UNICA :San Luis Gonzaga de Ica

Farmacia y Bioqumica

Farmacologa I

Antagonistas adrenrgicos

Andia Huachua Fabiola Contreras Ramos Elizabeth

 Los antagonistas de los receptores -adrenrgicos, tambin conocidos como bloqueantes beta , han recibido mucha atencin en la clnica por su

utilidad en el tratamiento de enfermedades muy

prevalentes como la hipertensin arterial, la cardiopata isqumica y mas recientemente, la

insuficiencia cardiaca.

receptores -adrenrgicos

Generalidades:
Son sustancias que muestran alta afinidad y especificidad por los b-adrenoreceptores y que inhiben tanto la actividad simptica en su manifestacin -adrenrgica como la respuesta a los frmacos agonistas -adrenrgicos. La inhibicin es de carcter competitivo, por lo que resulta vencible al aumentar la actividad simptica o la dosis de frmaco adrenrgico: las curvas dosis-efecto referidas a los diversos efectos simpticos se desplazan a la derecha de forma paralela.

Algunos de estos frmacos bloquean tanto los receptores 1 como los 2. Otros, en cambio, antagonizan preferentemente, pero no de manera exclusiva, los receptores 1; dado que la principal accin 1 es la cardaca, se los denomina cardioselectivos, pero la cardioselectividad es relativa y no absoluta. Finalmente, algunos se comportan como agonistas parciales .

Mecanismo de Accin:
Los antagonistas de los receptores -adrenrgicos son frmacos que se fijan a estos receptores con una alta afinidad pero sin activar la adenilciclasa. Incluso algunos como el propanolol y el timolol , se comportan como agonistas inversos y producen una inhibicin de la adenilciclasa. La inhibicin es competitiva , por lo que pueden ser desplazados de su lugar de unin a los receptores cuando aumenta la concentracin de agonistas, bien por incremento de la actividad simptica o bien por administracin de catecolaminas exgenas

Los bloqueadores ocupan los receptores y competitivamente reducen la ocupacin de los receptores por catecolaminas y otros agonistas.

Mecanismo de Accin:
Algunos frmacos antagonizan tanto receptores 1 como 2 como es el caso del propanolol, pero otros tienen mayor afinidad por los receptores 1, como el atenolol o metoprolol, aunque la selectividad no es absoluta y puede desaparecer en dosis elevadas .
Adems, hay otros frmacos, como el acebutolol y el pindolol , que se comportan como agonistas parciales cuando no hay catecolaminas, es decir, poseen actividad simpaticomimtica intrnseca, pero en presencia de catecolaminas predomina el efecto antagonista .

Algunos frmacos antagonizan tanto receptores 1 como 2 como es el caso del propanolol

Mecanismo de Accin:
El celiprolol es un antagonista B1 selectivo y agonista B2 selectivo, por lo que produce vasodilatacin. Hay algunos frmacos antagonistas que, adems, antagonizan los receptores alfa 1 como el labetalol y el carvedilol. Otros frmacos pueden tener propiedades vasodilatadoras mediadas por otros mecanismos como el nevibolol que favorece la produccin de oxido ntrico. La mayora de estos frmacos son inactivos sobre los receptores beta 2.

Clasificacin:
Los beta bloqueadores se clasifican segn el grado de afinidad por los receptores beta 1 y beta 2. Se dividen en dos grupos: Bloqueadores con actividad simpaticomimetica intrnseca (ASI): Poseen un grupo aromtico semejante al fenol de las catecolaminas, de modo que gozan de cierta ASI, es decir pueden activar parcialmente los receptores beta mientras bloquean en forma simultanea el efecto de las catecolaminas endgenas (actan como agonistas parciales).

 Beta bloqueadores con Actividad simpaticomimtica intrnseca (ASI): Carteolol Oxprenol Penbutolol

Labetalol (bloqueador mixto pues tambin bloquea los receptores alfa-1)

Pindolol

Betabloqueadores sin Actividad simpaticomimtica intrnseca (sin ASI): Nadolol Propanolol Timolol

Antagonistas Cardioselectivos:
Tienen mayor afinidad por los receptores beta 1 (que predominan a nivel cardiaco ): - beta bloqueadores sin ASI: Atenolol Betaxolol Bisoprolol Esmolol Metoprolol Betabloqueadores con ASI: Acebutolol

 Tericamente, los betabloqueadores que poseen ASI provocaran menos RAMs relacionadas al bloqueo de los receptores beta (por ejemplo bradicardia, bloqueo cardiaco, broncoespasmo, etc.) pero no hay estudios que hayan probado el beneficio clnico.

Acciones Generales de los Beta Bloqueantes

Como estos frmacos bloquean los efectos beta de las catecolaminas, sus acciones son mas evidentes en situaciones donde el sistema simptico esta activado, por ejemplo durante el ejercicio o el estrs.

Corazn: (Accin depresora cardiaca ) El bloqueo

beta-1 produce:

Disminucin de la FC ( efecto cronotropismo negativo) - Disminucin de la fuerza de contraccin (efecto iono tropismo negativo)

- Disminucin del gasto cardiaco

- Disminucin marcada de la demanda de oxigeno por el miocardio, en particular durante el ejercicio (efecto intil en casos de angina ) - Lenificacin de la conduccin A V (efecto anti arrtmico): disminuyen la frecuencia sinusal, la frecuencia espontanea de despolarizacin de marcapasos ectpicos y la conduccin en aurculas y ndulo A-V

Vasos Sanguneos:

La administracin por poco tiempo de betabloqueantes disminuye GC. La RVP aumenta debido al bloqueo de los

receptores beta-2 y al efecto alfa-1 (vasoconstriccin)que

provocan las catecolaminas que se liberan como respuesta refleja a la disminucin del GC. Esto reduce el flujo sanguneo a la mayora de rganos distintos del encfalo.

PA: efecto antihipertensivo

En hipertensos los beta bloqueadores reducen la PA por un mecanismo no bien definido. Podra ser:
- Por reduccin en la liberacin de renina (sin embargo Pindolol es un antihipertensivo con poco o nulo efecto sobre la actividad de la renina plasmtica).

Por bloqueo del receptor beta presinptico (los cuales potencian la liberacin de catecolaminas)

- Por vasodilatacin a nivel muscular (bloqueo beta2)

 Rin:
- Disminuya la liberacin de renina. Adems, reducen la excrecin de sodio y el volumen de liquido extracelular. En pacientes con insuficiencia cardiaca puede conducir a una ICC.

Bronquios:
Al bloquear los receptores beta-2 del musculo liso bronquial, los betabloqueadores producen broncoespasmo (bronco constriccin) el cual es tolerado por sujetos normales, pero puede ser fatal en pacientes asmticos o con EPOC.

Efectos Metablicos :
- Los betabloqueantes atenan la liberacin de cidos grasos libres a la circulacin, efecto son infrecuente en cardioselectivos. -Los betabloqueantes no cardioselectivos inhiben la gluconeognesis (principal mecanismo productor de hiperglicemia) y as antagonizan parcialmente la respuesta hiperglicemiante a la adrenalina .

Disminuyen la concentracin plasmtica de K al promover la captacin del ion , predominante en el musculo esqueltico.

Ojo:
Disminuye la produccin de humor acuoso , reduciendo la PIO ( til en casos de glaucoma de ngulo abierto.)

 Como estos frmacos bloquean los efectos beta de la catecolaminas sus acciones son mas evidentes en situaciones donde el sistema simptico esta activado, por ejemplo: durante el ejercicio o el estrs.

EFECTOS DERIVADOS DEL BLOQUEO BETA

CORAZON Inotropismo. Cronotropismo. vvolumen minuto (gasto cardiaco). demanda de oxigeno por el miocardio. Lentificacin de la conduccin auriculo-ventricular

VASO SANGUINEO PRESION ARTERIAL

Ligero aumento de la RVP. progresiva de la PA, sobre todo en pacientes hipertensos. flujo sanguneo muscular. Bloqueo beta presipnatico. secrecin de renina. A largo plazo: RVP. gasto cardiaco. resistencia de las vas respiratoria (en pacientes asmticos). actividad adrenrgica. Hiperglicemia adrenalinica. Retardo de la recuperacin de la glicemia en diabticos.

EFECTOS DEPREORES SNC

BRONQUIOS HIPERTOROIDISMO BLOQUEO PARCIAL

OJO

presin intraocular. produccin de humor acuoso.

ATENOLOL

ACEBUTOLOL

ESMOLOL

METOPROLOL

ATENOLOL: es muy hidrfilico, por lo que se absorbe en forma incompleta por VO (50%), pero sufre un escaso metabolismo de primer paso de modo que la mayor parte del frmaco absorbido alcanza la circulacin general (biodisponibilidad: 50%). Atraviesa la BHE en forma limitada. Su t1/2 es de 5-8 hs. Se metaboliza muy poco, y es eliminado principalmente en forma inalterada por la orina (-85-100%), por lo que se acumula en pacientes con insuficiencia renal.

ACEBUTOLOL: se absorbe bien por VO, pero es ampliamente metabolizado a un metabolito activo, el diacetolol, que es un betabloqueador equipotente y aun mas selectivo por los receptores beta-1 que el compuesto original. El t1/2 del acebutolol es de 3 hs, y el diacetolol de 8-12 hs. Este metabolito es eliminado por va renal, por lo que puede acumularse en pacientes con insuficiencia renal. El acebutolol se elimina por va renal (30-40%) y biliar/fecal (50-60%).

ESMOLOL: es un betabloqueador de accin muy corta. Solo se administra por EV. Su t1/2 es de 8 minutos, siendo rpidamente hidrolizado por esterasas en los eritrocitos, originando un metabolito activo (carboxilato esmolol), cuyo t1/2 es de 4hs. Sin embargo, la potencia betabloqueadora de este metabolito es solo 1/500 del esmolol.

METOPROLOL: es muy liposoluble y se absorbe casi por completo por VO, pero sufre u significativo metabolismo de primer paso (biodisponibilidad: 40%). Su t1/2 es de 3-4 hs, siendo metabolizado ampliamente a nivel heptico. Se excreta por va renal, solo un 3-10% en forma inalterada.

nadolol

timolol

se administra por VO o EV. Es muy lipofilico y se absorbe rpidamente y totalmente por VO (mejor si se administra con las comidas), pero sufre un metabolismo de primer paso intenso, lo que determina una pobre biodisponibilidad (25-30%).

Se liga fuertemente a protenas plasmticas (90%) y atraviesa con facilidad la BHE. Tiene un t de 3-5 hs, siendo metabolizado casi totalmente a nivel heptico. El metabolito hidroxilado es activo, pero se excreta con rapidez. Es hidrofilico y se absorbe en forma incompleta por VO (biodisponilidad = 35%). Por su baja liposolubilidad alcanza bajas concentraciones en el SNC. Su t1/2 es muy largo (12-24); no se metaboliza y se excreta casi totalmente en forma inalterada por via renal, por lo que puede acumularse en pacientes con insuficiencia renal, en quienes es necesario corregir las dosis.

o o

Es un beta bloqueador potente de accion breve. Se absorve bien del TGI y sufre un moderado metabolismo de primer paso (biodisponibilidad). Tiene un t1/2 de 5 hs, siendo metabolizado a nivel heptico y excretado por va renal; principalmente en forma inactiva. Es moderamente liposoluble y se absorbe en sufriendo escaso metabolismo de primer paso t1/2 de 4hs, siendo metabolizado en un 50% a renal, 50% en forma de metabolitos conjugados que puede acumularse en pacientes con insuficiencia renal forma casi completa por VO , (biodisponibilidad: 75%). Tiene un nivel heptico. Se excreta por va y el resto forma inalterada, por lo

Es un beta bloqueador mixto que no solo bloquea los receptores beta- 1 y beta-2, sino tambin los receptores alfa-1, y tiene cierto efecto para bloquear la recaptacin neuronal de NA. Se absorbe por completo por VO, pero sufre un extenso metabolismo de primer paso (biodisponibilidad: 20-40%) su t1/2 es de 4-8 hs, siendo metabolizado por el hgado y eliminado por el rin en forma inactiva.

FARMACOS

SELECTIVIDA D

BIODISPONIBI LI-DAD (%)

T1/2 (h)

EXCRECION HEPATICA RENAL

ASI

AEM

NO CARDIOSELECTIVOS
PROPRANOLOL NADOLOL TIMOLOL PINDOLOL LABETALOL 1 + 2 1 + 2 1 + 2 1 2 1 + 2 + 1 25 35 50 75 20 3-5 10-20 3-5 3-4 4-6 + + + + + + + 0 0 0 ++ --& ++ 0 0 + + -

CARDIOSELECTIVOS
METOPROLOL ATENOLOL ESMOLOL ACEBUTOLOL 1 2 40 1 2 1 2 40 50 3-4 5-8 3-13 2-4 + + 0 0 0 + + 0 0 +

ARRITMIAS cardiacas ventriculares y supraventriculares ( ya que disminuye la excitabilidad del corazn). Se usa el propranolol, acebutolol y esmolol.

HRA: los betabloqueadores son tiles Para el tratamiento de todas las formas clnicas de hipertensin arterial, y suelen asociarse con diurticos. La combination de un betabloqueador, con un diurtico tiazidico resulta en un efecto antipertensivo aditivo. El efecto puede ser mayor si se combina con un vasodilatador.

reducen el flujo sanguneo renal en forma inmediata, pero este efecto desaparece o se atena significativamente en tratamiento prolongados. los beta bloqueadores usualmente no causan retension de ClNa y agua .

INFARTO AL MIOCARDIO: tratamiento y profilaxis ya que disminuye la demanda de oxigeno del miocardio posee accin antiarrtmica

-en las primeras fases del IAM la aplicacin EV de etenolol o metoprolol disminuye la mortalidad en un 10%.

ANGINA DE PECHO: los betabloqueadores reducen la gravedad y frecuencia de los ataques de angina inducida por esfuerzo, pero no son tiles en la angina vasoespstica.

FEO CROMOCITOMA: los betabloqueadores nicamente se usan despus del empleo de bloqueadores alfa pues, de lo contrario, quedaran libres los receptores alfa, agravando se a HTA provocada por la adrenalina que secreta el tumor.

GLAUCOMA: de ngulo abierto: los betabloqueadores disminuyen la PIO al reducir la produccin de humor acuoso por el cuerpo ciliar. suele usarse timilol en aplicacin tpica.

COADYUVANTES EN HIPERTIRIODISMO: los betabloqueadores controlan muchos sntomas del hipertiroidismo, relacionado a la reduccin de sntomas como el temblor, taquicardia y elevacin de la PA causada por el aumento se la sensibilidad a las catecolaminas. Adems, el propranolol bloquea el paso de T4 a T3, un efecto que puede ser independiente de los receptores beta.

MIGRANA: propranolol, timilol y metoprolol son eficaces para el tratamiento y profilaxis de los ataques de migraa.

ANSIEDAD: coadyuvante al tratamiento ansioltico. (mecanismo desconocido).

RAM:

APARATO CV
ICC: en pacientes susceptibles (insuficiencia compensada IAM o cardiomegalia), pues los betabloqueadores pueden bloquear los efectos beta que ayudan a conservar el rendimiento cardiaco. bradicardia aunque es un efecto normal del bloqueo beta, puede ser grave en pacientes con alteracin de la conduccin A-v o en aquellos que reciben frmacos que afectan la funcin del ndulo sinusal o la conduccin A-V como por Ejm: el verapamil o agentes antiarrtmico. Extremidades fras, exacerbaciones de la claudicion interminente. Los sntomas de enfermedad vascular perifrica pueden empeorar, o puede desarrollarse fenmeno de raynaud.

RESPIRATORIO Los bloqueadores no cardioselectivos provocan broncoconstriccin, efecto tolerado por sujetos normales, pero que puede ser fatal en pacientes asmticos o con EPOC. En consecuencia, los betabloqueadores no cardioselectivos deben evitarse en asmticos.

SNC Por su liposolubilidad los betabloqueadores alcanzan el SNC, provocando depresin, fatiga, trastornos de sueo (insomnio y pesadilla).

EFECTOS METABOLICOS Los betabloqueadores

no cardioselectivos enmascaran los sntomas de hipoglucemia en pacientes diabticos y pueden retardar la recuperacin de la hipoglucemia inducida por insulina. Por tanto, deben usarse con precaucin en diabticos propensos a reacciones hipoglucemicas (en estos pacientes son preferibles los betabloqueadores cardioselectivos).

LA SUSPENSION BRUSCA luego del uso prolongado de un betabloqueador puede exacerbar los ataques anginosos y aumentar el riesgo de muerte sbita. Este fenmeno es mas frecuente con el propranolol y metoprolol, y menor con el pindolol. Por lo tanto, al suspender el tratamiento debe disminuirse la dosis en forma gradual y restringir el ejercicio durante este periodo.

Bibliografa:

Velzquez. Farmacologa Bsica y Clnica - Page 97 books.google.com.pe/books?isbn=8498351685

Pedro Lorenzo Fernndez - 2008

Farmacologa humana 3edicion, juan flores.