läer, Institut für Klinische Pharmazie und
Pharmakotherapie, Heinrich-Heine-Universität, Düsseldorf, Alemania; Dr. J.-M.
Legrand, GlaxoSmithKline Biologicals, Wavre, Bélgica; Dr. A. Lodi, Dirección Europea
para la Calidad de los Medicamentos y la Atención Sanitaria, Estrasburgo, Francia; Sr.
M. Lok, Jefe de Oficina, Oficina de Calidad de Fabricación, Administración de
Productos Terapéuticos, Woden, ACT, Australia; Sra. Low Min Yong, Directora,
División Farmacéutica, Grupo de Ciencias Aplicadas, Autoridad de Ciencias de la
Salud, Singapur; Dr. R. Luigetti, Emea, Europa; Dr. JC Lyda, director sénior, Asuntos
regulatorios, Asociación Europea de Medicamentos Parenterales, Glienicke/Berlín,
Alemania; Sr. D. Mader, Auditor de Cumplimiento, GlaxoSmithKline, Ciudad del Cabo,
Sudáfrica; Dr. F. Malik, Pakistán; Sr. JD. Mallet, OTECI, París, Francia; Reverendo JY
Martey, Jefe, Servicios de Laboratorio, Laboratorio de Control de Calidad, Junta de
Alimentos y Medicamentos, Accra, Ghana; Dr. T. Massa, Vicepresidente, Ciencias
Regulatorias Globales — Química, Manufactura y Control, Bristol-Myers Squibb, EE.
UU.; Dr. B. Matthews, Alcon, Hemel Hempstead, Herts, Inglaterra; Dr. Y. Matthews,
Ejecutivo de operaciones regulatorias, GE Healthcare, Amersham, Bucks, Inglaterra;
Dr. J.-L. Mazert, Rueil, Francia; Dr. G. McGurk, Inspector Ejecutivo, Junta Irlandesa de
Medicamentos, Dublín, Irlanda; Dr. A. Mechkovski, Moscú, Federación Rusa; Dr. M.
Mehmandoust, Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé, Saint-
Denis, Francia; Dr. D. Mehta, Agencia Reguladora de Vigilancia y Gestión de Riesgos
de Medicamentos, Medicamentos y Productos Sanitarios, Londres, Inglaterra; Dr.
JHMcB. Miller, Estrasburgo, Francia; Dr. O. Milling, Inspector de Medicamentos,
División de Control de Medicamentos, Dinamarca
63
Agencia de Medicamentos, Copenhague, Dinamarca; Dr. S. Mills, consultor
farmacéutico, Ware, Inglaterra; Dr. J. Mitchell, GlaxoSmithKline, Bélgica; Dr. RH
Mocchetto, Jefe de la Inspección del INAME, ANMAT, Caba, Argentina; Sra. NH Mohd
Potri, Asistente Principal, Directora, División de GMP y Licencias, Centro de
Cumplimiento y Licencias, Oficina Nacional de Control Farmacéutico, Ministerio de
Salud de Malasia, Petaling Jaya, Malasia; Dr. JA Molzon, Director Asociado de
Programas Internacionales, Centro para la Evaluación e Investigación de
Medicamentos, Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU., Silver Spring,
MD, EE. UU.; Dr. I. Moore, Gerente de Producto y Garantía de Calidad, Croda Europe,
Snaith, Inglaterra; Dr. K. Morimoto, Experto, Oficina de Gestión de Revisión, División
de Planificación de Revisión, Agencia de Dispositivos Médicos y Farmacéuticos, Tokio,
Japón; Dr. O. Morin, Asuntos Regulatorios y Científicos, Federación Internacional de
Asociaciones de Fabricantes Farmacéuticos, Ginebra, Suiza; Sr. T. Moser, Galenica,
Berna, Suiza; Dr. AE Muhairwe, Secretario Ejecutivo y Registrador, Autoridad Nacional
de Drogas, Kampala, Uganda; Dr. S. Mülbach, Director, Consejero Principal de
Regulación, Vifor Pharma, Glattbrugg, Suiza; Dr. E. Narciandi, Jefe, Departamento de
Transferencia de Tecnología, Centro de Ingeniería Genética
& Biotecnología, La Habana, Cuba; Dr. E. Nickli_ková, Inspector, Instituto Estatal para
el Control de Drogas, Praga, República Checa; Profesor A. Nicolas, Jefe, Dirección de
Laboratorios y Controles, Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé,
Saint-Denis, Francia; Dr. K. Nodop, Inspecciones, Agencia Europea de Medicamentos,
Londres, Inglaterra; Dr. T. Nunn, Director Clínico de Farmacia, Royal Liverpool
Children's NHS Trust y Director Asociado, Red de Investigación de Medicamentos para
Niños, Universidad de Liverpool, Liverpool, Inglaterra; Dr. A. Nyrup, Especialista, DFP
QA Logística y Desarrollo de Fabricación, Novo Nordisk, Gentofte, Dinamarca; Dr. A.
Ojoo, Fondo de las Naciones Unidas para la Infancia, Nueva York, EE.UU.; el Sr. S.
O'Neill, Director General, The Compliance Group, Dublín, Irlanda; Dr. L. Oresic, Jefe,
Departamento de Garantía de Calidad, Agencia Croata de Medicamentos y
Dispositivos Médicos, Zagreb, Croacia; Dr. PB Orhii, Director General, Agencia
Nacional para la Administración y Control de Alimentos y Medicamentos, Abuja,
Nigeria; Dr. N. Orphanos, División de Programas Internacionales, Oficina de Políticas,
Ciencias y Programas Internacionales, Dirección de Productos Terapéuticos, Rama de
Alimentos y Productos de Salud, Health Canada, Ottawa, Canadá; Profesor TL Paál,
Director General, Instituto Nacional de Farmacia, Budapest, Hungría; Dr. PR Pabrai,
Nueva Delhi, India; Rajesh Pai, Sudáfrica; Dr. L. Paleshnuik, evaluador sénior, Oficina
de Ciencias Farmacéuticas, GDQD1, California, EE. UU.; Dr. S. Parra, Gerente
Interino, División de Calidad de Medicamentos Genéricos 1, Oficina de Ciencias
Farmacéuticas, Dirección de Productos Terapéuticos, Health Canada, Ottawa,
Canadá; Dr. DB Patel, Secretario General, Asociación India de Fabricantes de
Medicamentos, Mumbai, India; Dr. M. Phadke, Gerente Senior, Investigación Analítica,
Laboratorios Ipca, Mumbai, India; Dr. B. Phillips, Agencia Reguladora de
Medicamentos y Productos Sanitarios, Londres, Inglaterra; Dr. J. Pogány, Budapest,
Hungría; Dr. M. Pokomela, Evaluación e Investigación de Medicamentos,
Departamento de Salud, Sudáfrica; Dr. A. Pontén-Engelhardt, Jefe de Gestión de
Estabilidad, Calidad Global, Operaciones, AstraZeneca, Södertälje, Suecia; Sra. A.
Poompanich, Bangkok, Tailandia; Dr. R. Prabhu, Departamento de Asuntos
Regulatorios, Cipla, India; Dr. RP Prasad, Director, Departamento de Administración de
Medicamentos, Katmandú, Nepal; Sra. SJ Putter, Walmer, Port Elizabeth, Sudáfrica;
Sra. M.-L. Rabouhans, Chiswick, Londres, Inglaterra; Sr. TLRauber, Especialista en
Vigilancia en Salud, Agência Nacional de Vigilância Sanitária Agency, Brasilia,
64
Brasil; Sr. N. Raw, División de Inspección, Cumplimiento y Normas, Agencia
Reguladora de Medicamentos y Productos para el Cuidado de la Salud, Londres,
Inglaterra; Dr. J.-L. Robert, Laboratoire National de Santé, Luxemburgo; Dr. S.
Rönninger, Gerente de Calidad Global, F. Hoffmann-La Roche, Basilea, Suiza; Dr. AP
Sam, Merck, Países Bajos; Dra. C. Sánchez, CECMED, La Habana, Cuba; Dr. LM
Santos, Enlace Científico — Salud Internacional, Farmacopea de los Estados Unidos,
Rockville, MD, EE. UU.; Dr. T. Sasaki, Agencia de Dispositivos Médicos y
Farmacéuticos, Tokio, Japón; Dr. J. Satanarayana, Matrix Laboratories, India; Dr. A.
Schuchmann, Brasil; Dr. B. Schmauser, Bundesinstitut für Arzneimittel und
Medizinprodukte, Bonn, Alemania; Dr. A. Seiter, Miembro, Comité Internacional de
Expertos en Salud de la Farmacopea de los Estados Unidos, Rockville, MD, EE. UU.;
Sra. K. Sempf, Profesora Asistente; Institut für Pharmazeutische Technologie,
Biozentrum, Johann Wolfgang Goethe-Universität, Frankfurt/Main, Alemania; Dr. U.
Shah, becario de investigación de formulación, Cheshire, Merseyside y Gales del Norte
LRN, Red de Investigación de Medicamentos para Niños, Royal Liverpool Children's
NHS Trust, Liverpool, Inglaterra; Dr. R. Shaikh, Pakistán; Dr. PD Sheth,
Vicepresidente, Federación Farmacéutica Internacional, Nueva Delhi, India; Sra. R.
Shimonovitch, Ministerio de Salud, Israel; Dr. PG Shrotriya, Ambli, Ahmedabad, India;
Dr. M. Sigonda, Director General, Autoridad de Alimentos y Medicamentos de
Tanzanía, Dar-es-Salaam, República Unida de Tanzanía; Dr. GN Singh, Secretario y
Director Científico, Gobierno de India, Laboratorio de Farmacopea de India Central,
Ministerio de Salud y Bienestar Familiar, Ghaziabad, India; Dr. S. Singh, Profesor y
Jefe, Departamento de Análisis Farmacéutico, Instituto Nacional de Educación e
Investigación Farmacéutica, Nagar, Punjab, India; Sra. K. Sinivuo, Investigadora
Principal y Secretaria, Agencia Nacional de Medicamentos, Helsinki, Finlandia; Dr. L.
Slamet, Director, Control de Drogas, Dirección General de Control de Drogas y
Alimentos, Yakarta, Indonesia; Sr. D. Smith, científico principal, SSI, Guateng,
Sudáfrica; Dr. C. Sokhan, Director Adjunto, Departamento de Medicamentos y
Alimentos, Phnom Penh, Camboya; Dr. A. Spreitzhofer, AGES PharmMed, Viena,
Austria; Dr. Y. Stewart, Asuntos Científicos, Técnicos y Normativos, Federación
Europea de Industrias y Asociaciones Farmacéuticas, Bruselas, Bélgica; Dr. L. Stoppa,
Agencia Italiana del Farmaco, Roma, Italia; Dr. RW Stringham, Director Científico,
Iniciativa de Acceso a la Salud de Clinton, Boston, MA, EE. UU.; Dr. N. Sullivan,
Director, Sensapharm, Sunderland, Inglaterra; Dr. S. Sur, Kiev, Ucrania; Dr. E.
Swanepoel, Jefe, Operaciones, Instituto de Investigación de Farmacia Industrial,
Universidad del Noroeste, Potchefstroom, Sudáfrica; Profesor M. Sznitowska,
Departamento de Tecnología Farmacéutica, Universidad Médica de Gdansk, Gdansk,
Polonia; Dr. D. Teitz, Gerente, Bristol-Myers Squibb Company, New Brunswick, NJ,
EE. UU.; Dr. BB Thapa, Administrador Jefe de Medicamentos, Departamento de
Administración de Medicamentos, Ministerio de Salud y Población, Katmandú, Nepal;
Dr. N. Thao, Instituto Nacional de Control de Calidad de Medicamentos, Hanoi, Viet
Nam; Dr. R. Torano, especialista en defensa e inteligencia de farmacopeas,
GlaxoSmithKline, Brentford, Middlesex, Inglaterra; Sra. M. Treebamroong,
Farmacéutica Principal, Calidad y Seguridad de Medicamentos, Departamento de
Ciencias Médicas, Oficina de Drogas y Narcóticos, Ministerio de Salud Pública,
Nonthaburi, Tailandia; Sr. R. Tribe, Titular, ACT, Australia; Profesor Asociado Trinh
Van Lau, Director, Instituto Nacional de Control de Calidad de Medicamentos, Hanoi
Viet Nam; Profesor Tu Guoshi, Instituto Nacional para el Control de Productos
Farmacéuticos y Biológicos, Ministerio de Salud Pública, Beijing, República Popular de
China; Dr. C. Tuleu, Profesor Titular y Director Adjunto, Departamento de Farmacia y
Centro de Farmacia Pediátrica
se
se
nt
a
y
ci
nc
o
Investigación, Escuela de Farmacia, Universidad de Londres, Londres, Inglaterra; Sra.
E. Uramis, La Habana, Cuba; Dr. ART Utami, Agencia Nacional para el Control de
Medicamentos y Alimentos, Jakarta Pusat, Indonesia; Sra. M. Vallender, Editora en
Jefe, Secretaría de la Comisión de la Farmacopea Británica, Londres, Inglaterra; Sr. F.
Vandendriessche, Merck, Sharp and Dohme Europe, Bruselas, Bélgica; Sr. P. van der
Hoeven, Secretario General de APIC y Gerente de Cefic, Comité de Ingredientes
Farmacéuticos Activos, Director Gerente, Productos Químicos Finos, Consejo Europeo
de la Industria Química, Bruselas, Bélgica; Sr. L. Viornery, Agence française de
sécurité sanitaire des produits de santé, Saint Denis, Francia; Dra. L. Virgili, EE.UU.;
Profesor Wang Ping, Director Adjunto, Comité de Farmacopea de China, Beijing,
República Popular de China; Dr. G. Wang'ang'a, Jefe, Unidades de Microbiología y
Dispositivos Médicos, Laboratorio Nacional de Control de Calidad, Nairobi, Kenia; Dr.
A. Ward, Asuntos Regulatorios, Avecia Vaccines, Billingham, Inglaterra; Dr. D. Waters,
Asesor Interino de Operaciones Científicas, Oficina de Laboratorios y Servicios
Científicos, Administración de Productos Terapéuticos, Australia; Dr. W. Watson,
Gerente Asociado, Asuntos Regulatorios de CMC, Gilead Sciences International,
Cambridge, Inglaterra; Dr. DE Webber, Director General, Industria Mundial de
Automedicación, Ferney-Voltaire, Francia; Profesor W. Wieniawski, Sociedad
Farmacéutica Polaca, Varsovia, Polonia; Dr. S. Wolfgang, Administración de Drogas y
Alimentos de los EE. UU., Silver Spring, MD, EE. UU.; Sr. E. Wondemagegnehu
Biwota, Addis Abeba, Etiopía; Dr. B. Wright, Gerente de Grupo, GMP/GDP, Región
Noreste, Inspección de Medicamentos, Agencia Reguladora de Medicamentos y
Productos para el Cuidado de la Salud, York, Inglaterra; Profesor Yang Zhong-Yuan,
Instituto Municipal de Control de Drogas de Guangzhou, Guangzhou, República
Popular de China; Dr. Yi Dang, Científico, Farmacopea de EE. UU., Rockville, MD, EE.
UU.; Dr. H. Yusufu, Agencia Nacional para la Administración y Control de Alimentos y
Medicamentos, Abuja, Nigeria; Dr. M. Zahn, Keltern Alemania; el Dr. Hua Zhang, Jefe
del Departamento de GMP, Centro de Certificación y Evaluación, Administración de
Alimentos y Medicamentos de Shanghái, Shanghái, República Popular de China;
Profesor Zhong-Yuan Yang, Miembro, Comité Internacional de Expertos en Salud de la
Farmacopea de los Estados Unidos, Rockville, MD, EE. UU.; Dr. T. Zimmer, CD
Seguridad, Calidad y Protección Ambiental, Boehringer Ingelheim, Ingelheim,
Alemania; Dr. N. Zvolinska, Director Adjunto, Departamento Farmacéutico, Centro
Farmacológico Estatal, Ministerio de Salud, Kiev, Ucrania
66
© Organización Mundial de la Salud
Serie de Informes Técnicos de la OMS, No. 961, 2011
Anexo 1
Procedimiento de liberación de Sustancias
Químicas Internacionales de Referencia
Las Sustancias Químicas Internacionales de Referencia (ICRS, por sus

siglas en inglés) fueron adoptadas provisionalmente por primera vez por el
Panel de Expertos en Farmacopea Internacional y Preparaciones
Farmacéuticas y finalmente adoptadas por el Comité de Expertos en
Especificaciones para Preparaciones Farmacéuticas durante su reunión
anual.
Desde abril de 2010, la Dirección Europea para la Calidad de los
Medicamentos y la Atención Sanitaria (EDQM) ha sido responsable del
establecimiento, preparación, almacenamiento y distribución de los ICRS de
la OMS. Para la caracterización analítica de los SRI, la EDQM sigue los
Lineamientos generales para el establecimiento, mantenimiento y
distribución de sustancias químicas de referencia .
La EDQM emitirá un informe analítico individual después de:
— el establecimiento de una nueva sustancia de referencia;
— análisis de material candidato para la reposición de existencias; y
— seguimiento de la estabilidad del material en stock.
Los miembros del Comité de Expertos adoptaron recientemente el
siguiente procedimiento:
Informes de casos analíticos a ser revisados a priori por la Secretaría con la
asistencia de los laboratorios colaboradores. Si las pruebas se han realizado de
acuerdo con las directrices adoptadas mencionadas anteriormente (1) y se ha
demostrado que el material candidato es adecuado, la Secretaría, con la asistencia
de los laboratorios colaboradores, liberará provisionalmente en el futuro el ICRS.
La distribución del ICRS comenzará después del lanzamiento provisional.
Los informes de casos analíticos junto con un informe anual consolidado

de EDQM que describe todas las actividades relacionadas con el
establecimiento de ICRS se distribuirán al Comité de Expertos de la OMS
en Especificaciones para Preparaciones Farmacéuticas para su adopción.
Los informes de casos analíticos se adjuntarán al informe anual como
anexos.
El nuevo proceso acelerará el establecimiento de nuevas sustancias de
referencia y permitirá a la OMS reaccionar más rápido a la demanda
urgente de ICRS. El nuevo procedimiento se ilustra en la Figura 1.
Si se necesitan disposiciones explícitas adicionales para la liberación de
sustancias de referencia, también se presentarán al Comité de Expertos
para su aprobación.
67
Figura 1
Nuevo procedimiento
EDQM caracteriza candidato

Informe analítico de temas y
materiales. 
Comentarios a
 EDQM
Secretaría de la OMS, con asistencia 

de los laboratorios colaboradores,
revisa la documentación y los
comunicados
ICRS provisionalmente

EDQM inicia distribución de ICRS

La Secretaría de la OMS presenta
informes de casos junto con informes
anuales
informe al Comité de Expertos

Versión final de ICRS
por Comité de
Expertos 
EDQM, Dirección Europea para la Calidad de los Medicamentos y la Atención Sanitaria; ICRS,
Sustancias Químicas Internacionales de Referencia.
Referencia
1. Comité de Expertos de la OMS en Especificaciones para Preparaciones
Farmacéuticas. Trigésimo Segundo Informe. Ginebra, Organización
Mundial de la Salud, 1990
(Serie de Informes Técnicos de la OMS, No 790), pág. 15.
68
Anexo 2
Buenas prácticas de la OMS para
laboratorios de microbiología
farmacéutica
Antecedentes
Farmacéuticas adoptó en 2009 una versión revisada de las Buenas prácticas
para productos farmacéuticos. laboratorios de control de calidad ( 1 ).
Durante las inspecciones realizadas al precalificar laboratorios, los inspectores
notaron que algunos de los textos de estas guías podrían beneficiarse de
orientación adicional, con un enfoque especial en microbiología.
A la luz de lo anterior, el Comité de Expertos recomendó que la Secretaría de la
OMS inicie el proceso de elaboración de un nuevo texto sobre buenas prácticas
para laboratorios de microbiología farmacéutica.
Se propone el siguiente texto para cubrir este tipo específico de laboratorio.
Introducción y alcance del documento
Glosario
1. Personal
2. Medio ambiente
2.1 Local
2.2 Monitoreo ambiental en el laboratorio
2.3 Limpieza, desinfección e higiene
2.4 Instalaciones de prueba de esterilidad
3. Validación de métodos de prueba
4. Equipo
4.1 Mantenimiento de equipo
4.2 Calificación
Calibración, verificación de desempeño y monitoreo de
4.3 uso
5. Reactivos y medios de cultivo

5.1 reactivos
5.2 Medios de comunicación
5.3 Etiquetado
5.4 Reanimación de organismos
69
6. Materiales de referencia y cultivos de referencia
6.1 Patrones internacionales y sustancias de referencia de la farmacopea
6.2 Cultivos de referencia
7. Muestreo
8. Manipulación e identificación de muestras
9. Eliminación de residuos contaminados
10. Garantía de calidad de los resultados y control de calidad del desempeño

10.1 Control de calidad interno
11. Procedimientos de prueba
12. Informes de prueba
Referencias
Otras lecturas
Apéndice 1
Ejemplos de zonas en las que se podrían realizar operaciones
Apéndice 2
Ejemplos de mantenimiento de equipos.
Apéndice 3
Ejemplos de verificaciones e intervalos de calibración para diferentes equipos de
laboratorio
Apéndice 4
Ejemplos de calificación y monitoreo de equipos
Apéndice 5
Uso general de cultivos de referencia
70
Introducción y alcance del documento
Los laboratorios de microbiología farmacéutica pueden participar en:
— pruebas de esterilidad;
— detección, aislamiento, enumeración e identificación de
microorganismos (bacterias, levaduras y mohos) y análisis de
endotoxinas bacterianas en diferentes materiales (p. ej., materias
primas, agua), productos, superficies, prendas de vestir y el medio
ambiente; y
— ensayo utilizando microorganismos como parte del sistema de ensayo.
Estas pautas se refieren a todos los laboratorios de microbiología
involucrados en las actividades de prueba mencionadas anteriormente, ya
sean independientes o un departamento o unidad de una instalación de
fabricación farmacéutica.
Estas guías se basan y complementan los requisitos descritos en Buenas
prácticas para laboratorios de control de calidad farmacéutica ( 1 );
Directrices generales para el establecimiento, mantenimiento y
distribución de sustancias químicas de referencia. Revisión ( 2 ); La
Farmacopea Internacional , Cuarta Edición ( 3 ); Primer Suplemento de
la Farmacopea Internacional , Cuarta Edición ( 4 ); e ISO/IEC 17025 ( 5
).
Glosario
calibración
El conjunto de operaciones que establecen, bajo condiciones específicas,
la relación entre los valores indicados por un instrumento o sistema para
medir (especialmente pesar), registrar y controlar, o los valores
representados por una medida material, y los correspondientes valores
conocidos de un patrón de referencia . Deben establecerse límites para la
aceptación de los resultados de las mediciones.
material de referencia certificado

Material de referencia, caracterizado por un procedimiento
metrológicamente válido para una o más propiedades especificadas,
acompañado de un certificado que proporciona el valor de la propiedad
especificada, su incertidumbre asociada y una declaración de trazabilidad
metrológica.
límite de detección
El número más bajo de microorganismos que se puede detectar, pero en
números que no se pueden estimar con precisión.
precisión
El grado de concordancia entre los resultados individuales.
71
límite de cuantificación (límite de cuantificación)
Aplicado a ensayos microbiológicos cuantitativos. El número más bajo de
microorganismos dentro de una variabilidad definida que se puede contar
bajo las condiciones experimentales del método bajo evaluación.
culturas de referencia
Término colectivo para la cepa de referencia y los stocks de referencia.
material de referencia
Material suficientemente homogéneo y estable con respecto a una o más
propiedades especificadas, que se ha establecido que es apto para su uso
previsto en un proceso de medición.
método de referencia
Un método que ha sido validado como adecuado para su propósito, con el
cual se puede comparar un método alternativo.
acciones de referencia
Un conjunto de cultivos idénticos separados obtenidos por un solo
subcultivo de la cepa de referencia (6) .
cepas de referencia
Microorganismos definidos por lo menos a nivel de género y especie,
catalogados y descritos de acuerdo a sus características y preferentemente
declarando su origen (6) . Normalmente obtenido de una colección nacional o
internacional reconocida.
repetibilidad
Proximidad de la concordancia entre los resultados de medidas sucesivas
de la misma medida y bajo las mismas condiciones de medida (adaptado
de ISO).
reproducibilidad
La reproducibilidad expresa precisión entre laboratorios.
robustez (o robustez)
La capacidad del procedimiento para proporcionar resultados analíticos de
exactitud y precisión aceptables en una variedad de condiciones.
sensibilidad
La fracción del total de cultivos o colonias positivos correctamente
asignados en la inspección presuntiva (7) .
especificidad (selectividad)
La capacidad del método para detectar el rango requerido de
microorganismos que podrían estar presentes en la muestra de prueba.
72
validación
Acción de acreditar, de acuerdo con los principios de buenas prácticas de
las guías y normas de calidad (GxP), que cualquier procedimiento,
proceso, equipo (incluido el software o hardware utilizado), material,
actividad o sistema conduce real y consistentemente a los resultados
esperados.
verificación
La aplicación de métodos, procedimientos, pruebas y otras evaluaciones,
además del seguimiento, para determinar el cumplimiento de los
principios GxP.
cultura de trabajo
Un subcultivo primario de un stock de referencia (6) .
1. Personal
1.1 Las pruebas microbiológicas deben ser realizadas y supervisadas por
una persona experimentada, calificada en microbiología o equivalente. El
personal debe tener capacitación básica en microbiología y experiencia
práctica relevante antes de que se le permita realizar el trabajo cubierto
por el alcance de las pruebas.
1.2 Deben mantenerse las descripciones de trabajo actuales para todo el
personal involucrado en pruebas y/o calibraciones, validaciones y
verificaciones. El laboratorio también debe mantener registros de todo el
personal técnico, describiendo sus calificaciones, capacitación y
experiencia.
1.3 Si el laboratorio incluye opiniones e interpretaciones de los resultados de
las pruebas en los informes, esto debe hacerlo personal autorizado con la
experiencia adecuada y el conocimiento relevante de la aplicación específica,
incluidos, por ejemplo, los requisitos reglamentarios y tecnológicos y los
criterios de aceptabilidad.
1.4 La gerencia del laboratorio debe asegurarse de que todo el personal haya
recibido la capacitación adecuada para la realización competente de las
pruebas y la operación del equipo. Esto debe incluir capacitación en técnicas
básicas, por ejemplo, vertido en placa, conteo de colonias, técnica aséptica,
preparación de medios, diluciones en serie y técnicas básicas de
identificación, con la aceptabilidad determinada utilizando criterios objetivos
cuando corresponda. El personal solo puede realizar pruebas en muestras si es
reconocido como competente para hacerlo o si lo hace bajo la supervisión
adecuada. La competencia debe ser monitoreada continuamente con provisión
para readiestramiento cuando sea necesario. Cuando un método o técnica no
se usa con regularidad, la competencia del personal para realizar la prueba
debe verificarse antes de realizar la prueba. En algunos casos, es aceptable
relacionar la competencia con una técnica o instrumento general que se utiliza
en lugar de con métodos particulares.
1.5 El personal debe estar capacitado en los procedimientos necesarios
para la contención de microorganismos dentro de las instalaciones del
laboratorio.
73
1.6 El personal debe estar capacitado en el manejo seguro de
microorganismos.
2. Medio ambiente
2.1 Locales
2.1.1 Los laboratorios de microbiología y ciertos equipos de apoyo (por
ejemplo, autoclaves y material de vidrio) deben estar dedicados y
separados de otras áreas, especialmente de las áreas de producción.
2.1.2 Los laboratorios de microbiología deben diseñarse de acuerdo con
las operaciones que se realizarán en ellos. Debe haber suficiente espacio
para todas las actividades para evitar confusiones, contaminación y
contaminación cruzada. Debe haber un espacio adecuado para las
muestras, los organismos de referencia, los medios (si es necesario, con
enfriamiento), las pruebas y los registros. Debido a la naturaleza de
algunos materiales (p. ej., medios estériles versus organismos de
referencia o cultivos incubados), pueden ser necesarios lugares de
almacenamiento separados.
2.1.3 Los laboratorios deberían diseñarse adecuadamente y deberían tener
en cuenta la idoneidad de los materiales de construcción para permitir una
limpieza y desinfección apropiadas y minimizar los riesgos de
contaminación.
2.1.4 Debe haber un suministro de aire separado para los laboratorios y las
áreas de producción. Deben existir unidades de tratamiento de aire
separadas y otras disposiciones, incluidos los controles de temperatura y
humedad cuando sea necesario, para los laboratorios microbiológicos. El
aire suministrado al laboratorio debe ser de calidad adecuada y no debe ser
una fuente de contaminación.
2.1.5 El acceso al laboratorio microbiológico debe estar restringido al
personal autorizado. El personal debe ser consciente de:
— los procedimientos apropiados de entrada y salida, incluido el uso de
batas;
— el uso previsto de un área en particular;
— las restricciones impuestas al trabajo dentro de tales áreas;
— las razones para imponer tales restricciones; y
— los niveles de contención apropiados.
2.1.6 Las actividades de laboratorio, tales como preparación de muestras,
preparación de medios y equipos y enumeración de microorganismos,
deben estar separadas por espacio o al menos en el tiempo, para minimizar
los riesgos de contaminación cruzada, resultados falsos positivos y falsos
negativos. . Cuando se utilicen áreas no dedicadas, se deben aplicar los
principios de gestión de riesgos. Las pruebas de esterilidad siempre deben
realizarse en un área dedicada.
2.1.7 Se debe considerar el diseño de áreas clasificadas apropiadas para las
operaciones que se realizarán dentro del laboratorio de microbiología. La
clasificación debe basarse en la criticidad del producto y la
74
operativo que se realiza en la zona. Las pruebas de esterilidad deben
realizarse bajo la misma clase que se utiliza para las operaciones de
fabricación estériles/asépticas. El Apéndice 1 muestra recomendaciones
para la clasificación de zonas.
2.1.8 En general, el equipo de laboratorio no debe moverse rutinariamente
entre áreas de diferente clase de limpieza, para evitar la contaminación
cruzada accidental. El equipo de laboratorio utilizado en el laboratorio de
microbiología no debe utilizarse fuera del área de microbiología, a menos
que existan precauciones específicas para evitar la contaminación cruzada.
2.2 Monitoreo ambiental en el laboratorio

2.2.1 Cuando sea necesario y apropiado (p. ej., en áreas para pruebas de
esterilidad), se debe implementar un programa de monitoreo ambiental que
cubra, por ejemplo, el uso de monitoreo de aire activo, sedimentación de aire
o placas de contacto, diferenciales de temperatura y presión. Deben definirse
los límites de alerta y acción. Se debe llevar a cabo una tendencia de los
resultados del monitoreo ambiental.
2.3 Limpieza, desinfección e higiene

2.3.1 Debe haber un programa documentado de limpieza y desinfección.
Los resultados del monitoreo ambiental deben ser considerados cuando
sea relevante.
2.3.2 Debe haber un procedimiento para tratar los derrames.
2.3.3 Deberá disponerse de instalaciones adecuadas para lavarse y
desinfectarse las manos.
2.4 Instalaciones de prueba de esterilidad

2.4.1 Las instalaciones de prueba de esterilidad tienen requisitos ambientales
específicos para garantizar la integridad de las pruebas realizadas. Buenas
prácticas de fabricación de la OMS (GMP) para productos farmacéuticos
estériles ( 8 ) requiere que las pruebas de esterilidad debe llevarse a cabo y
especifica los requisitos para las pruebas de esterilidad. Esta sección detalla
los requisitos de sala limpia para una instalación de prueba de esterilidad.
2.4.2 Las pruebas de esterilidad deben realizarse en condiciones asépticas,
que deben ser equivalentes a los estándares de calidad del aire requeridos
para la fabricación aséptica de productos farmacéuticos. Los locales,
servicios y equipos deberán someterse al correspondiente proceso de
calificación.
2.4.3 La prueba de esterilidad debe realizarse dentro de una zona protegida de
flujo de aire unidireccional de Grado A o en un gabinete de bioseguridad (si
se justifica), que debe estar ubicado dentro de una sala limpia con un fondo de
Grado B. Alternativamente, la prueba se puede llevar a cabo dentro de un
aislador de barrera. Se debe tener cuidado con el diseño de la disposición de
las instalaciones y los patrones de flujo de aire de la sala, para garantizar que
los patrones de flujo de aire unidireccionales no se interrumpan.
75
2.4.4 La clasificación de sala limpia y el equipo de manejo de aire de las
instalaciones de prueba de esterilidad deben ser recalificados al menos una
vez al año por una persona o contratista competente. El entorno debe
cumplir con los límites viables y no viables, y se debe realizar la
verificación de la integridad del filtro de partículas de aire de alta
eficiencia (HEPA) y los flujos de aire de la habitación. Sin embargo, se
puede justificar una frecuencia alternativa de monitoreo basada en la
gestión de riesgos de calidad (QRM). Se debe documentar el mapeo de las
ubicaciones de los puntos de muestreo para el monitoreo de rutina, así
como también se debe especificar en procedimientos escritos la duración
de la exposición y la frecuencia de todos los tipos de monitoreo ambiental
microbiológico.
2.4.5 El aire suministrado a las zonas de Grado A y B debe ser a través de filtros
HEPA terminales.
2.4.6 Deben proporcionarse alarmas de flujo de aire y diferenciales de

presión e instrumentos de indicación apropiados ( BPF: sistemas de
calefacción, ventilación y aire acondicionado para formas de dosificación
farmacéuticas no estériles ( 8 ); y BPF para productos farmacéuticos
estériles ( 8 ).
2.4.7 Las lecturas de la presión de la sala deben tomarse y registrarse a
partir de manómetros montados externamente, a menos que se instale un
sistema de monitoreo continuo validado. Como mínimo, las lecturas deben
tomarse antes de que el operador ingrese al banco de pruebas. Los
manómetros deben estar etiquetados para indicar el área de servicio y la
especificación aceptable.
2.4.8 La entrada a la sala limpia debe realizarse a través de un sistema de
esclusas de aire y un vestuario donde los operadores deben ponerse prendas
adecuadas para salas limpias. El vestuario final debe estar en condiciones de
"reposo" del mismo grado que el cuarto al que sirve. Los vestuarios deben
tener un tamaño adecuado para facilitar el cambio. Debe haber una
demarcación clara de las diferentes zonas.
2.4.9 Las prendas para el operador de la prueba de esterilidad deben

cumplir con los principios de la sección 10 de las BPM de la OMS para
productos farmacéuticos estériles ( 8 ). Los operadores deben estar
capacitados y certificados en procedimientos de vestimenta con registros
de capacitación mantenidos.
2.4.10 Los accesorios y acabados de los locales deben cumplir con la
sección 11 de las BPF de la OMS para productos farmacéuticos estériles (
8 ).
2.4.11 El monitoreo microbiológico ambiental debe reflejar la instalación
utilizada (sala o aislador) e incluir una combinación de métodos de
muestreo de aire y superficie apropiados para la instalación, tales como:
— muestreo de aire activo;
— placas de sedimentación (exposición);
— contacto con la superficie — placas, hisopos o películas flexibles para
la detección y el recuento de organismos duplicados (RODAC);
— huellas de los guantes de los operadores.
76
El monitoreo ambiental microbiano de la zona de prueba de esterilidad
debe realizarse durante cada sesión de trabajo en condiciones operativas
(dinámicas).
Debe haber especificaciones escritas, incluidos los límites de alerta y
acción apropiados para la contaminación microbiana. Los límites para el
control ambiental microbiológico se indican en las BPF de la OMS para
productos estériles. productos farmacéuticos ( 8 ).
3. Validación de métodos de prueba

3.1 Los métodos de prueba estándar (farmacopea) se consideran
validados. Sin embargo, el método de prueba específico que utilizará un
laboratorio específico para probar un producto específico debe demostrar
que es adecuado para su uso en la recuperación de bacterias, levaduras y
mohos en presencia del producto específico. El laboratorio debe demostrar
que el laboratorio puede cumplir los criterios de rendimiento del método
de prueba estándar antes de introducir la prueba con fines de rutina
(verificación del método) y que el método de prueba específico para el
producto específico es adecuado (idoneidad del método de prueba,
incluidos resultados positivos y negativos). control S).
3.2 Los métodos de prueba que no se basen en compendios u otras
referencias reconocidas deben validarse antes de su uso. La validación
debería comprender, en su caso, determinar la exactitud, precisión,
especificidad, límite de detección, límite de cuantificación, linealidad y
robustez. Los efectos inhibidores potenciales de la muestra deben tenerse
en cuenta al analizar diferentes tipos de muestra. Los resultados deben
evaluarse con métodos estadísticos apropiados, por ejemplo, como se
describe en las farmacopeas nacionales, regionales o internacionales.
4. Equipo
Cada elemento de equipo, instrumento u otro dispositivo utilizado para las
pruebas, la verificación y la calibración debe identificarse de manera
única.
Como parte de su sistema de calidad, un laboratorio debe tener un
programa documentado para la calificación, calibración, verificación del
desempeño, mantenimiento y un sistema para monitorear el uso de sus
equipos.
4.1 Mantenimiento de equipos

4.1.1 El mantenimiento del equipo esencial debería realizarse a intervalos
predeterminados de acuerdo con un procedimiento documentado. Se
deben mantener registros detallados. (Para ver ejemplos de mantenimiento
de equipos e intervalos, consulte el Apéndice 2).
77
4.2 Calificación
4.2.1 Para la calificación del equipo, consulte las secciones 8 y 12 en Good
prácticas para laboratorios de control de calidad farmacéutica ( 1 ).
4.3 Calibración, verificación de desempeño y monitoreo de uso

4.3.1 La fecha de calibración y mantenimiento y la fecha de vencimiento
de la recalibración deben indicarse claramente en una etiqueta adherida al
instrumento.
4.3.2 La frecuencia de calibración y verificación del desempeño estará
determinada por la experiencia documentada y se basará en la necesidad, el
tipo y el desempeño previo del equipo. Los intervalos entre la calibración y la
verificación deben ser más cortos que el tiempo que se ha determinado que el
equipo tarda en desviarse fuera de los límites aceptables. (Para ver ejemplos
de verificaciones e intervalos de calibración para diferentes equipos de
laboratorio, consulte el Apéndice 3; y para la calificación y el control del
equipo, consulte el Apéndice 4). El rendimiento del equipo debe cumplir con
los criterios de aceptación predefinidos.
4.3.3 Dispositivos de medición de temperatura

4.3.3.1 Cuando la temperatura tenga un efecto directo en el resultado de un
análisis o sea crítica para el funcionamiento correcto del equipo, los
dispositivos de medición de temperatura deberían ser de la calidad adecuada
para lograr la precisión requerida (por ejemplo, termómetros de líquido en
vidrio, termopares y platino). termorresistencias (PRT) utilizadas en
incubadoras y autoclaves).
4.3.3.2 La calibración de los dispositivos debe ser trazable a estándares
nacionales o internacionales de temperatura.
4.3.4 Incubadoras, baños de agua y hornos

La estabilidad de la temperatura, la uniformidad de la distribución de la
temperatura y el tiempo requerido para lograr condiciones de equilibrio en
incubadoras, baños de agua, hornos y salas de temperatura controlada
deben establecerse inicialmente y documentarse, en particular con
respecto a los usos típicos (por ejemplo, posición, espacio entre pilas de
placas de Petri y altura de las mismas). La constancia de las características
registradas durante la validación inicial del equipo debe verificarse y
registrarse después de cada reparación o modificación significativa. La
temperatura de funcionamiento de este tipo de equipo debe controlarse y
conservarse registros. Se debe considerar el uso del equipo al determinar
qué controles de temperatura se requieren.
4.3.5 Autoclaves, incluidos los preparadores de medios

4.3.5.1 Los autoclaves deberían poder cumplir con las tolerancias de tiempo y
temperatura especificadas; monitorear la presión por sí solo no es aceptable.
Sensores
78
usados para controlar o monitorear los ciclos de operación requieren
calibración y el desempeño de los temporizadores debe ser verificado.
4.3.5.2 La validación inicial debe incluir estudios de rendimiento (estudios
de distribución de temperatura espacial) para cada ciclo operativo y cada
configuración de carga utilizada en la práctica. Este proceso debe repetirse
después de cualquier reparación o modificación importante (p. ej.,
reemplazo de la sonda o el programador del termorregulador, cambio en
los arreglos de carga o el ciclo operativo) o cuando lo indiquen los
resultados de las verificaciones de control de calidad en los medios o la
evaluación de riesgos. Deben colocarse suficientes sensores de
temperatura dentro de la carga (por ejemplo, en contenedores llenos de
líquido/medio) para permitir que se demuestren las diferencias de
ubicación. En el caso de los preparadores de medios, donde el
calentamiento uniforme no puede demostrarse por otros medios, el uso de
dos sensores, uno adyacente a la sonda de control y otro alejado de ella,
generalmente se consideraría apropiado. La validación y revalidación
deben considerar la idoneidad de los tiempos de subida y bajada, así como
el tiempo a la temperatura de esterilización.
4.3.5.3 Deben proporcionarse instrucciones operativas claras basadas en los
perfiles de calentamiento determinados para usos típicos durante la
validación/revalidación. Deben establecerse criterios de aceptación/rechazo y
deben mantenerse registros de las operaciones del autoclave, incluidos la
temperatura y el tiempo, para cada ciclo.
4.3.5.4 El monitoreo puede lograrse mediante uno de los siguientes:
— usar un termopar y un registrador para producir un gráfico o una copia
impresa;
— observación directa y registro de la temperatura máxima alcanzada y el
tiempo a esa temperatura.
Además de monitorear directamente la temperatura de un autoclave, la
efectividad de su operación durante cada ciclo puede verificarse mediante
el uso de indicadores químicos o biológicos con fines de esterilización o
descontaminación. La cinta de autoclave o las tiras indicadoras deben
usarse solo para mostrar que se procesó una carga, no para demostrar que
se completó un ciclo aceptable.
Los laboratorios deben tener un autoclave separado para la
descontaminación. Sin embargo, en casos excepcionales, un autoclave
puede ser aceptable, siempre que se tomen precauciones exhaustivas para
separar las cargas de descontaminación y esterilización, y se implemente
un programa de limpieza documentado para abordar el entorno interno y
externo del autoclave.
4.3.6 Pesos y balanzas

Las pesas y balanzas se calibrarán de manera rastreable a intervalos
regulares (de acuerdo con su uso previsto) usando pesas patrón apropiadas
que se puedan rastrear hasta pesas patrón certificadas.
79
4.3.7 Equipo volumétrico
4.3.7.1 Los laboratorios de microbiología deberían llevar a cabo una
verificación inicial del equipo volumétrico (dispensadores automáticos,
dispensadores/diluidores, pipetas manuales mecánicas y pipetas
desechables) y luego realizar verificaciones periódicas, según
corresponda, para garantizar que el equipo esté funcionando dentro de las
especificaciones requeridas. La verificación inicial no debería ser
necesaria para la cristalería que ha sido certificada con una tolerancia
específica. Se debe verificar el equipo para verificar la precisión del
volumen entregado contra el volumen establecido (para varias
configuraciones diferentes en el caso de instrumentos de volumen
variable) y se debe medir la precisión de las entregas repetidas.
4.3.7.2 Para los equipos volumétricos desechables de “uso único”, los
laboratorios deben obtener suministros de empresas con un sistema de
calidad reconocido y relevante. Después de la validación inicial de la
idoneidad del equipo, se recomienda realizar comprobaciones aleatorias
de la precisión. Si el proveedor no tiene un sistema de calidad reconocido,
los laboratorios deben verificar la idoneidad de cada lote de equipo.
4.3.8 Otros equipos

Los medidores de conductividad, medidores de oxígeno, medidores de pH
y otros instrumentos similares deben verificarse regularmente o antes de
cada uso. Los tampones utilizados con fines de verificación deben
almacenarse en condiciones apropiadas y deben marcarse con una fecha
de caducidad.
Cuando la humedad sea importante para el resultado de la prueba, los
higrómetros deben calibrarse, siendo la calibración trazable a estándares
nacionales o internacionales.
Los temporizadores, incluido el temporizador del autoclave, deben
verificarse utilizando un temporizador calibrado o una señal horaria
nacional.
Cuando se utilizan centrífugas en los procedimientos de prueba, se debe
realizar una evaluación de las rotaciones por minuto (RPM). Cuando sea
crítico, se debe calibrar la centrífuga.
5. Reactivos y medios de cultivo

Los laboratorios deben asegurarse de que la calidad de los reactivos y
medios utilizados sea adecuada para la prueba en cuestión.
5.1 Reactivos
5.1.1 Los laboratorios deben verificar la idoneidad de cada lote de
reactivos críticos para la prueba, inicialmente y durante su vida útil.
80
5.2 Medios
5.2.1 Los medios pueden prepararse internamente o comprarse parcial o
totalmente preparados. Los proveedores de medios comprados deben estar
aprobados y calificados. El proveedor calificado puede certificar algunos de
los parámetros de calidad enumerados a continuación. La promoción del
crecimiento y, si corresponde, otras pruebas de rendimiento adecuadas
(consulte la sección 5.2.2) deben realizarse en todos los medios en cada lote y
en cada envío. Cuando el proveedor de medios completamente preparados
esté calificado y brinde una certificación de promoción del crecimiento por
lote de medios y se hayan calificado las condiciones de transporte, el usuario
puede confiar en el certificado del fabricante con verificación periódica de sus
resultados.
5.2.2 Se debe verificar el desempeño adecuado de los medios de cultivo,

diluyentes y otros fluidos de suspensión, cuando corresponda, con
respecto a:
— recuperación o mantenimiento de la supervivencia de los organismos
objetivo. Debe demostrarse una recuperación del 50–200% (después de
la inoculación de no más de 100 unidades formadoras de colonias
(UFC o ufc);
— inhibición o supresión de organismos no objetivo;
— propiedades bioquímicas (diferenciales y de diagnóstico); y
— otras propiedades apropiadas (por ejemplo, pH, volumen y esterilidad).
Se prefieren los procedimientos cuantitativos para evaluar la recuperación o la
supervivencia.
5.2.3 Las materias primas (tanto las formulaciones deshidratadas

comerciales como los constituyentes individuales) y los medios deben
almacenarse en las condiciones apropiadas recomendadas por el
fabricante, por ejemplo, frescas, secas y oscuras. Todos los recipientes,
especialmente los de medios deshidratados, deben cerrarse
herméticamente. No se deben usar medios deshidratados que estén
apelmazados o agrietados o que muestren un cambio de color.
5.2.4 Para la preparación se debe utilizar agua de una calidad
microbiológica adecuada y que no contenga sustancias bactericidas,
inhibidoras o que interfieran, a menos que el método de prueba
especifique lo contrario.
5.2.5 Los medios que contengan antimetabolitos o inhibidores deben
prepararse utilizando material de vidrio específico, ya que la transferencia
de estos agentes a otros medios podría inhibir el crecimiento y la
detección de microorganismos presentes en la muestra que se está
analizando. Si no se utiliza cristalería dedicada, se deben validar los
procedimientos de lavado de la cristalería.
5.2.6 La repartición de los medios después de la esterilización debe
realizarse bajo un flujo de aire unidireccional (UDAF) para minimizar la
posibilidad de contaminación ambiental. Esto debe considerarse un
requisito mínimo para que los medios se utilicen en relación con las
pruebas de productos estériles. Esto incluye el enfriamiento de los medios,
ya que será necesario quitar las tapas de los contenedores durante el
enfriamiento para evitar la acumulación de condensación.
81
5.2.7 Los medios en placa que se van a irradiar pueden requerir la adición
de un antioxidante y un eliminador de radicales libres para brindar
protección contra los efectos del proceso de irradiación. Los medios
irradiados deben validarse realizando pruebas cuantitativas de promoción
del crecimiento en medios irradiados y no irradiados.
5.2.8 Se debe determinar y verificar la vida útil de los medios preparados
en condiciones de almacenamiento definidas.
5.2.9 Los lotes de medios deben ser identificables y debe documentarse su
conformidad con las especificaciones de calidad. Para los medios
comprados, el laboratorio usuario debe asegurarse de que el fabricante le
notifique cualquier cambio en la especificación de calidad.
5.2.10 Los medios deben prepararse de acuerdo con las instrucciones del
fabricante, teniendo muy en cuenta especificaciones como el tiempo y la
temperatura de esterilización.
5.2.11 No se deben utilizar dispositivos de microondas para derretir
medios debido a la distribución inconsistente del proceso de
calentamiento.
5.3 Etiquetado
5.3.1 Los laboratorios deben asegurarse de que todos los reactivos

(incluidas las soluciones madre), los medios, los diluyentes y otros fluidos
de suspensión estén debidamente etiquetados para indicar, según
corresponda, la identidad, la concentración, las condiciones de
almacenamiento, la fecha de preparación, la fecha de caducidad validada
y/o los períodos de almacenamiento recomendados. . La persona
responsable de la preparación debe ser identificable a partir de los
registros.
5.4 Reanimación de organismos
5.4.1 Se requiere reanimación del organismo cuando las metodologías de

prueba pueden producir células lesionadas subletalmente. Por ejemplo, la
exposición a:
— efectos nocivos del procesamiento, por ejemplo, calor;
- agentes antimicrobianos;
— conservantes;
— extremos de presión osmótica; y
— extremos de pH.
5.4.2 La reanimación del organismo puede lograrse mediante:
— exposición a un medio líquido como una solución salina simple a
temperatura ambiente durante 2 horas;
— exposición a un medio de reparación sólido durante 4 a 6 horas.
82
6. Materiales de referencia y cultivos de referencia
6.1 Patrones internacionales y sustancias de
referencia de la farmacopea
6.1.1 Los materiales de referencia y los materiales de referencia
certificados se utilizan generalmente en un laboratorio microbiológico
para calificar, verificar y calibrar equipos.
Siempre que sea posible, estos materiales de referencia deben utilizarse en
matrices apropiadas.
Los estándares internacionales y las sustancias de referencia de la
farmacopea se emplean, por ejemplo, para:
— determinar la potencia o el contenido;
— métodos de validación;
— permitir la comparación de métodos;
— realizar controles positivos; y
— realizar pruebas de promoción del crecimiento.
Si es posible, se deben utilizar materiales de referencia en matrices apropiadas.
6.2 Cultivos de referencia

6.2.1 Los cultivos de referencia son necesarios para establecer un
rendimiento aceptable de los medios (incluidos los kits de prueba), para
validar métodos, para verificar la idoneidad de los métodos de prueba y
para valorar o evaluar el rendimiento continuo. La trazabilidad es
necesaria, por ejemplo, cuando se establece el rendimiento de los medios
para validaciones de métodos y kits de prueba. Para demostrar la
trazabilidad, los laboratorios deben utilizar cepas de referencia de
microorganismos obtenidos directamente de una colección nacional o
internacional reconocida, cuando existan. Alternativamente, se pueden
usar derivados comerciales para los cuales el laboratorio haya demostrado
que todas las propiedades relevantes son equivalentes en el punto de uso.
6.2.2 Las cepas de referencia se pueden subcultivar una vez para
proporcionar stocks de referencia. Los controles de pureza y bioquímicos
deben realizarse en paralelo, según corresponda. Se recomienda almacenar
las existencias de referencia en alícuotas bien congeladas o liofilizadas.
Los cultivos de trabajo para uso rutinario deben ser subcultivos primarios
del stock de referencia (consulte el Apéndice 5 sobre el uso general de
cultivos de referencia). Si las existencias de referencia se han
descongelado, no se deben volver a congelar ni reutilizar.
6.2.3 Las existencias de trabajo normalmente no deben subcultivarse. Por
lo general, no se pueden subcultivar más de cinco generaciones (o pases)
de la cepa de referencia original si se define mediante un método estándar
o los laboratorios pueden
83
proporcionar evidencia documental de que no ha habido cambios en
ninguna propiedad relevante. Los derivados comerciales de las cepas de
referencia solo pueden utilizarse como cultivos de trabajo.
7. Muestreo
Para principios generales se hace referencia a Buenas prácticas para
productos farmacéuticos. laboratorios de control de calidad ( 1 ).
7.1 Cuando los laboratorios de prueba sean responsables del muestreo
primario para obtener elementos de prueba, se recomienda encarecidamente
que este muestreo esté cubierto por un sistema de garantía de calidad y
debería estar sujeto a auditorías periódicas.
7.2 Cualquier proceso de desinfección utilizado para obtener la muestra
(p. ej., desinfección de los puntos de muestreo) no debe comprometer el
nivel microbiano dentro de la muestra.
7.3 El transporte y almacenamiento de las muestras debe realizarse en
condiciones que mantengan la integridad de la muestra (p. ej., refrigeración o
congelación, según corresponda). El análisis de las muestras debe realizarse lo
antes posible después del muestreo. Para las muestras en las que es posible un
crecimiento de la población microbiana durante el transporte y el
almacenamiento, se debe demostrar que las condiciones de almacenamiento,
el tiempo y la temperatura no afectarán la precisión del resultado de la prueba.
Las condiciones de almacenamiento deben ser monitoreadas y se deben llevar
registros. La responsabilidad del transporte, almacenamiento entre el
muestreo y la llegada al laboratorio de análisis debe estar claramente
documentada.
7.4 El muestreo solo debe ser realizado por personal capacitado. Debe
realizarse asépticamente utilizando equipo estéril. Se deben tomar las
precauciones apropiadas para garantizar que se mantenga la integridad de
la muestra mediante el uso de recipientes sellados estériles para la
recolección de muestras cuando corresponda. Puede ser necesario
monitorear las condiciones ambientales, por ejemplo, la contaminación del
aire y la temperatura, en el sitio de muestreo. Se debe registrar la hora del
muestreo, si corresponde.
8. Manipulación e identificación de muestras

8.1 El laboratorio debe tener procedimientos que cubran la entrega y
recepción de muestras y la identificación de muestras. Si no hay muestra
suficiente o la muestra está en malas condiciones debido a deterioro físico,
temperatura incorrecta, empaque roto o etiquetado deficiente, el laboratorio
debe consultar con el cliente antes de decidir si analizar o rechazar la muestra.
8.2 El laboratorio debe registrar toda la información relevante, p.
— fecha y, en su caso, hora de recepción;
— estado de la muestra a la recepción y, cuando sea necesario, temperatura; y
84
— características de la operación de muestreo (incluidas la fecha y las
condiciones del muestreo).
8.3 Las muestras en espera de análisis deben almacenarse en condiciones
adecuadas para minimizar los cambios en cualquier población microbiana
presente. Las condiciones de almacenamiento deben validarse, definirse y
registrarse.
8.4 El embalaje y las etiquetas de las muestras pueden estar muy contaminados y
deben manipularse y almacenarse con cuidado para evitar la propagación de la
contaminación. Los procesos de desinfección aplicados al contenedor exterior no
deben afectar la integridad de la muestra. Cabe señalar que el alcohol no es
esporicida.
8.5 Es posible que se requiera un submuestreo por parte del laboratorio

inmediatamente antes de la prueba como parte del método de prueba.
Puede ser apropiado que se realice de acuerdo con estándares nacionales o
internacionales, donde existan, o mediante métodos internos validados.
Los procedimientos de submuestreo deben estar diseñados para recolectar
una muestra representativa.
8.6 Debe haber un procedimiento escrito para la retención y eliminación
de muestras. Si se puede mantener la integridad de la muestra, puede ser
apropiado que las muestras se almacenen hasta que se obtengan los
resultados de la prueba, o más tiempo si es necesario. Las porciones de
muestras de laboratorio que se sabe que están contaminadas deben
descontaminarse antes de desecharlas (consulte la sección 11.1).
9. Eliminación de residuos contaminados

9.1 Los procedimientos para la eliminación de materiales contaminados deben
diseñarse para minimizar la posibilidad de contaminar el entorno o los
materiales de prueba. Es una cuestión de buena gestión del laboratorio y debe
cumplir con las normas ambientales o de salud y seguridad
nacionales/internacionales.
10. Garantía de calidad de los resultados y control

de calidad del desempeño
10.1 Control de calidad interno
10.1.1 El laboratorio debe contar con un sistema de aseguramiento o
control de calidad interno (p. ej., manejo de desviaciones, uso de muestras
enriquecidas, repetición de pruebas y participación en pruebas de aptitud,
cuando corresponda) para garantizar la consistencia de los resultados día a
día y su conformidad. con criterios definidos.
11. Procedimientos de prueba

11.1 Normalmente, las pruebas deben realizarse de acuerdo con los
procedimientos descritos en las farmacopeas nacionales, regionales e
internacionales.
85
11.2 Se pueden usar procedimientos de prueba alternativos si están
debidamente validados y se ha demostrado la equivalencia con los
métodos oficiales.
12. Informes de prueba

12.1 Si el resultado de la enumeración es negativo, debe informarse como
"no detectado para una unidad definida" o "inferior al límite de detección
para una unidad definida". El resultado no debe darse como "cero para una
unidad definida" a menos que sea un requisito reglamentario. Los
resultados de las pruebas cualitativas deben informarse como
"detectado/no detectado en una cantidad o volumen definido". También
pueden expresarse como “menos de un número especificado de
organismos para una unidad definida” cuando el número especificado de
organismos excede el límite de detección del método y esto se ha
acordado con el cliente. En los datos sin procesar, el resultado no se debe
dar como cero para una unidad definida, a menos que sea un requisito
reglamentario. Se puede usar un valor informado de "0" para la entrada de
datos y cálculos o análisis de tendencias en bases de datos electrónicas.
12.2 Cuando se exprese una estimación de la incertidumbre del resultado
de la prueba en el informe de la prueba, cualquier limitación
(particularmente si la estimación no incluye el componente contribuido
por la distribución de microorganismos dentro de la muestra) debe ser
aclarada al cliente.
Referencias
1. Buenas Prácticas para laboratorios de control de calidad farmacéutica. En:
OMS Comité de Expertos en Especificaciones para Preparaciones
Farmacéuticas. cuadragésimo cuarto informe . Ginebra, Organización
Mundial de la Salud. Informe técnico de la OMS Serie, No. 957, 2010,
Anexo 1.
2. Directrices generales para el establecimiento, mantenimiento y
distribución de sustancias químicas de referencia. Revisión. En: Comité
de Expertos de la OMS
sobre Especificaciones para Preparaciones Farmacéuticas. cuadragésimo
primer informe . Ginebra, Organización Mundial de la Salud. Serie de
Informes Técnicos de la OMS, No. 943, 2007, Anexo 3.
3. La Farmacopea Internacional , Cuarta Edición. Ginebra, Salud Mundial
Organización, 2006. También disponible en CD-ROM.
4. La Farmacopea Internacional , Cuarta Edición, Primer Suplemento. Ginebra,
Organización Mundial de la Salud, 2008. También disponible en CD-ROM.
5. ISO/IEC 17025 (2005) Requisitos generales para la competencia de
ensayo y laboratorios de calibración .
6. ISO 11133-1 (2000) Microbiología de alimentos y alimentos para animales.
Directrices sobre preparación y producción de medios de cultivo — Parte 1:
Directrices generales sobre garantía de calidad para la preparación de
medios de cultivo en el laboratorio .
7. ISO 13843 (2000) Calidad del agua. Orientación sobre la validación de
microbiológicos. métodos.
86
8. Buenas prácticas de fabricación de la OMS: principios fundamentales para la
industria farmacéutica
productos En: Garantía de calidad de los productos farmacéuticos. un
compendio de directrices y materiales relacionados. Volumen 2, 2ª edición
actualizada. Buenas prácticas de fabricación (GMP) e inspección. Ginebra,
Salud Mundial Organización, 2007 y actualizaciones posteriores, incluidas las
BPF de la OMS para productos farmacéuticos estériles. En: Comité de
Expertos de la OMS en Especificaciones
para Preparaciones Farmacéuticas. cuadragésimo quinto informe . Ginebra,
Salud Mundial Organización. Serie de Informes Técnicos de la OMS, No.
961, Anexo 6, 2011; y BPF: Sistemas de calefacción, ventilación y aire
acondicionado para formas farmacéuticas no estériles. En: Comité de
Farmacéuticas. cuadragésimo quinto informe . Ginebra, Salud Mundial
Organización. Serie de Informes Técnicos de la OMS, No. 961, 2011, Anexo
5.
Otras lecturas
ISO 7218 (2007) Microbiología de alimentos y alimentos para animales —
General requisitos y orientaciones para los exámenes microbiológicos .
ISO 6887-1 (1999) Microbiología de alimentos y alimentos para animales —
Preparación de muestras de ensayo, suspensión inicial y diluciones decimales
para examen microbiológico — Parte 1: Reglas generales para la preparación de
la suspensión inicial y diluciones decimales .
Guía ISO 30 (1992) Términos y definiciones utilizados en relación con la
referencia materiales _
ISO 9000 (2008) Sistemas de gestión de la calidad: fundamentos y vocabulario .
Guía ISO 99 (1993) Vocabulario internacional de términos básicos y
generales en metrología (VIM) .
ISO (CIPM):1995. Guía para la expresión de la incertidumbre en las medidas .
Borrador ISO/DIS 16140. (1999) Microbiología de los alimentos. Protocolo
para la validación de métodos alternativos .
Borrador ISO/FDIS (2003) 11133-2 . Microbiología de alimentos y alimentos
para animales. Directrices sobre preparación y producción de medios de
cultivo. Parte 2: Directrices prácticas sobre las pruebas de rendimiento en
medios de cultivo .
EN 12741 (1999). Biotecnología — Laboratorios de investigación, desarrollo y
análisis — Guía para operaciones de laboratorio de biotecnología .
87
Apéndice 1
Ejemplos de zonas en las que se
podrían realizar operaciones
Las zonas están diseñadas en los siguientes grados, durante la instalación

y el monitoreo se puede llevar a cabo, por ejemplo, a través del suministro
de aire adecuado.
Grado de
Zona instalación Propuesto
Recibo de muestra Desclasificado Desclasificado
Preparación de medios Desclasificado Desclasificado
Carga en autoclave Desclasificado Desclasificado
Descarga de autoclave, dentro de la
esterilidad Grado B ISO 5 (turbulento) y
área de prueba <10 ufc/m 3
Ensayos de esterilidad — UDAF Grado A ISO 5 (UDAF) y
<1 ufc/m 3
Pruebas de esterilidad: antecedentes de
UDAF Grado B ISO 5 (turbulento) y
<10 ufc/m 3
Prueba de esterilidad — aislador Grado A (NVP y ISO 5 (UDAF) y
solo microbiología) <1 ufc/m 3
Prueba de esterilidad: antecedentes del
aislador Desclasificado Desclasificado
Incubadora Desclasificado Desclasificado
un
Enumeración Sin clasificar Sin clasificar un
Descontaminación Desclasificado Desclasificado
ufc, unidad formadora de colonias.
a Los pasos críticos deben realizarse bajo flujo laminar.
88
Apéndice 2
Ejemplos de mantenimiento de equipos.
Esta información se proporciona a modo de ejemplo y la frecuencia se

basará en la necesidad, tipo y rendimiento previo del equipo y en las
recomendaciones de los manuales de los proveedores.
Tipo de equipamiento Requisito Frecuencia sugerida

— Incubadoras Limpiar y desinfectar - Mensual
— Cuando sea necesario (p. ej.,
— Frigoríficos interno cada
— Congeladores,
hornos superficies 3 meses)
— Cuando sea necesario (p. ej.,
anualmente)
— Mensualmente, o cada 6 meses
Baños de agua Vaciar, limpiar, desinfectar si
y recargar biocida usado
centrífugas - Servicio — Anualmente
— Limpiar y desinfectar — Cada uso
— Hacer comprobaciones — Regularmente, según lo
Autoclaves visuales recomendado
de junta, limpiar/drenar por fabricante
— Anualmente o según lo
cámara recomendado
- Servicio completo por fabricante
— Comprobación de
seguridad de — Anualmente
recipiente a presión
Anualmente o según lo
Armarios de seguridad servicio completo y recomendado
armarios
unidireccionales revisión mecánica por fabricante
Servicio de mantenimiento
microscopios completo Anualmente
medidores de pH electrodo limpio cada uso
Balanzas gravimétricas - Limpio — Cada uso
diluyentes - Servicio — Anualmente
Según sea necesario (por ejemplo,
Fotogramas Limpiar y descalcificar cada 3 meses)
Desionizadores,
inversos Cambie el cartucho/ Según lo recomendado por
unidades de osmosis membrana fabricante
Frascos anaeróbicos Limpiar/desinfectar Después de cada uso
dispensadores de
medios, Descontaminar, limpiar y cada uso
esterilizar según
equipo volumétrico, corresponda
pipetas y general
equipo de servicio
Enchapadoras en
espiral - Servicio — Anualmente
— Descontaminar, limpiar — Cada uso
y esterilizar
Laboratorio — Limpiar y desinfectar — Diariamente y durante el uso
superficies de trabajo - A diario
— Limpiar pisos, desinfectar — Cada 3 meses
fregaderos y palanganas
— Limpiar y desinfectar
otras superficies
89
Apéndice 3
Ejemplos de verificaciones e intervalos de
calibración para diferentes equipos de
laboratorio
Esta información se proporciona a modo de ejemplo y la frecuencia se basará

en la necesidad, tipo, rendimiento previo y criticidad del equipo.
Tipo de
equipamiento Requisito Frecuencia sugerida
Referencia Recalibración trazable completa cada 3 años
termómetros Punto único Anualmente
(líquido en vidrio) (por ejemplo, control de punto de hielo)
Referencia Recalibración trazable completa cada 3 años
Comparar con el termómetro de
termopares referencia Anualmente
Comparar con el termómetro de
Trabajando referencia Anualmente
termómetros en punto de hielo y/o trabajando
y trabajando rango de temperatura
termopares
Saldos Calibración trazable completa Anualmente
Pesos de calibración Calibración trazable completa Anualmente
Comprobar peso(s) Comparar con el peso calibrado Anualmente
o comprobar el saldo inmediatamente
siguiente calibración trazable
Volumétrico Calibración gravimétrica a requerida Anualmente
cristalería tolerancia
microscopios Calibración trazable de la etapa Inicialmente
micrómetro (en su caso)
Higrómetros Calibración trazable Anualmente
Calibración trazable o verificación
centrífugas contra Anualmente
un tacómetro independiente, como
apropiado
90
Apéndice 4
Esta información se proporciona a modo de ejemplo y la frecuencia se basará

en la necesidad, tipo, rendimiento previo y criticidad del equipo.

Temperatura controlada — Establecer estabilidad y — Inicialmente, cada 2 años y
después de la
equipos (incubadoras, uniformidad de temperatura reparación/modificación
baños, frigoríficos, — Supervisar la temperatura — Diario/cada uso
congeladores)
Hornos de esterilización — Establecer estabilidad y — Inicialmente, cada 2 años y
después de la
uniformidad de temperatura reparación/modificación
— Supervisar la temperatura — Cada uso
Autoclaves — Establecer características — Inicialmente, cada 2 años y
después de la
para cargas/ciclos reparación/modificación
— Supervisar la temperatura/ — Cada uso
presión/tiempo
Áreas de grado A
utilizadas — Establecer el rendimiento — Inicialmente, cada año y
para pruebas de después de la
esterilidad: — Vigilancia microbiológica reparación/modificación
• seguridad
unidireccional — Monitoreo del flujo de aire — Cada uso
— Prueba de integridad de
armarios HEPA — semestral
• aisladores filtros — semestral
Gabinetes — Inicialmente y después de
unidireccionales — Establecer el rendimiento la reparación/
— Vigilancia microbiológica modificación
— Monitoreo del flujo de aire - Semanal
— Prueba de integridad de
HEPA — semestral
filtros — semestral
Temporizadores Comprobar con la hora nacional Anualmente
señal
microscopios Verifique la alineación Diario/cada uso
medidores de pH Ajuste usando al menos dos Diario/cada uso
tampones de calidad adecuada
Saldos Compruebe el cero y la lectura Diario/cada uso
contra control de peso
Desionizadores y — Comprobar la conductividad - Semanal
unidades de osmosis
inversa — Compruebe si hay microbios - Mensual
contaminación
— Comprobar el peso del
Diluyentes gravimétricos volumen - A diario
dispensado - A diario
— Comprobar la relación de
dilución
Dispensadores de Verifique el volumen
medios dispensado Cada ajuste o
reemplazo
Comprobar la exactitud y la
Pipetas/pipetas precisión. Regularmente (por definir
de volumen dispensado teniendo en cuenta la
frecuencia y naturaleza del
uso)
91
Apéndice 4
(continuado)
Enchapadoras en
espiral — Establecer el rendimiento — Inicialmente y anualmente
contra convencional — Diario/cada uso
método - Mensual
— Compruebe el estado de la
aguja y
los puntos de inicio y fin del
arte
— Verifique el volumen
dispensado
Contadores de colonias Comprobar contra el número Anualmente
contado manualmente
Compruebe la velocidad contra
centrífugas un Anualmente
calibrado y
tacómetro independiente
Jarras anaerobias/ Comprobar con anaeróbico cada uso
incubadoras indicador
Sobre la base de la evaluación
Laboratorio Monitor para aerotransportado de riesgos,
ambiente y superficie microbiana un ambiente apropiado
contaminación usando, por
ejemplo programa de monitoreo
muestreadores de aire, placas
de sedimentación, debe ser establecido
placas de contacto o hisopos
HEPA, partículas de aire de alta eficiencia.
92
Apéndice 5
Uso general de cultivos de
referencia
Cepa de referencia
de una fuente reconocida por el organismo de acreditación
 cultura de trabajo
Stock de referencia G1
Liofilizado, almacenamiento de nitrógeno líquido, Condiciones
especificadas y

ultracongelado, etc.
almacenamiento
Condiciones especificadas y tiempos de
recomendado
almacenamiento recomendados
veces
Uso rutinario


Liofilizado, almacenamiento de nitrógeno líquido,
cultura de trabajo
Condiciones
Condiciones especificadas y tiempos de especificadas y
almacenamiento recomendados almacenamiento
recomendado
veces
Uso rutinario

ultracongelado, etc. cultura de trabajo
Condiciones especificadas y tiempos de Condiciones

almacenamiento recomendados especificadas y

almacenamiento
recomendado
veces
 Uso rutinario
Condiciones especificadas y tiempos de

almacenamiento recomendados cultura de trabajo

Condiciones
especificadas y
almacenamiento
recomendado
veces
Uso rutinario

cultura de trabajo
Condiciones especificadas y almacenamiento recomendado
veces
Uso rutinario
Todas las partes del proceso deben estar completamente documentadas y
se deben mantener registros detallados de todas las etapas. Se deben
realizar controles de pureza y pruebas bioquímicas según corresponda.
93
Anexo 3
Buenas prácticas de fabricación de
productos farmacéuticos de la OMS:
principios fundamentales
Introducción
Consideraciones Generales
Glosario
Garantía de calidad Gestión de calidad en la industria de medicamentos:

Revisión de la calidad filosofía y elementos esenciales
del producto
1.
Buenas prácticas de fabricación de productos
farmacéuticos Saneamiento e higiene
2.
Reclamaciones de 3.
4.
calificación y convalidación 5.
6.
Retiros de
productos 7.
8.
Contrato de producción y análisis
General 9.
10
El que da el contrato 11
El que acepta el
contrato El contrato
94
Autoinspección, auditorías de calidad y auditorías y aprobación
de proveedores Elementos para autoinspección
Equipo de autoinspección
Frecuencia de la
autoinspección Informe de
autoinspección Acción de
seguimiento
Auditoría de
calidad
Auditorías y homologaciones de
proveedores
Personal
General
Personal clave
Capacitación
Higiene personal
12. Locales
General
Áreas auxiliares
Áreas de almacenamiento
Áreas de pesaje
Áreas de producción
Áreas de control de calidad
13. Equipo
14. Materiales
General
Materiales para empezar
Materiales de embalaje
Productos intermedios y a granel
Productos terminados
Materiales rechazados, recuperados, reprocesados y reelaborados
Productos retirados
Mercancías de retorno
Reactivos y medios de cultivo
Estándares de referencia
Materiales de desecho
Diverso
15. Documentación
General
Documentos requeridos
16. Buenas prácticas en la producción

General
Prevención de la contaminación cruzada y la contaminación bacteriana
durante
producción
Operaciones de procesamiento
operaciones de embalaje
17. Buenas prácticas en el control de calidad

Control de materias primas y productos intermedios, a granel y terminados
Requisitos de prueba
Revisión del registro de lotes
Estudios de estabilidad
Referencias
95
Introducción
El primer proyecto de texto de la OMS sobre buenas prácticas de
fabricación (BPF) fue preparado en 1967 por un grupo de consultores a
petición de la 20ª Asamblea Mundial de la Salud (resolución WHA20.34).
Posteriormente fue presentado a la XXI Asamblea Mundial de la Salud
bajo el título “Proyecto de requisitos para buenas prácticas de fabricación
en la fabricación y control de calidad de medicamentos y especialidades
farmacéuticas” y fue aceptado.
El texto revisado fue discutido por el Comité de Expertos de la OMS en
Especificaciones para Preparaciones Farmacéuticas en 1968 y publicado
como anexo a su vigésimo segundo informe. El texto fue luego
reproducido (con algunas revisiones) en 1971 en el Suplemento a la
segunda edición de The Farmacopea Internacional .
En 1969, cuando la Asamblea Mundial de la Salud recomendó la primera
versión del Esquema de Certificación de la Calidad de los Productos
Farmacéuticos que Circulan en el Comercio Internacional de la OMS en la
resolución WHA22.50, aceptó al mismo tiempo el texto GMP como parte
integral del Esquema. Las versiones revisadas tanto del Esquema de
Certificación como del texto GMP fueron adoptadas en 1975 por la
resolución WHA28.65. Desde entonces, el Sistema de Certificación se ha
ampliado para incluir la certificación de:
— productos veterinarios administrados a animales productores de
alimentos;
— materiales de partida para su uso en formas farmacéuticas, cuando
estén sujetos a control por la legislación tanto del Estado miembro
exportador como del Estado miembro importador;
— información sobre seguridad y eficacia (resolución WHA41.18, 1988).
En 1992, el borrador revisado de requisitos para GMP se presentó en tres
partes, de las cuales solo las partes uno y dos se reproducen en este
documento ( 1 ).
“Gestión de la calidad en la industria de medicamentos: filosofía y

elementos esenciales”, describe los conceptos generales del aseguramiento
de la calidad (QA), así como los principales componentes o subsistemas
de GMP, que son responsabilidades conjuntas de la alta dirección y de la
gestión de producción y control de calidad. Estos incluyen higiene,
validación, autoinspección, personal, locales, equipos, materiales y
documentación.
“Buenas prácticas en producción y control de calidad”, brinda orientación
sobre las acciones que deben tomar por separado el personal de
producción y el de control de calidad para la implementación de los
principios generales de QA.
Estas dos partes se complementaron posteriormente con otras directrices
que son parte integral de estas GMP para productos farmacéuticos. Todos
estos textos están disponibles en la página web de Medicamentos
(http.www.who.int/
96
medicamentos/organización/qsm/actividades/garantía de
calidad/gmp/gmpcover.
html).
Se han producido desarrollos considerables en GMP en los años
intermedios, y han aparecido importantes documentos nacionales e
internacionales, incluidas nuevas revisiones ( 2 , 3 , 4 , 5 ). De ahí la
necesidad de revisar los principios fundamentales e incorporar el concepto
de validación.
Entre otros comentarios que se debatieron durante la consulta sobre las
directrices de la OMS para la garantía de calidad de los medicamentos, los
laboratorios de control de calidad (QC) y la transferencia de tecnología del
27 al 31 de julio de 2009, se identificó la necesidad de incorporar una
nueva sección (1.6) sobre "Calidad del producto". revisión” en el Capítulo
1: “Garantía de calidad”.
Además, se sugirieron varias actualizaciones para mejorar aún más las
directrices e incluir el concepto de gestión de riesgos, reemplazando "drogas"
por el término "medicamentos" e introducir nuevamente el concepto de una
"unidad de calidad".
Consideraciones Generales
Los productos farmacéuticos con licencia (autorización de comercialización)
deben ser fabricados únicamente por fabricantes con licencia (titulares de una
autorización de fabricación) cuyas actividades sean inspeccionadas
periódicamente por las autoridades nacionales competentes. Esta guía de BPF
se utilizará como estándar para justificar el estado de BPF, que constituye uno
de los elementos del Sistema de Certificación de la OMS sobre la calidad de
los productos farmacéuticos que se comercializan en el comercio
internacional, a través de la evaluación de las solicitudes de autorización de
fabricación y como base para la inspección de las instalaciones de fabricación.
También se puede utilizar como material de formación para los inspectores
gubernamentales de medicamentos, así como para el personal de producción,
control de calidad y control de calidad de la industria.
La guía es aplicable a las operaciones de fabricación de medicamentos en
sus formas farmacéuticas terminadas, incluidos los procesos a gran escala
en hospitales y la preparación de insumos para su uso en ensayos clínicos.
Las buenas prácticas que se describen a continuación deben considerarse
guías generales 1 y pueden adaptarse para satisfacer necesidades
individuales. Sin embargo, se debe validar la equivalencia de enfoques
alternativos para el control de calidad. La guía en su conjunto no cubre los
aspectos de seguridad para el personal dedicado a la fabricación o la
protección del medio ambiente: estos normalmente se rigen por la
legislación nacional. También se recomienda recientemente un nuevo
concepto de análisis de peligros relacionado con los riesgos en la
producción y la seguridad del personal (Anexo 7). El fabricante debe
garantizar la seguridad de los trabajadores y tomar las medidas necesarias
para evitar la contaminación del medio ambiente externo.
1 La palabra “debería” en el texto significa una fuerte recomendación.
97
Las Denominaciones Comunes Internacionales (DCI) para sustancias
farmacéuticas designadas por la OMS deben utilizarse cuando estén
disponibles, junto con otros nombres designados.
Glosario
Las definiciones dadas a continuación se aplican a los términos utilizados
en esta guía.
Pueden tener diferentes significados en otros contextos.
ingrediente farmacéutico activo (API)

Cualquier sustancia o mezcla de sustancias destinadas a ser utilizadas en
la fabricación de una forma de dosificación farmacéutica y que, cuando así
se usa, se convierte en un ingrediente activo de esa forma de dosificación
farmacéutica. Dichas sustancias están destinadas a proporcionar actividad
farmacológica u otro efecto directo en el diagnóstico, cura, mitigación,
tratamiento o prevención de enfermedades o para afectar la estructura y
función del cuerpo.
burbuja de aire
Un espacio cerrado con dos o más puertas, que se interpone entre dos o más
habitaciones, por ejemplo, de diferentes clases de limpieza, con el fin de
controlar el flujo de aire entre esas habitaciones cuando es necesario ingresar.
Una esclusa de aire está diseñada para ser utilizada por personas o por bienes
y/o equipos.
Persona autorizada
La persona reconocida por la autoridad reguladora nacional como
responsable de garantizar que cada lote de producto terminado haya sido
fabricado, probado y aprobado para su liberación de conformidad con las
leyes y reglamentos vigentes en ese país.
lote (o lote)
Una cantidad definida de material de partida, material de empaque o producto
procesado en un solo proceso o serie de procesos de modo que se espera que
sea homogéneo. A veces puede ser necesario dividir un lote en varios
sublotes, que luego se juntan para formar un lote homogéneo final. En el caso
de esterilización terminal, el tamaño del lote está determinado por la
capacidad del autoclave. En la fabricación continua, el lote debe corresponder
a una fracción definida de la producción, caracterizada por su pretendida
homogeneidad. El tamaño del lote se puede definir como una cantidad fija o
como la cantidad producida en un intervalo de tiempo fijo.
número de lote (o número de lote)

Una combinación distintiva de números y/o letras que identifica de
manera única un lote en las etiquetas, sus registros de lote y los
certificados de análisis correspondientes, etc.
98
registros de lotes
Todos los documentos asociados con la fabricación de un lote de producto
a granel o producto terminado. Proporcionan un historial de cada lote de
producto y de todas las circunstancias pertinentes a la calidad del producto
final.
producto a granel
Cualquier producto que haya completado todas las etapas de
procesamiento hasta, pero sin incluir, el empaque final.
calibración
la relación entre los valores indicados por un instrumento o sistema para
medir (especialmente pesar), registrar y controlar, o los valores
representados por una medida material, y los correspondientes valores
conocidos de una referencia estándar. Deben establecerse límites para la
aceptación de los resultados de las mediciones.
área limpia
Un área con control ambiental definido de partículas y contaminación
microbiana, construida y utilizada de tal manera que se reduzca la
introducción, generación y retención de contaminantes dentro del área.
envío (o entrega)
La cantidad de un producto farmacéutico fabricado por un fabricante y
suministrado en una sola vez en respuesta a una solicitud o pedido en
particular. Un envío puede comprender uno o más paquetes o
contenedores y puede incluir material perteneciente a más de un lote.
contaminación
La introducción no deseada de impurezas de naturaleza química o
microbiológica, o de materia extraña, en o sobre un material de partida o
intermedio durante la producción, muestreo, envasado o reenvasado,
almacenamiento o transporte.
operación crítica
Una operación en el proceso de fabricación que puede causar variación en
la calidad del producto farmacéutico.
contaminación cruzada
Contaminación de un material de partida, producto intermedio o producto
terminado con otro material de partida o producto durante la producción.
producto terminado
Una forma de dosificación terminada que ha pasado por todas las etapas
de fabricación, incluido el envasado en su envase final y el etiquetado.
99
control en proceso
Comprobaciones realizadas durante la producción con el fin de controlar
y, si es necesario, ajustar el proceso para garantizar que el producto se
ajusta a sus especificaciones. El control del entorno o del equipo también
puede considerarse parte del control en proceso.
producto intermedio
Producto parcialmente procesado que debe pasar por otros pasos de
fabricación antes de convertirse en un producto a granel.
parenterales de gran volumen

Soluciones estériles destinadas a aplicación parenteral con un volumen de
100 ml o más en un recipiente de la forma de dosificación terminada.
fabricar
Todas las operaciones de compra de materiales y productos, producción,
control de calidad (QC), liberación, almacenamiento y distribución de
productos farmacéuticos, y los controles relacionados.
fabricante
Empresa que realiza operaciones como producción, envasado, reenvasado,
etiquetado y reetiquetado de productos farmacéuticos.
autorización de comercialización (licencia de producto, certificado de registro)

Un documento legal emitido por la autoridad reguladora de medicamentos
competente que establece la composición y formulación detalladas del producto y
la farmacopea u otras especificaciones reconocidas de sus ingredientes y del
producto final en sí, e incluye detalles de empaque, etiquetado y vida útil.
fórmula maestra
Un documento o conjunto de documentos que especifican los materiales
de partida con sus cantidades y los materiales de empaque, junto con una
descripción de los procedimientos y precauciones necesarios para producir
una cantidad específica de un producto terminado, así como las
instrucciones de procesamiento, incluidos los controles durante el proceso.
.
registro maestro
Documento o conjunto de documentos que sirven de base para la
documentación del lote (registro de lote en blanco).
embalaje
Todas las operaciones, incluidos el llenado y el etiquetado, a las que debe
someterse un producto a granel para convertirse en un producto
terminado. El llenado de un producto estéril en condiciones asépticas o un
producto destinado a esterilización terminal normalmente no se
consideraría parte del embalaje.
100
Material de embalaje
Cualquier material, incluido el material impreso, empleado en el embalaje de un
producto farmacéutico, pero excluyendo cualquier embalaje exterior utilizado
para el transporte o envío. Los materiales de empaque se denominan primarios o
secundarios según estén o no destinados a estar en contacto directo con el
producto.
producto farmacéutico
Cualquier material o producto destinado al uso humano o veterinario
presentado en su forma de dosificación terminada o como material de
partida para su uso en tal forma de dosificación, que esté sujeto a control
por la legislación farmacéutica en el estado exportador y/o el estado
importador.
producción
Todas las operaciones involucradas en la preparación de un producto
farmacéutico, desde la recepción de materiales, pasando por el
procesamiento, empaque y reempaque, etiquetado y reetiquetado, hasta la
terminación del producto terminado.
calificación
Acción de comprobar que las premisas, sistemas y equipos funcionan
correctamente y conducen efectivamente a los resultados esperados. El
significado de la palabra "validación" a veces se amplía para incorporar el
concepto de calificación.
seguro de calidad
Véase la Primera Parte ( 6 ).
control de calidad
Véase la Primera Parte ( 6 ).
unidad(es) de calidad
Una unidad organizativa independiente de producción que cumple con las
responsabilidades de garantía de calidad (QA) y control de calidad (QC).
Esto puede ser en forma de unidades separadas de QA y QC o de un solo
individuo o grupo, según el tamaño y la estructura de la organización.
cuarentena
El estado de los materiales de partida o de acondicionamiento, los
productos intermedios o los productos a granel o terminados aislados
físicamente o por otros medios efectivos mientras se espera una decisión
sobre su liberación, rechazo o reprocesamiento.
reconciliación
Una comparación entre la cantidad teórica y la cantidad real.
recuperación
La introducción de la totalidad o parte de lotes anteriores (o de disolventes
redestilados y productos similares) de la calidad requerida en otro lote a un
tiempo definido.
101
etapa de fabricación. Incluye la eliminación de impurezas de los residuos para
obtener una sustancia pura o la recuperación de materiales usados para un uso
separado.
reprocesamiento
Someter todo o parte de un lote o lote de un medicamento en proceso, un
producto intermedio de proceso a granel (intermedio biológico a granel final)
o un producto a granel de un solo lote a un paso anterior en el proceso de
fabricación validado debido a que no cumple con las especificaciones
predeterminadas . Los procedimientos de reprocesamiento se prevén como
necesarios ocasionalmente para los medicamentos biológicos y, en tales
casos, se validan y aprueban previamente como parte de la autorización de
comercialización.
reelaboración
Someter un producto intermedio en proceso o a granel (intermedio
biológico final a granel) o un producto final de un solo lote a un proceso
de fabricación alternativo debido a que no cumple con las especificaciones
predeterminadas. La reelaboración es una ocurrencia inesperada y no está
aprobada previamente como parte de la autorización de comercialización.
área independiente
Locales que brindan una separación completa y total de todos los aspectos
de una operación, incluido el movimiento de personal y equipo, con
procedimientos, controles y monitoreo bien establecidos. Esto incluye
barreras físicas así como sistemas de tratamiento de aire separados, pero
no implica necesariamente dos edificios distintos y separados.
especificación
Una lista detallada de los requisitos que deben cumplir los productos o
materiales utilizados u obtenidos durante la fabricación. Sirven como base
para la evaluación de la calidad.
procedimiento operativo estándar (POE)

Un procedimiento escrito autorizado que da instrucciones para realizar
operaciones no necesariamente específicas de un producto o material
determinado (por ejemplo, operación, mantenimiento y limpieza del equipo;
validación; limpieza de las instalaciones y control ambiental; muestreo e
inspección). Ciertos SOP se pueden utilizar para complementar la
documentación de producción maestra y por lotes específica del producto.
material de partida
Cualquier sustancia de una calidad definida utilizada en la producción de
un producto farmacéutico, pero excluyendo los materiales de envasado.
validación
Acción de probar, de acuerdo con los principios de GMP, que cualquier
procedimiento, proceso, equipo, material, actividad o sistema realmente
conduce a los resultados esperados (ver también calificación).
102
Gestión de calidad en la industria de
medicamentos: filosofía y elementos
esenciales 6
En la industria de medicamentos en general, la gestión de la calidad suele
definirse como el aspecto de la función de gestión que determina e
implementa la "política de calidad", es decir, la intención y dirección
general de una organización con respecto a la calidad, tal como se expresa
y autoriza formalmente por la alta dirección.
Los elementos básicos de la gestión de la calidad son:
— una infraestructura adecuada o “sistema de calidad”, que abarque la
estructura organizativa, los procedimientos, los procesos y los recursos;
y
— acciones sistemáticas necesarias para asegurar la confianza adecuada
de que un producto (o servicio) satisfará los requisitos de calidad
dados.
La totalidad de estas acciones se denomina “garantía de calidad” (QA).
Dentro de una organización, QA sirve como una herramienta de gestión.
En situaciones contractuales, QA también sirve para generar confianza en
el proveedor.
Los conceptos de QA, GMP, QC y gestión de riesgos de calidad (QRM)
son aspectos interrelacionados de la gestión de calidad y deben ser
responsabilidad de todo el personal. Se describen aquí para enfatizar su
relación y su importancia fundamental para la producción y control de
productos farmacéuticos.
1. Garantía de calidad
1.1 Principio. El control de calidad es un concepto amplio que abarca
todos los aspectos que, individual o colectivamente, influyen en la calidad
de un producto. Es la totalidad de los arreglos realizados con el objeto de
asegurar que los productos farmacéuticos sean de la calidad requerida para
el uso previsto. El control de calidad, por lo tanto, incorpora GMP y otros
factores, incluidos los que están fuera del alcance de esta guía, como el
diseño y desarrollo de productos.
1.2 El sistema de QA apropiado para la fabricación de productos
farmacéuticos debe asegurar que:
(a) Los productos farmacéuticos están diseñados y desarrollados de manera
que se tengan en cuenta los requisitos de GMP y otros códigos asociados,
como
6 Buenas prácticas de fabricación de productos farmacéuticos, primera parte. En: Comité de

Expertos de la OMS sobre Especificaciones para Preparaciones Farmacéuticas. Informe
trigésimo segundo . Ginebra, Mundo Organización de la Salud, 1992, Anexo 1 (OMS, Serie de
Informes Técnicos, No. 823); y en: Calidad garantía de productos farmacéuticos. Un compendio
de directrices y materiales relacionados. Volumen 2, Segunda edición actualizada. Buenas
prácticas de fabricación e inspección . Ginebra, Salud Mundial Organización, 2007; y en:
Aseguramiento de la calidad de los productos farmacéuticos. Un compendio de pautas. y
materiales relacionados . Ginebra, Organización Mundial de la Salud, 2010 (CD-ROM).
103
como las de buenas prácticas de laboratorio (BPL) 7 y buenas
prácticas clínicas (BPC);
(b) las operaciones de producción y control están claramente
especificadas por escrito y se adoptan los requisitos GMP;
(c) las responsabilidades gerenciales están claramente especificadas en
las descripciones de los puestos;
(d) se toman medidas para la fabricación, el suministro y el uso de los
materiales de partida y de envasado correctos;
(e) se llevan a cabo todos los controles necesarios sobre las materias
primas, los productos intermedios y los productos a granel y otros
controles, calibraciones y validaciones durante el proceso;
(f) el producto terminado se procesa y verifica correctamente, de acuerdo
con los procedimientos definidos;
(g) los productos farmacéuticos no se venden o suministran antes de que
las personas autorizadas (ver también las secciones 9.11 y 9.12)
hayan certificado que cada lote de producción ha sido producido y
controlado de acuerdo con los requisitos de la autorización de
comercialización y cualquier otra regulación relevante para la
producción, control y liberación de productos farmacéuticos;
(h) existen arreglos satisfactorios para garantizar, en la medida de lo
posible, que los productos farmacéuticos sean almacenados por el
fabricante, distribuidos y posteriormente manipulados de manera que
se mantenga la calidad en todo momento.
su vida útil;
(i) existe un procedimiento de autoinspección y/o auditoría de calidad que
evalúa periódicamente la eficacia y aplicabilidad del sistema de garantía
de calidad;
(j) las desviaciones son reportadas, investigadas y registradas;
(k) existe un sistema para aprobar cambios que puedan tener un impacto
en la calidad del producto;
(l) se deben realizar evaluaciones regulares de la calidad de los
productos farmacéuticos con el objetivo de verificar la consistencia
del proceso y asegurar su mejora continua; y
(m) hay un sistema para QRM.
1.3 El fabricante debe asumir la responsabilidad de la calidad de los productos
farmacéuticos para garantizar que sean aptos para el uso previsto, cumplan
con los requisitos de la autorización de comercialización y no pongan en
riesgo a los pacientes debido a una seguridad, calidad o eficacia inadecuadas.
El logro de este objetivo de calidad es responsabilidad de la alta dirección y
requiere la participación y el compromiso del personal de muchos
departamentos diferentes y en todos los niveles dentro de la empresa, la
7 Este es un código que rige las pruebas de productos químicos para obtener datos sobre sus
propiedades y garantizar la seguridad con respecto a la salud humana y el medio ambiente. Es
diferente al descrito en “Buenas prácticas de laboratorio en laboratorios gubernamentales de
control de drogas” en el Trigésimo informe del Comité de Expertos de la OMS en
Especificaciones para Preparaciones Farmacéuticas (OMS Serie de Informes Técnicos, No.
748, 1987, Anexo 1).
104
proveedores y los distribuidores. Para lograr el objetivo de calidad de
manera confiable, debe haber un sistema de control de calidad diseñado
integralmente y correctamente implementado que incorpore GMP y QC.
Debe estar completamente documentado y su efectividad monitoreada.
Todas las partes del sistema de garantía de la calidad deben contar con
personal competente y deben tener locales, equipos e instalaciones
adecuados y suficientes.
1.4 QRM es un proceso sistemático para la evaluación, control,
comunicación y revisión de riesgos para la calidad del medicamento. Se
puede aplicar tanto de forma proactiva como retrospectiva.
1.5 QRM debe garantizar que:
— la evaluación del riesgo para la calidad se basa en el conocimiento
científico, la experiencia con el proceso y, en última instancia, se
vincula con la protección del paciente; y
— el nivel de esfuerzo, formalidad y documentación del proceso QRM es
proporcional al nivel de riesgo.
Revisión de la calidad del producto

1.6 Se deben realizar revisiones de calidad regulares, periódicas o
continuas de todos los productos medicinales, incluidos los productos solo
para exportación, con el objetivo de verificar la consistencia del proceso
existente, la idoneidad de las especificaciones actuales tanto para las
materias primas como para el producto terminado para resaltar cualquier
tendencia. e identificar mejoras de productos y procesos. Dichas
revisiones normalmente deben realizarse y documentarse anualmente,
teniendo en cuenta las revisiones anteriores, y deben incluir al menos:
(i) una revisión de los materiales de partida y materiales de empaque

utilizados para el producto, especialmente aquellos de nuevas
fuentes;
(ii) una revisión de los controles críticos en proceso y los resultados del
producto terminado;
(iii) una revisión de todos los lotes que no cumplieron con las
especificaciones establecidas y su investigación;
(iv) una revisión de todas las desviaciones o no conformidades
significativas, las investigaciones relacionadas y la efectividad de las
acciones preventivas y correctivas resultantes tomadas;
(v) una revisión de todos los cambios realizados en los procesos o
métodos analíticos;
(vi) una revisión de las variaciones del expediente presentadas,
concedidas o denegadas;
(vii) una revisión de los resultados del programa de monitoreo de
estabilidad y cualquier tendencia adversa;
(viii) una revisión de todas las devoluciones, quejas y retiros relacionados
con la calidad y las investigaciones realizadas en ese momento;
(ix) una revisión de la adecuación de cualquier otra acción correctiva
previa sobre el proceso o el equipo del producto;
105
(x) para nuevos expedientes y variaciones de los expedientes, una
revisión de los compromisos posteriores a la comercialización;
(xi) el estado de calificación de los equipos y servicios públicos pertinentes, por
ejemplo, calefacción, ventilación y aire acondicionado (HVAC), agua o
gases comprimidos; y
(xii) una revisión de los acuerdos técnicos para asegurar que estén
actualizados.
El fabricante y el titular de la autorización de comercialización, cuando
sean diferentes, deben evaluar los resultados de esta revisión y evaluar si
se deben emprender acciones correctivas y preventivas o cualquier
revalidación. Las razones de tales acciones correctivas deben
documentarse. Las acciones correctivas y preventivas acordadas deben
completarse de manera oportuna y efectiva. Debería haber procedimientos
de gestión para la gestión y revisión continuas de estas acciones y la
eficacia de estos procedimientos debería verificarse durante la
autoinspección.
Las revisiones de calidad pueden agruparse por tipo de producto, por
ejemplo, formas farmacéuticas sólidas, formas farmacéuticas líquidas o
productos estériles, cuando esté científicamente justificado.
Cuando el titular de la autorización de comercialización no sea el
fabricante, debe existir un acuerdo técnico entre las distintas partes que
defina sus respectivas responsabilidades en la realización de la revisión de
calidad. La persona autorizada responsable de la certificación del lote
final, junto con el titular de la autorización de comercialización, deben
asegurarse de que la revisión de calidad se realice de manera oportuna y
precisa.
2. Buenas prácticas de
fabricación de productos
farmacéuticos
2.1 GMP es la parte del control de calidad que garantiza que los productos
se produzcan y controlen de manera constante según los estándares de
calidad apropiados para su uso previsto y según lo requiera la autorización
de comercialización. Las GMP están dirigidas principalmente a disminuir
los riesgos inherentes a cualquier producción farmacéutica.
Dichos riesgos son esencialmente de dos tipos: contaminación cruzada (en
particular de contaminantes inesperados) y mezclas (confusión) causadas,
por ejemplo, por etiquetas falsas que se colocan en los contenedores. Bajo
GMP:
(a) todos los procesos de fabricación están claramente definidos, se
revisan sistemáticamente a la luz de la experiencia y se demuestra que
son capaces de fabricar productos farmacéuticos de forma consistente
con la calidad requerida que cumplen con sus especificaciones;
(b) se realizan la calificación y la validación;
(c) se proporcionan todos los recursos necesarios, incluidos:
(i) personal debidamente calificado y capacitado;
106
(ii) locales y espacios adecuados;
(iii) equipos y servicios adecuados;
(iv) materiales, envases y etiquetas apropiados;
(v) procedimientos e instrucciones
aprobados; (vi) almacenamiento y transporte
adecuados;
(vii) personal, laboratorios y equipos adecuados para los controles en
proceso;
(d) las instrucciones y los procedimientos están escritos en un lenguaje
claro e inequívoco, aplicable específicamente a las instalaciones
proporcionadas;
(e) los operadores están capacitados para realizar correctamente los
procedimientos;
(f) se realizan registros (manualmente y/o mediante instrumentos de
registro) durante la fabricación para demostrar que se han seguido
todos los pasos requeridos por los procedimientos e instrucciones
definidos y que la cantidad y la calidad del producto son las
esperadas; cualquier desviación significativa se registra e investiga en
su totalidad;
(g) los registros de fabricación y distribución, que permiten rastrear el
historial completo de un lote, se conservan de forma comprensible y
accesible;
(h) el correcto almacenamiento y distribución de los productos minimiza
cualquier riesgo para su calidad;
(i) se dispone de un sistema para retirar cualquier lote de producto de la
venta o el suministro;
(j) se examinan las quejas sobre los productos comercializados, se
investigan las causas de los defectos de calidad y se toman las
medidas apropiadas con respecto a los productos defectuosos para
evitar que se repitan.
3. Saneamiento e higiene
3.1 Se debe practicar un alto nivel de saneamiento e higiene en todos los
aspectos de la fabricación de medicamentos. El ámbito de saneamiento e
higiene comprende el personal, los locales, los equipos y aparatos, los
materiales y recipientes de producción, los productos de limpieza y
desinfección, y todo aquello que pueda convertirse en fuente de
contaminación del producto. Las fuentes potenciales de contaminación deben
eliminarse a través de un programa completo e integrado de saneamiento e
higiene. (Para la higiene personal ver la sección 11, y para el saneamiento ver
la sección 12, “Locales”).
4. Calificación y validación
4.1 De acuerdo con las BPM, cada empresa farmacéutica debe identificar
qué trabajo de calificación y validación se requiere para demostrar que los
aspectos críticos de su operación particular están controlados.
4.2 Los elementos clave de un programa de calificación y validación de una
empresa deben estar claramente definidos y documentados en un plan maestro de
validación.
107
4.3 La calificación y validación deben establecer y proporcionar evidencia
documental de que:
(a) las instalaciones, los servicios de apoyo, el equipo y los procesos se
han diseñado de acuerdo con los requisitos de GMP (calificación de
diseño o DQ);
(b) las instalaciones, los servicios auxiliares y el equipo se han construido
e instalado de conformidad con sus especificaciones de diseño
(cualificación de la instalación o IQ);
(c) las instalaciones, los servicios públicos de apoyo y el equipo funcionan
de acuerdo con sus especificaciones de diseño (cualificación operativa o
OQ);
(d) un proceso específico producirá consistentemente un producto que
cumpla con sus especificaciones y atributos de calidad
predeterminados (validación del proceso o PV, también llamada
calificación de desempeño o PQ).
4.4 Cualquier aspecto de la operación, incluidos cambios significativos en
las instalaciones, instalaciones, equipos o procesos, que puedan afectar la
calidad del producto, directa o indirectamente, debe calificarse y validarse.
4.5 La calificación y la validación no deben considerarse como ejercicios

únicos. Un programa continuo debe seguir a su primera implementación y
debe basarse en una revisión anual.
4.6 El compromiso de mantener el estado de validación continuo debe
establecerse en la documentación relevante de la empresa, como el manual
de calidad o el plan maestro de validación.
4.7 La responsabilidad de realizar la validación debe estar claramente
definida.
4.8 Los estudios de validación son una parte esencial de GMP y deben
realizarse de acuerdo con protocolos predefinidos y aprobados.
4.9 Se debe preparar y almacenar un informe escrito que resuma los
resultados registrados y las conclusiones alcanzadas.
4.10 Los procesos y procedimientos deben establecerse sobre la base de
los resultados de la validación realizada.
4.11 Se debe prestar especial atención a la validación de métodos de
prueba analíticos, sistemas automatizados y procedimientos de limpieza.
5. Quejas
5.1 Principio . Todas las quejas y otra información relacionada con
productos potencialmente defectuosos deben revisarse cuidadosamente de
acuerdo con los procedimientos escritos y se deben tomar las medidas
correctivas.
108
5.2 Debe designarse una persona responsable de manejar las quejas y
decidir las medidas a tomar, junto con suficiente personal de apoyo para
asistirlo. Si esta persona es diferente de la persona autorizada, esta última
debe ser informada de cualquier denuncia, investigación o retiro.
5.3 Debe haber procedimientos escritos que describan la acción a tomar,
incluida la necesidad de considerar un retiro, en el caso de una queja sobre
un posible defecto del producto.
5.4 Debe prestarse especial atención a establecer si la denuncia se debió a
un producto sospechoso.
5.5 Cualquier queja relacionada con un defecto del producto debe
registrarse con todos los detalles originales e investigarse a fondo. La
persona responsable del control de calidad normalmente debería participar
en la revisión de dichas investigaciones.
5.6 Si se descubre o sospecha un defecto del producto en un lote, se debe

considerar si se deben verificar otros lotes para determinar si también
están afectados. En particular, se deben investigar otros lotes que puedan
contener productos reprocesados del lote defectuoso.
5.7 Cuando sea necesario, se deben tomar las medidas de seguimiento
apropiadas, que posiblemente incluyan la retirada del producto, después
de la investigación y evaluación de la queja.
5.8 Todas las decisiones y medidas tomadas como resultado de una queja
deben registrarse y referenciarse a los registros de lotes correspondientes.
5.9 Los registros de quejas deben revisarse regularmente para detectar
cualquier indicación de problemas específicos o recurrentes que requieran
atención y puedan justificar la retirada de los productos comercializados.
5.10 Se debe informar a las autoridades competentes si un fabricante está
considerando tomar medidas después de una fabricación posiblemente
defectuosa, deterioro del producto, un producto sospechoso o cualquier
otro problema de calidad grave con un producto.
6. Retiros de productos
6.1 Principio . Debe haber un sistema para retirar del mercado, de manera
rápida y efectiva, los productos que se sabe o se sospecha que son
defectuosos.
6.2 La persona autorizada debe ser responsable de la ejecución y
coordinación de los retiros. Él / ella debe tener suficiente personal para
manejar todos los aspectos de los retiros con el grado de urgencia
adecuado.
109
6.3 Deben existir procedimientos escritos establecidos, que se revisen y
actualicen periódicamente, para la organización de cualquier actividad de
retirada. Las operaciones de recuperación deben poder iniciarse
rápidamente hasta el nivel requerido en la cadena de distribución.
6.4 Debe incluirse una instrucción en los procedimientos escritos para
almacenar los productos retirados en un área segregada segura mientras se
decide su destino.
6.5 Todas las autoridades competentes de todos los países a los que se
haya distribuido un producto determinado deben ser informadas de
inmediato de cualquier intención de retirar el producto porque es o se
sospecha que es defectuoso.
6.6 Los registros de distribución deben estar fácilmente disponibles para la
persona autorizada y deben contener suficiente información sobre los
mayoristas y los clientes directamente suministrados (incluidos, para los
productos exportados, aquellos que han recibido muestras para pruebas
clínicas y muestras médicas) para permitir un retiro efectivo.
6.7 El progreso del proceso de retiro debe ser monitoreado y registrado.
Los registros deben incluir la disposición del producto. Se debe emitir un
informe final, que incluya una conciliación entre las cantidades entregadas
y recuperadas de los productos.
6.8 La efectividad de los arreglos para retiros debe probarse y evaluarse de
vez en cuando.
7. Producción y análisis de contratos

7.1 Principio . La producción y el análisis por contrato deben estar
correctamente definidos, acordados y controlados para evitar
malentendidos que puedan resultar en un producto o trabajo o análisis de
calidad insatisfactoria.
General
7.2 Todos los arreglos para la producción y el análisis por contrato,
incluidos los cambios propuestos en los arreglos técnicos o de otro tipo,
deben estar de acuerdo con la autorización de comercialización del
producto en cuestión.
7.3 El contrato debe permitir al contratante auditar las instalaciones del
aceptante del contrato.
7.4 En el caso de análisis de contrato, la aprobación final para la
liberación debe ser dada por la persona autorizada.
El dador del contrato

7.5 El contratante es responsable de evaluar la competencia del contratante
para llevar a cabo con éxito el trabajo o las pruebas requeridas, por
110
aprobación para las actividades del contrato, y para asegurar por medio del
contrato que se siguen los principios de GMP descritos en esta guía.
7.6 El contratante deberá proporcionar al contratante toda la información
necesaria para llevar a cabo correctamente las operaciones contratadas de acuerdo
con la autorización de comercialización y demás requisitos legales. El contratante
debe asegurarse de que el aceptante del contrato sea plenamente consciente de
cualquier problema asociado con el producto, el trabajo o las pruebas que puedan
representar un peligro para las instalaciones, el equipo, el personal, otros
materiales u otros productos.
7.7 El contratante debe asegurarse de que todos los productos y materiales
procesados entregados por el contratante cumplan con sus especificaciones o
que el producto haya sido entregado por la persona autorizada.
El aceptante del contrato

7.8 El contratante debe contar con instalaciones, equipos, conocimientos y
experiencia adecuados y personal competente para llevar a cabo
satisfactoriamente el trabajo ordenado por el contratante. La fabricación
por contrato sólo puede ser realizada por un fabricante que posea una
autorización de fabricación.
7.9 La persona que acepta el contrato no debe pasar a un tercero ningún
trabajo que se le haya encomendado en virtud del contrato sin la
evaluación previa y la aprobación de los arreglos por parte del contratante.
Los arreglos realizados entre el aceptante del contrato y cualquier tercero
deben garantizar que la información analítica y de fabricación esté
disponible de la misma manera que entre el contratante original y el
aceptante del contrato.
7.10 El contratante debe abstenerse de cualquier actividad que pueda
afectar negativamente la calidad del producto fabricado y/o analizado para
el contratante.
El contrato
7.11 Debe existir un contrato escrito entre el contratante y el contratante que
establezca claramente las responsabilidades de cada parte.
7.12 El contrato debe establecer claramente la forma en que la persona
autorizada, al liberar cada lote de producto para la venta o emitir el
certificado de análisis, ejerce su total responsabilidad y asegura que cada
lote ha sido fabricado y comprobado que cumple con los requisitos de la
autorización de comercialización.
7.13 Los aspectos técnicos del contrato deben ser redactados por personas
competentes con los conocimientos adecuados en tecnología farmacéutica,
análisis y GMP.
111
7.14 Todos los arreglos para la producción y el análisis deben estar de
acuerdo con la autorización de comercialización y acordados por ambas
partes.
7.15 El contrato debe describir claramente quién es responsable de
comprar, probar y liberar materiales y de llevar a cabo la producción y el
control de calidad, incluidos los controles durante el proceso, y quién tiene
la responsabilidad del muestreo y el análisis. En el caso del análisis del
contrato, el contrato debe indicar si el contratante debe o no tomar
muestras en las instalaciones del fabricante.
7.16 Los registros de fabricación, analíticos, de distribución y las muestras
de referencia deben ser conservados por el contratante o estar a su
disposición. Todos los registros relevantes para evaluar la calidad de un
producto en caso de quejas o sospechas de defectos deben estar accesibles
y especificados en los procedimientos de defecto/retirada del contratante.
7.17 El contrato debe describir el manejo de materias primas, productos
intermedios ya granel y productos terminados si son rechazados. También
debe describir el procedimiento a seguir si el análisis del contrato muestra
que el producto probado debe ser rechazado.
8. Autoinspección, auditorías de calidad y

auditorías y aprobación de proveedores
8.1 Principio. El propósito de la autoinspección es evaluar el
cumplimiento del fabricante con las GMP en todos los aspectos de la
producción y el control de calidad. El programa de autoinspección debe
estar diseñado para detectar cualquier deficiencia en la implementación de
GMP y recomendar las acciones correctivas necesarias. Las
autoinspecciones deben realizarse de forma rutinaria y, además, pueden
realizarse en ocasiones especiales, por ejemplo, en el caso de retiradas de
productos o rechazos repetidos, o cuando se anuncia una inspección por
parte de las autoridades sanitarias. El equipo responsable de la
autoinspección debe estar formado por personal que pueda evaluar
objetivamente la implementación de las BPF. Se deben implementar todas
las recomendaciones para la acción correctiva. El procedimiento de
autoinspección debe estar documentado y debe haber un programa de
seguimiento eficaz.
Elementos para la autoinspección

8.2 Deben establecerse instrucciones escritas para la autoinspección a fin
de proporcionar un estándar mínimo y uniforme de requisitos. Estos
pueden incluir cuestionarios sobre los requisitos de GMP que cubran al
menos los siguientes elementos:
(a) personal;
112
(b) locales, incluidas las instalaciones para el personal;
(c) mantenimiento de edificios y equipos;
(d) almacenamiento de materias primas y productos terminados;
(e) equipo;
(f) controles de producción y en proceso;
(g) control de calidad;
(h) documentación;
(i) saneamiento e higiene;
(j) programas de validación y revalidación;
(k) calibración de instrumentos o sistemas de medición;
(l) procedimientos de recuperación;
(m) gestión de quejas;
(n) control de etiquetas;
(o) resultados de autoinspecciones previas y cualquier medida correctiva
tomada.
Equipo de autoinspección
8.3 La gerencia debe designar un equipo de autoinspección compuesto por
expertos en sus respectivos campos y familiarizados con GMP. Los
miembros del equipo pueden ser designados dentro o fuera de la empresa.
Frecuencia de la autoinspección
8.4 La frecuencia con la que se realizan las autoinspecciones puede
depender de los requisitos de la empresa, pero preferiblemente debe ser al
menos una vez al año. La frecuencia debe indicarse en el procedimiento.
Informe de autoinspección
8.5 Se debe hacer un informe al finalizar una autoinspección. El informe
debe incluir:
(a) resultados de la autoinspección;
(b) evaluación y conclusiones; y
(c) acciones correctivas recomendadas.
Acción de seguimiento
8.6 Debe haber un programa de seguimiento efectivo. La dirección de la
empresa debe evaluar tanto el informe de autoinspección como las
acciones correctivas según sea necesario.
Auditoría de calidad
8.7 Puede ser útil complementar las autoinspecciones con una auditoría de
calidad. Una auditoría de calidad consiste en un examen y evaluación de
todo o parte
113
de un sistema de calidad con el propósito específico de mejorarlo. Una
auditoría de calidad suele ser realizada por especialistas externos o
independientes o por un equipo designado por la dirección para este fin.
Dichas auditorías también podrán extenderse a proveedores y contratistas
(ver apartado 7, “Elaboración y análisis de contratos”).
Auditorías y homologaciones de proveedores

8.8 La persona responsable del control de calidad debe tener la
responsabilidad, junto con otros departamentos relevantes, de aprobar
proveedores que puedan suministrar de manera confiable materiales de
partida y de empaque que cumplan con las especificaciones establecidas.
8.9 Antes de que los proveedores sean aprobados e incluidos en la lista o
especificaciones de proveedores aprobados, deben ser evaluados. La
evaluación debe tener en cuenta el historial del proveedor y la naturaleza
de los materiales que se suministrarán. Si se requiere una auditoría, debe
determinar la capacidad del proveedor para cumplir con los estándares
GMP.
9. Personal
9.1 Principio. El establecimiento y mantenimiento de un sistema satisfactorio
de QA y la correcta fabricación y control de productos farmacéuticos e
ingredientes activos dependen de las personas. Por este motivo, debe existir
suficiente personal cualificado para llevar a cabo todas las tareas de las que es
responsable el fabricante. Las responsabilidades individuales deben estar
claramente definidas y entendidas por las personas involucradas y registradas
como descripciones escritas.
General
9.2 El fabricante debe tener un número adecuado de personal con las
calificaciones necesarias y experiencia práctica. Las responsabilidades
asignadas a cualquier individuo no deben ser tan extensas como para
presentar algún riesgo para la calidad.
9.3 El personal responsable debe tener sus deberes específicos registrados
en descripciones escritas y la autoridad adecuada para llevar a cabo sus
responsabilidades.
Sus funciones pueden ser delegadas en diputados designados con un nivel
de calificación satisfactorio. No debe haber brechas o superposiciones
inexplicables en las responsabilidades del personal relacionado con la
aplicación de GMP. El fabricante debe tener un organigrama.
9.4 Todo el personal debe ser consciente de los principios de GMP que les
afectan y recibir formación inicial y continua, incluidas las instrucciones
de higiene, pertinentes a sus necesidades. Todo el personal debe estar
motivado para apoyar el establecimiento y mantenimiento de altos
estándares de calidad.
114
9.5 Se deben tomar medidas para evitar que personas no autorizadas
ingresen a las áreas de producción, almacenamiento y control de calidad.
El personal que no trabaje en estas áreas no debe utilizarlas como zona de
paso.
Personal clave
9.6 El personal clave incluye a los jefes de producción, los jefes de las
unidades de calidad y la persona autorizada. La(s) unidad(es) de calidad
típicamente comprenden las funciones de garantía y control de calidad. En
algunos casos, estos podrían combinarse en un departamento. La persona
autorizada también puede ser responsable de una o más de estas unidades
de calidad. Normalmente, los puestos clave deben estar ocupados por
personal a tiempo completo. Los jefes de las unidades de producción y
calidad deben ser independientes entre sí. En organizaciones grandes,
puede ser necesario delegar algunas de las funciones; sin embargo, la
responsabilidad no puede ser delegada.
9.7 El personal clave responsable de supervisar la(s) unidad(es) de producción
y calidad de los productos farmacéuticos debe poseer las calificaciones de
educación científica y experiencia práctica requeridas por la legislación
nacional. Su educación debe incluir el estudio de una combinación apropiada
de:
(a) química (analítica u orgánica) o bioquímica;
(b) Ingeniería Química;
(c) microbiología;
(d) ciencias y tecnología farmacéuticas;
(e) farmacología y toxicología;
(f) fisiología; y
(g) otras ciencias afines.
También deben tener experiencia práctica adecuada en la fabricación y
control de calidad de productos farmacéuticos. Para adquirir tal
experiencia, puede ser necesario un período de preparación, durante el
cual deben ejercer sus funciones bajo la dirección profesional. La
educación científica y la experiencia práctica de los expertos deben ser
tales que les permitan ejercer un juicio profesional independiente, basado
en la aplicación de principios científicos y la comprensión de los
problemas prácticos encontrados en la fabricación y el control de calidad
de los productos farmacéuticos.
9.8 Los jefes de producción y de la(s) unidad(es) de calidad generalmente
tienen algunas responsabilidades compartidas, o ejercidas conjuntamente,
relacionadas con la calidad.
Estos pueden incluir, dependiendo de las regulaciones nacionales:
(a) autorización de procedimientos escritos y otros documentos, incluidas
las modificaciones;
(b) seguimiento y control del entorno de fabricación;
(c) higiene de las plantas;
115
(d) proceso de validación y calibración de aparatos analíticos;
(e) capacitación, incluida la aplicación y los principios de garantía de
calidad;
(f) homologación y seguimiento de proveedores de materiales;
(g) aprobación y seguimiento de los fabricantes por contrato;
(h) designación y seguimiento de las condiciones de almacenamiento de
materiales y
productos;
(i) realización y evaluación de controles en proceso;
(j) retención de registros;
(k) seguimiento del cumplimiento de los requisitos GMP; y
(l) inspección, investigación y toma de muestras para monitorear
factores que puedan afectar la calidad del producto.
9.9 El jefe de producción generalmente tiene las siguientes
responsabilidades:
(a) asegurar que los productos se produzcan y almacenen de acuerdo con

la documentación adecuada para obtener la calidad requerida;
(b) aprobar las instrucciones relativas a las operaciones de producción,
incluidos los controles en proceso, y velar por su estricta aplicación;
(c) asegurar que los registros de producción sean evaluados y firmados
por una persona designada;
(d) controlar el mantenimiento del departamento, locales y equipos;
(e) garantizar que se realicen y registren las validaciones y calibraciones
de procesos apropiadas de los equipos de control y que los informes
estén disponibles;
(f) Asegurar que la necesaria formación inicial y continua del personal
de producción se lleve a cabo y se adapte a las necesidades.
9.10 El(los) jefe(s) de la(s) unidad(es) de calidad generalmente tienen las

siguientes responsabilidades:
(a) aprobar o rechazar materias primas, materiales de empaque y

productos intermedios, a granel y terminados en relación con sus
especificaciones;
(b) para evaluar registros de lotes;
(c) para garantizar que se lleven a cabo todas las pruebas necesarias;
(d) aprobar instrucciones de muestreo, especificaciones, métodos de
prueba y otros procedimientos de control de calidad;
(e) aprobar y monitorear los análisis realizados bajo contrato;
(f) controlar el mantenimiento del departamento, locales y equipos;
(g) asegurar que se lleven a cabo las validaciones apropiadas, incluidas las
de los procedimientos analíticos, y las calibraciones de los equipos de
control;
(h) asegurar que la formación inicial y continua requerida del personal de
la unidad de calidad se lleva a cabo y se adapta según las necesidades.
(i) establecimiento, implementación y mantenimiento del sistema de calidad;
(j) supervisión de las auditorías internas periódicas o autoinspecciones;
116
(k) participación en auditoría externa (auditoría de proveedores);
(l) participación en programas de validación.
Otras funciones del control de calidad se resumen en las secciones 17.3 y
17.4.
9.11 La persona autorizada es responsable del cumplimiento de los
requisitos técnicos o reglamentarios relacionados con la calidad de los
productos terminados y la aprobación de la liberación del producto
terminado para la venta o suministro.
9.12 La evaluación de los productos terminados debe abarcar todos los
factores relevantes, incluidas las condiciones de producción, los resultados
de las pruebas en proceso, la documentación de fabricación (incluido el
empaque), el cumplimiento de las especificaciones del producto terminado
y un examen del paquete terminado.
9.13 No se liberará a la venta o suministro ningún lote de producto antes
de la certificación por parte de la(s) persona(s) autorizada(s). En ciertos
países, por ley, la liberación de lotes es una tarea de la persona autorizada
de producción junto con la persona autorizada de QC.
9.14 La persona autorizada responsable de aprobar un lote para su
liberación siempre debe asegurarse de que se cumplan los siguientes
requisitos:
(a) se han cumplido los requisitos de autorización de comercialización y
autorización de fabricación del producto para el lote en cuestión;
(b) se han seguido los principios y directrices de GMP, tal como se
establece en las directrices publicadas por la OMS;
(c) los principales procesos de fabricación y prueba han sido validados,
si son diferentes;
(d) se han realizado todos los controles y pruebas necesarios y se han
tenido en cuenta las condiciones de producción y los registros de
fabricación;
(e) todos los cambios o desviaciones planificados en la fabricación o el
control de calidad han sido notificados de acuerdo con un sistema de
informes bien definido antes del lanzamiento de cualquier producto.
Dichos cambios pueden necesitar notificación y aprobación por parte
de la autoridad reguladora de medicamentos;
(f) se ha llevado a cabo o iniciado, según corresponda, cualquier muestreo,
inspección, prueba y verificación adicionales para cubrir los cambios y
desviaciones planificados;
(g) toda la documentación necesaria de producción y control de calidad
ha sido completada y respaldada por supervisores capacitados en las
disciplinas apropiadas;
(h) se llevan a cabo auditorías, autoinspecciones y verificaciones al azar
apropiadas por parte de personal experimentado y capacitado;
(i) la aprobación ha sido dada por el jefe de control de calidad; y
(j) se han considerado todos los factores relevantes, incluidos los que no
están específicamente asociados con el lote de salida directamente
bajo revisión (p. ej., subdivisión de lotes de salida de un insumo
común, factores asociados con corridas de producción continua).
117
9.15 La función de aprobación de la liberación de un lote terminado o de
un producto se puede delegar en una persona designada con las
calificaciones y experiencia adecuadas que liberará el producto de acuerdo
con un procedimiento aprobado. Esto normalmente lo hace el control de
calidad por medio de una revisión por lotes.
10. Entrenamiento
10.1 El fabricante debe proporcionar capacitación de acuerdo con un
programa escrito para todo el personal cuyas funciones lo lleven a las
áreas de fabricación o a los laboratorios de control (incluido el personal
técnico, de mantenimiento y de limpieza) y para el resto del personal que
se requiera.
10.2 Además de la formación básica sobre la teoría y la práctica de GMP,
el personal recién contratado debe recibir una formación adecuada a las
funciones que se le asignen. También debe impartirse formación continua
y evaluarse periódicamente su eficacia práctica. Los programas de
capacitación aprobados deben estar disponibles. Se deben mantener
registros de capacitación.
10.3 El personal que trabaja en áreas donde la contaminación es un
peligro, por ejemplo, áreas limpias o áreas donde se manipulan materiales
altamente activos, tóxicos, infecciosos o sensibilizantes, debe recibir
capacitación específica.
10.4 El concepto de QA y todas las medidas que ayudan a su comprensión
e implementación deben ser discutidos completamente durante las
sesiones de capacitación.
10.5 Los visitantes o el personal no capacitado preferiblemente no deben
ingresar a las áreas de producción y control de calidad. Si esto es
inevitable, se les debe proporcionar la información pertinente con
antelación (en particular sobre la higiene personal) y la ropa de protección
prescrita. Deben ser supervisados de cerca.
10.6 El personal consultor y contratado debe estar calificado para los

servicios que brinda. La evidencia de esto debe incluirse en los registros
de capacitación.
11. Higiene personal

11.1 Todo el personal, antes y durante el empleo, según corresponda, debe
someterse a exámenes de salud. El personal que realiza inspecciones
visuales también debe someterse a exámenes oculares periódicos.
11.2 Todo el personal debe estar capacitado en las prácticas de higiene
personal. Todos los involucrados en los procesos de fabricación deben
observar un alto nivel de higiene personal. En particular, se debe instruir
al personal para que se lave las manos antes de ingresar a las áreas de
producción. Deben colocarse carteles a tal efecto y observarse las
instrucciones.
118
11.3 No se debe permitir que ninguna persona que en cualquier momento
tenga una enfermedad aparente o lesiones abiertas que puedan afectar
negativamente la calidad de los productos manipule materiales de partida,
materiales de empaque, materiales en proceso o productos medicinales hasta
que la condición ya no se considere adecuada. ser un riesgo.
11.4 Se debe instruir y alentar a todos los empleados a informar a su
supervisor inmediato sobre cualquier condición (relacionada con la planta,
el equipo o el personal) que consideren que pueda afectar negativamente a
los productos.
11.5 Se debe evitar el contacto directo entre las manos del operador y los
materiales de partida, los materiales de empaque primario y el producto
intermedio o a granel.
11.6 Para garantizar la protección del producto contra la contaminación, el
personal debe usar cubiertas para el cuerpo limpias y apropiadas para las
tareas que realiza, incluida la cubierta adecuada para el cabello. La ropa
usada, si es reutilizable, debe almacenarse en contenedores cerrados
separados hasta que se lave correctamente y, si es necesario, se desinfecte
o esterilice.
11.7 No se debe permitir fumar, comer, beber, masticar y mantener
plantas, alimentos, bebidas, material para fumar y medicamentos
personales en las áreas de producción, laboratorio y almacenamiento, o en
cualquier otra área donde puedan influir negativamente en la calidad del
producto.
11.8 Los procedimientos de higiene personal, incluido el uso de ropa de
protección, deben aplicarse a todas las personas que ingresen a las áreas
de producción, ya sean empleados temporales o de tiempo completo o no
empleados, por ejemplo, empleados de contratistas, visitantes, gerentes
superiores e inspectores.
12. Locales
12.1 Principio . Los locales deben estar ubicados, diseñados, construidos,
adaptados y mantenidos de acuerdo con las operaciones a realizar.
General
12.2 La distribución y diseño de los locales debe tener como objetivo
minimizar el riesgo de errores y permitir una limpieza y mantenimiento
efectivos para evitar la contaminación cruzada, la acumulación de polvo o
suciedad y, en general, cualquier efecto adverso en la calidad de los
productos.
12.3 Cuando se genere polvo (p. ej., durante las operaciones de muestreo,
pesaje, mezcla y procesamiento, envasado de polvo), se deben tomar
medidas para evitar la contaminación cruzada y facilitar la limpieza.
12.4 Las instalaciones deben estar situadas en un entorno que, cuando se
considera junto con las medidas para proteger el proceso de fabricación,
presente un riesgo mínimo de causar contaminación de materiales o
productos.
119
12.5 Los locales utilizados para la fabricación de productos terminados
deben estar adecuadamente diseñados y construidos para facilitar un buen
saneamiento.
12.6 Los locales deben mantenerse cuidadosamente y debe asegurarse que
las operaciones de reparación y mantenimiento no presenten ningún
peligro para la calidad de los productos.
12.7 Los locales deben limpiarse y, cuando corresponda, desinfectarse de
acuerdo con procedimientos escritos detallados. Se deben mantener
registros.
12.8 El suministro eléctrico, la iluminación, la temperatura, la humedad y
la ventilación deben ser adecuados y de manera que no afecten
negativamente, directa o indirectamente, ni a los productos farmacéuticos
durante su fabricación y almacenamiento, ni al correcto funcionamiento de
los equipos.
12.9 Los locales deben diseñarse y equiparse de modo que ofrezcan la
máxima protección contra la entrada de insectos, pájaros u otros animales.
Debe haber un procedimiento para el control de roedores y plagas.
12.10 Los locales deben estar diseñados para garantizar el flujo lógico de
materiales y personal.
Áreas auxiliares
12.11 Las salas de descanso y refrigerios deben estar separadas de las
áreas de fabricación y control.
12.12 Las instalaciones para cambiarse y guardar la ropa y para el lavado y el
baño deben ser de fácil acceso y adecuadas para el número de usuarios. Los
baños no deben comunicarse directamente con las áreas de producción o
almacenamiento.
12.13 Si es posible, los talleres de mantenimiento deben estar separados
de las áreas de producción. Siempre que se almacenen piezas y
herramientas en el área de producción, se deben guardar en cuartos o
casilleros reservados para ese uso.
12.14 Los galpones para animales deben estar bien aislados de otras áreas,
con entrada separada (acceso para animales) e instalaciones para el
manejo del aire.
Áreas de almacenamiento
12.15 Las áreas de almacenamiento deben tener la capacidad suficiente
para permitir el almacenamiento ordenado de las diversas categorías de
materiales y productos con la separación y segregación adecuadas:
materiales de partida y de empaque, intermedios, productos a granel y
terminados, productos en cuarentena y liberados, rechazados, devueltos o
retirados del mercado. productos
12.16 Las áreas de almacenamiento deben diseñarse o adaptarse para
garantizar buenas condiciones de almacenamiento. En particular, deben
estar limpios, secos, suficientemente iluminados y
120
mantenerse dentro de los límites de temperatura aceptables. Cuando se
requieran condiciones especiales de almacenamiento (p. ej., temperatura,
humedad), estas deben proporcionarse, controlarse, monitorearse y
registrarse cuando corresponda.
12.17 Los muelles de recepción y despacho deben estar separados y
proteger los materiales y productos de la intemperie. Las áreas de
recepción deben estar diseñadas y equipadas para permitir que los
contenedores de los materiales entrantes se limpien, si es necesario, antes
del almacenamiento.
12.18 Cuando el estado de cuarentena esté garantizado por el
almacenamiento en áreas separadas, estas áreas deben estar claramente
marcadas y su acceso restringido al personal autorizado. Cualquier sistema
que reemplace la cuarentena física debería brindar una seguridad
equivalente.
12.19 Debe proporcionarse separación para el almacenamiento de
materiales o productos rechazados, retirados o devueltos.
12.20 Los materiales altamente activos y radiactivos, los narcóticos, otros
medicamentos peligrosos y las sustancias que presenten riesgos especiales
de abuso, incendio o explosión deben almacenarse en áreas seguras y
protegidas.
12.21 Los materiales de empaque impresos se consideran críticos para la
conformidad del producto farmacéutico con su etiquetado y se debe prestar
especial atención al muestreo y al almacenamiento seguro de estos materiales.
12.22 Normalmente debe haber un área de muestreo separada para los
materiales de partida. (Si el muestreo se realiza en el área de almacenamiento,
debe realizarse de tal manera que se evite la contaminación o la
contaminación cruzada).
Áreas de pesaje
12.23 El pesaje de los materiales de partida y la estimación del
rendimiento por pesaje deben realizarse en áreas de pesaje separadas
diseñadas para ese uso, por ejemplo, con dispositivos para el control del
polvo. Tales áreas pueden ser parte de las áreas de almacenamiento o de
producción.
Áreas de producción
12.24 Para minimizar el riesgo de un peligro médico grave debido a la
contaminación cruzada, deben estar disponibles instalaciones dedicadas y
autónomas para la producción de productos farmacéuticos particulares, como
materiales altamente sensibilizantes (p. ej., penicilinas) o preparaciones
biológicas (p. ej., microorganismos). La producción de ciertos otros productos
altamente activos, como algunos antibióticos, hormonas, sustancias
citotóxicas y ciertos productos no farmacéuticos, no debe realizarse en las
mismas instalaciones. En casos excepcionales, se puede aceptar el principio
de trabajo en campaña en las mismas instalaciones siempre que se tomen las
precauciones específicas.
121
y se realizan las validaciones necesarias (incluida la validación de
limpieza). No debe permitirse la fabricación de venenos técnicos, como
plaguicidas y herbicidas, en locales utilizados para la fabricación de
12.25 Los locales deben estar preferiblemente dispuestos de tal manera
que permitan que la producción se lleve a cabo en áreas conectadas en un
orden lógico correspondiente a la secuencia de las operaciones y a los
niveles de limpieza requeridos.
12.26 La adecuación del espacio de trabajo y almacenamiento en proceso
debe permitir la colocación ordenada y lógica de equipos y materiales para
minimizar el riesgo de confusión entre diferentes productos farmacéuticos
o sus componentes, evitar la contaminación cruzada y minimizar el riesgo.
de omisión o aplicación incorrecta de cualquiera de los pasos de
fabricación o control.
12.27 Cuando los materiales de partida y de acondicionamiento primario y
los productos intermedios o a granel estén expuestos al medio ambiente,
las superficies interiores (paredes, pisos y techos) deben ser lisas y libres
de grietas y juntas abiertas, no deben desprender partículas y deben
permitir una limpieza fácil y eficaz. limpieza y, en su caso, desinfección.
12.28 Las tuberías, los accesorios de iluminación, los puntos de
ventilación y otros servicios deben diseñarse y ubicarse para evitar la
creación de huecos que sean difíciles de limpiar. En la medida de lo
posible, a efectos de mantenimiento, deberán ser accesibles desde el
exterior de las zonas de fabricación.
12.29 Los desagües deberían ser del tamaño adecuado y estar diseñados y
equipados para evitar el reflujo. Se deben evitar los canales abiertos
siempre que sea posible, pero si son necesarios, deben ser poco profundos
para facilitar la limpieza y desinfección.
12.30 Las áreas de producción deben estar adecuadamente ventiladas, con
instalaciones de control de aire (incluida la filtración de aire a un nivel
suficiente para evitar la contaminación y la contaminación cruzada, así
como el control de la temperatura y, cuando sea necesario, la humedad)
apropiadas para los productos manipulados, para las operaciones
realizadas y al medio exterior. Estas áreas deben monitorearse
regularmente durante los períodos de producción y no producción para
garantizar el cumplimiento de sus especificaciones de diseño.
12.31 Los locales para el envasado de productos farmacéuticos deben
diseñarse y distribuirse específicamente para evitar confusiones,
contaminación o contaminación cruzada.
12.32 Las áreas de producción deben estar bien iluminadas,
particularmente donde se llevan a cabo controles visuales en línea.
122
Áreas de control de calidad
12.33 Los laboratorios de control de calidad deben estar separados de las
áreas de producción. Las áreas en las que se empleen métodos de prueba
biológicos, microbiológicos o de radioisótopos deberían estar separadas
unas de otras.
12.34 Los laboratorios de control de calidad deben estar diseñados para
adaptarse a las operaciones que se llevarán a cabo en ellos. Se debe dejar
suficiente espacio para evitar confusiones y contaminación cruzada. Debe
haber un espacio adecuado para el almacenamiento de muestras,
estándares de referencia (si es necesario, con enfriamiento), solventes,
reactivos y registros.
12.35 El diseño de los laboratorios debe tener en cuenta la idoneidad de
los materiales de construcción, prevención de emanaciones y ventilación.
Debe haber un suministro de aire separado para los laboratorios y las áreas
de producción. Se necesitan unidades de tratamiento de aire separadas y
otras disposiciones para los laboratorios biológicos, microbiológicos y de
radioisótopos.
12.36 Puede ser necesaria una habitación separada para los instrumentos para
protegerlos contra interferencias eléctricas, vibraciones, contacto con
humedad excesiva y otros factores externos, o cuando sea necesario aislar los
instrumentos.
13. Equipo
13.1 El equipo debe ubicarse, diseñarse, construirse, adaptarse y mantenerse
de acuerdo con las operaciones a realizar. La disposición y diseño de los
equipos debe tener como objetivo minimizar el riesgo de errores y permitir
una limpieza y mantenimiento efectivos para evitar la contaminación cruzada,
la acumulación de polvo o suciedad y, en general, cualquier efecto adverso en
la calidad de los productos.
13.2 El equipo debe instalarse de manera que se minimice cualquier riesgo
de error o de contaminación.
13.3 Las tuberías fijas deberían estar claramente etiquetadas para indicar
el contenido y, cuando corresponda, la dirección del flujo.
13.4 Todas las tuberías y dispositivos de servicio deben estar
adecuadamente marcados y se debe prestar especial atención a la
provisión de conexiones o adaptadores no intercambiables para gases y
líquidos peligrosos.
13.5 Deben estar disponibles balanzas y otros equipos de medición de un
rango y precisión apropiados para las operaciones de producción y control
y deben calibrarse de manera programada.
13.6 El equipo de producción debe limpiarse a fondo de forma programada.
13.7 Los equipos e instrumentos de laboratorio deben ser adecuados para
los procedimientos de prueba realizados.
123
13.8 El equipo de lavado, limpieza y secado debe elegirse y usarse de
manera que no sea una fuente de contaminación.
13.9 El equipo de producción no debe presentar ningún peligro para los
productos. Las partes del equipo de producción que entren en contacto con
el producto no deben ser reactivas, aditivas o absorbentes hasta el punto
de afectar la calidad del producto.
13.10 El equipo defectuoso debe retirarse de las áreas de producción y
control de calidad. Si esto no es posible, debe etiquetarse claramente como
defectuoso para evitar su uso.
13.11 Se debe utilizar equipo cerrado siempre que sea apropiado. Cuando
se utilice equipo abierto o se abra equipo, se deben tomar precauciones
para minimizar la contaminación.
13.12 El equipo no dedicado debe limpiarse de acuerdo con
procedimientos de limpieza validados entre la producción de diferentes
productos farmacéuticos para evitar la contaminación cruzada.
13.13 Se deben mantener planos actualizados de equipos críticos y
sistemas de apoyo.
14. Materiales
14.1 Principio. El objetivo principal de una planta farmacéutica es
producir productos terminados para uso de los pacientes a partir de una
combinación de materiales (de partida y de empaque).
14.2 Los materiales incluyen materiales de partida, materiales de
empaque, gases, solventes, auxiliares de proceso, reactivos y materiales de
etiquetado.
General
14.3 Ningún material utilizado para operaciones como limpieza,
lubricación de equipos y control de plagas, debe entrar en contacto directo
con el producto. Siempre que sea posible, dichos materiales deben ser de
una calidad adecuada (p. ej., calidad alimentaria) para minimizar los
riesgos para la salud.
14.4 Todos los materiales entrantes y los productos terminados deben
ponerse en cuarentena inmediatamente después de su recepción o
procesamiento, hasta que sean liberados para su uso o distribución.
14.5 Todos los materiales y productos deben almacenarse en las
condiciones apropiadas establecidas por el fabricante y de manera
ordenada para permitir la segregación de lotes y la rotación de existencias
según la regla de primero en expirar, primero en salir.
124
14.6 El agua utilizada en la fabricación de productos farmacéuticos debe
ser adecuada para el uso previsto.

14.7 La compra de materias primas es una operación importante que debe
involucrar a personal que tenga un conocimiento particular y profundo de
los productos y proveedores.
14.8 Los materiales de partida deben comprarse únicamente a proveedores
aprobados y, cuando sea posible, directamente al productor. También se
recomienda discutir con los proveedores las especificaciones establecidas
por el fabricante para los materiales de partida. Es beneficioso que todos
los aspectos críticos de la producción y el control del material de partida
en cuestión, incluidos los requisitos de manipulación, etiquetado y
envasado, así como los procedimientos de reclamación y rechazo, se
acuerden contractualmente entre el fabricante y el proveedor.
14.9 Para cada envío, se debe verificar la integridad del paquete y el sello
de los contenedores, al menos, y la correspondencia entre el pedido, el
albarán de entrega y las etiquetas del proveedor.
14.10 Todos los materiales entrantes deben verificarse para garantizar que
el envío se corresponde con el pedido. Los contenedores deben limpiarse
cuando sea necesario y etiquetarse, si es necesario, con la información
prescrita. Cuando se adjunten etiquetas adicionales a los contenedores, no
se debe perder la información original.
14.11 Los daños a los contenedores y cualquier otro problema que pueda
afectar negativamente la calidad de un material deben registrarse e
informarse al departamento de control de calidad e investigarse.
14.12 Si una entrega de material se compone de diferentes lotes, cada lote
debe considerarse por separado para el muestreo, las pruebas y la
liberación.
14.13 Los materiales de partida en el área de almacenamiento deben estar
debidamente etiquetados. Las etiquetas deben llevar al menos la siguiente
información:
(a) el nombre designado del producto y la referencia del código interno
cuando corresponda;
(b) el número de lote facilitado por el proveedor y, en el momento de la
recepción, el número de control o de lote facilitado por el fabricante,
si lo hubiere, documentado para garantizar la trazabilidad;
(c) el estado de los contenidos (por ejemplo, en cuarentena, en prueba,
liberado, rechazado, devuelto, retirado);
(d) en su caso, una fecha de caducidad o una fecha más allá de la cual es
necesario volver a realizar la prueba.
125
Cuando se utilizan sistemas de almacenamiento computarizados
totalmente validados, no es necesario que toda la información anterior esté
en forma legible en la etiqueta.
14.14 Debería haber procedimientos o medidas apropiados para asegurar
la identidad del contenido de cada contenedor de material de partida.
Deben identificarse los contenedores a granel de los que se han extraído
muestras.
14.15 Solo deben usarse materiales de partida autorizados por el
departamento de control de calidad y dentro de su vida útil.
14.16 Los materiales de partida deben ser dispensados únicamente por
personas designadas, siguiendo un procedimiento escrito, para garantizar
que los materiales correctos se pesen o midan con precisión en recipientes
limpios y debidamente etiquetados.
14.17 Cada material dispensado y su peso o volumen deben verificarse de
forma independiente y registrarse la verificación.
14.18 Los materiales dispensados para cada lote del producto final deben
mantenerse juntos y claramente etiquetados como tales.
Materiales de embalaje
14.19 La compra, el manejo y el control de los materiales de empaque
primarios e impresos deben ser como los materiales de partida.
14.20 Debe prestarse especial atención a los materiales de embalaje
impresos. Deben almacenarse en condiciones seguras para excluir la
posibilidad de acceso no autorizado. Siempre que sea posible, se deben
utilizar etiquetas de alimentación por rollo. Las etiquetas cortadas y otros
materiales impresos sueltos deben almacenarse y transportarse en
contenedores cerrados separados para evitar confusiones. Los materiales
de empaque deben ser entregados para uso exclusivo del personal
designado siguiendo un procedimiento aprobado y documentado.
14.21 Cada entrega o lote de material impreso o de empaque primario
debe recibir un número de referencia específico o una marca de
identificación.
14.22 El material de empaque primario obsoleto o obsoleto o el material
de empaque impreso deben destruirse y registrarse su eliminación.
14.23 Todos los productos y materiales de embalaje que se vayan a
utilizar deben comprobarse en el momento de la entrega al departamento
de embalaje en cuanto a cantidad, identidad y conformidad con las
instrucciones de embalaje.
Productos intermedios y a granel

14.24 Los productos intermedios ya granel deberán mantenerse en
condiciones apropiadas.
126
14.25 Los productos intermedios ya granel adquiridos como tales deben
manipularse al recibirlos como si fueran materias primas.
14.26 Los productos terminados deben mantenerse en cuarentena hasta su
liberación final, después de lo cual deben almacenarse como existencias
utilizables en las condiciones establecidas por el fabricante.
14.27 La evaluación de los productos terminados y la documentación

necesaria para la liberación de un producto para la venta se describen en la
sección 17, “Buenas prácticas en el control de calidad”.
Materiales rechazados, recuperados, reprocesados y

reelaborados
14.28 Los materiales y productos rechazados deben marcarse claramente
como tales y almacenarse por separado en áreas restringidas. Deben
devolverse a los proveedores o, en su caso, reprocesarse o destruirse en el
momento oportuno. Cualquier acción que se tome debe ser aprobada por
personal autorizado y registrada.
14.29 La reelaboración o recuperación de productos rechazados debe ser

excepcional. Solo se permite si la calidad del producto final no se ve
afectada, si se cumplen las especificaciones y si se realiza de acuerdo con
un procedimiento definido y autorizado después de la evaluación de los
riesgos involucrados. Se debe mantener un registro de la reelaboración o
recuperación. Un lote reelaborado debe recibir un nuevo número de lote.
14.30 La introducción de todo o parte de lotes anteriores, conforme a la

calidad requerida, en un lote del mismo producto en una etapa definida de
fabricación debe ser autorizada de antemano. Esta recuperación debe
llevarse a cabo de acuerdo con un procedimiento definido después de la
evaluación de los riesgos involucrados, incluido cualquier posible efecto
sobre la vida útil. La recuperación debe ser registrada.
14.31 El departamento de control de calidad debe considerar la necesidad

de pruebas adicionales de cualquier producto terminado que haya sido
reprocesado, reprocesado o al que se haya incorporado un producto
recuperado.
Productos retirados
14.32 Los productos retirados del mercado deben identificarse y
almacenarse por separado en un área segura hasta que se tome una
decisión sobre su destino. La decisión debe tomarse lo antes posible.
127
Mercancías de retorno
14.33 Los productos devueltos del mercado deben destruirse a menos que
se tenga la certeza de que su calidad es satisfactoria; en tales casos, se
puede considerar su reventa o reetiquetado, o se puede tomar una acción
alternativa solo después de que hayan sido evaluados críticamente por la
función de control de calidad de acuerdo con un procedimiento escrito. En
esta evaluación deben tenerse en cuenta la naturaleza del producto, las
condiciones especiales de almacenamiento que requiere, su estado e
historial, y el tiempo transcurrido desde su expedición. Cuando surja
alguna duda sobre la calidad del producto, no debe considerarse apto para
su reemisión o reutilización.
Cualquier acción tomada debe ser registrada apropiadamente.
Reactivos y medios de cultivo

14.34 Deben existir registros para la recepción y preparación de reactivos
y medios de cultivo.
14.35 Los reactivos elaborados en el laboratorio deben prepararse de
acuerdo con procedimientos escritos y estar debidamente etiquetados. La
etiqueta debe indicar la concentración, el factor de estandarización, la vida
útil, la fecha de vencimiento de la reestandarización y las condiciones de
almacenamiento. La etiqueta debe estar firmada y fechada por la persona
que prepara el reactivo.
14.36 Deben aplicarse controles tanto positivos como negativos para
verificar la idoneidad de los medios de cultivo cada vez que se preparan y
utilizan. El tamaño del inóculo utilizado en los controles positivos debe
ser adecuado a la sensibilidad requerida.
Estándares de referencia
14.37 Siempre que existan patrones oficiales de referencia, estos deben ser
usados preferentemente.
14.38 Los patrones de referencia oficiales deben usarse solo para el
propósito descrito en la monografía correspondiente.
14.39 Los estándares de referencia preparados por el productor deben
probarse, liberarse y almacenarse de la misma manera que los estándares
oficiales. Deben mantenerse bajo la responsabilidad de una persona
designada en un área segura.
14.40 Se pueden establecer patrones secundarios o de trabajo mediante la
aplicación de pruebas y verificaciones apropiadas a intervalos regulares
para asegurar la estandarización.
14.41 Los estándares de referencia deben estar debidamente etiquetados
con al menos la siguiente información:
128
(a) nombre del material;
(b) número de lote o lote y número de control;
(c) Fecha de preparación;
(d) duracion;
(e) potencia;
(f) condiciones de almacenaje.
14.42 Todos los patrones de referencia internos deben estandarizarse con
un patrón de referencia oficial, cuando esté disponible, inicialmente y
posteriormente a intervalos regulares.
14.43 Todos los patrones de referencia deben almacenarse y utilizarse de
manera que no afecte negativamente a su calidad.
Materiales de desecho
14.44 Deben tomarse medidas para el almacenamiento adecuado y seguro
de los materiales de desecho en espera de su eliminación. Las sustancias
tóxicas y los materiales inflamables deben almacenarse en armarios
cerrados, separados y adecuadamente diseñados, tal como exige la
legislación nacional.
14.45 No se debe permitir que se acumule material de desecho. Debe
recogerse en recipientes adecuados para su traslado a puntos de recogida
fuera de los edificios y eliminarse de forma segura e higiénica a intervalos
regulares y frecuentes.
Diverso
14.46 No se debe permitir que los rodenticidas, insecticidas, agentes
fumigantes y materiales desinfectantes contaminen el equipo, las materias
primas, los materiales de empaque, los materiales en proceso o los
productos terminados.
15. Documentación
15.1 Principio . Una buena documentación es una parte esencial del sistema
de garantía de calidad y, como tal, debe existir para todos los aspectos de
GMP. Sus objetivos son definir las especificaciones y procedimientos para
todos los materiales y métodos de fabricación y control; asegurarse de que
todo el personal relacionado con la fabricación sepa qué hacer y cuándo
hacerlo; asegurar que las personas autorizadas tengan toda la información
necesaria para decidir si liberar o no un lote de un medicamento para la venta,
asegurar la existencia de evidencia documentada, trazabilidad y proporcionar
registros y una pista de auditoría que permita la investigación. Asegura la
disponibilidad de los datos necesarios para la validación, revisión y análisis
estadístico. El diseño y uso de los documentos depende del fabricante. En
algunos casos, algunos o todos los documentos que se describen a
continuación se pueden reunir, pero por lo general estarán separados.
129
General
15.2 Los documentos deben diseñarse, prepararse, revisarse y distribuirse
con cuidado. Deben cumplir con las partes pertinentes de las
autorizaciones de fabricación y comercialización.
15.3 Los documentos deben ser aprobados, firmados y fechados por las
personas responsables correspondientes. Ningún documento debe
cambiarse sin autorización y aprobación.
15.4 Los documentos deben tener un contenido inequívoco: el título, la
naturaleza y el propósito deben estar claramente establecidos. Deben estar
dispuestos de forma ordenada y ser fáciles de comprobar. Los documentos
reproducidos deben ser claros y legibles. La reproducción de documentos
de trabajo a partir de documentos maestros no debe permitir la
introducción de ningún error en el proceso de reproducción.
15.5 Los documentos deben revisarse periódicamente y mantenerse
actualizados. Cuando se ha revisado un documento, debe existir un
sistema para evitar el uso involuntario de la versión reemplazada. Los
documentos reemplazados deben conservarse durante un período de
tiempo específico.
15.6 Cuando los documentos requieran la entrada de datos, estas entradas
deben ser claras, legibles e indelebles. Debe proporcionarse suficiente
espacio para tales entradas.
15.7 Cualquier alteración hecha a un documento debe estar firmada y
fechada; la alteración debe permitir la lectura de la información original.
En su caso, se debe registrar el motivo de la alteración.
15.8 Los registros deben hacerse o completarse cuando se tome cualquier
acción y de tal manera que todas las actividades significativas
relacionadas con la fabricación de productos farmacéuticos sean
rastreables. Los registros deben conservarse durante al menos un año
después de la fecha de caducidad del producto terminado.
15.9 Los datos (y los registros para el almacenamiento) pueden registrarse
mediante sistemas electrónicos de procesamiento de datos o mediante
fotografías u otros medios confiables. Las fórmulas maestras y los
procedimientos operativos estándar (POE) detallados relacionados con el
sistema en uso deben estar disponibles y se debe verificar la precisión de los
registros. Si la documentación se maneja mediante métodos electrónicos de
procesamiento de datos, solo las personas autorizadas deben poder ingresar o
modificar datos en la computadora, y debe haber un registro de cambios y
eliminaciones; el acceso debe estar restringido por contraseñas u otros medios
y la entrada de datos críticos debe verificarse de forma independiente. Los
registros de lotes almacenados electrónicamente deben protegerse mediante
una transferencia de respaldo en cinta magnética, microfilm, impresiones en
papel u otros medios. Es particularmente importante que, durante el período
de retención, los datos estén fácilmente disponibles.
130
Documentos requeridos
Etiquetas
15.10 Las etiquetas aplicadas a los contenedores, equipos o locales deben
ser claras, sin ambigüedades y en el formato acordado por la empresa.
Suele ser útil, además de la redacción de las etiquetas, utilizar colores para
indicar el estado (por ejemplo, en cuarentena, aceptado, rechazado,
limpio).
15.11 Todos los productos farmacéuticos terminados deben identificarse mediante
un etiquetado, según lo exige la legislación nacional, que contenga al menos la
siguiente información:
(a) el nombre del medicamento producto;

(b) una lista de los ingredientes activos (si corresponde, con las DCI),
que muestre la cantidad de cada uno presente y una declaración del
contenido neto (por ejemplo, número de unidades de dosificación,
peso, volumen);
(c) el número de lote asignado por el fabricante;
(d) la fecha de caducidad en forma no codificada;
(e) las condiciones especiales de almacenamiento o las precauciones de
manipulación que puedan ser necesarias;
(f) instrucciones de uso, y advertencias y precauciones que puedan ser
necesarias;
(g) el nombre y la dirección del fabricante o de la empresa o de la
persona responsable de la comercialización del producto.
15.12 Para los estándares de referencia, la etiqueta y/o el documento
adjunto deben indicar la potencia o concentración, la fecha de fabricación,
la fecha de vencimiento, la fecha en que se abrió el cierre por primera vez,
las condiciones de almacenamiento y el número de control, según
corresponda.
Especificaciones y procedimientos de prueba

15.13 Los procedimientos de prueba descritos en los documentos deben
validarse en el contexto de las instalaciones y equipos disponibles antes de
que se adopten para las pruebas de rutina.
15.14 Debe haber especificaciones debidamente autorizadas y fechadas,
incluidas pruebas de identidad, contenido, pureza y calidad, para los
materiales de partida y de acondicionamiento y para los productos
terminados; en su caso, también deberían estar disponibles para productos
intermedios o a granel. Deben incluirse especificaciones para el agua, los
solventes y los reactivos (p. ej., ácidos y bases) utilizados en la
producción.
15.15 Cada especificación debe ser aprobada, firmada y fechada, y
mantenida por las unidades de QC, QA o el centro de documentación. Las
especificaciones para materias primas, productos intermedios y a granel,
productos terminados y materiales de empaque se mencionan en las
secciones 15.18 a 15.21.
15.16 Pueden ser necesarias revisiones periódicas de las especificaciones para
cumplir con las nuevas ediciones de la farmacopea nacional u otros
compendios oficiales.
131
15.17 Las farmacopeas, los estándares de referencia, los espectros de
referencia y otros materiales de referencia deben estar disponibles en el
laboratorio de control de calidad.
Especificaciones para materiales de partida y de empaque

15.18 Las especificaciones para los materiales de empaque iniciales,
primarios e impresos deben proporcionar, si corresponde, una descripción
de los materiales, que incluya:
(a) el nombre designado (en su caso, la DCI) y la referencia del código
interno;
(b) la referencia, si la hubiere, a una monografía de la farmacopea;
(c) requisitos cualitativos y cuantitativos con límites de aceptación.
Dependiendo de la práctica de la empresa, se pueden agregar otros datos a
la especificación, como:
(a) el proveedor y el productor original de los materiales;
(b) una muestra de materiales impresos;
(c) instrucciones para el muestreo y las pruebas, o una referencia a los
procedimientos;
(d) condiciones y precauciones de almacenamiento;
(e) el período máximo de almacenamiento antes del nuevo examen.
El material de empaque debe cumplir con las especificaciones y debe ser
compatible con el material y/o con el medicamento que contiene.
Se debe examinar el material para verificar que cumpla con la
especificación y que no presente defectos, así como la corrección de las
marcas de identidad.
15.19 Los documentos que describen los procedimientos de prueba deben
indicar la frecuencia requerida para volver a analizar cada material de partida,
según lo determine su estabilidad.
Especificaciones para productos intermedios y a granel

15.20 Deben estar disponibles las especificaciones para productos
intermedios y a granel. Las especificaciones deben ser similares a las
especificaciones para materiales de partida o para productos terminados,
según corresponda.
Especificaciones para productos terminados.

15.21 Las especificaciones para productos terminados deben incluir:
(a) el nombre designado del producto y el código de referencia, en su
caso;
(b) los nombres designados de los ingredientes activos (si corresponde,
con la DCI);
(c) la fórmula o una referencia a la fórmula;
(d) una descripción de la forma de dosificación y los detalles del paquete;
(e) instrucciones para el muestreo y las pruebas o una referencia a los
procedimientos;
(f) los requisitos cualitativos y cuantitativos, con límites de aceptación;
(g) las condiciones y precauciones de almacenamiento, en su caso;
(h) la vida útil.
132
fórmulas maestras
15.22 Debe existir una fórmula maestra formalmente autorizada para cada
producto y tamaño de lote a fabricar.
15.23 La fórmula maestra debe incluir:
(a) el nombre del producto, con un código de referencia del producto
relacionado con su especificación;
(b) una descripción de la forma de dosificación, concentración del
producto y tamaño del lote;
(c) una lista de todos los materiales de partida que se utilizarán (si
corresponde, con las DCI), con la cantidad de cada uno, descrita
utilizando el nombre designado y una referencia que es única para ese
material (debe mencionarse cualquier sustancia que pueda
desaparecer en el curso del procesamiento);
(d) una declaración del rendimiento final esperado con los límites
aceptables y de los rendimientos intermedios pertinentes, en su caso;
(e) una declaración del lugar de procesamiento y el equipo principal que
se utilizará;
(f) los métodos, o la referencia a los métodos, que se utilizarán para
preparar y operar el equipo crítico, por ejemplo, limpieza
(especialmente después de un cambio de producto), ensamblaje,
calibración, esterilización, uso;
(g) instrucciones detalladas de procesamiento paso a paso (por ejemplo,
controles de materiales, pretratamientos, secuencia para agregar
materiales, tiempos de mezclado, temperaturas);
(h) las instrucciones para cualquier control en proceso con sus límites;
(i) cuando sea necesario, los requisitos para el almacenamiento de los
productos, incluidos el envase, el etiquetado y cualquier condición
especial de almacenamiento;
(j) cualquier precaución especial que deba observarse.
Instrucciones de embalaje
15.24 Deben existir instrucciones de envasado formalmente autorizadas
para cada producto, tamaño y tipo de envase. Estos normalmente deben
incluir, o hacer referencia a:
(a) El nombre del producto;
(b) una descripción de su forma farmacéutica, concentración y, en su
caso, método de aplicación;
(c) el tamaño del envase expresado en número, peso o volumen del
producto en el envase final;
(d) una lista completa de todos los materiales de empaque requeridos para un
tamaño de lote estándar, incluyendo cantidades, tamaños y tipos, con el
código o número de referencia relacionado con las especificaciones para
cada material de empaque;
(e) en su caso, un ejemplo o reproducción de los materiales de embalaje
y muestras impresos correspondientes, indicando dónde se han
marcado el número de lote y la fecha de caducidad del producto;
133
(f) precauciones especiales que deben observarse, incluido un examen
cuidadoso del área de empaque y del equipo para determinar el
espacio libre de la línea antes y después de las operaciones de
empaque;
(g) una descripción de la operación de envasado, incluidas las
operaciones secundarias significativas y el equipo que se utilizará;
(h) detalles de los controles en proceso con instrucciones para el
muestreo y los límites de aceptación.
Registros de procesamiento por lotes

15.25 Debe mantenerse un registro de procesamiento de lotes para cada lote
procesado. Debe basarse en las partes pertinentes de las especificaciones
actualmente aprobadas en el registro. El método de preparación de dichos
registros debe estar diseñado para evitar errores. (Se recomienda copiar o
validar programas de computadora. Debe evitarse la transcripción de
documentos aprobados).
15.26 Antes de que comience cualquier procesamiento, se debe verificar
que el equipo y la estación de trabajo estén libres de productos,
documentos o materiales anteriores que no sean necesarios para el proceso
planificado, y que el equipo esté limpio y sea adecuado para su uso. Este
cheque debe ser registrado.
15.27 Durante el procesamiento, se debe registrar la siguiente información
en el momento en que se toma cada acción, y una vez completado, el
registro debe ser fechado y firmado por la persona responsable de las
operaciones de procesamiento:
(a) El nombre del producto;

(b) el número del lote que se está fabricando;
(c) fechas y horas de inicio, de etapas intermedias significativas y de
finalización de la producción;
(d) el nombre del responsable de cada etapa de producción;
(e) las iniciales del (de los) operador(es) de las diferentes etapas
significativas de la producción y, en su caso, de la(s) persona(s) que
controló(n) cada una de estas operaciones (por ejemplo, pesaje);
(f) el número de lote y/o número de control analítico y la cantidad de
cada material de partida realmente pesado (incluido el número de lote
y la cantidad de cualquier material recuperado o reprocesado
añadido);
(g) cualquier operación o evento de procesamiento relevante y el equipo
principal utilizado;
(h) los controles en proceso realizados, las iniciales de la(s) persona(s) que
realiza(n)
a cabo, y los resultados obtenidos;
(i) la cantidad de producto obtenido en las diferentes y pertinentes etapas
de fabricación (rendimiento), junto con comentarios o explicaciones
sobre desviaciones significativas del rendimiento esperado;
(j) notas sobre problemas especiales incluyendo detalles, con
autorización firmada para cualquier desviación de la fórmula maestra.
134
Registros de empaquetado de lotes
15.28 Se debe mantener un registro de empaque de lotes para cada lote o lote
parcial procesado. Debe basarse en las partes pertinentes de las instrucciones
de embalaje aprobadas, y el método de preparación de dichos registros debe
estar diseñado para evitar errores. (Se recomienda copiar o validar programas
de computadora. Debe evitarse la transcripción de documentos aprobados).
15.29 Antes de que comience cualquier operación de empaque, se debe
verificar que el equipo y la estación de trabajo estén libres de productos,
documentos o materiales anteriores que no sean necesarios para las
operaciones de empaque planificadas, y que el equipo esté limpio y sea
adecuado para su uso. Estos cheques deben ser registrados.
15.30 Al momento de realizar cada acción, se debe registrar la siguiente
información, y se debe identificar claramente la fecha y el responsable
mediante firma o contraseña electrónica:
(a) el nombre del producto, el número de lote y la cantidad de producto a
granel a envasar, así como el número de lote y la cantidad prevista de
producto terminado que se obtendrá, la cantidad efectivamente
obtenida y la conciliación;
(b) la(s) fecha(s) y hora(s) de las operaciones de envasado;
(c) el nombre de la persona responsable que realiza la operación de
embalaje;
(d) las iniciales de los operadores de los diferentes pasos significativos;
(e) los controles realizados de identidad y conformidad con las
instrucciones de envasado, incluidos los resultados de los controles
durante el proceso;
(f) detalles de las operaciones de embalaje realizadas, incluidas las
referencias a los equipos y las líneas de embalaje utilizadas y, cuando
sea necesario, las instrucciones para mantener el producto sin embalar
o un registro de devolución del producto que no ha sido embalado al
área de almacenamiento;
(g) siempre que sea posible, muestras de los materiales de embalaje
impresos utilizados, incluidos especímenes que lleven la aprobación
para la impresión y el control periódico (cuando proceda) del número
de lote, la fecha de caducidad y cualquier sobreimpresión adicional;
(h) notas sobre cualquier problema especial, incluidos los detalles de
cualquier desviación de las instrucciones de embalaje, con la
autorización por escrito de una persona adecuada;
(i) las cantidades y número de referencia o identificación de todos los
materiales de empaque impresos y productos a granel emitidos,
usados, destruidos o devueltos a existencias y las cantidades de
productos obtenidos para permitir una conciliación adecuada.
Procedimientos y registros operativos estándar

15.31 Los SOP y los registros asociados de las acciones tomadas o,
cuando corresponda, las conclusiones alcanzadas deben estar disponibles
para:
135
(a) montaje y validación de equipos;
(b) aparatos de análisis y calibración;
(c) mantenimiento, limpieza y sanitización;
(d) cuestiones de personal, incluida la cualificación, la formación, la
vestimenta y la higiene;
(e) monitoreo ambiental;
(f) control de plagas;
(g) quejas;
(h) recuerda;
(i) devoluciones.
15.32 Deben existir SOP y registros para la recepción de cada entrega de
material de partida y material de empaque primario e impreso.
15.33 Los registros de los recibos deben incluir:
(a) el nombre del material en el albarán de entrega y los envases;
(b) el nombre “interno” y/o el código del material si es diferente de (a);
(c) la fecha de recepción;
(d) el nombre del proveedor y, si es posible, el nombre del fabricante;
(e) el número de lote o de referencia del fabricante;
(f) la cantidad total y el número de contenedores recibidos;
(g) el número de lote asignado después de la recepción;
(h) cualquier comentario relevante (ej. estado de los contenedores).
15.34 Deben existir POE para el etiquetado interno, cuarentena y
almacenamiento de materiales de partida, materiales de empaque y otros
materiales, según corresponda.
15.35 Los SOP deben estar disponibles para cada instrumento y equipo (p.
ej., uso, calibración, limpieza, mantenimiento) y deben colocarse muy
cerca del equipo.
15.36 Debe haber SOP para el muestreo, que especifiquen la(s) persona(s)
autorizada(s) para tomar muestras.
15.37 Las instrucciones de muestreo deben incluir:
(a) el método de muestreo y el plan de muestreo;
(b) el equipo a utilizar;
(c) las precauciones que deban observarse para evitar la contaminación
del material o el deterioro de su calidad;
(d) la(s) cantidad(es) de muestra(s) a tomar;
(e) instrucciones para cualquier subdivisión requerida de la muestra;
(f) el tipo de recipiente(s) de muestra que se utilizará, y si son para
muestreo aséptico o para muestreo normal, y etiquetado;
(g) cualquier precaución específica que deba observarse, especialmente
con respecto a la toma de muestras de material estéril o nocivo.
136
15.38 Debe haber un SOP que describa los detalles del sistema de
numeración de lotes, con el objetivo de garantizar que cada lote de
producto intermedio, a granel o terminado se identifique con un número
de lote específico.
15.39 Los SOP para la numeración de lotes que se aplican a la etapa de
procesamiento y a la respectiva etapa de empaque deben estar relacionados
entre sí.
15.40 El SOP para la numeración de lotes debe garantizar que los mismos
números de lote no se utilicen repetidamente; esto se aplica también al
reprocesamiento.
15.41 La asignación del número de lote debe registrarse inmediatamente,
por ejemplo, en un libro de registro. El registro debe incluir al menos la
fecha de asignación, la identidad del producto y el tamaño del lote.
15.42 Debe haber procedimientos escritos para probar materiales y
productos en diferentes etapas de fabricación, que describan los métodos y
equipos que se utilizarán. Las pruebas realizadas deben ser registradas.
15.43 Los registros de análisis deben incluir al menos los siguientes datos:
(a) el nombre del material o producto y, en su caso, forma farmacéutica;
(b) el número de lote y, en su caso, el fabricante y/o proveedor;
(c) referencias a las especificaciones y procedimientos de prueba
pertinentes;
(d) los resultados de las pruebas, incluidas las observaciones y los
cálculos, y la referencia a cualquier especificación (límites);
(e) fecha(s) y número(s) de referencia de la prueba;
(f) las iniciales de las personas que realizaron las pruebas;
(g) la fecha e iniciales de las personas que verificaron las pruebas y los
cálculos, en su caso;
(h) una declaración clara de liberación o rechazo (u otra decisión de
estado) y la firma fechada de la persona responsable designada.
15.44 Los procedimientos de liberación y rechazo por escrito deben estar
disponibles para materiales y productos, y en particular para la liberación
para la venta del producto terminado por parte de una persona autorizada.
15.45 Deben mantenerse registros de la distribución de cada lote de un
producto para, por ejemplo, facilitar la retirada del lote si es necesario.
15.46 Se deben mantener registros para los equipos mayores y críticos,
según corresponda, de las operaciones de validación, calibración,
mantenimiento, limpieza o reparación, incluyendo las fechas y la
identidad de las personas que realizaron estas operaciones.
15.47 El uso de equipos importantes y críticos y las áreas donde se han
procesado los productos deben registrarse adecuadamente en orden
cronológico.
137
15.48 Debe haber procedimientos escritos que asignen la responsabilidad
de la limpieza y el saneamiento y que describan con suficiente detalle los
programas de limpieza, los métodos, el equipo y los materiales que se
utilizarán y las instalaciones y el equipo que se limpiarán. Dichos
procedimientos escritos deben seguirse.
16. Buenas prácticas en la producción

16.1 Principio . Las operaciones de producción deben seguir procedimientos
claramente definidos de acuerdo con las autorizaciones de fabricación y
comercialización, con el objetivo de obtener productos de la calidad
requerida.
General
16.2 Todo el manejo de materiales y productos, tales como recepción y
limpieza, cuarentena, muestreo, almacenamiento, etiquetado,
dispensación, procesamiento, empaque y distribución debe realizarse de
acuerdo con instrucciones o procedimientos escritos y, cuando sea
necesario, registrarse.
16.3 Debe evitarse en la medida de lo posible cualquier desviación de las
instrucciones o procedimientos. Si se producen desviaciones, deben
hacerse de acuerdo con un procedimiento aprobado. La autorización de la
desviación debe ser aprobada por escrito por una persona designada, con
la participación del departamento de control de calidad, cuando
corresponda.
16.4 Se deben realizar verificaciones de los rendimientos y la reconciliación
de las cantidades según sea necesario para garantizar que no haya
discrepancias fuera de los límites aceptables.
16.5 No se deben realizar operaciones en diferentes productos de manera
simultánea o consecutiva en la misma habitación o área a menos que no
haya riesgo de confusión o contaminación cruzada.
16.6 En todo momento durante el procesamiento, todos los materiales,
contenedores a granel, elementos principales del equipo y, cuando
corresponda, las salas y las líneas de empaque que se utilicen deben
etiquetarse o identificarse de otro modo con una indicación del producto o
material que se procesa, su resistencia (cuando sea necesario). aplicable) y
el número de lote. En su caso, esta indicación también debe mencionar la
etapa de producción. En algunos casos, puede ser útil registrar también el
nombre del producto anterior que se ha procesado.
16.7 El acceso a las instalaciones de producción debe estar restringido al
personal autorizado.
16.8 Normalmente, los productos no medicinales no deben producirse en
áreas o con equipos destinados a la producción de productos
farmacéuticos.
16.9 Los controles durante el proceso generalmente se realizan dentro del
área de producción. La realización de tales controles en proceso no
debería tener ningún
138
efecto negativo en la calidad del producto o de otro producto (por
ejemplo, contaminación cruzada o confusión).
Prevención de la contaminación cruzada y la

contaminación bacteriana durante la
producción
16.10 Cuando se utilicen materiales y productos secos en la producción, se
deben tomar precauciones especiales para evitar la generación y
diseminación de polvo. Deben tomarse medidas para un control de aire
adecuado (por ejemplo, suministro y extracción de aire de calidad
adecuada).
16.11 Debe evitarse la contaminación de un material de partida o de un
producto por otro material o producto. Este riesgo de contaminación
cruzada accidental surge de la liberación incontrolada de polvo, gases,
partículas, vapores, aerosoles u organismos de materiales y productos en
proceso, de residuos en equipos, de insectos intrusos y de la ropa, piel, etc.
de los operadores. La importancia de este riesgo varía según el tipo de
contaminante y el producto contaminado.
Entre los contaminantes más peligrosos se encuentran los materiales
altamente sensibilizantes, preparados biológicos como organismos vivos,
ciertas hormonas, sustancias citotóxicas y otros materiales altamente
activos.
Los productos en los que es probable que la contaminación sea más
significativa son los que se administran por inyección o se aplican en
heridas abiertas y los que se administran en grandes dosis y/o durante
mucho tiempo.
16.12 Se debe evitar la contaminación cruzada tomando las medidas
técnicas u organizativas apropiadas, por ejemplo:
(a) llevar a cabo la producción en áreas dedicadas y autónomas (que
pueden ser necesarias para productos como penicilinas, vacunas
vivas, preparaciones de bacterias vivas y algunos otros productos
biológicos);
(b) realización de una campaña de producción (separación en el tiempo)
seguida de una limpieza adecuada de acuerdo con un procedimiento de
limpieza validado;
(c) proporcionar esclusas de aire, diferenciales de presión y sistemas de
suministro y extracción de aire diseñados apropiadamente;
(d) minimizar el riesgo de contaminación causado por la recirculación o
reingreso de aire no tratado o tratado insuficientemente;
(e) usar ropa protectora donde se manipulan productos o materiales;
(f) utilizar procedimientos de limpieza y descontaminación de eficacia
conocida;
(g) usar un “sistema cerrado” en la producción;
(h) análisis de residuos;
(i) usar etiquetas de estado de limpieza en el equipo.
16.13 Las medidas para prevenir la contaminación cruzada y su
efectividad deben verificarse periódicamente de acuerdo con los SOP.
139
16.14 Las áreas de producción donde se procesan productos susceptibles
deben someterse a un control ambiental periódico (p. ej., control
microbiológico y material particulado cuando corresponda).
Operaciones de procesamiento
16.15 Antes de iniciar cualquier operación de procesamiento, se deben
tomar medidas para garantizar que el área de trabajo y el equipo estén
limpios y libres de materiales de partida, productos, residuos de productos,
etiquetas o documentos que no se requieran para la operación actual.
16.16 Se deben realizar y registrar todos los controles necesarios durante
el proceso y los controles ambientales.
16.17 Deben instituirse medios para indicar las fallas del equipo o de los
servicios (por ejemplo, agua, gas) al equipo. El equipo defectuoso debe
retirarse del uso hasta que se haya corregido el defecto. Después de su
uso, el equipo de producción debe limpiarse sin demora de acuerdo con
procedimientos escritos detallados y almacenarse en condiciones limpias y
secas en un área separada o de manera que se prevenga la contaminación.
16.18 Los límites de tiempo para el almacenamiento del equipo después
de la limpieza y antes del uso deben establecerse y basarse en datos.
16.19 Los recipientes para llenar deben limpiarse antes de llenarlos. Se
debe prestar atención a evitar y eliminar cualquier contaminante como
fragmentos de vidrio y partículas de metal.
16.20 Cualquier desviación significativa del rendimiento esperado debe
registrarse e investigarse.
16.21 Se deben realizar verificaciones para asegurar que las tuberías y
otros equipos utilizados para el transporte de productos de un área a otra
estén conectados de manera correcta.
16.22 Las tuberías utilizadas para el transporte de agua destilada o
desionizada y, en su caso, otras tuberías de agua deben ser higienizadas y
almacenadas de acuerdo con procedimientos escritos que detallen los
límites de acción para la contaminación microbiológica y las medidas a
tomar.
16.23 Los equipos e instrumentos de medición, pesaje, registro y control
se deben reparar y calibrar a intervalos preespecificados y se deben
mantener registros. Para garantizar un funcionamiento satisfactorio, los
instrumentos deben comprobarse diariamente o antes de su uso para
realizar pruebas analíticas. La fecha de calibración y mantenimiento y la
fecha de vencimiento de la recalibración deben indicarse claramente en
una etiqueta adherida al instrumento.
16.24 Las operaciones de reparación y mantenimiento no deben presentar
ningún peligro para la calidad de los productos.
140
operaciones de embalaje
16.25 Cuando se establezca el programa para operaciones de empaque, se
debe prestar especial atención a minimizar el riesgo de contaminación
cruzada, confusión o sustitución. Los diferentes productos no deben
envasarse muy cerca, a menos que exista una separación física o un
sistema alternativo que brinde la misma seguridad.
16.26 Antes de iniciar las operaciones de empaque, se deben tomar
medidas para asegurar que el área de trabajo, las líneas de empaque, las
máquinas de impresión y otros equipos estén limpios y libres de cualquier
producto, material o documento utilizado anteriormente y que no sea
necesario para la operación actual. El despeje de la línea debe realizarse
de acuerdo con un procedimiento y una lista de verificación apropiados, y
debe registrarse.
16.27 El nombre y el número de lote del producto que se está
manipulando deben exhibirse en cada estación o línea de empaque.
16.28 Normalmente, el llenado y el sellado deben ser seguidos lo más
rápido posible por el etiquetado. Si el etiquetado se retrasa, se deben
aplicar los procedimientos apropiados para garantizar que no se produzcan
confusiones o errores de etiquetado.
16.29 Debería comprobarse y registrarse el correcto funcionamiento de
cualquier impresión (p. ej., de números de código o fechas de caducidad)
realizada por separado o durante el proceso de envasado. Se debe prestar
atención a la impresión a mano, que se debe volver a revisar a intervalos
regulares.
16.30 Se debe tener especial cuidado cuando se utilizan etiquetas cortadas
y cuando se realiza la sobreimpresión fuera de línea y en operaciones de
empaque manual. Normalmente, las etiquetas de alimentación por rollo
son preferibles a las etiquetas cortadas para ayudar a evitar confusiones.
La verificación en línea de todas las etiquetas por medios electrónicos
automatizados puede ser útil para evitar confusiones, pero se deben
realizar verificaciones para garantizar que todos los lectores de códigos
electrónicos, contadores de etiquetas o dispositivos similares funcionen
correctamente. Cuando las etiquetas se colocan manualmente, las
verificaciones de control durante el proceso deben realizarse con mayor
frecuencia.
16.31 La información impresa y en relieve en los materiales de empaque
debe ser distinta y resistente a la decoloración o borrado.
16.32 El control regular en línea del producto durante el envasado debe
incluir, al menos, comprobaciones de:
(a) la apariencia general de los paquetes;
(b) si los paquetes están completos;
(c) si se utilizan los productos y materiales de embalaje correctos;
(d) si alguna sobreimpresión es correcta;
(e) el correcto funcionamiento de los monitores de línea.
Las muestras retiradas de la línea de envasado no deben devolverse.
141
16.33 Los productos que hayan estado involucrados en un evento inusual
durante el empaque deben reintroducirse en el proceso solo después de
una inspección, investigación y aprobación especiales por parte del
personal autorizado. Se debe llevar un registro detallado de esta operación.
16.34 Cualquier discrepancia significativa o inusual observada durante la
conciliación de la cantidad de producto a granel y materiales de empaque
impresos y la cantidad de unidades producidas debe investigarse,
contabilizarse satisfactoriamente y registrarse antes de la liberación.
16.35 Una vez finalizada una operación de envasado, todo material de
envasado con código de lote no utilizado debe destruirse y registrarse la
destrucción. Se debe seguir un procedimiento documentado que requiera
que se realicen verificaciones antes de devolver materiales no utilizados si
se devuelven materiales impresos no codificados al almacén.
16.36 Los registros de producción deben revisarse como parte del proceso
de aprobación de la liberación del lote antes de la transferencia a la
persona autorizada. Cualquier divergencia o falla de un lote para cumplir
con las especificaciones de producción debe investigarse a fondo. La
investigación debe, si es necesario, extenderse a otros lotes del mismo
producto y otros productos que puedan haber estado asociados con la falla
o discrepancia específica. Debe hacerse un registro escrito de la
investigación y debe incluir la conclusión y la acción de seguimiento.
17. Buenas prácticas en el control de calidad

17.1 QC es la parte de GMP relacionada con el muestreo, las
especificaciones y las pruebas, y con la organización y la documentación
que aseguran que las pruebas necesarias y relevantes se lleven a cabo y
que los materiales no se liberen para su uso, ni los productos se liberen
para la venta o suministro. hasta que se considere que su calidad es
satisfactoria. El control de calidad no se limita a las operaciones de
laboratorio, sino que puede estar involucrado en muchas decisiones
relacionadas con la calidad del producto.
17.2 La independencia del control de calidad de la producción se considera
fundamental.
17.3 Cada fabricante debe tener una función de control de calidad. La
función de control de calidad debe ser independiente de otros
departamentos y estar bajo la autoridad de una persona con las
calificaciones y la experiencia adecuadas, que tenga uno o varios
laboratorios de control a su disposición. Los recursos adecuados deben
estar disponibles para garantizar que todos los arreglos de control de
calidad se lleven a cabo de manera efectiva y confiable. Los requisitos
básicos para el control de calidad son los siguientes:
(a) deben estar disponibles instalaciones adecuadas, personal capacitado
y procedimientos aprobados para tomar muestras, inspeccionar y
probar los materiales de partida,
142
materiales de empaque y productos intermedios, a granel y
terminados y, cuando corresponda, para monitorear las condiciones
ambientales con fines de GMP;
(b) las muestras de materiales de partida, materiales de empaque,
productos intermedios, productos a granel y productos terminados
deben tomarse mediante métodos y personal aprobados por el
departamento de control de calidad;
(c) calificación y validación;
(d) se deben hacer registros (manualmente y/o mediante instrumentos de
registro) que demuestren que todos los procedimientos requeridos de
muestreo, inspección y prueba se han llevado a cabo y que cualquier
desviación se ha registrado e investigado por completo;
(e) los productos terminados deben contener ingredientes que cumplan
con la composición cualitativa y cuantitativa del producto descrito en
la autorización de comercialización; los ingredientes deben ser de la
pureza requerida, en su envase adecuado y correctamente etiquetados;
(f) se deben hacer registros de los resultados de la inspección y prueba de
los materiales y productos intermedios, a granel y terminados contra
especificaciones; la evaluación del producto debe incluir una revisión
y evaluación de la documentación de producción relevante y una
evaluación de las desviaciones de los procedimientos especificados;
(g) deben conservarse suficientes muestras de materias primas y
productos para permitir un examen futuro del producto si fuera
necesario; el producto retenido debe mantenerse en su paquete final a
menos que el paquete sea excepcionalmente grande.
17.4 El control de calidad en su conjunto también tendrá otras funciones,
como establecer, validar e implementar todos los procedimientos de
control de calidad, evaluar, mantener y almacenar los estándares de
referencia para sustancias, garantizar el etiquetado correcto de los
contenedores de materiales y productos, garantizar que se monitoree la
estabilidad de los principios activos farmacéuticos (API) y de los
productos, participar en la investigación de denuncias relacionadas con la
calidad del producto y participar en el monitoreo ambiental. Todas estas
operaciones deberán realizarse de acuerdo con procedimientos escritos y,
en su caso, registrados.
17.5 El personal de control de calidad debe tener acceso a las áreas de
producción para el muestreo y la investigación, según corresponda.
Control de materias primas y productos

intermedios, a granel y terminados
17.6 Todas las pruebas deben seguir las instrucciones dadas en el
procedimiento de prueba escrito relevante para cada material o producto.
El supervisor debe verificar el resultado antes de que el material o
producto sea liberado o rechazado.
143
17.7 Las muestras deben ser representativas de los lotes de material de los
que se toman de acuerdo con el procedimiento escrito aprobado.
17.8 El muestreo debe realizarse de forma que se evite la contaminación u
otros efectos adversos sobre la calidad. Los recipientes de los que se han
tomado muestras deben marcarse en consecuencia y volver a cerrarse
cuidadosamente después del muestreo.
17.9 Se debe tener cuidado durante el muestreo para evitar la
contaminación o la mezcla del material que se está muestreando. Todo el
equipo de muestreo que entre en contacto con el material debe estar
limpio. Algunos materiales particularmente peligrosos o potentes pueden
requerir precauciones especiales.
17.10 El equipo de muestreo debe limpiarse y, si es necesario, esterilizarse
antes y después de cada uso y almacenarse por separado de otros equipos
de laboratorio.
17.11 Cada contenedor de muestra debe llevar una etiqueta que indique:
(a) el nombre del material muestreado;
(b) el lote o número de lote;
(c) el número del recipiente del que se ha tomado la muestra;
(d) el número de la muestra;
(e) la firma de la persona que ha tomado la muestra;
(f) la fecha del muestreo.
17.12 Los resultados fuera de especificación obtenidos durante las pruebas
de materiales o productos deben investigarse de acuerdo con un
procedimiento aprobado. Se deben mantener registros.
Requisitos de prueba
Materiales de partida y de acondicionamiento
17.13 Antes de liberar un material de partida o de empaque para su uso, el
gerente de control de calidad debe asegurarse de que los materiales hayan
sido probados para verificar su conformidad con las especificaciones de
identidad, fuerza, pureza y otros parámetros de calidad.
17.14 Se debe realizar una prueba de identidad en una muestra de cada
contenedor de material de partida (ver también la sección 14.14).
Está permitido muestrear solo una parte de los contenedores cuando se
haya establecido un procedimiento validado para garantizar que ningún
contenedor de material de partida haya sido etiquetado incorrectamente.
Esta validación deberá tener en cuenta al menos los siguientes aspectos:
— la naturaleza y el estado del fabricante y del proveedor y su
comprensión de los requisitos de GMP;
— el sistema de control de calidad del fabricante del material de partida;
144
— las condiciones de fabricación en las que se produce y controla el
material de partida; y
— la naturaleza del material de partida y los medicamentos en los que se
utilizará.
Según dicho sistema, es posible que se acepte un procedimiento validado
para la exención del requisito de prueba de identidad de cada contenedor
entrante de material de partida para lo siguiente:
— materias primas procedentes de un solo fabricante o planta de
productos; o
— materiales de partida que provengan directamente de un fabricante, o
en un recipiente sellado del fabricante cuando exista un historial de
confiabilidad, y el comprador (el fabricante del medicamento) o un
organismo acreditado oficialmente lleven a cabo auditorías periódicas
del sistema de control de calidad del fabricante .
Es improbable que dicho procedimiento pueda validarse
satisfactoriamente para cualquiera de los siguientes:
— materias primas suministradas por intermediarios, como corredores,
cuando la fuente de fabricación se desconoce o no se audita; o
— materiales de partida para su uso en productos parenterales.
17.15 Cada lote (lote) de materiales de embalaje impresos debe
examinarse después de su recepción.
17.16 En lugar de una prueba completa por parte del fabricante, se puede
aceptar un certificado de análisis del proveedor, siempre que el fabricante
establezca la confiabilidad del análisis del proveedor a través de la validación
periódica adecuada de los resultados de la prueba del proveedor (consulte las
secciones 8.8 y 8.9) y a través de auditorías in situ de las capacidades del
proveedor. (Esto no afecta la sección 17.15.) Los certificados deben ser
originales (no fotocopias) o tener su autenticidad asegurada. Los certificados
deben contener al menos la siguiente información ( 7 ):
(a) identificación (nombre y dirección) del proveedor emisor;
(b) firma del funcionario competente y declaración de sus calificaciones;
(c) el nombre del material probado;
(d) el número de lote del material probado;
(e) las especificaciones y métodos utilizados;
(f) los resultados de las pruebas obtenidos;
(g) la fecha de la prueba.
Control en proceso
17.17 Se deben mantener registros de control durante el proceso y formar
parte de los registros de lotes (consulte la sección 15.25).
145
17.18 Para cada lote de productos medicinales, debe haber una
determinación de laboratorio adecuada de conformidad satisfactoria con la
especificación del producto terminado antes de la liberación.
17.19 Los productos que no cumplan con las especificaciones establecidas
o cualquier otro criterio de calidad relevante deben ser rechazados.
Revisión del registro de lotes

17.20 Los registros de control de calidad deben revisarse como parte del
proceso de aprobación de la liberación del lote antes de la transferencia a la
persona autorizada. Cualquier divergencia o falla de un lote para cumplir con
sus especificaciones debe investigarse a fondo. La investigación debe, si es
necesario, extenderse a otros lotes del mismo producto y otros productos que
puedan haber estado asociados con la falla o discrepancia específica. Debe
hacerse un registro escrito de la investigación y debe incluir la conclusión y la
acción de seguimiento.
17.21 Las muestras de retención de cada lote de producto terminado deben
conservarse durante al menos un año después de la fecha de vencimiento. Por
lo general, los productos terminados deben mantenerse en su empaque final y
almacenarse en las condiciones recomendadas. Si se producen paquetes
excepcionalmente grandes, las muestras más pequeñas pueden almacenarse en
contenedores apropiados. Las muestras de materias primas activas deben
conservarse durante al menos un año después de la fecha de caducidad del
producto terminado correspondiente. Otros materiales de partida (que no sean
disolventes, gases y agua) deben conservarse durante un mínimo de dos años
si su estabilidad lo permite. Las muestras de retención de materiales y
productos deben tener un tamaño suficiente para permitir al menos dos
reexámenes completos.
Estudios de estabilidad
17.22 El control de calidad debe evaluar la calidad y la estabilidad de los
productos farmacéuticos terminados y, cuando sea necesario, de las
materias primas y los productos intermedios.
17.23 QC debe establecer las fechas de caducidad y las especificaciones
de vida útil sobre la base de las pruebas de estabilidad relacionadas con las
condiciones de almacenamiento.
17.24 Se debe desarrollar e implementar un programa escrito para la
determinación continua de la estabilidad que incluya elementos tales
como:
(a) una descripción completa del medicamento involucrado en el estudio;
(b) el conjunto completo de parámetros y métodos de prueba,
describiendo todas las pruebas de potencia, pureza y características
físicas y evidencia documentada de que estas pruebas indican
estabilidad;
(c) disposición para la inclusión de un número suficiente de lotes;
146
(d) el programa de pruebas para cada medicamento;
(e) provisión para condiciones especiales de almacenamiento;
(f) provisión para la retención adecuada de la muestra;
(g) un resumen de todos los datos generados, incluyendo la evaluación y
las conclusiones del estudio.
17.25 La estabilidad debe determinarse antes de la comercialización y
luego de cualquier cambio significativo en los procesos, equipos,
materiales de empaque, etc.
Referencias
1. Buenas prácticas de fabricación de productos farmacéuticos. En: Experto de
la OMS Comité de Especificaciones para Preparaciones Farmacéuticas.
Trigésimo séptimo informe . Ginebra, Organización Mundial de la Salud,
2003, Anexo 4 (WHO Technical Serie de Informes, No. 908).
2. Validación de procedimientos analíticos utilizados en el examen de materiales
farmacéuticos. En: Comité de Expertos de la OMS en Especificaciones para
Preparaciones Farmacéuticas. Trigésimo segundo informe. Ginebra,
Organización Mundial de la Salud, 1992, Anexo 5 (Serie de Informes
Técnicos de la OMS, No. 823).
3. EudraLex — Volumen 4. Directrices de buenas prácticas de fabricación
(GMP). Comisión Europea.
(http://ec.europa.eu/health/documents/eudralex/vol-4/ index_en.htm).
4. Convenio sobre Inspección Farmacéutica, Esquema de Cooperación
para la Inspección Farmacéutica (PIC/S). En: Guía de buenas prácticas
de fabricación de plantas medicinales, Ginebra, Secretaría de PIC/S,
2000.
5. Aseguramiento de la calidad de los productos farmacéuticos. Un
compendio de directrices y materiales relacionados. Volumen 2, Segunda
edición actualizada. Buenas prácticas de fabricación e Inspección .
Ginebra, Organización Mundial de la Salud, 2007.
6. Buenas prácticas de fabricación de productos farmacéuticos, primera
parte. En: Comité de Expertos de la OMS en Especificaciones para
Preparaciones Farmacéuticas. Informe trigésimo segundo . Ginebra,
Organización Mundial de la Salud, 1992,
Anexo 1 (Serie de Informes Técnicos de la OMS, No. 823); y en:
Aseguramiento de la calidad de productos farmacéuticos. Un compendio de
directrices y materiales relacionados. Volumen 2, Segunda edición
actualizada. Buenas prácticas de fabricación e Inspección . Ginebra,
Organización Mundial de la Salud, 2007; y en: Aseguramiento de la calidad
de los productos farmacéuticos. Un compendio de directrices y materiales
relacionados . Ginebra, Organización Mundial de la Salud, 2010 (CD-ROM).
7. Modelo de certificado de análisis. En: Comité de Expertos de la OMS en
Especificaciones para Preparaciones Farmacéuticas. Trigésimo sexto informe
. Ginebra, Salud Mundial Organización, 2002, Anexo 10 (Serie de Informes
Técnicos de la OMS, No. 902).
147
Anexo 4
Directrices de la OMS sobre buenas prácticas de
fabricación para establecimientos de sangre
1. Introducción
2. Glosario y abreviaturas
3. Gestión de la calidad
3.1 Principios
3.2 Garantía de calidad
3.2.1 Buenas prácticas de fabricación en los establecimientos
de sangre
3.2.2 Control de calidad
3.3 Revisión de la calidad del producto
3.4 Gestión de riesgos de calidad
3.5 Control de cambios
3.6 Evaluación y notificación de desviaciones
3.7 Acciones correctivas y preventivas
3.8 Auditorías internas
3.9 Reclamaciones y retirada de productos
3.9.1 Quejas
3.9.2 Retiros
3.10 Mejora de procesos
3.11 Retrospectiva
4. Personal
4.1 Organización y responsabilidades
4.2 Formación
4.2.1 Formación inicial
4.2.2 Formación continua
4.2.3 Competencia
4.3 Higiene personal
5. Documentación
5.1 Procedimientos y registros operativos estándar
5.1.1 Procedimientos operativos estándar
5.1.2 Registros
5.2 Control de documentos
5.2.1 Gestión de documentos
5.2.2 Retención y archivo de registros
6. Locales y equipos 6.1

Locales
148
6.1.1 Diseño y construcción
6.1.2 Áreas donantes
6.1.3 Áreas de producción
Áreas de
6.1.4 almacenamiento
6.1.5 laboratorios
Sitios de recolección
6.1.6 móviles
6.2 Equipo
6.2.2 Mantenimiento
6.2.3 Limpieza
6.2.4 Calibración
6.3 Sistemas informatizados
7.1 Calificación del equipo
7.2 Validación de procesos de fabricación
7.3 Elección de un sistema de prueba adecuado para detectar
enfermedades infecciosas
7.4 Validación del rendimiento del ensayo
8. Gestión de materiales y reactivos

8.1 Materiales y reactivos
8.2 Recepción y cuarentena
8.3 Liberación de material de producción entrante y reactivos de prueba
8.4 Almacenamiento
8.5 Trazabilidad de materiales y reactivos
8.6 Gestión de proveedores/vendedores
9. Fabricación
9.1 Registro de donantes
9.2 Selección de donantes
9.2.1 Vigilancia epidemiológica de la población donante
9.2.2 Información a los donantes
9.2.3 Cuestionario y entrevista
9.2.4 Política de aplazamiento y criterios de aplazamiento
9.2.5 Examen físico, criterios de salud del
donante y aceptación del donante
9.3 Colección
9.3.1 Recolección de sangre total
9.3.2 Recolección por aféresis
9.3.3 Seguridad de los donantes
9.4 Preparación de componentes
9.4.1 Material de partida
9.4.2 Métodos de producción
9.4.2.1 Centrifugación
9.4.2.2 Separación
9.4.2.3 Congelación
9.4.2.4 Reducción de leucocitos
9.4.2.5 Irradiación
149
9.4.3 Sangre y componentes sanguíneos
9.4.3.1 Sangre total
9.4.3.2 Concentrado de glóbulos rojos
9.4.3.3 Concentrado de plaquetas
9.4.3.4 Plasma para transfusión y
Plasma para fraccionamiento
9.4.3.5 Crioprecipitado y plasma pobre en crio
9.5 Pruebas de laboratorio
9.5.1 Pruebas de detección de marcadores de enfermedades
infecciosas
9.5.1.1 Requisitos de prueba
9.5.1.2 Manejo de muestras y datos
9.5.1.3 Pruebas y procedimientos postanalíticos
9.5.1.4 Interpretación de la prueba y seguimiento de los
resultados reactivos
9.5.2 Tipificación de grupos sanguíneos
9.5.3 Muestras de retención
9.6 Supervisión de la calidad de la sangre y los componentes
sanguíneos
9.7 Etiquetado
9.7.1 Información de la etiqueta
9.7.2 Nombre del producto
9.7.3 Fecha de caducidad
9.8 Liberación del producto
9.9 Almacenamiento
9.10 Distribución
9.11 Envío
9.12 Devoluciones
10. Fabricación por contrato, análisis y servicios
11. Autores y agradecimientos
12. Referencias
150
1. Introducción
Los requisitos de la Organización Mundial de la Salud (OMS) para la
recolección, el procesamiento y el control de calidad de la sangre, los
componentes sanguíneos y los derivados del plasma ( 1 ) definen un sistema
de aseguramiento de la calidad basado en (i) la existencia de una estructura
nacional independiente de los fabricantes, ( ii) cumplimiento del proceso de
aseguramiento de la calidad de los productos biológicos, es decir, control de
materias primas, procesos de producción y productos finales, y (iii)
cumplimiento estricto de los principios de buenas prácticas de fabricación
(GMP). Desde la última revisión de estos requisitos en 1992, se han revisado
dos elementos relevantes y se han adoptado nuevas recomendaciones, a saber,
la inactivación de virus y la eliminación de derivados del plasma (2004) ( 2 )
y plasma humano para fraccionamiento (2007) ( 3 ). Sin embargo, aún no se
han abordado una serie de cuestiones, como el requisito de un sistema de
garantía de calidad en los establecimientos de sangre. El Comité de Expertos
de la OMS en Estandarización Biológica (ECBS), por lo tanto, consideró que
el desarrollo de directrices de la OMS sobre BPF para establecimientos de
sangre es de máxima prioridad para ayudar a los Estados Miembros a
satisfacer sus necesidades en esta área, como lo solicitó la Conferencia
Internacional de Organismos Reguladores de Medicamentos. Autoridades en
2008 ( 4 ).
La importancia de establecer sistemas confiables de aseguramiento de la

calidad para toda la cadena de extracción de sangre, procesamiento y
distribución de componentes sanguíneos en los establecimientos de sangre
también fue enfatizada por la 63.ª Asamblea Mundial de la Salud en la
resolución WHA63.12 sobre la disponibilidad, seguridad y calidad de la
sangre. productos ( 5 ). En esa resolución, el aseguramiento de la calidad se
consideró una medida necesaria que contribuiría a una mayor disponibilidad
mundial de plasma que cumpla con los estándares reconocidos
internacionalmente.
La resolución WHA63.12 reconoció que se necesita un esfuerzo especial

para fortalecer a nivel mundial la capacidad técnica de las autoridades
reguladoras nacionales (NRA) para asegurar el control adecuado de los
productos sanguíneos. La resolución recuerda resoluciones anteriores
relacionadas que instaron a los Estados miembros a promover la plena
implementación de programas de sangre bien organizados, coordinados a
nivel nacional y sostenibles, destacando el papel de las donaciones de
sangre voluntarias y no remuneradas de poblaciones de bajo riesgo.
En los últimos años, la seguridad y calidad en la cadena transfusional se
ha convertido en un tema importante en muchos países y regiones ( 6 ).
Los establecimientos de sangre deben establecer y mantener sistemas de
calidad, basados en los principios de las BPF, que involucren todas las
actividades que determinan los objetivos y responsabilidades de la política
de calidad, y deben implementarlos por medios como la planificación de
la calidad, el control de la calidad, la garantía de la calidad y la mejora de
la calidad. Un enfoque GMP para la fabricación de componentes
sanguíneos seguros que cumplen consistentemente con las
especificaciones predefinidas y las expectativas de los clientes
proporciona un modelo que permite un sistema documentado para
incorporar la calidad en
151
todo el proceso. Al recolectar y procesar sangre y plasma de donantes
humanos, las consideraciones de GMP deben abordarse en un contexto
biológico debido a las características específicas de los materiales de
origen humano.
Las pautas en este documento incluyen:
— temas generales de GMP, como gestión de calidad, personal,
documentación, locales y equipos, calificación y validación, gestión de
materiales, fabricación por contrato y quejas y retiros;
— Conceptos de GMP tales como gestión de riesgos de calidad y
revisiones de calidad del producto;
— temas específicos de la fabricación de componentes sanguíneos desde
la selección de donantes hasta la distribución del producto final.
Abordan los principios GMP actuales y ampliamente aceptados que son
relevantes para la producción constante de componentes sanguíneos
seguros y de calidad garantizada en los establecimientos de sangre,
incluidas las preocupaciones relacionadas con la seguridad de los
donantes. El documento pretende servir como guía tanto para los
establecimientos de sangre como para las ANR al implementar y hacer
cumplir estos principios. No aborda la práctica de la medicina
transfusional o el manejo de emergencias o crisis donde se aplican
políticas específicas definidas por la NRA. Los aspectos de protección del
personal y del medio ambiente tampoco están dentro del alcance de este
documento.
En las recomendaciones de la OMS para el producción, control y regulación
de plasma humano para fraccionamiento ( 3 ).
2. Glosario y abreviaturas
Las definiciones que se dan a continuación se aplican a los términos
utilizados en estas directrices.
aféresis
El proceso mediante el cual se obtienen selectivamente uno o más
componentes de la sangre de un donante extrayendo sangre completa,
separándola por centrifugación y/o filtración en sus componentes y
devolviendo al donante los que no son necesarios.
recogida de sangre
El procedimiento mediante el cual se recolecta una sola donación de
sangre en una solución anticoagulante y/o estabilizadora, en condiciones
diseñadas para minimizar la contaminación microbiana, el daño celular
y/o la activación de la coagulación de la sangre donada resultante.
152
componente de la sangre
Un constituyente de la sangre (eritrocitos, leucocitos, plaquetas,
crioprecipitado y plasma) que puede prepararse mediante varios métodos
de separación y en condiciones tales que puede usarse directamente con
fines terapéuticos o para procesamiento/fabricación posterior.
establecimiento de sangre
Cualquier estructura, instalación u organismo que sea responsable de cualquier
aspecto de la recolección, análisis, procesamiento, almacenamiento, liberación y/o
distribución de sangre humana o componentes sanguíneos destinados a la
transfusión o a la fabricación industrial adicional.
productos de sangre
Cualquier sustancia terapéutica derivada de la sangre humana, incluida la
sangre completa, los componentes sanguíneos y los medicamentos
derivados del plasma.
calibración
la relación entre los valores indicados por un instrumento o sistema de
medición, o los valores representados por una medida material, y los
correspondientes valores conocidos de un patrón de referencia.
ECJ/ECJv
Enfermedad de Creutzfeld-Jakob/variante Enfermedad de Creutzfeld-
Jakob.
sistema cerrado
Un sistema desarrollado para la recolección y separación aséptica de
sangre y componentes sanguíneos, fabricado en condiciones limpias,
sellado al ambiente externo y esterilizado por un método validado y
aprobado.
sistema computarizado
Un sistema que incluye la entrada de datos, el procesamiento electrónico y
la salida de información que se utilizará para informes o para control
automático.
aceptador del contrato

Un establecimiento o institución que realiza trabajos o servicios
particulares bajo un contrato para una institución diferente.
dador del contrato

Un establecimiento o institución que subcontrata un trabajo o servicio
particular a una institución diferente y establece un contrato que define los
deberes y responsabilidades de cada parte.
donante
Persona en definidas buenas condiciones de salud que voluntariamente
dona sangre o componentes sanguíneos, incluido plasma para
fraccionamiento.
153
distribución
El acto de entrega de sangre y componentes sanguíneos a otros
establecimientos de sangre, bancos de sangre hospitalarios o fabricantes
de medicamentos derivados de sangre y plasma. No incluye la entrega de
sangre o componentes sanguíneos para transfusión.
donante por primera vez (probado)

Un donante cuya sangre o plasma se analiza por primera vez para detectar
marcadores de enfermedades infecciosas en un establecimiento de sangre.
buenas prácticas de fabricación (GMP)

Todos los elementos de la práctica establecida que en conjunto conducirán
a productos o servicios finales que cumplan consistentemente con las
especificaciones apropiadas y con las reglamentaciones definidas.
VHA, virus de la hepatitis A
Un virus de ARN monocatenario sin envoltura que es el agente causal de
la hepatitis A.
HBsAg, antígeno de superficie de la hepatitis B
El antígeno en la periferia del virus de la hepatitis B.
VHB, virus de la hepatitis B

Un virus de ADN de doble cadena envuelto que es el agente causal de la
hepatitis B.
VHC, virus de la hepatitis C

Un virus de ARN monocatenario envuelto que es el agente causal de la hepatitis C.
VIH, virus de la inmunodeficiencia humana

Un virus de ARN monocatenario envuelto que es el agente causante del
síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA).
HTLV 1 y 2, virus linfotrópico de células T humanas, tipos 1 y 2
Virus de ARN monocatenario envueltos que normalmente están asociados
a células.
fabricar
Todos los procesos o pasos operativos, incluida la compra o selección de
materiales y productos, la producción, el control de calidad, la liberación,
el almacenamiento y la distribución de productos y los controles
relacionados, utilizados para producir un hemoderivado. Esto incluye
también el proceso de donación.
Sitio movil
Una unidad o sitio utilizado para la recolección de sangre y/o
componentes sanguíneos, que opera temporalmente o en lugares móviles
fuera del sitio de recolección permanente, bajo la responsabilidad de un
establecimiento de sangre.
154
técnicas de amplificación de ácidos nucleicos (NAT)
Un método de prueba para detectar la presencia de un área específica de
un genoma microbiano definido que utiliza técnicas de amplificación
como la reacción en cadena de la polimerasa (PCR).
evento casi fallido

Un incidente que, de no ser detectado a tiempo, hubiera afectado a la
seguridad de los receptores o donantes.
autoridad reguladora nacional (NRA)

Terminología de la OMS para las autoridades reguladoras de
medicamentos nacionales. Las ANR deben promulgar y hacer cumplir los
reglamentos sobre medicamentos.
plasma para fraccionamiento

La parte líquida de la sangre humana que queda después de la separación
de los elementos celulares de la sangre recogida en un recipiente que
contiene un anticoagulante, o separada por filtración continua y/o
centrifugación de la sangre anticoagulada en un procedimiento de aféresis,
destinada a su posterior fabricación.
producción
Todas las operaciones involucradas en la preparación de componentes
sanguíneos, desde la recolección, pasando por el procesamiento hasta su
finalización como producto terminado (componente sanguíneo).
calificación
Un conjunto de acciones utilizadas para proporcionar evidencia
documentada de que cualquier pieza de equipo, material crítico o reactivo
utilizado para producir el producto final y que podría afectar la calidad o
seguridad de un producto funciona de manera confiable según lo previsto
o especificado y conduce a los resultados esperados.
calidad
El conjunto total de características de una entidad que afectan su
capacidad para satisfacer las necesidades establecidas e implícitas, y el
desempeño consistente y confiable de los servicios o productos de
conformidad con los requisitos especificados. Las necesidades implícitas
incluyen atributos de seguridad y calidad de los productos destinados tanto
para uso terapéutico como como materiales de partida para su posterior
fabricación.
seguro de calidad
Una parte de la gestión de la calidad centrada en proporcionar confianza
en que se cumplirán los requisitos de calidad.
gestión de la calidad
Las actividades coordinadas que dirigen y controlan una organización con
respecto a la calidad.
155
sistema de manejo de calidad
Un sistema de gestión que dirige y controla una organización con respecto
a la calidad y que asegura que se están siguiendo los pasos, procesos,
procedimientos y políticas relacionados con las actividades de calidad.
gestión de riesgos de calidad (QRM)

Un proceso sistemático para la evaluación, control, comunicación y
revisión de los riesgos para la calidad del producto a lo largo del ciclo de
vida del producto.
cuarentena
El estado de los materiales de partida o de acondicionamiento, productos
intermedios, a granel o terminados que se encuentren aislados físicamente
o por otros medios mientras se espera una decisión sobre su liberación
para uso o rechazo.
donante habitual
Persona que dona habitualmente sangre, componentes sanguíneos o
plasma en el mismo establecimiento de sangre de acuerdo con los
intervalos mínimos de tiempo.
donante repetido
Persona que haya donado antes en el mismo establecimiento pero fuera
del plazo considerado como donación regular.
repetidamente reactivo
Se considera que una donación es repetidamente reactiva si se encuentra
reactiva en una prueba de detección, se vuelve a analizar por duplicado
utilizando el mismo ensayo y al menos una de las pruebas repetidas
también es reactiva.
validación
Acciones para probar que cualquier procedimiento, proceso, actividad o
sistema operativo conduce a los resultados esperados. El trabajo de
validación normalmente se realiza por adelantado de acuerdo con un
protocolo definido y aprobado que describe las pruebas y los criterios de
aceptación.
WNV, Virus del Nilo Occidental

Un virus de ARN monocatenario envuelto que es el agente causal de la
fiebre del Nilo Occidental.
3. Gestión de calidad
3.1 Principios
La calidad es responsabilidad de todas las personas involucradas en los
diversos procesos del establecimiento de sangre. La dirección del
establecimiento de sangre es responsable de un enfoque sistemático de la
calidad y de la implementación y el mantenimiento de un sistema de gestión
de la calidad. Un programa de calidad
156
debe diseñarse para garantizar que cada producto (incluido el plasma para
fraccionamiento) se fabrique de la misma manera desde la selección del
donante hasta la distribución del producto final.
La gestión de la calidad comprende todas las actividades que determinan la
política, los objetivos y las responsabilidades de la calidad, y su
implementación a través de la planificación de la calidad, el control de la
calidad, el aseguramiento de la calidad y la mejora de la calidad para
garantizar la calidad y la seguridad de la sangre y los componentes
sanguíneos.
El logro de la política y los objetivos de calidad es responsabilidad de la alta dirección
del establecimiento de sangre y requiere la participación y el compromiso de todo el
personal en todo el establecimiento de sangre. La alta dirección debe revisar el
sistema de calidad a intervalos regulares para verificar su eficacia e introducir
medidas correctivas si se consideran necesarias.
Dentro de la estructura organizativa del establecimiento de transfusión de

sangre debe haber una unidad de gestión de la calidad compuesta por una o
más personas. El personal de gestión de calidad debe ser responsable de
garantizar que exista evidencia documentada de que se están cumpliendo las
políticas, procedimientos y prácticas de calidad. La alta dirección, en
coordinación con la unidad de gestión de calidad, debe desarrollar e
implementar políticas y objetivos de garantía de calidad de una manera que
brinde una dirección clara a todo el personal. Las políticas y objetivos de
garantía de calidad deben diseñarse para garantizar los más altos niveles de
seguridad y calidad en los componentes sanguíneos que se producen a partir
de cada colección. Las políticas y procedimientos deben cumplir con todas las
normas y requisitos nacionales y, en su caso, internacionales.
El personal debe ser capaz de comprender la intención de los objetivos de
calidad y su propio papel en el logro de los objetivos. El desempeño del
sistema de gestión de la calidad debe evaluarse periódicamente
determinando si los objetivos se han cumplido o se cumplen
continuamente. Si hay deficiencias en el sistema de calidad, se deben
hacer correcciones y la unidad de gestión de calidad debe ser responsable
de monitorear las acciones correctivas y el cumplimiento continuo.
Dentro de cualquier establecimiento de sangre debe haber funciones
independientes para cumplir con las responsabilidades de garantía y control
de calidad. La función de aseguramiento de la calidad debe ser independiente
de las operaciones de fabricación y debe garantizar que todos los procesos se
realicen y documenten. La función de aseguramiento de la calidad debe
participar en todos los asuntos relacionados con la calidad y en la revisión y
aprobación de todos los documentos relacionados con la calidad.
3.2 Garantía de calidad

El aseguramiento de la calidad es un concepto amplio que abarca todos los
aspectos que, individual o colectivamente, influyen en la calidad del
producto. Es el
157
conjunto de arreglos que se hacen con el propósito de asegurar que los
productos sean de la calidad requerida para su uso previsto. Por lo tanto, la
garantía de calidad incorpora GMP y otros elementos, incluidos los que están
fuera del alcance de esta guía, como el diseño y desarrollo de productos ( 7 ).
El aseguramiento de la calidad es la parte de la gestión de la calidad que
asegura que todos los procesos críticos se describen adecuadamente en
instrucciones escritas (consulte el capítulo 5), se realizan de acuerdo con
los principios de GMP y cumplen con las reglamentaciones
correspondientes. El sistema de aseguramiento de la calidad debe estar
completamente documentado, distribuido y explicado a todos los
involucrados en los procesos de fabricación.
Todas las partes del sistema de aseguramiento de la calidad deben contar
con los recursos adecuados con personal competente, instalaciones
adecuadas y equipos e instalaciones adecuados y suficientes para permitir
que los pasos de fabricación se completen de manera segura y conforme a
la calidad.
3.2.1 Buenas prácticas de fabricación en los establecimientos de sangre

GMP es la parte del aseguramiento de la calidad que garantiza que los
productos sanguíneos se produzcan y controlen de manera constante según los
estándares de calidad apropiados para su uso previsto, según lo requieran las
especificaciones predefinidas y, si corresponde, la autorización de
comercialización. GMP tiene como objetivo principal disminuir los riesgos
inherentes a cualquier operación de establecimiento de transfusión de sangre,
como la contaminación (incluida la contaminación cruzada), las confusiones,
la transmisión de enfermedades u otros resultados adversos inesperados que
resulten del uso de hemoderivados. GMP se ocupa tanto de la producción
como del control de calidad.
Los requisitos básicos de GMP son los siguientes:
• Todos los procesos de fabricación están claramente definidos por políticas
y procedimientos operativos estándar, se revisan sistemáticamente a la luz
de la experiencia y se demuestra que son capaces de fabricar de manera
constante productos de la calidad requerida que cumplen con sus
especificaciones.
• La calificación de equipos y reactivos y la validación de procesos y
métodos se realizan antes de su uso en la fabricación de productos
destinados a transfusiones o fabricación adicional.
• Se proporcionan todos los recursos necesarios, incluido personal
debidamente calificado y capacitado, instalaciones adecuadas, equipo
adecuado, materiales apropiados, procedimientos e instrucciones
aprobados, almacenamiento y transporte adecuados.
• Se dispone de un sistema para mantener la trazabilidad de todos los
productos liberados a fin de facilitar la retirada, si es necesario, de
cualquier producto que se sospeche que no cumple con las normas, y
también existe un sistema para manejar las quejas.
• Se dispone de un sistema que aborda las funciones y actividades de
mejora de procesos y calidad.
158
3.2.2 Control de calidad
El control de calidad es la parte de GMP que se ocupa de las
especificaciones, el muestreo y las pruebas. El control de calidad también
se ocupa de la organización, la documentación y los procedimientos de
liberación que garantizan que se llevan a cabo las pruebas necesarias y
pertinentes y que ni los materiales se liberan para su uso ni los productos
para su suministro hasta que su calidad se considere satisfactoria ( 7 ).
Para los programas de control de calidad en los establecimientos de
sangre, consulte las secciones 9.5 y 9.6.
3.3 Revisión de la calidad del producto

Se deben realizar revisiones de calidad regulares, periódicas o continuas,
con el objetivo de verificar la consistencia del proceso existente y la
idoneidad de las especificaciones actuales para resaltar tendencias e
identificar mejoras tanto en el producto como en el proceso.
Una revisión de la calidad del producto también se puede considerar como
un instrumento para evaluar el estado de calidad general de un
componente sanguíneo y sus procesos de fabricación, incluida la
recolección de materiales de partida. Dicha revisión normalmente debería
realizarse anualmente y debería documentarse. De acuerdo con los
requisitos y recomendaciones internacionales y/o de la NRA, puede
incluir:
— revisión de los materiales de partida;
— revisión de controles críticos en proceso;
— revisión de los resultados del control de calidad y seguimiento de la
calidad;
— revisión de todos los cambios;
— revisión del estado de calificación del equipo;
— revisión de acuerdos y contratos técnicos;
— revisión de todas las desviaciones, errores y no conformidades
significativos, y las acciones correctivas implementadas;
— revisión de los resultados de las auditorías internas y otras
inspecciones, y las acciones correctivas implementadas;
— revisión de quejas y retiradas;
— revisión de los criterios de aceptación de donantes;
— revisión de los aplazamientos de los donantes;
— revisión de casos retrospectivos.

Los establecimientos de sangre deben asegurarse de que los componentes
sanguíneos fabricados en sus instalaciones sean de la calidad requerida
para su uso previsto, cumplan con los requisitos estándar de calidad y no
pongan en riesgo a los receptores debido a una seguridad, calidad o
eficacia inadecuadas durante todo el ciclo de vida del producto. . Para
lograr de forma fiable el objetivo de calidad, debe haber
159
ser un sistema de garantía de calidad diseñado integralmente y
correctamente implementado que incorpore GMP, control de calidad y
gestión de riesgos de calidad (QRM).
Un enfoque QRM eficaz puede garantizar la calidad de un producto al
proporcionar medios proactivos para identificar y controlar posibles
problemas de calidad. También puede facilitar y mejorar el proceso de toma
de decisiones en los casos en que se deban evaluar problemas de calidad o
desviaciones de los procesos y especificaciones estándar o se deban evaluar
cambios planificados.
Los dos principios primarios de QRM son:
• La evaluación del riesgo para la calidad y la seguridad debe basarse en
conocimientos científicos y, en última instancia, vincularse a la
protección del donante y/o receptor.
• El nivel de esfuerzo, formalidad y documentación del proceso QRM
debe ser proporcional al nivel de riesgo.
Se pueden encontrar ejemplos de los procesos y aplicaciones de QRM en las
directrices sobre QRM, como la directriz Q9 de la Conferencia Internacional
sobre la Armonización de los Requisitos Técnicos para el Registro de
Productos Farmacéuticos para Uso Humano (ICH) ( 8 ). Describe procesos y
ofrece una selección de métodos y herramientas para aplicar los principios de
QRM.
3.5 Control de cambios

Debe existir un sistema formal de control de cambios para planificar,
evaluar y documentar todos los cambios que puedan afectar la calidad, la
trazabilidad y la disponibilidad de la sangre o los componentes sanguíneos
o que puedan tener un impacto en la seguridad de la sangre, los
componentes sanguíneos, los donantes o los receptores. El sistema de
control de cambios debe garantizar una aprobación formal de un cambio
antes de que se implemente. Además, debe garantizar que se evalúe el
impacto del cambio propuesto y que todas las medidas necesarias, como
calificación y validación, capacitación del personal, adopción de
instrucciones de trabajo, revisión de contratos, definición de tareas de
mantenimiento, información para terceros y autoridades. se definen y
completan en el momento en que el cambio entra en vigor. La necesidad
de pruebas y validaciones adicionales debe determinarse sobre una base
científica. Un análisis de riesgos puede ser apropiado como parte del
QRM.
Después de la implementación de un cambio, se debe realizar una
evaluación posterior a la implementación para determinar si la
introducción del cambio ha sido exitosa y efectiva.
La introducción de nuevos equipos, procesos y métodos debe tratarse
como un cambio.
160
3.6 Evaluación y notificación de desviaciones
Cualquier desviación de los procedimientos operativos estándar, los procesos
validados o las no conformidades con las especificaciones u otros requisitos
relacionados con la calidad deben registrarse e investigarse. Debe evaluarse el
impacto potencial sobre la calidad del producto en cuestión, o sobre otros
productos.
Debe documentarse la evaluación de la causa de la desviación y de los
procesos relacionados que también pueden estar implicados en la
desviación. La revisión y aprobación de la investigación como completada
debe ser documentada por el departamento de garantía de calidad y/o
control de calidad, según corresponda.
Todas las desviaciones y no conformidades deben registrarse en un
sistema que permita una revisión adecuada de los datos. Se debe realizar
una revisión de datos periódicamente de manera que permita el
seguimiento y la tendencia de los datos y que facilite la mejora del
proceso.
El manejo de desviaciones y no conformidades debe definirse por escrito.
Las acciones deben tomarse dentro de un marco de tiempo razonable para
evitar cualquier impacto en otros productos fabricados dentro del mismo
establecimiento.
Bajo ciertas circunstancias, un producto puede ser aceptado después de la
evaluación de una desviación. La documentación debe incluir la
justificación o fundamento para aceptar un producto fabricado en
desviación de un requisito específico y debe estar firmada por la persona
responsable.
3.7 Acciones correctivas y preventivas

Se debe establecer, implementar y mantener un sistema de acciones
correctivas y preventivas para asegurar que haya una mejora continua en el
centro de transfusión. Los procedimientos deben incluir la gestión de
desviaciones y no conformidades, quejas, eventos y hallazgos de la revisión,
inspecciones y auditorías de la gestión del sistema de calidad, y deben
garantizar el registro adecuado de todas las acciones correctivas y preventivas
tomadas.
El sistema de acciones correctivas y preventivas debe asegurar que cada
problema de calidad sea abordado y corregido y que se prevenga la
recurrencia del problema. Las acciones deben llevarse a cabo dentro de un
marco de tiempo predefinido razonable. La dirección del establecimiento
de sangre debe participar en la revisión de las acciones correctivas y
preventivas.
El centro de transfusión de sangre debe contar con métodos y procedimientos para
recopilar, documentar y evaluar datos sobre la calidad. Los problemas del
producto o de la calidad deben ingresarse en el sistema de acciones correctivas y
preventivas. Los datos de calidad incluyen todos los errores, desviaciones, no
conformidades, accidentes, casi accidentes y quejas. Los datos de calidad también
incluyen los resultados de las pruebas de control de calidad.
161
y actividades de seguimiento. Los datos de calidad deben revisarse a intervalos
definidos para identificar problemas de producto y calidad que puedan requerir
una acción correctiva y para identificar tendencias desfavorables que puedan
requerir una acción preventiva.
3.8 Auditorías internas

Para monitorear la implementación y el cumplimiento del sistema de
gestión de la calidad, se deben realizar auditorías internas periódicas de
acuerdo con un procedimiento establecido. Las auditorías internas deben
ser realizadas por personas capacitadas, independientes y competentes
bajo la responsabilidad de la unidad de garantía de calidad de la
organización.
Las auditorías internas deben organizarse de acuerdo con un cronograma y
deben cubrir todas las partes de las operaciones, incluidos los sistemas de
procesamiento de datos. Cada auditoría debe llevarse a cabo de acuerdo
con un plan de auditoría aprobado que evalúe el cumplimiento de los
requisitos internos y la normativa nacional y/o internacional aplicable.
Todos los resultados de la auditoría deben documentarse e informarse a la
dirección. Se deben tomar las acciones correctivas y preventivas
apropiadas de manera oportuna y efectiva y se debe evaluar su efectividad
después de la implementación.
El departamento de control de calidad, donde reside la función de auditoría
interna, no debe auditarse a sí mismo, sino que debe estar sujeto a una
auditoría independiente.
Las auditorías internas no sustituyen a las inspecciones oficiales realizadas
por las autoridades nacionales competentes que verifican el cumplimiento
de la normativa nacional.
3.9 Reclamaciones y retirada de productos

3.9.1 Quejas
Debe existir un sistema para garantizar que todas las quejas se manejen de
acuerdo con los procedimientos operativos estándar escritos y aprobados. La
revisión de la queja debe tener en cuenta si la queja se relaciona con un
defecto de calidad en un componente sanguíneo. El establecimiento de sangre
debe determinar si se debe iniciar un retiro. El proceso debe definirse en un
procedimiento operativo estándar. Las quejas, eventos o reacciones adversas,
así como cualquier información relacionada con productos potencialmente
defectuosos, deben revisarse cuidadosamente e investigarse a fondo para
encontrar la causa raíz del problema. Se debe considerar determinar si otros
productos también se ven afectados. Todas las investigaciones y acciones
deben llevarse a cabo de manera oportuna para garantizar que la seguridad del
destinatario no se vea comprometida y que otros productos fabricados dentro
del mismo establecimiento no se vean afectados.
162
Se deben tomar medidas correctivas inmediatas para abordar la causa raíz
del problema y se deben tomar medidas para evitar que vuelva a ocurrir.
Debe haber un seguimiento activo de la implementación de acciones
correctivas (ver sección 3.7).
El personal designado debe ser responsable de gestionar las quejas y coordinar las
investigaciones, acciones y medidas que se tomarán dentro de un marco de
tiempo definido. La unidad responsable de la calidad debe estar incluida en este
proceso.
Todas las quejas, con los detalles originales, deben registrarse. Deben
conservarse registros de todas las decisiones, investigaciones y medidas
tomadas como resultado de una denuncia. Los registros de quejas deben
revisarse regularmente para verificar si hay tendencias desfavorables o
problemas recurrentes y para garantizar una mejora continua de la calidad.
Dependiendo de los requisitos nacionales, se debe informar a la ANR.
3.9.2 Retiros
Debe existir un procedimiento de retiro efectivo por escrito, que incluya
una descripción de las responsabilidades y las acciones que se tomarán.
Siempre se debe iniciar un retiro siempre que se descubra que un producto
no cumple con los criterios de liberación del establecimiento de sangre y
la NRA. Esto puede ocurrir cuando la información se obtiene con
posterioridad a la liberación de un producto y, de haberse conocido con
anterioridad, hubiera impedido la liberación del componente sanguíneo.
También se puede indicar un retiro cuando se descubre que el personal no
siguió los procedimientos operativos estándar. Las acciones correctivas
deben llevarse a cabo dentro de períodos de tiempo predefinidos y deben
incluir la trazabilidad de todos los componentes relevantes y, cuando
corresponda, procedimientos de retrospectiva (consulte la sección 3.11).
Se debe nombrar a una persona calificada dentro del establecimiento de
sangre para evaluar la necesidad de retirar el producto e iniciar, coordinar
y documentar las acciones necesarias.
Las operaciones de recuperación deben iniciarse con prontitud y en
cualquier momento. Por lo tanto, los procedimientos operativos estándar
deben incluir detalles de contacto de emergencia y "fuera de horario".
Dependiendo de los requisitos nacionales, se debe informar a la ANR.
Los productos retirados deben ser destruidos. Si los productos retirados no se
destruyen, deben identificarse claramente y almacenarse por separado en un
área segura.
3.10 Mejora de procesos

Las ideas para posibles mejoras a cualquiera de los sistemas pueden
provenir de la investigación, el desarrollo, la lluvia de ideas o la gestión de
los
163
conformidades, eventos y quejas, de auditorías internas o externas o
hallazgos de inspección, y de desviaciones detectadas durante las
actividades de monitoreo de calidad.
El proceso debe rastrear las acciones correctivas o preventivas que se
desarrollan e implementan. Debe existir un control de efectividad para
determinar el impacto o la efectividad de cualquier cambio. Estas
actividades deben documentarse e informarse al menos una vez al año a la
dirección ejecutiva (en el informe de revisión de la gestión de la calidad).
3.11 Retrospectiva
Debe existir un sistema escrito para llevar a cabo un procedimiento

retrospectivo. Este proceso debería poder rastrear los productos
recolectados desde un donante hasta los destinatarios finales y desde el
destinatario hasta el donante, preferiblemente por medio de una base de
datos informática.
Este procedimiento operativo estándar debe seguirse cuando se determina
retrospectivamente que una donación de sangre o plasma debería haberse
excluido del procesamiento, por ejemplo, porque la unidad se recolectó de
un donante que posteriormente fue rechazado por marcador viral reactivo,
comportamiento de alto riesgo, exposición a CJD/vCJD u otros riesgos
relacionados con enfermedades infecciosas ( retrospectiva del donante ) (
3 ).
Si se confirma que un donante tiene una enfermedad transmisible por
hemoderivados o tiene un comportamiento de alto riesgo, el donante debe
ser excluido permanentemente de futuras donaciones. Todas las
donaciones de dicho donante deben rastrearse y evitar que se utilicen o se
fabriquen más, a menos que hayan caducado y, por lo tanto, ya se hayan
destruido. Si las donaciones han sido utilizadas o procesadas, deben existir
procedimientos para definir las acciones apropiadas. Se recomienda la
notificación y el asesoramiento del donante con fines de salud del donante
y para la seguridad del suministro de sangre.
Debe existir un proceso para investigar un informe de una sospecha de
reacción asociada a una transfusión en un receptor, a fin de identificar a un
donante potencialmente implicado ( retrospectiva del receptor ). El
donante de productos implicados en la transmisión de enfermedades o que
cause daño al receptor debe ser excluido de futuras donaciones. Todas las
demás donaciones del donante implicado deben rastrearse y los
componentes sanguíneos deben retirarse del inventario y retirarse, si se
encuentran dentro de la fecha de vencimiento.
Toda la información posterior a la donación debe registrarse y mantenerse.
Debe existir un sistema para reaccionar en consecuencia y a tiempo para
eliminar de la distribución los productos que no hayan caducado a fin de
garantizar la seguridad de los destinatarios.
164
Los destinatarios de cualquier producto identificado en el proceso de
retrospectiva deben recibir asesoramiento sobre el riesgo de haber
contraído una enfermedad por los productos potencialmente contaminados
y se les debe ofrecer pruebas de marcadores de enfermedades, consulta y
tratamiento médico, si está indicado. En el caso del plasma utilizado para
el fraccionamiento, se debe notificar al fabricante del medicamento en
caso de retrospectiva ( 3 ).
4. Personal
Debe haber suficiente personal disponible y calificado para realizar sus
tareas. Deben tener las calificaciones y la experiencia adecuadas y deben
recibir capacitación inicial y continua para garantizar la calidad y la
seguridad de la sangre y los componentes sanguíneos.
Solo las personas que sean competentes en el proceso de fabricación y que
hayan leído y entendido todos los procedimientos operativos estándar
relevantes deben participar en los procesos de fabricación y distribución,
incluidos la recolección, el control de calidad y la garantía de calidad.
4.1 Organización y responsabilidades

Las tareas y responsabilidades deben estar claramente documentadas y
entendidas. El personal debe tener descripciones de trabajo claras, actualizadas y
escritas. Debe haber un organigrama que muestre la estructura jerárquica del
establecimiento de sangre con una clara delimitación de las líneas de
responsabilidad y de presentación de informes.
El personal clave incluye las siguientes funciones y sus suplentes:
— una “persona responsable” (ver funciones y calificaciones a
continuación);
— un gerente de procesamiento u operaciones, responsable de todas las
actividades de procesamiento y operaciones;
— un gerente de control de calidad, responsable de todas las actividades
de control de calidad;
— un gerente de aseguramiento de la calidad, que informa los hallazgos o
problemas de calidad directamente a la persona responsable y está
facultado para interrumpir las operaciones si no se cumplen las
expectativas de calidad y seguridad;
— un médico con la responsabilidad de garantizar la seguridad de los
donantes y la seguridad de los componentes sanguíneos distribuidos.
El establecimiento de transfusión debe designar a una “persona
responsable” que será responsable de:
— asegurar que se sigan los criterios de selección de donantes aprobados;
— asegurarse de que cada unidad de sangre o sus componentes haya sido
recolectada, analizada, procesada, almacenada y distribuida de
conformidad con las reglamentaciones nacionales vigentes;
— proporcionar información a la autoridad nacional competente;
165
— asegurarse de que se lleva a cabo la formación inicial y continua
requerida del personal;
— asegurarse de que existe un sistema de gestión de la calidad y un
sistema de hemovigilancia (que garantiza la trazabilidad y la
notificación de eventos y reacciones adversos graves) en el
establecimiento de sangre.
La persona responsable debe cumplir con los requisitos de calificación de
acuerdo con las reglamentaciones nacionales, o debe cumplir con las
siguientes condiciones mínimas de calificación:
• Debe poseer un diploma, certificado u otra prueba de calificación
formal en el campo de las ciencias médicas o biológicas otorgado al
finalizar un curso de estudios universitarios o un curso reconocido como
equivalente.
• Debe tener experiencia práctica en áreas relevantes, preferiblemente
durante al menos dos años, en uno o más establecimientos que estén
autorizados para realizar actividades relacionadas con la recolección,
análisis, preparación, almacenamiento y distribución de sangre y
componentes sanguíneos.
En función de la legislación nacional, es posible que sea necesario
comunicar a la ANR el nombre de la persona responsable.
El gerente de control de calidad y el gerente de procesamiento o de
operaciones deben ser personas diferentes que funcionen de manera
independiente. El gerente de control de calidad es responsable de
garantizar que existan sistemas y protocolos de calidad apropiados para la
liberación segura de todos los materiales, equipos, reactivos y sangre y
El gerente de procesamiento o de operaciones es responsable de garantizar
que existan procesos y procedimientos técnicos y de fabricación
apropiados para la producción de sangre o componentes sanguíneos.
El médico debe tener un título médico pertinente otorgado al finalizar un
curso de estudios universitarios y debe tener cualquier registro o licencia
que exija la autoridad nacional.
Las responsabilidades deben delegarse únicamente en personas que hayan
sido capacitadas para la tarea. La delegación debe hacerse por escrito y
debe revisarse periódicamente.
4.2 Formación
El personal debe recibir una formación inicial y continua adecuada a sus
tareas específicas. Esta capacitación debe ser realizada por personal
calificado o capacitadores y debe seguir programas escritos
preestablecidos. Deben existir programas de capacitación aprobados que
también deben incluir:
166
— principios pertinentes de la medicina transfusional;
— BPF;
— conocimientos pertinentes en microbiología e higiene.
La capacitación debe documentarse y los registros de capacitación deben
conservarse.
4.2.1 Formación inicial

Los programas para la formación inicial del personal recién contratado o
del personal que asume nuevas funciones deben tener en cuenta todas las
tareas y procedimientos pertinentes, incluidos temas generales como
garantía de calidad, GMP y sistemas informáticos. Los mismos temas y
principios se aplican a la formación destinada a reincorporar al personal
después de una ausencia prolongada del lugar de trabajo. Los plazos deben
estar definidos.
Los registros de capacitación deben identificar al menos al capacitador,
todas las tareas especificadas (incluidos los procedimientos operativos
estándar pertinentes) y cuándo se completó la capacitación. Los registros
deben estar firmados tanto por el alumno como por el capacitador. Al
completar la capacitación, el personal debe ser competente en las tareas en
las que ha sido capacitado. Si se utiliza una base de datos, el perfil de
capacitación del personal debe actualizarse anualmente.
4.2.2 Formación continua

Deben existir programas de formación continua (formación teórica y/o
práctica) para garantizar que el personal mantenga las habilidades para
llevar a cabo las tareas asignadas. Estos programas de formación deberían
tener en cuenta los avances técnicos y científicos. La capacitación también
debe incluir cualquier cambio en los procedimientos operativos estándar y
los requisitos de personal. Tanto los cursos de formación internos como
los externos pueden ser útiles aquí.
4.2.3 Competencia
La competencia general del personal es el resultado de la educación, la
experiencia y la formación. Como factor clave para la calidad y seguridad
de la sangre y los productos sanguíneos, la competencia debe evaluarse
cuidadosamente y monitorearse continuamente.
Una vez completada la formación inicial, se debería evaluar y documentar
la competencia del personal. Después de determinar la competencia
inicial, debe haber una evaluación periódica de la competencia. Los
contenidos de los programas de formación y su eficacia deben revisarse y
evaluarse periódicamente.
4.3 Higiene personal

Todo el personal, previo a su contratación y durante su empleo, según
corresponda, deberá someterse a exámenes de salud. Cualquier persona
que se muestre en cualquier momento a
167
tiene una enfermedad o lesiones abiertas que pueden afectar
negativamente la calidad de los productos y/o la seguridad de los donantes
deben ser excluidos de los procesos de fabricación del establecimiento
hasta que la condición de esa persona ya no se considere un riesgo.
Todo el personal debe estar capacitado en higiene personal. En particular,
se debe instruir al personal para que se lave y desinfecte las manos antes,
durante y después de actividades como la extracción y producción de
sangre.
Debe prestarse especial atención a la necesidad de proteger a los donantes,
empleados y productos de la contaminación, especialmente con sangre y
cualquier otro material de origen humano.
Para garantizar la protección de los productos, los donantes y los
empleados contra la contaminación, el personal debe usar ropa protectora
limpia adecuada para las tareas que realiza. La ropa de protección sucia, si
es reutilizable, debe almacenarse en un recipiente cerrado separado hasta
que se lave correctamente y, si es necesario, se desinfecte o esterilice.
Cuando corresponda, se deben usar guantes desechables o estériles cuando
se manipulen elementos que puedan entrar en contacto con sangre o
No se debe permitir fumar, comer, beber, masticar y cuidar plantas,
alimentos, bebidas, material para fumar y medicinas personales en áreas
utilizadas para la producción, prueba, almacenamiento o distribución, o en
otras áreas donde puedan afectar negativamente la calidad del producto.
Los procedimientos de higiene personal, incluido el uso de ropa y equipo
de protección adecuados, deben aplicarse a todas las personas que
ingresen a las áreas de producción.
5. Documentación
La documentación de procedimientos y registros es esencial para el
sistema de garantía de calidad. Asegura que el trabajo se realice de manera
estandarizada y uniforme y garantiza la trazabilidad de todos los pasos.
Las instrucciones escritas deben incluir todos los métodos y
procedimientos aplicables y deben ser accesibles a todo el personal
autorizado.
5.1 Procedimientos y registros operativos estándar

Todos los procedimientos críticos, como la compra y recepción de materias
primas, la selección de donantes, la extracción de sangre, la preparación de
componentes sanguíneos, las pruebas de laboratorio y las pruebas de control
de calidad asociadas, el etiquetado del producto, el almacenamiento, la
liberación, el despacho, el envío y el retiro de los productos finales. — debe
especificarse en instrucciones escritas apropiadas de acuerdo con los
principios de GMP y las reglamentaciones nacionales pertinentes. Seguro de
calidad
168
procedimientos tales como investigaciones de quejas, gestión de
desviaciones, retirada de productos no conformes, control de cambios y
control de documentos también deben especificarse en instrucciones
escritas.
Todas las actividades deben llevarse a cabo de acuerdo con los
procedimientos operativos estándar. Los procedimientos operativos
estándar y los procesos deben revisarse y actualizarse regularmente según
sea necesario para mejorar la calidad de los productos y servicios
entregados. El proceso de revisión de documentos debe estar
documentado.
5.1.2 Registros
Cada actividad que pueda afectar la calidad de la sangre y los componentes
sanguíneos debe documentarse y registrarse en el momento en que se lleva a
cabo. Las actividades críticas deben verificarse dos veces, ya sea por una segunda
persona o electrónicamente. Debe haber documentación para garantizar que el
trabajo se realice de manera estandarizada de acuerdo con los procedimientos
operativos estándar y que todos los pasos críticos del proceso sean rastreables,
especialmente aquellos que tienen el potencial de afectar la calidad del producto.
La documentación debe permitir que todos los pasos y todos los datos sean
confirmados por una revisión independiente. Toda la documentación debe indicar
la persona que realiza la acción, la fecha de la acción y el equipo utilizado en la
acción, cuando corresponda.
Los registros deben ser legibles, precisos, confiables y una representación fiel de
los resultados y las entradas. La legibilidad de los registros es de gran
importancia. La entrada manuscrita de datos debe ser clara. Las correcciones a
cualquier registro deben hacerse de manera que permitan la lectura y revisión de
la entrada anterior, la corrección, la fecha de corrección y la persona responsable
de la corrección.
Los registros críticos de fabricación y pruebas de laboratorio deben ser

revisados con frecuencia por el gerente u otra persona designada para
verificar que estén completos, legibles y, cuando corresponda, precisos.

Todos los documentos deben estar dispuestos de manera ordenada con un
título único y un número de referencia, y deben indicar la versión y la
fecha de vigencia. El contenido del documento debe ser claro y no debe
incluir información superflua. El título, la naturaleza, el propósito y el
alcance deben estar claramente definidos. Los documentos deben ser
revisados, aprobados, firmados y fechados por personas autorizadas. Una
pista de auditoría debe indicar la persona responsable de cada paso del
control de documentos.
5.2.1 Gestión de documentos

Debe existir un sistema de gestión de documentos. Los documentos que
describen los pasos de fabricación específicos u otros pasos críticos deben ser
fácilmente accesibles.
169
disponible para el personal que realiza estas tareas. Se debe establecer un
procedimiento operativo estándar de control de documentos para el
desarrollo, revisión, aprobación, distribución, implementación, revisión y
archivo de documentos. Cuando se ha revisado un documento, el sistema
de gestión de documentos debe funcionar de tal manera que evite el uso
involuntario de documentos que han sido reemplazados.
Debe existir un registro de la distribución de cada documento que también
muestre al menos las áreas de trabajo o tareas afectadas por el documento.
Todos los cambios en los documentos deben tomarse en cuenta con
prontitud y deben ser revisados, fechados y firmados por una persona
autorizada para hacerlo. Los procedimientos operativos estándar deben
diseñarse, desarrollarse y aprobarse, y el personal debe capacitarse de
manera consistente antes de la implementación.
5.2.2 Retención y archivo de registros

Todos los registros, incluidos los datos sin procesar, que son críticos para
la seguridad y la calidad de la sangre o los componentes sanguíneos,
deben conservarse en un área de almacenamiento segura de acuerdo con
las reglamentaciones nacionales, o preferiblemente durante al menos 10
años. Las ANR, los requisitos internacionales o los acuerdos contractuales
específicos pueden exigir un período más prolongado para la conservación
de los registros. Los registros de los donantes aplazados de forma
permanente deben conservarse indefinidamente.
Los procedimientos operativos estándar obsoletos también deben
mantenerse en un sistema de archivo histórico. Los documentos deben
archivarse en un área segura y deben estar fácilmente accesibles para su
recuperación por parte del personal autorizado si es necesario. El proceso
de archivo y recuperación, especialmente si se utilizan sistemas
informáticos, debe validarse para garantizar que toda la información pueda
recuperarse y leerse en cualquier momento hasta el final del período de
retención requerido.
6. Locales y equipamientos
6.1 Locales
Los locales deben estar ubicados, construidos, adaptados y mantenidos de
acuerdo con las operaciones que se van a realizar en ellos. Los locales deben
estar diseñados para permitir una limpieza y un mantenimiento efectivos a fin
de minimizar el riesgo de contaminación. El flujo de trabajo debe diseñarse y
organizarse para permitir un flujo lógico de personal, donantes y productos a
fin de minimizar el riesgo de errores. Las áreas de trabajo no deben utilizarse
como pasillos o áreas de almacenamiento.
Las áreas auxiliares deben estar separadas del área de evaluación de
donantes y de las áreas de selección, recolección y fabricación. Las
instalaciones de aseo y retrete y, si es necesario, las instalaciones para
cambiarse o comer deben mantenerse en condiciones higiénicas y
ordenadas.
170
Las áreas de producción, prueba y almacenamiento deben estar protegidas
contra la entrada de personas no autorizadas.
La iluminación, la temperatura, la humedad y la ventilación deberían ser
adecuadas y no deberían afectar negativamente a la producción o el
almacenamiento. Los locales deben estar diseñados y equipados de
manera que ofrezcan la máxima protección contra la entrada de animales,
incluidos los insectos.
Los locales deben mantenerse y limpiarse cuidadosamente (véanse las
secciones 6.2.2 y 6.2.3) y, cuando corresponda, desinfectarse de acuerdo
con los procedimientos operativos estándar detallados por escrito. Se
deben conservar los registros de limpieza.
6.1.2 Áreas donantes

El área para donantes de sangre debe estar separada de todas las áreas de
producción y análisis.
El diseño de las instalaciones debe ser adecuado para la realización de las
operaciones y debe permitir el flujo lógico de donantes, en una sola
dirección si es posible, de modo que los donantes que hayan pasado por
recepción, selección y donación no tengan que regresar a un área anterior.
El área de selección de donantes debe permitir que se realicen entrevistas
personales confidenciales con la debida consideración de la seguridad de los
donantes y el personal.
Las salas de descanso y refrigerio para los donantes deben estar separadas
de las áreas de donación o almacenamiento.
6.1.3 Áreas de producción

El procesamiento de sangre debe llevarse a cabo en instalaciones
adecuadas que sean adecuadas para el propósito. El área donante y las
áreas de producción y prueba deben estar separadas entre sí.
Siempre que sea posible, se deben utilizar sistemas cerrados. El uso de un
dispositivo de conexión estéril validado crea un sistema funcionalmente
cerrado.
Cuando el uso de un sistema cerrado no es posible o no es apropiado, se debe
minimizar el riesgo de contaminación o contaminación cruzada. Por lo tanto,
las instalaciones utilizadas para el procesamiento de componentes sanguíneos
en un proceso abierto deben diseñarse y calificarse como un ambiente de
grado A con antecedentes de grado B, tal como se define en las GMP de la
OMS para productos farmacéuticos estériles ( 12 ). Un entorno menos estricto
puede ser aceptable si la preparación del producto se combina directamente
con medidas de seguridad adicionales, como la transfusión inmediata dentro
de un período de tiempo definido y limitado después del procesamiento, o
colocar el producto inmediatamente en condiciones de almacenamiento que
prohíban el crecimiento microbiano. El personal que realiza el procesamiento
abierto debe usar ropa adecuada (es decir, batas, máscaras o guantes
adecuados) y debe
171
recibir capacitación regular en manipulaciones asépticas. El
procesamiento aséptico debe ser validado. Los protocolos de monitoreo
ambiental deben ser aplicados y evaluados por la unidad de aseguramiento
de la calidad.
Las instalaciones utilizadas para el procesamiento de componentes
sanguíneos deben mantenerse en condiciones higiénicas y limpias. Se
debe considerar el monitoreo de la carga de contaminación microbiológica
para superficies y entornos de equipos críticos cuando corresponda, de
acuerdo con una evaluación del proceso basada en el riesgo. Los registros
deben estar disponibles.
Cada área de procesamiento y almacenamiento debe estar asegurada
contra la entrada de personas no autorizadas y debe usarse solo para el
propósito previsto.
6.1.4 Áreas de almacenamiento
Las áreas de almacenamiento deben proporcionar el espacio adecuado y

deben estar dispuestas de manera que permitan la colocación seca y
ordenada de los materiales almacenados.
Las condiciones de almacenamiento deben controlarse, monitorearse y
documentarse para demostrar el cumplimiento de las especificaciones. Se
debe garantizar y documentar la distribución equitativa de la temperatura
en toda la instalación de almacenamiento. Esto es particularmente
importante para los materiales críticos utilizados en el procesamiento de
sangre y componentes sanguíneos. Los controles de temperatura deben
llevarse a cabo y registrarse al menos una vez al día. Las alarmas
apropiadas en los límites de temperatura superior e inferior deben estar
presentes y deben verificarse periódicamente; los cheques deben ser
registrados. Las acciones apropiadas a tomar cuando hay una alarma
deben definirse por escrito.
El almacenamiento intermedio y el transporte deben realizarse en
condiciones definidas para garantizar que se cumplen las especificaciones.
Las áreas de almacenamiento deben proporcionar una segregación efectiva
de los materiales o componentes en cuarentena y liberados. Debe haber un
área separada para componentes y materiales rechazados.
6.1.5 Laboratorios
Los laboratorios de ensayo deberían diseñarse y construirse de modo que

se reduzca al mínimo el riesgo de errores y contaminación. Las áreas de
laboratorio deben estar separadas de las áreas de procesamiento y
almacenamiento del producto final. Cuando la tecnología de prueba de
amplificación de ácido nucleico (NAT) lo justifique, se deben considerar
locales (salas) y sistemas de manejo de aire separados para realizar NAT.
Se debe considerar la construcción de una sala separada para el muestreo
de muestras y otra sala para la amplificación y detección de ácidos
nucleicos a fin de minimizar el riesgo de contaminación o resultados
falsos positivos de las pruebas.
172
6.1.6 Sitios de recolección móviles
Los locales para los sitios móviles de recolección deben tener un diseño
adecuado para la realización de las operaciones y deben permitir el flujo
lógico de personal, donantes y productos para minimizar el riesgo de
errores. La extracción de sangre en los sitios móviles debe planificarse
minuciosamente. Las áreas auxiliares (salas de descanso y refrigerio)
deben estar separadas de las áreas de donación o almacenamiento, pero
aún así se debe garantizar la observación de los donantes durante el
refrigerio posterior a la donación.
Antes de que se acepten las instalaciones para las sesiones de donantes
móviles, se debe evaluar su idoneidad según los siguientes criterios:
— tamaño suficiente para permitir un funcionamiento adecuado y
garantizar la privacidad de los donantes;
— seguridad para el personal y los donantes;
— ventilación, suministro eléctrico, iluminación, instalaciones para
lavarse las manos, comunicación confiable, espacio suficiente para el
almacenamiento y transporte de sangre y condiciones de temperatura
adecuadas.
Cada sitio debe tener un plan aprobado que detalle el diseño del sitio. La
instalación del sitio de recolección móvil debe llevarse a cabo de acuerdo
con el plan aprobado.
6.2 Equipo
Todo el equipo debe diseñarse e instalarse de manera que se adapte a su
propósito previsto y no debe presentar ningún peligro para los donantes, el
personal o los componentes sanguíneos. Debe permitir una limpieza eficaz
y se recomienda la desinfección de todas las superficies en contacto
directo con el sistema de bolsas.
El equipo debe ubicarse en una posición adecuada (p. ej., una balanza
debe colocarse sobre una superficie nivelada adecuada) donde no haya un
impacto negativo del entorno circundante (p. ej., la luz solar directa puede
tener un impacto en los instrumentos ópticos, como los sistemas de
aféresis o las balanzas).
6.2.2 Mantenimiento
El mantenimiento, la limpieza y la calibración deben realizarse con
regularidad y deben registrarse. El mantenimiento del equipo debe
realizarse a intervalos de acuerdo con un programa documentado.
Los programas de mantenimiento deben establecerse sobre la base de las
actividades de calificación. Los intervalos deben definirse de acuerdo con las
instrucciones del fabricante del equipo. Cuando los intervalos no estén
definidos por el fabricante del equipo, el mantenimiento debe realizarse al
menos una vez al año. Pueden definirse diferentes intervalos sobre la base de
un riesgo
173
evaluación. Si el fabricante no recomienda actividades regulares de
mantenimiento, al menos se debe realizar un control funcional de acuerdo con
los procedimientos documentados. Todas las actividades de mantenimiento
deben estar documentadas. Los informes de mantenimiento de los servicios
técnicos externos deben ser revisados y refrendados por el personal del
establecimiento de sangre para decidir si es necesario tomar medidas como
resultado del resultado del mantenimiento. Los documentos de mantenimiento
deben incluir información suficiente para determinar qué tipos de controles se
han realizado.
También se debe realizar el mantenimiento de los equipos que no se usan
con regularidad, incluidos los sistemas de respaldo.
Las instrucciones de uso, mantenimiento, servicio, limpieza y
desinfección deben estar disponibles en un idioma que el usuario entienda.
Deben existir procedimientos escritos para cada tipo de equipo, detallando
las acciones a tomar cuando ocurren fallas o fallas. El equipo defectuoso,
o el equipo que no está en servicio, debe etiquetarse claramente y, si es
posible, retirarse del área de trabajo.
El mantenimiento de los dispositivos de conexión estériles debe incluir una
verificación de la resistencia a la tracción. Además, dado que es una pieza de
equipo muy crítica, debe haber controles funcionales regulares de la
integridad de la soldadura de la tubería.
En general, las pruebas funcionales también deben considerarse para otros
equipos, como las balanzas antes de su uso después de que se hayan
movido o transportado a un sitio móvil.
Debe existir un programa de mantenimiento regular, incluidos los
intervalos apropiados, para todos los equipos o sistemas de laboratorio
críticos. Se debe implementar un procedimiento para liberar el equipo
después del mantenimiento o intervención.
Si el mantenimiento se subcontrata (por ejemplo, al proveedor), el trabajo
debe documentarse. El equipo debe evaluarse para determinar si todavía
es capaz de cumplir con el rendimiento esperado antes de volverlo a poner
en servicio para la fabricación de componentes sanguíneos.
6.2.3 Limpieza
Los procedimientos de limpieza deben establecerse y describirse en un
procedimiento operativo estándar. La limpieza del equipo debe tener en
cuenta las instrucciones del fabricante. Se recomienda un programa de
limpieza y desinfección regular, si es necesario, para todas las superficies en
contacto directo con el sistema de bolsas (p. ej., centrífuga, separador,
estantes de almacenamiento).
Se deben utilizar soluciones desinfectantes con actividad antimicrobiana
suficiente y aprobada. Debe establecerse un plan de limpieza que
especifique los intervalos y métodos de limpieza que se utilizarán para los
diferentes equipos y
174
local. Los procedimientos de limpieza no deben tener un impacto negativo en
el equipo o los componentes sanguíneos. Las actividades de limpieza deben
documentarse.
6.2.4 Calibración
Los instrumentos de medición y los sistemas de medición utilizados para
la extracción y posterior separación de la sangre y para las pruebas de
control de calidad deben calibrarse periódicamente de acuerdo con las
instrucciones del fabricante. La calibración debe llevarse a cabo y
documentarse de acuerdo con los procedimientos operativos estándar
establecidos y las reglamentaciones nacionales. Es necesario calibrar
periódicamente las sondas de temperatura (p. ej., en frigoríficos), pipetas,
balanzas, dispositivos de cronometraje y dispositivos de
hemoglobinómetro (usando sangre de control y/o cubetas del fabricante).
Los dispositivos utilizados para la calibración, como el peso de control
utilizado para la calibración de balanzas, deben certificarse en cuanto a
precisión (mediante pruebas con un estándar conocido). Si la calibración
consiste en utilizar un enfoque de medición de comparación con un
segundo dispositivo, se debe definir la desviación máxima permitida entre
las dos mediciones.
6.3 Sistemas informatizados

Un sistema computarizado puede describirse como una unidad funcional
que consta de una o más computadoras y dispositivos periféricos de
entrada y salida asociados, y software asociado que usa almacenamiento
común para todo o parte de un programa y para todas las partes de los
datos necesarios para la ejecución de el programa ( 9 ). Un sistema
computarizado ejecuta programas escritos por el usuario o designados por
el usuario, manipula datos designados por el usuario (incluidas
operaciones aritméticas y operaciones lógicas) y puede ejecutar programas
que se modifican a sí mismos durante su ejecución. Un sistema
informático puede ser una unidad independiente o puede constar de varias
unidades interconectadas.
El hardware y el software deben estar protegidos contra usos o cambios no
autorizados.
Los sistemas computarizados críticos deben validarse antes de su uso. El
sistema se considera crítico si:
— está directamente relacionado con el proceso de toma de decisiones
para la fabricación de hemoderivados, análisis de sangre o
hemoderivados (donante/receptor), etiquetado y liberación;
— se utiliza para manejar o manipular la información relacionada;
— tiene un impacto en la calidad del producto, la gestión de la
información, el almacenamiento o las herramientas para la toma de
decisiones y el control operativo.
La revalidación periódica o los controles anuales para garantizar la
fiabilidad deben realizarse sobre la base de una evaluación de riesgos.
175
Deben existir procedimientos para cada tipo de software y hardware,
detallando la acción a tomar cuando ocurren fallas o mal funcionamiento.
Debe existir un procedimiento de respaldo para evitar la pérdida de
registros en caso de tiempo de inactividad esperado o inesperado o fallas
en la función. El proceso de archivo y recuperación debe validarse para
garantizar la precisión de los datos almacenados y recuperados.
Una vez en operación de rutina, los sistemas informáticos críticos deben
mantenerse en un estado validado. Cualquier cambio debe manejarse a
través del sistema de control de cambios formal que incluye actividades de
calificación y/o validación. Se debe revisar la documentación aplicable y
se debe capacitar al personal antes de que el cambio se introduzca en el
uso rutinario. Cualquier actualización de software debe evaluarse con
anticipación y debe haber procedimientos para validar o verificar la
aceptabilidad de la instalación de la actualización.
La entrada manual de datos críticos, como los resultados de las pruebas de
laboratorio, debe requerir una verificación y publicación independientes
por parte de una segunda persona. Cuando se utiliza un sistema
computarizado, debe garantizarse un registro de auditoría.
7.1 Calificación del equipo
Todo el equipo debe ser calificado y utilizado de acuerdo con
procedimientos validados.
Los equipos nuevos y reparados deben cumplir con los requisitos de
calificación cuando se instalan y deben ser autorizados antes de su uso.
Los resultados de la calificación deben documentarse.
El alcance de la calificación depende de la naturaleza crítica y la
complejidad del equipo. Para algunos equipos, la calificación y la
calibración de la instalación pueden ser suficientes. Los equipos más
complejos pueden necesitar un enfoque más completo para la calificación
y validación y deben incluir los instrumentos, las operaciones asociadas y
el software involucrado.
10 ) y en las recomendaciones sobre el plan maestro de validación del
Esquema de Cooperación de Inspección Farmacéutica (PIC/S) se
proporciona más orientación sobre la calificación y la validación .
calificación de instalación y operación, validación de proceso no estéril,
validación de limpieza ( 11 ).
7.2 Validación de procesos de fabricación

Todos los procesos críticos en la fabricación de sangre y componentes
sanguíneos deben validarse antes de su implementación de acuerdo con un
protocolo predefinido de pruebas y criterios de aceptación. Los procesos
críticos incluyen donantes
176
selección y determinación de la idoneidad, preparación de componentes,
pruebas de donantes para enfermedades infecciosas (ver también la
sección 7.3), tipificación sanguínea ABO y detección de anticuerpos
cuando corresponda (p. ej., para concentrados de glóbulos rojos),
etiquetado, almacenamiento y distribución.
Se deben realizar estudios de validación, incluido el muestreo basado en
estadísticas cuando sea factible, para garantizar que los productos se
produzcan con características de calidad consistentes. Los criterios de
aceptación deben basarse en un conjunto definido de especificaciones para
cada componente sanguíneo, incluido un conjunto de pruebas de control
de calidad, como la medición del peso en relación con el volumen, las
células sanguíneas residuales (según las especificaciones del producto), la
hemoglobina y los factores de coagulación pertinentes ( ej., Factor VIII)
y/o contenido total de proteína/IgG, cuando corresponda, establecido por
el establecimiento de sangre o la ANR (véanse también las secciones 9.4.3
y 9.6). Los datos deben estar disponibles para garantizar que el producto
final pueda cumplir con las especificaciones.
Asimismo, los sistemas de aféresis, incluido el software, deben ser
calificados y mantenidos. Los procedimientos de aféresis deben ser
validados. Los criterios de validación con respecto a la calidad de los
componentes sanguíneos pueden, dependiendo del producto, incluir peso,
rendimiento, contenido de glóbulos blancos residuales, hemoglobina y
factores de coagulación relevantes. Los estudios de validación de nuevos
procedimientos de aféresis también deben evaluar los posibles riesgos de
activación de los sistemas de coagulación, fibrinólisis y complemento
potencialmente inducidos por el material en contacto con la sangre.
Dichos estudios generalmente los realiza el fabricante de los sistemas de
aféresis para respaldar la concesión de licencias por parte de las
autoridades reguladoras.
7.3 Elección de un sistema de prueba adecuado

para detectar enfermedades infecciosas
La calidad de la detección de marcadores de infección en las donaciones
de sangre depende del cumplimiento de una serie de condiciones:
• Solo se deben usar sistemas de prueba diseñados y validados para la
detección de donantes de sangre. No se deben utilizar otros sistemas,
como las pruebas validadas únicamente con fines de diagnóstico.
• Todos los sistemas de prueba deben ser validados por el fabricante.
• Antes de implementar un sistema de prueba para análisis de rutina, el
laboratorio debe probar mediante validación que se cumplen las
especificaciones del fabricante (en principio, esto también se aplica si se
utilizan pruebas internas).
• El laboratorio debe demostrar que, en la aplicación rutinaria de los
sistemas de prueba, se alcanza el rendimiento especificado y se
mantiene consistentemente.
El cribado de las donaciones de sangre generalmente requiere que dichos
sistemas de prueba apunten a una alta sensibilidad, aunque esto puede
lograrse a expensas de la especificidad. Aunque esto puede resultar en una
mayor proporción de falsos
177
resultados positivos, es importante garantizar que todos los componentes
con resultados de prueba positivos verdaderos se detecten y no se liberen.
En el caso de nuevas pruebas o técnicas, deben establecerse
especificaciones precisas analizando muestras de poblaciones apropiadas
(p. ej., donantes, receptores, receptores seroconvertidos) y comparando los
resultados generados por el sistema de prueba existente y el nuevo.
La validación de un sistema de prueba involucra cuatro elementos
principales:
— reactivos de ensayo que deben incluir material de control de calidad (por
ejemplo,
muestra de control de calidad, muestra de control de calidad negativa,
calibradores);
- equipo;
— software, si procede;
— procedimiento y manipulación (método de prueba).
Los registros de validación no solo deben presentar pruebas de que se
cumplen el alcance y las especificaciones deseadas, sino que también
deben brindar descripciones precisas de todo el material clave, el equipo
clave y las condiciones de procesamiento (p. ej., temperatura y tiempo de
incubación, rondas por minuto en centrifugación). Además, las
instrucciones para la manipulación y el procesamiento, mediante las
cuales se cumplen las especificaciones del ensayo, deben ponerse por
escrito y deben proporcionarse con el sistema de prueba.
Las especificaciones del sistema de prueba que debe establecer y/o
cumplir el fabricante son:
— especificidad;
— sensibilidad;
— precisión (grado de cercanía de las mediciones al valor real);
— repetibilidad (réplicas de series);
— reproducibilidad (réplicas de series, variación por operador, por día o
por lote de reactivos);
— interferencias conocidas (por ejemplo, sueros hemolíticos, sueros
lipémicos);
— límites inferior y superior de detección (dilución en serie).
Además de probar las poblaciones de donantes/receptores apropiados, se
deben usar materiales de referencia apropiados para definir las
especificaciones de rendimiento de un sistema de prueba. Estos materiales
de referencia deben ser trazables al estándar internacional de la OMS o
reactivos de referencia, cuando estén disponibles para un marcador
específico.
La documentación necesaria debe estar disponible para cada sistema de
prueba y debe incluir al menos la siguiente información:
— una descripción del sistema de prueba (reactivos, controles,
dispositivos, etc.), equipo y diluyentes (si procede);
- las instrucciones de seguridad;
178
— una descripción del principio de ensayo;
- especificaciones;
— una descripción del procedimiento de muestreo, plan de muestreo,
manejo de muestras y procedimiento de prueba;
— controles de calidad internos (positivos y negativos), realizados con
cada serie de muestras de donantes;
— material de calibración recomendado y frecuencia de calibración (por
ejemplo, cambio de lote de reactivo);
— lectura primaria de la medición (formato, por ejemplo, densidad
óptica);
— interpretación de la medición y/o conversión a resultado;
— criterios de aceptación, corte, valores de referencia, límites, zona pro,
zona gris.
Cuando sea factible, el sistema de prueba debe ser aprobado por la NRA
para el análisis de sangre.
7.4 Validación del rendimiento del ensayo

Además de la validación del sistema de prueba por parte del fabricante, se
requiere una validación in situ del sistema de prueba en el laboratorio
antes de su uso en pruebas de rutina. Esta validación debe demostrar que:
— el laboratorio cumple las especificaciones de rendimiento del sistema
establecidas por el fabricante del kit;
— el personal de laboratorio esté completamente instruido, capacitado y
sea competente para operar el sistema de prueba.
Antes del primer uso, los equipos críticos, incluidos los sistemas
informáticos relacionados, deben calificarse minuciosamente. La
calificación de la instalación, la calificación operativa y la calificación del
desempeño deben llevarse a cabo y documentarse completamente. Este
trabajo puede involucrar a proveedores y/o terceros. Se recomienda
enfáticamente que cualquier calificación de desempeño sea realizada por
el usuario final (y no por un tercero) ya que esto pretende demostrar que el
proceso funciona según lo diseñado.
Además, se requiere una demostración que muestre que las
especificaciones de rendimiento del sistema de prueba se cumplen
constantemente en las pruebas de donantes de rutina. Los medios por los
cuales esto puede lograrse son:
— inclusión de materiales de control de calidad internos y externos con
cada serie de pruebas;
— muestras previamente analizadas recolectadas para su uso como panel
interno para el control de calidad periódico en proceso;
— monitorear las mediciones de los controles (por ejemplo, gráficamente
usando un diagrama de Levi-Jennings);
— establecer estadísticamente la desviación estándar de las mediciones de
control;
179
— implementación de reglas de desviación (rango de advertencia, rango
de control, reglas de Westgard) para regir las acciones correctivas;
— seguimiento de las tendencias en las mediciones de control sobre
patrón externo o material de referencia;
— participación exitosa en esquemas de evaluación externa de la calidad
(ensayos de competencia) por parte de todos los miembros calificados
del personal.
8. Gestión de materiales y reactivos

8.1 Materiales y reactivos
Solo se deben usar reactivos y materiales de proveedores aprobados que
cumplan con los requisitos y especificaciones documentados. Los
materiales y reactivos deben cumplir con los requisitos legales para
dispositivos médicos. Los procedimientos de gestión de materiales,
reactivos y suministros deben definir las especificaciones para la
aceptación de cualquier elemento que pueda influir en la calidad del
hemocomponente final. Los registros o registros de recepción de estos
materiales críticos deben indicar su aceptabilidad sobre la base de las
especificaciones definidas y deben identificar a la persona que los acepta.
8.2 Recepción y cuarentena

Se deben realizar las comprobaciones adecuadas (por ejemplo, certificados
adjuntos, fecha de caducidad, número de lote, defectos) en los productos
recibidos para confirmar que se corresponden con el pedido y cumplen con las
especificaciones. Los contenedores dañados deben revisarse cuidadosamente
para detectar posibles materiales afectados. Los materiales críticos entrantes
(como soluciones estériles, sistemas de bolsas de sangre y reactivos de
prueba) deben ponerse en cuarentena física o administrativamente
inmediatamente después de recibirlos y hasta que se liberen para su uso.
Cuando el estado de cuarentena esté garantizado por el almacenamiento en
áreas separadas, estas áreas deben estar claramente marcadas y su acceso
restringido al personal autorizado. Cuando se aplican etiquetas a los
contenedores para indicar su estado, el uso de diferentes colores puede ser
útil. Cualquier sistema que reemplace la cuarentena física (por ejemplo, un
sistema computarizado) debe brindar una seguridad equivalente.
8.3 Liberación de material de producción entrante y reactivos de

prueba
El material crítico debe recibirse en cuarentena y luego evaluarse para
determinar su aceptabilidad. Después de que se haya determinado la
aceptabilidad, una persona autorizada debe liberar los materiales para su
uso en la fabricación. La liberación real puede ser realizada por una
persona autorizada o bajo la guía de un sistema informático validado. El
criterio mínimo para la liberación debe ser la disponibilidad y verificación
de certificados u otros registros de aceptabilidad generados por el
fabricante y que contengan información suficiente para determinar la
aceptación del producto.
180
De manera similar, cada nuevo lote de kits de prueba debe ser evaluado
por el laboratorio para verificar el cumplimiento de los estándares de
rendimiento predeterminados antes de enviarlos para análisis de rutina.
Los fabricantes de materiales estériles (p. ej., sistemas de bolsas de sangre,
soluciones anticoagulantes) deben proporcionar un certificado de
autorización para cada lote. El centro de transfusión debe definir por
escrito los criterios de aceptación para dichos certificados y debe incluir al
menos el nombre del material, el fabricante, el cumplimiento de los
requisitos pertinentes (p. ej., farmacopea o reglamentos sobre dispositivos
médicos) y la confirmación de que los materiales son estériles y
apirógenos. gratis.
8.4 Almacenamiento
Los materiales y reactivos deben almacenarse en las condiciones
establecidas por el fabricante y de manera ordenada que permita la
segregación por partida o lote y la rotación de existencias. El
almacenamiento y el uso deben seguir el principio de “primero en expirar,
primero en salir” (es decir, el material que ingresó primero al
almacenamiento debe usarse primero). También es aceptable el uso de la
fecha de caducidad como técnica alternativa de gestión de inventario.
Cuando se requieran condiciones especiales de temperatura de
almacenamiento, estas deben proporcionarse, verificarse y monitorearse
periódicamente.
8.5 Trazabilidad de materiales y reactivos

Se deben mantener registros de inventario para la trazabilidad. Los
registros deben documentar qué lote o lote de materiales o reactivos se ha
utilizado para la recolección, el procesamiento o la prueba de las unidades
de sangre o los componentes sanguíneos. El inventario de suministros
críticos, como las etiquetas de donación con números de serie, debe
controlarse estrictamente para evitar confusiones o errores de etiquetado
debido a un exceso de etiquetas no controlado.
8.6 Gestión de proveedores/vendedores

Todos los materiales y reactivos relevantes para la calidad de los
productos deben comprarse u obtenerse únicamente de proveedores
calificados. La relación entre las dos partes (es decir, el que otorga el
contrato y el que acepta el contrato) debe definirse en un contrato. El
establecimiento de transfusión como contratante es responsable de evaluar
la competencia del proveedor (aceptador del contrato).
El proceso de contratación debe incluir:
— una revisión de calificación antes de la adjudicación del contrato para
garantizar que el proveedor satisfaga las necesidades organizacionales
y cumpla con los requisitos de GMP;
181
— el establecimiento de especificaciones apropiadas que definan
adecuadamente la calidad del servicio o bien;
— controles adecuados de los bienes recibidos para confirmar que
cumplen las especificaciones;
— comprobaciones para garantizar que los bienes en uso siguen
cumpliendo las especificaciones;
— notificación de cambios en los requisitos de cualquiera de las partes
antes de implementar cualquier cambio que pueda afectar la calidad de
los servicios o bienes proporcionados;
— contacto regular con los proveedores para ayudar a comprender y
resolver problemas.
9. Fabricación
9.1 Registro de donantes
Al presentarse en el establecimiento de sangre, los donantes deben
identificarse positivamente indicando su nombre completo, dirección y
fecha de nacimiento. Cada donante también debe proporcionar prueba de
un lugar de residencia permanente, incluido un número de teléfono en su
caso, para que puedan ser contactados después de la donación, si es
necesario.
Se debe proporcionar una prueba de identidad con una fotografía, como una
cédula de identidad, pasaporte o licencia de conducir, especialmente en el
caso de los donantes por primera vez. Debe repetirse una verificación
cuidadosa de la identidad del donante antes de cada paso que sea relevante
para la calidad de los productos y la seguridad de los donantes, pero al menos
antes de la selección del donante y la venopunción.
Si se utilizan bases de datos electrónicas para mantener la información de
los donantes, se deben implementar verificaciones dobles u otro método
validado para confirmar la precisión de la información ingresada
manualmente.
9.2 Selección de donantes

La sangre y los componentes sanguíneos deben obtenerse de donantes sanos
que se seleccionan cuidadosamente mediante un proceso sistemático y
validado que consiste en la revisión de la evaluación de la salud del donante,
el historial de comportamiento social (el cuestionario del donante) y el
examen médico. Esta evaluación, junto con una revisión de los resultados de
la prueba de laboratorio de detección de enfermedades infecciosas, debe
usarse para asegurarse, antes de la liberación de cualquier componente
sanguíneo, de que el donante no presente un mayor riesgo de transmisión de
agentes infecciosos. Las ARN son fundamentales para establecer un marco
armonizado para los criterios de selección de donantes, teniendo en cuenta los
tipos de productos, los riesgos infecciosos relevantes y los datos
epidemiológicos para la prevalencia de la enfermedad en el país. La revisión
de estos datos combinados puede usarse para desarrollar criterios de selección
de donantes. La ANR también debería ser parte de
182
cualquier proceso de toma de decisiones destinado a modificar los
procedimientos de selección de donantes y pruebas de donación.
Los organismos reguladores y las organizaciones profesionales han
publicado, respectivamente, reglamentos y recomendaciones sobre los
criterios para la selección de donantes de sangre total y componentes
sanguíneos (véase, por ejemplo, la Guía del Consejo de Europa para la
preparación, uso y control de calidad de componentes sanguíneos ) que se
puede utilizar como referencia ( 13 ). Tal orientación Los documentos
también explican los puntos críticos que deben tenerse en cuenta al
procesar sangre y componentes sanguíneos.
Siempre que sea posible, las donaciones de sangre deben recolectarse a
través de un sistema de donación que involucre a donantes regulares y
repetidos. La obtención de sangre de donantes habituales y repetidos es
una contribución importante para garantizar una información médica
histórica óptima sobre los donantes y, por lo tanto, para detectar posibles
factores de riesgo.
9.2.1 Vigilancia epidemiológica de la población donante

Para garantizar una seguridad óptima a largo plazo de los componentes
sanguíneos, los establecimientos de sangre deben mantener una vigilancia
epidemiológica continua de la población de donantes. El objetivo de esta
vigilancia es conocer, con la mayor precisión posible, la prevalencia e incidencia,
y sus respectivas tendencias, de marcadores infecciosos relevantes para la
seguridad de los componentes sanguíneos. Esto permite que se tomen
contramedidas de manera oportuna. El sistema debe ser capaz de recopilar datos
epidemiológicos no solo a nivel nacional o regional, sino también entre las
poblaciones de donantes que proporcionan sangre en establecimientos de sangre
individuales dentro de un país o región. Se debe tener en cuenta los patrones de
viaje de la población de donantes con respecto a la posible transmisión de
enfermedades infecciosas (es decir, malaria, enfermedad de Chagas, vECJ, etc.).
La información de vigilancia epidemiológica se puede utilizar además:

— detectar, entre las poblaciones de donantes de varios centros de
recolección, las diferencias que pueden estar asociadas con diferencias
objetivas en los marcadores virales dentro de las poblaciones de
donantes;
— detectar diferencias en los procesos de selección y cribado de donantes
en los centros de recogida;
— detectar tendencias en los marcadores infecciosos que pueden reflejar
un cambio en la tasa de marcadores virales en la población o una
posible desviación en la selección de donantes o el proceso de
detección en sitios de recolección específicos;
— evaluar la pertinencia de cualquier medida preventiva, como un proceso de

selección de donantes reforzado, criterios de aplazamiento adicionales o la
aplicación de pruebas de detección adicionales para evitar la
contaminación de los componentes sanguíneos.
183
Cuando se utilizan donaciones de donantes primerizos para preparar
componentes sanguíneos, los datos epidemiológicos sobre este grupo
específico de donantes deben incluirse en la estimación del riesgo de
enfermedades infecciosas transmitidas por la sangre. Se ha demostrado
que los donantes primerizos, que ocasionalmente pueden incluir personas
que buscan la prueba, constituyen un grupo que en algunas situaciones es
más probable que tenga marcadores virales transmitidos por la sangre que
los donantes regulares que ya han pasado por un proceso de
selección/aplazamiento.
Actualmente es recomendable recolectar y analizar datos epidemiológicos en
los sitios de recolección de VIH1/VIH2, virus de la hepatitis C (VHC) y virus
de la hepatitis B (VHB), ya que históricamente representan los principales
riesgos patogénicos asociados con los componentes sanguíneos. Es
responsabilidad de la ARN definir si esta lista debe ser modificada o debe
incluir criterios adicionales como agentes infecciosos emergentes, en base a la
epidemiología local o regional. Para los tres marcadores recomendados
actualmente, solo deben registrarse, informarse y analizarse las pruebas
positivas confirmadas (es decir, las pruebas que son repetidamente reactivas
en una prueba de detección y positivas en al menos una prueba de
confirmación).
9.2.2 Información a los donantes

Se debe informar a los posibles nuevos donantes (idealmente tanto
verbalmente como por escrito) que es necesario responder preguntas sobre
su historial médico y comportamiento personal para que se pueda
determinar si son elegibles para la donación de sangre. La información
escrita puede ser un folleto que explique los riesgos infecciosos asociados
con los productos sanguíneos y el impacto del comportamiento social en
los riesgos infecciosos o los factores de riesgo infecciosos. Esta
información generalmente la proporciona un médico con licencia o una
persona calificada designada bajo la supervisión directa de un médico con
licencia. La información debe explicar claramente los criterios de
aplazamiento que excluyen a un donante de la donación de sangre o
plasma. Es importante asegurarse de que el candidato a donante entienda
bien los motivos del aplazamiento.
Se debe solicitar al candidato a donante que firme un formulario de
consentimiento informado para donar sangre en el que reconoce comprender
las responsabilidades morales y legales y los posibles riesgos asociados con la
donación de sangre, así como las complicaciones ocasionales que pueden
ocurrir. La declaración de consentimiento también debe incluir una
declaración de que el donante autoriza la liberación de su sangre y
componentes sanguíneos para transfusión o fabricación adicional.
Se debe informar a los donantes para que se comuniquen con el
establecimiento de sangre si ocurre un evento inesperado después de la
donación, como una enfermedad o el descubrimiento de nueva
información no revelada durante el examen de salud.
9.2.3 Cuestionario y entrevista
La evaluación de la entrevista de cada donante debe ser realizada por una
persona calificada que esté capacitada en el uso de los criterios de selección
de donantes utilizando un método validado.
184
Cuestionario escrito con preguntas directas si es necesario. Para obtener
información relevante y consistente sobre el historial médico del donante
(sobre enfermedades y consumo de drogas) y su salud en general, se
recomienda que el donante revise, complete y firme un cuestionario
predefinido y adaptado al tipo de donante (p. -donante de tiempo o
donante repetidor). El cuestionario debe incluir preguntas sobre el historial
médico del donante, sus hábitos de viaje, comportamientos de riesgo, uso
de medicamentos y otros tratamientos médicos. Se puede proporcionar
una lista de países para ayudar al donante a completar el cuestionario con
respecto a la residencia o el viaje anterior. De manera similar, también se
puede proporcionar una lista de medicamentos que pueden representar una
amenaza para el receptor o pueden ser una indicación de mala salud del
donante. La NRA puede proporcionar requisitos para dichas listas.
Las preguntas deben redactarse de tal manera que los donantes puedan
identificar fácilmente si gozan de buena salud. El cuestionario se puede
administrar de varias maneras, tales como:
— por una persona que lee las preguntas al donante y registra las
respuestas;
— por el donante leyendo las preguntas y registrando las respuestas;
— mediante preguntas escritas computarizadas presentadas al donante con
el donante registrando las respuestas;
— por la computadora leyendo las preguntas al donante y el donante
registrando las respuestas;
— por otros métodos validados que aseguren que el donante comprende la
pregunta, cómo responderla completamente y cómo registrar la
respuesta a la pregunta.
Debe haber un vínculo entre el donante, el cuestionario del donante y los
productos recolectados. Después de que se haya revisado el historial del
donante, los componentes recolectados deben identificarse de una manera que
vincule los productos con los registros del historial, pero manteniendo la
confidencialidad del donante. El producto debe identificarse mediante un
número de donación único vinculado al nombre del donante, pero la
información del producto no debe incluir el nombre del donante, salvo que lo
exija la NRA en casos como las donaciones autólogas.
Después de leer la información del donante y/o responder el cuestionario,
los donantes que corren el riesgo de ser portadores de una enfermedad
transmisible por la sangre deben poder excluirse de forma voluntaria y
confidencial. Dicha autoexclusión confidencial también debería ser
posible después de la donación (por ejemplo, por teléfono). Debe haber un
medio para documentar tanto el motivo del autoaplazamiento como la
determinación de la necesidad del aplazamiento temporal o permanente.
Estos registros deben conservarse de manera similar a todos los registros
de selección de donantes.
La identificación e información del donante, la entrevista de selección del
donante y la evaluación del donante deben realizarse antes de cada donación.
Las premisas
185
y el diseño del establecimiento de sangre (o la unidad móvil de
recolección) debe permitir la confidencialidad adecuada durante la
entrevista del donante y el proceso de selección para no desanimar al
donante candidato a responder preguntas sobre su comportamiento
personal o privado; de lo contrario, la seguridad de la donación de sangre
podría verse comprometida.
Deben definirse los intervalos mínimos entre dos donaciones y luego
auditarse o revisarse el cumplimiento del período de espera previo a cada
donación.
9.2.4 Política de aplazamiento y criterios de aplazamiento

Como parte de la política de aplazamiento del establecimiento de sangre,
se debe definir claramente, hacer pública e incorporar en el material
educativo para donantes y en los procedimientos del establecimiento una
lista de criterios de aplazamiento permanentes o temporales utilizados
para los posibles donantes. También se debe determinar si el donante ha
sido diferido anteriormente, y se deben revisar las razones de cualquier
aplazamiento para que se pueda tomar una decisión sobre si aceptar al
donante para la donación actual. Un donante aplazado debe ser informado
del motivo del aplazamiento, se le debe alentar a no donar en otros centros
mientras se aplaza y se le debe informar que el motivo del aplazamiento se
puede compartir con otros profesionales de la salud o agencias
gubernamentales de acuerdo con las recomendaciones de la NRA u otros
requisitos legales.
Tanto los criterios de aceptación como los de aplazamiento para la donación
de sangre deben ser formulados por la ANR y deben ser requisitos nacionales
que se apliquen a nivel nacional. Dentro del alcance de su función de
establecer e implementar regulaciones nacionales efectivas, las ANR deben
hacer cumplir dichos criterios.
Los ejemplos de los principales criterios de aplazamiento permanente que
se encuentran en las pautas internacionales incluyen:
— pruebas clínicas o de laboratorio de enfermedades infecciosas transmitidas
por la sangre, como infección aguda o crónica por el VIH, el VHC o el
VHB (en determinadas jurisdicciones, pueden aceptarse donantes con
títulos elevados de anti-HBs);
— uso pasado o presente de drogas por vía intravenosa;
— Infecciones bacterianas o protozoarias persistentes.
Otros criterios de aplazamiento, ya sean permanentes o temporales,
pueden incluir:
— una relación sexual entre hombres;
— hombres o mujeres que se dedican a la prostitución;
— sujetos con hemofilia u otros defectos de los factores de la coagulación;
— las parejas sexuales de cualquiera de los anteriores o de alguien que el
donante sospeche pueda tener los factores de riesgo anteriores;
— ictericia en los 12 meses anteriores a la donación, ya que puede ser un
signo clínico de hepatitis A, B o C;
186
— transfusión de sangre, componentes sanguíneos, productos de plasma,
productos de terapia celular o trasplante de tejido vascularizado en los
12 meses anteriores a la donación, ya que la transfusión de sangre y los
trasplantes son factores de riesgo para todas las infecciones
transmitidas por la sangre;
— exposición a la sangre de otra persona, incluido un pinchazo accidental
con una aguja en los 12 meses anteriores a la donación;
— tatuaje, escarificación, perforación de orejas o acupuntura en los 12
meses anteriores a la donación (ya que estas prácticas pueden ser
vehículos de transmisión de enfermedades virales) a menos que se
proporcione evidencia clara de que se realizó en condiciones estériles;
— factores de riesgo de infección por el virus linfotrópico de células T
humanas (HTLV);
— factores de riesgo de infección palúdica (p. ej., viajes a países donde la
prevalencia es alta);
— antecedentes familiares confirmados de ECJ;
— prisión superior a tres días en los 12 meses anteriores a la donación.
Cuando se utilizan criterios de diferimiento temporal, debe existir un

procedimiento específico que involucre a personal capacitado para la
reincorporación de los donantes. Hay criterios de diferimiento que son
temporales (siempre que se haya identificado un factor de riesgo) pero que
se pueden omitir después de que se hayan realizado controles adicionales
al donante o haya transcurrido el período de diferimiento. Las ANR
pueden recomendar o definir diferentes criterios y plazos de aplazamiento,
por ejemplo, al implementar pruebas NAT para los virus relevantes.
9.2.5 Examen físico, criterios de salud del donante y aceptación del

donante
Un médico matriculado debe realizar un examen físico específico de
acuerdo con un procedimiento establecido antes de la primera donación y,
posteriormente, antes de las donaciones de sangre posteriores, y en el caso
de programas especiales de aféresis a intervalos regulares. Dependiendo
de las regulaciones nacionales establecidas por la NRA, el examen físico
puede ser realizado por un médico suplente adecuadamente educado y
capacitado bajo la supervisión de un médico con licencia. Las ANR
deben, por lo general, después de consultar con el establecimiento de
sangre, determinar los criterios de salud y los límites aceptables que se
toman en cuenta durante el examen físico, como la medición de la
hemoglobina, la presión arterial, el peso, la edad, la frecuencia del pulso y
la temperatura, o cualquier otro criterio considerado. preocupar por la
seguridad de los componentes sanguíneos o de los donantes.
En el establecimiento de transfusión debe existir un procedimiento

operativo estándar por escrito basado en los criterios de
aceptación/aplazamiento pertinentes para controlar los criterios de
aceptación y aplazamiento de donantes, de conformidad con la NRA. Los
hallazgos anómalos del donante deben remitirse al médico que tenga la
187
responsabilidad de tomar la decisión final sobre la elegibilidad del donante
sobre la base del conocimiento médico actual y las reglamentaciones
nacionales. Si el médico tiene alguna duda sobre la elegibilidad del
donante, el donante debe ser diferido.
Debe existir un sistema de registro computarizado apropiado (o, si no está
disponible, un sistema manual) para los registros de donantes (incluidos su
historial médico y estado de salud) y con el fin de garantizar la trazabilidad de
todas las donaciones. Esa información brinda una perspectiva histórica del
estado de salud de los donantes, incluidas las postergaciones temporales
anteriores, y contribuye a reforzar el juicio sobre si la donación crearía un
riesgo para la calidad y la seguridad de los componentes sanguíneos.
Se deben mantener registros para cada actividad asociada con la selección
del donante. El registro debe reflejar la decisión de aceptar al donante,
tomando en cuenta el historial médico, el historial de diferimiento del
donante, el intervalo de donación, las respuestas dadas en la entrevista o
cuestionario y los resultados del examen físico. Debe registrarse el
rechazo de un donante y el motivo del aplazamiento. Un entrevistador
autorizado debe firmar los registros de selección de donantes y la
evaluación final de la idoneidad del donante.
Al igual que con todos los demás pasos de fabricación bajo GMP, los
procedimientos de aceptación y selección de donantes deben seguirse en
todo momento utilizando los métodos validados. Cualquier desviación de
los procedimientos y procesos establecidos puede dar como resultado que
los productos no cumplan con las especificaciones, por lo que dichos
productos deben considerarse como productos no conformes y no deben
liberarse para su distribución.
9.3 Colección
9.3.1 Recolección de sangre total
Los donantes deben confirmar su identidad (mediante un método como el
nombre y la fecha de nacimiento) inmediatamente antes de la
venopunción. También antes de la venopunción, se debe realizar una
verificación para asegurarse de que el sistema de recolección que se
utilizará no esté dañado o contaminado, y que sea apropiado para la
recolección prevista. Cualquier humedad o decoloración anormal sugiere
un defecto y, en tal caso, se debe desechar el sistema de recolección. Se
debe realizar una investigación para evaluar el alcance del problema y se
deben tomar las medidas correctivas apropiadas. Los sistemas de recogida
deben utilizarse de acuerdo con las instrucciones del fabricante. Deben
existir procedimientos apropiados de desinfección de manos e higiene
personal y deben ser realizados por el personal antes de cada donación.
Se debe seguir un procedimiento estandarizado y validado para la
preparación del sitio de flebotomía usando una solución desinfectante
adecuada
188
que se debe dejar secar dependiendo del tipo de desinfectante. Se debe
comprobar la fecha de caducidad del desinfectante. Si se utilizan botellas
recargables, se deben limpiar antes de volver a llenarlas. La fecha de
fabricación y la fecha de apertura de los desinfectantes internos deben
indicarse en la etiqueta. El área de la piel preparada no debe tocarse
después de la desinfección y antes de insertar la aguja. Se debe tener
cuidado de no inclinarse o hablar sobre la piel desinfectada.
Para las donaciones de sangre, las muestras de laboratorio deben tomarse
en el momento de la donación. Los procedimientos deben diseñarse para
minimizar el riesgo de contaminación microbiana de la unidad, como
desviar al menos los primeros 10 ml recolectados en el tubo a tubos de
ensayo para su análisis. Deben implementarse métodos para minimizar el
deterioro de la muestra, como la refrigeración de la muestra si así lo
requieren las instrucciones del fabricante para el tubo de muestra o el kit
de prueba. El proceso de etiquetado de muestras debe incluir pasos (como
el etiquetado de los tubos inmediatamente al lado del sillón) para evitar la
identificación errónea de las muestras. Las muestras de prueba deben
etiquetarse inmediatamente de manera que vincule al donante, las
muestras y el componente sanguíneo sin violar la confidencialidad del
donante.
Tan pronto como comience el proceso de recolección, se debe asegurar
una buena mezcla de la sangre con la solución anticoagulante para evitar
riesgos de activación de la cascada de la coagulación. La bolsa de
recolección debe mezclarse suavemente a intervalos regulares a partir de
entonces. La mezcla se puede realizar utilizando una balanza de mezcla
automática de funcionamiento continuo o mediante una mezcla manual
periódica de la unidad al menos cada 90 segundos. La recolección de una
unidad estándar de sangre entera debe lograrse dentro de los 12 a 15
minutos (dependiendo del componente que se preparará más adelante), ya
que las duraciones más largas pueden resultar en la activación de los
factores de coagulación y los componentes celulares.
Se deben mantener registros para cada actividad asociada con la donación,
incluida la identificación de la persona que realizó la venopunción. Los registros
también deben mostrar cualquier donación fallida, reacciones adversas o eventos
adversos.
Se debe especificar y controlar el tiempo máximo de recolección para la

aceptación de la donación para el procesamiento de componentes. Las
donaciones que excedan el período de tiempo máximo deben registrarse y
desecharse.
El tubo de recolección integral de la bolsa de sangre debe sellarse en el
extremo lo más cerca posible de la bolsa de sangre y luego retirarse.
Se debe utilizar un sistema de números de donación únicos para identificar
a cada donante y la donación relacionada, todos los componentes,
muestras y registros asociados, y vincular cada uno con los demás.
Cuando se completa la donación, se deben verificar todos los registros,
bolsas de sangre y muestras de laboratorio para obtener el número de
donación emitido. Donación
189
las etiquetas de números que no se hayan utilizado deben desecharse
mediante un procedimiento controlado. Deben existir procedimientos para
excluir la identificación errónea. Después de la extracción de sangre, las
bolsas de sangre deben manipularse de manera que se mantenga la calidad
de la sangre (consulte la sección 9.4.3.1).
Debe existir un procedimiento operativo estándar que describa las
acciones a tomar después de una donación fallida. Debe especificar cómo
manejar el material ya etiquetado y las circunstancias bajo las cuales
podría ser posible una segunda venopunción.
Al igual que con otros pasos de fabricación GMP, el proceso de
recolección del producto donante debe seguirse en todo momento
utilizando los métodos validados. Cualquier desviación de estos
procedimientos y procesos establecidos puede dar como resultado que los
productos no cumplan con las especificaciones y, por lo tanto, dichos
productos deben considerarse productos no conformes y no deben
9.3.2 Recolección por aféresis

En los procedimientos automatizados, se extrae sangre completa del donante,
se mezcla con anticoagulante y se pasa a través de un dispositivo de aféresis
automatizado. El componente sanguíneo de elección se separa de los otros
componentes sanguíneos que se devuelven al donante en una serie de ciclos
de recolección/separación y devolución. Los parámetros operativos del
sistema de aféresis deben implementarse de conformidad con las
instrucciones del fabricante del equipo y con los requisitos de seguridad
especificados por la NRA. En general, el anticoagulante, a menudo citrato de
sodio al 4 % o solución anticoagulante de citrato dextrosa A (ACD-A), se
administra a una velocidad que producirá una proporción específica de
anticoagulante a sangre. El volumen del componente recolectado del donante
durante un procedimiento y durante un período de tiempo debe estar regulado
por políticas internas basadas en el conocimiento médico actual y en las
regulaciones nacionales establecidas por la NRA. El número de ciclos de
recolección/separación y devolución de cada donante depende del volumen
total del componente que se va a recolectar. Para determinar el número de
ciclos a emplear, el equipo requiere una programación con entradas de datos
como el peso del donante, la altura y los valores de hemoglobina, y el
recuento de plaquetas previo a la donación si se van a recolectar plaquetas. El
tiempo necesario para el procedimiento de donación depende del número de
ciclos. Un médico debidamente capacitado debe estar disponible durante las
sesiones de aféresis.
El proceso de recolección de aféresis del donante debe seguirse en todo

momento utilizando métodos validados. Cualquier desviación de los
procedimientos y procesos establecidos puede dar como resultado que los
productos no cumplan con las especificaciones y, por lo tanto, deben
considerarse productos no conformes y no deben liberarse para su
distribución.
190
9.3.3 Seguridad de los donantes
Se deben tomar todas las medidas para evitar cualquier cosa que pueda
afectar negativamente al donante antes, durante y después de la donación.
Se debe prestar especial atención al riesgo potencial de transmisión de
enfermedades o infecciones durante los procesos de recolección y
muestreo.
Los donantes deben recibir instrucciones posteriores a la donación con
respecto a un período de recuperación, como abstenerse de ciertas actividades
por un tiempo, beber más líquidos de lo habitual y asegurarse de comer
adecuadamente después de la donación. Se debe aconsejar a los donantes que
se abstengan de realizar actividades como levantar objetos pesados, manejar
equipos grandes y otras actividades extenuantes durante un período de tiempo
hasta que se recupere el volumen de sangre. Los donantes también deben
recibir información sobre cómo obtener asesoramiento médico si
experimentan una reacción adversa del donante después de abandonar el
centro de transfusión.
Durante todo el procedimiento de extracción de sangre o componentes
sanguíneos, el donante debe ser monitoreado. Se debe instruir al personal para
que brinde la ayuda adecuada en caso de cualquier reacción adversa. Se debe
mantener a los donantes bajo observación posterior a la donación (por ejemplo,
durante 15 minutos o más) antes de abandonar el establecimiento de sangre y se
les debe ofrecer un refrigerio para reemplazar la pérdida de líquidos. Si es
médicamente necesario, se pueden proporcionar bebidas a los donantes durante la
extracción (p. ej., aféresis). En estas circunstancias, se requiere un envase
adecuado para la bebida. Los donantes deben permanecer bajo observación por
reacciones anticipadas a la donación hasta que puedan articular que se sienten lo
suficientemente bien como para irse y estar desatendidos. Se debe brindar
atención inmediata al donante si hay una reacción del donante. Se debe contar con
información sobre las reacciones de los donantes y un proceso para rastrear y
generar tendencias de las reacciones a fin de evaluar la cantidad, el tipo y la
gravedad de las reacciones. Esta información debe utilizarse para mejorar la
seguridad de los donantes.
9.4 Preparación de componentes

La calidad de los componentes está asegurada mediante el control de todas
las etapas de fabricación, incluida la identificación de donantes, la
recogida, la separación de componentes, el etiquetado, el almacenamiento,
el embalaje y el envío. Los procedimientos operativos estándar deben
describir las especificaciones de los materiales que influirán en la calidad
del componente sanguíneo final. En particular, deben existir
especificaciones para la sangre y los componentes sanguíneos
(componentes intermedios y finales), materiales de partida, soluciones de
aditivos, material de empaque primario (bolsas) y equipo.
Los procedimientos operativos estándar para la preparación de
componentes deben seguirse en todo momento utilizando los métodos
validados. Cualquier desviación de estos procedimientos y procesos
establecidos puede dar como resultado que los productos no cumplan con
las especificaciones y dichos productos deben considerarse como
productos no conformes y no deben liberarse para su distribución.
191
9.4.1 Material de partida
Los materiales de partida para la preparación de componentes sanguíneos
son donaciones de sangre recolectadas de donantes adecuados. Las
condiciones de almacenamiento o transporte y el tiempo previo al
procesamiento son factores que contribuyen a la calidad del producto. Los
retrasos en la preparación o las condiciones inadecuadas de
almacenamiento o transporte pueden afectar negativamente a la calidad
del producto final. La sangre y los componentes sanguíneos deben
colocarse en condiciones controladas y validadas lo antes posible después
de la venopunción.
Las donaciones y las muestras deben transportarse al sitio de
procesamiento de acuerdo con procedimientos que aseguren tanto una
temperatura aprobada constante como un confinamiento seguro. Esto es
especialmente importante cuando la sangre se transporta desde sitios de
recolección distantes.
El transporte o envío del producto a las temperaturas adecuadas y el
control de la temperatura son importantes para garantizar una calidad
óptima. Una forma de garantizar la temperatura de los productos es
utilizar métodos de envasado validados para mantener la sangre dentro de
los límites de temperatura requeridos. Debe haber datos de validación para
demostrar que el método de transporte mantiene la sangre dentro del rango
de temperatura especificado durante todo el período de transporte.
Alternativamente, se pueden usar registradores de temperatura portátiles
para registrar la temperatura durante el transporte de la sangre al sitio de
procesamiento. Cuando la sangre no sea transportada por el propio
establecimiento de procesamiento, las responsabilidades de la empresa de
transporte deben estar claramente definidas y deben realizarse auditorías
periódicas para garantizar el cumplimiento.
9.4.2 Métodos de producción

Los componentes sanguíneos se pueden preparar usando un paso de
centrifugación con separación posterior, usando otro método de
preparación validado o mediante tecnología de aféresis durante la
recolección.
Aunque se recomienda encarecidamente el uso de sistemas cerrados para
todos los pasos del procesamiento de componentes, excepcionalmente
pueden ser necesarios sistemas abiertos debido a las limitaciones locales
en un entorno diseñado específicamente para minimizar el riesgo de
contaminación bacteriana. Cuando se utilizan sistemas abiertos, se debe
prestar especial atención al uso de procedimientos asépticos ( 12 ).
Cuando se utilicen dispositivos de conexión estériles para mantener un
sistema funcionalmente cerrado, deberán utilizarse correctamente de
acuerdo con un procedimiento validado. La soldadura resultante debe
verificarse para una alineación satisfactoria y una integridad validada.
El equipo crítico utilizado para la preparación de componentes sanguíneos
debe ser rastreable hasta los registros de fabricación correspondientes.
192
9.4.2.1 Centrifugación
Los parámetros de centrifugación (revoluciones por minuto, temperatura,
tiempo, aceleración, desaceleración) son importantes para la composición
y características de los componentes específicos. Estos parámetros críticos
deben definirse sobre la base de datos de validación que demuestren un
proceso que produce productos de calidad de manera constante. Para cada
ejecución, los registros de centrifugado deben identificar al operador y
confirmar que el proceso de centrifugado se realizó de acuerdo con las
especificaciones.
9.4.2.2 Separación
Después de la centrifugación, el sistema de bolsas debe retirarse con
cuidado de la centrífuga y colocarse en un sistema de extracción de
plasma o separación de sangre. Las diferentes capas de los componentes
(glóbulos rojos, plaquetas, plasma) deben transferirse a las bolsas satélite
dentro de los sistemas cerrados, de una manera diseñada para optimizar la
recolección del componente previsto y minimizar el arrastre de otras
fracciones de componentes.
Como alternativa, los componentes sanguíneos pueden separarse durante
la recolección mediante tecnología de aféresis (consulte la sección 9.3.2.).
9.4.2.3 Congelación
La congelación es un paso de procesamiento importante que tiene un
impacto en la calidad, especialmente del plasma. La velocidad a la que
procede la congelación y la temperatura central se consideran parámetros
importantes. La congelación rápida de plasma previene o reduce la
pérdida de componentes críticos como el factor VIII en el plasma
congelado que se recupera o se obtiene por aféresis.
Debe existir un sistema para garantizar que el plasma se congele a la

temperatura central especificada dentro del límite de tiempo, teniendo en
cuenta que la velocidad de congelación se verá afectada por el tipo de
contenedor de plasma, el equipo de congelación y el patrón de carga, así
como por el volumen de plasma. La validación del proceso de congelación
debe considerar los peores escenarios que tengan en cuenta las posiciones y
cargas mínimas y máximas en el congelador. El registro de la temperatura de
las unidades de plasma y el tiempo de congelación durante un proceso de
congelación permite evaluar la capacidad de congelación del equipo y asegura
un proceso de congelación estandarizado. Los estudios de validación deben
estar disponibles y deben demostrar que la temperatura de un paquete
congelado alcanza la temperatura de almacenamiento propuesta siguiendo las
especificaciones. Como se indicó anteriormente, el objetivo es lograr una
congelación rápida y, posteriormente, minimizar los cambios de temperatura
en el plasma congelado.
La congelación de componentes celulares como glóbulos rojos o terapia
celular debe seguir un procedimiento bien definido y validado que asegure la
recuperación
193
y viabilidad del producto celular previsto durante las etapas de
descongelación y preparación final.
9.4.2.4 Reducción de leucocitos

La sangre completa se puede filtrar para la reducción de leucocitos antes
de la centrifugación. La filtración de sangre completa reduce el nivel de
contaminación de plaquetas y leucocitos en las preparaciones de plasma y
concentrado de glóbulos rojos. Alternativamente, los componentes (p. ej.,
glóbulos rojos, plaquetas) pueden filtrarse después de la separación. La
introducción de cualquier proceso de reducción de leucocitos, ya sea por
filtración o por una técnica especial de centrifugación, requiere una
cuidadosa validación que tenga en cuenta los requisitos nacionales.
Además de las propiedades del filtro, el resultado final de la filtración está
influenciado por varios parámetros del proceso (p. ej., caudal,
temperatura, cebado y enjuague) y por las propiedades del componente a
filtrar (p. ej., historial de almacenamiento del componente, número de
leucocitos y número de plaquetas). El procedimiento de filtración debe
incorporar especificaciones de fabricación como la altura y la temperatura.
El método debe validarse completamente en las condiciones que se van a
utilizar. Se debe prestar especial atención a la tasa de filtración. La
filtración rápida o lenta puede indicar fallas en el proceso.
En varios sistemas de aféresis se utilizan técnicas especiales de centrifugación o
filtración para la reducción de leucocitos. Cuando se establece un procedimiento
estandarizado en el sistema de aféresis, el método debe validarse en las
condiciones a utilizar.
Se debe utilizar un método apropiado para el recuento de leucocitos

después de la reducción de leucocitos. El método debe validarse para
garantizar la linealidad, la precisión y la reproducibilidad.
9.4.2.5 Irradiación
Debe realizarse un mapeo periódico de la dosis del equipo de irradiación.
El tiempo de exposición debe establecerse para garantizar que toda la
sangre y los componentes sanguíneos reciban la dosis mínima
recomendada especificada, sin que ninguna parte reciba más de la dosis
máxima recomendada. La dosis mínima recomendada común es de 25 Gy
(2500 cGy).
Se debe tener cuidado con respecto al aumento de la fuga de potasio de los
glóbulos rojos después de su irradiación, ya sea limitando la vida útil del
concentrado de glóbulos rojos o mediante otros pasos de fabricación,
como el lavado.
Para la fuente radiactiva, se debe tener en cuenta al menos una vez al año
el decaimiento de la fuente. Se debe usar un segundo dispositivo de
tiempo independiente para monitorear el tiempo de exposición.
Los indicadores de radiación deben utilizarse como ayuda para diferenciar
entre sangre y componentes sanguíneos irradiados y no irradiados. un
definido
194
El procedimiento debe asegurar la separación de los componentes que no
han sido irradiados de aquellos que han sido irradiados, y debe asegurarse
de que tengan un etiquetado distintivo.
9.4.3 Sangre y componentes sanguíneos

Los componentes sanguíneos se pueden obtener utilizando los métodos
descritos en la sección 9.4.2. Sin embargo, la secuencia y la combinación de
los métodos utilizados en la producción de componentes sanguíneos pueden
variar de un producto a otro.
El proceso de recolección en sí ya es crucial para la calidad de los
componentes sanguíneos. Deben implementarse medidas tales como un
procedimiento confiable de limpieza y desinfección de brazos, el uso de
sistemas de recolección cerrados y estériles, y controles microbiológicos
apropiados. Deben definirse plazos para el procesamiento de los
Hay recomendaciones detalladas sobre la preparación y la garantía de calidad
de los componentes sanguíneos. Véase, por ejemplo , la Guía para la
preparación, Uso y aseguramiento de la calidad de los componentes
sanguíneos del Consejo de Europa. ( 13 ). En las siguientes secciones, se
describen ejemplos de los componentes sanguíneos más importantes. Cuando
existan requisitos de NRA, se deben cumplir. A continuación se describen las
especificaciones de varios productos.
9.4.3.1 Sangre completa

La sangre entera para transfusión es sangre que se extrae de un donante
que ha sido evaluado y considerado apto para cumplir con los criterios de
aceptación del establecimiento de sangre y de la NRA. La sangre entera se
recoge en recipientes estériles y libres de pirógenos con un anticoagulante
adecuado. Puede ser utilizado sin más procesamiento. En algunos casos, la
sangre completa para transfusiones también se puede usar después de la
reducción de leucocitos.
La temperatura de la sangre entera almacenada para transfusión debe
permanecer controlada entre 1° y 6°C o en un rango más estricto definido
por la NRA. El tiempo de conservación depende de la solución
anticoagulante/conservante utilizada.
Se debe realizar un control de calidad periódico en el producto final para
asegurar que el proceso de fabricación sea consistente (ver 9.6). Como
mínimo, los siguientes parámetros críticos deben verificarse durante los
ensayos de control de calidad:
— volumen;
— hemoglobina o hematocrito;
— hemólisis al final del almacenamiento.
El uso principal de la sangre entera es como material de origen para la
preparación de componentes sanguíneos. Transporte y otros procesos de
fabricación.
195
debe desarrollarse para maximizar el número de componentes que se
pueden producir a partir de una donación de sangre entera. Después de la
recolección, la sangre completa debe mantenerse a una temperatura
controlada adecuada para la fabricación del componente previsto y debe
entregarse al sitio de producción lo más rápido posible. Si la sangre
completa se recolecta fuera del sitio de producción, los sistemas de
transporte validados deben garantizar que se mantengan las temperaturas
correctas durante todo el proceso y que el producto se entregue dentro de
las 24 horas. El período entre la recolección y el procesamiento posterior
depende del producto, pero no debe exceder las 24 horas.
La sangre completa también se puede filtrar para reducir el contenido de
leucocitos antes del procesamiento posterior.
Los componentes deben fabricarse mediante un método validado que
cumpla con las especificaciones predefinidas del producto.
9.4.3.2 Concentrado de glóbulos rojos

Los concentrados de glóbulos rojos se obtienen a partir de sangre total
mediante centrifugación y extracción de plasma con o sin capa
leucocitaria, según los parámetros de centrifugación. Después de la
adición posterior de una solución nutritiva adecuada, los glóbulos rojos
deben almacenarse a 1–6 °C lo antes posible. Como alternativa, los
concentrados de glóbulos rojos pueden obtenerse mediante un sistema de
aféresis y almacenarse igualmente entre 1 y 6 °C. Las unidades de
glóbulos rojos que excedan los 10 °C después de alcanzar la temperatura
de almacenamiento deben desecharse. El concentrado de glóbulos rojos se
puede usar para transfusiones sin procesamiento adicional.
Para obtener concentrados de glóbulos rojos reducidos en leucocitos, se puede
aplicar filtración de sangre completa antes de la separación o puede haber una
filtración posterior a la separación del concentrado de glóbulos rojos. Debe
establecerse un procedimiento completamente validado para determinar las
condiciones óptimas para el uso de un método de reducción de leucocitos.
Los concentrados de glóbulos rojos se almacenan en las mismas

condiciones de almacenamiento que la sangre completa. El tiempo de
conservación depende de la solución anticoagulante/conservante utilizada.
Se aplican otros métodos de preparación, como la irradiación o el lavado,
para obtener productos específicos de glóbulos rojos, según la indicación
clínica.
Se debe realizar un control de calidad periódico en el producto final para asegurar
que el proceso de fabricación sea consistente (ver 9.6). Los parámetros medidos
dependen del tipo de concentrado de glóbulos rojos obtenido. Como mínimo, los
siguientes parámetros críticos deben verificarse durante los ensayos de control de
calidad:
— volumen;
— hemoglobina o hematocrito;
— hemólisis al final del almacenamiento;
— leucocitos residuales, si se realiza reducción de leucocitos.
196
9.4.3.3 Concentrado de plaquetas
Los concentrados de plaquetas se derivan de sangre entera o se obtienen
por aféresis.
Después de la recolección, la sangre completa puede conservarse hasta 24
horas en condiciones compatibles con la preparación de plasma (consulte
la sección 9.4.3.4.) y validarse para mantener una temperatura entre 20 °C
y 24 °C, siguiendo normas internacionales o NRA. recomendaciones La
unidad de sangre completa se centrifuga para que quede una cantidad
óptima de plaquetas en el plasma (plasma rico en plaquetas o PRP). Los
concentrados de plaquetas se obtienen luego por centrifugación de PRP y
luego se resuspenden.
Sin embargo, si la sangre completa se centrifuga de modo que las plaquetas de
la sangre se sedimenten principalmente en la capa leucocitaria, la capa
leucocitaria se separa y se procesa más para obtener un concentrado de
plaquetas. Se diluye con plasma o una solución nutritiva adecuada una sola
capa leucocitaria o un conjunto de capas leucocitarias y las plaquetas se
concentran mediante centrifugación adicional. El contenido de plaquetas por
unidad depende del método de preparación. De manera similar, el contenido
de leucocitos residuales variará según los parámetros de centrifugación.
Los concentrados de plaquetas (tanto de sangre total como de aféresis)
deben almacenarse en condiciones que garanticen la conservación óptima
de la viabilidad y las actividades hemostáticas. La temperatura de
almacenamiento debe ser de 20 a 24 °C. La agitación suave continua de
las plaquetas durante el almacenamiento debe ser suficiente para
garantizar la disponibilidad de oxígeno para las plaquetas (pero debe ser lo
más suave posible). Se debe definir un tiempo de almacenamiento de
acuerdo con las reglamentaciones nacionales establecidas por la ANR;
normalmente no debe exceder de cinco días en ausencia de medidas
adicionales.
En circunstancias especiales, se pueden preparar concentrados de
plaquetas de volumen reducido, fraccionadas, lavadas o irradiadas para
tratamientos específicos.
ensayos de control de calidad:
— volumen;
— contenido de plaquetas;
— leucocitos residuales, si se realiza reducción de leucocitos;
— pH, medido al final de la vida útil recomendada.
9.4.3.4 Plasma para transfusión y Plasma para fraccionamiento

El plasma para transfusión se prepara a partir de sangre entera o de plasma
recogido por aféresis, y se congela dentro de un período de tiempo definido a
una temperatura que debe mantener adecuadamente los factores de
coagulación lábiles.
197
en un estado funcional, consistente con el uso previsto del plasma. En
particular, el contenido de Factor VIII es crítico tanto como indicador de
calidad como para asegurar la eficacia del crioprecipitado.
Si el plasma se separa de una unidad de sangre total refrigerada a 4 °C, la
centrifugación debe realizarse preferiblemente dentro de las ocho horas
posteriores a la recolección ( 14 , 15 , 16 ).
Si la unidad de sangre entera se enfría rápidamente a 20–24 °C y se mantiene
a esta temperatura constante después de la recolección, la separación puede
tener lugar dentro de las 18–20 horas porque se ha descubierto que tales
condiciones protegen el factor VIII ( 17 ).
Si el plasma se recolecta por aféresis, el proceso de congelación debe
comenzar lo antes posible e, idealmente, antes de las seis horas posteriores a
la finalización del proceso de aféresis. De conformidad con los requisitos de
la NRA, se deben tener en cuenta los plazos de procesamiento con respecto al
anticoagulante y el dispositivo utilizados y el producto a fabricar.
El proceso de congelación debe validarse y debe tener lugar en un sistema
que permita la congelación completa a una temperatura central predefinida
en un tiempo predefinido (ver sección 9.4.2.3).
La estabilidad del producto depende de la temperatura de almacenamiento.
La temperatura de almacenamiento y la vida útil dependen del uso
previsto del producto. Para el almacenamiento a largo plazo (más de un
año), la temperatura óptima de almacenamiento es 25 °C bajo cero o más
fría ( 18 ).
Se debe realizar un control de calidad periódico en el producto final para asegurar
que el proceso de fabricación sea consistente (ver 9.6). Como mínimo, los
siguientes parámetros críticos deben verificarse durante los ensayos de control de
calidad:
— volumen;
— actividad del factor VIII (especialmente si el plasma se usa para tratar
las deficiencias del factor VIII);
— leucocitos residuales, si se realiza reducción de leucocitos;
— fuga;
— cambios visuales.
En algunos países se aplica la inactivación del virus y/o la cuarentena del
plasma para transfusión. Se dispone de más orientación complementaria
con respecto a la inactivación de virus en las directrices de la OMS sobre
inactivación y procedimientos de eliminación destinados a garantizar la
seguridad viral de los productos de plasma sanguíneo humano ( 2 ), y en
otras publicaciones ( 19 , 20 ).
El plasma para transfusión es adecuado como material de origen para la
producción de productos fraccionados y, en particular, concentrados de Factor
VIII u otros factores lábiles. El plasma preparado de otras formas debe
cumplir las especificaciones de los fraccionadores de plasma y los requisitos
de la farmacopea.
198
y NRA. En las recomendaciones de la OMS para el producción, control y
regulación de plasma humano para fraccionamiento ( 3 ).
9.4.3.5 Crioprecipitado y plasma pobre en crio

El crioprecipitado es la fracción de crioglobulina del plasma y contiene
una porción importante del factor VIII, el factor de von Willebrand, el
fibrinógeno, el factor XIII y la fibronectina presentes en el plasma. El
crioprecipitado se obtiene a partir de plasma fresco congelado que se
prepara de manera que protege la estabilidad del factor VIII. Se permite
que el plasma se descongele durante la noche a 2–6 °C o mediante una
técnica de descongelación rápida. Después de la descongelación, el
plasma pobre en crio sobrenadante y el crioprecipitado se separan
mediante centrifugación de centrifugación dura. A continuación, el plasma
criopobre se expresa en una bolsa de transferencia. Los dos componentes
se vuelven a congelar a la temperatura central adecuada.
La estabilidad durante el almacenamiento depende de la temperatura de
almacenamiento. La temperatura de almacenamiento y la vida útil
dependen del uso previsto del producto. Para el almacenamiento a largo
plazo (durante dos años o más), la temperatura óptima de almacenamiento
es 25 °C bajo cero o menos.
ensayos de control de calidad del crioprecipitado:
— volumen;
— actividad del factor VIII;
— fibrinógeno coagulable;
— actividad del factor von Willebrand (si procede).
En algunos países se aplica la inactivación y/o cuarentena de virus.
En determinadas circunstancias, puede ser deseable el uso de preparaciones de
crioprecipitado en grupos pequeños (agrupando unidades de crioprecipitado de un
solo donante).
9.5 Pruebas de laboratorio

9.5.1 Pruebas de detección de marcadores de enfermedades infecciosas
9.5.1.1 Requisitos de prueba
Las siguientes pruebas, que son consideradas obligatorias por todas las
agencias reguladoras, son relevantes para la preparación de componentes
sanguíneos y deben realizarse en cada donación de sangre individual:
— una prueba aprobada para el antígeno de superficie de la hepatitis B
(HBsAg);
— una prueba aprobada para anti-HIV1/HIV2;
— una prueba aprobada para anti-VHC.
199
Las tres pruebas tienen que ser negativas. Las donaciones inicialmente
reactivas deben volver a analizarse por duplicado con el mismo ensayo.
Los productos de una donación repetidamente reactiva no deben usarse
para aplicaciones terapéuticas y normalmente deben destruirse a menos
que sean útiles para fines o investigaciones no terapéuticos. Una muestra
de la donación debe evaluarse mediante una prueba de confirmación.
Debe haber un sistema para notificar y aconsejar al donante si la
confirmación es positiva. Se recomienda que se desarrollen y utilicen
algoritmos nacionales para permitir una resolución coherente de resultados
discordantes/indeterminados o no confirmados.
En algunos países, se requieren pruebas serológicas adicionales; por ejemplo,
se pueden realizar pruebas anti-HBc en donaciones de sangre total para
reducir aún más el riesgo de exposición de los receptores al VHB por sangre o
componentes sanguíneos contaminados ( 3 ). La NRA puede exigir pruebas
adicionales para otros agentes o marcadores, como anti-HTLV I/II, anti-
T.cruzi o el virus del Nilo Occidental (WNV), teniendo en cuenta la situación
epidemiológica en cualquier región o país determinado o la frecuencia de
donación de sangre. Además de las pruebas de marcadores inmunoquímicos-
serológicos de enfermedades infecciosas, en algunos países se han introducido
pruebas NAT de donaciones de sangre para los genomas del virus para
aumentar la posibilidad de identificar a los donantes infectados.
Durante el curso natural de la infección, la viremia generalmente ocurre
significativamente en un punto anterior al momento en que los marcadores
inmunoquímicos (anticuerpos) pueden detectarse en el suero infectado. Por lo
tanto, la NAT puede detectar la infección hasta 50 a 60 días antes de que
ocurra la seroconversión (es decir, al VHC). Se pueden realizar pruebas de
presencia de ácido nucleico para virus como HCV, HBV, HIV, HAV, WNV
(cuando corresponda) y/o Parvovirus B19, y la aplicación de esta tecnología
se puede extender a otros microbios transmisibles. Los NAT requieren un
entorno de laboratorio particularmente sofisticado, equipo especial y personal
de laboratorio especialmente capacitado. Principalmente debido a un riesgo
extraordinario de resultados falsos positivos debido al llamado "remanente"
(transferencia inadvertida del ADN del producto de amplificación a muestras
puras de donantes), es obligatorio un manejo y una logística muy estrictos.
A diferencia de las pruebas para los marcadores serológicos de
especímenes de donantes individuales, las pruebas NAT se pueden realizar
siguiendo las prácticas actuales reuniendo varias muestras en mini-grupos.
Sin embargo, esto requiere un sistema completamente validado de
etiquetado/identificación de muestras, una estrategia validada y un
proceso de agrupación, y un algoritmo validado para resolver los
resultados de la agrupación para donantes individuales. Por lo tanto, es
posible que deba establecerse un sistema logístico específico no solo en el
laboratorio sino también en el establecimiento de sangre para recolectar y
etiquetar adecuadamente las muestras. El seguimiento continuo de las
muestras a lo largo de todo el proceso desde el donante, mediante la
agrupación (si corresponde), las pruebas y la liberación de la donación
puede presentar un desafío particularmente exigente.
200
Debe existir un sistema en el país o región para la aprobación de los
sistemas de prueba, como un sistema de aprobación oficial por parte de la
ANR o un laboratorio delegado. La NRA debe definir la sensibilidad
mínima requerida de las pruebas para los diferentes antígenos/anticuerpos
o ácidos nucleicos.
9.5.1.2 Manejo de muestras y datos

Se pueden recolectar múltiples muestras de un donante para cumplir con
todos los requisitos de las pruebas (es decir, tipificación ABO, marcadores
virales, pruebas NAT). Debe haber procedimientos operativos estándar
escritos que describan claramente la recolección, el transporte y el
etiquetado de las muestras de donantes (es decir, sangre completa, sueros,
anticoagulantes, tubos contenedores, etc.) y que definan el procedimiento
de muestreo realizado en el material para análisis (por ejemplo, cómo y
por quién lo hace, traslado de muestras, rendición de cuentas de muestras).
Todas las actividades de detección, manejo de especímenes de donantes,
muestreo, análisis y procesamiento de datos deben separarse de las
pruebas de diagnóstico del paciente ( 21 ).
El etiquetado de las muestras en el sitio de recolección y la identificación durante
todo el procesamiento posterior es fundamental y debe estar bajo control en todo
momento. Debe describirse cada paso de la manipulación y el procesamiento, así
como las condiciones del tratamiento preanalítico de las muestras (p. ej.,
centrifugación), almacenamiento y transporte (duración, temperatura, tipo de
contenedor, almacenamiento después de la prueba).
Las pruebas serológicas deben realizarse en muestras transferidas

directamente al analizador desde el tubo de muestra original.
Las muestras de alícuotas secundarias se pueden usar para la prueba NAT
de minigrupos de muestras individuales.
Se deben considerar los siguientes puntos prácticos para garantizar la
trazabilidad y la integridad de las muestras y los datos:
• Al recibir las muestras en el laboratorio, se debe realizar una
identificación positiva de las recibidas frente a las esperadas. Se debe
verificar la integridad de la muestra para verificar que cumpla con las
recomendaciones hechas por el fabricante del kit de prueba.
• Las muestras alícuotas para el análisis deben extraerse de la muestra del
donante, preferiblemente con un equipo de pipeteo automático.
• Para proporcionar una identificación positiva de todos los aspectos
(donación, muestra del donante, muestras alícuotas, etc.) puede ser
recomendable utilizar un sistema de código de barras. Por lo tanto, a partir
de la donación, se deben utilizar códigos de barras para el etiquetado. En
caso de falla del sistema de lectura automática de códigos de barras y/o
procesadores de datos, debe estar disponible un sistema apropiado para el
ingreso manual y el rastreo de datos durante todo el proceso hasta la
liberación de las donaciones para transfusión. El manejo manual de datos
debe incluir la entrada repetida independiente en la base de datos; el
formato de datos debe incluir un algoritmo de verificación de dígitos o una
prueba automatizada para la identidad de los dos conjuntos de datos.
201
• Los dispositivos y máquinas de pipeteo deben validarse antes del uso de
rutina y los informes de validación deben estar disponibles.
• La calibración de los dispositivos de pipeteo debe realizarse
periódicamente y documentarse.
9.5.1.3 Pruebas y procedimientos postanalíticos

Las pruebas de componentes sanguíneos deben realizarse de acuerdo con
las recomendaciones del fabricante de reactivos y kits de prueba. Se deben
validar las modificaciones a las instrucciones del fabricante o los reactivos
para las pruebas de detección de donantes. Cuando sea necesario, se debe
obtener la aprobación previa de la ANR antes de utilizar el método
modificado para la liberación de un componente sanguíneo. Los reactivos
de laboratorio destinados a un uso prolongado deben estar marcados con
la fecha de preparación, la fecha de caducidad, las condiciones específicas
de almacenamiento y la firma de la persona que los preparó. Se deben
seguir las instrucciones de uso y almacenamiento.
Los algoritmos de detección deben definirse con precisión por escrito (es
decir, los procedimientos operativos estándar) para tratar con muestras
inicialmente reactivas y para resolver las discrepancias en los resultados
después de volver a realizar la prueba. Deben tomarse todas las medidas
disponibles para garantizar que la sangre y los componentes sanguíneos
que son reactivos repetidos en la detección de un marcador de enfermedad
infecciosa se excluyen del uso terapéutico. El material reactivo repetido
debe almacenarse lejos de todos los demás componentes sanguíneos en un
área de almacenamiento dedicada separada. Dicho material debe
destruirse eventualmente para evitar el reingreso involuntario en la cadena
de transfusión.
Los algoritmos de prueba deben proporcionar detalles para las pruebas de
confirmación apropiadas. En el caso de resultados reactivos repetidos, se
deben seguir instrucciones de seguimiento claramente definidas. Las
acciones incluyen:
— notificación y aplazamiento del donante;
— enajenación de la donación indicada y de los productos concurrentes;
— rastreo y destrucción de productos que aún no han caducado.
Si los productos del donante han sido procesados para su posterior
fabricación, debe existir un procedimiento para evaluar tanto la seguridad
de los productos fabricados como si es necesario retirarlos.
También se deben definir los procedimientos para las retrospectivas
iniciadas por el donante y/o el receptor. Las retrospectivas deben diseñarse
de tal manera que la cadena de transfusión de donante-sangre (o
hemoderivado)-receptor pueda reconstruirse inequívocamente. El
procedimiento debe comprender la notificación y la acción de
asesoramiento cuando así se indique.
Se deben considerar los siguientes puntos prácticos para garantizar que el
equipo utilizado para las pruebas de virología funcione adecuadamente:
202
• Debe existir un mecanismo para garantizar la identificación positiva de la
muestra y el vínculo con el donante. El método preferido es mediante tubos de
muestra con códigos de barras.
• Idealmente, la adición de reactivos y muestras y el proceso de prueba
deben automatizarse, para minimizar el riesgo de errores humanos y
garantizar la trazabilidad completa del proceso de prueba.
• Si la adición de reactivos y muestras o la preparación de las placas de
prueba se realizan manualmente, se debe conservar la documentación
completa de cada paso de adición, lo que garantiza la identificación de
la placa de prueba y la ubicación del pozo de reacción.
9.5.1.4 Interpretación de la prueba y seguimiento de los resultados reactivos

La transferencia e interpretación de datos sin procesar es un paso crítico y, por lo
tanto, debe ser documentado y revisado por una persona responsable, al igual que los
parámetros de prueba. Debe garantizarse la trazabilidad y el archivo de los datos sin
procesar (ver sección 5.2).
Los datos deben ser examinados por el supervisor, o por otra persona
autorizada para hacerlo, antes de ser aceptados oficialmente. Si se utilizan
sistemas computarizados, los datos aceptados deben descargarse directamente
al servidor, o debe haber un sistema seguro para la descarga manual que
asegure una liberación positiva. Se desaconseja la transcripción manual de los
resultados, ya que se pueden introducir errores. Deben especificarse los
criterios de aceptación y rechazo.
Se debe prestar especial atención a lo siguiente:
• Los resultados reactivos iniciales deben identificarse mediante un
sistema seguro y validado.
• Debe existir un sistema aceptable para confirmar los resultados
reactivos repetidos, incluido el muestreo, el etiquetado, las pruebas y la
entrada de resultados.
• Los algoritmos informáticos deben editar el estado reactivo para repetir
el reactivo, o la edición debe ser realizada por dos miembros
autorizados del personal.
• Debe existir un sistema de aplazamiento adecuado para los resultados
reactivos repetidos.
• Debe haber documentación apropiada que justifique el reingreso de los
donantes diferidos.
• Se debe informar a los donantes del motivo del aplazamiento y se les
debe aconsejar sobre los comportamientos sociales y su estado como
futuros donantes.
9.5.2 Tipificación de grupos sanguíneos

Cada donación debe someterse a pruebas de grupos sanguíneos ABO y
RhD y al menos todos los donantes primerizos deben someterse a pruebas
de anticuerpos de glóbulos rojos irregulares clínicamente significativos.
Cuando el plasma se utiliza para el fraccionamiento, debe analizarse de
conformidad con las especificaciones del fraccionador según lo acordado
por la ANR pertinente ( 3 ).
Las pruebas deben realizarse de acuerdo con las recomendaciones del
fabricante de los reactivos y kits de prueba. Se pueden usar métodos
moleculares para determinar los grupos sanguíneos, según sea necesario.
203
El grupo sanguíneo ABO y RhD debe verificarse en cada donación
posterior. Se debe hacer una comparación con el grupo sanguíneo
históricamente determinado. Si se encuentra una discrepancia, los
componentes sanguíneos correspondientes no deben liberarse hasta que la
discrepancia se haya resuelto de manera inequívoca.
Los donantes con antecedentes de transfusiones o embarazo desde la
última donación deben someterse a pruebas de detección de anticuerpos
irregulares de glóbulos rojos clínicamente significativos. Si se detectan
anticuerpos de glóbulos rojos clínicamente significativos, y cuando
corresponda, la sangre o componente sanguíneo debe etiquetarse en
consecuencia.
Las ANR pueden establecer requisitos diferentes (más estrictos).
El etiquetado ABO/RhD de los concentrados de glóbulos rojos de todas
las donaciones por primera vez debe basarse en dos pruebas ABO/RhD
independientes.
9.5.3 Muestras de retención

Según lo especificado por la NRA, se debe retener una alícuota de la muestra
de prueba original de cada donación y almacenarla en las condiciones
recomendadas por el fabricante de la prueba que permitiría volver a realizar la
prueba si así se indica. El procedimiento para pruebas adicionales debe
validarse para garantizar la integridad de la muestra (incluidas las condiciones
de almacenamiento) y los resultados de la prueba. El volumen de la muestra,
el vial de retención, el tipo de muestra (suero o plasma), las condiciones de
almacenamiento y la duración del almacenamiento deben definirse y deben
incluirse en la validación para garantizar la integridad de los resultados de la
prueba.
9.6 Supervisión de la calidad de la sangre y los componentes

sanguíneos
Los datos de control de calidad deben demostrar que los procesos de
fabricación críticos están bajo control. La sangre y los componentes
sanguíneos deben cumplir con las especificaciones y sus pruebas deben
realizarse utilizando métodos de prueba aprobados por la NRA.
Todos los procesos, incluidas las transferencias de datos y los sistemas
informáticos, que influyan en la calidad de los productos en el área de
extracción, preparación o análisis de sangre y componentes sanguíneos
deben validarse. Para procesos críticos como la congelación rápida de
plasma, se debe definir la necesidad de revalidación.
El control de calidad de la sangre y los componentes sanguíneos debe
realizarse de acuerdo con un plan de muestreo definido basado en métodos
estadísticos. El plan de muestreo debe tener en cuenta los diferentes sitios de
recolección y producción, el transporte, los métodos de preparación y el
equipo utilizado. Los criterios de aceptación deben basarse en una
especificación definida para cada tipo de componente sanguíneo. Como
ejemplo de plasma fresco congelado, estos datos pueden incluir el control del
peso/volumen, la esterilidad, la actividad del factor VIII y la concentración de
células residuales.
204
(plaquetas, leucocitos, eritrocitos). El plan de muestreo para analizar sangre o
componentes sanguíneos debe tener en cuenta que la mayoría de los
componentes se derivan de un donante y deben considerarse como un solo
lote.
La sangre entera o los componentes sanguíneos no deben liberarse para su
uso si la prueba de control de calidad indica que la integridad del producto
se ha visto comprometida.
El registro de trabajo debe identificar las pruebas empleadas para
garantizar que las entradas, como el cálculo de los resultados, estén
disponibles para su revisión.
Los resultados de las pruebas que no cumplan con los criterios de
aceptación deben identificarse claramente para garantizar que los
componentes sanguíneos de esa donación permanezcan en cuarentena y
que las muestras relevantes se seleccionen para realizar más pruebas. Se
debe realizar una investigación sobre la causa de la falla antes de realizar
pruebas adicionales o repetidas. Siempre que sea posible, el desempeño de
los procedimientos de prueba debe evaluarse periódicamente mediante la
participación en un sistema formal de pruebas de competencia.
Cuando corresponda, la práctica de agrupar muestras antes de la prueba debe
establecerse claramente y las donaciones utilizadas en la muestra agrupada
deben registrarse. El agrupamiento de muestras, como para la medición de la
actividad del factor VIII en plasma, es aceptable solo cuando los datos
comparativos de las muestras agrupadas y las muestras individuales han
demostrado garantía de equivalencia.
Los resultados de las pruebas de control de calidad deben estar sujetos a
revisiones periódicas y análisis de tendencias. Si los resultados del control
de calidad sugieren que el proceso no cumple con los parámetros y
especificaciones validados, se deben tomar acciones correctivas y
preventivas para corregir los problemas identificados antes de continuar
con la fabricación y distribución del producto.
9.7 Etiquetado
9.7.1 Información de la etiqueta
La sangre recolectada, así como los componentes sanguíneos intermedios y
terminados, deben etiquetarse con información relevante sobre su identidad y
estado de liberación. El tipo de etiqueta que se utilizará, así como la
metodología de etiquetado, deben establecerse en procedimientos operativos
estándar por escrito. Siempre que sea posible, se deben utilizar etiquetas
legibles por máquina (códigos de barras).
La etiqueta de un componente de sangre terminado debe cumplir con los
requisitos de la NRA o contener al menos la siguiente información:
— el número único de donación (a través del uso de este número debe
haber trazabilidad hasta el donante y todos los registros de los pasos de
fabricación hasta el producto final);
— el nombre del producto (ver sección 9.7.2.);
205
— las condiciones de almacenamiento requeridas;
— la fecha de caducidad y, en su caso, la hora (véase el apartado 9.7.3.);
— la fecha de recogida de la(s) donación(es) a partir de la cual se preparó el
componente sanguíneo y/o la fecha y hora de producción (cuando
corresponda);
— la fecha y hora de la irradiación (si corresponde);
— el grupo sanguíneo ABO y RhD (cuando corresponda);
— el nombre u otra identificación del sitio de preparación del
componente.
La información sobre el uso del hemoderivado también puede ser aplicable.
En el caso de los componentes sanguíneos autólogos, la etiqueta debe
contener además el nombre y la identificación única del paciente, así
como la declaración "Donación autóloga". En algunos países también se
requiere la firma del donante.
9.7.2 Nombre del producto

El nombre del componente sanguíneo debe estar claramente indicado en la
etiqueta y debe indicar cualquier procesamiento posterior, como la
reducción de leucocitos o la irradiación.
Además, se debe mencionar en la etiqueta el anticoagulante y/o cualquier
solución nutritiva o conservante.
9.7.3 Fecha de caducidad

Cualquier hemoderivado final debe tener su fecha de caducidad en su
etiqueta. También debe tenerse en cuenta que ciertos pasos de
procesamiento, como la irradiación, influyen en la fecha de caducidad, por
lo que es necesario volver a etiquetar.
La definición de una fecha de caducidad debe validarse y basarse en datos
científicos de acuerdo con los pasos de procesamiento aplicados y las
condiciones de almacenamiento, o debe ser objeto de estudios de
estabilidad.
9.8 Liberación del producto

Cada centro de transfusión debe poder demostrar que un componente
sanguíneo ha sido evaluado y aprobado para su liberación por una persona
autorizada, preferiblemente asistida por sistemas computarizados
validados. El aseguramiento de la calidad debe definir, validar,
documentar y aprobar los criterios y especificaciones de liberación de los
componentes sanguíneos. Debe haber un procedimiento operativo estándar
que detalle las acciones y los criterios que determinan si la sangre o el
componente sanguíneo pueden liberarse. La decisión de liberar los
componentes sanguíneos debe ser tomada por el responsable del
establecimiento; debe estar claramente documentado y debe garantizarse
la trazabilidad. La liberación electrónica de productos debe estar
totalmente validada.
206
Los procesos de fabricación documentados deben seguirse en todo
momento utilizando métodos y procedimientos validados. Cualquier
desviación de estos procedimientos y procesos establecidos puede dar
como resultado que los productos no cumplan con las especificaciones, en
cuyo caso deben considerarse productos no conformes y no deben
Se debe realizar y aceptar (y se debe registrar) una revisión del registro de
salud del donante, los registros de recolección y flebotomía, los formularios
de consentimiento, los registros de producción y los resultados de las pruebas
antes de la liberación de los componentes. La liberación de productos debe
organizarse de tal manera que cada componente de la donación haya sido
evaluado para garantizar la conformidad con las especificaciones del
producto, como el contenido de plaquetas en unidades de aféresis, el volumen
en productos de plasma o la apariencia de los glóbulos rojos, antes de la
liberación para su uso. distribución. La decisión de liberar el componente no
debe tomarse únicamente sobre la base de una revisión de los procesos de
recopilación.
Debe haber un sistema de cuarentena administrativa y física para la sangre
y los componentes sanguíneos para garantizar que los componentes no
puedan liberarse hasta que se hayan cumplido todos los requisitos
obligatorios.
A falta de un sistema informatizado de control del estado de los productos:
— la etiqueta de un componente sanguíneo debe identificar el estado del
producto y debe distinguir claramente los productos liberados de los no
liberados (en cuarentena);
— los registros deben demostrar que, antes de que se libere un
componente, una persona autorizada ha verificado y aceptado todos los
registros de salud actuales del donante, los registros de recolección y
flebotomía, los formularios de consentimiento y los resultados de las
pruebas.
Si se ha preparado sangre o componentes sanguíneos de un donante que ha
donado en ocasiones anteriores, se debe realizar una comparación con los
registros anteriores, específicamente los resultados de las pruebas de
ABO/RhD y marcadores de enfermedades infecciosas, antes de la
liberación del producto final para garantizar que los registros actuales
reflejen con precisión la historia del donante.
Cuando la liberación esté sujeta a información obtenida por computadora,
se deben verificar los siguientes puntos:
• Los sistemas informáticos deben validarse para que sean totalmente
seguros frente a la posibilidad de que se publiquen sangre y
componentes sanguíneos que no cumplan con todos los criterios de
selección de pruebas o donantes.
• La entrada manual de datos críticos, como los resultados de las pruebas
de laboratorio, debe requerir una verificación independiente por parte de
una segunda persona autorizada.
• Debe haber una jerarquía de acceso permitido para ingresar, modificar, leer o
imprimir datos. Deben existir métodos para evitar la entrada no autorizada,
como códigos de identificación personal o contraseñas que se cambian con
regularidad.
207
• Los sistemas informáticos deben evitar la liberación de toda la sangre o
componentes sanguíneos que no se consideren aceptables para su
liberación. Debería ser posible evitar la liberación de cualquier
donación futura de un donante.
En caso de que el producto final no se libere debido al incumplimiento de
los requisitos especificados y, por lo tanto, debido al impacto potencial en
la seguridad del receptor, se deben identificar todos los demás
componentes implicados y se deben tomar las medidas apropiadas. Se
debe realizar una verificación para garantizar que (si corresponde) se
identifiquen otros componentes de la(s) misma(s) donación(es) y los
componentes preparados a partir de donaciones anteriores dadas por
el(los) donante(s). Debe haber una actualización inmediata de los registros
de donantes para garantizar que los donantes no puedan hacer más
donaciones, si corresponde.
Debe haber un procedimiento definido para la liberación excepcional de
sangre y componentes sanguíneos no estándar bajo un sistema de
incumplimiento planificado. La decisión de permitir tal liberación debe ser
tomada por la persona responsable; la decisión debe estar claramente
documentada y debe garantizarse la trazabilidad. Los productos que no
puedan liberarse deben destruirse y conservarse el registro de destrucción.
9.9 Almacenamiento
Los procedimientos operativos estándar deben describir la recepción,
manipulación y almacenamiento de material, sangre y componentes
sanguíneos. Debería haber
a sistema implementado para mantener y controlar las condiciones de
almacenamiento, incluido cualquier transporte que pueda ser necesario. La
sangre autóloga y los componentes sanguíneos deben almacenarse por
separado. Las áreas de almacenamiento de los componentes sanguíneos
que se van a enviar deben ubicarse cerca de una entrada o salida para
facilitar el envío y limitar el número de personas que ingresan a las
principales áreas de trabajo. Solo las personas autorizadas deben tener
acceso a las áreas de almacenamiento.
Las condiciones de almacenamiento deben ser controladas, monitoreadas y
verificadas. El personal autorizado debe estar capacitado para conocer los
rangos correctos de temperatura de almacenamiento y los ajustes de alarma.
Los registros de temperatura deben estar disponibles para demostrar que los
componentes sanguíneos se almacenan a la temperatura requerida en toda el
área de almacenamiento. Debe existir un sistema de control y registro de la
temperatura que sea independiente del sistema de regulación de la
temperatura. Deben estar presentes las alarmas apropiadas (límites superior e
inferior) y controlarse regularmente; los cheques deben ser registrados. Según
el método de medición de la temperatura, un retraso de la alarma puede ser
aceptable para evitar que se active al abrir una puerta o sacar un producto,
pero dicho retraso debe estar razonablemente justificado. Si el sensor de
temperatura se coloca en una solución de referencia, no se debe aceptar
ningún retraso de la alarma. Se deben definir las acciones apropiadas sobre las
alarmas y se debe autorizar a una persona para que decida sobre el uso o
rechazo de las alarmas afectadas.
208
productos Pueden ocurrir variaciones de temperatura y cada evento debe
evaluarse utilizando el sistema de gestión de desviación (consulte la
sección 3.5).
Se recomienda un área de almacenamiento alternativa con la temperatura
adecuada para la recuperación en caso de que falle el control de
temperatura del sistema primario. Las áreas de almacenamiento deben
estar aseguradas contra la entrada de personas no autorizadas y deben
usarse solo para el propósito previsto. Las áreas de almacenamiento deben
proporcionar una segregación efectiva de los materiales o componentes en
cuarentena y liberados. Debe haber un área separada para componentes y
materiales rechazados. Si una falla mecánica o eléctrica temporal afecta el
control de las temperaturas de almacenamiento, se debe realizar un
examen de los registros para evaluar el impacto en la calidad del plasma o
de los componentes sanguíneos.
Para los principales componentes de la sangre, las temperaturas de
almacenamiento comunes son las siguientes:
— concentrado de glóbulos rojos: 1–6°C;
— plasma para transfusión: menos 25°C o menos;
— plaquetas: 20–24°C;
o en un rango más estricto definido por la NRA.
Las temperaturas de almacenamiento más altas (por ejemplo, menos 20
°C) pueden ser aceptables para el plasma para transfusión, pero pueden
resultar en una vida útil significativamente más corta.
También se debe controlar el almacenamiento de plaquetas. Además de la
temperatura, la agitación continua es muy importante. De acuerdo con las
instrucciones del fabricante, la velocidad de movimiento debe establecerse
de manera que se obtenga una calidad óptima del producto. La velocidad
de movimiento debe ser parte de la calificación del equipo.
Durante todo el proceso de recolección y fabricación, se debe asegurar que
la sangre o los componentes sanguíneos nunca se expongan a la luz solar
directa o cerca de una fuente de calor.
Todos los equipos de almacenamiento deben estar sujetos a calificación,
limpieza y mantenimiento preventivo. Los termómetros o sensores de
temperatura deben calibrarse anualmente. La desviación de temperatura
con respecto al dispositivo de medición estándar no debe exceder 1°C.
9.10 Distribución
Antes de la distribución, los componentes sanguíneos deben

inspeccionarse visualmente. Debe existir un registro que identifique a la
persona que distribuye y al cliente que recibe los componentes. El envío
de componentes sanguíneos debe ser realizado por personal autorizado.
En el momento del envío, debe existir un procedimiento para garantizar
que todos los componentes sanguíneos que se emiten hayan sido liberados
formalmente para
209
utilizar. Debe estar disponible un procedimiento operativo estándar sobre
el empaque que indique cómo se debe empaquetar el contenido, los
materiales que se utilizarán y la cantidad de elementos de refrigeración y
sus condiciones de almacenamiento antes de su uso.
9.11 Envío
La distribución debe realizarse de forma segura y controlada para asegurar

la calidad del producto durante el transporte. Todas las acciones de
transporte y almacenamiento intermedio, incluidas la recepción y la
distribución, deben definirse mediante especificaciones y procedimientos
operativos estándar por escrito.
Los contenedores de envío deben ser de construcción resistente para
resistir daños y deben estar validados para mantener condiciones de
almacenamiento aceptables para la sangre y los componentes sanguíneos
(p. ej., mediante el uso de elementos de enfriamiento o aislamiento
adecuados durante el transporte). Las condiciones de transporte y
almacenamiento de los componentes sanguíneos, el formato de envasado y
las responsabilidades de las personas involucradas deben estar de acuerdo
con los procedimientos operativos estándar acordados entre los sitios en
cuestión.
9.12 Devoluciones
Los componentes sanguíneos no deben devolverse al almacén para su

distribución posterior, a menos que:
— el procedimiento de devolución de un componente sanguíneo está
regulado por contrato;
— para cada componente sanguíneo devuelto, se demuestre que se han
cumplido sistemáticamente las condiciones de almacenamiento
acordadas;
— se ha mantenido la integridad del contenedor (es decir, sin abrir);
— se dispone de material suficiente para las pruebas de compatibilidad.
En caso de urgencia médica, los componentes pueden ser devueltos y
posteriormente distribuidos mediante un procedimiento definido.
Los registros deben indicar que el componente sanguíneo se inspeccionó y
se encontró que es aceptable antes de volver a emitirlo.
10. Fabricación por contrato, análisis y servicios

En los establecimientos de sangre, todas las tareas que influyan en la
calidad de la sangre extraída y la fabricación de componentes sanguíneos,
como el procesamiento de componentes, las pruebas o el soporte de
tecnología de la información, y que sean realizadas externamente por un
tercero, deben estar sujetas a un reglamento específico por escrito.
contrato. El contrato debe garantizar que quien acepta el contrato cumpla
con los requisitos de GMP en todas las disciplinas relevantes para las
actividades del contratante.
210
El otorgante del contrato es el responsable último de garantizar que se
implementen los procesos para garantizar el control de las actividades
subcontratadas y la calidad de los materiales adquiridos. Estos procesos
deben incorporar QRM y deben incluir:
— evaluar (antes de subcontratar operaciones o seleccionar proveedores
de materiales) la idoneidad y competencia de la otra parte para llevar a
cabo la actividad o proporcionar el material utilizando una cadena de
suministro definida (por ejemplo, auditorías, evaluaciones de
materiales, calificación);
— definir las responsabilidades y los procesos de comunicación para las
actividades relacionadas con la calidad de las partes interesadas;
— seguimiento y revisión del desempeño del aceptante del contrato o la
calidad del material del proveedor, e identificación e implementación
de cualquier mejora necesaria;
— seguimiento de los ingredientes y materiales entrantes para asegurarse
de que proceden de fuentes aprobadas que utilizan la cadena de
suministro acordada.
Los detalles deben especificarse en un acuerdo o contrato de calidad
técnica.
El contrato o acuerdo debe:
— establecer claramente los deberes de cada parte;
— establecer las responsabilidades de cada parte;
— mencionar los arreglos técnicos;
— definir el flujo de información, especialmente en lo que se refiere a
desviaciones y cambios;
— definir el manejo y archivo de documentos, muestras y otros materiales
e información relevantes;
— establecer que cualquiera de los deberes otorgados al contratante no debe
transferirse a un tercero sin la evaluación y aprobación del contratante;
— permitir que el contratante y las autoridades competentes visiten e
inspeccionen las instalaciones del contratante.
El contratante debe proporcionar al contratante toda la información
necesaria para permitir el cumplimiento de las expectativas con respecto a
los servicios o bienes. Esto asegura que la obra o servicio se realice de
conformidad con la normativa vigente. La responsabilidad global de los
trabajos y funciones realizadas externamente recae siempre en la empresa
contratante.
El contrato debe ser acordado y firmado por representantes de control de
calidad de ambas partes y debe mantenerse actualizado.
11. Autores y agradecimientos

Estas pautas fueron desarrolladas bajo la coordinación del Dr. A Padilla,
Científico, Garantía de Calidad y Seguridad de Medicamentos (Productos
Sanguíneos y Biológicos Relacionados), Organización Mundial de la Salud,
Ginebra, Suiza.
211
El grupo de redacción estuvo formado por:
Sr. JW Atkins, Institutos Nacionales de Salud (NIH), Bethesda, MD, EE.UU.; Dr. A
Padilla, Organización Mundial de la Salud, Ginebra, Suiza; Dr. C Schärer,
Swissmedic, Berna, Suiza; Sra. D Schmidkunz Eggler, Swissmedic, Berna, Suiza;
Dr. G Werner, Paul-Ehrlich-Institut (PEI), Langen, Alemania.
También se solicitaron contribuciones de:

Sra. S Douglas, Administración de Productos Terapéuticos (TGA), Melbourne,
Australia; Sr. L Fields, Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA), Rockville,
MD, EE. UU.; Dr. D Kaesermann, Swissmedic, Suiza; Dr. J Morenas y Dr. F Teskrat,
Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé (AFSSAPS), Saint-Denis,
Francia; Dr. W. Schwarz, PEI, Alemania; Dr. U Unkelbach, PEI, Alemania; Dr. L van
Loosbroek, consultor de GMP, Países Bajos; Sr. L Young, Health Canada, Ottawa,
Canadá.
Los comentarios, consejos e información proporcionados durante el proceso de

preparación y consulta para desarrollar estas guías fueron recibidos de los
siguientes expertos:
Dr. F Agbanyo, Health Canada, Ottawa, Canadá; Dr. M Farag Ahmed, Organización
Nacional para el Control y la Investigación de Drogas (NODCAR), Agousa, Egipto; Lic.
MP Álvarez, Centro para el Control Estatal de la Calidad de los Medicamentos
(CECMED), La Habana, Cuba; Dr. J Ansah, Centro Nacional de Transfusión de
Sangre, Accra, Ghana; Dr. C Bianco, America's Blood Centers, Washington DC, EE.
UU.; Dra. V Bogdanova, Agencia Federal Médica y Biológica (FMBA), Moscú,
Federación Rusa; Dr. T Burnouf, Ciencias del Proceso de Proteínas Humanas,
Francia; Dr. M Cheraghali, Dr. Amini y Dr. Maqsoudloo, Organización Iraní de
Transfusión de Sangre, Teherán, República Islámica de Irán; Dr. JR Cruz, Asesor
Regional, OMS, AMRO/OPS, Washington, EE. UU.; Dr. F. Darwish, Banco Central de
Sangre, Manama, Reino de Bahrein; Dr. R. Davey, FDA, Rockville, MD, EE. UU.;
Profesor S Diop, Centro Nacional de Transfusión de Sangre, Dakar, Senegal; Dr. D El
Sherif, Administración Central de Asuntos Farmacéuticos (CAPA), El Cairo, Egipto; Dr.
J. Epstein, FDA, Rockville, MD, EE. UU.; Dr. P Ganz, Health Canada, Ottawa, Canadá;
Sr. A Gould, Programa de Precalificación de Medicamentos, OMS, Ginebra, Suiza; Dr.
I Hamaguchi, Instituto Nacional de Enfermedades Infecciosas (NIID), Tokio, Japón; Dr.
M Heiden, PEI, Langen, Alemania; Dr. S Hindawi, Servicio de Transfusión de Sangre,
Jeddah, Arabia Saudita; Dr. Ho Jung Oh, Administración de Alimentos y Medicamentos
de Corea (KFDA), Seúl, República de Corea; Dr. M Jutzi, Swissmedic, Berna, Suiza;
Dr. H. Klein, NIH, Bethesda, MD, EE. UU.; Sra. AC Madukwe, Agencia Nacional para la
Administración y el Control de Alimentos y Medicamentos (NAFDAC), Lagos, Nigeria;
Sra. GN Mahlangu, Autoridad de Control de Medicamentos, Harare, Zimbabue; Dr. G
Michaud, FDA, Rockville, MD, EE. UU.; Dr. F Moftah, Servicio de Transfusión de
Sangre, Ministerio de Salud y Población, Agousa, Egipto; Dr. Z Mukhtar, Instituto
Nacional de Salud, Islamabad, Pakistán; Dr. C Munk y Dr. P Strengers, Sociedad
Internacional de Transfusión de Sangre (ISBT), Ámsterdam, Países Bajos; Dr. P
Murray, NIH, Bethesda, MD, EE. UU.; Dr. K Nabae, Ministerio de Salud, Trabajo y
Bienestar, Tokio, Japón; Dr. L. Oliva, Administración Nacional de Medicamentos,
Alimentos y Tecnología Médica (ANMAT), Buenos Aires, Argentina; Dr. R Perry,
Asociación Internacional de Fraccionamiento de Plasma (IPFA), Ámsterdam, Países
Bajos; Dr. I Prosser, TGA, Canberra, Australia; Dr. I Sainte-Marie, AFSSAPS, París,
Francia; Profesor R Seitz, PEI, Langen, Alemania; Dr. G Silvester, Agencia Europea de
Medicamentos (EMA), Londres, Reino Unido; Dr. G. Smith, TGA, Canberra, Australia;
Dr. D Teo, Servicios de Sangre
212
Grupo, Singapur; Sra. A Turner, Autoridad Nacional de la Sangre, Canberra,
Australia; Dr. A van Zyl, Inspección de GMP, OMS, Ginebra, Suiza; Dr. I von
Hoegen, Asociación Terapéutica de Proteínas Plasmáticas (PPTA), Bruselas,
Bélgica; Dr. T Vuk, Instituto Croata de Medicina Transfusional, Zagreb, Croacia;
Dr. E Zhiburt, Sociedad Internacional de Transfusión de Sangre (ISBT), Moscú,
Federación Rusa; Dr. P Zorzi, AFSSAPS, París, Francia.
12. Referencias
1. Requisitos de la OMS para la recolección, procesamiento y control de calidad
de sangre, componentes sanguíneos y derivados del plasma. En: Experto de
la OMS Comité de Estandarización Biológica. Cuadragésimo tercer informe .
Ginebra, Mundo Organización de la Salud, 1994 (OMS, Serie de Informes
Técnicos, No. 840, Anexo 2).
2. Directrices de la OMS sobre procedimientos de inactivación y eliminación viral
destinados a garantizar la seguridad viral de los productos de plasma sanguíneo
humano. En: Experto de la OMS Comité de Estandarización Biológica.
Quincuagésimo segundo informe . Ginebra, Mundo Organización de la Salud,
2004 (Serie de Informes Técnicos de la OMS, No. 924, Anexo 4).
3. Recomendaciones de la OMS para la producción, control y regulación de
plasma humano para fraccionamiento. En: Comité de Expertos de la OMS
en Biología Estandarización. Quincuagésimo sexto informe . Ginebra,
Organización Mundial de la Salud, 2007 (Serie de Informes Técnicos de la
OMS, No. 941, Anexo 4).
4. Recomendaciones de la 13ª Conferencia Internacional de Autoridades Reguladoras
de Medicamentos (ICDRA), Berna, 16-19 de septiembre de 2008. Información
sobre Medicamentos de la OMS , 2008, 33(4)
(http://www.who.int/medicines/areas/quality_safety/
Regulation_legislation/icdra/Recommendations_13ICDRA.pdf, consultado el 11 de
enero de 2011).
5. Resolución WHA63.12. Disponibilidad, seguridad y calidad de los hemoderivados.
En: 63.ª Asamblea Mundial de la Salud, Ginebra, 17-21 de mayo de 2010,
Volumen 1, Resoluciones . Ginebra, Organización Mundial de la Salud, 2010
(WHA63/2010/REC/1).
6. Estandares de trabajo para servicios de sangre . Washington DC,
Organización Panamericana de la Salud/Pan American Health Organization,
Área de Tecnología y Prestación de Servicios de Salud, 2005.
7. Buenas prácticas de fabricación de productos farmacéuticos: principales
principios En: Comité de Expertos de la OMS en Especificaciones para
Productos Farmacéuticos Preparativos. Trigésimo séptimo informe . Ginebra,
Organización Mundial de la Salud, 2003 (Serie de Informes Técnicos de la
OMS, No. 908, Anexo 4).
8. ICH Q9: Directriz sobre gestión de riesgos de calidad . Ginebra,
Internacional Conferencia sobre Armonización de Requisitos Técnicos
para el Registro de Productos Farmacéuticos de Uso Humano, 2005.
9. Directrices ISBT para la validación de sistemas automatizados en
establecimientos de sangre. Vox Sanguinis , 2010, 98(1):1–19.
10. Directrices complementarias sobre buenas prácticas de fabricación:
validación. En: Comité de Expertos de la OMS en Especificaciones para
Preparaciones Farmacéuticas. Cuadragésimo informe . Ginebra,
Organización Mundial de la Salud, 2006 (WHO Technical Serie de
Informes, No. 937, Anexo 4).
11. Recomendaciones de PIC/S sobre plan maestro de validación, calificación
de instalación y operación, validación de procesos no estériles, validación
de limpieza .
213
Ginebra, Esquema de Cooperación para la Inspección
Farmacéutica, 2007 (Documento PI 006-3).
12. Buenas prácticas de fabricación de productos farmacéuticos estériles. En:
Farmacéuticas. Trigésimo sexto informe . Ginebra, Organización Mundial de
la Salud, 2002 (WHO Technical Serie de Informes, No. 902, Anexo 6).
13. Guía para la preparación, uso y aseguramiento de la calidad de los
componentes sanguíneos , 14ª edición. Anexo técnico a la Recomendación
del Consejo de Europa No. R (95) 15 sobre la preparación, el uso y la
garantía de calidad de los componentes sanguíneos. Estrasburgo, Dirección
Europea para la Calidad de los Medicamentos y la Atención Sanitaria
(EDQM), 2008.
14. Hughes C et al. Efecto del procesamiento de sangre retrasado en el
rendimiento de factor VIII en crioprecipitado y concentrado de factor VIII.
Transfusión , 1988, 28:566.
15. Carlebjork G, Blomback M, Akerblom O. Mejora de la calidad del plasma
como materia prima para concentrados de factor VIII:C. Almacenamiento de
sangre entera y plasma y niveles plasmáticos interindividuales de
fibrinopéptido A. Vox Sanguinis , 1983, 45:233.
16. Nilsson L et al. Período de validez de sangre de banco y plasma
almacenado con especial referencia a los factores de coagulación.
Transfusión , 1983, 23:377.
17. Pietersz RN et al. Almacenamiento de sangre entera hasta por 24 horas a
temperatura ambiente antes de la preparación del componente. Vox
Sanguinis , 1989, 56:145.
18. Kotitschke R et al. Estabilidad del plasma fresco congelado:
resultados de 36 meses de almacenamiento a -20°C, -25°C, -30°C y -
40°C. Terapia de infusiones y Transfusionsmedizin , 2000, 27:174.
19. Klein H.G. Tecnología de inactivación de patógenos: limpieza del
suministro de sangre. Revista de Medicina Interna , 2005, 257:224–237.
20. Bryant BJ, Klein HG. Inactivación de patógenos: la salvaguardia
definitiva para el suministro de sangre. Archivos de patología y
medicina de laboratorio , 2007, 131:719–733.
21. Directrices de la OMS para el muestreo de productos farmacéuticos y
materiales relacionados. En: Comité de Expertos de la OMS en
Especificaciones para Productos Farmacéuticos Preparativos. Trigésimo
noveno informe . Ginebra, Organización Mundial de la Salud, 2005 (Serie
de Informes Técnicos de la OMS, No. 929, Anexo 4).
214
Anexo 5
Directrices complementarias sobre buenas
prácticas de fabricación para sistemas de
calefacción, ventilación y aire acondicionado para
formas farmacéuticas no estériles
1. Introducción
2. Alcance del documento
3. Glosario
4. Protección
4.1 productos y personal
4.2 Filtración de aire
4.3 Flujo de aire unidireccional
4.4 Infiltración
4.5 Contaminación cruzada
Concepto de desplazamiento (diferencial de baja presión, alto
4.6 flujo de aire)
Concepto de diferencial de presión (diferencial de alta presión, flujo
4.7 de aire bajo)
4.8 Concepto de barrera física
4.9 Temperatura y humedad relativa
5. Control de polvo
6. Protección del ambiente
6.1 General
6.2 Polvo en el aire de escape
6.3 Eliminación de vapores y humos
7. Diseño de sistemas y componentes HVAC
7.1 General
7.2 Distribución del aire
7.3 Sistema de recirculación
7.4 Sistemas completos de aire fresco
7.5 Componentes adicionales del sistema
8. Puesta en marcha, cualificación y mantenimiento
8.1 Puesta en marcha
8.2 Calificación
8.3 Mantenimiento
9. Locales
Referencias
Otras lecturas
215
1. Introducción
La calefacción, la ventilación y el aire acondicionado (HVAC) juegan un
papel importante para garantizar la fabricación de productos farmacéuticos de
calidad. Un sistema HVAC bien diseñado también proporcionará condiciones
cómodas para los operadores.
Estas directrices se centran principalmente en recomendaciones de
sistemas para fabricantes de formas farmacéuticas sólidas. Las pautas
también se refieren a otros sistemas o componentes que no son relevantes
para las plantas de fabricación de formas farmacéuticas sólidas, pero que
pueden ayudar a proporcionar una comparación entre los requisitos para
las plantas de formas farmacéuticas sólidas y otros sistemas.
El diseño del sistema HVAC influye en los diseños arquitectónicos con respecto a
elementos como las posiciones de las esclusas de aire, las entradas y los
vestíbulos. Los componentes arquitectónicos tienen un efecto sobre las cascadas
diferenciales de presión de la sala y el control de la contaminación cruzada. La
prevención de la contaminación y la contaminación cruzada es una consideración
de diseño esencial del sistema HVAC. En vista de estos aspectos críticos, el
diseño del sistema HVAC debe considerarse en la etapa de diseño conceptual de
una planta de fabricación farmacéutica.
La temperatura, la humedad relativa y la ventilación deben ser las
adecuadas y no deben afectar negativamente a la calidad de los productos
farmacéuticos durante su fabricación y almacenamiento, ni al correcto
funcionamiento del equipo.
Este documento tiene como objetivo brindar orientación a los fabricantes
de productos farmacéuticos y a los inspectores de las instalaciones de
fabricación de productos farmacéuticos sobre el diseño, la instalación, la
calificación y el mantenimiento de los sistemas HVAC. Estas pautas
pretenden complementar las proporcionadas en Good prácticas de
fabricación de productos farmacéuticos (1) y debe leerse junto con la guía
para padres. Por lo tanto, las normas adicionales abordadas por las
presentes directrices deben considerarse complementarias de los requisitos
generales establecidos en la guía original.
2. Alcance del documento

Estas pautas se centran principalmente en los requisitos de diseño y buenas
prácticas de fabricación (GMP) para los sistemas HVAC para instalaciones
para la fabricación de formas de dosificación sólidas. La mayoría de los
principios de diseño de sistemas para las instalaciones que fabrican formas
farmacéuticas sólidas también se aplican a otras instalaciones, como las que
fabrican líquidos, cremas y ungüentos. Estas pautas no cubren los requisitos
para los sitios de fabricación para la producción de productos farmacéuticos
estériles. Estas pautas no cubren los requisitos específicos relacionados con
las instalaciones que manejan productos peligrosos. Las pautas para las
instalaciones de productos peligrosos están cubiertas en una guía separada de
la OMS.
Estas pautas pretenden ser una guía básica para uso de los fabricantes de
productos farmacéuticos y los inspectores de GMP.
216
No pretenden ser prescriptivos en la especificación de requisitos y
parámetros de diseño. Hay muchos parámetros que afectan la condición de
un área limpia y, por lo tanto, es difícil establecer los requisitos
específicos para un parámetro en particular de forma aislada.
Muchos fabricantes de productos farmacéuticos tienen sus propios estándares
de calificación y diseño de ingeniería, y los requisitos pueden variar de un
fabricante a otro. Los parámetros de diseño y los requisitos del usuario deben,
por lo tanto, establecerse de manera realista para cada proyecto, con miras a
crear un diseño rentable y, al mismo tiempo, cumplir con todos los estándares
reglamentarios y garantizar que la calidad y la seguridad del producto no se
vean comprometidas. Los tres aspectos principales tratados en este manual
son las funciones que desempeña el sistema HVAC en la protección del
producto, la protección del personal y la protección del medio ambiente
(Figura 1).
Se deben tener en cuenta los productos que se fabricarán al establecer los
parámetros de diseño del sistema. Una instalación que fabrica múltiples
productos diferentes puede tener parámetros de diseño más estrictos con
respecto al control de contaminación cruzada, en comparación con una
instalación de un solo producto.
Figura 1
Las directrices abordan los diversos criterios del sistema de
acuerdo con la secuencia establecida en este diagrama.
217
3. Glosario
utilizados en estas directrices. Pueden tener diferentes significados en
otros contextos.
criterios de aceptación
Términos medibles bajo los cuales el resultado de una prueba se
considerará aceptable.
límite de acción
El límite de acción se alcanza cuando se superan los criterios de
aceptación de un parámetro crítico. Los resultados fuera de estos límites
requerirán una acción e investigación específicas.
cambios de aire por hora (ACPH)

El volumen de aire suministrado a una habitación, en m 3 /h, dividido por el volumen
de la habitación, en m 3 .
unidad de tratamiento de aire (UTA)

La unidad de tratamiento de aire sirve para acondicionar el aire y
proporcionar el movimiento de aire necesario dentro de una instalación.
burbuja de aire
Un espacio cerrado con dos o más puertas, que se interpone entre dos o
más habitaciones, por ejemplo, de diferentes clases de limpieza, con el fin
de controlar el flujo de aire entre esas habitaciones cuando es necesario
ingresar. Una esclusa de aire está diseñada y utilizada por personas o
bienes (PAL, esclusa de aire personal; MAL, esclusa de aire material).
límite de alerta
El límite de alerta se alcanza cuando se supera el rango de funcionamiento
normal de un parámetro crítico, lo que indica que es posible que sea
necesario tomar medidas correctivas para evitar que se alcance el límite de
acción.
como-construido
Condición donde la instalación está completa con todos los servicios
conectados y funcionando pero sin equipo de producción, materiales o
personal presente.
en reposo
Condición en la que la instalación está completa con el equipo instalado y
funcionando de la manera acordada por el cliente y el proveedor, pero sin
personal presente.
unidad central de aire acondicionado (ver unidad de tratamiento de aire)

cambio de control
Un sistema formal por el cual representantes calificados de las disciplinas
apropiadas revisan los cambios propuestos o reales que podrían afectar un
218
estado. La intención es determinar la necesidad de una acción que asegure
que el sistema se mantenga en un estado validado.
área limpia (sala blanca) 1

Un área (o cuarto o zona) con control ambiental definido de contaminación
por partículas y microbios, construida y utilizada de tal manera que se reduzca
la introducción, generación y retención de contaminantes dentro del área.
sistema cerrado
Un sistema en el que el producto o material no está expuesto al entorno de
fabricación.
puesta en marcha
La puesta en servicio es el proceso documentado de verificar que los equipos
y sistemas estén instalados de acuerdo con las especificaciones, poner los
equipos en servicio activo y verificar su correcto funcionamiento. La puesta
en servicio tiene lugar al finalizar la construcción del proyecto, pero antes de
la validación.
contención
Un proceso o dispositivo para contener productos, polvo o contaminantes
en una zona, evitando que escapen a otra zona.
contaminación
La introducción no deseada de impurezas de naturaleza química o microbiana,
o de materia extraña, en o sobre un material de partida o intermedio, durante
la producción, muestreo, envasado o reenvasado, almacenamiento o
transporte.
área controlada
Un área dentro de la instalación en la que se definen, controlan y
monitorean condiciones y procedimientos ambientales específicos de la
instalación para evitar la degradación o contaminación cruzada del
producto.
parámetro o componente crítico
Un parámetro de procesamiento (como la temperatura o la humedad
relativa) que afecta la calidad de un producto o un componente que puede
tener un impacto directo en la calidad del producto.
atributo de calidad crítico (CQA)
Una propiedad o característica física, química, biológica o microbiológica
que debe estar dentro de un límite, rango o distribución apropiados para
asegurar la calidad deseada del producto.
1 Nota: Los estándares de áreas limpias, como ISO 14644-1, brindan detalles sobre cómo clasificar la
limpieza del aire por medio de concentraciones de partículas, mientras que los estándares GMP
brindan una clasificación para la limpieza del aire en términos de la condición (en reposo o en
funcionamiento). las concentraciones microbianas permisibles, así como otros factores como los
requisitos de vestimenta. Los estándares GMP y de área limpia deben usarse en conjunto para definir
y clasificar los diferentes entornos de fabricación.
219
contaminación cruzada
Contaminación de un material de partida, producto intermedio o producto
terminado con otro material de partida o producto durante la producción.
condición de diseño
La condición de diseño se relaciona con el rango especificado o la
precisión de una variable controlada utilizada por el diseñador como base
para determinar los requisitos de rendimiento de un sistema de ingeniería.
calificación de diseño (DQ)
La calificación del diseño es la verificación documentada de los
documentos de planificación y las especificaciones técnicas para verificar
la conformidad del diseño con el proceso, la fabricación, las GMP y los
requisitos reglamentarios.
sistema de impacto directo
Un sistema que se espera que tenga un impacto directo en la calidad del
producto. Estos sistemas están diseñados y puestos en servicio de acuerdo con
las buenas prácticas de ingeniería (BPE) y, además, están sujetos a prácticas
de cualificación.
exfiltración
La exfiltración es la salida de aire de un área controlada a una zona
externa.
instalaciones
El entorno construido dentro del cual la instalación del área limpia y los
entornos controlados asociados operan junto con su infraestructura de apoyo.
buenas prácticas de ingeniería (BPE)

Métodos y estándares de ingeniería establecidos que se aplican a lo largo del
ciclo de vida del proyecto para brindar soluciones adecuadas y rentables.
sustancia o producto peligroso

Un producto o sustancia que puede presentar un riesgo sustancial de daño
a la salud o al medio ambiente.
sistema de impacto indirecto
Este es un sistema del que no se espera que tenga un impacto directo en la
calidad del producto, pero por lo general apoyará un sistema de impacto
directo. Estos sistemas están diseñados y puestos en servicio únicamente
de acuerdo con GEP.
infiltración
La infiltración es la entrada de aire desde una zona externa a un área
controlada.
calificación de instalación (IQ)

La calificación de la instalación es la verificación documentada de que las
instalaciones, el sistema HVAC, los servicios públicos y el equipo de
apoyo se han construido e instalado de conformidad con las
especificaciones de diseño aprobadas.
220
sistema sin impacto
Este es un sistema que no tendrá ningún impacto, ni directa ni
indirectamente, en la calidad del producto. Estos sistemas están diseñados
y puestos en servicio únicamente de acuerdo con GEP.
parámetro o componente no crítico
Un parámetro o componente de procesamiento dentro de un sistema donde
la operación, el contacto, el control de datos, la alarma o la falla tendrán
un impacto indirecto o ningún impacto en la calidad del producto.
rango de operación normal
El rango que el fabricante selecciona como valores aceptables para un parámetro
durante las operaciones normales. Este rango debe estar dentro del rango
operativo.
límites operativos
Los valores mínimos y/o máximos que garantizarán que se cumplan los
requisitos del producto y de seguridad.
rango de operación
El rango operativo es el rango de parámetros críticos validados dentro de
los cuales se pueden fabricar productos aceptables.
condición operativa
Esta condición se relaciona con la realización de pruebas de clasificación
de salas con el proceso normal de producción con equipos en operación y
personal normal presente en la sala.
calificación operativa (OQ)
La calificación operativa es la evidencia documental para verificar que el equipo
funciona de acuerdo con sus especificaciones de diseño en su rango de operación
normal y se desempeña según lo previsto en todos los rangos de operación previstos.
dosis sólida oral (OSD)

Por lo general, se refiere a una planta de OSD que fabrica productos
medicinales como tabletas, cápsulas y polvos para tomar por vía oral.
escotilla de paso (PTH) o caja de paso (PB)
Gabinete con dos o más puertas para el paso de equipos o productos,
manteniendo la cascada de presión y segregación entre dos zonas
controladas. Una PTH pasiva no tiene suministro ni extracción de aire.
Una PTH dinámica tiene un suministro de aire en la cámara.
calificación de rendimiento (PQ)
La calificación del desempeño es la verificación documentada de que el
proceso y/o el proceso total relacionado con el sistema se desempeña
según lo previsto en todos los rangos operativos previstos.
221
extracción de puntos
Extracción de aire para eliminar el polvo con el punto de extracción
ubicado lo más cerca posible de la fuente del polvo.
cascada de presion
Un proceso por el cual el aire fluye de un área, que se mantiene a una
presión más alta, a otra área a una presión más baja.
calificación
La calificación es la planificación, realización y registro de pruebas en
equipos y un sistema, que forma parte del proceso validado, para
demostrar que funcionará según lo previsto.
parámetro de proceso crítico de calidad (CPP)

Un parámetro de proceso que podría tener un impacto en el atributo crítico
de calidad.
humedad relativa
La relación entre la presión de vapor de agua real del aire y la presión de
vapor de agua saturada del aire a la misma temperatura expresada como
a porcentaje. En pocas palabras, es la relación de la masa de humedad en
el aire, en relación con la masa al 100% de saturación de humedad, a una
temperatura determinada.

Un procedimiento escrito autorizado, que da instrucciones para realizar
operaciones, no necesariamente específicas de un producto o material
dado, sino de una naturaleza más general (por ejemplo, operación de
equipos, mantenimiento y limpieza, validación, limpieza de locales y
control ambiental, muestreo e inspección) . Ciertos SOP se pueden utilizar
para complementar la documentación de producción maestra y por lotes
específica del producto.
flujo turbulento
El flujo turbulento, o flujo de aire no unidireccional, es una distribución de
aire que se introduce en el espacio controlado y luego se mezcla con el
aire de la habitación por medio de la inducción.
flujo de aire unidireccional (UDAF)

El flujo de aire unidireccional es un flujo de aire rectificado sobre toda el
área transversal de una zona limpia con una velocidad constante y líneas
de corriente aproximadamente paralelas (ver también flujo turbulento).
validación
El acto documentado de probar que cualquier procedimiento, proceso,
equipo, material, actividad o sistema realmente conduce a los resultados
esperados.
222
plan maestro de validación (VMP)
El plan maestro de validación es un documento de alto nivel que establece
un plan general de validación para todo el proyecto, y el equipo del
proyecto lo utiliza como guía para la planificación técnica y de recursos
(también conocido como plan maestro de cualificación).
4. Protección
4.1 Productos y personal
4.1.1 Las áreas para la fabricación de productos farmacéuticos, donde las
materias primas y los productos farmacéuticos, los utensilios, los
materiales de empaque primario y los equipos están expuestos al medio
ambiente, deben definirse como “áreas limpias”, “zonas limpias”, “áreas
controladas” o “ habitaciones limpias".
4.1.2 El logro de una condición particular de área limpia depende de una
serie de criterios que deben abordarse en las etapas de diseño y
calificación. Será necesario un equilibrio adecuado entre los diferentes
criterios para crear un área limpia eficiente.
4.1.3 Algunos de los criterios básicos a considerar que afectan la limpieza
de la habitación deben incluir:
• acabados y estructura del edificio
• filtración de aire
• tasa de cambio de aire o tasa de lavado
• presión de la habitación
• ubicación de terminales aéreas y flujo de aire direccional
• temperatura
• humedad relativa
• flujo de materiales
• flujo de personal
• procedimientos de vestimenta
• movimiento de equipos
• proceso que se lleva a cabo (sistema abierto o cerrado)
• condiciones del aire exterior
• ocupación
• tipo de producto
• Procedimientos operativos estándar (SOP) de limpieza.
4.1.4 Se deben establecer tasas de filtración y cambio de aire para asegurar
que se logre la condición de área limpia definida.
4.1.5 Las tasas de cambio de aire deberían ser determinadas por el
fabricante y el diseñador, teniendo en cuenta los diversos parámetros
críticos utilizando un enfoque basado en el riesgo con la debida
consideración de los costos de capital y funcionamiento y
223
uso de energía. Principalmente, la tasa de cambio de aire debe establecerse
en un nivel que logre la condición de área limpia requerida.
4.1.6 Las tasas de cambio de aire normalmente se determinan por las
siguientes consideraciones (normalmente pueden variar entre 6 y 20 cambios
de aire por hora):
• condición del área requerida: si se requiere una condición específica de
limpieza de la habitación y si la condición de la habitación está
clasificada para una condición "en reposo" o una condición "operativa"
(la tasa de cambio de aire debe seleccionarse según la necesidad en
lugar de la tradición)
• las características del producto (por ejemplo, olores, higroscopicidad,
etc.)
• la calidad y la filtración del aire de suministro
• partículas generadas por el proceso de fabricación
• partículas generadas por los operadores
• configuración de la habitación y ubicaciones de suministro y extracción
de aire
• suficiente aire para lograr el efecto de contención y para limpiar el área
• suficiente aire para hacer frente a la carga de calor de la habitación
• suficiente aire para equilibrar las tasas de extracción
• suficiente aire para mantener la presión ambiente requerida.
4.1.7 Si se especifica una clasificación de sala limpia, el fabricante debe
indicar si esto se logra en condiciones "tal como está construido" (Figura
2), "en reposo" (Figura 3) u "operativo" (Figura 4).
4.1.8 Las pruebas de clasificación de la sala en la condición "tal como está
construida" deben realizarse en la sala desnuda, en ausencia de cualquier
equipo o personal.
4.1.9 Las pruebas de clasificación de la sala en la condición de "reposo"

deben realizarse con el equipo en funcionamiento cuando corresponda, pero
sin ningún operador. Debido a las cantidades de polvo que generalmente se
generan en una instalación de dosificación de sólidos, las clasificaciones de
áreas limpias se calificarían para la condición “en reposo”.
4.1.10 Las pruebas de clasificación de la sala en la condición "operativa"

normalmente se llevan a cabo durante el proceso de producción normal
con el equipo en funcionamiento y la cantidad normal de personal
presente en la sala. En general, una habitación que se prueba para una
condición "operativa" debe poder limpiarse hasta la clasificación de área
limpia "en reposo" después de un breve tiempo de limpieza. El tiempo de
limpieza debe determinarse mediante validación y generalmente es del
orden de 20 minutos.
4.1.11 Los materiales y productos deben protegerse de la contaminación y
la contaminación cruzada durante todas las etapas de fabricación (consulte
también la sección 4.5 para el control de la contaminación cruzada).
Nota: los contaminantes pueden deberse a instalaciones inadecuadas (p. ej.,
diseño, disposición o acabado deficientes), procedimientos de limpieza
deficientes, contaminantes traídos por el personal, procesos de fabricación
deficientes y un sistema HVAC deficiente.
224
Figura 2
Condición "tal como está construido"
figura 3
Condición de “reposo”
225
Figura 4
Condición “Operativa”
4.1.12 Los contaminantes transportados por el aire deberían controlarse

mediante una ventilación y filtración eficaces.
4.1.13 Los contaminantes externos deben eliminarse mediante una
filtración eficaz del aire de suministro (consulte la Figura 5 para ver un
ejemplo de un diseño de edificio en forma de caparazón para mejorar la
contención y la protección contra contaminantes externos).
4.1.14 Los contaminantes internos deben controlarse mediante la dilución

y el enjuague de los contaminantes en la habitación o mediante el
desplazamiento del flujo de aire (consulte las Figuras 6 y 7 para ver
ejemplos de métodos para el enjuague de contaminantes en el aire).
4.1.15 Las partículas suspendidas en el aire y el grado de filtración deben

considerarse parámetros críticos con referencia al nivel de protección del
producto requerido.
4.1.16 El personal no debería ser una fuente de contaminación.
4.1.17 El nivel de protección y limpieza del aire para diferentes áreas debe
determinarse de acuerdo con el producto que se fabrica, el proceso que se
usa y la susceptibilidad del producto a la degradación (Tabla 1).
226
Figura 5
Concepto de control de contención tipo caparazón
4.2 Filtración de aire

Nota: El grado en que se filtra el aire juega un papel importante en la
prevención de la contaminación y el control de la contaminación cruzada.
4.2.1 El tipo de filtros requeridos para diferentes aplicaciones depende de

la calidad del aire ambiente y del aire de retorno (cuando corresponda) y
también de las tasas de cambio de aire. La Tabla 2 proporciona los niveles
de filtración recomendados para diferentes niveles de protección en una
instalación farmacéutica. Los fabricantes deben determinar y probar el uso
adecuado de los filtros.
4.2.2 Las clases de filtros siempre deben estar vinculadas al método de

prueba estándar porque hacer referencia a las eficiencias reales del filtro
puede ser muy engañoso (ya que los diferentes métodos de prueba dan
como resultado un valor diferente para el mismo filtro). (Hacer referencia
a clasificaciones de filtro como un filtro del 85 % o un filtro de 5 μm no
son clasificaciones válidas y no deben usarse, ya que esto puede dar lugar
a la instalación del filtro incorrecto. Solo las clasificaciones EN 779 y EN
1822, según la tabla a continuación, se debe utilizar.)
227
Figura 6
Dilución turbulenta del aire sucio
El extracto de bajo nivel es ideal para suprimir el polvo, pero no es esencial. (El extracto de bajo
nivel es esencial para las áreas de grado A, B y C).
Figura 7
Desplazamiento unidireccional del aire sucio
228
tabla 1
Ejemplos de niveles de protección (basados en la dosis sólida oral (OSD) de
ISPE)
Criterios de la guía)
Nivel Condición ejemplo de area
Nivel 1 General Área con limpieza y mantenimiento normal
donde no hay potencial para el producto
contaminación, por ejemplo, almacenamiento.
Nivel 2 Protegido Zona en la que se toman medidas para proteger el
materia prima farmacéutica o producto de
contaminación o degradación directa o indirecta, p.
embalaje secundario, almacenamiento, cambio de
primera etapa
habitaciones.
Área en la que las condiciones ambientales
Nivel 3 Revisado específicas
son definidos, controlados y monitoreados para
prevenir
contaminación o degradación del producto
farmacéutico
material de partida o producto, por ejemplo, cuando el
producto,
Los materiales de partida y los componentes están
expuestos a
el ambiente de la habitación; además de lavado de
equipos y
áreas de almacenamiento para las partes en contacto
con el producto del equipo.
Tabla 2
Niveles de protección y filtración recomendada
Nivel de protección Filtración recomendada
Nivel 1 Solo filtros primarios (por ejemplo, filtros EN 779 G4)
Áreas protegidas que funcionan con aire exterior al 100 %:
Nivel 2 primario más
filtros secundarios (por ejemplo, EN 779 G4 más filtros F8 o
F9)
Instalación de producción que opera con recirculación más
Nivel 3 ambiente
aire, donde existe la posibilidad de contaminación cruzada:
Primaria
más filtros secundarios más terciarios (por ejemplo, EN 779
G4 más F8
más filtros EN 1822 H13) (para sistema de aire fresco
completo, sin
recirculación, los filtros G4 y F8 o F9 son aceptables)
Nota: Las clasificaciones de filtro mencionadas anteriormente se

relacionan con las normas de prueba EN 1822 y EN 779 (EN 779 se
relaciona con las clases de filtro G1 a F9 y EN 1822 se relaciona con las
clases de filtro E10 a U17). Consulte la Figura 8 para ver las
clasificaciones comparativas de otros estándares de filtros.
4.2.3 Al seleccionar los filtros, el fabricante debería haber considerado
otros factores, como las condiciones ambientales particularmente
contaminadas, las reglamentaciones locales y los requisitos específicos del
producto. Una buena prefiltración prolonga la vida útil de los filtros más
caros aguas abajo.
4.2.4 Los materiales para los componentes de un sistema HVAC deben
seleccionarse con cuidado para que no se conviertan en una fuente de
contaminación. Cualquier componente con el potencial de liberar
partículas o contaminación microbiana en la corriente de aire debe
ubicarse aguas arriba de los filtros finales.
229
Figura 8
Comparación de estándares de prueba de filtro
230
4.2.5 Siempre que sea posible, las compuertas de ventilación, los filtros y
otros servicios deberían diseñarse y colocarse de manera que sean
accesibles desde el exterior de las áreas de fabricación (huecos de servicio
o pasillos de servicio) para fines de mantenimiento.
4.2.6 El flujo de aire direccional dentro de las áreas de producción o empaque
primario debería ayudar a prevenir la contaminación. Los flujos de aire deben
planificarse junto con las ubicaciones de los operadores, para minimizar la
contaminación del producto por parte del operador y también para proteger al
operador de la inhalación de polvo.
4.2.7 Los componentes de distribución de aire HVAC deben diseñarse,
instalarse y ubicarse para evitar que los contaminantes generados dentro
de la habitación se propaguen.
4.2.8 Los difusores de aire de suministro deben seleccionarse teniendo en
cuenta, por ejemplo, los requisitos de la sala y las posiciones del equipo y
los operadores en la sala. Los difusores de aire de suministro del tipo de
alta inducción (p. ej., los que se utilizan normalmente para el aire
acondicionado tipo oficina) no deben utilizarse, en la medida de lo
posible, en áreas limpias donde se libera polvo. Los difusores de aire
deben ser del tipo sin inducción, introduciendo aire con la menor cantidad
de inducción para maximizar el efecto de descarga. En habitaciones donde
el proceso resulte en una alta liberación de polvo; Se deben usar placas
perforadas o difusores rotacionales de baja inducción con extracción o
retorno de bajo nivel (para contener el polvo en el nivel inferior de la
habitación) (consulte las Figuras 9–11 para ver ilustraciones de los tres
tipos de difusores). En los casos en que la liberación de polvo sea baja, las
rejillas de aire de retorno del techo pueden ser aceptables.
4.2.9 Los difusores de inducción y ciertos difusores de remolino inducen
el aire de la habitación verticalmente hasta el difusor para que se mezcle
con el aire de suministro. Estos difusores crean una buena dilución de
contaminantes en la habitación y pueden usarse en habitaciones donde hay
poca liberación de polvo. Sin embargo, si se utiliza en salas donde se
genera demasiado polvo, la distribución del polvo en la sala podría ser
peligrosa para los operadores de la sala.
4.3 Flujo de aire unidireccional

4.3.1 El flujo de aire unidireccional (UDAF) debe usarse para cabinas de
pesaje o cabinas de muestreo para brindar protección al operador y al
producto y también debe tener un ligero flujo de aire desde la habitación
para mejorar la contención. La contención de polvo en la cabina de pesaje
debe demostrarse mediante pruebas de patrón de flujo de aire de humo u
otras pruebas apropiadas. UDAF también se puede utilizar para brindar
protección a otros procesos polvorientos.
4.3.2 El muestreo de materiales tales como materiales de partida,
materiales de empaque primario y productos, debe realizarse en las
mismas condiciones ambientales que se requieren para el procesamiento
posterior del producto.
231
Figura 9
difusor de inducción
Figura 10
Difusor de placa perforada
232
Figura 11
Difusor rotacional
4.3.3 En una situación de cabina de pesaje, el objetivo del UDAF es

proporcionar contención de polvo y protección del operador.
Ejemplo: En la Figura 12 el polvo generado en la estación de pesaje es

inmediatamente extraído a través de la encimera perforada, protegiendo
así al operador de la inhalación de polvo, pero al mismo tiempo
protegiendo el producto de la contaminación por parte del operador por
medio de la corriente de aire unidireccional vertical.
4.3.4 La velocidad del flujo unidireccional debería ser tal que no

interrumpa la sensibilidad de las balanzas en las áreas de pesaje. Cuando
sea necesario, se puede reducir la velocidad para evitar imprecisiones
durante el pesaje, siempre que se mantenga suficiente flujo de aire para
proporcionar contención. Los sistemas de flujo de aire unidireccional
convencionales, donde se requiere una condición de Grado A, tienen una
velocidad de flujo de aire de guía de 0,36 a 0,54 m/s. Sin embargo, en una
cabina de pesaje o cabina de muestreo se puede usar una velocidad más
baja ya que no se requiere una condición de Grado A. A menudo es
necesario reducir las velocidades a un nivel inferior para no influir en las
lecturas de equilibrio. La velocidad del flujo de aire y el flujo direccional
aún deben garantizar la contención del producto. Para este tipo de
aplicación, a veces es mejor referirse a la unidad como cabina de
protección de flujo de aire (APB) en lugar de UDAF, para evitar
confusiones, con un requisito de Grado A.
4.3.5 Se debe determinar la posición en la que se encuentra el operador en

relación con la fuente de liberación de polvo y el flujo de aire para
asegurar que el operador no se encuentre en el camino de un flujo de aire
que podría conducir a la contaminación del producto (Figura 13).
233
Figura 12
Protección del operador en la estación de pesaje
4.3.6 Una vez que el sistema ha sido diseñado y calificado con un diseño
específico para operadores y procesos, este debe mantenerse de acuerdo
con un POE.
4.3.7 No debe haber obstrucciones en el camino de una corriente de aire
de flujo unidireccional que pueda exponer al operador al polvo.
La figura 14 ilustra el uso incorrecto de una balanza que tiene un respaldo

sólido. La parte posterior de la báscula no debe bloquear la ruta del aire de
retorno, ya que esto hace que el aire se eleve verticalmente, lo que genera
una situación peligrosa para el operador.
La figura 15 ilustra una situación en la que se coloca un contenedor

abierto debajo de un distribuidor de flujo unidireccional vertical. Se debe
evitar que el flujo de aire descendente ingrese al contenedor y luego se le
obligue a subir nuevamente, ya que esto llevaría el polvo hacia la cara del
operador. En tal caso, puede ser necesario agregar una cubierta parcial
sobre el contenedor para limitar la entrada de aire. También se puede
utilizar la extracción puntual, pero esto puede provocar una pérdida
excesiva de producto.
La Figura 16 muestra que una superficie de trabajo sólida a veces puede

provocar la desviación del flujo de aire unidireccional vertical, lo que da
como resultado una inversión del flujo. Una posible solución sería tener
un espacio de 100 mm entre el respaldo de la mesa y la pared, extrayendo
el aire aquí.
234
Figura 13
Protección del operador por flujo de aire horizontal
4.3.8 El fabricante debe seleccionar un flujo unidireccional vertical u

horizontal (Figura 17) y un patrón de flujo de aire apropiado para brindar
la mejor protección para la aplicación en particular.
4.3.9 Las rejillas de aire de retorno o escape en las salas o en las cabinas
de pesaje o muestreo deberían ser preferiblemente del tipo de rejilla
perforada, que son fáciles de limpiar. Los filtros de aire de retorno/escape
pueden instalarse en la terminal de la habitación o en la unidad de
tratamiento de aire. El mantenimiento y la limpieza de filtros y conductos
deben abordarse para garantizar un flujo de aire constante.
4.4 Infiltración
4.4.1 La infiltración de aire sin filtrar en una planta farmacéutica no debe
ser una fuente de contaminación.
235
Figura 14
Operador sujeto a inhalación de polvo debido a obstrucción
Figura 15
Operador sujeto a contaminación con polvo debido a la inversión del flujo de aire
en el silo
236
Figura 16
Operario sujeto a inhalación de polvo debido a la obstrucción de la encimera
4.4.2 Las instalaciones de fabricación normalmente deberían mantenerse a

una presión positiva en relación con el exterior, para limitar la entrada de
contaminantes. Cuando las instalaciones deban mantenerse a presiones
negativas en relación con la presión ambiental, se deben tomar precauciones
especiales. Consulte la guía de la OMS para productos peligrosos para obtener
más orientación sobre las instalaciones de presión negativa.
4.4.3 La ubicación de la instalación de presión negativa debe considerarse
cuidadosamente con referencia a las áreas que la rodean, prestando
especial atención a garantizar que la estructura del edificio esté bien
sellada.
4.4.4 Las zonas de presión negativa deberían, en la medida de lo posible,
estar encapsuladas por áreas circundantes con suministros de aire limpio,
de modo que solo el aire limpio pueda infiltrarse en la zona controlada.
4.5 Contaminación cruzada

4.5.1 Cuando se fabrican diferentes productos al mismo tiempo, en
diferentes áreas o cubículos, en un sitio de fabricación de OSD de
múltiples productos, se deben tomar medidas para garantizar que el polvo
no se mueva de un cubículo a otro.
4.5.2 El movimiento de aire direccional correcto y un sistema de presión
en cascada pueden ayudar a prevenir la contaminación cruzada. La
cascada de presión debe ser tal que la dirección del flujo de aire sea desde
el pasillo limpio hacia los cubículos, lo que resulta en la contención del
polvo.
4.5.3 El corredor debe mantenerse a una presión superior a la de los
cubículos, y los cubículos a una presión superior a la presión atmosférica.
237
Figura 17
Diagrama de flujo unidireccional horizontal y vertical
4.5.4 Normalmente, la contención se puede lograr mediante la aplicación

del concepto de desplazamiento (diferencial de presión baja, flujo de aire
alto), o el concepto de diferencia de presión (diferencial de presión alta,
flujo de aire bajo), o el concepto de barrera física.
4.5.5 El régimen de cascada de presión y la dirección del flujo de aire
deben ser apropiados para el producto y el método de procesamiento
utilizado.
238
4.5.6 Los productos muy potentes deberían fabricarse en un régimen de
cascada de presión que sea negativo en relación con la presión
atmosférica.
4.5.7 La cascada de presión de cada instalación debería evaluarse
individualmente de acuerdo con el producto manipulado y el nivel de
protección requerido.
4.5.8 Debería prestarse especial atención a la estructura del edificio para
adaptarse al diseño de cascada de presión.
4.5.9 Deben instalarse techos y paredes, puertas que cierren
herméticamente y accesorios de iluminación sellados para limitar la
entrada o salida de aire.
4.6 Concepto de desplazamiento (diferencial de presión bajo, flujo de

aire alto)
Nota: Este método de contención no es el método preferido, ya que es
difícil medir y monitorear las velocidades del flujo de aire en las puertas.
Este concepto se encuentra comúnmente en los procesos de producción
donde se generan grandes cantidades de polvo.
4.6.1 Bajo este concepto, el aire debe suministrarse al corredor, fluir a
través de la puerta y extraerse por la parte posterior del cubículo.
Normalmente la puerta del cubículo debe estar cerrada y el aire debe
entrar al cubículo a través de una rejilla de la puerta, aunque el concepto
se puede aplicar a una abertura sin puerta.
4.6.2 La velocidad debería ser lo suficientemente alta para evitar
turbulencias dentro de la puerta que provoquen la fuga de polvo.
4.6.3 Este flujo de aire de desplazamiento debe calcularse como el
producto del área de la puerta y la velocidad, lo que generalmente da
como resultado cantidades de aire bastante grandes.
Nota: Aunque este método de contención aún puede existir en instalaciones más
antiguas, no es el método preferido, ya que la medición y el control de las
velocidades de entrada son difíciles. Además, a menudo no se logra mantener
simultáneamente la presión ambiental correcta y la tasa correcta de cambio de
aire ambiental.
4.7 Concepto de diferencial de presión (diferencial de

presión alta, flujo de aire bajo)
Nota: El concepto de diferencial de presión se puede usar normalmente
en zonas donde se genera poco o nada de polvo. Puede usarse solo o en
combinación con otras técnicas y conceptos de control de contención,
como una esclusa de aire de doble puerta.
4.7.1 El diferencial de alta presión entre las zonas limpias y menos limpias
debe generarse por fugas a través de los espacios de las puertas cerradas
hacia el cubículo.
239
4.7.2 El diferencial de presión debería ser de suficiente magnitud para
garantizar la contención y la prevención de la inversión del flujo, pero no
debería ser tan alto como para crear problemas de turbulencia.
4.7.3 Al considerar los diferenciales de presión de la sala, se deben tener
en cuenta las variaciones transitorias, como los sistemas de extracción de
máquinas.
4.7.4 A menudo se utiliza un diferencial de presión de 15 Pa para lograr la
contención entre dos zonas adyacentes, pero pueden ser aceptables
diferenciales de presión de entre 5 Pa y 20 Pa. Cuando el diferencial de
presión de diseño es demasiado bajo y las tolerancias se encuentran en
extremos opuestos, puede tener lugar una inversión del flujo. Por ejemplo,
cuando se especifica una tolerancia de control de ± 3 Pa, se deben evaluar
las implicaciones de las salas que funcionan con las tolerancias superior e
inferior. Es importante seleccionar presiones y tolerancias tales que sea
poco probable que ocurra una inversión de flujo.
4.7.5 El diferencial de presión entre salas adyacentes podría considerarse un
parámetro crítico, según el resultado del análisis de riesgos. Los límites para
el diferencial de presión entre áreas adyacentes deben ser tales que no haya
riesgo de superposición en el rango operativo aceptable, p. la cascada de
presión, donde la primera habitación está en el límite de presión máxima y la
segunda habitación está en su límite de presión mínima.
4.7.6 Los diferenciales de baja presión pueden ser aceptables cuando se
utilizan esclusas de aire (disipadores de presión o burbujas de presión)
para segregar áreas.
4.7.7 El efecto de las tolerancias de presión de la sala se ilustra en la Figura
18.
4.7.8 Los dispositivos de control y vigilancia de la presión utilizados deberían
estar calibrados y cualificados. El cumplimiento de las especificaciones debe
verificarse periódicamente y los resultados deben registrarse. Los dispositivos
de control de presión deben estar conectados a un sistema de alarma
establecido de acuerdo con los niveles determinados por un análisis de riesgo.
4.7.9 Los sistemas de control manual, cuando se utilicen, deben

configurarse durante la puesta en marcha, con el punto de ajuste marcado,
y no deben cambiar a menos que cambien otras condiciones del sistema.
4.7.10 Las esclusas de aire pueden ser componentes importantes para
establecer y mantener sistemas de cascada de presión y también para limitar la
contaminación cruzada.
4.7.11 Las esclusas de aire con diferentes regímenes de presión en cascada
incluyen la esclusa de aire en cascada, la esclusa de aire de fregadero y la
esclusa de aire de burbuja (Figuras 19–21):
• esclusa de aire en cascada: mayor presión en un lado de la esclusa de
aire y menor presión en el otro;
• esclusa de aire del fregadero: menor presión dentro de la esclusa de aire
y mayor presión en ambos lados exteriores;
240
Figura 18
Ejemplos de cascadas de presión
Figura 19
Ejemplo de esclusa de aire en cascada
(En la mayoría de los casos, la presión interna de la esclusa de aire no es crítica. El
diferencial de presión entre los dos lados exteriores es el criterio importante).
241
Figura 20
Ejemplo de esclusa de aire de fregadero
Figura 21
Ejemplo de esclusa de aire de burbujas
242
• Esclusa de aire de burbuja: mayor presión dentro de la esclusa de aire y
menor presión en ambos lados exteriores.
Nota: Los diagramas anteriores y las presiones diferenciales que se
muestran aquí son solo para fines ilustrativos. Las presiones indicadas en
estos ejemplos son presiones absolutas, mientras que la indicación de
presión local probablemente sea la presión diferencial de una habitación
a otra.
4.7.12 Las puertas deben abrirse hacia el lado de alta presión, de modo que la
presión de la sala ayude a mantener la puerta cerrada y, además, deben estar
provistas de cierres automáticos. Si las puertas se abren hacia el lado de baja
presión, los resortes del cierrapuertas deben ser suficientes para mantener la
puerta cerrada y evitar que la diferencia de presión empuje la puerta para
abrirla. Debería haber un método para indicar si ambas puertas de las esclusas
de aire están abiertas al mismo tiempo o, alternativamente, deberían estar
enclavadas. La determinación de qué puertas deben enclavarse debe ser objeto
de un estudio de evaluación de riesgos.
4.7.13 Los sistemas centrales de extracción de polvo deberían estar

interconectados con los sistemas de tratamiento de aire apropiados, para
garantizar que funcionen simultáneamente.
4.7.14 Debe evitarse el diferencial de presión de la sala entre cubículos
adyacentes, que están conectados por conductos de extracción de polvo
comunes.
4.7.15 El aire no debe fluir a través de los conductos de extracción de
polvo ni de los conductos de aire de retorno desde la habitación con la
presión más alta a la habitación con la presión más baja (esto normalmente
ocurriría solo si los sistemas de extracción o retorno no estuvieran
operativos). Los sistemas deben diseñarse para evitar que el polvo fluya
hacia atrás en la dirección opuesta en caso de falla de un componente o
falla del flujo de aire.
4.7.16 Debería proporcionarse una indicación adecuada del diferencial de presión
de la sala para que cada presión crítica de la sala pueda rastrearse hasta la presión
ambiental (mediante la suma de las diferencias de presión de la sala), a fin de
determinar la presión absoluta real de la sala. Los manómetros indicadores de la
presión de la sala deberían tener un rango y una escala de graduación que
permitan la lectura con precisión, según corresponda; El rango de operación
normal, los límites de alerta y acción deben definirse y mostrarse en el punto de
indicación. Un indicador de codificación de colores puede ser útil.
La indicación de la presión de la sala puede ser analógica o digital y puede

representarse como diferenciales de presión o presiones absolutas.
Cualquiera que sea el sistema que se utilice, cualquier condición fuera de
especificación debe ser fácilmente identificable.
4.7.17 Las escotillas de paso de material (PTH) o las cajas de paso (PB)
también se pueden utilizar para separar dos zonas diferentes. Las PTH se
dividen en dos categorías, a saber, una PTH dinámica o una PTH pasiva.
Las PTH dinámicas tienen un suministro de aire o una extracción de ellas,
y luego se pueden usar como PTH de burbuja, sumidero o cascada.
243
4.8 Concepto de barrera física
4.8.1 Cuando corresponda, se debe usar una barrera impermeable para
evitar la contaminación cruzada entre dos zonas, como sistemas cerrados,
transferencia de materiales por bombeo o vacío.
4.9 Temperatura y humedad relativa

4.9.1 Cuando corresponda, la temperatura y la humedad relativa deberían
controlarse, monitorearse y registrarse, cuando corresponda, para
garantizar el cumplimiento de los requisitos pertinentes a los materiales y
productos y proporcionar un entorno cómodo para el operador cuando sea
necesario.
4.9.2 Las temperaturas ambiente máximas y mínimas y la humedad
relativa deberían ser adecuadas. Se deben establecer límites de alerta y
acción sobre temperaturas y humedades, según corresponda.
4.9.3 La banda de operación, o tolerancia, entre las temperaturas mínimas
y máximas aceptables no debería hacerse demasiado estrecha. Las
tolerancias de control estrictas pueden ser difíciles de lograr y también
pueden agregar costos innecesarios de instalación y funcionamiento.
4.9.4 Los cubículos o suites en los que se procesan productos que
requieren una humedad relativa baja deben tener paredes y techos bien
sellados y también deben estar separados de las áreas adyacentes con una
humedad relativa más alta por medio de esclusas de aire adecuadas.
4.9.5 Se deben tomar precauciones para evitar la migración de humedad
que aumenta la carga en el sistema HVAC.
4.9.6 El control de la humedad debe lograrse eliminando la humedad del
aire o agregando humedad al aire, según corresponda.
4.9.7 La deshumidificación (eliminación de la humedad) puede lograrse
mediante deshumidificadores refrigerados o deshumidificadores químicos.
4.9.8 Se deben usar medios de enfriamiento apropiados para la
deshumidificación, como agua enfriada a baja temperatura/mezcla de
glicol o refrigerante.
4.9.9 Si es posible, se deben evitar los humidificadores, ya que pueden
convertirse en una fuente de contaminación (p. ej., crecimiento
microbiológico). Cuando se requiera humidificación, esto debe lograrse
por medios apropiados, como la inyección de vapor en la corriente de aire.
Se debe realizar una evaluación de la contaminación del producto para
determinar si se requiere vapor puro o limpio para fines de
humidificación.
4.9.10 Cuando se utilicen humidificadores de vapor, productos químicos
como inhibidores de corrosión o agentes quelantes, que podrían tener un
efecto perjudicial sobre
244
el producto, no debe agregarse al sistema de la caldera. Solo se deben
agregar aditivos apropiados al sistema de caldera.
4.9.11 Los sistemas de humidificación deberían estar bien drenados. No se
debe acumular condensado en los sistemas de tratamiento de aire.
4.9.12 No se deben utilizar otros aparatos de humidificación, como
sistemas de evaporación, atomizadores y rociadores de agua nebulizada,
debido al riesgo potencial de contaminación microbiana.
4.9.13 El material de los conductos en las inmediaciones del humidificador no
debe agregar contaminantes al aire que no se eliminarán mediante la filtración
aguas abajo.
4.6.14 Los filtros de aire no deben instalarse inmediatamente después de
los humidificadores, ya que la humedad en los filtros podría provocar el
crecimiento bacteriano.
4.9.15 Las superficies frías deben aislarse para evitar la condensación
dentro del área limpia o en los componentes de manejo de aire.
4.9.16 Al especificar la humedad relativa, también debería especificarse la
temperatura asociada.
4.9.17 Los secadores químicos que utilizan gel de sílice o cloruro de litio
son aceptables, siempre que no se conviertan en fuentes de contaminación.
5. Control de polvo
5.1 Siempre que sea posible, la contaminación por polvo o vapor debe
eliminarse en la fuente. Debe emplearse la extracción en el punto de uso,
es decir, lo más cerca posible del punto donde se genera el polvo. Se
pueden usar campanas de captura o ventilación puntual según
corresponda.
5.2 La extracción en el punto de uso debe tener la forma de un punto de
extracción fijo de alta velocidad o un brazo articulado con capota móvil o
capota de extracción fija.
5.3 Los conductos de extracción de polvo deben diseñarse con suficiente
velocidad de transferencia para garantizar que el polvo se arrastre y no se
asiente en los conductos. Se deben realizar controles periódicos para
garantizar que no se acumule polvo en los conductos.
5.4 Debe determinarse la velocidad de transferencia requerida: depende de
la densidad del polvo (cuanto más denso sea el polvo, mayor debe ser la
velocidad de transferencia, por ejemplo, 15–20 m/s).
5.5 La dirección del flujo de aire debe elegirse cuidadosamente para
garantizar que el operador no contamine el producto y también para que el
producto no ponga en riesgo al operador.
245
5.6 Por lo general, la extracción puntual por sí sola no es suficiente para
capturar todos los contaminantes, y se debe usar un flujo de aire
direccional general para ayudar a eliminar el polvo y los vapores de la
habitación.
5.7 Por lo general, en una sala que opera con un flujo de aire turbulento, el
aire debe introducirse desde los difusores de techo, ubicados en el lado de
entrada de la puerta de la sala y extraerse de la parte trasera de la sala a un
nivel bajo para ayudar a dar un efecto de descarga en la sala. El lavado
correcto de las habitaciones puede verificarse mediante pruebas de humo
de visualización del flujo de aire.
5.8 Cuando se trate de productos particularmente dañinos, se deben usar
pasos adicionales, como manipular los productos en cajas con guantes o
usar tecnología de barrera aislante.
6. Protección del medio ambiente

6.1 Generalidades
6.1.1 Cabe señalar que la protección del medio ambiente no se trata en esta
directriz, y las descargas a la atmósfera deben cumplir con la legislación y las
normas ambientales locales y nacionales pertinentes.
6.1.2 El polvo, los vapores y los humos podrían ser posibles fuentes de
contaminación; por lo tanto, se debe tener cuidado al decidir la ubicación
de los puntos de entrada y salida en relación uno con el otro.
6.2 Polvo en el aire de escape

6.2.1 Los puntos de descarga de aire de escape en equipos e instalaciones
farmacéuticas, como los secadores de lecho fluido y los equipos de
recubrimiento de tabletas, y el aire de escape de los sistemas de extracción de
polvo, transportan cargas pesadas de polvo y deben contar con una filtración
adecuada para evitar la contaminación del ambiente. aire.
6.2.2 Cuando los polvos no sean muy potentes, los filtros finales de un
sistema de escape de polvo deben ser filtros de polvo fino con una
clasificación de filtro de F9 de acuerdo con las normas de filtro EN 779.
6.2.3 Cuando se utilicen colectores de polvo de pulso inverso para
eliminar el polvo de los sistemas de extracción de polvo, por lo general
deberían estar equipados con filtros de cartucho que contengan una lanza
de aire comprimido y poder operar de manera continua sin interrumpir el
flujo de aire.
6.2.4 Deben usarse tipos alternativos de colectores de polvo (como los que
funcionan con un agitador mecánico, que requieren que el ventilador se apague
cuando se activa el agitador mecánico) de tal manera que no haya riesgo de
contaminación cruzada. No debe haber interrupción del flujo de aire durante una
producción, ya que la pérdida de flujo de aire podría interrumpir la cascada de
presión.
246
6.2.5 Los colectores de polvo con agitadores mecánicos no deberían
usarse para aplicaciones en las que se requiera un flujo de aire continuo, a
fin de evitar fluctuaciones inaceptables en las presiones de la sala, excepto
en el caso en que las presiones de la sala se controlen automáticamente.
6.2.6 Cuando se utilicen depuradores húmedos, el lodo de polvo debería
eliminarse por un medio adecuado, por ejemplo, un sistema de drenaje o
un contratista de eliminación de desechos.
6.2.7 Se debe determinar la calidad del aire de escape para ver si la eficiencia de
filtración es adecuada con todos los tipos de colectores de polvo y depuradores
húmedos.
6.2.8 Cuando sea necesario, se puede proporcionar filtración adicional

aguas abajo del colector de polvo.
6.3 Eliminación de vapores y humos

6.3.1 El vapor debe extraerse en el punto de generación. Al planificar el
sistema para la extracción de vapores residuales, se debe tener en cuenta la
densidad del vapor. Si el vapor es más liviano que el aire, las rejillas de
extracción deben estar en un nivel alto, o posiblemente en ambos niveles, alto
y bajo.
6.3.2 Los sistemas para el control de humos, polvo y efluentes deberían
diseñarse, instalarse y operarse de tal manera que no se conviertan en
posibles fuentes de contaminación o contaminación cruzada, por ejemplo,
un punto de descarga de aire de escape ubicado cerca del sistema HVAC
entrada de aire fresco.
6.3.3 Los humos deberían eliminarse mediante lavadores húmedos o
lavadores químicos secos (depuradores de lecho profundo).
6.3.4 Los depuradores húmedos para la eliminación de humos
normalmente requieren la adición de varios productos químicos al agua
para aumentar la eficiencia de adsorción.
6.3.5 Los depuradores de lecho profundo deberían diseñarse con filtros de
carbón activado o medios de adsorción de productos químicos granulares.
Los medios químicos para los lavadores de lecho profundo deben ser
específicos para el efluente que se está tratando.
6.3.6 Debería conocerse el tipo y la cantidad de vapores que se eliminarán
para poder determinar el medio filtrante apropiado, así como el volumen
de medio requerido.
7. Diseño de sistemas y componentes HVAC

7.1 Generalidades
7.1.1 El grado requerido de limpieza del aire en la mayoría de las
instalaciones de fabricación de OSD normalmente se puede lograr sin el
uso de filtros de aire de partículas de alta eficiencia (HEPA), siempre que
el aire no se recircule o
247
en el caso de una instalación de un solo producto. Muchas zonas de
productos abiertas de las instalaciones de formularios OSD son capaces de
cumplir con la norma ISO 14644-1 Clase 8 o Grado D, condición "en
reposo", medida contra tamaños de partículas de 0,5 ìm y 5 ìm, pero la
limpieza no necesariamente se clasifica como tal por fabricantes
Se debe llevar a cabo una evaluación de riesgos para determinar las

condiciones de sala limpia requeridas y el alcance de la validación
requerida.
7.1.2 Hay dos conceptos básicos de suministro de aire a las instalaciones
de producción farmacéutica: un sistema de recirculación y un sistema
completo de aire fresco (suministro de aire exterior al 100 %). Para los
sistemas de recirculación, la cantidad de aire fresco no debe determinarse
arbitrariamente sobre una base porcentual, sino, por ejemplo, según los
siguientes criterios:
• suficiente aire fresco para compensar las fugas de la instalación y las
pérdidas a través de los sistemas de extracción de aire;
• suficiente aire fresco para cumplir con las normas nacionales de
construcción; y 2
• suficiente aire fresco para el control de olores.
7.1.3 Cuando se utilicen sistemas de control automatizados, estos deberían
ser capaces de indicar cualquier condición fuera de especificación sin
demora por medio de una alarma o un sistema similar. Se pueden instalar
sistemas sofisticados de monitoreo de datos basados en computadora, que
pueden ayudar con la planificación del mantenimiento preventivo y
también pueden proporcionar registro de tendencias.
(Este tipo de sistema se conoce comúnmente como sistema de gestión de
edificios (BMS), sistema de automatización de edificios (BAS) o sistema
de control y adquisición de datos (SCADA).) Si estos sistemas se utilizan
para la toma de decisiones críticas, deben ser validado
7.1.4 La falla de un ventilador de aire de suministro, un ventilador de aire
de retorno, un ventilador de aire de escape o un ventilador del sistema de
extracción de polvo puede causar un desequilibrio del sistema, lo que
resulta en un mal funcionamiento de la cascada de presión con una
inversión del flujo de aire resultante.
7.1.5 Todas las alarmas críticas deberían ser fácilmente identificables y
visibles y/o audibles para el personal pertinente.
7.1.6 Deben existir sistemas de alarma apropiados para alertar al personal
si falla un ventilador crítico. Se debe configurar una matriz de fallas de
enclavamiento del ventilador, de modo que si falla un ventilador que
funciona en una zona de alta presión, todos los ventiladores que funcionan
en las áreas circundantes de baja presión deben detenerse
automáticamente, para evitar una inversión del flujo de aire y una posible
contaminación cruzada.
2 Dependiendo de la densidad de ocupantes, entre 1 y ACPH a menudo satisfarán los requisitos de
ocupación.
248
7.2 Distribución de aire
7.2.1 La ubicación de las rejillas de suministro y extracción debería ser tal
que permita una limpieza eficaz de la sala. Por lo general, se prefieren las
rejillas de aire de escape o de retorno de bajo nivel. Sin embargo, cuando
esto no sea posible, puede ser necesaria una mayor tasa de cambio de aire
para lograr una condición específica de área limpia, por ejemplo, cuando
se utilizan rejillas de aire de retorno en el techo.
7.2.2 Puede haber ubicaciones alternativas para el aire de retorno. Por
ejemplo, con referencia a la Figura 22, Habitación 1 (aire de retorno de
bajo nivel) y Habitación 2 (aire de retorno del techo). El diagrama de flujo
de aire en la Figura 22 es un ejemplo de un sistema típico con una
condición de área limpia más baja.
Figura 22
Sistema de tratamiento de aire con filtros de aire de partículas de alta eficiencia
en la unidad de tratamiento de aire
Los esquemas de flujo de aire de los dos sistemas (Figuras 22 y 23)

indican unidades de tratamiento de aire con aire de retorno o aire
recirculado, con un porcentaje de aire fresco agregado. Según las
características del producto y la carga de polvo, a veces es preferible
instalar filtros en las salidas de aire de retorno o en los conductos de aire
de retorno.
249
La figura 23 es un diagrama esquemático de un sistema de tratamiento de
aire que da servicio a salas con flujo unidireccional horizontal, flujo
unidireccional vertical y flujo turbulento, para las salas 3, 4 y 5,
respectivamente.
Figura 23
Flujo unidireccional horizontal, flujo unidireccional vertical y flujo turbulento
7.3 Sistema de recirculación

7.3.1 No debería haber riesgo de contaminación o contaminación cruzada
(incluso por humos y volátiles) debido a la recirculación del aire.
7.3.2 Dependiendo de los contaminantes transportados por el aire en el
sistema de aire de retorno, puede ser aceptable usar aire recirculado,
siempre que se instalen filtros HEPA en la corriente de aire de suministro
(o corriente de aire de retorno) para eliminar los contaminantes y así evitar
la contaminación cruzada. Los filtros HEPA para esta aplicación deben
tener una clasificación EN 1822 de H13.
7.3.3 Es posible que no se requieran filtros HEPA cuando el sistema de
manejo de aire esté sirviendo a una instalación de un solo producto y haya
evidencia de que la contaminación cruzada no sería posible.
7.3.4 Es posible que la recirculación de aire de áreas donde no se genera
polvo farmacéutico, como el empaque secundario, no requiera filtros
HEPA en el sistema.
7.3.5 Los filtros HEPA pueden ubicarse en la unidad de tratamiento de
aire o colocarse en la terminal. Donde los filtros HEPA están montados en
terminales, deben
250
preferiblemente no estar conectado a la canalización por medio de
canalización flexible. Debido a la alta presión de aire requerida para el
filtro terminal, esta conexión debe ser preferiblemente una conexión de
conducto rígido. Cuando se utilicen conductos flexibles, deben ser lo más
cortos posible y estar debidamente fijados para soportar la presión del
conducto.
7.3.6 El aire que contiene polvo de procesos altamente tóxicos y/o
solventes o vapores inflamables nunca debe recircularse al sistema
HVAC.
7.4 Sistemas completos de aire fresco

La Figura 24 indica un sistema que funciona con 100 % de aire fresco y
normalmente se usaría en una instalación que maneje productos tóxicos o
solventes, donde se debe evitar la recirculación de aire con contaminantes.
7.4.1 El grado requerido de filtración del aire de escape depende de los
contaminantes del aire de escape y de las normas ambientales locales. Los
filtros HEPA en el sistema de escape normalmente solo serían necesarios
cuando se manipulan materiales peligrosos.
Figura 24
Sistema de aire fresco completo
251
Figura 25
Sistema completo de aire fresco con recuperación de energía
7.4.2 Las ruedas de recuperación de energía, si se utilizan en instalaciones

multiproducto, deberían haber estado sujetas a una evaluación de riesgos
para determinar si existe algún riesgo de contaminación cruzada. Cuando
se utilicen tales ruedas, no deben convertirse en una fuente de posible
contaminación (ver Figura 25). Nota : Las alternativas a las ruedas de
recuperación de energía, como los intercambiadores de calor de placas
cruzadas y los intercambiadores de calor de serpentín de agua, pueden
usarse en instalaciones multiproducto.
7.4.3 Debería evitarse la posibilidad de fugas de aire entre el aire de

suministro y el aire de escape cuando pasa por la rueda. Las presiones
relativas entre los sistemas de aire de suministro y escape deben ser tales
que el sistema de aire de escape funcione a una presión más baja que el
sistema de suministro.
7.5 Componentes adicionales del sistema

7.5.1 En la Figura 26 se representa un diagrama esquemático del flujo de aire
para un sistema típico que atiende a un conjunto de baja humedad relativa. El
aire se puede secar con un secador químico (por ejemplo, una rueda desecante
giratoria que se regenera continuamente mediante el paso de aire caliente a
través un segmento de la rueda). También existen métodos alternativos para
secar el aire.
252
Figura 26
Sistema de tratamiento de aire con secado químico
7.5.2 La figura ilustra la parte del manejo del secador químico de la mezcla de
aire fresco/aire de retorno en un flujo de derivación. La ubicación del secador
químico debe considerarse en la fase de diseño. No se recomienda la práctica
de ubicar la unidad de secado químico completa en el cubículo de producción,
ya que esto podría ser una fuente de contaminación o contaminación cruzada.
Los ejemplos de ubicaciones apropiadas para la rueda de secado podrían
incluir:
— flujo completo de aire fresco/de retorno;
— manejo parcial de aire fresco/de retorno (flujo de aire de derivación);
— solo aire de retorno;
— solo aire fresco; o
— aire preenfriado con cualquiera de las alternativas anteriores.
7.5.3 Se deben considerar los posibles componentes adicionales que
pueden requerirse en el manejo del aire según las condiciones climáticas y
las ubicaciones. Estos pueden incluir elementos como:
— serpentines antihielo en las entradas de aire fresco en climas muy fríos
para precalentar el aire;
— recalentadores para control de humedad
— dispositivos automáticos de control del volumen de aire
— atenuadores de sonido
253
— eliminadores de nieve para evitar que la nieve entre en las entradas de
aire y bloquee el flujo de aire
— eliminadores de polvo en entradas de aire en lugares áridos y
polvorientos
— eliminadores de humedad en áreas húmedas con alta precipitación
— Serpentines de preenfriamiento de aire fresco para climas muy cálidos
o húmedos.
8. Puesta en servicio, cualificación y mantenimiento

8.1 Puesta en servicio
8.1.1 La puesta en marcha debe incluir la configuración, el equilibrio, el
ajuste y la prueba de todo el sistema HVAC, para garantizar que cumpla
con todos los requisitos, según lo especificado en la especificación de
requisitos del usuario (URS), y las capacidades según lo especificado por
el diseñador o desarrollador. . El plan de puesta en marcha debe comenzar
en las primeras etapas de un proyecto para que pueda integrarse con los
procedimientos de calificación y verificación.
8.1.2 Los registros de instalación del sistema deberían proporcionar

evidencia documentada de todas las capacidades medidas del sistema.
8.1.3 Deben establecerse criterios de aceptación para todos los parámetros

del sistema. Los datos medidos deben estar dentro de los criterios de
aceptación.
8.1.4 Se deben especificar las tolerancias aceptables para todos los

parámetros del sistema antes de comenzar la instalación física.
8.1.5 Se debe proporcionar capacitación al personal después de la

instalación del sistema, y debe incluir la operación y el mantenimiento.
8.1.6 La puesta en servicio debe ser un paso previo a la calificación del

sistema y la validación del proceso.
8.2 Calificación
8.2.1 La validación es una actividad multifacética y extensa y está más
allá del alcance de estas directrices ( 2 ) (ver también la Figura 27).
Se debe utilizar un enfoque basado en el riesgo para identificar hasta qué

punto el sistema HVAC requiere calificación y verificación. Los
conceptos básicos de cualificación de los sistemas HVAC se exponen a
continuación.
8.2.2 La calificación del sistema HVAC debe describirse en un plan
maestro de validación (VMP).
8.2.3 Debe definir la naturaleza y el alcance de las pruebas y los
procedimientos y protocolos de prueba a seguir.
254
Figura 27
La calificación es una parte de la validación.
8.2.4 Las etapas de calificación del sistema HVAC deben incluir DQ, IQ,
OQ y PQ.
8.2.5 Los parámetros críticos y no críticos deben determinarse mediante
un análisis de riesgo para todos los componentes, subsistemas y controles
de la instalación HVAC.
8.2.6 Cualquier parámetro que pueda afectar la calidad del producto
farmacéutico, o un componente de impacto directo, debe ser considerado
un parámetro crítico.
8.2.7 Todos los parámetros críticos deben incluirse en el proceso de
calificación. Nota: Un enfoque realista para diferenciar entre crítica y Se
requieren parámetros no críticos para evitar que el proceso de validación
sea innecesariamente complejo.
Ejemplo:
• La humedad relativa de la habitación donde se expone el producto debe
considerarse un parámetro crítico cuando se fabrica un producto
sensible a la humedad. Por lo tanto, los sensores de humedad y el
sistema de monitoreo de humedad deben estar calificados. El sistema de
transferencia de calor, el secador químico o el humidificador de vapor,
que produce el aire con humedad controlada, está más alejado del
producto y es posible que no requiera calificación operativa.
• La condición de limpieza de la habitación es un parámetro crítico y,
por lo tanto, las tasas de cambio de aire de la habitación y los filtros
HEPA deben ser parámetros críticos y requieren calificación.
Elementos como el ventilador que genera el flujo de aire y los filtros
primario y secundario no son parámetros críticos y es posible que no
requieran calificación operativa.
8.2.8 Los sistemas y componentes no críticos deben estar sujetos a GEP y
no necesariamente requieren calificación.
255
8.2.9 Se debe seguir un procedimiento de control de cambios cuando se
planifiquen cambios en el sistema HVAC de impacto directo, sus
componentes y controles que puedan afectar parámetros críticos.
8.2.10 La condición de diseño, los rangos normales de operación, el rango
de operación y los límites de alerta y acción deberían definirse y ser
realistas.
8.2.11 Los resultados fuera del límite (por ejemplo, desviaciones del
límite de acción) deben registrarse y su impacto debe investigarse.
8.2.12 Las relaciones entre las condiciones de diseño, el rango de
operación normal y los criterios de aceptación validados (también
conocidos como rango aceptable probado) se dan en la Figura 28.
Figura 28
Rangos de operación del sistema
8.2.13 Para una instalación farmacéutica, según una evaluación de riesgos,

algunos de los parámetros típicos del sistema HVAC que deben calificarse
pueden incluir:
- temperatura
- humedad relativa
— cantidades de aire de suministro para todos los difusores
— cantidades de aire de retorno o aire de escape
— tasas de cambio de aire de la habitación
— presiones de la sala (diferencias de presión)
— patrones de flujo de aire de la habitación
— velocidades de flujo unidireccionales
— velocidades del sistema de contención
— Pruebas de penetración de filtros HEPA
256
— conteo de partículas en la habitación
— tasas de limpieza de habitaciones
— recuentos microbiológicos del aire y de la superficie, cuando
corresponda
— operación de desempolvado
— sistemas de advertencia/alarma cuando corresponda.
8.2.14 El fabricante debería definir el intervalo de tiempo máximo entre
ensayos. Se debe considerar el tipo de instalación bajo prueba y el nivel de
protección del producto. La Tabla 3 da varias pruebas que pueden llevarse
a cabo. Las pruebas requeridas y los intervalos entre las pruebas deben
determinarse a través de la evaluación de riesgos.
Tabla 3
Pruebas para demostrar el cumplimiento
Parámetro de prueba Procedimiento de prueba
Prueba de conteo de Recuentos de partículas de polvo a realizar e impresiones de
partículas resultados
(Verificación de limpieza) producido.
No. de lecturas y posiciones de las pruebas para estar de
acuerdo
con ISO 14644-1 Anexo B5
diferencia de presión de
aire Registro de lecturas de presión diferencial a producir
o las plantas críticas deben registrarse diariamente,
(Para verificar la no cruz- preferiblemente
contaminación) continuamente. Un diferencial de presión de 15 Pa entre
Se recomiendan diferentes zonas.
De acuerdo con ISO 14644-3 Anexo B5
Las lecturas de flujo de aire para el suministro de aire y las
Volumen de flujo de aire rejillas de aire de retorno deben
(Para verificar las tasas de
cambio de aire) medidas y tasas de cambio de aire a calcular.
Velocidades de aire para sistemas de contención y
Velocidad del flujo de aire unidireccionales
(Para verificar
unidireccional sistemas de protección de caudal a medir.
flujo o contención De acuerdo con ISO 14644-3 Anexo B4
condiciones)
Pruebas de fugas de Las pruebas de penetración del filtro deben ser realizadas
filtros por un
(Para verificar la integridad
del filtro) persona para demostrar el medio filtrante, el sello del filtro y
integridad del marco del filtro. Solo se requiere en filtros
HEPA. En
de acuerdo con ISO 14644-3 Anexo B6
Demostrar que el contaminante se mantiene dentro de una
Fuga de contención habitación.
(Para verificar la ausencia
de por medio de:
contaminación cruzada) • pruebas de humo en la dirección del flujo de aire
• presiones de aire de la habitación.
Test para establecer el tiempo que tarda en recuperarse una
Recuperación sala blanca
(Para verificar el tiempo de
limpieza) de una condición contaminada a la sala limpia especificada
condición. No debe tomar más de 15 min.
De acuerdo con ISO 14644-3 Anexo B13*
257
Parámetro de prueba Procedimiento de prueba
Visualización del flujo de
aire Pruebas para demostrar los flujos de aire:
(Para verificar el flujo de
aire requerido • de áreas limpias a áreas sucias
patrones) • no causar contaminación cruzada
• uniformemente desde unidades de flujo de aire
unidireccional
Demostrado por pruebas de humo reales o grabadas en
video.
8.2.15 La recalificación también debe realizarse cuando se produzca algún

cambio que pueda afectar al rendimiento del sistema.
8.2.16 Los tiempos de limpieza o recuperación normalmente se relacionan con el
tiempo que lleva "limpiar" la sala de una condición a otra, por ejemplo, se puede
usar la relación entre las condiciones "en reposo" y "operativas" en el área limpia
como criterio para las pruebas de limpieza. Por lo tanto, el tiempo de limpieza se
puede expresar como el tiempo necesario para cambiar de una condición
"operacional" a una condición "en reposo".
8.2.17 Si se utilizan procedimientos de ahorro de energía, como la

reducción del flujo de aire durante las horas de no producción, se deben
implementar medidas de precaución para garantizar que los sistemas no se
operen fuera de las condiciones ambientales relevantes definidas.
Estas medidas de precaución deben basarse en una evaluación de riesgos
para garantizar que no haya un impacto negativo en la calidad del
producto.
8.2.18 Los documentos que deben incluirse en los manuales de
calificación deben incluir diagramas de flujo de aire del sistema,
diagramas de cascada de presión de la sala, diagramas de concepto de
zona, diagramas de asignación del sistema de manejo de aire, diagramas
de mapeo de conteo de partículas, etc.
8.3 Mantenimiento
8.3.1 Debería haber un programa, procedimientos y registros de
mantenimiento preventivo planificados para el sistema HVAC. Se deben
mantener registros.
8.3.2 Los manuales de operación y mantenimiento (O&M), los dibujos
esquemáticos, los protocolos y los informes deben conservarse como
documentos de referencia para futuros cambios y actualizaciones del
sistema. Estos documentos deben mantenerse actualizados, conteniendo
las revisiones del sistema realizadas.
8.3.3 El personal de mantenimiento debería recibir la formación adecuada.
8.3.4 Los filtros HEPA deben ser cambiados por un especialista o una
persona capacitada, y luego se debe realizar una prueba de fugas del filtro
instalado.
8.3.5 Cualquier actividad de mantenimiento debe evaluarse críticamente
para determinar cualquier impacto en la calidad del producto, incluida la
posible contaminación.
258
8.3.6 Normalmente, las actividades de mantenimiento deben programarse
fuera del horario de producción, y cualquier parada del sistema debe
evaluarse con miras a la posible necesidad de recalificación de un área
como resultado de una interrupción del servicio.
9. Locales
9.1 Dado que el funcionamiento eficiente del sistema de tratamiento de
aire y los niveles de limpieza alcanzados dependen de la distribución y los
acabados correctos del edificio, se deben considerar los siguientes
elementos:
• Se deben proporcionar esclusas de aire adecuadas, como esclusas de
aire para el personal (PAL) y/o esclusas de aire para materiales (MAL),
vestuarios y pasillos para proteger el paso entre diferentes condiciones
de limpieza. Estos deben tener sistemas de suministro y extracción de
aire según corresponda;
• áreas tales como esclusas de aire, vestuarios y pasillos, deben diseñarse
de manera que se puedan lograr las cascadas de presión requeridas;
• se deben preparar y mantener diagramas detallados que muestren las
cascadas de presión, las direcciones del flujo de aire y las rutas de flujo
para el personal y los materiales;
• cuando sea posible, el personal y los materiales no deben moverse de
una zona de mayor limpieza a una zona de menor limpieza y de regreso
a una zona de mayor limpieza; (si se cambia de una zona de limpieza
inferior a una zona de limpieza superior, se deben seguir los
procedimientos de cambio/descontaminación); y
• la etapa final del vestuario debe, en el estado "en reposo", tener el
mismo grado de clasificación GMP que el área a la que conduce.
Referencias
1. Buenas prácticas de fabricación de productos farmacéuticos: principios
fundamentales.
En: Comité de Expertos de la OMS en Especificaciones para Preparaciones
Farmacéuticas Trigésimo séptimo informe. Ginebra, Organización Mundial de la
Salud, 2003 (OMS Serie de Informes Técnicos, No. 908), Anexo 4.
http://whqlibdoc.who.int/trs/WHO_TRS_908_eng.pdf; Aseguramiento de la
calidad de los productos farmacéuticos. un compendio
de directrices y materiales relacionados. Volumen 2, Segunda edición
actualizada. Buenas prácticas de fabricación e inspección . Ginebra, Salud
Mundial Organización, 2007; y Aseguramiento de la calidad de los productos
farmacéuticos. un compendio de directrices y materiales relacionados .
Ginebra, Organización Mundial de la Salud, 2010 (CD ROM).
2. Comité de Expertos en Especificaciones para Preparaciones Farmacéuticas.
Cuadragésimo informe . Ginebra, Organización Mundial de la Salud, 2005
(WHO Technical Serie de Informes, No. 937).
http://whqlibdoc.who.int/trs/WHO_TRS_937_eng.pdf.
259
Otras lecturas
Aseguramiento de la calidad de los productos farmacéuticos.
Compendio de directrices y materiales relacionados, Volumen 1.
Ginebra, Organización Mundial de la Salud, 1997.
Aseguramiento de la calidad de los productos farmacéuticos. Un compendio
de directrices y materiales relacionados, Volumen 2, Segunda edición
actualizada . Buena fabricación prácticas e inspección. Ginebra,
Organización Mundial de la Salud, 2007.
http://www.who.int/medicines/areas/quality_safety/quality_assurance/
production/en/index.html; y Aseguramiento de la Calidad de los Productos
Farmacéuticos. Un compendio de directrices y materiales relacionados.
Ginebra, Organización Mundial de la Salud, 2010 (CD-ROM).
Organización Mundial de la Salud. Suplementos y actualizaciones
disponibles en:
www.who.int/medicines.
Manual ASHRAE 1999. Aplicaciones HVAC, edición SI. Atlanta,
Georgia, ASHRAE, 2007.
http://www.ashrae.org/technology/page/548.
Manual ASHRAE 2000. Sistemas y equipos HVAC. Atlanta, Georgia,
ASHRAE, 2008. http://www.ashrae.org/technology/page/548.
Daly BB. Woods guía práctica para la ingeniería de ventiladores.
Colchester, Woods of Colchester Ltd. Tercera impresión, junio de 1985.
Cambridge, Cambridge University Press. www.flaktwoods.com.
Comisión Europea. Las normas que rigen los medicamentos en la
Comunidad Europea, Tomo IV. Buenas prácticas de fabricación para
medicamentos. productos _ Comisión Europea, Bruselas, 2005.
http://www.cen.eu/cenorm/ sectores/sectores/salud/index.asp.
Guías de ingeniería farmacéutica ISPE Baseline®, volumen 2. Formas de
dosificación sólidas orales , segunda edición / noviembre de 2009,
International Society for Ingeniería Farmacéutica. http://www.ispe.org/.
Guías de ingeniería farmacéutica ISPE Baseline® para instalaciones
nuevas y renovadas, Volumen 5. Puesta en marcha y calificación, 1.ª ed.
Tampa, Florida, Sociedad Internacional de Ingeniería Farmacéutica, 2001.
http://www.ispe.org/.
Normas internacionales para salas limpias, ISO 14644. Ginebra,
International Organización para la Normalización.
http://www.iso.org/iso/standards_development.htm.
Luwa. Introducción a la filtración de alta eficiencia. Boletín 50.10.10, Folio
020. Convenio de Inspección Farmacéutica/Programa de Cooperación de
Inspección Farmacéutica. Guía de Buenas Prácticas de Manufactura para
Medicamentos Productos. PH 1/97 (Rev. 3), 15 de enero de 2002.
Guía PIC/s GMP (PE 009) http://www.picscheme.org/publication.php?id=4
ICH Q9: “Quality Risk Management”, noviembre de 2005 http://www.ich.org.
Organización Mundial de la Salud. Borrador del documento de trabajo
QAS/10.376: “Directrices sobre gestión de riesgos de calidad”, 2010 (en
preparación).
260
Anexo 6
Buenas prácticas de fabricación de la OMS
para productos farmacéuticos estériles
Introducción
Tras la implementación de estas directrices de buenas prácticas de fabricación
(BPF) de la OMS ( 1 ) en el contexto del Programa de Precalificación de
Medicamentos de la OMS, se han propuesto modificaciones editoriales
aclaratorias. Estos cambios se adoptaron con fines de mantenimiento. Para
facilitar la lectura, la guía completa se ha reproducido nuevamente como un
Anexo al informe actual del Comité de Expertos de la OMS en Especificaciones
para Preparaciones Farmacéuticas.
Buenas prácticas de fabricación de

la OMS para productos
farmacéuticos estériles
1. Consideraciones generales
2. Control de calidad
3. Saneamiento
4. Fabricación de preparados estériles
5. Esterilización
6. Esterilización terminal
7. Procesamiento aséptico y esterilización por filtración .
8. Tecnología de aisladores
9. Tecnología de soplado/llenado/sellado
10. Personal
11. Locales
12. Equipo
13. Acabado de productos estériles
Referencias
Otras lecturas
261
1. Consideraciones generales
1.1 La producción de preparados estériles debe realizarse en áreas limpias,
a las cuales se debe ingresar a través de esclusas de aire para el personal
y/o para equipos y materiales. Las áreas limpias deben mantenerse en un
nivel apropiado de limpieza y deben recibir aire que haya pasado a través
de filtros de la eficiencia requerida.
1.2 Las diversas operaciones de preparación de componentes (como las
que involucran envases y cierres), preparación de productos, llenado y
esterilización deben realizarse en áreas separadas dentro del área limpia.
Estas áreas se clasifican en cuatro grados (ver apartado 4).
1.3 Las operaciones de fabricación se dividen aquí en dos categorías:
— en primer lugar, aquellos en los que el producto se esteriliza
terminalmente; y
— segundo, los que se realizan asépticamente en algunas o en todas las
etapas.
2.1 La prueba de esterilidad aplicada al producto terminado solo debe
considerarse como la última de una serie de medidas de control mediante
las cuales se asegura la esterilidad. La prueba debe validarse para los
productos en cuestión.
2.2 Las muestras tomadas para las pruebas de esterilidad deben ser
representativas de todo el lote, pero deben, en particular, incluir muestras
tomadas de partes del lote que se consideren con mayor riesgo de
contaminación, por ejemplo:
• para productos que hayan sido llenados asépticamente, las muestras

deben incluir envases llenados al principio y al final del lote y después
de cualquier interrupción significativa del trabajo;
• para los productos que han sido esterilizados por calor en sus envases
finales, se debe considerar tomar muestras de la parte de la carga que es
potencialmente la más fría.
2.3 La esterilidad del producto terminado está asegurada mediante la
validación del ciclo de esterilización en el caso de productos esterilizados
de forma terminal, y mediante corridas de "simulación de medios" o
"llenado de medios" para productos procesados asépticamente. Los
registros de procesamiento por lotes y, en el caso del procesamiento
aséptico, los registros de calidad ambiental, deben examinarse junto con
los resultados de las pruebas de esterilidad. El procedimiento de prueba de
esterilidad debe validarse para un producto determinado. Deben utilizarse
métodos de la farmacopea para la validación y realización de la prueba de
esterilidad. En aquellos casos en los que se haya autorizado la liberación
paramétrica en lugar de las pruebas de esterilidad, se deberá prestar
especial atención a la validación y seguimiento de todo el proceso de
fabricación.
262
2.4 En el caso de los productos inyectables, el agua para inyección y los
productos intermedios, si corresponde, y terminados deben controlarse para
detectar endotoxinas, utilizando un método establecido por la farmacopea que
haya sido validado para cada tipo de producto. Para soluciones de infusión de
gran volumen, siempre se debe realizar dicho control del agua o los productos
intermedios, además de cualquier prueba requerida por una monografía
aprobada para el producto terminado. Cuando una muestra falla en una
prueba, se debe investigar la causa de la falla y se deben tomar las medidas
necesarias. Se pueden utilizar métodos alternativos a los de las farmacopeas si
están validados, justificados y autorizados.
2.5 El uso de métodos microbiológicos rápidos para reemplazar los métodos
microbiológicos tradicionales y obtener resultados más tempranos sobre la
calidad microbiológica de, por ejemplo, el agua, el medio ambiente o la carga
biológica, podría considerarse si se valida adecuadamente y si se realiza una
evaluación comparativa de los métodos rápidos propuestos. se realiza contra
el método de la farmacopea.
3. Saneamiento
3.1 El saneamiento de las áreas limpias es particularmente importante.
Deben limpiarse con frecuencia y en profundidad de acuerdo con un
programa escrito aprobado. Cuando se utilicen desinfectantes, se debe
emplear más de un tipo. Debería realizarse un seguimiento periódico para
detectar la contaminación o la presencia de un organismo contra el que el
procedimiento de limpieza no sea eficaz. Se deben validar las
interacciones entre los diferentes materiales de limpieza. Debe llevarse a
cabo una validación de limpieza adecuada para garantizar que los residuos
de desinfectante puedan detectarse y eliminarse mediante el proceso de
limpieza.
3.2 Los desinfectantes y detergentes deben ser monitoreados por
contaminación microbiana; las diluciones deben mantenerse en recipientes
previamente limpios y solo deben almacenarse durante períodos definidos a
menos que estén esterilizados. Los desinfectantes y detergentes utilizados en
áreas de grado A y B deben esterilizarse antes de su uso.
3.3 Un programa de desinfección también debe incluir un agente esporicida
ya que muchos desinfectantes comunes son ineficaces contra las esporas.
Debe demostrarse la eficacia de los procedimientos de limpieza y
desinfección.
3.4 La fumigación de áreas limpias puede ser útil para reducir la
contaminación microbiana en lugares inaccesibles.
4. Fabricación de preparados estériles

4.1 Las áreas limpias para la fabricación de productos estériles se
clasifican de acuerdo con las características requeridas del ambiente. Cada
operación de fabricación requiere un nivel adecuado de protección
ambiental.
263
limpieza en el estado operativo para minimizar los riesgos de
contaminación por partículas o microbios del producto o los materiales
que se manipulan.
4.2 En estas directrices no se proporciona información detallada sobre los
métodos para determinar la limpieza microbiológica y de partículas del
aire, las superficies, etc.
norma ISO 14644-1 ( 2 ) para la clasificación de la limpieza según la
concentración de partículas en el aire (determinación del número de
lugares de muestreo, cálculo del tamaño de la muestra y evaluación de la
clasificación a partir de los datos obtenidos). La Tabla 1 también debe
usarse para definir los niveles que se utilizarán como base para monitorear
áreas limpias para partículas en el aire.
4.3 Para la fabricación de preparados farmacéuticos estériles, se
distinguen cuatro grados de áreas limpias como sigue:
• Grado A : La zona local para operaciones de alto riesgo, por ejemplo
relleno y elaboración conexiones asépticas. Normalmente, tales condiciones
se logran mediante el uso de una estación de trabajo de flujo de aire
unidireccional. Los sistemas de flujo de aire unidireccional deben
proporcionar una velocidad de aire homogénea de 0,36 a 0,54 m/s (valor
orientativo) en una posición de prueba definida de 15 a 30 cm por debajo
del filtro terminal o del sistema de distribución de aire. La velocidad a nivel
de trabajo no debe ser inferior a 0,36 m/s. La uniformidad y la eficacia del
flujo de aire unidireccional deben demostrarse realizando pruebas de
visualización del flujo de aire.
• Grado B : En la preparación y el llenado asépticos, este es el fondo
medio ambiente para la zona de Grado A.
• Grados C y D : Áreas limpias para la realización de etapas menos
críticas en el fabricación de productos estériles o realización de
actividades durante las cuales el producto no está directamente expuesto
(es decir, conexión aséptica con conectores asépticos y operaciones en
un sistema cerrado).
Se puede usar un flujo de aire unidireccional y velocidades más bajas en
aisladores cerrados y cajas de guantes.
4.4 Para alcanzar los grados de aire B, C y D, el número de cambios de
aire debe ser apropiado para el tamaño de la sala y el equipo y el personal
presente en ella.
4.5 Los filtros de aire de partículas de alta eficiencia (HEPA) deben someterse
a una prueba de fugas del filtro instalado de acuerdo con la norma ISO 14644-
3 ( 3 ) a un intervalo recomendado de cada 6 meses, pero sin exceder los 12
meses. El propósito de realizar pruebas periódicas de fugas es garantizar que
el medio filtrante, el marco del filtro y el sello del filtro estén libres de fugas.
El aerosol seleccionado para la prueba de fugas HEPA no debe permitir el
crecimiento microbiano y debe estar compuesto por una cantidad o masa
suficiente de partículas. El parcheo del filtro HEPA está permitido en el
fabricante del filtro y la operación in situ siempre que los tamaños y
procedimientos del parche sigan las recomendaciones de ISO 1822-4 ( 4 ).
264
Clasificación de sala limpia y dispositivo de aire limpio
4.6 Las salas limpias y los dispositivos de aire limpio deben clasificarse de
acuerdo con la norma ISO 14644 ( 2–3, 5–7 ).
4.6.1 La clasificación debe diferenciarse claramente del monitoreo
ambiental del proceso operativo. La concentración máxima permitida de
partículas en el aire para cada grado se proporciona en la Tabla 1.
tabla 1
Concentración máxima permitida de partículas en el aire
Número máximo permitido de partículas por m 3 mayor
que o igual al tamaño tabulado
en
reposo
un
En funcionamiento b
5,0
Calificación 0,5 micras micras 0,5 micras 5,0 micras
A 3 520 20 3 520 20
B 3 520 29 352 000 2 900
C 352 000 2 900 3 520 000 29 000
D 3 520 000 29 000 No definida No definida
a El estado “en reposo” es la condición en la que la instalación está completa con el equipo instalado y
operando de la manera acordada por el cliente y el proveedor, pero sin personal presente.
b El estado “en funcionamiento” es la condición en la que la instalación está funcionando en el modo de
funcionamiento definido y está presente el número especificado de personal. Las áreas y sus sistemas
de control ambiental asociados deben diseñarse para lograr los estados "en reposo" y "en
funcionamiento".
4.6.2 Para fines de clasificación en zonas de Grado A, se debe tomar un

volumen de muestra mínimo de 1 m³ por ubicación de muestra. Con
referencia a la Tabla 1, para el Grado A, la clasificación de partículas en el
aire es ISO 4.8 dictada por el límite para partículas ≥5,0 μm. Para el Grado
B (en reposo) la clasificación de partículas en el aire es ISO 5 para ambos
tamaños de partículas considerados. Para el Grado C (en reposo y en
funcionamiento) la clasificación de partículas en el aire es ISO 7 e ISO 8,
respectivamente. Para el Grado D (en reposo), la clasificación de partículas en
el aire es ISO 8. Para fines de clasificación, la metodología ISO 14644-1 ( 2 )
define tanto el número mínimo de ubicaciones de muestra como el tamaño de
la muestra en función del límite de clase del tamaño de partícula más grande
considerado y el método de evaluación de los datos recogidos. El volumen de
la muestra debe determinarse de acuerdo con la norma ISO 14644-1 ( 2 ),
cláusula B.4.2. Sin embargo, para grados más bajos (Grado C en
funcionamiento y Grado D en reposo), el volumen de muestra por ubicación
debe ser de al menos 2 litros y el tiempo de muestra por ubicación no debe ser
inferior a 1 minuto.
4.6.3 Se deben utilizar contadores de partículas portátiles con un tubo de
muestra de corta longitud para propósitos de clasificación para evitar la
pérdida de partículas ≥5,0 μm. Los cabezales de muestra isocinéticos deben
usarse en sistemas de flujo de aire unidireccional.
4.6.4 La clasificación "en funcionamiento" puede demostrarse durante
operaciones normales, operaciones simuladas o durante el llenado de medios
como simulación del peor de los casos
265
se requiere para esto. ISO 14644-2 ( 6 ) proporciona información sobre las
pruebas para demostrar el cumplimiento continuo de la clasificación de limpieza
asignada.
Supervisión de salas limpias y dispositivos de aire limpio

4.7 Los cuartos limpios y los dispositivos de aire limpio deben
monitorearse de manera rutinaria mientras están en funcionamiento y los
lugares de monitoreo deben basarse en un estudio de análisis de riesgo
formal y los resultados obtenidos durante la clasificación de los cuartos
y/o dispositivos de aire limpio.
4.7.1 Para las zonas de Grado A, el monitoreo de partículas debe
realizarse durante toda la duración del procesamiento crítico, incluido el
ensamblaje del equipo, excepto cuando lo justifiquen los contaminantes en
el proceso que dañarían el contador de partículas o presentarían un
peligro, por ejemplo, organismos vivos y riesgos radiológicos. En tales
casos, el monitoreo durante las operaciones rutinarias de configuración del
equipo debe realizarse antes de la exposición al riesgo. También se debe
realizar el monitoreo durante las operaciones simuladas. La zona de Grado
A debe monitorearse con una frecuencia y un tamaño de muestra tales que
todas las intervenciones, los eventos transitorios y cualquier deterioro del
sistema se capturen y se disparen las alarmas si se exceden los límites de
alerta. Se acepta que no siempre es posible demostrar niveles bajos de
partículas ≥5,0 μm en el punto de llenado cuando el llenado está en
curso, debido a la generación de partículas o gotitas del propio producto.
4.7.2 Se recomienda utilizar un sistema similar para las zonas de Grado B,
aunque se puede disminuir la frecuencia de muestreo. La importancia del
sistema de monitoreo de partículas debe ser determinada por la efectividad
de la segregación entre las zonas adyacentes de Grado A y B. La zona de
Grado B debe monitorearse con una frecuencia y con un tamaño de
muestra tal que se capturen los cambios en los niveles de contaminación y
cualquier deterioro del sistema y se activen las alarmas si se exceden los
límites de alerta.
4.7.3 Los sistemas de monitoreo de partículas en el aire pueden consistir
en contadores de partículas independientes; una red de puntos de muestreo
a los que se accede secuencialmente conectados por colector a un único
contador de partículas; o múltiples contadores de partículas pequeñas
ubicados cerca de los puntos de monitoreo y conectados en red a un
sistema de adquisición de datos. También se pueden utilizar
combinaciones de sistemas. El sistema seleccionado debe ser apropiado
para el tamaño de partícula considerado.
Cuando se utilicen sistemas de muestreo remoto, la longitud de la tubería y
los radios de las curvas de la tubería deben considerarse en el contexto de las
pérdidas de partículas en la tubería. La selección del sistema de seguimiento
debe tener en cuenta cualquier riesgo que presenten los materiales utilizados
en la operación de fabricación, por ejemplo, los que involucran organismos
vivos o radiofármacos.
4.7.4 Los tamaños de las muestras tomadas con fines de seguimiento
utilizando sistemas automatizados normalmente estarán en función de la
tasa de muestreo del sistema utilizado.
266
No es necesario que el volumen de la muestra sea el mismo que el
utilizado para la clasificación formal de salas limpias y dispositivos de
aire limpio.
4.7.5 Las condiciones de partículas suspendidas en el aire indicadas en la
Tabla 1 para el estado "en reposo" deberían lograrse en ausencia del
personal operativo después de un breve período de "limpieza" o
"recuperación" de unos 15 a 20 minutos (valor orientativo ), después de la
finalización de las operaciones. Las condiciones de partículas dadas en la
Tabla 1 para el Grado A "en funcionamiento" deben mantenerse en la
zona que rodea inmediatamente al producto siempre que el producto o el
recipiente abierto estén expuestos al medio ambiente. La prueba de
"limpieza" o "recuperación" debe demostrar un cambio en la
concentración de partículas por un factor de 100 dentro del tiempo
prescrito (ISO 14644-3 cláusula B.12) ( 3 ).
4.7.6 A fin de demostrar el control de la limpieza de las diversas áreas limpias
durante la operación, se deben monitorear las partículas en el aire y la
contaminación microbiana. Además de la clasificación de "en reposo" y "en
funcionamiento", las partículas en el aire deben monitorearse periódicamente
"en funcionamiento" en ubicaciones críticas. El plan de muestreo no necesita
ser el mismo que el utilizado para la clasificación. Las ubicaciones y los
tamaños de las muestras deben determinarse en función de una evaluación del
proceso y el riesgo de contaminación.
4.7.7 El monitoreo de las áreas grado C y D en operación debe realizarse de
acuerdo con los principios de gestión de riesgos de calidad. Los requisitos y los
límites de alerta/acción dependerán de la naturaleza de las operaciones realizadas,
pero se debe alcanzar el “período de limpieza” recomendado.
4.7.8 Otras características como la temperatura y la humedad relativa

dependen del producto y la naturaleza de las operaciones realizadas. Estos
parámetros no deben interferir con el estándar de limpieza definido.
4.7.9 En la Tabla 2 se dan ejemplos de operaciones a realizar en los
distintos grados (véanse también las secciones 4.12–4.20).
Tabla 2
Ejemplos de operaciones a realizar en los distintos grados
Grado Ejemplos de operaciones para productos esterilizados terminalmente
(ver secciones 4.12–4.15)
A Llenado de productos cuando hay un riesgo inusual
C Preparación de soluciones cuando hay un riesgo inusual. llenado de
productos
D Preparación de soluciones y componentes para su posterior llenado
Grado Ejemplos de operaciones para preparaciones asépticas

(ver secciones 4.16–4.20)
A Preparación aséptica y llenado.
C Preparación de soluciones para ser filtradas.
D Manipulación de los componentes después del lavado
267
4.8 Para controlar la limpieza microbiológica de los Grados A–D en
operación, se deben monitorear las áreas limpias. Cuando se realicen
operaciones asépticas, el monitoreo debe ser frecuente utilizando métodos
tales como placas de sedimentación, aire volumétrico y muestreo de
superficie (p. ej., hisopos y placas de contacto). Los métodos de muestreo
utilizados en la operación no deben interferir con la protección de la zona.
Los resultados del monitoreo deben tenerse en cuenta al revisar la
documentación del lote para la liberación del producto terminado. Las
superficies y el personal deben ser monitoreados después de las
operaciones críticas. También se requiere un control microbiológico
adicional fuera de las operaciones de producción, por ejemplo, después de
la validación de los sistemas, la limpieza y la desinfección.
4.9 Se deben establecer niveles de detección de contaminación microbiana
con el fin de establecer límites de alerta y acción y para monitorear las
tendencias de limpieza ambiental en la instalación. Los límites expresados
en unidades formadoras de colonias (UFC) para el control microbiológico
de áreas limpias en funcionamiento se proporcionan en la Tabla 3. Los
métodos de muestreo y los valores numéricos incluidos en la tabla no
pretenden representar especificaciones, sino solo información.
Tabla 3
microbianaa
Límites recomendados para la contaminación
Calificació muestra de Estampado de
n aire Asentar platos Placas de contacto guantes
(UFC/m3) (diámetro 90 mm) (diámetro 55 mm) (5 dedos)
(UFC/4 horas) b (UFC/placa) (UFC/guante)
A <1 <1 <1 <1
B 10 5 5 5
C 100 50 25 –
D 200 100 50 –
UFC, unidades formadoras de colonias.
a Estos son valores medios.
b Las placas de sedimentación individuales pueden estar expuestas durante menos de 4 horas.
4.10 Deben establecerse límites de alerta y acción apropiados para los

resultados del monitoreo microbiológico y de partículas. Si se exceden los
límites de acción o se identifica una tendencia en los límites de alerta, se
debe iniciar una investigación y se deben tomar las acciones correctivas
apropiadas, según lo prescrito en los procedimientos operativos.
4.11 Los grados de área especificados en las secciones 4.12 a 4.20 deben
ser seleccionados por el fabricante sobre la base de la naturaleza de las
operaciones del proceso que se realizan y las ejecuciones de validación (p.
ej., rellenos de medios asépticos u otros tipos de simulaciones de
procesos) se utilizan para establecer la retención del procesamiento.
tiempos y una duración máxima de llenado. La determinación de un
entorno de área de proceso apropiado y un límite de tiempo debe basarse
en la contaminación microbiana (biocarga) encontrada.
268
Productos esterilizados terminalmente
4.12 Los componentes y la mayoría de los productos deben prepararse al
menos en un entorno de Grado D para garantizar una carga biológica
microbiana baja y recuentos de partículas antes de la filtración y
esterilización. Cuando el producto tiene un riesgo inusual de
contaminación microbiana (por ejemplo, porque favorece activamente el
crecimiento microbiano, debe mantenerse durante un largo período antes
de la esterilización o necesariamente se procesa principalmente en
recipientes abiertos), la preparación generalmente debe realizarse en un
ambiente de Grado C. .
4.13 El llenado de productos para la esterilización terminal generalmente
debe realizarse en un entorno de Grado C como mínimo.
4.14 Cuando el producto tenga un riesgo inusual de contaminación del medio
ambiente (p. ej., porque la operación de llenado es lenta, los envases tienen un
cuello ancho o están necesariamente expuestos durante más de unos pocos
segundos antes del sellado), el llenado debe hacerse en un Grado Una zona con al
menos un fondo de Grado C.
4.15 La preparación y llenado de ungüentos, cremas, suspensiones y

emulsiones generalmente debe realizarse en un ambiente de Grado C antes
de la esterilización terminal.
Preparación aséptica
4.16 Los componentes después del lavado deben manipularse al menos en
un entorno de Grado D. La manipulación de materiales y componentes de
partida estériles, a menos que se sometan a esterilización o filtración a
través de un filtro de retención de microorganismos más adelante en el
proceso, debe realizarse en un entorno de Grado A con un fondo de Grado
B.
4.17 La preparación de soluciones que se van a esterilizar por filtración
durante el proceso debe realizarse en un entorno de Grado C (a menos que
se utilice un sistema cerrado, en cuyo caso se puede justificar un entorno
de Clase D). Si no se filtra de forma estéril (por lo tanto, se trata de una
manipulación aséptica), la preparación de materiales y productos debe
realizarse en un entorno de Grado A con un fondo de Grado B.
4.18 La manipulación y el llenado de productos preparados asépticamente,
así como la manipulación de equipos estériles expuestos, deben realizarse
en un entorno de Grado A con un fondo de Grado B.
4.19 La transferencia de envases parcialmente cerrados, tal como se
utilizan en la liofilización, antes de que se complete el taponado, debe
realizarse en un ambiente de Grado A con un fondo de Grado B o en
bandejas de transferencia selladas en un ambiente de Grado B.
4.20 La preparación y llenado de ungüentos, cremas, suspensiones y
emulsiones estériles debe realizarse en un ambiente de Grado A con un fondo
de Grado B cuando el producto está expuesto y no se filtra posteriormente.
269
Procesando
4.21 Se deben tomar precauciones para minimizar la contaminación
durante todas las etapas de procesamiento, incluidas las etapas previas a la
esterilización.
4.22 En general, no se deben hacer preparaciones que contengan
microorganismos vivos, ni llenar envases en áreas utilizadas para el
procesamiento de otros productos farmacéuticos. Sin embargo, si el fabricante
puede demostrar y validar la contención y descontaminación efectivas de los
microorganismos vivos, el uso de instalaciones multiproducto puede estar
justificado. Las vacunas constituidas por organismos muertos o por extractos
bacterianos podrán dispensarse en envases en el mismo local que otros productos
farmacéuticos estériles, siempre que el procedimiento de inactivación haya sido
debidamente validado.
Cuando se utilicen instalaciones multiproducto para fabricar preparados

estériles que contengan microorganismos vivos y otros productos
farmacéuticos estériles, el fabricante deberá demostrar y validar la
descontaminación eficaz de los microorganismos vivos, además de las
precauciones adoptadas para minimizar la contaminación.
4.23 La validación del procesamiento aséptico debe incluir una prueba de
simulación del proceso utilizando un medio nutritivo (llenado de medios). La
selección del medio nutritivo debe hacerse en base a la forma de dosificación
del producto y la selectividad, claridad, concentración e idoneidad para la
esterilización del medio nutritivo.
4.24 La prueba de simulación del proceso debe imitar lo más fielmente
posible los pasos de fabricación aséptica de rutina, excepto cuando la
actividad pueda conducir a una posible contaminación microbiana.
4.25 Las pruebas de simulación del proceso deben realizarse como parte de la
validación ejecutando tres pruebas de simulación satisfactorias consecutivas.
Estas pruebas deben repetirse a intervalos definidos y después de cualquier
modificación significativa en el sistema, equipo o proceso de calefacción,
ventilación y aire acondicionado (HVAC). Las pruebas de simulación de procesos
deben incorporar actividades e intervenciones que se sabe que ocurren durante la
producción normal, así como en la peor de las situaciones. Las pruebas de
simulación del proceso deben ser representativas de cada turno y cambio de turno
para abordar cualquier característica operativa y relacionada con el tiempo.
4.26 El número de contenedores utilizados para el llenado de medios debe

ser suficiente para permitir una evaluación válida. Para lotes pequeños, la
cantidad de contenedores para llenar los medios debe ser al menos igual al
tamaño del lote del producto. El objetivo debe ser el crecimiento cero y se
debe aplicar lo siguiente:
• cuando se llenan menos de 5000 unidades, no se deben detectar
unidades contaminadas.
• al llenar 5000–10 000 unidades:
— una unidad contaminada debe dar lugar a una investigación, incluida
la consideración de un nuevo llenado de medios;
270
— dos unidades contaminadas se consideran motivo de revalidación
tras la investigación;
• al llenar más de 10 000 unidades:
— una unidad contaminada debe dar lugar a una investigación;
— dos unidades contaminadas se consideran causa de revalidación
después de la investigación.
4.27 Para cualquier tamaño de corrida, los incidentes intermitentes de
contaminación microbiana pueden ser indicativos de contaminación de bajo nivel
que debe investigarse. La investigación de fallas graves debe incluir el impacto
potencial en la garantía de esterilidad de los lotes fabricados desde el último
llenado exitoso de medios.
4.28 Se debe tener cuidado para asegurar que cualquier validación no

comprometa los procesos.
4.29 Las fuentes de agua, el equipo de tratamiento de agua y el agua
tratada deben monitorearse regularmente para detectar contaminación
química, biológica y con endotoxinas para garantizar que el agua cumpla
con las especificaciones apropiadas para su uso. Deben mantenerse
registros de los resultados del seguimiento y de cualquier medida adoptada
( 8 ).
4.30 Las actividades en áreas limpias, especialmente cuando se realizan
operaciones asépticas, deben reducirse al mínimo y el movimiento del personal
debe ser controlado y metódico, para evitar el desprendimiento excesivo de
partículas y organismos debido a una actividad demasiado vigorosa. En la medida
de lo posible, el personal debe ser excluido de las zonas de Grado A. La
temperatura ambiente y la humedad no deben ser incómodamente altas debido a
la naturaleza de las prendas usadas y para reducir el riesgo de contaminación
liberada por el personal.
4.31 La presencia de envases y materiales susceptibles de generar fibras

debe minimizarse en áreas limpias y evitarse por completo cuando se esté
realizando un trabajo aséptico.
4.32 Los componentes, los contenedores de productos a granel y el equipo
deben manipularse después del proceso de limpieza final de manera que se
asegure que no se vuelvan a contaminar. La etapa de procesamiento de los
componentes, así como los envases y equipos de productos a granel, deben
estar debidamente identificados.
4.33 El intervalo entre el lavado y secado y la esterilización de

componentes, recipientes y equipos de productos a granel, así como entre
la esterilización y el uso, debe ser lo más breve posible y estar sujeto a un
límite de tiempo adecuado a las condiciones de almacenamiento validadas.
4.34 El tiempo entre el inicio de la preparación de una solución y su
esterilización o filtración a través de un filtro retenedor de bacterias debe ser
lo más corto posible. Debe establecerse un tiempo máximo permisible para
cada producto que tenga en cuenta su composición y el método de
almacenamiento prescrito.
271
4.35 Cualquier gas que se utilice para purgar una solución o cubrir un
producto debe pasar por un filtro esterilizador.
4.36 La carga biológica debe controlarse antes de la esterilización. Debe
haber límites de trabajo sobre la contaminación inmediatamente antes de la
esterilización, que están relacionados con la eficiencia del método a utilizar.
Se debe realizar un ensayo de biocarga en cada lote tanto para productos
llenados asépticamente como para productos esterilizados terminalmente.
Cuando se establezcan parámetros de esterilización excesivos para productos
esterilizados de forma terminal, la carga biológica puede monitorearse solo a
intervalos programados adecuados. Para los sistemas de liberación
paramétrica, el ensayo de biocarga se debe realizar en cada lote y se debe
considerar como una prueba en proceso. Cuando corresponda, se debe
controlar el nivel de endotoxinas. Todas las soluciones, en particular los
fluidos de infusión de gran volumen, deben pasar a través de un filtro de
retención de microorganismos, si es posible ubicado inmediatamente antes del
llenado.
4.37 Los componentes, contenedores de productos a granel, equipos y
cualquier otro artículo requerido en un área limpia donde se realiza un
trabajo aséptico, deben esterilizarse y, cuando sea posible, pasar al área a
través de esterilizadores de dos extremos sellados en la pared. Otros
procedimientos que previenen la introducción de contaminación pueden
ser aceptables en algunas circunstancias.
4.38 La eficacia de cualquier nuevo procedimiento de procesamiento debe
validarse y la validación debe repetirse a intervalos regulares a partir de
entonces o cuando se realice un cambio significativo en el proceso o el
equipo.
5. Esterilización
5.1 Siempre que sea posible, los productos destinados a ser estériles deben
esterilizarse terminalmente por calor en su envase final. Cuando no sea
posible realizar una esterilización terminal por calentamiento debido a la
inestabilidad de una formulación o incompatibilidad de un tipo de envase
(necesario para la administración del producto, por ejemplo, frascos de
plástico con cuentagotas), se debe tomar la decisión de utilizar un método
alternativo de esterilización terminal después de la filtración y/o
procesamiento aséptico.
5.2 La esterilización puede lograrse mediante el uso de calor húmedo o
seco, mediante irradiación con radiación ionizante (observando que la
irradiación ultravioleta normalmente no es un método aceptable de
esterilización), mediante óxido de etileno (u otros agentes esterilizantes
gaseosos adecuados), o mediante filtración con posterior llenado aséptico
de envases finales estériles. Cada método tiene sus ventajas y desventajas.
Siempre que sea posible y factible, la esterilización por calor es el método
de elección. En todo caso el proceso de esterilización deberá ser conforme
a las autorizaciones de comercialización y fabricación.
5.3 La contaminación microbiana de los materiales de partida debe ser
mínima y su carga biológica debe controlarse antes de la esterilización.
Especificaciones
272
debe incluir requisitos para la calidad microbiológica cuando la necesidad
de esto ha sido indicada por el monitoreo.
5.4 Todos los procesos de esterilización deben ser validados. Se debe
prestar especial atención cuando el método de esterilización adoptado no
esté de acuerdo con las normas de la farmacopea u otras normas
nacionales, o cuando se utilice para una preparación que no sea una simple
solución acuosa u oleosa, por ejemplo, suspensiones coloidales.
5.5 Antes de adoptar cualquier proceso de esterilización, su idoneidad para
el producto y su eficacia para lograr las condiciones de esterilización
deseadas en todas las partes de cada tipo de carga a procesar debe
demostrarse mediante mediciones físicas e indicadores biológicos, cuando
corresponda. La validez del proceso debe verificarse a intervalos
programados, al menos anualmente, y siempre que se hayan realizado
modificaciones significativas al equipo. Se deben mantener registros de
los resultados.
5.6 Para una esterilización efectiva, todo el material debe someterse al
tratamiento requerido y el proceso debe estar diseñado para asegurar que
esto se logre.
5.7 Los indicadores biológicos deben considerarse solo como un método
adicional para monitorear el proceso de esterilización. Deben almacenarse
y usarse de acuerdo con las instrucciones del fabricante, y su calidad debe
verificarse mediante controles positivos. Si se utilizan, se deben tomar
precauciones estrictas para evitar cualquier transferencia de
contaminación microbiana desde ellos.
5.8 Debe existir un medio claro para diferenciar los productos que no han sido
esterilizados de aquellos que sí lo han sido. Cada canasta, bandeja u otro medio de
transporte de productos o componentes debe estar claramente etiquetado con el
nombre del material, su número de lote y una indicación de si ha sido esterilizado
o no. Se pueden usar indicadores como la cinta de autoclave cuando sea
apropiado para indicar si un lote (o sub-lote) ha pasado o no por un proceso de
esterilización, pero no dan una indicación confiable de que el lote es realmente
estéril.
5.9 Se deben establecer patrones de carga validados para todos los

procesos de esterilización.
5.10 Los registros de esterilización deben estar disponibles para cada
ciclo de esterilización.
Deben aprobarse como parte del procedimiento de liberación de lotes.
6. Esterilización terminal
Esterilización por calor
6.1 Cada ciclo de esterilización por calor debe registrarse por medio de
equipos apropiados de exactitud y precisión adecuadas, por ejemplo, en un
gráfico de tiempo/temperatura con una escala adecuadamente grande. La
temperatura debe
273
ser registrado por una sonda situada en la parte más fría de la carga o
cámara cargada, habiendo sido determinado este punto durante la
validación; la temperatura debe verificarse preferiblemente con una
segunda sonda de temperatura independiente ubicada en la misma
posición. Los registros de esterilización deben estar disponibles para cada
proceso de esterilización y deben aprobarse como parte del procedimiento
de liberación del lote. También se pueden usar indicadores químicos o
biológicos, pero no deben reemplazar los controles físicos.
6.2 Debe dejarse suficiente tiempo para que toda la carga alcance la
temperatura requerida antes de iniciar la medición del tiempo de
esterilización. Este tiempo debe determinarse para cada tipo de carga a
procesar.
6.3 Después de la fase de alta temperatura de un ciclo de esterilización por
calor, se deben tomar precauciones contra la contaminación de una carga
esterilizada durante el enfriamiento. Cualquier líquido refrigerante o gas
en contacto con el producto debe esterilizarse.
Esterilización por calor húmedo
6.4 Tanto la temperatura como la presión deben usarse para monitorear el
proceso. La instrumentación de control normalmente debería ser
independiente de la instrumentación de monitoreo y los gráficos de
registro. Cuando se utilicen sistemas automatizados de control y
seguimiento para estas aplicaciones, deberían validarse para garantizar
que se cumplan los requisitos críticos del proceso. Las fallas del sistema y
del ciclo deben ser registradas por el sistema y observadas por el operador.
La lectura del indicador de temperatura independiente debe compararse
periódicamente con la lectura del registrador gráfico durante el período de
esterilización. Para esterilizadores equipados con drenaje en el fondo de la
cámara, también puede ser necesario registrar la temperatura en esta
posición durante todo el período de esterilización. Debe haber pruebas
regulares de fugas en la cámara cuando una fase de vacío es parte del
ciclo.
6.5 Los elementos a esterilizar, que no sean productos en recipientes
sellados, deben envolverse en un material que permita la eliminación del
aire y la penetración del vapor, pero que evite la recontaminación después
de la esterilización. También se pueden utilizar recipientes de acero
inoxidable esterilizables en autoclave especialmente diseñados, que
permiten la entrada de vapor y la salida de aire. Todas las partes de la
carga deben estar en contacto con agua o vapor saturado a la temperatura
requerida durante el tiempo requerido.
6.6 Se debe tener cuidado para garantizar que el vapor utilizado para la
esterilización sea de la calidad adecuada (análisis químico, microbiológico
y de endotoxinas del condensado y examen físico del vapor (como
sequedad, sobrecalentamiento y gases no condensables) y no contenga
aditivos al un nivel que podría provocar la contaminación del producto o
del equipo. El vapor utilizado para la esterilización debe probarse
periódicamente.
274
Esterilización por calor seco
6.7 La esterilización por calor seco puede ser adecuada para líquidos no
acuosos o productos de polvo seco.
El proceso utilizado debe incluir la circulación de aire dentro de la cámara y el
mantenimiento de una presión positiva para evitar la entrada de aire no estéril. Si
se suministra aire, debe pasarse a través de un filtro de retención de
microorganismos (p. ej., un filtro HEPA). Cuando la esterilización por calor seco
también tiene por objeto eliminar los pirógenos, se requieren pruebas de
provocación con endotoxinas como parte de la validación.
Esterilización por radiación

6.8 La esterilización por radiación se utiliza principalmente para materiales y
productos sensibles al calor. Muchos productos farmacéuticos y algunos
materiales de envasado son sensibles a la radiación, por lo que este método
solo está permitido cuando se ha confirmado experimentalmente la ausencia
de efectos nocivos en el producto. La irradiación ultravioleta no es un método
aceptable para la esterilización terminal.
6.9 Si la esterilización por radiación la realiza un contratista externo, el
fabricante es responsable de garantizar que se cumplan los requisitos de la
sección 6.8 y que se valide el proceso de esterilización.
6.10 Durante el procedimiento de esterilización se debe medir la dosis de
radiación. Los dosímetros utilizados para este fin deben ser independientes de
la tasa de dosis y deben proporcionar una medición cuantitativa de la dosis
recibida por el propio producto. Los dosímetros deben insertarse en la carga
en número suficiente y lo suficientemente juntos para garantizar que siempre
haya un dosímetro en la cámara. Cuando se utilicen dosímetros de plástico,
deberán utilizarse dentro del límite de tiempo de su calibración. La
absorbancia del dosímetro debe leerse poco después de la exposición a la
radiación. Pueden utilizarse discos de colores sensibles a la radiación para
diferenciar entre bultos que han sido sometidos a irradiación y los que no; no
son indicadores de una esterilización exitosa. La información obtenida debe
formar parte del registro del lote.
6.11 Los procedimientos de validación deberían garantizar que se tengan
en cuenta los efectos de las variaciones en la densidad de los bultos.
6.12 Los procedimientos de manipulación de materiales deberían evitar
cualquier confusión de materiales irradiados y no irradiados. Cada paquete
debe llevar un indicador sensible a la radiación para mostrar si ha sido o
no sometido a tratamiento con radiación.
6.13 La dosis total de radiación debe administrarse dentro de un período
predeterminado.
Esterilización por gases y fumigantes

6.14 La esterilización por gases y fumigantes solo debe usarse para
productos terminados cuando no exista una alternativa adecuada.
275
6.15 Se pueden utilizar varios gases y fumigantes para la esterilización (p. ej.,
óxido de etileno y vapor de peróxido de hidrógeno). El óxido de etileno debe
utilizarse únicamente cuando no sea posible ningún otro método. Durante la
validación del proceso, se debe demostrar que el gas no tiene ningún efecto
dañino sobre el producto y que las condiciones y el tiempo permitido para la
desgasificación son tales que reducen cualquier gas residual y productos de
reacción a límites aceptables definidos para el tipo de producto o material en
cuestión. Estos límites deben incorporarse en las especificaciones.
6.16 El contacto directo entre el gas y los microorganismos es esencial; por lo

tanto, se deben tomar precauciones para evitar la presencia de organismos que
puedan estar encerrados en materiales tales como cristales o proteínas secas.
La naturaleza y cantidad de los materiales de empaque pueden afectar
significativamente el proceso.
6.17 Antes de la exposición al gas, los materiales deben equilibrarse con la
humedad y la temperatura requeridas por el proceso. Este requisito debe
equilibrarse con la necesidad de minimizar el tiempo de espera antes de la
esterilización.
6.18 Cada ciclo de esterilización debe ser monitoreado con indicadores
biológicos adecuados, utilizando el número apropiado de piezas de prueba
distribuidas a lo largo de la carga. La información así obtenida debe formar
parte del registro del lote.
6.19 Los indicadores biológicos deben almacenarse y usarse de acuerdo
con las instrucciones del fabricante y su desempeño debe verificarse
mediante controles positivos.
6.20 Para cada ciclo de esterilización, se deben hacer registros del tiempo
que toma completar el ciclo, de la presión, temperatura y humedad dentro
de la cámara durante el proceso y de la concentración de gas. La presión y
la temperatura deben registrarse en un gráfico durante todo el ciclo. Los
registros deben formar parte del registro del lote.
6.21 Después de la esterilización, la carga debe almacenarse de manera
controlada en condiciones ventiladas para permitir que las concentraciones de
gas residual y productos de reacción caigan a los niveles prescritos. Este
proceso debe ser validado.
7. Procesamiento aséptico y esterilización por

filtración .
7.1 El objetivo del procesamiento aséptico es mantener la esterilidad de un
producto ensamblado a partir de componentes, cada uno de los cuales ha
sido esterilizado por uno de los métodos anteriores (ver secciones 5 y 6).
7.2 Las condiciones de funcionamiento deberían ser tales que impidan la
contaminación microbiana.
7.3 Para mantener la esterilidad de los componentes y el producto durante
el procesamiento aséptico, se debe prestar especial atención a:
276
- el entorno;
— personal;
— superficies críticas;
— procedimientos de transferencia y esterilización del contenedor/cierre;
— el período máximo de espera del producto antes de llenarlo en el
recipiente final; y
— el filtro que esteriliza.
7.4 Ciertas soluciones y líquidos que no se pueden esterilizar en el
recipiente final se pueden filtrar a través de un filtro estéril de tamaño de
poro nominal de 0,22 micras (o menos), o con propiedades de retención de
microorganismos al menos equivalentes, en un recipiente previamente
esterilizado. Dichos filtros pueden eliminar bacterias y mohos, pero no
todos los virus o micoplasmas. Se debe considerar complementar el
proceso de filtración con algún grado de tratamiento térmico. La filtración
por sí sola no se considera suficiente cuando es posible la esterilización en
el recipiente final. De los métodos actualmente disponibles, se prefiere la
esterilización por vapor.
7.5 Debido a los posibles riesgos adicionales del método de filtración en
comparación con otros procesos de esterilización, puede ser recomendable
una capa de filtro doble o una segunda filtración a través de otro filtro
esterilizado que retenga microorganismos inmediatamente antes del
llenado. La filtración estéril final debe realizarse lo más cerca posible del
punto de llenado.
7.6 Las características de desprendimiento de fibras de los filtros deben
ser mínimas (prácticamente cero). Los filtros que contienen asbesto no
deben usarse bajo ninguna circunstancia.
7.7 La integridad del filtro esterilizado debe verificarse antes de su uso y
debe confirmarse inmediatamente después de su uso mediante un método
apropiado, como una prueba de punto de burbujeo, flujo difusivo o
retención de presión. El tiempo necesario para filtrar un volumen
conocido de solución a granel y la diferencia de presión que se usará en el
filtro deben determinarse durante la validación y cualquier diferencia
significativa de estos durante la fabricación de rutina debe anotarse e
investigarse. Los resultados de estos controles deben incluirse en el
registro del lote. La integridad de los filtros críticos de gas y ventilación
de aire debe confirmarse después de su uso. La integridad de otros filtros
debe confirmarse a intervalos apropiados. Se debe considerar un mayor
control de la integridad del filtro en procesos que involucran condiciones
severas, por ejemplo, la circulación de aire a alta temperatura.
7.8 No se debe usar el mismo filtro por más de un día hábil a menos que
dicho uso haya sido validado.
7.9 El filtro no debe afectar al producto, ya sea eliminando ingredientes
del mismo o liberando sustancias en él.
277
8. Tecnología de aisladores
8.1 El uso de tecnología de aislamiento para minimizar las intervenciones
humanas en las áreas de procesamiento puede resultar en una disminución
significativa del riesgo de contaminación microbiana del medio ambiente
de los productos fabricados asépticamente. Hay muchos diseños posibles
de aisladores y dispositivos de transferencia. El aislador y el entorno de
fondo deben diseñarse de manera que se pueda lograr la calidad del aire
requerida para cada zona. Los aisladores están construidos con varios
materiales más o menos propensos a perforaciones y fugas. Los
dispositivos de transferencia pueden variar desde diseños de una puerta a
dos puertas hasta sistemas completamente sellados que incorporan
mecanismos de esterilización.
8.2 La transferencia de materiales dentro y fuera de la unidad es una de las
mayores fuentes potenciales de contaminación. En general, el área interior
del aislador es la zona local para manipulaciones de alto riesgo, aunque se
reconoce que es posible que no exista un flujo de aire unidireccional en la
zona de trabajo de todos los aisladores y dispositivos de transferencia.
8.3 La clasificación del aire requerida para el ambiente de fondo depende
del diseño del aislador y su aplicación. Debe ser controlado, y para el
procesamiento aséptico debe ser al menos de Grado D.
8.4 Los aisladores deben introducirse solo después de una validación
adecuada. La validación debe tener en cuenta todos los factores críticos de la
tecnología del aislador, por ejemplo, la calidad del aire dentro y fuera (fondo)
del aislador, la desinfección del aislador, el proceso de transferencia y la
integridad del aislador.
8.5 El monitoreo debe realizarse de forma rutinaria y debe incluir pruebas
frecuentes de fugas del aislador y del sistema de guantes/mangas.
9. Tecnología de soplado/llenado/sellado
9.1 Las unidades de soplado/llenado/sellado son máquinas especialmente
diseñadas en las que, en una operación continua, se forman envases a partir de
un granulado termoplástico, se llenan y luego se sellan, todo por una sola
máquina automática. El equipo de soplado/llenado/sellado utilizado para la
producción aséptica que está equipado con una ducha de aire eficaz de Grado
A puede instalarse en un entorno de Grado C como mínimo, siempre que se
utilice ropa de Grado A o B. El ambiente debe cumplir con los límites viables
y no viables en reposo y el límite viable solo cuando está en operación. El
equipo de soplado/llenado/sellado utilizado para la producción de productos
que se esterilizan terminalmente debe instalarse en al menos un entorno de
Grado D.
9.2 Debido a esta tecnología especial, se debe prestar especial atención al
menos a lo siguiente:
— diseño y calificación del equipo;
278
— validación y reproducibilidad de limpieza in situ y esterilización in
situ;
— entorno de sala limpia de fondo en el que se encuentra el equipo;
— formación y vestimenta del operador; y
— intervenciones en la zona crítica del equipo, incluido cualquier montaje
aséptico previo al inicio del llenado.
10. Personal (garantía de Calidad)

10.1 Solo el número mínimo de personal requerido debe estar presente en
las áreas limpias; esto es particularmente importante durante los procesos
asépticos. En la medida de lo posible, las inspecciones y los controles
deberían realizarse desde el exterior de dichas zonas.
10.2 Todo el personal (incluidos los relacionados con la limpieza y el
mantenimiento) empleado en dichas áreas debe recibir capacitación inicial
y regular en disciplinas relevantes para la fabricación correcta de
productos estériles, incluida la higiene y los elementos básicos de
microbiología. Cuando sea necesario traer personal externo que no haya
recibido dicha capacitación (por ejemplo, contratistas de construcción o
mantenimiento), se debe tener especial cuidado con su instrucción y
supervisión.
10.3 El personal que haya participado en el procesamiento de materiales
de tejido animal o de cultivos de microorganismos distintos de los
utilizados en el proceso de fabricación actual no debe ingresar a las áreas
de productos estériles a menos que se hayan seguido procedimientos de
descontaminación rigurosos y claramente definidos.
10.4 Los altos estándares de higiene y limpieza personal son esenciales y
el personal involucrado en la fabricación de preparaciones estériles debe
ser instruido para informar cualquier condición que pueda causar la
liberación de cantidades o tipos anormales de contaminantes; controles de
salud periódicos para tales condiciones son deseables. La acción a tomar
con respecto al personal que podría estar introduciendo peligros
microbianos indebidos debe ser decidida por una persona competente
designada.
10.5 El cambio y el lavado deben seguir un procedimiento escrito
diseñado para minimizar la contaminación de la ropa del área limpia o la
transferencia de contaminantes a las áreas limpias. La ropa y su calidad
deben ser apropiadas para el proceso y el grado del área de trabajo. Debe
usarse de tal manera que proteja el producto de la contaminación.
10.6 No se debe llevar ropa de exterior a los vestuarios que conducen a las
habitaciones de Grado B y C. Para cada trabajador en un área de Grado A/B,
se deben proporcionar prendas protectoras limpias y estériles (esterilizadas o
desinfectadas adecuadamente) en cada sesión de trabajo. Los guantes deben
desinfectarse regularmente durante
279
operaciones. Las máscaras y los guantes deben cambiarse al menos en
cada sesión de trabajo. Los operadores que trabajan en áreas de grado A y
B deben usar gafas desinfectadas.
10.7 No se deben usar relojes de pulsera, cosméticos ni joyas en áreas
limpias.
10.8 La vestimenta requerida para cada grado es la siguiente:
• Grado D. El cabello y, en su caso, la barba y el bigote deben estar
cubierto. Se debe usar ropa protectora y zapatos o cubrezapatos
apropiados. Se deben tomar las medidas apropiadas para evitar
cualquier contaminación desde fuera del área limpia.
• Grado C. El cabello y, en su caso, la barba y el bigote deben estar
cubierto. Se debe llevar mono de una pieza, fruncido en las muñecas y
con cuello alto, y zapatos o cubrezapatos adecuados. La ropa no debe
arrojar prácticamente fibras ni partículas.
• Grados A y B. Entrada de personal en las áreas de Grado A debe ser
minimizado. El casco debe cubrir totalmente el cabello y, en su caso, la
barba y el bigote. Se debe usar un mono de una pieza, fruncido en las
muñecas y con cuello alto. El casco debe estar metido en el cuello del
traje. Se debe usar una mascarilla para evitar el desprendimiento de
gotas. Se deben usar guantes esterilizados, sin talco, de un material
apropiado y calzado esterilizado o desinfectado. La parte inferior de los
pantalones debe meterse dentro del calzado y las mangas de la prenda
dentro de los guantes. La ropa de protección no debe arrojar
prácticamente fibras ni partículas y debe retener las partículas arrojadas
por el cuerpo.
10.9 La ropa utilizada en áreas limpias debe lavarse o limpiarse de tal
manera que no acumule partículas contaminantes adicionales que luego
puedan desprenderse. Son deseables instalaciones de lavandería separadas
para esa ropa. Si las fibras se dañan debido a una limpieza o esterilización
inadecuada, puede haber un mayor riesgo de que se desprendan partículas.
Las operaciones de lavado y esterilización deben seguir los
procedimientos operativos estándar.
11. Locales
11.1 En la medida de lo posible, todas las instalaciones deben estar
diseñadas para evitar la entrada innecesaria de personal de supervisión o
control. Las áreas de grado A y B deben diseñarse de modo que todas las
operaciones puedan observarse desde el exterior.
11.2 En áreas limpias, todas las superficies expuestas deben ser lisas,
impermeables y sin roturas para minimizar el desprendimiento o
acumulación de partículas o microorganismos y para permitir la aplicación
repetida de agentes de limpieza y desinfectantes, cuando se utilicen.
280
11.3 Para reducir la acumulación de polvo y facilitar la limpieza, no debe
haber nichos que no puedan limpiarse y un mínimo de repisas, estantes,
armarios y equipos que sobresalgan. Las puertas deben diseñarse
cuidadosamente para evitar huecos que no puedan limpiarse; las puertas
corredizas pueden ser indeseables por esta razón. Las puertas batientes
deben abrirse hacia el lado de alta presión y estar provistas de cierres
automáticos. Se permiten excepciones en función de los requisitos de
contención ambiental, de salud y de seguridad de la salida y del sitio.
11.4 Los techos falsos deben sellarse para evitar la contaminación del
espacio vacío sobre ellos.
11.5 Las tuberías y conductos y otros servicios públicos deben instalarse
de modo que no creen huecos, aberturas sin sellar ni superficies que sean
difíciles de limpiar. Deben utilizarse tuberías y accesorios sanitarios y
deben evitarse las conexiones de tuberías roscadas.
11.6 Deben evitarse los sumideros y desagües siempre que sea posible y deben
excluirse de las áreas de Grado A y B donde se llevan a cabo operaciones
asépticas. Cuando se instalen, deberían diseñarse, ubicarse y mantenerse de modo
que se minimicen los riesgos de contaminación microbiana; deben estar
equipados con trampas eficaces y fáciles de limpiar y con barreras de aire para
evitar el reflujo. Todos los canales del piso deben estar abiertos y ser fáciles de
limpiar y estar conectados a desagües fuera del área de una manera que impida la
entrada de contaminantes microbianos.
11.7 Los vestuarios deben diseñarse como esclusas de aire y usarse para
proporcionar una separación física de las diferentes etapas del cambio y
así minimizar la contaminación microbiana y de partículas de la ropa
protectora. Deben enjuagarse eficazmente con aire filtrado. La etapa final
del vestuario debe, en estado de reposo, tener el mismo grado que el área a
la que conduce. A veces es deseable el uso de vestuarios separados para
entrar y salir de las áreas limpias. En general, las instalaciones para el
lavado de manos deben proporcionarse solo en la primera etapa de los
vestuarios.
No debe haber un cambio de más de un grado entre esclusas de aire o pasajes
y vestuarios, es decir, un pasaje de Grado D puede conducir a una esclusa de
Grado C, que conduce a un vestuario de Grado B, que conduce a una sala
limpia de Grado B. Los vestuarios deben tener un tamaño suficiente para
facilitar el cambio. Los vestuarios deben estar equipados con espejos para que
el personal pueda confirmar el ajuste correcto de las prendas antes de
abandonar el vestuario.
11.8 Las puertas de las esclusas de aire no deben abrirse simultáneamente.
Se debe operar un sistema de enclavamiento y un sistema de advertencia
visual y/o audible para evitar la apertura de más de una puerta a la vez.
11.9 Se debe usar un suministro de aire filtrado para mantener una presión
positiva y un flujo de aire en relación con las áreas circundantes de menor
grado en todas las condiciones operativas; debe enjuagar el área de manera
efectiva. Cuartos adyacentes
281
de diferentes grados debe tener un diferencial de presión de aproximadamente
10–15 Pascales (valor de referencia). Debe prestarse especial atención a la
protección de la zona de mayor riesgo, es decir, el entorno inmediato al que
están expuestos el producto y los componentes limpios en contacto con él. Es
posible que sea necesario modificar las recomendaciones sobre el suministro
de aire y los diferenciales de presión cuando sea necesario contener ciertos
materiales, por ejemplo, materiales o productos patógenos, altamente tóxicos,
radiactivos o virales o bacterianos vivos. La descontaminación de las
instalaciones y el tratamiento del aire dejando un área limpia puede ser
necesario para algunas operaciones.
11.10 Debe demostrarse que los patrones de flujo de aire no presentan un

riesgo de contaminación; por ejemplo, se debe tener cuidado para asegurar
que las partículas de una persona, operación o máquina generadora de
partículas no se transporten a una zona de mayor riesgo de producto.
11.11 Debería operarse un sistema de advertencia para indicar fallas en el
suministro de aire. Deben instalarse indicadores de diferenciales de
presión entre áreas donde esta diferencia es importante, y los diferenciales
de presión deben registrarse periódicamente y emitir alarmas de falla.
11.12 Se debe considerar la posibilidad de restringir el acceso innecesario a áreas
críticas de llenado, por ejemplo, zonas de llenado de Grado A, por medio de una
barrera física.
12. Equipo
12.1 Una cinta transportadora no debe pasar a través de una partición entre
un área limpia de Grado A o B y un área de procesamiento de menor
pureza del aire, a menos que la propia cinta se esterilice continuamente
(por ejemplo, en un túnel de esterilización).
12.2 Siempre que sea posible, el equipo utilizado para el procesamiento de
productos estériles debe elegirse de modo que pueda esterilizarse
eficazmente con vapor, calor seco u otros métodos.
12.3 En la medida de lo posible, los accesorios y servicios del equipo deben
diseñarse e instalarse de modo que las operaciones, el mantenimiento y las
reparaciones puedan realizarse fuera del área limpia. Siempre que sea posible,
el equipo que deba desmontarse para su mantenimiento debe volver a
esterilizarse después de volver a montarlo por completo.
12.4 Cuando el mantenimiento del equipo se lleve a cabo dentro de un

área limpia, se deben usar instrumentos y herramientas limpios y el área se
debe limpiar y desinfectar nuevamente, cuando corresponda, antes de
reiniciar el procesamiento, si no se han mantenido los estándares
requeridos de limpieza y/o asepsia. durante el trabajo de mantenimiento.
12.5 Todo el equipo, como esterilizadores, sistemas de manejo y filtración de
aire, filtros de gas y ventilación de aire, tratamiento, generación,
almacenamiento y distribución de agua
282
los sistemas deben estar sujetos a validación y mantenimiento planificado;
su vuelta al uso debe ser aprobada.
12.6 Las plantas de tratamiento de agua y los sistemas de distribución deben
diseñarse, construirse y mantenerse de manera que garanticen una fuente
confiable de agua de calidad apropiada. No deben operarse más allá de su
capacidad diseñada. Se debe considerar la posibilidad de incluir un programa de
pruebas en el mantenimiento de un sistema de agua. El agua para inyección debe
producirse, almacenarse y distribuirse de manera que impida el crecimiento de
microorganismos, por ejemplo, mediante circulación constante a una temperatura
superior a 70 °C o no superior a 4 °C ( 8 ).
13. Acabado de productos estériles

13.1 Los contenedores deben cerrarse mediante métodos debidamente
validados. Los recipientes cerrados por fusión, por ejemplo, ampollas de
vidrio o plástico, deben someterse a una prueba de integridad del 100 %.
La integridad de las muestras de otros recipientes debe verificarse de
acuerdo con los procedimientos apropiados.
13.2 El sistema de cierre del recipiente para viales llenos asépticamente no
es completamente integral hasta que la tapa de aluminio se haya
engarzado en su lugar en el vial tapado. Por lo tanto, el prensado de la tapa
debe realizarse lo antes posible después de la inserción del tapón.
13.3 Dado que el equipo que se usa para prensar las tapas de los viales
puede generar grandes cantidades de partículas no viables, el equipo debe
ubicarse en una estación separada equipada con una extracción de aire
adecuada.
13.4 El tapado de viales se puede realizar como un proceso aséptico
utilizando tapas esterilizadas o como un proceso limpio fuera del núcleo
aséptico. Cuando se adopte este último enfoque, los viales deben protegerse
con condiciones de Grado A hasta el punto de abandonar el área de
procesamiento aséptico y, a partir de entonces, los viales tapados deben
protegerse con un suministro de aire de Grado A hasta que la tapa se haya
doblado.
13.5 Los viales a los que les falten tapones o estén desplazados deben
rechazarse antes de taparlos. Cuando se requiera la intervención humana
en la estación de tapado, se debe utilizar la tecnología adecuada para
evitar el contacto directo con los viales y minimizar la contaminación
microbiana.
13.6 Las barreras de acceso restringido y los aisladores pueden ser
beneficiosos para asegurar las condiciones requeridas y minimizar las
intervenciones humanas directas en la operación de tapado.
13.7 Los recipientes sellados al vacío deberían someterse a prueba para el
mantenimiento de ese vacío después de un período apropiado y
predeterminado.
13.8 Los envases llenos de productos parenterales deben inspeccionarse
individualmente para detectar contaminación extraña u otros defectos.
Cuando se lleva a cabo la inspección
283
visualmente, esto debe hacerse en condiciones adecuadas y controladas de
iluminación y fondo. Los operadores que realicen la inspección deben pasar
controles de la vista periódicos, utilizando lentes correctivos personales (por
ejemplo, anteojos o lentes de contacto) según sea necesario, y se les permitirán
descansos frecuentes durante la inspección. Cuando se utilicen otros métodos de
inspección, el proceso debería validarse y el rendimiento del equipo debería
comprobarse a intervalos. Los resultados deben ser registrados.
Referencias
1. Buenas prácticas de fabricación de productos farmacéuticos estériles. En: OMS
Comité de Expertos en Especificaciones para Preparaciones Farmacéuticas.
Trigésimo sexto informe . Ginebra, Organización Mundial de la Salud, 2002
(Serie de Informes Técnicos de la OMS, No. 902), Anexo 6; y en Garantía de
calidad de productos farmacéuticos. un compendio de directrices y materiales
relacionados. vol. 2. 2ª ed. actualizada. Buenas prácticas de fabricación e
inspección. Ginebra, Organización Mundial de la Salud, 2007; y en
Aseguramiento de la calidad de los productos farmacéuticos. Un compendio de
directrices y materiales relacionados. Ginebra, Organización Mundial de la Salud,
2010 (CD-ROM).
2. Norma ISO 14644-1. Salas limpias y ambientes controlados asociados.
Parte 1: Clasificación de partículas en el aire. Ginebra, Organización
Internacional para Estandarización.
Parte 3: Métodos de prueba. Ginebra, Organización Internacional de
Normalización.
4. Norma ISO 1822-4. Filtros de aire de alta eficiencia (HEPA y ULPA).
Determinación de fugas de elementos filtrantes (método de escaneo).
Parte 4: Diseño, construcción y puesta en marcha. Ginebra, Organización
Internacional para Estandarización.
6. Norma ISO 14644-2. Salas limpias y ambientes controlados asociados. Parte
2: Supervisión para el cumplimiento continuo de la norma ISO 14644-1 .
Ginebra, Internacional Organización para la Normalización.
7. ISO 14644-5 Salas limpias y ambientes controlados asociados. Parte 5:
Operaciones de sala blanca. Ginebra, Organización Internacional de
Normalización.
8. Buenas prácticas de fabricación de productos farmacéuticos: agua para
uso farmacéutico. En: Comité de Expertos de la OMS en Especificaciones
para Preparaciones farmacéuticas. Trigésimo noveno informe . Ginebra,
Salud Mundial Organización, 2005 (Serie de Informes Técnicos de la OMS,
No. 929), Anexo 3; y en Garantía de calidad de productos farmacéuticos. Un
compendio de directrices y materiales relacionados. vol. 2. 2ª ed. actualizada.
Buenas prácticas de fabricación e inspección. Ginebra, Organización Mundial
de la Salud, 2007.
Otras lecturas
Guía de la FDA para la industria. Medicamentos estériles producidos
por aséptico procesamiento g — cGMP. Administración de Drogas y
Alimentos de los Estados Unidos, 2004.
Orientación para la industria. Medicamentos estériles producidos
por aséptico procesamiento _ Japón, 2005.
Fabricación de medicamentos estériles. En: Las normas que rigen los medicamentos
productos en la Unión Europea vol. 4. Directrices de la UE sobre buenas prácticas de
fabricación de medicamentos para uso humano y veterinario . Anexo 1, Bruselas,
2008.
284
Anexo 7
Directrices de la OMS sobre transferencia
de tecnología en la fabricación de
productos farmacéuticos
1. Introducción
2. Alcance
3. Glosario
4. Organización y gestión
5. Producción: transferencia (procesamiento, envasado y limpieza)
6. Control de calidad: transferencia de métodos analíticos
8. Documentación
Referencias
285
1. Introducción
Estos principios rectores sobre la transferencia de tecnología pretenden
servir como un marco que se puede aplicar de manera flexible en lugar de
una guía estricta y rígida. Se ha puesto el foco en los aspectos de calidad,
de acuerdo con el mandato de la OMS.
1.1 La transferencia de procesos a un sitio alternativo ocurre en alguna
etapa del ciclo de vida de la mayoría de los productos, desde el desarrollo,
la ampliación, la fabricación, la producción y el lanzamiento hasta la fase
posterior a la aprobación.
1.2 La transferencia de tecnología se define como “un procedimiento
lógico que controla la transferencia de cualquier proceso junto con su
documentación y experiencia profesional entre el desarrollo y la
fabricación o entre los sitios de fabricación”. Es un procedimiento
sistemático que se sigue para pasar el conocimiento documentado y la
experiencia obtenida durante el desarrollo o la comercialización a una
parte apropiada, responsable y autorizada. La transferencia de tecnología
incluye tanto la transferencia de documentación como la capacidad
demostrada de la unidad receptora (RU) para realizar con eficacia los
elementos críticos de la tecnología transferida, a satisfacción de todas las
partes y de los organismos reguladores aplicables.
1.3 Las búsquedas bibliográficas revelaron poca información sobre el
tema procedente de organismos reguladores nacionales o regionales. La
Sociedad Internacional de Ingeniería Farmacéutica (ISPE) ( 1 ) preparó
una guía sobre las transferencias dentro de la empresa.
1.4 Las estrategias comerciales en constante cambio de las empresas
farmacéuticas implican cada vez más transferencias de tecnología dentro
de la empresa y entre empresas por razones tales como la necesidad de
capacidad adicional, reubicación de operaciones o consolidaciones y
fusiones. Por lo tanto, el Comité de Expertos de la OMS en
Especificaciones para Preparaciones Farmacéuticas recomendó en su
cuadragésimo segundo informe que la OMS aborde este problema
mediante la preparación de directrices de la OMS sobre este tema ( 2 ).
1.5 La transferencia de tecnología requiere un enfoque planificado y
documentado utilizando personal capacitado y bien informado que trabaje dentro
de un sistema de calidad, con documentación de datos que cubran todos los
aspectos del desarrollo, la producción y el control de calidad. Por lo general, hay
una unidad de envío (SU), una unidad de recepción y la unidad que gestiona el
proceso, que puede ser o no una entidad separada. Para "fabricación por
contrato", consulte las buenas prácticas de fabricación (GMP) ( 3 ).
1.6 Para que la transferencia sea exitosa, se deben cumplir los siguientes
principios y requisitos generales:
• el plan del proyecto debe abarcar los aspectos de calidad del proyecto y
basarse en los principios de gestión de riesgos de calidad;
286
• las capacidades de la SU y en la RU deben ser similares, pero no
necesariamente idénticas, y las instalaciones y equipos deben operar de
acuerdo con principios operativos similares;
• se debe realizar, según sea necesario, un análisis completo de la brecha
técnica entre la SU y la RU, incluida la evaluación del riesgo técnico y
las posibles brechas regulatorias;
• debe haber personal adecuadamente capacitado disponible o debe ser
capacitado en la RU:
— los requisitos reglamentarios en los países de la SU y la RU, y en
cualquier país donde se pretenda suministrar el producto, deben
tenerse en cuenta e interpretarse de manera coherente a lo largo de
cualquier proyecto de programa de transferencia; y
— debe haber una transferencia eficaz de conocimientos sobre procesos
y productos.
1.7 La transferencia de tecnología se puede considerar exitosa si existe
evidencia documentada de que la RU puede reproducir rutinariamente el
producto, proceso o método transferido contra un conjunto predefinido de
especificaciones según lo acordado con la SU.
1.8 En caso de que la RU identifique problemas particulares con el
proceso durante la transferencia, la RU debe comunicárselos a la SU para
garantizar la gestión continua del conocimiento.
1.9 Los proyectos de transferencia de tecnología, en particular entre
empresas diferentes, tienen implicaciones jurídicas y económicas. Si se
espera que dichos problemas, que pueden incluir derechos de propiedad
intelectual, regalías, precios, conflictos de intereses y confidencialidad,
afecten de alguna manera la comunicación abierta de asuntos técnicos,
deben abordarse antes y durante la planificación y ejecución de la
transferencia.
1.10 Cualquier falta de transparencia puede dar lugar a una transferencia
de tecnología ineficaz.
1.11 Algunos de los principios descritos en este documento también
pueden ser aplicables a la fabricación de productos farmacéuticos en
investigación para ensayos clínicos como parte de la investigación y el
desarrollo, pero este no es el enfoque principal de esta guía y se ha
excluido debido a la complejidad de los procesos.
1.12 Algunas de las responsabilidades descritas en este documento para la
SU también pueden considerarse parte de las responsabilidades de la
unidad de manejo.
2. Alcance
Nota : Esta sección prevé específicamente la transferencia del control de
calidad (QC) métodos donde existe un acuerdo técnico (fabricante de SU a
fabricante de RU o fabricante de SU a laboratorio de control de calidad de
RU). Cuando no existan tales acuerdos técnicos (p. ej., pruebas realizadas por
laboratorios nacionales o pruebas
287
para las agencias de adquisiciones) algunos de los puntos enumerados en
la sección 2.4 pueden no ser viables y es posible que se requieran
enfoques alternativos.
2.1 Este documento brinda orientación en principio y brinda

recomendaciones generales sobre las actividades necesarias para llevar a
cabo una transferencia de tecnología exitosa dentro o entre sitios, como se
describe en la Introducción a estas pautas. La intención es abordar las
consideraciones básicas necesarias para una transferencia exitosa a fin de
satisfacer la autoridad reguladora definida para el proceso de
transferencia.
2.2 Las directrices se aplicarán a la fabricación de ingredientes

farmacéuticos activos (API), fabricación y envasado de materiales a
granel, fabricación y envasado de productos farmacéuticos terminados
(FPP) y/o realización de pruebas analíticas.
2.3 Las recomendaciones proporcionadas en estas pautas se aplican a

todas las formas de dosificación, pero deben ajustarse caso por caso (p. ej.,
utilizando los principios de gestión de riesgos). Se requerirá un control
particularmente estricto de ciertos aspectos para ciertas formulaciones
tales como productos estériles y aerosoles de dosis medidas. La
orientación de la OMS sobre la fabricación de productos farmacéuticos
específicos (4,5) será útil a este respecto.
2.4 Las directrices abordan las siguientes áreas en la SU y la RU:
— transferencia de desarrollo y producción (procesamiento, envasado y
limpieza);
— transferencia de métodos analíticos para la garantía y el control de la
calidad;
— evaluación de habilidades y formación;
— organización y gestión de la transferencia;
— evaluación de locales y equipos;
— documentación; y
— cualificación y validación.
2.5 Debido a que cada proyecto de transferencia es único, la provisión de
un conjunto completo de pautas está más allá del alcance de este
documento.
2.6 Estas pautas no brindan orientación sobre ninguna consideración legal,
financiera o comercial asociada con los proyectos de transferencia de
tecnología.
3. Glosario
criterios de aceptación
Términos medibles bajo los cuales el resultado de una prueba se
considerará aceptable.
288
Cualquier sustancia o mezcla de sustancias destinadas a ser utilizadas en
la fabricación de una forma de dosificación farmacéutica y que, cuando así
se usa, se convierte en un ingrediente activo de esa forma de dosificación
farmacéutica. Dichas sustancias están destinadas a proporcionar actividad
farmacológica u otro efecto directo en el diagnóstico, cura, mitigación,
tratamiento o prevención de enfermedades o para afectar la estructura y
función del cuerpo.
entre paréntesis
Un diseño experimental para probar solo los extremos de, por ejemplo, la
concentración de la dosis. El diseño asume que los extremos serán
representativos de todas las muestras entre los extremos.
control de cambios (C/C)

Un sistema formal mediante el cual representantes calificados de las
disciplinas apropiadas revisan los cambios propuestos o reales que podrían
afectar un estado validado. La intención es determinar la necesidad de una
acción que asegure que el sistema se mantenga en un estado validado.
puesta en marcha
La configuración, el ajuste y la prueba de un equipo o un sistema para
garantizar que cumple con todos los requisitos, según lo especificado en la
especificación de requisitos del usuario, y las capacidades según lo
especificado por el diseñador o desarrollador. La puesta en marcha se
lleva a cabo antes de la cualificación y validación.
estrategia de control
Un conjunto planificado de controles, derivados de la comprensión actual
del producto y del proceso, que asegura el rendimiento del proceso y la
calidad del producto. Los controles pueden incluir parámetros y atributos
relacionados con materiales y componentes relacionados con sustancias
farmacéuticas y materiales y componentes de productos farmacéuticos,
condiciones operativas de instalaciones y equipos, controles durante el
proceso, especificaciones del producto terminado y los métodos asociados
y la frecuencia de seguimiento y control ( 6 ) .
acción correctiva (C/A)

Cualquier acción a tomar cuando los resultados del monitoreo en un punto
crítico de control indican una pérdida de control.
crítico
Tener el potencial de impactar en la calidad o el rendimiento del producto
de manera significativa.
punto crítico de control (PCC)

Un paso en el que se puede aplicar el control y es esencial para prevenir o
eliminar un peligro para la calidad farmacéutica o para reducirlo a un nivel
aceptable.
289
calificación de diseño (DQ)
Evidencia documentada de que las instalaciones, los sistemas de apoyo,
los servicios públicos, los equipos y los procesos han sido diseñados de
acuerdo con los requisitos de las buenas prácticas de fabricación (GMP).
espacio de diseño
La combinación multidimensional y la interacción de las variables de
entrada (p. ej., atributos del material) y los parámetros del proceso que se
ha demostrado que brindan garantía de calidad ( 7 ).
archivo maestro de medicamentos (DMF)

Información detallada sobre una instalación, proceso o producto
específico presentado a la autoridad reguladora de medicamentos,
destinado a ser incorporado a la solicitud de autorización de
comercialización.
producto farmacéutico terminado (FPP)

Producto que ha pasado por todas las etapas de elaboración, incluido el
envasado en su envase final y el etiquetado. Un FPP puede contener una o
más API.
análisis de las deficiencias

Identificación de elementos críticos de un proceso que están disponibles
en la SU pero faltan en la RU.
buenas prácticas de fabricación (BPF)

Aquella parte del aseguramiento de la calidad que garantiza que los productos
farmacéuticos se produzcan y controlen de manera consistente con los
estándares de calidad apropiados para su uso previsto y según lo exige la
autorización de comercialización ( 3 ).
control en proceso (IPC)

Comprobaciones realizadas durante la producción con el fin de controlar
y, si es necesario, ajustar el proceso para garantizar que el producto se
ajusta a sus especificaciones. El control del entorno o del equipo también
puede considerarse parte del control en proceso.
calificación de instalación (IQ)

La realización de pruebas para garantizar que las instalaciones (como
máquinas, dispositivos de medición, servicios públicos y áreas de
fabricación) que se utilizan en un proceso de fabricación se seleccionan
adecuadamente, se instalan correctamente y funcionan de acuerdo con las
especificaciones establecidas.
transferencia entre empresas

Una transferencia de tecnología entre sitios de diferentes empresas.
transferencia dentro de la empresa

Una transferencia de tecnología entre sitios del mismo grupo de empresas.
290
calificación operativa (OQ)
Verificación documentada de que el sistema o subsistema funciona según
lo previsto en todos los rangos operativos previstos.
calificación de rendimiento (PQ)
Verificación documentada de que el equipo o sistema opera
consistentemente y brinda reproducibilidad dentro de especificaciones y
parámetros definidos por períodos prolongados. (En el contexto de los
sistemas, también se puede utilizar el término “validación de procesos”).
validación del proceso
Evidencia documentada que brinda un alto grado de seguridad de que un
proceso específico dará como resultado un producto que cumple con las
especificaciones predeterminadas y las características de calidad.
calificación
Acción de comprobar y documentar que las instalaciones, sistemas y equipos
están correctamente instalados y/o funcionan correctamente y dan los resultados
esperados. La calificación es a menudo una parte (la etapa inicial) de la
validación, pero los pasos de calificación individuales por sí solos no constituyen
la validación del proceso.
lotes de calificación
Aquellos lotes producidos por la RU para demostrar su capacidad de
reproducir el producto (1) .
aseguramiento de la calidad (QA)
El aseguramiento de la calidad es un concepto amplio que abarca todos los
aspectos que, individual o colectivamente, influyen en la calidad de un
producto. Es la totalidad de los arreglos hechos con el objetivo de asegurar
que los productos farmacéuticos sean de la calidad requerida para su uso
previsto.
control de calidad (CC)
El control de calidad cubre todas las medidas tomadas, incluido el
establecimiento de especificaciones, muestreo, pruebas y autorización
analítica, para garantizar que los materiales de partida, los productos
intermedios, los materiales de empaque y los productos farmacéuticos
terminados cumplan con las especificaciones establecidas de identidad,
concentración, pureza y otras características.
Planeación de calidad
Parte de la gestión de calidad enfocada en establecer objetivos de calidad
y especificar los procesos operativos necesarios y los recursos
relacionados para cumplir con los objetivos de calidad (6) .
política de calidad
Intenciones generales y dirección de una organización relacionada con la
calidad expresadas formalmente por la alta dirección (6) .
291
gestión de riesgos de calidad (QRM)
La gestión de riesgos de calidad es un proceso sistemático para la
evaluación, control, comunicación y revisión de riesgos para la calidad del
producto farmacéutico a lo largo del ciclo de vida del producto.
unidad receptora (RU)

Las disciplinas involucradas en una organización donde se espera
transferir un producto, proceso o método designado.
unidad emisora (SU)

Las disciplinas involucradas en una organización desde donde se espera
transferir un producto, proceso o método designado.
clavando
La adición de una cantidad conocida de un compuesto a un estándar,
muestra o placebo, generalmente con el propósito de confirmar el
desempeño de un procedimiento analítico.

Un procedimiento escrito autorizado que da instrucciones para realizar
operaciones no necesariamente específicas de un producto o material
determinado (por ejemplo, operación, mantenimiento y limpieza de
equipos, validación, limpieza de locales y control ambiental, muestreo e
inspección). Ciertos SOP se pueden utilizar para complementar la
documentación de producción maestra y por lotes específica del producto.
informe de transferencia de tecnología

Un resumen documentado de un proyecto específico de transferencia de
tecnología que enumera los procedimientos, los criterios de aceptación,
los resultados obtenidos y las conclusiones. Cualquier desviación debe ser
discutida y justificada.
validación
Acción de probar y documentar que cualquier proceso, procedimiento o
método conduce real y consistentemente a los resultados esperados.
plan maestro de validación (VMP)

A documento de alto nivel que establece un plan general de validación
para todo el proyecto y resume la filosofía y el enfoque general del
fabricante, que se utilizará para establecer la adecuación del rendimiento.
Proporciona información sobre el programa de trabajo de validación del
fabricante y define los detalles y los plazos para realizar el trabajo de
validación, incluida una declaración de las responsabilidades de quienes
implementan el plan.
292
protocolo (o plan) de validación (VP)
Un documento que describe las actividades a realizar en una validación,
incluidos los criterios de aceptación para la aprobación de un proceso de
fabricación, o una parte del mismo, para uso rutinario.
informe de validación (VR)

Un documento en el que se reúnen y resumen los registros, los resultados
y la evaluación de un programa de validación completo. También puede
contener propuestas de mejora de procesos y/o equipos.
4. Organización y gestión
4.1 La transferencia comprende una SU y una RU. En algunas
circunstancias puede existir una unidad adicional que será responsable de
dirigir, gestionar y aprobar la transferencia.
4.2 Existe un acuerdo formal entre las partes, que especifica las
responsabilidades antes, durante y después de la transferencia.
4.3 La organización y gestión de una transferencia de tecnología exitosa
debe garantizar que los pasos principales se hayan ejecutado y
documentado como se describe en la sección 1.6.
4.4 Debe haber un plan de gestión del proyecto que identifique y controle
todas las actividades necesarias identificadas al inicio del
emprendimiento.
4.5 El protocolo de transferencia debe enumerar las etapas secuenciales
previstas de la transferencia. El protocolo debe incluir:
— objetivo;
- alcance;
— personal clave y sus responsabilidades;
— una comparación paralela de materiales, métodos y equipos;
— las etapas de transferencia con evidencia documentada de que cada
etapa crítica se ha cumplido satisfactoriamente antes de que comience
la siguiente;
— identificación de los puntos críticos de control;
— diseño experimental y criterios de aceptación para métodos analíticos;
— información sobre lotes de producción de prueba, lotes de calificación
y validación del proceso;
— control de cambios para cualquier desviación del proceso encontrada;
— evaluación del producto final;
— arreglos para mantener muestras de retención de ingredientes activos,
productos intermedios y terminados, e información sobre sustancias de
referencia, cuando corresponda; y
— conclusión, incluida la aprobación firmada por el director del proyecto.
293
4.6 La SU debe proporcionar la documentación de validación necesaria
para el proceso y sus funciones de apoyo. Por lo general, se transfiere un
proceso establecido y dicha documentación ya está disponible.
4.7 La SU debe proporcionar criterios e información sobre peligros y
pasos críticos asociados con el producto, proceso o método a transferir,
para que sirvan como base para un ejercicio de gestión de riesgos de
calidad (QRM) en la RU ( 7–10 ).
4.8 La SU o un tercero debe evaluar la idoneidad y el grado de
preparación de la RU antes de la transferencia, con respecto a las
instalaciones, el equipo y los servicios de apoyo (por ejemplo,
mecanismos de control de compras e inventario, procedimientos de
control de calidad (QC), documentación, validación informática, sitio
validación, cualificación de equipos, agua para producción farmacéutica y
gestión de residuos).
4.9 La SU y la RU deberán verificar de manera conjunta que se dispone de
los siguientes protocolos de validación cumplimentados
satisfactoriamente:
• datos de calificación de instalación (IQ) y calificación operativa (OQ)
para equipos de fabricación y embalaje en el sitio de RU y equipos
analíticos; y
• calificación de las salas tanto para la fabricación como para el embalaje
en el sitio de RU.
4.10 La SU y la RU deben implementar conjuntamente cualquier
programa de capacitación que pueda requerirse específicamente para el
producto, proceso o método a transferir, por ejemplo, sobre métodos
analíticos o uso de equipos, y evaluar los resultados de la capacitación.
4.11 La SU y la RU deben ejecutar conjuntamente el protocolo de
transferencia de acuerdo con una lista de verificación y/o diagrama de
flujo que muestre la secuencia de pasos a seguir para efectuar una
transferencia eficiente.
4.12 Todos los cambios y adaptaciones realizados durante el curso de la
transferencia de tecnología deben estar completamente documentados.
4.13 La SU y la RU deberán documentar conjuntamente la ejecución del
protocolo de transferencia en un resumen de transferencia de tecnología en
un informe.
Grupo de proyecto
4.14 Todo proyecto de transferencia será gestionado por un equipo
formado por miembros con responsabilidades clave claramente definidas.
El equipo debe estar conformado por miembros de disciplinas relevantes
de los sitios SU y RU.
4.15 Los miembros del equipo deben tener las calificaciones y la
experiencia necesarias para administrar su aspecto particular de la
transferencia.
294
5. Producción: transferencia (procesamiento,
envasado y limpieza)
5.1 La RU debe poder acomodar la capacidad de producción prevista. Si
es posible, se debe establecer desde el principio si la intención es realizar
una fabricación de un solo lote, producción continua o campañas.
5.2 Se debe considerar el nivel y la profundidad de los detalles que se
transferirán para respaldar la producción y cualquier otro proceso de
desarrollo y optimización en la RU según lo previsto en el plan del
proyecto de transferencia.
5.3 Se debe considerar la experiencia técnica, la tecnología del sitio y las
capacidades del sitio para la RU. La SU debe identificar por adelantado
cualquier problema de solidez del proceso para que los planes se puedan
implementar en la RU.
5.4 La SU y la RU deben desarrollar conjuntamente un protocolo para la
transferencia de información relevante relacionada con el proceso en
consideración de la SU a la RU, así como el desarrollo de un proceso
comparable en la RU.

5.5 Las especificaciones y características funcionales relevantes de los
materiales de partida (APIs y excipientes) ( 11,12 ) a utilizar en la RU deben
ser consistentes con los materiales utilizados en la UI. Debe identificarse y
caracterizarse cualquier propiedad que pueda influir en el proceso o producto.
Ingredientes farmacéuticos activos (API)

5.6 El SU debe proporcionar a la RU la parte abierta (del solicitante) del
archivo maestro API (APIMF o archivo maestro de medicamentos (DMF) o
archivo maestro de sustancia activa (ASMF)), o información equivalente y
cualquier información adicional relevante sobre el API de importancia para la
fabricación del producto farmacéutico. Los siguientes son ejemplos de la
información que normalmente se puede proporcionar; sin embargo, la
información necesaria en cada caso específico debe evaluarse utilizando los
principios de QRM:
• fabricante y cadena de suministro asociada;
• paso de la API a transferir;
• diagrama de flujo de la ruta de síntesis, que describe el proceso, incluidos
los puntos de entrada para las materias primas, los pasos críticos, los
controles del proceso y los productos intermedios;
• en su caso, forma física definitiva del API (incluidas fotomicrografías y
otros datos pertinentes) y cualquier forma polimórfica y solvatada;
• perfil de solubilidad;
295
• si procede, pH en solución;
• coeficiente de reparto, incluido el método de determinación;
• velocidad de disolución intrínseca, incluido el método de
determinación;
• tamaño y distribución de las partículas, incluido el método de
determinación;
• propiedades físicas a granel, incluidos datos sobre densidad a granel y
densidad aparente, área de superficie y porosidad, según corresponda;
• contenido de agua y determinación de la higroscopicidad, incluidos
datos de la actividad del agua y requisitos especiales de manipulación;
• consideraciones microbiológicas (incluidas la esterilidad, las
endotoxinas bacterianas y los niveles de biocarga cuando el API apoya
el crecimiento microbiológico) de acuerdo con los requisitos de la
farmacopea nacional, regional o internacional;
• especificaciones y justificación de los límites de liberación y fin de vida
útil;
• resumen de los estudios de estabilidad realizados de conformidad con
las directrices actuales, incluidas las conclusiones y recomendaciones
sobre la fecha de la nueva prueba;
• lista de impurezas sintéticas potenciales y observadas, con datos para
respaldar las especificaciones propuestas y los niveles típicamente
observados;
• información sobre degradantes, con una lista de productos de
degradación potenciales y observados y datos para respaldar las
especificaciones propuestas y los niveles típicamente observados;
• factor de potencia, que indica la pureza observada y la justificación de
cualquier ajuste recomendado a la cantidad de entrada de API para la
fabricación del producto, proporcionando cálculos de ejemplo; y
• consideraciones especiales con implicaciones para el almacenamiento
y/o la manipulación, incluidos, entre otros, factores ambientales y de
seguridad (p. ej., como se especifica en las hojas de datos de seguridad
del material) y sensibilidad al calor, la luz o la humedad.
excipientes
5.7 Los excipientes ( 11 ) a utilizar tienen un impacto potencial en el
producto final. Sus especificaciones y características funcionales
relevantes deben, por lo tanto, estar disponibles por parte de la SU para su
transferencia al sitio de la RU. Los siguientes son ejemplos de la
información que normalmente se puede proporcionar; sin embargo, la
información necesaria en cada caso específico debe evaluarse utilizando
los principios de QRM:
• fabricante y cadena de suministro asociada;
• descripción de la funcionalidad, con justificación para la inclusión de
cualquier antioxidante, conservante o excipiente;
• forma definitiva (particularmente para formas farmacéuticas sólidas e
inhaladas);
• perfil de solubilidad (particularmente para formas de dosificación inhaladas
y transdérmicas);
• coeficiente de reparto, incluido el método de determinación (para
formas farmacéuticas transdérmicas);
296
• tasa de disolución intrínseca, incluido el método de determinación (para
formas de dosificación transdérmicas);
• tamaño y distribución de partículas, incluido el método de
determinación (para formas farmacéuticas sólidas, inhaladas y
transdérmicas);
• propiedades físicas a granel, incluidos datos sobre la densidad aparente
y aparente, el área superficial y la porosidad, según corresponda (para
formas de dosificación sólidas e inhaladas);
• propiedades de compactación (para formas farmacéuticas sólidas);
• intervalo de punto de fusión (para formas farmacéuticas semisólidas o
tópicas);
• rango de pH (para formas farmacéuticas parenterales, semisólidas o
tópicas, líquidas y transdérmicas);
• fuerza iónica (para formas de dosificación parenteral);
• densidad o gravedad específica (para formas farmacéuticas parenterales,
semisólidas o tópicas, líquidas y transdérmicas);
• viscosidad y/o viscoelasticidad (para formas farmacéuticas parenterales,
semisólidas o tópicas, líquidas y transdérmicas);
• osmolaridad (para formas de dosificación parenteral);
• contenido de agua y determinación de la higroscopicidad, incluidos
datos de la actividad del agua y requisitos especiales de manipulación
(para formas farmacéuticas sólidas e inhaladas);
• rango de contenido de humedad (para formas farmacéuticas
parenterales, semisólidas o tópicas, líquidas y transdérmicas);
• consideraciones microbiológicas (incluidas la esterilidad, las endotoxinas
bacterianas y los niveles de biocarga cuando el excipiente favorece el
crecimiento microbiológico) de conformidad con los requisitos de la
farmacopea nacional, regional o internacional, según corresponda (para
monografías generales y específicas);
• especificaciones y justificación de los límites de liberación y fin de vida
útil;
• información sobre adhesivos que respalden el cumplimiento de los
criterios de diseño de desprendimiento, corte y adhesión (para formas de
dosificación transdérmicas);
• consideraciones especiales con implicaciones para el almacenamiento o
manejo, incluidos, entre otros, factores ambientales y de seguridad (p.
ej., como se especifica en las hojas de datos de seguridad de materiales
(MSDS)) y sensibilidad al calor, la luz o la humedad; y
• consideraciones reglamentarias, por ejemplo, documentación para
respaldar el cumplimiento de los requisitos de certificación de
encefalopatía espongiforme animal transmisible (cuando corresponda).
Información sobre procesos y productos

farmacéuticos terminados
5.8 La SU debe proporcionar una caracterización detallada del producto,
incluida su composición cualitativa y cuantitativa, descripción física,
método de fabricación, controles durante el proceso, método y
especificaciones de control, componentes y configuraciones del empaque,
y cualquier consideración de seguridad y manipulación.
297
5.9 La SU debe proporcionar cualquier información sobre el historial de
desarrollo del proceso que pueda ser necesaria para permitir que la RU
realice cualquier desarrollo adicional u optimización del proceso después
de una transferencia exitosa. Dicha información puede incluir lo siguiente:
• información sobre el desarrollo clínico, por ejemplo, información sobre

la justificación de la síntesis, selección de vías y formas, selección de
tecnología, equipo, pruebas clínicas y composición del producto;
• información sobre actividades de ampliación: optimización de procesos,
optimización estadística de parámetros de procesos críticos, atributos de
calidad críticos, informe piloto o información sobre actividades de
desarrollo a escala piloto que indiquen el número y la disposición de los
lotes fabricados;
• información o informe sobre actividades de desarrollo a gran escala, que
indiquen el número y la disposición de los lotes fabricados, y los
informes de control de cambios y desviaciones (a veces denominados
gestión de cambios) que condujeron al proceso de fabricación actual;
• el historial de cambios y las razones, por ejemplo, un registro de control
de cambios, que indique cualquier cambio en el proceso o el empaque
primario o los métodos analíticos como parte de la optimización o
mejora del proceso; y
• información sobre investigaciones de problemas y los resultados de las
investigaciones.
5.10 La SU debe proporcionar a la RU información sobre cualquier

problema de salud, seguridad y medio ambiente asociado con los procesos
de fabricación que se van a transferir y las implicaciones, por ejemplo, la
necesidad de usar batas o ropa protectora.
5.11 La SU debe proporcionar a la RU información sobre el
procesamiento y las pruebas actuales, que incluye, entre otros:
• una descripción detallada de los requisitos y equipos de las
instalaciones;
• información sobre materias primas, MSDS aplicables y requisitos de
almacenamiento para materias primas y productos terminados;
• descripción de los pasos de fabricación (mapas narrativos y de proceso
o diagramas de flujo, y registros de lotes maestros), incluida la
calificación de los tiempos y condiciones de espera durante el
procesamiento, el orden y el método de adición de materias primas y
transferencias a granel entre los pasos de procesamiento;
• descripción de métodos analíticos;
• identificación y justificación de la estrategia de control (por ejemplo,
identificación de aspectos críticos de desempeño para formas de dosificación
específicas, identificación de puntos de control de procesos, atributos de
calidad del producto y calificación de rangos de parámetros críticos de
procesamiento, gráficos de control estadístico de procesos (SPC));
• espacio de diseño, en los casos en que así se haya definido;
• información de validación, por ejemplo, planes e informes de
validación;
• revisiones anuales de la calidad del producto;
298
• información de estabilidad;
• un conjunto autorizado de protocolos e instrucciones de trabajo para la
fabricación; y
• condiciones ambientales o cualquier requisito especial necesario para la
instalación o equipo dependiendo de la naturaleza del producto a
transferir.
5.12 Durante el proceso de transferencia, la RU debe identificar cualquier
diferencia en las instalaciones, sistemas y capacidades y comunicarse con
la SU sobre estas diferencias para comprender el impacto potencial en la
capacidad de ejecutar el proceso para entregar una buena calidad del
producto. Las diferencias deben entenderse y abordarse satisfactoriamente
para asegurar una calidad de producto equivalente. Con base en la
información recibida de la SU, la RU debe considerar su propia capacidad
para fabricar y empacar el producto según los estándares requeridos y
debe desarrollar los procedimientos y la documentación de operación de la
planta antes del inicio de la producción. El desarrollo de procesos en la
RU debe abordar las siguientes tareas:
• comparación y evaluación de la idoneidad y calificación de
instalaciones y equipos;
• descripción del proceso de fabricación y flujo de personal y de
materiales en la EF (narrativa y/o mapas de proceso o diagramas de
flujo);
• determinación de pasos críticos en la fabricación, incluidos tiempos de
espera, puntos finales, puntos de muestreo y técnicas de muestreo ( 13 );
• redacción y aprobación de SOP para todas las operaciones de producción
(por ejemplo, dispensación, granulación o mezcla o preparación de
soluciones, compresión de tabletas, recubrimiento de tabletas,
encapsulación, llenado de líquidos, empaque primario y secundario y
control de calidad en el proceso), empaque, limpieza, prueba y
almacenamiento ;
• evaluación de la información de estabilidad, con generación de datos de
estabilidad específicos del sitio si es necesario ( 14 ); y
• cumplimiento de los requisitos reglamentarios para cualquier cambio
realizado, por ejemplo, en términos de tamaño de lote.
embalaje
5.13 La transferencia de operaciones de empaque debe seguir los mismos
patrones de procedimiento que la transferencia de producción.
5.14 La información sobre el empaque que se transferirá de la SU a la RU
incluye especificaciones para un contenedor o sistema de cierre adecuado,
así como cualquier información adicional relevante sobre requisitos de
diseño, empaque, procesamiento o etiquetado y medidas de evidencia de
manipulación y contra la falsificación necesarias para calificación de los
componentes del embalaje en la RU.
5.15 Para las pruebas de control de calidad de los componentes del
empaque, se deben proporcionar especificaciones para dibujos,
ilustraciones y materiales (por ejemplo, vidrio, cartón o tablero de fibra).
299
5.16 Con base en la información proporcionada, la EF deberá realizar un
estudio de idoneidad para la calificación inicial de los componentes del
empaque. El envase se considera adecuado si proporciona la protección
adecuada (evitando la degradación del medicamento debido a las
influencias ambientales), seguridad (ausencia de sustancias indeseables
liberadas en el producto), compatibilidad (ausencia de interacción que
pueda afectar la calidad del medicamento) y rendimiento (funcionalidad
en términos de fármaco). entrega).
Limpieza
5.17 Durante el proceso de fabricación, los productos farmacéuticos y API
pueden contaminarse con otros productos farmacéuticos o API si la planta
está procesando productos diferentes. Para minimizar el riesgo de
contaminación y contaminación cruzada, la exposición del operador y los
efectos ambientales, son esenciales los procedimientos de limpieza
adecuados.
5.18 Los procedimientos de limpieza y su validación son específicos del sitio.
Para que la RU defina su estrategia de limpieza, la SU debe proporcionar
información sobre la limpieza en la SU para minimizar la contaminación cruzada
debido a los residuos de los pasos de fabricación anteriores, la exposición del
operador y el impacto ambiental, que incluye:
— información sobre la solubilidad de los ingredientes activos,
excipientes y vehículos;
— dosis terapéuticas mínimas de principios activos;
— categoría terapéutica y evaluación toxicológica; y
— procedimientos de limpieza existentes.
Se debe proporcionar información adicional, según corresponda y cuando esté
disponible, por ejemplo:
— informes de validación de limpieza (química y microbiológica);

— información sobre los agentes de limpieza utilizados (eficacia, pruebas
de que no interfieren con las pruebas analíticas de residuos de API,
eliminación de agentes de limpieza residuales); y
— estudios de recuperación para validar la metodología de muestreo.
5.19 Antes de la transferencia, la SU debe proporcionar información sobre
los límites para los residuos del producto y la justificación de la selección
del límite.
5.20 Con base en la información proporcionada por la SU, los
procedimientos de limpieza deben diseñarse en la RU, teniendo en cuenta
las características relevantes de los materiales de partida (p. ej., potencia,
toxicidad, solubilidad, corrosividad y sensibilidad a la temperatura),
diseño y configuración del equipo de fabricación, agente de limpieza y
residuos de productos.
Implementación de sistemas de procesamiento, empaque y
limpieza
5.21 Los lotes de prueba ("lotes de demostración") normalmente se
producen para confirmar la capacidad del proceso antes de iniciar la
validación formal. donde juicio
300
se producen lotes, como mínimo, se deben evaluar todos los parámetros
críticos de procesamiento y las especificaciones del producto terminado.
5.22 Una vez establecida la capacidad del proceso en la EF, asegurando que el
producto, proceso o método en la EF cumple con las especificaciones
predefinidas y justificadas, se puede realizar la validación del proceso y la
validación de limpieza.
6. Control de calidad: transferencia de métodos

analíticos
6.1 La transferencia de métodos analíticos debe incluir todas las pruebas
analíticas requeridas para demostrar el cumplimiento del producto que se
transferirá con la especificación registrada ( 15 ).
6.2 Los métodos analíticos utilizados para probar productos
farmacéuticos, materias primas, componentes de empaque y muestras de
limpieza (residuos), si corresponde, deben implementarse en el laboratorio
de pruebas antes de que la RU realice las pruebas de las muestras para los
estudios de validación del proceso. Las muestras de validación del proceso
pueden ser analizadas en la RU, la SU o un tercer laboratorio.
6.3 Debe prepararse un protocolo que defina los pasos para la transferencia de
métodos analíticos. El protocolo de transferencia de métodos analíticos debe
incluir una descripción del objetivo, alcance y responsabilidades de la UI y la
RU; una especificación de materiales y métodos; el diseño experimental y los
criterios de aceptación; documentación (incluida la información que se
proporcionará con los resultados y los formularios de informes que se
utilizarán, si los hubiere); procedimiento para el manejo de desviaciones;
referencias; aprobación firmada; y detalles de las muestras de referencia
(materias primas, productos intermedios y productos terminados).
6.4 Las responsabilidades del SU para la transferencia de métodos analíticos
son:
• proporcionar capacitación sobre métodos específicos para analistas y
otro personal de control de calidad, si es necesario;
• ayudar en el análisis de los resultados de las pruebas de control de
calidad;
• definir todos los métodos que se transferirán para probar un
determinado producto, material de partida o muestra de limpieza;
• definir el diseño experimental, los métodos de muestreo y los criterios
de aceptación;
• proporcionar cualquier informe de validación de los métodos en
transferencia y demostrar su solidez;
• proporcione detalles del equipo utilizado, según sea necesario (parte del
informe de validación, si está disponible) y cualquier muestra estándar
de referencia;
• proporcionar procedimientos aprobados utilizados en las pruebas; y
• revisar y aprobar los informes de transferencia.
6.5 Las responsabilidades de la RU son:
• revisar los métodos analíticos proporcionados por la SU y acordar
formalmente los criterios de aceptación antes de la ejecución del
protocolo de transferencia;
301
• asegúrese de que el equipo necesario para el control de calidad esté
disponible y calificado en el sitio de RU. El equipo utilizado por la RU
durante la transferencia analítica debe cumplir con las especificaciones
adecuadas para garantizar que se cumplan los requisitos del método o la
especificación;
• asegurarse de que haya personal debidamente capacitado y
experimentado para las pruebas analíticas;
• proporcionar un sistema de documentación capaz de registrar la
recepción y el análisis de muestras según las especificaciones requeridas
utilizando métodos de análisis aprobados, y de informar, registrar y
cotejar datos y designar el estado (aprobado, rechazado, en cuarentena);
• ejecutar el protocolo de transferencia;
• realizar el nivel apropiado de validación para apoyar la implementación
de los métodos; y
• generar y obtener la aprobación de los informes de transferencia.
6.6 Se debe proporcionar la capacitación adecuada y se deben documentar
todas las actividades y los resultados de la capacitación.
6.7 Referencia a monografías complementarias (p. ej. , The International

Pharmacopoeia ( 15 ), European Pharmacopoeia , British
Pharmacopoeia y United States Pharmacopeia ), cuando esté disponible.
6.8 Los posibles diseños experimentales y los criterios de aceptación para

los principales métodos analíticos de prueba se muestran en la Tabla 1.
Tenga en cuenta que esta tabla representa una guía de alto nivel para
aplicar el principio general de que las transferencias de métodos deben
tener en cuenta la variabilidad y la sensibilidad del método y las
especificaciones para el parámetro de calidad. Se pueden aplicar
procedimientos y criterios de aceptación alternativos con base en la
ciencia y las características del método analítico y el analito.
tabla 1
Posibles diseños experimentales y criterios de aceptación para pruebas analíticas
Consideracion Configura
Prueba es Replicación ción Criterios de aceptación
para
Estadística
transferencia de pruebas
Directo mente
derivado
La transferencia
Identidad debe Una determina-
centrarse en la ción por lo
muestra general
preparación, suficiente para
instrumentos,
datos demostrar
interpretación. equivalencia
Aceptable para
incluir en el
ensayo
transferir donde
pertinente
302
Consideracion Configuraci
Prueba es Replicación ón Criterios de aceptación
para
Estadística
Directo mente
derivado
Diferentes
ensayo para – No específico En cada sitio: conjuntos Comparación Dos uno-
de pruebas t
potencia el ensayo debe 2 analistas instrumentos de media y laterales
no ser usado para × 3 lotes, en y columnas variabilidad con intersite
pruebas de
estabilidad triplicado Independiente diferencias
– El horquillado solución
puede (= 18 por sitio) previa ≤2%, 95%
ser apropiado paración confianza
comió por
múltiples
fortalezas
Diferentes
Contenido Si el método es En cada sitio: conjuntos Media en RU Dos uno-
de dentro de ± pruebas t
uniformidad equivalente a 2 analistas, instrumentos 3% laterales
método de
ensayo, × 1 lote y columnas de media en con intersite
transferencia
separada (= 2 por sitio) Independiente SU; compara- diferencias
hijo de
no suele ser solución pariente ≤3%, 95%
S t.
requerir preparación desarrollador confianza
El horquillado
Disolución puede 6 unidades Media en RU Comparar
dentro de ±
ser apropiado (12 si no 5% perfil
comió por (por ejemplo,
múltiples rutina en RU, de media F 2 ), o
fortalezas y por ej- en SU Comparar
liberación
tendida datos en Q
puntos de
productos) tiempo
en cuanto al
ensayo
Verificación uso – Todas las

de limpieza Confirma eso enriquecido muestras
(recuperación clavado
de residuos mismo hisopado muestras, arriba
de especificació
superficies) se utiliza material con niveles n
en la unidad de
envío dentro de 3 × debería fallar
(SU) y calle validada. – 90% de
desarrollador
unidad receptora o dentro muestras
(RU) ± 10% de claveteado
Ensayos
debajo de
microbiológ
especificación espe-
icos
(cualquiera
(ensayos que sea cificación
de límites debería
cualitativos el mayor) pasar
y Usa
cuantitativo – Ejecutar com- Validación en diferentes – Cualitativo:
s) lunes en el sitio triplicado mucho para Demonio-
especificad
programa de datos; manejo o en
validación fuera de
tocolo: especificación protocolo
justificación; resultados de la
identificación ficación;
del método seguimiento
tidad; validaciónrequisitos
parámetros; – Usar el mismo
resumen de ma-
datos; materiales,
crítica de tecnicas
aceptación pregunta,
inóculo
teria; métodos preparación
de compilar
y analizando
303
Consideracion Configuraci
Prueba es Replicación ón Criterios de aceptación
para
Estadística
Directo mente
derivado
Impureza,
– Confirmar re- En cada sitio: – Diferente (Para bajo (Para moder-
degrada- factores de niveles)
ción, respuesta 2 analistas × 3 días, Valores nivel muy alto
residuo para cálculo un montón, diferente en RU dentro els) Dos uno-
todos los
relativo a la pruebas t
solventes
droga en duplicado conjuntos de ± 25% de laterales,
(por triplicado valores en
cima; si instrumento SU, diferencias
– Confirmar límite hecho juntos mentos y o Media en ≤10%, 95%
de RU dentro de
cuantificación con ensayo) columnas ± confianza
en RU; – Uso 0,05%
– Comparar muestras de de media en
cromato- edad similar, SU (5%)
gramos homogéneo-
dad,
– Comparar empaque
almacenami
exactitud y ento
– Usar
precisión para enriquecido
experiencia de
pinchar muestras si
mentos necesario
S t. dev., desviación estándar.
Nota : los números en la tabla se dan solo como ejemplos y no deben considerarse
como recomendaciones
El SU y la RU deberán ejecutar el protocolo de transferencia y elaborar

conjuntamente un informe de transferencia. Los puntos que deben
abordarse en el informe de transferencia de métodos analíticos se
enumeran en estas directrices.
Local
7.1 La SU debe proporcionar información a la EE. UU. sobre el diseño,
construcción y acabado de los edificios y servicios ( 16 , 17 ) (calefacción,
ventilación y aire acondicionado (HVAC), temperatura, humedad relativa,
agua, energía y aire comprimido) , que tienen un impacto en el producto,
proceso o método a transferir.
7.2 El SU debe proporcionar información sobre temas relevantes de salud,
seguridad y medio ambiente, que incluyen:
• riesgos inherentes a los procesos de fabricación (p. ej., peligros de
productos químicos reactivos, límites de exposición, riesgos de incendio
y explosión);
• requisitos de salud y seguridad para minimizar la exposición del
operador (por ejemplo, contención atmosférica de polvo farmacéutico);
• consideraciones de planificación de emergencia (por ejemplo, en caso
de liberación de gas o polvo, derrames, incendios y escorrentía de agua
contra incendios); y
• identificación de los flujos de residuos y disposiciones para la
reutilización, el reciclaje y/o la eliminación.
304
Equipo
7.3 La SU debe proporcionar una lista de equipos, marcas y modelos
involucrados en la fabricación, llenado, empaque y/o control del producto,
proceso o método a transferir, junto con la documentación de calificación
y validación existente. La documentación pertinente puede incluir:
- dibujos;
— manuales;
— registros de mantenimiento;
— registros de calibración; y
— procedimientos (p. ej., relativos a la configuración, funcionamiento,
limpieza, mantenimiento, calibración y almacenamiento del equipo).
7.4 La RU debe revisar la información provista por la SU junto con su
propia lista de inventario, incluido el estado de calificación (IQ, OQ, PQ)
de todos los equipos y sistemas, y realizar una comparación lado a lado de
los equipos en los dos sitios en términos de su funcionalidad, marcas,
modelos y estado de calificación.
7.5 La RU debe realizar un análisis de brechas para identificar los
requisitos para la adaptación del equipo existente, o la adquisición de
nuevos equipos, o un cambio en el proceso, para permitir que la RU
reproduzca el proceso que se está transfiriendo. Se deben cumplir los
requisitos de GMP y se deben considerar los volúmenes de producción
previstos y los tamaños de lote (p. ej., el mismo, ampliado o campaña).
Los factores a comparar incluyen:
— capacidad mínima y máxima;
- material de construcción;
— parámetros operativos críticos;
— componentes críticos del equipo (por ejemplo, filtros, pantallas y
sensores de temperatura/presión);
— atributo de calidad crítico; y
— rango de uso previsto.
7.6 La ubicación específica de la instalación y el edificio de todos los
equipos en la RU debe considerarse al momento de elaborar mapas de
proceso o diagramas de flujo del proceso de fabricación que se transferirá,
incluidos los flujos de personal y material.
7.7 Se debe determinar el impacto de la fabricación de nuevos productos
sobre los productos actualmente fabricados con el mismo equipo.
7.8 Cualquier modificación del equipo existente que deba adaptarse para
volverse capaz de reproducir el proceso que se transfiere debe
documentarse en el plan del proyecto de transferencia.
305
8. Documentación
8.1 La documentación requerida para el propio proyecto de transferencia
es amplia. Los ejemplos de la documentación comúnmente requerida se
resumen en la Tabla 2.
8.2 La evidencia documentada de que la transferencia de tecnología se ha
considerado exitosa debe formalizarse y consignarse en un informe
resumido de transferencia de tecnología. Dicho informe deberá resumir el
alcance de la transferencia, los parámetros críticos obtenidos en la SU y
RU (preferiblemente en formato tabulado) y las conclusiones finales de la
transferencia. Se deben enumerar las posibles discrepancias y tomar las
medidas apropiadas, cuando sea necesario, para resolverlas.
Tabla 2
Ejemplos de documentación para transferencia de tecnología (TOT)
Documentación
tarea clave proporcionada Transferir documentación
por SU
Definición del Plan de proyecto y plan de Plan de implementación del
proyecto calidad. proyecto
(cuando se trate de documentos
separados), Protocolo TOT
protocolo, evaluaciones de
riesgos,
análisis de las deficiencias
Acuerdo de Calidad
Evaluación de las instalaciones Planos y Comparación lado a lado con
distribución de las instalaciones, las instalaciones y edificios
edificios (construcción, de RU; análisis de las
acabado) Estado de deficiencias
calificación (DQ, IQ, OQ) e Protocolo e informe de
informes calificación
Salud y seguridad Residuos específicos del

producto
planes de gestión de evaluación
Planes de Contingencia
Análisis del conjunto Protocolos de entrenamiento,
de habilidades y POE y capacitación evaluación
capacitación documentación resultados
(operaciones específicas del
producto,
análisis, pruebas)
Transferencia de métodos
Método analítico Método analítico analíticos
transferir especificaciones y validación, protocolo e informe
incluida la calidad en el proceso
control
Material de partida Especificaciones y adicionales
información sobre API,
evaluación excipientes
306
Tarea clave Documentación proporcionada Transferencia de
documentación por SU
Selección de equipos Lista de inventario de todos los Comparación lado a lado con
equipos equipos de RU (marcas,
y transferencia y sistemas, incluyendo marcas, modelos, estado de
modelos, estado de calificación calificación) Análisis de
(CI, brechas
OQ, PQ) Protocolo e informe de
Dibujos, manuales, registros, calificación y validación
SOP (por ejemplo,
configuración, operación,
Limpieza y mantenimiento,
calibración, almacenamiento) Historia del desarrollo de
procesos en RU
Transferencia de procesos: lotes de Las experiencias en RU
referencia (clínicos, deben registrarse para
fabricación y dossier, biolotes) referencia futura Documento
informe de desarrollo de embalaje de fabricación de lotes
(justificación del proceso de provisionales (RU para
fabricación) desarrollar)
Historia de los datos analíticos Documento de empaque del
críticos lote provisional (RU a
Justificación de las desarrollar) Descripción del
especificaciones
proceso en la RU (narrativa,
Documentación de control de
mapa del proceso, diagrama
cambios
de flujo)
Proceso de fabricación crítico
Protocolo e informe de
parámetros
validación de procesos
Informes de validación de
procesos
Archivo maestro de drogas
Estado de validación de la API e
informe(s)
Datos de estabilidad del
producto
Lote maestro actual
fabricación y embalaje
registros
Lista de todos los lotes
producidos
Informes de desviación
Investigaciones, denuncias,
recuerda
Revisión anual de productos
Validación de limpieza,
Limpieza incluyendo: Producto y sitio específico
información de solubilidad; SOP de limpieza en RU
Protocolo de validación de
dosis terapéuticas; categoría limpieza
(toxicología); limpieza existente e informar
POE; informes de validación —
química y micro; agentes
usado; estudio de recuperación
DQ, calificación de diseño; IQ, calificación de instalación; OQ,

calificación operativa; API, ingrediente farmacéutico activo; SOP,
procedimientos operativos estándar; RU, unidad receptora.
General
9.1 El alcance de la calificación o validación ( 18 ) a realizar debe
determinarse sobre la base de los principios de gestión de riesgos.
307
9.2 Deben documentarse la calificación y la validación.
Referencias
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Florida, internacional Sociedad de Ingeniería Farmacéutica, 2003.
2. Comité de Expertos de la OMS en Especificaciones para Preparaciones
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Mundial de la Salud, 2008 (OMS Serie de Informes Técnicos, No. 948).
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de directrices y materiales relacionados, Volumen 2, segunda edición
actualizada. Buenas prácticas de fabricación e inspección . Ginebra,
Organización Mundial de la Salud, 2007 y actualizaciones relacionadas;
Aseguramiento de la calidad de los productos farmacéuticos. un compendio
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2010 (CD-ROM) (http://apps.who.int/medicinedocs/en/q/).
4. Buenas prácticas de fabricación de productos farmacéuticos estériles En:
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Farmacéuticas. Trigésimo sexto informe . Ginebra, Organización Mundial de
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para la fabricación de productos farmacéuticos en investigación para
ensayos clínicos en humanos. En: Comité de Expertos de la OMS en
Especificaciones para Productos Farmacéuticos Preparativos. Trigésimo
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7. Borrador de la Guía de Consenso de la ICH. Sistema de Calidad
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P9. noviembre de 2005 . Ginebra, Secretaría del PCI, 2005
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vez el 27 de julio de 2010).
10. Aplicación de la metodología de análisis de peligros y puntos críticos de
control (HACCP) a productos farmacéuticos. En: Comité de Expertos de la
OMS en Especificaciones para Preparaciones Farmacéuticas. Trigésimo
séptimo informe . Ginebra, Organización Mundial de la Salud (OMS, Serie
de Informes Técnicos, No. 908, 2003), Anexo 7.
11. Buenas prácticas de fabricación de la OMS: directrices complementarias para
la
fabricación de excipientes farmacéuticos. En: Comité de Expertos de la OMS en
Especificaciones para Preparaciones Farmacéuticas. Trigésimo quinto informe .
Ginebra, Mundo Organización de la Salud (OMS, Serie de Informes Técnicos, No.
885, 1999), Anexo 5.
12. Buenas prácticas de fabricación de la OMS: ingredientes farmacéuticos
activos
(sustancias farmacéuticas a granel) En: Comité de Expertos de la OMS en
Especificaciones para
308
Preparaciones farmacéuticas. cuadragésimo cuarto informe . Ginebra,
Salud Mundial Organización (Serie de Informes Técnicos de la OMS,
No. 957, 2010), Anexo 2.
13. Muestreo de productos farmacéuticos y materiales relacionados. En:
Experto de la OMS Comité de Especificaciones para Preparaciones
Farmacéuticas. Trigésimo noveno informe . Ginebra, Organización Mundial
de la Salud (WHO Technical Report Series, No. 929, 2005), Anexo 4.
14. Directrices para las pruebas de estabilidad de ingredientes farmacéuticos
activos y productos farmacéuticos terminados. En: Comité de Expertos de
la OMS en Especificaciones de Preparaciones Farmacéuticas.
Cuadragésimo tercer informe . Ginebra, Organización Mundial de la
Salud, 2009 (WHO Technical Report Series, No. 953), Anexo 2.
15. La Farmacopea Internacional , 4ª ed. vol. 1: Avisos generales;
monografías para sustancias farmacéuticas (A–O). vol. 2: monografías para
sustancias farmacéuticas (P–Z); monografías de formas farmacéuticas y
preparaciones radiofarmacéuticas; métodos de análisis; reactivos Ginebra,
Organización Mundial de la Salud, 2006; The International Pharmacopoeia ,
4.ª ed., 1.er suplemento (2008); Segundo suplemento (en preparación en
CD-ROM, 2011)
(http://www.who.int/medicines/publications/pharmacopoeia/overview/en/
index.html).
16. Directrices complementarias sobre buenas prácticas de fabricación para
sistemas de calefacción, ventilación y aire acondicionado para formas
farmacéuticas no estériles. En: Comité de Expertos de la OMS en
Especificaciones para Preparaciones farmacéuticas. Cuadragésimo
informe . Ginebra, Salud Mundial Organización (Serie de Informes
Técnicos de la OMS, No. 937, 2006), Anexo 2; Serie de Informes
Técnicos de la OMS, No.961, 2011) Anexo 5.
17. Agua para uso farmacéutico. En: Comité de Expertos de la OMS en
Especificaciones para Preparaciones Farmacéuticas. Trigésimo séptimo informe .
Ginebra, Salud Mundial Organización (Serie de Informes Técnicos de la OMS, No.
908, 2003), Anexo 4.
18. Directrices complementarias sobre buenas prácticas de fabricación:
validación. En: Comité de Expertos de la OMS en Especificaciones para
Preparaciones Farmacéuticas. Cuadragésimo informe . Ginebra,
Organización Mundial de la Salud (Informe técnico de la OMS Serie, No.
937, 2006), Anexo 4.
309
Anexo 8
Directrices conjuntas FIP/OMS sobre buenas
prácticas farmacéuticas: estándares para la calidad
de los servicios de farmacia
Antecedentes
1. Introducción
2. Filosofía subyacente
3. Definición de buena práctica farmacéutica
4. Requisitos de la buena práctica farmacéutica
5. Establecimiento de estándares para las buenas prácticas farmacéuticas
6. Conclusiones
310
Antecedentes
Bajo la Estrategia Revisada de Medicamentos de la Organización Mundial
de la Salud (OMS) adoptada por la Asamblea Mundial de la Salud en
1986, la OMS organizó dos reuniones sobre el papel del farmacéutico, en
Delhi, India en 1988 y en Tokio, Japón en 1993. Esto fue seguido por la
adopción, en mayo de 1994, de la Resolución WHA47.12 de la Asamblea
Mundial de la Salud sobre el papel del farmacéutico, en apoyo de la
Estrategia Revisada de Medicamentos de la OMS.
En 1992, la Federación Farmacéutica Internacional (FIP) desarrolló
estándares para los servicios de farmacia bajo el título “Buenas prácticas
farmacéuticas en entornos de farmacia comunitaria y hospitalaria”. El
texto sobre buenas prácticas farmacéuticas también se presentó al Comité
de Expertos de la OMS en Especificaciones para Preparaciones
Farmacéuticas en 1994. Siguiendo las recomendaciones del Comité de
Expertos de la OMS y la aprobación del Consejo de la FIP en 1997, el
documento conjunto FIP/OMS sobre buenas prácticas farmacéuticas
(GPP) se publicó en 1999 en el trigésimo quinto informe del Comité de
Farmacéuticas (OMS, Serie de Informes Técnicos, No. 885).
Posteriormente, la OMS organizó dos reuniones más sobre el papel del
farmacéutico, en Vancouver, Canadá en 1997 y en La Haya, Países Bajos en
1998. Estas reuniones reforzaron la necesidad de una reforma curricular de
farmacia y el valor agregado del farmacéutico en el autocuidado y
automedicación.
En colaboración con la OMS, se lanzó la primera edición de un manual

práctico Desarrollando la práctica farmacéutica: un enfoque en la
atención al paciente en 2006. Este manual está diseñado para satisfacer las
necesidades cambiantes de los farmacéuticos, estableciendo un nuevo
paradigma para la práctica farmacéutica y presentando un enfoque paso a
paso de la atención farmacéutica.
Con el objetivo general de mejorar los estándares y las prácticas de distribución y
uso de medicamentos, utilizando como marco las directrices de la FIP/OMS para
GPP, la FIP tomó la iniciativa de explorar las posibilidades de brindar asistencia
técnica a sus Organizaciones Miembros en Camboya, Moldavia y Mongolia. ,
Paraguay, Tailandia, Uruguay y Viet Nam, en el desarrollo de estándares
nacionales para GPP en un estudio piloto de 2005 a 2007. En 2007 se adoptó la
“Declaración de Bangkok sobre buenas prácticas farmacéuticas en entornos de
farmacias comunitarias” en la Región del Sudeste Asiático. por el Foro
Farmacéutico de Asia Sudoriental de la FIP y estableció el compromiso de sus
Asociaciones Miembro para elevar los estándares de los servicios farmacéuticos y
la práctica profesional.
Desde la adopción de las pautas de GPP en entornos comunitarios y

hospitalarios, se han producido cambios significativos en la práctica, la
ciencia y la tecnología aplicadas y la política farmacéutica, incluida la
relevancia de las resoluciones más recientes de la Asamblea Mundial de la
Salud: WHA54.11 (WHO Medicines
311
Estrategia), WHA54.13 (Fortalecimiento de los sistemas de salud en los
países en desarrollo), WHA55.14 (Garantizar la accesibilidad de los
medicamentos esenciales), WHA55.18 (Calidad de la atención: seguridad
del paciente), WHA57.16 (Promoción de la salud) y WHA60.16 ( Uso
racional de medicamentos).
Además, en 2007, la FIP estableció una iniciativa para investigar la necesidad de
actualizar las pautas sobre GPP para reflejar los estándares contemporáneos de
práctica y pensamiento. Un grupo de trabajo de la FIP sobre GPP se reunió por
primera vez el 15 de octubre de 2007 para identificar cuestiones clave que debían
tenerse en cuenta en la revisión de las directrices.
En 2008, la FIP organizó una consulta de expertos en Basilea, Suiza, durante su
68º Congreso Mundial. Cincuenta participantes asistieron a la reunión, incluido el
Grupo de Trabajo (WG) de la FIP sobre BPP, personal de la sede de la OMS,
representantes de la Oficina Regional de la OMS para el Mediterráneo Oriental,
asesores de medicamentos de países de Ghana, Nigeria y la República Unida de
Tanzania, presidentes y secretarios. de los seis Foros Farmacéuticos Regionales
de la FIP, Organizaciones Miembros de la FIP y varios expertos invitados.
Luego de esta consulta, el FIP WG sobre GPP llevó a cabo una revisión
exhaustiva de los estándares nacionales existentes sobre GPP en al menos 37
países y estableció un marco de tiempo que permitiría una consulta suficiente
con todas las 120 asociaciones nacionales miembros de FIP, expertos
relevantes y la OMS. Se presentó una propuesta para esta iniciativa en la
cuadragésima tercera reunión del Comité de Expertos en Especificaciones
para Preparaciones Farmacéuticas de la OMS en octubre de 2008 y se
proporcionó un informe actualizado al Comité de Expertos en su
cuadragésima cuarta reunión en octubre de 2009.
1. Introducción
La salud del público es fundamental para la felicidad y el bienestar de
todas las personas. Las barreras para una buena salud incluyen el acceso
deficiente a productos médicos de calidad, la falta de acceso a
profesionales de la salud capacitados y atención, una fuerza laboral de
salud inadecuada, costos de atención inasequibles y niveles de educación
deficientes de los profesionales de la salud.
Los medicamentos son una parte esencial y crítica de los servicios de salud en
todas las culturas y sociedades. Cuando se accede a ellos, los medicamentos
suelen ser un componente esencial de muchos programas de prevención de
enfermedades y prácticamente de todos los planes de tratamiento de
enfermedades. El beneficio potencial de los medicamentos a menudo no se
percibe: existe una brecha entre la eficacia comprobada de los medicamentos
demostrada en los ensayos clínicos y su efectividad real en la práctica. Las
razones de esta brecha incluyen problemas con la selección de medicamentos y
las dosis, la administración inadecuada de medicamentos y la falta de
cumplimiento por parte de los pacientes del tratamiento prescrito, interacciones
medicamento-medicamento y medicamento-alimento, y eventos adversos de
medicamentos. Además de los problemas clínicos asociados con los problemas
relacionados con los medicamentos, existen costos
312
trascendencia. Se ha estimado que el costo de los problemas con el uso de
medicamentos es igual o mayor que el costo de los medicamentos mismos.
Los medicamentos también son cada vez más caros y su costo está
comprometiendo la asequibilidad de la atención médica. La gestión de los
costos de los medicamentos es fundamental para hacer el mejor uso de los
recursos limitados para maximizar la atención médica para la mayor
cantidad de personas posible.
Los medicamentos de calidad subestándar, adulterados, sin licencia y
espurios/falsamente etiquetados/falsificados/falsificados son un problema
creciente que compromete la salud. Existe la necesidad de un sistema que
asegure la integridad de la cadena de suministro de medicamentos para
garantizar el valor de los medicamentos utilizados para la prevención de
enfermedades y el tratamiento de pacientes.
farmacéuticos 1 son profesionales de la salud específicamente educados y
capacitados que están encargados por sus autoridades nacionales u otras
autoridades apropiadas (por ejemplo, estatales o provinciales) de la gestión de
la distribución de medicamentos a los consumidores y de participar en los
esfuerzos apropiados para garantizar su uso seguro y eficaz. También se
reconoce cada vez más que proporcionar a los consumidores medicamentos
por sí solo no es suficiente para lograr los objetivos del tratamiento. Para
abordar estas necesidades relacionadas con los medicamentos, los
farmacéuticos están aceptando una mayor responsabilidad por los resultados
del uso de medicamentos y están evolucionando sus prácticas para brindar a
los pacientes mejores servicios de uso de medicamentos.
Como profesionales de la salud, los farmacéuticos desempeñan un papel
importante en la mejora del acceso a la atención médica y en el cierre de la
brecha entre el beneficio potencial de los medicamentos y el valor real
obtenido, y deben formar parte de cualquier sistema integral de salud.
Además, la naturaleza cada vez más compleja y diversa de los roles de los
farmacéuticos en el sistema de salud y la salud pública exige un
mantenimiento continuo de la competencia de los farmacéuticos como
profesionales de la salud que tienen habilidades y experiencia actualizadas.
Las asociaciones profesionales farmacéuticas nacionales deben trabajar junto
con sus órganos rectores y otras asociaciones profesionales de la salud para
apoyar a los farmacéuticos en sus países mediante la provisión de actividades
de desarrollo profesional continuo, incluidos los programas de aprendizaje a
distancia, y el establecimiento de estándares nacionales de servicios
farmacéuticos y objetivos de práctica.
Estas directrices pretenden proporcionar una descripción de las formas en
que los farmacéuticos pueden mejorar el acceso a la atención sanitaria, la
promoción de la salud y el uso de medicamentos en nombre de los
pacientes a los que atienden. El papel de la FIP es proporcionar liderazgo
a las organizaciones profesionales farmacéuticas nacionales,
2 Los farmacéuticos son profesionales de la salud cuyas responsabilidades profesionales incluyen tratar
de garantizar que las personas obtengan el máximo beneficio terapéutico de sus tratamientos con
medicamentos. Esto requiere que se mantengan al tanto de los avances en la práctica farmacéutica y
las ciencias farmacéuticas, los estándares y requisitos profesionales, las leyes que rigen la farmacia y
los medicamentos y los avances en el conocimiento y la tecnología relacionados con el uso de
medicamentos.
313
que a su vez proporcionan el ímpetu para establecer estándares nacionales.
2
El elemento vital es el compromiso de la profesión farmacéutica en todo
el mundo para promover la excelencia en la práctica en beneficio de
quienes atienden. El público y otras profesiones juzgarán a la profesión
farmacéutica sobre cómo sus miembros traducen ese compromiso en
práctica en todos los entornos, especialmente en los entornos de farmacia
comunitaria y hospitalaria.
Es política de la FIP y la OMS brindar orientación a las organizaciones
profesionales farmacéuticas nacionales con respecto al desarrollo de sus
pautas nacionales de GPP. Las condiciones de la práctica varían mucho de
un país a otro y cada organización nacional de profesionales farmacéuticos
es la que mejor puede decidir qué se puede lograr y en qué plazo.
2. Filosofía subyacente
La misión de la práctica farmacéutica es contribuir a la mejora de la salud y
ayudar a los pacientes con problemas de salud a hacer el mejor uso de sus
medicamentos.
Hay seis componentes en esta misión:
— estar fácilmente disponible para los pacientes con o sin cita previa;
— identificar y gestionar o clasificar problemas relacionados con la salud;
- promoción de la salud;
— asegurar la eficacia de los medicamentos;
— prevención del daño de los medicamentos; y
— hacer un uso responsable de los limitados recursos sanitarios.
En el entorno comunitario, los farmacéuticos deben ser reconocidos como
profesionales de la salud a quienes los pacientes pueden consultar por problemas
relacionados con la salud. Debido a que los productos y servicios de atención
médica están disponibles en el farmacéutico, algunos problemas se pueden
manejar en este punto de atención. Los problemas que requieren habilidades de
diagnóstico adicionales o tratamientos que no están disponibles en un
farmacéutico se pueden derivar a un profesional de la salud adecuado o al lugar
de atención, como un hospital. Esto debe hacerse en buena colaboración entre los
proveedores de atención médica.
Para mejorar el uso de los medicamentos, los farmacéuticos tienen

responsabilidades en muchos aspectos del proceso de uso de los
medicamentos, cada uno de los cuales es importante para lograr buenos
resultados del tratamiento. Esto comienza con asegurar la integridad de la
cadena de suministro de medicamentos, incluida la detección de
medicamentos falsificados/falsificados/falsificados/falsificados, asegurando el
almacenamiento adecuado de los medicamentos y la preparación de calidad
de los medicamentos cuando sea necesario. También incluye asegurar la
correcta prescripción de medicamentos para que los regímenes de
dosificación y las formas de dosificación
2 A lo largo de este documento, el término “normas nacionales” incluye leyes, reglamentos,
normas, ordenanzas u otros requisitos promulgados o promulgados por un organismo oficial en
cualquier nivel de gobierno, así como directrices, recomendaciones u otros pronunciamientos de
organizaciones profesionales de farmacia.
314
son apropiados; las instrucciones de uso son claras; se previenen las
interacciones medicamento-medicamento y medicamento-alimento; se
evitan reacciones adversas a medicamentos conocidas y predecibles,
incluidas alergias y otras contraindicaciones; se minimizan los
tratamientos innecesarios y se considera el costo de los medicamentos.
Otro componente importante de esta misión es ayudar a los pacientes y a
quienes administran medicamentos a comprender la importancia de tomar los
medicamentos correctamente, incluido el momento correcto de las dosis, los
alimentos u otros medicamentos que se deben evitar al tomar una dosis y qué
esperar después de tomar el medicamento. El seguimiento del tratamiento
para verificar la eficacia y los eventos adversos de los medicamentos también
es una parte importante del proceso de uso de los medicamentos.
3. Definición de buena práctica farmacéutica

GPP es la práctica de la farmacia que responde a las necesidades de las
personas que utilizan los servicios de los farmacéuticos para brindar una
atención óptima basada en la evidencia. Para apoyar esta práctica es
esencial que haya un marco nacional establecido de normas y directrices
de calidad.
4. Requisitos de la buena práctica farmacéutica

• GPP requiere que la primera preocupación de un farmacéutico en todos
los entornos sea el bienestar de los pacientes.
• GPP requiere que el núcleo de la actividad de la farmacia sea ayudar a los
pacientes a hacer el mejor uso de los medicamentos. Las funciones
fundamentales incluyen el suministro de medicamentos y otros productos
sanitarios de calidad asegurada, la provisión de información y asesoramiento
apropiados al paciente, la administración de medicamentos, cuando sea
necesario, y el seguimiento de los efectos del uso de medicamentos.
• La GPP requiere que una parte integral de la contribución del
farmacéutico sea la promoción de la prescripción racional y económica,
así como la dispensación.
• GPP requiere que el objetivo de cada elemento del servicio de farmacia sea
relevante para el paciente, esté claramente definido y se comunique de
manera efectiva a todos los involucrados. La colaboración multidisciplinar
entre los profesionales sanitarios es el factor clave para mejorar con éxito la
seguridad del paciente.
Para satisfacer estos requisitos, son necesarias las siguientes condiciones:
• el bienestar de los pacientes debe ser la principal filosofía subyacente a
la práctica, aunque se acepta que los factores éticos y económicos
también son importantes;
• los farmacéuticos deben participar en las decisiones sobre el uso de
medicamentos. Debe existir un sistema que permita a los farmacéuticos
informar y obtener retroalimentación sobre eventos adversos, problemas
relacionados con medicamentos, errores de medicación, mal uso o abuso de
medicamentos, defectos en la calidad o detección del producto.
315
de productos falsificados. Este informe puede incluir información sobre
el uso de medicamentos proporcionada por pacientes o profesionales de
la salud, ya sea directamente o a través de farmacéuticos;
• la relación con otros profesionales de la salud, en particular los médicos, debe
establecerse como una asociación de colaboración terapéutica que implique
confianza mutua en todos los asuntos relacionados con la farmacoterapia;
• la relación entre los farmacéuticos debe ser la de colegas que buscan
mejorar el servicio de farmacia, en lugar de actuar como competidores;
• en realidad, las organizaciones, las prácticas grupales y los gerentes de
farmacia deben aceptar una parte de la responsabilidad por la definición,
evaluación y mejora de la calidad;
• el farmacéutico debe conocer la información médica y farmacéutica
esencial (es decir, diagnóstico, resultados de pruebas de laboratorio e
historial médico) de cada paciente. La obtención de dicha información
es más fácil si el paciente elige utilizar una sola farmacia o si el perfil de
medicamentos del paciente está disponible;
• el farmacéutico necesita información basada en evidencia, imparcial,
integral, objetiva y actual sobre tratamientos, medicamentos y otros
productos para el cuidado de la salud en uso, incluido el posible peligro
ambiental causado por la eliminación de desechos de medicamentos;
• los farmacéuticos en cada entorno de práctica deben aceptar la
responsabilidad personal de mantener y evaluar su propia competencia a
lo largo de su vida laboral profesional. Si bien el autocontrol es
importante, un elemento de evaluación y control por parte de las
organizaciones profesionales farmacéuticas nacionales también sería
relevante para garantizar que los farmacéuticos mantengan los
estándares y cumplan con los requisitos para el desarrollo profesional
continuo;
• los programas educativos para el ingreso a la profesión deben abordar
adecuadamente los cambios actuales y previsibles en la práctica
farmacéutica; y
• se deben especificar las normas nacionales de GPP y los profesionales
deben cumplirlas.
A nivel nacional o apropiado (por ejemplo, estatal o provincial), es
necesario establecer:
• Un marco legal que:
— define quién puede ejercer la farmacia;
— define el alcance de la práctica farmacéutica;
— garantiza la integridad de la cadena de suministro y la calidad de los
medicamentos.
• Un marco de trabajo que:
— asegura la competencia del personal de farmacia a través de
programas de desarrollo profesional continuo (CPD o educación
continua (CE));
— define los recursos de personal necesarios para proporcionar GPP.
316
• Un marco económico que:
— proporcione suficientes recursos e incentivos que se utilicen de
manera efectiva para garantizar las actividades realizadas en GPP.
5. Establecimiento de estándares para las buenas

prácticas farmacéuticas
GPP incluye estándares que a menudo exceden los establecidos por la
legislación nacional. Además, la legislación rara vez da instrucciones
precisas sobre cómo se deben producir los servicios para cumplir con los
requisitos. Por lo tanto, las asociaciones profesionales farmacéuticas
nacionales tienen un papel en el establecimiento de los estándares
requeridos para GPP, que incluye un marco de gestión de calidad y un
plan estratégico para desarrollar servicios. También se reconoce que al
desarrollar estándares nacionales para GPP, se debe prestar atención tanto
a las necesidades de los usuarios de los servicios de atención médica como
a la capacidad de los sistemas nacionales de atención médica para
respaldar estos servicios.
Así como la práctica farmacéutica variará entre las naciones, también
variará entre los lugares de práctica. Por lo tanto, los estándares deben
reconocer la singularidad de los diferentes entornos de práctica
farmacéutica (por ejemplo, farmacia comunitaria y hospitalaria). Además,
a medida que cambian los medicamentos y las necesidades, los estándares
deben reconocer los entornos de práctica en evolución y proporcionar
orientación a estos servicios en desarrollo sin afectar negativamente la
naturaleza evolutiva de la práctica. Al mismo tiempo, se debe establecer
una línea de base para la práctica por debajo de la cual la actividad no
puede considerarse en absoluto "práctica de farmacia" y, por lo tanto, no
debe tolerarse.
Al establecer estándares mínimos sobre GPP, la FIP enfatiza la
importancia de definir primero los roles que desempeñan los
farmacéuticos, tal como lo esperan los pacientes y la sociedad. En
segundo lugar, las funciones relevantes para las cuales los farmacéuticos
tienen responsabilidad directa y rendición de cuentas deben determinarse
dentro de cada rol. En tercer lugar, se deben establecer estándares
nacionales mínimos, basados en la necesidad de demostrar competencia en
un conjunto de actividades que respaldan cada función y rol.
Los estándares nacionales mínimos para cada actividad se basan en
procesos que deben ser relevantes y definidos adecuadamente de acuerdo
con las necesidades locales del entorno de la práctica farmacéutica y las
aspiraciones de la profesión nacional. Todas las asociaciones
profesionales farmacéuticas nacionales también deberían adaptar estos
roles y funciones de acuerdo con sus propios requisitos. Las actividades
que se enumeran a continuación pueden definirse y medirse más mediante
el establecimiento de indicadores de buenas prácticas dentro de un
contexto nacional y pueden ponderarse según las prioridades reales de
establecimiento de prácticas.
Se recomienda que las asociaciones profesionales farmacéuticas nacionales
consideren los siguientes roles, funciones y actividades para los farmacéuticos,
cuando corresponda :
317
Rol 1: Preparar, obtener, almacenar, asegurar, distribuir,
administrar, dispensar y desechar productos médicos
• Función A: preparar preparaciones de medicamentos extemporáneos y
productos médicos
Deben establecerse estándares nacionales mínimos para estas
actividades.
— Los farmacéuticos deben asegurarse de que las áreas de preparación
de medicamentos estén diseñadas adecuadamente para facilitar las
preparaciones extemporáneas y se mantengan de manera que
minimicen la posibilidad de errores de medicación y aseguren la
limpieza y la seguridad de los productos médicos.
— Los farmacéuticos deben asegurarse de que los medicamentos
compuestos se preparen de manera constante para cumplir con las
fórmulas escritas y los estándares de calidad para las materias
primas, los equipos y los procesos de preparación, incluida la
esterilidad cuando corresponda.
• Función B: Obtener, almacenar y asegurar preparados de medicamentos

y productos médicos
actividades.
— Los farmacéuticos responsables de la adquisición deben asegurarse
de que el proceso de adquisición sea transparente, profesional y ético
para promover la equidad y el acceso y garantizar la rendición de
cuentas ante las entidades gubernamentales y legales pertinentes.
— Los farmacéuticos que son responsables de la adquisición deben asegurarse
de que la adquisición esté respaldada por sólidos principios de garantía de
calidad para asegurar que los medicamentos de calidad subestándar,
adulterados, sin licencia y espurios/etiquetados
falsamente/falsificados/falsificados no se adquieran ni se permitan en el
sistema.
— Los farmacéuticos responsables de la contratación deben asegurarse
de que la contratación esté respaldada por un sistema de información
confiable que proporcione información precisa, oportuna y
accesible.
— Los farmacéuticos deben establecer planes de contingencia para
desabastecimiento de medicamentos y para compras en emergencias.
— Los farmacéuticos deben asegurarse de que se proporcionen las
condiciones de almacenamiento adecuadas para todos los
medicamentos, especialmente para las sustancias controladas, que se
utilicen en la farmacia o centro de salud.
• Función C: Distribuir preparados de medicamentos y productos médicos
actividades.
— Los farmacéuticos deben asegurarse de que todos los productos
médicos, incluidas las muestras de medicamentos, se manejen y
distribuyan de manera que garanticen la confiabilidad y seguridad
del suministro de medicamentos.
— Los farmacéuticos deben establecer un sistema de distribución eficaz
que incluya un procedimiento escrito, para retirar de forma rápida y
eficaz
318
productos médicos que se sabe o se sospecha que son defectuosos o
falsos/etiquetados falsamente/falsificados/falsificados, con una(s)
persona(s) designada(s) responsable(s) de los retiros.
— Los farmacéuticos deben desarrollar con los fabricantes, mayoristas
y agencias gubernamentales (cuando corresponda) un plan de acceso
para el suministro ininterrumpido de medicamentos esenciales como
parte de una estrategia de preparación para desastres o pandemias.
— Como parte de una estrategia de preparación para desastres o
pandemias, las agencias reguladoras nacionales de medicamentos
pueden introducir nuevos medicamentos cuya comercialización esté
autorizada con datos de seguridad limitados; los farmacéuticos
tienen la responsabilidad de conocer los problemas de seguridad e
instituir los mecanismos necesarios para monitorear la ocurrencia de
eventos adversos.
• Función D: Administración de medicamentos, vacunas y otros
medicamentos inyectables
actividades.
— Los farmacéuticos deben desempeñar un papel en la preparación y
administración de medicamentos, en el establecimiento de
procedimientos en sus entornos de trabajo con respecto a la
administración y en el seguimiento de los resultados de la
administración de medicamentos.
— El farmacéutico debe tener un papel educador, facilitador e
inmunizador, contribuyendo así a la prevención de enfermedades
mediante la participación en los programas de vacunación,
asegurando las coberturas vacunales y velando también por la
seguridad de las vacunas.
— Los farmacéuticos deben participar en programas de terapia de
observación directa (DOT, por sus siglas en inglés) en áreas como el
manejo de la adicción a las drogas, el VIH/SIDA, la tuberculosis y las
enfermedades de transmisión sexual, cuando corresponda.
• Función E: Dispensación de productos médicos

actividades.
— Los farmacéuticos deben asegurarse de que en la farmacia se cuente
con las instalaciones adecuadas, el personal capacitado, las prácticas
estándar de dispensación y los procedimientos de documentación
para el suministro y dispensación de medicamentos recetados y otros
productos para el cuidado de la salud.
— Los farmacéuticos deben valorar y evaluar todas las recetas en papel
o electrónicas recibidas, considerando los aspectos terapéuticos,
sociales, económicos y legales de la(s) indicación(es) prescrita(s)
antes de suministrar productos médicos al paciente. Siempre que sea
posible, se recomienda la sustitución genérica.
— Los farmacéuticos deben garantizar la confidencialidad del paciente
en el momento de la dispensación de productos médicos y deben
brindar asesoramiento para garantizar que el paciente reciba y
comprenda suficiente información oral y escrita para obtener el
máximo beneficio del tratamiento.
319
• Función F: Eliminar preparados de medicamentos y productos médicos
actividades.
— Los farmacéuticos deben asegurarse de que se lleve a cabo un
control regular del inventario de medicamentos y siempre deben
incluir muestras de medicamentos en el proceso de inspección
periódica de fechas de vencimiento y eliminación de existencias
caducadas.
— Los farmacéuticos deben asegurarse de que los productos médicos
retirados del mercado, incluidas las muestras de medicamentos, se
almacenen inmediatamente por separado para su posterior
eliminación y se evite que estén disponibles para su posterior
dispensación o distribución.
— Los farmacéuticos deben establecer una forma segura de eliminación de
residuos de medicamentos en el hospital y/o la farmacia comunitaria para
que los pacientes y el público puedan animarse a devolver sus
medicamentos y dispositivos médicos vencidos o no deseados.
Alternativamente, los farmacéuticos deben brindar información adecuada a
los pacientes sobre cómo desechar de manera segura los medicamentos
caducados o no deseados.
Rol 2: Proporcionar una gestión eficaz de la terapia con

medicamentos 3
• Función A: evaluar el estado de salud y las necesidades del paciente
actividades.
— Los farmacéuticos deben asegurarse de que la gestión de la salud, la
prevención de enfermedades y el comportamiento de un estilo de
vida saludable se incorporen en el proceso de evaluación y atención
del paciente.
— Los farmacéuticos deben tener en cuenta las consideraciones únicas
de los pacientes, como el nivel de educación, las creencias
culturales, la alfabetización, el idioma nativo y la capacidad física y
mental en todas las evaluaciones individuales de los pacientes.
• Función B: Administrar la terapia con medicamentos del paciente
actividades.
— Los farmacéuticos deben mantener el acceso a una base de evidencia
adecuada relacionada con el uso seguro, racional y rentable de los
medicamentos, como libros de referencia sobre medicamentos,
revistas, listas nacionales de medicamentos esenciales y pautas de
tratamiento estándar.
— Los farmacéuticos deben asegurarse de que los sistemas de formularios
de medicamentos (locales, regionales y/o nacionales) estén vinculados a
pautas de tratamiento estándar, protocolos y vías de tratamiento basados
en la mejor evidencia disponible.
— Los farmacéuticos deben tener un papel clave en la educación de los
prescriptores sobre el acceso y la evidencia para el uso óptimo y
apropiado de los medicamentos, incluidos los parámetros de
seguimiento requeridos y los ajustes de prescripción. En su caso, los
farmacéuticos deben proporcionar asesoramiento
3 La gestión de la terapia con medicamentos es un servicio distinto o un grupo de servicios que

optimizan los resultados terapéuticos para pacientes individuales. Los servicios de
administración de la terapia con medicamentos son independientes, pero pueden ocurrir junto
con la provisión de un medicamento.
320
o recomendaciones al prescriptor sobre la terapia con medicamentos,
incluida la selección del medicamento o la dosis apropiados.
— Los farmacéuticos deben tener acceso, contribuir y utilizar todos los
datos clínicos y del paciente necesarios para coordinar la gestión eficaz
de la terapia con medicamentos, especialmente cuando varios
profesionales de la salud están involucrados en la terapia con
medicamentos del paciente, e intervenir si es necesario.
— Los farmacéuticos deben establecer un procedimiento operativo
estándar para derivaciones a médicos, especialistas u otros
proveedores de atención médica, cuando corresponda.
— Los farmacéuticos deben proporcionar continuidad en la atención
transfiriendo información sobre los medicamentos de los pacientes a
medida que los pacientes se mueven entre sectores de atención.
• Función C: Supervisar el progreso y los resultados del paciente
actividades.
— Los farmacéuticos deben considerar el diagnóstico del paciente y las
necesidades específicas del paciente al evaluar la respuesta del
paciente a la terapia con medicamentos e intervenir si es necesario.
— Los farmacéuticos deben documentar los datos clínicos y de los
pacientes necesarios para evaluar y monitorear la terapia con
medicamentos y hacer un seguimiento de los resultados terapéuticos
de los pacientes.
— Los farmacéuticos deben realizar pruebas en el punto de atención de
los pacientes para monitorear y ajustar la terapia, cuando sea
necesario.
• Función D: Proporcionar información sobre medicamentos y temas
relacionados con la salud
actividades.
— Los farmacéuticos deben asegurarse de que en cada farmacia haya un lugar
adecuado para discutir la información confidencial con los clientes y
pacientes.
— Los farmacéuticos deben proporcionar suficiente información
específica sobre salud, enfermedades y medicamentos a los
pacientes para que participen en su proceso de toma de decisiones
con respecto a un plan integral de gestión de la atención. Esta
información debe apuntar a apoyar la adherencia al tratamiento y el
empoderamiento del paciente.
— Los farmacéuticos deben ser proactivos en la reducción de la
resistencia a los antimicrobianos proporcionando información sobre
el uso apropiado de los antimicrobianos a los consumidores y
prescriptores.
Rol 3: Mantener y mejorar el desempeño profesional

• Función A: Planificar e implementar desarrollo profesional continuo 4
estrategias para mejorar el desempeño actual y futuro
4 El concepto de desarrollo profesional continuo (CPD) se puede definir como “la responsabilidad de los
farmacéuticos individuales para el mantenimiento, desarrollo y ampliación sistemáticos de
conocimientos, habilidades y actitudes, para garantizar la competencia continua como profesional, a lo
largo de sus carreras”.
321
actividades.
— Los farmacéuticos deben percibir la educación continua como algo
que dura toda la vida y ser capaces de demostrar evidencia de
educación continua o desarrollo profesional continuo para mejorar el
conocimiento clínico, las habilidades y el desempeño.
— Los farmacéuticos deben tomar medidas para actualizar sus
conocimientos y habilidades sobre terapias complementarias y
alternativas, como la medicina tradicional china, los suplementos
para la salud, la acupuntura, la homeopatía y la naturopatía.
— Los farmacéuticos deben tomar medidas para actualizar sus
conocimientos y participar en la implementación de nuevas
tecnologías y automatización en la práctica farmacéutica, cuando sea
factible.
— Los farmacéuticos deben tomar medidas para informarse y actualizar
sus conocimientos sobre los cambios en la información de los
productos médicos.
Rol 4: Contribuir a mejorar la eficacia del sistema de salud y

la salud pública
• Función A: Difundir información evaluada sobre medicamentos y
diversos aspectos del autocuidado
actividades.
— Los farmacéuticos deben asegurarse de que la información
proporcionada a los pacientes, a otros profesionales de la salud y al
público esté basada en evidencia, sea objetiva, comprensible, no
promocional, precisa y apropiada.
— Los farmacéuticos deben desarrollar y/o utilizar materiales
educativos para programas de gestión de la salud, promoción de la
salud y prevención de enfermedades que sean aplicables a una
amplia gama de poblaciones de pacientes, grupos de edad y niveles
de alfabetización en salud.
— Los farmacéuticos deben educar a los pacientes sobre cómo evaluar
y utilizar la información de atención médica basada en la web u otras
formas (incluida la información sobre medicamentos) y
recomendarles enfáticamente que sean asesorados por un
farmacéutico con respecto a la información que encuentren,
especialmente si se obtiene de Internet.
— Los farmacéuticos deben ayudar a los pacientes y a sus proveedores
de atención a obtener y analizar críticamente la información para
satisfacer sus necesidades individuales.
• Función B: Participar en actividades y servicios de atención preventiva
actividades.
— Los farmacéuticos deben participar en actividades de atención
preventiva que promuevan la salud pública y prevengan
enfermedades, es decir, en áreas como dejar de fumar, enfermedades
infecciosas y de transmisión sexual.
322
— Los farmacéuticos deben proporcionar pruebas en el punto de
atención, cuando corresponda, y otras actividades de evaluación de
la salud para pacientes con mayor riesgo de enfermedad.
• Función C: Cumplir con las obligaciones, directrices y legislaciones
profesionales nacionales
actividades.
— Los farmacéuticos deben tomar medidas para garantizar que
cumplen con las disposiciones de un código nacional de ética para
farmacéuticos.
• Función D: Abogar y apoyar políticas nacionales que promuevan
mejores resultados de salud
actividades.
— Los farmacéuticos deben contribuir con grupos públicos y
profesionales para promover, evaluar y mejorar la salud en la
comunidad
— Los farmacéuticos deben colaborar con otros profesionales de la
salud en sus esfuerzos por mejorar los resultados de salud.
6. Conclusiones
Hay cuatro roles principales en los que la sociedad y las personas a las que
sirven esperan la participación o supervisión de los farmacéuticos:
1. Preparar, obtener, almacenar, asegurar, distribuir, administrar,
dispensar y disponer de productos médicos.
2. Proporcionar una gestión eficaz de la terapia con medicamentos.
3. Mantener y mejorar el desempeño profesional.
4. Contribuir a mejorar la eficacia del sistema sanitario y la salud
pública.
Estos roles pueden variar para cada farmacéutico individual dependiendo
de sus responsabilidades de práctica.
Los estándares específicos de GPP solo pueden desarrollarse dentro del
marco de una organización profesional farmacéutica nacional.
Esta guía se recomienda como un conjunto de objetivos profesionales a
cumplir en interés de los pacientes y otras partes interesadas clave en el
sector farmacéutico. La responsabilidad de hacer avanzar el proyecto
recaerá en cada asociación profesional farmacéutica nacional. Lograr
estándares específicos de GPP para cada nación dentro de estas
recomendaciones puede requerir mucho tiempo y esfuerzo. Como
profesionales de la salud, los farmacéuticos tienen el deber de iniciar el
proceso sin demora.
323
Serie de Informes Técnicos de la OMS, No.961, 2011
Anexo 9
Guía modelo para el almacenamiento y transporte
de productos farmacéuticos sensibles al tiempo y
a la temperatura
abreviaturas
Antecedentes
Clave de las convenciones utilizadas
Glosario
Introducción
1. Importación
1.1 Manipulación portuaria y despacho aduanero
1.1.1 Puerto de entrada
1.1.2 Descarga
Almacenamiento temporal en el
1.1.3 puerto de entrada
1.1.4 Despacho de aduana
2. Sitios de almacenamiento
2.1 Diseño del sitio
2.1.1 Riesgos naturales
2.1.2 Acceso al sitio
2.2 Seguridad del sitio
2.3 Limpieza del sitio
3. Edificios de almacenamiento
3.1 Normas de construcción
3.2 Alojamiento y distribución
3.3 Muelles de carga y recepción
3.3.1 Muelles de carga
3.3.2 Bahías de recepción
3.4 Zonas de montaje y cuarentena de mercancías
3.4.1 Zonas de montaje de mercancías
3.4.2 Área de espera para mercancías entrantes
3.4.3 Área de cuarentena
3.5 Control ambiental de áreas auxiliares
3.6 Seguridad del edificio
3.6.1 Seguridad general del edificio
324
3.6.2 Áreas de sustancias controladas y peligrosas
3.7 Protección contra incendios
3.7.1 Equipos de protección contra incendios
3.7.2 Procedimientos de prevención, detección y control de incendios
3.8 Higiene del edificio

3.8.1 Limpieza del edificio
3.8.2 Control de plagas
3.9 Fuente de alimentación
3.9.1 Fuente de alimentación ininterrumpida
3.9.2 Plan de contingencia por corte de energía
3.10 Mantenimiento de edificios
4. Almacenamiento a temperatura controlada

4.1 Referencias normativas
4.2 Capacidad de almacenamiento de los depósitos de temperatura
controlada
4.3 Almacenamiento a temperatura controlada
para productos controlados y peligrosos
4.5 Control y monitoreo de temperatura y humedad en almacenamiento
4.5.1 Control de temperatura
4.5.2 Supervisión de la temperatura
4.5.3 Control de humedad
4.5.4 Supervisión de la humedad
4.6 Sistemas de alarma
4.6.1 Alarmas de temperatura
4.6.2 Alarmas de humedad
4.7 Cualificación de depósitos a temperatura controlada
4.8 Limpieza de almacenes con temperatura controlada
4.9 Mantenimiento de equipos de refrigeración
4.10 Calibración y verificación de dispositivos de control y monitoreo
4.10.1 Calibración de dispositivos de control y monitoreo de
temperatura
4.10.2 Calibración de dispositivos de control y monitoreo de humedad
4.10.3 Verificación del equipo de alarma
5. Manejo de materiales
5.1 Equipos de manejo de materiales
6. Transporte y entrega
6.2 Perfiles de estabilidad del producto
6.3 Perfilado y calificación de rutas de transporte
6.4 Transporte a temperatura controlada
6.4.1 Transporte aéreo y marítimo
6.4.2 Vehículos de carretera con temperatura
controlada operados por empresas de
transporte público
6.4.3 Vehículos de carretera con temperatura controlada en general
6.4.4 Transporte de TTSPP controlados y
TTSPP con alto valor ilícito
325
6.5 Control y monitoreo de temperatura y humedad durante el tránsito
6.5.1 Control de temperatura en vehículos de carretera con
temperatura controlada
6.5.2 Control de temperatura en vehículos de carretera con control de
temperatura
6.5.3 Vigilancia de la humedad en vehículos de carretera con control
de temperatura
6.5.4 Monitoreo de temperatura en contenedores
de envío pasivos y activos
6.6 Cualificación de vehículos de carretera con temperatura controlada
6.7 Calibración y verificación de dispositivos de monitoreo de transporte
6.7.1 Calibración de los dispositivos de control de temperatura de
transporte
6.7.2 Calibración de dispositivos de monitoreo de temperatura de
transporte
6.7.3 Calibración de los dispositivos de control de la humedad del
transporte
6.7.4 Verificación del equipo de alarma de transporte
6.8 Contenedores de transporte
6.8.1 Selección de contenedores en general
6.8.2 Contenedores no aislados
6.8.3 Calificación de contenedores pasivos aislados
6.8.4 Calificación de contenedores activos
6.9 Embalaje del contenedor de transporte
6.10 Manipulación del producto durante el embalaje y transporte
6.11 Limpieza de vehículos de carretera y contenedores de transporte
6.12 Transporte de TTSPP devueltos y retirados
6.12.1 Transporte de TTSPP devueltos
6.12.2 Transporte de TTSPP retirados
7. Etiquetado
7.2 Etiquetado
7.2.1 Etiquetado en general
7.2.2 Etiquetado de envíos por vía aérea
8. Gestión de existencias
8.1 Sistemas de control de existencias
8.1.1 Sistemas y procedimientos generales de control de existencias
8.1.2 Procedimientos de control de
existencias para TTSPP controlados y
peligrosos
8.2 Bienes entrantes
8.2.1 Comprobaciones de llegada de productos
8.2.2 Acciones posteriores a los controles de llegada
8.3 Salida de mercancías (entregas externas)
8.3.1 Gestión de salida de mercancías
8.3.2 Acciones posteriores al envío
8.4 Procedimientos de reclamación de productos
8.5 Procedimientos para productos sospechosos
8.5.1 Productos sospechosos
8.6 Procedimientos de devolución, retirada, retirada y eliminación de
productos
8.6.1 Procedimientos de devolución
8.6.2 Procedimientos de recuperación
8.6.3 Procedimientos de eliminación
326
8.7 Trazabilidad o seguimiento de existencias
9. Procedimientos generales y mantenimiento de registros

9.1 Planificación de emergencias y contingencias
9.2 Registro general
9.2.1 Mantenimiento de registros
9.2.2 Contenido de los registros
9.2.3 Revisión y retención de registros
9.3 Registros de temperatura y humedad
9.3.1 Registros de temperatura
9.3.2 Registros de humedad
10. Gestión ambiental

10.2 Gestión ambiental de equipos de refrigeración

11.2 Estructura organizativa
11.3 Sistemas de calidad
11.3.1 Sistema de calidad
11.3.2 Autoinspecciones
11.3.3 Contratistas sujetos a acuerdos de nivel de servicio
11.4 Gestión de documentos y procedimientos operativos estándar
11.4.1 Estándar de Procedimientos Operativos
12. Personal/formación
12.1 Capacitación
12.1.1 Entrenamiento general
12.1.2 Formación especializada
Referencias clave
Más lecturas
Membresía del grupo de trabajo
327
abreviaturas
Acción correctiva y preventiva CAPA (procedimientos)
DCVMN Red de fabricantes de vacunas para países en desarrollo
EEFO primero en expirar primero en salir. Usado en este documento como
equivalente a FEFO
(primero en expirar, primero en salir)
FIFO primero en entrar, primero en salir
Buena práctica de distribución del PIB
Buenas prácticas de fabricación GMP
Sistema de posicionamiento global GPS
Buenas prácticas de almacenamiento SGP
HVAC calefacción ventilación y aire acondicionado (sistema)
Asociación de Transporte Aéreo Internacional IATA
IFPMA Federación Internacional de Asociaciones y Fabricantes Farmacéuticos
Cualificación de instalación IQ
Grupo de interés de cadena de frío farmacéutico PCCIG
Asociación de Drogas Parenterales PDA
Unidad de almacenamiento de SKU
Acuerdo de nivel de servicio SLA
Servicio de mensajes cortos SMS
Procedimiento operativo estándar SOP
TTSPP sensible al tiempo y a la temperatura
UPS fuente de alimentación ininterrumpida
de los Estados Unidos USP
Antecedentes
Estas directrices establecen los principales requisitos para el almacenamiento y la
distribución seguros de productos farmacéuticos sensibles al tiempo y a la
temperatura (TTSPP). Se basan en las reglamentaciones existentes y la guía de
mejores prácticas de una amplia gama de fuentes internacionales (ver
Referencias), al tiempo que aceptan que la legislación y las reglamentaciones
locales seguirán teniendo prioridad. El público objetivo incluye reguladores,
logísticos y profesionales farmacéuticos en la industria, el gobierno y las agencias
internacionales.
El documento ha sido preparado en estrecha consulta con el Grupo de

Trabajo de la OMS sobre Supervisión Regulatoria en la Gestión de la
Cadena de Frío Farmacéutico, que ha sido fundamental para el proceso de
revisión. La lista completa de miembros se encuentra al final de este
anexo.
La intención es que la orientación de este documento sea directamente
aplicable en los países menos desarrollados, así como en el mundo
industrializado. Con este fin, se desarrollarán materiales complementarios
para mostrar
328
cómo se pueden lograr los requisitos de manera práctica, particularmente en
entornos con recursos limitados. La experiencia con las evaluaciones de la
cadena de suministro de vacunas en muchos países menos desarrollados
demuestra que se pueden lograr los estándares obligatorios establecidos en
este documento y que algunos países también son capaces de cumplir muchos
de los requisitos opcionales.
El documento está diseñado para brindar una descripción general equilibrada de los
principales aspectos de las buenas prácticas de almacenamiento y distribución para los
TTSPP. Como tal, incluye deliberadamente referencias a los requisitos que se pueden
encontrar en las guías generales de buenas prácticas de fabricación (GMP), buenas
prácticas de almacenamiento (GSP) y buenas prácticas de distribución (GDP). El
propósito no es suplantar estos materiales de origen, sino asegurar que el lector esté al
tanto de las implicaciones relevantes de GMP, GSP y GDP cuando se ven desde la
perspectiva particular y especializada de la gestión de TTSPP.

Las siguientes convenciones se utilizan en las cláusulas de requisitos:
• La voz imperativa se usa para denotar un requisito obligatorio o
altamente deseable. Por ejemplo: “Asegúrese de que…”,
“Proporcione…” y similares.
• Las palabras "cuando sea posible" o "preferiblemente" se utilizan para
indicar un requisito opcional pero deseable.
• Muchas cláusulas van seguidas de una breve explicación que establece
la razón subyacente para incluir la cláusula.
Glosario
sistemas activos
Sistemas alimentados activamente que usan electricidad u otra fuente de
combustible para mantener un ambiente con temperatura controlada
dentro de un recinto aislado bajo regulación termostática (por ejemplo,
cámaras frigoríficas, refrigeradores, camiones con temperatura controlada,
contenedores marítimos y aéreos refrigerados).
cambio de control
Los procesos y procedimientos para gestionar los cambios del sistema.
transportista común
Un vendedor de servicios de distribución.
productos farmacéuticos sensibles al tiempo y a la temperatura controlados o
peligrosos
Productos farmacéuticos sensibles al tiempo y a la temperatura (TTSPPs)
con alto valor ilícito: venenos, estupefacientes, productos psicotrópicos,
sustancias inflamables o explosivas y materiales radiactivos.
329
material a cargar
Material de embalaje suelto utilizado para proteger los TTSPP de daños durante el
transporte.
distribución externa
Transporte de TTSPP a través de varios pasos en la cadena de suministro
del cliente (es decir, transporte desde el centro de distribución de un
fabricante farmacéutico a clientes comerciales (incluidos mayoristas,
minoristas y grupos de compra), a instalaciones clínicas o directamente al
paciente).
calificación de instalación
El proceso de obtener y documentar evidencia de que el equipo ha sido
provisto e instalado de acuerdo con sus especificaciones y que funciona
dentro de límites predeterminados cuando se opera de acuerdo con las
instrucciones de operación.
distribución interna
Transporte de un TTSPP dentro de la cadena de suministro interna de un
fabricante farmacéutico (es decir, todos los transportes internos desde las
instalaciones de fabricación hasta las instalaciones de envasado, desde el
almacén hasta el centro de distribución).
capacidad neta de almacenamiento
El volumen total disponible para almacenar TTSPP, teniendo en cuenta el tipo de
sistema de soporte de carga empleado (paletas autoportantes, estanterías para palets
regulables o estanterías), modificado por el factor de utilización que se puede lograr
en el almacén.
sistemas pasivos
Sistemas que mantienen un ambiente con temperatura controlada dentro
de un recinto aislado, con o sin regulación termostática, utilizando una
cantidad finita de refrigerante preacondicionado en forma de paquetes de
gel enfriados o congelados, materiales de cambio de fase, hielo seco u
otros.
plagas
Incluye aves, murciélagos, roedores e insectos cuya presencia incontrolada
afecta la higiene y limpieza.
Cualquier producto destinado al uso humano o veterinario destinado a la
administración a animales destinados a la producción de alimentos, presentado en
su forma de dosificación terminada, que está sujeto a control por la legislación
farmacéutica en el estado exportador o importador e incluye productos para los
que se requiere receta médica , productos que pueden venderse a pacientes sin
receta médica, biológicos y vacunas. Sin embargo, no incluye dispositivos
médicos. 1
1 Definición de la Revisión de las buenas prácticas de distribución de la OMS para productos
farmacéuticos. En: Comité de Expertos de la OMS en Especificaciones para Preparaciones
Farmacéuticas. cuadragésimo cuarto informe . Ginebra, Organización Mundial de la Salud, 2010
(WHO Technical Report Series, No. 957), Anexo 5.
330
calificación
Pruebas documentadas que demuestran, con un alto grado de seguridad,
que un proceso específico cumplirá con sus criterios de aceptación
predeterminados. 2
Equipo de refrigeración
El término “refrigeración” o “equipo de refrigeración” significa cualquier
equipo cuyo propósito sea bajar la temperatura del aire y del producto y/o
controlar la humedad relativa.
acuerdo de nivel de servicio (SLA)
Un acuerdo o contrato de nivel de servicio es un acuerdo negociado entre el
cliente y el proveedor del servicio que define el entendimiento común sobre
los materiales o las especificaciones de calidad del servicio, las
responsabilidades, las garantías y los mecanismos de comunicación. Puede ser
legalmente vinculante o un acuerdo de información. El SLA también puede
especificar el nivel mínimo y objetivo de desempeño, operación u otros
atributos del servicio. 3
Un conjunto de instrucciones con fuerza de directiva, que cubre aquellas
características de las operaciones que se prestan a un procedimiento
definido o estandarizado sin pérdida de eficacia.
temperatura de almacenamiento
El rango de temperatura indicado en la etiqueta TTSPP y dentro de la
documentación reglamentaria, para el almacenamiento a largo plazo.
distribución de temperatura/humedad de la unidad de almacenamiento

El rango y patrón de temperaturas y/o humedad dentro de una unidad de
almacenamiento de temperatura controlada durante el funcionamiento
normal.
producto sospechoso
Un TTSPP cuya presentación y/o formulación farmacológica indique que no
ha sido fabricado por la empresa nombrada en el envase. Un TTSPP que
muestra evidencia visible o farmacológica de manipulación.
temperatura controlada
Incluye cualquier entorno en el que la temperatura se controle activa o
pasivamente a un nivel diferente del entorno circundante dentro de límites
predefinidos precisos.
excursión de temperatura
Un evento de excursión en el que un TTSPP está expuesto a temperaturas
fuera de los rangos prescritos para almacenamiento y/o transporte. Rangos de
temperatura para
2 Definición del informe técnico n.° 39, 2007 de la Asociación de Medicamentos Parenterales
(PDA).
3 Definición de la Asociación Internacional de Transporte Aéreo (IATA), Capítulo 17, 9.ª ed., junio
de 2009.
331
el almacenamiento y el transporte pueden ser iguales o diferentes; son
determinados por el fabricante del producto, en base a los datos de
estabilidad.
modificado por temperatura

Incluye cualquier entorno en el que la temperatura se mantiene de forma
predecible a un nivel diferente al del entorno circundante, pero no se
controla activa o pasivamente dentro de límites predefinidos precisos.
producto farmacéutico sensible al tiempo y a la temperatura (TTSPP)

Cualquier bien o producto farmacéutico que, cuando no se almacena o
transporta dentro de condiciones ambientales predefinidas y/o dentro de
límites de tiempo predefinidos, se degrada hasta el punto de que ya no
funciona según lo previsto originalmente.
perfil de temperatura de transporte

Variación prevista de la temperatura ambiente y duración a la que puede
estar expuesto un TTSPP durante el transporte.
factor de utilización
El porcentaje del volumen total disponible para almacenar TTSPP que se
puede lograr de manera confiable en la práctica, teniendo en cuenta los
tipos de unidades de almacenamiento (SKU), los tipos de sistemas de
soporte de carga y los sistemas de gestión de existencias utilizados en la
tienda.
validación
Pruebas documentadas realizadas bajo condiciones altamente controladas,
que demuestran que los procesos, métodos y sistemas producen resultados
consistentes que cumplen con los criterios de aceptación predeterminados.
4
1. Importación
1.1 Manipulación portuaria y despacho aduanero
1.1.1 Puerto de entrada
Importe TTSPP a través de un puerto de entrada que esté equipado para
manejar dichos productos. Cuando esto no sea posible, asegúrese de que
se tomen las medidas necesarias para proporcionar el nivel necesario de
protección y seguridad.
Motivo : Para minimizar el riesgo de daños.
1.1.2 Descarga
Tan pronto como sea posible después de la llegada, retire los envíos de
TTSPP del muelle o plataforma del aeropuerto a un lugar de almacenamiento
seguro y adecuado con temperatura controlada.
4 Definición del Informe Técnico PDA No. 39, 2007.
332
Motivo : Para minimizar el riesgo de robo y evitar la exposición a efectos
adversos condiciones ambientales.
1.1.3 Almacenamiento temporal en el puerto de entrada

Almacene los envíos de TTSPP en un depósito seguro en las condiciones
recomendadas por el fabricante del producto, hasta que la aduana autorice
el envío para su retiro. 5
Motivo : Para evitar el riesgo de robo o daño durante el almacenamiento
temporal.
1.1.4 Despacho de aduana

Elaborar procedimientos y memorandos de entendimiento para garantizar
que los envíos TTSPP se despachen a través de la aduana lo más rápido
posible. Esto puede facilitarse mediante un procedimiento de despacho
previo llevado a cabo por la agencia de salud local, el agente de despacho
o el transportista en colaboración con la aduana. Alternativamente, el
proceso de despacho debe ser realizado por personal de aduanas, con el
apoyo de personal con capacitación farmacéutica adecuada, especialmente
cuando el despacho implica la apertura y el resellado de envases a
temperatura controlada.
Motivo : Para evitar retrasos durante el despacho de aduana que puedan
causar excursiones de temperatura y poner en riesgo a los TTSPP.
2. Sitios de almacenamiento
2.1 Diseño del sitio
2.1.1 Riesgos naturales
Seleccionar y/o desarrollar sitios de almacenamiento para minimizar los
riesgos de peligros naturales como inundaciones, deslizamientos de tierra
y terremotos y condiciones climáticas extremas como huracanes y
tornados.
Motivo : Para proteger contra la pérdida de productos farmacéuticos
valiosos, para garantizar el suministro continuo a los pacientes en el
mercado y proteger al personal que trabaja en la tienda.
2.1.2 Acceso al sitio

Proporcionar acceso vehicular a los edificios de almacenamiento
suficiente para dar cabida a los vehículos más grandes que visitan el sitio,
incluidos los vehículos de emergencia.
Motivo : Para asegurar la operación conveniente de la instalación.
5 En algunas situaciones, se pueden hacer arreglos para que el despacho de aduana formal se
realice fuera del puerto de entrada, por ejemplo, en una tienda nacional de vacunas. En
situaciones donde el puerto de entrada no está equipado con instalaciones de almacenamiento
en frío adecuadas, esto puede reducir el riesgo de variaciones de temperatura.
333
2.2 Seguridad del sitio
Proporcionar protección perimetral para garantizar la seguridad de los
terrenos y edificios de almacenamiento frente a riesgos previstos.
Motivo : Para proteger contra vandalismo, robo y otros ilegal incursiones
Los arreglos de seguridad deben ser apropiados para la ubicación del sitio
y el valor de los bienes almacenados allí.
2.3 Limpieza del sitio

Mantenga el sitio libre de acumulación de polvo, suciedad, desechos y
escombros. Asegúrese de que las plagas se mantengan bajo control dentro del
área del sitio. Recoja los desechos en contenedores cerrados designados y
haga arreglos para su eliminación segura a intervalos frecuentes.
Motivo : Para ayudar a proteger los edificios de almacenamiento contra
entrada de polvo, suciedad y plagas
3. Edificios de almacenamiento
3.1 Normas de construcción
Construir o procurar edificios de almacenamiento que sean:
— diseñados específicamente para el almacenamiento de TTSPP, o bien
adaptados para este fin;
— diseñado para adaptarse al clima predominante, aprovechando al
máximo la calefacción, refrigeración y ventilación pasivas;
— diseñado y equipado para minimizar el consumo de electricidad y otras
fuentes de combustible;
— construidos con materiales y acabados robustos, fáciles de limpiar y
seleccionados para minimizar el mantenimiento a largo plazo;
— construido utilizando materiales y tecnologías de construcción
disponibles localmente; y
— construido para minimizar los lugares donde se esconden y anidan las
plagas.
Razones : Almacenamiento en lugares de edificios inadecuados y mal
diseñados TTSPPs en riesgo y aumenta los costos de almacenamiento. Los
edificios construidos con materiales y tecnologías inapropiados son
difíciles de operar y mantener en entornos con recursos limitados.
3.2 Alojamiento y distribución

Asegúrese de que los edificios de almacenamiento estén bien diseñados y
contengan todas las áreas de almacenamiento necesarias, el ensamblaje de
mercancías, las áreas de recepción y despacho y el espacio de oficina
necesario para el funcionamiento eficiente de la tienda TTSPP.
334
3.3 Muelles de carga y recepción
3.3.1 Muelles de carga
Asegúrese de que las bahías de recepción y despacho estén diseñadas para
evitar conflictos entre las mercancías entrantes y salientes y que estén
protegidas de la luz solar directa, el polvo, la suciedad, la lluvia, la nieve y
el viento, y de los extremos de calor, frío y radiación solar que podrían
dañar los TTSPP y las medidas se toman para minimizar la actividad de
plagas en estas áreas.
Motivo : Protección contra daños y mantenimiento de la calidad del
producto.
3.3.2 Bahías de recepción

Proporcione áreas de recepción con equipos adecuados para limpiar los
contenedores de transporte reutilizables después de que se haya
descargado su contenido y antes de que los contenedores se almacenen
para su reutilización.
Motivo : Protección contra la contaminación de los TTSPP salientes.
3.4 Zonas de montaje y cuarentena de mercancías

3.4.1 Zonas de montaje de mercancías
Proporcione suficiente espacio para recibir, ensamblar y empacar TTSPP
para su envío en condiciones de temperatura modificada. Preferiblemente,
estas áreas deben estar físicamente cerca del área de almacenamiento con
temperatura controlada.
Motivo : Protección de TTSPPs durante la llegada, montaje de pedidos y
expedición.
3.4.2 Área de espera para mercancías entrantes

Proporcione un área de espera con temperatura controlada para los TTSPP
entrantes en espera de su aceptación en el área de almacenamiento
principal. El área de espera puede ser una zona separada físicamente, o
puede definirse mediante un sistema de información de control de
existencias adecuado, o mediante un arreglo combinado. Cuando las
mercancías se mantengan en régimen de depósito en depósito, en espera
del despacho de aduana, deberán estar físicamente separadas y aseguradas.
Motivo : Entrante los artículos pueden necesitar inspección y/o
autorización reglamentaria, incluyendo pruebas de laboratorio.
3.4.3 Área de cuarentena

Proporcione un área de cuarentena para el aislamiento de los bienes
devueltos, defectuosos, retirados del mercado y retirados de otro modo en
espera de una decisión sobre disposición o reabastecimiento por parte de
la persona o departamento calificado. Los materiales dentro de las áreas de
cuarentena deben estar claramente identificados con su estado.
— con control de temperatura, para artículos devueltos para
reabastecimiento;
335
— con control de temperatura, para elementos retirados del mercado para
pruebas;
— sin control de temperatura, para artículos pendientes de eliminación.
El área de cuarentena puede ser una zona físicamente separada, o puede
definirse mediante un sistema de información de control de existencias
adecuado, o mediante un arreglo combinado.
Motivo : Los artículos para reposición, prueba y eliminación deben
mantenerse separados para evitar el riesgo de un uso inadecuado.
3.5 Control ambiental de áreas auxiliares

Asegúrese, cuando sea posible, de que las áreas auxiliares donde se
retienen temporalmente los TTSPP durante la llegada, el ensamblaje del
pedido o el envío:
— mantenerse dentro del rango de temperatura especificado para las
mercancías que se manipulan;
— mantenerse dentro del rango de humedad especificado para bienes que
se ven afectados negativamente por una humedad relativa alta y no son
lo suficientemente
6
protegidos por su embalaje;
— protegido de la exposición indebida a la luz solar directa;
— protegido de la intemperie;
— protegido contra la acumulación de polvo, suciedad y desechos;
— ventilado adecuadamente;
— iluminación adecuada para permitir que las operaciones se lleven a cabo
con precisión y seguridad;
— monitoreado durante los tiempos en que se manejan los TTSPP; y
monitoreados durante los tiempos en que se manejan los TTSPP (ver
4.5.1-4.5.4.
Motivo: Protección de la calidad TTSPP durante la llegada, el montaje del
pedido o envío.
3.6 Seguridad del edificio

3.6.1 Seguridad general del edificio
Asegúrese de que los edificios utilizados para almacenar TTSPP tengan
suficiente seguridad para evitar el acceso no autorizado y la apropiación
indebida de bienes.
Motivo : Para proteger contra vandalismo, robo y otros ilegal incursiones
Los arreglos de seguridad deben ser apropiados para la ubicación del sitio
y para el valor de los bienes almacenados allí.
3.6.2 Áreas de sustancias controladas y peligrosas

Asegúrese de que todas las áreas que se utilizan para almacenar TTSPP
controlados o peligrosos estén:
6 Es posible que no se necesite un control ambiental activo de las áreas auxiliares si todos los TTSPP se
mantienen en empaques con temperatura controlada y/o empaques protectores contra la humedad al pasar
por estas áreas.
336
— instalaciones dedicadas y cerradas de forma segura que cumplan
plenamente con todos los requisitos legislativos y reglamentarios
aplicables en el país donde se encuentra la tienda;
— solo accesible para el personal autorizado;
— protegidos por sistemas automáticos de alarma contra intrusos y/o
fuego y humo, y/o sensores químicos y/o radiológicos apropiados para
el tipo o tipos de
7
producto que se almacena;
— diseñados para ser a prueba de explosiones, donde se almacenan
TTSPP explosivos; 8 y
— monitoreado continuamente por el personal de seguridad.
Motivo : Protección de la propiedad y la vida.
3.7 Protección contra incendios

3.7.1 Equipos de protección contra incendios
Proporcione equipos adecuados de detección y extinción de incendios,
incluidas bocas de incendio, en todas las áreas de almacenamiento de
TTSPP y asegúrese de que:
— los sistemas y equipos son apropiados para la clase de ocupación y los
arreglos de almacenamiento del producto y están aprobados por la
autoridad local contra incendios; y
— el equipo se revisa regularmente de acuerdo con las recomendaciones
del fabricante del equipo y las reglamentaciones locales.
3.7.2 Procedimientos de prevención, detección y control de incendios

Siga los procedimientos operativos estándar (SOP) para la prevención,
detección y control de incendios. Capacitar al personal y realizar
simulacros de incendio con regularidad. Prohibir fumar en todas las áreas.
3.8 Higiene del edificio

3.8.1 Limpieza del edificio
Implementar un programa de limpieza para todas las áreas:
• no permita la acumulación de polvo, suciedad y desechos, incluidos los
desechos de embalaje;
• tomar precauciones contra derrames o roturas y contaminación cruzada;
7 Se recomiendan sistemas de rociadores zonificados para controlar incendios y localizar daños

en el producto en caso de activación del sistema.
8 Los almacenes a prueba de explosiones deben tener un techo o pared resistente a explosiones.
De preferencia, las sustancias explosivas deben almacenarse en un edificio independiente, bien
separado del almacén principal.
337
• recoger los desechos en contenedores cerrados designados y hacer
arreglos para su eliminación segura a intervalos frecuentes;
• no permitir el consumo de alimentos o bebidas fuera de las áreas
designadas; y
• mantener registros de limpieza para demostrar el cumplimiento.
Motivo : Protección contra daño y contaminación de TTSPPs y para
minimizar el riesgo de infestación de plagas.
3.8.2 Control de plagas

Implementar un programa para mantener todas las áreas libres de plagas.
Esto debe incluir muelles cerrados de recepción y carga. Mantener
registros para demostrar el cumplimiento de un programa sólido de control
de plagas.
Motivo : Protección contra daño y contaminación de TTSPPs.
3.9 Fuente de alimentación

3.9.1 Fuente de alimentación ininterrumpida
Cuando sea posible, y cuando sea necesario, 9 asegúrese de que todos los
equipos de control de temperatura para el almacenamiento de TTSPP (es
decir, refrigeradores, congeladores, sistemas de gestión de edificios,
sistemas de calefacción, ventilación y aire acondicionado (HVAC),
compresores, unidades de tratamiento de aire, sistemas de control, alarmas
y equipos informáticos relacionados) están conectados a un sistema de
alimentación ininterrumpida (SAI). Cuando se utilice un generador y el
equipo de control asociado, debería:
— ser capaz de gestionar la carga de arranque combinada de todos los
equipos de control y vigilancia de la temperatura; 10
— no exceder los parámetros definidos de la red eléctrica;
— estar equipado con arranque automático en caso de falla de red y
apagado automático cuando se restablezca la energía; y
— tener la capacidad adecuada del tanque de combustible y suficiente
combustible para cubrir un corte de energía prolongado.
Pruebe y dé servicio regularmente a los equipos y generadores de UPS.
Mantener registros para demostrar el cumplimiento.
Motivo : Prevención de pérdidas.
9 Los sistemas UPS pueden ser innecesarios en países con un suministro eléctrico muy confiable.
En tiendas más pequeñas en países donde la electricidad solo está disponible por un período
limitado cada día, o está completamente ausente, un enfoque alternativo al UPS es usar
equipos de refrigeración con capacidad de reserva extendida, por ejemplo, refrigeradores
revestidos de hielo o gas, queroseno o refrigeradores que funcionan con energía solar.
10
La capacidad instalada del sistema UPS se puede minimizar instalando controles electrónicos
que reducen las cargas de arranque del compresor.
338
3.9.2 Plan de contingencia por corte de energía
Desarrolle y mantenga un plan de contingencia para proteger los TTSPP
en caso de fallas en el suministro eléctrico que pongan en riesgo los
productos. Los sistemas alternativos de refrigeración de emergencia (p.
ej., nitrógeno líquido o hielo seco) son aceptables.
3.10 Mantenimiento de edificios

Implemente un programa de mantenimiento preventivo planificado para
garantizar que los edificios de almacenamiento y los servicios públicos del
edificio estén bien mantenidos. Mantener registros para demostrar el
cumplimiento del programa.
Motivo : Para garantizar que los edificios de almacenamiento continúen
protegiendo los productos almacenados contra daños.
4. Almacenamiento a temperatura controlada

• EN 60068-3 partes 5, 6, 7 y 11: Pruebas ambientales. Guia.
Confirmación del rendimiento de las cámaras de temperatura.
• Asociación Internacional de Transporte Aéreo (IATA) Carga
perecedera reglamento capítulo 17. 10ª ed, julio 2010
• USP <1079> Buenas prácticas de almacenamiento y envío
• USP <1118> Dispositivos de monitoreo: tiempo, temperatura y
humedad
4.2 Capacidad de almacenamiento de los depósitos de temperatura

controlada
Asegúrese de que la capacidad neta de almacenamiento de los almacenes con
temperatura controlada sea suficiente para acomodar los niveles máximos de
existencias de TTSPP y sus componentes de protección de temperatura de tránsito
asociados (es decir, bloques de congelación, mantas de hielo flexibles, paquetes
de gel refrigerados, materiales de cambio de fase y empaque aislado, si se
conservan) , en condiciones de temperatura correctas y de forma que permita una
gestión eficiente y correcta de las existencias.
Motivo : Para evitar los riesgos asociados con el exceso de existencias y
garantizar que se pueden adoptar buenas prácticas de almacenamiento (es
decir, primero en entrar, primero en salir (FIFO) o vencimiento más
temprano, primero en salir (EEFO)). El exceso de existencias hace que el
manejo de FIFO o EEFO sea difícil o imposible y dificulta los recuentos
físicos precisos de existencias.

Asegúrese de que los TTSPP se almacenen en salas con temperatura
controlada, cámaras frigoríficas, cámaras frigoríficas, refrigeradores y
congeladores que cumplan con los siguientes requisitos.
339
Las salas de temperatura controlada, cámaras frigoríficas y cámaras
frigoríficas deben ser:
• capaz de mantener el rango de temperatura definido por los puntos de
ajuste del sistema sobre el rango completo de temperatura ambiente
anual experimentada en la ubicación de la tienda;
• preferiblemente equipado con un circuito de descongelación automática
que tiene un efecto mínimo sobre la temperatura dentro de la unidad
durante el ciclo de descongelación y mantiene la temperatura dentro de
las especificaciones durante este período;
• equipado con un circuito de protección de baja temperatura en climas
fríos donde existe el riesgo de incumplir el punto de referencia de baja
temperatura para los TTSPP que se dañan por la exposición a bajas
temperaturas;
• conectado a un UPS como se describe en la cláusula 3.9.1;
• equipado con un sistema de monitoreo continuo de temperatura
calibrado con sensores ubicados en los puntos que representan la mayor
variabilidad de temperatura y temperaturas extremas;
• preferiblemente equipados con dispositivos de monitoreo continuo de la
humedad con sensores ubicados en puntos que representen extremos de
humedad;
• equipado con alarmas para indicar excursiones de temperatura y/o falla
de refrigeración;
• equipados con puertas con cerradura o un sistema de control de acceso,
según sea necesario; las cerraduras deben tener un dispositivo de
seguridad para que las puertas puedan abrirse libremente desde el
interior; y
• calificado como se define en la cláusula 4.7.
Los refrigeradores y congeladores deben ser:
• diseñado específicamente para el almacenamiento de TTSPP; las
unidades de estilo doméstico solo son aceptables si se han probado de
forma independiente y se ha determinado que cumplen con los
requisitos de control de temperatura de un estándar reconocido para
refrigeradores y congeladores farmacéuticos; 11
• capaz de mantener el rango de temperatura especificado por el
fabricante del TTSPP sobre el rango completo de temperatura ambiente
anual experimentada en el sitio de almacenamiento;
• equipados con dispositivos de monitoreo de temperatura calibrados
apropiados para el nivel de riesgo pero preferiblemente con capacidad
de registro continuo y con sensor(es) ubicado(s) en un punto o puntos
dentro del gabinete que representan con mayor precisión el perfil de
temperatura del equipo durante la operación normal;
• preferiblemente equipado con alarmas para indicar excursiones de
temperatura y/o falla de refrigeración;
• equipados con puertas o tapas con cerradura, o sistema de control de acceso,
según sea necesario; y
• calificado y/o probado como se define en la cláusula 4.7.
11 Por ejemplo, las normas PQS de la OMS para refrigeradores y congeladores están disponibles
en: http://www.who. int/immunization_standards/vaccine_quality/pqs_e03_fridges_freezers/en/
index.html.
340
Motivo : Para mantener las temperaturas de almacenamiento TTSPP
etiquetadas durante el almacenamiento a largo plazo.

para productos controlados y peligrosos
Asegúrese de que los TTSPP controlados y peligrosos se almacenen de
forma segura:
• Proporcionar salas de temperatura controlada, cámaras frigoríficas, salas
de congelación, refrigeradores y congeladores dedicados para estos
TTSPP, en áreas seguras separadas, como se describe en la cláusula
3.6.2.
• Alternativamente, pero solo si es aceptable para la autoridad reguladora,
las existencias a granel de TTSPP con alto valor ilícito pueden
almacenarse en una sección segura bajo llave de un área de
almacenamiento general con temperatura controlada.
Motivo : Para proteger esta categoría de TTSPP contra robo y uso
indebido y para salvaguardar a los trabajadores y las áreas generales de
almacenamiento en caso de accidente que involucre sustancias peligrosas.
4.5 Control y monitoreo de temperatura y humedad en

almacenamiento
4.5.1 Control de temperatura
Proporcionar sistemas de control de temperatura termostáticos para todas
las salas de temperatura controlada, cámaras frigoríficas, cámaras
frigoríficas, refrigeradores y congeladores, utilizados para almacenar
TTSPP. Cumplir con los siguientes requisitos mínimos:
• sistema capaz de mantener continuamente la temperatura del aire dentro
de los límites del punto de ajuste durante todo el volumen de
almacenamiento validado;
• sensores de control con una precisión de ± 0,5 °C o superior;
• sensores de control calibrados como se describe en la cláusula 4.10.1;
• sensores de control ubicados en áreas donde se espera que ocurra la
mayor variabilidad de temperatura para maximizar el volumen de
almacenamiento seguro disponible;
• sensores de control colocados en los puntos calientes y fríos determinados
por el mapeo de temperatura, incluso si se ven afectados por la apertura de
la puerta, a menos que se hagan recomendaciones para no almacenar
productos en dichas áreas; y
• sensores de control independientes del sistema de monitoreo de
temperatura.
4.5.2 Supervisión de la temperatura

Proporcionar sistemas y dispositivos de monitoreo de la temperatura del aire
para todas las salas de temperatura controlada, cámaras frigoríficas, cámaras
frigoríficas, refrigeradores y congeladores, utilizados para almacenar TTSPP.
Cumplir con los siguientes requisitos mínimos:
Requerimientos generales
• Sensores de monitoreo con una precisión de ± 0,5 °C o mejor para
dispositivos electrónicos y
± 1 °C o mejor para termómetros de presión de alcohol, gas bimetálico o
vapor.
341
• Sensores de monitoreo calibrados como se describe en la cláusula
4.10.1.
• Sensores de monitoreo ubicados en áreas donde se espera que ocurra la
mayor variabilidad de temperatura dentro del volumen de
almacenamiento calificado y/o probado como se define en la cláusula
4.7.
• Sensores de monitoreo colocados de manera que se vean mínimamente
afectados por eventos transitorios como la apertura de puertas.
• Dispositivos de control de temperatura, trazas de temperatura o registros
electrónicos de temperatura controlados manualmente al menos dos
veces al día, por la mañana y por la tarde, los siete días de la semana,
incluidos los días festivos.
Cámaras de temperatura controlada, cámaras frigoríficas y cámaras frigoríficas

• Proporcione un registro de temperatura con una frecuencia de registro
mínima de seis veces por hora para cada posición del sensor de
monitoreo.
• Proporcione documentación para cada posición del sensor de monitoreo
que se pueda almacenar y acceder.
• Continúe operando de forma independiente en caso de un corte de
energía. 12
Refrigeradores y congeladores
• Preferiblemente, conecte los refrigeradores y congeladores a un sistema
de monitoreo multipunto con una frecuencia mínima de registro de seis
veces por hora para cada posición del sensor que pueda operar de
manera independiente en caso de una falla de energía.
• Alternativamente, use dispositivos de monitoreo de temperatura
portátiles alimentados por batería con una frecuencia de registro mínima
de seis veces por hora.
• La opción menos preferida es un termómetro o un termómetro de
máximas/mínimas.
• Proporcionar documentación para cada electrodoméstico que se pueda
almacenar y acceder.
Razones : Para mantener las temperaturas TTSPP etiquetadas durante el
almacenamiento a largo plazo. Los termómetros solo proporcionan
información de temperatura limitada y discontinua. Por esta razón, son
preferibles los dispositivos de grabación continua.
4.5.3 Control de humedad

Proporcione control de humedad en salas con temperatura controlada que
se utilicen para almacenar TTSPP que se vean afectados negativamente
por una humedad relativa alta y que no estén suficientemente protegidos
por su embalaje. Dichos productos suelen estar etiquetados como
"almacenar en un lugar seco", o tienen una redacción similar y requieren
un ambiente con humedad controlada.
12 Cuando no haya UPS, el período de autonomía del dispositivo debe coincidir con la
duración máxima de los cortes de energía anticipados.
342
4.5.4 Supervisión de la humedad
Proporcione sistemas y dispositivos de monitoreo de humedad en salas con
temperatura controlada que se utilicen para almacenar TTSPP que requieran
un ambiente con humedad controlada. Cumplir con los siguientes requisitos
mínimos:
• sensores con una precisión de ± 5 % de HR;
• sensores calibrados según la cláusula 4.10.2;
• sensores ubicados para monitorear los niveles de humedad en el peor de
los casos dentro del volumen de almacenamiento calificado definido en
la cláusula 4.7;
• sensores colocados de manera que se vean mínimamente afectados por
eventos transitorios tales como la apertura de puertas;
• proporciona un registro de humedad con una frecuencia de registro
mínima de seis veces por hora para cada posición del sensor;
• proporciona documentación para cada posición del sensor que se puede
almacenar y acceder; y
• sigue funcionando de forma independiente en caso de un corte de
energía. 13
Motivo : Para mantener las condiciones de humedad TTSPP etiquetadas
durante periodos prolongados almacenamiento.
4.6 Sistemas de alarma

4.6.1 Alarmas de temperatura
Proporcionar sistemas de alarma de temperatura para cuartos de
temperatura controlada, cuartos fríos, cuartos de congelación,
refrigeradores y congeladores, utilizados para almacenar TTSPP. Cumplir
con los siguientes requisitos mínimos:
Requerimientos generales
• Sensores con una precisión de ± 0,5 °C.
• Sensores calibrados como se describe en la cláusula 4.10.1.
• Sensores ubicados para monitorear las peores temperaturas dentro del
volumen de almacenamiento validado definido en la cláusula 4.7; donde
el sistema de alarma no está integrado con el sistema de monitoreo de
temperatura, los sensores deben ubicarse cerca de los sensores de
monitoreo de temperatura.
• Sensores colocados de manera que se vean mínimamente afectados por
eventos transitorios como la apertura de puertas.
Cámaras de temperatura controlada, cámaras frigoríficas y cámaras frigoríficas

• Puntos de ajuste de alarmas altas/bajas para activar alarmas visuales
ubicadas apropiadamente.
• Preferiblemente, también debe haber alarmas audibles ubicadas
apropiadamente además de las alarmas visuales.
13 Cuando no haya UPS, el período de autonomía del dispositivo debe coincidir con la
duración máxima de los cortes de energía anticipados.
343
• Preferiblemente, debe haber un sistema automático de aviso por
teléfono o mensaje de texto SMS para alertar al personal de guardia
cuando se activa una alarma fuera del horario de trabajo.
Refrigeradores y congeladores
• De preferencia debe contar con un sistema de alarma visual y/o audible;
esto puede integrarse con un dispositivo portátil de monitoreo continuo de
temperatura.
4.6.2 Alarmas de humedad

Proporcione sistemas de alarma de humedad para salas con temperatura
controlada utilizadas para almacenar TTSPP que requieran un ambiente
con humedad controlada. Cumplir con los siguientes requisitos mínimos:
• sensores con una precisión de ± 5 % de humedad relativa (HR);
• sensores calibrados como se describe en la cláusula 4.10.2;
los casos dentro del volumen de almacenamiento validado definido en
la cláusula 4.7; donde el sistema de alarma no esté integrado con el
sistema de monitoreo de humedad, los sensores deben ubicarse cerca de
los sensores de monitoreo de humedad;
• puntos de ajuste de alarmas altas/bajas para activar alarmas visuales
ubicadas apropiadamente;
• preferiblemente, también debería haber alarmas audibles ubicadas
apropiadamente además de las alarmas visuales; y
• preferiblemente debería haber un sistema automático de aviso por
teléfono o mensaje de texto SMS para alertar al personal de guardia
cuando se active una alarma fuera del horario de trabajo.
4.7 Cualificación de depósitos a temperatura controlada

Califique nuevas áreas de almacenamiento con temperatura controlada y
nuevos equipos de refrigeración antes de que entren en funcionamiento. El
procedimiento de calificación debe:
• demostrar el perfil de la temperatura del aire en toda el área de
almacenamiento o gabinete del equipo, cuando está vacío y en
condiciones normales de carga;
• definir las zonas que no deben utilizarse para el almacenamiento de TTSPP
(por ejemplo, áreas muy próximas a serpentines de enfriamiento, corrientes de
aire frío o fuentes de calor); y
• demostrar el tiempo que tardan las temperaturas en exceder los límites
designados en caso de corte de energía.
Documentar completamente la calificación inicial. Realizar ejercicios de
calificación adicionales siempre que se realicen modificaciones al área de
almacenamiento que puedan
344
aumentar la carga o afectar la circulación de aire, o cuando se realizan
cambios en el equipo de refrigeración, como un cambio en el punto de
ajuste. Considere la necesidad de recalificación siempre que el monitoreo
de temperatura y/o humedad muestre una variabilidad inexplicable que sea
mayor de lo normal.
Es posible que no se requiera calificación para equipos que requieren poco o
ningún montaje o puesta en marcha en el sitio, como refrigeradores y
congeladores de vacunas que se han probado de forma independiente y se han
encontrado adecuados para el almacenamiento de TTSPP. Se deben realizar
pruebas independientes entre los puntos de ajuste elegidos y en las
condiciones de temperatura ambiente a las que estará expuesto el equipo
durante su funcionamiento. El equipo precalificado de este tipo debe
instalarse correctamente en cada ubicación de acuerdo con la guía escrita.
Motivo : Para garantizar que se puedan mantener las temperaturas TTSPP
etiquetadas durante el almacenamiento a largo plazo y que la instalación
pueda demostrar a las autoridades reguladoras y otras partes interesadas
que se ha observado la debida diligencia.
4.8 Limpieza de almacenes con temperatura controlada

Implemente un programa de limpieza y descontaminación para todas las
habitaciones con temperatura controlada:
• Asegúrese de que las áreas del piso sean completamente accesibles para
la limpieza. No almacene productos directamente en el suelo.
• No permita el almacenamiento de ningún producto no farmacéutico,
excepto artículos relacionados con el transporte, como bolsas de hielo,
bolsas de gel y similares.
• No permita la acumulación de polvo, suciedad y desechos, incluidos los
desechos de embalaje.
• Tome precauciones contra derrames o roturas y contaminación cruzada.
• No permita la acumulación de escarcha y hielo, especialmente hielo
contaminado por derrames.
• Recoja los desechos en contenedores cerrados designados y haga
arreglos para su eliminación segura a intervalos frecuentes.
Mantener registros de limpieza para demostrar el cumplimiento.
Motivo : Protección contra daños y contaminación de TTSPP y riesgos
para los trabajadores, derivados de derrames o roturas.
4.9 Mantenimiento de equipos de refrigeración

Implementar un programa de mantenimiento para todas las salas de
temperatura controlada, cámaras frigoríficas, cámaras frigoríficas,
frigoríficos y congeladores:
• Realice un mantenimiento preventivo planificado regular en todos los
equipos de control de temperatura.
345
• Haga arreglos para garantizar que el mantenimiento de emergencia se
lleve a cabo dentro de un período de tiempo que no ponga a los TTSPP
en riesgo de daño.
• Asegúrese de que exista un plan de contingencia para trasladar los
productos almacenados en equipos que no funcionan a un lugar seguro
antes de que se produzcan daños en el producto en caso de que el equipo no
se pueda reparar de manera oportuna.
4.10 Calibración y verificación de dispositivos de control y

monitoreo
4.10.1 Calibración de dispositivos de control y monitoreo de temperatura
Calibre los dispositivos contra un estándar de referencia certificado y
rastreable al menos una vez al año, a menos que se justifique lo contrario.
La calibración debe demostrar la precisión de la unidad en todo el rango
de temperatura para el que está diseñado el dispositivo. Los dispositivos
de un solo uso que se suministran con un certificado de calibración del
fabricante no necesitan volver a calibrarse.
4.10.2 Calibración de dispositivos de control y monitoreo de humedad

Los dispositivos de un solo uso que se suministran con un certificado de
calibración del fabricante no necesitan volver a calibrarse.
4.10.3 Verificación del equipo de alarma

Verifique la funcionalidad de las alarmas de temperatura y humedad al
menos una vez cada seis meses en los puntos de ajuste designados.
Motivo : Para asegurarse de que las temperaturas de almacenamiento y la
humedad de la etiqueta TTSPP se puede mantener el control durante el
almacenamiento a largo plazo y que el almacén puede demostrar a las
autoridades reguladoras y otras partes interesadas que se ha observado la
debida diligencia.
5. Manejo de materiales
5.1 Equipos de manejo de materiales
Cuando se utilicen equipos eléctricos de manipulación de materiales en
salas con control de temperatura, cámaras frigoríficas o cámaras
frigoríficas, seleccione equipos que estén certificados para su uso seguro
en espacios confinados.
Motivo : Protección de la mano de obra.
346
6. Transporte y entrega
• Directiva 94/62/CE. Directiva del Parlamento Europeo y del Consejo
de 20 diciembre de 1994 sobre envases y residuos de envases. 1994.
• EN 13428:2004. Embalaje. Requisitos específicos para la fabricación y
composición. Prevención por reducción en la fuente.
• EN 13430:2004. Embalaje. Requisitos para los envases recuperables
por reciclaje de materiales
• EN 13431:2004. Embalaje. Requisitos para los envases recuperables en
la forma de valorización energética, incluida la especificación del
poder calorífico inferior mínimo.
• EN 13432:2000 . Embalaje. Requisitos para envases recuperables a
través del compostaje y la biodegradación. Esquema de ensayo y
criterios de evaluación para la aceptación final de envases.
• IATA Capítulo 17, 9.ª edición, julio de 2009.
• Contenedores isotérmicos y frigoríficos para productos sanitarios.
Método de calificación del comportamiento térmico.
• ISTA — 5B: Guía de simulación enfocada para pruebas de
rendimiento térmico de Embalajes de Transporte a Temperatura
Controlada.
• ISTA — 7D: embalaje de transporte con control térmico para la entrega
de paquetes
Envío del sistema. Requisitos básicos: acondicionamiento atmosférico,
ensayos de vibraciones y choques.
• Serie de Informes Técnicos de la OMS, No. 937, 2006. Anexo 5: Buena
distribución prácticas para productos farmacéuticos.
6.2 Perfiles de estabilidad del producto

Transporte los TTSPP de tal manera que las temperaturas de transporte cumplan
con los requisitos reglamentarios locales en los sitios de envío y recepción y/o
para que las excursiones de temperatura por encima o por debajo del rango de
temperatura de almacenamiento etiquetado por el fabricante no afecten
negativamente la calidad del producto. Los datos de estabilidad del producto
deben demostrar el tiempo de excursión de temperatura aceptable durante el
transporte.
Motivo : Protección de TTSPPs contra la degradación.
6.3 Perfilado y calificación de rutas de transporte

Perfilar y calificar rutas de transporte:
• Seleccione los métodos más adecuados para proteger los TTSPP frente a las
condiciones de temperatura y humedad ambiente previstas durante todo el
año.
• Utilice métodos adecuados, incluidos los estándares publicados, datos
meteorológicos, pruebas de laboratorio y pruebas de campo para
seleccionar el equipo de transporte y los contenedores de envío
adecuados.
347
Motivo : Para garantizar que los TTSPP se puedan transportar de forma
segura dentro del transporte perfil de temperatura definido para cada producto
y cuyo cumplimiento se puede demostrar a las autoridades reguladoras y otras
partes interesadas.
6.4 Transporte a temperatura controlada

6.4.1 Transporte aéreo y marítimo
Asegúrese de que cualquier transportista contratado para transportar TTSPP por
aire o por mar opere bajo los términos de un acuerdo de nivel de servicio (SLA)
formal elaborado entre las partes. El transportista será responsable de mantener
las temperaturas de la carga dentro del perfil de temperatura de transporte
definido para cada producto.
Motivo : Para asegurarse de que el transportista se hace responsable de

mantener temperaturas de carga dentro del perfil de temperatura de
transporte definido para cada producto y que el cumplimiento se puede
demostrar a la organización contratante, las autoridades reguladoras y
otras partes interesadas.
Vehículos de carretera con temperatura controlada operados por empresas
de transporte público
El control de temperatura en vehículos operados por un transportista
común debe ser calificado y los detalles y responsabilidades de este
proceso deben establecerse en un SLA formal elaborado entre las partes.
Motivo : Para asegurarse de que el transportista se hace responsable de
mantener temperaturas de carga dentro del perfil de temperatura de
transporte definido para cada producto y que el cumplimiento se puede
demostrar a la organización contratante, las autoridades reguladoras y
6.4.2 Vehículos de carretera con control de temperatura en general

Garantizar que los vehículos de carretera con temperatura controlada
utilizados para el transporte de
Los TTSPP son:
• capaz de mantener el rango de temperatura definido por los puntos de
ajuste del sistema en todo el rango de temperatura ambiente anual
experimentada en rutas de distribución conocidas y cuando el vehículo
está en movimiento o estacionado con el motor principal parado;
• equipado con un circuito de protección de baja temperatura en climas
fríos donde existe el riesgo de incumplir el punto de referencia de baja
temperatura para los TTSPP que se dañan por la exposición a bajas
temperaturas;
• equipado con dispositivos de monitoreo de temperatura calibrados con
sensores ubicados en puntos que representan temperaturas extremas;
• equipado con alarmas para alertar al conductor en caso de excursiones
de temperatura y/o falla de la unidad de refrigeración;
• equipados con puertas con precintos de seguridad y/o cerraduras de
seguridad que protegen contra el acceso no autorizado durante el
tránsito;
348
• calificado como se define en la cláusula 6.6; y
• calibrados y mantenidos periódicamente y se mantienen registros para
demostrar el cumplimiento.
partes interesadas.
6.4.3 Transporte de TTSPP controlados y TTSPP con alto valor ilícito

Asegúrese de que los TTSPP controlados y los TTSPP con alto valor
ilícito se transporten de la siguiente manera:
• Las prácticas de transporte cumplen con todas las leyes y regulaciones
locales pertinentes.
• Los vehículos están equipados con puertas con cerradura y una alarma
contra intrusos.
• Los vehículos utilizan dispositivos indicadores de bloqueo de sello
únicos, como bloqueos de sello de cable con identificadores únicos que
son resistentes a la manipulación para proteger contra el acceso no
autorizado durante el tránsito. 14
• Se emplean conductores de entrega con autorización de seguridad.
• Todas las entregas son documentadas y rastreadas.
• Se mantienen registros firmados de despacho y llegada.
• Los envíos están equipados con equipos de seguridad adecuados al
producto que se transporta y al riesgo de seguridad evaluado, como
dispositivos de sistema de posicionamiento global (GPS) ubicados en el
vehículo y/o ocultos en el producto.
• Se informa a los conductores sobre la caducidad del producto y el
tiempo máximo aceptable de transporte.
Motivo : Para evitar el robo y la apropiación indebida de esta categoría de
TTSPP y para garantizar la seguridad y la protección del conductor.
6.5 Control y monitoreo de temperatura y humedad

durante el tránsito
6.5.1 Control de temperatura en vehículos de carretera con temperatura
controlada
Proporcionar sistemas termostáticos de control de temperatura para todos
los vehículos de temperatura controlada utilizados para transportar
TTSPP. Cumplir con los siguientes requisitos mínimos:
• sistema capaz de mantener continuamente la temperatura del aire dentro de
los límites del punto de ajuste en todo el volumen de almacenamiento
validado definido en la cláusula 6.6;
• sensores de control con una precisión de ± 0,5 °C;
• sensores de control calibrados como se describe en la cláusula 6.7.1;
14 Consulte ISO/PAS 17712: Contenedores de carga: sellos mecánicos .
349
• sensores de control ubicados para controlar las temperaturas en el peor
de los casos a fin de maximizar el volumen de almacenamiento seguro
disponible;
• sensores de control colocados en la corriente de aire de retorno; y
• sensores de control independientes del sistema de monitoreo de
temperatura.
6.5.2 Control de temperatura en vehículos de carretera con control de

temperatura
Proporcionar sistemas y dispositivos de monitoreo de temperatura del aire
para vehículos utilizados para transportar TTSPP. Cumplir con los
siguientes requisitos mínimos:
• sensores de monitoreo con una precisión de ± 0,5 °C;
• sensores de monitoreo calibrados como se describe en la cláusula 6.7.2;
• sensores de monitoreo ubicados para monitorear las peores temperaturas
dentro de la zona de almacenamiento calificada definida en la cláusula
6.6;
• sensores de seguimiento colocados de modo que supervisen las
posiciones en el peor de los casos;
• proporcionar un registro de temperatura con una frecuencia de registro
mínima de seis veces por hora para cada posición del sensor; 15 y
• Proporcionar documentación que se pueda almacenar y acceder.
Establezca especificaciones de temperatura de tránsito y documente las
temperaturas de tránsito para cada envío interno y externo.
6.5.3 Vigilancia de la humedad en vehículos de carretera con control de

temperatura
Preferiblemente proporcione sistemas y dispositivos de monitoreo de
humedad para vehículos con temperatura controlada que se utilizan para
transportar TTSPP que requieren un ambiente con control de humedad.
Los sistemas y dispositivos deben cumplir con los siguientes requisitos
mínimos:
• sensores con una precisión de ± 5 % de HR;
• sensores calibrados como se describe en la cláusula 6.7.3;
los casos dentro de la zona de almacenamiento calificada definida en la
cláusula 6.6;
• proporcionar un registro de humedad con una frecuencia de registro
mínima de seis veces por hora para cada posición del sensor; y
• Proporcionar documentación que se pueda almacenar y acceder.
Establezca especificaciones de humedad en tránsito y documente las
condiciones de humedad en tránsito para envíos internos y externos
cuando sea necesario.
15
La frecuencia de registro debe tener en cuenta la capacidad de almacenamiento del registrador
de datos y el período de transporte previsto.
350
6.5.4 Monitoreo de temperatura en contenedores de envío pasivos y
activos
Use indicadores de congelamiento químicos o electrónicos, registradores
electrónicos (con o sin alarmas) y/u otros indicadores adecuados para
monitorear la temperatura y/o la exposición a la humedad durante la
distribución interna. Preferiblemente utilice estos dispositivos para
distribución externa. Supervise y documente el estado del indicador a su
llegada.
partes interesadas.
6.6 Cualificación de vehículos de carretera con temperatura

controlada
Cuando los vehículos con control de temperatura sean de propiedad y/o
operación directa, califique cada vehículo antes de que entre en
funcionamiento, siempre que sea posible. El procedimiento de calificación
debe:
• demostrar que la distribución de la temperatura del aire se mantiene

dentro de los límites especificados en todo el compartimiento de
temperatura controlada tanto para la temperatura del aire como del
producto para los diseños de carga de uso común y en las temperaturas
ambientales extremas anticipadas durante la operación normal en rutas
conocidas;
• demostrar la distribución de la humedad en todo el compartimento de
temperatura controlada para diseños de carga de uso común, donde se
transportan productos que requieren un ambiente de humedad controlada;
• definir zonas dentro del área de carga útil del vehículo que no deben
llenarse con TTSPP (por ejemplo, áreas muy próximas a serpentines de
enfriamiento o corrientes de aire frío);
• demostrar el tiempo que tardan las temperaturas en exceder el máximo
designado en caso de que falle la unidad de control de temperatura; y
• documentar el ejercicio de calificación.
Un enfoque alternativo es realizar una calificación completa inicial en
cada tipo de unidad de remolque/refrigeración combinada con una
calificación de instalación (IQ) para cada ejemplo cuando un nuevo
vehículo se vuelve operativo.
Realice ejercicios de calificación adicionales cada vez que se realicen
modificaciones significativas en el vehículo. Considere la necesidad de
recalificación siempre que el monitoreo de temperatura y/o humedad
muestre una variabilidad inexplicable que sea mayor de lo normal.
segura dentro del perfil de temperatura de transporte definido para cada
producto y cuyo cumplimiento se puede demostrar a las autoridades
reguladoras y otras partes interesadas.
351
6.7 Calibración y verificación de dispositivos de monitoreo de
transporte
6.7.1 Calibración de los dispositivos de control de temperatura de
transporte
6.7.2 Calibración de dispositivos de monitoreo de temperatura de

transporte
6.7.3 Calibración de los dispositivos de control de la humedad del

transporte
6.7.4 Verificación del equipo de alarma de transporte

Verifique la funcionalidad de las alarmas de temperatura y humedad en
los puntos de ajuste designados. Comprobar la funcionalidad de los
sistemas de alarma de seguridad. Efectuar estas comprobaciones al menos
una vez al año, salvo justificación en contrario.
partes interesadas.
6.8 Contenedores de transporte

6.8.1 Selección de contenedores en general
Seleccione contenedores de envío que:
• cumplir con los estándares nacionales e internacionales aplicables
relevantes para el tipo de producto y la ruta y modo(s) de transporte
elegido(s);
• proteger al personal y al público en general de los peligros derivados de
derrames, fugas o presión interna excesiva;
• proteger el producto que se transporta contra daños mecánicos y el
rango de temperatura ambiente anticipado que se encontrará en tránsito;
y
• puede cerrarse de manera que permita al destinatario del envío comprobar
que el producto no ha sido manipulado durante el transporte.
Motivo : Garantía de calidad y seguridad.
6.8.2 Contenedores no aislados

Asegúrese de que los contenedores no aislados se utilicen correctamente,
de manera que se proteja su contenido:
352
• transportar contenedores no aislados en un entorno calificado con temperatura
controlada, como un vehículo con temperatura controlada activa o
pasivamente;
• garantizar que el sistema de transporte pueda mantener la temperatura
del TTSPP dentro del perfil de estabilidad del producto según lo
establecido por el fabricante del producto y/o mantener el TTSPP dentro
de los requisitos de especificación de temperatura de tránsito
especificados por las autoridades reguladoras en los lugares de envío y
recepción .
Motivo : Garantía de calidad y seguridad.
6.8.3 Calificación de contenedores pasivos aislados

Califique los contenedores pasivos aislados, incluidos todos y cada uno de
los embalajes auxiliares necesarios, como medios estabilizadores de
temperatura, hielo seco, paquetes de hielo o gel, paquetes de agua fría o
paquetes tibios, materiales de cambio de fase, particiones, plástico de
burbujas y material de estiba:
• asegúrese de que el sistema de empaque calificado sea capaz de
mantener el TTSPP dentro del rango de temperatura necesario para
cumplir con el perfil de estabilidad del producto según lo establecido
por el fabricante del producto. La calificación del contenedor debe
incluir detalles completos del ensamblaje del empaque, el régimen de
acondicionamiento térmico y el volumen, peso y masa térmica mínimos
y máximos de envío que se pueden acomodar de manera segura en el
contenedor. La calificación también debe incluir la colocación correcta
de los monitores de temperatura donde se utilicen;
• tener en cuenta la ruta de transporte y el perfil de temperatura ambiente
previsto durante el transporte, medido desde el punto de partida hasta el punto
de llegada en el almacén a temperatura controlada del destinatario.
partes interesadas.
6.8.4 Calificación de contenedores activos

Calificar contenedores activos:
• asegurarse de que el contenedor sea capaz de mantener el TTSPP dentro
del rango de temperatura necesario para cumplir con el perfil de
estabilidad del producto según lo establecido por el fabricante del
producto;
• tener en cuenta la ruta de transporte y el perfil de temperatura ambiente
previsto durante la duración del transporte, medido desde el punto de
partida hasta el punto de llegada en el almacén a temperatura controlada
del destinatario.
partes interesadas.
353
6.9 Embalaje del contenedor de transporte
Empaque los contenedores de envío TTSPP para:
• la configuración especificada exacta para garantizar que se mantenga el
rango de temperatura TTSPP correcto;
• minimizar el riesgo de robo y fraude y garantizar al destinatario que los
bienes no han sido manipulados durante el tránsito, por ejemplo,
mediante el uso de contenedores cerrados o palés retractilados;
• minimizar el riesgo de daños mecánicos durante el transporte;
• proteger los productos sensibles a la congelación contra temperaturas
inferiores a 0 °C cuando se utilizan envases congelados;
• proteger los productos contra la luz, la humedad y la contaminación o el
ataque de microorganismos y plagas;
• proteger los productos contra los efectos adversos cuando se usa hielo seco
como refrigerante;
• etiquetar claramente los contenedores para identificar el rango correcto
de temperatura de transporte y mostrar la orientación correcta para el
manejo; y
• Asegúrese de que los paquetes que contienen mercancías peligrosas
(incluido el hielo seco) estén etiquetados de conformidad con las
normas y los requisitos de transporte pertinentes.
Motivo : Para garantizar que los contenedores de transporte se utilicen
sistemáticamente en el definida durante el proceso de calificación del
contenedor y que esto pueda demostrarse a las autoridades reguladoras y
6.10 Manipulación del producto durante el embalaje y

transporte Manipule correctamente los TTSPP durante el
embalaje y el transporte:
• empacar los TTSPP en un área reservada para el ensamblaje y empaque
de estos productos como se especifica en la cláusula 3.3.1;
• tomar precauciones contra derrames o roturas, contaminación y
contaminación cruzada;
• entregar los TTSPP a los destinatarios externos mediante los modos de
transporte más adecuados disponibles para minimizar el tiempo de
entrega; y
• asegúrese de que los pacientes que reciben entregas de TTSPP reciban
consejos claros sobre el almacenamiento correcto del producto antes de
su uso.
Motivo : Para mantener la calidad TTSPP durante el transporte.
6.11 Limpieza de vehículos de carretera y contenedores de

transporte
Implementar un programa de limpieza y descontaminación para todos los
vehículos de carretera y contenedores de envío reutilizables utilizados
para transportar TTSPP:
• asegurarse de que todas las superficies internas de los compartimentos
de carga se limpien regularmente;
354
• no permita la acumulación de polvo, suciedad y desechos, incluidos los
desechos de embalaje, en los compartimentos de carga o en contenedores
de transporte reutilizables;
• tomar precauciones contra derrames o roturas y contaminación cruzada;
• no permita la acumulación de escarcha y hielo en los vehículos
frigoríficos, en particular el hielo contaminado por derrames; y
• recoger los desechos en contenedores cerrados designados y hacer
arreglos para su eliminación segura a intervalos frecuentes.
Mantenga registros de limpieza de vehículos y contenedores de envío
reutilizables para demostrar el cumplimiento.
Motivo : Protección contra daños y contaminación de TTSPP y peligros
para los trabajadores derivados de derrames o roturas.
6.12 Transporte de TTSPP devueltos y retirados

6.12.1 Transporte de TTSPP devueltos
Asegúrese de que los TTSPP devueltos se transporten en las mismas
condiciones que las utilizadas para la entrega inicial:
• el remitente y el destinatario deben trabajar juntos para que el producto
se mantenga dentro del rango de temperatura necesario para cumplir
con el perfil de estabilidad del producto declarado por el fabricante;
• tener en cuenta el perfil de temperatura ambiente previsto durante el
transporte, medido desde el punto de partida hasta el punto de regreso; y
• poner en cuarentena los TTSPP devueltos en almacenamiento a
temperatura controlada en espera de una decisión del departamento de
control de calidad o de una persona calificada para desechar el producto
o devolverlo al almacén.
Motivo : Para garantizar que los TTSPP devueltos y retirados se
mantengan dentro el perfil de temperatura de transporte correcto para que
puedan reabastecerse de manera segura si se toma la decisión de hacerlo.
6.12.2 Transporte de TTSPP retirados

Asegúrese de que los TTSPP retirados sean:
• marcado para disposición como "retirado" o "retirado";
• transportados de regreso desde el destinatario y puestos en cuarentena en
condiciones seguras hasta que se tome una decisión final sobre la
eliminación, como se describe en la cláusula 8.6.3.
7. Etiquetado
• IATA Perishable Cargo Regulations Chapter 179th Edition, julio de
2009. Cláusulas 17.10.5 y 17.10.6.
355
7.2 Etiquetado
7.2.1 Etiquetado en general
Etiquete los contenedores de envío interno y de distribución externa que
contengan
TTSPP de la siguiente manera:
• identificar el producto de acuerdo con todos los requisitos de etiquetado
nacionales e internacionales pertinentes al contenido del contenedor,
ruta de transporte y modo(s);
• identificar productos peligrosos de acuerdo con las convenciones de
etiquetado nacionales e internacionales pertinentes; y
• indicar los rangos apropiados de temperatura y humedad dentro de los
cuales se transportará y/o almacenará el producto.
7.2.2 Etiquetado de envíos por vía aérea

En los casos en que los TTSPP deban transportarse por vía aérea, los paquetes
deben etiquetarse con el símbolo estándar sensible al tiempo y la temperatura de
la Asociación Internacional de Transporte Aéreo (IATA), de acuerdo con las
condiciones descritas en el Capítulo 17 de IATA Perishable Cargo. Reglamento.
Aplique la etiqueta a la superficie exterior de los paquetes de envío individuales,
sobreembalajes o contenedores a granel.
Motivo : Para garantizar que los productos se manipulen de forma correcta

y segura en todos puntos de la cadena de suministro.
8. Gestión de existencias
8.1 Sistemas de control de existencias
8.1.1 Sistemas y procedimientos generales de control de existencias
Los sistemas y procedimientos de control de existencias de TTSPP
cumplen con los siguientes requisitos mínimos:
— permitir el acceso únicamente a las personas autorizadas;
— registrar todas las entradas y salidas;
— registrar los números de lote y las fechas de caducidad;
— registrar los productos vencidos y de fecha corta;
— registrar el estado del producto (es decir, liberado, en cuarentena, en
espera, rechazado);
— registrar todas las devoluciones, retiros, retiros, daños y eliminaciones
de productos;
— gestionar la emisión de productos en orden EEFO; y
— realizar inventarios físicos periódicos y conciliar los registros de
existencias con el recuento físico real. Investigar e informar sobre las
discrepancias de existencias de acuerdo con los procedimientos
acordados. Preferiblemente, los conteos físicos deben realizarse al
menos dos veces al año.
Motivo : Para garantizar que se mantengan registros de existencias precisos y
completos en todo momento.
356
8.1.2 Procedimientos de control de existencias para TTSPP controlados y
peligrosos
Además de los requisitos establecidos en la cláusula 8.1.1, implementar
los siguientes procedimientos:
• Instituya un proceso de verificación de clientes para garantizar que
todos los destinatarios de estos productos estén autorizados para
recibirlos.
• Mantenga registros de existencias que identifiquen específicamente los
productos en estas categorías.
• Llevar a cabo auditorías periódicas y poner los informes de auditoría a
disposición de las autoridades responsables.
• Cumplir con todos los procedimientos de mantenimiento de registros
especificados en la legislación y los reglamentos locales. Conserve los
registros de transacciones y entregas de productos durante al menos el
período de tiempo mínimo exigido por las reglamentaciones locales.
Motivo : Para garantizar que se mantengan registros de existencias
precisos y completos en todos tiempos y para satisfacer los requisitos de
las autoridades reguladoras.
8.2 Bienes entrantes

8.2.1 Comprobaciones de llegada de productos
Verifique y registre lo siguiente para todos los TTSPP entrantes:
— nombre del producto, código de artículo (identificador), concentración
y número de lote/lote;
— cantidad recibida contra pedido;
— nombre y dirección del sitio de suministro;
— examinar los contenedores en busca de manipulación, daño o
contaminación;
— examinar las fechas de caducidad; — aceptar productos con una fecha
de caducidad corta únicamente si se ha llegado a un acuerdo previo con
el proveedor; no acepte productos que hayan caducado o que estén tan
cerca de su fecha de caducidad que sea probable que esta fecha ocurra
antes de que el consumidor los use;
— demoras encontradas durante el transporte;
— estado de cualquier dispositivo registrador de temperatura y/o
indicadores de tiempo/temperatura adjuntos; y
— verificar que se han mantenido las condiciones requeridas de
almacenamiento y transporte.
8.2.2 Acciones posteriores a los controles de llegada

• Ingrese los detalles del producto, incluido el nombre/número del
producto, la concentración, los números de lote, las cantidades
recibidas, las fechas de vencimiento y el estado de aceptación en el
sistema de registro de existencias.
• Almacene los productos facturados bajo la temperatura y el régimen de
seguridad correctos inmediatamente después de su recepción.
• Poner en cuarentena productos defectuosos o potencialmente defectuosos,
productos con documentación incompleta o faltante, productos que
experimentaron variaciones de temperatura inaceptables durante el
transporte o productos sospechosos de ser falsificados. No suelte hasta que
las comprobaciones se hayan completado satisfactoriamente.
357
Todas las variaciones de temperatura inaceptables deben evaluarse para
determinar su efecto sobre el producto.
• Comunicar cualquier defecto al establecimiento suministrador o titular
de la autorización de comercialización.
• No transfiera a existencias vendibles hasta que se hayan completado
todos los procedimientos de disposición pertinentes.
Motivo : Para asegurar eso Los TTSPP entrantes son en condiciones
aceptables, registrados con precisión y correctamente almacenados y que
los envíos defectuosos y/o incorrectos sean objeto de seguimiento con el
proveedor.
8.3 Salida de mercancías (entregas externas)

8.3.1 Gestión de salida de mercancías
Implementar procedimientos de salida de mercancías para garantizar que:
• La conformidad del vehículo de transporte, incluida la conformidad con
SLA o acuerdos de garantía de calidad (QA), se verifica antes de cargar
las mercancías.
• Los productos vencidos nunca se emiten.
• No se emiten productos con fechas de caducidad cortas a menos que el
destinatario acepte que se pueden consumir antes de que se alcance la
fecha de caducidad.
• Los productos se distribuyen en estricto orden EEFO a menos que un
indicador de exposición de tiempo y temperatura basado en el producto,
como un monitor de ampolla de vacuna, demuestre que un lote debe
distribuirse antes de su pedido EEFO.
• Se registran los detalles de cualquier dispositivo de monitoreo de
temperatura empacado con las distribuciones externas.
• Los detalles de los productos salientes, incluido el nombre/número del
producto, la concentración, los números de lote, las fechas de
vencimiento y las cantidades distribuidas, se ingresan en el sistema de
registro de existencias.
8.3.2 Acciones posteriores al envío

Supervise los TTSPP después del envío para:
• rastrear productos hasta su destino previsto;
• registrar y conservar registros para garantizar el estado de llegada de las
mercancías. Un informe de entrega adecuado del transportista es una
alternativa aceptable; y
• tomar las medidas apropiadas en caso de devoluciones, retiros o quejas.
Motivo : Para garantizar que los TTSPP salientes sean en condiciones aceptables,
que las existencias a corto plazo no se acumulan en el almacén y se conservan
pruebas para demostrar que se distribuyen las cantidades correctas y se reciben en
buenas condiciones.
8.4 Procedimientos de reclamación de productos
Administre las quejas de productos de la siguiente manera:
358
• Si se descubre o se sospecha que un producto tiene un defecto en un lote
de TTSPP, coopere con la autoridad reguladora para determinar si otros
lotes están afectados y retire los productos si así lo requiere la autoridad
reguladora.
• Cuando las quejas o los defectos se refieran a un producto o a su embalaje,
notifíquelo inmediatamente al titular de la autorización de comercialización del
producto.
• Cuando surjan quejas o defectos como resultado de errores u omisiones
dentro de la organización, evaluar inmediatamente las causas y tomar
medidas correctivas para evitar que se repitan.
• Registre todas las quejas y las acciones correctivas tomadas. Monitorear
y analizar tendencias en los registros de quejas.
Motivo : Protección del público y de la reputación del proveedor
organización.
8.5 Procedimientos para productos sospechosos

8.5.1 Productos sospechosos
Implementar sistemas para identificar y gestionar productos sospechosos
encontrados en la cadena de suministro de la siguiente manera:
• Separe físicamente cualquier TTSPP sospechoso que se encuentre en la
cadena de suministro y guárdelo de forma segura hasta que se
completen las investigaciones legales.
• Etiquételos claramente como "No apto para uso" u otra frase similar;
• Notificar inmediatamente a la autoridad o autoridades reguladoras y a
cualquier otra autoridad pertinente, así como al titular de la autorización
de comercialización del producto.
• Cooperar con las autoridades reguladoras para ayudar en la investigación
del origen de los productos sospechosos e implementar las medidas
correctivas apropiadas.
• Documentar el proceso de toma de decisiones para la disposición o devolución
de TTSPP condenados o defectuosos y poner estos registros a disposición de
las autoridades pertinentes.
Motivo : Protección del público, protección de proveedores legítimos y
fabricantes y la conformidad con los requisitos reglamentarios.
8.6 Procedimientos de devolución, retirada, retirada y eliminación de

productos
8.6.1 Procedimientos de devolución
Gestione las devoluciones de productos de la siguiente manera:
• Ponga en cuarentena los TTSPP devueltos en un área adecuada con
temperatura controlada y bajo las condiciones de seguridad aplicables al
tipo de producto.
• No regrese a existencias vendibles a menos que las condiciones de
temperatura de almacenamiento y transporte después del envío desde el
sitio de distribución se hayan verificado y documentado completamente,
incluido el tramo de regreso al sitio de distribución.
359
• En su caso, obtener asesoramiento por escrito del titular de la autorización
de comercialización con respecto al manejo y/o disposición del TTSPP
devuelto.
• Si se vuelve a emitir el stock devuelto, distribúyalo en orden EEFO o de
acuerdo con el estado de exposición de cualquier dispositivo indicador
de tiempo y temperatura montado en el producto.
• Ponga en cuarentena los TTSPP devueltos que hayan estado expuestos a
temperaturas de almacenamiento y/o transporte inaceptables y
márquelos para su eliminación.
• Mantenga registros de todos los TTSPP devueltos.
Motivo : Protección del público.
8.6.2 Procedimientos de recuperación

Administre los retiros de productos de la siguiente manera:
• Llevar a cabo retiros de TTSPP urgentes y no urgentes de acuerdo con
un plan de emergencia acordado.
• Notifique a la autoridad o autoridades reguladoras locales.
• Notifique a las contrapartes reguladoras en el extranjero dónde se ha
exportado el producto.
• Notifique a todos los clientes afectados según corresponda.
• Ponga en cuarentena cualquier inventario restante de TTSPP retirados y
márquelos para una mayor investigación antes de desecharlos.
• Mantenga registros de todos los retiros de TTSPP, incluida la
reconciliación de la cantidad vendida, la cantidad devuelta, la cantidad
restante o la cantidad consumida.
Motivo : Protección del público y conformidad con las normas requisitos
8.6.3 Procedimientos de eliminación

Administre el producto en espera de la junta de inspección o eliminación
de la siguiente manera:
• Asegúrese de que los TTSPP rechazados y/o retirados del mercado no
puedan usarse, liberarse o causar contaminación a otros productos.
Almacenar separado de otros productos, de acuerdo con las
regulaciones locales, en espera de destrucción o devolución al
proveedor.
• Deseche de forma segura los productos rechazados y/o
retirados/retirados de acuerdo con las normativas locales, incluidas,
cuando corresponda, las normativas que cubran la eliminación de
medicamentos peligrosos y controlados.
• Mantener registros de eliminación.
Motivo : Protección del público y del medio ambiente.
8.7 Trazabilidad o seguimiento de existencias

Asegúrese de que los registros de existencias y distribución permitan la
trazabilidad o el seguimiento de existencias de TTSPP desde el punto de
suministro hasta el usuario final o el paciente.
360
La trazabilidad debe incluir registros de la exposición a la temperatura del
producto durante el envío y almacenamiento internos. Estos registros deben
incluir:
• para las mercancías entrantes: estado de los indicadores de envío
utilizados (si los hay), estado de los indicadores de tiempo y
temperatura basados en el producto (si los hay) y condición física de las
mercancías y hora de recepción;
• para mercancías salientes: tipo de indicadores de envío utilizados (si los
hay), estado de los indicadores de tiempo y temperatura basados en el
producto (si los hay) y condición física de las mercancías y hora de
envío.
Supervisar, registrar e investigar las discrepancias.
Motivo : Para demostrar que los TTSPP se han distribuido correctamente y
para facilitar la retirada de productos y detectar robos y fraudes.
9. Procedimientos generales y mantenimiento de

registros
9.1 Planificación de emergencias y contingencias
Hacer arreglos de contingencia para el almacenamiento seguro de TTSPP
en caso de emergencias, incluidos, entre otros, los siguientes:
— interrupciones prolongadas del suministro eléctrico;
- falla en el equipo; y
— avería del vehículo durante el transporte de TTSPP.
Preparar planes de acción para tratar con productos sujetos a excursiones
de temperatura.
Asegúrese de que el personal responsable conozca y haya ensayado las
acciones apropiadas a tomar en el caso de los escenarios de emergencia
identificados.
9.2 Registro general

9.2.1 Mantenimiento de registros
Mantenga registros completos y asegúrese de que estén dispuestos de
manera ordenada y que sean fáciles de verificar.
Los registros en papel deben ser:
— almacenados y mantenidos de manera que sean accesibles y fácilmente
recuperables;
— etiquetado, fechado y archivado para una fácil identificación;
— protegido contra el deterioro y la pérdida debido a incendios, inundaciones
u otros peligros;
— mantenerse seguro y protegido contra el acceso no autorizado; y
— firmado y fechado por personas autorizadas y no modificado sin la
debida autorización.
361
Los registros informáticos deben ser:
— archivados lógicamente para una fácil identificación y recuperación;
— mantenerse seguro y protegido contra el acceso no autorizado;
— cuando sea factible, firmado manualmente, fechado y escaneado o
electrónicamente
archivado fechado, encriptado y con check-sum; dieciséis
— realizar copias de seguridad y archivarse periódicamente en soportes
que sean independientes de los sistemas informáticos de
mantenimiento de registros. Los medios de respaldo pueden ser un
servidor seguro separado, un disco duro separado, una unidad flash u
otros medios digitales apropiados para la escala de la operación.
9.2.2 Contenido de los registros

Asegúrese de que se registren los siguientes datos de trazabilidad para
cada número de lote de TTSPP, según corresponda:
— estado del producto a la llegada;
— registros de temperatura y humedad, incluidos registros de excursiones
fuera de las condiciones de especificación de temperatura de
almacenamiento y/o tránsito indicadas en la etiqueta;
— transacciones generales de acciones de TTSPP, incluidos registros de
compra y venta;
— auditorías de drogas controladas;
— auditorías para productos con alto valor ilícito;
— auditorías de productos peligrosos;
— seguimiento de existencias;
— informes de devolución, recuperación, retirada y eliminación, cuando
corresponda;
— informes de quejas sobre productos, cuando corresponda; y
— informes de productos falsificados, cuando proceda.
Mantenga todos los registros de acuerdo con la legislación y los
reglamentos locales.
9.2.3 Revisión y retención de registros

Asegúrese de que los registros sean revisados y aprobados regularmente
por un miembro designado del equipo de gestión de calidad. Asegúrese de
que los registros estén accesibles para su revisión por parte de los usuarios
finales, la autoridad reguladora y otras partes interesadas. Conservar los
registros durante el período mínimo exigido por la legislación local, pero
no menos de tres años.
Motivo : Control de calidad interno, transparencia y control externo.
inspección por las autoridades reguladoras y otras partes interesadas.
16 Los registros electrónicos de los registradores de datos generalmente están encriptados
y protegidos por sumas de verificación. Esto garantiza el cumplimiento de FDA Título 21 CFR
Parte 11: Registros electrónicos; Firmas Electrónicas; Regla final (1997).
362
9.3 Registros de temperatura y humedad
9.3.1 Registros de temperatura
Supervise y registre las temperaturas de almacenamiento en todas las salas
de temperatura controlada, cámaras frigoríficas, cámaras frigoríficas,
refrigeradores y congeladores, de la siguiente manera:
• Verifique y registre las temperaturas al menos dos veces al día, por la
mañana y por la noche, y preferiblemente de forma continua.
• Revise los registros de temperatura mensualmente y tome medidas para
rectificar las excursiones sistemáticas.
• Archive sistemáticamente registros de temperatura para cada entorno de
almacenamiento o pieza de equipo para garantizar la trazabilidad.
Mantener registros durante al menos un año después del final de la vida
útil del material o producto almacenado, o durante el tiempo que exija la
9.3.2 Registros de humedad

Al almacenar productos que se ven afectados negativamente por una
humedad relativa alta (consulte la cláusula 4.5.3), controle y registre los
niveles de humedad en todas las habitaciones con temperatura controlada
de la siguiente manera:
• Registre la humedad al menos dos veces cada 24 horas o preferiblemente
de forma continua.
• Verifique los registros de humedad diariamente.
• Revise los registros de humedad mensualmente y tome medidas para
corregir las excursiones sistemáticas.
• Archive sistemáticamente los registros de humedad de cada habitación
con temperatura controlada para garantizar la trazabilidad. Mantener
registros durante al menos un año después del final de la vida útil del
material o producto almacenado, o durante el tiempo que exija la
Motivo : Garantía de calidad interna y disponibilidad de registros para su
revisión por las autoridades reguladoras y otras partes interesadas.
10. Gestión ambiental

• ISO 14001: 2004. Sistemas de gestión ambiental — Requisitos con
orientación para su uso.
• El Protocolo de Montreal sobre Sustancias que Agotan la Capa de
Ozono. PNUMA, 2000.
10.2 Gestión ambiental de equipos de refrigeración

Asegúrese de que todos los equipos de refrigeración nuevos para
almacenamiento y transporte a temperatura controlada estén especificados
para:
363
• usar refrigerantes que cumplan con el Protocolo de Montreal;
• minimizar o eliminar el uso de refrigerantes con alto potencial de
calentamiento global (GWP); y
• minimizar las emisiones de CO 2 durante el funcionamiento.
Seleccione el equipo para minimizar el impacto ambiental de por vida y
emplee las mejores prácticas para eliminar las fugas de refrigerante al medio
ambiente durante la instalación, el mantenimiento y el desmantelamiento del
equipo de refrigeración.
Motivo : Conforme con protocolos y acuerdos internacionales sobre el
clima el cambio y la protección del medio ambiente.

• ICH, 2005: Directriz Tripartita Armonizada de la ICH: Riesgo de
calidad gestión Q9
• Norma ISO 9000:2005. Sistemas de gestión de la calidad —
Fundamentos y vocabulario
• Norma ISO 9001:2008. Sistemas de gestión de la calidad — Requisitos
• Norma ISO 9004:2000. Sistemas de gestión de la calidad — Directrices
para mejoras de rendimiento
• Norma ISO 10005:2005. Sistemas de gestión de la calidad —
Directrices para la calidad planes
• Norma ISO 19011:2002. Directrices para la gestión de la calidad y/o
ambiental auditoria de sistemas
11.2 Estructura organizativa

Establecer, documentar y mantener una estructura organizativa para las
operaciones de almacenamiento, envío y distribución de TTSPP que
identifique claramente todas las responsabilidades de gestión clave y el
personal responsable.
Motivo : Gestión de la calidad.
11.3 Sistemas de calidad

11.3.1 Sistema de calidad
Establecer, documentar y mantener un sistema de calidad para la gestión
de
TTSPP que incluyen, según corresponda, lo siguiente:
— sistema(s) de calidad estándar y procedimientos de auditoría asociados;
— procedimientos y especificaciones escritos;
— programa de almacenamiento, retención y destrucción de registros;
- gestión de riesgos;
364
— programa de calibración;
— programa de estabilidad;
— programa de cualificación y validación;
— programa de investigación de desviación y causa raíz;
— procedimientos de acción correctiva y preventiva (CAPA);
- programa de entrenamiento;
— evaluación periódica del proceso a temperatura controlada;
— programa de control de cambios;
— programa de mantenimiento;
— controles de gestión;
— políticas de devolución y retirada/retiro de productos, incluidas
retiradas de emergencia;
— políticas de quejas sobre productos;
— programa de destrucción de materiales;
— almacén y programa de almacenamiento;
— programa de envío y distribución;
— sistemas de notificación para agencias reguladoras; juntas de salud y
ministerios de salud; y
— programa de autoinspección y mejora continua de la calidad.
Llevar a cabo revisiones anuales del sistema de gestión de la calidad para
garantizar que siga siendo adecuado, pertinente y eficaz.
Motivo : Seguro de calidad.
11.3.2 Autoinspecciones
Llevar a cabo autoinspecciones periódicas para garantizar el cumplimiento
continuo de los estándares de gestión de calidad GSP y GDP; registrar los
resultados, dar seguimiento con las acciones correctivas necesarias para
rectificar las áreas de incumplimiento y documentar los cambios
realizados.
11.3.3 Contratistas sujetos a acuerdos de nivel de servicio

Asegurar que todo contratista con el que exista un SLA proporcione
evidencia periódica del cumplimiento de los estándares GSP y/o GDP
incorporados en el SLA.
Motivo : Para demostrar el cumplimiento de la gestión de calidad aplicable
estándares
11.4 Gestión de documentos y procedimientos operativos estándar

Desarrolle y mantenga SOP que cubran el almacenamiento correcto, el envío interno y
la distribución externa de TTSPP, incluidos, entre otros, los siguientes temas:
365
— seguridad, incluida la gestión de TTSPP controlados y peligrosos;
— manejo seguro de TTSPP;
— vigilancia de la temperatura;
— calibración de dispositivos de control de temperatura y humedad y
sistemas de alarma;
— procedimientos de calificación y validación, incluido el mapeo de
temperatura;
— mantenimiento de equipos de temperatura controlada;
— limpieza de instalaciones y control de plagas;
— mantenimiento de las instalaciones;
— procedimientos y registros de llegada (recepción) de productos;
— almacenamiento de existencias y procedimientos de depósito
(almacenamiento, reposición, cumplimiento de pedidos, embalaje);
— procedimientos y registros de control de existencias;
— procedimientos y registros de distribución;
— gestión de excursiones de temperatura;
— procedimientos y registros de devolución y recuperación/retiro de
productos;
— procedimientos y registros de quejas de productos;
— eliminación segura de productos y registros dañados, vencidos y en
cuarentena que ya no son necesarios;
— embalaje a temperatura controlada y calificación de ruta;
— funcionamiento del vehículo con control de temperatura, incluida la
gestión de cierres y precintos de seguridad;
— procedimientos de respuesta a emergencias; y
- gestión ambiental.
Asegúrese de que todos los documentos sean claros e inequívocos y que
los procedimientos de control de cambio de documentos estén en su lugar
como se especifica en la cláusula 11.5.
Motivo : Gestión de la calidad y formación del personal.

Asegúrese de que todos los manuales de calidad, SOP y documentos
similares:
— autorizado por una persona apropiada;
— registrado en un registro de documentos;
— revisados periódicamente y actualizados, con todos los cambios
registrados y autorizados;
— versión controlada;
— emitido a todo el personal pertinente; y
— retirado cuando sea reemplazado.
Retirar los documentos reemplazados y conservar las copias de registro
para los archivos de historial de documentos y durante los períodos
mínimos requeridos por las autoridades reguladoras y con fines de deber
de diligencia.
Motivo : Práctica de gestión de buena calidad.
366
12. Personal/formación
12.1 Entrenamiento
12.1.1 Formación general

Brindar capacitación periódica y sistemática a todo el personal pertinente
responsable de las áreas de almacenamiento, carga y descarga utilizadas
para TTSPP no peligrosos, que abarque lo siguiente:
— legislación y reglamentos farmacéuticos aplicables;
— SOP y cuestiones de seguridad; y
— respuesta a emergencias.
Asegúrese de que cada empleado comprenda sus responsabilidades
específicas. Proporcionar una formación similar a los conductores que se
encarguen del transporte de estas sustancias. Mantenga registros de
capacitación individuales para demostrar el cumplimiento y evalúe
periódicamente la eficacia de los programas de capacitación.
Motivo : Asegurar que todo el personal relevante sea competente para
llevar a cabo sus obligaciones.
12.1.2 Formación especializada

Además de la capacitación descrita en la cláusula 12.1.1, proporcione
capacitación adicional regular y sistemática para el personal relevante
responsable del almacenamiento, carga y descarga de TTSPP controlados
o peligrosos. La capacitación debe cubrir lo siguiente:
— legislación y reglamentos aplicables;
— riesgos de seguridad y protección; y
— respuesta a emergencias.
Asegúrese de que cada empleado comprenda sus responsabilidades

específicas. Mantener registros de capacitación para demostrar el
cumplimiento y realizar controles de efectividad en la capacitación.
Proporcionar una formación similar a los conductores que se encarguen
del transporte de estas sustanciase.
Motivo : Asegurar que todo el personal relevante sea competente para

manejar TTSPP controlados o peligrosos.
Referencias clave
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Infancia/Programa de las Naciones Unidas para el Desarrollo/Fondo de
Población de las Naciones Unidas/Banco Mundial
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Organización Mundial de la Salud, 2004 (OMS Serie Informes Técnicos, No.
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1999.
Comisión Económica para Europa de las Naciones Unidas. Manual ATP.
2008.
Membresía del grupo de trabajo

Nombre Organización Categoría País
Enrique Ames Sensitech Temperatura Estados Unidos
supervisión de América
Claudio Ammann Topobjetivo Fabricante Suiza
Erik van Asselt PCCIG PDA PDA Países Bajos (los)
Sistemas de salud de
antonio battersby Logística de Amazon Consultor Reino Unido
de Gran Bretaña y
Irlanda del Norte
Rafik Bishara PCCIG PDA PDA Estados Unidos
de América
ricardo marrón TGA Regulador Australia
linda carducci Johnson y Johnson IFPMA Estados Unidos
de América
gerald cavalier cemafroide IIR Francia
Isabelle Clamou EFPIA IFPMA Bélgica
Michael Eakins USP Regulador Estados Unidos
de América
chris t forrest Astra Zenca IFPMA Reino Unido
de Gran Bretaña y
Irlanda del Norte
Juliman Fuad biofarma Fabricante Indonesia
andreas giger berlinesa Temperatura Suiza
supervisión
André Haeusermann Novartis Pharma IFPMA Suiza
Rodney L. Horder abad IFPMA Reino Unido
de Gran Bretaña y
Irlanda del Norte
370
Laila Jarrar Alimentos y Drogas Regulador Jordán
Administración
ryoko krause IFPMA IFPMA Suiza
Santosh Kutty CDL Kasauli Regulador India
gilles labranque Sofrigam IIR Francia
Refrigeración
Adrien Lehideux Paquete frío pasiva Francia
zhang lei Grupo Nacional Biotec DCVMN China
(Instituto de Chengdú)
eric lindquist Organización
Soluciones de
entropía Categoría
Refrigeración pasiva País: Estados Unidos
de América
Kare Lindroos Huure Refrigeración activa Finlandia
Gianluca Minestrini Hoffmann-La Roche IFPMA Suiza
Ali Musa Muhaidat Vacuna y Sueros Ministerio de Salud Jordán
Departamento
fernand muller Dometic Refrigeración activa luxemburgo
Kevin O›Donnell IATA IATA Estados Unidos
de América
Giralomo Panozzo ITC/CNR IIR Italia
Stefanie Pluschkell Pfizer IFPMA Estados Unidos
de América
Productos biológicos
Fabián De Paoli GSK IFPMA Bélgica
cristiane frances Bio-Manguinhos DCVMN Brasil
Pereira
thadeus prusik Tiempo Temporal Temperatura Estados Unidos
supervisión de América
eric ramdonck IATA IATA Canadá
joanie robertson SENDERO SENDERO Estados Unidos
de América
Isabel Rojas CIGB/Cuba DCVMN Cuba
Wolfram Schlimme Crucell IFPMA Suiza
Inder Jit Sharma instituto de suero DCVMN India
de la India Ltd
Sara Skuce Salud Canadá Regulador Canadá
Engko Sosialine Agencia Nacional de Regulador Indonesia
Control de Drogas y
Alimentos
Juan Taylor MHRA Regulador Reino Unido
de Gran Bretaña y
Irlanda del Norte
371
Departamento
Mahbuba biológico Regulador Irán (Islámica
Vladakhani farmacéutica y Republica de)
estupefacientes
Lisette Vromans Merck IFPMA Países Bajos (los)
Secretaría de Desempeño, Calidad y Seguridad de la Organización Mundial de la Salud

andres garnett Autor — Líder de grupo Consultor Reino Unido
de gran bretaña
y norte
Irlanda
Ümit Karto_lu Salud Familiar y Comunitaria/ QUIÉN Suiza
Calidad, Seguridad y Normas-
Silla
Denis Maire Salud Familiar y Comunitaria/ QUIÉN Suiza
Calidad, Seguridad y Normas
Organización Mundial de la Salud

Lahouari Belgharbi Salud Familiar y Comunitaria/ QUIÉN Suiza
ivana knezevic Salud Familiar y Comunitaria/ QUIÉN Suiza
Sabine Kopp Sistemas y Servicios de Salud/ QUIÉN Suiza
Medicamentos Esenciales y
Políticas Farmacéuticas/Calidad
Garantía y Seguridad:
Medicamentos
372
Anexo 10
Procedimiento de precalificación de productos
farmacéuticos
1. Introducción
2. Glosario
3. Finalidad y principios
4. Pasos del procedimiento
5. Invitación a manifestaciones de interés
6. Datos e información a presentar
7. Cribado de expedientes presentados
8. Evaluación de expedientes
9. Inspección del sitio
10. Informe y comunicación de los resultados de la evaluación
11. Resultado del procedimiento de precalificación
12. Mantenimiento del estatus de precalificación
13. Recuperación de costos
14. Compromiso de confidencialidad
15. Conflicto de intereses
Apéndice 1
Diagrama de flujo de la precalificación de productos farmacéuticos de la OMS
Apéndice 2
Características del producto farmacéutico precalificado que se
pondrá a disposición del público en el sitio web de la OMS
373
1. Introducción
La Organización Mundial de la Salud (OMS) asesora a los organismos de
las Naciones Unidas sobre la aceptabilidad, en principio, de productos
farmacéuticos para la adquisición por dichos organismos.
Esta actividad de la OMS tiene como objetivo facilitar el acceso a
medicamentos esenciales prioritarios que cumplan con las normas y
estándares de calidad aceptable recomendados por la OMS. La OMS lleva
a cabo una evaluación exhaustiva de la calidad de los productos
farmacéuticos, basada en la información presentada por los fabricantes de
dichos productos u otros solicitantes, y en una inspección de las
instalaciones de fabricación y los sitios clínicos correspondientes. Esto se
hace a través de un procedimiento estandarizado que se basa en los
estándares de calidad recomendados por la OMS. La calidad de los
productos farmacéuticos es obviamente crucial para la seguridad y
eficacia de dichos productos.
Los productos farmacéuticos que cumplen los estándares de calidad
recomendados por la OMS se incluyen en la lista de medicamentos, tal
como se fabrican en los sitios de fabricación especificados, que se
consideran aceptables, en principio, para la adquisición por parte de los
organismos de las Naciones Unidas. La lista de productos farmacéuticos
precalificados está destinada principalmente a los organismos de las
Naciones Unidas, incluido el Programa Conjunto de las Naciones Unidas
sobre el VIH/SIDA (ONUSIDA), el Fondo de las Naciones Unidas para la
Infancia (UNICEF) y el Fondo de Población de las Naciones Unidas
(UNFPA), para orientar sus adquisiciones. decisiones Sin embargo, la
creciente lista de productos farmacéuticos que cumplen con los estándares
recomendados por la OMS también puede ser de interés para otras
organizaciones y países que deseen participar en la adquisición a granel de
La inclusión en la lista no implica ninguna aprobación por parte de la
OMS de los productos farmacéuticos y los sitios de fabricación en
cuestión (que es prerrogativa exclusiva de las autoridades nacionales).
Además, la inclusión en la lista no constituye un respaldo o garantía por
parte de la OMS de la idoneidad de ningún producto para un propósito
particular, incluida su seguridad y/o eficacia en el tratamiento de
enfermedades específicas.
2. Glosario
Las definiciones dadas a continuación se aplican a los términos utilizados
en este procedimiento. Pueden tener diferentes significados en otros
contextos.

Una sustancia utilizada en un producto farmacéutico terminado (FPP),
destinada a proporcionar actividad farmacológica o de otra manera tener
un efecto directo en el diagnóstico, cura, mitigación, tratamiento o
prevención de enfermedades, o para tener
374
efecto directo en restaurar, corregir o modificar funciones fisiológicas en
los seres humanos.
solicitante
La persona o entidad que, antes de la fecha límite mencionada en la
invitación, presente una expresión de interés (EOI) para participar en este
procedimiento con respecto a los productos enumerados en la invitación,
junto con la documentación requerida sobre dichos productos. ).
organización de investigación por contrato (CRO)

Una organización (comercial, académica u otra) a la que un solicitante
puede haber transferido algunas de sus tareas y obligaciones en relación
con la realización de estudios clínicos con el producto presentado a la
OMS para su evaluación según el procedimiento actual.

Una forma de dosificación terminada de un producto farmacéutico, que ha pasado
por todas las etapas de fabricación, incluido el envasado en su envase final y el
etiquetado.
invitación para expresiones de interés (EOI) o invitación

Invitación en la que se invita a las partes interesadas (p. ej., fabricantes u
otros solicitantes) a presentar una expresión de interés (EOI) a la OMS
antes de un plazo específico con el fin de participar en el procedimiento de
precalificación de la OMS con respecto a los productos enumerados en la
invitación. Dicha EOI debe ir acompañada de la documentación requerida
sobre los productos en cuestión.
fabricante
Una empresa que produce, envasa, reenvasa, etiqueta y/o reetiqueta
Cualquier sustancia o combinación de sustancias comercializadas o
fabricadas para ser comercializadas para tratar o prevenir enfermedades en
seres humanos, o con el fin de realizar un diagnóstico médico en seres
humanos, o restaurar, corregir o modificar funciones fisiológicas en seres
humanos.
precalificación
Procedimiento estandarizado de evaluación de la calidad de la OMS para
evaluar la aceptabilidad, en principio, de los productos farmacéuticos para
su compra por parte de los organismos de las Naciones Unidas. Las
agencias que utilizan la información resultante del procedimiento de
precalificación deben realizar pasos adicionales de calificación antes de la
compra, como garantizar la estabilidad financiera y la posición del
proveedor, la capacidad de suministrar las cantidades requeridas, la
seguridad de la cadena de suministro, el control de calidad previo al envío
y otros aspectos relacionados.
375
autoridad reguladora estricta (SRA)
A los efectos de este procedimiento, una autoridad reguladora estricta (SRA)
es:
— la autoridad reguladora de medicamentos en un país que es: (a) miembro de la
Conferencia Internacional sobre Armonización (ICH) (Unión Europea (UE)
Japón y los Estados Unidos de América); o (b) un observador de la ICH,
siendo la Asociación Europea de Libre Comercio (EFTA) representada por
SwissMedic y Health Canada (según se actualice ocasionalmente); o (c) una
autoridad reguladora asociada con un miembro de la ICH a través de un
acuerdo de reconocimiento mutuo legalmente vinculante que incluye a
Australia, Islandia, Liechtenstein y Noruega (según se actualice
ocasionalmente); y
— solo en relación con las inspecciones de buenas prácticas de
fabricación (GMP): una autoridad reguladora de medicamentos que sea
miembro del Esquema de Cooperación de Inspección Farmacéutica
(PIC/S) como se especifica en http://www. picscheme.org.
3. Finalidad y principios
El propósito de este procedimiento de la OMS es evaluar si ciertos
productos farmacéuticos (considerados por la OMS como vitales para la
prevención y el tratamiento del virus de inmunodeficiencia
humana/síndrome de inmunodeficiencia adquirida (VIH/SIDA),
tuberculosis, malaria y otras enfermedades, o para la salud reproductiva)
cumplen con los requisitos recomendados por la OMS y se fabrican de
acuerdo con las buenas prácticas de fabricación actuales (en lo sucesivo,
GMP).
Este procedimiento establecido por la OMS se basa en los siguientes
principios:
— los medicamentos elegibles para la precalificación se enumeran en las
invitaciones para EOI publicadas en el sitio web de la OMS
(http://who.int/prequal/info_applicants/info_for_applicants_EOIs.htm);
— una comprensión general de las actividades de producción y control de
calidad del fabricante;
— evaluación de los datos del producto farmacéutico y de la información
sobre seguridad, eficacia y calidad presentada por el fabricante,
incluidos los datos y resultados de la formulación, la fabricación y las
pruebas del producto;
— inspección de los sitios de fabricación de productos farmacéuticos
terminados (FPP) e ingredientes farmacéuticos activos (API) para
verificar el cumplimiento de las BPF;
— inspección de unidades de pruebas clínicas u organizaciones de
investigación por contrato (CRO) que realizan ensayos clínicos para
verificar el cumplimiento de las buenas prácticas clínicas actuales (en
adelante, BPC) y las buenas prácticas de laboratorio actuales (en
adelante, BPL);
— confianza en la información proporcionada por las estrictas autoridades
reguladoras de medicamentos nacionales;
376
— muestreo y análisis aleatorios de los productos farmacéuticos
suministrados;
— manejo de quejas y retiros informados a la OMS; y
— seguimiento de quejas de agencias y países.
La OMS puede colaborar con las autoridades reguladoras nacionales de
medicamentos (NMRA) en relación con las evaluaciones e inspecciones
de expedientes. Sujeto a los términos de la sección 4 a continuación, la
precalificación de un producto también puede basarse en la aprobación de
una autoridad reguladora estricta (SRA).
La OMS recomienda que los solicitantes que expresen interés en participar en
el procedimiento de precalificación informen de su intención a las NMRA del
país de fabricación y les soliciten que colaboren con la OMS en el proceso de
evaluación de la calidad. Se recomienda que los solicitantes proporcionen a
las NMRA la autorización necesaria para discutir los archivos de productos
relevantes con los representantes de la OMS durante la evaluación del
expediente y las inspecciones del sitio (sujeto a las disposiciones de
confidencialidad apropiadas, si es necesario).

La OMS lleva a cabo una evaluación exhaustiva de la calidad de los
productos farmacéuticos, sobre la base de la información presentada por los
solicitantes, y la inspección de los centros clínicos y de fabricación
pertinentes. (En el Apéndice 1 se proporciona un diagrama de flujo que
muestra el proceso de precalificación).
A intervalos regulares, y también teniendo en cuenta los aportes
pertinentes recibidos de los organismos pertinentes de las Naciones
Unidas, la OMS publicará una invitación a las partes interesadas,
solicitándoles que participen voluntariamente en este procedimiento con
respecto a los productos mencionados en la invitación.
Al enviar una EOI, el solicitante se compromete a compartir información
con la OMS sobre todos los aspectos relevantes de la fabricación y el
control de los productos especificados junto con los cambios realizados
y/o planificados. Los solicitantes interesados proporcionan la información
necesaria a la OMS mediante la presentación de un expediente del
producto en el formato prescrito, y otra información que se solicite.
El procedimiento incluirá normalmente:
— evaluación de los expedientes de los productos, que deben incluir datos
e información sobre los productos tal como se especifica en las
directrices para la presentación, disponibles en el sitio web de la OMS
(http://apps.who.int/prequal/);
— inspección de los sitios de fabricación de FPP e ingredientes
farmacéuticos activos (API), para evaluar el cumplimiento de las BPF;
— inspección de los sitios clínicos (si corresponde), para evaluar el
cumplimiento de las BPC y las BPL, según corresponda.
Si la evaluación anterior demuestra que un producto y sus sitios de
fabricación (y clínica) correspondientes cumplen con los estándares
recomendados por la OMS,
377
el producto se incluirá en la lista de productos farmacéuticos que se
consideran aceptables, en principio, para la adquisición por parte de los
organismos de las Naciones Unidas.
La OMS se reserva el derecho de terminar la evaluación de un producto
específico si el solicitante no puede proporcionar la información requerida
y/o no puede implementar ninguna acción correctiva que la OMS pueda
requerir dentro de un período de tiempo específico, o cuando la
información proporcionada es inadecuado para completar este
procedimiento.
La OMS reconoce la evaluación de productos relevantes por SRA que aplican
estándares de calidad equivalentes a los recomendados por la OMS. Siempre
que la NMRA esté dispuesta a compartir cierta información con la OMS sobre
los productos en cuestión, la OMS considerará la inclusión de dichos
productos en la lista de productos precalificados por la OMS. Lo hará a
medida que la información sobre dichos productos esté disponible para la
OMS y cuando los titulares de la aprobación reglamentaria de dichos
productos expresen su interés en que estos productos sean precalificados por
la OMS. Estos productos se agregarán a la lista de productos precalificados
por la OMS, sobre la base de la evaluación científica y las inspecciones
realizadas por la autoridad reguladora correspondiente, y el intercambio de
información pertinente entre la autoridad reguladora y la OMS.
Es posible que no se requiera una inspección de un fabricante o CRO si:
1. Ha habido una inspección por parte de una SRA; y
2. La inspección se realizó dentro de los últimos tres años; y
3. La información sobre la inspección (incluido el informe de inspección
y las respuestas a cualquier deficiencia) está disponible para su
revisión por parte de la OMS; y
4. Con base en esta y otra información disponible, se determina 1 que los
sitios en cuestión cumplen con los estándares aplicables recomendados
por la OMS.
Con miras a coordinar las actividades de inspección, evitar la duplicación y
promover el intercambio de información sin perjuicio de la protección de
cualquier información confidencial o patentada de los solicitantes y fabricantes de
conformidad con los términos de este procedimiento, la OMS puede divulgar
información relacionada con la inspección a las autoridades reguladoras de
Estados miembros de la OMS, así como a las autoridades reguladoras que son
miembros del PIC/S.
5. Invitación a manifestaciones de interés

La OMS considera que los productos farmacéuticos enumerados en una
invitación para EOI son vitales para el tratamiento y la prevención efectivos
de la
1 Teniendo en cuenta cualquier riesgo específico conocido asociado con el producto o productos, los
resultados de inspecciones previas realizadas por la OMS o una SRA, cualquier queja (si se conoce),
el alcance y detalle del informe de inspección, el número y tipo de cualquier deficiencia de GMP
informada, la exhaustividad de la respuesta del fabricante y los plazos para la implementación de la(s)
acción(es) correctiva(s).
378
enfermedades específicas (incluido el VIH/SIDA, la malaria y la
tuberculosis) o para la salud reproductiva. Estos productos normalmente
se incluyen en la Lista Modelo de Medicamentos Esenciales de la OMS o
en las directrices y recomendaciones de tratamiento pertinentes de la OMS
(o en ambas).
Los productos incluidos en la Lista Modelo de Medicamentos Esenciales de la
OMS son aquellos que satisfacen las necesidades prioritarias de atención de la
salud de una población. Se seleccionan, entre otros criterios, sobre la base de la
prevalencia de la enfermedad, la evidencia sobre la eficacia y la seguridad y el
análisis de rentabilidad comparativa. Los productos incluidos en las pautas de
tratamiento de la OMS se seleccionan sobre la base de una evaluación de la
evidencia de beneficios, riesgos, costos y adecuación para su uso en una variedad
de situaciones, teniendo en cuenta las necesidades de poblaciones especiales y los
valores y preferencias de los grupos ( profesional y paciente) utilizándolos.
Cada invitación será abierta y transparente, e invitará a todas las partes

relevantes a presentar una EOI para los productos farmacéuticos
enumerados. Dicha invitación normalmente se publicará en el sitio web de
la OMS y posiblemente también a través de otros medios, como la prensa
internacional.
En situaciones de gran preocupación para la salud pública según lo
determine la OMS, la Organización también puede invitar directamente a
las partes pertinentes a presentar expedientes de productos específicos
para su evaluación por la OMS según este procedimiento sin publicar una
invitación para EOI.
6. Datos e información a presentar

Se espera que las partes interesadas presenten la documentación sobre los
productos farmacéuticos tal como se solicita en la invitación para las EOI. Los
solicitantes deben enviar sus expedientes de productos con la información
requerida al punto focal de la OMS, antes de la fecha límite especificada en la
invitación. La orientación y las instrucciones desarrolladas para la presentación de
los expedientes están disponibles en el sitio web de la OMS.
Normalmente, los solicitantes que participan en el esquema de precalificación

de productos farmacéuticos de la OMS son los fabricantes de los FPP, tal
como se especifica en las invitaciones para las EOI. En el caso de que un
solicitante no sea el fabricante del FPP, se debe presentar toda la
documentación pertinente, incluida (pero no limitada a) la documentación de
fabricación por contrato, que demuestre que el solicitante tiene el control total
del proceso de fabricación y el control de calidad. de, los productos sometidos
a precalificación.
Al enviar una EOI para la evaluación del producto, el solicitante debe
enviar lo siguiente al punto focal de la OMS:
— una carta de presentación, expresando interés en participar en el
procedimiento de precalificación de la OMS y confirmando que la
información presentada en el expediente del producto es completa y
correcta;
379
— un expediente del producto, en el formato especificado en los
documentos de orientación de la OMS sobre la presentación de datos e
información sobre el producto;
— muestras de productos, para permitir el examen visual y el análisis
químico y farmacéutico;
— un archivo maestro del sitio (SMF) para cada sitio de fabricación
enumerado en el expediente del producto, en el formato especificado
en los documentos de orientación de la OMS para presentar un SMF; y
— un archivo maestro de organización de investigación por contrato
(CROMF) para cada centro clínico enumerado en el expediente, en el
formato especificado en los documentos de orientación de la OMS para
presentar un CROMF.
Toda la documentación debe presentarse en inglés.
A los efectos de este procedimiento, se aplican diferentes requisitos de
documentación a presentar a las siguientes categorías de productos:
— FPP de fuentes múltiples (genéricos) que evaluará la OMS;
— FPP innovadores aprobados por SRA; y
— FPP de múltiples fuentes (genéricos) aprobados por SRA.
Los requisitos de documentación para cada una de las categorías
anteriores se pueden encontrar en el sitio web de la OMS en:
http://who.int/prequal/info_applicants/info_for_applicants_guidelines.htm.
Estos requisitos pueden ser revisados de vez en cuando.
Los productos genéricos de múltiples fuentes deben demostrar, ya sea directa
o indirectamente, que son terapéuticamente equivalentes al producto de
comparación si se van a considerar intercambiables. La OMS mantendrá y
hará pública la lista de productos de comparación para este fin. El sitio web
de la OMS brinda orientación sobre la evidencia necesaria para que un
producto se considere equivalente sin la necesidad de estudios de equivalencia
in vivo (es decir, aplicación de bioexención).
Si cualquiera de las partes lo considera necesario o deseable, y antes de
que comience el proceso de evaluación real, se puede llevar a cabo una
discusión entre el fabricante y la OMS. Esta reunión debe programarse lo
antes posible con una agenda predefinida para abordar las preguntas
enviadas con anticipación a la OMS por el fabricante.
7. Cribado de expedientes presentados

Cada expediente de producto presentado por un solicitante se examinará
para verificar que esté completo antes de ser evaluado. No se aceptarán
para evaluación los expedientes presentados para productos que no estén
incluidos en una invitación para EOI o que no hayan sido invitados por la
OMS.
De manera similar, la OMS no considerará los expedientes que estén
incompletos. Se informará al solicitante de que se ha recibido un
expediente incompleto
380
y se le pedirá que complete el expediente dentro de un período de tiempo
específico. En caso de incumplimiento, el expediente puede rechazarse
por estar incompleto y devolverse al solicitante. La OMS conservará los
expedientes que se consideren completos como resultado de la selección
para su evaluación.
Después de la selección, si el expediente es aceptado para su evaluación,
se informará al solicitante de ello, incluyendo el número de referencia del
expediente, por carta. Esta carta servirá como un acuerdo entre la OMS y
el solicitante para la participación en la precalificación y un compromiso
de cumplir con las disposiciones del procedimiento de precalificación.
8. Evaluación de expedientes
La información sobre el producto presentada en los expedientes será
evaluada por equipos de expertos (asesores) designados por la OMS. Los
evaluadores involucrados en la evaluación de expedientes deben tener las
calificaciones y experiencia pertinentes en los campos de desarrollo
farmacéutico, evaluación de calidad de productos farmacéuticos, garantía
de calidad, biofarmacéutica y otros campos relevantes. Los evaluadores
serán designados de acuerdo con un procedimiento operativo estándar
(SOP) establecido por la OMS. Los evaluadores deben ser
preferentemente de las NMRA y actuarán como asesores temporales de la
OMS. Los evaluadores deben cumplir con las normas de confidencialidad
y conflicto de intereses de la OMS, tal como se establece en las secciones
pertinentes de este procedimiento.
La evaluación de los expedientes de productos se realizará de acuerdo con
los SOP establecidos por la OMS para tal fin, a fin de garantizar la
uniformidad en la evaluación y la puntualidad de las actividades de
evaluación. Si es necesario, la OMS puede brindar capacitación a estos
expertos.
Tras la valoración de cada parte del expediente, se entregará un informe al
solicitante. Se espera que los solicitantes envíen respuestas a los
comentarios y cualquier información adicional que se solicite lo antes
posible. En el plazo de un mes, el solicitante deberá informar a la OMS
del plazo estimado necesario para atender y responder a todas las
consultas. El procedimiento generalmente se suspende (es decir, la OMS
no emprenderá ninguna otra acción) hasta que la OMS reciba todas las
respuestas requeridas y cualquier información adicional.
Cada solicitante puede solicitar una audiencia o reunión con los expertos
de la OMS involucrados en la evaluación del expediente de este solicitante
para aclarar las cuestiones identificadas por los expertos de la OMS. La
OMS puede brindar asistencia técnica a los solicitantes con respecto a la
información adecuada del producto que se debe presentar, así como los
requisitos de producción y control.
381
9. Inspección del sitio
La OMS planificará y coordinará, de conformidad con los SOP
establecidos por la OMS y sobre la base de los principios de gestión de
riesgos de calidad (QRM), la realización de inspecciones de los sitios de
fabricación de los API y los FPP, y de las instalaciones clínicas. unidades
de prueba o CRO.
Los siguientes factores se tendrán en cuenta al planificar las inspecciones:
— los resultados de inspecciones previas realizadas por la OMS o una

SRA, y el historial de cumplimiento de la empresa o instalación con
GMP, GCP y/o GLP, según corresponda;
— el resultado de la evaluación de los datos presentados a la OMS;
— complejidad del sitio, los procesos y el producto;
— número e importancia de los defectos de calidad conocidos (p. ej.,
quejas, retiradas);
— cambios importantes en, por ejemplo, edificios, equipos, procesos,
personal clave;
— experiencia en el sitio con la fabricación y prueba de un producto; y
— resultados de las pruebas de los laboratorios oficiales de control.
Las inspecciones de los sitios de fabricación se llevan a cabo para evaluar
el cumplimiento de las BPF según lo recomendado por la OMS e incluyen
la verificación de datos. Los SMF presentados por el solicitante se
revisarán antes de realizar una inspección.
Las inspecciones de las unidades de pruebas clínicas o CRO se llevan a
cabo para evaluar el cumplimiento de las BPC y las BPL, y para realizar la
verificación de datos.
Las normas y estándares de la OMS aplicables a las inspecciones de API y
FPP, y de unidades de pruebas clínicas o CRO, se pueden encontrar en el sitio
web de la OMS en
http://who.int/prequal/assessment_inspect/info_inspection.htm#2. Estos
requisitos pueden ser revisados de vez en cuando.
Las inspecciones serán realizadas por un equipo de inspectores que

generalmente incluye expertos designados por la OMS, preferiblemente de
las inspecciones de la NMRA, que actuarán como asesores temporales de
la OMS. Los inspectores deben tener las calificaciones y experiencia
pertinentes para realizar tales inspecciones, ser competentes en áreas tales
como producción y control de calidad de productos farmacéuticos, y tener
la experiencia adecuada en GMP y GCP o GLP. Los inspectores deben
cumplir con las normas de confidencialidad y conflicto de intereses de la
OMS, tal como se establece en las secciones pertinentes de este
procedimiento. Si es necesario, la OMS puede brindar capacitación a estos
expertos.
Un miembro del personal de la OMS coordinará el equipo y normalmente
dirigirá el equipo de inspección. Cada equipo realizará las inspecciones e
informará sus hallazgos a la OMS de acuerdo con los SOP establecidos
por la OMS para ese fin a fin de garantizar un enfoque estándar
armonizado. Un representante
382
Normalmente se espera que un miembro de la NMRA del país de
fabricación acompañe al equipo a las instalaciones de fabricación y prueba
para evaluar el cumplimiento de GMP y GCP o GLP.
De acuerdo con los SOP establecidos por la OMS y basados en los principios
QRM, se puede omitir una inspección in situ por parte de un equipo de
inspección de la OMS siempre que se determine que el sitio en cuestión
cumple con los estándares aplicables recomendados por la OMS luego de una
revisión documental de los informes de inspección solicitados. , la(s)
respuesta(s) del fabricante a la inspección pertinente que describe las acciones
correctivas a cualquier deficiencia identificada en los informes de inspección
y un informe de revisión de la calidad del producto aceptable para el(los)
producto(s) identificado(s).
10. Informe y comunicación de los resultados

de la evaluación
Cada equipo de evaluación e inspección finalizará sus informes de
acuerdo con el SOP y el formato establecidos por la OMS, describiendo
los hallazgos e incluyendo recomendaciones para el solicitante,
fabricante(s) y/o CRO cuando corresponda.
Los resultados de la evaluación del expediente, incluidas, entre otras, las
deficiencias de la documentación y los datos presentados, se comunicarán
por escrito al solicitante solicitando la presentación de los datos y la
información faltantes, según corresponda.
El informe de inspección se comunicará al fabricante o al CRO, según
corresponda. Con el acuerdo por escrito del fabricante o CRO, también se
puede proporcionar una copia del informe de inspección al solicitante (si no
es el fabricante o CRO). Si se requiere información adicional, o si el
fabricante o la CRO deben tomar medidas correctivas, la OMS pospondrá su
decisión sobre la aceptabilidad de los sitios en cuestión hasta que se haya
evaluado dicha información o se haya tomado y encontrado la acción
correctiva. satisfactorio a la luz de los estándares especificados.
La OMS se reserva el derecho de terminar este procedimiento para un
producto específico si el solicitante no puede proporcionar la información
requerida o implementar las acciones correctivas dentro de un período de
tiempo específico, o si la información proporcionada es inadecuada para
completar este procedimiento.
En caso de desacuerdo entre un solicitante y la OMS, se seguirá un SOP
establecido por la OMS para el manejo de tales desacuerdos para discutir
y resolver el problema.
Dado que la OMS es responsable del procedimiento de precalificación, la
propiedad de los informes recae en la OMS. Por lo tanto, la OMS tendrá
derecho a utilizar y publicar tales informes siempre sujeto, sin embargo, a la
protección de cualquier comercialmente
383
información confidencial sensible del solicitante, fabricante(s) y/u
organización(es) de prueba. “Información confidencial” en este contexto
significa:
— propiedad intelectual confidencial, know-how y secretos comerciales
(incluidos, por ejemplo, fórmulas, procesos o información contenida o
incorporada en un producto, aspectos no publicados de marcas registradas,
patentes, etc.); y
— confidencias comerciales (por ejemplo, estructuras y planes de
desarrollo de una empresa).
Las disposiciones de confidencialidad estarán contenidas en el
intercambio de cartas, que se concluirá antes de la evaluación del
expediente del producto o la inspección de los sitios clínicos y de
fabricación, entre la OMS y cada solicitante, fabricante o CRO.
No obstante lo anterior, la OMS se reserva el derecho de compartir los
informes completos de evaluación e inspección con las autoridades
pertinentes de cualquier Estado Miembro interesado de la Organización y
organismos de las Naciones Unidas interesados.
11. Resultado del procedimiento de precalificación

Una vez que la OMS esté satisfecha de que este procedimiento se
completó para el producto pertinente y que se cumplieron los estándares
recomendados por la OMS, el producto, tal como se fabrica en los sitios
de fabricación especificados, se incluirá en la lista de productos
farmacéuticos precalificados. La lista de productos farmacéuticos
precalificados se compilará de acuerdo con un SOP establecido por la
OMS para la toma de decisión final sobre la inclusión en la lista. La lista
se publicará en el sitio web de la OMS y especificará las características de
los productos farmacéuticos precalificados, tal como se describe en el
Apéndice 2 de este procedimiento.
Cada solicitante recibirá una carta de precalificación de la OMS en la que se
le informará el resultado del proceso de evaluación de la calidad de los
productos presentados. Una vez que los productos se incluyan en la lista de
productos farmacéuticos precalificados, el solicitante será responsable de
mantener a la OMS continuamente actualizada sobre todos los aspectos
relevantes de la fabricación y el control de dichos productos y de cumplir con
los requisitos, según lo acordado con QUIÉN.
De conformidad con la Resolución WHA57.14 de la Asamblea Mundial
de la Salud, de 22 de mayo de 2004, la OMS, sujeta a la protección de
cualquier información confidencial comercialmente sensible, publicará los
Informes de evaluación pública de la OMS (WHOPAR(s)) sobre las
evaluaciones de expedientes de productos y los Informes de inspección
pública de la OMS. (WHOPIR(s)) sobre los fabricantes y CRO, que se
encontró que cumplían con las pautas y estándares recomendados por la
OMS. Estos informes se publicarán en el sitio web de la OMS. Sujeto
siempre a la protección de datos confidenciales comercialmente sensibles.
384
información, la OMS también tendrá derecho a publicar los resultados
negativos de la evaluación de conformidad con los SOP establecidos por
la OMS. Estos incluyen avisos de preocupación, así como avisos de
suspensión.
La decisión de incluir un producto farmacéutico en la lista se basa en la
información disponible para la OMS en ese momento, es decir, la información
en el expediente presentado y en el estado de GMP, GLP y GCP en las
instalaciones utilizadas en la fabricación y prueba del producto en ese
momento. de la(s) inspección(es) del sitio realizada por la OMS o en el
momento de la(s) inspección(es) del sitio realizada por una SRA, cuyo
resultado haya sido determinado por la OMS para cumplir con los estándares
aplicables recomendados por la OMS, de acuerdo con los términos de este
procedimiento. Esta decisión está sujeta a cambios sobre la base de nueva
información que pueda estar disponible para la OMS. Si surgen
preocupaciones serias de seguridad y/o calidad en relación con un producto
precalificado, la OMS puede retirar el producto de la lista después de la
evaluación de la nueva evidencia y una evaluación de riesgo-beneficio, o
puede suspender el producto hasta que los resultados de investigaciones
adicionales estén disponibles y sean evaluados por QUIÉN.
12. Mantenimiento del estatus de precalificación

Los solicitantes deben comunicar detalles a la OMS sobre cualquier
cambio (variación) en la fabricación y el control que pueda tener un
impacto en la seguridad, eficacia y calidad del producto.
Se puede encontrar orientación sobre las variaciones de los expedientes
precalificados en el sitio web de la OMS en
Estos requisitos pueden ser revisados de vez en cuando.
Es responsabilidad del solicitante proporcionar a la OMS la
documentación adecuada (referida a las partes pertinentes del expediente)
para demostrar que cualquier variación prevista o implementada no tendrá
un impacto negativo en la calidad del producto que ha sido precalificado.
La OMS llevará a cabo una evaluación de las variaciones de acuerdo con
las pautas y SOP establecidos por la OMS y comunicará el resultado al
solicitante dentro de los plazos prescritos. El cumplimiento de los
requisitos de notificación se verificará durante las inspecciones realizadas
por la OMS.
Se tomarán muestras aleatorias de productos precalificados suministrados por
los fabricantes o solicitantes enumerados para realizar pruebas independientes
de las características del producto final. Los certificados de análisis de los
productos finales publicados por el fabricante y las especificaciones de los
métodos de prueba deben ser proporcionados por el fabricante o el solicitante
a la OMS para su revisión previa solicitud. En caso de incumplimiento de los
criterios establecidos para las pruebas, la OMS investigará el problema y
comunicará el resultado de esta investigación al fabricante y al solicitante, si
no es el fabricante.
385
Las quejas sobre productos farmacéuticos precalificados comunicadas a la
OMS se investigarán de acuerdo con un SOP establecido por la OMS para
ese fin. Después de la investigación, la OMS proporcionará un informe
escrito del problema e incluirá recomendaciones para la acción cuando
corresponda. La OMS pondrá el informe a disposición del
solicitante/fabricante y de la NMRA del país donde se encuentra el sitio de
fabricación. Sujeto siempre a la protección de la información
comercialmente sensible como se mencionó anteriormente, la OMS tendrá
derecho a hacer públicos dichos informes. Además, la OMS se reserva el
derecho de compartir el informe completo con las autoridades pertinentes
de los Estados Miembros interesados de la Organización y los organismos
de las Naciones Unidas interesados.
Los fabricantes de productos farmacéuticos precalificados y los
fabricantes de API asociados serán reinspeccionados a intervalos regulares
según lo determine la OMS, pero normalmente al menos una vez cada tres
años. Se realizan reinspecciones para verificar el cumplimiento de las BPF
recomendadas por la OMS e incluyen la verificación de datos.
Además, para mantener su estado de precalificación, la OMS dispondrá
que los productos farmacéuticos precalificados sean recalificados a
intervalos regulares.
Cada cinco años a partir de la fecha de precalificación, o cuando así lo
solicite el Programa de Precalificación de Medicamentos de la OMS, el
titular de un producto precalificado debe presentar datos e información en
relación con el producto a la OMS para su evaluación. El propósito de esta
evaluación es verificar que el producto se ajuste a la información y los
datos presentados en relación con la precalificación, se ajuste a las normas
y estándares vigentes, y verificar la consistencia de la calidad del producto
y su(s) proceso(s) de fabricación sobre los identificados. período.
El procedimiento y las pautas para la recalificación de productos
precalificados se pueden encontrar en el sitio web de la OMS en
Estos requisitos pueden ser revisados de vez en cuando. La reinspección y/o
recalificación también se puede realizar:
— si se hace evidente cualquier fraude u omisión por parte del solicitante,

fabricante(s) de un FPP o API, o CRO en el procedimiento de
evaluación inicial o durante las actividades de seguimiento; y
— si la OMS o cualquier organismo de las Naciones Unidas considera que un
lote o lotes de productos farmacéuticos precalificados suministrados no
cumplen con las especificaciones que se consideraron aplicables en el
momento de la precalificación
Si, como resultado de una reinspección o recalificación, se descubre que
un producto y/o un sitio de fabricación específico ya no cumple con la
OMS-
386
estándares recomendados, tales productos y sitios de fabricación pueden
ser suspendidos o eliminados de la lista de productos farmacéuticos
precalificados. El hecho de que un fabricante o solicitante no participe en
la reinspección o recalificación (según corresponda) también puede dar
lugar a la suspensión o eliminación de esta lista.
13. Recuperación de costos

La OMS se reserva el derecho de cobrar por este procedimiento sobre la
base de la recuperación de costos.
14. Compromiso de confidencialidad

Los asesores e inspectores tratarán toda la información a la que tendrán
acceso durante las evaluaciones e inspecciones, o en relación con el
desempeño de sus responsabilidades en relación con el proyecto mencionado
anteriormente, como confidencial y propiedad de la OMS o de las partes que
colaboran con la OMS. de acuerdo con los términos que se establecen a
continuación.
Los evaluadores e inspectores tomarán todas las medidas razonables para
garantizar que la información confidencial:
— no se utiliza para ningún otro propósito que no sean las actividades de
evaluación/inspección descritas en este documento; y
— no se revela ni se proporciona a ninguna persona que no esté sujeta a
obligaciones de confidencialidad y no uso similares a las contenidas en
este documento.
Sin embargo, los evaluadores e inspectores no estarán sujetos a ninguna
obligación de confidencialidad y no uso en la medida en que puedan
demostrar claramente que cualquier parte de la información confidencial:
— era conocido por ellos antes de cualquier divulgación por parte de la
OMS o en su nombre (incluidos los fabricantes); o
— era de dominio público en el momento de la divulgación por parte de la
OMS o en su nombre (incluidos los fabricantes); o
— se ha convertido en parte del dominio público por causas ajenas a ellos;
o
— se ha puesto a su disposición a través de un tercero que no incumple
ninguna obligación legal de confidencialidad.
15. Conflicto de intereses

Antes de emprender el trabajo, cada evaluador e inspector también
(además del compromiso de confidencialidad mencionado anteriormente)
deberá firmar una declaración de interés. Si, sobre la base de esta
declaración de intereses, se considera que no existe riesgo de un conflicto
de intereses real o percibido (o es
387
considera que solo hay un conflicto de intereses insignificante y/o
irrelevante), y por lo tanto se considera apropiado que el evaluador o
inspector en cuestión realice este trabajo, desempeñará sus funciones
exclusivamente como asesor de la OMS. En este sentido, cada evaluador e
inspector debe confirmar que la información divulgada por él/ella en la
declaración de interés es correcta y completa, y que notificará
inmediatamente a la OMS cualquier cambio en esta información.
Además, todos los inspectores acuerdan que, a solicitud del fabricante o
del CRO, la OMS informará al fabricante o al CRO, con anticipación,
sobre la identidad de cada inspector y la composición del equipo que
realiza la inspección del sitio, y proporcionará los currículum vitae de los
inspectores. El fabricante o CRO luego tiene la oportunidad de expresar
posibles preocupaciones con respecto a cualquiera de los inspectores a la
OMS antes de la visita. Si dichas inquietudes no pueden resolverse en
consulta con la OMS, el fabricante o el CRO pueden oponerse a la
participación de un miembro del equipo en la visita al sitio. Dicha
objeción debe ser comunicada a la OMS por el fabricante o el CRO dentro
de los 10 días posteriores a la recepción de la composición del equipo
propuesta. En el caso de tal objeción, la OMS se reserva el derecho de
cancelar total o parcialmente su acuerdo con ese inspector y las
actividades que llevará a cabo.
388
Apéndice 1
Diagrama de flujo de la
precalificación de productos
farmacéuticos de la OMS
1. EOI por solicitante para participar

en el Programa de Precalificación de Medicamentos de la OMS

2. Recepción y procesamiento de EOI y documentos
adjuntos documentación del Programa de Precalificación de
Medicamentos de la OMS
 
3A. Evaluación de 3B. Inspección en tres paralelos
expedientes por la OMS en pistas:
dos vías paralelas: — sitio de fabricación de FPP
- parte de calidad — sitio de fabricación de API
— parte clínica — sitios de investigación clínica
Comunicación con Comunicación con
el solicitante el solicitante, fabricante y
Los resultados de la evaluación CRO
del expediente (incluidas las Los resultados de las inspecciones
deficiencias detectadas) se se comunican al fabricante o al CRO,
comunican al solicitante. según corresponda. Si se requieren
Si se requieren acciones acciones correctivas, la OMS
correctivas, la OMS pospondrá pospondrá su decisión sobre la
su decisión sobre la aceptabilidad de los sitios
aceptabilidad de los datos y la respectivos.
información presentados.
 
4. Decisión final sobre la precalificación
En el caso de que se determine que el expediente del producto y los sitios clínicos y de
fabricación inspeccionados son aceptables (es decir, cumplen con las normas
recomendadas por la OMS).

5. Listado de productos precalificados y sitios de fabricación en el sitio web de la
OMS Publicación de WHOPIRS y WHOPAR.

6. Mantenimiento de lista de productos
precalificados Toma de muestras y pruebas, manejo de
variaciones y reclamos,
reinspección, recalificación, etc. La OMS puede suspender o eliminar
productos de la lista.
EOI, expresión de interés; FPP, producto farmacéutico terminado; API,

ingrediente farmacéutico activo; CRO, organización de investigación por
contrato; WHOPIR, informe de inspección pública; WHOPAR, informe
de evaluación pública.
389
Apéndice 2
Características del producto farmacéutico
precalificado que se pondrá a disposición del
público en el sitio web de la OMS
— Número de referencia del producto de la OMS

— Denominación común internacional (DCI) del ingrediente(s)
farmacéutico(s) activo(s) (API(s))
— forma de dosificación y concentración
— nombre(s) comercial(es) del producto (si procede)
— nombre del solicitante y dirección oficial
— nombre del fabricante del producto farmacéutico terminado (FPP)
— dirección física de los sitios de fabricación (y unidad, si corresponde)
— nombre del fabricante del API, dirección física de los sitios de
fabricación (y unidad, si corresponde)
— descripción del producto (como en las especificaciones FPP, es decir,
recubierto, ranurado, etc.)
— tamaño(s) de envase, material(es) de envasado primario y secundario
- condiciones de almacenaje
— vida útil (provisional, si procede)
- Resumen de las Características del Producto
- prospecto
— etiquetado
390
Anexo 11
Lineamientos sobre presentación de
documentación para precalificación de
innovador 1 producto farmacéutico
terminado aprobado
por autoridades reguladoras estrictas 2
La Organización Mundial de la Salud (OMS) reconoce la evaluación

científica de los productos farmacéuticos terminados innovadores (FPP)
por parte de las autoridades reguladoras, que aplican estándares de
calidad, seguridad y eficacia similares a los recomendados por la OMS.
Cuando un solicitante y una autoridad reguladora estricta (SRA) puedan
acordar compartir la siguiente información sobre un FPP innovador con la
OMS, la OMS considerará tal FPP para incluirlo en la lista de productos
precalificados de la OMS, a medida que la información sobre dicho
producto sea a disposición de la OMS y cuando el solicitante en cuestión
manifieste su interés en que el producto sea precalificado por la OMS.
Se debe presentar lo siguiente:
1. Una carta de presentación, que debe incluir:
— una declaración que indique que la información presentada es verdadera y
correcta;
— una declaración que confirme que, para la precalificación de la OMS,
el producto, incluida la composición, la formulación, la
concentración, las especificaciones y el empaque, en el momento de
la presentación será el mismo en todos los aspectos que el producto
registrado en la SRA pertinente; y
— el nombre de la persona responsable de la comunicación con la
OMS sobre cualquier tema relacionado con el producto.
2. Un original o copia certificada del Certificado tipo OMS de un Producto
Farmacéutico vigente, emitido y completado en su totalidad, incluidas las
respuestas a cada pregunta, por la SRA correspondiente, junto con el
resumen de las características del producto (SmPC) más reciente
aprobado, o un documento equivalente. del mismo, así como el prospecto
de información al paciente (PIL) y el etiquetado.
1 Generalmente, el producto farmacéutico innovador es aquel que fue autorizado por primera vez
para su comercialización, sobre la base de documentación de calidad, seguridad y eficacia
(WHO Technical Report Series, No. 937, Anexo 7, 2006).
2 Autoridad reguladora estricta (SRA): una autoridad reguladora que es: (a) miembro de la
Conferencia Internacional sobre Armonización (ICH) (como se especifica en www.ich.org); o (b)
un observador de la ICH, siendo la Asociación Europea de Libre Comercio (EFTA),
representada por Swissmedic y Health Canada (según se actualice ocasionalmente); o (c) una
autoridad reguladora asociada con un miembro de la ICH a través de un acuerdo de
reconocimiento mutuo legalmente vinculante que incluye a Australia, Islandia, Liechtenstein y
Noruega (según se actualice ocasionalmente).
391
3. Un informe de evaluación emitido por la SRA pertinente: también es aceptable un
informe de evaluación científica disponible públicamente, como el debate
científico del Informe público europeo de evaluación (EPAR), emitido por la
SRA pertinente.
4. Copia certificada de la autorización de comercialización emitida por la
SRA correspondiente. Si corresponde, también se debe proporcionar
una copia certificada de la última renovación de la autorización de
comercialización.
5. Una lista de los fabricantes del FPP aprobados por la SRA, con la
dirección física de los sitios de fabricación (y la unidad, si
corresponde).
6. Una lista de los fabricantes aprobados por la SRA de los ingredientes
farmacéuticos activos (API(s)) utilizados en la fabricación del FPP, con la
dirección física de los sitios de fabricación (y la unidad, si corresponde).
aplicable).
7. Se debe proporcionar una muestra o muestras del producto en los
envases comerciales junto con la presentación para permitir que se
realice una inspección visual. Se deberá adjuntar el respectivo
certificado de análisis.
Tenga en cuenta que la presentación debe estar en inglés, lo que incluye
traducciones certificadas al inglés del SmPC y otros documentos. Estos
documentos deben estar disponibles tanto en forma impresa como
electrónica. El SmPC y el PIL deben enviarse como archivos de Word.
Las modificaciones y la renovación de la autorización de comercialización
de un producto que ha sido precalificado por la OMS sobre la base de la
aprobación de una SRA siguen siendo responsabilidad de la SRA
correspondiente.
Una vez que el producto ha sido precalificado, se debe proporcionar a la OMS
una copia de la carta de aceptación reglamentaria de cualquier cambio en las
características principales del producto, como el etiquetado para el
almacenamiento, la naturaleza y el contenido del envase, la vida útil, sitio(s) de
fabricación del FPP o API, o cualquier otro cambio relevante en la información
del producto, inmediatamente después de que la SRA pertinente haya aprobado la
variación. Las principales características del producto se detallarán en la Carta de
Precalificación.
La condición de almacenamiento preferida para los productos precalificados por la
OMS es “no almacenar a más de 30 ºC”. Si esto no se indica en el SmPC, PIL y
etiquetas del producto innovador, se anima a los solicitantes a solicitar una variación a
este respecto con la SRA correspondiente. Esto también podría hacerse después de la
precalificación del producto.
Productos que recibieron la aprobación tentativa de la Administración de Drogas

y Alimentos de los Estados Unidos (FDA) u opiniones positivas bajo el Artículo
58 del Reglamento de la Unión Europea (EC) No. 726/2004 o el SC de Canadá
2004, c. 23 (Proyecto de Ley C-9) no están dentro del alcance de esta directriz.
Dichos productos pueden incluirse en la Lista de productos precalificados de la
OMS de acuerdo con acuerdos mutuos entre la OMS y estas autoridades
reguladoras. 3
3 La información y el texto completo de los documentos relevantes de la OMS se pueden

encontrar en el sitio web http://apps.who.int/prequal/.
392
Anexo 12
Precalificación de laboratorios de control de
calidad. Procedimiento para evaluar la
aceptabilidad,
en principio, de laboratorios de control de
calidad para uso de los organismos de las
Naciones Unidas
Introducción

1.1 Publicación de invitación para Manifestaciones de Interés
1.2 Envío de Expresiones de Interés e información de laboratorio
1.3 Selección de la información de laboratorio enviada
1.4 Evaluación de la información del laboratorio
1.5 Inspección del sitio
1.6 Informe y resultado de la inspección
1.7 Resultados de la evaluación
1.8 Seguimiento de laboratorios de control de calidad precalificados
1.9 Seguimiento de denuncia(s)
1.10 Recuperación de costos
1.11 Compromiso de confidencialidad
1.12 Conflicto de intereses
Referencias
393
Introducción
La Organización Mundial de la Salud (OMS) proporciona a los
organismos de las Naciones Unidas, previa solicitud, asesoramiento sobre
la aceptabilidad, en principio, de los laboratorios de control de calidad que
cumplen con las normas de calidad recomendadas por la OMS para dichos
laboratorios, es decir, Buenas prácticas para el control de calidad
farmacéutica. laboratorios (GPCL) ( 1 ) y las partes pertinentes de buena
fabricación (BPF) ( 2 ). Esto se hace a través de un procedimiento
estandarizado de evaluación de la calidad. El propósito del procedimiento
de evaluación de la calidad es evaluar si los laboratorios de control de
calidad que se utilizarán para el control de calidad de los productos
farmacéuticos cumplen con los requisitos recomendados por la OMS para
dichos laboratorios.
La participación en el procedimiento de precalificación es voluntaria y

puede participar cualquier laboratorio de control de calidad farmacéutica
(gubernamental o privado). Se recomienda una certificación como ISO (en
términos de ISO/IEC17025) y también se considerará en el procedimiento
de precalificación. Se recomienda que los laboratorios trabajen para
obtener la certificación.
El procedimiento de evaluación de la calidad establecido por la OMS se

basa en los siguientes principios:
— compromiso del laboratorio de prestar servicios de análisis de

productos farmacéuticos a los organismos de las Naciones Unidas;
— una comprensión general de la gestión de garantía de calidad y las
actividades de ensayo de control de calidad del laboratorio;
— evaluación de la información presentada por el laboratorio;
— evaluación del cumplimiento de las normas de calidad recomendadas
por la OMS para laboratorios de control de calidad, es decir, GPCL ( 1
) y las partes pertinentes de GMP ( 2 ); y
— seguimiento del desempeño de los laboratorios precalificados.
La OMS invita a la autoridad reguladora nacional de medicamentos

(NMRA) que tiene la supervisión reguladora de un laboratorio que
participa en el procedimiento de precalificación, a unirse como observador
en la inspección del cumplimiento del laboratorio con las normas
recomendadas por la OMS para los laboratorios de control de calidad. La
OMS recomienda que los laboratorios que expresen interés en participar
en el procedimiento de precalificación informen a la autoridad reguladora
del país en el que están establecidos, así como a las redes pertinentes (p.
ej., la red de Laboratorios Oficiales de Control de Medicamentos
(OMCL)) de su solicitud de precalificación.
Este procedimiento se seguirá para la precalificación de laboratorios de

control de calidad para uso de las agencias de las Naciones Unidas.
394
La OMS requiere información relacionada con las actividades y el control
de calidad de los productos farmacéuticos en los laboratorios interesados
en ser evaluados bajo este procedimiento. Los laboratorios de control de
calidad interesados deben presentar la información sobre sus actividades
solicitada por la OMS (ver punto 1.2 a continuación). Además de la
evaluación de la información presentada, se puede realizar una inspección
(o inspecciones) del sitio.
Si, debido a recursos insuficientes y limitaciones de tiempo, la OMS tiene
que establecer prioridades en la evaluación de los laboratorios interesados,
se dará prioridad a los laboratorios de control de calidad en áreas donde
los organismos de las Naciones Unidas identifiquen la necesidad de probar
la calidad de los productos farmacéuticos, y a los laboratorios nacionales
de control de calidad y a los laboratorios que prestan servicios de análisis
a los gobiernos.
La OMS se reserva el derecho de dar por terminada la evaluación de la
calidad de un laboratorio cuando el laboratorio no pueda proporcionar, o no
proporcione, la información requerida, cuando la información suministrada
sea inadecuada para completar la evaluación de la calidad de manera efectiva,
el laboratorio no colabore en las inspecciones requerido por la OMS y/o no
puede implementar las acciones correctivas que la OMS puede requerir dentro
de un período de tiempo específico.
1.1 Publicación de invitación para Manifestaciones de Interés

La OMS publicará una invitación a los laboratorios de control de calidad para
que presenten una Expresión de Interés (EOI) para participar en el
procedimiento de precalificación. Dicha invitación especificará el alcance de
las pruebas de control de calidad que están sujetas a precalificación y se
publicará ampliamente, es decir, en el sitio web de la OMS y posiblemente
también a través de otros medios, como la prensa internacional. La invitación
será abierta y transparente, invitando a todos los laboratorios de control de
calidad interesados a presentar el EOI para su precalificación.
1.2 Envío de Expresiones de Interés e información de

laboratorio
Cada laboratorio interesado debe proporcionar al punto focal de la OMS
indicado en la invitación para las EOI:
— una carta expresando interés en participar en el procedimiento de
precalificación; y
— la información pertinente del laboratorio.
La OMS registrará la recepción de la EOI de cada laboratorio en un
registro.
Las pautas para la presentación de EOI y para la preparación y
presentación de la información relevante están disponibles en el sitio web
de la OMS.
395
en http://apps.who.int/prequal/ y se enviará a los laboratorios interesados
que lo soliciten.
Si el laboratorio ha documentado su sistema de calidad como un manual
de calidad, este puede ser presentado, siempre que se complemente con la
información requerida para el archivo de información del laboratorio (LIF,
ver más abajo) que no se proporciona en el manual de calidad.
En caso de no contar con un manual de calidad, la información debe
presentarse como se describe en el documento Directrices para la
elaboración de un expediente de información de laboratorio ( 3 ) y
contener información sobre las áreas que se enumeran a continuación:
— información general sobre el laboratorio, incluidas las actividades
propuestas para la precalificación;
— sistema de gestión de la calidad implantado e inspecciones y auditorías
externas realizadas en el laboratorio;
— participación en esquemas de ensayos de aptitud y/o ensayos
colaborativos;
- auditorías internas;
— control de documentación y registros;
— personal;
— locales;
- equipo;
— reactivos, sustancias de referencia y materiales de referencia;
— subcontratación de pruebas (cuando corresponda);
— manipulación de muestras;
— validación de procedimientos analíticos;
— investigación de resultados fuera de especificación (OOS);
— prueba de estabilidad (cuando corresponda); y
— análisis microbiológicos (cuando proceda).
1.3 Selección de la información de laboratorio enviada

La información enviada por el laboratorio se examinará para verificar que
esté completa con respecto a las Directrices para preparar una
información de laboratorio. archivo ( 3 ). Incompleto la información no
será considerada para la evaluación. los Se informará al laboratorio que se
ha recibido información incompleta y se le solicitará que la complete
dentro de un período de tiempo específico. En caso de incumplimiento de
esta solicitud, la información del laboratorio será en principio rechazada
por estar incompleta y devuelta al laboratorio.
1.4 Evaluación de la información del laboratorio

La información de laboratorio que cumpla con los requisitos establecidos en
el apartado 1.2 anterior se evaluará de acuerdo con un estándar operativo
396
(SOP) establecido por la OMS para asegurar la uniformidad en la
evaluación de la información. La información se evaluará con respecto a
los estándares de calidad recomendados por la OMS para laboratorios de
control de calidad, es decir, GPCL ( 1 ) y las partes relevantes de GMP ( 2
), y se considerará el laboratorio para una posible inspección del sitio.
Un laboratorio puede presentar el informe de la inspección o auditoría
realizada por una autoridad reguladora aplicando estándares al menos
equivalentes a los estándares de calidad recomendados por la OMS para
laboratorios de control de calidad, es decir, GPCL ( 1 ) y las partes
relevantes de GMP ( 2 ), y la respuesta de el laboratorio a las
observaciones realizadas por la autoridad durante la inspección o
auditoría. Según la evaluación de la OMS del informe y la respuesta, si se
considera que el laboratorio está funcionando a un nivel aceptable de
cumplimiento de las normas recomendadas por la OMS, la OMS puede
decidir que no es necesario realizar una inspección del sitio.
1.5 Inspección del sitio

Según el resultado de la evaluación de la información del laboratorio, la OMS
puede planificar y coordinar inspecciones del laboratorio para evaluar el
cumplimiento de las normas de calidad recomendadas por la OMS para
dichos laboratorios, es decir, GPCL ( 1 ) y las partes pertinentes de GMP ( 2 ).
1
La inspección será realizada por un inspector, o un equipo de inspectores,
que cuente con las calificaciones y experiencia pertinentes en el campo del
control de calidad de los medicamentos. Los inspectores externos serán
designados de acuerdo con un SOP establecido por la OMS y actuarán como
asesores temporales de la OMS. Los inspectores externos deben cumplir con
las normas de confidencialidad y conflicto de intereses de la OMS, tal como
se establece en las secciones pertinentes de este procedimiento. Un miembro
del personal de la OMS coordinará el equipo. El inspector o el equipo de
inspección realizará las inspecciones e informará sobre los hallazgos de
acuerdo con los SOP establecidos por la OMS para garantizar un enfoque
estándar armonizado.
Se invita a un representante o representantes de la NMRA que tengan
supervisión regulatoria sobre un laboratorio que participa en el
procedimiento de precalificación a acompañar al equipo como observador.
Con miras a coordinar las actividades de inspección, evitar la duplicación
y promover el intercambio de información sin perjuicio de la protección
de cualquier información confidencial y patentada del laboratorio de
conformidad con los términos de este procedimiento, la OMS puede
divulgar información relacionada con la inspección a las autoridades
reguladoras de los Miembros de la OMS. Estados Unidos, agencias de las
Naciones Unidas y a la Dirección Europea para la Calidad de los
Medicamentos y la Atención Sanitaria (EDQM).
1 Los módulos de capacitación se pueden encontrar en el sitio web de Precalificación
(http://apps.who.int/prequal/).
397
1.6 Informe y resultado de la inspección
El inspector o el equipo de inspección finalizará un informe que describa
los hallazgos de acuerdo con el SOP y el formato establecidos por la
OMS. La OMS comunicará el informe al laboratorio y se enviará una
copia a la NMRA que tiene la supervisión regulatoria del laboratorio.
Si se requiere información adicional, o si el laboratorio debe tomar una
acción correctiva, la OMS pospondrá su decisión sobre la aceptabilidad
del laboratorio en cuestión hasta que se haya evaluado la información
adicional o se haya tomado la acción correctiva y se haya encontrado
satisfactorio. Si la decisión no se puede tomar con base en la información
recibida, se realizará una inspección de seguimiento.
En caso de desacuerdo entre un laboratorio y la OMS, se seguirá un SOP
para el manejo de tales desacuerdos para discutir y resolver el problema.
Dado que la OMS es responsable del procedimiento de evaluación de la
calidad, la propiedad de los informes recae en la OMS (sin perjuicio, sin
embargo, de cualquier información confidencial y de propiedad del
laboratorio contenida en este informe). Por lo tanto, la OMS tendrá
derecho a utilizar y publicar dichos informes siempre sujeto, sin embargo,
a la protección de cualquier información confidencial y de propiedad
exclusiva del laboratorio. “Información confidencial” en este contexto
significa:
— propiedad intelectual confidencial, “know-how” y secretos comerciales
(incluidos, por ejemplo, programas, procesos o métodos, aspectos no
publicados de marcas registradas, patentes, etc.); y
— confidencias comerciales (por ejemplo, estructuras y planes de
desarrollo).
Las disposiciones de confidencialidad estarán contenidas en las cartas
intercambiadas entre la OMS y el laboratorio, a ser acordadas antes de la
evaluación de la información y la inspección del sitio.
No obstante lo anterior, la OMS se reserva el derecho de compartir los
informes completos con las autoridades pertinentes de cualquier Estado
Miembro interesado de la Organización y agencias de las Naciones Unidas
interesadas.
1.7 Resultados de la evaluación

Una vez que la OMS esté convencida de que el proceso de evaluación de
la calidad del laboratorio está completo y de que el laboratorio es
aceptable en principio para su uso por parte de los organismos de las
Naciones Unidas (es decir, se ha determinado que cumple con las normas
de calidad recomendadas por la OMS para los laboratorios de control de
calidad), el laboratorio en el sitio especificado se incluirán en una lista
denominada "Lista de laboratorios de control de calidad precalificados".
398
Se considerará que los laboratorios de la lista pueden analizar productos
de conformidad con las normas de calidad recomendadas por la OMS para
los laboratorios de control de calidad. Sin embargo, la inclusión en la lista
no implica ninguna aprobación por parte de la OMS de los laboratorios
(que es prerrogativa exclusiva de las autoridades nacionales).
Cada laboratorio recibirá una carta de la OMS informándole del resultado
del proceso de evaluación de la calidad para ese laboratorio en particular.
Se enviará una copia de esta carta a la NMRA del país donde se encuentra
el laboratorio. La lista de laboratorios precalificados se publicará en el
sitio web de la OMS y especificará las áreas de especialización evaluadas
y consideradas precalificadas. La lista se actualizará cada vez que se
obtenga nueva información relevante.
De conformidad con la Resolución WHA57.14 de la Asamblea Mundial
de la Salud, de 22 de mayo de 2004, la OMS, sujeta a la protección de
cualquier información confidencial y patentada, publicará los Informes de
inspección pública de la OMS (WHOPIR(s)) sobre los laboratorios que se
considere que cumplen con los estándares de calidad recomendados por la
OMS. para laboratorios de control de calidad. Estos informes se
publicarán en el sitio web de la OMS.
1.8 Seguimiento de laboratorios de control de calidad precalificados

Una vez que el laboratorio se incluye en la lista de laboratorios de control
de calidad precalificados, debe informar a la OMS sin demora sobre
cualquier cambio implementado que pueda tener un impacto en la
precalificación del laboratorio (como cambios en las instalaciones, el
equipo o el personal clave) y debe presentar un LIF actualizado.
Cada laboratorio de control de calidad precalificado será reevaluado de
forma rutinaria a intervalos regulares (anualmente) o antes, cuando la
OMS obtenga la información que requiere una reevaluación.
Para permitir que la OMS lleve a cabo una reevaluación, se solicita a todos
los laboratorios precalificados que presenten un breve informe anual sobre sus
actividades. El informe debe cubrir todas las actividades relacionadas con el
control de calidad de los medicamentos dentro del año calendario anterior y
debe presentarse a fines de marzo del año siguiente. Los siguientes elementos
deben incluirse en el informe:
— un resumen de los servicios prestados a los organismos de las Naciones
Unidas, otras organizaciones de salud pública que adquieren
medicamentos y otros clientes;
— un resumen del número de muestras analizadas, diferenciando entre
muestras conformes y no conformes;
— una lista de los métodos analíticos utilizados;
— un resumen de las quejas sobre los resultados de los análisis realizados
por el laboratorio recibido de los clientes;
399
— breves detalles de la participación en esquemas de pruebas de aptitud
(parte organizadora, métodos involucrados, resultados y, si
corresponde, medidas correctivas adoptadas);
— lista de inspecciones y auditorías realizadas por partes externas,
identificando la parte y el alcance de la inspección y auditoría; y
— en el caso de que se hayan implementado cambios que tengan un
impacto en el contenido del LIF, se debe incluir un resumen de estos
cambios en el informe y se debe adjuntar un LIF actualizado.
La OMS realizará reinspecciones de los laboratorios precalificados de
acuerdo con los SOP establecidos por la OMS. La frecuencia de tales
reinspecciones depende de la evaluación de la OMS de los factores de
gestión de riesgos de calidad que se describen a continuación. Sin
embargo, normalmente tales reinspecciones se realizarán al menos una vez
cada tres años. Los siguientes factores se tendrán en cuenta al planificar
las inspecciones:
— cambios importantes en, por ejemplo, locales, equipos, personal clave;
— los resultados de inspecciones/auditorías previas realizadas por la OMS
u otra parte externa, y el historial de cumplimiento del laboratorio con
las normas de calidad recomendadas por la OMS;
— los resultados de la participación del laboratorio en los programas de
ensayos de aptitud;
— número e importancia de las quejas conocidas de los clientes;
— experiencia de laboratorio con pruebas de medicamentos; y
— Experiencia de la OMS con los servicios de pruebas proporcionados
por el laboratorio.
La OMS se reserva el derecho de proceder con la reinspección de un
laboratorio precalificado en cualquier momento, cuando lo considere
necesario con base en la información o quejas recibidas por la OMS. Se
invitará a la NMRA que tiene la supervisión reglamentaria sobre el
laboratorio a participar en la reinspección como observador.
La OMS puede suspender o retirar un laboratorio de control de calidad
precalificado de la Lista de laboratorios de control de calidad
precalificados cuando exista evidencia de incumplimiento de los
estándares de calidad recomendados por la OMS para dichos laboratorios
y/o este procedimiento.
1.9 Seguimiento de denuncia(s)

Las quejas sobre los resultados del análisis de productos farmacéuticos
realizados por el laboratorio precalificado o sobre el servicio prestado por
el laboratorio precalificado, que se comunican a la OMS, se investigarán
de acuerdo con un SOP establecido por la OMS. Se invitará a la NMRA
que tiene la supervisión regulatoria sobre el laboratorio a participar en la
investigación de la queja.
400
Después de realizar su investigación, la OMS proporcionará un informe
escrito del problema, que puede, cuando corresponda, incluir
recomendaciones de acción para el laboratorio bajo investigación y para la
NMRA que tiene la supervisión reguladora sobre el laboratorio.
1.10 Recuperación de costos

La OMS se reserva el derecho de cobrar por el procedimiento de
evaluación de la calidad sobre la base de la recuperación de costos.
1.11 Compromiso de confidencialidad
La OMS exigirá a los inspectores externos (que actúen como asesores

temporales de la OMS) que traten toda la información a la que tengan
acceso durante las inspecciones del laboratorio, o de otro modo en
relación con el desempeño de sus responsabilidades con respecto al
procedimiento de precalificación, como confidencial y propiedad de la
OMS o de las partes que colaboran con la OMS de acuerdo con los
términos establecidos a continuación.
Dichos inspectores deberán tomar todas las medidas razonables para
garantizar que la información confidencial:
— no se utiliza para ningún otro propósito que no sean las actividades
descritas en este documento; y
— no se revela ni se proporciona a ninguna persona que no esté sujeta a
obligaciones de confidencialidad y no uso similares a las contenidas en
este documento.
Sin embargo, los inspectores externos no estarán sujetos a ninguna
obligación de confidencialidad y no uso en la medida en que puedan
demostrar claramente que cualquier parte de la información confidencial:
— era conocido por ellos antes de cualquier divulgación por parte de la
OMS o en su nombre (incluidos los laboratorios); o
— era de dominio público en el momento de la divulgación por parte de la
OMS o en su nombre (incluidos los laboratorios); o
— se ha convertido en parte del dominio público por causas ajenas a ellos;
o
— se ha puesto a su disposición a través de un tercero que no incumple
ninguna obligación legal de confidencialidad.
1.12 Conflicto de intereses

Antes de emprender el trabajo, cada inspector externo también (además
del compromiso de confidencialidad mencionado anteriormente) deberá
firmar una declaración de interés. Si, con base en esta declaración de
intereses, se considera que no existe riesgo de un conflicto de intereses
real o percibido (o se considera que solo existe un conflicto de intereses
insignificante y/o irrelevante), y
401
si se considera apropiado que el inspector en cuestión realice esta labor,
desempeñará sus funciones exclusivamente como asesor de la OMS. A
este respecto, se requiere que cada inspector confirme que la información
divulgada por él/ella en la declaración de interés es correcta y completa, y
que notificará inmediatamente a la OMS cualquier cambio en esta
información.
Además, todos los inspectores externos acuerdan que, a solicitud del
laboratorio, la OMS informará al laboratorio con anticipación sobre la
identidad de cada uno de esos inspectores y la composición del equipo que
realizará la inspección del sitio y proporcionará el currículum vitae de los
inspectores externos. Luego, el laboratorio tiene la oportunidad de
expresar posibles inquietudes con respecto a cualquiera de los inspectores
externos a la OMS antes de la visita. Si dichas inquietudes no pueden
resolverse en consulta con la OMS, el laboratorio puede oponerse a la
participación de un inspector externo en la visita al sitio. Dicha objeción
debe ser comunicada a la OMS por el laboratorio dentro de los 10 días
posteriores a la recepción de la composición del equipo propuesta. En caso
de tal objeción, la OMS se reserva el derecho de cancelar su acuerdo con
el inspector en cuestión y las actividades a realizar por ese inspector, en su
totalidad o en parte.
Referencias
1. Buenas prácticas para laboratorios de control de calidad farmacéutica.
En: OMS Comité de Expertos en Especificaciones para Preparaciones
Farmacéuticas. Cuadragésimo cuarto informe. Ginebra, Organización
Mundial de la Salud, 2010 (OMS Serie de Informes Técnicos, No. 957),
Anexo 1.
2. Aseguramiento de la calidad de los productos farmacéuticos. Un
compendio de directrices y materiales relacionados. vol. 2, Segunda
edición actualizada. Buenas prácticas de fabricación e inspección.
Ginebra, Organización Mundial de la Salud, 2007; Aseguramiento de la
calidad de los productos farmacéuticos. Un compendio de directrices y
materiales relacionados. Organización Mundial de la Salud, 2010 (CD-
ROM) (http://apps.who.int/medicinedocs/en/q/).
3. Directrices de la OMS para preparar un archivo de información de laboratorio.
Revisión. En: OMS Comité de Expertos en Especificaciones para
Preparaciones Farmacéuticas. Trigésimo octavo informe. Ginebra,
Organización Mundial de la Salud, 2011 (OMS Serie de Informes Técnicos,
No. 961), Anexo 13.
402
Anexo 13
Directrices de la OMS para preparar un
archivo de información de laboratorio
Antecedentes
Farmacéuticas adoptó en su trigésimo octavo informe en 2003 las Directrices para
preparar un laboratorio archivo de información (Serie de Informes Técnicos de la
OMS, No. 917, 2003, Anexo 5).
El contenido de estas directrices está estrechamente relacionado con las

directrices de la OMS sobre buenas prácticas para los laboratorios de
control de calidad farmacéutica , que ha sido revisado recientemente (la
versión revisada fue adoptada por el Comité de Expertos de la OMS en su
44.ª reunión en 2009).
Farmacéuticas discutió la necesidad de una revisión de ambos conjuntos de
directrices en su cuadragésima tercera reunión en 2008 y recomendó que si las
Directrices de buenas prácticas para se revisaron los laboratorios nacionales de
control farmacéutico , las Directrices para preparar un archivo de información
de laboratorio deberían revisarse en consecuencia.
En base a lo anterior y siguiendo el proceso de consulta habitual, el

siguiente texto sustituirá a las guías publicadas anteriormente.
1. Información general sobre el laboratorio

2. Sistema de gestión de calidad
3. Control de documentación y registros
4. Personal
5. Locales
6. Equipo
7. Materiales
8. Subcontratación de pruebas
9. Manipulación de muestras
10. Validación de procedimientos analíticos
11. Investigación de resultados fuera de especificación
12. Pruebas de estabilidad (cuando corresponda)
13. Análisis microbiológicos (cuando corresponda)
403
Un archivo de información de laboratorio (LIF) es un documento elaborado
por el laboratorio. Contiene información específica y fáctica sobre las
operaciones llevadas a cabo en el sitio mencionado y cualquier operación
estrechamente integrada del laboratorio. Si solo algunas de las operaciones se
llevan a cabo en el sitio, el LIF debe describir solo esas operaciones, por
ejemplo, muestreo, análisis químico o pruebas de estabilidad.
Un LIF debe estar escrito en inglés, sucinto y, si es posible, no debe
exceder las 30 páginas A4, sin incluir los apéndices.
El laboratorio debe dar una breve descripción de sus actividades bajo cada
uno de los siguientes encabezados. Se debe describir la política o los pasos
esenciales para cada actividad y se debe proporcionar una referencia a un
procedimiento operativo estándar (SOP) u otros documentos de respaldo,
cuando corresponda. En su caso, se debe adjuntar documentación de
respaldo.
1. Información general sobre el laboratorio

1.1 Breve información sobre el laboratorio (incluyendo nombre, dirección
física (ubicación) y postal, detalles de contacto y breve historial). Si el
laboratorio es parte de una organización o empresa, proporcione detalles de su
posición dentro de la organización o empresa, incluidas las líneas de informes
(por ejemplo, organigrama).
1.2 Resumen de todas las actividades del laboratorio, incluidos los
objetivos del laboratorio, categorías de clientes, tipos de muestras
analizadas. Además, indique la relación (si la hay) con un sitio de
fabricación.
1.3 Áreas de especialización propuestas para la precalificación (enumerar
métodos y pruebas, para ejemplos ver la Lista de Laboratorios de Control de
Calidad Precalificados). 1
Tipo de análisis Productos terminados Farmacéutico activo

ingredientes
Análisis físico/químico
Identificación
Ensayo, impurezas y relacionados
sustancias
Pruebas microbiológicas
Prueba de endotoxinas bacterianas (BET)
Pruebas de estabilidad
1.4 Breve descripción de una política para la participación en esquemas de

ensayos de aptitud y ensayos colaborativos y para la evaluación del
desempeño. Adjunte la lista de pruebas en las que ha participado el
laboratorio en los últimos tres años, incluyendo el organizador y
resultados.
1 http://www.who.int/prequal/lists/PQ_QCLabsList.pdf.
404
2. Sistema de gestión de calidad
2.1 Breve descripción del sistema de gestión de la calidad implementado
en el laboratorio, incluida la referencia al estándar utilizado (como el
estándar de calidad de la OMS ). prácticas para laboratorios de control de
calidad farmacéutica , ISO 17025, buena prácticas de fabricación) y
existencia de un manual de calidad.
2.2 Información sobre las inspecciones realizadas por las autoridades
nacionales o regionales y las auditorías externas realizadas en el laboratorio
en los últimos tres años, incluida la referencia a la acreditación, certificado,
autorización o licencia válidos.
2.3 Breve descripción de los procedimientos de auditoría interna,
implementación de acciones correctivas y preventivas y denuncias.
3. Control de documentación y registros

3.1 Breve descripción de los procedimientos para el control y
modificación de los documentos que forman parte de la documentación de
la calidad. Adjunte una lista de SOP válidos.
3.2 Breve descripción de los procedimientos para la preparación, revisión
y distribución de la documentación necesaria para especificaciones,
procedimientos de prueba estándar, libros de trabajo del analista o hojas
de trabajo.
3.3 Breve descripción de cualquier otra documentación relacionada con las
pruebas de productos, incluidos informes, registros, arreglos para el manejo
de resultados (incluidos los sistemas de gestión de información de laboratorio
(LIMS), cuando se utilicen).
3.4 Breve descripción de los procedimientos para la emisión de
certificados e informes analíticos.
4. Personal
4.1 Número de empleados dedicados a las siguientes actividades:
Actividad Número
supervisores
Sector químico
analistas
tecnicos
Sector microbiológico
microbiólogos
tecnicos
personal de control de calidad
Personal capacitado para el muestreo
Otro
Número total de empleados en el laboratorio:
405
4.2 Organigrama que muestre los arreglos, responsabilidades y líneas de
reporte en el laboratorio.
4.3 Calificaciones, experiencia y responsabilidades del personal clave.
4.4 Esquema de las modalidades de formación inicial y continua y su
registro.
5. Locales
5.1 Plano simple o descripción del diseño de las áreas del laboratorio con
una indicación de la escala (no se requieren dibujos arquitectónicos o de
ingeniería, pero se pueden enviar fotografías si están disponibles).
5.2 Naturaleza de la construcción y acabado.
5.3 Breve descripción de los sistemas de ventilación, incluidos los de las
áreas de análisis microbiológico, las áreas de almacenamiento, etc.
(Incluya una referencia a la circulación del aire y el control de la
temperatura y la humedad relativa).
5.4 Breve descripción de las áreas especiales para el manejo y
almacenamiento de materiales peligrosos tales como materiales altamente
tóxicos (incluyendo genotóxicos), venenosos e inflamables.
5.5 Descripción de los programas previstos para el mantenimiento
preventivo de las instalaciones y del sistema de registro de las actividades
de mantenimiento.
5.6 Breve descripción de los procedimientos de limpieza de áreas y equipos.
5.7 Breve descripción de las áreas de almacenamiento (tamaño,
ubicación), incluidos los arreglos para el almacenamiento de materiales y
muestras de retención.
6. Equipo
6.1 Breve descripción de los principales equipos utilizados en el
laboratorio. Adjuntar listado de equipos en uso, en forma tabular,
indicando el equipo y su marca, modelo y fecha de instalación.
6.2 Breve descripción del programa previsto para el mantenimiento
preventivo de los equipos y del sistema de registro de las actividades de
mantenimiento.
6.3 Breve descripción de los arreglos y el estado para la calificación del
equipo (calificación de la instalación (IQ), calificación operativa (OQ) y
calificación del desempeño (PQ)), así como la calibración del equipo de
medición, incluido el sistema de registro.
6.4 Breve descripción del sistema informático y su validación y gestión de
la integridad de los datos, incluido el acceso a los datos y la frecuencia de
las copias de seguridad.
406
7. Materiales
7.1 Breve descripción de la política general de compra y manejo de
materiales (incluyendo químicos y reactivos y disponibilidad de fichas de
seguridad) y de manejo de residuos. Breve descripción del procedimiento
de selección y evaluación de proveedores.
7.2 Breve descripción del sistema de agua en el laboratorio, su calificación
y arreglos para el muestreo y análisis del agua.
7.3 Breve descripción del sistema de compra, preparación, manipulación y
almacenamiento de sustancias de referencia y materiales de referencia.
8. Subcontratación de pruebas
8.1 Lista de actividades contratadas a otros laboratorios, incluidos los
nombres y direcciones de los subcontratistas de los subcontratistas.
Descripción de la forma en que se evalúa el cumplimiento de las normas
para las actividades subcontratadas.
9. Manipulación de muestras
9.1 Breve descripción de la política general de muestreo. Si el laboratorio
es responsable del muestreo, describa brevemente los procedimientos
utilizados y las normas aplicadas.
9.2 Breve descripción de los procedimientos para el manejo de muestras
desde su recepción hasta el almacenamiento después de la finalización de
la prueba. Siempre que sea posible, se deben proporcionar diagramas de
flujo que describan los pasos importantes y la distribución del trabajo en el
laboratorio.
10. Validación de procedimientos analíticos

10.1 Breve descripción de la política general para la validación de
métodos analíticos, incluida la verificación de métodos farmacopeicos o
procedimientos analíticos validados por los fabricantes
11.Investigación de resultados fuera de

especificación
11.1 Breve descripción del procedimiento de registro e investigación de
resultados fuera de especificación.
12. Pruebas de estabilidad (cuando corresponda)

12.1 Breve descripción del procedimiento de prueba de estabilidad.
407
12.2 Breve descripción de las condiciones bajo las cuales se conservan las
muestras, los arreglos para el monitoreo y el equipo utilizado.
13. Análisis microbiológicos (cuando corresponda)

13.1 Breve descripción de las actividades para análisis microbiológicos.
13.2 Breve descripción de la preparación y control de los medios y tipos
de medios utilizados.
13.3 Breve descripción del procedimiento establecido para los controles
positivos y negativos.
13.4 Breve descripción de la política de validación.
13.5 Breve descripción de los arreglos para la eliminación de desechos.
408
Serie de Informes Técnicos de la OMS, No.961, 2011
Anexo 14
Directrices de la OMS para redactar un archivo
maestro de sitio 1
1. Introducción
2. Propósito
3. Alcance
4. Contenido del archivo maestro del sitio
Apéndice
Contenido de un archivo maestro de sitio
1 Basado en las Notas explicativas para fabricantes de productos farmacéuticos sobre la

preparación de un sitio archivo maestro del Convenio de Inspección Farmacéutica.
409
1. Introducción
1.1 El archivo maestro del sitio (SMF) lo prepara el fabricante farmacéutico y
debe contener información específica sobre las políticas y actividades de
gestión de calidad del sitio, la producción y/o el control de calidad de las
operaciones de fabricación farmacéutica realizadas en el sitio designado y
cualquier operaciones integradas en edificios adyacentes y cercanos. Si solo
se lleva a cabo una parte de una operación farmacéutica en el sitio, un SMF
solo necesita describir esas operaciones, por ejemplo, análisis, envasado, etc.
1.2 Cuando se presenta a una autoridad reguladora, el SMF debe
proporcionar información clara sobre las actividades relacionadas con las
buenas prácticas de fabricación (GMP) del fabricante que pueden ser
útiles en la supervisión general y en la planificación y realización
eficientes de las inspecciones de GMP.
1.3 Un SMF debe contener información adecuada pero, en la medida de lo
posible, no debe exceder las 25–30 páginas más los apéndices. Se prefieren
planos simples, dibujos de contorno o diseños esquemáticos en lugar de
narraciones. El SMF, incluidos los apéndices, debe ser legible cuando se
imprime en hojas de papel A4.
1.4 El SMF debe ser parte de la documentación perteneciente al sistema de
gestión de calidad del fabricante y mantenerse actualizado en consecuencia.
El SMF debe tener un número de edición, la fecha en que entra en vigencia y
la fecha en la que debe revisarse. Debe estar sujeto a una revisión periódica
para garantizar que esté actualizado y sea representativo de las actividades
actuales. Cada anexo puede tener una fecha de vigencia individual, lo que
permite una actualización independiente.
2. Propósito
El objetivo de estas notas explicativas es guiar al fabricante de
medicamentos en la preparación de un SMF que sea útil para la autoridad
reguladora en la planificación y realización de inspecciones de GMP.
3. Alcance
Estas notas explicativas se aplican a la preparación y contenido del SMF.
Los fabricantes deben consultar los requisitos reglamentarios regionales o
nacionales para establecer si es obligatorio que los fabricantes de
medicamentos preparen un SMF.
Estas notas explicativas se aplican a todo tipo de operaciones de fabricación,
como producción, envasado y etiquetado, prueba, reetiquetado y reenvasado de
todo tipo de medicamentos. Los esquemas de esta guía también podrían usarse en
la preparación de un SMF o documento correspondiente por parte de
establecimientos de sangre y tejidos y fabricantes de ingredientes farmacéuticos
activos (API).
4. Contenido del archivo maestro del sitio

Consulte el Apéndice para conocer el formato que debe utilizarse.
410
Apéndice
Contenido de un archivo maestro de sitio
1. Información general sobre el fabricante

1.1 Información de contacto del fabricante
— nombre y dirección oficial del fabricante;
— nombres y direcciones de calles del sitio, edificios y unidades de
producción ubicadas en el sitio;
— información de contacto del fabricante, incluido el número de teléfono de 24
horas del personal de contacto en caso de defectos o retiradas del producto; y
— número de identificación del sitio como, por ejemplo, detalles del
sistema de posicionamiento global (GPS), número DUNS (Data
Universal Numbering System) (un número de identificación único
proporcionado por Dun & Bradstreet) del sitio o cualquier otro sistema
de ubicación geográfica.
1.2 Actividades de fabricación farmacéutica autorizadas del sitio

— copia de la autorización de fabricación válida emitida por la autoridad
competente pertinente en el anexo 1; o en su caso, referencia a la base
de datos EudraGMP. En caso de que la autoridad competente no expida
autorizaciones de fabricación, deberá indicarse;
— breve descripción de la fabricación, importación, exportación,
distribución y otras actividades autorizadas por las autoridades
competentes pertinentes, incluidas las autoridades extranjeras con
formas de dosificación/actividades autorizadas, respectivamente;
cuando no estén cubiertos por la autorización de fabricación;
— tipo de productos actualmente fabricados in situ (lista en el anexo 2)
cuando no están cubiertos por el anexo 1 o la base de datos
EudraGMP; y
— lista de inspecciones GMP del sitio en los últimos cinco años; incluidas
las fechas y el nombre/país de la autoridad competente que haya
realizado la inspección. Se debe incluir una copia del certificado GMP
actual (Anexo 3) o una referencia a la base de datos EudraGMP, si está
disponible.
1.3 Cualquier otra actividad de fabricación realizada en el sitio

— descripción de las actividades no farmacéuticas en el sitio, si las
hubiere.
2.1 El sistema de gestión de la calidad del fabricante
— breve descripción de los sistemas de gestión de la calidad
administrados por la empresa y referencia a las normas utilizadas;
411
— responsabilidades relacionadas con el mantenimiento del sistema de
calidad, incluida la alta dirección; y
— información sobre las actividades para las cuales el sitio está acreditado
y certificado, incluidas las fechas y el contenido de las acreditaciones y
los nombres de los organismos de acreditación.
2.2 Procedimiento de liberación de productos terminados

— descripción detallada de los requisitos de cualificación (educación y
experiencia laboral) de la(s) persona(s) autorizada(s)/persona(s)
cualificada(s) responsable(s) de la certificación de lotes y los
procedimientos de liberación;
— descripción general del procedimiento de certificación y liberación de
lotes;
— papel de la persona autorizada/cualificada en la cuarentena y liberación
de productos terminados y en la evaluación del cumplimiento de la
autorización de comercialización;
— los arreglos entre personas autorizadas/personas cualificadas cuando
estén implicadas varias personas autorizadas/personas cualificadas; y
— declaración sobre si la estrategia de control emplea tecnología analítica
de procesos (PAT) y/o liberación en tiempo real o liberación
paramétrica.
2.3 Gestión de proveedores y contratistas

— un breve resumen del establecimiento/conocimiento de la cadena de
suministro y el programa de auditoría externa;
— una breve descripción del sistema de calificación de contratistas,
fabricantes de API y otros proveedores de materiales críticos;
— medidas adoptadas para garantizar que los productos fabricados cumplen
transmisión de orientación sobre la encefalopatía espongiforme animal
(TSE); 2
— medidas adoptadas cuando se sospeche o identifique productos
médicos de calidad subestándar/espurios/falsamente
etiquetados/falsificados/falsificados, productos a granel (es decir,
comprimidos sin envasar), API o excipientes;
— utilización de asistencia científica, analítica o técnica externa en
relación con la fabricación y el análisis;
— en el Anexo 4 se debe presentar una lista de fabricantes y laboratorios
contratados, incluidas las direcciones, la información de contacto y los
diagramas de flujo de las cadenas de suministro para actividades de
control de calidad y fabricación subcontratadas, por ejemplo,
esterilización de material de empaque primario para procesos
asépticos, análisis de materias primas iniciales, etc. ; y
— breve resumen de la responsabilidad compartida entre el otorgante y el
aceptante del contrato con respecto al cumplimiento de la autorización
de comercialización (cuando no esté incluido en 2.2).
1 Para obtener más información, consulte: http://www.who.int/bloodproducts/tse.
412
— breve descripción de las metodologías de gestión de riesgos de calidad
(QRM) utilizadas por el fabricante; y
— alcance y enfoque de QRM, incluida una breve descripción de
cualquier actividad que se realice a nivel corporativo y aquellas que se
realicen localmente. Debe mencionarse cualquier aplicación del
sistema QRM para evaluar la continuidad del suministro.
2.5 Revisiones de calidad del producto

— breve descripción de las metodologías utilizadas.
3. Personal
— organigrama que muestre las disposiciones para los puestos/títulos de
gestión de calidad, producción y control de calidad en el Anexo 5,
incluidos los directivos superiores y la(s) persona(s)
autorizada(s)/persona(s) cualificada(s); y
— número de empleados dedicados a la gestión de la calidad, la
producción, el control de la calidad, el almacenamiento y la
distribución, respectivamente.
4.1 Locales
— breve descripción de la planta: tamaño del sitio y lista de edificios. Si la
producción para diferentes mercados, es decir, para un país local o áreas
económicas regionales, tiene lugar en diferentes edificios en el sitio, los
edificios deben enumerarse con los mercados de destino identificados (si no
están identificados en 1.1);
— plano simple o descripción de las áreas de fabricación con indicación
de la escala (no se requieren dibujos arquitectónicos o de ingeniería);
— diseños y diagramas de flujo de las áreas de producción (en el Anexo
6) que muestren la clasificación de la sala y los diferenciales de presión
entre las áreas contiguas e indiquen las actividades de producción (es
decir, preparación magistral, llenado, almacenamiento, envasado, etc.)
en las salas;
— disposición de los almacenes y áreas de almacenamiento, con
indicación de áreas especiales para el almacenamiento y manejo de
materiales altamente tóxicos, peligrosos y sensibilizantes, si
corresponde; y
— breve descripción de las condiciones específicas de almacenamiento, si
corresponde, pero no indicadas en los diseños.
4.1.1 Breve descripción de calefacción, ventilación y aire acondicionado

(HVAC) sistemas
— principios para definir el suministro de aire, temperatura, humedad,
diferenciales de presión y tasas de renovación del aire, política de
recirculación del aire (%).
413
4.1.2 Breve descripción de los sistemas de agua
— referencias de calidad del agua producida; y
— dibujos esquemáticos de los sistemas del anexo 7.
4.1.3 Breve descripción de otras utilidades relevantes como

vapor, aire comprimido, nitrógeno, etc.
4.2 Equipo
4.2.1 En el Anexo 8 se debe proporcionar una lista de los principales
equipos de laboratorio de producción y control con piezas críticas de
equipo identificadas.
4.2.2 Limpieza y saneamiento

— breve descripción de los métodos de limpieza y saneamiento de las
superficies en contacto con el producto (es decir, limpieza manual,
limpieza automática in situ, etc.).
4.2.3 Buenas prácticas de fabricación sistemas informáticos críticos

— descripción de los sistemas computarizados críticos GMP (excluyendo
los controladores lógicos programables (PLC) específicos del equipo).
5. Documentación
— descripción del sistema de documentación (es decir, electrónico,
manual); y
— cuando los documentos y registros se almacenan o archivan fuera del
sitio (incluidos los datos de farmacovigilancia, cuando corresponda):
lista de tipos de documentos/registros; nombre y dirección del sitio de
almacenamiento; y una estimación del tiempo requerido para recuperar
documentos del archivo externo.
6. Producción
1.1 Tipo de productos
Se pueden hacer referencias al Anexo 1 o 2.
— tipo de productos fabricados, incluidos:
• lista de formas de dosificación de productos humanos y veterinarios
que se fabrican en el sitio
• lista de formas de dosificación de medicamentos en investigación
(PMI) fabricados para cualquier ensayo clínico en el sitio, y cuando
sea diferente de la fabricación comercial, información sobre las áreas
de producción y el personal;
— sustancias tóxicas o peligrosas manipuladas (por ejemplo, con alta
actividad farmacológica y/o con propiedades sensibilizantes);
414
— tipos de productos fabricados en una instalación dedicada o en una
campaña, si corresponde; y
— solicitudes PAT, si procede: declaración general de la tecnología
pertinente; y sistemas computarizados asociados.
6.2 Proceso de validación

— breve descripción de la política general para la validación de procesos;
y
— política de reprocesamiento o reelaboración.
6.3 Gestión y almacenamiento de materiales

— arreglos para el manejo de materiales de partida, materiales de
empaque, productos a granel y terminados, incluido el muestreo, la
cuarentena, la liberación y el almacenamiento; y
— arreglos para el manejo de materiales y productos rechazados.
— descripción de las actividades de control de calidad realizadas en el
sitio en términos de pruebas físicas, químicas y microbiológicas y
biológicas.
8. Distribución, quejas, defectos de

productos y retiradas
8.1 Distribución (a la parte bajo responsabilidad del
fabricante)
— tipos (titulares de licencias de venta al por mayor, titulares de licencias
de fabricación, etc.) y ubicaciones (países o áreas económicas
regionales) de las empresas a las que se envían los productos desde el
sitio;
— descripción del sistema utilizado para verificar que cada
cliente/destinatario tiene derecho legal a recibir medicamentos del
fabricante;
— breve descripción del sistema para asegurar las condiciones
ambientales apropiadas durante el tránsito, por ejemplo,
monitoreo/control de temperatura;
— arreglos para la distribución del producto y métodos por los cuales se
mantiene la trazabilidad del producto; y
— medidas adoptadas para evitar que los productos de los fabricantes
entren en la cadena de suministro ilegal.
8.2 Reclamaciones, defectos de productos y retiradas

— breve descripción del sistema de gestión de reclamaciones, productos
defectuosos y retiradas.
415
9. Autoinspecciones
— breve descripción del sistema de autoinspección centrándose en los
criterios utilizados para la selección de las áreas que se cubrirán
durante las inspecciones planificadas, disposiciones prácticas y
actividades de seguimiento.
Anexos a una presentación de un archivo maestro del sitio

Anexo 1 Copia de autorización de fabricación vigente
Anexo 2 Lista de formas farmacéuticas fabricadas, incluidas las
Denominaciones Comunes Internacionales (DCI) o el nombre
común (según disponibilidad) de los API utilizados
Anexo 3 Copia del certificado GMP válido
Anexo 4 Lista de fabricantes y laboratorios contratados, incluidas las
direcciones e información de contacto, y diagramas de flujo de
las cadenas de suministro para estas actividades subcontratadas
Anexo 5 Organigramas
Anexo 6 Diseños de las áreas de producción, incluidos los flujos de
materiales y personal, diagramas de flujo generales de los
procesos de fabricación de cada tipo de producto (forma de
dosificación)
Anexo 7 Dibujos esquemáticos de los sistemas de agua
Anexo 8 Lista de los principales equipos de producción y laboratorio
416
Anexo 15
Directrices sobre la presentación de
documentación para un producto terminado
multifuente (genérico). Formato general:
elaboración de dosieres de producto en formato
de documento técnico común
1. Introducción
1.1 Antecedentes
1.2 Objetivos
1.3 Alcance
1.4 Principios generales
2. Glosario
3. Organización de un dossier de producto para un producto

farmacéutico multifuente en formato de documento técnico común
4. Módulos (incluido el Módulo 1) de un dossier de producto para un

producto farmacéutico multifuente
5. Módulo 3 — calidad
6. Módulo 5 de un dossier de producto para un producto

farmacéutico multifuente
7. Orientación sobre el formato y la presentación de un

expediente de producto en formato de documento
técnico común
7.1 Orientación sobre el formato
7.2 Orientación sobre la presentación
8. Variaciones
Referencias
417
1. Introducción
1.1 Antecedentes
En su cuadragésimo quinto informe, el Comité de Expertos en
Especificaciones para Preparaciones Farmacéuticas de la Organización
Mundial de la Salud (OMS) publicó el Procedimiento para la
precalificación de productos farmacéuticos ( 1 ) que describe el
procedimiento y las consideraciones para el proceso emprendido por la
OMS al proporcionar a los organismos de las Naciones Unidas
asesoramiento sobre la aceptabilidad en principio de los productos
farmacéuticos para la adquisición por parte de dichos organismos. El
mencionado informe dice:
“Esta actividad de la OMS tiene como objetivo facilitar el acceso a
medicamentos esenciales prioritarios que cumplan con las normas y
estándares de calidad aceptable recomendados por la OMS”.
Como se menciona en este informe, al enviar una Expresión de interés
(EOI) para la evaluación del producto, el solicitante debe enviar al punto
focal de la OMS (junto con los demás requisitos de datos) un expediente
del producto (PD), en el formato especificado en la OMS. documentos de
orientación sobre la presentación de datos e información sobre productos.
A través del proceso de la Conferencia Internacional sobre Armonización
(ICH), se ha logrado una armonización considerable en la organización de
los documentos de registro con la emisión de la directriz del documento
técnico común (CTD) (2-5) . Este formato recomendado en la directriz
CTD para solicitudes de registro ha sido ampliamente aceptado por las
autoridades reguladoras tanto dentro como fuera de las Regiones ICH.
Este documento proporciona recomendaciones sobre el formato y la
presentación de este tipo de PD.
1.2 Objetivos
Estas pautas están destinadas a:
• asistir a los solicitantes en la preparación de PD para productos de
múltiples fuentes proporcionando una guía general clara sobre el
formato de estos expedientes;
• adoptar completamente el formato modular del CTD desarrollado por
ICH; y
• proporcionar orientación sobre la ubicación de la información regional
(Módulo 1) y otros requisitos generales de datos.
Estas medidas tienen por objeto promover procesos eficaces y eficientes para
la elaboración de estos PD y los procedimientos de evaluación posteriores.
1.3 Alcance
Estas pautas se aplican a los PD para productos farmacéuticos de
múltiples fuentes que contienen ingredientes farmacéuticos activos (API)
existentes de origen sintético.
418
o de origen semisintético y sus correspondientes productos farmacéuticos
terminados (FPP). A los efectos de estas directrices, un API existente es
aquel que ha sido previamente autorizado a través de un producto
terminado por una autoridad reguladora estricta (SRA). 1 Los API de
origen fermentativo, biológico, biotecnológico o herbario están cubiertos
por otras directrices.
Estas pautas abordan principalmente la organización de la información
que se presentará en los PD para productos de fuentes múltiples. No
pretenden indicar qué estudios se requieren. Simplemente indican un
formato apropiado para los datos que han sido adquiridos. Los solicitantes
no deben modificar la organización general del CTD como se describe en
las directrices.
1.4 Principios generales

Estas directrices presentan el formato común acordado para la preparación de
un CTD bien estructurado para los TP que se presentará a la OMS. Un
formato común para la documentación técnica reducirá significativamente el
tiempo y los recursos necesarios para compilar PD para la precalificación de
productos farmacéuticos de múltiples fuentes y facilitará la preparación de
presentaciones electrónicas. Las evaluaciones y la comunicación con el
solicitante se facilitarán mediante un documento estándar que contenga
elementos comunes. Además, se simplificará el intercambio de información
reglamentaria entre las autoridades reguladoras nacionales de medicamentos
(NMRA) y con la OMS.
En última instancia, esto tiene como objetivo apoyar los objetivos del
Programa de Precalificación de Medicamentos administrado por la OMS al
enumerar productos farmacéuticos de seguridad, eficacia y calidad aceptables
en interés de la salud pública.
Estas pautas generales de archivo deben leerse junto con otros
documentos y pautas de referencia aplicables de la OMS y la ICH que
brindan más orientación y recomendaciones sobre los requisitos de
contenido específicos del tema para productos de fuentes múltiples, en
particular:
• Productos farmacéuticos multifuente (genéricos): lineamientos sobre
los requisitos de registro para establecer la intercambiabilidad (6) ;
• formulario de información del ensayo de bioequivalencia (BTIF) (7);
• Directriz sobre la presentación de documentación para un producto
farmacéutico terminado (FPP) multifuente (genérico): parte de calidad
(8) ;
• Resumen general de calidad: expediente del producto (QOS-PD) (9).
1
Autoridad reguladora estricta (SRA): una autoridad reguladora que es:
— un miembro de la Conferencia Internacional sobre Armonización (ICH) (como se especifica
en www.ich.org); o
— un observador de la ICH, que es la Asociación Europea de Libre Comercio (EFTA),
representada por Swissmedic, Health Canada y la Organización Mundial de la Salud (OMS),
y puede actualizarse periódicamente); o
— una autoridad reguladora asociada con un miembro de la ICH a través de un acuerdo de reconocimiento
mutuo legalmente vinculante que incluye a Australia, Islandia, Liechtenstein y Noruega (puede
actualizarse periódicamente).
419
En conjunto, estas directrices, plantillas y documentos de referencia
mencionados en ellas tienen por objeto ayudar a los solicitantes y a la
OMS armonizando con los enfoques internacionales y facilitando la
preparación y los procedimientos de evaluación posteriores para los PD a
través de la integración del formato CTD aceptado internacionalmente y,
cuando sea posible, la terminología.
Una vez implementadas, estas pautas reemplazarán las siguientes pautas y
plantillas que estaban en uso anteriormente:
• Directriz sobre la presentación de documentación para la
precalificación de productos farmacéuticos terminados (FPP) de
múltiples fuentes (genéricos) utilizados en el tratamiento del VIH/SIDA,
la malaria y la tuberculosis ;
— Suplemento 1 — Pruebas de disolución;
— Suplemento 2 — Ampliación de la Lista de API estables
(antirretrovirales no fácilmente degradables) de la OMS;
• Formulario de Información de Calidad Farmacéutica (PQIF).
2. Glosario
Cualquier sustancia o combinación de sustancias utilizadas en un producto
farmacéutico terminado (FPP), destinadas a proporcionar actividad
farmacológica o de otro modo tener un efecto directo en el diagnóstico, cura,
mitigación, tratamiento o prevención de enfermedades, o para tener un efecto
directo en restaurar, corregir o modificando funciones fisiológicas en seres
humanos ( 1 ).
solicitante
La persona o entidad que, antes de la fecha límite mencionada en la
invitación, presente una expresión de interés (EOI) para participar en este
procedimiento con respecto a los productos enumerados en la invitación,
junto con la documentación requerida sobre dichos productos. ) ( 1 ).

Una forma de dosificación terminada de un producto farmacéutico, que ha
pasado por todas las etapas de fabricación, incluido el envasado en su
envase final y el etiquetado ( 1 ).
fabricante
Empresa que produce, envasa, reenvasa, etiqueta y/o reetiqueta productos
farmacéuticos ( 1 ).
productos farmacéuticos multifuente (genéricos)

Productos farmacéuticamente equivalentes o farmacéuticamente
alternativos que pueden o no ser terapéuticamente equivalentes. Los
productos farmacéuticos de múltiples fuentes que son terapéuticamente
equivalentes son intercambiables ( 6 ).
420
3. Organización de un dossier de producto para un
producto multifuente en formato de documento
técnico común
El CTD está organizado en cinco módulos . El módulo 1 es específico de la
región. Los módulos 2, 3, 4 y 5 están destinados a ser comunes para todas las
regiones. El cumplimiento de estas directrices debería garantizar que los
Módulos 2, 3, 4 y 5 se proporcionen en un formato aceptable para la OMS y
las autoridades reguladoras.
Esta sección proporciona una descripción general del contenido del
módulo para un producto de múltiples fuentes con mayor detalle.
• Módulo 1: Información administrativa e información de prescripción
— Este módulo debe contener documentos específicos de la OMS y de
cada región; por ejemplo, formularios de solicitud o la etiqueta
propuesta para su uso en la región. La OMS y las autoridades
reguladoras pertinentes pueden especificar el contenido y el formato
de este módulo.
— Se debe proporcionar un resumen de la información de
bioequivalencia/biodisponibilidad de acuerdo con la información de
ensayos de bioequivalencia de la OMS . Formulario (BTIF) (7) .
— Resumen de información de calidad (QIS): consulte la Guía de la
OMS sobre presentación de documentación para un producto
farmacéutico terminado (FPP) multifuente (genérico): parte de
calidad para instrucciones (8) .
• Módulo 2: Resúmenes de CTD
— Este Módulo debe comenzar con una introducción general al
producto farmacéutico, incluida su clase farmacológica, modo de
acción y uso clínico propuesto. En general, la Introducción no debe
exceder una página.
— Se debe proporcionar un resumen de la información de calidad de
acuerdo con la plantilla Resumen general de calidad — Expediente
del producto (QOS-PD) de la OMS (9) .
— La organización de estos resúmenes se describe en las Directrices
para ICH M4, M4Q y M4S (3-5) .
• Módulo 3: Calidad
— La información sobre la calidad debe presentarse en el formato
estructurado descrito en ICH M4Q y las Directrices de la OMS sobre
la presentación de documentación para un producto farmacéutico
terminado (FPP) multifuente (genérico): parte de calidad (8) .
• Módulo 4: Informes de estudios no clínicos
— Por lo general, no se aplica a los productos de fuentes múltiples
(pueden aplicarse algunas excepciones).
• Módulo 5: Informes de estudios clínicos
— Los informes de estudios en humanos y la información relacionada
deben presentarse en el orden descrito en ICH M4E (3) y Multifuente de
la OMS (genérico)
421
productos farmacéuticos: lineamientos sobre requisitos de registro
para establecer la intercambiabilidad (6).
La organización general del CTD se presenta en la Figura 1.
Figura 1
Organización del CTD
Esta figura se reproduce con la amable autorización de la Federación

Internacional de Asociaciones de Fabricantes de Productos Farmacéuticos
(IFPMA).
Al preparar PD para productos de múltiples fuentes, se reconoce que
ciertos módulos o secciones del CTD generalmente no serían aplicables
(p. ej., Módulo 4: informes de estudios no clínicos, aunque pueden
aplicarse algunas excepciones) y deben marcarse como tales.
4. Módulos (incluido el Módulo 1) de un dossier de

producto para un producto farmacéutico
multifuente
Esta sección describe las consideraciones de presentación de PD en el
formato CTD. La Tabla 1 proporciona una descripción general de la
presentación del DP, incluida la estructura modular y los encabezados
principales.
422
tabla 1
Formato modular de PDs para productos multifuente en formato CTD
Módulo 1 — Información administrativa e información de prescripción
1.0 Carta de presentación
1.1 Índice de la aplicación, incluido el Módulo 1 (Módulos 1 a 5)
1.2 Información de la aplicación:
1.2.1 Copia de la manifestación de interés (EOI)
1.2.2 Autorización(es) de fabricación y comercialización/estado de registro
internacional y/o certificado de producto farmacéutico (CPP) de la OMS
1.2.3 Copia de certificado(s) de idoneidad de la Farmacopea Europea (CEP)
(incluidos los anexos)
1.2.4 Cartas de acceso para archivos maestros de ingredientes farmacéuticos
activos (APIMF)
1.2.5 Información sobre buenas prácticas de fabricación (GMP)
1.2.6 Solicitudes de bioexención en relación con la realización de un estudio
comparativo de biodisponibilidad
1.3 Información del producto:
1.3.1 Resumen de las características del producto (SmPC)
1.3.2 Etiquetado (etiquetas exteriores e interiores)
1.3.3 Prospecto (también conocido como prospecto de información para el paciente
o PIL)
1.4 Resúmenes regionales:
1.4.1 Formulario de información del ensayo de bioequivalencia (BTIF)
1.4.2 Resumen de información de calidad (QIS)
1.5 Documentos de revisión electrónica (p. ej., información del producto, BTIF, QIS,
QOS–PD)
1.6 Muestras (por ejemplo, FPP, dispositivo(s), certificados de análisis)
Módulo 2 — Resúmenes de documentos técnicos comunes (CTD)
2.1 CTD Tabla de contenido (Módulos 2 a 5)
2.2 Introducción CTD
2.3 Resumen general de calidad: expediente del producto (QOS-PD)
2.4 Descripción general no clínica: generalmente no aplicable para productos de
múltiples fuentes (pueden aplicarse algunas excepciones)
2.5 Resumen clínico
2.6 Resúmenes no clínicos escritos y tabulados: por lo general, no se aplican a
productos de múltiples fuentes (pueden aplicarse algunas excepciones)
2.7 Resumen clínico
Módulo 3 — Calidad
3.1 Índice del Módulo 3
3.2 Cuerpo de datos
3.3 Referencias bibliográficas
423
Módulo 4 — Informes de estudios no clínicos — generalmente no aplicable
para fuentes múltiples productos (pueden aplicarse algunas excepciones)
4.2 Informes de estudio
Módulo 5 — Informes de estudios clínicos
5.2 Listado tabular de todos los estudios clínicos
5.3 Informes de estudios clínicos
5.3.1 Informes de estudios biofarmacéuticos
5.3.7 Formularios de informes de casos y listas de pacientes individuales
A continuación se proporciona orientación adicional para algunas de las

secciones que se incluirán en el Módulo 1:
1.0 Carta de presentación
La carta de presentación enviada con el PD debe incluir una declaración

clara de la persona responsable que envía el PD, indicando que la
información enviada es verdadera y correcta.
1.2.2 Autorización(es) de fabricación y

comercialización/internacional estado de registro
Enumere los países en los que:
— se ha concedido una autorización de comercialización al FPP (o al
conjunto de FPP);
— el FPP (o uno o más del conjunto de FPP) se ha retirado del mercado; y
— una solicitud para la comercialización del FPP (o uno o más del
conjunto de FPP) ha sido rechazada, aplazada o retirada.
Para obtener más orientación, consulte la sección 3.2.P.3.1 de la Directriz
sobre la presentación de documentación para un producto farmacéutico
terminado (FPP) multifuente (genérico): parte de calidad (8).
1.4 Resúmenes regionales
Los resúmenes regionales deben prepararse de acuerdo con las plantillas de la

OMS disponibles, que están disponibles en el sitio web de precalificación de
la OMS.
1.5 Documentos de revisión electrónica
El envío electrónico de documentación (CD o DVD) debe enviarse en

Microsoft Word (requerido para plantillas/resúmenes, por ejemplo, QOS–PD,
QIS, BTIF) o en formato PDF de texto seleccionable (otra documentación).
424
1.6 Muestras (por ejemplo, FPP, dispositivo(s))
Se debe proporcionar una muestra y un certificado de análisis de los FPP y

dispositivos para permitir la inspección visual del producto farmacéutico,
los materiales de envasado y la etiqueta, así como la comparación de los
datos con los del SmPC, etiquetado y el prospecto.
El borrador del etiquetado puede presentarse en el momento de la
presentación del expediente cuando no se ha finalizado el etiquetado para
la comercialización. Para obtener orientación sobre el etiquetado, consulte
la información sobre los informes de evaluación pública de la OMS
(WHOPAR) disponible en el sitio web de Precalificación en Información
para los solicitantes (Pautas de precalificación).
5. Módulo 3 — calidad
Para el Módulo 3.2.S Sustancia farmacéutica (o ingrediente farmacéutico
activo (API)), existen tres opciones para satisfacer los requisitos de
información para API dentro del Programa de Precalificación. En resumen
estos son:
• Opción 1: certificado de idoneidad del procedimiento de la Farmacopea
Europea (CEP);
• Opción 2: procedimiento de archivo maestro de ingrediente
farmacéutico activo (APIMF); o
• Opción 3: detalles completos en el PD.
Todas las opciones requieren el envío de información en formato CTD
(3.2.S), aunque el contenido puede diferir en algunos lugares. La Directriz
sobre la presentación de documentación para un producto farmacéutico
terminado (FPP) de múltiples fuentes (genérico): la parte de calidad (8)
proporciona una guía detallada sobre esto tema y en el elaboración de la
información del FPP por parte del solicitante.
6. Módulo 5 de un dossier de producto para un

producto farmacéutico multifuente
La mayoría de las DP para productos de múltiples fuentes están
respaldadas por uno o más estudios fundamentales de biodisponibilidad
comparativa. Al presentar un PD en el formato CTD, se anticipa que
normalmente solo se requerirán las siguientes secciones relevantes del
Módulo 5.
Módulo 5: Informes de estudios clínicos
• 5.1 Índice del Módulo 5
• 5.2 Listado tabular de todos los estudios clínicos
• 5.3 Informes de estudios clínicos
— 5.3.1 Informes de estudios biofarmacéuticos
5.3.1.2 Informes de estudios comparativos de
biodisponibilidad y bioequivalencia
425
5.3.1.3 Informes de estudios de correlación in vitro-in vivo, si
están disponibles
5.3.1.4 Informes de método bioanalítico y analítico para
estudios humanos 2
— 5.3.7 Formularios de informe de casos (CRF) y listas de pacientes
individuales: solo se deben incluir los CRF para sujetos que
experimentaron eventos adversos graves. Todos los CRF deben estar
disponibles a pedido.
• 5.4 Referencias bibliográficas
Para obtener orientación sobre bioexenciones, consulte los documentos de
implementación de bioexenciones disponibles en el sitio web de
Precalificación. Para obtener orientación sobre los productos de
comparación, consulte la información disponible en Orientación sobre
estudios de bioequivalencia en el sitio web de Precalificación.
7. Orientación
sobre formato y presentación de un
producto expediente en formato de documento
técnico común
7.1 Orientación sobre el formato
A lo largo del CTD, la información debe mostrarse de manera inequívoca
y transparente. El texto y las tablas deben prepararse utilizando márgenes
que permitan que el documento se imprima tanto en papel de tamaño A4
(Unión Europea y Japón) como en papel de 8,5 × 11 pulgadas (EE. UU.).
El margen izquierdo debe ser lo suficientemente grande para que la
información no se oscurezca, cualquiera que sea el método de
encuadernación. Las fuentes para el texto y las tablas deben tener un estilo
y un tamaño lo suficientemente grandes como para ser fácilmente legibles,
incluso después de fotocopiarlas. Se recomienda fuente Times New
Roman de 12 puntos para texto narrativo.
Las siglas y abreviaturas deben definirse la primera vez que se utilizan en
cada módulo.
Las referencias deben citarse de acuerdo con la edición actual del Uniform
requisitos para manuscritos enviados a revistas biomédicas , Internacional
Comité de Editores de Revistas Médicas (ICMJE). 3 Se deben proporcionar copias
de las páginas relevantes de las referencias, con una copia del artículo completo
en el caso de una publicación. Se deben proporcionar traducciones al inglés según
sea necesario.
7.2 Orientación sobre la presentación

Las copias en papel de la solicitud deben estar encuadernadas para
facilitar el acceso a la información.
2 Los métodos bioanalíticos o analíticos para BA/BE o estudios de disolución in vitro normalmente
deben proporcionarse en los informes de estudios clínicos individuales. Sin embargo, cuando un
método se utiliza en múltiples estudios, el método y su validación solo deben incluirse una vez
en la sección 5.3.1.4 y referenciarse en los informes de estudios clínicos individuales
correspondientes.
3 La primera edición de los Requisitos uniformes para manuscritos enviados a revistas biomédicas
fue concebida por el Grupo de Vancouver y se publicó en 1979.
426
Cada aglutinante debe etiquetarse con el nombre comercial (si
corresponde) y el nombre común del FPP (p. ej., "Nombre ABC"
Abacavir (como sulfato) tabletas de 300 mg) y el nombre de la empresa
del solicitante. Para facilitar la referencia, la siguiente información
también podría incluirse en la etiqueta de cada carpeta (si el espacio lo
permite): el número de volumen de esa carpeta (del número total de
volúmenes de ese módulo ), la(s) sección(es) contenida(s) dentro de cada
volumen y la fecha de la solicitud (mes y año), por ejemplo:
FPP “Nombre ABC”
Nombre común
Solicitante “XYZ”
Módulo 3 — Calidad
Volumen 1 de 3
Módulo 3.1 — 3.2.S.3
Mes año
8. Variaciones
Todas las solicitudes de variación deben enviarse utilizando el formato
CTD, independientemente del formato PD original.
En el caso de la presentación de una variación, los solicitantes
normalmente proporcionarían solo los módulos o secciones relevantes
afectados por el cambio. Por ejemplo, si la variación fuera por un cambio
en la vida útil del FPP, solo sería necesario presentar las secciones
afectadas por el cambio (10) .
Se debe proporcionar un QIS actualizado y anotado con cada solicitud de
variación.
Referencias
1. Procedimiento de precalificación de productos farmacéuticos. Revisión. En:
Farmacéuticas. Informe cuadragésimo quinto. Ginebra, Organización
Mundial de la Salud, 2011 (WHO Technical Serie de Informes, No. 961),
Anexo 10.
2. Documento Técnico Común para el Registro de Medicamentos de Uso
Humano: Eficacia (ICH M4E) junto con los documentos complementarios
de Preguntas y Respuestas de la ICH para las directrices antes
mencionadas.
3. Organización del Documento Técnico Común para el Registro de
Medicamentos de Uso Humano (ICH M4) (2003): Eficacia.
4. Documento Técnico Común para el Registro de Medicamentos de
Uso Humano: Calidad (ICH M4Q) (2003): Calidad.
5. Documento Técnico Común para el Registro de Medicamentos de
Uso Humano: Seguridad (ICH M4S) (2003): Seguridad.
6. Productos farmacéuticos multifuente (genéricos): directrices sobre el registro
requisitos para establecer la intercambiabilidad En: Comité de Expertos de la
OMS en
427
Especificaciones para Preparaciones Farmacéuticas. Cuadragésimo
informe. Ginebra, Organización Mundial de la Salud, 2006 (WHO
Technical Report Series, No. 937), Anexo 7.
7. Formulario de información del ensayo de bioequivalencia (BTIF) en:
http://apps.who.int/prequal/.
8. Directrices sobre la presentación de documentación para un producto
farmacéutico terminado (FPP) multifuente (genérico): parte de calidad: en:
http://apps.who.int/prequal/.
9. Resumen general de calidad - expediente del producto
(QOS-PD): en: http://apps.who.int/prequal/.
10. Pruebas de estabilidad de ingredientes farmacéuticos activos y productos
farmacéuticos terminados En: Comité de Expertos en Especificaciones de
la OMS para Preparaciones Farmacéuticas. Cuadragésimo tercer
informe. Ginebra, Salud Mundial Organización, 2009 (Serie de Informes
Técnicos de la OMS, No. 953), Anexo 2.
428

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Informe 45

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Este informe contiene las opiniones colectivas de un grupo internacional de

expertos y no representa necesariamente las decisiones o la política declarada de la Organización

Serie de informes técnicos de

cuadragésimo quinto informe

Cuadragésimo quinto informe del Comité de Expertos de la OMS en especificaciones para

(Serie de informes técnicos de la OMS; no. 961)

1. Preparaciones farmacéuticas: normas. 2. Tecnología, Farmacéutica — normas.

ISBN 978 92 4 120961 8 (Clasificación NLM: QV 771)

© Organización Mundial de la Salud 2011

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La Organización Mundial de la Salud ha tomado todas las precauciones razonables para

Esta publicación contiene las opiniones colectivas de un grupo internacional de expertos y

Composición tipográfica en Suiza

3. Sesión conjunta con el Comité de Expertos en Patrones Biológicos 13

4. Control de calidad: especificaciones y pruebas 14

5. Control de calidad – materiales de referencia

7. Garantía de calidad – buenas prácticas de fabricación 33

8. Garantía de calidad: nuevos enfoques 35

10 Precalificación de medicamentos esenciales prioritarios 39

11 Precalificación de laboratorios de control de calidad 41

12 Precalificación de principios activos farmacéuticos 44

14. Nomenclatura, terminología y bases de datos 48

15. Resumen y recomendaciones 51

Representación de las oficinas de las

Alianza Internacional de Productos Farmacéuticos Genéricos (IGPA)

Representación de las oficinas regionales de la OMS

8 Véase Consejo de Europa.

El Dr. CF Etienne, Subdirector General del Grupo de Sistemas y Servicios de

Indicó que la sesión abierta del 45º Comité de Expertos de la OMS en

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Actualización sobre medicamentos espurios/falsamente

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El Fondo Mundial de Lucha contra el SIDA, la Tuberculosis y la Malaria

El ERP alojado por la OMS reduce el uso potencial o los beneficios

Fondo de las Naciones Unidas para los Niños

2.1.2 Grupo de discusión de la farmacopea

El Grupo de trabajo de expertos (EWG) de Q3D comenzó a trabajar en

2.1.4 Conferencia Internacional de Autoridades Reguladoras de

2.2 Cuestiones transversales en productos

2.2.3 Apoyo regulatorio

3. Sesión conjunta con el Comité de

4. Control de calidad: especificaciones y pruebas

Colaboración con otras farmacopeas

Tomando nota de que esta colaboración se formalizaría mediante un

4.2 Plan de trabajo actual y programa de trabajo futuro

Las categorías cubiertas en el programa de trabajo incluían medicamentos

4.3Especificaciones para medicamentos, incluidos los

4.3.1 Medicamentos para el VIH y condiciones relacionadas

4.3.2 Medicamentos antipalúdicos

Por lo tanto, la siguiente monografía podría presentarse al Comité de

4.3.3 Medicamentos antituberculosos

4.3.5 Otros medicamentos

4.4 Revisión de textos de La Farmacopea Internacional

Otros derivados de la artemisinina

4.4.2 Otros medicamentos

4.5 Revisión de monografías generales publicadas para

4.5.2 Uniformidad de contenido para preparaciones monodosis