Cours Cyclodextrines Chimie Supramoléculaire
Cours Cyclodextrines Chimie Supramoléculaire
Cours Cyclodextrines Chimie Supramoléculaire
Généralités
STRUCTURE DES CYCLODEXTRINES
NATURELLES
O OH
HO OH
O O 4 6
OH HO O
5 2
HO HO 1
O OH O 3 HO
O n
HO
O OH OH n = 6, a - cyclodextrine
HO
O n = 7, b - cyclodextrine
HO n = 8, g - cyclodextrine
OH
O HO O
OH
O HO OH HO OH
OH OH OH HO OH HO
O O
HO O HO O O
O O
O HO O O
O
HO HO
HO
b - Cyclodextrine
Forme spatiale
3
a-CD b-CD g-CD
Nombre d’unités glucoses 6 7 8
Formule brute C36H60O30 C42H70O35 C48H80O40
Masse Molaire (g.mol-1) 972 1135 1297
Solubilité dans l’eau (g.L-1)
145 18,5 232
à 25 °C
Ø de la cavité (Å)
4,7 – 5,3 6,0 – 6,5 7,5 – 8,3
petit côté - grand côté
Hauteur (Å) 7,8 7,8 7,8
Volume de la cavité (Å3) 174 262 427
Nombre de molécules
6 11-12 18
d’eau
K1 :1 moyen (M-1) 130±8 490±8 350±9
OH
OH6
OH2
OH3
Quelques données bibliographiques:
Des congrès:
• International cyclodextrins Symposium: ICS
• European cyclodextrins: EuroCD
• http://www.clubcyclodextrines.fr/ en France SFCy
Schematic representation of the cyclization reaction catalyzed by CGTase
For clarity, not all interactions at subsites 2, 1, and +1 are shown. Symm rel.
contacts, contacts made to a symmetry-related CGTase molecule in the
crystal.
Uitdehaag, J. C. M. et al. J. Biol. Chem. 1999;274:34868-34876
Production des Cyclodextrines
Lestrem
Les cyclodextrines commerciales
CD I CD/I
Conséquences possibles :
Modification des propriétés physico-chimiques de la molécule invitée
Modification de la réactivité chimique de la molécule invitée
Stabilisation de substances sensibles à la lumière, à l’oxydation,…
Fixation de substances volatiles
Augmentation de la biodisponibilité
Libération contrôlée
Masquage
Séparation Protection
Extraction sélective
Solubilisation de PA
Les cyclodextrines
Applications
Industrie
pharmaceutique
Phase aqueuse
Nanoréacteur
= Nano-objets +
Rhodium
Agrochimie Chimie
Enzymologie Environnement
Textile
15
Exemples de l’utilisation de CDs dans le secteur alimentaire : Epices dont les aromes
sont stabilisés par des CDs (a)41 ; beurre pauvre en cholestérol (b)42 ; bananes
stockées non emballées (1), en film PVC de contrôle (2) et en film contenait 2,9% de
complexe imazalil / b-CD (3) pendant 12 jours à 13 ° C (c).43
Quelques produits désodorisants Febreze® contenant la HP-b-CD
Applications des cyclodextrines
Cl CHOH
N
Cl
Cyclodextrines
applications biologiques
Quelques exemples ….
BENEFITS OF CYCLODEXTRINS IN THE DEVELOPMENT OF MIDAZOLAM
PHARMACEUTICAL FORMULATION
F. Marçon, D. Mathiron, S. Pilard, A.S. Lemaire-Hurtel, J.M. Dubaele and F. Djedaini-Pilard, Int. J.
Pharm, 2009, 379, 244-250
En 2006, 1/5e de la population européenne était âgée de moins de 16 ans ce
qui représentait environ 100 millions d’individus répartis dans les différentes
tranches d’âge : prématurés, nouveau-nés, nourrissons, enfants,
adolescents.
En pratique, 30 à 90 % des médicaments utilisés en pédiatrie n’ont pas été
développés ou testés chez l’enfant par l’industrie ce qui oblige à recourir aux
médicaments destinés aux adultes en dehors de leur autorisation de mise sur le
marché (unlicensed) ou à des préparations réalisées extemporanément par les
pharmacies (off label).
Les études relatent que 7-63% des prescriptions sont réalisées hors
autorisation de mise sur le marché (AMM) en pédiatrie, (90% dans certains
services de réanimation), ce pourcentage variant en fonction de la spécialité
médicale et de l’âge des enfants.
Cette absence de données ou de formes pharmaceutiques adaptées à la
pédiatrie expose à un risque d’effets indésirables (p.ex. liés aux excipients
toxiques chez l’enfant comme l’éthanol ou à la pharmacologie mal connue), un
risque d’inefficacité (p.ex. lié à la pharmacologie mal connue ou aux
problématiques d’administration des formes adultes inadaptées), et de perte de
chance (retard d’accès à l’innovation déjà disponible chez l’adulte).
Entre 2006 – 2016, l’agence européenne du médicament (EMA)
recensait une liste des besoins de développement prioritaire : « Pediatric
Needs » afin de répondre à cette problématique. Cette liste recense pour
plus de 350 substances actives (SA) un besoin portant sur : une
formulation adaptée à l’âge ; une étude pharmacocinétique ; une étude
d’efficacité ; une étude de sureté.
N C18H13ClFN3
Cl Exact Mass: 325,0782
+ +
- -
Effets : - anxiolytique
- myorelaxant Agent anesthésique préopératoire
- amnésique
Mise au point d’une formulation orale pédiatrique
10’
2’
3’
g-CD 6’ 5’
Problematic
N
Midazolam (MDZ) administered in pre-anesthesia
medication in the pediactric population by oral route H3C
N
But
N
- Strong bitterness
- Low solubility in aqueous solution F
- Low chemical stability of the active closed form
Cl
Vectorization
K
MDZ Complex
CD
23
g-CD, no bitterness,
22
sweety solution
Concentation of midazolam (mM)
21
20
b-CD, weak bitterness
19
18
17
a-CD, strong bitterness
16
15
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20
H3
OH 6
n n’ 4 6
5 2
O
HO
1
3 OH
1 O H3
3 5H5 2 4
8
5.3 5.2 5.1 5.0 4.9 4.8 4.7 4.6 4.5 4.4 4.3 4.2 4.1 4.0 3.9 3.8 3.7 3.6 3.5 3.4 ppm
1 H3
33 H5
5
5 2 4
5.3 5.2 5.1 5.0 4.9 4.8 4.7 4.6 4.5 4.4 4.3 4.2 4.1 4.0 3.9 3.8 3.7 3.6 3.5 3.4 ppm
0
0 0,2 0,4 0,6 0,8 1 1,2
Ratio
maximum at r = 0.5
Stoichiometrie 1/1
ppm
4 3.6
2 3.7
1’ 2’
3’ 3.8
5
10’
6 3.9
9’ 3
4.0
8’
7’ 4’ 4.1
6’ 5’ 4.2
4.3
4.4
8.0 7.9 7.8 7.7 7.6 7.5 7.4 7.3 7.2 ppm
Proposed model of MDZ/gCD inclusion complex
N
H3C
N N
H6
H3C
N
H5 + N
N
F
g-CD F Cl
Cl
Stoichiométrie 1/1
K= 283 M-1 at 300K
Influence des additifs sur la stabilité du complexe
dans la formulation finale
Pourquoi ?
Influence des additifs sur la stabilité du complexe
dans la formulation finale
5.1 5.0 4.9 4.8 4.7 4.6 4.5 4.4 4.3 4.2 4.1 4.0 3.9 3.8 3.7 3.6 3.5 3.4 ppm
+ 10 µL d’arome orange
5.1 5.0 4.9 4.8 4.7 4.6 4.5 4.4 4.3 4.2 4.1 4.0 3.9 3.8 3.7 3.6 3.5 3.4 ppm
5.1 5.0 4.9 4.8 4.7 4.6 4.5 4.4 4.3 4.2 4.1 4.0 3.9 3.8 3.7 3.6 3.5 3.4 ppm
N N
H3C
N
N
g-CD N
F
F Cl
Cl
Précipité
Final Formulation
3.88 7.96
100
Midazolam Midazolam
open form closed form
MH+ 500
MH+ 344 MH+ 326
MH+ 518
%
15 Time
3.50 4.00 4.50 5.00 5.50 6.00 6.50 7.00 7.50 8.00 8.50 9.00
pH biodisponibility
100
90
80
70
60
50
1H NMR
40 LC/UV-DAD
30
20
10
0
MDZ 1 b-CD/2 g-CD/3 RAMEB/
4 DIMEB/
5
MDZ MDZ MDZ MDZ
Estimation of MDZ closed-form percentage (2.5 mM of MDZ in D2O with 22 mM of citric
acid) in the absence and in the presence of CDs (25 mM) using 1H NMR and LC/UV-DAD.
Stability studies of formulations
100
95
% MDZ remaining
90
No CD
85
g-CD
gamma-CD
80
RAMEB
75
70
0 1 2 3 4
Time (months)
Metabolisation
2009-2013
Complexe Midazolam/g-Cyclodextrine : Etudes physico-chimique, formulation et 1ers essais cliniques
• - Amertume
• + Solubilité
• + Stabilité chimique
• + Acceptabilité
• + Administration
2010-2015
Transfert de Technologie Indications thérapeutiques: prémédication avant la chirurgie
et pour les procédures diagnostiques et thérapeutiques, fin de
vie. Pédiatrie, Gériatrie