Mise au point

Journal Marocain des Sciences Médicales 2017, Tome 21 ; N°4

LA CHIMIE THERAPEUTIQUE DES ANTITUBERCULEUX

Youssef Moutaouakkil 1, Yassir Bousliman 2 , Ahmed Bennana 1, Yahia Cherrah 2, Jamal Taoufik 1, Jamal
Lamsaouri 1 , M'hammed Ansar 1
1 Laboratoire de Chimie Thérapeutique, Faculté de Médecine et de Pharmacie, Université Mohamed V, Rabat,
2 Laboratoire de Pharmacologie-Toxicologie, Faculté de Médecine et de Pharmacie, Université Mohamed V
Rabat, Maroc

RESUME

Le but de cette mise au point est d’établir une approche thérapeutique dans la prise en charge de la tuberculose.
La plupart des patients atteints de tuberculose suivront l’un des schémas thérapeutiques antituberculeux standard
recommandés par l’OMS selon la catégorie de malade. Tous ces schémas sont composés d’une association de
quatre médicaments essentiels appelés « antituberculeux de la première intention » : isoniazide, rifampicine,
pyrazinamide et éthambutol. Les antituberculeux mineurs ou de relais dits «de seconde intention » qui servent de
traitement d’appoint : aminosides (streptomycine, amikacine et capréomycine), fluoroquinolones (ofloxacine,
ciprofloxacine, moxifl oxacine et lévofloxacine), rifabutine, acide para- aminosalicylique, D- cyclosérine,
éthionamide, sont utilisés après échec des dérivés de première ligne et sont considérés comme moins efficaces
et/ou plus toxiques. En dehors des médicaments disponibles, la thérapeutique constitue toujours un handicap en
matière de lutte antituberculeuse

Mots Clés: Antituberculeux, thérapeutique, tuberculose

ABSTRACT

The purpose of this update is to establish a therapeutic approach in the management of tuberculosis. Most TB
patients will follow one of the standard WHO-recommended TB regimens according to the category of patient.
All these regimens are composed of a combination of four essential drugs called "first-line anti-TB drugs":
isoniazid, rifampicin, pyrazinamide and ethambutol. The second-line anti-tuberculosis drugs or "second-line"
relays used as adjunctive therapy: aminoglycosides (streptomycin, amikacin and capreomycin), fluoroquinolones
(ofloxacin, ciprofloxacin, moxifl oxacin and levofloxacin), rifabutin, para-aminosalicylic acid, D- cycloserine,
ethionamide, are used after failure of first-line derivatives and are considered less effective and / or more toxic.
Apart from the drugs available, therapy is still a handicap in the fight against tuberculosis
Key words: Antituberculous, therapeutic, tuberculosis

INTRODUCTION : correspondant à une incidence de 91/100.000

habitants, la localisation pulmonaire dans 47% des
La tuberculose est une maladie infectieuse, cas et 238 cas de TB pharmaco-résistante, En 2016
contagieuse, curable, mais qui peut être mortelle en [5]. Des progrès importants ont été réalisés en
l’absence de traitement. Elle est due aux bactéries matière du diagnostic de la tuberculose, en
du complexe Mycobacterium tuberculosis qui revanche, en dehors des traitements disponibles, la
comprend : M. canettii, M. tuberculosis, M. thérapeutique constitue toujours un handicap en
africanum, M. microti, M. pinnipedii, M. caprae, matière de lutte antituberculeuse.
M. bovis et M. bovis BCG [1]. Elle constitue un On divise les médicaments antituberculeux en deux
problème de santé publique majeur à l’échelle groupes selon leur importance dans le schéma
planétaire. L’OMS estime qu’un tiers de la therapeutique [6]:
population mondiale est infectée par le bacille de la - Les antituberculeux majeurs dits « de première
tuberculose. La plupart des cas sévissent en Afrique intention » qui comptent : La Rifampicine,
sub-saharienne et en Asie [2]. En 2016, neuf L’Isoniazide, Le Pyrazinamide et
millions de nouveaux cas et 1,5 million de décès L’Ethambutol, sont les plus efficaces et les
ont été répertoriés dans le monde. C’est dans les moins toxiques. Leur utilisation en association
régions à revenu faible que le nombre de décès par permet d’éviter l’apparition de résistances.
la tuberculose est le plus élevé avec plus de 95% - Les antituberculeux mineurs ou de relais dits
[3]. Au niveau mondial, le nombre de cas de «de seconde intention » qui servent de
tuberculose est resté stable ou en diminution. traitement d’appoint : aminosides
Néanmoins, en raison de la croissance (streptomycine, amikacine et capréomycine),
démographique, le nombre absolu de nouveaux cas fluoroquinolones (ofloxacine, ciprofloxacine,
continu d’augmenter [4]. Au Maroc, 31.542 cas moxifl oxacine et lévofloxacine), rifabutine,
enregistrés, toutes formes confondues, acide para- aminosalicylique, D- cyclosérine,

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éthionamide, sont utilisés après échec des Le présent travail permet de mettre le point sur le
dérivés de première ligne et sont considérés contexte chimique et thérapeutique des
comme moins effi caces et/ou plus toxiques. Antituberculeux.
Récemment, le linézolide, de la famille des
oxazilidinones, a été proposé dans le traitement de
tuberculoses multirésistantes.

ANTIBIOTIQUES ANTITUBERCULEUX :

Aminosides :

La Streptomycine : Streptomycine®.

Nom UICPA: 5-(2,4-diguanidino-3,5,6-trihydroxy-cyclohexoxy)- 4-

[4,5-dihydroxy-6-(hydroxyméthyl)-3-méthylamino-tétrahydropyran-
2-yl]oxy-3-hydroxy-2-méthyl-tétrahydrofuran-3-carbaldéhyde

Formule brute: C21H39N7O12

Masse molaire: 581,5741 ± 0,0245 g/mol

Figure 1: structure chimique de la Streptomycine [7].

C’est une dérive de LA D- utilisée par voie parentérale à raison de 1 à 2 g/jour

STREPTIDINE considéré comme le chef de file dans la mesure où leur biodisponibilité excède 80
historique, isolé en 1944 de cultures de %. Ils sont éliminés sous forme inchangée par voie
Streptomyces griseus par Albert Schatz. Son rénale et requièrent un ajustement posologique chez
activité sur les Mycobactéries en fait un l’insuffisant rénal. Elle développe rapidement et
antituberculeux essentiel malgré son remplacement fréquemment des phénomènes de résistance. Elle
par des substances plus actives et moins toxiques. Il est très toxique pour la VIIIème paire de nerfs
agit par fixation sur la sous- unité 30 S du ribosome crâniens en entraînant la surdité ce qui en fait
bactérien conduisant à la formation d’un « peptide actuellement un traitement d’appoint essentiel mais
non- sens » létal pour certains mycobactéries non majeur [8].
résistants. Non absorbée par voie orale, elle est

La Dihydrostreptomycine : Didromycine®

Nom UICPA: 2-[(1S,2R,3R,4S,5R,6R)-5-

(Diaminomethylideneamino)-2-[(2R,3R,4R,5S)-3-
[(2S,3S,4S,5R,6S)- 4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-3
methylaminooxan-2-yl]oxy-4-hydroxy-4-(hydroxymethyl)- 5-
methyloxolan-2-yl]oxy-3,4,6-trihydroxycyclohexyl]guanidine

Formule brute: C21H41N7O12

Masse molaire: 583.59 g/mol

Figure 2: structure chimique de la Dihydrostreptomycine [9].

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Dérivé hydrogéné du Streptomycine, moins toxique être également utilisés dans le traitement de la peste
et à activité analogue. Ces antibiotiques peuvent et de la tularémie.

La Kanamycine : Kanamycine®

Nom UICPA: 2-(aminométhyl)-6-[4,6-diamino-3-[4-amino-3,5-

dihydroxy-6-(hydroxyméthyl) tétrahydropyran-2-yl]oxy-2-hydroxy-
cyclohexoxy]- tétrahydropyran-3,4,5-triol

Formule brute: C18H36N4O11

Masse molaire: 484,4986 ± 0,021 g/mol

Figure 3: structure chimique de la Kanamycine [10].

C’est un antibiotique isolé de Streptomyces traitemet de la tuberculose, mais il est présent dans
kanamyceticus en 1957. Actuellement utilisée dans les protocoles en cas de résistance, malgré une forte
les infections urinaires, moins utilisée dans le toxicité [8,11].

Rifampicine :

Nom UICPA:
(7S,9E,11S,12R,13S,14R,15R,16R,17S,18S,19E,21Z)-2,15,17,27,29-
pentahydroxy-11-méthoxy-3,7,12,14,16,18,22-heptaméthyl-26-{(E)-
[(4-méthylpiperazin-1-yl)imino]méthyl}-6,23-dioxo-8,30-dioxa-24-
azatétracyclo[23.3.1.14,7.05,28]triaconta-
1(28),2,4,9,19,21,25(29),26-octaèn-13-yl acétate

Formule brute: C43H58N4O12

Masse molaire: 822,9402 ± 0,0429 g/mol

Figure 4: structure chimique de la Rifampicine [12].

La Rifamycine est obtenue par fermentation à partir mycobactéries en bloquant l’ARN polymérase déjà
de Streptomyces mediterranei, est active vis-à-vis combiné à l’ADN bactérien.
de Mycobacterium tuberculosis mais sa Son activité bactéricide vis-à-vis des Mycobactéries
pharmacocinétique est défavorable, d’où l’hémi - doit être associée à d’autres antituberculeux
synthèse de la rifampicine : 3- (4 méthyl majeurs pour éviter l’apparition de mutants
pipérazinyliminométhyl) rifamycine SV. Elle est résistants.
caractérisée par un macrocycle (M = 823) qui Il est active par voie orale, elle a une demi vie
possède des propriétés bactéricide et longue. On utilise 600 mg/jour en une seule prise
bactériostatique vis-à-vis des staphylocoques, de loin des repas. C’est un inducteur enzymatique qui
certaines bactéries à Gram positif et des est doit être utilisé avec prudence chez l’insuffisant
mycobactéries. Leur mécanisme d’action s’explique hépatique [8].
par une inhibition de la synthèse de l’ARN des

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Rifabutine : Mycobutin®

Nom UICPA:
déoxo- 3,4 [25 piro- (N- isobutyl 4 piperidinyl) – 2,5 dihydro- 1H
imidazolo] rifamycin S

Formule brute: C46H62N4O11

Masse molaire: 847,0047 ± 0,0452 g/mol

Figure 5: structure chimique de la Rifabutine [13].

La rifabutine : déoxo- 3,4 [25 piro- (N- isobutyl 4 mycobactéries atypiques : Mycobacterium kansasii,
piperidinyl) – 2,5 dihydro- 1H imidazolo] rifamycin avium intracellulare, xenopi, etc., présentes chez les
S, possède une analogie structurale avec la patients immunodéprimés. Il est réservé au
rifampicine, lui conférant, elle, une activité sur les traitement des souches multi résistantes.

ANTITUBERCULEUX DE SYNTHESE :

Ethambutol :Etham® cp à 500 mg.

Nom UICPA:
(2S,2′S)-2,2′-(éthane-1,2-diyldiimino)dibutan-1-ol

Formule brute: C10H24N2O2

Masse molaire: 204,3098 ± 0,0107 g/mol

Figure 6: structure chimique de l’ethambutol [14].

C’est un isomère dextrogyre du N, N’- bis une activité à la fois sur les bacilles intra- et
(hydroxyméthyl- 1 propyl) éthylènediamine actif extracellulaires en phase de multiplication. C’est un
par voie orale, Il possède 2 carbones asymétriques. bactériostatique, son activité résulte de l’inhibition
Seul l’isomère dextrogyre est actif. de la paroi bactérienne en prévenant l’incorporation
il inhibe la synthèse des acides nucléiques des acides mycoliques et pour l’isomère dextrogyre
bactériens et de par sa structure, chélate certains de l’inhibition de la spermidine. Il n’existe pas de
cations bivalents indispensables à la bactérie (Il est résistance croisée avec les autres antituberculeux
peu toxique en général avec cependant des troubles mais il sera associé pour éviter l’apparition de
oculaires (3% des cas) par névrite optique), avec mutants résistants [15].

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Isoniazide ou INH :

Nom UICPA: Pyridine-4-carbohydrazide

Formule brute: C6H7N3O

Masse molaire: 137,1393 ± 0,0062 g/mol

Figure 7: structure chimique de l’Isoniazide [16].

L’INH ou isonicotinylhydrazine est proche au plan association avec la rifampicine et le pyrazinamide

structural de l’iproniazide (IMAO non spécifique), évite les rechutes. Les résistances apparaissant
ce qui pourrait expliquer certains effets indésirables d’emblée atteignent environ 6 %, alors que les
centraux. Cette structure est à l’origine de la résistances acquises imputables à une mauvaise
lipophilie du médicament et donc du mode d’action, observance atteignent 16 à 20 %. Sa synthèse
mal connu, par altération du métabolisme des s’effectue a partir de l’acide nicotinique, qui est
protéines, des acides nucléiques, des glucides et estérifié, puis traité par l’hydrazine pour donner
lipides des mycobactéries. Son utilisation en l’hydrazide correspondant [15]:

COOH COOC2H5 CO-NH-NH2

C2H5OH H2N-NH2

H
N N N

Pyrazinamide :

Nom UICPA: pyrazine-2-carboxamide

Formule brute: C5H5N3O

Masse molaire: 123,1127 ± 0,0053 g/mol

Figure 8: structure chimique de la Pyrazinamide [17].

C’est un analogue pipéraziné du nicotinamide ou d’agir sur d’autres mycobactéries excepté

vitamine PP particulièrement efficace à un pH acide Mycobacterium bovis qui lui est naturellement
sur les mycobactéries mais dont le mécanisme résistant. Il est indispensable de l’associer même
d’action reste inconnu. Il possède la particularité s’il possède un effet bactéricide. Son utilisation est
d’éradiquer les Mycobacterium tuberculosis intéressante vis-à-vis des mycobactéries résistantes
intramacrophagiques en milieu acide (pH < 5,5) et à l’INH [15].

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Ethionamide :

Nom UICPA: 2-ethylpyridine-4-carbothioamide

Formule brute: C8H10N2S

Masse molaire: 166,243 ± 0,013 g/mol

Figure 9: structure chimique de l’Ethionamide [18].

Antituberculeux mineur, apparenté à la - 2 mois : Streptomycine + Isoniazide +

thioacétazone, Il inhibe la synthèse des acides Rifampicine+ Pyrazinamide + Ethambuto
mycoliques au niveau de la paroi des
mycobactéries. Il possède des propriétés bactéricide - 1 mois : Isoniazide + Rifampicine +
et bactériostatique sur les mycobactéries. Pyrazinamide + Ethambutol
- 5 mois : Rifampicine + Isoniazide +
SCHEMAS THERAPEUTIQUES : Ethambutol.
- En cas de résistance : on peut associer des
Le schéma thérapeutique varie selon que le patient médicaments mineurs et une quinolone
ait été ou non traité antérieurement mais dans tous (OFLOXACINE) [19].
les cas, il comprend deux phases distinctes :
- une phase initiale ou intensive qui dure deux CONCLUSION
mois et qui sert à détruire rapidement les
bacilles de M. tuberculosis, à prévenir Depuis longtemps, la thérapeutique constitue un
l’apparition de bacilles résistants et à faire handicap en matière de lutte antituberculeuse du fait
disparaître la contagiosité ; du désintérêt de l’industrie pharmaceutique pour
- une phase d’entretien : de durée variable selon cette pathologie qui ne sévissait presque plus que
la situation clinique. Cette phase sert à dans les pays à faible revenu. Le traitement adéquat
stériliser les lésions et prévenir ainsi les des patients constitue un des axes majeurs du
rechutes. contrôle de la tuberculose.
- En pratique, il existe trois situations cliniques Liens d’intérêt: L’auteur déclare n’avoir aucun
nécessitant des schémas thérapeutiques lien d’intérêt en relation avec le contenu de cet
différents [15] : article.
- les nouveau cas ;
- les cas de retraitement; RÉFÉRENCES
- la tuberculose multirésistante : TB-MR.
- Les médicaments au Maroc sont fournis 1. Warren RM, Gey van Pittius NC, Barnard M,
gratuitement dans le cadre du programme Hesseling A, Engelke E, De Kock M, Gutierrez MC,
national de lutte contre la tuberculose, Chege GK, Victor TC, Hoal EG, Van Helden PD.
- Nouveaux cas bacillaires : Differentiation of Mycobacterium tuberculosis
complex by PCR amplification of genomic regions
- 2 mois : Isoniazide + Rifampicine + of difference. The International Journal of
Pyrazinamide + Ethambutol (2HRZE); (ou Tuberculosis and Lung Disease. 2006 Jul
Streptomycine) Supervise 1;10(7):818-22.
- 4 mois : Rifampicine + Isoniazide 4HR. 2. Mjid M, Cherif J, Ben SN, Toujani S, Ouahchi Y,
Nouveaux cas bacillaires aiguës ou graves : Zakhama H, Louzir B, Mehiri-Ben RN, Beji M.
- 2 mois : Isoniazide + Rifampicine + Epidemiology of tuberculosis. Revue de
Pyrazinamide + Ethambutol (2HRZE); (ou pneumologie clinique. 2015;71(2-3):67-72.
Streptomycine) Supervise 3. http://www.who.int/campaigns/tb-day/2013/event/fr/
- 7 mois : Rifampicine + Isoniazide 7HR. 4. Consensus Scientifique sur la Tuberculose Source:
OMS (2008)
- Rechute ou échecs : Entierement Supervise http://www.greenfacts.org/fr/tuberculose/tuberculose
-greenfacts-level2.pdf

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