COR706
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HTROCYCLIQUE
COR 706
Dpartement de chimie
Facult des sciences
UNIVERSIT DE SHERBROOKE
Hiver 2011
COR 706
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vii
COR 706
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Schma 8.2............................................................................................................................................... 77
Schma 8.3............................................................................................................................................... 77
Schma 8.4............................................................................................................................................... 78
Schma 8.5............................................................................................................................................... 79
Schma 8.6............................................................................................................................................... 79
Schma 8.7............................................................................................................................................... 80
Schma 8.8............................................................................................................................................... 80
Schma 8.9............................................................................................................................................... 81
Schma 8.10............................................................................................................................................. 81
Schma 8.11............................................................................................................................................. 82
Schma 8.12............................................................................................................................................. 82
Schma 8.13............................................................................................................................................. 82
Schma 8.14............................................................................................................................................. 83
Schma 8.15............................................................................................................................................. 83
Schma 8.16............................................................................................................................................. 83
Schma 8.17............................................................................................................................................. 84
Schma 8.18............................................................................................................................................. 84
Schma 8.19............................................................................................................................................. 85
Schma 8.20............................................................................................................................................. 85
Schma 8.21............................................................................................................................................. 85
Schma 8.22............................................................................................................................................. 85
Schma 8.23............................................................................................................................................. 86
Schma 8.24............................................................................................................................................. 87
Schma 8.25............................................................................................................................................. 87
Schma 8.26............................................................................................................................................. 88
Schma 8.27............................................................................................................................................. 88
Schma 8.28............................................................................................................................................. 89
Schma 8.29............................................................................................................................................. 89
Schma 8.30............................................................................................................................................. 90
Schma 8.31............................................................................................................................................. 91
Schma 8.32............................................................................................................................................. 92
Schma 8.33............................................................................................................................................. 92
Schma 8.34............................................................................................................................................. 93
Schma 8.35............................................................................................................................................. 93
Schma 8.36............................................................................................................................................. 93
Schma 8.37............................................................................................................................................. 94
Schma 8.38............................................................................................................................................. 94
Schma 8.39............................................................................................................................................. 95
Schma 8.40............................................................................................................................................. 95
Schma 8.41............................................................................................................................................. 96
Schma 8.42............................................................................................................................................. 96
ix
COR 706
Schma 8.43............................................................................................................................................. 96
Schma 8.44............................................................................................................................................. 97
Schma 8.45............................................................................................................................................. 98
Schma 8.46............................................................................................................................................. 98
Schma 8.47............................................................................................................................................. 99
Schma 8.48............................................................................................................................................. 99
Schma 8.49........................................................................................................................................... 100
Schma 8.50........................................................................................................................................... 100
Schma 8.51........................................................................................................................................... 100
Schma 8.52........................................................................................................................................... 101
Schma 9.1............................................................................................................................................. 102
Schma 9.2............................................................................................................................................. 102
Schma 9.3............................................................................................................................................. 103
Schma 9.4............................................................................................................................................. 103
Schma 9.5............................................................................................................................................. 103
Schma 9.6............................................................................................................................................. 104
Schma 9.7............................................................................................................................................. 104
Schma 9.8............................................................................................................................................. 104
Schma 10.1........................................................................................................................................... 105
Schma 10.2........................................................................................................................................... 105
Schma 10.3........................................................................................................................................... 106
Schma 10.4........................................................................................................................................... 106
Schma 10.5........................................................................................................................................... 107
Schma 10.6........................................................................................................................................... 107
Schma 10.7........................................................................................................................................... 107
Schma 10.8........................................................................................................................................... 108
Schma 10.9........................................................................................................................................... 108
Schma 10.10......................................................................................................................................... 109
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xi
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COR 706
xiii
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PLAN DE COURS
PLAN DE COURS
P.1 OBJECTIFS
Se familiariser avec la nomenclature des composs htrocycliques, lhistoire brve de leur dcouverte,
llucidation de leur structure et leurs synthses. Explorer les mthodes classiques de fabrication
dhtrocycles azots courants. Apprendre la classification des alcalodes. Approfondir quelques
synthses classiques dalcalodes, leurs transformations cls et les avantages dutilisation de lazote.
P.3 VALUATIONS
30% Prsentation sur un htrocycle azot (30-40 minutes). N.B.: Quelques jours avant de prsenter,
ltudiant doit envoyer au professeur le fichier quil utilisera pour prsenter. Le professeur distribuera
des copies papier de ce fichier aux autres tudiants pour annotation durant la prsentation. La matire
vue au cours de ces prsentations est aussi matire examen.
70% Examen final: examen crit puis rencontres individuelles pour discussion de lexamen.
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PLAN DE COURS
COR 706
CHAPITRE 1
COR 706
CHAPITRE 1
En 1896, I. Guareschi donne une dfinition plus large dans son Einfhrung in das Studium der
Alkaloide :
The term alkaloid is applicable to all basic, organic compounds whether obtained
either from animal or plant materials, or prepared artificially; that is, the expression
alkaloid is synonymous with organic base of organic alkali.
Une dfinition plus prs de celle que nous connaissons aujourdhui apparat dans le livre Die Alkaloide
de E. Winterstein et G. Trier en 1910. Cette dfinition a t reprise plus succinctement par A. Stoll 43
ans plus tard :
Nitrogen-containing bases of vegetable origin were grouped together under the label
alkaloids.
En 1959, le chimiste Suisse P. Karrer, dans Lehrbuch der Organischen Chemie, a dfini le terme
alcalode dans des termes trs semblables :
Today, by alkaloids we mean nitrogen-containing, basic compounds found in plants in
general.
En 1983, dans sa srie de volumes intitule Alkaloids, S.W. Pelletier fournit la dfinition moderne :
An alkaloid is a cyclic organic compound containing nitrogen in a negative oxidation state
which is of limited distribution among living organisms.
Finalement, en tenant compte du fait que le terme alcalode ne doit pas inclure les acides amins, les
peptides, les acides nucliques ou encore les bases amines synthtiques telle laniline, Manfred Hesse,
dans son livre Alkaloids, Natures Curse of Blessing? (2002), y va dune dfinition gnrale :
Alkaloids are nitrogen-containing organic substances of natural origin with a greater or
lesser degree of basic character.
Cest cette dernire dfinition que nous retiendrons.
Le suffixe ine sera frquemment rencontr dans les noms dalcalodes. Comme les premiers alcalodes
tre isols au dbut du XIXe sicle taient de structures inconnues (aucune technique de
caractrisation maintenant courante ntait connue lpoque), des noms triviaux ont t utiliss,
drivant :
- tantt du nom de la plante dont ils ont t isols (strychnine, de Strychnos),
- tantt du dcouvreur de la plante ou de lalcalode (spegazzinine, de Aspidosperma chakensis
dcouverte par Spegazzini),
- tantt de noms de femmes (du nom fminin Salhiha, lalcalode macrosalhine, isol de
lAlstonia macrophylla),
- ou encore des lieux de dcouverte des plantes (tasmanine, isole de lAristotelia penducularis,
trouve en Tasmanie, ou encore de sa capitale Hobart, la hobartine).
Avec cette nomenclature peu uniforme, le nom renseigne trs rarement sur la structure du compos.
Aussi, quand le nom systmatique IUPAC est applicable, il doit tre utilis.
4
COR 706
CHAPITRE 1
HO
OH
NMe
N
N
O
O
HN
NH
ergine
lycopodine
pyocyanine
OH
OH
adrnaline
castoramine
N
H
(+)-coniine
N
nicotine
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CHAPITRE 1
Comme les techniques de caractrisation actuelle ntaient pas connues lpoque, la dtermination de
la structure des alcalodes (et autres composs naturels isols) consistait surtout dgrader la molcule
dintrt. La dtermination de groupements alkyles sur lazote peut tre effectue par chauffage du sel
dhydroiodure de lalcalode 200 300 C et par mesure de la quantit diodialcane produit. Ainsi, un
alcalode portant un groupement N-mthyle (e.g. nicotine) produira de liodomthane alors quun
alcalode portant un groupement N-thyle (e.g. aconitine) librera liodothane.
Dans la plupart des alcalodes, lazote fait cependant partie dun htrocycle et est gnralement
secondaire ou tertiaire, ce qui complique lanalyse. Dans ces cas, la mthode la plus sre pour
dterminer lenvironnement de lazote dans la molcule consistait en une mthylation exhaustive, aussi
connue comme la dgradation de Hofmann. Cette mthode est base sur la proprit des hydroxydes
dammoniums quaternaires qui, lorsque chauffs, se dcomposent avec perte deau et clivage dun lien
carbone azote pour donner une olfine. Ainsi, avec une amine secondaire ou tertiaire faisant partie
dun htrocycle, deux ou trois cycles de mthylation dgradation seront ncessaires pour librer la
trimthylamine et ouvrir le squelette. Il est important de noter que la dgradation de Hofmann
fonctionne seulement pour les htrocycles azots saturs (ne fonctionne pas avec les pyridines,
quinolines, pyrroles, etc.).
Dans certains cas pour lesquels la procdure de Hofmann ne conduit pas louverture du cycle, il existe
aussi la modification de Emde, consistant traiter lhalognure dammonium quaternaire avec un
amalgame de sodium en milieu aqueux ou alcoolique (schma 1.1).
200 - 300 oC
MeOH +
N
Na - Hg
dgradation
de Hofmann
modification
de Emde
OH
Schma 1.1
Un reflux en prsence de zinc mtallique peut aussi tre utilis, gnrant habituellement des
aromatiques stables par dshydrognation. Ainsi, la morphine mne au phnanthrne, et la cinchonine
donne la quinoline et la picoline (schma 1.2).
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CHAPITRE 1
HO
Zn0,
O
N
HO
morphine
phnanthrne
HO
Zn0,
N
N
picoline
cinchonine
quinoline
Schma 1.2
Une autre mthode utilise est la dshydrognation de lalcalode par catalyse au soufre, slnium ou
palladium. Durant la dshydrognation, les groupements priphriques tels les hydroxyles sont
limins. Les produits de dshydrognation peuvent tre isols et identifis facilement, fournissant ainsi
des indices utiles pour llucidation de la structure de lalcalode. Les exemples de dshydrognation de
latisine et le lisorubijervine sont particulirement intressants (schma 1.3).
O
N
Se0
OH
340 C
atisine
HO
N
Se0
o
340 C
HO
isorubijervine
Schma 1.3
7
+
N
COR 706
CHAPITRE 1
COR 706
CHAPITRE 1
On peut remarquer que cest durant la seconde moiti du XIXe sicle que la plupart des structures
fondamentales et les grandes mthodes de synthse, toujours utilises, ont t publies. Le
dveloppement exceptionnel cette poque de lindustrie chimique allemande centralise dans quelques
grandes firmes, pour la plupart encore existantes, est lorigine de nombreuses dcouvertes. La
recherche de nouveaux colorants qui vitaient lemploi de produits naturels dimportation coteux,
parfois difficiles traiter, a t leur origine.
La dcouverte de nombreux alcalodes durant tout le XIXe sicle a t un des lments principaux qui a
ouvert la voie la synthse de composs pharmaceutiques trs divers dont nous bnficions encore
maintenant. La priode de la seconde guerre mondiale a favoris, pour des raisons videntes, la
recherche et la synthse de nouveaux mdicaments, en particulier dans le domaine des antibiotiques lactamiques, accompagnes davances importantes en chimie fondamentale.
partir de cette priode, le dveloppement de la recherche sest amplifi grce plusieurs facteurs
importants : louverture de nouveaux laboratoires publics et privs, la mise au point de techniques de
sparation chromatographique efficaces (CPV, HPLC,), lamlioration sensible de lemploi de
mthodes physico-chimiques connues (IR, UV) et, surtout, lapport de la rsonance magntique
nuclaire et de la cristallographie comme autres moyens dlucidation structurale. Tous ces facteurs ont
permis dacclrer, dune part, la sparation des molcules prsentes dans les extraits dorigine
biologique, ou rsultant de nouvelles ractions et, dautre part, llucidation des structures et leur
strochimie. Les mthodes de synthse des htrocycles fondamentaux et de leurs drivs se sont
multiplies au mme titre que celles des composs dorigine biologique. Cest la raison pour laquelle il
devient trs difficile, partir des annes 196070, de donner des dates de grandes dcouvertes : elles
sont trop nombreuses.
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CHAPITRE 1
Alcalode
Isolation du Dtermination de
compos pur
la structure
1805
1925
Sertrner
Gulland &
Robinson
1817
1882
Marcet
Fischer
Structure
HO
Morphine
O
N
HO
Xanthine
OH
H
N
OMe
mtine
OMe
H
MeO
HN
OMe
Strychnine
N
O
Atropine
HO
1820
Pelletier &
Caventou
1820
Runge
OH
N
N
O
N
Cafine
1817
Pelletier &
Magendie
1818
Pelletier &
Caventou
1819
Runge
1948
Robinson
1947
Woodward,
Brehm & Neslon
1883
Ladenburg
OMe
Quinine
OMe
MeO
COPh
OH
O
HO
MeO
MeO
1952
Tschudi &
Gates
1882
Fischer
1908
Rabe
1959
Battersby &
Garrat
1956
Peerdeman
1950
Preobrazhenski
1959
Fodor &
Csepreghy
1944
Prelog &
Zaln
---
1902
Willsttter
Coniine
1821
Reinmann &
Peschier
1827
Gisecke
1954
Woodward
1963
Weisner
1971
Weisner
1944
Woodward &
Doering
1895
Fischer &
Ach
1969
Wiesner
1885
Hofmann
1932
Leithe
1886
Landeburg
1893
Pinner
1972
Dagne &
Castagnoli
1955
Corrodi &
Hardegger
1961
Okuda
1904
Pictet &
Rotschy
1961
Eschenmoser
1882
Fischer
OH
Aconitine
Synthse
HO
Configuration
absolue
1955
Macklay &
Hodgkin
---
N
H
Nicotine
OMe
MeO
Colchicine
MeO
O
HN
MeO
O
Spartine
1828
Posselt &
Reinmann
1833
Geiger &
Hesse
1851
Stenhouse
1955
Mller &
Velluz
1931
Clemo
N
CO2Me
Cocane
O
O
1860
Neimann &
Whler
1898
Willsttter
10
1960
van Tamelen &
Foltz
1955
1898
Hardegger & Ott;
Willsttter
Fodor
COR 706
CHAPITRE 2
Htroatome
oxygne (O)
soufre (S)
slnium (Se)
azote (N)
phosphore (P)
arsenic (As)
antimoine (Sb)
Prfixe
oxa
thia
slna
aza
phospha
arsa
stiba
Htroatome
bismuth (Bi)
silicium (Si)
germanium (Ge)
tain (Sn)
plomb (Pb)
bore (B)
mercure (Hg)
Prfixe
bisma
sila
germa
stanna
plomba
bora
mercura
Le nombre de chanons constituant le cycle est indiqu par un suffixe. Il existe deux possibilits de
suffixe pour chaque grandeur de cycle : un suffixe pour les composs insaturs, un suffixe pour les
composs saturs (voir le tableau 2.2). Dans le cas particulier des cycles saturs 3, 4 ou 5 chanons, on
doit en plus diffrencier, par le suffixe appropri, si le cycle contient ou non un (des) atome(s) dazote.
11
COR 706
CHAPITRE 2
Cycle satur
Nombre de chanons du
Cycle insatur
cycle
# dazote = 0 # dazote 1
3
irne, irine (avec 1 N)
irane
iridine
4
te
tane
tidine
5
ole
olane
olidine
6 (srie A)a
ine
ane
6 (srie B)b
ine
inane
6 (srie C)c
inine
inane
7
pine
pane
8
ocine
ocane
9
onine
onane
10
cine
cane
a
b
c
Srie A: O, S, Se, Te, Bi, Hg. Srie B: N, Si, Ge, Sn, Pb. Srie C: B, F, Cl, Br, I, P, As, Sb.
Pour un cycle 6 chanons, lhtroatome dtermine quelle srie (A, B ou C) le cycle appartient pour
ensuite dterminer quel sera le suffixe appropri. Dans certains cas, les dnominations triviales sont
prfres celles des rgles nonces prcdemment. C'est le cas, par exemple, pour le furanne (oxole),
le pyrrole (azole), la pyrrolidine (azolidine), la pyridine (azine) et la pipridine (azinane)(figure 2.1).
ces rgles de base, il faut ajouter celles qui sont spcifiques diffrents types d'htrocycles prsents
ci-aprs.
N
O
furanne
(oxole)
N
H
pyrrole
(azole)
N
H
pyrrolidine
(azolidine)
N
pyridine
(azine)
N
H
pipridine
(azinane)
pyrimidine
(1,3-diazine)
pyrazine
(1,4-diazine)
COR 706
CHAPITRE 2
tableau 2.2, incluant en plus les prfixes dihydro, ttrahydro... prcds des chiffres indiquant la ou les
positions des saturations. Les prfixes dihydro, ttrahydro, prcdent immdiatement le nom de
lhtrocycle (e.g. 5-bromo-3-mthyl-2,3-dihydrofuranne, figure 2.2). La numrotation dbute
toujours partir de lhtroatome. La rotation autour du cycle est ensuite fonction des positions des
substituants. Le sens de rotation est alors celui qui fournit la somme la plus faible des chiffres des
positions des substituants. La figure 2.2 donne quelques exemples.
H
N
NH
azidine
aztidine
2,3-dihydrofuranne
ttrahydrofuranne
N
H
1,4-dihydropyridine
NO2
N
H
azpane
Cl
N
H
2-chloro-5-nitropipridine
et non
6-chloro-3-nitropipridine
Br
O
5-bromo-3-mthyl-2,3-dihydrofuranne
et non
2-bromo-4-mthyl-4,5-dihydrofuranne
O
1,3,4-oxadiazole
S
1,3-thiazole
O
N
1,3,5-triazine
N
1,4,3-oxathiazine
O
S
6-mthyl-2,3-dihydro1,4-oxathiine
13
COR 706
CHAPITRE 2
Lorsque plusieurs isomres ont pour diffrence entre eux la position d'un hydrogne dans le cycle,
celle-ci est indique par un H en italique prcd de la position de l'atome auquel il est li (voir les
1,2,4-thiadiazines, figure 2.4).
S
NH
N
2H-1,2,4-thiadiazine
S
N
H
4H-1,2,4-thiadiazine
N
6H-1,2,4-thiadiazine
N
NH
2H-1,5,2-dithiazine
pyrimidin-4(5H)-one
N
N
N
quinoline
isoquinoline
N
quinoxaline
quinazoline
O
O
indole
N
H
N
H
oxindole
N
H
isatine
Pour les composs possdant un cycle benznique accol un htrocycle dnomination triviale, ou
pour un systme ne comportant qu'un htroatome, chaque liaison de l'htrocycle est alors dsigne
par une lettre en partant de a pour la liaison htroatomecarbone la plus proche du cycle
benznique. Le nom de l'htrocycle est prcd du prfixe benzo (avec lision du o devant une
14
COR 706
CHAPITRE 2
voyelle) suivi d'une lettre entre crochet qui dsigne la liaison commune aux deux cycles dfinie partir
de l'htrocycle (figure 2.6).
b
O
a O
1
benzo[b]furanne
benzo[c]furanne
(ou isobenzofuranne)
O
N
benz[b]azocine
benzo[d][1,3]diazine
(nom trivial: quinazoline)
S
S
benz[d][1,2,3]oxadithiole
(ici, le [d] n'est pas ncessaire
car c'est la seule position o peut
tre accol le cycle benznique)
Quand il faut prciser la position de substituants sur le compos bicyclique, ou encore la position de
H sur lhtrocycle, on doit tout dabord numroter le compos en entier. Cette numrotation,
malheureusement, na rien voir avec la numrotation des htroatomes utilise pour nommer
lhtrocycle. Ce sont deux numrotations indpendantes.
Pour numroter le compos bicyclique, on dessine le compos avec les cycles lhorizontale puis on
trace une croix sur le cycle benznique. On identifie le quadrant principal o se situe lhtrocycle
prsance suprieure et contenant le maximum dhtroatomes. On dbute la numrotation par
lhtrocycle, en attribuant la position 1 latome attach la jonction de cycle dans le quadrant
principal. On continue la numrotation de tous les atomes de lhtrocycle puis du cycle benznique de
faon continue, en sautant les atomes des jonctions de cycle sils sont des carbones. Un carbone la
jonction de cycle porte le numro de latome qui le prcde, suivi de la lettre a (figure 2.8).
15
8
7
6
5
rant
quad ipal
c
prin
8a
S2
N3
4a
COR 706
CHAPITRE 2
rant
quad ipal
c
prin
2
S1
a
N2
6H-1,2-thiazine
3a
NH
NH
a
t
dran
a
u
2
q
l
7
cipa
n
i
r
O p
O
2,3-dihydro1,5-dihydrobenz[c]azol-1-one
azol-2-one
7a 1
OMe
5a
4-chloro-8-mthoxybenz[d][1,3]oxazpine
3
1
1O
5
5
9a
Cl
1H-benzo[d][1,2]thiazine
1,3-oxazpine
6
6a
7
8
a O
3O
O
9
rant
10a
N
quad ipal
N
10
2
5
c
1
n
i
r
p
Cl3C
Cl3C
4,6-dihydro-2-trichloromthyl- 4-trichloromthylbenzo[f][1,3,5]dioxazocine 2,8-dihydro-1,3,5dioxazocine
Htrocycle
pyrrole
furane
thiophne
imidazole
pyridine
quinoline
isoquinoline
Prfixe
Pyrrolo
Furo
Thino
Imidazo
Pyrido
Quino
isoquino
La nomenclature dtaille de ces cycles ne fera pas partie de la matire du cours, mais peut tre
consulte dans plusieurs ouvrages portant sur la chimie organique htrocyclique.
16
COR 706
CHAPITRE 2
N1
2 2'
S
1
3'
2'
1'
1'
2,2'-bipyridine
4'
1''
3''
3,2':4',3''-terthiophne
cyclohexane
7-oxabicyclo[2.2.1]heptane
N
H
1-thia-4-aza-2-silacyclohexane
cyclopentadine
SiH2
2
4
O
1,4-dioxanaphthalne
bicyclo[2.2.1]heptane
17
naphthalne
COR 706
CHAPITRE 2
18
COR 706
CHAPITRE 3
aromatiques
riches en lectrons
X = NH, PH, AsH, SbH, O, S...
aromatiques
pauvres en lectrons
X = N, P, As, Sb, O , S ...
Pour que les htrocycles cinq membres soient aromatiques, il faut impliquer le doublet libre de X
dans laromaticit. Ceci a pour effet daugmenter considrablement la richesse lectronique du cycle et
le rend plus nuclophile. Les densits lectroniques calcules sur les atomes du cycles sont prsentes
la figure 3.2. Quand un htrocycle aromatique riche est accol un cycle benznique, les sites
nuclophiles prfrs vont varier avec la nature de X (figure 3.2).
1.090
1.000
1.2
1.087
N
H 1.647
1.067
O
1.710
1.078
X
Figure 3.2. Densits lectroniques calcules et sites nuclophiles dhtrocycles riches en lectrons.
Le fait davoir son doublet libre dlocalis dans le cycle pour le gain daromaticit rend lhtroatome
X trs peu basique. Par exemple, la pyrrole est une base trs pauvre. Si elle est soumise en conditions
acides, la protonation en C2 est prfre (schma 3.1).
19
COR 706
CHAPITRE 3
non aromatique
pka environ -10
H H
H
+
H
N
H
non aromatique
pka environ -5.0
N
H
H+
H
N
H
non aromatique
pka environ -3.8
Schma 3.1
NaBH4
MeI
N
pH > 2-5
NaBH4, H2O
15oC, pH > 7
NaBH4
H
N
NaBH4
aucune raction
N
Schma 3.2
20
COR 706
CHAPITRE 3
Des exemples intressants de ces N-activation ont t rapports dans la littrature, entre autres par
Comins7 (schma 3.3) et Charette8 (schma 3.4).
Ph
OMe
OMe
Si(i-Pr)3
OEE
Si(i-Pr)3
Cl
1N
N
O
Cl
2 - H3O
OR*
O
O
OH
MgBr
OH
Si(i-Pr)3
N
N
O
OR*
(-)-laeokanine C
Schma 3.3
i - Tf2O
CH2Cl2
O
Ph
NH
N
TfO
Ph
OBn
61%
Ph
N
ii - AcOH
Ph
N
OBn
OBn
1) i - H2,
EtOH,
Pd(OH)2
MgBr
ii -
N
H
(-)-coniine
Schma 3.4
21
OBn
2) (Boc)2O
THF, NaOH
60%, 2 tapes
N
Boc
COR 706
CHAPITRE 3
Lajout dun htroatome supplmentaire a pour effet de dcrotre grandement la basicit des
htrocycles six membres, d llectrongativit de cet htroatome (figure 3.3).
N H
pka = 5.2
N H
pka = 0.4
namine
N
R
NHR
O
RNH2
imine
N
namine
namine
O
NH2
compos
1,4-dicarbonyle
compos
1,5-dicarbonyle
NH3
Schma 3.5
Typiquement, les htrocycles aromatiques sont forms par condensation dun bis-nuclophile avec un
bis-lectrophile. Le tableau 3.1 suivante dnote une srie de bis-nuclophiles et de bis-lectrophiles
utiliss en synthse.
22
COR 706
CHAPITRE 3
Position
Bis-lectrophiles
O
1,1
O
O
X
MeO
Cl
O
Cl
O
R
OMe
1,2
Bis-nuclophiles
O
X
Cl
RNH-NH2, RNH-OH
X
O
1,3
O
R R
RHN
X
NHR
E
R R
NHR
NHR
R
E
Cependant, dune faon plus gnrale, on peut aussi concevoir une condensation entre deux fragments,
quils soient bis-nuclophiles, bis-lectrophiles, ou quils comportent chacun une portion nuclophile et
une portion lectrophile comme schmatis la figure 3.5.
X
A
A
X
23
COR 706
CHAPITRE 3
Dans chacun de ces cas, la deuxime attaque nuclophile constitue ltape de cyclisation. Cette
cyclisation, dpendamment des substrats, sinscrit dans lun ou lautre des types suivants :
Tableau 3.2. Types de cyclisations.
Hybridation de Y
sp3
sp2
sp
sp3
sp2
sp
Type de cyclisation
exo-tet
exo-trig
exo-dig
endo-tet
endo-trig
endo-dig
Z
Y
Daprs les rgles de Baldwin,9 la facilit de ces cyclisations dpend la fois de lhybridation de Y et
de la grandeur de cycle former. Les combinaisons gagnantes, dtermines exprimentalement daprs
leur facilit de cyclisation, sont retrouves dans la zone en blanc du tableau 3.3 suivant.
Tableau 3.3. Facilit de cyclisation daprs les rgles de Baldwin.10
Type de
cyclisation
endo
exo
tet
trig
dig
Avec toutes ces notions gnrales pour la construction dhtrocycles aromatiques, voyons maintenant,
en dtail, les meilleures mthodes retenues pour la fabrication de diffrents htrocycles aromatiques
courants.
24
COR 706
CHAPITRE 3
25
COR 706
CHAPITRE 3
COR 706
CHAPITRE 3
COR 706
CHAPITRE 3
3.5.2 Cycloaddition [3+2] entre des oxydes de nitriles et des composs insaturs.
Chimichi, S.; Cosimelli, B. Synth. Commun. 1992, 22, 2909.
3.6.4 Cycloaddition [3+2] entre des compos diazo et des composs insaturs.
Plancquaert, M.; Redon, M.; Janousek, Z.; Viehe, H. G. Tetrahedron 1996, 52, 4383.
Bowden, K.; Jones, E. R. H. J. Chem. Soc. 1946, 953.
28
COR 706
CHAPITRE 3
29
COR 706
CHAPITRE 3
30
COR 706
CHAPITRE 3
31
COR 706
CHAPITRE 3
32
COR 706
CHAPITRE 3
COR 706
CHAPITRE 3
34
COR 706
CHAPITRE 4
35
COR 706
CHAPITRE 4
O
HO
O
(-)-cassaine
MeO
NHMe
OMe
(-)-phdrine
OMe
uvariopsamine
O
MeO
N
H
MeO
capsaicine
Figure 4.3. Exemple dalcalode driv de benzylamine.
36
COR 706
CHAPITRE 4
4.1.4 Colchicines
Mme si les colchicines constituent un groupe dalcalodes possdant un azote exocyclique, ils sont
biogntiquement relies de trs prs aux alcalodes disoquinoline (vide infra).
La colchicine elle-mme est trs toxique. Avec un seul centre strognique en C7, la colchicine existe
dans un mlange de deux isomres atrope, dus au positionnement non planaire des cycles A et C,
lisomre I tant plus stable (schma 4.1).
OMe
OMe
MeO
MeO
A
MeO
MeO
B
7
O
HN
HN
MeO
MeO
(+)-colchicine
(-)-colchicine
Schma 4.1
37
COR 706
CHAPITRE 4
OMe
O
O
OMe
NH2
O
O
(-)-(S)-cathinone
O
OAc
OAc
AcO
AcO
HO
NH2
(+)-(S)-amphtamine
N
(-)-cathduline E3
4.1.6 Muscarines
Les muscarines sont toutes isoles de lAmanita muscaria, de lInocybe ou du Clitocybe. Elles
comportent toutes un ammonium exocyclique (figure 4.5).
HO
HO
HO
N
O
(+)-muscarine
HO
X
(-)-allomuscarine
X
(+)-pimuscarine
N
O
X
(+)-piallomuscarine
38
COR 706
NH2
NH
NH2
CHAPITRE 4
NH2
NH2
putrescine
spermidine
NH
NH2
NH
NH2
spermine
OH
HO
H
O N
NH2
N
O
O
H
NH
HN
NH
H2N
O
inandnin-12-one
paucine
(+)-chaenorhine
O
HN
HN
O O
O
NH
NH
O
NH
N
H
N
O
intgerrine
N
H
mucronine A
OMe
COR 706
CHAPITRE 4
N
OH
(-)-veatchine
O
N
OH
(-)-atisine
OH
OMe
MeO
N
N
HO
MeO
MeO
(+)-aconitine
40
O
COPh
OH
O
O
COR 706
O
N
CHAPITRE 4
MeO
OH
HO
(+)-hrtasine
O
O
AcO
N
(+)-daphniphylline
squalne
41
COR 706
CHAPITRE 4
HO
O
OH
HO
O
O
O
AcO
O
P
O
O
AcO
O
pyrophosphate de granylgranyle
taxine A
HO
Ph
H2N
H 2N
funtumine
N
H
(+)-conessine
(-)-buxnine G
42
COR 706
CHAPITRE 4
O
O
N
msembrnol
(-)-dendrobine
N
H
(+)-coniine
N
nicotine
N
O
O
O
(-)-cocane
tropinone
43
COR 706
CHAPITRE 4
N
O
N
H
MeO2C
HO
(-)-kopsine
(+)-aspidospermidine
strychnine
HO
N
H
HO
MeO2C
MeO2C
(-)-ajmalicine
(+)-vincamine
(+)-ajmaline
MeO
N
MeO2C
(+)-yohimbine
OH
HO2C
N
H
OH
N
H
MeO2C
(-)-ibogamine
NH
acide (+)-lysergique
COR 706
CHAPITRE 4
tryptophane) et une unit monoterpnique (dix carbones, ou des versions tronques de neuf carbones).
Lunit monoterpnique est habituellement la ()-scologanine ou un driv. La ()-scologanine est
elle-mme drive du graniol suivant les transformations suivantes (schma 4.4).
oxydation
OH
HO
graniol
OH
10-hydroxygraniol
oxydation
isomrisation
oxydation
oxydation
HO
10-hydroxynrol
HO
O
10-hydroxygranial
OH
oxydation
H
OH
CHO
OH
oxydation
f ormation de glucoside
HO
O
HO2C
Glc
oxydation
estrification
MeO2C
Cytochrome P450
O
O
H O
Glc
Glc
O
-H
- 1 lectron
CH2
-H
O
MeO2C
glucoside de la (-)-scologanine
O
MeO2C
Schma 4.2
45
Glc
COR 706
CHAPITRE 4
OH
6
7
10
MeO2C
14
22
numrotation de la scologanine
Type
dalcalode
indolique
19
15
16
18
21
20
17
Squelette
gnrique
Type
dalcalode
indolique
Squelette
gnrique
Type A
(aspidospermane)
Type J
(ibogane)
N
3
N
N
Type C
(corynanthane)
N
Type P
(plumrane)
N
Type D
(vincosane)
Type S
(strychnane)
N
Type E
(burnane)
Type V
(vallsiachotamane)
46
COR 706
CHAPITRE 4
Ces huit principaux types de squelettes dalcalodes drivs de lindole sont relis entre eux par leur
biognse, dbutant avec le produit de condensation de la tryptamine avec la scologanine (figure 4.17).
Les huit types de squelettes peuvent tre regroups en deux grandes classes. Une premire classe
contient les types A, E, J, et P, ayant subi un ou des rarrangements du squelette initial de la
scologanine. Lautre grande classe regroupe les types C, D, S et V et nont pas subi de rarrangement
du squelette de la scologanine.
Figure 4.17. Interrelation biogntique des huit principaux types de squelettes dalcalodes drivs de
lindole.
47
COR 706
CHAPITRE 4
HN
H
N
H
HO
HN
histamine
glochidine
OH
O
OH
NH OH
H2N
(-)-ttrodotoxine
alchornine
N
OH
N
N
O
H
(+)-mloscine
(-)-quinine
48
COR 706
CHAPITRE 4
MeO
MeO
HO
MeO
MeO
NH
MeO
MeO
MeO
(+)-salsoline
MeO
NH
MeO
papavrine
(-)-mtine
MeO
MeO
OH
O
MeO
O
(+)-rhoadnine
protopine
RO
OMe
HO
(-)-fumaricine
HO
O
N
HO
OMe
(-)-morphine: R = H
codine: R = Me
(+)-ambelline
MeO
MeO
(+)-rysodine
49
COR 706
CHAPITRE 4
N
N
quinazoline
OH
N
vasicine
OH
HN
(+)-fbrifugine
OH
OH
3,4-dihydro-2,4-dihydroxy-1,4-benzoxazin-3(2H)-one (DIBOA)
Figure 4.22. Exemple dalcalode driv de la benzoxazine.
N
(-)-rtroncanol
Figure 4.23. Exemple dalcalode driv de la pyrrolizidine.
50
COR 706
CHAPITRE 4
O
O
MeO
OH
O
N
(-)-serratinine
scuritinine
OH
O
N
N
N
(+)-spartine
(-)-lycopodine
N
(-)-annotine
O
cyclopeptine
51
COR 706
CHAPITRE 4
OH
H
N
N
N
H
N
HO
purine
xanthine
cafine
N
N
N
ptridine
HN
H2N
OH
N
N
N
(-)-bioptrine
O
N
HN
OH
H2N
N
lpidoptrine
52
OH
NH2
CO2H
COR 706
CHAPITRE 5
53
COR 706
CHAPITRE 5
N
H
i-Pr2NEt
DMF
70oC
(74%)
Br
N
H
OHC
N
MeO2C
OH
vincamine
OSiR3
Schma 5.1
5.7.2 Dshydrotubifoline
La stratgie daza-Cope Mannich, dveloppe par Overman, est utilise pour la synthse de la
dshydrotubifoline (schma 5.2).32 Liminium est gnr par condensation damine sur la formaldhyde
(5.1 a) et pig par un nol de ctone (5.1 b). noter : CF3CONHNa est utilis comme quivalent de
NH3 pour une double N-alkylation.
54
COR 706
i- t-BuLi (3 q.)
Et2O, -78oC
ii- (th)CuCNLi
iii- TMSCl
Br
HO
HO
iv- cyclopentnone
(40-45%)
TIPSO
CO, Pd(PPh3)4
MeNHOMe
DMF, 55oC
CHAPITRE 5
TfO
2
TIPSO
Li
Boc
N
Li
(94%)
TIPSO
O
NHBoc
Cl
TIPSO
1) Ph3P=CH2
2) TBAF
3) MsCl,
LiCl, DMF
NHBoc
1) CF3CONHNa
HO
2) KOH
NHBoc
(45%)
HCHO, CSA
Na2SO4
MeCN, reflux
(92 %
d.s.10-13:1)
(77%)
4
HOO-
N
H
NHBoc
(81%)
BocNH
KOH
EtOH, H2O
o
80 C
(88%)
(70%)
O
9
Schma 5.2
55
N
dshydrotubifoline
COR 706
CHAPITRE 5
5.7.3 Gelsimine
La stratgie daza-Cope Mannich est encore une fois utilise, mais liminium est gnr par
protonation dnamine (5.1 c) dans cette approche vers la gelsimine dOverman (schma 5.3).33
O
OTIPS
LDA
TIPSCl
(78%)
(47-75%)
OTIPS
CO2Me
OTIPS
OH
ClCH2CN, DIPEA
2 mol% Bu4NI
THF, 67oC
NH2
(64%)
(90%)
i- KH (excs),THF, t.a.
ii- ClCO2Me, py
MeO2C
iii- KOH, MeOH, H2O
N
Br2,
CN
MeO2C
(88%)
(70-90%)
6
TFA, reflux
8-10h
(88%)
MeO2CN
Br
7
O
1) LDA, PhNTf2
2) Pd(PPh3)4, CO
2-bromoaniline
NH
MeO2CN
Br
(79%)
8
Br
9
1) NaH, MeI
2) Pd(PPh3)4, Et3N
MeCN, 82oC
(81%, 10/11=1.5-2.0:1)
Br
MeO2CN
Br
10
Schma 5.3
56
N
MeO2CN
Br
11
COR 706
CHAPITRE 5
Quoique la dernire tape ne soit pas trs stroslective, lapproche est tout de mme expditive. Le
bromure rsiduel pourrait constituer une groupement fonctionnel adquat pour terminer la synthse
(formation du dernier cycle ttrahydropyrane)
Une autre approche de la gelsimine dveloppe par Heimstra et Speckamp (schma 5.4)34 utilise le
clivage dun N-acylhmiaminal pour gnrer un ion N-acyliminium (5.3 a), pig de faon
intramolculaire par un ther dnol silyl (5.4 a). Il a aussi t dmontr que lther dnol cis (au lieu
de trans comme dans 5) donne majoritairement le produit de cyclisation 6. Ces rsultats peuvent tre
expliqus en regardant les rotamres de lther dnol silyl avant cyclisation de Mannich.
HO
HO
O
PhMe, reflux
1) NaBH4, EtOH
H2SO4 cat.
2) H2SO4 6N, EtOH
3) CrO3, py, DCM
(44%)
(92%)
H
O
TIPSO
OTIPS
H
N
TIPSOTf
Et3N, Et2O
OEt
(100%
E/Z 1:1)
OEt
Bn
(87%,
E/Z sparables)
Bn
Bn
O
MeN
OHC
Bn
MeN
CHO
7
H
N
MeN
OEt
i- LDA, THF
ii- BnBr
Schma 5.4
57
gelsimine
OEt
MeN
OH
COR 706
CHAPITRE 5
5.7.4 Allopumiliotoxine
Lallopumiliotoxine A a t synthtise en 16 tapes avec un rendement global de 15% partir de 6
(schma 5.5) par le groupe dOverman.35 Ltape cl (10 11) passe par un iminium, gnr par clivage
dhmiaminal (5.1 g), pig avec un alcyne (5.2 c) acclr par une source diodure.
O
4 tapes
NH
CO2H
(45%)
O
I
1) AgNO3, MeCN
2) Zn, NH4OAc, MeOH
O
OSEM
CN
CN
OSEM
(90%)
OH
(66%)
OBn
Ph3P
OTBDPS
OH
Br
Br
Br
OTBDPS
Br
OBn
(64%)
9
O
10
OH
NaI, APTS, HCHO
actone:H2O = 1:10
100oC, 2h
OH
11 R = Bn, X = I
(81%)
OH
OR
allopumiliotoxine A
R=X=H
Schma 5.5
58
COR 706
CHAPITRE 5
5.7.5 Sarain
Dans son approche pour la synthse de la sarain (schma 5.6),36 Weinreb fait usage dun Ntosyliminium, gnr par clivage de N-tosylhmiaminal (5.3 a) et pig par un allylsilane (5.4 e). Il
utilise aussi une cycloaddition 1,3-dipolaire dylure dazomthine, form par chauffage dune 2acylaziridine, pour crer dun coup les trois centres strogniques ncessaires pour ltape cl.
Bn
N
1) KOTMS
2) PivCl, DCM
3) DMAP,
BnHN
O
NBn
BnN
Cl
Bn
N
BnN
OBn
Cl
MeO2C
(87%)
BnO
BnO
3
(73%)
2
O
Bn
N
1) BBr3, DCM
BnN
2) Swern
3) CH2=CHMgBr
4) Ac2O, Et3N
Bn
N
BnN
(TMS)2CuCNLi2
THF, HMPA
(35%)
4
(50%)
OAc
TMS
(63%)
5
OH
Bn
N
TsN
FeCl3
DCM
(61%)
TMS
6
N
Ts
N
NBn
7 squelette de la sarain
Schma 5.6
59
O
OH
sarain
OH
COR 706
CHAPITRE 5
5.7.6 Hliotridine
Chamberlin a rapport la synthse totale de lhliotridine en 1983 (schma 5.7).37 Ltape cl consiste
en la cyclisation dun dithioctal de ctne (quivalent dther dnol, 5.4 a, mais en plus nuclophile)
sur un N-acyliminium gnr par clivage de N-acylhmiaminal (5.3 a).
Schma 5.7
5.7.7 Borrrine
La borrrine a t synthtise en deux tapes par Sakai (schma 5.8).38 Tout dabord, une condensation
en imine suivie dune formylation (5.3 b) gnre liminium qui est pig par le noyau indolique (5.4 b).
NH2
N
H
O
i- P.M. 4, DCM
ii- ClCO2Me
N
H
(68%)
Schma 5.8
60
2 R = CO2Me
borrrine R = Me
LAH
(88%)
COR 706
CHAPITRE 5
5.7.8 Kopsanone
H 2N
CHO
Cl
ClCO2CH2CCl3
DIPEA, 140oC
P.M. 4
N
p-MeOC6H4O2S
(98%)
Cl
p-MeOC6H4O2S
O
Cl3C
1) Zn, AcOH,
THF, H2O
2) PhSCH2COCl;
m-CPBA
p-MeOC6H4O2S
PhS
N
1) TFAA, DCM
o
2) 130 C, PhCl
(72%)
Cl
p-MeOC6H4O2S
1) i- KHMDS
ii- AllBr
2) 100oC
3) TsNHNH2
NaOAc, EtOH
N
p-MeOC6H4O2S
(84%)
Cl
Ph
(50%)
N
PhS
1) m-CPBA
o
2) 230 C
NSO2(p-MeO)C6H4
(73%)
(74%)
6
Ph
O
O S
N
1) TFAA, DCM
2) TFAA, PhCl
130oC
SO2
(70%)
(p-MeO)C6H4
O O
1) LiAlH4
2) ox. modif.
de Moffat
SO2
(66%)
(p-MeO)C6H4
8
Schma 5.9
61
N
O
N
H
kopsanone
COR 706
CHAPITRE 5
Magnus, dans sa synthse de la kopsanone, a utilis le rarrangement de Pummerer pour initier une
cyclisation de Pictet-Spengler (5.6 a) et gnrer le dine 5 (schma 5.9).39 Les autres tapes cl
consistent en des cycloadditions de Diels-Alder utilisant soit une dinamine protge (2 3) comme
dine, soit un dine carbon mais trs congestionn (5 6).
5.7.9 cis-15,16-Dimthoxyrythrinane
Une autre utilisation du rarrangement de Pummerer et pigeage par une namine (5.5) pour gnrer un
N-acyliminium (5.3 c), pig son tour par un aromatique dans une cyclisation de Pictet-Spengler (5.6
b) est dmontre au schma 10 dans la synthse du cis-16,16-dimthoxyrythrinane de Tumara.40
NH2
Ar
MeO
ClCH2CH2Cl
reflux
1) (MeSCH2CO)2O, py
MeO
2
SMe
O
MeO
N
S
MeO
APTS (2 q.)
ClCH2CH2Cl
ref lux
MeO
(60%)
MeO
MeO
MeO
cis-15,16-dimthoxyrythrinane
Schma 5.10
5.7.10 Hirsutine
Le groupe de Wenkert utilisent le pigeage par un noyau indolique (5.3 c) dun ion iminium gnr par
protonation dun quivalent de N-acylnamine (5.6 b). Lamide vinylogue rsultant (schma 5.11) est
O-alkyl avec le sel de Meerwein pour ensuite tre totalement rduit. La synthse de lhirsutine est
complte en seulement 7 tapes.41
62
COR 706
CHAPITRE 5
CO2Me
O
1)
N
H
Br MeOH
(98%)
N
H
N
H
MeO2C
6
N
H
O
CO2Me
MeO2C
4
MeO2C
5
1) Dibal-H, DCM
2) MeOH, HCl(g), DCM
(48%)
3
Et3OBF4
DCM
(56%)
BF4
Pd/C 20%
H2, MeOH
(74%, 2 tapes)
OEt
CO2Me
N
H
MeO
CO2Me
hirsutine
Schma 5.11
63
CO2Me
2) HBr
Br
N
H
Na
CO2Me
COR 706
CHAPITRE 6
COR 706
CHAPITRE 6
CO2H
CO2H
H2N
acide glutamique
TsO
N3
BnN
Cbz
6) TBAF
7) Swern
O
1) Ph3P
2) HCl
BnN
1
Cbz
(80%)
N3
BnN
N3
BnN
Cbz
1) H2, Pd/C
EtOH
2) K2CO3
EtOH,
(75%)
HO
TMSO
1) m-CPBA
2) TsCl, py
(70%)
Cbz
2
OH
H
1) Ac2O, py
2) H2, Pd/C
(70%)
H2N
OAc
N
(-)-slaframine
Schma 6.1
6.8.2 Tubifolidine
La tubifolidine, semblable la dhydrotubifoline prsente au chapitre 5, a t synthtise par Bonjoch
et Bosch (schma 6.2).78 Les tapes cl font usage daminations rductives (6.3 c) de ctones (1 2 et 6
tubifolidine). Il est noter que dans la dernire tape, il y a rduction du groupement nitro aromatique
en amine. Cette mme rduction de nitro aliphatique conduit gnralement au clivage rductif jusqu
lalcane.79
65
OH
O
O
O
NO2
5
6
ClCO2CH(Cl)CH3
DCE, reflux
(50%, depuis 2)
KF
MeOH
O
NO2
1) HMDS, TMSI,
DCM/pentane
2) PhSeCl (1 q)
Cl (PhSe)2 (1 q)
3) O3, DCM;
i-Pr2NH
O
NO2
CHAPITRE 6
NO2
O
O
NO2
COR 706
1) HSCH2CH2SH
AcOH, BF3Et2O
2) Bu3SnH (excs)
AIBN, PhH, 80oC, 16h
(40%)
1) MeOH, reflux
Cl 2) CH3COCH=CH2
3) PhCH(CH3)NH2
P.M. 3; AcOH
(50%, 5:6 = 1:4)
N
H
tubifolidine
Schma 6.2
6.8.3 Pinidine
Un rarrangement 2,3 de sulfnimine suivie dune amination rductive (6.3 b) constituent la stratgie
principale pour la construction de la pinidine prsente au schma 6.3 suivant.80
66
COR 706
CHAPITRE 6
ONa
OH
SMe
EtO2C
CO2Me
1)
2) DMSO, NaCl
H2O,
SMe
(76%)
NaBH3CN
MeOH
i- ArSO2ONH2
ii- P(OEt)3
(70%, depuis 3)
N
H
(+)-pinidine
4
Schma 6.3
6.8.4 Morphine
Le groupe dEvans a rapport la synthse totale formelle de la morphine en fabriquant lintermdiaire
connu 5 par aziridination diminium (6.2 d) et ouverture daziridinium (schma 6.4).81 Le groupe de
Rapoport a utilis la mme stratgie pour la prparation de drivs de codne.82
OMe
OMe
CH2N2,
o
DCM, 0 C
OMe
OMe
OMe
N
2
ClO4
3 CHO
OH
MeO
1) MsCl, Et3N
O
2) LiEt3BH
OH
(80%)
OMe
MeO
N
Me
(95%)
OMe
BF3OEt2
DMSO
(95%)
ClO4
OMe
O
HO
3) OsO4, NaIO4
(81%)
5
N
Me
Schma 6.4
67
N
morphine Me
COR 706
CHAPITRE 6
6.8.5 Lupinine
La synthse de la lupinine ci-dessous (schma 6.5) fait intervenir une cascade addition de Michael
addition N-acylation intramolculaire pour gnrer, suite diffrentes rductions, la pipridine 3. Une
activation dhydroxyle et un dplacement nuclophile (6.1) viennent complter la synthse.83
TBSO
CO2Et
CO2Et
1) BnNH2, APTS, PhH
2) CH2=CHCOCl, THF
BnN
(80%)
OBn
1
OBn O
2
HN
OH
3
HO
1) PPh3, CBr4, Et3N
2) TBAF
N
(32%)
lupinine
Schma 6.5
6.8.6 Madangamine A
Weinreb a rapport en 1997 une approche pour la synthse de la madangamine A utilisant une
aminomercuration.84 La synthse prsente aussi une mthode intressante dallylation en daldhyde.
La fabrication dun intermdiaire 4 tait connue mais prsentait des problmes de reproductibilit
grande chelle (schma 6.6). Une nouvelle voie menant 4 aussi t dveloppe (schma 6.7).
OMOM
1 Cl
H
N
SES
2
O
1) t-BuOK, DMF
OMe
OMe
SES
3
Schma 6.6
68
APTS
PhH,
SES
COR 706
CHAPITRE 6
O
m-CPBA
DCM
SESHN
SES
SES N
OH
Et3SiH, BF3OEt2
1) TosMIC
t-BuOK, MeOH
2) Dibal-H
(61%)
(68% depuis 5)
(75%)
SES N
1,3-butadine
DCM, 12kbar
CHO
SES N
(68%)
OH
1) NH2OBnHCl
2) i- (siam)2BH
ii- H2O2, NaOH
N OBn
SES N
(81%)
NaH, TBAI,
PMBCl
THF, reflux
CN OPMB
SES N
(73%)
11
10
1) LiAlH4
2) i- Hg(OCOCF3)2
THF, 0oC
ii- NaBH4, NaCl
O2, (CF3)2CHOH
(29%)
OPMB
N
NH
N
SES N
OH
12
madangamine A
Schma 6.7
6.8.7 -Lycorane
Pour un exemple dutilisation daminopalladation en synthse, voir la synthse du -lycorane de
Bckvall (pas matire au cours).85
6.8.8 Bukittingine
Pour un exemple dutilisation daminopalladation en synthse, voir la synthse de la bukittingine de
Heathcock (pas matire au cours).86
69
COR 706
CHAPITRE 7
70
tBuOCl
NaHCO3
Et2O, 1 h, 0 C
(95%)
Cl
I
H
CuCl, CuCl2
THF, AcOH
Cl
H2O, 0 25oC
(70%).
N
2
, 48h
(50%).
3 (:-Cl = 2:3)
1) NaI, actone
2) DBU, PhH
H
CHAPITRE 7
O
o
NH
COR 706
n-Bu3SnH
AIBN
PhH, reflux
H
O
O
H
+
O
-lycorane (30%)
H
N
5 (25%)
Schma 7.1
7.4.2 Dihydroisocodine
Le groupe de Parker a prpar le prcurseur de cyclisation 1 qui, lorsque soumis aux radicaux tain,
subit une srie de cyclisations en cascade (schma 7.2).98 La cyclisation dun radical aminyle (7.1.a)
subsquente pour former le cycle pipridine de la dihydroisocodine a t effectue dans les conditions
de Birch pour dabord rduire le tosylamide.
MeO
Br
TBSO
Ts
Bu3SnH MeO
AIBN
PhH
130oC
O
SPh 35h
(35%)
TBSO
2
Schma 7.2
71
MeO
Li, NH3
THF
t-BuOH
N
O
Ts
o
-78 C
(85%)
HO
dihydroisocodine
COR 706
CHAPITRE 7
Quoique les rductions de tosylamides olfiniques ne mnent gnralement pas des produits de
cyclisation, lefficacit de la cyclisation de 2 serait due des facteurs entropiques favorables, quant la
proximit entre le radical aminyle et lalcne. Cette synthse de la dihydroisododine constitue une
synthse totale formelle de la morphine.
7.4.3 Camptothcine
Dans cette synthse totale formelle de la camptothcine, Curran a utilis une cyclisation de racical
imidoyle (7.2 c) pour gnrer le squelette de la molcule (schma 7.3).99 Bien que la dernire tape du
mcanisme radicalaire ne soit pas totalement comprise (plusieurs suggestions sont faites), le rendement
de 40% pour la cration de deux nouveaux cycles dans cette raction en cascade est trs bon. La
transformation du produit de ltape cl 5 au produit naturel a t rapporte par Danishefsky.100
NC
1) NCCH2CO2H (70%)
2) NaOH, EtOH (95%)
MeO2C
1)
HO2C
CO2Me
CO2H
HN
3) MeOH
(66%)
Br
1) PCl3
2) HBr
Br
CO2Me
PhNC (5 q)
Me3SnSnMe
3 (1.5 q)
o
80 C, PhH, h
N
CO2Me
Br
(40%)
4
O
N
CO2Me
N
1) -(CH2-O)n-,
H2SO4 cat.
dioxane
100oC (35%)
2) hydroxylation
(100%)
O
O
OH
camptothcine
Schma 7.3
7.4.4 Swainsonine
Fabriqu partir de lacide tartarique, le compos 1 a subi une N-alkylation par raction de Mitsunobu.
Limide 2 a ensuite t rduit et lhmiaminal a t transform en hmithioaminal 3. Ce dernier a servi
gnrer un radical -acylamino (7.2 b) qui a cyclis sur lalcyne adjacent. Le produit 4 a ensuite t
72
COR 706
CHAPITRE 7
transform en alcool 5, puis une srie de protections et dprotection ont men lalcool 6. La
strochimie de ce dernier a t inverse par SN2 sur le triflate correspondant. Finalement, la
pyrrolidinone a t rduire en pyrrolidine pour complter la synthse de la swainsonine.101
Ph
OAc
O
HN
PhC C(CH2)3OH
DEAD, PPh3
THF
OAc
(96%)
Bu3SnH
AIBN
(80-85%,
E maj.)
N
4
OH
OPiv
N
O
OAc
OAc
1) NaBH4
MeOH
(91%)
OAc
2) PhSSPh
n-Bu3P
(77%)
Ph
OAc
1 O
OPiv
H
Ph
OH
H
1) O3, MeOH;
Me2S
2) NaBH4
(74%)
1) Tf2O
2) KOAc, DMF
18-cr-6
OPiv
H
3) Ac2O, Et3N
DMAP
(85%)
OAc
OAc
SPh
(62%)
1) (p-MeOC6H4PS2)2 OH
PhMe,
H
2) Ra(Ni), EtOH
OPiv
3) MeNH2
N
(59%)
OAc
OAc
OAc
OH
OH
swainsonine
Schma 7.4
73
COR 706
CHAPITRE 7
TMSO
O
O
THPO
OEt
H
N
N
O
3) Ph3P=CHCO2Et, CH2Cl2
4) PhSH, Dowex-50 (H+), CH2Cl2
(46%)
1
OMe
O
SPh
O
N
EtO2C
OMe
Bu3SnH, AIBN
o
PhH, 80 C
(90%, 12:1)
NMe
CO2Et
O H
OMe
1) 2 PhMgBr, THF
2) APTS, MeOH
3) NaBH4, MeOH
4) O3; Me2S
5) DBU, CH2Cl2
(44%)
H
N
NMe
O
OH 4
NMe
gelsimine
Schma 7.5
7.4.6 Pumiliotoxine C
Le groupe de Brandi a utilis un rarrangement thermique de la spirocyclopropylisoxazoline 2 (7.3 b)
pour fabriquer le squelette bicyclique de la pumiliotoxine C.103 Le compos 2 a t fabriqu par
cycloaddition dipolaire-1,3 entre lexomthylne 1 et loxyde de nitrile provenant de la raction du
nitrobutane avec lisocyanate de phnyle (schma 7.6). Le rarrangement thermique a produit un
mlange gal des deux rgioisomres (3 et 4), chacun existant dans un mlange dpimres en jonction
de cycle. Une sparation a permis disoler lisomre cis majoritaire du compos 4. Aprs prparation du
triflate de triflylniminium 5, ce dernier a t rduit puis purifi pour fournir la pumiliotoxine C.
74
COR 706
CHAPITRE 7
Schma 7.6
7.4.7 Alloyohimbane
Lalloyohimbane a t synthtise par le groupe dAub en 1991.96 Une condensation entre la
mthylbenzylamine et la ctone 1, suivie dune oxydation de limine intermdiaire a produit
loxaziridine 2 (schma 7.7). Un rarrangement diasttoslectif photoinduit de cette dernire a men
lisoquinolidine 3 qui a pu tre transforme en (-)-alloyohimbane par clivage de lauxiliaire chiral,
introduction de la portion indolique, cyclisation de Bischler-Napieralski et rduction.
Ph
1)
O
H2N
O
N
2) m-CPBA
Ph
h
N
(50%)
Ph
H
3
H
2
H
1
1) Na, NH3
2) NaH, THF;
3-chloroactylindole
3) NaBH4
O
NH
N
H 4
1) POCl3
PhH,
2) NaBH4
MeOH
75
HN
(59%)
H
Schma 7.7
(-)-alloyohimbane
COR 706
CHAPITRE 8
R
NR
+
C O
R
Schma 8.1
8.2.1 Nitrone
8.2.1.1 Prparation
abcd-
76
COR 706
CHAPITRE 8
CO2Me
O
CO2Me
Bn
OH
1) H2 1 atm., Pd(OH)2 Bn N
2) LiAlH4
PhMe,
1
Schma 8.2
CO2Me
(60%)
Ar
PhMe
, 1 h
Ar
OH
CO2Me
(48%)
Ar
3 O
Schma 8.3106
8.2.2 Nitronate
8.2.2.1 Prparation
O-Alkylation ou O-silylation de nitroalcanes.
O
O
Ph
PhH
25C, 24 h
(98%)
TMSO
N O
Ph
Ph
77
HCl 1N
COR 706
CHAPITRE 8
Schma 8.4
78
COR 706
H
N
HO2C
CHAPITRE 8
O
S
CHO
O
H
-CO2
H
(63%)
N
S
Schma 8.5
halognation
R
1
O
X
HO
N
R
dhydrohaloglation
N
R
3
base
R
4
Schma 8.6
Afin dviter lhalognation daldoximes, on peut aussi utiliser le nitroalcane correspondant en prsence
de ttrachlorure de titane (1 2, schma 8.7), ou encore, le nitroalcane peut tre initialement
dprotonn. Enfin, un nuclophile peut tre additionn sur un nitroalcne durant ltape de formation de
lhalognure dhydroxymoyle (3 4).
79
COR 706
CHAPITRE 8
HO
Cl
1
O
R
2
i- MeONa ou NaH ou KH
ii- TiCl4
HO
(63-78%)
Cl
N
R
2
1
O
TMSCN ou TMSN3
TiCl4, 25C
HO
(10-87%)
Cl
3 R
N
CN, N3
4
Schma 8.7
La dshydrohalognation de lhalognure dhydroxymoyle peut tre effectue en prsence dune base,
thermiquement, ou encore avec laide dagents de dshydrohalognation tels les sels dargent I. Aussi,
lhalognation dshydrohalognation daldoximes peut tre effectue dans la mme tape synthtique,
habituellement laide dhypochlorite ou dhypobromite de sodium dans un solvant organique.
Il existe aussi des mthodes efficaces de dshydratation de nitroalcanes pour gnrer les oxydes de
nitriles. La plus efficace est probablement celle dveloppe par Hoshino et Mukaiyama, faisant usage
disocyanate de phnyle en prsence de trithylamine (schma 8.8).119
O
O
R
Et3N
PhNCO
O
Ph
O
N
H
3
O
R
O
- CO2
- PhNH2
N
R
4
Schma 8.8
80
COR 706
CHAPITRE 8
des substituants lectro-attracteurs acclraient tous deux la raction. Le schma 8.9 illustre un exemple
de gnration doxyde de nitrile et de cycloaddition 1,3-dipolaire in situ partir doxime pour la
synthse de lallosamizoline.121
O
OH
N
TBSO
OTBS
1
NaOCl, CH2Cl2
0C, 12 h
TBSO
NPht
(91%)
HO
NPht
O
N
HO
OTBS
2
NMe2
OH
(-)-allosamizoline
Schma 8.9
Les produits de cycloadditions (isoxazolines 2) peuvent tre soumis un traitement rducteur (LiAlH4)
pour gnrer le -aminoalcool 4 correspondant, ou encore tre rduits en prsence dacide de Lewis
pour donner la -hydroxyctone 3 correspondante (schma 8.10).
OH
N
NaOCl
CH2Cl2
0C
Ni-Ra
AcOH ou B(OH)3
ou BCl3 ou B(OMe)3
HO
ou encore
H2, Rh/Al2O3
3
NH2
HO
LiAlH4
4
Schma 8.10
81
Y
N
A B
CHAPITRE 8
- XY
N
A
COR 706
N
A
B
2
N
4
A B
B
3
Schma 8.11
Des routes de dsylilation sont aussi trs efficaces (schma 8.12), particulirement en utilisant des N(trimthylsilyl)thioimidates 1 en prsence de fluorure dargent et de dipolarophiles varis. Lespce qui
effectue la cycloaddition est diffrente de celle provenant de la photolyse de lazirine 2, puisque que 1
mne au cycloadduit 2 16% et 3 84%, alors que la voie de photolyse de 4 mne uniquement 2. Le
mcanisme propos pour la dsylilation de 1 implique une cycloaddition dun ylure de Nargentoazomthine, suivie dune limination de mthanethiolate dargent.122
Ph
SiMe3
AgF, PhCHO
SMe
Ph
Ph
O
Ph
h, PhCHO
Ph
Ph
(2 uniquement)
Schma 8.12
Les ylures de nitrile peuvent aussi tre prpars en utilisant un carbne combins un chlorure de
sulfnyle 1123 ou un chlorure dacyle 7124 (schmas 13 et 14). Ces conditions permettent la gnration
des ylures correspondants en conditions douces (trithylamine) et le pigeage in situ.
X
RSCl
1 R = Me, Ph, Ar
Cl
R'
2 R' = H, Me
X = CN, 4-NO2C6H4
Tos, P(O)(OEt)2
RS
X
N
3
Et3N
R'
N
RS
DMAD
RS
X
R'
R'
NCCO2Et
N
RS
X
R'
N
MeO2C
Schma 8.13
82
CO2Me
CO2Et
O
R
Cl
COR 706
(EtO)2(O)P
Cl
OEt
P OEt
CHAPITRE 8
OEt
P OEt
Et3N
R
O
10
CO2Me
O
N
R
P(O)(OEt)2
CO2Me
11
Schma 8.14
R
mnchnone
isomnchnone
R
sydnone
O
N
thiomnchnone
thioisomnchnone
Schma 8.15
Les mnchnones sont gnralement prpares partir dun acide amin N-alkyl et N-acyl par
cyclodshydratation laide de DCC ou EDC, ou encore par traitement basique suivi dune addition de
ttrachlorosilane (schma 8.16).
EDC
CO2H
N
Ph
PhH
N
O
Ph
CO2Me
DMAD
(72%)
Ph
Schma 8.16
83
O CO2Me
- CO2
CO2Me
N
Ph
CO2Me
COR 706
CHAPITRE 8
Elles peuvent aussi provenir de lacylation (ou alkylation) dsilylation dune 5-silyloxyoxazole
(schma 8.17).
O
OTBDMS
O
AcCl, CH2Cl2
-78 0C
DMAD
N
(77%)
CO2Me
MeO2C
Schma 8.17
Il existe peu de mthode de fabrication des isomnchnones. Parmi les plus clbres, notons lutilisation
de carbne de rhodium dveloppe par Padwa, gnrs partir de diazoimide. Un exemple
dapplication est donn dans la synthse de la lycopodine (section 8.4.7). Les isomnchnones sont aussi
gnres par O-alkylation intramolculaire de N-(chloroactyl)lactames (schma 8.18).126
Cl
O
N
DMF
O 90C
NPh
O
O
PhN
O
PhN
- H2O
(43%)
Schma 8.18
84
COR 706
CO2Me Zn, AcOH
80C, 1 h
PhH, 100C
138 h
+
N
CO2Me
1 NMe2
CHAPITRE 8
CO2Me
(60%)
CO2Me
N
H
3 NMe2
CO2Me
4
Schma 8.19
Si lazote est en position 2 du dine, il sagira dune N-vinylimine. Ghosez les a utilises pour la
fabrication de pyridines (schma 8.20).129
NMe2
1) COCl2; Et3N
NMe2
340C
0.1 torr
N
(95%)
(72%)
CO2Me
HCCCO2Me
MeCN
-20C, 1 h
N
Schma 8.20
Dautres htrodines azots acycliques utiliss en synthse sont le nitrosoalcne et nitroalcne. Un
exemple de cycloaddition [4+2] avec un nitroalcne est donn la section 8.4.1. Parmi les htrodines
azots cycliques, loxazole et le thiazole ont connu beaucoup de succs. En fait, une fois la
cycloaddition [4+2] effectue avec un alcyne par exemple, le rtro Diels-Alder est spontan, jectant
ainsi un cyanoalcane pour conduire soit un furanne ( partir de loxazole) ou un thiophne ( partir du
thiazole). Un exemple de cycloaddition avec loxazole est donn pour la synthse de la paniculide A
(section 8.4.2), et deux exemples avec des thiazoles sont donns ci-dessous (schmas 8.21 et 8.22).130
OEt
OEt
N
OMe
EtO
OMe
- MeCN
OMe
(57%)
O
Schma 8.21
N
S
Ni-Ra
(57%)
O
(85%)
O
Schma 8.22
85
O 3
COR 706
CHAPITRE 8
2)
O
t-Bu
(73%)
Si
NO2
KO
Ph
O
, MAPh, -50C, 2h
Cl
t-Bu
3) PhH, NaHCO3, , 4h
(45%)
Ph
Ph
O N O
Si
t-Bu
4% mol. (DHQD)2-AQN
5% mol K2OsO2(OH)6 HO
K2CO3, H2O, t-BuOH
NaHCO3, K3Fe(CN)6
t-Bu
(73% depuis 4)
OR
t-Bu
O N O
N
1) KF, MeOH, 25C, 24 h
2) purif. sur AG 50W-X8
HO
O
t-Bu
Si
(88%)
t-Bu
Si
t-Bu
4R=H
5 R = Ts
HO
HO
OH
OH
(+)-castanospermine
Schma 8.23
86
COR 706
CHAPITRE 8
8.4.2 Paniculide-A
La paniculide A a t synthtise par Jacobi (schma 8.24).132 Ltape cl fait usage dune
cycloaddition [4+2] entre un alcyne et une oxazole. Le rtro Diels-Alder fournit le furanne 3 qui est
rduit en butnolide 5. Quelques transformations visant lintroduction dun poxyde ont gnr le
compos naturel.
O
O
PhH
O
OMe
- MeCN
OMe
reflux
(94%)
OH
OMe
OH
1) NaBH4
2) pH = 5
O
O
paniculide A
4
Schma 8.24
MeO2C
CO2Me
N OMe
200C
trichlorobenzne
HO2C
(67%)
N
H
OMe
N
H
2
Schma 8.25
87
N
H
acide lysergique
COR 706
CHAPITRE 8
8.4.4 Daphnilactone A
Pour utiliser une N-vinylimine comme dine dans la synthse de la daphnilactone A, Heathcock a
condens lammoniaque sur un dialdhyde en prsence dun alcne (schma 8.26).134,135 Le produit de
Diels-Alder a t caractris. Limine a par la suite t soumise dans lacide actique chaud pour une
raction ne intramolculaire catalyse en milieu acide. Il est noter que cette transformation (1 4)
implique la cration de quatre nouveaux cycles et cinq centre chiraux de strochimie contrle en une
seule transformation 47% de rendement!
O
i- (COCl)2, DMSO
Et3N, CH2Cl2
HO
HO
O
H
[4+2]
iii-
AcOH
ne
(47%)
+HN
HN
daphnilactone A
Schma 8.26
8.4.5 -Lycorane
La synthse de la -lycorane de Pearson implique une cycloaddition dazoture sur un alcne suivie dun
perte dazote molculaire tel que vu la section 6.4 (htrocyclisation par hydroamination). Limine
intermdiaire a par la suite effectu une substitution nuclophile sur le chlorure benzylique pour mener
liminium 2, qui est rduit lamine pour gnrer le produit naturel 63% de rendement depuis
lazoture 1 (schma 8.27).136
N3
PhH
140C
O
Cl
O
N
2
Schma 8.27
88
Cl
NaBH4
MeOH
(63%)
N
-lycorane
COR 706
CHAPITRE 8
8.4.6 Lentiginosine
Quand les nitrones sont utilises dans des cycloadditions [3+2] avec des alkylidnecyclopropanes, le
produit est thermiquement instable et peut ouvrir homolytiquement pour rarranger in situ en 4-oxopipridine. La lentiginosine a t synthtis par cette stratgie (schma 8.28) par le groupe de
Seebach.137 Ce mme type de rarrangement peut tre effectu si le diple de dpart est un oxyde de
nitrile. Le produit final sera alors un lactame vinylogue.95a
Schma 8.28
8.4.7 Lycopodine
Padwa a utilis les carbne de rhodium pour gnrer une isomnchnone pige par cycloaddition [3+2]
intramolculaire (schma 8.29).138 Le mlange de cycloadduits (5 et 6) est ouvert avec laide de
trifluoroborane et liminium rsultant est pig par cyclisation de Pictet-Sprengler intramolculaire. En
ces deux tapes successives, le squelette ttracyclique de la lycopodine est install de faon trs efficace
partir du prcurseur linaire 4. La transformation de 9 au produit naturel a dj t rapporte.139
Cl 1) i- Mg0, THF
ii- CuI, HMPA
CO2H
CHO
iii- TMSCl,
OMe
1) Ph3PCH3Br
n-BuLi, THF
2) i- Im2CO
O
CH2Cl2
ii- BnNH2 BnHN
Ar
(72%)
MeO
Schma 8.29
89
Ar
O
BnHN
COR 706
CHAPITRE 8
1) ClCOCH2CO2Et
PhH, reflux, 1h
O
2) MsN3, Et3N
MeCN, CH2Cl2
EtO
25C, 3h
Ar
Rh2(pfb)4
CH2Cl2
25C, 24 h
N
Bn
N2
(94%)
(95%)
OMe
OMe
EtO2C
EtO2C
O
N
Bn
EtO2C
O
2:3
7 (4:1)
(71%)
N
Bn
1) i- NaH, THF
ii- PhOCSCl, 25C, 15 h
2) AIBN, Bu3SnH, PhMe, 45C, 5 h
OH
BF32AcOH
CH2Cl2
25C, 36 h
Bn
OMe
1) LiAlH4, Et2O
THF, 75C, 48 h
2) H2 30 psi, Pd/C, CH2Cl2
MeOH, 25C, 20 h
(73%)
N
8
Bn
OMe
rf. 138
N
H
9
N
OMe
Schma 8.30
90
O
lycopodine
COR 706
CHAPITRE 8
Ph
2 q PhI=NTs
0.5 q. CuOTf
0.06 q. ligand 1
PhH, 25C
HCO2H/Pd
MeOH
N
Ph
CO2Me
63%
(94% ee)
Ts
ligand 2
Ph
62%
(70% ee)
NHTs
Ph
(81%)
H 2O
actone
Ph
TFA
ligand 2
Ph
89%
(63% ee)
NHTs
CO2Me
OH
Ph
Ts
CO2Me
(82%)
ligand 1: R=Ph
ligand 2: R=t-Bu
O
N
R
Ph
O
N
R
Schma 8.31
Des exemples daziridination dautres substrats avec catalyseurs base de cuivre sont aussi connus.142
Des catalyseurs base de manganse ont aussi t dvelopps.143 Finalement, des aziridines chirales
peuvent aussi tre gnres par ractions dimines avec des carbnes ou quivalents.144
91
COR 706
CHAPITRE 8
OH
NOH
O
O
MeO2CCHO
tolune,
NHCbz
CO2Me
tolune
R*
CbzHN
HCl 10%
O
CO2Me
N
H
MeOH
CO2Me
N
R*
84% (2:1)
Schma 8.32
Dans cet autre exemple (schma 8.33), une double induction asymtrique est utilise.146
O
O
O
TrO
O
O
CHCl3
O
TrO
, 1.5 h
N
O
Cbz
Cbz
93% (1 isomre)
Cl
O2C
NH3
acivicine
Schma 8.33
Il existe aussi des cycloadditions de nitrones achirales avec des dipolarophiles chiraux.147
Ph
N O
COR 706
Ph
Ph
CHAPITRE 8
Ph
Ti(OTs)2
O
Ph
+
N
O
Ph
Ph
tolune, 0 C
+ Ph
Ph
exo O
endo O
61% (>95:5 endo:exo, endo 93% ee)
Schma 8.34
Bn
Bn
Yb(OTf)3
(S)-BINOL
CH2Cl2
N O
Ph
N
O
O
Bn
Ph
-naphthyl
+ Ph
MeN
exo O
endo O
92% (99:1 endo:exo, endo 93% ee)
-naphthyl
Schma 8.35
N
O
OAc
O
h
disrotatoire Ph
NMe
OAc
N
SO2
N
O
O
N
(58%, >25:1)
Ph
COXc*
NMe
Schma 8.36
Lutilisation de mtallo-ylures dazomthine a trouv des applications intressantes pour la synthse de
pyrrolidines polysubstitues asymtriques. Le mtallo-ylure dazomthine est driv dune imine ayant
un proton a relativement acide, soit en position benzylique (schma 8.37, premier exemple), soit en a
dun ester (exemples 2 et 3). La cycloaddition se fait avec un dipolarophile chiral driv du menthol
(exemples 1 et 2)152 ou dune proline (exemple 3).153
93
COR 706
Ph
Ph
N
Et3N, LiBr
MeCN, t.a.
Ph
CHAPITRE 8
menthyl
Li
O
HN
(90%)
MeO
MeO
Ph
OXc*
Ph
MeO2C
menthyl
Ph
O
Xc*O
O
N
N
naphthyl
pyridyl
N
H
Ph
Ph
CO2Me
N
N
Et3N ou DBU
LiBr
Ph
Li
O
Ph
O
(67%
>99:1 diast.)
MeO
MeO
CO2Me
Ph
O
HN
MeO2C
Ph
Schma 8.37
Finalement, voici une application de Williams la synthse de la curcubitine utilisant la mthode de
Padwa/Achiwa (schma 8.38).154
Ph
O
Ph
Ph
TMS
N
Bn
OMe
Ph
O
N
Cbz
0.2 q CF3CO2H
CH2Cl2, 0oC t.a.
(94%)
Cbz
N
Bn
Schma 8.38
94
1) 5% Pd/C
H2 (60 psi)
HCl, EtOH
2) Dowex
O2C
H3N
N
H
COR 706
CHAPITRE 8
Ph
Ph
O
HN
MeO2C
O
H
N
Ph
Ph
RCHO, APTS
PhH,
H2, Pd/C
Ph
CO2Me
MeO2C
MeO2C
Ph
H
H
MeO2C
O
N
H
CO2Me
R = H, 71%
R = i-Pr, 52%
R = Ph, 70% (1.7:1 -Ph)
endo
CO2H
EtOH, THF
MeO2C
CO2Me
Schma 8.39
La synthse dacides amins bicycliques optiquement purs peut tre accomplie en utilisant un ylure
dazomthine chiral pig par un alcne de faon intramolculaire (schma 8.40).157
O
O
HN
Ph
CHO
PhH, P.M.,
Ph
H2, Pd(OH)2/C
(95%)
Ph
CO2H
N
H
Schma 8.40
Voici un autre exemple de cycloaddition dipolaire-1,3 intramolculaire avec un ylure dazomthine
chiral stabilis, ragissant cette fois avec un alcne plus ractif, soit substitu avec un groupement
lectroattracteur (schma 8.41).158
95
COR 706
CHAPITRE 8
Schma 8.41
Lylure dazomthine chiral peut provenir dune complexation strocontrle dun sel de chrome avec
un prcurseur dylure achiral. La dcomplexation finale du chrome seffectue avec la lumire en
prsence dair (schma 8.42).159
OMe
N
Cr(CO)3
MeO2C
OMe
1) CH2=CHCO2Me
LiBr, Et3N (73%, >95:5)
CO2Me
N
H
2) h, air (95%)
CO2Me
Schma 8.42
Finalement, Meyers a utilis un driv de son auxiliaire de type lactame bicyclique comme
dipolarophile avec un ylure dazomthine chiral. Dpendamment de la strochimie absolue du
prcurseur dylure, un match ou un mismatch est obtenu, avec de bons rendements (schma
8.43).160
R
TMS
N
MeO
CO2t-Bu
N
O
R'
Ph
CO2t-Bu
O
R, R' = H
R = H, R' = Me
R = Me, R' = H
O
+
CF3CO2H cat.
(>80%)
Xc*
Xc*
CO2t-Bu
O
72 : 28
92 : 8 (match)
51 : 49 (mismatch)
Schma 8.43
COR 706
CHAPITRE 8
dernier cas fait appel lisomrie atrope comme lment de chiralit, en utilisant un phnyle substitu
par un t-butyle en ortho pour figer un des rotamres autour du lien N-Ph.163 Les inductions sont
excellents dans tous les cas et les auxiliaires chiraux peuvent tre facilement enlevs par rduction de
lamide dans les deux premiers cas.
OH
O
O N
L-Selectride
SO2
SO2
O N
R = Me, 72%, 90:10
R = t-Bu, 73%, 95:5
R = Ph, 59%, 95:5
O
N
NR
t-Bu
O N
t-Bu
2) L-Selectride
(71%)
R = (S )-phnthyl
t-Bu
HO
R
1) O N
(99%, 99:1)
t-Bu
O
t-Bu
N
O
R +
> 97 : 3
t-Bu
Schma 8.44
97
COR 706
CHAPITRE 8
Schma 8.45
CO2Et
CO2Et
COCF3
Me2AlCl
N
CO2Et
CO2Et
1) NaOH aq.
2) H3O
CO2Xc*
NH
CO2H
CO2H
O
Ph
Schma 8.46
98
ZnCl2, THF
ou
EtAlCl2, CH2Cl2
N
+
R1O2C
OMe
R2
CHAPITRE 8
O
OTMS
R3
COR 706
R3
(50 - 80%,
60:40 - 97:3)
OPiv
PivO
OPiv
O
R1O2C
OPiv
ZnCl2.OEt2
THF
PivO
OPiv
O
OPiv
PivO
Pr
OPiv
O
R2
O
N
OPiv
(68%, >40:1)
OPiv
min.
Ph
OTMS
R2
iii- H2O
N
H
MeO
maj.
R3
i- KHMDS
O
iiTs
R3
R1O2C
Pr
2) X-Cl, NaHCO3
OPiv
Schma 8.47
Lutilisation dun auxiliaire chiral du type mthylbenzyle sur lazote est trs rpandue. Voici un
exemple pour la cycloaddition dun aza-dinophile (schma 8.48).169
MeO2C
+
Ph
CF3CO2H (1 q)
BF3.OEt2 (1 q)
o
CH2Cl2, -78 C
(94%, 98:2)
CO2Me
Ph
Schma 8.48
Finalement, Ghosez a rapport la cycloaddition dacylnitroso gnrs in situ partir de Nhydrohylamide chiral (schma 8.49).170
99
COR 706
CHAPITRE 8
R
H
N
O
O
tBu
OH
R
(COCl)2, DMSO
Et3N, CH2Cl2
O
O
tBu
Schma 8.49
MeO
1) ZnCl2
2) SiO2
OH
OH
NH
NH
CO2H
O
(>98% ee)
un acide pipcolique
Schma 8.50
OMe
+
HO
N-Methylimidazole
PhH, P.M., t.a.
Zr(O-t-Bu)4
Br
TMSO
OH
OH
Br
Schma 8.51
100
Ph
Ph
Ar
93% (91% ee)
COR 706
CHAPITRE 8
Simplement en changeant le catalyseur pour lytterbium et en utilisant un dine moins riche que le
dine de Danishefsky, les ractivits du dine et du dinophile sont inverses: la N-arylimine joue
maintenant le rle de dine, alors que le cyclopentadine ragit comme dinophile (schma 8.52).174
HO
HO
2,6-di-t-Bu-pyridine
o
CH2Cl2, P.M., -15 C
HN
H
O
Ph
Yb
O
H
2 DBU
Ph
92% (71% ee)
Schma 8.52
101
COR 706
CHAPITRE 9
i) AlPr3, CH2Cl2
ii) Dibal-H, 2h
25C, 30 min
1
(60%)
N OTs
N
H
pumiliotoxine C
2
Schma 9.1
OH
HN3, H2SO4
R
OH
O
R
-H+
+H+
OH
N
O
R
N
H
-CO2
R NH2
OH
N
OH
NaN3
R'
-N2
-N2
-H+
+H+
R'
N
Schma 9.2
102
O
R
N
H
R'
COR 706
CHAPITRE 9
HO
N3
CF3CO2H
N2
N
-N2
CH2Cl2
(83%)
Schma 9.3
HO
i- Cy2BH, CH2Cl2
25C, 5h
OH
MeO
MeO2C
ii- HCl 1N
(72%)
N3
N
H2 Cl
Schma 9.4
Ph
Ph
Ph
Ph
Ph
Ph
Schma 9.5
AgNO3
MeOH
N Cl
(60%)
OMe
N
un seul diastroisomme
103
COR 706
CHAPITRE 9
Schma 9.6
Dans les cas o lintermdiaire cationique est un iminium, ce dernier peut tre rduit lamine (schma
9.7).180
N Cl
AgBF4
PhH
NaBH4
N
(92%)
Schma 9.7
Finalement, dautres nuclofuges que le chlore peuvent tre utiliss, et ces nuclofuges peuvent aussi
servir piger lintermdiaire cationique (schma 9.8).181
EtOAc, CHCl3
N OSO2Ar
(71%)
Schma 9.8
104
ArO2SO
COR 706
CHAPITRE 10
CHAPITRE 10 : DIVERS
10.1 CYCLISATIONS DE N-ALCNYLHYDROXYLAMINE
Oppolzer a rapport une faon efficace de gnrer des pyrrolidines par cyclisation dhydroxylamine Nalkyles par une branche alcnique (schma 10.1).182 Cette mthode a t applique la fabrication de
squelette dalcalodes 4 (schma 10.2).
R4
HO
H3C
H
N
HO N
R3
R1 R2
R4
R3
R1
R3
R2
R3
Schma 10.1
R
R
1) NH2OH
2) NaBH3CN
(70-82%)
CHO
O
HO
1 R = H, OH
N
H
R
1) Ni-Ra
2) CH2=NMe2+
O
O
(74-89%)
HO
O
N
O
4
3
Schma 10.2
105
COR 706
CHAPITRE 10
Schma 10.3
ClCH2CHO
R2NC R O
3
NH2
R3OH
Cl
R1
N
H
NHR2
O
Schma 10.4
106
R1
NaOH
MeOH R O
3
(30-65%)
NHR2
N
O
COR 706
CHAPITRE 10
NHR1
NH2
NHR3
R2
(34-66%)
Schma 10.5
KXCN, R4NC
R3
R1NH2
NH
X = O : 18-96%
R1HN
NR4
R2 R3
X = S : 55-92%
R1
NR4
R2 R3
Schma 10.6
1, Y = S, Se
+ KXCN
2, X = CH2, S
(10-71%)
(EtO)2CHCH2NC
RNH3+ -Cl
Y
MeOH
N
N
3
HN
AcOH
, 3 h
OEt
OEt
Schma 10.7
107
N
Y
N
4
COR 706
CHAPITRE 10
Ar2
(65-71%)
Ar1SO2CH2CO2H
RNC, Et2O
25C, 6 h
NHR
Ar2
Et3N
MeOH
Ar1O2S
Ar2
HCl 6N
EtOH
10C, 6 h
Ar1O2S
O
(83-92%)
O
Et3NH+ -O
CH2N2
CHCl3, Et2O
25C, 6 h
NHR
Ar1O2S
25C
O 2
Ar2
3
Ar2
Ar1O2S
O
(81-92%)
NHR
NHR
O
MeO
5
Schma 10.8
O
O
Ar1
CHO
1
Ar2COCHO, RNC
Et2O, 25C, 6 h
Ar1
(68-82%)
Ar2
NHR
O
O 2
Schma 10.9
108
HCO2- +NH4
AcOH
Ar1
N
O
Ar2
NHR
O
COR 706
CHAPITRE 10
10.4 AZA-ANNULATION
10.4.1 Synthse de la lupinine par aza-annulation83
Cette synthse a t prsente au schma 6.8.5 du chapitre 6.
Br
Ph
NH2
Ph
O
1
N
2
Schma 10.10
109
Br
N
H
COR 706
RFRENCES ET NOTES
RFRENCES ET NOTES
1
Alkaloids: Natures Curse or Blessing?; Hesse, M.; Wiley-VCH: Weinheim, Allemagne, 2002, 413
pages.
Phanrogames : se dit des plantes qui ont des organes de fructification apparents dans la fleur.
Embranchement qui comprend les plantes qui portent des fleurs un moment donn de leur
dveloppement, et se reproduisent par graine.
Dicotyldones : classe des vgtaux suprieurs dont lembryon possde deux cotyldons (feuilles
primordiales de lembryon).
Chemistry of the Alkaloids; Pelletier, S. W.; d. van Nostrand Reinhold Company: New York, tatsUnis, 1970, 795 pages.
The Chemistry of Heterocycles: Structures, Reactions, Synthesis and Applications, 2ime d.; Eicher,
T.; Hauptmann, S.; Wiley-VCH: Weinheim, Allemagne, 2003, 556 pages.
Charette, A. B.; Grenon, M.; Lemire, A.; Pourashraf, M.; Martel, J. J. Am. Chem. Soc. 2001, 123,
11829.
10
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Press: New York, tats-Unis, 2001, p. 1044.
11
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Oxford, Royaume-Uni, 2000, pp. 607-615.
12
13
14
Bonjoch, J.; Casamitjana, N.; Quirante, J.; Rodrguez, M.; Bosch, J. J. Org. Chem. 1987, 52, 267.
15
a) Peterser, J. S.; Fels, G.; Rapoport, H. J. Am. Chem. Soc. 1984, 106, 4539; b) Weinstein, B.; Craig,
A. R. J. Org. Chem. 1976, 41, 875.
16
17
Yang, T.-K.; Hung, S.-M.; Lee, D.-S.; Hong, A.-W.; Cheng, C.-C. Tetrahedron Lett. 1989, 30, 4973.
18
Mayr, H.; Kempf, B; Ofial, A.R. Acc. Chem. Res. 2003, 36, 66-77.
19
20
a) Overman, L. E.; Sharp, M. J. J. Am. Chem. Soc. 1988, 110, 612; b) Murata, Y.; Overman, L. E.
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21
22
COR 706
RFRENCES ET NOTES
23
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24
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Heathcock, C. H.; Davidsen, S. K.; Mills, S. G.; Sanner, M. J. Org. Chem. 1992, 57, 2531;
25
Lee, C. H.; Westling, M.; Livinghouse, T.; Williams, A. C. J. Am. Chem. Soc. 1992, 114, 4089.
26
Shono, T.; Matsumura, Y.; Uchida, K.; Kabayashi, H. J. Org. Chem. 1985, 50, 3243.
27
Hiemstra, H.; Fortgens, H. P.; Stegenga, S.; Speckamp, W. N. Tetrahedron Lett. 1985, 26, 3151.
28
29
30
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Am. Chem. Soc. 1985, 107, 5490; c) Kaneko, T.; Okamoto, Y.; Hatada, K. J. Chem. Soc., Chem.
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3781; b) Early, W. G.; Oh, T.; Overman, L.E. Tetrahedron Lett. 1988, 29, 3785.
34
Heimstra, H.; Vijn, R. V.; Speckamp, W. N. J. Org. Chem. 1988, 53, 3882.
35
a) Overman, L. E.; Robinson, L. A.; Zablocki, J. J. Am. Chem. Soc. 1992, 114, 368; b) Lett, R. M.;
Overman, L. E.; Zablocki, J. Tetrahedron Lett. 1988, 29, 6541.
36
37
38
39
40
Tumara, Y.; Maeda, H.; Akai, S.; Ishibashi, H. Tetrahedron Lett. 1982, 23, 2209.
41
Wenkert, E.; Vankar, Y. D.; Yadav, J. S. J. Am. Chem. Soc. 1980, 102, 7971.
42
a) Comins, D. L.; Hong, H. J. Am. Chem. Soc. 1991, 113, 6672; b) Comins, D.L.; LaMunyon, D. H.
J. Org. Chem. 1992, 57, 5807.
43
44
a) Bonin, M.; Grierson, D. S.; Royer, J.; Husson, H.-P. Org. Synth. 1991, 70, 54; b) Arseniyadis, S.;
Huang, P. Q.; Husson, H.-P. Tetrahedron Lett. 1988, 29, 1391; c) Yue, C.; Royer, J.; Husson, H.-P.
J. Org. Chem. 1992, 57, 4211.
45
a) Comins, D. L.; Badawi, M. M. Tetrahedron Lett. 1991, 32, 2995; b) Comins, D. L.; Thakker, P.
M.; Baevsky, M. F.; Badawi, M. M. Tetrahedron 1997, 53, 16327; c) Soe, T.; Kawate, T.; Fukui, N.;
Hino, T.; Nakagawa, M. Heterocycles 1996, 42, 347.
46
47
a) Boger, D. L.; Machiya, K. J. Am. Chem. Soc. 1992, 114, 10056; b) Weissman, S. A.; Lewis, S.;
Askin, D.; Volante, R. P.; Reider, P. J. Tetrahedron Lett. 1998, 39, 7459.
111
COR 706
RFRENCES ET NOTES
48
Henry, J. R.; Marcin, L. R.; McIntosh, M. C.; Scola, P. M.; Harris, G. D., Jr.; Weinreb, S. M.
Tetrahedron Lett. 1989, 30, 5709.
49
Kang, S. B.; Ahn, E. J.; Kim, Y. H. Tetrahedron Lett. 1996, 37, 9317.
50
a) Knouzi, N.; Vaultier, M.; Carrie, R. Bull. Soc. Chim. Fr. 1985, 815; b) Ittah, Y.; Sasson, Y.;
Shahak, I.; Tsaroom, S.; Blum, J. J. Org. Chem. 1978, 43, 4271; c) Legters, J.; Thijs, L.; Zwaneburg,
B. Tetrahedron Lett. 1989, 30, 4881; d) Fuji, K.; Kawabata, T.; Kiryu, Y.; Sufiura, S.; Taga, T.;
Miwa, Y. Tetrahedron Lett. 1990, 31, 6663.
51
a) Lygo, G.; Crosby, J.; Lowdon, T. R.; Wainwright, P. G. Tetrahedron Lett. 1997, 38, 2343; c)
Evans, D. A.; Biller, S. A. Tetrahedron Lett. 1985, 26, 1907 et 1911.
52
Najime, R.; Pilard, S.; Vaultier, M. Tetrahedron Lett. 1992, 33, 5351.
53
Kotsuki, H.; Kusumi, T.; Inoue, M.; Ushio, Y.; Ochi, M. Tetrahedron Lett. 1991, 32, 4159.
54
55
56
Exemple tir de: Taber, D. F.; Deker, P. B.; Silverberg, L. J. J. Org. Chem. Soc. 1992, 57, 5990.
Pour le mcanisme, voir: Logothetis, A. L. J. Am. Chem. Soc. 1966, 87, 749.
57
a) Tanner, D.; Somfai, P. Tetrahedron 1986, 42, 5657; b) Tanner, D.; Selln, M.; Bckvall, J. E. J.
Org. Chem. 1989, 54, 3374.
58
a) Wilson, S. R.; Sawicki, R. A. J. Org. Chem. 1979, 44, 287; b) Wilson, S. R.; Sawicki, R. A.;
Huffman, J. C. J. Org. Chem. 1981, 46, 3887.
59
a) Williams, D. R.; Brown, D. L.; Benbow, J. W. J. Am. Chem. Soc. 1989, 111, 1923; b) Williams,
D. R.; Osterhout, M. H.; McGill. J. M. Tetrahedron Lett. 1989, 30, 1327.
60
Knapp, S.; Levorse, A. T. J. Org. Chem. 1988, 53, 4006. Pour cyclisations similaires avec
thioimidates, voir: Kano, S.; Yokomatsu, T.; Iwasawa, H.; Shibuya, S. Heterocycles 1987, 26, 359 et
Takahata, H.; Takamatsu, T.; Mozumi, M.; Chen, Y.; Yamazaki, T.; Aoe, K. J. Chem. Soc., Chem.
Commun. 1987, 1727.
61
Halognosulfonamidaton dalcne: Tamaru, Y.; Kawamura, S.; Bando, T.; Tanaka, K.; Hojo, M.;
Yoshida, Z. J. Org. Chem. 1988, 53, 5491.
62
Halognosulfonamidaton dalcyne: Knight, D. W.; Redfern, A. L.; Gilmore, J. J. Chem. Soc., Chem.
Commun. 1998, 2207.
63
Berthe, B.; Outurquin, F.; Paulmier, C. Tetrahedron Lett. 1997, 38, 1393.
64
Slnoamination avec NH2-aniline: Danishefsky, S. J.; Berman, E. M.; Ciufolini, M.; Etheredge, S.
J.; Segmuller, B. E. J. Am. Chem. Soc. 1985, 107, 3891.
65
Thioamination avec amine protge en sel dhydrochlorure: Ohsawa, T.; Ihara, M.; Fukumoto, K.;
Kametani, T. J. Org. Chem. 1983, 48, 3644.
66
a) Toshimitsu, A.; Terao, K.; Uemura, S. Tetrahedron Lett. 1984, 25, 5917; b) Toshimitsu, A.;
Terao, K.; Uemura, S. J. Org. Chem. 1986, 51, 1724.
67
68
Clive, D. L.; Farina, V.; Singh, A.; Wong, C. K.; Kiel, W. A.; Menchen, S. M. J. Org. Chem. 1980,
45, 2120.
112
COR 706
RFRENCES ET NOTES
69
70
Aminomercuation avec traitement oxydant: Bernotas, R. C.; Ganem, R. Tetrahedron Lett. 1985, 26,
113 et 4981. Pour le traitement NaBH4/O2: Hill, C. L.; Whitesides, G. M. J. Am. Chem. Soc. 1974,
96, 870. Pour un traitement NaBH4/TEMPO: Kang, S. H.; Jun, H.-S. J. Chem. Soc., Chem. Commun.
1998, 1929.
71
72
73
Aminoargentation dallnes: a) Arseniyadis, S.; Sartoretti, J. Tetrahedron Lett. 1985, 26, 729; b)
Claesson, A.; Sahlberg, C.; Luthman, K. Acta Chem. Scand., Ser. B 1979, 33, 309; c) Gallagher, T.;
Vernon, P. J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1987, 245.
74
75
Amidoargentation dallne: Prasad, J. S.; Liebeskind, L. S. Tetrahedron Lett. 1988, 29, 4253.
76
Tamaru, Y.; Kimura, M.; Tanaka, S.; Kure, S.; Yoshida, Z. Bull. Chem. Soc. Jpn 1994, 67, 2838.
77
Pearson, W. H.; Bergmeier, S. C.; Williams, J. P. J. Org. Chem. 1992, 57, 3977.
78
Bonjoch, J.; Sol, D.; Bosch, J. J. Am. Chem. Soc. 1993, 115, 2064.
79
80
Dolle, R. E.; Osifo, K. I.; Li, C.-S. Tetrahedron Lett. 1991, 32, 5029.
81
Evans, D. A.; Mitch, C. H.; Thomas, R. C.; Zimmerman, D. M.; Robey, R. L. J. Am. Chem. Soc.
1980, 102, 5955.
82
Moos, W. H.; Gless, R. D.; Rapoport, H. J. Org. Chem. 1983, 48, 227.
83
Paulvannan, K.; Schwarz, J. B.; Stille, J. R. Tetrahedron Lett. 1993, 34, 215.
84
Matzanke, N.; Gregg, R. J.; Weinreb, S. M. J. Org. Chem. 1997, 62, 1920.
85
Bckvall, J. E.; Andersson, P. G.; Stone, G. B.; Gogoll, A. J. Org. Chem. 1991, 56, 2988.
86
Heathcock, C. H.; Stafford, J. A.; Clark, D. L. J. Org. Chem. 1992, 57, 2575.
87
a) Broka, C. A.; Gerlits, J. F. J. Org. Chem. 1998, 53, 2144; b) Wender, P. A.; Schaus, J. M.; White,
A. W. Heterocycles 1987, 25, 263; c) Wender, P. A.; Cooper, C. B. Tetrahedron 1986, 42, 2985; d)
Marky, M.; Schmid, H.; Hansen, H.-J. Helv. Chim. Acta 1979, 62, 2129; e) Wender, P. A.; Cooper,
C. B. Tetrahedron Lett. 1987, 28, 6125; f) Aub, J.; Peng, X.; Wang, Y.; Takusagawa, F. J. Am.
Chem. Soc. 1992, 114, 5466.
88
a) Newcomb, M.; Esker, J. L. Tetrahedron Lett. 1991, 32, 1035; b) Horner, J. H.; Musa, O. M.;
Bouvier, A.; Newcomb, M. J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 7738; c) Clark, A. J.; Peacock, J. L.
Tetrahedron Lett. 1998, 39, 6029; d) Lessard, J.; Griller, D.; Ingold, K. U. J. Am. Chem. Soc. 1980,
102, 3262; e) Sutcliffe, R.; Griller, D.; Lessard, J.; Ingold, K. U. J. J. Am. Chem. Soc. 1981, 103,
624; f) Daoust, B.; Lessard, J. Tetrahedron 1999, 3495.
89
90
Togo, H.; Hoshina, Y.; Muraki, T.; Nakayama, H.; Yokoyoma, M. J. Org. Chem. 1998, 63, 5193.
113
COR 706
RFRENCES ET NOTES
91
a) Boivin, J.; Fouquet, E.; Zard, S. Z. Tetrahedron Lett. 1990, 31, 85; b) ibid., 3545; c) Boivin, J.;
Fouquet, E.; Zard, S. Z. Tetrahedron Lett. 1991, 32, 4299; d) Callier-Dublanchet, A.-C.; QuicletSire, B.; Zard, S. Z. Tetrahedron Lett. 1995, 36, 8791; e) Le Tadic-Biadatti, M.-H.; CallierDublanchet, A.-C.; Horner, J. H.; Quiclet-Sire, B.; Zard, S. Z.; Newcomb, M. J. Org. Chem. 1997,
62, 559.
92
a) Padwa, A.; Nimmesgern, H.; Wong, G. S. K. Tetrahedron Lett. 1985, 26, 957; b) Padwa, A.;
Nimmesgern, H.; Wong, G. S. K. J. Org. Chem. 1985, 50, 5620; c) Martin, S. F.; Yang, C.-P.;
Laswell, W. L.; Rger, H. Tetrahedron Lett. 1988, 29, 6685; d) Yoon, U. C.; Mariano, P. S. Acc.
Chem. Res. 1992, 25, 233; e) Lewis, F. D. Acc. Chem. Res. 1986, 19, 401; f) Xu, W.; Mariano, P. S.
J. Am. Chem. Soc. 1991, 113, 1431; g) Jeon, Y. T.; Lee, C.-P.; Mariano, P. S. J. Am. Chem. Soc.
1991, 113, 8847; h) Pandey, G.; Reddy, G. D. Tetrahedron Lett. 1992, 33, 6533; i) Pandey, G,
Reddy, G. D. Chakrabarti, D. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1996, 219; j) Cho, I. S.; Lee, C. P.;
Mariano, P. S. Tetrahedron Lett. 1989, 30, 799; k) Ahmed-Schofield, R.; Mariano, P. S. J. Org.
Chem. 1985, 50, 5667; l) idem. J. Org. Chem. 1987, 53, 1478; m) Chiu, F.-T.; Ullrich, J. W.;
Mariano, P. S. J. Org. Chem. 1984, 49, 228.
93
a) Hart, D. J.; Tsai, Y.-M. J. Am. Chem. Soc. 1982, 104, 1430; b) Esch, P. M.; Hiemstra, H.;
Speckamp, W. N. Tetrahedron Lett. 1990, 31, 759; c) Esch, P. M.; Hiemstra, H.; de Boer, R. F.;
Speckamp, W. N. Tetrahedron 1992, 48, 4659; d) Gramain, J.-C.; Remuson, R.; Valle, D. J. Org.
Chem. 1985, 50, 710.
94
a) Bachi, M. D.; Denenmark, D. J. Org. Chem. 1990, 55, 3442; b) idem. J. Am. Chem. Soc. 1989,
111, 1886.
95
a) Brandi, A.; Cordero, F. M.; De Sarlo, F.; Goti, A.; Guarna, A. Synlett 1993, 1; b) Cordero, F. M.;
Brandi, A.; Querci, C.; Goti, A.; De Sarlo, F.; Guarna, A. J. Org. Chem. 1990, 55, 1762.
96
Aub, J.; Wang, Y.; Hammond, M.; Tanol, H.; Takusagawa, F.; Vander Velde, D. J. Am. Chem. Soc.
1990, 112, 4879.
97
Cossy, J.; Tresnard, L.; Pardo, D. G. Tetrahedron Lett. 1990, 40, 1125.
98
a) Parker, K. A.; Fokas, D. J. Am. Chem. Soc. 1992, 114, 9688; b) Parker, K. A.; Spero, D. M.; van
Epp, J. J. Org. Chem. 1988, 53, 4631.
99
a) Curran, D. P.; Liu, H. J. Am. Chem. Soc. 1992, 114, 5863; b) idem. J. Am. Chem. Soc. 1991, 113,
2127.
100
Volkmann, R.; Danishefsky, S.; Eggler, J.; Soloman, D. M. J. Am. Chem. Soc. 1971, 93, 5576.
101
Dener, J. M.; Hart, D. J.; Ramesh, S. J. Org. Chem. 1988, 53, 6022.
102
Choi, J.-K.; Ha, D.-C.; Hart, D. J.; Lee, C.-S.; Ramesh, S.; Wu, S. J. Org. Chem. 1989, 54,269.
103
Brandi, A.; Cordero, F. M.; Goti, A.; Guarna, A. Tetrahedron Lett. 1992, 33, 6697. For natural
sources, see reference 1, p. 296-297.
104
a) Cooper, R. D. G.; Daugherty, B. W.; Boyd, D. B. Pure Appl. Chem. 1987, 59, 485; b) Evans, D.
A.; Sjorgren, E. B. Tetrahedron Lett. 1985, 26, 3783; c) ibid. 3787; d) Ikota, N.; Hanaki, A.
Heterocycles 1984, 22, 2227; e) Ojima, I.; Chen, H.-J. C. J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1987, 625;
f) Palomo, C.; Cosso, F. P.; Cuevas, C.; Ladea, B.; Mielgo, A.; Romn, P.; Luque, A.; MartinezRipoll, M. J. Am. Chem. Soc. 1992, 114, 9360.
105
114
COR 706
RFRENCES ET NOTES
106
107
108
Padwa, A.; Chen, Y.; Dent, W.; Hildegard, N. J. Org. Chem. 1985, 50, 4006.
109
Ohno, M.; Komatsu, M.; Miyata, H.; Ohshiro, Y. Tetrahedron Lett. 1991, 32, 5813.
110
Washizuksa, K.; Minakata, S.; Ryu, I.; Komatsu, M. Tetrahedron 1999, 55, 12969.
111
Pandey, G.; Lakshmaiah, G.; Kumaraswami, G. J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1990, 1313.
112
a) Vedejs, E.; Grissom, J. W. J. Am. Chem. Soc. 1986, 108, 6433; b) idem., J. Org. Chem. 1988, 53,
1876; c) ibid., 1882.
113
a) Mortier, J.; Joucla, M. Tetrahedron Lett. 1987, 28, 2973; b) Bureau, R.; Mortier, J.; Joucla, M.
Tetrahedron Lett. 1987, 28, 2975.
114
115
Padwa, A.; Dean, D. C.; Zhi, L. J. Am. Chem. Soc. 1989, 111, 6451
116
Grigg, R.; Surendrakumar, S.; Thianatanagul, S.; Vipond, D. J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1987,
47.
117
DeShong, P.; Kell, P. A.; Sidler, D. R. J. Org. Chem. 1985, 50, 2309.
118
Ardill, H.; Grigg, R.; Sridharan, V.; Surendrakumar, S. Tetrahedron 1987, 109, 5523.
119
120
Bast, K.; Christl, M.; Huisgen, R.; Mack, W. Chem. Ber. 1973, 106, 3312.
121
Nakata, M.; Akazawa, S.; Kitamura, S.; Tatsuta, K. Tetrahedron Lett. 1991, 32, 5363.
122
Padwa, A.; Gasdaska, J. R.; Haffmanns, G.; Rebello, H. J. Org. Chem. 1987, 52, 1027.
123
a) Bossio, R.; Marcaccini, S.; Pepino, R. Tetrahedron Lett. 1986, 27, 4643; b) Bossio, R.;
Marcaccini, S.; Paoli, P.; Pepino, R.; Polo, C. Heterocycles 1990, 31, 1855.
124
Huang, W. S.; Zhang, Y. X.; Yuan, C. Y. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1996, 1893.
125
a) 1,3-Dipolar Cycloaddition Chemistry; Potts, K.T.; Padwa, A. d.; John Wiley and Sons, Inc.:
New York, tats-Unis, 1984, pp. 1-82; b) Ollis, W. D.; Stanforth, S. P.; Ramsden, C. A. Tetrahedron
1985, 41, 2239; c) Newton. C. G.; Ramsden C. A. Tetrahedron 1982, 38, 2965.
126
a) Mathias, L. J.; Moore, D. R. J. Am. Chem. Soc. 1985, 107, 5817; b) idem. J. Org. Chem. 1987, 52,
1599.
127
128
Serck-Poncin, B.; Hesbain-Frisque, A. M.; Ghosez, L. Tetrahedron Lett. 1982, 23, 3261.
129
Demoulin, A.; Gorissen, H.; Hesbain-Frisque, A. M.; Ghosez, L. J. Am. Chem. Soc. 1975, 97, 4409.
130
a) Jacobi, P. A.; Weiss, K.; Egbertson, M. Heterocycles 1984, 22, 281; b) Jacobi, P. A.; Egbertson,
M.; Frchette, R. F.; Miao, C. K.; Weiss, K. T. Tetrahedron Lett. 1988, 44, 3327; c) Jacobi, P. A.;
Frchette, R. F. Tetrahedron Lett. 1987, 29, 2937.
131
132
133
Oppolzer, W.; Francotte, C.; Baettig, K. Helv. Chim. Acta 1981, 64, 478.
115
COR 706
RFRENCES ET NOTES
134
a) Ruggeri, R. B.; Hansen, M. M.; Heathcock, C. H. J. Am. Chem. Soc. 1988, 110, 8734; b) Ruggeri,
R. B.; McClure, K. F.; Heathcock, C. H. J. Am. Chem. Soc. 1989, 111, 1530.
135
Voir aussi : a) Heathcock, C. H.; Hansen, M. M.; Ruggeri, R. B.; Kath, J. C. J. Org. Chem. 1992, 57,
2544; b) Heathcock, C. H.; Piettre, S.; Ruggeri, R. B.; Ragan, J. A.; Kath, J. C. J. Org. Chem. 1992,
57, 2554; c) Heathcock, C. H.; Stafford, J. A. J. Org. Chem. 1992, 57, 2566; d) Heathcock, C. H.;
Stafford, J. A.; Clark, D. L. J. Org. Chem. 1992, 57, 2575; e) Heathcock, C. H.; Ruggeri, R. B.;
McClure, K. F. J. Org. Chem. 1992, 57, 2585.
136
a) Pearson, W. H.; Schkeryantz, J. M. J. Org. Chem. 1992, 57, 6783; b) Pearson, W. H.; Lin, K.-C.
Tetrahedron Lett. 1989, 31, 7571.
137
138
Padwa, A.; Brodney, M. A.; Marino, Jr., J. P.; Sheehan, S. M. J. Org. Chem. 1997, 62, 78.
139
a) Stork, G.; Kretchmer, R. A.; Schlessinger, R. H. J. Am. Chem. Soc. 1968, 90, 1647; b) Stork, G.
Pure Appl. Chem. 1968, 17, 383.
140
141
a) Evans, D. A.; Woerpel, K. A.; Hinman, M. M.; Faul, M. M. J. Am. Chem. Soc. 1991, 113, 726; b)
Evans, D. A.; Faul, M. M.; Bilodeau, M. T.; Anderson, B. A.; Barnes, D. M. J. Am. Chem. Soc.
1993, 115, 5328.
142
a) Li, Z.; Conser, K. R.; Jacobsen, E. N. J. Am. Chem. Soc. 1993, 115, 5326; b) idem J. Am. Chem.
Soc. 1995, 117, 5889.
143
144
a) Antilla, J. C.; Wulff, W. D. J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 5099; b) Aggarwal, V. K.; Ford, J. G.;
Thompson, A.; Jones, R. V. H.; Standen, M. C. H. J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 491; c) Aggarwal,
V. K. Synlett 1998, 329; d) Li, A.-H.; Dai, L.-X.; Aggarwal, V. K. Chem. Rev. 1997, 97, 2341.
145
a) Kasahara, K.; Iida, H.; Kibayashi, C. J. Org. Chem. 1989, 54, 2225; b) Iida, H.; Kasahara, K.;
Kibayashi, C. J. Am. Chem. Soc. 1986, 108, 4647.
146
147
Pyne, S. G.; Safaei, G. J.; Skelton, B. W.; White, A. H. Aust. J. Chem. 1995, 48, 1511.
148
Gothelf, K. V.; Thomsen, I.; Jorgensen, K. A. J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 59.
149
a) Kobayashi, S.; Kawamura, M. J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 5840; b) Minakata, S.; Ezoe, T.;
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