Synthèse Asymétrique

Printemps 2015

Prof. Jérôme Waser

BCH 4306
021 693 93 88
[email protected]

Assistant:

Franck Le Vaillant
BCH 4418
021 693 94 50
[email protected]

Synthèse asymétrique 2015, page 1

 Table des matières
1. Introduction (p. 4-17)
1.1 Buts et structures du cours
1.1.1 Buts du cours
1.1.2 Structure
1.1.3 Bibliographie
1.2 Le défi de la discodermolide
1.3 Notions de base en chimie organique

Bloc I : Concepts de stéréochimie (p. 18-36)

2. Chiralité et synthèse asymétrique (p. 19-28)

2.1 Définitions et nomenclature
2.2 Détermination et importance de la chiralité
2.2.1 Détermination de l’ee.
2.2.2 Détermination de la configurations absolue
2.2.3 Importance de la chiralité
2.3 Génération de composés énantiomériquement purs
2.3.1 Synthèse asymétrique
2.3.2 Résolution de mélanges racémiques

3. Analyse conformationnelle (p. 29-36)

3.1 Alcanes
3.2 Alcènes, tension allylique
3.3 Systèmes cycliques
3.3.1 Cyclopentane
3.3.2 Cyclohexane
3.4 Effets stéréoélectroniques: interactions HOMO-LUMO
3.4.1 Règles générales pour les interactions orbitalaires
3.4.2 Effets stéréoélectroniques sur la structure
3.4.3 Effets stéréoélectroniques sur les réactions

Bloc II : Chimie stéréoselective des alcènes (p. 37-52)

4 Synthèse et fonctionalisation des alcènes (p. 38-52)

4.1 Synthèse stéréosélective des alcènes
4.1.1 Elimination
4.1.2 A partir des acétylènes
4.1.3 Métathèse des alcènes (voir cours en chimie inorganique)
4.1.4 A partir des carbonyles
4.2 Réduction des alcènes
4.2.1 Hydroboration
4.2.2 Autres hydrométallations
4.2.3 Hydrogénation
4.3 Oxydation des alcènes
4.3.1 Epoxydation
4.3.2 Dihydroxylation

Bloc III : Chimie stéréoselective des carbonyles (p. 53-94)

5. Addition sur les carbonyles (p. 54-66)

5.1 Concepts et modèles: Felkin-Ahn et règles de Baldwin
5.1.1 Historique des modèles
5.1.2 Règles de Baldwin
5.2 Réactions ne suivant pas le modèle de Felkin-Ahn
5.2.1 Contrôle par chélation
5.2.2 Additions dirigées
5.3 Allylation des carbonyles
5.3.1 Allylation avec les allylboranes
5.3.2 Autres allylations

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6. Génération et réactivité des énolates (p. 67-74)
6.1 Génération stéréoselective des énolates
6.2 Auxiliaires chiraux et alkylation des énolates
6.2.1 Concept général
6.2.2 Auxiliaires d’Evans
6.2.3 Autres auxiliaires chiraux
6.2.4 Auxiliaires pour la synthèse d’acides aminés

7. Réactions aldoliques (p. 74-84)

7.1 Importance et biosynthèse des polycétides
7.2 Etat de transition de Zimmermann-Traxler et aldolisation de Mukaiyama
7.3 Réactions aldoliques avec des auxiliaires chiraux
7.3.1 Réactions avec l’auxiliaire d’Evans
7.3.2 Autres auxiliaires
7.4 Réactions aldoliques avec les énolates de cétones (Paterson)
7.5 Réactions aldoliques catalytiques et asymétriques

8. Chimie des imines et des énamines (p. 85-89)

8.1 Chimie des imines
8.2 Chimie des énamines: auxiliaire d’Enders et aldolisation organocatalytique

9. Addition conjuguée (Michael) (p. 90-91)

10. Synthèse de la discodermolide (p. 92-94)

11. Questions-réponses des étudiants (p.95-107)

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1. Introduction

1.1 Buts et structures du cours

1.1.1 Buts du cours

Les buts scientifiques du cours sont les suivants:

- Reconnaître l’importance de la chiralité en synthèse organique et pour la bioactivité des
molécules.
- Analyser et comprendre les éléments de stéréochimie des réactions apprises lors des
deux premières années du Bachelor : Découvrir la 3ème dimension.
- Connaître les méthodes de synthèses asymétriques non catalytiques dans la chimie
classique des alcènes et des carbonyles. Seules les méthodes catalytiques les plus
importantes seront présentées, car ces méthodes font l’objet d’un cours spécifique au
master (Catalytic asymmetric reactions in organic synthesis).
- Reconnaître et analyser les étapes clés et les motifs importants lors de synthèses
asymétriques multi-étapes.

Les buts techniques/pédagogiques du cours sont les suivants :

- Etre capable de dessiner et visualiser des structures et des états de transitions en trois
dimensions.
- Reconnaître les principes importants en stéréochimie et les appliquer à des situations
nouvelles.
- Augmenter l’indépendance par rapport au cours lors de l’acquisition de connaissances.

Cursus EPFL en chimie organique

Bachelor
1ère année : AIMF I: Notions de bases et stéréochimie (Jerome Waser). Fonctions et
réactions organiques I : Revue détaillée des réactions de bases en chimie organique
(Sandrine Gerber).
2ème année Fonctions et réactions organiques II et III: Revue détaillée des réactions
classiques en chimie organique et des modèles pour les comprendre (Jieping Zhu et
Nicolai Cramer).
3ème année Synthèse asymétrique : Concepts de stéréochimie dans les réactions
classiques (Jerome Waser). Chimie Médicinale : Chimie des substances bio-actives (Elena
Dubikovskaya). Rétrosynthèse : Concepts de rétro-synthèse et synthèse (Sandrine Gerber)
Master
Bloc organic chemistry : Structure and reactivity : Concepts de réactivité et de stéréochimie
dans les réactions plus complexes (Nicolai Cramer). Total Synthesis of Natural Products :
synthèse de molécules bioactives complexes (Jieping Zhu). Physical and computational
organic chemistry : chimie organique quantitative et utilisation de la chimie
computationnelle en chimie organique (Clémence Corminboeuf).
Option: Catalytic asymmetric reactions in organic synthesis: catalyse asymétrique, sujets
actuels de recherche. (Jerome Waser).

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1.1.2 Structure du cours
Le cours consiste en grande partie en un cours ex cathedra. La majorité du cours se fera au
tableau noir, avec quelques passages en projection pour les chapitres avec beaucoup de textes
ou des structures complexes. Il y aura une séance d’exercice de 1 heure chaque 3 heures de
théories en moyenne.
- Script du cours : Le script du cours ne couvre pas la totalité du cours, mais contient
tous les modèles et concepts traités. Les exemples sont donnés sans
explications/solutions, qui seront présentés au tableau noir durant le cours ou durant les
exercices. L’expérience physique de redessiner les structures importantes accélère
grandement l’acquisition des principes. Certaines parties du script seront discutées
dans tous les détails, d’autres ne seront présentées que schématiquement, car elles ont
fait ou feront partie d’autres cours.
- Séances d’exercices : Le sujet du cours exige beaucoup d’entraînement. En effet, les
concepts enseignés sont souvent rapidement compris, mais beaucoup d’étudiants
éprouvent des problèmes à visualiser les concepts dans des exemples concrets.
Participer aux séances d’exercices et essayer de les résoudre constitue la meilleure
préparation pour les examens ! La résolution des exercices commencera en classe
avec l’aide des assistants et se terminera par un travail individuel. Les solutions seront
postées sur moodle une semaine après chaque séance.
- Examen : Examen écrit de 2 heures. 5 questions seront donnée et il sera nécessaire
d’en résoudre 4 complètement pour obtenir le 6 (ou alors 5 partiellement).

1.1.3 Bibliographie en chimie organique

Pour améliorer l’enseignement, un grand nombre de références bibliographiques sera donné
durant le cours. Cela ne signifie en aucun cas que la bibliographie donnée sera matière
d’examen : celui-ci se basera uniquement sur le script et la matière donnée au cours. Les
références bibliographiques sont données comme aide, spécialement dans le cas où la matière
n’a pas pu être comprise suffisamment durant le cours. Les références sont généralement
données pour la version anglaise (moins chère).
1.1.3.1 Connaissances de base, niveau plus bas que le cours :
- Cours EPFL : AIMF, Fonction et réactions organiques I à III
- Peter C. Vollhardt, Neil E Schore, Organic Chemistry: Structure and Function,
Palgrave Macmillan. (éditions 5-6)
→Un des meilleures livres pour une introduction en chimie organique. Base pour AIMF.
- Jonathan Clayden, Nick Greeves, Stuart Warren, Peter Wothers, Organic Chemistry,
2001, Oxford University Press.
1.1.3.2 Livres avancés en chimie organique
Général:
- Francis A. Carey, Richard J. Sundberg, Advanced Organic Chemistry Part A and B
(two volumes), Fifth Edition, 2008, Springer.
+ Livre très complet (2500 pages), souvent utilisé à travers le monde, pas trop cher,
bonne description de la réactivité, utilisé souvent pour compléter le cours (le livre couvre
la matière des cours fonctions et réactions organiques I à III, synthèse asymétrique et
structure and reactivity (master))
- un peu de redondance, partie stéréochimie un peu faible, très mauvaise qualité de
dessin
- Michael B. Smith and Jerry March, March's Advanced Organic Chemistry: Reactions,
Mechanisms, and Structure, sixth edition, 2007, John Wiley & Sons.

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 + Enormément d’informations, bon à consulter en cas de problème spécifique
- Trop dense, pas adapté pour étudier
- Lazlo Kürti, Barbara Czako, Strategic Applications of Named Reactions in Organic
Synthesis, 2005, Elsevier.
+ Excellente qualité graphique, un des meilleurs livres pour les réactions classiques.
- Pas de structure spécifique (dictionnaire de réactions), idéal à consulter si on ne se
rappelle plus une réaction spécifique.

Stéréochimie :
- Ernest L. Eliel, Samuel H. Wilen, Stereochemistry of Organic Compounds, 1994, John
Wiley & Sons.
+ Bible de la stéréochimie
- Peu orienté synthèse, surtout structures et principes
- Erick M. Carreira, Lisbet Kvaerno, Classics in Stereoselective Synthesis, 2009,
Wiley VCH.
+ Spécialisé sur les problèmes de sélectivité en synthèse, haute qualité graphique,
couvre des thèmes des cours synthèse asymétrique, structure and reactivity et catalytic
asymmetric reactions in organic synthesis.
- Livre avancé, les premières pages de certains chapitres sont cependant déjà OK pour
le bachelor et pour les étudiants désirant aller plus loin que le cours.

Stratégie de synthèse :
- K. C. Nicolaou, E. J. Sorensen, Classics in Total Synthesis, 1995, Wiley VCH.
+ Collection historique des synthèses qui ont fait progresser la chimie organique.
Description détaillée mais claire des réactions et des progrès. Presque un roman.
- Structure basée sur les molécules, peut donc difficilement servir de support de cours.
Mieux adapté une fois que les concepts de bases sont acquis.
- K. C. Nicolaou, S. A. Snyder, Classics in Total Synthesis II, 2003, Wiley VCH.
Suite du livre précédent sur les mêmes principes. Un peu moins réussi.
- Stuart Warren, Paul Wyatt, Organic Synthesis: The Disconnection Approach, 2nd edition,
2007, Wiley.
+ Analyse détaillée de la retro-synthèse, mais à niveau OK pour Bachelor. Bon support
pour le cours rétrosynthèse.
- Structure du livre difficile à suivre
- E. J. Corey, X. M. Cheng, The Logic of Chemical Synthesis, 2nd edition, 1995, Wiley.
+ Bible de la rétro-synthèse. Explication des concepts et nombreux exemples
- Livre avancé, relativement peu d’explication, difficile d’accès avant d’avoir suivi des
cours spécifiques
Mécanisme des réactions :
- Reinhardt Brückner, Organic Mechanisms: Reactions, Stereochemistry and
Synthesis, 2010, Springer.
+ Un des meilleurs livres pour les mécanismes réactionnels en chimie organique,
nouvelle traduction en Anglais vient de paraître et contient l’une des meilleures
descriptions des problèmes de réactivité et stéréosélectivité.
- Pas de description de synthèse multi-étapes.
- Ian Fleming, Molecular Orbitals and Organic Chemical Reactions, 2009, Wiley.
+ Description des structures et réactions par les orbitales moléculaires, mais accessible
pour des chimistes organiques. Edition pour étudiants abordable.

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 - Explication de phénomènes fondamentaux, pas orienté pour des applications en
synthèse.

- Kendall N. Houk, Pierre Vogel, Advanced Organic Chemistry, 2009, Garland publishing
Inc..
+ Description quantitative de la chimie organique. Détails de la chimie physique
organique.
- Explication de phénomènes fondamentaux, pas orienté pour des applications en
synthèse.

Information Online :
- Moodle : http://moodle.epfl.ch/
- Groupe Laboratoire de catalyse et de synthèse organique (LCSO) : http://lcso.epfl.ch/
(information générale en home page, spécifique sur le site lecture)
- Evans Lecture (mettre Evans chem 206 dans google). Un des meilleurs cours
accessibles (malheureusement seulement jusqu’en 2006). Très bonne description des
problèmes de réactivité et de sélectivité
- Ancien cours synthèse asymétrique du professeur Vogel
- Liens pour EROS (encyclopédie de réactifs), bases de données (Organic Chemistry
Portal, Organic Chemistry Resources, Organic Synthesis, Web of Science, Beilstein,
Scifinder), informations techniques (PkA, cooling baths, TLC stains, Journal
Abbreviations) et journaux scientifiques aussi sur le site LCSO.

Importance des chapitres dans le script :

A : essentiel : absolument requis pour réussir le cours

B : important : matière d’examen
C : information générale (pour faire le lien avec les autres cours, pas matière d’examen)
D : information supplémentaire (pour faire le lien avec le master, pas matière d’examen)
Si il n’y a pas d’indication contraire, la valeur donnée au début du chapitre est valable pour tout le
chapitre.

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alcènes

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carbonyles

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