UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO

Facultad de Farmacia y Bioqumica

Receptores Guanililciclasas. GMPc. Protenas

adaptadoras polivalentes y Balsas de membrana.
Caveolas: segregadores de protenas de sealizacin.

Prof. Francisco Abanto Zamora

RECEPTORES CON
ACTIVIDAD GUANILATO
CICLASA (GMPc)

Este tipo de receptores atraviesa la

membrana y consta de 2 dominios:
1.Dominio extracelular sitio de unin al
ligando
2.Dominio intracelular donde se localiza la
enzima
El receptor se tiene que unir al ligando para
que se produzca un acercamiento entre dos
receptores, se dimericen y as se active la
enzima.

Receptores asociados a enzimas

Receptores guanilato ciclasa:

cGMP es el segundo mensajero

Ejemplo: receptor del pptido natriutico atrial
(ANP)

 Estas enzimas tambin contienen un tercer

dominio, que es denominado comodominio
de protena quinasa basado en su
homologa estructural a las protenas
quinasas
Las formas solubles de guanil ciclasa
estn asociadas con el xido ntrico. Estas
enzimas son homlogas a los dominios
catalticos de las formas de unin de
membranas de la guanil ciclasa.
Su activacin mediante un estmulo
externo provoca una cascada de
reaccionesenzimticasinterna que
facilita la adaptacin de laclulaa su
entorno, por mediacin de segundos
mensajeros.

GUANILATO CICLASA Enzima- receptor

Receptor
Guanilina y
endotoxina

La fijacin del
L estimula la
ciclasa y
genera GMPc
que acta
como 2
mensajero.

Dominio
extracelular

Dominio
cataltico
intracelular

Ej: R de
pptidos
natriurticos
Hemoprotena
citoslica: Enzima
soluble activada
por NO y CO

Receptores con Actividad Enzimtica

intrnseca
Estructura y activacin

SISTEMA DEL GMPc

GTP

Guanilato
ciclasa

(+) por unin de PNA a un RM

GMPc + PPi
Activacin de protenas
quinasas (modulacin,
proliferacin y crecimiento
celular)
Regulacin de apertura y
cierre de canales de Na+
Vasodilatador

GMPc tambin se genera por accin de Guanilato ciclasas de citosol las que
son activadas por ON y CO que atraviesan fcilmente las membranas
Hidrolizado por la GMPc fosfodiesterasa

xido ntrico (NO) y Monxido de

carbono (CO)
Producido en las clulas endoteliales, por el estmulo de la liberacin de la
acetilcolina en las terminaciones nerviosas de los vasos.
Difunde rpidamente por el endotelio hasta alcanzar la musculatura lisa del vaso
Relaja la pared vascular con el aumento del flujo sanguneo y [O2] en los rganos
(corazn,SNC).
xido ntrico se une directamente a una enzima intracelular (guanilato ciclasa) con
respuesta rpida e inmediata.

GUANILATO CICLASA

El xido ntrico (NO) se une a la guanilato ciclasa

soluble desencadenando una respuesta rpida.
GMPc interviene en la seal local va NO.

Efecto de convergencia y cruzamiento

en las Vas de Sealizacin

ANEXO

17

RECEPTORES GUANILIL
CICLASAS
La Guanilil ciclasa , tambien conocida como guanilato ciclasa, cataliza
la sntesis de GMPc desde GTP en una reaccin anloga a la de la
Adenil ciclasa.
Estas protenas de transmembrana poseen dominio de superficie de
clula que funciona como receptor de neuropptidos que contienen
actividad cataltica de guanilil ciclasa.
La unin de un ligando a, y la consiguiente activacin de, el dominio
de receptor conduce a la activacin del dominio cataltico. Estas
enzimas tambin contienen un tercer dominio, que es denominado
como dominio de protena quinasa basado en su homologa
estructural a las protenas quinasas. Se piensa que este dominio
contiene un lugar de unin para el ATP, que se requiere para la
actividad de la guanilil ciclasa.
La guanilato ciclasa se encuentra en forma activa como dmero, con
la zona de unin al ligando en el extremo amino terminal. La unin
con el ligando produce un cambio conformacional que activa la forma
catalitica en el extremo carboxilo terminal.

RECEPTOR GUANILIL CICLASA

Las formas solubles de guanil
ciclasa estn asociadas con el
xido ntrico.
Se piensa que NO activa estas
enzimas va interacciones con sus
grupos prostticos hemo.
Es a travs de la generacin de NO
que numerosos neurotransmisores,
incluyendo el glutamato,
Acetilcolina, Histamina y
bradiquinina, se piensa que activan
la guanilil ciclasa e incrementan los
niveles celulares de GMPc en
cerebro y otros lugares.

 La va de sealizacin NO-GCs-GMPc media numerosos

procesos fisiolgicos: relajacin msculo liso vascular y no
vascular, neurotransmisin perifrica y central, activacin
plaquetaria y fototransduccin, por lo que la GCs es una
atractiva diana teraputica en situaciones patolgicas como
la angina, el infarto de miocardio, hipoxia, glaucoma,
trombosis o shock sptico donde la activacin de esta va
est fuertemente implicada.

GMPc: Monofosfato de Guanosina cclico

Nucletido considerado segundo mensajero, se le
considera un regulador intracelular de procesos
endocrinos, as como no endocrinos, y se forma a partir del
GTP por la enzima guanilato ciclasa.
La activacin de varios tipos de receptores, como
muscarnicos e histaminrgicos da lugar a cifras elevadas
de GMPc. En la mayoria de casos depende del Calcio.
Una caracterstica de importancia de este nucletido es la
rpida respuesta y su corta duracin.
Los receptores que incrementan la concentracin de
GMPc dan lugar a que se abran momentneamente los
canales de calcio.
Entre los procesos regula el GMPc se encuentra el
crecimiento celular.

MECANISMO DE TRANSMISIN DE
SEALES POR GMPc

 La PKG-I interviene de forma decisiva en el

proceso de relajacin celular:
Fosforila al receptor del inositol trifosfato (IP3R) que
produce una inhibicin de la liberacin de Calcio o un
incremento en su compartimentalizacin, reduciendo la
concentracin de Calcio citoslico libre
Participa en la activacin de la fosfatasa de la cadena
ligera de la miosina. Adems, los canales inicos
dependientes de GMPc se activa, contribuyendo an ms
a la disminucin del Calcio intracelular (adems de otros
canales)produciendo la relajacin celular.

 Los mecanismos moleculares que median la activacin de la

PKG-II no son bien conocidos.
Los niveles de GMPc se regulan a nivel intracelular por la
actuacin de las fosfodiesterasas, que lo degradan
rpidamente.
De las siete familias conocidas de fosfodiesterasas, tres son
reguladas alostricamente por GMPc y una es inhibida por la
unin de GMPc en su centro cataltico.
Existe una regulacin cruzada entre los niveles de AMPc y
GMPc, siendo el AMPc otro de los intermediarios
moleculares en las vas de relajacin celular .

PROTEINAS ADAPTADORAS
POLIVALENTES Y BALSAS DE MEMBRANA
Estas protenas estn constituidas por dominios
modulares que unen o reclutan a otras protenas de
sealizacin.
Entre los mdulos de sealizacin
mencionaremos los dominios SH2 (Src Homology domain 2) y
PTB (PhosphoTyrosine binding domain) que reconocen
secuencias cortas de aminocidos que contienen
fosfotirosinas, los dominios SH3 y WW que interactuan
respectivamente con secuencias ricas en prolina y con
dominios PH (dominios de homologia a plekstrina) que se
asocian con fosfoinositidos.

 Algunas molculas como LAT (Linker for Activation of T cells) y

WASP (WiskotAldrich Syndrome Protein) al reclutar numerosas
molculas, muchas de ellas con actividad enzimtica,
promueven la formacin de grandes complejos moleculares
en una regin de la clula en donde se percibieron, a traves de
los receptores para el antgeno, seales de activacin,
participan en la regulacin positiva de las seales.
LAT es indispensable para el reclutamiento de la va de PLCg-1,
la generacin de flujos de Ca2+ y la activacin de la MAP
cinasa ERK
WASP participa de manera importante en la regulacin del
citoesqueleto de actina en respuesta a las seales del TCR.
En cambio, otras molculas tales como Cbl-b y c-Cbl
participan en la regulacin negativa de las seales.
Las molculas de la familia Cbl son molculas adaptadoras
constituidas por una gran variedad de dominios funcionales
a traves de los cuales tambin reclutan a numerosas
molculas sealizadoras, para dirigirlas hacia la va de
degradacin del proteosoma, debido a su funcin de ligasa de
ubiquitina.
Es interesante notar que ambos tipos de molculas son
reclutados por las mismas seales.

Protenas adaptadoras polivalentes

A traves de sus funciones, estas molculas regulan positiva y
negativamente los umbrales de activacin de las clulas
linfoides.
No es de extraarse entonces que los defectos en la funcin de
estas molculas se traduzca a nivel funcional por profundas
alteraciones en el funcionamiento del sistema inmune.
Las deficiencias en molculas tales como Cbl-b y c-Cbl o la
cadena CD3-z se han relacionado con el desarrollo de
enfermedades autoinmunes en modelos murinos en los que
estas molculas se han mutado o en algunos individuos
afectados por enfermedades autoinmunes tales como
Lupus Eritematoso Sistmico o Sjgren primario.

Balsas de membrana
las balsas de membrana "son dominios pequeos (10-200
nm), heterogneos y muy dinmicos enriquecidos en
esfingolpidos y esteroles que compartimentalizan los
procesos celulares. A veces, las pequeas balsas se
estabilizan y forman estructuras ms grandes mediante
interacciones protena-protena y protena-lpido". Se trata,
por tanto, de microdominios especializados de
la membrana tanto en su composicin como en su
funcionalidad que tambin son conocidos como balsas
lipdicas (lipid rafts).

 En los esfingolpidos de estas balsas abundan los cidos

grasos saturados que se empaquetan estrechamente con el
colesterol haciendo que estas zonas sean ms ordenadas y
menos fluidas (con temperaturas de fusin ms altas)
que otras zonas de la membrana en las que haya ms
glicerofosfolpidos; ese alto empaquetamiento de las
cadenas aciladas es esencial para la organizacin de la
balsa lipdica pues hace que estas regiones ricas en
esfingolpidos formen una fase "lquida ordenada" (Lo)
rodeada por dominios ricos en glicerofosfolpidos que
constituyen una estructura "lquida desordenada"

www.abanto90.wix.com/qftv

Gracias

32