La déblisterisation en industrie pharmaceutique

Astrid Bouchet-Mathiou

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Astrid Bouchet-Mathiou. La déblisterisation en industrie pharmaceutique. Sciences du Vivant [q-bio].
2022. �dumas-03871327�

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 UNIVERSITÉ CLERMONT AUVERGNE
UFR DE PHARMACIE
Année : 2022

THÈSE D’EXERCICE
pour le
DIPLÔME D’ÉTAT DE DOCTEUR EN PHARMACIE

Présentée et soutenue publiquement

Le 04 AVRIL 2022
par
Astrid BOUCHET-MATHIOU

LA DEBLISTERISATION EN INDUSTRIE PHARMACEUTIQUE

Directeur de thèse : M. Clément BRUNEL

Jury :
Président : M. Éric BAYSSAC Professeur des universités
UFR Pharmacie Clermont-Ferrand
Membres :
M. Clément BRUNEL Docteur en pharmacie
Pharmacien industriel

M. Amine ZAOUALI Docteur en pharmacie

Pharmacien industriel

1
2
TABLE DES MATIÈRES

TABLE DES MATIÈRES .................................................................................................................... 3

LISTE DES FIGURES ........................................................................................................................ 6

LISTE DES TABLEAUX ..................................................................................................................... 8

DÉFINITIONS ET ABBRÉVIATIONS................................................................................................... 9

REMERCIEMENTS ........................................................................................................................ 11

INTRODUCTION ........................................................................................................................... 12

1 Conditionnement de l’industrie pharmaceutique .............................................................. 13

1.1 Définition du conditionnement .....................................................................................................................13
1.1.1 Le conditionnement primaire ...................................................................................................................14
1.1.2 Le conditionnement secondaire ...............................................................................................................14
1.1.3 Le conditionnement tertiaire ....................................................................................................................16
1.2 Les articles de conditionnement ...................................................................................................................16
1.3 Les différents types de conditionnement pour les formes solides ...............................................................16
1.3.1 Unitaire .....................................................................................................................................................17
1.3.2 Multiples ...................................................................................................................................................18

2 Les blisters en industrie pharmaceutique .......................................................................... 21

2.1 Pourquoi blistériser ? ....................................................................................................................................21
2.1.1 Les différents types de blisters .................................................................................................................22
2.1.1.1 PVC-ALU ...........................................................................................................................................23
2.1.1.2 ALU-ALU ...........................................................................................................................................25
2.2 Contrôle et détection des défauts ................................................................................................................25
2.2.1 La caméra de la thermoformeuse .............................................................................................................27
2.2.1.1 Généralité d’une caméra thermoformeuse .....................................................................................28
2.2.1.2 Fonctionnement d’une caméra thermoformeuse ...........................................................................28
2.2.1.3 Détection d’une non-conformité .....................................................................................................30
2.2.2 Différents défauts .....................................................................................................................................32
2.2.2.1 Défaut de blisters .............................................................................................................................32
2.2.2.2 Défaut de comprimés.......................................................................................................................33
2.3 Pourquoi déblistériser ? ................................................................................................................................34
2.3.1 Impact économique ..................................................................................................................................34
2.3.1.1 Balance entre coût de fabrication et coût des déchets ...................................................................34

3
 2.3.1.2 Philosophie de l’entreprise ..............................................................................................................37
2.3.2 Bénéfice d’ajouter une déblistéreuse sur une ligne .................................................................................39
2.3.2.1 Facteurs décisionnels pour l’implémentation d’une déblistéreuse .................................................39
¨ Quantité de défauts des comprimés / gélules......................................................................................39
¨ Nombre de défaut des blisters .............................................................................................................40
¨ Le coût du produit ................................................................................................................................40
¨ La place disponible sur ligne .................................................................................................................41
¨ L’implication personnel ........................................................................................................................42
¨ Temps de conditionnement .................................................................................................................44
¨ Le coût d’une déblistéreuse .................................................................................................................45
¨ Le coût du traitement d’air...................................................................................................................46

3 Les différentes déblistéreuses ........................................................................................... 47

3.1 La déblistérisation mécanisée manuelle vs semi-automatique vs automatique ..........................................47
3.2 Méthodes de déblistérisation automatique .................................................................................................51
3.2.1 Mécanique BAUER RBP D3600 .................................................................................................................51
3.2.2 Système collant STRIPFOIL ........................................................................................................................53
3.3 Accessoires déblistéreuses............................................................................................................................55
3.3.1 Les pièces à formats..................................................................................................................................56
3.3.2 Bande adhésive .........................................................................................................................................57
3.3.3 Bac de tri ...................................................................................................................................................58
3.3.4 Le système de nettoyage ..........................................................................................................................58
3.3.5 La maintenance des déblistéreuses ..........................................................................................................58

4 Implémentation des déblistéreuses .................................................................................. 60

4.1 Processus de qualification .............................................................................................................................60
4.1.1 La procédure de qualification générale en industrie pharma ...................................................................60
4.1.1.1 Cycle en V .........................................................................................................................................61
4.1.2 Conditions requises pour la déblistérisation ............................................................................................64
4.1.2.1 Analyse de criticité des déblistéreuses ............................................................................................65
4.1.2.2 Test de qualification des déblistéreuses ..........................................................................................67
4.1.3 Problématique de la qualité d’air .............................................................................................................69
4.1.3.1 Différents grades de l’air ..................................................................................................................70
4.1.3.2 L’aménagement de la zone de conditionnement ............................................................................71
4.2 Implémentation de plafond soufflant ...........................................................................................................72
4.2.1 Utilisation ..................................................................................................................................................72
4.2.2 Caractéristique techniques et fonctionnelles ...........................................................................................72
4.3 Poste de travail de la déblistérisation ...........................................................................................................74
4.3.1 Aménagement de la zone de tri visuel avant réintégration......................................................................75

4
 4.3.2 Personnel ..................................................................................................................................................76

CONCLUSION ............................................................................................................................... 77

BIBLIOGRAPHIE ........................................................................................................................... 78

5
LISTE DES FIGURES

Figure 1: Différentes formes de blister .............................................................................................. 17

Figure 2: Exemple de sachet ............................................................................................................... 18
Figure 3: Pots en plastiques................................................................................................................ 19
Figure 4: Tube pour comprimés effervescents ................................................................................... 19
Figure 5: Flacon en verre brun ........................................................................................................... 20
Figure 6: Blister PVC-ALU.................................................................................................................... 22
Figure 7: Blister ALU-ALU ................................................................................................................... 23
Figure 8: Thermoformeuse sous carter de sécurité sur ligne de conditionnement blister ................ 26
Figure 9: Schéma des étapes de l’intérieur d’une thermoformeuse .................................................. 26
Figure 10: Caméra de contrôle à l’intérieur de la thermoformeuse .................................................. 27
Figure 11: Système de contrôle produit(22) ...................................................................................... 28
Figure 12: Caméra thermoformeuse vue transparente (21) .............................................................. 29
Figure 13: Exemple de pas blister....................................................................................................... 29
Figure 14: Écran de caméra avec résultat de l’analyse....................................................................... 30
Figure 15: Sortie de la thermoformeuse si défaut ............................................................................. 31
Figure 16: Sortie de la thermoformeuse si conforme ........................................................................ 31
Figure 17: Création d’alvéole sur ligne de conditionnement blister à partir d’un rouleau d’aluminium
(23) ..................................................................................................................................................... 33
Figure 18: VSM du processus de conditionnement d’un médicament, avec l’identification des activités
sans valeur ajoutée. ........................................................................................................................... 36
Figure 19: VSM du processus de conditionnement après implémentation de la déblistérisation ..... 38
Figure 20: Box de conditionnement ................................................................................................... 41
Figure 21: Plafond soufflant sur roulette .......................................................................................... 42
Figure 22: Image d’une déblistéreuse automatique D3600 Bauer (28) ............................................. 43
Figure 23: Image déblistéreuse utilisant un rouleau adhésif ............................................................. 46
Figure 24: Déblistéreuse mécanisée manuelle avec pièces de format .............................................. 47
Figure 25: Déblistéreuse mécanisée manuelle sans pièces de format ............................................... 48
Figure 26: Déblistéreuse semi-automatique (33) ............................................................................... 49
Figure 27: Rouleaux de compression(33) ........................................................................................... 49
Figure 28: Déblistéreuse automatique BAUER D3600........................................................................ 50

6
Figure 29: Cylindre d'extraction de la déblistereuse BAUER .............................................................. 51
Figure 30: Vue d’ensemble de la déblistéreuse BAUER ..................................................................... 52
Figure 31: Déblistereuse BAUER vue de côté des rouleaux d’extraction ........................................... 52
Figure 32: Gélule cabossée (34) ......................................................................................................... 53
Figure 33: Vue d’ensemble de la déblistéreuse STRIPFOIL................................................................. 54
Figure 34: Principales pièces de la déblistéreuse STRIPFOIL .............................................................. 55
Figure 35: Pièce à format, rouleaux de compression déblistéreuse BAUER ...................................... 56
Figure 36: Intérieur de la déblistéreuse à rouleau adhésif (30) ......................................................... 57
Figure 37: Diagramme en V des étapes de qualification d'un équipement ....................................... 61
Figure 38: Organigramme des phases de détermination des tests de qualification .......................... 64
Figure 39: Vue en coupe du plafond soufflant ................................................................................... 73
Figure 40: Schéma de la disposition du plafond soufflant, vue du dessus ......................................... 74
Figure 41: Différentes vues de la table de tri pour poste de travail déblistérisation ......................... 75

7
LISTE DES TABLEAUX

Tableau I: Comparatif des différentes déblistéreuses ........................................................................ 50

Tableau II: Description des différentes phases de qualification ......................................................... 63
Tableau III: Analyse de risque d'une déblistéreuse ............................................................................ 66
Tableau IV: Exemple de tests QI d'une déblistéreuse ........................................................................ 68
Tableau V: Exemple de tests QO d'une déblistéreuse........................................................................ 69
Tableau VI: Critères en fonction de la classe de ZAC .......................................................................... 70
Tableau VII: Classification des filtres de très haute efficacité(39) ...................................................... 71
Tableau VIII: Description des fonctions principales des plafonds soufflant ....................................... 73

8
DÉFINITIONS ET ABBRÉVIATIONS

ALU : Aluminium
AMM (Autorisation de Mise sur le Marché) : est une autorisation nationale ou européenne délivrée
à un titulaire responsable de la commercialisation d'une spécialité pharmaceutique après son
évaluation(1).
BPF (Bonnes Pratiques de Fabrication) : Principes, exigences opposables qui s’appliquent à toutes les
étapes du cycle de vie d’un médicament : De la R&D jusqu’à l’arrêt du produit.
Catégorie FFP2 : Appareil de protection respiratoire jetable filtrant contre les particules. La norme
EN149 définit trois classes d'efficacité de filtration pour ces masques à savoir FFP1, FFP2 et FFP3. La
classe FFP2 est adaptée pour des environnements de travail dans lesquels l’air ambiant contient des
agents toxiques et mutagènes. Ils doivent filtrer au moins 94 % des particules dans l’air, dans la limite
d’une taille de 0,6 μm.
DS : Spécification de conception
EPI : Équipement de protection individuelle
FAT : Factory Acceptance Test
FDA : Food and Drug Administration : Agence fédérale du département américain de la santé et des
services sociaux. La FDA est responsable de la protection de la promotion de la santé publique par le
contrôle et la supervision de la sécurité alimentaire, des produits du tabac, des compléments
alimentaires, des médicaments, des vaccins, des produits biopharmaceutiques, des transfusions, des
dispositifs médicaux, des dispositifs d’émission, des cosmétiques, des aliments/produits et
médicaments vétérinaires.
FS : Spécification fonctionnelle
HR : Humidité résiduelle
HSE : Hygiène sécurité environnement
IPC : Control in process (contrôle en cours de production)
OTR : Taux de transmission d'oxygène
Pas machine : Cycle de formage des blisters de la thermoformeuse. Un pas machine correspond à un
ensemble de blisters.
PE : Polyéthylène
PET : Polytéréphtalate d’étylène
PP : Polypropylène

9
PVC : Polychlorure de vinyle
PVDC : Polychlorure de vinylidène
QD : Qualification de conception
QI : Qualification d’Installation
QO : Qualification Opérationnelle
QP : Qualification de Performance
QVM : Service Qualification / Validation / Métrologie : Ce service permet à l’entreprise d’assurer la
qualification des équipements, la validation des procédés ainsi que la métrologie des appareils de
mesure dans le but de répondre aux exigences des BPFs.
R&D : Service de recherche et développement dans une industrie
RVPE : Report valid plan equipement (Rapport de qualification d’un équipement)
SA : Substance Active
SAT : Site Acceptance Test
URS : Spécification des besoins utilisateurs
VPE : Valid plan équipement (plan de qualification d’un équipement)
VSM (Value Stream Mapping) : Cartographie de l’ensemble d’un processus dans le but d’avoir une
vision simple et claire de ce dernier et ainsi de pouvoir identifier les actions considérées comme à
non-valeur ajoutée et les éliminer de manière à améliorer le processus. Elle peut également servir à
la comparaison de plusieurs processus dans le but de sélectionner celui qui est le plus avantageux
ZAC : Zone à atmosphère contrôlée

10
REMERCIEMENTS

En premier lieu, je tiens à remercier mon président de Thèse, Éric BAYSSAC, qui m’a aidé dans
la construction de ce document. Il a su me donner de son temps pour les explications des démarches
à suivre ainsi que pour la relecture de cette thèse. Ensuite, je souhaite remercier mon directeur de
Thèse industriel Clément BRUNEL, qui m’a accueilli en industrie pharmaceutique et qui m’a
accompagné pendant une année pour l’implémentation de ce sujet. Il m’a aidé dans la structure et
dans la correction de ce document ainsi que dans ma carrière professionnelle. Tous les deux ont su
m’accorder du temps afin de m’accompagner. Je les remercie particulièrement pour toutes les
réponses apportées à mes questions ainsi que leur expertise et leur encadrement.

Je souhaite également remercier profondément, Yolan WEILER, qui m’a motivé pour l’écriture
de cette thèse. Il m’a permis de me libérer tous les jours afin que je consacre du temps à la rédaction
et aux recherches de ce document. Il m’a également épaulé pendant la rédaction jusqu’aux dernières
corrections. Je tiens également à remercier sa maman Catherine VANROLLEGHEM, qui m’a
également motivée et hébergée pendant la création et la finalisation de ce document.
Je désire remercier Rita FIGUEIREDO et Mohamed FELLAHI, deux collègues et amis qui ont pu
me donner quelques renseignements concernant des références pour ce texte.

Je souhaite également remercier, les personnes qui ont su croire en mes capacités pour ce
cursus scolaire, notamment ma sœur Anne BOUCHET, ma maman Nathalie MATHIOU ainsi que mon
papa Éric BOUCHET. Je voudrais remercier toutes les personnes avec qui j’ai passé des moments
riches d’enseignements ainsi que tous ceux que je n’ai pas pu citer mais qui ont participé à mon
travail et aidé dans ma formation notamment le « Gang des sirènes ».

Je voudrais tout autant exprimer ma reconnaissance envers toute l’équipe pédagogique de la

faculté de pharmacie de Clermont-Ferrand qui m’a aidé pendant mes études, m’a permis de partir à
l’étranger et enfin d’obtenir mon diplôme pour mon poste souhaité en industrie pharmaceutique.

11
INTRODUCTION

L’industrie pharmaceutique est une entreprise pas comme les autres. En effet, celle-ci doit
respecter des règles afin de garantir la qualité des produits fabriqués et ainsi la sécurité des patients.
Ces règles sont inscrites dans des référentiels documentaires et notamment dans les BPF (Bonnes
Pratiques de Fabrication).

Tout au long du procédé de fabrication, de la matière première à la sortie du produit fini de

l’entreprise, des contrôles de conformité sont réalisés dans le but de garantir la qualité du produit.
Lorsque l’on parle de médicament, ceci englobe naturellement le conditionnement et celui-ci doit
répondre aux mêmes niveaux d’exigences et notamment aux BPF. Ce processus industriel présente
un rôle important car il représente la dernière étape avant que le médicament sorte de l’entreprise
et soit distribué sur le marché. Avec pour but de garantir sécurité et protection des patients, le
conditionnement est donc une étape contrôlée et challengée dans les industries.

Le travail qui suit propose d’étudier la méthode de conditionnement en blisters ainsi qu’une
méthode de retraitement des blisters éjectés par la machine : la déblistérisation. Puis, dans un
second temps, les différentes méthodes de déblistérisation ainsi que l’étude et le travail nécessaire
pour son implémentation en entreprise seront abordées.

12
1 Conditionnement de l’industrie pharmaceutique

Le conditionnement est un service à part entière en industrie pharmaceutique. Celui-ci constitue

la dernière étape avant que le médicament soit libéré par le service assurance qualité et donc puisse
sortir de l’entreprise. Ce département ne doit pas déroger aux exigences réglementaires sous
lesquelles le médicament doit être fabriqué. En effet, les bonnes pratiques de conditionnement
doivent être respectées afin qu’un lot fabriqué et conditionné puisse être libéré.

1.1 Définition du conditionnement

Le conditionnement désigne un ensemble d’étapes permettant de garantir la bonne

conservation du médicament jusqu’à sa date de péremption. Les produits pharmaceutiques après
leur fabrication sont des produits semi-finis. Ceux-ci ne peuvent être délivrés ni conservés de cette
façon. Afin d’obtenir le produit fini : le médicament sous sa forme finale, l’industriel va donc procéder
à toutes les étapes constituant le conditionnement. Le conditionnement doit répondre, comme la
fabrication aux exigences inscrites dans les BPF.

Le conditionnement fait partie du dossier de demande d’AMM (Autorisation de mise sur le

marché) soumis aux autorités de santé. Le conditionnement à son importance, au même titre que les
études cliniques, les études toxicologique et pharmacologique (2). Le type de conditionnement ainsi
que son système de fermeture sont présents dans le CDT (Common Technical Document). (1)

Le conditionnement a pour objectif de garantir au mieux l’utilisation et la conservation du

médicament ainsi que sa sécurité d’utilisation. Un conditionnement bien conçu permet d'identifier
précisément le médicament et ses dosages, afin d'éviter des confusions entre médicaments au
moment de leur utilisation et des erreurs médicamenteuses.
Le conditionnement est ainsi un garant de la sécurité et de l’intégrité du médicament (2). Il se
compose de différents types de conditionnement : le conditionnement primaire, secondaire et
tertiaire.

13
 1.1.1 Le conditionnement primaire

Le conditionnement primaire est défini comme le récipient ou toute autre forme de

conditionnement avec lequel le médicament se trouve en contact direct. Le conditionnement
primaire par son contact direct ne doit pas avoir d’interaction pouvant interférer avec la stabilité de
la SA (Substance Active). Il existe 3 types de conditionnements primaire : unitaire, pseudo-unitaire et
vrac ou multidoses (3).

Le conditionnement primaire va jouer un rôle fondamental dans la qualité, la sécurité et le bon

usage du médicament (3). En effet, celui-ci sert à protéger le médicament de l’environnement, des
agressions extérieurs (humidité, lumière, air), des contaminations biologiques, des dommages
physiques et des contrefaçons (4). Le conditionnement primaire a pour objectif également d’apporter
des informations obligatoires grâce aux inscriptions qu’il doit comporter. Le conditionnement
primaire doit présenter au minimum les informations suivantes :
- Le nom du médicament ou du produit, le dosage, la forme pharmaceutique, le cas échéant la
mention du destinataire (« nourrissons », « enfants » ou « adultes »), ainsi que, lorsque le
médicament contient au maximum trois substances actives, la ou les dénominations
communes ;
- Le nom du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché du médicament ou produit ;
- Le numéro du lot de fabrication ;
- La date de péremption.

Ces mentions jouent un rôle essentiel dans l’information des utilisateurs et des patients. Ils
contribuent, avec l’ensemble des autres éléments du conditionnement, à la sécurité d’emploi du
médicament et à la prévention des erreurs médicamenteuses.

1.1.2 Le conditionnement secondaire

Le conditionnement secondaire est l’emballage du conditionnement primaire. Il n’est pas en

contact direct avec la forme pharmaceutique. Il est le plus souvent constitué d’une boite cartonnée
où à l’intérieur se retrouve la notice ainsi que certains accessoires pour l’administration (4).
Le conditionnement secondaire peut servir à rassembler plusieurs emballages primaires
(plusieurs blisters par exemple) ainsi qu’à réunir différentes mentions obligatoires pour son

14
identification, son utilisation. Du fait de sa plus grande surface, plus d’informations sont retrouvées
que sur son conditionnement primaire telles que des indications en braille. Les inscriptions
obligatoires facilement lisibles, clairement compréhensibles et indélébiles doivent être les suivantes :
- Le nom du médicament ou du produit, le dosage, la forme pharmaceutique, le cas échéant la
mention du destinataire (« nourrissons », « enfants » ou « adultes »), ainsi que, lorsque le
médicament contient au maximum trois substances actives, la ou les dénominations
communes ;
- La composition qualitative et quantitative en substances actives par unité de prise ou, selon
la forme d'administration, pour un volume ou un poids déterminé, en utilisant les
dénominations communes ;
- La forme pharmaceutique et le contenu en poids, en volume ou en unités de prise ;
- La liste des excipients qui ont une action ou un effet notoire.
- Le mode d'administration et, si nécessaire, la voie d'administration, suivis d'un espace prévu
pour indiquer la posologie prescrite ;
- Une mise en garde spéciale selon laquelle ce médicament doit être tenu hors de la portée et
de la vue des enfants ;
- Une mise en garde spéciale, si elle s'impose pour ce médicament ;
- Le numéro du lot de fabrication ;
- La date de péremption ;
- Les précautions particulières de conservation, s'il y a lieu ;
- Les précautions particulières d'élimination des produits non utilisés ou des déchets dérivés
de ces produits si besoin, ainsi qu'une référence à tout système de collecte approprié mis en
place ;
- Le nom et l'adresse du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché et, le cas échéant, de
l'entreprise exploitant le médicament ou le produit ;
- La mention : « Médicament autorisé n° » suivie du numéro de l’AMM ;
- Pour les médicaments non soumis à prescription, l'indication thérapeutique ;
Le conditionnement secondaire doit également être pourvu de pictogramme si celui-ci comporte des
informations qui le nécessite afin de prévenir plus facilement le patient en attirant sa vigilance.

15
 1.1.3 Le conditionnement tertiaire

L’emballage tertiaire quant à lui regroupe les emballages secondaires et primaires afin de
créer une unité de chargement. Ce conditionnement est la dernière étape de l’emballage, il sert au
transport de ces derniers sous forme de cartons assemblés le plus souvent sous le format de palette
(5). Pour ce faire il est retrouvé en conditionnement tertiaire, des cartons pour l’emballage, des films
thermoplastiques banderolage ou le fardelage des caisses (6).

1.2 Les articles de conditionnement

Les articles de conditionnement correspondent aux éléments utilisés lors du conditionnement

d’un médicament, à l’exception du conditionnement tertiaire. Ceux-ci servent au conditionnement
primaire et secondaire sur les lignes de conditionnement (7).
Les différents éléments constitutifs des articles de conditionnement d’un médicament sont
nombreux, divers et dépendent de la forme galénique ainsi que des propriétés physico-chimiques du
médicament. Il y a en plus du conditionnement primaire et secondaire, les notices et dispositifs
d’administrations en fonction du conditionnement primaire.

1.3 Les différents types de conditionnement pour les formes solides

Il existe différents types de conditionnements pour les formes solides. Ces formes
pharmaceutiques peuvent être des poudres, des gélules, des comprimés, des granulés ou bien encore
des capsules molles.

16
 1.3.1 Unitaire

- Le blister
Le blister correspond au type de conditionnement primaire le plus utilisé pour les formes
pharmaceutiques (Figure 1). En effet, il présente de nombreux avantages tout en restant très peu
coûteux. Le plastique thermoformé permet d’obtenir une alvéole dans laquelle se loge le produit
semi-fini (comprimés, gélules). Le PVC utilisé passe dans une cloche de formage où le vide permet au
matériau de venir se plaquer contre le moule de formage. Si celui-ci est fait à partir d’aluminium, les
alvéoles sont formées à l’aide d’un moule par simple pression. Il est également possible d’insérer des
doses journalières qui peuvent être constitués de plusieurs comprimés dans une seule alvéole. Le
blister est par la suite fermé à l’aide d’une couche d’aluminium.

Figure 1: Différentes formes de blister

- Le sachet
Le sachet (Figure 2) est utilisé pour avoir une dose de médicament par prise. Il permet
d’obtenir une facilité de prise pour les formes pharmaceutiques telles que les poudres ou les
granulés. Les sachets améliorent la commodité des patients lors de leur traitement (8). En effet, celui-
ci dispose d’une plus grande surface de présentation, ce qui permet au patient d’avoir les
informations sur le médicament plus lisibles. Le sachet est réalisé à l’aide de deux faces qui sont

17
ensuite thermosoudées ou collées. Ce dispositif permet d’avoir un contenu protégé de l’air, de
l’humidité et de la lumière. Pour obtenir une dose, le patient doit déchirer un coin (la partie du haut
du sachet) puis déverser le contenu dans un récipient afin de constituer la solution ou la suspension
orale. C’est une forme très utilisée en pédiatrie.

Figure 2: Exemple de sachet

1.3.2 Multiples

- Le pot
Le pot est également nommé le pilulier (Figure 3). Celui-ci permet d’avoir une grande quantité
de comprimés / gélules dans un seul récipient. Le pot est en plastique et possède parfois un
operculage qui permet de contrer l’humidité et l’oxydation de la forme pharmaceutique. Par-dessus
l’operculage, le pot peut être fermé à l’aide d’un couvercle à vis. Si ce dernier n’a pas d’opercule il
peut avoir un système de couvercle avec une bague d’inviolabilité (9). Ce conditionnement dispose
de multiples formats qui permettent de s’adapter à la grosseur des gélules / comprimés et au nombre
requis à l’intérieur. Il est très utilisé pour les traitements d’une durée minimum de 1 mois dont la
forme pharmaceutique n’est pas ou très peu friable.

18
 Figure 3: Pots en plastiques

- Les tubes
Les tubes (Figure 4) sont adaptés aux comprimés effervescents, pour un diamètre compris
entre 22 et 25 mm (9). Les tubes peuvent contenir entre 10 et 20 comprimés. Les comprimés sont
superposés les uns sur les autres et sont protégés par un bouchon possédant un sachet dessicant
sous forme de cristaux absorbeurs d’humidité. En effet, cette forme pharmaceutique est très sensible
à l’humidité. Pour son utilisation, ce comprimé doit être dissous dans de l’eau, ainsi toute humidité
entrave sa conservation en commençant son processus d’effervescence.

Figure 4: Tube pour comprimés effervescents

19
 - Le flacon
Le flacon est équivalent au pot (Figure 5). Il n’est toutefois pas composé de plastique mais de
verre. Il est plus lourd et plus fragile que le pot en raison de sa matière. Une teinte marron (jaunâtre)
peut être utilisée dans le cas où le produit est sensible à la lumière. Il possède, tout comme le tube,
un bouchon permettant d’éviter l’humidité environnante. Ce conditionnement est parfois privilégié
car il est essentiel que le contenu n’ait pas d’interaction avec le contenant.

Figure 5: Flacon en verre brun

20
2 Les blisters en industrie pharmaceutique

2.1 Pourquoi blistériser ?

Blistériser est le conditionnement primaire le plus utilisé pour les formes solides. Ce
conditionnement est retrouvé en agroalimentaire, en industrie générale ainsi qu’en industrie
pharmaceutique. Effectivement, la blistérisation, est une façon simple, efficace et économique de
garantir la bonne conservation du produit.

En France, 40% des emballages pharmaceutiques produits sont des blisters associant plastique et
aluminium (10). En effet, les comprimés et les gélules, afin d’être conservés, doivent être déposés
dans un conditionnement primaire qui est bien souvent un blister. Le blister lui, est fabriqué sur ligne
de conditionnement à partir de rouleau d’aluminium et d’un autre rouleau d’aluminium ou de PVC
(polychlorure de vinyle) (ou dérivé). Ces lignes de conditionnement sont performantes, elles
travaillent sous haute cadence en thermoformant puis en thermosoudant la matière première afin
d’obtenir le conditionnement primaire.

Le rôle principal du blister est de protéger le médicament. C’est un emballage fermé qui doit
conserver intacte le produit contenu à l’intérieur de chaque alvéole afin de garantir son efficacité, sa
sécurité et sa qualité pour les patients. Pour cela, le conditionnement en blisters permet d’éviter les
éventuelles contaminations en offrant une étanchéité parfaite contre les micro-organismes, les
particules extérieures et les poussières. Le blister permet, en fonction de ses composants de protéger
le médicament contre la lumière. Le blister est une protection physique des comprimés et gélules.
Etant donné qu’ils sont compartimentés en alvéole, les produits contenus dans le blister n’entrent
pas en collision et évitent le phénomène d’abrasion entrainant des casses (11). Les blisters sont testés
de façon à garantir une protection optimale pendant le transport, le stockage et l’utilisation.

Le blister offre des avantages fonctionnels. En effet, certains blisters sont pré-découpés. Ces pré-
découpes sont faites afin que le milieu hospitalier puisse utiliser chaque dose de médicament sans le
déconditionner. Cet avantage permet la bonne conservation du comprimé ou de la gélule tout en
permettant de conserver sur son emballage unitaire son nom et sa dose. Cette pré-découpe permet
de diminuer les risques éventuels de confusion entre les différents médicaments. Le blister offre

21
également, lorsque le matériau de formage est en PVC transparent une face transparente. Il est alors
facile pour le consommateur d’identifier la molécule grâce à la forme et la couleur du médicament.

Le blister, une fois ouvert, ne peut être scellé de nouveau (11). Ce type de conditionnement
primaire offre alors la sécurité du patient face à d’éventuelles tentatives de contrefaçons. Le blister
est également une protection face aux jeunes enfants. Il permet de garder à l’abris les gélules et
comprimés car pousser ou déchirer l’opercule nécessite une coordination de mouvements.

L’usage de marquages sur les blisters permettent au patient d’identifier et de suivre correctement
son traitement. Le patient peut être capable à partir du blister d’identifier le nom de la molécule ainsi
que son dosage. Les mentions : numéro de lot et date de péremption y sont inscrites. Le patient
retrouve donc différentes informations qui vont lui permettre d’améliorer son observance, comme
par exemple la pilule contraceptive avec les jours indiqués sur la plaquette. Ces inscriptions
permettent de réduire les erreurs de prises, les erreurs médicamenteuses et enfin de détecter des
déviations d’utilisation.

2.1.1 Les différents types de blisters

En industrie pharmaceutique, deux types de blister sont retrouvés. Le blister plus solide à
base de plastique recouvert d’un fin film d’aluminium pour le fermer (PCV-ALU) (Figure 6) ainsi que
le blister tout aluminium (ALU-ALU) (Figure 7). Ce dernier est plus fragile et plus souple lors de
l’insertion dans son conditionnement secondaire. Il se compose d’une couche d’aluminium recevant
la gélule ou comprimé à l’intérieur de l’alvéole puis est fermé par une seconde couche d’aluminium
qui est scellé à la première.

Figure 6: Blister PVC-ALU

22
 Figure 7: Blister ALU-ALU

Le blister présente très peu d’inconvénients. En effet il est économique, protège le

médicament et prend très peu de place. Cependant, le blister peut être adapté uniquement aux
formes pharmaceutiques solides (capsules, comprimés, gélules) et avec un nombre limité d’unités
dans un blister. Le blister doit répondre à des exigences qualités retrouvées dans la Pharmacopée
Européenne ainsi que dans son cahier des charges. En contact direct avec le produit, le blister subit
des tests de stabilité lors de la demande d’AMM car celui-ci ne doit pas interagir physiquement ou
chimiquement avec le contenu.

2.1.1.1 PVC-ALU

En industrie pharmaceutique, la plupart des matériaux utilisés dans l’emballage sont des
thermoplastiques comme le PVC (polyvinyl chloride), le PE (polyéthylène) et le PP (polypropylène).
La forme la plus courante de blister associe une partie plastique avec une feuille d’aluminium rigide
qui forment la couche de scellement (14). Les thermoplastiques et les plastiques thermodurcissables
sont deux classes distinctes de polymères qui se différencient par leur comportement en présence
de chaleur. La différence matérielle entre les deux réside dans le fait que les thermoplastiques
peuvent être refondus, alors que les plastiques thermodurcissables restent à l’état solide une fois
durcis (15).

- Le PVC a pour principale qualité d’être un matériau transparent. C’est le matériau le plus
basique pour la bande de formage. L’addition de plastifiants à celui-ci diminue sa température
de transition vitreuse, ce qui permet de proposer un PVC souple à température ambiante (16).
En effet, les plastiques souples sont utilisés au-dessus de leur température de transition

23
 vitreuse. La température de transition vitreuse correspond à un changement des propriétés
mécaniques du matériau. Lorsqu'elle est franchie, le matériau acquiert une plus grande
capacité de déformation.

Les principaux avantages sont premièrement son faible coût ainsi que sa facilité de
thermoformage (17). Il offre une excellente rigidité jusqu’au voisinage de sa température de
transition vitreuse. Il offre également une excellente résistance à l’abrasion. En l'absence de
plastifiants, les blisters en PVC offrent une rigidité structurelle et une protection physique
pour la forme pharmaceutique.
Afin de faciliter la poussée, le blister ne doit pas être trop rigide. Pour cela l'épaisseur de la
feuille de PVC est typiquement choisie entre 200 μm et 300 μm selon la taille et la forme de
la cavité. En général, l’épaisseur de la feuille de PVC avoisine 250 μm.
En contact direct avec la forme pharmaceutique, ce conditionnement primaire doit assurer
une absence de dégradation du comprimé ou de la gélule dans le temps. Pour cela, certains
paramètres sont évalués. Les valeurs typiques du taux de transmission de la vapeur d'eau d'un
film PVC 250 μm sont d'environ 3,0 g / m2 / jour mesurées à 38 ° C / 90% HR (humidité
résiduelle) et le taux de transmission d'oxygène (OTR) est d'environ 20 ml / m2 / journée. Pour
augmenter ses propriétés de barrière, le PVC peut être enduit de polychlorure de vinylidène
(PVDC) (17).

- Le PVDC est utilisé en association avec le PVC afin d’obtenir une protection du produit semi
fini optimale. En effet, ce duo permet d’augmenter considérablement ses propriétés de
barrière à l'humidité et à l'oxygène. Les films alvéolés revêtus de PVDC sont les films barrières
les plus courants et les plus utilisés pour les blisters pharmaceutiques (17).
Ce revêtement en PVDC est également la méthode la plus économique pour ajouter des
propriétés de barrière à l'eau et à l'oxygène à un film PVC. Il existe 2 types de revêtement
PVDC : duplex et triplex, qui correspondent au nombre de couches appliquées. Les structures
duplex sont généralement des films PVC / PVDC, allant de 250 μm PVC / 40g/m2 PVDC à
250μm PVC / 120g/m2 PVDC avec un taux de transmission de la vapeur d'eau de 0,65 à 0,25
g / m2 / journée et un OTR (taux de transmission à l’oxygène) de 1 à 0,1 cm3 / m2 / journée.
Le triplex lui est utilisé pour des cavités thermoformées plus profondes, les spécifications
triplex sont utilisées : PVC / PE / PVDC, où la couche de PE aide à former des cavités plus

24
 profondes. Le PE forme une couche intermédiaire souple entre les couches rigides de PVC et
de PVDC (17).

2.1.1.2 ALU-ALU

Dans l’industrie pharmaceutique, du film composite à base d’aluminium et de papier et/ou

de PET (polytéréphtalate d’étylène) est également utilisé comme papier couvercle. Pour cela, le
papier pesant de 40 à 50g/m2 est laminé avec un film d’aluminium(12). L’aluminium est le composant
de la dernière génération de blisters appelé « coldform ». Ce sont des blisters composés
exclusivement aluminium. Ce dernier affiche des coûts inférieurs à son concurrent plastique(18). Il
doit son nom au fait que ceux-ci sont fabriqués à froid à l’aide d’un moule de formage par pression.
En effet, les alvéoles où sont déposés les comprimés et gélules ne nécessitent pas d’être formées à
l’aide de la chaleur. Il est dans le temps plus efficace en termes de protection contre l’humidité et les
gaz que les blisters plastique/ aluminium. Un autre avantage considérable à ce procédé, est que ce
type de blister convient aux produits thermo-sensibles (14). Il permet également de protéger le
comprimé ou la gélule sensible à la lumière (13). Sur ce support aluminium, il est retrouvé des
revêtements (laques) et des impressions afin d’identifier le médicament conditionné (19).

L’aluminium est un matériau pouvant avoir un aspect rigide ou souple en fonction de

l’épaisseur de la feuille. Il est très utilisé car l’aluminium offre un panel d’ouverture différent en
fonction du type de blister utilisé. Les alvéoles des blisters peuvent s’ouvrir par pression ou bien par
décollement de la couche d’aluminium. L’aluminium se retrouve alors présent dans tous les types de
blister PVC/Alu et tout Alu.

2.2 Contrôle et détection des défauts

Chaque ligne de conditionnement permet d’effectuer le conditionnement primaire,

secondaire et tertiaire d’un produit. Pour cela, une ligne se constitue de plusieurs équipements placés
les uns à la suite des autres. Le conditionnement primaire est effectué par une thermoformeuse et
permet l’obtention d’un blister (Figure 8).

25
 Figure 8: Thermoformeuse sous carter de sécurité sur ligne de conditionnement blister

Cette machine va permettre de former (Figure 9) les alvéoles des blisters, de distribuer les
comprimés/gélules dans les alvéoles formées à l’aide d’une trémie, et de sceller les blisters par
thermocollage entre des films de formage et d’operculage. Le film de formage correspond au film
permettant d’obtenir l’alvéole du blister, quant à celui de l’operculage, il permet de fermer l’alvéole
hermétiquement. La dernière étape avant la sortie de la thermoformeuse est de marquer les blisters
avec les mentions variables applicables et d’individualiser les blisters de la bande au niveau de la zone
de découpe.

Figure 9: Schéma des étapes de l’intérieur d’une thermoformeuse

26
Dans la thermoformeuse, après l’étape de remplissage effectuée par la trémie, un point de contrôle
est effectué à l’aide d’une caméra (Figure 10).

Caméra de
contrôle

Figure 10: Caméra de contrôle à l’intérieur de la thermoformeuse

Le blister n’est pas encore fermé ce qui permet à la caméra de détecter les éventuels défauts des
comprimés ainsi que les alvéoles vides.

2.2.1 La caméra de la thermoformeuse

La caméra de la thermoformeuse est essentielle afin de contrôler la qualité de la production

sur ligne des blisters. En effet, cette caméra est un système de traitement de l’image spécialement
développé pour son utilisation sur des machines de conditionnement blisters dans l’industrie
pharmaceutique. C’est un système de vision aux couleurs hautes résolutions qui permet de vérifier
la conformité et la présence de comprimés/gélules dans les alvéoles d’un blister.

La caméra permet d’effectuer un contrôle suivant un ensemble de paramètres géométriques

et colorimétriques (21) afin de détecter tous les types de défauts. La caméra permet de garantir la
qualité de chaque produit en contrôlant sa forme, sa dimension, son intégrité et sa couleur.

Cette caméra est un moyen efficace de prévention des contaminations croisées. Avec ces
différents paramètres, celle-ci est capable de détecter et d’écarter un comprimé/gélule étranger au
sein d’une alvéole.

27
 2.2.1.1 Généralité d’une caméra thermoformeuse

La caméra de la thermoformeuse est constituée d’une caméra haute résolution ainsi qu’un
écran de contrôle (Figure 11). Pour pouvoir vérifier la conformité des produits, la caméra émet
différents faisceaux lumineux afin de capturer l’image des blisters passant devant celle-ci.

Écran de contrôle

Caméra haute résolution

Figure 11: Système de contrôle produit(22)

2.2.1.2 Fonctionnement d’une caméra thermoformeuse

Pendant le conditionnement, la caméra permet de détecter différents défauts. Pour pouvoir

détecter les non-conformités du produit, toutes les données caractéristiques : couleur, taille, forme
et périmètre, de chaque produit doivent être paramétrés au préalable dans la mémoire de la caméra.
Tous les critères physiques d’un produit sont enregistrés sous son nom. Ainsi, pendant son utilisation,
le programme peut être chargé ou modifié à tout moment en fonction du profil utilisateur.

Deux types de profils utilisateurs sont présents avec ce logiciel :

- Le profil opérateur : permet de charger un programme déjà crée et d’effectuer des auto-
apprentissages.
- Le profil superviseur : permet des modifications et des apprentissages caméra pour des
tâches plus spécifiques sur le programme.

L’auto-apprentissage caméra est un ajustement fait généralement en début d’utilisation afin

d’ajuster le programme existant. Il est possible de l’effectuer pendant la production lorsque des
problèmes surviennent. Il s’agit de modifier la taille des alvéoles ou de déplacer le masque du blister
afin de pouvoir mettre en superposition l’image de la caméra avec le blister. Pour chaque ajustement,

28
l’opérateur doit réaliser différents tests : détection d’une alvéole vide, d’un comprimé cassé et d’un
blister aux alvéoles remplies. Ces tests vont permettre de garantir à la caméra son bon
fonctionnement.

Lors du passage sous la caméra de la bande blisters remplie de comprimés/gélules est éclairée
en lumière incidente (Figure 12).

Caméra

Éclairage

Zone de
contrôle

Figure 12: Caméra thermoformeuse vue transparente (21)

Cet éclairage permet de prendre une succession de photos afin de contrôler la conformité des
blisters. Cette étape se déroule avant la découpe des blisters lorsqu’ils forment encore une bande.
L’intégralité des blisters constituant le pas machine est vérifié. Comme décrit ci-dessous, (Figure 13)
la caméra prend 3 photos consécutives de 3 blisters lorsque le pas machine est constitué de 9 blisters
(3 pistes de 3 blisters).

Vision de la caméra
Sens de marche
Piste 1 Piste 2 Piste 3

Blister 1 Blister 1 Blister 1

3 Pistes

Écran caméra « photo 1 »

Pas machine Blister

Figure 13: Exemple de pas blister

29
 L’analyse des données de chaque photo est réalisée séparément pour chaque blister. Le
résultat de l’analyse est présenté sur l’écran de la caméra visible sur ligne de conditionnement par
les opérateurs (Figure 14).

Figure 14: Écran de caméra avec résultat de l’analyse

2.2.1.3 Détection d’une non-conformité

Lorsque la caméra décèle une erreur sur le pas blister, deux scénarios sont possibles en
fonction de la non-conformité du blister.
- Un arrêt de la thermoformeuse est exécuté avec un message d’erreur sur l’écran lorsque
la caméra détecte : un comprimé de couleur étrangère, un comprimé cassé ou une gélule
emboutie. L’opérateur doit dans ce cas confirmer visuellement l’erreur détectée avant de
pouvoir redémarrer la thermoformeuse. Dans le cas où un produit étranger est détecté
après confirmation visuelle, la production est immédiatement arrêtée.
- Un message d’alerte apparait sans arrêter la thermoformeuse lorsqu’une ou des alvéoles
sont vides. Une alvéole vide n’interrompt pas le cycle mais est identifiée et est écartée
afin qu’elle ne soit pas conditionnée dans son conditionnement secondaire.

Un blister non conforme est identifié et marqué informatiquement afin d’être éjecté à la
sortie de la thermoformeuse (Figure 15). La caméra est donc un point essentiel dans le processus de
production. Cependant la caméra à ses limites. Les éventuels défauts détectés sont uniquement ceux
présentant un impact sur les deux faces du produit ou ceux au contact du film d’operculage. En effet
la caméra n’est présente que d’un côté de la bande blister. Ce dispositif n’est pas capable de détecter
tous les défauts mais seulement les suivants : comprimés cassés si plus de 25% de perte de la taille

30
initiale, gélule emboutie si plus de 25% de perte de la taille initiale, couleur étrangère et alvéole vide.
A contrario, si aucun défaut n’est constaté, le blister n’est pas éjecté et continu vers le
conditionnement secondaire (mise en étuis) (Figure 16) puis tertiaire (mise en caisse).

Figure 15: Sortie de la thermoformeuse si Figure 16: Sortie de la thermoformeuse si

défaut conforme

31
 2.2.2 Différents défauts

L’industrie pharmaceutique ne tolère pas de défaut ayant un impact potentiel ou avéré sur la
santé du patient. En effet, les produits sortants doivent être tous identiques et conformes aux
spécifications afin de garantir leurs effets thérapeutiques. Un défaut pendant la chaine de fabrication
peut avoir des conséquences néfastes pour un patient. Pour la production d’un médicament dans
son emballage primaire, secondaire et tertiaire différentes étapes sont indispensables. Ces étapes
sont réalisées à haute cadence sur des lignes de production et de conditionnement ainsi il est
impossible de ne pas jamais générer de défaut. Cependant, détecter et gérer les défauts permet de
fournir une production conforme et alimenter le marché.

2.2.2.1 Défaut de blisters

Le blister est le conditionnement le plus retrouvé de nos jours. Fabriqué à l’aide d’une
thermoformeuse et de différents matériaux, il offre un panel de formes, de couleurs, permettant de
satisfaire tous les industriels. Lors de sa fabrication différents points de contrôles sont essentiels afin
de contrôler la qualité et la conformité de celui-ci.

Le blister est thermosoudé, c’est-à-dire que ces alvéoles sont fermées à l’aide d’un fin film
permettant de fermer le contenu dans son conditionnement primaire. Cette étape est critique car ce
procédé doit permettre de rendre le blister étanche. Les médicaments à l’intérieur du blister doivent
être protégés du milieu extérieur, air, eau, qui risque d’altérer sa stabilité, son effet thérapeutique.
Un contrôle au bleu de méthylène ou un contrôle non destructif d’étanchéité est réalisé sur ligne
selon une fréquence définie afin de garantir que le lot conditionné est conforme.

Lors de la fabrication du blister, des mentions variables sont inscrites sur celui-ci. En effet, il
est obligatoire que certaines mentions soient visibles pour l’utilisateur. Sur le blister, la date
d’expiration et le numéro de lot est inscrit afin de pouvoir tracer son cycle de vie et d’indiquer au
patient jusqu’à quand il peut utiliser le produit contenu dans ce blister. Un contrôle est réalisé afin
de vérifier ces mentions.

Très peu de défaut sont retrouvés sur les blisters, or si des défauts se présentent ils peuvent
être très conséquents. En effet, du fait qu’ils sont fabriqués à la chaine, une erreur de réglage peut

32
provoquer des défauts sur un grand nombre d’unités. Le blister est le conditionnement primaire, ceci
a pour conséquence qu’une erreur aura directement un impact sur la qualité du médicament.

2.2.2.2 Défaut de comprimés

Les comprimés déposés à l’aide de la trémie dans les alvéoles des blisters sont contrôlés à
l’aide d’une caméra située juste après le remplissage. Cette caméra couvre toute la largeur de la
bande servant à créer l’alvéole afin de contrôler l’intégralité des comprimés. En effet, les comprimés
peuvent avoir un certain nombre de défauts.

Lors de la fabrication, les comprimés sont placés dans des saches « sac » fermés. Ils subissent
un certain nombre de contrôles qui doivent répondre aux exigences des BPF. Ces contrôles ont pour
objectif d’assurer la qualité du produit fabriqué. Même avec ces contrôles réalisés lors des étapes
précédentes de fabrication (compression, pelliculage, etc…) certains comprimés peuvent présenter
des défauts. Les comprimés peuvent être cassés, ébréchés, fendus. Certains défauts sont également
générés lors des étapes suivantes à la fabrication. En effet, le stockage des gélules et comprimés ainsi
que le procédé de conditionnement peut aboutir à des défauts. Un comprimé ou une gélule doit être
manipulé avec précaution car un choc peut venir détériorer son enveloppe. Si le défaut est présent
du côté où la caméra se trouve, cette dernière est capable de détecter un tel défaut et ainsi d’éjecter
le blister correspondant (Figure 17). En début de ligne des rouleaux de la matière servant à créer
l’alvéole sont connectés afin de produire en continu les blisters. Cette bande après thermocollage
sera découpée afin de créer des blisters.

Figure 17: Création d’alvéole sur ligne de conditionnement blister à partir d’un rouleau
d’aluminium (23)

33
 Dans les défauts des comprimés, il est plus rare mais tout à fait possible de retrouver une
contamination croisée, soit généralement un comprimé présentant une autre forme ou bien une
autre couleur. La caméra peut détecter ce type de défaut ainsi que l’identifier afin que l’entreprise
puisse investiguer sur les causes de ces incidents.

2.3 Pourquoi déblistériser ?

En industrie pharmaceutique, les blisters qui présentent un défaut détectable à la caméra de

la thermoformeuse (comprimé défectueux, gélule emboutie, alvéole vide, etc…) sont éjectés du flux
du produit conforme. Ces blisters sont situés en dehors du carter de sécurité au niveau d’une
corbeille qui est par la suite jetée. Sur ligne de conditionnement, la caméra décèle un défaut se
situant sur la bande blister. Après la fermeture des alvéoles, le blister présentant une anomalie est
éjecté dans les déchets. Ceci représente une grande perte de comprimés conformes et par
conséquent un coût non négligeable pour l’entreprise. La déblistérisation permet de réintroduire
dans le circuit de conditionnement les comprimés conformes éjectés par la caméra de la
thermoformeuse. En effet, après déblistérisation, les comprimés peuvent être insérés de nouveau
dans la trémie afin de recommencer le circuit de conditionnement.

2.3.1 Impact économique

Déblistériser sur ligne de conditionnement n’est pas obligatoire pour une industrie
pharmaceutique. Ceci doit représenter un calcul judicieux de la part des sites fabricants. En effet, la
déblistérisation représente un coût non négligeable avec l’investissement machine, leur qualification,
la mobilisation du personnel, etc…. En contrepartie elle permet de réutiliser des blisters éjectés par
la machine au lieu de les jeter.

2.3.1.1 Balance entre coût de fabrication et coût des déchets

Lors de la fabrication des blisters, les lignes de production fonctionnent à haute cadence.
Parmi tous les produits (gélules / comprimés) conditionnés, certains présentent plus de défauts. Pour
certains formats la ligne peut subir des arrêts à répétition pour diverses raisons, modification d’un
réglage, défaut d’une machine et ainsi engendrer des éjections au niveau de la thermoformeuse.

34
 Pour connaitre si la déblistérisation peut être une solution rentable pour l’entreprise, il est tout
d’abord nécessaire d’étudier les déchets. Ceci signifie quantifier le nombre de blisters éjectés et
connaitre le coût d’un comprimé produit. Il peut être intéressant de déblistériser dans les cas
suivants :
- Lorsqu’un comprimé n’est pas très coûteux mais représente beaucoup de déchet
- Lorsqu’un comprimé coûte cher
Dans le premier cas, il faut essayer dans un premier temps de limiter les déchets. S’il n’est pas
possible d’optimiser le procédé de fabrication/stockage/conditionnement afin de les limiter, il est
judicieux de penser à la solution de la déblistérisation.
En effet, déblistériser des comprimés permet de réduire le coût de fabrication d’un lot et diminuer
le coût des déchets.

Des outils d’amélioration continue permettent d’identifier les actions menant à la mise au
rebut des blisters qui sont des éléments sans valeur ajoutée participant au gaspillage. Le VSM (Value
Stream Mapping) du processus de conditionnement (Figure 18), permet de cartographier et
d’identifier les points de gaspillage. Ainsi, il est possible d’observer que les actions de tri et
récupération des produits menées s’avèrent insuffisantes pour limiter les rebuts. Ces produits jetés
représentent ainsi une perte importante en termes de matière et donc de coût.

35
 Éléments sans valeur ajoutée
Processus standard de conditionnement
Vrac Ordre de process

Contrôle caméra /
Thermoformeuse IPC aspect blister : Oui
blister conforme ?

Incident sur
ligne
Non

Bac "blisters non Tri des produits :

Non les blisters sont-
conformes "
ils conformes ?

Oui

Bac "blisters Blisters récupérés,

conformes " Déchet étuis et notices

Oui

Oui
Etuyeuse:
boites/blisters Non
conformes ?

Oui

Vignetteuse/
Boites éjectées :
Sérialisation/ Peseuse/ Non blisters
Étiquette d’inviolabilité:
récupérables ?
boites conformes ?

Oui

Encaisseuse :
caisses Non
conformes ?
Non

Oui

Déchet Déchet boîtes

blisters Produit fini

Figure 18: VSM du processus de conditionnement d’un médicament, avec l’identification des
activités sans valeur ajoutée.

36
 2.3.1.2 Philosophie de l’entreprise

Les entreprises pharmaceutiques sont amenées tout comme les autres industriels à tendre
vers une entreprise dite « green » = éco-responsable (24). Ces entreprises mettent en avant leurs
efforts dès lors qu’elles intègrent dans leurs décisions les impacts environnementaux (25). Tous les
aspects de l’entreprises sont concernés par ce processus à différentes échelles. Diminuer la quantité
de déchet en fait partie avec notamment la déblistérisation sur ligne de conditionnement.

Comme le montre la VSM (Figure 19) la déblistérisation permet la diminution de la quantité de

déchets ainsi qu’une simplification du flux des processus sans-valeur ajoutée (comparaison avec la
Figure 18).

37
Figure 19: VSM du processus de conditionnement après implémentation de la déblistérisation

38
 2.3.2 Bénéfice d’ajouter une déblistéreuse sur une ligne

La déblistérisation est l’action d’enlever le comprimé ou la gélule de son blister. La

déblistérisation peut-être manuelle ou mécanisée. L’action manuelle de déblistériser est effectuée
par un opérateur. Il reprend les blisters et enlève manuellement les comprimés de son alvéole. C’est
un poste fastidieux qui peut également être sous-traité dans certain cas, notamment lorsque la
déblistérisation concerne un lot entier. Des entreprises spécialisées dans le retraitement de lot
peuvent être sollicitées lorsque l’industrie qui conditionne le produit ne souhaite pas mettre en place
un processus en interne. (26).
La solution pour réaliser une opération de déblistérisation mécanisée est d’acquérir une ou plusieurs
déblistéreuse(s). Cette machine permet d’enlever les comprimés et gélules rapidement et
directement sur ligne de production. Elle est capable de manipuler des comprimés plus fragiles,
sensibles et tout cela avec un grand rendement (27).

2.3.2.1 Facteurs décisionnels pour l’implémentation d’une déblistéreuse

En industrie pharmaceutique, afin de prendre une décision sur la mise en place d’un processus
de déblistérisation sur ligne de conditionnement, il est important de prendre en compte différents
critères. En effet, tous les scénarios ne sont pas en faveur de l’utilisation d’une déblistéreuse. Ainsi,
il est primordial d’identifier les facteurs influençant la décision.

¨ Quantité de défauts des comprimés / gélules

Sur ligne de conditionnement, les alvéoles des blisters sont formées et la trémie
d’alimentation vient alimenter celles-ci en déposant un comprimé / une gélule à l’intérieur de
chacune d’entre elles. Chaque alvéole passe en dessous d’une caméra et cette dernière est capable
de contrôler différents éléments tel que la conformité du médicament : dimension, couleur et forme
du produit. La caméra est également capable de détecter si la trémie n’a pas complètement rempli
le blister et ainsi engendrer une alvéole vide (21). Il garde en mémoire le blister concerné et l’éjecte
en bout de ligne. Ceci génère un nombre considérable de blisters éjectés en bout de ligne dans une
corbeille. Deux corbeilles sont présentes, une permet de récolter les blisters présentant une anomalie
lors de la fabrication, l’autre permet de recueillir les blisters suite à un arrêt des machines. Dans
certaines productions, les arrêts des machines peuvent générer des défauts de plis car les bandes ne

39
présentent plus la tension nécessaire. Ainsi, un système de récupération de ces blisters permet un
contrôle visuel avec réinsertion manuelle de ceux-ci au niveau du magasin de l’étuyeuse. Il est
essentiel de quantifier ce nombre d’éjection afin de savoir si la solution de déblistérisation est
rentable. Certains produits/lots ne présentent que très peu de défaut et donc ne génèrent que peu
d’éjection pour blisters non conformes. En effet, il est possible que le produit soit peu propice à
générer des défauts (comprimé blanc, rond, pelliculé, sans barre de sécabilité, …). Dans ce cas, il est
inutile d’ajouter un poste de travail. Toutefois, si le nombre d’éjections devient conséquent
(comprimé nu, avec une barre de sécabilité, …), il est intéressant de poursuivre avec les autres
critères afin de juger si la déblistérisation est une solution.

¨ Nombre de défaut des blisters

Lorsqu’un lot est conditionné sur ligne, différents points de contrôles sont effectués pour
garantir la conformité des blisters produits. Un contrôle visuel est effectué toutes les heures sur le
blister fermé contrôlant les données imprimées qui correspondent aux donnés variables : date
d’expiration, numéro de lot. Le code présent sur la bande d’aluminium est également contrôlé durant
la fabrication du blister afin de garantir qu’il correspond au produit en cours de fabrication (21).Une
anomalie du composteur entraine des défauts de marquage (chiffre illisible, manque complet de
marquage). Une opération de tri remontant jusqu’à deux caisses complètes conformes est requise.
Dans ce cas, tous les blisters détectés en défaut lors du tri peuvent être déblisterisés au lieu d’être
jetés. Si un défaut est détecté sur l’étui, les blisters sont réintégrés et non déblisterisés car ceux-ci
sont conformes. Tous ces contrôles permettent de garantir la qualité du produit mais engendre
également des pertes lors de la fabrication en cas de détection d’un défaut. En effet, les machines
sont réglées manuellement et peuvent se dérégler pour diverses raisons, vibrations dues à
l’utilisation, mauvais serrage des pièces. Ainsi, il n’est pas rare d’obtenir des éjections sur ces
différents postes qui engendreront des déchets blisters. Dans le but d’investir dans une
déblistéreuse, il est important de quantifier le nombre d’éjections pour un lot / un produit au niveau
de ces postes.

¨ Le coût du produit

Il n’y a pas vraiment de corrélation entre le coût de fabrication et le prix de vente d’un produit.
Néanmoins, la fabrication d’un médicament représente une certaine somme. Dans ce montant

40
interviennent plusieurs facteurs dont le coût de la matière première utilisée ainsi que le temps
nécessaire pour sa fabrication. En effet, pendant sa fabrication, le médicament va mobiliser des
employés, utiliser des machines, de l’électricité… et tout ceci a un coût. Pour un lot d’une certaine
quantité, il y a également des contrôles destructifs effectués et des pertes / défauts engendrés. Les
contrôles ne peuvent être dispensés or les pertes sont des coûts inutiles qui ne font qu’augmenter le
coût total de fabrication d’un lot. Certaines matières sont courantes et bons marchés, ainsi les pertes
ne représentent qu’une petite somme. Cependant, lorsque les coûts des matières sont importants,
même des petites pertes peuvent être conséquentes lors du coût total d’un lot. Pour l’étude de
rentabilité de la déblistérisation sur ligne, une des questions à se poser est la suivante : combien
coûte un comprimé ?

¨ La place disponible sur ligne

Tous les sites de conditionnement ne sont pas équivalents au niveau agencement. Une ligne
de conditionnement représente un espace conséquent. Les lignes sont généralement disposées en
long et un convoyeur permet de faire avancer le produit de poste en poste. Ces lignes de
conditionnement sont placées dans une logettes à air contrôlé ou bien dans un box (Figure 20)
comme ci-dessous où l’espace n’est pas clos entre les différentes lignes. Cette configuration est
possible du fait que l’air est également contrôlé et que les machines sont fermées à l’aide de carters
de sécurité.

Figure 20: Box de conditionnement

Pour installer une déblistéreuse, un espace assez conséquent est nécessaire sur la ligne de
conditionnement permettant d’accueillir la machine tout en conservant un espace de travail

41
ergonomique et pratique pour les opérateurs. Toutes les configurations ne permettent pas l’ajout
d’une nouvelle machine. Il faut noter également que dans certain cas tel que pour un box, un plafond
soufflant ( Figure 21) est requis afin que les comprimés déblisterisés ne soient pas contaminés par
l’air ambiant d’un autre box.

Figure 21: Plafond soufflant sur roulette

Ainsi, l’espace à prévoir dans ce cas n’est pas négligeable. Il est toutefois possible pour la
déblistérisation de prévoir une logette dédiée uniquement à cette opération.

¨ L’implication personnel

Pour le conditionnement, un certain nombre d’opérateur est requis sur ligne pour conduire
les équipements, alimenter la ligne en vrac et en articles de conditionnement ainsi que réaliser les
contrôles garantissant la qualité du produit conditionné. En effet, les différentes machines présentes
demandent différents réglages ainsi que différents contrôles. Sur ligne, l’ajout d’une déblistéreuse
constitue un ensemble d’opérations supplémentaires à réaliser. Pour cela, le personnel doit se sentir
concerné par le changement et doit montrer une certaine motivation à effectuer ces opérations. En
fonction de l’organisation dans le service ainsi que de la quantité de produits à déblistériser, il est
possible d’intégrer ces opérations dans la charge de travail existante des conducteurs de ligne. Il est
également possible d’ajouter un poste dédié à la réalisation de ces opérations. Dans ce cas,
l’opérateur supplémentaire doit être compté dans la production. Cela a pour conséquence
d’augmenter le coût de conditionnement du comprimé ou de la gélule. Ce choix doit être pris par
l’entreprise. A savoir que si la déblistéreuse ne peut pas être ajoutée en logette et doit avoir son

42
propre local, il n’est alors pas possible d’avoir un double poste et obligatoirement un nouvel
opérateur doit être dédié à cette opération.
Si le choix est fait de dédier un opérateur à la déblistérisation sur ligne, les opérations réalisées
diffèrent en fonction de la technologie. Si la déblistéreuse est manuelle, un opérateur à temps
complet est requis. Si la déblistéreuse est semi-automatique, l’action de l’opérateur est seulement
nécessaire pour le remplissage des blisters dans le magasin selon un sens bien précis pour son bon
fonctionnement. (Figure 22). Les comprimés / gélules libérés par la machine sont par la suite placés
dans un bac de tri.

Magasin
blister

Figure 22: Image d’une déblistéreuse automatique D3600 Bauer (28)

Ce bac de tri doit ensuite être déversé par l’opérateur dans la trémie d’alimentation de la
thermoformeuse afin que les comprimés soient réintroduits dans la chaine de conditionnement.
Avant cette opération, l’opérateur doit passer en revue tous les comprimés/gélules afin d’éliminer
les éventuels défauts : cassés, ébréchés, morceaux d’aluminium issus des blisters déblisterisés. De
plus, afin de garantir la stabilité du comprimé après plusieurs passages dans la thermoformeuse, la
réintroduction est autorisée uniquement 4 fois lors de la fabrication d’un lot. En effet, une étude de
stabilité comparant des produits conditionnés sans déblistérisation et des produits déblisterisés
prouve que la déblistérisation n’a pas d’impact sur la stabilité des produits conditionnés 5 fois,
passant donc 6 fois sous la plaque de scellage de la thermoformeuse. Les 6 passages sous la plaque
de scellage correspondent à :
- Passage 1 = conditionnement classique
- Passage 2 = vrac déblisterisé 1 fois
- Passage 3 = vrac déblisterisé 2 fois

43
 - Passage 4 = vrac déblisterisé 3 fois
- Passage 5 = vrac déblisterisé 4 fois sur ligne

- Passage 6 = vrac déblisterisé 4 fois sur ligne + une fois dans le box de retraitement. Ce cas
concerne les lots pour lesquels aucun défaut n’est détecté durant le conditionnement mais
seulement sur un lot suivant pouvant avoir un impact sur les lots précédents conditionnés.
Pour effectuer la déblistérisation, le personnel doit être formé à ce nouveau procédé et ainsi
répondre à ces exigences réglementaires de la déblistérisation.

¨ Temps de conditionnement

Dans la plupart des entreprises pharmaceutiques, lors de la fabrication ou du

conditionnement, des indicateurs de temps sont utilisés dans le but d’estimer les performances.
Cette notion est très importante car elle permet d’effectuer les plannings et d’évaluer le bon
déroulement ou non d’une fabrication / conditionnement. Lorsqu’un lot est conditionné, certains
problèmes techniques, arrêts machines augmentent le temps consacré au conditionnement d’un lot.
Ces temps sont challengés afin d’optimiser la charge des lignes de conditionnement ainsi que
d’augmenter la rentabilité. Certains arrêts ne sont pas prévisibles comme les problèmes machines.
Cependant, d’autres sont prévisibles et peuvent être réduis.
Lorsque l’entreprise souhaite mettre en place la déblistérisation pendant le conditionnement,
elle doit prendre en compte que cet ensemble d’opérations représente un temps supplémentaire
pour la réalisation des ordres de production. En effet, ces opérations augmentent la charge de travail
et donc le temps nécessaire pour la finalisation du conditionnement. Le travail d’un opérateur sur
ligne pendant le conditionnement est divers. Lorsque les machines fonctionnent ils doivent effectuer
des contrôles, alimenter la ligne en articles de conditionnement et remplir le dossier de lot. Si un
plafond soufflant ainsi qu’une déblistéreuse sont ajoutés, l’opérateur doit démarrer les appareils en
effectuant les contrôles de démarrage. L’opérateur doit remplir par conséquent le dossier de lot en
ajoutant les appareils utilisés. L’opérateur doit ensuite procéder à la mise en route avec toutes les
étapes préalables à son utilisation. Le temps le plus conséquent est bien sûr consacré aux opérations
de déblistérisation, tri du vrac déblisterisé et réintégration du vrac dans la thermoformeuse. Ce
temps est non négligeable et varie en fonction du nombre de blister à traiter. Ce temps représente
un coût lors du conditionnement.

44
 ¨ Le coût d’une déblistéreuse

Il existe différentes sortes de déblistéreuses (29) : automatiques, semi-automatiques,

manuelles, compactes… Différents tarifs et modes de fonctionnements sont possibles. Sur le marché,
diverses marques sont présentes. Une déblistéreuse représente un coût. En effet, l’achat d’une
machine doit être rentable. Le retour sur investissement doit pouvoir se faire après quelques mois,
années de fonctionnement. Pour ce qui est du prix d’une déblistéreuse, tout dépend du modèle et
de la marque souhaitée. Pour connaitre le prix exact d’une machine, il est recommandé de faire une
demande directement au fournisseur. Certaines entreprises possèdent des pourcentages et des
réductions du fait de leur fidélité au sein d’un partenaire. Parce que les déblistéreuses sont utilisées
dans une industrie pharmaceutique, celles-ci doivent être faites avec différentes matières qui
empêchent l’oxydation, l’apparition de rouille et le relargage de particules. Ces machines sont alors
disponibles que chez certains fournisseurs qui peuvent garantir ces critères. En plus de la machine,
des accessoires indispensables au bon fonctionnement sont à prendre en compte dans le tarif total.
En fonction du mode de fonctionnement de la déblistéreuse il est parfois nécessaire d’investir
davantage. Des bacs de récupération sont utilisés pour récolter les produits déblisterisés. Les
produits sont au contact du bac de récupération donc il peut être nécessaire d’avoir un bac par
spécialité déblisterisée. En effet, la validation de nettoyage en industrie pharmaceutique est
obligatoire afin de prouver qu’aucune trace de produit est présente après passage en laverie.
Posséder un bac par produit permet d’éviter cette validation et ainsi d’éviter des contaminations par
une autre substance active. Les déblistéreuses fonctionnent par deux principes : déblistérisation via
une action de poussée mécanique ou bien déblistérisation par arrachement de l’opercule qui se fait
par une bande autocollante (30) (Figure 23). Ce rouleau d’adhésif, représente une somme, en effet
celui-ci est à usage unique et doit être ajouté dans le coût d’utilisation de la déblistéreuse.

45
 Bande autocollante

Bac de récupération

Figure 23: Image déblistéreuse utilisant un rouleau adhésif

Lorsqu’une entreprise investit dans une nouvelle machine, il est indispensable que celle-ci
soit ajoutée au programme de maintenance. La plupart des entreprises pharmaceutique possèdent
un service dédié exclusivement à ces opérations. Si la complexité de la machine est trop importante
et que l’entreprise ne possède pas cette connaissance, il est possible que le fournisseur propose ce
service. Dans tous les cas, ajouter un appareil à ceux existants ajoute un coût supplémentaire.

¨ Le coût du traitement d’air

Dans certain cas, les logettes ne sont pas fermées et l’air autour des lignes de
conditionnement nécessite d’être contrôlé. Pour garantir que l’air ambiant ne vienne pas contaminer
les comprimés, une « hotte » est requise afin d’accueillir le nouveau poste de travail avec la
déblistéreuse. La « hotte » est en fait un plafond soufflant fait sur mesure en fonction du besoin et
de l’espace disponible sur ligne. Les coûts en fonction des dimensions et des fournisseurs sont variés.
L’investissement matériel de cette machine est également à prendre en compte. Avant de démarrer
l’activité de déblistérisation, il est recommandé d’utiliser un anémomètre pour mesurer la
conformité de la vitesse de l’air soufflé par le plafond soufflant. En maintenance, il est requis de
changer les filtres à air lorsque ceux-ci ne sont plus capables d’effectuer la filtration selon les critères
d’acceptation.

46
3 Les différentes déblistéreuses

Il existe actuellement trois types de déblistéreuses. Chacune avec ses avantages et inconvénients.
Elles apportent une solution de déblistérisation à l’entreprise pharmaceutique. La méthode la plus
basique est la déblistérisation mécanisée à l’aide d’une machine manuelle. La déblistérisation semi-
automatique et automatique ont pour objectif de faciliter la tâche de l’opérateur et de diminuer le
temps nécessaire à la réalisation de cette activité.

3.1 La déblistérisation mécanisée manuelle vs semi-automatique vs

automatique

En industrie pharmaceutique, lorsque le besoin de déblistérisation est présent, différentes

options sont envisagées.

La déblistérisation mécanisée manuelle est la méthode la plus basique. Elle s’applique

souvent à de petits lots ou bien lorsque l’industriel ne possède pas le budget à accorder pour des
machines plus sophistiquées. Cette déblistéreuse (Figure 24) (31) est de petite taille et doit être
posée sur un plan de travail pour son utilisation.

Levier

Pièce à format en
fonction du
blister

Tiroir de récupération

Figure 24: Déblistéreuse mécanisée manuelle avec pièces de format

Il existe différents modèles de déblistéreuses mécanisées manuelles sur le marché. La

déblistéreuse mécanisée manuelle sert à aider l’opérateur à déblistériser l’entièreté du blister plus

47
rapidement qu’en appuyant sur chaque alvéole (opération manuelle). L’opérateur doit être
totalement présent sur ce poste car chaque opération doit être réalisée par lui-même. Sur le modèle
présent ci-dessus (Figure 24), chaque format de blister dispose d’une pièce à format spécifique
permettant de bloquer le blister. Le levier au-dessus actionné par un opérateur permet de baisser un
plateau compressant le comprimé et ainsi permet à celui-ci de tomber dans le tiroir de récupération.
Une autre déblistéreuse mécanisée manuelle (Figure 25) (32) fonctionnant d’une autre façon offre
également une solution efficace de déblistérisation.

Rouleau de
compression
Poignée

Vis de réglage Bac de

récupération

Figure 25: Déblistéreuse mécanisée manuelle sans pièces de format

Cette déblistéreuse présente une vis de réglage permettant d’adapter le blister directement
sur la machine en augmentant ou diminuant l’écart entre les alvéoles. Cette machine a pour avantage
de ne peut pas nécessiter de pièce de format spécifique. La pression exercée sur les
comprimés/gélules peut être réglée en modifiant la hauteur du rouleau. L’opérateur doit abaisser la
poignée pour que les comprimés / gélules tombent dans le bac de récupération.
Ces méthodes sont longues et nécessitent un opérateur à temps plein pour leur bon
fonctionnement. Pour des lots plus conséquents, des déblistéreuses semi-automatiques peuvent
être recommandées.

Les déblistéreuses semi-automatiques sont des machines présentant un mécanisme

automatisé dans le but d’augmenter la cadence d’activité. En effet, l’opérateur doit placer
manuellement et individuellement le blister au-dessus de la machine et actionne un bouton
permettant de faire tourner les deux rouleaux de compressions (Figure 27). Cette action permet

48
 l’avancée du blister et ainsi aux médicaments d’être compressés et de tomber dans le bac de
récupération.

Mise en place du
blister

Figure 26: Déblistéreuse semi-automatique (33) Figure 27: Rouleaux de compression(33)

La déblistéreuse semi-automatique permet de faciliter le travail de l’opérateur. Cette

méthode permet de déblistériser de plus grand lot tout en ayant un coût d’achat modéré.

Afin d’obtenir une cadence encore plus élevée tout en évitant de dédier un opérateur à la
réalisation de cette activité il existe des appareils de la déblistérisation automatique. Cette dernière
machine permet d’effectuer de manière quasi autonome l’opération de déblistérisation. Un
opérateur doit tout de même charger le magasin (Figure 28) avec les blisters. La machine est capable
de déblistériser automatiquement tous les blisters présents dans le magasin.

49
 Magasin
blister

Rouleaux de
compression

Bac de
récupération

Figure 28: Déblistéreuse automatique BAUER D3600

La déblistérisation se fait automatiquement jusqu’à vider le magasin. Les comprimés et

gélules se retrouvent déconditionnés dans le bac de récupération. L’opérateur doit ensuite, tout
comme avec les autres procédés, trier les comprimés/gélules puis les réintroduire dans le circuit de
conditionnement.
Le nettoyage de ces déblistéreuse se fait après chaque opération de déconditionnement.
Chaque pièce doit être démontées et lavées en laverie afin d’éliminer toutes les poussières et
particules du blister et médicament déconditionné. Une validation de nettoyage est nécessaire afin
de garantir que le procédé est fiable et répétable. Si toute fois l’industriel décide d’investir dans des
pièces à usage dédiées uniquement avec une certaine substance active, ce procédé n’est pas a validé.

Déblistéreuse Déblistéreuse semi- Déblistéreuse

mécanisée manuelle automatique automatique
Coût + ++ +++
Implication personnel +++ +++ +
Temps de +++ ++ +
déblistérisation
Réglages au démarrage +++ +++ +++
Nettoyage +++ +++ +++
Encombrement spatial ++ ++ +++
Tableau I: Comparatif des différentes déblistéreuses

50
 3.2 Méthodes de déblistérisation automatique

Deux méthodes de déblistérisation automatique existent actuellement sur le marché. La

méthode classique se présente avec deux rouleaux de compression pour faire sortir les produits du
blister. La seconde plus adaptée aux gélules du fait de leurs fragilités arrache le film d’aluminium et
ainsi libère le contenu dans le bac de récupération sans quasiment aucune pression sur les alvéoles.

3.2.1 Mécanique BAUER RBP D3600

Les déblistéreuses BAUER sont des équipements destinés au retraitement selon les règles
GMP. En effet, les comprimés et les gélules se retrouvent déconditionnés de leurs blisters afin d’être
récupérés. L’éjection des comprimés ou gélules se fait par pression après le passage des blisters entre
2 cylindres qui forment l’outil d’extraction (Figure 29). Ces outils sont formés par un ensemble de
bagues de différentes tailles assemblées de façon à s’ajuster parfaitement aux alvéoles des blisters.
Ainsi, pour chaque format de blister il est nécessaire de définir une combinaison de bagues
composant l’outil d’extraction.

Figure 29: Cylindre d'extraction de la déblistereuse BAUER

51
Procédé de fonctionnement :

Poussoir blister

Magasin blister
Pupitre de
commande
Axe des cylindres
(outil d’extraction) Glissière + bac
de
récupération

Bac de récupération Station mobile

des déchets en inox

Figure 30: Vue d’ensemble de la déblistéreuse BAUER

Les blisters à traiter sont placés dans le magasin. Ils sont superposés avec pour ordre d’être placés
avec le marquage blister à l’opposé de l’opérateur et les alvéoles placées vers le haut. A noter qu’un
blister n’est pas symétrique. En effet, la longueur de l’aluminium dépassant des alvéoles sur les côtés
de celui-ci se trouve plus longue du côté de la partie présentant les mentions variables. Après mise
en fonctionnement, la déblistéreuse décale les blisters un à un à l’aide d’un poussoir. Le blister passe
ensuite entre les 2 rouleaux (outil d’extraction) qui reproduisent l’opération manuelle de
déblistérisation faite par le patient (Figure 31).

Figure 31: Déblistereuse BAUER vue de côté des rouleaux d’extraction

52
Le blister vide tombe dans le bac de récupération des déchets et les comprimés récupérés sont
conduits à l’aide d’une rampe dans le bac de tri. L’opération est réitérée jusqu’à ce que la cellule ne
détecte plus de blister dans le magasin.

La déblistéreuse BAUER est utilisée uniquement pour les comprimés. Les gélules, plus sensibles à la
pression exercée sur l’alvéole ne sont pas compatibles avec cette technologie de déblistérisation. En
effet, le passage entre les rouleaux provoque pratiquement systématiquement une gélule cabossée
(Figure 32).

Bosse dans la
gélule

Figure 32: Gélule cabossée (34)

Une autre technique a donc été développée afin de pouvoir déblistériser les gélules sans les
endommager.

3.2.2 Système collant STRIPFOIL

La déblistéreuse STRIFOIL est conçue pour récupérer les comprimés et gélules sans les
endommager. Ce processus utilise une bande adhésive afin d’enlever l’operculage du blister. La
bande vient adhérer au blister pour le conduire à travers différents rouleaux. Les rouleaux servent à
exercer une légère pression au niveau des alvéoles de façon à bien fixer l’operculage sur la bande.
L’operculage se retrouve arraché et le produit récupéré dans le bac prévu à cet effet. Le blister vide
continue sa trajectoire et est récupéré dans un bac / sac poubelle.

Cette machine est équipée d’une interface pour son utilisation et de carters pour protéger
l’opérateur (Figure 33).

53
 Magasin

Différents
rouleaux

Bac de Bande adhésive

récupération
blisters vides

Bac de
récupération
Carter de
gélules /
sécurité
comprimés

Figure 33: Vue d’ensemble de la déblistéreuse STRIPFOIL

Procédé de fonctionnement :

L’opérateur empile les blisters dans le magasin avec les alvéoles placées vers le haut. La bande
adhésive vient récupérer les blisters afin qu’ils passent entre deux premiers rouleaux qui exercent
une légère pression sur celui-ci. L’operculage des alvéoles se retrouve collé à la bande, laissant les
médicaments tomber dans le bac de tri. Les blisters vides quant à eux glissent le long d’une rampe
pour tomber dans le bac de récupération « poubelle ».

54
 Figure 34: Principales pièces de la déblistéreuse STRIPFOIL

Ce système de déblistérisation est efficace et altère très peu les produits déblisterisés. En
effet, il est important que les comprimés / gélules ne soient pas endommagés par la machine lors de
la déblistérisation car ils risqueraient de se retrouver de nouveau dans le circuit de conditionnement
malgré les différents contrôles. Pour cela, les réglages machines sont optimisés et qualifiés selon les
exigences des différentes industries pharmaceutiques.

3.3 Accessoires déblistéreuses

Chaque blister est différent. En effet, les tailles, les formes des produits, la disposition des
alvéoles changent en fonction de la spécialité conditionnée. Il est pratiquement impossible de
développer un réglage universel. Les déblistéreuses proposent différentes pièces modulables en
fonction des formats afin d’adapter la machine au blister à déconditionner.

55
 3.3.1 Les pièces à formats

En fonction de la spécialité et des machines, plusieurs pièces pourront être changées afin de
pouvoir déblistériser le produit de son conditionnement.
Les rouleaux exerçant une pression sur le blister sont conçus en fonction du type de blister (Figure
35).

Bague en
caoutchouc

Image X : Cylindre de compressions

Figure 35: Pièce à format, rouleaux de compression déblistéreuse BAUER

Les rouleaux pour la déblistéreuse BAUER sont faits à partir de bagues en caoutchouc. La
combinaison des différentes bagues varie en fonction de la configuration du blister et de son sens de
passage dans la machine. Le rouleau inférieur n’est pas fait sur mesure. Toutefois, l’entreprise
propose plusieurs écartements permettant d’adapter le rouleau au produit. Les réglages ne sont pas
toujours faciles. Lorsque celui-ci est déterminé, les bagues du rouleau ne sont généralement pas
démontées. Le rouleau est attribué à un format de blister, correspondant au produit ainsi qu’au
nombre d’alvéoles sur le blister.

Pour la déblistéreuse STRIPFOIL, d’avantages de rouleaux sont présents au sein de la machine (Figure
36) (30).

56
Rouleau supérieur

Rouleau inferieur

Rouleau pour
collage

Glissière

Rouleau pour tendre

la bande adhésive
Figure 36: Intérieur de la déblistéreuse à rouleau adhésif (30)

Dans ce cas, différents rouleaux peuvent être modifiés en fonction des formats. Il est
important de trouver la bonne combinaison afin que la machine puisse déblistériser le plus de produit
sans les endommager. Un mauvais réglage peut entrainer des produits endommagés ou bien des
blisters non déblisterisés. Des rouleaux sont présents pour tendre la bande adhésive et d’autres pour
exercer une légère pression sur le blister afin de le coller sur la bande. Cette première étape est
primordiale car elle permet à l’opercule d’adhérer à la surface collante. Les rouleaux inférieurs et
supérieurs quant à eux, entrainent le blister dans le bac déchet en libérant les produits le long de la
glissière. Cette dernière permet d’accompagner les comprimés / gélule dans le bac de tri. En fonction
des produits, la glissière peut également être adaptée. Un réglage peut être utilisé pour différents
produits. En effet, il est possible qu’un même réglage soit fonctionnel pour des formats différents.
Afin de connaitre les différents réglages, une qualification des réglages et de la machine est requise
pour l’utilisation sur un lot.

3.3.2 Bande adhésive

Pour la machine STRIPFOIL, sa bande adhésive est spécialement conçue pour tirer les blisters
du magasin. Après avoir libéré chaque médicament, la bande adhésive assure que l’opercule

57
d’aluminium des alvéoles soit collé sur la bande pour minimiser le risque de contamination des
produits par des résidus d’aluminium (30). Il existe chez le fournisseur différentes largeur de bande
adhésive. En effet, en fonction de la taille des blisters il est intéressant de l’adapter afin d’éviter les
pertes.

3.3.3 Bac de tri

Pour les différentes machines de déblistérisation, les bacs de tri servent à recueillir le produit
après déblistérisation. Ces bacs en plastiques ne sont que transitoires dans l’étape de
conditionnement du produit. En effet, ils sont utiles afin de récupérer, de trier et de transporter les
comprimés dans une sache ou bien directement dans la trémie d’alimentation.

3.3.4 Le système de nettoyage

Le nettoyage en industrie pharmaceutique est strict. En effet, celui-ci est un outil de

prévention des contaminations croisées. Certaines machines sont utilisées pour différentes
substances actives. Ainsi, il est très important de garantir qu’aucune trace du médicament A ne se
trouve encore sur les appareils lors de leur utilisation pour le médicament B. Pour la déblistérisation,
les machines présentent des pièces démontables. Il est intéressant malgré les nettoyages de prévoir
une pièce par substance active. Ce processus permet d’éviter des vérifications / prélèvements de
nettoyage et la validation de ce processus fastidieux. Il est alors recommandé d’avoir plusieurs
rouleaux et bacs de récupération dédiés aux produits et aux différents dosages. Ces machines sur
roulettes permettent un déplacement facile en laverie. Plusieurs composants électroniques sont
présents et ne peuvent pas être en contact avec l’eau. Les déblistéreuses sont donc démontées et
nettoyées à l’aide d’un chiffon et d’un produit nettoyant adapté.

3.3.5 La maintenance des déblistéreuses

La maintenance préventive des déblistéreuses a pour objectif d’anticiper les éventuels problèmes
d’usures sur un mécanisme. En effet, plus une machine réalise de mouvements, plus les pièces
servant à son fonctionnement peuvent être altérées. Le rôle de la maintenance est d’intervenir avant
ces dommages en changeant des pièces ou en contrôlant leur état d’usure. La maintenance peut être
exécutée en interne directement par l’entreprise ou bien en externe via le fournisseur de l’appareil.

58
Certaines entreprises possèdent un service dédié et expérimenté à la maintenance de leurs machines
pouvant analyser et anticiper certaines casses.

59
4 Implémentation des déblistéreuses

Au sein des entreprises pharmaceutiques, lorsqu’il est nécessaire d’implémenter un appareil, une
machine, modifier un réglage critique, un processus, tout un procédé de qualification est exigé.

4.1 Processus de qualification

En industrie pharmaceutique, dans le but de garantir la qualité des produits et par conséquent
la sécurité des patients, il est nécessaire de qualifier les équipements de production, de contrôles. Le
terme qualification est utilisé pour des équipements, installations, utilités et locaux. La qualité des
produits doit être irréprochable car la génération d’un défaut peut avoir des fortes conséquences sur
l’état de santé des patients. La qualification est l’action de fournir et documenter que l’équipement
est correctement installé, fonctionne correctement, et fourni les résultats attendus. Pour cela, les
industries pharmaceutiques suivent un processus permettant d’assurer cette qualification ainsi que
sa traçabilité. La qualification fait partie intégrante de la validation mais les étapes de qualification
seules ne constituent pas la validation du procédé.

4.1.1 La procédure de qualification générale en industrie pharma

La qualification est une opération destinée à démontrer qu’un matériel fonctionne

correctement et donne réellement les résultats attendus. Plus précisément, elle permet de garantir
la fiabilité des équipements, d’établir les procédures de fonctionnement, de prévoir l’entretien, la
maintenance et le changement des éléments défectueux. Elle apporte une certaine maitrise des
aspects critiques de toutes les opérations. Elle concerne principalement les équipements, les utilités
et les systèmes informatisés.

Il existe 3 types de qualification : prospective, rétrospective et périodique :

- La qualification prospective se déroule lors de l’acquisition de nouveaux équipements, d’un
changement de site de production ou encore lors d’une modification d’un équipement estimé
majeur ou susceptible d’affecter la qualité du produit. C’est la méthode recommandée par la
FDA et les BPF.
- La qualification rétrospective se réalise sur un système déjà utilisé en routine. Cette démarche
est d’entreprendre à postériori une démarche de qualification, afin de se mettre en

60
 conformité avec les exigences réglementaires. Cette méthode concerne des systèmes plus
anciens et n’est aujourd’hui plus recommandée, voir abandonnée.
- La qualification périodique est effectuée à une fréquence définie et intervient lorsqu’une
qualification initiale a déjà été réalisée. Elle permet de prouver le maintien du statut de
qualification d’un système en routine afin de garantir l’absence de dérive.

4.1.1.1 Cycle en V

Pour réaliser la qualification sur ligne de conditionnement, un « plan directeur de

qualification » doit être rédigé. Ce document permet de rassembler les éléments de qualification à
mettre en œuvre, de définir les personnes responsables et de déterminer les tests à réaliser. Dans
ces documents une analyse de risque est ajoutée (estimation du risque associé aux dangers identifiés)
ainsi que des critères d’acceptation (paramètres critiques et scénarios opérationnels).

Pour cela le modèle du cycle est V est utilisé (Figure 37). C’est un modèle d’organisation de
gestion de projet découpé en plusieurs phases. Il se caractérise par un flux descendant et un flux
ascendant. La première phase de qualification d’un équipement consiste à évaluer les besoins et
installer les nouveaux équipements. La seconde phase elle, a pour but de vérifier la conformité : la
qualification de l’installation (35).

Figure 37: Diagramme en V des étapes de qualification d'un équipement

61
 C’est un modèle en cascade. Ainsi, chaque étape est essentielle pour avancer dans le procédé
de qualification. C’est une approche séquentielle et linéaire du procédé qui permet d’assurer la
conformité finale.

Le cycle en V se compose de 4 phases majeures : la planification, la spécification, la

vérification et le reporting. Dans un premier temps, les besoins sont retranscrits en fonction des
exigences afin de créer un matériel, une pièce, une machine, conforme aux attentes. Pour concrétiser
ce besoin, différentes étapes documentaires aident à la conception :
- L’URS (spécification des besoins utilisateurs) rassemble les éléments du cahier des charges
ainsi que les points critiques BPF qui doivent être pris en compte pour sa validation. Ce
document est donné aux fournisseurs afin qu’ils puissent répondre aux différentes exigences
(36).
- La FS (spécification fonctionnelle) ; le DS (spécification de conception) ainsi que la QD
(qualification de conception).

Après fabrication, élaboration à partir de l’URS, le fournisseur assure la conformité en exerçant 2

types de contrôle : le FAT, (Factory Acceptance Test) se déroulant au sein de son entreprise, puis le
SAT (Site Acceptance Test), se déroulant après l’installation en industrie pharmaceutique. La phase
de qualification intervient après installation de l’industriel dans l’entreprise pharmaceutique. Cette
étape est fondamentale et obligatoire pour tout procédé ayant un impact sur une production
pharmaceutique.
Le service QVM (qualification, validation, métrologie) en collaboration avec l’assurance qualité
de l’entreprise déroule une QI afin de s’assurer que les éléments soient bien installés au bon endroit
et que les informations fournies par le fournisseur soient correctes. Cette phase permet de tracer les
éléments, version, pièce, numéro de série et ainsi vérifier l’adéquation avec les DS. Après validation
de la QI, la QO est exécutée. Elle permet de vérifier le bon fonctionnement de chaque dispositif
important pour son utilisation. Différents paramètres sont mesurés et vérifiés afin de répondre à la
concordance avec les FS. Pour certains équipements, une QP (qualification de Performance) est
nécessaire afin de garantir le bon fonctionnement en routine. Le rapport de qualification est le
résumé de toutes les étapes déroulées au préalable. Tous les éléments sont rapportés pour
démontrer que toutes les étapes ont été approuvées afin de garantir une validation et une qualité
optimum de la fonctionnalité de l’équipement (37).

62
Résumé des étapes de qualification :
Tableau II: Description des différentes phases de qualification

Étapes Définition
Qualification de conception Consiste à élaborer le cahier des charges et des obligations.
La qualification de conception comprend 2 composantes : la
réalisation de l’URS par le client et la réponse du fournisseur
qui va traduire l’URS de manière technique et définir les
fonctionnalités nécessaires (spécification fonctionnelle et
techniques)
FAT Test réalisé par le fournisseur sur son site, qui permet de
vérifier la bonne réponse aux exigences du cahier des
charges
SAT Test réalisé par le fournisseur sur le site, qui permet de
vérifier que la solution est toujours conforme aux exigences
une fois installé en environnement client
QI Établit la preuve documentée que l’appareil ou le système a
été livré en bon état, complet et conformément à la
documentation précédemment spécifiée. Une fois
l’inspection visuelle réalisée, l’appareil ou le système est
installée conformément aux indications du fabricant. Les
utilisateurs sont initiés à son maniement.
QO La qualification opérationnelle fournit la preuve documentée
que le système ou l’appareil fonctionne bien conformément
aux spécifications
QP Établit la preuve documentée que les installations, systèmes
et équipements tels qu’ils ont été agencés sont en mesure de
fonctionner de manière efficace et reproductible sur la base
de la méthode opérationnelle approuvée (celle-ci est
facultative)

63
 Le document rassemblant toutes ces étapes de qualification est le VPE (Valid plan
équipement). En effet, lors d’un audit ce document pourra être présenté lors d’un contrôle afin
d’expliquer et de justifier toutes les étapes qui permettent à l’équipement d’obtenir le statut
« qualifié ». A l’intérieur de ce document, les parties QI, QO, et QP, sont rédigées, exécutées, et
validées. Pour clôturer le VPE, un document nommé RVPE : rapport de qualification, est la conclusion
et le résumé essentiel de toutes les étapes de qualification.

4.1.2 Conditions requises pour la déblistérisation

Pour qualifier et valider les déblistéreuses en industrie pharmaceutique, le cycle en V est

repris. La qualification est rédigée et exécutée à partir des spécifications fonctionnelles et techniques
des déblistéreuses. La QI présente des tests rédigés à partir de l’analyse de risque fonctionnelle ainsi
que de l’analyse de risque composant. La QO est réalisée à partir de l’analyse de risque fonctionnelle
de la déblistéreuse. En effet, une analyse de risque (Figure 38) est réalisée dans le but de déterminer
les tests nécessaires à la réalisation des documents de qualification : QI, QO, QP.

Figure 38: Organigramme des phases de détermination des tests de qualification

L’analyse de risque est basée sur une série de 10 questions. La réponse « oui » à une des
questions atteste de la criticité de la fonction ou du composant analysé sur la qualité du produit et
implique sa qualification. Une fonction ou composant critique est un système, élément ou ensemble
d’éléments dont le bon fonctionnement est garant de la qualité du produit et/ou de la conformité
des opérations effectuées par ce système. A contrario une fonction ou composant non critique est

64
un élément ou ensemble d’éléments d’un système dont la déficience ou le remplacement par un
élément différent n’a pas d’impact sur la conformité du produit ou des opérations.

4.1.2.1 Analyse de criticité des déblistéreuses

Les 10 questions (Tableau III) suivantes permettent en fonction de la réponse d’inclure un test
permettant d’anticiper un éventuel risque pour les produits et l’opérateur. Ce tableau est donné à
titre d’exemple, il est recommandé d’utiliser les tests ci-dessous, cependant ils ne sont pas exhaustifs
car ils peuvent changer en fonction du modèle de déblistéreuse ainsi que du service de qualification
de l’entreprise.

65
Tableau III: Analyse de risque d'une déblistéreuse

N° Libellé ES : Équipement Qualification

standard attendue
1 Le produit est-il en contact avec un constituant OUI QI
du produit ?
2 Le système est-il en contact avec le produit ? OUI QI
3 Le système protège t’il ou isole t’il OUI QI,QO
physiquement le produit, l’un de ses
constituants ou un autre vecteur de
contamination croisée
4 Le système est-il utilisé pour le lavage, le OUI QI,QO,QP
nettoyage (dernière eau de rinçage) ou la
désinfection des parties en contact avec le
produit, l’un de ses constituants ou un autre
vecteur de contamination croisée ?
5 Le système contrôle-t-il un paramètre d’un OUI QI,QO,QP
procédé GMP tel que la production, le
nettoyage, le contrôle qualité, les conditions de
stockage ou la traçabilité ?
6 Le système sert-il à identifier un produit ou l’un OUI QI,QO
de ses constituants ou à contrôler son
identité ?
7 Le système crée-t-il, modifie-t-il, efface-t-il ou OUI QI,QO,QP
enregistre-t-il des donnés GMP ?
8 Le système gère-t-il le statut du produit ou des OUI QI,QO,QP
données utilisées pour sa libération ?
9 Le système conditionne-t-il le fonctionnement OUI QI,QO,QP
d’un autre système défini comme critique
10 La défaillance du système a-t-elle un impact OUI QI,QO,QP
négatif et non détectable sur le produit ou sur
le procédé ?

66
Ces questions vont permettre d’élaborer différents éléments de contrôles à tester lors du
déroulement de la qualification des déblistéreuses. En plus de l’analyse de criticité, certains points
HSE (Hygiène sécurité environnement) sont ajoutés afin garantir la sécurité des opérateurs.

4.1.2.2 Test de qualification des déblistéreuses

Après l’analyse de criticité réalisée, des tests en découlent afin d’assurer que tous les
paramètres de la machine soient conformes et qu’ils n’altèrent pas la qualité des produits.

La première étape de commissioning permet de s’assurer de l’entièreté des composants ainsi que
de la conformité de l’installation. Une vérification de l’installation et de fonctionnement est exécutée
pour les composants suivants :
- Bâti de la machine
- 4 roulettes de déplacement sous la déblistéreuse
- Afficheur / écran informatique (fonctions de mise en marche et arrêt informations en lecteur
seule des défauts magasin, bourrage, etc..)
- Sélecteur de vitesse
- Voyant poussoir bleu de réarmement après défaut
- Magasin de blisters ajustable

Consommable
- Sacs poubelle de collecte des déchets

Les étapes suivantes de qualification sont la QI ainsi que la QO. Les tests sont rédigés en précisant
le résultat attendu pour que l’appareil soit conforme. La personne en charge de la qualification doit
réaliser les tests décrits dans le protocole et noter le résultat trouvé.

67
Tableau IV: Exemple de tests QI d'une déblistéreuse

QI
Fonction / composant Test
Différents rouleaux : Vérification de la présence et la codification des pièces pour composer
supérieur / inférieur / les différents jeux de formats
récupération + tambour
pour réglage de la
pression d’amorcement
Bande adhésive Un test de vérification du Pas de contact direct avec le
certificat de non-toxicité de la produit, mais vérification de
colle utilisée pour la bande l’absence de la toxicité de la colle.
adhésive
Glissière de produits Vérification de la présence de la glissière de produits ainsi que
vérification du certificat matière
Contenant des produits Vérification de la présence du contenant des produits et son
avec couvercle (couvercle couvercle.
pour le transfert Vérification du certificat matière du contenant et de son couvercle
déblistéreuse –
thermoformeuse)
2 carters de protections Vérification de la présence des 3 carters de protection
frontaux asservis / 1
carter de protection
supérieur asservi
Bouton poussoir d’arrêt Vérification de la présence
d’urgence

68
Tableau V: Exemple de tests QO d'une déblistéreuse

QO
Fonction / composant Tests
Différents rouleaux : Un test de vérification de Vérification de la procédure
supérieur / inférieur / fonction est réalisé afin de d’utilisation et de nettoyage et la
récupération + tambour s’assurer que la formation des opérateurs
pour réglage de la pression déblistéreuse déblistere
d’amorcement sans altérer des comprimés Contrôle de jeux de formats sur les
et des gélules formats blisters de la ligne de
conditionnement

2 carters de protections Vérification du fonctionnement des 3 carters de protection

frontaux asservis / 1 carter
de protection supérieur
asservi
Bouton poussoir d’arrêt Vérification du fonctionnement de l’arrêt d’urgence
d’urgence

Il est possible que certaines non-conformités apparaissent lors de ces qualifications. Ceci est
courant cependant elles doivent être clôturées pour le rapport final de qualification permettant donc
l’utilisation de la déblistéreuse pendant le conditionnement.

4.1.3 Problématique de la qualité d’air

Contrôler la contamination de l’air est une des préoccupations majeures des industries
pharmaceutiques. La qualité des produits est garantie ainsi toutes les potentielles sources de
contamination doivent être maitrisées. Il existe différents types de ZAC (zone à atmosphère
contrôlée), en fonction du risque de contamination dans l’étape de fabrication du médicament. Les
zones à haut risque sont d’avantages contrôlées, un taux de particules doit être faible afin qu’elles
ne viennent pas se déposer sur le médicament. Au sein des BPF, certaines notions sont abordées afin
de contrer tous risques qui pouvant être catastrophique pour le patient. Dans le chapitre 3 « Locaux
et Matériels », « les locaux et le matériel doivent être situés, conçus, construits, adaptés et

69
entretenus de façon à convenir au mieux aux opérations à effectuer; les locaux doivent être situés
dans un environnement qui, tenant compte des mesures prises pour protéger la fabrication, ne
présente pas de risque de contamination pour les produits (3.1) , les zones de production doivent
être correctement ventilées par des installations de traitement d’air (température, humidité et, le
cas échéant, filtration) adaptés à la fois aux produits manipulés, aux opérations effectuées et à
l’environnement (3.12). ». Dans le chapitre 5 « Production » : « Des mesures techniques ou une
organisation appropriée doivent pouvoir limiter la contamination croisée (5.19), comme par exemple
: l’installation de sas et de systèmes d’extraction d’air (a), la diminution du risque de contamination
causée par la circulation ou la reprise d’air insuffisamment ou non traité (c), l’utilisation de “systèmes
clos de fabrication (f). Les contrôles [...] de l’environnement qui s’imposent doivent être effectués et
enregistrés (5.38). » Les industriels avec ces documents, apportent des systèmes de contrôles afin de
pouvoir y répondre. Il existe différentes classes de ZAC en fonction de la forme galénique (38).

4.1.3.1 Différents grades de l’air

En ZAC ou salles propres plusieurs paramètres rentrent en compte. Il est impératif de

minimiser l’introduction, la multiplication ou la persistance de substances contaminantes. Les
moyens mis en œuvre pour atteindre ces objectifs passent par le contrôle du traitement de l’air. Il
existe 4 classes de ZAC, notées de A à D.

Tableau VI: Critères en fonction de la classe de ZAC

Au repos En activité
Classe Nombre maximal autorisé de particules par m2 de taille égale ou supérieure
aux tailles précisées
Taille 0,5 µm 5 µm 0,5 µm 5 µm
A 3520 20 3520 20
B 3520 29 352000 2900
C 352000 2900 3520000 29000
D 3520000 29000 Non défini Non défini

70
 Pour filtrer l’air en ZAC, différents types de filtres existent afin de répondre à la demande des
BPF. Il existe 4 grandes familles de filtres : moyenne efficacité, haute efficacité, très haute efficacité
et filtration moléculaire. Les industries pharmaceutiques lors de leurs installations ont recours aux
filtres les plus puissants, ceux à très haute efficacité. Les filtres appartiennent à une certaine
catégorie en fonction de leur efficacité globale et locale à retenir les particules avec un diamètre de
particule le plus pénétrant (39).

Tableau VII: Classification des filtres de très haute efficacité(39)

Groupe Classe Valeur Globale Valeur locale

Efficacité (%) Pénétration (%) Efficacité (%) Pénétration (%)
EPA E10 ≥85 ≤15 - -
E11 ≥95 ≤5 - -
E12 ≥99,5 ≤0,5 - -
HEPA H13 ≥99,95 ≤0,05 ≥99,75 ≤0,25
H14 ≥99,995 ≤0,005 ≥99,975 ≤0,025
ULPA U15 ≥99,9995 ≤0,0005 ≥99,9975 ≤0,0025
U16 ≥99,99995 ≤0,00005 ≥99,99975 ≤0,00025
U17 ≥99,999995 ≤0,000005 ≥99,9999 ≤0,0001

4.1.3.2 L’aménagement de la zone de conditionnement

Certaines entreprises de conditionnement possèdent des logettes non fermées de classe C.

Celle-ci sont suffisantes car toutes les étapes présentant un comprimé / gélule nus disposent d’une
machine fermée à l’aide d’un carter. Au sein de cette enceinte le flux laminaire et les filtrations sont
faites de sorte à ce que les particules extérieures ne viennent pas contaminer le médicament. Dans
ce cas de figure, lorsque l’industriel veut implémenter une déblistéreuse, celui-ci doit mettre en place
un système permettant aux poussières, particules environnantes de ne pas venir contaminer le bac
de récupération des comprimés déblisterisés. Pour cela une enceinte type « plafond soufflant » doit
être utilisée.

71
 4.2 Implémentation de plafond soufflant

Sur ligne de conditionnement, le plafond soufflant est la solution permettant de contrôler l’air
au niveau de la déblistéreuse. Pour son implémentation tout comme la déblistéreuse celui-ci doit
également être qualifié pour son utilisation. En fonction de l’espace disponible sur ligne ainsi que de
la taille de la déblistéreuse, le plafond soufflant peut-être fait sur mesure. Ce dispositif est fait pour
accueillir dans sa zone de filtration, une déblistéreuse ainsi qu’une table de tri.

4.2.1 Utilisation

Le plafond soufflant est une enceinte semi-fermée qui sert à protéger le produit, il génère un
flux d’air unidirectionnel vertical descendant. L’air soufflé est repris par plusieurs étages de
préfiltration. Cela permet de maintenir un niveau d’empoussièrement égal à la classe ISO retenue
selon la Norme ISO 14644-1. Le caractère unidirectionnel du flux permet uniquement la protection
du produit. Cette caractéristique est la principale différence avec les hottes qui protègent également
le manipulateur en aspirant les poussières et vapeurs. La périphérie du plafond soufflant est guidée
pour assurer une mise en surpression par rapport à l’environnement, évitant ainsi tout risque de
contaminations par l’air extérieur.

4.2.2 Caractéristique techniques et fonctionnelles

Les principaux sous-systèmes constituants l’enceinte de protection des déblistéreuses sont

(Figure 39):
- La partie aéraulique avec une filtration absolue H14

72
 - La partie protection avec des carters plexiglass situés sur les côtés, un éclairage LED et une
platine de commande.

Figure 39: Vue en coupe du plafond soufflant

Les composants et les fonctionnalités sont définis dans le tableaux suivant (Tableau VIII) :
Tableau VIII: Description des fonctions principales des plafonds soufflant

Fonctions Composants Rôles

Ces étages de préfiltration servent à la
Préfiltration protection des filtres HEPA H14 terminaux au
de l’air à la 5 préfiltres de type soufflage en diminuant le colmatage. Ils
reprise Gravimétrique G4. assurent la propreté de l’air entrant dans les
parties techniques de l’équipement.

Ces deux filtres servent à maintenir un niveau

Filtration au 2 Filtres H14 de soufflage
d'empoussièrement contrôlé en captant les
soufflage de l’air n°1 et°2
pulvérulents dans un système filtrant.

73
 2 Moteurs ventilateurs
Ces moteurs assurent le débit d’air nécessaire
de soufflage du filtre n°1
au bon fonctionnement de l’installation
et 2
120 LEDs à fort
rendement énergétique, Ce dispositif permet de garantir une bonne
Luminosité
alimentées en basse visibilité dans l'enceinte pour l’opération de tri
tension
Permettent le guidage du flux et participent au
Guidages Réalisée en confinement de la zone de travail, tout en
périphériques polycarbonate conservant un accès pratique à l’intérieur de la
zone

4.3 Poste de travail de la déblistérisation

La déblistérisation est réalisée dans le box de conditionnement à côté de la thermoformeuse

sous un plafond soufflant. Ce dernier possède un emplacement dédié, identifié par un marquage au
sol. Sous cette enceinte de traitement d’air se trouve la déblistéreuse et une table de tri en inox qui
se place sur la droite de la déblistéreuse (Figure 40).

Table de tri

Plafond soufflant Bac après tri visuel

Bac à trier

Déblistéreuse
Opérateur

Figure 40: Schéma de la disposition du plafond soufflant, vue du dessus

L’opérateur ne travaille pas directement sous le flux d’air. Il est posté à l’entrée de l’enceinte
et uniquement ses mains pénètrent dans le périmètre du plafond. Il peut avec cette disposition
(Figure 40) procéder à l’opération de tri. Toute personne amenée à manipuler dans ce périmètre doit
s’assurer d’avoir les équipements de protection individuelle adéquats. Dans ce cas, il s’agit des gants
nitriles et un masque de protection de catégorie FFP2 minimum.

74
 4.3.1 Aménagement de la zone de tri visuel avant réintégration

Avec pour objectif de contrôler la qualité du produit avant sa réintégration, une étape
supplémentaire à la déblistérisation doit être ajoutée. En effet, afin d’éliminer les comprimés cassés,
ébréchés et les bouts d’aluminium provenant des blisters s’étant introduits dans le bac de
récupération, une étape de tri visuel est nécessaire. Pour cela une table de tri doit être ajoutée à côté
de la déblistéreuse au niveau du plafond soufflant. En fonction des ressources des entreprises les
tables sont différentes mais le principe reste identique (Figure 41).

Étagère Rebord Plan de travail Coffre de

incliné rangement

Figure 41: Différentes vues de la table de tri pour poste de travail déblistérisation

Il est conseillé que la table de tri soit mobile. Pour faciliter son déplacement, elle dispose de 4
roulettes avec un système de frein sur les deux premières. Elle est composée d’une étagère à mi-
hauteur, permettant de déposer lors de l’opération de tri un sac avec les produits déblisterisés triés
avant réintégration. Le plan de travail de la table est incliné avec un rebord permettant d’installer 2
bacs (1 à trier / 1 trié). Cette inclinaison permet à l’utilisateur d’avoir une posture ergonomique pour
travailler avec une meilleure vision des comprimés à trier. Le rebord permettant de maintenir les
bacs est arrondi sur les côtés de façon à limiter les risques de blessures. Un coffre est disponible sous

75
le plan de travail pour ranger des saches vides utilisées pour la conservation des comprimés/gélules
avant réintégration dans le circuit de conditionnement.

Procédé d’utilisation :
- Déposer le bac de récupération de la déblistéreuse sur la table. Pour un passage de la
déblistéreuse à la table, le bac doit être fermé avec son couvercle du fait qu’il quitte l’enceinte
du plafond soufflant.
- Placer sur le plan de travail un bac vide propre correspondant au bac de comprimés, gélules
triées.
- Prendre une poignée de comprimés/gélules puis les inspecter visuellement afin d’éliminer les
cassés, ébréchés et les débris de blister pouvant s’être introduit. Placer les comprimés triés
dans le bac trié puis mettre à la poubelle ceux n’étant pas conformes.
- Répéter l’opération jusqu’à ce que le bac soit vide puis procéder de nouveau à la
déblistérisation
- Répéter l’opération de tri
- Une fois le bac rempli de comprimés, gélules triés, transvaser son intégralité dans une sache.
Placer celle-ci sur l’étagère prévue à cet effet. Cette étape intermédiaire permet de conserver
les comprimés à réintégrer avec une atmosphère contrôlée.
- Pour la réintégration, prendre la sache pleine, la fermer et la déplacer dans la
thermoformeuse pour la réintégrer dans le circuit.

4.3.2 Personnel

Lors de la mise en place de la déblistérisation, le personnel est au cœur de ce procédé. En effet,

une charge de travail conséquente est à absorber, notamment dans un premier temps où il doit
assimiler les différentes étapes. Une formation en petit groupe en recommandé afin qu’ils puissent
comprendre et voir le fonctionnement de ces dernières machines. Lors de l’utilisation, il est
nécessaire qu’ils connaissent les règles de sécurité ainsi que les EPI à avoir. Pour ce qui est
administratif pendant le conditionnement, les opérateurs doivent remplir certaines mentions en plus
au niveau du dossier de lot papier / électronique afin de tracer cette déblistérisation.

76
CONCLUSION

Le monde de l’industrie pharmaceutique est très particulier, en effet, des exigences

réglementaires et beaucoup de contrôles sont présents dans ce milieu. Cependant, de telles
réglementations ne doivent pas restreindre les changements. Une entreprise cherchant à améliorer
son rendement, ses processus de façon perpétuelle prendra une longueur d’avance sur ses
concurrents.

Le blister est le conditionnement le plus utilisé en industrie pharmaceutique. Il présente de

nombreux avantages, que ce soit dans sa fabrication ou son utilisation. Cependant, des facteurs tels
que les déchets des blisters sur ligne de conditionnement doivent dans certains cas être retraités afin
d’avoir un coût de fabrication optimisé.

Les déblistéreuses sont des machines servant à déblistériser des comprimés ou des gélules de
leurs alvéoles. Elles permettent de retraiter les déchets sur ligne. Cette méthode présente de
nombreux avantages tels que la diminution des coûts de production, ainsi qu’une réduction des
déchets. Néanmoins, elle ne s’applique pas à toutes les entreprises. En effet, chaque cas doit être
étudié. Bien que la déblistérisation soit diverse, manuelle, semi-automatique, automatique, sa mise
en place requière une implication de différents services pour sa mise en œuvre. La déblistérisation
doit respecter les normes pharmaceutiques. En effet, ce processus doit être qualifié et ne peut être
effectué que dans un environnement propice. Un investissement du service de qualification et des
opérateurs est nécessaire à son utilisation en routine.

En fonction des moyens financier et de l’espace à leur disposition, les entreprises peuvent à
présent prendre en compte les différents paramètres permettant de prendre une décision en ce qui
concerne le processus de déblistérisation.

Le doyen de l’UFR de pharmacie Le président du Jury

Christiane FORESTIER Erice BEYSSAC

77
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12 févr 2022]. Disponible sur: https://www.medicalexpo.fr/prod/nuova-ics-
automazione/product-300140-1022643.html

34. Home FR [Internet]. Sensum - Computer Vision Systems. [cité 13 févr 2022]. Disponible sur:
https://www.sensum.eu/fr/home-fr/

35. Le cycle V dans le monde pharmaceutique [Internet]. Nalys. [cité 18 févr 2022]. Disponible sur:
https://www.nalys-group.com/fr/blog/technical-library/le-cycle-en-v-dans-le-monde-
pharmaceutique

36. Comment la validation pharmaceutique « doit être effectuée » [Internet]. SPAI. 2020 [cité 14
févr 2022]. Disponible sur: https://www.spai-srl.com/come-si-dovrebbe-svolgere-la-convalida-
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37. annexe_15-fr-def.pdf [Internet]. [cité 14 févr 2022]. Disponible sur:

https://www.afmps.be/sites/default/files/content/INSP/annexe_15-fr-def.pdf

38. 2019-guide-bpf-mai-2019-3.pdf [Internet]. [cité 15 févr 2022]. Disponible sur:

https://ansm.sante.fr/uploads/2020/10/20/2019-guide-bpf-mai-2019-3.pdf

39. La classification des filtres [Internet]. [cité 15 févr 2022]. Disponible sur:
http://www.ventilation-industrie.fr/la-classification-des-filtres

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RESUMÉ
L’industrie pharmaceutique est un milieu particulier. En effet, ces entreprises sont
extrêmement réglementées et contrôlées afin de garantir la qualité des produits fabriqués. Produire
des médicaments de qualité a pour principal objectif d’assurer la sécurité des patients.

Le blister est le conditionnement primaire le plus simple et économique pour les formes
solides pharmaceutiques. Il présente de nombreux avantages, notamment au niveau de la protection
du produit semi-fini. Cependant, le processus de fabrication de ces blisters est générateur de déchets
qui peuvent être réinjectés dans la bonne production après une étape de retraitement sur ligne de
conditionnement.

La déblistérisation est une opération de retraitement des blisters présentant des défauts qui
sont éjectés de la ligne de conditionnement et plus précisément de la thermoformeuse. Après leur
déblistérisation, les produits conformes sont réintégrés dans le circuit de conditionnement. Cette
opération apparait donc comme la solution idéale permettant d’éviter un maximum de déchets.
Cependant, la déblistérisation ne peut pas être mise en place dans toutes les entreprises. En effet,
chaque cas est particulier et doit être étudié afin d’évaluer si la déblistérisation est une solution
rentable dans son industrie. Ainsi, dans le texte suivant, les différents facteurs à prendre en compte
avant l’implémentation sont étudiés.

MOTS-CLÉS
- Industrie pharmaceutique
- Déblistéreuse
- Implémentation
- Blister
- Qualification

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