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Définition, classifi cation et développement du medicament Aspects éthiques
Définition du médicament
Le médicament est défi ni juridiquement par le code de la santé publique (article L. 5111-1) comme
« toute substance ou composition, présentée comme possédant des propriétés curatives ou préven tives à l’égard des maladies humaines ou animales, ainsi que tout produit administré à l’homme ou
à l’animal en vue d’établir un diagnostic médical, de restaurer, corriger ou modifi er leurs fonctions
organiques ».
On remarquera que le médicament ne sert pas uniquement à traiter une maladie, mais aussi à la
diagnostiquer (exemple : produits de contraste en imagerie) et à la prévenir (exemple : vaccins).
Cette défi nition crée au point de vue juridique trois catégories de médicaments : les médicaments
par composition, les médicaments par présentation, et les médicaments par fonction :
– on parle de médicament par composition lorsque la présence d’un ingrédient particulier confère au
produit la qualité de médicament : par exemple, une substance « vénéneuse » dans un cosmétique ;
– les médicaments par présentation sont des substances « présentées comme » ou « possédant des
propriétés ». Dans cette situation, la notion de médicament repose sur l’intention du fabricant et
du vendeur, et non sur les résultats du produit ;
– les médicaments par fonction se défi nissent, au contraire, objectivement par leur qualité intrin sèque : de part leurs propriétés pharmacologiques, ils interviennent sur les fonctions organiques
du sujet.
Différents types de médicament
Il existe différents types de médicament, notamment en fonction de leur mode de production.
■ SPÉCIALITÉ PHARMACEUTIQUE
Une spécialité pharmaceutique correspond à « tout médicament préparé à l’avance, présenté sous
un conditionnement particulier et caractérisé par une dénomination spéciale ».
Une spécialité pharmaceutique est composée d’un ou plusieurs principes actifs auquel
correspond(ent) une dénomination commune internationale (DCI) (exemple : paracétamol). On peut
aussi dénommer une spécialité pharmaceutique par un nom commercial, qui est en fait un nom de
fantaisie et se trouve donc soumis de ce fait à la réglementation des marques (exemple : Dafalgan). ■ SPÉCIALITÉ GÉNÉRIQUE
Une spécialité générique est une forme commerciale d’un médicament différente de la forme de
référence ou princeps, contenant la même quantité de principes actifs que celle-ci et lui étant
bioéquivalente.
« Une spécialité générique d’une spécialité de référence est celle :
– qui a la même composition qualitative et quantitative en principe actif ;
– qui a la même forme pharmaceutique ;
– et dont la bioéquivalence avec la spécialité de référence est démontrée par des études de bioé quivalence appropriées. »
La commercialisation d’un médicament générique ne peut se concevoir qu’après la chute dans le
domaine public du brevet de la molécule princeps qui survient 20 ans après son dépôt. La prescrip tion des génériques est actuellement encouragée par les autorités, essentiellement pour des raisons
économiques.
La dénomination d’une spécialité générique est généralement la DCI de la substance active suivie du
nom du laboratoire, ou un nom de fantaisie suivi de Gé.
■ PRÉPARATION HOSPITALIÈRE
Il s’agit de « tout médicament, à l’exception des produits de thérapie génique ou cellulaire, préparé
selon les indications de la pharmacopée et en conformité avec les bonnes pratiques mentionnées
dans le code de la santé publique. Elles sont dispensées sur prescription médicale à un ou plusieurs
patients par la pharmacie à usage intérieur de l’hôpital, en l’absence de spécialité pharmaceutique
disponible ou adaptée ».
■ PRÉPARATION OFFICINALE
On entend par ce terme « tout médicament préparé en pharmacie, inscrit à la pharmacopée ou au
formulaire national et destiné à être dispensé directement aux patients approvisionnés par cette
pharmacie ».
■ PRÉPARATION MAGISTRALE
Il s’agit de « tout médicament préparé extemporanément au vu de la prescription destiné à un malade
déterminé soit dans la pharmacie dispensatrice, soit dans une autre pharmacie sous-traitante ».
■ MÉDICAMENT BIOLOGIQUE
Les médicaments biologiques correspondent à ceux pour lesquels « la substance active est produite
à partir d’une source biologique ou en est extraite et dont la caractérisation et la détermination de
la qualité nécessitent une combinaison d’essais physiques, chimiques et biologiques ainsi que la
connaissance de son procédé de fabrication et de son contrôle ». Il peut s’agir de tissus ou de leurs
dérivés, d’anticorps monoclonaux, de facteurs de coagulation, de facteurs de croissance.
■ PRODUITS SANGUINS LABILES
Ces produits comprennent le sang total, le plasma et les cellules sanguines d’origine humaine. Ces
médicaments sont soumis à une stricte traçabilité, permettant de retrouver le parcours du produit
des années après.
■ MÉDICAMENT HOMÉOPATHIQUE
Il s’agit de tout médicament obtenu à partir de produits, substances ou compositions appelés
souches homéopathiques, selon un procédé de fabrication homéopathique décrit par la pharmaco pée française ou, par les pharmacopées utilisées de façon offi cielle dans un autre État membre de la
Communauté européenne. Un médicament homéopathique peut aussi contenir plusieurs principes.
Le statut du médicament homéopathique est particulier en ce sens qu’il n’est soumis à aucune
exigence de démonstration d’une quelconque effi cacité et est donc commercialisé, et remboursé,
sans indication et posologie validées.
■ MÉDICAMENT À BASE DE PLANTES
Cette dénomination concerne « tout médicament dont les substances actives sont exclusivement
une ou plusieurs substances végétales ou préparations à base de plantes ou une association de
plusieurs substances végétales ou préparations à base de plantes ». Les médicaments traditionnels
à base de plantes ne sont pas soumis à l’autorisation de mise sur le marché.
Classifi cation des médicaments
selon les conditions de prescription
Certains médicaments sont en vente libre (antalgiques à base d’acide acétylsalicylique ou de
para cétamol, etc.) mais peuvent être inscrits sur l’ordonnance, ils sont alors dits de prescription médicale
facultative.
Les médicaments appartenant au groupe des substances vénéneuses sont ceux pour lesquels la déli vrance par un pharmacien ne peut se faire que sur prescription médicale ; ils sont classés en trois listes :
– liste I (substances dites « toxiques ») : les principaux produits inscrits sur liste I sont les antibiotiques,
les corticoïdes, les médicaments à visée cardiologique, les anxiolytiques, les antidépresseurs ;
– liste II (substances dites « dangereuses ») : ils constituent un groupe disparate comprenant certains
barbituriques, les diurétiques, certains hypotenseurs, les ergotés de seigle, les hypolipémiants,
certaines hormones thyroïdiennes, les androgènes, etc. ;
– stupéfi ants : ce sont les dérivés morphiniques, ainsi que certaines substances dont l’usage a été
détourné dans le sens d’une toxicomanie (amphétaminiques, etc.). Ils sont prescrits sur ordon nance sécurisée.
De plus, certains médicaments sont soumis à certaines modalités particulières de prescription.
■ MÉDICAMENTS À PRESCRIPTION RESTREINTE
La prescription restreinte peut concerner trois situations :
– médicament réservé à l’usage hospitalier : il doit être obligatoirement prescrit, dispensé et utilisé
à l’hôpital ;
– médicaments de prescription hospitalière : ils sont prescrits uniquement par un médecin hospitalier ;
– médicament à prescription initiale hospitalière et médicaments à prescription initiale réservée à
certains médecins spécialistes : la première prescription est obligatoirement rédigée à l’hôpital
ou par le médecin spécialiste. Les ordonnances de renouvellement peuvent être rédigées par le
médecin « de ville ». La délivrance du médicament et les ordonnances de renouvellement peuvent
être réalisées dans une pharmacie quelconque.
Dans certaines situations, le médicament peut être soumis à une surveillance particulière : certains
examens complémentaires peuvent, par exemple, être demandés.
■ MÉDICAMENTS D’EXCEPTION
Il s’agit de médicaments coûteux pour lesquels le remboursement est conditionné par l’adéquation
de la prescription aux indications et aux posologies défi nies dans une fi che d’information théra peutique. La prescription doit être rédigée sur une ordonnance spéciale attestant du respect des
modalités prévues.
Réglementation
Autorisation de mise sur le marché (AMM)
Afi n de commercialiser une molécule en tant que spécialité pharmaceutique, il est obligatoire d’ob tenir une autorisation de mise sur le marché de la part des instances de régulation ( Agence française
de sécurité sanitaire des produits de santé, Afssaps, ou Agence européenne du médicament, EMA).
L’évaluation d’un dossier d’AMM se fait par une commission d’experts scientifi ques, sur des critères
de qualité, de sécurité et d’effi cacité. Plusieurs études doivent donc être réalisées au préalable,
permettant d’apprécier la fi abilité des procédés de fabrication et de contrôle, l’effi cacité du
médica ment, et sa balance bénéfi ce/risque.
En France, cette autorisation est formalisée par l’ampliation d’AMM qui comprend :
– une lettre d’accord signée du directeur général de l’Agence du médicament (nationale ou
européenne) ;
– le résumé des caractéristiques du produit (RCP) précisant la dénomination du médicament, sa
composition, sa forme pharmaceutique, les données cliniques et pharmacologiques, le titulaire et
le numéro de l’AMM ;
– le texte de la notice à l’usage du patient ;
– les informations devant fi gurer sur l’emballage du conditionnement de la spécialité.
Une extension d’AMM est l’octroi d’une nouvelle indication thérapeutique à une spécialité phar maceutique déjà autorisée.
Autorisation temporaire d’utilisation (ATU)
Cette procédure particulière est uniquement nationale, elle est donc délivrée par l’Afssaps (HAS
– Haute autorité de santé). Cet acte administratif permet l’utilisation de certains médicaments
dépourvus d’AMM quand ils paraissent indispensables à la prise en charge de maladies graves en
l’absence d’alternative thérapeutique.
On distingue les ATU de cohorte délivrés pour des médicaments compassionnels ou orphelins
(maladies rares) et les ATU individuelles (nominatives pour un malade). Cette procédure a lieu en
parallèle avec la poursuite de l’évaluation du médicament, permettant de conduire ultérieurement
à l’octroi d’une AMM.
Développement du médicament
Le développement d’un médicament correspond à l’ensemble des expérimentations, des essais
cliniques et des études physico-chimiques et analytiques nécessaires pour déposer un dossier de
demande d’AMM auprès des instances de régulation.
On distingue le développement préclinique, correspondant aux expérimentations in vitro et in vivo
réalisées chez l’animal et indispensables pour le dossier pharmaco-toxicologique, et le développe ment
clinique, constitué des essais cliniques (administration du médicament chez l’homme).
Ce développement se déroule sur plusieurs années (10 à 15 ans en moyenne), et permet d’aboutir à
un médicament commercialisé alors que plusieurs milliers de molécules auront été testées initiale ment. La complexité de ce processus s’explique par la nécessité de respecter les différentes phases
du développement, en particulier l’utilisation de modèles animaux avant toute administration chez
Les premières études d’une nouvelle molécule doivent permettre de défi nir ses conditions de sécu rité d’utilisation. Ces études visent à déterminer la toxicité aiguë sur au moins deux espèces de
mammifères, la toxicité chronique (doses répétées) sur au moins deux espèces de mammifères
dont une non-rongeur, la toxicité subaiguë (0 à 1 mois), la toxicité subchronique (1 à 3 mois), et la
toxicité chronique (plus de 3 mois). On s’attachera en particulier à défi nir la toxicité pour la repro duction, la génotoxicité, et la cancérogénicité. Les études précliniques servent aussi à déterminer les premiers éléments utiles pour mesurer l’effi -
cacité de la molécule. Des études pharmacodynamiques sont effectuées sur des modèles in vitro
et in vivo afi n de défi nir la relation effet-dose et d’identifi er le mécanisme d’action et les éventuelles
interactions de la molécule. De plus, cette phase permet de recueillir les premiers éléments phar macocinétiques (étude du devenir du médicament dans l’organisme) : caractérisation de l’absorp tion, de la distribution, de la métabolisation et de l’élimination sur trois espèces animales différentes.
Essais cliniques
Ces essais comportent différentes phases, dont les trois premières sont nécessaires pour la
demande d’AMM.
■ PHASE 1
Il s’agit de la première administration de la molécule testée chez l’homme. Elle ne peut donc se
dérouler qu’après réalisation des études précliniques (prérequis).
L’objectif principal de cette phase est de déterminer la sécurité de la molécule chez l’homme. Elle
permet aussi d’évaluer les effets (pharmacodynamiques, secondaires et indésirables) en fonction
de la dose et de réaliser les premières études de pharmacocinétique. Il n’y a, à cette phase, aucun
objectif ni d’effi cacité ni de thérapeutique, mais dans certaines situations, principalement pour les
études de phase 1 en cancérologie, l’effi cacité est néanmoins évaluée.
Ces études sont pratiquées dans des structures habilitées (exemple : centres d’investigation clinique)
comportant des équipements et du personnel nécessaires (réanimation, situation d’urgence).
Il s’agit d’essais généralement menés pendant des périodes courtes (quelques jours), sur un faible
nombre (quelques dizaines) de volontaires sains. La dose administrée est déterminée en fonction
des résultats des études précédentes et par escalade de dose jusqu’à la dose maximale tolérée, ou
idéalement à la dose biologiquement active, c’est-à-dire la dose pour laquelle on observe un effet
biologique que l’on pense être lié à l’effi cacité du médicament. Des doses répétées sont ensuite
administrées afi n d’étudier la pharmacocinétique.
■ PHASE 2
Cette phase correspond à la première administration du futur médicament à une population
sélec tionnée de sujets malades.
Il s’agit d’études pilotes dont l’objectif est de mettre en évidence l’activité pharmacologique et d’évaluer la sécurité d’emploi à court terme du principe actif chez des patients souffrant d’une
maladie ou atteints d’une affection que le principe actif est supposé traiter.
La phase 2 cherche également à déterminer les doses et posologies appropriées et, surtout, à faire
apparaître clairement les relations dose/réponse, afi n de fournir une base optimale pour la réali sation d’essais sur un plus grand nombre de patients. De plus, elle permet la poursuite des études
pharmacocinétiques.
Ces essais sont effectués chez un nombre limité de personnes (quelques centaines) et souvent, à la
fi n de cette phase, selon un protocole comparatif (par exemple : contre placebo). Les critères mesurés
sont en général des critères intermédiaires (paramètre biologique comme la glycémie, par exemple).
L’objectif de cette dernière phase avant la demande d’AMM est de déterminer le rapport bénéfi ce/
risque à court et à plus long terme du principe actif.
Ces essais doivent aussi permettre d’étudier le type et le profi l des effets indésirables les plus
fréquents, ainsi que les interactions médicamenteuses ayant une importance clinique et l’in fl uence sur les résultats de facteurs tels que l’âge.
Ces essais comparatifs (par rapport au placebo ou au traitement de référence s’il existe) sont réali sés, parfois sur plusieurs milliers de patients. Le protocole fera, de préférence, appel au double
insu (ni le patient ni le médecin ne savent quelle est la molécule reçue) avec tirage au sort (c’est ce
qu’on appelle la randomisation), bien que d’autres types d’essais puissent être acceptables, notam ment pour l’étude de la sécurité d’emploi à long terme. De façon générale, les conditions lors des
essais de phase 3 doivent être aussi proches que possible des conditions normales d’utilisation. Un
critère d’effi cacité clinique sera privilégié (amélioration du pronostic vital ou de la qualité de vie, par
exemple).
■ PHASE 4
Cette phase se déroule après obtention de l’AMM (post-commercialisation). Elle correspond notam ment à la pharmacovigilance et à la pharmaco-épidémiologie. Elle permet de compléter les connaissances sur le médicament obtenu lors des trois phases précé dentes, dans ses conditions réelles d’utilisation.
Les essais de phase 4 peuvent permettre de préciser l’activité d’un médicament dans un groupe de
sujets spécifi ques (personnes âgées, enfants, etc.), l’effi cacité, certains effets indésirables rares, les
modalités de prescription et d’utilisation, les caractéristiques pharmacoéconomiques ou
pharmaco génétiques, etc.
Tout essai clinique réalisé après l’obtention de l’AMM et dont l’objectif est d’obtenir une extension
de celle-ci (nouvelle indication, nouvelle posologie, etc.) est un essai de phase 2 ou 3. Il faut alors
considérer le produit comme un nouveau médicament.
Aspects éthiques
Le développement de nouveaux médicaments est encadré par la loi sur les recherches biomédi cales (actuellement loi de santé publique du 9 août 2004).
La première loi a été la loi dite Huriet-Sérusclat (du nom des sénateurs ayant, entre autres,
préparé cette loi) du 20 décembre 1988 sur la protection des personnes participant aux recherches
biomédicales.
La loi précise les conditions dans lesquelles une recherche impliquant des êtres humains peut être
menée. Elle ne vise en pratique que les recherches biomédicales (essais et études) imposant une
contrainte modifi ant les conditions qui auraient prévalu en l’absence de cette recherche.
La fi nalité thérapeutique peut être directe (bénéfi ce potentiel pour la personne qui y participe) ou il
peut s’agir de recherche sans fi nalité thérapeutique directe.
Une recherche biomédicale entrant dans le cadre de cette directive est, entre autres, soumise aux
conditions suivantes :
– envoi par le promoteur de la recherche d’une lettre d’intention (à l’Afssaps pour toute recherche
biomédicale, même si elle n’est pas menée sur un médicament) afi n de solliciter son autorisation ;
– avis préalable d’un Comité de protection des personnes (CPP), obtention écrite par le médecin
investigateur du consentement éclairé de toute personne se prêtant à cette recherche ;
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22 Définition, classification et développement…
– déclaration immédiate à l’autorité compétente (Afssaps) de tout événement indésirable « grave »
susceptible d’être lié à la recherche et de tout fait nouveau pouvant remettre en cause la sécurité
des personnes ;
– réalisation d’un rapport annuel de sécurité (liste de tous les effets indésirables graves).
1. Les médicaments sont composés de principes
actifs désignés par leur dénomination commune
internationale. La DCI permet d’identifi er
plus facilement la nature du médicament
que le nom de fantaisie.
2. Toute spécialité pharmaceutique
doit faire l’objet d’une demande d’Autorisation
de Mise sur le Marché auprès de l’Afssaps
ou de l’Agence européenne du médicament
avant sa commercialisation.
3. Le développement d’une molécule
est soumis à un encadrement juridique strict
et passe par la réalisation de phases précliniques
