NNT/NL : 2020AIXM0001/001ED000

THÈSE DE DOCTORAT
Soutenue à Aix-Marseille Université
le 14 mars 2022 par

Alexis DESPALLE

Développement de nouveaux outils et

de nouvelles approches synthétiques pour le contrôle
des chiralités centrale, axiale et hélicoïdale.

Discipline Composition du jury

Sciences Chimiques
Dr. Xavier GUINCHARD Rapporteur
Spécialité Directeur de recherche CNRS à ICSN
Chimie organique
Dr. Armen PANOSSIAN Rapporteur
Chargé de recherche à Université de Strasbourg, LIMA
École doctorale
ED 250
Dr. Julie BROGGI Examinatrice
SCIENCES CHIMIQUES
Maîtresse de conférence à Aix-Marseille Université, ICR
DE MARSEILLE

Laboratoire Pr. Jean-Marc CAMPAGNE Président du jury

Aix-Marseille Université Professeur des universités à ENSCM, ICGM
iSm2 - UMR 7313
Equipe STeRéO Dr. Damien BONNE Directeur de thèse
Maître de conférence à Aix-Marseille Université, iSm2

Pr. Jean RODRIGUEZ Co-directeur de thèse

Professeur des universités à Aix-Marseille Université, iSm2
 Je soussigné, Alexis Despalle, déclare par la présente que le travail présenté dans ce
manuscrit est mon propre travail, réalisé sous la direction scientifique de [Prénom
Nom], dans le respect des principes d’honnêteté, d’intégrité et de responsabilité
inhérents à la mission de recherche. Les travaux de recherche et la rédaction de ce
manuscrit ont été réalisés dans le respect à la fois de la charte nationale de déontologie
des métiers de la recherche et de la charte d’Aix-Marseille Université relative à la lutte
contre le plagiat.
Ce travail n’a pas été précédemment soumis en France ou à l’étranger dans une
version identique ou similaire à un organisme examinateur.

Fait à Marseille le 28/01/2022

Cette œuvre est mise à disposition selon les termes de la Licence Creative Commons
Attribution - Pas d’Utilisation Commerciale - Pas de Modification 4.0 International.

2
Liste de publications et participation aux
conférences

Liste des publications réalisées dans le cadre du projet de thèse :

1. Review : Enantioselective Synthesis of Molecules with Multiple Stereogenic Elements, manuscrit en
préparation
2. Synthesis and Organocatalytic activity of New P-Stereogenic Brønsted Acids, manuscrit en préparation
3. Expeditious Synthesis of Dihetero[4]helicenoids, manuscrit en préparation

Participation aux conférences et écoles d’été au cours de la période de

thèse :
1. 26ème Journée de la Chimie 2019 à Nice
2. Les Journées de la Chimie Organique (JCO) 2019 à Palaiseau
3. 58e édition de la Semaine d’Etudes en Chimie Organique (SECO58) à Bussang, avec une communication
orale

3
Résumé

La chiralité est omniprésente dans le domaine du vivant et possède rôle primordial dans l’activité biologique
de nombreuses susbstances, y-compris les médicaments. A cause de tristes exemples, les chimistes et les
biologistes ont appris que l’énantiomère d’une molécule aux propriétés thérapeutiques peut provoquer des
effets néfastes voire graves. Ainsi, le développement de nouveaux outils et de nouvelles méthodes pour le
contrôle de la chiralité en général revêt une importance capitale.
Depuis les travaux pionniers d’Akiyama et Terada en 2004 sur l’utilisation d’organocatalyseurs acides
phosphoriques chiraux, de nombreux efforts ont été déployés pour le développement de catalyseurs C2-
symétriques à chiralité axiale. Bien qu’efficaces dans de nombreuses transformations, le développement
industriel de cette famille de catalyseurs est entravé par un accès synthétique fastidieux et multi-étapes. Dans
ce contexte, un nouveau design de catalyseurs acides de Brønsted P- stéréogènes facilement accessibles,
modulables et configurationnellement stables a été proposé. La synthèse de huit catalyseurs acides thio-
phosphiniques et d’un acide thiophosphonique P-stéréogènes originaux a été réalisée avec des séquences
diastéréosélectives à partir de substrats chiraux commercialement disponibles et bon marché. Ces cataly-
seurs ont ensuite été évalués dans une réaction de Pictet-Spengler énantiosélective et ont montré des résultats
préliminaires encourageants.
Longtemps délaissés à cause de leur stéréochimie dynamique, les composés atropisomères connaissent
depuis quelques années un intérêt grandissant depuis les travaux de Noyori (Prix Nobel de Chimie en 2001)
sur l’hydrogénation énantiosélective à l’aide d’un ligand atropisomère chiral. Par la suite, de très nombreux
composés présentant de l’atropisomérie ont été utilisés dans différents domaines, impliquant le besoin de
développer de nouvelles méthodes atroposélectives de construction d’axes stéréogènes. Nous avons d’abord
tenté de développer une nouvelle réaction d’arylation organocatalysée énantiosélective afin d’obtenir des
nouveaux atropisomères coumarine-aryle. Malgré des résultats préliminaires prometteurs, les différentes
tentatives d’optimisation n’ont pas permis de résoudre les problèmes de chimio- et énantiosélectivités.
Dans un second temps, nous avons souhaité développer une méthode de synthèse stéréosélective de furanes
possédant deux axes atropisomères par conversion de chiralité. Ainsi, nous avons d’abord réalisé la synthèse
énantiosélective de dihydrofuranes par hétéroannulation. Des résultats très encourageants ont été obtenus

4
avec deux types de nucléophiles arylacétyles par activation avec des organocatalyseurs bifonctionnels ou
avec un complexe catalytique de Ni(II) et de diamine chirale.
Au fil des années, des molécules [n]hélicéniques de structures variées ont été utilisés dans des applications
diverses, notamment en catalyse énantiosélective, en chimie des matériaux ou même en biologie. En
particulier, la synthèse de (hétéro)[4]hélicènes configurationnellement stables constitue un défi synthétique
dans la mesure où ces molécules racémisent rapidement à température ambiante. Deux hétéro[4]hélicènes
encombrés sur les positions ortho ont été obtenus en deux étapes incluant une hydroarylation intramoléculaire
d’alcynes catalysée à l’or. Une valeur de barrière d’énantiomérisation a été mesurée expérimentalement à
37,2 kcal/mol indiquant la forte stabilité configurationnelle de ces structures. Nous avons également tenté
la synthèse de composés [4]hélicéniques par double réaction de Friedel-Crafts organocatalysée par un acide
de Brønsted. Cependant, les produits souhaités n’ont jamais pu être isolés.

5
Abstract

Chirality is omnipresent in living nature and play an essential part in the biological activity of numerous
substances, including drugs. Due to some example, chemists and biologists learned that the enantiomer of a
molecule with therapeutics properties can induce severe complications. Thus, the development of new tools
and approaches for the control of chirality appears to be essential.
Since the pioneering work of Akiyama and Terada in 2004 on the use of chiral phosphoric acid as
organocatalysts, a huge amount of efforts has been devoted to the development of C2-axially chiral catalysts.
Despite being successful in many transformations, the potential industrial development of this family of
catalysts is hampered by a tedious multisteps synthetic access. In this context, a new design of easily
accessible, tunable and configurationally stable P-stereogenic Brønsted acids catalysts has been proposed.
The synthesis of original eight thiophosphinic acid catalysts and one thiophosphonic acid catalyst was
achieved with diastereoselective routes starting from cheap and commercially available chiral substrates.
As a preliminary experiment, these catalysts were engaged in an enantioselctive Pictet-Spengler reaction
showing very encouraging results.
Left aside due to their dynamic stereochemistry, atropisomeric compounds have received a growing
interest since the work of Noyori (2001 Nobel Prize in Chemistry) on the enantioselective catalytic hydro-
genation with a chiral atropisomeric ligand. Subsequently, numerous compounds displaying atropisomerism
were used for different applications, implying the need of new enantioselective methods for the construction
of atropisomeric axis. First, we tried to develop a new organocatalyzed enantioselective arylation reaction
to obtain new coumarin-aryl atropisomers. Despite promising first results, the different attempts of optimi-
sation or subtrates modification did not allow us to solve the regio- and enantioselectivity issues. Then, we
aimed at developing a new method for the stereoselective synthesis of furans displaying two atropisomeric
axis by chirality conversion strategy. We first performed the enantioselective synthesis of dihydrofurans by a
heteroannulation. Very promising results were obtained with two types of arylacetyl nucleophiles activated
by a bifonctionnal organocatalyst or by a catalytic complex of Ni(II) and chiral diamine.
During the last decades, different [n]helicenic structures were used in many applications, including
enantioselective catalysis, materials chemistry or even biology. In particular, the synthesis of configura-

6
tionnally stable (hetero)[4]helicenes constitutes a synthetic challenge since these molecules rapidly racemize
at room temperature. Two hetero[4]helicenes sterically congestionned in ortho positions were obtained in
two steps including a Au-promoted alkynes intramolecular hydroarylation. A value of 37.2 kcal/mol for the
enantiomerisation barrier was determined experimentally, indicating the strong configurationnal stability
of these structures. We also tried to synthesize [4]helicenic compounds by Brønsted acid organocatalized
double Friedel-Crafts reaction. However, the desired products could not be isolated.

7
Sommaire

Affidavit 2

Liste de publications et participation aux conférences 3

Résumé 4

Abstract 6

Sommaire 12

Abréviations 13

1 Conception, synthèse et application d’organocatalyseurs P-stéréogènes originaux 18

1.1 Les acides phosphoriques chiraux en organocatalyse . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 18
1.1.1 Présentation générale des acides phosphoriques chiraux . . . . . . . . . . . . . . . 18
1.1.1.1 Un premier design d’acides de Brønsted chiraux . . . . . . . . . . . . . 18
1.1.1.2 Utilisation en tant qu’organocatalyseurs acides de Brønsted . . . . . . . 19
1.1.2 Mécanismes d’activation des acides phosphoriques chiraux . . . . . . . . . . . . . 21
1.1.2.1 Activation par paire d’ions ou par liaisons hydrogène ? . . . . . . . . . . 21
1.1.2.2 Activation bifonctionnelle . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 22
1.1.2.3 Activation duale . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23
1.1.2.4 Mono-activation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23
1.1.3 Facteurs stéréodéterminants des acides phosphoriques chiraux . . . . . . . . . . . 24
1.1.3.1 Importance de l’environnement stérique . . . . . . . . . . . . . . . . . 24
1.1.3.2 Importance de l’acidité des catalyseurs . . . . . . . . . . . . . . . . . . 26
1.1.3.3 Importance des interactions non covalentes . . . . . . . . . . . . . . . . 29
1.1.4 Synthèses d’acides phosphoriques chiraux et stratégies de modulation . . . . . . . 29
1.1.4.1 Synthèse des acides phosphoriques chiraux basés sur le BINOL . . . . . 30

8
 1.1.4.2 Modulation de l’acidité des catalyseurs . . . . . . . . . . . . . . . . . . 31
1.1.4.3 Modulation de la copule chirale . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 31
1.1.4.4 Conclusions sur les stratégies de modulations actuelles et problématique 34
1.2 Changement de paradigme : vers un design original de catalyseurs acides de Brønsted . . . 35
1.2.1 Projet P-ChiroCat : modèle original de catalyseurs P-stéréogènes . . . . . . . . . 35
1.2.2 Stabilité configurationnelle des catalyseurs P-stéréogènes . . . . . . . . . . . . . . 36
1.3 Etat de l’art : utilisations d’organocatalyseurs P-stéréogènes . . . . . . . . . . . . . . . . 39
1.3.1 Différents types d’organocatalyseurs acides de Brønsted
P-stéréogènes et leur utilisation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 39
1.3.1.1 Organocatalyseurs dérivés de sels de phosphoniums P-spiranniques . . . 40
1.3.1.2 Acides thiophosphoniques et thiophosphiniques P-stéréogènes . . . . . 41
1.3.1.3 Catalyseurs dérivés de phosphinamides P-stéréogènes . . . . . . . . . . 44
1.3.2 Utilisation d’organocatalyseurs P-stéréogènes aux propriétés basiques . . . . . . . 47
1.4 Synthèse d’organocatalyseurs acides de Brønsted P-stéréogènes . . . . . . . . . . . . . . . 48
1.4.1 Dédoublement d’acides thiophosphiniques racémiques . . . . . . . . . . . . . . . 48
1.4.2 Hydrolyse de thiophosphoesters P-stéréogènes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 50
1.4.2.1 Hydrolyse de O-thiophosphoesters . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 51
1.4.2.2 Hydrolyse de S-thiophosphoesters . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 51
1.4.3 Désymétrisation de phosphinamides prochiraux . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 52
1.4.4 Synthèse et conversion d’oxydes de phosphines secondaires (OPS) ou de phosphi-
namides primaires P-stéréogènes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 54
1.4.4.1 Conversion d’oxydes de phosphine secondaires (OPS) en catalyseurs
acides thiophosphiniques et phosphinamides . . . . . . . . . . . . . . . 54
1.4.4.2 Dédoublements d’oxydes de phosphine secondaires . . . . . . . . . . . 56
1.4.4.3 Synthèse stéréospécifique d’OPS P-stéréogènes . . . . . . . . . . . . . 58
1.4.4.4 Résultats : synthèse d’acides thiophosphiniques P-stéréogènes . . . . . 62
1.4.5 Synthèse par transfert de chiralité axiale à centrale . . . . . . . . . . . . . . . . . 66
1.4.5.1 Synthèse d’acides de Brønsted P-chiraux par transfert de chiralité . . . . 66
1.4.5.2 Résultats : synthèse de catalyseurs acides thiophosphoniques P-stéréogènes 68
1.5 Application des organocatalyseurs P-stéréogènes acides de Brønsted originaux . . . . . . . 70
1.5.1 Réduction énantiosélective de quinoline par hydrogénation par transfert . . . . . . 70
1.5.2 Réaction énantiosélective de Pictet-Spengler . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 71
1.6 Conclusion générale . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 77

9
2 Synthèse organocatalysée énantiosélective d’atropisomères 79
2.1 Introduction : chiralité axiale et atropisomères . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 79
2.1.1 Définition de la chiralité axiale et de l’atropisomérie . . . . . . . . . . . . . . . . 79
2.1.2 Applications et catégories des atropisomères . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 81
2.1.3 Enantiomérisation et barrière rotationnelle des atropisomères . . . . . . . . . . . . 84
2.1.3.1 Stabilité configurationnelle et énantiomérisation . . . . . . . . . . . . . 84
2.1.3.2 Influence des substituants ortho . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 84
2.1.3.3 Autres paramètres . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 86
2.2 Stratégie de synthèse d’atropisomères en organocatalyse . . . . . . . . . . . . . . . . . . 88
2.2.1 Construction de l’axe stéréogène par arylation C–H organocatalysée . . . . . . . . 89
2.2.2 Construction de l’axe stéréogène par formation de cycle organocatalysée . . . . . . 90
2.2.2.1 Formation directe par cyclisation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 90
2.2.2.2 Formation séquentielle par cyclisation puis conversion de chiralité . . . 91
2.2.3 Fonctionnalisation organocatalysée atroposélective de biaryles . . . . . . . . . . . 92
2.2.3.1 Désymétrisation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 92
2.2.3.2 Dédoublement cinétique dynamique . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 93
2.3 Synthèse atroposélective de coumarines par voie organocatalytique . . . . . . . . . . . . . 94
2.3.1 Description du projet . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 94
2.3.2 Etat de l’art : synthèses atroposélectives organocatalysées par arylation . . . . . . 95
2.3.2.1 Utilisation de dérivés type azonaphtalène . . . . . . . . . . . . . . . . . 95
2.3.2.2 Utilisation de dérivés type benzoquinone . . . . . . . . . . . . . . . . . 99
2.3.2.3 Utilisation d’autres dérivés électrophiles . . . . . . . . . . . . . . . . . 101
2.3.3 Résultats : synthèse d’atropoisomères de coumarines par arylation . . . . . . . . . 102
2.3.3.1 Arylation avec le 2-naphtol . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 102
2.3.3.2 Modification du nucléophile . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 106
2.3.3.3 Modification de l’électrophile . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 110
2.3.4 Conclusion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 112
2.4 Synthèse énantiosélectives de furanes atropisomères . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 113
2.4.1 Présentation du projet . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 113
2.4.2 Etat de l’art : synthèses organocatalytiques atroposélectives par conversion de chiralité114
2.4.2.1 Synthèses d’atropisomères (hétéro)biaryles . . . . . . . . . . . . . . . . 114
2.4.2.2 Synthèses d’atropisomères hétérobiaryles multi-axes . . . . . . . . . . . 118
2.4.3 Synthèse de nitrodihydrofuranes par voie organocatalytique . . . . . . . . . . . . 120

10
 2.4.3.1 Etat de l’art : additions organocatalysées d’arylcétones activées sur des
nitroalcènes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 121
2.4.3.2 Résultats : Synthèse organocatalysée de nitrodihydrofuranes à partir
d’arylcétones activées . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 124
2.4.3.3 Discussion et conclusion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 130
2.4.4 Synthèse de nitrodihydrofuranes par voie métallocatalytique . . . . . . . . . . . . 131
2.4.4.1 Réactivité des acyl-C-imidazoles vis-à-vis de nitroalcènes . . . . . . . . 131
2.4.4.2 Résultats : synthèse de nitrodihydrofuranes à partir d’acyl-C-imidazoles 133
2.5 Conclusion générale . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 144

3 Synthèse énantiosélective d’hétéro[4]hélicènes 148

3.1 Généralités sur les hélicènes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 148
3.1.1 Introduction : origine de l’hélicité . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 148
3.1.2 Applications des [n]hélicènes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 150
3.1.3 Chiralité des hélicènes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 152
3.1.3.1 Chiralité hélicoïdale : mécanisme d’énantiomérisation . . . . . . . . . . 152
3.1.3.2 Facteurs structuraux et barrière d’énantiomérisation . . . . . . . . . . . 154
3.2 Synthèse de [4]hélicènes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 157
3.2.1 Synthèses non catalytiques de [4]hélicènes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 157
3.2.2 Synthèses énantiosélectives de [4]hélicènes par voie métallocatalytique . . . . . . 159
3.2.2.1 Introduction : ensemble des synthèses métallocatalysées de [n]hélicènes 159
3.2.2.2 Synthèses de [4]hélicènes par cycloisomérisation et hydroarylation d’alcynes161
3.2.2.3 Projet de synthèse d’hétéro[4]hélicènes par voie métallocatalysée . . . . 164
3.2.2.4 Résultats : synthèse d’hétéro[4]hélicènes par voie métallocatalysée . . . 165
3.2.3 Synthèse énantiosélective de [4]hélicènes par voie organocatalytique . . . . . . . . 168
3.2.3.1 Etat de l’art : synthèse de [n]hélicènes par organocatalyse . . . . . . . . 168
3.2.3.2 Projet de synthèse organocatalysée d’hétéro[4]hélicènes . . . . . . . . . 171
3.2.3.3 Résultats : Synthèse d’hétéro[4]hélicènes par voie organocatalysée . . . 172
3.2.4 Conclusion générale . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 182

4 Partie expérimentale 186

4.1 General informations . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 186
4.2 Chapter 1 : Synthesis and application of original P-stereogenic Brønsted acid catalysts . . 188
4.2.1 Synthesis of P-stereogenic thiophosphinic acid catalysts . . . . . . . . . . . . . . 188

11
 4.2.2 Synthesis of P-stereogenic thiophosphonic acid catalysts . . . . . . . . . . . . . . 202
4.2.3 Application of P-stereogenic catalysts . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 206
4.3 Chapter 2 : Enantioselective synthesis of atropisomeric coumarines and furanes . . . . . . 210
4.3.1 Atroposelective synthesis of coumarine derivatives . . . . . . . . . . . . . . . . . 210
4.3.2 Organocatalyzed enantioselective synthesis of nitrodihydrofuranes . . . . . . . . . 220
4.3.3 Nickel-catalyzed enantioselective synthesis of nitrodihydrofuranes . . . . . . . . . 235
4.4 Chapter 3 : Synthesis of configurationnally stable hetero[4]helicenic derivatives . . . . . . 249
4.4.1 Gold-catalyzed synthesis of hetero[4]helicenic derivatives . . . . . . . . . . . . . 249
4.4.2 Organocatalyzed synthesis of hetero[4]helicenic derivatives . . . . . . . . . . . . 253

12
Abréviations

(DHQD)2 PHAL diéther de 1,4-phthalazinediyl- DCC dicyclohexylcarbodiimide.

hydroquinidine. DDQ 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone.
N-Me-Im N-méthylimidazole. DFT Density Functional Theory ou théorie de la
m-CPBA acide meta-chloroperbenzoïque. fonctionnelle de la densité.
1-Np 1-naphthyle. DIAD azodicarboxylate de di-iso-propyle.
4-DMAP 4-diméthylaminopyrdine. DIPEA N,N-diisopropyléthylamine.
DME diméthoxyéthane.
ADN acide désoxyribonucléique.
DMF diméthylformamide.
APTS acide para-toluènesulfonique.
DMP périodinane de Dess-Martin.
Ar aryle.
DMSO diméthylsulfoxyde.
BDPP 2,4-bis(diphénylphosphino)pentane. DTBA acide 2,3-dibenzoyltartarique.
BINAP 2,2’-bis(diphénylphosphino)-1,1’-binaphtyle.
ee excès énantiomérique.
BINOL 1,1’-bi-2-naphtol.
EWG electron withdrawing group ou groupement
Boc tert-butoxycarbonyle.
électroattracteur.
BOx ligand bisoxazoline.

CCM chromatographie sur couche mince. HPLC high performance liquid chromatography ou

CD dichroïsme circulaire. chromatographie en phase liquide à haute

CIP Cahn-Ingold-Prélog. performance.

cp conversion percentage ou pourcentage de conver-

IUPAC International Union of Pure and Applied
sion.
Chemistry ou Union internationale de chimie
CPME méthoxycyclopentane.
pure et appliquée.

DABCO 1,4-diazabicyclo[2.2.2]octane.
LiHMDS bis(triméthylsilyl)amidure de lithium.
DABN 2,2’-diamino-1,1’-binaphthalene.
LUMO lowest unoccupied molecular orbital ou or-
dba dibenzylidèneacétone.
bitale moléculaire la plus basse vacante.
DBAD azodicarboxylate de di-tert-butyle.
DBU 1,8-diazabicyclo[5.4.0]undéc-7-ène. MeCN acétonitrile.

13
Men menthyl. S𝑁 2@P Substitution nucléophile d’ordre 2 sur un
Mes mésityle. atome de phosphore.
MOM méthoxyméthyle. S𝑁 Ar substitution nucléophile aromatique.
MS molecular sieves ou tamis moléculaire. SPINOL 2,2’,3,3’-tétrahydro-1,1’-spirobi[indène]-
MTBE méthyl tert-butyl éther. 7,7’-diol.
SPOs secondary phosphine oxides ou oxydes de
NBS N-bromo succinimide.
phosphine secondaires.
NHC N-heterocyclic carbene ou carbène N-
hétérocyclique. t.a. température ambiante.

NIS N-iodo succinimide. TADDOL 2,2-diméthyl-𝛼,𝛼,𝛼’,𝛼’-tétraphényldioxolane-

NMP N-méthylpyrrolidone. 4,5-diméthanol.

NOBIN 2-amino-2’-hydroxy-1,1’-binaphthalene. TBHP hydropéroxyde de tert-butyle.

TEA triéthylamine.
Np naphtalènyle.
TFA acide trifluoroacétique.
OLED diode électroluminescente organique. THF tétrahydrofurane.
OPS oxyde de phosphine secondaire. TMEDA N,N,N’,N’-tétraméthyléthylènediamine.
Tmob 2,4,6-triméthoxybenzyle.
PA acide phosphorique.
TMS triméthylsilyle.
PE petroleum ether.
Tr trityle.
pKa potentiel d’acidité.
PPA acide polyphosphorique. UV ultraviolet.

VAPOL 2,2’-diphényl-(4-biphénanthrol).
rd ratio diastéréomérique.
VCD dichroïsme circulaire vibrationnel.
RMN résonance magnétique nucléaire.
VQM micro-ondes.
S𝑁 1 substitution nucléophile d’ordre 1. VQM vinylidène de méthylure d’ortho-quinone.

14
Introduction générale

Dans notre société actuelle, la chimie revêt une importance capitale avec des enjeux économiques de poids
dans de nombreux secteurs industriels en ayant permis de grandes avancées techniques. Depuis quelques
années, une réflexion sur une réforme de la pratique de la chimie s’est engagée notamment, depuis les
années 1990 avec l’émergence du principe de chimie verte. Ainsi, de nombreux travaux de recherche sont
menés pour répondre à l’un des défis majeurs du 21𝑒 siècle, l’écologie, afin de développer une pratique de
la chimie plus efficace, plus sûre et moins polluante. En particulier, le savoir-faire du chimiste organicien
est par exemple sollicité par les industries pharmaceutiques et agrochimiques pour concevoir des molécules
biologiquement actives aux structures complexes. L’enjeu actuel est ainsi d’y parvenir par le développement
de méthodes synthétiques nécessitant le moins d’étapes possibles, de façon simple et efficace tout en
répondant au maximum aux différents concepts de la chimie durable.
Par ailleurs, un intérêt grandissant pour la chiralité des molécules a également émergé au sein des
communautés académiques et industrielles. Découvert par Louis Pasteur en 1848, ce concept correspond
à une propriété de certaines molécules qui existent sous deux formes énantiomères possibles, images
symétriques non superposables l’une de l’autre dans un miroir plan. Dans le monde du vivant, la plupart
des molécules biologiques sont chirales mais n’existent que sous une seule forme énantiomère privilégiée
: c’est l’homochiralité de la Nature, dont l’origine est toujours débattue. Pour l’industrie pharmaceutique
particulièrement, cette propriété constitue une importance primordiale. En effet, si deux énantiomères
possédent des propriétés physico-chimiques identiques (à l’exception de leur pouvoir rotatoire spécifique),
leurs propriétés biologiques sont bien différentes. Comme le corps humain est contruit à partir de molécules
chirales (protéines, sucres, ...), les interactions et donc les effets biologiques seront différentes selon la
forme énantiomère d’une substance avec nos récepteurs biologiques chiraux. Des exemples dramatiques
illustrent la différence de ces propriétés, tel que le thalidomide, commercialisé sous forme racémique dans
les années 1950 et 1960, qui était un médicament analgésique largement prescrit pour les femmes enceintes.
L’énantiomère S de cette molécule possédait bien les effets thérapeutiques escomptés, l’autre énantiomère
s’est avéré être responsable de malformations fœtales.
De nos jours, avant la mise sur le marché de substances, il est obligatoire pour l’industrie pharmaceutique

15
de tester les propriétés biologiques de l’ensemble des stéréoisomères. Cependant, les méthodes de synthèse
classiques ne permettent pas de séparer les racémiques et d’accéder à l’un des énantiomères à cause de
leurs propriétés physiques identiques. C’est la raison pour laquelle plusieurs méthodes synthétiques ont
ainsi été développées pour surmonter ce problème. Ainsi, les dédoublements de racémiques ainsi que les
synthèses diastéréosélectives à partir de molécules énantiopures commerciales issues du pool chiral ont
longtemps constitué les méthodes de choix pour la synthèse de composés énantioenrichis. Depuis quelques
années, les efforts de la recherche se sont cependant davantage intéressés au développement de méthodes
énantiosélectives dans lesquelles un ou des substrats achiraux ou prochiraux sont convertis en produit chiral
énantioenrichi à l’aide d’une molécule de catalyseur chirale.
Trois grandes approches ont particulièrement été développées pour la catalyse énantiosélective : la
biocatalyse enzymatique, la métallocatalyse et l’organocatalyse.

• Dans la mesure où de nombreuses réactions stéréosélectives sont catalysées dans le corps humain
par des enzymes, la stratégie de biocatalyse a été logiquement l’une des premières a faire l’objet de
nombreux travaux de recherche afin de copier et tirer profit de l’efficacité des enzymes. Par ailleurs, les
conditions réactionnelles douces pour l’utilisation de ces catalyseurs naturels constituent également
un atout, s’inscrivant dans les principes de chimie verte. Cependant, les enzymes demeurent des
structures moléculaires complexes et peu simples à isoler, ce qui freine leur développement.

• Depuis la seconde moitié du 20𝑒 siècle, la catalyse par des métaux de transition a été très largement
investiguée avec une évolution exponentielle d’études dans la littérature. Cette chimie a en effet
fait ses preuves, notamment grâce à sa robustesse, sa polyvalence et sa grande efficacité dans de
nombreuses transformations chimiques énantiosélectives. Cependant, la métallocatalyse possède
plusieurs inconvénients, tels que la nécessité des conditions réactionnelles dures (haute température),
l’utilisation d’espèces métalliques souvent toxiques et onéreuses ou encore l’incompatibilité avec
l’humidité et l’air qui limitent très fortement les applications en industrie.

• Développée plus tardivement que les deux premières approches, l’organocatalyse connaît toutefois
un engouement récent très important, notamment grâce à plusieurs avantages intéressants tels que
l’utilisation de petites molécules organiques chirales facilement disponibles et peu coûteuses, une éco-
compatibilité et une grande efficacité. Le Prix Nobel de Chimie 2021, décerné aux lauréats Benjamin
List et David MacMillan, récompense en particulier leurs travaux sur l’organocatalyse énantiosélective
et son développement industriel.

Le contrôle de la chiralité par voie organocatalytique s’inscrit donc dans une dynamique de recherche
en plein essor. Dans cette étude, l’idée a donc été de développer de nouvelles méthodes en catalyse

16
énantiosélective.
Dans le premier chapitre, nous avons proposé une alternative aux organocatalyseurs acides phosphoriques
chiraux C2-symétriques sous la forme d’un nouveau design de catalyseurs acides de Brønsted P- stéréogènes
facilement accessibles, modulables et configurationnellement stables. Les différentes voies de synthèse pour
accéder à différents catalyseurs acides thiophosphiniques et thiophosphoniques ont été présentées ainsi que
l’application de ces nouveaux catalyseurs dans une réaction énantiosélective de Pictet-Spengler.
Dans le deuxième chapitre, nous nous sommes intéressés au développement de nouvelles méthodes de
synthèse atroposélective. Les concepts d’axes stéréogènes et d’atropisomérie ainsi que les différentes straté-
gies de synthèses organocatalysées de ce type de composés seront d’abord introduits. Dans un premier projet,
les résultats obtenus dans le développement d’une nouvelle réaction d’arylation organocatalysée atroposélec-
tive de composés coumarine-aryle seront détaillés. Dans un second projet, nous avons souhaité développer
une méthode de synthèse stéréosélective de furanes atropisomères possédant deux axes stéréogènes par
conversion de chiralité. Les résultats obtenus dans la synthèse énantiosélective de dihydrofuranes par
hétéroannélation avec deux types de nucléophiles arylacétyles par activation avec des organocatalyseurs
bifonctionnels ou avec un complexe catalytique de Ni(II) et de diamine chirale seront présentés.
Dans le troisième et dernier chapitre, nous nous sommes attaqués au défi synthétique que représente
la synthèse d’(hétéro)[4]hélicènes configurationnellement stables qui sont des molécules qui racémisent
rapidement à température ambiante. Nous présenterons d’abord les résultats préliminaires de la synthèse
expéditive de deux hétéro[4]hélicènes obtenus avec une forte stabilité configurationnelle et en seulement
deux étapes incluant une hydroarylation intramoléculaire d’alcynes catalysée à l’or. Les tentatives de
synthèse composés [4]hélicéniques par voie organocatalytique seront également détaillées.

17
Chapitre 1

Conception, synthèse et application

d’organocatalyseurs P-stéréogènes originaux

1.1 Les acides phosphoriques chiraux en organocatalyse

1.1.1 Présentation générale des acides phosphoriques chiraux

1.1.1.1 Un premier design d’acides de Brønsted chiraux

Bien avant l’utilisation actuelle et désormais répandue des acides phosphoriques C2-symétriques, Sir Corn-
forth avait cherché le premier à la fin des années 80 à concevoir des organocatalyseurs acides de Brønsted
en souhaitant imiter la "précision stéréochimique avec laquelle les enzymes manipulent leur substrat". Dans
le but de procéder à des synthèses énantiosélectives, il avait alors proposé un design totalement original
d’acides phosphiniques chiraux1 1 dont certaines propriétés structurales pourront rappeller les catalyseurs
acides phosphoriques dérivés du BINOL 2 largement employés de nos jours (Figure 1).
1Cornforth, J. Proc. R. Soc. Lond. B. 1978, 203, 101–117.

18
 Poche chirale définie
par deux groupements aryles

X R' R
Y
* Fonction basique R
O de Lewis O O
P P *
OH Fonction acide O
HO
de Bronsted modérée
Y *
R'
X R
R
1 2
Squelette cyclique
rigide

Figure 1 – Design original de catalyseurs acides phosphiniques chiraux de Cornforth comparés aux acides phosphoriques
chiraux

Dans ce cas, le squelette dibenzophosphole a été choisi en tant que système cyclique fortement rigide
avec une poche chirale formée par deux groupes aryles bloqués par atropisomérie qui permet d’accueillir
le substrat activé en interaction avec la fonction acide. Bien que montrant une excellente réactivité dans
la réaction d’hydratation stéréospécifique d’alcènes,2 des résultats sur l’énantiosélectivité n’ont cependant
jamais été publiés. Les idées originelles derrière le design de Cornforth étaient pionnières dans ce domaine
d’organocatalyse et montrent la difficulté de proposer des nouveaux design d’organocatalyseurs.

1.1.1.2 Utilisation en tant qu’organocatalyseurs acides de Brønsted

Les acides phosphoriques chiraux basés sur le BINOL ont tout d’abord été utilisés pour le dédoublement
d’amines chirales avec une excellente efficacité dans plusieurs exemples décrits par les groupes de Fouquey,3
Ihmof4 et Wilen.5 L’usage des catalyseurs acides phosphoriques basés sur des BINOLs substitués est en
réalité récent depuis 2004 avec les travaux des groupes d’Akiyama6 puis de Terada7 qui ont utilisé pour la
première fois ces espèces en tant qu’organocatalyseurs acide de Brønsted dans des réactions de Mannich
énantiosélectives. L’addition de deux différents types de nucléophiles, des acétals mixtes de cétènes 3 ou
l’acétylacétone 4 respectivement sur les imines 5 et 6, ont été rapportées avec des très bons rendements et
des sélectivités excellentes dans les deux cas (Figure 2 et Figure 3).
2Cornforth, J. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1996, 2889–2893.
3Jacques, J.; Fouquey, C.; Viterbo, R. Tetrahedron Letters 1971, 12, 4617–4620.
4Arnold, W.; Daly, J. J.; Imhof, R.; Kyburz, E. Tetrahedron Letters 1983, 24, 343–346.
5Wilen, S. H.; Qi, J. Z.; Williard, P. G. J. Org. Chem. 1991, 56, 485–487.
6Akiyama, T.; Itoh, J.; Yokota, K.; Fuchibe, K. Angew. Chem. Int. Ed. 2004, 43, 1566–1568.
7Uraguchi, D.; Terada, M. J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 5356–5357.

19
 Cat* (10 mol%)
OTMS
NO2
H HO
OR3
HO
R2
HN
N
3 O O
CO2R3 P
R1
R1 H toluène, -78 °C O OH
R3
24 h
5 7
15 exemples
NO2
65 -100% Cat* = 8
86:14 to 100:0 syn/anti
81 - 96% ee

Figure 2 – Premier exemple d’Akiyama d’une réaction de Mannich énantiosélective catalysée par un acide phosphorique
chiral

Cat* (2 mol%)
2-Naph
O O
(1,1 éq.) Boc
HN
Boc
N 4 O O
R O
P
R H CH2Cl2, t.a. O OH
O
6 1h 9
6 exemples
93 - 99% 2-Naph
Cat* = 10
90 - 98% ee

Figure 3 – Premier exemple de Terada d’une réaction de Mannich énantiosélective catalysée par un acide phosphorique
chiral

En première approche, ces deux groupes ont en effet envisagé ce design de catalyseurs comme idéal
dans l’organocatalyse énantiosélective par un acide de Brønsted pour les raisons suivantes (Figure 1) :8

• le squelette BINOL forme un système cyclique rigide avec des substituants encombrants et modulables
en positions 3 et 3’ qui fournissent un environnement bien défini pour l’induction chirale.

• le catalyseur possède une fonction acide de Brønsted avec la liaison O–H et un site basique de Lewis
avec la liaison P=O, ce qui lui permet de fonctionner en tant que catalyseur bifonctionnel permettant
plusieurs interactions dans l’état de transition.

Dans les parties suivantes, ces facteurs et leur rôle dans la stéréoinduction seront davantage détaillés.
Après l’émergence de ces travaux, les acides phosphoriques sont devenus de plus en plus populaires
avec de nombreuses transformations variées rapportées en version énantiosélective, telles ques des réactions
de Friedel-Crafts, de Mannich, d’hydrogénation par transfert, de cycloadditions et bien d’autres encore.9 − 10
8Mori, K.; Akiyama, T. In Comprehensive Enantioselective Organocatalysis; John Wiley & Sons, Ltd: 2013, pp 289–314.
9Parmar, D.; Sugiono, E.; Raja, S.; Rueping, M. Chem. Rev. 2014, 114, 9047–9153.
10Li, X.; Song, Q. Chinese Chemical Letters 2018, 29, 1181–1192.

20
Ces dernières années, certaines réactions plus spécifiques catalysées par ces espèces ont même fait l’objet
de revues comme par exemple les réactions multicomposants,11− 12, de désaromatisations,13 de substitutions
nucléophiles S𝑁 1,14 de cycloadditions15 ou encore pour la synthèse d’espèces atropisomères.16 Par ailleurs,
l’utilisation de ces espèces a également été étendue à la photocatalyse17 ainsi qu’en combinaison avec des
catalyseurs métalliques.18− 19

1.1.2 Mécanismes d’activation des acides phosphoriques chiraux

Au fil de ces dernières années, les acides phosphoriques chiraux C2-symétriques ont donc montré une
importante efficacité en particulier du point de vue du contrôle de l’énantiosélectivité. Cependant la
compréhension des modes d’activations et des origines de la sélectivité par ces catalyseurs dans certaines
réactions demeure toujours un défi.

1.1.2.1 Activation par paire d’ions ou par liaisons hydrogène ?

L’activation par les acides de Brønsted a lieu grâce à la capacité du catalyseur d’abaisser le niveau d’énergie
de l’orbitale frontière la plus basse vacante (LUMO) de l’électrophile soit par protonation soit par liaison
hydrogène avec à la fonction O–H acide. Bien que les premiers modèles décrivent une activation par
protonation puis formation d’une paire d’ions, une étude de Rueping et Gschwind a montré que la réalité est
en fait plus complexe.20 Dans le mélange entre une imine et l’acide diphénylphosphorique, différentes espèces
ont pu être identifiées par spectroscopie RMN 1 H et 15 N à différentes températures grâce à l’observation
des signaux qui correspondent au proton acide et à l’atome d’azote de l’imine. Celles-ci correspondent au
complexe entre l’acide et l’imine liés par une liaison hydrogène 11, à la paire d’ions associés 12 ainsi qu’à
la paire d’ions complètement dissociés 13 (Figure 4).
11Wu, X.; Gong, L.-Z. In Multicomponent Reactions in Organic Synthesis; John Wiley & Sons, Ltd: 2014, pp 439–470.
12Zhang, J.; Yu, P.; Li, S.-Y.; Sun, H.; Xiang, S.-H.; Wang, J. (; Houk, K. N.; Tan, B. Science 2018, 361, eaas8707.
13Xia, Z.-L.; Xu-Xu, Q.-F.; Zheng, C.; You, S.-L. Chem. Soc. Rev. 2020, 49, 286–300.
14Gualandi, A.; Rodeghiero, G.; Cozzi, P. G. Asian J. Org. Chem. 2018, 7, 1957–1981.
15Varlet, T.; Masson, G. 2021, 57, 4089–4105.
16Da, B.-C.; Xiang, S.-H.; Li, S.; Tan, B. Chin. J. Chem. 2021, 39, 1787–1796.
17Li, S.; Xiang, S.-H.; Tan, B. 2020, 38, 213–214.
18Fang, G.-C.; Cheng, Y.-F.; Yu, Z.-L.; Li, Z.-L.; Liu, X.-Y. Top Curr Chem (Z) 2019, 377, 23.
19Tran, V. T.; Nimmagadda, S. K.; Liu, M.; Engle, K. M. Org. Biomol. Chem. 2020, 18, 618–637.
20Fleischmann, M.; Drettwan, D.; Sugiono, E.; Rueping, M.; Gschwind, R. M. Angew. Chem. Int. Ed. 2011, 50, 6364–6369.

21
 O
O O PhO
PhO PhO P
P P PhO O
PhO O PhO O
H H
15
R3 15
R3 R3
N N H15N

R1 R2 R1 R2 R1 R2

11 12 13

Figure 4 – Espèces observées dans un mélange entre un acide de Brønsted et une imine

La preuve de la formation de complexes par liaisons hydrogène en plus de paires d’ions entre les
2 composés permet de montrer que ces deux modèles d’activation en catalyse acide de Brønsted sont
possibles voire même qu’ils peuvent coexister en étant tous les deux impliqués tour à tour au cours d’une
même réaction. Les conclusions de cette étude ont par ailleurs mis en lumière les facteurs qui influent sur
la proportion de paires d’ions et de liaisons hydrogène :

• plus le solvant sera polaire et plus la température sera basse, plus la proportion de paires d’ions
augmentera dans la mesure où l’espèce ionique sera davantage stabilisée;

• plus le pKa du catalyseur sera faible et plus les substituants de l’imine seront électrodonneurs, plus la
proportions de paire d’ions augmentera également car la réaction de transfert de proton sera davantage
favorisée.

Les paramètres étant nombreux, il est donc assez difficile de prévoir la nature des états de transition, paires
d’ions ou complexe de liaisons hydrogènes, sans mener plus d’investigations mécanistiques.

1.1.2.2 Activation bifonctionnelle

Les catalyseurs acides phosphoriques sont bifonctionnels grâce aux groupements O–H et P=O respectivement
acide de Brønsted et base de Lewis. Si la fonction acide permet d’activer le substrat électrophile, la
fonction basique permet quant à elle d’offrir une deuxième interaction en formant une liaison hydrogène
supplémentaire avec le nucléophile si celui-ci possède un proton suffisamment acide. Il s’agit alors d’un
mode d’activation bifonctionnel qui est par exemple le modèle d’activation dans la réaction de Mannich
énantiosélective de Terada (voir 1.1.1.2, 20) dans laquelle le catalyseur forme deux liaisons hydrogène avec
le doublet non liant de l’imine éléctrophile et avec l’énol de l’acétylacétone (Figure 5).

22
 *
O O O
O H
P Nu P
* O
O O O
E H
H H
O O
R N
2 contacts entre le catalyseur Boc
et les 2 subtrats

Figure 5 – Mode d’activation bifonctionnelle : exemple d’un état de transition

C’est le modèle d’activation qui est le plus souvent plébiscité dans une grande majorité de réactions
énantiosélectives car celui-ci permet d’expliquer assez simplement en première instance la sélectivité ob-
servée.21 − 22

1.1.2.3 Activation duale

Dans certains cas, d’autres modes d’activation sont également possibles en fonction de la structure des
espèces électrophiles et nucléophiles mises en jeu. Par exemple, le catalyseur peut former deux interactions
avec l’électrophile uniquement si ce dernier possède plusieurs sites donneurs ou accepteurs de liaisons
hydrogène. Par exemple, dans la réaction de Mannich énantiosélective d’Akiyama présentée précédemment
(voir 1.1.1.2, 19), le catalyseur forme deux liaisons hydrogènes avec le doublet non liant de l’atome d’azote
et le phénol de l’imine électrophile (Figure 6).

O O O
* P
O O
O O H N
* P O O H Y
O O * P R1 H
H O O
R H X
X OTMS
Y R R' H
R' OR3
2
R
2 contacts entre l'électrophile et le catalyseur

Figure 6 – Mode d’activation duale : exemple d’un état de transition

1.1.2.4 Mono-activation

De plus, même si généralement l’activation par les acides phosphoriques chiraux implique deux points de
contact grâce à leur bifonctionnalité, il existe dans la littérature de nombreux exemples de réactions avec des
états de transition avec un seul point de coordination entre le substrat et la fonction O–H acide du catalyseur.
Dans ce type de cas, l’interaction avec la fonction P=O est absente dans l’état de transition majoritaire car
21Simón, L.; Goodman, J. M. J. Org. Chem. 2011, 76, 1775–1788.
22Grayson, M. N. J. Org. Chem. 2021, 86, 13631–13635.

23
la formation de cette deuxième liaison hydrogène avec le substrat éléctrophile n’est pas ou peu établie. La
géométrie qu’elle impose ne permet donc pas de suffisamment stabiliser ou de minimiser la gêne stérique
par rapport à d’autres interactions non covalentes de nature différente qui seront alors les plus stabilisantes.
Par exemple, dans une réaction de Povarov énantiosélective du groupe de F. Rodríguez,23 le catalyseur ne
forme qu’une seule liaison hydrogène avec l’imine électrophile et la bonne énantiosélectivité observée est
alors due aux interactions d’empilement 𝜋 plus favorables (Figure 7).

MeO
O O
O P *
O
P O O
* H
O O R'' N
H X
O
R R'

1 seul contact entre l'électrophile Cl

et le catalyseur

Figure 7 – Mode de mono-activation : exemple d’un état de transition

1.1.3 Facteurs stéréodéterminants des acides phosphoriques chiraux

Comme décrit précédemment, de nombreuses réactions différentes catalysées par les acides phosphoriques
chiraux ont été rapportées avec une très grande diversité de conditions expérimentales et des structures
de catalyseurs utilisés uniques pour chaque système. La sélection du catalyseur adéquat demeure en
effet compliquée a priori à cause des nombreux paramètres entrant en compte (température, solvant,
nature des espèces en jeu, ...) et des résultats de stéréochimie difficiles à prédire. Quelques études
récentes ont investigués l’origine de la stéréosélectivité pour certaines réactions spécifiques uniquement
au travers d’études computationnelles.24− 25 − 26 Dans le but de proposer un design original de catalyseur
acide de Brønsted, il convient d’abord de bien comprendre l’ensemble des paramètres entrant en jeu lors de
l’énantioinduction dans le modèle actuel des acides phosphoriques C2-symétriques.

1.1.3.1 Importance de l’environnement stérique

L’environnement stérique induit par le squelette chiral sur lequel se base l’acide phosphorique est considéré
comme le facteur prédominant qui guide la sélectivité. En effet, ces catalyseurs sont formés d’un système
hétérocyclique avec peu de degrés de liberté qui sécurise et assure la rigidité et la stabilité d’un environnement
23Calleja, J.; González-Pérez, A. B.; de Lera, Á. R.; Álvarez, R.; Fañanás, F. J.; Rodríguez, F. Chem. Sci. 2014, 5, 996–1007.
24Ermanis, K.; Colgan, A. C.; Proctor, R. S. J.; Hadrys, B. W.; Phipps, R. J.; Goodman, J. M. J. Am. Chem. Soc. 2020, 142,
21091–21101.
25Kanomata, K.; Nagasawa, Y.; Shibata, Y.; Yamanaka, M.; Egawa, F.; Kikuchi, J.; Terada, M. Chem. – Eur. J. 2020, 26,
3364–3372.
26Wang, H.; Jain, P.; Antilla, J. C.; Houk, K. N. J. Org. Chem. 2013, 78, 1208–1215.

24
chiral défini par les substituants introduits sur les positions 3 et 3’ du squelette. Généralement, la présence
d’un encombrement stérique important est requis pour obtenir une énantiosélectivité élevée dans la mesure
où un état de transition est moins déstabilisé par la gêne stérique par rapport aux autres en compétition, ce qui
induit le blocage de l’une des faces du substrat prochiral (Figure 8). Il convient également de sélectionner
des substituants de la taille adéquate, ni trop petits ni trop volumineux car une gêne stérique trop excessive
sur les positions 3 et 3’ peut provoquer une forte baisse de la réactivité et de la sélectivité dans certains cas.27

R O O
P
3 O O
O O
P H
*
O OH R R
3' E

X
Nu

Figure 8 – Modèle simple de sélectivité guidée par les interactions stériques

Par ailleurs, en plus de sa taille, la forme de la poche chirale induit des effets significatifs de distorsion du
catalyseur ainsi que du substrat pour éviter le choc stérique avec les substituants 3 et 3’. La déstabilisation
des états de transition selon la géométrie et la rigidité du squelette chiral permet notamment d’expliquer les
différences parfois importantes de sélectivité observées.28 C’est par exemple le cas des catalyseurs basés
sur le SPINOL, beaucoup plus rigide que le BINOL,29 avec lesquels des résultats d’énantiosélectivité très
différents peuvent être obtenus à substitution 3 et 3’ égale. C’est en effet le cas dans les exemples décrits
par le groupe de Sun30 et le groupe de Tan31 (Figure 9). Dans la réaction d’addtion du pyrrole 15 sur le
précurseur de méthylure para-quinone 14, la meilleure énantiosélectivité est observée lors de l’utilisation
du catalyseur acide phosphorique basé sur le SPINOL 23 loin devant celles obtenues avec les catalyseurs
basés sur le BINOL et le H8-BINOL avec les mêmes substituants 9-anthryles sur les positions 3 et 3’ (82%
contre 48% et 43%). C’est le contraire dans la réaction multicomposant de Passerini entre l’aldéhyde 17,
l’isocyanate 18 et l’acide carboxylique 19 où les meilleurs excès énantiomériques ont été observés avec le
catalyseur basé sur le BINOL loin devant ceux obtenus avec les catalyseurs basés sur le H8-BINOL et le
SPINOL (89% contre 50% et 44%).
27Saha, S.; Schneider, C. Chem. Eur. J. 2015, 21, 2348–2352.
28Zhu, L.; Mohamed, H.; Yuan, H.; Zhang, J. Catal. Sci. Technol. 2019, 9, 6482–6491.
29Ding, K.; Han, Z.; Wang, Z. Chem. – Asian J. 2009, 4, 32–41.
30Wang, Z.; Wong, Y. F.; Sun, J. Angew. Chem. Int. Ed. 2015, 54, 13711–13714.
31Zhang, J.; Lin, S.-X.; Cheng, D.-J.; Liu, X.-Y.; Tan, B. J. Am. Chem. Soc. 2015, 137, 14039–14042.

25
 N
H
Me Ph 15 Me Ph
Cat* (10 mol%)
OH
CH2Cl2, t.a. HN
HO HO
(±)- 14 12 h 16
48% ee 43% ee 82% ee

R R R
R
O O O O O O
P P P
O OH O OH O OH

R
R R
R = 9-anthryle R = 9-anthryle R = 9-anthryle
21 22 23

89% ee 50% ee 44% ee

O O
Ac
H + NC + OH Cat* (10 mol%)
O O H
Br Ac N
CH2Cl2, t.a.
17 36 h O
18 19 Br
20

Figure 9 – Différence d’énantiosélectivité entre différents squelettes chiraux usuels : BINOL, H8-BINOL et SPINOL

Les récentes études computationnelles, dont celle de Goodman32, permettent de rationaliser les effets
stériques des substituants 3 et 3’ et fournissent des modèle de prédiction intéressants dans le choix du cataly-
seur optimal. Le facteur de gêne stérique est souvent à tort considéré comme étant le seul stéréodéterminant
et dans certains cas il ne permet pas d’expliquer seul la sélectivité observée. Il faut en effet considérer
d’autres paramètres comme l’acidité du catalyseur et les interactions non covalentes qui complexifient le
modèle de prédiction stéréochimique.

1.1.3.2 Importance de l’acidité des catalyseurs

L’acidité modérée mais toutefois suffisamment forte des acides phosphoriques permet d’activer une gamme
importante d’espèces à des températures opératoires allant de cryogéniques à relativement douces, dans
l’optique d’un contrôle fin de la sélectivité. Les groupes de Rueping et Leito ont montré que l’acidité du
catalyseur était directement corrélée à la vitesse de la réaction grâce à des études cinétiques de la réaction
de Nazarov de la diènone 24 avec des catalyseurs acides phosphoriques de pKa différents (Figure 10).33 Une
32Reid, J. P.; Goodman, J. M. Chem. – Eur. J. 2017, 23, 14248–14260.
33Kaupmees, K.; Tolstoluzhsky, N.; Raja, S.; Rueping, M.; Leito, I. Angew. Chem. Int. Ed. 2013, 52, 11569–11572.

26
corrélation entre l’activité catalytique de ces acides de Brønsted et leur acidité a ainsi été démontrée, avec
une constante de vitesse de réaction d’autant plus élevée que le pKa du catalyseur est faible.

O
O Cat. acide de Brønsted O
O (2 mol%)

20 °C, CDCl 3

24 25

R R
- log (k)

O O O O
P P
O NHSO2RF O OH

R R

pKa du catalyseur

Figure 10 – Etude cinétique d’une cyclisation de Nazarov : corrélation entre acidité du catalyseur et vitesse de réaction

L’association de la paire d’ions état de transition est alors directement impactée par l’acidité du catalyseur
et pour une réaction donnée, le choix d’un catalyseur avec un pKa en dehors d’une gamme idéale induit des
effets néfastes sur le rendement ainsi que la sélectivité. En effet, une dissociation trop rapide ou une mauvaise
association de la paire d’ions à cause de l’acidité du catalyseur trop ou pas assez importante peut grandement
impacter l’énantiosélectivité dans certains cas. Dans l’exemple d’hydroamination intramoléculaire du
composé thiourée 26 proposé par le groupe de Tan (Figure 11), des plus hauts niveaux d’énantiosélectivité
ont pu être atteints avec le catalyseur 29 plus acides que le catalyseur acide phosphorique 28.34
34Lin, J.-S.; Yu, P.; Huang, L.; Zhang, P.; Tan, B.; Liu, X.-Y. Angew. Chem. Int. Ed. 2015, 54, 7847–7851.

27
 Ph
Ph H H Cat* (15 mol%) H
N N CF3 N N CF3
CH2Cl2,
S S
t.a.
26 CF3 CF3
27

R R
R R
O O O O
P P
O OH O NHTf

R R

R = 9-anthryle R = 9-anthryle
28 29

21%, 52% ee 95%, 94% ee

Figure 11 – Effets de l’acidité du catalyseur dans la réaction d’hydroamination intramoléculaire d’alcènes

Comme l’activité catalytique varie grandement en fonction de la nature du catalyseur utilisé, quelques
études ont été menées pour déterminer le pKa d’une grande variété d’acides phosphoriques et dérivés. Des
échelles d’acidité ont pu être proposées par différents groupes par des méthodes de spectrophotométrie
UV-visible35 ou computationnelles.36 Celles-ci pourraient ainsi faciliter les potentielles études futures sur
les relations structure-activité des catalyseurs acides phosphoriques. Les acides phosphoriques couramment
employés possèdent une gamme de pKa comprise entre 2 et 6 et leurs dérivés N-trifliques proche de 3,3
dans le DMSO (Figure 12). Les dérivés thiolés et dithiolés sont quant à eux plus acides et demeurent peu
utilisés dans la littérature.

O S O O
* P * P
O SH O NHTf

O O O O
* P * P
O SH O OH

pKa (DMSO)
-5 -3 -1.5 0 2 3.3 6

Figure 12 – Echelle de pKa générale pour des familles de catalyseurs de différentes fonctions acides

35Christ, P.; Lindsay, A. G.; Vormittag, S. S.; Neudörfl, J.-M.; Berkessel, A.; O’Donoghue, A. C. Chem. Eur. J. 2011, 17,
8524–8528.
36Yang, C.; Xue, X.-S.; Jin, J.-L.; Li, X.; Cheng, J.-P. J. Org. Chem. 2013, 78, 7076–7085.

28
1.1.3.3 Importance des interactions non covalentes

Les interactions non covalentes pouvant être établies par les catalyseurs acides phosphoriques constituent
également un élément clé du design (Figure 13). Par exemple, la formation de liaisons hydrogène avec le
site basique de Lewis de la fonction P=O ou avec le site acide de Brønsted de la liaison O–H a un impact
important dans l’état de transition stéréodéterminant. Il en est de même avec des interactions non covalentes
de nature différentes selon la structure des substituants 3 et 3’ (empilement 𝜋 si ce sont des aryles par
exemple).

R
Empilement π
Noyaux aromatiques

O O Site basique de Lewis

* P
O OH Site acide de Brønsted

Figure 13 – Sites d’interactions non covalentes sur les catalyseurs acides phosphoriques

L’état de transition le plus favorisé sera celui avec les interactions non covalentes qui sont les plus
stabilisantes tout en minimisant les interactions stériques le plus possible. Dans la mesure où des interac-
tions stabilisantes non covalentes de différentes natures entrent en compétition, leur rôle dans l’induction
stéréochimique peut être un élément clé dans certaines réactions comme l’ont montré différentes études
computationnelles.37− 38 − 39

1.1.4 Synthèses d’acides phosphoriques chiraux et stratégies de modulation

Les multiples possibilités de variations structurales constituent l’un des avantages majeurs des catalyseurs
acides de Brønsted chiraux C2-symétriques notamment au niveau du type de copule chirale utilisée, des
substituants permettant de former la poche chirale ainsi que de la fonction acide. Le choix du catalyseur
adéquat peut cependant vite devenir une tâche ardue lors de l’optimisation de l’énantiosélectivité d’une
réaction.
37Toste, F. D.; Sigman, M. S.; Miller, S. J. Acc. Chem. Res. 2017, 50, 609–615.
38Seguin, T. J.; Lu, T.; Wheeler, S. E. Org. Lett. 2015, 17, 3066–3069.
39Changotra, A.; Das, S.; Sunoj, R. B. Org. Lett. 2017, 19, 2354–2357.

29
1.1.4.1 Synthèse des acides phosphoriques chiraux basés sur le BINOL

Les acides phosphoriques basés sur un squelette chiral de type BINOL possédant des groupements encom-
brants sur les positions 3 et 3’ constituent les premiers catalyseurs décrits et les plus utilisés. Initialement
décrit par par Jørgensen,40 leur accès synthétique n’a que très peu changé au cours des années (Figure 14)
et débute à partir du BINOL 30, dont les deux énantiomères sont disponibles commercialement et peu
chers. La séquence complète implique notamment des étapes de protections et déprotections ainsi que des
couplages métallocatalysés pour obtenir le diol chiral C2-symétrique 31 avant de procéder à la réaction de
phosphorylation pour obtenir les catalyseurs finaux 32.41

1) nBuLi, TMEDA B(OH)2

2) B(OEt)3 ArX, Pd(0),
3) 1 M HCl OR Base
OR
Ar Ar
B(OH)2 1) POCl3
TEA O
OR 33 OR O
P
OR OR O
2) H2O OH
Br
Ar Ar
30 OR 31 32
R=H OR R = Me ou MOM
1) nBuLi, TMEDA ArMgBr,
R = Me ou R=H
2) Br Br Ni(PPh3)2Cl2
MOM Br
Cl Cl
Cl Cl 34

Figure 14 – Accès synthétiques aux copules chirales type BINOL substitués en position 3 et 3’

En dépit de différentes tentatives d’amélioration,42 − 43 les rendements globaux modestes ainsi que la
nature des différentes réactions mises en jeu lors de cette séquence multi-étapes demeurent cependant un
frein lors de l’optimisation d’une réaction ou au développement industriel de ces catalyseurs.
Dans certaines réactions, des réactivités et énantiosélectivités moyennes voire médiocres avec ces catal-
yseurs peuvent être observées et la seule modification des substituants 3 et 3’ n’est pas suffisante pour
améliorer ces résultats. Pour pallier cette problématique, différentes stratégies de modulation ont alors
émergées jouant sur différents paramètres structuraux des catalyseurs pour trouver le design adéquat pour
améliorer les sélectivités.
40Simonsen, K. B.; Gothelf, K. V.; Jørgensen, K. A. J. Org. Chem. 1998, 63, 7536–7538.
41Ankireddy, A. R.; Paidikondala, K.; Syed, R.; Gundla, R.; Reddy, C. V. R.; Ganapathi, T. Russ J Gen Chem 2020, 90,
1507–1517.
42Ankireddy, A. R.; Paidikondala, K.; Gundla, R.; Balaraju, T.; Pagadala, R.; Banothu, V. ChemistrySelect 2019, 4, 5563–5569.
43Li, B.; Chiu, P. Eur. J. Org. Chem. 2011, 2011, 3932–3937.

30
1.1.4.2 Modulation de l’acidité des catalyseurs

Dans le cas où l’acidité des dérivés acides phosphoriques 36 n’est pas suffisante pour activer certains
substrats, la préparation des équivalents dithiolés 38 par Blanchet44 ou des dérivés phosphoramides N-
trifliques 37 par Yamamoto45 bien plus acides a permis d’offrir davantage de perspectives, notamment dans
la catalyse énantiosélective de certaines réactions (Figure 15). Comme l’introduction des diverses fonctions
acides possibles a lieu en fin de séquence synthétique, le pKa des catalyseurs constituent un paramètre
facilement modulable en fonction de la réactivité souhaitée. De par la facilité de mise en œuvre, l’acidité
est donc un paramètre intéressant à moduler d’un point de vue stratégique et synthétique.

O 1) POCl3, Et3N 1) POCl3, Et3N, 4-DMAP O

O OH O
P 2) H2O 2) CF3SO2NH2 P
* * * SO2CF3
O OH O N
OH H
36 35 37

P4S10

O S
* P
O SH
38

Figure 15 – Voies d’obtention de catalyseurs avec des fonctions acides de Brønsted différentes

1.1.4.3 Modulation de la copule chirale

Une autre stratégie de modulation possible est apparue avec la synthèse de nouvelles copules chirales C2-
symétriques, telles que le H8-BINOL 39, le TADDOL 40, le SPINOL 41 ou encore le VAPOL 42 pour
induire des modifications géométriques de l’état de transition selon la rigidité du squelette du catalyseur
(Figure 16).
44Pousse, G.; Devineau, A.; Dalla, V.; Humphreys, L.; Lasne, M.-C.; Rouden, J.; Blanchet, J. Tetrahedron 2009, 65, 10617–
10622.
45Nakashima, D.; Yamamoto, H. J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 9626–9627.

31
 R R
R' R'
O O R O O O O O O
P Ph O
P P P
O R O O OH O OH Ph O OH
OH
R' R'
R
R

39 40 41 42

H8-BINOL TADDOL SPINOL VAPOL

Figure 16 – Exemples d’autres copules chirales classiquement utilisées pour les acides phosphoriques chiraux

Introduits par Gong,46 les catalyseurs basés sur le H8-BINOL 45 sont facilement synthétisables car
directement accessibles depuis le BINOL correspondant 43 par hydrogénation (Figure 17).47

1) Protection
2) Substitutions en 3 et 3' R
H2
3) Déprotection
Pd/C
OH OH O O
P
OH OH O OH
quantitatif
4) Phosphorylation
R
43 44 45

Figure 17 – Accès synthétique aux acides phosphoriques basés sur le H8-BINOL

Bien que moins utilisés, les catalyseurs acides de Brønsted basés sur le TADDOL même s’ils ont
démontrés leur efficacité dans certaines transformations énantiosélectives.48 Les copules chirales basées
sur le TADDOL 48 sont relativement simple d’accès à partir de l’acide L-tartarique 46 commercialement
disponible à bas coût et avec une séquence synthétique rapide aux rendements élevés (Figure 18).49

R' R'
HO CO2H 1) SOCl2, MeOH O CO2Me R'MgBr O
R R OH
R O R O OH
HO CO2H 2) APTS, (MeO) CR CO2Me THF
2 2 R' R'
46 CH2Cl2 47 48

70 - 85% (3 étapes)

Figure 18 – Accès synthétique aux acides phosphoriques basés sur le TADDOL

Les catalyseurs acides phosphoriques SPINOLs basés sur un spirobiindane sont utilisés en alternative de
ceux basés sur le BINOL dans la mesure où ils ont montré de très bonnes sélectivités dans de nombreuses
46Chen, X.-H.; Xu, X.-Y.; Liu, H.; Cun, L.-F.; Gong, L.-Z. J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 14802–14803.
47Korostylev, A.; Tararov, V. I.; Fischer, C.; Monsees, A.; Börner, A. J. Org. Chem. 2004, 69, 3220–3221.
48Budragchaa, T.; Abraham, M.; Schöfberger, W.; Roller, A.; Widhalm, M. Asymmetric Catal. 2016, 3.
49Gao, X.; Han, J.; Wang, L. Org. Lett. 2015, 17, 4596–4599.

32
réactions.50 Contrairement aux squelettes BINOLs qui sont disponibles commercialement énantiopurs et
dont il faut "seulement" fonctionnaliser les positions 3 et 3’, l’accès aux catalyseurs dérivés de SPINOLs est
fastidieux comme décrit initialement par Birman et Lam.51 L’ensemble de la séquence synthétique nécessite
6 étapes avec rendement global faible pour accéder au SPINOL racémique rac-53 (Figure 19). Le SPINOL 53
énantiomériquement pur est ensuite obtenu par dédoublement.52. Finalement, il faut procéder à la séquence
de fonctionnalisation des positions 3 et 3’ puis à la phosphorylation pour enfin obtenir le catalyseur acide
de Brønsted.

H O 1) H2, Ni de Raney Br O Br

O Me2CO, NaOH acétone, t.a.

Et2O/H2O (1:1) 2) Br2, Pyridine

OMe t.a. OMe OMe CH2Cl2, -10 °C à t.a. OMe OMe
49 50 51
Br
1) nBuLi, THF
- 78°C dédoublement
PPA 2) EtOH, t.a. séparation OH
OMe OH OH
et
OMe OH OH OH
105 °C 3) BBr3, CH2Cl2
-78 °C à t.a.
Br (R)-53
52 rac-53 (S)-53

28% (6 étapes)

Figure 19 – Accès synthétique aux copules chirales spirobiindaniques de type SPINOL

Récemment, le groupe de Tan a développé une méthode organocatalytique qui permet d’accéder plus
facilement et directement à de nombreux dérivés de SPINOL énantiomériquement enrichis 55 dont certains
déjà substitués en position 3 et 3’ (Figure 20).53 Cette méthode rend l’accès aux catalyseurs dérivés de
SPINOL beaucoup plus simple même si la synthèse requiert elle-même les acides phosphoriques chiraux
dérivés de SPINOLs 56 en tant que catalyseurs.
50Rahman, A.; Lin, X. Org. Biomol. Chem. 2018, 16, 4753–4777.
51Birman, V. B.; L. Rheingold, A.; Lam, K.-C. Tetrahedron: Asymmetry 1999, 10, 125–131.
52Zhang, J.-H.; Liao, J.; Cui, X.; Yu, K.-B.; Zhu, J.; Deng, J.-G.; Zhu, S.-F.; Wang, L.-X.; Zhou, Q.-L.; Chung, L. W.; Ye, T.
Tetrahedron: Asymmetry 2002, 13, 1363–1366.
53Li, S.; Zhang, J.-W.; Li, X.-L.; Cheng, D.-J.; Tan, B. J. Am. Chem. Soc. 2016, 138, 16561–16566.

33
 R1
R2
R1 MeO OMe R1 R
R
Cat* (1 - 10 mol%) OH R
O O
CHCl3 OH P
R2 R2 O OH
60 - 100 °C
OH OH R2
R
R1
54 55 R = 3,5-(CF3)2-C6H3

19 exemples 56
R1 = alkyle, aryle, halogène, OMe
50 - 99%
R2 = H, aryle 83 - 96% ee

Figure 20 – Voie d’accès organocatalytique aux copules chirales spirobiindaniques de type SPINOL

Améliorer ou trouver une nouvelle voie d’accès aux copules chirales reste cependant difficile et peu
commun dans la littérature. Ainsi, de nombreux groupes essayent de développer leurs propres copules
chirales sous forme de diols C2-symétriques avec une rigidité et une taille de poche chirale différentes. On
peut citer les exemples très récents des EBINOLs 57,54 des BPOLs 58,55 des diols [5]oxahélicénoïdaux
5956 et des SPHENOLs 6057 (Figure 21). Après fonctionnalisation pour former la poche chirale puis
phosphorylation, les catalyseurs finaux obtenus ont tous démontrés une excellente réactivité avec une
sélectivité très correcte dans des réactions tests.

R
R R O
H R
O O O
O
P O O H O O P
O P
tBu O OH O P H O OH O OH
OH H
R O R
R
R

57 58 59 60
Acide phosphorique
EBINOL BPOL [5]oxahélicénoïdal SPHENOL
Houk-Tan (2019) Tse-Yeung (2020) Wang-Zhang (2021) Sun (2021)

Figure 21 – Nouvelles copules chirales C2-symétriques pour catalyseurs acides phosphoriques

1.1.4.4 Conclusions sur les stratégies de modulations actuelles et problématique

Toutes ces différentes stratégies de modulation ont émergé ces dernières années pour apporter des solutions
aux problèmes de réactivité et de sélectivité observés dans certains cas avec les catalyseurs acides phospho-
riques chiraux de type BINOL. Souvent couronnées de succès, ces investigations confèrent à ces catalyseurs
54Wang, Y.-B.; Yu, P.; Zhou, Z.-P.; Zhang, J.; Wang, J. J.; Luo, S.-H.; Gu, Q.-S.; Houk, K. N.; Tan, B. Nat Catal 2019, 2,
504–513.
55Xiong, X.; Zheng, T.; Wang, X.; Tse, Y.-L. S.; Yeung, Y.-Y. Chem 2020, 6, 919–932.
56Sun, G.; Wang, Z.; Deng, Z.; Luo, Z.; Zhang, J. Tetrahedron Letters 2021, 71, 153026.
57Zhang, R.; Ge, S.; Sun, J. J. Am. Chem. Soc. 2021, 143, 12445–12449.

34
une importante diversité et de nombreuses perspectives d’utilisation. Néanmoins, pour les catalyseurs
acides phosphoriques chiraux C2-symétriques, la montée en échelle et le développement pour la recherche
et l’industrie demeurent entravés par leur accès synthétique multi-étapes, long et fastidieux en partie à cause
de l’introduction toujours indispensable de groupements sur les positions 3 et 3’. Si les deux énantiomères
du BINOL sont disponibles commercialement à un prix raisonnable, ceci est loin d’être le cas pour les autres
copules chirales qui nécessitent alors des étapes de synthèse supplémentaires.

1.2 Changement de paradigme : vers un design original de cataly-

seurs acides de Brønsted

1.2.1 Projet P-ChiroCat : modèle original de catalyseurs P-stéréogènes

La synthèse fastidieuse des catalyseurs C2-symétriques est le point de départ du projet P-ChiroCat, financé
par le programme ANR JCJC 2017, qui à l’ambition de changer le paradigme bien établi de ces catalyseurs
en introduisant de nouveaux acides de Brønsted chiraux plus facilement accessibles synthétiquement. Ce
design original se base sur des acides de Brønsted dont la chiralité est centrée sur l’atome de phosphore, les
acides thiophosphiniques et thiophosphoniques dont la nomenclature diffère selon les substituants. Comme
pour les catalyseurs acides phosphoriques C2-symétriques, ce design permettrait de combiner des effets
électroniques bénéfiques avec un arrangement spatial favorable pour une activation duale ou bifonctionnelle
efficace initiée via liaison hydrogène ou paire d’ions (Figure 22).

CPAs C2-symétriques classiques Acides de Brønsted

P-Stéréogéniques

Ar H H
Nu Nu
O H X X
O Nu E E
C2 P P
O R2 P
O E Y H R2O
Y H
Ar H R1 R1

acides acides acides

phosphoriques thiophosphiniques thiophosphoniques

X = O, S, Se
Y = O, NSO2R
R1, R2 = alkyle, aryle

Figure 22 – Design d’acides de Brønsted P-stéréogènes originaux comparés aux acides phosphoriques C2-symétriques
classiques

Par ailleurs, les possibilités de modulation de la structure de ces catalyseurs sont possibles :

35
 • Les groupements R1 et R2 directement connectés à l’atome de phosphore peuvent être modulés pour
augmenter ou diminuer la gêne stérique. Leur modification serait plus facile à mettre en œuvre que la
modification des substituants 3 et 3’ des acides C2-symétriques.

• Les interactions non covalentes seraient également modulables par introduction de groupements
porteurs de sites accepteurs ou donneurs de liaisons hydrogène sur les groupements R1 et R2 .

• La fonction acide peut être facilement modulée en modifiant les fonctions X et Y. Cela permet de
couvrir une gamme de pKa entre 3 et 5 (dans le DMSO) correspondant aux valeurs de pKa typiques
des acides phosphoriques C2-symétriques (Figure 23).

Ar Ar

O O O O
P P
O NHTf O OH

Ar Ar
Ar = 2,4,6-iPrC6H2 CF3CO2H Ar = 2,4,6-iPrC6H2 pKa (DMSO)

3.34 3.45 X 4.22

R2 P
YH
R1
R1, R2 = alkyle, aryle

Figure 23 – Echelle de pKa pour les dérivés d’acides thiophosphiniques comparés aux dérivés d’acides phosphoriques C2-
symétriques

1.2.2 Stabilité configurationnelle des catalyseurs P-stéréogènes

La fonction acide thiophosphinique revêt également un rôle indispensable dans la mesure où elle est à
l’origine de la stabilité configurationnelle de ces catalyseurs. Les acides phosphoriques, phosphoniques et
phosphiniques ainsi que leur dérivés dithiolés tautomérisent rapidement à température ambiante signifiant
dans ce cas une instabilité configurationnelle du centre phosphore stéréogène. Contrairement à ces es-
pèces, les acides thiophosphoriques, thiophosphoniques et thiophosphiniques existent sous deux structures
tautomériques distinctes, acide thionique et acide thiolique. L’équilibre entre les deux formes dépend princi-
palement des effets stériques et électroniques des substituants ainsi que des conditions réactionnelles, telles
que la nature du solvant ou la température (Figure 24).58
58Mikołajczyk, M.; Leitloff, M. Russ. Chem. Rev. 1975, 44, 670.

36
 O OH
P R2 P
R2 OH O S SH
R1 R1 R2 P*
R2 P*
OH ou O
Tautomérisation
rapide R1 R1
S SH
P R2 P
R2 SH S Forme Thionique Forme Thiolique
R1 R1

Acides (dithio)phosphoriques, Acides thiophosphoriques,

phosphoniques et phosphiniques thiophosphoniques et thiophosphiniques

R1, R2 = alkyle, aryle, O-alkyle ou O-aryle

Figure 24 – Equilibres tautomériques des différentes espèces acides phosphoriques

Une étude du groupe de Kabachnik a montré vers quelle forme majoritaire était déplacé cet équilibre
tautomérique pour chacun des 3 cas évoqués précedemment en mesurant expérimentalement le pKa de
différentes espèces avec différents substituants.59 Les constantes d’équilibre tautomériques et donc le ratio
entre les deux formes ont pu être déterminées analytiquement (Figure 25). Dans le cas des acides thiophos-
phoriques 61, les formes thionique et thiolique coexistent en solvant organique, montrant une interconversion
facile entre les deux formes tautomériques de cet équilibre : la stabilité configurationnelle de ces espèces est
donc a priori faible. Au contraire, pour les acides thiophosphoniques 62 et thiophosphiniques 63, la forme
thionique est gloablement très majoritaire en solvant organique. On peut observer la tendance suivante
en fonction des substituants : la substitution par des groupements aryles décale l’équilibre vers la forme
thiolique tandis que la présence de groupements alkyles et très particulièrement tert-butyle favorise très
fortement la forme thionique. De plus, dans ce dernier cas, l’interconversion entre les deux formes est lente
conférant une excellente stabilité configurationnelle à l’atome de phosphore.
Ce même groupe a également étudié les spectres infrarouges de ces différentes espèces, en observant
particulièrement les bandes correspondant aux liaisons P=S et O–H tout en notant l’absence des bandes
correspondant à des laisions P=O et S–H, et est donc arrivé à des résultats qui corroborent les conclusions
obtenues lors de l’étude précédente.60
59Kabachnik, M. I.; Mastrukova, T. A.; Shipov, A. E.; Melentyeva, T. A. Tetrahedron 1960, 9, 10–28.
60Popov, E. M.; Kabachnik, M. I.; Mayants, L. S. Russ. Chem. Rev. 1961, 30, 362.

37
 Pourcentage de la forme thiolique
S SH
R2O P* R2O P*
OH O 7 exemples : 11 - 80%
R1O R1O
61 61'

S SH
P* 2 P*
R2 OH R O 9 exemples : 0.2 - 2 %
1
R O R1O
62 62'

S SH
R2 P* R2 P* 9 exemples : 0 - 2%
OH O
R1 R1
63 63'

R1, R2 = aryle ou alkyle

Figure 25 – Ratio entre les formes tautomères pour les acides thiophosphoriques, thiophosphoniques et thiophosphiniques

Récemment, les conformations des structures tautomères de l’acide tert-butylphénylthiophosphinique

ont été investiguées par les groupes de Polaravapu et Drabowicz.61 Les spectres de dichroïsme circulaire
vibrationnel (VCD) de ces espèces ont été prédits par mesure de densité fonctionnelle avec différentes bases
puis ont été comparés directement avec les spectres VCD expérimentaux. Leurs résultats ont permis de
confirmer la forme tautomérique thionique prédominante A avec la conformation majoritaire a1 (Figure 26).

S SH
Ph P* P*
OH Ph O
tBu tBu
CCl4
A B

S S O O
H H H H
O O S S
tBu tBu tBu tBu
Ph Ph Ph Ph
a1 a2 b1 b2
S O

O S
tBu tBu
Ph Ph
H H
a3 b3

Figure 26 – Forme et conformation majoritaires de l’acide tert-butylphénylphosphinothioïque dans CCl4

61Wang, F.; Polavarapu, P. L.; Drabowicz, J.; Mikołajczyk, M.; Łyżwa, P. J. Org. Chem. 2001, 66, 9015–9019.

38
 Le choix des fonctions acide thiophosphonique et acide thiophosphinique pour un design original
de catalyseur acide de Brønsted P-stéréogène est donc également motivé par une importante stabilité
configurationnelle de l’atome de phosphore dans ces composés. Par ailleurs, la présence d’un groupement
tert-butyle parmi les substituants de notre catalyseur constituerait un choix intéressant car il permettrait
de stabiliser fortement la configuration de nos catalyseurs en plus de générer une poche chirale fortement
encombrée.

1.3 Etat de l’art : utilisations d’organocatalyseurs P-stéréogènes

L’accès à des espèces organophosphorées présentant un atome de phosphore stéréogène a toujours été
considéré comme un sujet d’intérêt en chimie organique ainsi qu’en industrie. Ces molécules présentent
en effet de nombreuses propriétés et trouvent aujourd’hui des applications dans des domaines variés en
particulier en agrochimie (64), en médecine (65) et en catalyse (66) (Figure 27).62 Dans le domaine de la
catalyse énantiosélective et bien que ces espèces aient été très majoritairement utilisées en tant que ligand
en chimie organométalliques, l’utilisation d’espèces P-stéréogènes dans les processus organocatalytiques a
augmenté ces dernières années.63

i-PrO2C O NH
S
O HN P * * *P
P * OMe O N O Ph P o-An
PhO O o-An Ph
O

OH F
64 65 66
Salithion Sofosbuvir DIPAMP
(insecticide) (agent antiviral) (ligand en chimie organométallique)

Figure 27 – Exemples de molécules P-stéréogènes utilisées en recherche et en industrie

1.3.1 Différents types d’organocatalyseurs acides de Brønsted

P-stéréogènes et leur utilisation

Du fait de l’efficacité en termes de réactivité et d’énantiosélectivité des acides phosphoriques chiraux dérivés
du BINOL dans de nombreuses transformations, l’utilisation d’espèces acides de Brønsted P-stéréogènes
est très récente et peu développée.
62Dutartre, M.; Bayardon, J.; Jugé, S. Chem. Soc. Rev. 2016, 45, 5771–5794.
63Ye, X.; Peng, L.; Bao, X.; Tan, C.-H.; Wang, H. Green Synthesis and Catalysis 2021, 2, 6–18.

39
1.3.1.1 Organocatalyseurs dérivés de sels de phosphoniums P-spiranniques

Dès 2007, le groupe de Ooi a synthétisé les premiers exemples de catalyseurs P-stéréogènes acides de
Brønsted sous la forme d’un cation phosphonium P-spirannique avec une poche chirale dérivée de BINAM
et d’un contre-anion.64 − 65 Bien que principalement utilisés en tant que catalyseurs par transfert de phase66, la
faible acidité de ces catalyseurs, dont le pKa est estimé environ entre 12,5 et 16,5 (CH3CN), a été suffisante
pour pouvoir activer des espèces neutres électrophiles dans des réactions énantiosélectives d’additions
conjuguées67 − 68 et de protonation d’acétals de cétènes disilylés 67 (Figure 28).69 En effet, agissant en tant
que donneur chiral de proton, le catalyseur P-spiro barfate de phosphonium 69 en combinaison avec un
phénol comme source de proton stœchiométrique a permis d’obtenir les acides carboxyliques 68 avec des
rendements ainsi que des excès énantiomériques excellents.70

Cat* (1 à 2 mol%) BArF

Ph
2,6-di-tBu-pyridine (2 mol%) H
OSiMe3 2,6-di-Me-phénol (1,1 éq.) O O N
H
X X *P
OSiMe3 OH N O
R toluène, - 20 à - 40 °C R H
puis SiO2 Ph
67 68
Cat* = 69
24 exemples
86 - 100%
85 - 95% ee

Figure 28 – Protonation énantiosélective d’acétals de cétènes disilylés catalysée par un P-spiro barfate de phosphonium

L’utilisation d’une base organique en quantité catalytique suggère un mécanisme d’activation par catal-
yse acido-basique synergique :71 le cation phosphonium et la base activent respectivement les espèces
électrophile et nucléophile et interagissent entre elles sous la forme d’une paire d’ions permettant la réac-
tivité en plus d’une bonne sélectivité. Bien que fournissant des résultats très intéressants en termes de
réactivité et de sélectivité, la faible modulation possible de la structure de ces catalyseurs ainsi que la
synthèse fastidieuse des dérivés NOBINs et BINAMs72 de la poche chirale constituent une forte limitation
pour un design de catalyseurs P-stéréogènes.
64Uraguchi, D.; Sakaki, S.; Ooi, T. J. Am. Chem. Soc. 2007, 129, 12392–12393.
65Uraguchi, D.; Ueki, Y.; Ooi, T. J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, 14088–14089.
66Liu, S.; Kumatabara, Y.; Shirakawa, S. Green Chem. 2016, 18, 331–341.
67Uraguchi, D.; Nakashima, D.; Ooi, T. J. Am. Chem. Soc. 2009, 131, 7242–7243.
68Uraguchi, D.; Kinoshita, N.; Nakashima, D.; Ooi, T. Chem. Sci. 2012, 3, 3161.
69Uraguchi, D.; Kinoshita, N.; Ooi, T. J. Am. Chem. Soc. 2010, 132, 12240–12242.
70Uraguchi, D.; Kizu, T.; Ohira, Y.; Ooi, T. Chem. Commun. 2014, 50, 13489–13491.
71Allen, A. E.; MacMillan, D. W. C. Chem. Sci. 2012, 3, 633.
72Yoshimura, M.; Muraoka, T.; Nakatsuka, H.; Huang, H.; Kitamura, M. J. Org. Chem. 2010, 75, 4315–4318.

40
1.3.1.2 Acides thiophosphoniques et thiophosphiniques P-stéréogènes

Le premier exemple d’acide de Brønsted P-chiral neutre utilisé dans une synthèse énantiosélective a été
rapporté par Guinchard et Voituriez en 2014.73 Dans leur approche, le catalyseur acide thiophosphonique
72, basé sur un squelette chiral dérivé de la série des sucres ainsi qu’un centre P-stéréogène, a été testé
dans la réaction d’hydrogénation par transfert organocatalytique sur la quinoline 70 (Figure 29) à partir
des conditions développées par Rueping en 2006.74 La tétrahydroquinoline 71 désirée a été obtenue avec
des rendements excellents démontrant l’efficacité réactionnelle de ces catalyseurs. Un maximum d’excès
énantiomérique de 68%, loin de l’excès obtenu avec l’acide phosphorique chiral 73, a pu être atteint mais
ce premier résultat valide toutefois la preuve de concept et constitue un premier jalon important dans la
synthèse énantiosélective par des acides de Brønsted P-stéréogènes.

72 (10 mol%) Ar
H H BnO
t-BuO2C CO2t-Bu O O
BnO O
BnO P OH * P
O * O OH
N O S
H
Ar
N Ph CPME, 22 °C N Ph Ar = 9-phénanthryle
90 min H H 72
73
70 71
82% 92%
68 % ee 97% ee

Figure 29 – Hydrogénation par transfert avec l’acide thiophosphonique P-stéréogène de Guinchard et Voituriez et compara-
ison avec les résultats de Rueping

En effet, ce résultat a montré l’importance de la stéréogénicité de l’atome de phosphore dans la mesure

où l’utilisation de l’équivalent acide phosphonique 75 a conduit à des excès énantiomériques bien inférieurs
à ceux obtenus avec l’acide thiophosphonique 74 (Figure 30a). L’état de transition proposé montre la forte
influence de la configuration de l’atome de phosphore qui permet une interaction combinée par liaisons
hydrogène entre l’ester de Hantzsch, la fonction P=S et le groupement pivaloyle en syn (Figure 30b). Cette
étude a ouvert une nouvelle approche possible dans la catalyse par les acides de Brønsted chiraux mais
nécessite de concevoir un design totalement nouveau dans la mesure où la faible variabilité possible de la
partie chirale limite les applications et constitue un inconvénient majeur.
73Ferry, A.; Stemper, J.; Marinetti, A.; Voituriez, A.; Guinchard, X. Eur. J. Org. Chem. 2014, 2014, 188–193.
74Rueping, M.; Antonchick, A. P.; Theissmann, T. 2006, 45, 3683–3686.

41
 OBn
BnO BnO BnO O
O O
BnO * BnO BnO P O H Ph
BnO P OH BnO P OH O +
O O S N
O S O O O H
CO2t-Bu
N
74 75 H Transfert de H
H
40% ee 14% ee t-BuO2C sur la face Si

Figure 30 – Importance du P-chiral : (a) Comparaison entre acide thiophosphonique et phosphonique (b) Etat de transition
proposé

Par la suite, le groupe de Murai a également synthétisé des catalyseurs acides thiophosphoniques 79 basés
sur un atome de phosphore chiral substitué par un groupement encombrant ainsi qu’un BINOL possédant
lui-même un axe stéréogène. Ces acides de Brønsted diastéréomériquement et énantiomériquement purs
ont été testés dans la réaction du 2-aminobenzamide 76 avec le benzaldéhyde 77 permettant de former la
dihydroquinazolinone 78 obtenue avec une excellente réactivité et des excès énantiomériques prometteurs75
en particulier comparés à ceux obtenus par Rueping en 2009 avec l’acide phosphorique chiral C2-symétrique
73 (Figure 31).76 S’agissant uniquement d’une étude préliminaire, de nombreux paramètres n’ont pas encore
été étudiés pour l’instant tels que l’influence du groupement O–H libre, de la chiralité axiale ou encore de
la diastéréoisomérie induites par le groupement BINOL chiral de ce type de catalyseur.

Ph H Ar
77 O
OH S O
O 79 (10 mol%) O * P
O P* O OH
4Å MS OH
NH2 NH
R
* Ar
NH2 toluène, -20 °C N Ph
R = c-hexyle Ar = 9-phénanthryle
H
48 h 79
76 78 73

75% 86%
74% ee 86% ee

Figure 31 – Amination du benzaldéhyde catalysé par l’acide thiophosphonique P-chiral de Murai

Les acides thiophosphiniques et thiophosphoniques P-stéréogènes ont également été utilisés en tant
qu’agent de dédoublement de racémiques exploitant les propriétés acide de Brønsted et basique de Lewis
de la bifonction P(S)–OH qui permet de former des complexes de solvatation diastéréomères avec des
molécules optiquement actives possédant des hétéroatomes. Ces interactions sont visualisables par une
non-équivalence spectrale en spectroscopie RMN et permettent de déterminer les ratios énantiomériques
75Kuwabara, K.; Maekawa, Y.; Murai, T. Tetrahedron 2020, 76, 131152.
76Rueping, M.; Antonchick, A. P.; Sugiono, E.; Grenader, K. Angew. Chem. Int. Ed. 2009, 48, 908–910.

42
d’un mélange d’espèces chirales. Les composés 80, introduit par Harger77, et 81 P-stéréogènes ont été
décrits pour l’analyse énantiomérique de mélange de nombreuses espèces, telles que les phosphinamides
82,78 les sulfoxides 83,79 les N-oxydes 84,80 les amines 8581 ou encore les alcools et thiols 86 ainsi que les
diols et leurs dérivés 87 (Figure 32).82

O O O
S R1 P* S* R1 N * 3
NH2 R
Ph P* R2 R1 R2
OH R2
t-Bu 82 83 84
80
R1 H H H
X Y
N X
S 1 *
2 * 1 *
R R4
Ph P* R R3 R R2 R2 R3
OH
EtO 85 86 87
81 X = O,S
Y = OH, SH, NHR

Figure 32 – Exemples d’espèces P-stéréogène agent de dédoublement chiral et d’espèces basiques optiquement actives
discriminables

Par exemple, le groupe de Murai a pu utiliser avec succès ses espèces P-stéréogènes dérivés du BINOL
pour discriminer des racémiques de certaines amines aliphatiques chirales.83 Le spectre RMN du mélange
1:1 de l’acide thiophosphonique 88 et de l’amine racémique 89 permet en effet de mettre en évidence les
sels diastéoromères, en montrant clairement 2 doublets pour le groupement méthyle porté par le carbone
stéréogène de l’amine (Figure 33).

NH2
H
H
H
OH S 89 (±)
O P * OH
Mes

88

Figure 33 – Formation de sels diastéréomères du mélange 1:1 entre 88 et 89 visualisée par spectroscopie RMN du proton

77Harger, M. J. P. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2 1978, 326.

78Harger, M. J. P. Tetrahedron Letters 1978, 19, 2927–2928.
79Drabowicz, J.; Dadziński, B.; Mikołajczyk, M. Tetrahedron: Asymmetry 1992, 3, 1231–1234.
80Drabowicz, J.; Dudziński, B.; Mikołajczyk, M.; Colonna, S.; Gaggero, N. Tetrahedron: Asymmetry 1997, 8, 2267–2270.
81Vu, V. H.; Louafi, F.; Girard, N.; Marion, R.; Roisnel, T.; Dorcet, V.; Hurvois, J.-P. J. Org. Chem. 2014, 79, 3358–3373.
82Omelańczuk, J.; Mikolajczyk, M. Tetrahedron: Asymmetry 1996, 7, 2687–2694.
83Kuwabara, K.; Maekawa, Y.; Minoura, M.; Murai, T. Org. Lett. 2018, 20, 1375–1379.

43
1.3.1.3 Catalyseurs dérivés de phosphinamides P-stéréogènes

Plus récemment en 2019, le groupe de Han et Senanayake a proposé une nouvelle classe de catalyseur
acide de Brønsted P-stéréogène dérivé de phosphinamides dans laquelle l’acidité du proton N–H ainsi
que l’environnement chiral sont hautement modulables par modification des substituants de l’atome de
phosphore chiral ainsi que du groupement électroattracteur porté par l’atome d’azote (Figure 34).84

O
* GA
R1 P N
R2 H

R1, R2 = alkyle, aryle, hétéroaryle

GA = sulfonyle, phosphoryle d'aryle et/ou d'alkyle

Figure 34 – Design des catalyseurs phosphinamides P-stéréogènes de Han et Senanayake

La réactivité ainsi que l’énantiosélectivité de ce type de catalyseurs ont été ensuite évaluées dans la
même réaction de réduction de quinoline ou de 2H-1,4-benzoxazine 90 par hydrogénation par transfert
d’hydrure. L’ensemble des catalyseurs synthétisés ont montré une bonne à excellente réactivité mais les
meilleures sélectivités ont été obtenues avec les catalyseurs 92 et 93 fortement encombrés au niveau du centre
stéréogène phosphore et sur le groupement électroattracteur sulfonyle. Bien que les excès énantiomériques
obtenus soient modestes, les résultats demeurent très encourageants tant le potentiel de modulation de ces
catalyseurs est important. Par exemple, il serait possible d’introduire d’autres groupes fonctionnels qui
pourraient avoir des effets synergiques sur la réactivité et la sélectivité.

Ar = 2,4,6-(iPr)3-C6H2
Cat* (10 mol%)
H H
EtO2C CO2Et O MeO
O O OMe
t-Bu P* S O O O
N Ar
N P* S
X H X H N Ar
OMe H
N R N R
toluène, 60 °C
48 h H H 92
93
90 91
X = C,O 45 - 68% ee 35 - 42% ee
R = aryle 3 exemples

Figure 35 – Hydrogénation par transfert avec les catalyseurs phosphinamides P-chiraux de Han et Senanayake

C’est la stratégie adoptée par le groupe de Tsantrizos qui a utilisé ces mêmes espèces phosphinamides
P-chirales en explorant l’impact d’une liaison non-covalente intramoléculaire.85 Dans leur design pour le
84Han, Z. S.; Wu, H.; Qu, B.; Wang, Y.; Wu, L.; Zhang, L.; Xu, Y.; Wu, L.; Zhang, Y.; Lee, H.; Roschangar, F.; Song, J. J.;
Senanayake, C. H. Tetrahedron Lett. 2019, 60, 1834–1837.
85Yuan, M.; Mbaezue, I. I.; Zhou, Z.; Topic, F.; Tsantrizos, Y. S. Org. Biomol. Chem. 2019, 17, 8690–8694.

44
catalyseur 96, celle-ci prend la forme d’une liaison hydrogène entre un groupement hydroxyle phénolique et
le N–H acide dont la présence a été confirmée par la structure obtenue par diffraction des rayons X et mise
en évidence par la faible énantiosélectivité obtenu pour 95a avec le catalyseur 92 dépourvu de fonction O–H
libre. Les résultats obtenus dans la réaction d’hydrogénation par transfert sur les quinolines 94 montrent
une énantiosélectivité accrue par rapport aux travaux précédents mais cependant irrégulière selon le substrat
(Figure 36).

Ar = 2,4,6-(iPr)3-C6H2
96 (10 mol%)
H H O O O O O O
EtO2C CO2Et t-Bu P * S t-Bu P* S
N Ar N Ar
R3 N R3 H H
R4 R2 H R4 * R2 O OMe
* H
* 1 96 92
N R1 toluène, 22 °C N R
H H
Br
94 95 99% 75%
10 exemples 93% ee 40% ee
N
51 - 99% 2h 48 h
H
4 - 96% ee 95a

Figure 36 – Hydrogénation par transfert avec les catalyseurs phosphinamides P-chiraux Tsantrizos

Dans ce design de catalyseurs, la liaison hydrogène permise par l’introduction d’un groupe phénolique
est donc un élément structurel clé car elle permet :

• d’augmenter l’acidité du catalyseur et la vitesse de réaction,

• de stabiliser les états de transition et de rigidifier la cavité chirale,

• de fournir un centre d’interaction supplémentaire en particulier pour guider l’approche de l’ester de

Hantzsch (Figure 37).

O O O
t-Bu P * S O
N Ar O O
S
H t-Bu P * N
O H
H H N
Br Br Br
96 O
H E
N N N
H
94a 95a
E

Figure 37 – Importance de la liaison hydrogène entre O–H et N–H acide dans l’intermédiaire réactionnel

45
 Enfin, en 2021, le groupe de Han a également synthétisé des catalyseurs phosphinamides P-chiraux de
conception relativement similaire : l’environnement chiral autour de l’atome de phosphore est contrôlé par
un groupement ortho-biaryle et un groupement aryle tandis que l’acidité du proton N–H est exacerbée par le
groupement attracteur phényle perfluoré.86 Pour tester ce design de catalyseurs, la réaction de réduction avec
un borane donneur d’hydrure a été choisie dans la mesure où de nombreux exemples de cette réaction ont été
rapportés et étudiés avec les acides phosphoriques chiraux C2-symétriques pour réduire des cétones87, des
𝛼-céto-esters88, des imines89 ou encore des indoles90 avec d’excellentes réactivités et énantiosélectivités.
L’efficacité du catalyseur P-stéréogène 101 a pu être montrée au travers de la réduction désymétrisante
énantiosélective par le catécholborane de 1,3-dicétones 97 et 99 en 3-hydroxy-cétones respectives 98 et 100
avec des bons rendements ainsi qu’une sélectivité excellente tant en termes d’excès énantiomériques que de
ratios diastéréomériques (Figure 38).

RP RG RP RG
O O HO O
Cat* (5 mol%)
H
iPr t-Bu
2NPh (20 mol%)
O
F
97 BH (1,5 éq.) 98
O F F
O
ou ou
i-PrO P*
CH2Cl2, t.a. N F
RP RG RP RG
HO O H F
O O 2h t-Bu
H
X t-Bu
X n i-PrO
n
99 100 101
33 exemples
X = CH2, CMe2, O, S
58 - 71%
RP = méthyle
81 - 98% ee
RG = benzyle, allyle, propargyle
7:1 à 99:1 r.d.

Figure 38 – Réduction dissymétrique énantiosélective de 1,3-dicétones cycliques avec un organocatalyseur phosphinamide

P-stéréogène

Le rôle de la P-stéréogénicité des catalyseurs dans l’énantiosélectivité de la réaction a été expliqué

par le mécanisme suivant (Figure 39). Le phosphinamide 101 forme un précatalyseur ionique avec la base
organique qui réagit avec le borane en libérant du H2 pour former un complexe boronique chiral bifonctionnel
A. L’acidité de Lewis de l’atome de bore exacerbée par le phosphonate et la base organique permet d’activer
la cétone 99 tandis que la liaison P=O, base de Lewis, guide l’approche et active un second équivalent
86Qin, X.-L.; Li, A.; Han, F.-S. J. Am. Chem. Soc. 2021, 143, 2994–3002.
87Zhang, Z.; Jain, P.; Antilla, J. C. Angew. Chem. Int. Ed. 2011, 50, 10961–10964.
88Enders, D.; Stöckel, B. A.; Rembiak, A. Chem. Commun. 2014, 50, 4489–4491.
89He, H.; Tang, X.; Cao, Y.; Antilla, J. C. J. Org. Chem. 2021, 86, 4336–4345.
90Yang, K.; Lou, Y.; Wang, C.; Qi, L.-W.; Fang, T.; Zhang, F.; Xu, H.; Zhou, L.; Li, W.; Zhang, G.; Yu, P.; Song, Q. Angew.
Chem. Int. Ed. 2020, 59, 3294–3299.

46
de borane donneur d’hydrure. Dans ce cas, la stéréosélectivité est induite par la chiralité de l’atome de
phosphore selon l’état de transition B1 favorisé par rapport à B2 car il minimise les intéractions stériques
entre groupements encombrants du catalyseur et de la 1,3-dicétone 99.

RP RG RP RG
HO O O
B O O
H O H
MeOH, t.a.
X X
100 RG O
P
O R
B H
O O
B H O X
O HNR3 O ArG O
ArG * O O * O
P B
ArG P* P B ArP N O
NC6F5 ArP N O
C
ArP C6F5 C6F5 NR3
A
101 H2 + NR3 O
B H
O
O O
RP RG RG
RP
O O
RP
X RG
X
X O O
Ar G vs.
99 * O O ArG
* O
P B O
ArP O P B
N ArP N O
C6F5 NR3 C6F5 NR3
B1 B2
favorisé défavorisé

Figure 39 – Mécanisme de réduction dissymétrique énantiosélective de 1,3-dicétones cycliques : rôle de la P-stéréogénicité

du catalyseur phosphinamide

Les résultats obtenus à l’aide d’acides de Brønsted dérivés de phosphinamides sont donc globalement
encourageants et très prometteurs : ils permettent de concevoir un design de catalyseurs inspirés de la
structure de ces espèces.

1.3.2 Utilisation d’organocatalyseurs P-stéréogènes aux propriétés basiques

L’utilisation de bases de Lewis P-stéréogènes en organocatalyse est, quant à elle, plus documentée dans la
littérature avec beaucoup d’exemples de phosphines ou phosphoramides P-stéréogènes notemment dans des
réactions énantiosélectives de réductions de cétones et d’allylations d’aldéhydes.91 Bien que la réactivité
de ces espèces diffère de celle des catalyseurs acides de Brønsted, la similarité structurelle ou les éléments
stéréo-déterminants de certains exemples peuvent être utilisés comme source d’inspiration pour concevoir
nos catalyseurs.
91Denmark, S. E.; Beutner, G. L. Angew. Chem. Int. Ed. 2008, 47, 1560–1638.

47
 C’est par exemple le cas des dérivés de phosphinamides secondaires comme 102 synthétisés par le
groupe de Han et Senanayake utilisés pour la réduction de chalcones 103 (Figure 40).92 Dans cette étude, les
produits 104 issus de la réduction ont été obtenus avec d’excellents rendements et énantiosélectivités. En
particulier, le groupement biphényle di-ortho-substitué par des groupements alcoxyles a permis d’obtenir
ces hauts niveaux de sélectivité.

Cat* (10 mol%)

O HSiCl3 (2 - 4 éq.) O i
PrO OiPr O
H PPh2
O
Ph R Ph R
CH2Cl2, 0 °C P*
N
24 h 104
103
4 exemples
R = Aryle 99% 102
92 - 95% ee

Figure 40 – Réduction énantiosélective catalysée par des phosphinamides bases de Lewis P-chiraux

1.4 Synthèse d’organocatalyseurs acides de Brønsted P-stéréogènes

1.4.1 Dédoublement d’acides thiophosphiniques racémiques

En premier lieu, les dédoublements optiques des acides méthyl- et tert-butyl-phénylthiophosphiniques 105 et
106 à l’aide de différentes bases chirales, telles que la brucine 107, la quinine 108 ou l’𝛼-méthylbenzylamine
109 ont été décrits par la suite avec succès par Benschop et Van den Berg93 et Bechtholsheimer94 respec-
tivement (Figure 41). Les bons résultats obtenus ainsi que la facilité de mise en œuvre ont rendu cette
méthode attractive et c’est pourquoi elle a été reprise par les groupes de Michalski95, Haynes et Vonwiller96
et Drabowicz97 leur permettant de mener plusieurs études sur la réactivité et la stabilité configurationnelle
de l’atome de phosphore de ces espèces.
92Han, Z. S.; Zhang, L.; Xu, Y.; Sieber, J. D.; Marsini, M. A.; Li, Z.; Reeves, J. T.; Fandrick, K. R.; Patel, N. D.; Desrosiers,
J.-N.; Qu, B.; Chen, A.; Rudzinski, D. M.; Samankumara, L. P.; Ma, S.; Grinberg, N.; Roschangar, F.; Yee, N. K.; Wang, G.;
Song, J. J.; Senanayake, C. H. Angew. Chem. Int. Ed. 2015, 54, 5474–5477.
93Benschop, H. P.; van den Berg, G. R. Recl. Trav. Chim. Pays-Bas 1968, 87, 362–364.
94Luckenbach, R.; Bechtolsheimer, H.-H. Z. Für Naturforschung B 1977, 32, 584–588.
95Michalski, J.; Radziejewski, C.; Skrzypczynski, Z.; Dabkowski, W. J. Am. Chem. Soc. 1980, 102, 7974–7976.
96Haynes, R. K.; Freeman, R. N.; Mitchell, C. R.; Vonwiller, S. C. J. Org. Chem. 1994, 59, 2919–2921.
97Drabowicz, J.; Pokora-Sobczak, P.; Krasowska, D.; Czarnocki, Z. Phosphorus, Sulfur, and Silicon and the Related Elements
2014, 189, 977–991.

48
 S S
P* P*
OH OH
tBu
Me

105 106
39 - 41% 42%
Résultats de dédoublement :
>99% ee >99% ee

N
MeO
H HO
N
MeO MeO Ph NH2
H
O O
H N
107 108 109

Figure 41 – Dédoublement optique de deux acides thiophosphiniques avec diverses amines chirales

Une étude de Saigo a montré par analyse cristallographique aux rayons X que les cristaux des sels
diastéréomères entre des aryléthylamines chirales et des acides P-chiraux s’arrangeaient selon un réseau de
liaisons hydrogène.98 Le schéma de ce dernier est déterminé par la structure des acides thiophosphiniques qui
va donc fortement influencer la solubilité du sel de manière générale. L’exemple du groupe de Drabowicz, qui
a essayé d’étendre la méthodologie de dédoublement optique à l’acide tert-butyl-1-naphtylthiophosphinique
110,99 illustre l’importance de ce dernier point sur l’efficacité de la séparation. Malgré différentes bases
aminées chirales et plusieurs systèmes de solvants testés, la formation et la recristallisation des sels di-
astéréomères conduit toujours à un ratio diastéréomérique de 1:1 ne permettant pas d’isoler chacun des
énantiomères de cet acide thiophosphinique (Figure 42). Le manque de réussite de cette étude a donc
montré que des changements structurels qui peuvent paraître minimes au premier abord sont en réalité
conséquents sur la solubilité des sels et donc leur séparation.
98Kobayashi, Y.; Handa, H.; Maeda, J.; Saigo, K. Chirality 2008, 20, 577–584.
99Pokora-Sobczak, P.; Mielniczak, G.; Krasowska, D.; Chrzanowski, J.; Zając, A.; Drabowicz, J. Phosphorus, Sulfur, and
Silicon and the Related Elements 2015, 190, 694–699.

49
 S BH*
S amine chirale S BH* t P
Bu O
P P
OH O +
tBu tBu

110 (RP)-111 (SP)-111

1:1 rd après recristallisation

NH2 HO OH
N H
N
MeO
NH2
NH2
N
112 108 113 114

Figure 42 – Dédoublement optique échoué de l’acide tert-butyl-1-naphtylphosphinothioïque

La méthode de dédoublement optique apparaît donc comme très intéressante pour synthétiser deux
acides thiophosphiniques particuliers. Dans l’optique de synthétiser des catalyseurs qui sont modulables,
cette méthode est cependant rendue caduque par l’impossibilité de moduler les groupements directement
liés à l’atome de phopshore.

1.4.2 Hydrolyse de thiophosphoesters P-stéréogènes

Une autre méthode, largement employée, est la conversion de O- ou de S-thiophosphoesters 115 ou 116 par
déalkylation pour obtenir l’acide thiophopshonique ou thiophosphinique 117 (Figure 43).

S S O
3 3
P O R R1
P OH P S R
R1 R1
R2 R2 R2
115 117 116

Figure 43 – Stratégie générale de synthèse puis déalkylation de O-thiophosphoesters

50
1.4.2.1 Hydrolyse de O-thiophosphoesters

Outre les nombreux exemples existants en version racémique,100 − 101 un exemple d’hydrolyse basique de O-
thiophosphoesters diastéréomériquement purs a été décrite par le groupes de Guinchard et Voituriez102 − 103
avec l’ester 118 (Figure 44). Dans ce cas, l’hydrolyse à l’aide d’une base organique a permis d’obtenir
l’acide thiophosphonique correspondant 119 diastéréomériquement purs avec une rétention complète de la
chiralité de l’atome de phosphore.

BnO NMe3 BnO

BnO O BnO O
OMe OH
BnO P toluène, BnO P
OR OR
S -78 °C à 50 °C S
118 119
6 exemples
82% - 92%
un seul diastéréomère

Figure 44 – Hydrolyse de O-thiophosphoesters diastéréomériquement purs en conditions basiques

Le groupe de Murai a également proposé la débenzylation du O-thiophosphoester 120 avec l’acide

de Lewis fort BCl3 mais l’acide thiophosphonique 121 a été obtenu avec un rendement médiocre et une
mauvaise conservation de l’information stéréogène de l’atome de phosphore dans ces conditions.104 A cause
de ce résultat peu encourageant, cette stratégie n’a pas semblé être la plus intéressante pour la synthèse de
nos catalyseurs P-stéréogènes.

S BCl3 S
P O P OH
EtO EtO
CH2Cl2,
-78 °C à 0 °C

120 121
82% ee 24%, 68% ee

Figure 45 – Déalkylation d’un O-thiophosphoester P-chiral par un acide de Lewis

1.4.2.2 Hydrolyse de S-thiophosphoesters

Le groupe de Montchamp a quant à lui opté pour la stratégie de déalkylation de S-thiophosphoesters pour
former des acides thiophosphoniques et thiophosphiniques.105 S’inspirant de conditions développées par
100Xu, Y.; Jiang, G.; Tsukahara, R.; Fujiwara, Y.; Tigyi, G.; Prestwich, G. D. J. Med. Chem. 2006, 49, 5309–5315.
101Vassiliou, S.; Tzouma, E. J. Org. Chem. 2013, 78, 10069–10076.
102Ferry, A.; Stemper, J.; Marinetti, A.; Voituriez, A.; Guinchard, X. Eur. J. Org. Chem. 2014, 2014, 188–193.
103Febvay, J.; Demmer, C. S.; Retailleau, P.; Crassous, J.; Abella, L.; Autschbach, J.; Voituriez, A.; Marinetti, A. Chem. – Eur.
J. 2019, 25, 15609–15614.
104Kuwabara, K.; Maekawa, Y.; Minoura, M.; Maruyama, T.; Murai, T. J. Org. Chem. 2020, 85, 14446–14455.
105Winters, K. R.; Montchamp, J.-L. J. Org. Chem. 2020, 85, 14545–14558.

51
Manthey en 1998106, le S-phosphoester de 2,4,6-triméthoxybenzyle (Tmob) 122 est facilement hydrolysé en
conditions acides pour former l’acide thiophosphinique 123 avec un excellent rendement (Figure 46a). En
parallèle, la méthode de clivage du thiophosphoester de n-dodécyle 124 par réduction avec le naphtaléniure
de sodium a également été examinée (Figure 46b).

TFA (6 éq.)
S
O H2N NH2 S
P STmob P OH
Me toluène, t.a. Me

122 87% 123

(a)

(b)
O S
NaNp (1M dans THF) (2 éq.)
P SC H P OH
12 25
Me THF, t.a. Me
89%
124 123

Figure 46 – Méthodes de déalkylation de S-thiophosphoester en acides thiophosphoniques en conditions acides (a) et ré-
ductrices (b)

Bien que permettant d’obtenir l’acide thiophosphinique 123 avec d’excellents rendements, ces méth-
odes présentent quelques inconvénients une mauvaise économie d’atomes. De plus, la synthèse des S-
thiophosphoesters et leurs conversions en acides P-stéréogènes n’ont cependant été rapportées qu’en version
racémique. La problématique de la rétention de configuration de l’atome de phoshore n’a pas été abordée
dans cette étude.

1.4.3 Désymétrisation de phosphinamides prochiraux

La désymétrisation de dérivés phosphorés prochiraux est apparue depuis ces dernières années comme
une stratégie intéressante pour la formation de divers composés P-chiraux mais rarement des acides de
Brønsted.107 Le seul exemple de la littérature est celui du groupe de Han qui a décrit la désymétrisation
de diarylphosphinamides prochiraux 125 par une réaction d’ortho-arylation par activation de liaison C–H
catalysée au palladium.108 Cette méthode offre l’avantage d’accéder directement à des phosphinamides
P-stéréogènes 127 qui sont acides de Brønsted grâce à un substituant aryle perfluorés électroattracteur et
qui sont obtenus avec des bons rendements et une très bonne énantioséléctivité (Figure 47). Par la suite, ces
phosphinamides ont été utilisés en tant que catalyseurs acides de Brønsted (voir 1.3.1.3, page 46).
106Manthey, M. K.; Huang, D. T. C.; Bubb, W. A.; Christopherson, R. I. J. Med. Chem. 1998, 41, 4550–4555.
107Ye, X.; Peng, L.; Bao, X.; Tan, C.-H.; Wang, H. Green Synthesis and Catalysis 2021, 2, 6–18.
108Du, Z.-J.; Guan, J.; Wu, G.-J.; Xu, P.; Gao, L.-X.; Han, F.-S. J. Am. Chem. Soc. 2015, 137, 632–635.

52
 Pd(OAc)2 (10 mol%)
Ligand* (20 mol%)
Benzoquinone (50 mol%)
Li2CO3 (3 éq.)
O NH Ag2CO3 (1,5 éq.) O NH
P BPin P*
+ Ar
R R DMF, 40 °C R R
H Ar
125 126 O 127
F OH
19 exemples
F tBuO NHBoc
48 - 74 %
=
Ligand* 87 - 98% ee
F CN
F

Figure 47 – Synthèse de phosphinamides P-chiraux acides de Brønsted par ortho-arylation désymétrisante catalysée au Pd

Cette étude décrit également la thionation énantiospécifique avec rétention configurationnelle des phos-
phonamides P-chiraux 128 avec le réactif de Lawesson. Le thiophosphinamide correspondant 129 a été
obtenu avec un bon rendement et une excellente rétention de configuration (Figure 48), en accord avec un
autre exemple de la littérature.109 Ces exemples offrent ainsi la perspective de synthétiser très facilement des
espèces P-stéréogènes plus acides ce qui augmente la possibilité de modulation de tels catalyseurs.

Réactif de
O Lawesson S
P* N P* N
H toluène, 90 °C H

MeO OMe MeO OMe

128 129
(97% ee) (74%, 95% ee)

Figure 48 – Conversion énantiospécifique de phosphinamides P-chiraux en thiophosphinamides

La stratégie de désymétrisation possède donc plusieurs avantages, parmi lesquels une facilité d’accès
grâce à la formation du centre stéréogène phosphoré uniquement en dernière étape de synthèse. Cependant,
la nature des substituants des phosphinamides prochiraux utilisés reste limitée aux groupements aryles, ce
qui constitue une importante limitation en particulier pour le design que nous avons souhaité développer.
109Sun, Y.; Cramer, N. Chem. Sci. 2018, 9, 2981–2985.

53
1.4.4 Synthèse et conversion d’oxydes de phosphines secondaires (OPS) ou de phos-
phinamides primaires P-stéréogènes

Une autre voie d’accès aux catalyseurs acides thiophosphiniques ou phosphinamides existe à travers la
conversion stéréospécifique de certains composés P-stéréogènes qui sont facilement accessibles d’après
l’étude d’exemples dans la littérature.

1.4.4.1 Conversion d’oxydes de phosphine secondaires (OPS) en catalyseurs acides thiophosphiniques

et phosphinamides

La conversion d’oxydes de phosphines secondaires en acides thiophosphiniques est relativement simple d’un
point de vue synthétique (Figure 49). Les OPS (130 par exemple) peuvent en effet réagir avec le soufre
élémentaire S8 pour être convertis en acides thiophosphiniques (131) avec rétention de configuration et
aucune perte d’excès énantiomérique. Ainsi, à l’aide d’une méthode de synthèse d’OPS énantioenrichis, il
est possible d’accéder très simplement à des catalyseurs P-stéréogènes.110 − 111 Cette stratégie est d’autant plus
intéressante que les méthodes d’accès aux OPS énantioenrichis sont très documentées dans la littérature
(vide infra) car ils constituent des précurseurs de nombreux composés P-stéréogènes différents, tels que
les oxydes de phosphine et phosphines tertiaires. Par ailleurs, ces composés présentent l’avantage d’être
configurationnellement stable à l’air et à l’humidité ce qui est un atout pour leur synthèse et leur conservation
au laboratoire.

O S8 (1 éq.) S
tBu P
Ph P
H OH
tBu THF, 67 °C Ph
1,5 h
(SP)- 130 (RP)- 131
99% ee 82%
99% ee

Figure 49 – Conversion énantiospécifique d’oxydes de phosphine secondaires en acides thiophosphiniques

Les OPSs pourraient également nous permettre d’accéder aux catalyseurs phosphinamides acides de
Brønsted par une stratégie également très simple (Figure 50). Quelques études ont décrit la transformation
énantiospécifique de OPS 132 en chlorures organophosphorés 133 avec rétention de configuration de l’atome
de phosphore.112 Ces espèces peuvent ensuite réagir avec des nucléophiles variés,113 notamment des amines,
avec inversion de configuration de l’atome de phosphore selon un mécanisme S𝑁 [email protected]
110Michalski, J.; Skrzypzynski, Z. Journal of Organometallic Chemistry 1975, 97, C31–C32.
111Krawiecka, B.; Michalski, J.; Wojna-Tadeusiak, E. J. Org. Chem. 1986, 51, 4201–4208.
112Zhou, Y.; Wang, G.; Saga, Y.; Shen, R.; Goto, M.; Zhao, Y.; Han, L.-B. J. Org. Chem. 2010, 75, 7924–7927.
113Wang, G.; Shen, R.; Xu, Q.; Goto, M.; Zhao, Y.; Han, L.-B. J. Org. Chem. 2010, 75, 3890–3892.
114Kolodiazhnyi, O. I.; Kolodiazhna, A. Tetrahedron: Asymmetry 2017, 28, 1651–1674.

54
 Chloration
O stéréospécifique O NuH O
P P P
H Cl Nu
Stéréorétention Stéréoinversion

132 133 134

NuH = RNH2, RR'NH,

ROH, RSH

Figure 50 – Synthèse de dérivés P-stéréogènes via chloration et substitution nucléophile stéréospécifiques

Cette stratégie peut notamment être appliquée pour la synthèse de nos catalyseurs (Figure 51).115 − 116 A
partir d’OPS 135 dans les conditions réactionnelles d’Atherton-Todd, le phosphinamide primaire 136 peut
être obtenu énantiospécifiquement avec des bons rendements avec inversion de configuration de l’atome de
phosphore. A l’aide d’une base forte, le phosphinamide a réagi avec un chlorure de sulfonyle permettant
d’obtenir les expèces acides de Brønsted P-stéréogènes.

Cl SO2Ar
O NH4OH, TEA O NaH O
R P P P SO2Ar
H NH2 N
CCl4, MeCN R THF R H
0 °C à t.a. 0 °C à t.a.
16 h 16 h
135 136 137
>99% ee 6 exemples 11 exemples
42 - 82% 80 - 97%
95 - >99% ee

Figure 51 – Stratégie stéréospécifique d’accès aux catalyseurs phosphinamides P-stéréogène N-sulfonyle via la réaction
d’Atherton-Todd

La réaction de Wadsworth-Emmons-Stec117 peut également être utilisée pour convertir directement des
phosphinamides secondaires 138 en acides thiophosphiniques 139 de manière stéréospécifique avec rétention
de configuration. La mise en œuvre expérimentale est également relativement simple dans la mesure où elle
nécessite seulement l’ajout d’une base forte (NaH, LiHMDS, n-BuLi, ...) et du disulfure de carbone CS2
pour récupérer l’acide thiophosphinique 139 après hydrolyse (Figure 52). Malgré une approche intéressante,
cette stratégie a cependant été toutefois très peu investiguée dans la littérature pour la synthèse de composés
P-stéréogènes sauf dans une récente étude du groupe de Montchamp.118
115Han, Z. S.; Wu, H.; Qu, B.; Wang, Y.; Wu, L.; Zhang, L.; Xu, Y.; Wu, L.; Zhang, Y.; Lee, H.; Roschangar, F.; Song, J. J.;
Senanayake, C. H. Tetrahedron Letters 2019, 60, 1834–1837.
116Yuan, M.; Mbaezue, I. I.; Zhou, Z.; Topic, F.; Tsantrizos, Y. S. Org. Biomol. Chem. 2019, 17, 8690–8694.
117Stec, W. J. Acc. Chem. Res. 1983, 16, 411–417.
118Winters, K. R.; Montchamp, J.-L. J. Org. Chem. 2020, 85, 14545–14558.

55
 1) Base forte
2) CS2
O OH
3) Hydrolyse
P P
NHR S
rétention de
configuration
138 139

Figure 52 – Stratégie stéréospécifique d’accès aux catalyseurs acides thiophosphiniques par réaction de Wadsworth-
Emmons-Stec

Dans cette partie, la synthèse d’OPSs et de phosphinamides en tant qu’intermédiaires clés pour la
synthèse de nos catalyseurs est détaillée. La stratégie de conversion de ces composés pour la synthèse de
nos catalyseurs semble en effet particulièrement intéressante dans la mesure où les étapes de conversion
sont énantiospécifiques et simples à mettre en œuvre.

1.4.4.2 Dédoublements d’oxydes de phosphine secondaires

De même que pour le cas des acides thiophosphiniques, le dédoublement optique par séparation de sels
diastéréomères a été la première méthode développée pour l’énantioséparation des oxydes de phosphine
secondaires 132. Cependant, les études de Drabowicz,119 Pietrusiewicz120 et Minnard121 se sont concen-
trées uniquement sur le dédoublement de l’oxyde de tert-butylphénylphosphine, effectué avec succès avec
différents agents de dédoublement chiraux. Le groupe de Bagi122 a mené très récemment le dédoublement
de plusieurs oxydes de phosphine différents à l’aide d’un dérivé du TADDOL mais seuls 6 composés testés
sur 14 ont pu être isolés avec un excès énantiométique acceptable supérieur à 90% (Figure 53). Comme les
acides thiophosphiniques, le dédoublement optique de ces espèces est fortement dépendant de la substitution
autour de l’atome de phosphore chiral, ce qui constitue une limitation importante.
119Drabowicz, J.; Łyżwa, P.; Omelańczuk, J.; Pietrusiewicz, K.; Mikołajczyk, M. Tetrahedron: Asymmetry 1999, 10, 2757–
2763.
120Holt, J.; Maj, A.; Schudde, E.; Pietrusiewicz, K.; Sieroń, L.; Wieczorek, W.; Jerphagnon, T.; Arends, I.; Hanefeld, U.;
Minnaard, A. Synthesis 2009, 12, 2061–2065.
121Kortmann, F. A.; Chang, M.-C.; Otten, E.; Couzijn, E. P. A.; Lutz, M.; Minnaard, A. J. Chem. Sci. 2014, 5, 1322.
122Varga, B.; Szemesi, P.; Nagy, P.; Herbay, R.; Holczbauer, T.; Fogassy, E.; Keglevich, G.; Bagi, P. J. Org. Chem. 2021, 86,
14493–14507.

56
 O R* O
P P
H H

(±)- 132 (RP)- ou (SP)- 132

Pietrusiewicz-Minnaard
Drabowicz-
(2004) Bagi
Mikolajczyk
Couzijn-Minnaard (2021)
(1999)
(2014)

Agent de
(R)-BINOL Dérivé du
dédoublement (R,R)-DTBA ( + I2 )
(S)-acide mandélique (R,R)-TADDOL
chiral R*

1 exemple 1 exemple 14 exemples

Rendement
28 - 34% 31% / (92%) 12 - 68%
et ee
58 - 99% ee 99% ee 0 - 99% ee

Figure 53 – Exemple de dédoublements d’oxydes de phosphines secondaires par formation de sels diastéréomères

Une autre méthode de séparation d’OPS racémiques 132 par dédoublement cinétique est également
apparue très récemment.123 Les exemples de la littérature décrivent principalement l’obtention d’oxydes de
phosphine tertiaires P-stéréogènes 140 dans des réactions catalysées par des métaux sur des OPS, telles
qu’une allylation par Q.-W. Zhang124 ainsi qu’une alcynation125 et une arylation126 par J. Zhang. Toutefois,
la récupération de l’énantiomère de l’oxyde de phosphine qui n’a pas réagi demeure peu ou pas investiguée
dans ces rapports (Figure 54). Contrairement à tous ces exemples, le groupe de J. Zhang a décrit l’isolement
de nombreux oxydes de phosphines secondaires, obtenus en plus des oxydes de phosphines tertiaires lors
d’un dédoublement cinétique par une réaction de Morita-Baylis-Hillman organocatalysée par une phosphine
chirale (Le-Phos).127 Les oxydes de phosphines secondaires ont été isolés avec des énantiosélectivités
globalement bonnes mais parfois modestes pour certains exemples. L’inconstance des quelques résultats
décrits dans la littérature ainsi qu’un rendement plafonné à 50% pour les oxydes de phosphines secondaires
rendent cette méthode toutefois peu attractive pour la synthèse de ces espèces.
123Fogassy, E.; Nógrádi, M.; Kozma, D.; Egri, G.; Pálovics, E.; Kiss, V. Org. Biomol. Chem. 2006, 4, 3011–3030.
124Liu, X.-T.; Zhang, Y.-Q.; Han, X.-Y.; Sun, S.-P.; Zhang, Q.-W. J. Am. Chem. Soc. 2019, 141, 16584–16589.
125Dai, Q.; Liu, L.; Qian, Y.; Li, W.; Zhang, J. Angew. Chem. Int. Ed. 2020, 59, 20645–20650.
126Dai, Q.; Li, W.; Li, Z.; Zhang, J. J. Am. Chem. Soc. 2019, 141, 20556–20564.
127Qiu, H.; Dai, Q.; He, J.; Li, W.; Zhang, J. Chem. Sci. 2020, 11, 9983–9988.

57
 O O O
P P + P
H H

(±)- 132 (RP)- ou (SP)- 132 140

Allylation Arylation Alcynation Morita-Baylis-Hillman

Réactions Zhang (2020)
Zhang (2019) Zhang (2020) Zhang (2020)

OBz
OAc R' Br
Réactif R
R R
CO2Bn

Catalyseurs* Ni(cod)2/BDPP Pd2dba3/Xiao-Phos Pd2dba3/Xiao-Phos Le-Phos

1 exemple 2 exemples 1 exemple 31 exemples

Rendement et
42% 14 - 20% 43% 26 - 43%
ee 132
80% ee 52 - 96% ee 99% ee 31 - 99% ee
(du SPO )

Figure 54 – Exemples de dédoublements cinétiques d’oxydes de phosphines secondaires

1.4.4.3 Synthèse stéréospécifique d’OPS P-stéréogènes

La grande majorité des synthèses énantiospécifiques d’oxydes de phosphines secondaires est basée sur la
synthèse et la conversion d’un précurseur dont l’atome de phosphore est lié à un auxiliaire chiral.

Auxiliaire alcool : Initialement décrit par Mislow, le (L)-(–)-menthol, qui est disponible commercialement
à bas coût, est le premier auxiliaire qui a été utilisé pour la préparation d’un précurseur diastéréomériquement
pur par recristallisation.128 La réaction du précurseur (–)-menthyl-(R𝑃 )-phényl-H-phosphinate 141 avec des
réactifs organométalliques a notamment été étudiée au travers de différentes études.129 − 130 La substitution
de l’auxiliaire chiral mentholate par un réactif organométallique a permis d’obtenir les oxydes de phosphines
secondaires après hydrolyse avec de très bons rendements et énantiosélectivités. En particulier, l’étude de
Giordano et Buono a montré que de bien meilleurs résultats sont obtenus si des organolithiens sont utilisés
au lieu des réactifs de Grignard. Cette stratégie nécessite cependant d’obtenir les précurseurs menthyl-H-
phosphinates par une voie synthétique nécessitant plusieurs recristallisations comme décrit par Mislow. En
complément, le groupe de Montchamp a décrit une autre voie d’accès à ces précurseurs par préparation de
l’hydroxyméthyl-H-phosphinate.131
128Farnham, W. B.; Murray, R. K.; Mislow, K. J. Am. Chem. Soc. 1970, 92, 5809–5810.
129Leyris, A.; Bigeault, J.; Nuel, D.; Giordano, L.; Buono, G. Tetrahedron Letters 2007, 48, 5247–5250.
130Xu, Q.; Zhao, C.-Q.; Han, L.-B. J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, 12648–12655.
131Berger, O.; Montchamp, J.-L. Org. Biomol. Chem. 2016, 14, 7552–7562.

58
 O RM O
P* H *
O R P Ph
Ph THF ou Et2O ou alcane H
-80 °C à 0 °C/t.a.
0,5 à 72 h
(RP)- 141 142

Giordano-Buono (2007) Han (2008)

Si M = MgX Si M = Li M = Li ou MgX
6 exemples 5 exemples 17 exemples
60 - 91% 74 - 98% 66 - 99%
0 - 82% ee 86 - 98% ee 74 - 99% ee

Figure 55 – Synthèse d’OPS énantioenrichis par substitution nucléophile énantiospécifique de menthyl-H-phosphinates

Le mécanisme proposé permet notamment d’expliquer la sélectivité et l’inversion de configuration

observée (Figure 56). Un équivalent de réactif organométallique est d’abord nécessaire pour déprotoner
le H-phosphinate 141 et former l’intermédiaire P(III) A avec rétention de configuration. Celui-ci peut
alors subir une substitution nucléophile S𝑁 2@P par un deuxième équivalent de réactif organométallique
avec inversion de la configuration de l’atome de phosphore. L’hydrolyse finale de l’intermédiaire B avec
rétention de la configuration permet alors d’obtenir l’oxyde de phosphine secondaire 142. L’épimérisation de
l’intermédiaire A peut être principalement mise en cause dans la perte de sélectivité observée. Elle peut être
due notamment à un excès trop important de réactif organométallique ou à un encombrement stérique trop
important du nucléophile organométallique (cas du tert-butyle ou des aryles ortho-substitués par exemple).
En effet dans ce second cas, la nucléophilie est moins importante et la cinétique de la substitution nucléophile
devient alors similaire ou plus lente que l’épimérisation.

O RM OM RM OM H2O O
P H P : : P R H P R
O O
Ph rétention de Ph - Men*OM Ph Ph
configuration
(RP)- 141 (RP)-A B 142

inversion de rétention de
épimérisation
configuration configuration

OM OM H2O O
RM
O
P Ph Ph P R Ph P R
- Men*OM H
:
:

(SP)-A ent-B ent- 142

Figure 56 – Mécanisme de la substitution nucléophile de menthyl-H-phosphinates par un réactif organométallique

Récemment, une nouvelle méthodologie simple et robuste basée sur le dédoublement de précurseurs

59
H-adamantylphosphinates a été développée au sein de notre institut par le groupe de Giordano et Leclaire
permettant la préparation de chacun des deux énantiomères P-stéréogènes d’un oxyde de phosphine sec-
ondaire 146 (Figure 57).132 Le précurseur racémique adamantyle 145 est stable à l’air et à l’humidité et peut
être préparé selon deux méthodes différentes à partir de dichlorophosphines 143 ou du dichlorophosphinite
144. Les deux énantiomères de ce précurseur peuvent être facilement séparés par HPLC semi-préparative à
l’échelle du gramme et peuvent ensuite être utilisés pour des transformations stéréosélectives. La substitu-
tion de ces précurseurs par des réactifs organolithiens a été étudiée et des oxydes de phosphine secondaires
ont pu être obtenus avec de très bons rendements et excès énantiomériques.

1)
OH R'Li, THF
Pyridine, CH2Cl2 - 50 °C,
O O
0 °C à t.a., 12 h 2 - 14 h
RPCl2 P H H P R'
O
2) H2O, 0 °C; 3 h R R

143 (RP)- 145 146

O
3 exemples
P H
O 76 - 80%
R
1) RMgX, THF R'Li, THF 90 - 99% ee
-60 °C à t.a. (±)- 145 - 50 °C,
O 2 - 14 h O
12 h
OPCl2 P R R P R'
O
2) EtOH, t.a., 1 h H H
144 3) H2O, 0 °C; 3 h (SP)- 145 ent- 146

Figure 57 – Synthèse d’OPS énantioenrichis par séparation par HPLC chirale semi-préparative d’adamantyl-H-phosphinates

Auxiliaire aminoalcool : Les aminoalcools ont également été utilisés en tant qu’auxiliaires chiraux
pour la synthèse de composés P-stéréogènes en particulier dès les années 1990s par le groupe de Jugé.133
Depuis ces travaux pionniers, plusieurs auxiliaires aminoalcools différents ont été utilisés pour la synthèse
stéréospécifique d’oxydes de phosphine secondaires (Figure 58). Le groupe de Buono a décrit les premiers
l’ouverture d’oxazaphospholidine cyclique dérivée du prolinol 148 par le tert-butyllithium avec rétention
de configuration suivie d’une hydrolyse acide permettant d’obtenir un seul oxyde de phosphine secondaire
avec des rendements excellents et une bonne énantiosélectivité.134 Par la suite, les groupe de Framery et
Andrioletti135 puis de Han, Senanayake et Tsantrizos136 − 137 ont décrit différentes copules sulfonamidoalcools
utilisées pour la synthèse énantiospécifique de nombreux exemples d’oxydes de phosphines secondaires avec
132Gatineau, D.; Nguyen, D. H.; Hérault, D.; Vanthuyne, N.; Leclaire, J.; Giordano, L.; Buono, G. J. Org. Chem. 2015, 80,
4132–4141.
133Juge, S.; Stephan, M.; Laffitte, J. A.; Genet, J. P. Tetrahedron Letters 1990, 31, 6357–6360.
134Leyris, A.; Nuel, D.; Giordano, L.; Achard, M.; Buono, G. Tetrahedron Letters 2005, 46, 8677–8680.
135Copey, L.; Jean-Gérard, L.; Andrioletti, B.; Framery, E. Tetrahedron Letters 2016, 57, 543–545.
136Han, Z. S.; Wu, H.; Xu, Y.; Zhang, Y.; Qu, B.; Li, Z.; Caldwell, D. R.; Fandrick, K. R.; Zhang, L.; Roschangar, F.; Song, J. J.;
Senanayake, C. H. Org. Lett. 2017, 19, 1796–1799.
137Li, S.-G.; Yuan, M.; Topic, F.; Han, Z. S.; Senanayake, C. H.; Tsantrizos, Y. S. J. Org. Chem. 2019, 84, 7291–7302.

60
globalement de très bons rendements et de bons excès énantiomériques. Dans certains exemples, la sélectivité
est cependant impactée par la présence de certains groupements comportant des hétéroatomes.

O M O
H P P
O
H
NHR
*
R = H ou SO2Ar
147 132

Buono (2005) Framery-Andrioletti Han-Senanayake (2017) Han-Tsantrizos

(2015) Senanayake (2019)

OMe O2
NHTs Ar S
O NH NHTs
Auxiliaire Cl
HO NHTs
N OH OH OH
chiral
H O O Ph OH

Ph Ar = p-Cl-C6H4
148 149 150 151 152

tBu/Ph
alkyle/aryle tBu/aryle tBu/aryle tBu/aryle
Etendue
aryle/aryle

1 exemple 6 exemples 13 exemples 4 exemples 21 exemples

Résultats 88% 30 - 99% 52 - 92% 57 - 71% 40 - 96%
91% ee 42 - 86% ee 93 - 99% ee 60 - >99% ee 22 - 99% ee

Figure 58 – Synthèse stéréospécifique d’oxydes de phosphine secondaires à l’aide d’un auxiliaire chiral aminoalcool

Le mécanisme de ces réactions de synthèse énantiospécifique à l’aide d’un auxiliaire chiral permet
de comprendre les origines des hautes sélectivités obtenues (Figure 59). La copule chirale aminoindanol
150, qui est facilement accessible, réagit avec la dichlorophosphine PhPCl2 à basse température permettant
d’obtenir l’intermédiaire phosphine 153 avec un haut ratio diastéréomérique et dont la liaison P–N peut être
considérée comme une liaison P–Cl masquée dans le cas de ces espèces. L’hydrolyse de cette espèce permet
d’obtenir l’espèce H-phosphinate 154 sous la forme d’un seul diastéréomère après purification. La séquence
de substitution nucléophile avec un réactif organométallique suivie d’une hydrolyse permet de synthétiser
l’oxyde de phosphine secondaire 130 avec un excellent excès énantiomérique mais permet également de
récupérer l’auxiliaire chiral 150 après purification. Par ailleurs, le premier intermédiaire 153 peut aussi
être oxydé pour conduire à l’oxyde de phosphine 155 qui est un précurseur permettant de synthétiser
des oxydes de phosphines tertiaires après double substitution par des réactifs organométalliques138− 139 ou
des phosphinamides énantioenrichis après substitution par un réactif organométallique et d’un amidure de
138Han, Z. S.; Goyal, N.; Herbage, M. A.; Sieber, J. D.; Qu, B.; Xu, Y.; Li, Z.; Reeves, J. T.; Desrosiers, J.-N.; Ma, S.; Grinberg,
N.; Lee, H.; Mangunuru, H. P. R.; Zhang, Y.; Krishnamurthy, D.; Lu, B. Z.; Song, J. J.; Wang, G.; Senanayake, C. H. J. Am.
Chem. Soc. 2013, 135, 2474–2477.
139D’Onofrio, A.; Copey, L.; Jean-Gérard, L.; Goux-Henry, C.; Pilet, G.; Andrioletti, B.; Framery, E. Org. Biomol. Chem.
2015, 13, 9029–9034.

61
lithium.140

1) tBuLi
PhPCl2 R THF, -80 °C
NHR pyridine N H2 O NHR O
2h
P Ph O P H
THF, -78 °C P H Ph tBu
OH O 85% O 2) Traitement
2h Ph
aqueux acide
150 (SP)- 153 (98:2 rd) (RP)- 154 (SP)- 130
(>99:1 rd) 78% 99% ee
R = p-Cl-C6H4SO2 t
BuO2H
+
87%
R NHR
N O
P
Ph OH
O
150
(SP)- 155

Figure 59 – Exemple de synthèse stéréospécifique de l’oxyde de phosphine secondaire 130 à l’aide de l’auxiliaire aminoin-
danol 150

Ces stratégies sont également apparues comme intéressantes dans la mesure où elles permettent un accès
élégant et efficace à de nombreux exemples d’oxydes de phosphine secondaires possédant les groupements
tert-butyle et aryle que nous souhaitons pour le design de nos catalyseurs. Malgré ces avantages, la séquence
synthétique requiert toutefois plusieurs étapes avec un contrôle minutieux et important (température, ajout
des réactifs,...) pour éviter la racémisation.

1.4.4.4 Résultats : synthèse d’acides thiophosphiniques P-stéréogènes

Dans un premier temps, la synthèse de catalyseurs acides thiophosphoniques P-stéréogènes encombrés a

été tentée par la méthode distéréosélective de Han-Tsantrizos-Senanayake à l’aide de l’auxiliaire chiral 152.
En effet, cette méthode présente l’avantage de synthétiser un seul précurseur tert-butyl-H-phosphinate pour
la synthèse de différents oxydes de phosphines secondaires énantiopurs avec différents réactifs organomé-
talliques en plus d’éviter l’usage du tert-butyllithium pyrophorique. Cependant, lors de la mise en œuvre
expérimentale, il est apparu que l’intermédiaire 156 était extrêmement sensible à l’oxydation et à l’humidité.
Le produit H-phosphinate désiré 157 a été obtenu avec deux autres sous-produits, 159 issu de l’oxydation
directe de l’intermédaire 156 et 158 issu de l’oxydation du produit 157 sous forme P(III). Malgré les
précautions prises (atmosphère inerte, dégazage des solvants et hydrolyse avec de l’eau dégazée grade
HPLC), le meilleur ratio des différents produits obtenus étaient 50:15:35 (157:158:159). La purification par
chromatographie sur colonne de silice n’a pas permis de séparer ces différents produits.
140Han, Z. S.; Zhang, L.; Xu, Y.; Sieber, J. D.; Marsini, M. A.; Li, Z.; Reeves, J. T.; Fandrick, K. R.; Patel, N. D.; Desrosiers,
J.-N.; Qu, B.; Chen, A.; Rudzinski, D. M.; Samankumara, L. P.; Ma, S.; Grinberg, N.; Roschangar, F.; Yee, N. K.; Wang, G.;
Song, J. J.; Senanayake, C. H. Angew. Chem. Int. Ed. 2015, 54, 5474–5477.

62
 Cl
NHTs
O
O P
OH
tBuPCl
2 (1M Et2O)

Cl N-Me-Im Cl H2O Cl
NHTs NTs NHTs et
158
THF, 6 h P O
OH O O P
-40 °C à 25 °C H Cl Ts
N
O
P
152 156 157 O

159

Figure 60 – Synthèse diastéréosélective du précurseur 157 à l’aide la copule chirale phénol 152

Les catalyseurs acides thiophosphiniques ont alors été synthétisés selon la voie diastéréosélective de
Giordano/Han en utilisant le L-(–)-menthol en tant qu’auxiliaire chiral (Figure 61). Ces travaux ont été
effectués en collaboration avec le Dr. Xiaoze Bao, en stage post-doctoral dans notre laboratoire (2018-2019).
Pour cela, différents précurseurs menthyl-H-phosphinates 162 ont pu être obtenus à partir de la réaction
entre le dichloromenthylphosphite 161 et un réactif organométallique (organolithien ou réactif de Grignard).
Ces précurseurs peuvent également être préparés à l’aide du L-menthol 160 et d’une dichlorophosphine 143
dans le cas où celle-ci est commerciale (ce qui est le cas pour R = phényle ou tert-butyle). La préparation
de ces composés RPCl2 est en effet fastidieuse dans la mesure où ils sont très sensibles à une exposition
à l’air et à l’humidité contrairement au dichloromenthylphosphite plus stable. Les précurseurs menthyl-H-
phosphinates 164, 165 et 166 ont pu être obtenus diastéréomériquement enrichis après une ou plusieurs
recristallisations. Dans le cas du composé 167, les différentes tentatives de recrisallisation n’ont pas permis
d’obtenir le composé avec un ratio diastéréomérique suffisant.

63
 1)
OH

160
pyridine, Et2O
0 °C à 25 °C
RPCl2
2) H2O, 25 °C

143
O
P H
O
R
1) RM, THF
-80 °C (RP)- 162
OPCl2
(après recristallisation)
2) H2O, 25 °C

161

MeO
O O O O
P H P H P H P H OMe
O O O O
OMe

164 165 166 167

15 % 51 % 59 % 86 %
18:1 rd >20:1 rd >20:1 rd 4:1 rd
(1 recrist. à froid (2 recrist. à froid (1 recrist. à froid (échec des recrist.)
dans l'hexane) dans EtOAc/hexane) dans l'hexane)

Figure 61 – Synthèse des précurseurs menthyl-H-phosphinates diastéréomériquement pur

Les oxydes de phosphines secondaires ont alors pu être synthétisés par substitution de l’auxiliaire
mentholate par un réactif organolithié à basse température suivie d’une hydrolyse (Figure 62). Les composés
168 à 174 avec différents substituants ont pu être obtenus avec des rendements moyens et des excès
énantiomériques globalement très bons. Dans le cas des composés 173 et 174, les oxydes de phosphines
secondaires racémiques ont été synthétisés et les deux énantiomères ont été séparés et isolés par HPLC
chirale.

64
 1) R'M
O O
THF, -78 °C
P H H P
O R' R'M = tBuLi, PhLi ou MeLi
R 2) Traitement R
aqueux
(RP)- 162 168 - 174

OMe OMe OMe O O

O O O
H P tBu H P tBu
H P Me H P Ph H P tBu
MeO MeO MeO

(SP)- 168 (SP)- 169 (SP)- 170 (SP)- 171 (RP)- 172

31 % 44 % 21% 32% 32%

88% ee 92% ee 98% ee 94% ee 91% ee

O O O O
MeO H P tBu tBu P H OMe H P tBu tBu P H

2 énantiomères séparés et
isolés par chromatographie
HPLC chirale
(SP)- 173 (RP)- 173 (SP)- 174 (RP)- 174

44% + 31% 44% + 43%

>99% ee >98% ee

Figure 62 – Synthèse stéréospécifique des oxydes de phosphine secondaires par substitution avec un réactif organomé-
tallique

Enfin, la conversion des oxydes de phosphine secondaires énantiopurs 168 à 174 en catalyseurs acides
thiophosphiniques (et sélénophosphiniques dans un cas) a été accomplie à l’aide du soufre élémentaire (ou
du sélénium) (Figure 63). Dans tous les cas, les catalyseurs finaux 175 à 182 ont été obtenus avec des
rendements modestes à excellents dans certains cas avec des excès énantiomériques excellents grâce à une
conservation parfaite de l’information stéréogène.

65
 A B

S8, TEA ou S8
O Et2O, 25 °C THF, 70°C S
H P R' P
R' OH
R R
168 - 174 175 - 182

OMe OMe OMe S

S S S t
Bu P
Me P OH Ph P OH t
Bu P OH OH
MeO MeO MeO

(RP)- 175 (RP)- 176 (RP)- 177 (RP)- 178

46 %a 69 %a 62%a 99%b
88% ee 92% ee 98% ee 94% ee

S S S Se
t
t
Bu P MeO Bu P t
Bu P t
Bu P
OH OH OH OH

(SP)- 179 (RP)- 180 (RP)- 181 (RP)- 182

44%b 41 %b 65 %b 50%c
91% ee >99% ee >99% ee 94% ee

a Obtenu avec le protocole A

b
Obtenu avec le protocole B
c
Obtenu avec le protocole B et Se utilisé à la place de S8

Figure 63 – Conversion stéréospécifique des oxydes de phosphine secondaires énantioenrichis en catalyseurs finaux acides
thiophosphiniques (et sélénophosphiniques)

Les différents catalyseurs thiophosphiniques obtenus pourront alors être testés dans des transformations
énantiosélectives afin de comparer leur réactvité et leur efficacité dans l’énantiocontrôle, en comparaison
des catalyseurs acides phosphoriques C2-symétriques.

1.4.5 Synthèse par transfert de chiralité axiale à centrale

1.4.5.1 Synthèse d’acides de Brønsted P-chiraux par transfert de chiralité

En 2014, le groupe de Murai a décrit la formation d’espèces P-chirales par hydrolyse fluorinative stéréospé-
cifique d’O-esters d’acides phosphorothioïques synthétisés à partir du BINOL énantiomériquement pur.141
L’ouverture de l’ester d’acide thiophosphororique cyclique 183 par un fluorure suivi d’un traitement aqueux
conduit à la formation de sels d’acides phosphorothioïques monofluorés P-chiraux 184 avec de bons rende-
ments et un excellent stéréocontrôle du nouveau centre chiral formé (Figure 64). Dans ce cas, l’addition du
141Murai, T.; Hayashi, T.; Yamada, K.; Maekawa, Y.; Minoura, M. Chem. Commun. 2014, 50, 12473–12475.

66
fluorure et donc la chiralité de l’atome de phosphore est totalement induite par la chiralité axiale portée par
le BINOL et indépendante de la chiralité de l’alcool utilisé pour former le thiophosphoroester.

OR = alcool chiral
4 exemples
36 - 90 %
S Bu4NF Bu4N O
O > 96:4 rd
* P
OR S P * OR
O THF, t.a. F
183 184 OR = alcool achiral
3 exemples
68 - 88%
92% ee (1 seul exemple)
O (Sa)- 183 (RP)- 184
O

O
* =
O

O
(Ra)- 183 (SP)- 184
O

Figure 64 – Synthèse de sels d’acides thiophosphoriques monofluorés P-chiraux par transfert de chiralité axiale à centrale

Cette stratégie efficace de transfert de chiralité axiale à centrale sera par la suite reprise par ce même
groupe et appliquée à des phosphonates toujours formés à partir du BINOL. Les réactions de substitution
des groupements naphtyloxyles par des réactifs de Grignard142 ou par des alcoolates143 permet par exemple
d’accéder respectivement à des phosphinates ou des phosphonates P-chiraux avec un bon contrôle de la
sélectivité. Par ailleurs, une étude de 2018 décrit l’hydrolyse basique des dérivés thiophosphonates cycliques
185 permettant d’obtenir les dérivés d’acides thiophosphoniques P-chiraux 186 (Figure 65).144 Ces derniers
sont obtenus globalement avec de bons rendements mais avec une diastéréoséléctivité variable selon la taille
du substituant R du phosphonate.
142Maekawa, Y.; Kuwabara, K.; Sugiyama, A.; Iwata, K.; Maruyama, T.; Murai, T. Chem. Lett. 2017, 46, 1068–1071.
143Kuwabara, K.; Maekawa, Y.; Minoura, M.; Maruyama, T.; Murai, T. J. Org. Chem. 2020, 85, 14446–14455.
144Kuwabara, K.; Maekawa, Y.; Minoura, M.; Murai, T. Org. Lett. 2018, 20, 1375–1379.

67
 X LiOH
O OH X
P
O R O P * OH
THF/H2O, t.a. R
ou
1,4-dioxane/H2O, 100 °C
185 186

11 exemples
R = aryle, alkyle, tert-butyle
60 - 100%
X = S, Se
71:29 à >95:5 rd

Figure 65 – Synthèse d’acides thiophosphoniques P-chiraux par transfert de chiralité axiale à centrale

Cette seconde méthodologie possède plusieurs atouts particulièrement intéressants dans le cadre de notre
travail :

• elle permet l’accès à des acides thiophosphoniques et à leurs équivalents séléniques P-chiraux très
facilement.

• la synthèse d’acides thiophosphoniques avec des groupements très encombrants (tert-butyle, mésityle,...)
est possible en durcissant les conditions et procède avec une diastéréosélectivité excellente.

• le groupement BINOL permet d’introduire un élément stéréogène supplémentaire sous la forme d’un
axe de chiralité ainsi qu’une fonction hydroxyle libre et site supplémentaire d’interactions de type
liaison hydrogène. Ces deux éléments peuvent influencer grandement le contrôle de la sélectivité
d’une réaction comme l’ont prouvé les designs de sels de phosphoniums P-chiraux de Ooi (voir
1.3.1.1, page 40) ou des phosphinamides de Tsantrizos (voir 1.3.1.3, page 44).

1.4.5.2 Résultats : synthèse de catalyseurs acides thiophosphoniques P-stéréogènes

Les catalyseurs acides thiophosphoniques ont pu être synthétisés simplement en deux étapes (Figure 66). A
partir du (R)-BINOL 43 et de tert-BuPCl2 commercialement disponibles, le thiophosphonate 187 encombré
est facilement accessible avec des rendements de réaction élevés. Comme décrit dans les travaux de
Murai, l’ouverture de ce thiophosphonate cyclique par LiOH à haute température permet d’obtenir l’acide
thiophosphonique encombré 188 avec de très bons rendements ainsi qu’un ratio diastéréomérique excellent.

68
 1) tBuPCl2 (1M Et2O)
TEA, THF
0 °C à 25 °C., 18 h S LiOH
OH O OH S
Pt
OH O Bu 1,4-dioxane/H O O P tBu
2) S8, THF 2
OH
50 °C, 5 h 100 °C, 24 h

(Ra)- 43 (Ra)- 187 (Ra,SP)- 188

93 % 85%
>20:1 rd

Figure 66 – Synthèse d’un catalyseur acide thiophosphonique P-stéréogène par la stratégie transfert de chiralité axiale à
centrale

Avec la même séquence synthétique, un catalyseur thiophosphonique avec un groupement phényle

190 a également été synthétisé facilement dans la mesure où PhPCl2 est commercialement accessible
(Figure 67). Dans ce cas, comme décrit dans l’étude de Murai, le ratio diastéréomérique obtenu de
l’acide thiophosphonique final est très modeste. En effet, sur cette base, nous souhaitions séparer les deux
diastéréomères pour pouvoir mesurer l’impact de la diastéréomérie de ces catalyseurs sur l’énantiosélectivité
d’une réaction organocatalysée par ceux-ci comme par exemple la formation de paire match/mismatch dans
l’état de transition. Les deux diastéréomères de l’espèce n’ont cependant pas pu être séparées en HPLC
préparative car ces espèces sont instables sur les colonnes de purification. La flash chromatographie sur
colonne de silice n’a également pas permis de séparer les deux diastéréomères.

1) PhPCl2
TEA, THF
0 °C à 25 °C, 18 h S LiOH
OH O OH S
P
OH O Ph THF/H2O O P Ph
2) S8, THF
OH
50 °C, 5 h 0 °C à 25 °C, 24 h

(Ra)- 43 (Ra)- 189 (Ra,SP)- 190

89 % 88%
75:25 rd

Figure 67 – Synthèse d’un catalyseur acide thiophosphonique P-stéréogène par la stratégie transfert de chiralité axiale à
centrale

En parallèle, l’acide thiophosphonique racémique 193 a été synthétisé selon la même séquence à partir
du biphénol 191 (Figure 68). Dans ce cas, nous avions pour but de séparer les deux énantiomères par HPLC
chirale pour mesurer l’impact de la chiralité axiale de ces catalyseurs sur l’énantiosélectivité. Pour les
mêmes raisons que précédemment, ceux-ci n’ont cependant pas pu être séparés et isolés. Une autre méthode
de séparation, notamment par dédoublement optique avec une base chirale, pourrait être développée pour
isoler ces catalyseurs P-stéréogènes sous forme énantiopure.

69
 1) tBuPCl2 (1M Et2O)
TEA, THF
0 °C à 25 °C, 18 h S LiOH
OH O OH S
Pt
OH O Bu 1,4-dioxane/H O O P tBu
2) S8, THF 2
OH
50 °C, 5 h 100 °C, 24 h

191 192 (±)- 193

53 % 94%

Figure 68 – Synthèse d’un catalyseur acide thiophosphonique P-stéréogène

Avec cette méthode, un catalyseur P-stéréogène encombré a pu être synthétisé très facilement et pourra
être testé dans des réactions énantiosélectives avec les catalyseurs acides thiophosphiniques synthétisés
précédemment.

1.5 Application des organocatalyseurs P-stéréogènes acides de Brøn-

sted originaux

1.5.1 Réduction énantiosélective de quinoline par hydrogénation par transfert

En premier lieu, l’acitvité catalytiques des acides thiophosphiniques 176 et 177 a été évaluée dans la réaction
de réduction de quinolines par hydrogénation par transfert qui a souvent été utilisée en réaction modèle dans
le cas des catalyseurs P-stéréogènes comme discuté précédemment (Figure 69). De mauvais résultats ont
cependant été obtenus pour la réduction de la quinaldine 194 dans la mesure où aucune réactivité n’a été
observée avec ces catalyseurs après 24 h de réaction probablement à cause de leur acidité insuffisante dans
ce cas (entrées 1 et 2). L’utilisation de l’acide thiophosphonique 181 comme catalyseur a permis d’obtenir
le produit tétrahydroquinoline 195 avec un excès énantiomérique très faible et un rendement très modeste à
cause d’une conversion incomplète après 48 h de réaction (entrée 3). D’autres investigations n’ont pas été
menées pour cette réaction à cause de ces mauvais premiers résultats.

70
 Cat* (10 mol %)

EtO2C CO2Et

N
H
196

*
N Me toluène, 25 °C N Me
H
194 195

OMe OMe
S S S
Ph P OH t
t
Bu P OH Bu P
OH
MeO MeO

(RP)- 176 (RP)- 177 (RP)- 181

Entrée Cat Conversion Rdt. ee

1 176 0%𝑎 - -
2 177 0%𝑎 - -
3 181 50%𝑏 28% 10%
𝑎 Pas de réaction observée après 24 h. 𝑏 Après 48 h de réaction

Figure 69 – Activité catalytique des catalyseurs acides P-stéréogènes dans la réduction énantiosélective de quinolines

1.5.2 Réaction énantiosélective de Pictet-Spengler

L’activité catalytique des acides thiophosphiniques a ensuite été évaluée dans une version énantiosélective
connue de la réaction de Pictet-Spengler. En effet, cette réaction a été décrite par Lin et Wang en 2012 pour la
synthèse de composé tétrahydro-𝛽-carbolines 199 à partir des dérivés de tryptamines 197 et d’aldéhydes 198
aliphatiques ou (hétéro)aryliques et par organocatalyse avec l’acide phosphorique chiral dérivé de SPINOL
200 (Figure 70).145 Les produits ont été globalement obtenus avec des rendements et énantiosélectivités
excellents sauf pour quelques rares exemples.
145Huang, D.; Xu, F.; Lin, X.; Wang, Y. Chem. – Eur. J. 2012, 18, 3148–3152.

71
 O

R2 H
198 Ar
O
R1 O
Cat* (2 mol%) P
N 4Å MS N O OH
H R1
Ar
N N R2
benzène, 30 °C
H H Ar = 1-naphtyle
3 - 72 h
197 199 (S)- 200

24 exemples
35 - 99%
90 - 98% ee

Figure 70 – Réaction énantiosélective de Pictet-Spengler catalysée par un acide phosphorique chiral C2-symétrique

S’inspirant des conditions développées dans l’étude précédemment citée, nous avons évalué nos cataly-
seurs P-stéréogènes acides thiophosphiniques dans la réaction énantiosélective de Pictet-Spengler entre le
dérivé de tryptamine 201 et le p-anisaldéhyde 202 (Figure 71). Les premiers essais avec les catalyseurs 175 et
176 ont permis d’obtenir le produit souhaité avec de bons rendements mais de faibles excès énantiomériques
(entrées 1 et 2). Avec le catalyseur 177 plus encombré, un rendement plus faible mais une énantiosélec-
tivité accrue et encourageante ont été observés (entrée 3). Il semblerait que le groupement tert-butyle joue
effectivement un rôle crucial dans la stéréodifférenciation des faces de l’intermédiaire iminium. Les autres
catalyseurs porteurs d’un groupement tert-butyle ont donc été testés permettant d’obtenir le produit désiré
avec d’excellents rendements mais sans améliorer l’énantiosélectivité (entrées 4 à 7). Des catalyseurs plus
acides ont également été testés : avec l’acide sélénophosphinique 182, des résultats presque inchangés
ont été obtenus (entrée 8) tandis qu’avec les précurseurs acides thiophosphoniques 204 et 205, des rende-
ments et énantiosélectivités moins bons ont été observés (entrées 9 et 10). En effet, dans ce deuxième cas,
l’encombrement stérique autour de l’atome de phosphore est considérablement diminué par l’incorporation
du groupement alcoxyle à la place d’un groupement benzyle ou aryle.

72
 O

MeO
206

Cat* (5 mol%)
N 4Å MS N
H
N toluène, 25 °C N
H H
96 h
OMe
197 a 199 a

OMe OMe OMe

S S S
Me P OH Ph P OH t
Bu P OH
MeO MeO MeO

(RP)- 175 (RP)- 176 (RP)- 177

S S S S
t
tBu P MeO Bu P t
Bu P t
Bu P
OH OH OH OH

(RP)- 181 (RP)- 180 (RP)- 178 (SP)- 179

Se
tBu S
P S
OH O P
O P OH
OH

(RP)- 182 (RP)- 204 (RP)- 205

Entrée Catalyseur Rdt. ee

1 175 75% 10%
2 176 78% 9%
3 177 43% 47%
4 181 83% 45%
5 180 97% 36%
6 178 97% 40%
7 179 88% 36%
8 182 90% 40%
9 204 81% 22%
10 205 63% 15%

Figure 71 – Essais de différents catalyseurs acides thiophosphiniques P-stéréogènes dans la réaction énantiosélective de
Pictet-Spengler

L’impact de l’ajout de différents additifs acides de Lewis ou de Brønsted en tant que co-catalyseurs a été

73
également évalué (Figure 72) dans la mesure où une augmentation de la réactivité et de l’énantiosélectivité
a été observée avec l’ajout de ce type d’espèces dans certains exemples de la littérature.146 − 147 L’emploi
d’un sel de lithium en tant que contre-cation coordinant avec le catalyseur après déprotonation a eu un
impact légèrement négatif sur le rendement et l’excès énantiomérique (entrée 1). Des résultats similaires ou
pires ont été observés avec l’utilisation de différents acides de Lewis (entrées 2 à 4). Au contraire, l’ajout
de différents acides de Brønsted faibles ont permis d’obtenir des résultats encourageants avec de très bons
rendements de réaction et une légère amélioration de l’énantiosélectivité qui atteint 48% avec la thiourée de
Schreiner 208 (entrées 5 à 8). Toutefois, les excès énantiomériques restent moyens et globalement l’ajout
de différentes espèces acides n’a pas permis d’améliorer significativement la situation initiale.

MeO
206
Cat* (5 mol%)
S
4Å MS
tBu P
N Additif (5 mol%) N OH
H
N toluène, 25 °C N
H H
96 h
(RP)- 178
OMe
197 a 199 a

CF3 CF3
NO2
B(OH)2 S

F3C N N CF3
H H

207 207

Entrée Additif (5 mol%) Rdt. ee

1 - 97% 40%
1 LiCl 91% 34%
2 BF3.OEt2 81% 36%
3 Fe(OTf)3 76% 34%
4 In(OTf)2 27% 10%
5 AcOH 91% 37%
6 PhCO2H 92% 46%
7 207 88% 43%
8 208 96% 48%

Figure 72 – Impact de différents additifs sur l’énantiosélectivité de la réaction de Pictet-Spengler catalysée par l’acide thio-
phosphinique P-stéréogène 178

146Lee, Y.; Klausen, R. S.; Jacobsen, E. N. Org. Lett. 2011, 13, 5564–5567.
147Maskeri, M. A.; O’Connor, M. J.; Jaworski, A. A.; Bay, A. V.; Scheidt, K. A. Angew. Chem. Int. Ed. 2018, 57, 17225–17229.

74
 Par la suite, nous avons essayé différentes combinaisons de substituants pour espérer observer une
amélioration par rapport au meilleur résultat précédemment obtenu sans additif dans un premier temps (entrée
1) dans la mesure où l’impact de ces derniers sur l’énantiosélectivité n’était pas significatif (Figure 73).
Tout d’abord la méthylation de l’indole a eu un effet néfaste sur l’énantiosélectivité (entrée 2) indiquant
le rôle essentiel du proton de l’indole dans l’établissement d’une liaison hydrogène avec le catalyseur
acide thiophosphinique pour guider l’énantiosélectivité. Par ailleurs, nous nous sommes intéressés à la
substitution de l’aldéhyde. L’utilisation d’un aldéhyde aliphatique ou appauvri électroniquement n’a pas
permis d’améliorer la sélectivité (entrées 3 et 4) et une absence de réactivité a été observée lors de l’utilisation
du salicylaldéhyde avec un groupement hydroxy libre pouvant permettre d’établir des liaisons non covalentes
supplémentaires avec le catalyseur (entrée 5). Ensuite, la substitution de la partie tryptamine a été étudiée
mais une chute de rendement ainsi que de l’excès énantiomérique a été observée pour plusieurs groupements
différents (entrées 6 à 9). Enfin, la combinaison de groupements électroattracteurs sur la tryptamine et
l’aldéhyde (R1 = R2 = p-NO2-Ph) a été évaluée permettant d’obtenir le produit désiré avec un très bon
rendement ainsi qu’un bien meilleur excès énantiomérique de 70% très encourageant (entrée 10). Il semble
donc dans ce cas que la substitution ait un impact direct sur l’état transition paire d’ion entre le catalyseur
et l’intermédiaire iminium.

R2 H
198
S
Cat* (5 mol%) R1 tBu P
N 4Å MS N OH
H R1

N N R2
toluène, 25 °C
H H (RP)- 178
96 h
197 199

Entrée R1 R2 R3 Rdt. ee
1 𝛼-naphtyl H p-OMe-Ph 97% 40%
2 𝛼-naphtyl Me p-OMe-Ph 46% 0%
3 𝛼-naphtyl H Cyclohexyle 93% 37%
4 𝛼-naphtyl H p-NO2-Ph 91% 39%
5 𝛼-naphtyl H o-OH-Ph -𝑎 -
6 Ph H p-OMe-Ph 68% 14%
7 o-OH-Ph H p-OMe-Ph -𝑎 -
8 o-NO2-Ph H p-OMe-Ph 61% 23%
9 p-NO2-Ph H p-OMe-Ph 72% 33%
10 p-NO2-Ph H p-NO2-Ph 90% 70%
𝑎 Pas de réaction observée
Figure 73 – Impact des substituants des substrats sur l’énantiosélectivité de la réaction de Pictet-Spengler catalysée par
l’acide thiophosphinique P-stéréogène 178

75
 Enfin, l’activité du catalyseur acide thiophosphonique P-stéréogène 188 obtenu par transfert de chiralité
axiale à centrale par la stratégie de Murai a été comparée directement à l’acide thiophosphinique 178 (Fig-
ure 74). Dans un premier cas, où l’énantiosélectivité obtenue était modeste avec 178 (entrée 1), l’utilisation
du catalyseur 188 n’a pas permis d’améliorer signicativement les rendement et l’excès énantiomérique qui
sont restés du même niveau (entrée 2). Toutefois, dans le cas de notre meilleur résultat précédemment
obtenu (entrée 3), l’utilisation du catalyseur 188 a permis d’améliorer grandement l’énantiosélectivité et
d’obtenir un excès énantiomérique excellent de 97% au prix d’un rendement légèrement diminué (entrée 4).

R2 H
198

R1 S
Cat* (5 mol%) t
N N Bu P OH S
R1 4Å MS OH
H O P tBu
N N R2 OH
toluène, 25 °C
H H
96 h
197 199 178 188

Entrée R1 R2 Catalyseur Rdt. ee

1 p-NO2-Ph p-OMe-Ph 178 72% 33%
2 p-NO2-Ph p-OMe-Ph 188 78% 34%
3 p-NO2-Ph p-NO2-Ph 178 90% 70%
4 p-NO2-Ph p-NO2-Ph 188 70% 97%

Figure 74 – Essai des catalyseurs acides thiophosphoniques réaction de Pictet-Spengler catalysée par l’acide thiophos-
phinique P-stéréogène 178

L’étude de la réactivité de nos catalyseurs acides de Brønsted P-stéréogènes dans une réaction énan-
tiosélective de Pictet-Spengler a permis d’obtenir des résultats gobalement très encourageants. En premier
lieu, l’activation efficace des différents substrats par les catalyseurs acides thiophosphiniques a permis
d’obtenir des rendements bons voire élevés dans certains cas. Malgré une étude d’optimisation en étudiant
l’impact des substituants, de l’ajout d’additifs ou de la structure des catalyseurs, le meilleur résultat d’excès
énantiomérique obtenu s’élevait à 70% avec 178. Avec le catalyseur acide thiophosphonique dérivé du
BINOL 188, ce résultat encourageant a pu être grandement amélioré pour obtenir un excès énantiomérique
de 97%. Malgré cet excellent résultat, il semble que cette réaction soit particulièrement sensible aux effets
électroniques des différents substituants qui ont probablement un impact sur l’intermédiaire iminium et
l’état de transition.

76
1.6 Conclusion générale
Notre projet a pour but de changer le paradigme pourtant bien établi des catalyseurs acides phosphoriques C2-
symétriques en introduisant de nouveaux acides de Brønsted chiraux plus facilement accessibles d’un point
de vue synthétique. Le design original que nous avons proposé prend la forme d’acides thiophosphiniques ou
thiophosphinques dont la chiralité est centrée sur l’atome de phosphore. Différents catalyseurs P-stéréogènes
énantioenrichis ont pu être synthétisés à l’issue des ces travaux (Figure 75). La synthèse de huit catalyseurs
acides thiophosphiniques P-stéréogènes énantioenrichis a été effectuée par conversion énantiospécifique
d’oxydes de phosphine secondaires P-stéréogène obtenus en 3 étapes selon une voie diastéréosélective à
partir du L-(–)-menthol disponible commercialement et peu cher. De plus, la synthèse d’un catalyseur
acide thiophosphonique énantioenrichi P-stéréogène et porteur de la chiralité axiale a également pu être
accomplie par stratégie de transfert de chiralité axiale à centrale en 3 étapes à partir du (R)-BINOL non
substitué également disponible commercialement à moindre coût.

3 étapes O S8 S
H P 8 exemples
R' P
OH R' OH 41 - 99%
R R 88 - >99% ee

209 168 - 174 175 - 182

3 étapes
OH OH S 1 exemple
OH O P tBu 79%
OH >20:1 rd

(Ra)- 43 (Ra,SP)- 188

Figure 75 – Bilan des voies de synthèses utilisées et des catalyseurs obtenus

Des résultats d’énantiosélectivité encourageants ont été obtenus, validant une preuve de concept. En
effet, l’activité catalytique de nos acides thiophosphiniques et thiophosphoniques a pu être évaluée dans
la réaction énantiosélective de Pictet-Spengler permettant d’obtenir des tétrahydrocarbolines avec des ren-
dements bons voire élevés. L’énantiosélectivité de la réaction s’est avérée cependant modestes avec les
acides thiophosphiniques P-stéréogènes malgré les différentes tentatives d’optimisation avec un excès énan-
tiomérique maximal de 70% obtenu avec le catalyseur 178 (Figure 76). L’utilisation du catalyseur acide
thiophosphonique P-stéréogène 188 a quant à lui permis d’améliorer ce résultat et d’obtenir un excellent
excès énantiomérique de 97%. Cependant une forte limitation est apparue avec la nécessité de certaines
propriétés électroniques des substituants pour obtenir un bon énantiocontrôle.

77
 O

O2N NO2
211

Cat* (5 mol%)
N 4Å MS N
H
N toluène, 25 °C N
H NO2 H
96 h
NO2
210 212

S
t
Bu P OH S
OH
O P tBu
OH

178 188
90% 70%
70% ee 98% ee

Figure 76 – Meileurs résultats d’énantiosélectivité obtenus lors de l’étude d’optimisation de la réaction énantiosélective de
Pictet-Spengler catalysée par des acides de Brønsted P-stéréogènes

Des investigations supplémentaires doivent être menées quant au rôle de la chiralité axiale ainsi que de la
diastéréomérie du catalyseur acide thiophosphonique de type 188 sur le contrôle de l’énantiosélectivité. Par
ailleurs, l’optimisation de l’énantiosélectivité peut encore être menée en modifiant davantage la structure
des catalyseurs, notamment en introduisant différentes autres fonctions acides ou des sites basiques de
Lewis qui permettraient d’augmenter la stéréo-différenciation dans l’état de transition (Figure 77). D’autres
transformations énantiosélectives avec d’autres modes d’activation peuvent également être choisie afin
d’évaluer l’activité de nos premiers catalyseurs P-stéréogènes.

S S N S O
R' P P P P Ar
NHSO2R'' R' N R' N
Ar
R R H R H

213 214 215

Figure 77 – Perpectives de structures de nouveaux acides P-stéréogènes

Dans le second chapitre, nous nous sommes intéressés au contrôle de la chiralité axiale dans les composés
atropisomères biaryles dont les propriétés générales seront présentées dans une première partie introductive.
Ensuite, les différentes stratégies de synthèse énantiosélective en organocatalyse de ce type de composés
seront décrites avant d’introduire nos deux projets de synthèses atroposélectives de composés coumarines
et furanes avec deux approches stratégiques différentes.

78
Chapitre 2

Synthèse organocatalysée énantiosélective

d’atropisomères

2.1 Introduction : chiralité axiale et atropisomères

Le contrôle de la chiralité est aujourd’hui d’une importance capitale pour le développement de molécules
biologiquement actives dans le secteur pharmaceutique, comme de tristes exemples ont pu le prouver. Au
contraire des composés à chiralité centrale qui est aujourd’hui bien établie, les composés qui présentent
une chiralité axiale ont longtemps été délaissés en particulier par l’industrie pharmaceutique à cause de
leur stéréochimie dynamique. Très récemment, et notamment grâce aux travaux pionniers de LaPlante, un
intérêt grandissant s’est porté sur les atropisomères en tant que nouvelles solutions thérapeutiques malgré les
nombreux défis que représentent ces molécules.1 − 2 Ainsi, le développement de méthodes énantiosélectives
pour le contrôle de la chiralité axiale s’inscrit dans une dynamique de recherche en plein essor et d’une
grande importance pour l’avenir.

2.1.1 Définition de la chiralité axiale et de l’atropisomérie

D’après la définition IUPAC sur les terminologies basiques en stéréochimie, la chiralité axiale résulte de
l’arrangement non planaire de 4 groupements dans une disposition spatiale fixe autour d’un axe.3 Différentes
familles de molécules peuvent présenter ce cas particulier de chiralité, notamment les allènes, les spiranes
ainsi que les biraryles qui possèdent un axe de symétrie C2 (Figure 78).4
1LaPlante, S. R.; Fader, L. D.; Fandrick, K. R.; Fandrick, D. R.; Hucke, O.; Kemper, R.; Miller, S. P. F.; Edwards, P. J. J. Med.
Chem. 2011, 54, 7005–7022.
2Toenjes, S. T.; Gustafson, J. L. Future Med Chem 2018, 10, 409–422.
3Moss, G. P. Pure Appl. Chem. 1996, 68, 2193–2222.
4Eliel, E.L.; Wilen, S.; Mander, L.N. In Stereochemistry of Organic Compounds; Wiley Interscience: New York, USA, 1994,
pp 1119–1190.

79
 Allènes • •

Spiranes

Biaryles

Figure 78 – Différentes familles de composés présentant de la chiralité axiale

Parmi ces différents composés, seuls les biaryles peuvent cependant être considérés comme des at-
ropisomères, dont le terme est dérivé du grec atropos signifiant "ne tourne pas".5 En effet, l’atropisomérie
constitue un cas particulier de chiralité axiale qui est induite dans ce cas par le blocage de la rotation physique
autour de la liaison 𝜎 entre les deux groupements aryles (rotamérie). Pour ces molécules atropisomères,
la configuration axiale absolue peut être déterminée par l’analyse de la projection de Newman le long de
l’axe biarylique (Figure 79). Un ordre de priorité pour chacune des deux paires de groupements ortho des
deux aryles est assigné grâce aux règles de Cahn-Ingold-Prélog (a > b et a’ > b’ dans ce cas). Ensuite, le
sens de rotation des groupements de a vers b vers a’ permet de déterminer la configuration absolue de l’axe
stéréogène : (R𝑎 ) pour un sens de rotation horaire et (S𝑎 ) pour un sens anti-horaire.

a a
a'

≡ a' b' énantiomère (Ra)

b'
b b

a a
b'

≡ b' a' énantiomère (Sa)

a'
b b

Figure 79 – Règles CIP pour la détermination de la configuration axiale absolue

5Kuhn, R. In Stereochemie, Freundenberg, K., Ed.; Franz Deutike: Leipzig-Wien, Germany, 1933, pp 803–824.

80
 Ce phénomène a pour la première fois été observé par Christie et Kenner qui ont pu isoler les premiers
les deux énantiomères de l’acide 6,6’-dinitro-2,2’-diphénique 216 par dédoublement des sels diastéréomères
obtenus à l’aide de la brucine (Figure 80).6

O2N CO2H HO2C NO2

HO2C NO2 O2N CO2H

(Ra)- 216 (Sa)- 216

[α]D = + 225,3° [α]D = - 169,7°

Figure 80 – Premier exemple d’atropisomères isolés énantiomériquement purs

2.1.2 Applications et catégories des atropisomères

L’intérêt pour les molécules atropisomères n’a cessé de croître en particulier depuis les travaux de Noyori,
récompensé par le prix Nobel de chimie en 2001, sur l’hydrogénation énantiosélective catalytique à l’aide
d’un ligand atropisomère chiral, le BINAP 217.7 Par la suite, de nombreux ligands et catalyseurs présentant de
l’atropisomérie ont été décrits et utilisés dans de nombreuses transformations, comme par exemple les acides
phosphoriques chiraux 218 dont nous avons discuté dans le précédent chapitre. Par ailleurs, l’utilisation
des atropisomères connaît également un important essor en chimie des matériaux où ils sont utilisés en tant
que machines moléculaires (219 par exemple),8 interrupteurs chiroptiques (220 par exemple),9 dopants,10,
détecteurs fluorescents,11 et bien d’autres encore.

OMe
N
O O
PPh2 O Br H
* * P * *
PPh2 O OH F S O
O
N
OMe

217 218 219 220

Acides phosphoriques Moteur Interrupteur
BINAP
chiraux moléculaire chiroptique

Figure 81 – Sélection d’exemples de molécules atropisomères avec des applications en catalyse et en chimie des matériaux

Enfin, il est notable que l’atropisomérie est également présente dans plusieurs composés bioactifs
6Christie, G. H.; Kenner, J. J. Chem. Soc., Trans. 1922, 121, 614–620.
7Miyashita, A.; Yasuda, A.; Takaya, H.; Toriumi, K.; Ito, T.; Souchi, T.; Noyori, R. J. Am. Chem. Soc. 1980, 102, 7932–7934.
8Erbas-Cakmak, S.; Leigh, D. A.; McTernan, C. T.; Nussbaumer, A. L. Chem. Rev. 2015, 115, 10081–10206.
9Takaishi, K.; Yasui, M.; Ema, T. J. Am. Chem. Soc. 2018, 140, 5334–5338.
10Hartley, C. S.; Lazar, C.; Wand, M. D.; Lemieux, R. P. J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 13513–13518.
11Wen, K.; Yu, S.; Huang, Z.; Chen, L.; Xiao, M.; Yu, X.; Pu, L. J. Am. Chem. Soc. 2015, 137, 4517–4524.

81
d’origine naturelle qui ont fait l’objet de plusieurs études en synthèse totale, comme par exemple la van-
comycine 221,12 la murrastifoline F 22213 ou la korupensamine B 22314 parmi d’autres. De plus en plus
d’études sur la synthèse et les applications de molécules atropisomères sont menées, faisant désormais de
l’atropisomérie un domaine de la chimie à part entière.

OH OH
H N
HO 2 O O OH
O
Me
Me OH OMe
O
Cl
O O *
*
HO Cl OH N
O O O * OMe
H H H HO *
O N N N
N N N Me
H H H N NH
HN O O O i H
Pr OH OH
HO2C NH2
*
OH
OH
221 222 223
vancomycine murrastifoline-F korupensamine B
activité activité
activité anti-VIH
antibiotique anti-plasmodiale

Figure 82 – Sélection d’exemples de produits naturels présentant de l’atropisomérie

Les premiers atropsiomères qui ont fait l’objet de nombreuses études et qui ont été largement développés
étaient les biaryles possédant un axe stéréogène C–C 224.15 L’introduction d’hétéroatomes sur ces structures
a permis le développement des atropisomères hétérobiaryles possédant des structures différentes et variées
225 (atropisomères C–C et C–N, avec des (hétéro)cycles à 5 ou 6 chaînons)16 ainsi que des atropisomères
C–N particuliers, bicycliques mais non biaryliques 226 ou 227.17
12Moore, M. J.; Qu, S.; Tan, C.; Cai, Y.; Mogi, Y.; Jamin Keith, D.; Boger, D. L. J. Am. Chem. Soc. 2020, 142, 16039–16050.
13Bringmann, G.; Tasler, S.; Endress, H.; Kraus, J.; Messer, K.; Wohlfarth, M.; Lobin, W. J. Am. Chem. Soc. 2001, 123,
2703–2711.
14Huang, S.; Petersen, T. B.; Lipshutz, B. H. J. Am. Chem. Soc. 2010, 132, 14021–14023.
15Wencel-Delord, J.; Panossian, A.; Leroux, F. R.; Colobert, F. Chem. Soc. Rev. 2015, 44, 3418–3430.
16Bonne, D.; Rodriguez, J. Eur. J. Org. Chem. 2018, 2018, 2417–2431.
17Corti, V.; Bertuzzi, G. Synthesis 2020, 52, 2450–2468.

82
 X, Y = C, N
m et/ou n = 0,1

m m X X
Het Het
X X O O N O
N
Y Y
Het
n n

224 225 226 227

X = C, imides lactames, quinazolinones

biaryles hétérobiaryles
X = N, urazoles pyridones

Figure 83 – Exemples de structures bicycliques présentant de l’atropisomérie

Plus remarquablement, de nombreuses et récentes études ont été menées pour la synthèse énantiosélective
de composés non bicycliques ou non biaryliques présentant un axe de chiralité, tels ques les benzamides
tertiaires 228,18 les arylstyrènes 229,19 les anilidines et carbamates 230,20 les diaryléthers 23121 et les
diarylsulfones 23222 ou encore très récemment les arylboranes 23323 et les atropisomères d’axes N–N
234.24

O
O N
N

228 229 230

benzamides anilides
arylstyrène
tertiaires carbamates

O
O
N N
O S O B N
N

231 232 233 234

diaryléthers diarylsulfones arylboranes atropisomères N-N

Figure 84 – Exemples de structures non biaryles présentant de l’atropisomérie

18Barrett, K. T.; Miller, S. J. J. Am. Chem. Soc. 2013, 135, 2963–2966.

19Feng, J.; Gu, Z. SynOpen 2021, 05, 68–85.
20Yao, Q.-J.; Xie, P.-P.; Wu, Y.-J.; Feng, Y.-L.; Teng, M.-Y.; Hong, X.; Shi, B.-F. J. Am. Chem. Soc. 2020, 142, 18266–18276.
21Dinh, A. N.; Noorbehesht, R. R.; Toenjes, S. T.; Jackson, A. C.; Saputra, M. A.; Maddox, S. M.; Gustafson, J. L. Synlett
2018, 29, 2155–2160.
22Clayden, J.; Senior, J.; Helliwell, M. Angew. Chem. Int. Ed. 2009, 48, 6270–6273.
23Yang, K.; Mao, Y.; Xu, J.; Wang, H.; He, Y.; Li, W.; Song, Q. J. Am. Chem. Soc. 2021, 143, 10048–10053.
24Pan, M.; Shao, Y.-B.; Zhao, Q.; Li, X. Org. Lett. 2022, 24, 374–378.

83
2.1.3 Enantiomérisation et barrière rotationnelle des atropisomères

2.1.3.1 Stabilité configurationnelle et énantiomérisation

Dans la mesure où la stabilité configurationnelle des atropisomères dépend d’une simple rotation physique
autour d’une liaison 𝜎, l’atropoisomérie est considérée comme une stéréochimie dynamique. Des études
computationnelles ont montré que le procédé d’énantiomérisation se produisait avec un état de transition
légèrement tordu et non planaire dans lesquels les liaisons des substituants des positions ortho du biaryle
≠
sont distordues.25 − 26 − 27 La barrière rotationnelle (notée ΔG𝑟𝑜𝑡 (T) en kcal/mol ou kJ/mol et T en Kelvin
ou °C) constitue la grandeur énergétique permettant de mesurer la stabilité configurationnelle d’un axe et
quantifie l’énergie nécessaire pour surmonter la gêne stérique entre les substituants ortho des deux aryles
quand ceux-ci sont dans le même plan afin d’achever une rotation complète autour de la liaison biarylique
(Figure 85). Le temps de demi-vie (noté t1/2 souvent mesuré ou calculé à 25 °C) correspond à la durée au
bout de laquelle la moitié d’un échantillon énantiopur s’est racémisé. Si la barrière de rotation possède une
valeur trop élevée, les susbtituants ortho ne peuvent pas se "croiser" dans l’état de transition : la rotation est
bloquée ce qui constitue de l’atropisomérie.

rotation σ rotation σ

Figure 85 – Enantiomérisation des biaryles atropisomères : blocage de rotation autour de la liaison biaryle

Selon le critère arbitraire défini par Ōki, pour être considérées comme des espèces physiquement
séparables, des molécules atropisomères doivent posséder une durée de demi-vie de racémisation de 1000
≠
secondes à une température donnée, correspondant à une barrière rotationnelle de ΔG𝑟𝑜𝑡 (300 K) = 93,5
kJ/mol = 22,3 kcal/mol à 27 °C.28

2.1.3.2 Influence des substituants ortho

Les substituants des positions ortho possèdent une influence majeure sur la barrière rotationnelle à cause de
la répulsion stérique occasionnée entre ces groupements lors de la rotation autour de la liaison biarylique.
25Ling, C. C. K.; Harris, M. M. J. Chem. Soc. 1964, 1825–1835.
26Bringmann, G.; Busse, H.; Dauer, U.; Güssregen, S.; Stahl, M. Tetrahedron 1995, 51, 3149–3158.
27Van Duin, A. C. T.; Hollanders, B.; Smits, R. A.; Baas, J. M. A.; Van de Graaf, B.; Koopmans, M. P.; Damste, J. S. S.;
De Leeuw, J. W. Organic Geochemistry 1996, 24, 587–591.
28 Ōki, M. In Topics in Stereochemistry, Allinger, N. L., Eliel, E. L., Wilen, S. H., Eds.; John Wiley & Sons, Inc.: Hoboken,
NJ, USA, 1983, pp 1–81.

84
Ainsi, ce sont souvent les effets de substituants (taille et nombre) qui sont utilisés pour rationnaliser en
première instance les valeurs de barrière de rotation.
Plusieurs études ont été menées pour construire et fournir une échelle stérique des substituants pour la
détermination et la comparaison des barrières rotationnelles au sein des molécules atropisomères, telles que
les études des groupes de Sternhell29 et de Ruzziconi, Mazzanti et Schlosser30 basées sur des mesures par
RMN dynamique. Plus récemment, le groupe de Farran et Roussel a également mené une étude basée sur
les cinétiques de racémisation thermique des composés 235 (Figure 86).31 De manière générale, toutes les
échelles s’accordent sauf dans quelques cas spécifiques et concluent que la taille des atomes des substituants
ortho constituent le principal facteur influençant la barrière rotationnelle : plus leur rayon de Van der Walls32
augmente, plus la barrière rotationnelle sera élevée (I > Br > Cl > F ou SMe > OMe ou PPh2 > NMe2).

N S
R

235

R F Cl Br I OMe SMe NMe2 PPh2 POPh2

∆G≠(298 K)
19,7 31,8 34,8 37,1 25,0 34,7 30,6 35,2 36,5
(en kcal/mol)

Figure 86 – Influence de la taille des substituants ortho sur la barrière rotationnelle (1)

De plus, les effets de certains groupes peuvent être mesurés selon une approche basée sur "l’angle de
cône" des substituants (Figure 87) :33 plus celui-ci sera large, plus la barrière rotationnelle sera élevée (Ph
< Me < i Pr < CF3 < t Bu). Cette valeur d’angle dépend de l’hybridation de l’atome ainsi que de la taille des
substituants directs. Par ailleurs, la diminution des degrés de libertés des substituants ortho peut également
être considérée en particulier quand ceux-ci sont impliqués dans un système cyclique, comme par exemple
dans le composé naphtyle 236. Dans ce cas, la barrière rotationnelle augmente significativement lors de
la rotation autour de la liaison biarylique à cause d’une interaction stérique importante inévitable entre les
substituants ortho et le proton C𝑛𝑎 𝑝ℎ𝑡𝑦𝑙 (8)–H bloqué dans le système cyclique.
29Bott, G.; Field, L. D.; Sternhell, S. J. Am. Chem. Soc. 1980, 102, 5618–5626.
30Ruzziconi, R.; Spizzichino, S.; Lunazzi, L.; Mazzanti, A.; Schlosser, M. Chem. Eur. J. 2009, 15, 2645–2652.
31Belot, V.; Farran, D.; Jean, M.; Albalat, M.; Vanthuyne, N.; Roussel, C. J. Org. Chem. 2017, 82, 10188–10200.
32Mantina, M.; Chamberlin, A. C.; Valero, R.; Cramer, C. J.; Truhlar, D. G. J. Phys. Chem. A 2009, 113, 5806–5812.
33Datta, D.; Majumdar, D. J. Phys. Org. Chem. 1991, 4, 611–617.

85
 S S

N S H N S
8
R

235 236

R Ph iPr Me CF3 1-napthyl

∆G≠(298 K)
31,7 36,7 33,7 37,5 34,1
(en kcal/mol)

Figure 87 – Influence de la taille des substituants ortho sur la barrière rotationnelle (2)

Le nombre de substituants ortho peut également être considéré. De manière générale, les atropisomères
biaryliques tétrasubstitués possèdent une barrière rotationnelle plus élevée que les biaryles trisubstitués et
disubstitués (237 < 239 < 241 dans la Figure 88). Il est cependant important de toujours garder à l’esprit la
taille des substituants : en effet, un atropisomère possédant 3 substituants ortho de taille moyenne sera plus
stable qu’un atropisomère avec 4 substituants ortho de taille plus modeste (238 < 239).34

CO2Me

F F MeO CHO OH
F F OH

CO2Me

237 238 239 241

∆G≠rot (T) 24,1 kcal/mol 25,8 kcal/mol 29,9 kcal/mol 37,8 kcal/mol
(317 K) (358 K) (383 K) (493 K)

t1/2 (298 K) 7,3 h 5 jours 15 années 9.106 années

Figure 88 – Influence du nombre de substituants ortho sur la barrière rotationnelle

2.1.3.3 Autres paramètres

D’autres paramètres liés à la structure de la molécule peuvent également avoir une influence sur la barrière
rotationnelle. L’ajout de substituants sur les positions meta des biaryles augmentent la barrière rotationnelle
par effet de contrefort ou buttressing effect en limitant la distorsion des liaisons des groupements ortho dans
l’état de transition (Figure 89).35
34Bringmann, G.; Price Mortimer, A. J.; Keller, P. A.; Gresser, M. J.; Garner, J.; Breuning, M. Angew. Chem. Int. Ed. 2005,
44, 5384–5427.
35Rieger, M.; Westheimer, F. H. J. Am. Chem. Soc. 1950, 72, 19–28.

86
 X CO2H

I
I

HO2C X
242

X H I

∆G≠(298 Κ)
23,4 30,1
(en kcal/mol)

Figure 89 – Influence des effets de contrefort sur la barrière rotationnelle

De plus, la longueur de la liaison biarylique constitue également un facteur qui influe sur la valeur de
la barrière rotationnelle. Plus celle-ci sera courte, plus les substituants ortho seront rapprochés dans l’état
de transition, augmentant ainsi la gêne stérique et la valeur énergétique de la barrière de rotation. C’est par
exemple le cas des atropisomères C–N qui présentent de manière générale une stabilité configurationnelle
axiale plus importante comparativement à des atropisomères C–C de structures et substitutions comparables
(Figure 90),36 − 37 dans la mesure où la liaison C–N (1,37 Å) est plus courte que la liaison C–C (1,49 Å).38

H N N N
H Ph Ph
N N N
N
vs. vs.

243 244 245 246

∆G≠(238 K) ∆G≠(300 K) ∆G≠(298 K)a ∆G≠(298 K)a

12,8 kcal/mol 15,9 kcal/mol 27,6 kcal/mol 31,8 kcal/mol

a Barrière déterminées computationnellement

Figure 90 – Influence de la longueur de liaison de l’axe de rotation sur la barrière rotationnelle

D’autres paramètres plus spécifiques peuvent également être considérés, tels que les effets électroniques
donneurs ou attracteurs des substituants qui influent légèrement sur la barrière rotationnelle,39 le pH du
milieu40 ou la possibilité de former une liaison hydrogène41 pour des structures bien spécifiques. Par ailleurs,
36Mannschreck, A.; Ernst, L. Tetrahedron Letters 1968, 9, 5939–5940.
37Meloni, F.; Brittain, W. D. G.; Male, L.; Duff, C. S. L.; Buckley, B. R.; Leach, A. G.; Fossey, J. S. Tetrahedron Chem 2022,
1, DOI: 10.1016/j.tchem.2021.100004.
38Allen, F. H.; Kennard, O.; Watson, D. G.; Brammer, L.; Orpen, A. G.; Taylor, R. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2 1987,
S1–S19.
39Wolf, C.; Hochmuth, D. H.; A. König, W.; Roussel, C. Liebigs Ann. 1996, 1996, 357–363.
40Kyba, E. P.; Gokel, G. W.; De Jong, F.; Koga, K.; Sousa, L. R.; Siegel, M. G.; Kaplan, L.; Sogah, G. D. Y.; Cram, D. J. J.
Org. Chem. 1977, 42, 4173–4184.
41Dial, B. E.; Pellechia, P. J.; Smith, M. D.; Shimizu, K. D. J. Am. Chem. Soc. 2012, 134, 3675–3678.

87
la température joue également un rôle crucial dans la stabilité configurationnelle dynamique inhérente
aux atropisomères. En effet, des composés stables à température ambiante peuvent racémiser en élevant
la température qui est un paramètre important à prendre en compte en particulier lors de la synthèse
des atropisomères. La synthèse organocatalytique énantiosélective apparaît donc comme une stratégie
intéressante pour la formation d’atropisomères dans la mesure où les conditions développées sont douces
voire cryogéniques.

2.2 Stratégie de synthèse d’atropisomères en organocatalyse

Durant les dernières années et avec l’intérêt grandissant pour les atropisomères, de nombreux progrès ont
été accomplis dans la synthèse atroposélective de biaryles. En plus de l’approche classique de couplage
direct aryle-aryle métallocatalysé, de nouvelles stratégies ont émergé aussi bien en métallocatalyse42− 43
qu’en organocatalyse.44− 45 Cette dernière a notamment permis le développement d’approches nouvelles et
complémentaires dans les stratégies existantes qui peuvent être divisées en 3 catégories et qui ont fait l’objet
d’une importante revue ainsi que d’un ouvrage (Figure 91):46 − 47

• la construction de l’axe stéréogène par couplage direct (A),

• la formation de l’un des cycles de l’(hétéro)biaryle par cyclisation directe ou par cyclisation suivie de
conversion de chiralité (B),

• la post-fonctionnalisation d’un biaryle permettant de "révéler" l’axe stéréogène par désymétrisation

ou par dédoublement cinétique (dynamique) (C).
42Loxq, P.; Manoury, E.; Poli, R.; Deydier, E.; Labande, A. Coordination Chemistry Reviews 2016, 308, 131–190.
43Wencel-Delord, J.; Colobert, F. SynOpen 2020, 04, 107–115.
44Renzi, P. Org. Biomol. Chem. 2017, 15, 4506–4516.
45Wang, Y.-B.; Tan, B. Acc. Chem. Res. 2018, 51, 534–547.
46Cheng, J. K.; Xiang, S.-H.; Li, S.; Ye, L.; Tan, B. Chem. Rev. 2021, 121, 4805–4902.
47Tan, B. In Axially Chiral Compounds; John Wiley & Sons, Ltd: 2021.

88
 A) Construction de l'axe

(Het)

H
H

B) Formation de cycle C) Fonctionnalisation

Arylation
(Het)
C-H

Cycl tion
isatio métrisa
n
(Het) Désy
X
*

Dédo
e ublem
(Het) ivie d ent c (Het)
i s a t i on su iralité (dyn inétiq
*
* Cycl de ch amiq
ue)
ue
n v e rsion X = C, N
co

Formation d'atropisomères
(hétéro)biaryliques
Figure 91 – Récapitulatif des stratégies de synthèse d’atropisomères (hétéro)biaryliques en organocatalyse

Des stratégies de synthèse différentes existent pour la synthèse organocatalysée d’atropisomères non
bicycliques et non biaryliques (styrènes, amides, ...) mais ne seront pas abordées dans la suite de ce
chapitre.48

2.2.1 Construction de l’axe stéréogène par arylation C–H organocatalysée

Largement développée en métallocatalyse pour la synthèse des biaryles atropisomères, la stratégie de C–H
arylation a connu un essor très important en organocatalyse en particulier pour la synthèse atroposélec-
tive d’hétérobiaryles qui est toujours très peu décrite par voie métallocatalytique.49− 50 − 51 Les arylations
organocatalysées atroposélectives capitalisent effectivement sur la présence d’hétéroatomes et la mise en
place d’interactions non covalentes (liaisons hydrogène principalement) pour le contrôle de la chiralité. De
manière générale, l’addition organocatalysée du nucléophile sur l’électrophile permet de générer un inter-
médiaire énantioenrichi présentant un ou deux centres stéréogènes (249 dans l’exemple de la Figure 92).52
De par la structure des espèces en jeu, une réaromatisation rapide se produit in situ avec conversion de
48Kumarasamy, E.; Raghunathan, R.; Sibi, M. P.; Sivaguru, J. Chem. Rev. 2015, 115, 11239–11300.
49Shen, D.; Xu, Y.; Shi, S.-L. J. Am. Chem. Soc. 2019, 141, 14938–14945.
50Shaaban, S.; Li, H.; Otte, F.; Strohmann, C.; Antonchick, A. P.; Waldmann, H. Org. Lett. 2020, 22, 9199–9202.
51Nguyen, Q.-H.; Guo, S.-M.; Royal, T.; Baudoin, O.; Cramer, N. J. Am. Chem. Soc. 2020, 142, 2161–2167.
52Chen, Y.-H.; Cheng, D.-J.; Zhang, J.; Wang, Y.; Liu, X.-Y.; Tan, B. J. Am. Chem. Soc. 2015, 137, 15062–15065.

89
chiralité centrale à axiale permettant de former l’axe stéréogène. Cette stratégie fait l’objet d’une partie plus
détaillée dans la suite du chapitre (2.3.2, 95).

(Het)

(Het) (Het)

H Arylation C−H * aromatisation

*
H
* in situ

OH
R3

HO R2 HO R2
248

O R2 CPA (5 mol%) R1 * O aromatisation in situ R1 OH

*
O OH
R3 * R3
R1 O Conversion de chiralité
centrale à axiale
247 249 250

Figure 92 – Exemple de construction d’axes stéréogènes en organocatalyse par arylation C–H

2.2.2 Construction de l’axe stéréogène par formation de cycle organocatalysée

Une seconde approche largement employée pour la synthèse d’atropisomères est la formation de novo de
l’un des arènes du futur biaryle atropisomère en particulier par voie métallocatalytiques.53 L’organocatalyse
permet principalement la construction de novo d’hétéroaryles et la formation de l’axe stéréogène soit de
manière directe, soit séquentiellement par conversion de chiralité.

2.2.2.1 Formation directe par cyclisation

Dans de nombreux exemples, les réactions de cyclisations organocatalysées permettent de construire le

second cycle de l’hétérobiaryle en plus de former l’axe stéréogène en une seule étape. La formation de cycle
peut être intra- ou intermoléculaire faisant de cette stratégie une option très intéressante pour la construction
d’atropisomères.54 Par exemple, le groupe de Yan a synthétisé des naphtyl-C2-indoles 252 atropisomères
par cyclisation d’ortho-alcynylanilines 251 par formation atroposélective de l’hétérocycle indole activée par
un catalyseur thiourée bifonctionnel 253 (Figure 93).55
53Link, A.; Sparr, C. Chem. Soc. Rev. 2018, 47, 3804–3815.
54Cheng, J. K.; Xiang, S.-H.; Li, S.; Ye, L.; Tan, B. Chem. Rev. 2021, 121, 4805–4902.
55Peng, L.; Li, K.; Xie, C.; Li, S.; Xu, D.; Qin, W.; Yan, H. Angew. Chem. Int. Ed. 2019, 58, 17199–17204.

90
 (Het)

Formation de cycle
*
intra- ou intermoléculaire

R1
R2 R1 OMe
N
H Cat* (10 mol%) H N
R2 N
OH CH2Cl2, 25 °C * OH NH
R3 24 h R3 N
S NH
Ar
251 252 Ar = 3,5-(CF3)2-C6H3
29 exemples Cat* = 253
78 - 99%
90 - >99% ee

Figure 93 – Exemple de formation d’axes stéréogènes en organocatalyse par cyclisation

2.2.2.2 Formation séquentielle par cyclisation puis conversion de chiralité

Dans certains cas, les réactions de cyclisations organocatalysées permettent d’obtenir un intermédiaire stable
énantioenrichi possédant un centre stéréogène impliqué dans la liaison qui sera le futur axe stéréogène. Une
transformation (souvent par oxydation ou élimination) permet de former l’axe stéréogène par la perte du
centre stéréogène résultant en une conversion de chiralité centrale à axiale (Figure 94). On peut définir dans
ce cas le pourcentage de conversion (noté cp) :

𝑒𝑒 𝑝𝑟𝑜𝑑𝑢𝑖𝑡
𝑐𝑝 = × 100 (2.1)
𝑒𝑒 𝑠𝑢𝑏𝑠𝑡𝑟𝑎𝑡

(Het)
(Het)
Formation de cycle * Conversion
* *
intra- ou intermoléculaire de chiralité

Figure 94 – Formation d’axes stéréogènes en organocatalyse par cyclisation suivi de conversion de chiralité centrale à axiale

Initialement investiguée par les travaux de Berson56 et puis Meyers,57 cette stratégie relativement récente
a été décrite dans de nombreux exemples de formation atroposélective de composés (hétéro)biaryles avec
56Berson, J. A.; Brown, E. J. Am. Chem. Soc. 1955, 77, 450–453.
57Meyers, A. I.; Wettlaufer, D. G. J. Am. Chem. Soc. 1984, 106, 1135–1136.

91
succès.58 Quelques exemples de cette stratégie sont détaillés dans la suite du chapitre (2.4.2, page 114).

2.2.3 Fonctionnalisation organocatalysée atroposélective de biaryles

Enfin, les post-fonctionnalisations organocatalysées d’(hétéro)biaryles avec un axe de chiralité déjà formé
constituent un autre moyen d’accès à des molécules atropisomères. Ces fonctionnalisations peuvent être
divisées en 2 catégories : les désymétrisations et les dédoublements cinétiques dynamiques.

2.2.3.1 Désymétrisation

La désymétrisation organocatalytique énantiosélective de composés meso ou achiraux a été largement

employée comme puissante stratégie pour la synthèse de molécules complexes énantioenrichies possédant
des centres stéréogènes quaternaires.59 Cette stratégie peut être utilisée pour la synthèse atroposélective à
partir de composés prochiraux avec un axe de chiralité dont la barrière de rotation doit être suffisamment
élevée au préalable. La désymétrisation permet alors de "révéler" la chiralité de l’axe biarylique dans la
mesure où la fonctionnalisation n’impacte pas directement l’axe stéréogène (Figure 95).

(Het) (Het)
Désymétrisation

Prochiral

CF3
OH R3
S
R3
HN N N N CF3
N N OH H H
255 N
O N O O N O
Cat* (5 mol%) 257
R1 * R1
R2 Et2O, -78 °C R2
0.25 h à 2 h

254 256
18 exemples
51 - 85%
90 - 99% ee

Figure 95 – Exemple de construction d’axes stéréogènes en organocatalyse par désymétrisation

C’est le cas dans l’exemple du groupe de Tan qui a procédé à la désymétrisation énantiosélec-
tive de dérivés 4-aryl-1,2,4-triazole-3,5-dione prochirales 254 par l’adddtion nucléophile de phénols 255
58Nguyen, T. T. Org. Biomol. Chem. 2019, 17, 6952–6963.
59Borissov, A.; Davies, T. Q.; Ellis, S. R.; Fleming, T. A.; Richardson, M. S. W.; Dixon, D. J. Chem. Soc. Rev. 2016, 45,
5474–5540.

92
organocatalysée par la thiourée bifonctionnelle 257.60 les produits urazoles 256 désymétriques atropisomères
ont été obtenus avec d’excellents rendements et excès énantiomériques.

2.2.3.2 Dédoublement cinétique dynamique

Les dédoublements cinétiques correspondent à un procédé dans lequel deux énantiomères d’un racémique
sont séparés par une réaction chimique qui est favorisée cinétiquement pour l’un des deux énantiomères à
l’aide d’un agent chiral, fixant le rendement théorique maximum à 50%. Dans le cas où l’interconversion
configurationnelle entre les deux énantiomères du racémique de départ est possible et suffisamment rapide,
le procédé est appelé dédoublement cinétique dynamique permettant de convertir les deux énantiomères et
ainsi d’augmenter le rendement théorique maximal à 100%.61 − 62 Ce dernier est particulièrement intéressant
et pratique dans le cas des atropisomères dont la stéréochimie dynamique est basée sur une simple rotation de
liaison. Ainsi à partir d’un composé racémique possédant une faible barrière rotationnelle, de nombreuses
transformations de post-fonctionnalisations ont été décrites pour la synthèse atroposélective en augmentant
l’encombrement stérique autour de l’axe de chiralité par ajout d’un substituant ortho supplémentaire ou
modification d’un substituant ortho déjà présent. Par exemple, le groupe de Miller a utilisé cette stratégie
pour synthétiser les dérivés 259 atropisomères par bromation énantiosélective des produits phénols 258,
dont l’axe n’est pas bloqué, par organocatalyse avec le peptide 260 (Figure 96).63

Dédoublement
(Het) cinétique par (Het)
ortho-fonctionnalisation
*

libre rotation
rotation bloquée

O
R Cat* (10 mol%) R
NBS (3 eq.) HN
CO2H CO2H N
Br * Br O NMe2
CHCl3/ MeOH (97:3) BocHN O
25 °C, 18 h
OH OH 260
Me2N
Br
258 259
9 exemples
65 -85 %
74 - 94% ee

Figure 96 – Exemple de construction d’axes stéréogènes en organocatalyse par dédoublement cinétique dynamique

60Zhang, J.-W.; Xu, J.-H.; Cheng, D.-J.; Shi, C.; Liu, X.-Y.; Tan, B. Nat. Commun. 2016, 7, 10677.
61Pellissier, H. Adv. Synth. Catal. 2011, 353, 659–676.
62Li, P.; Hu, X.; Dong, X.-Q.; Zhang, X. Molecules 2016, 21, 1327.
63Gustafson, J. L.; Lim, D.; Miller, S. J. Science 2010, 358, 1251–1255.

93
 Ainsi, il existe différentes stratégies pour accéder à des atropisomères énantioenrichis de structures var-
iées par voie organocatalytique. A notre tour, nous avons essayés de développer deux différents méthodolo-
gies de synthèse d’atropisomères énantioenrichis selon deux stratégies différentes parmi celles qui ont déjà
été décrites dans cette partie. Tout d’abord, la synthèse d’atropsiomères de coumarines-aryles par stratégie
d’arylation énantiosélective organocatalysée sera introduite dans un premier projet. Par la suite, la synthèse
de furanes atropisomères par formation du dihydrofurane par hétérocyclisation énantiosélective suivie de
conversion de chiralité sera présentée dans un second projet.

2.3 Synthèse atroposélective de coumarines par voie organocataly-

tique

2.3.1 Description du projet

Le but de ce premier projet porte sur le développement d’une réaction originale atroposélective par ary-
lation qui demeure une stratégie intéressante de construction d’atropisomères en une seule étape. Pour le
développement de cette réaction, la 4-Cl-3-NO2-coumarine 261 disponible commercialement a été choisie
dans un premier temps en tant qu’électrophile. La réactivité de cette espèce a déjà été étudiée dans la
littérature en particulier vis-à-vis des hétéronucléophiles, tels que des amines ou des thiols64 ou des C-
nucléophiles tels que des composés 1,3-dicarbonylés65 ou énamines.66 Dans la grande majorité des cas, le
nucléophile se substitue à l’atome de chlore de la position 4 selon une réaction de type S𝑁 Ar en 2 étapes :
l’addition du nucléophile sur la position 4 pour former un intermédiaire de type Meisenheimer 262 suivie
de l’élimination rapide de l’atome de chlore et réaromatisation pour former le produit final de substitution
263 (Figure 97).

Cl Cl Nu Nu
NO2 :Nu NO2 NO2
:

O O O O - Cl O O
261 262 263

Figure 97 – Réactivité générale la 4-Cl-3-NO2-coumarine 261 vis-à-vis des nucléophiles

Ainsi, des atropisomères pourraient être formés énantiosélectivement par activation de cette coumarine
électrophile à l’aide de catalyseurs chiraux bifonctionnels à liaisons hydrogène de type squaramide en
combinaison avec des nucléophiles classiquement utilisés dans les réactions d’arylation C–H atroposélectives
64Tabaković, K.; Tabaković, I.; Trkovnik, M.; Trinajstić, N. Liebigs Ann. Chem. 1983, 1983, 1901–1909.
65Zeeshan, M.; Iaroshenko, V. O.; Dudkin, S.; Volochnyuk, D. M.; Langer, P. Tetrahedron Letters 2010, 51, 3897–3898.
66Wu, C.-K.; Weng, Z.; Yang, D.-Y. Org. Lett. 2019, 21, 5225–5228.

94
décrites dans la littérature (Figure 98). Cela constituerait notamment un exemple de réaction d’arylation par
substitution nucléophile aromatique atroposélective.

Het
Het

Cl Cat*
NO2 * NO2
Base

O O O O
O O
261 262
Cat* =
N N
H H

Figure 98 – Projet de synthèse énantiosélective de coumarines atropisomères par arylation organocatalysée

2.3.2 Etat de l’art : synthèses atroposélectives organocatalysées par arylation

Cette partie présente les principaux exemples de réactions d’arylation C–H atroposélectives et organocatalysée
rapportées dans la littérature et triées en fonction du type de substrat électrophile utilisé. Cette étude permet
notamment de s’inspirer des nucléophiles classiquement utilisés pour ce type de réaction.

2.3.2.1 Utilisation de dérivés type azonaphtalène

Initialement, le groupement azo a beaucoup été utilisé en tant que groupement directeur pour des réactions
d’arylation métallocatalysées par activation de liaisons C–H.67 − 68 Le groupe de Tan a montré que ce
groupement pouvait également être utilisé en tant que groupement activant et directeur en organocatalyse
avec l’exemple de la réaction d’arylation entre des azonaphthalènes 265 et des indoles 264 par catalyse
avec des acides phosphoriques chiraux 268 et 269 (Figure 99).69 Selon le groupement de la position 2 de
l’indole, des produits différents 266 et 267 ont été obtenus avec, dans tous les cas, une bonne stabilité
configurationnelle ainsi que des bons résultats au niveau des rendements et énantiosélectivités. Une barrière
rotationnelle a notamment été mesurée dans le cas d’un produit 267 : ΔG𝑟𝑜𝑡
≠
(60 °C) = 28,6 kcal/mol et
t1/2 = 3,5 ans dans l’isopropanol. Une version de cette même réaction a également développée avec succès
utilisant des nitrosonaphtalènes en tant qu’électrophiles.70
67Miyamura, S.; Tsurugi, H.; Satoh, T.; Miura, M. Journal of Organometallic Chemistry 2008, 693, 2438–2442.
68Yan, S.; Xia, W.; Li, S.; Song, Q.; Xiang, S.-H.; Tan, B. J. Am. Chem. Soc. 2020, 142, 7322–7327.
69Qi, L.-W.; Mao, J.-H.; Zhang, J.; Tan, B. Nature Chem 2018, 10, 58–64.
70Ding, W.-Y.; Yu, P.; An, Q.-J.; Bay, K. L.; Xiang, S.-H.; Li, S.; Chen, Y.; Houk, K. N.; Tan, B. Chem 2020, 6, 2046–2059.

95
 Si R2 = tBu, tPent, Ph R3 C6F 5
NH
Cat A (2,5 mol%) R2 O
O
H P
N GA O OH
toluène, t.a. N
1
0,5 - 8 h R H
C6F 5
R3 R2
N 266 Cat A = (R)- 268
H
264 23 exemples
+ 84 - 98%
N GA 80 - >99% ee
N
R1
Ar
Si R2 = Me, iPr NH2 O
265 R2 O
P
Cat B (0,2 mol%) R3 O OH
GA
N N
Ar
CH2Cl2, t.a. H
R1
3 - 48 h Ar = 9-phénanthryle
267 Cat B = (R)- 269
20 exemples
45 - 88%
98 - >99% ee

Figure 99 – Synthèses organocatalytiques énantiosélectives d’indoles et d’anilines-indoles atropisomères

Un mécanisme a alors été proposé pour expliquer la formation des produits et plus particulièrement celles
des atropisomères anilines-indoles 267 inattendus (Figure 100). L’acide phosphorique chiral active les deux
substrats de départ 270 et 271 par formation de liaisons hydrogène et promeut l’addition nucléophile pour
former l’intermédiaire A dont l’aromatisation in situ permet de générer l’intermédiaire B. Les deux types
de produits atropisomères sont obtenus selon les différentes voies suivantes :

• Si l’encombrement stérique au niveau de la position 2 de l’indole est suffisamment faible, une

addition nucléophile du groupement hydrazine sur l’iminium a lieu conduisant à l’intermédiaire C.
L’atropisomère aniline-indole 272 est alors produit par élimination 𝛽-hydride et clivage de laision
C–N.

• Si l’encombrement stérique au niveau de la position 2 de l’indole est trop important, la cyclisation

est alors inhibée et l’aromatisation devient alors plus favorable permettant d’obtenir les atropisomères
naphtyles-indoles 273 par conversion de chiralité centrale à axiale.

96
 H
N X*

R R
N H H
H N GA
N
264 H
+
A
N GA
N
Addition Aromatisation

265
H
N X*
CPA = X*H
R
H H
N GA
N
H

Si R2 = Me, iPr B Si R2 = tBu, tPent, Ph

β-H élimination et
transfert de chiralité Aromatisation et
Cyclisation
transfert de chiralité
NH2
R NH
NH2 X*
GA R R
N N H H
N NH X*H N GA
H N
GA H

267 C 266

Figure 100 – Mécanisme proposé pour la formation atroposélective d’indoles et d’anilines-indoles

Ce même groupe a également développé une réaction d’arylation organocatalysée par des acides phos-
phoriques chiraux en utilisant les azonaphtalènes 265 en combinaison avec des carbazoles dissymétriques
274 ou des indoles substitués en position 3 276 en tant que N-nucléophiles (Figure 101).71 Les produits
respectifs atropisomères C–N 275 et 277 ont été obtenus dans les deux cas avec de bons rendements ainsi
que d’excellentes énantiosélectivités. L’utilisation de ces réactifs est tout à fait remarquable dans le domaine
de l’organocatalyse où ils sont plutôt considérés comme de mauvais nucléophiles azotés. Par ailleurs,
dans le cas des indoles habituellement C-nucléophiles en position 2, la régiosélectivité est assurée par un
groupement très encombrant (pentényle) en position 3.
71Xia, W.; An, Q.-J.; Xiang, S.-H.; Li, S.; Wang, Y.-B.; Tan, B. Angew. Chem. Int. Ed. 2020, 59, 6775–6779.

97
 R2
Me
N
H
274
Me
(S)- 277 (10 mol%)
R2
3Å MS 26 exemples
N
H 51 - 97%
CHCl3, 50 °C N GA 87 - 94% ee X
1 N
3 - 7 jours R H Ar
O
275 O
N GA P
N O OH
R1 R4
Ar
265
N R4 X
R3
H
Ar = 9-phénanthryle
276 R3
N X = H (S)- 278
(R)- 278 (10 mol%) H 10 exemples
N GA X = Br (R)- 279
N 46 - 93%
CHCl3/CH2Cl2, 25 °C R1 H 92 - >99% ee
1,5 jours
277

Figure 101 – Synthèses organocatalytiques énantiosélectives d’indoles et de carbazoles atropisomères C–N

Le groupe de Li a utilisé les pyrazolones 281 en tant que C-nucléophiles dans une réaction d’arylation
atroposélective avec des dérivés azonaphtalènes 280 (Figure 102).72 La catalyse par l’acide phosphorique
chiral 283 permet de faciliter le transfert de proton entre la forme énol de la pyrazolone et la liaison N=N
de l’azonaphtalène. Les produits 282, obtenus avec des rendements et des énantiosélectivités excellentes,
possèdent également une bonne stabilité conformationnelle avec une barrière rotationnelle mesurée de 27,3
kcal/mol pour un exemple.

R3
N N
R4 OH
R3 Cat* (5 mol%) H
N COR2 N COR2
N N N N
R1 O R1 H
CH2Cl2, 0 °C
R4 24 h
280 281 282
Ar
O 20 exemples
O 68 - 99%
P
O OH 83 - 98% ee

Ar

Ar = 1-pyrényle
Cat* = (R)- 283

Figure 102 – Synthèses organocatalytiques énantiosélectives de pyrazolones atropisomères

72Yuan, H.; Li, Y.; Zhao, H.; Yang, Z.; Li, X.; Li, W. Chem. Commun. 2019, 55, 12715–12718.

98
2.3.2.2 Utilisation de dérivés type benzoquinone

Les dérivés quinones constituent également d’excellents électrophiles pour la stratégie d’arylation en
organocatalyse. Le groupe de Tan a décrit la réaction atroposélective d’addition 1,4 de dérivés 2-
naphtols 248 sur des para-benzoquinones par catalyse avec l’acide phosphorique chiral 285 (Figure 103).73
L’aromatisation in situ de l’intermédiaire permet d’obtenir les produits biaryldiols dissymétriques atropi-
somères 250 avec de bons rendements ainsi que d’excellents excès énantiomériques par conversion de
chiralité centrale à axiale. Pour cette même réaction, d’autres systèmes catalytiques tels que la quinine74 ou
un catalyseur peptide,75 ou d’autres nucléophiles, tels que les indoles 264 pour obtenir les produits 284,76
ont été utilisés avec succès.

HO R2

R1 * O
via
O
OH *
R3
R3
Ar
248 HO R2
O
O
Cat A (5 mol%) P
R1 OH 21 exemples O OH
60 - 90%
OH
CH2Cl2, -78 °C 90 - 99% ee
R3 Ar
24 h
Ar = 2,4,6-(iPr)3-C6H2
250
O R2 Cat A =(R)- 285

R1 O
247 R5 R4
Ar
N
H HO O
264 O
R1 P
O OH
Cat B (5 mol%) R2 21 exemples
OH 72 - 95% Ar
CH2Cl2, - 10 °C 54 - 96% ee
R5 R4
8h N Ar = 2-naphtyle
H
284 Cat B = (S)- 286

Figure 103 – Synthèses organocatalytiques atroposélectives à partir de benzoquinones

Par ailleurs, le groupe de Tan a aussi décrit la même réaction avec une modification supplémentaire :
l’oxydation en «one-pot» des diols a permis de reformer des para-benzoquinones atropisomères et a ouvert la
73Chen, Y.-H.; Cheng, D.-J.; Zhang, J.; Wang, Y.; Liu, X.-Y.; Tan, B. J. Am. Chem. Soc. 2015, 137, 15062–15065.
74Moliterno, M.; Cari, R.; Puglisi, A.; Antenucci, A.; Sperandio, C.; Moretti, E.; Di Sabato, A.; Salvio, R.; Bella, M. Angew.
Chem. Int. Ed. 2016, 55, 6525–6529.
75Coombs, G.; Sak, M. H.; Miller, S. J. Angew. Chem. Int. Ed. 2020, 59, 2875–2880.
76Lu, D.-L.; Chen, Y.-H.; Xiang, S.-H.; Yu, P.; Tan, B.; Li, S. Org. Lett. 2019, 21, 6000–6004.

99
voie à des transformations chimiques supplémentaires, telles que l’addition-1,4 d’un second nucléophile.77
D’autres variantes avec l’utilisation d’iminoquinones en tant qu’électrophiles78 − 79 ont également été décrite
avec de bons résultats faisant de ce type d’électrophiles l’un des plus utilisés pour les réactions d’arylation
C–H atroposélectives.

Le groupe de Tan a également décrit l’addition de différents nucléophiles aromatiques (2-naphtols 248,
2-aminonaphtalène 292 ou indole substitués en position 2 293) sur des derivés d’ortho-naphtoquinones
287 par catalyse avec l’acide phosphorique chiral 289 (Figure 104).80 Dans tous les cas, les arylquinones
atropiomères 288 ont été obtenues avec d’excellents rendements et énantiosélectvités. L’addition 1,4 permet
d’obtenir le premier intermédiaire énantioenrichi 290 dont l’aromatisation avec conversion de chiralité
centrale à axiale génère l’intermédiaire diol atropisomère énantioenrichi 291 qui s’oxyde in situ à l’air pour
conduire aux produits finaux arylquinones.

OH
R3
Ar
O
248 O O
O
R2 P
O Cat* (10 mol%) O OH
BF4Li (8 mol%) CO2R1
O 7 exemples
R2 OH
90 - 93% Ar
R3 89 - 94% ee
CO2R1 CH2Cl2, -10 °C Ar = 1-pyrényle
287 24 h 288
Cat* = (R)- 289
Addition
1,4 Oxydation

O OH
OH OH
R2 R2
Réaromatisation
* CO2R1 CO2R1
O OH
* R3
R3

290 291

XH
28 exemples R6 8 exemples
R4
70 - 93% R5 89 - 95%
87 - 99% ee N 93 - 98% ee
X = NH, NAr H
292 293

Figure 104 – Synthèses organocatalytiques énantiosélectives d’arylquinones atropisomères

77Chen, Y.-H.; Li, H.-H.; Zhang, X.; Xiang, S.-H.; Li, S.; Tan, B. Angew. Chem. Int. Ed. 2020, 59, 11374–11378.
78Wang, J.-Z.; Zhou, J.; Xu, C.; Sun, H.; Kürti, L.; Xu, Q.-L. J. Am. Chem. Soc. 2016, 138, 5202–5205.
79Chen, Y.-H.; Qi, L.-W.; Fang, F.; Tan, B. Angew. Chem. Int. Ed. 2017, 56, 16308–16312.
80Zhu, S.; Chen, Y.-H.; Wang, Y.-B.; Yu, P.; Li, S.-Y.; Xiang, S.-H.; Wang, J.-Q.; Xiao, J.; Tan, B. Nat Commun 2019, 10,
4268.

100
2.3.2.3 Utilisation d’autres dérivés électrophiles

Le groupe de Shi a quant à lui exploité la réactivité électrophile des composés indolylméthanols 294
pour la réaction d’arylation atroposélective catalysée par l’acide phosphorique chiral 298 avec des dérivés
2-napthols 248 et phénols 296 (Figure 105).81 Les produits indoles atropisomères 295 et 297 respectifs
ont été obtenus avec des bons rendements et énantiosélectivités. Toutefois, des excès énantiomériques
plus faibles ont été observés dans le cas des dérivés phénols ce qui est attribuable à un encombrement
stérique et une stabilité axiale moindre. Le catalyseur acide permet l’élimination d’une molécule d’eau pour
générer un carbocation fortement stabilisé (comparable aux cations trityliums) et délocalisé sur la position
3 du groupement indole. L’axe stéréogène est généré par aromatisation in situ de l’intermédiaire obtenu par
l’addition du nucléophile sur le carbocation et par conversion de chiralité centrale vers axiale. Les excellentes
régiosélectivité et énantiosélectivité observées sont dues aux deux groupements aryles de l’indolylméthanol
fortement encombrants stériquement ainsi qu’aux liaisons hydrogène formées entre l’acide phosphorique et
les liaisons N–H de l’indole et O–H du 2-naphtol.

OH
R2

248
R2 Ar
Cat* (10 mol%)
3Å MS O
21 exemples O
OH P
56 - 99% O OH
toluène, 0 °C Ph
R1 82 - 94% ee
12 h N Ph Ar
H
295 Ar = mésityle
OH
R1 Cat* = (R)- 298
Ph
N Ph OH
H 3 via
R
294
R3 R2
296
Cat* (10 mol%) *
OH O
3Å MS Ph 6 exemples
R1 53 - 75% * Ph
R1
toluène, 0 °C N Ph 60 - 86% ee N
H Ph
12 h H
297

Figure 105 – Synthèses organocatalytiques énantiosélectives de naphtyle-indoles atropisomères

Le groupe de Zhang a également décrit l’addition de N-aryl-2-naphthylamines 299 sur l’azodicarboxylate

de di-tert-butyle (DBAD) 300 par organocatalyse avec l’acide phosphorique chiral 302 pour former des
atropoisomères C–N non biaryliques 301 avec de bons rendements et d’excellentes énantiosélectivités
(Figure 106).82 Les groupements Boc se sont révélés nécessaires pour obtenir de bonnes sélectivités grâce
81Zhang, H.-H.; Wang, C.-S.; Li, C.; Mei, G.-J.; Li, Y.; Shi, F. Angew. Chem. Int. Ed. 2017, 56, 116–121.
82Bai, H.-Y.; Tan, F.-X.; Liu, T.-Q.; Zhu, G.-D.; Ding, T.-M.; Chen, Z.-M.; Zhang, S.-Y. Nat. Commun. 2019, 10, 3063.

101
à leur fort encombrement stérique mais également dans la stabilisation de l’axe stéréogène par liaison
hydrogène intramoléculaire comme montré pour le produit 303 et confirmé par diffraction des rayons X.
L’absence de cette interaction conduit en effet à une forte chute de la stabilité de l’axe stéréogène et du temps
de demi-vie de racémisation par comparaison avec le produit 304 pour lequel cette interaction n’a pas été
détectée.

N Boc Ar
Boc N Boc
300 Boc NH O
N O
H H P
N Cat* (10 mol%) N O OH
R1 R2 R1 R2
CH2Cl2/Et2O (7/3) Ar
- 70°C, 48 h
299 301 Ar = 9-phénanthryle
Boc Cat* = (R)- 302
Boc N 19 exemples
N 36 - 96%
via 52 - 94% ee
N
1 *
R R2

OtBu OtBu
HN HN
O O
Boc Boc
N H N
N OH

303 304
t1/2 (25°C) = 71 h t1/2 (25°C) = 25 min

Figure 106 – Synthèses organocatalytiques énantiosélectives d’atropisomères C–N non biaryliques

2.3.3 Résultats : synthèse d’atropoisomères de coumarines par arylation

2.3.3.1 Arylation avec le 2-naphtol

Le premier essai a été conduit avec le 2-naphtol 305 en tant que C-nucléophile, souvent utilisé dans les
réactions d’arylation directe atroposélective, en présence d’une base inorganique faible K2HPO4 qui permet
de promouvoir la réaction en plus de « capturer » le HCl formé au cours de réaction (Figure 107). Un premier
résultat mitigé a été obtenu avec le catalyseur bifonctionnel 308 : une conversion totale des substrats a été
observée mais le produit de O-arylation 307 a également été formé avec le produit de C-arylation souhaité
306 selon un ratio 1/1. Chacun des deux produits a toutefois pu être isolé avec de très bons rendements si
l’on considère un rendement de 50% comme étant théoriquement le maximum possible. De plus, le produit
atropisomère a pu être obtenu avec un premier excès énantiomérique encourageant de 45%.

102
 OH

305
Cl K2HPO4 (2 éq.)
NO2 Cat* (10 mol%) OH O
NO2 et NO2
O O CHCl3, 25 °C
18 h
O O O O
261 306 307
O O
ee = 49%
F3C
Ratio C/O = 1:1
N N
H H Rendement global = 85%
N

Cat* = 308

Figure 107 – Premier résultat pour la réaction d’arylation atroposélective entre la coumarine 261 et le 2-napthtol 305

Pour optimiser cette réaction, un défi supplémentaire se présente donc : augmenter le ratio C-/O-
arylation en faveur du produit atropisomère en plus de l’énantiosélectivité et le rendement. Le paramètre
de la température a été modifié dans un premier temps afin de mesurer les impacts sur les chimio- et
énantiosélectivités (Figure 108). Il est notable que l’excès énantiomérique du produit a pu être amélioré
jusqu’à 58% en augmentant la température à 50 °C (entrée 2). Une augmentation trop importante ou la
diminution de ce paramètre a conduit à une baisse de l’énantiosélectivité (entrées 3 et 4). Dans tous les cas,
aucune modification significative de la chimiosélectivité n’a cependant été observée.

OH

305
Cl K2HPO4 (2 éq.)
NO2 Cat* 308 (10 mol%) OH O
NO2 et NO2
O O CHCl3, T
18 h
O O O O
261 306 307

Entrée T Ratio 306/307 Rdt.(306) ee (306)

1 25 °C 1:1 43% 49%
2 50 °C 1:1 48% 58%
3 0 °C 1:1 38% 34%
4 80 °C 1:1 45% 47%

Figure 108 – Effet de la températute sur les régio- et énantiosélectivités de la réaction d’arylation atroposélective entre 261
et 305

103
 Le choix de la base et du solvant a ensuite été investigué (Figure 109) dans la mesure où ceux-ci
pourraient avoir une grande influence sur la chimiosélectivité C/O, notamment par analogie avec la chimie
des énolates de lithium. Des bases très similaires possédant des contre-cations sodium et lithium ont été
testées dans un premier temps : dans le cas de NaH2PO4 et Na2CO3 aucune amélioration n’a été observée
sur les sélectivités (entrées 2 et 3) tandis que l’utilisation de Li2CO3 et Li3PO4 a conduit à l’absence totale de
réactivité (entrées 4 et 5). Plusieurs solvants ont également été testés : les solvants de propriétés similaires
ont tous conduits à une baisse de sélectivité en défaveur du produit souhaité 306 (entrées 6 à 9) sauf dans
le cas du dichlorométhane résulant en une énantiosélectivité identique (entrée 6). L’utilisation des solvants
aprotiques plus polaires tels que le THF et l’acétonitrile ont conduit à la formation du seul produit de
O-arylation 307 (entrée 10).

OH

305
Cl Base (2 éq.)
NO2 Cat* 308 (10 mol%) O
OH
et NO2
Solvant, 50°C NO2
O O
18 h
O O
O O
261 306 307

Entrée Base Solvant Ratio 306/307 Rdt.(306) ee (306)

1 K2HPO4 CHCl3 1:1 58%
2 Na2HPO4 CHCl3 1:1 37% 54%
3 Na2CO3 CHCl3 1:1 31% 48%
4 Li3PO4 CHCl3 - -𝑎 -
5 Li2CO3 CHCl3 - -𝑎 -
6 K2HPO4 CH2Cl2 1:1,5 34% 58%
7 K2HPO4 (CHCl2)2 1:1,5 27% 46%
8 K2HPO4 toluène 1:1,5 40% 40%
9 K2HPO4 PhCl 1:1,5 28% 41%
10 K2HPO4 CH3CN ou THF 0:1 0% -
𝑎 Pas de réaction observée
Figure 109 – Effet de la base et du solvant sur les régio- et énantiosélectivités de la réaction d’arylation atroposélective entre
261 et 305

Le système catalytique a ensuite été investigué avec la modification du catalyseur utilisé ainsi que l’ajout
potentiel d’un additif pour diriger les différentes sélectivités (Figure 110). La thiourée de Takemoto 309
ainsi que le squaramide 310 ont conduit à de moins bons résultats (entrées 2 et 3). Le squaramide 311 a
permis d’améliorer très légèrement la chimiosélectivité en faveur du produit atropisomère 306 mais au prix
d’une énantiosélectivité moins bonne (entrée 4). L’ajout de différents additifs avec le squaramide 308 pour

104
observer l’effet sur la régiosélectivité a été essayé mais soit sans aucun effet notable (entrées 5 à 7), soit un
mélange très complexe sans aucun des deux produits a été formé (entrée 8).

OH

305
K2HPO4 (2 éq.)
Cl Cat* (10 mol%)
NO2 Additive (10 mol%) O
OH
et NO2
NO2
O O CHCl3, 50°C
18 h
O O O O
261 306 307

O O CF3

F3C S
N N
H H F3C N N
N H H N

308 309

O O
O O H N
F3C
N N
N N H H
H H OH
NH2 N
310 MeO
311

Entrée Catalyseur Additif Ratio 306/307 Rdt.(306) ee (306)

1 308 - 1:1 43% 58%
2 309 - 1:2,3 34% 8%
3 310 - 1:1 27% 4%
4 311 - 1,5:1 21% 41%
5 308 BF4Li 1:1 -𝑎 -
6 308 CuCl2 - -𝑏 -
7 308 PdCl2 1:1 -𝑎 -
8 308 PdCl2(CH3CN)2 1:1 -𝑎 -
𝑎 Produit 306 non isolé. 𝑏 Mélange complexe obtenu

Figure 110 – Effet du système catalytique sur les régio- et énantiosélectivités de la réaction d’arylation atroposélective entre
261 et 305

105
2.3.3.2 Modification du nucléophile

Différents nucléophiles aryliques similaires au 2-naphtol ont alors été testés pour observer les effets sur la
sélectivité (Figure 111). L’ensemble des différents nucléophiles naphtaléniques 2-hétérosubstitués 314, 315
et 316 ont uniquement conduit à la formation du produit d’hétéroarylation 313 avec de bons rendements
dans tous les cas (entrées 1 à 3). L’utilisation du naphtol 4-hélicénique 319 a également conduit à un
résultat similaire à cause de la gêne stérique importante (entrée 4). Par ailleurs, le 3-bromo-2-naphtol 317 et
l’aminophénol enrichi 318 ont été testés pour essayer de limiter potentiellement la réaction de O-arylation
et favoriser de fait la C-arylation, sans aucun succès dans les deux cas (entrées 5 et 6).

R
XH
Cl K2HPO4 (2 éq.) R R
NO2 Cat* 308 (10 mol%) XH X
NO2 et NO2
O O CHCl3, 50°C
18 h O O O O

261 312 313

NMe2
R

OH
XH
OH

314 R = H, X = NH 318 319

315 R = H, X = NPh
316 R = H, X = S
317 R = Br, X = O

Entrée Nucléophile Ratio 312/313 Rdt.(312) Rdt.(313)

1 314 0:1 - 96%
2 315 0:1 - 78%
3 316 0:1 - 57%
4 319 0:1 - -𝑎
5 317 1:1 22% -𝑎
6 318 1:1 32% -𝑎
𝑎 Produit 313 non isolé
Figure 111 – Essais de différents nucléophiles aryliques pour la réaction d’arylation atroposélective

Les indoles ayant également été beaucoup utilisés en tant que C-nucléophiles dans les réactions
d’arylation directe atroposélective, des essais ont été conduits avec des indoles substitués en position 2
(Figure 112). Le premier essai avec le 2-Me-indole a été très encourageant permettant d’obtenir le produit
320 avec un bon rendement (entrée 1). Cependant un excès énantiomérique nul a été mesuré qui a pu

106
être expliqué par la trop faible barrière d’énantiomérisation du produit (ΔG≠𝑒𝑥 𝑝 (25 °C) = 22,2 kcal/mol et
t1/2𝑒𝑥 𝑝 (25 °C) = 18 min). Des essais supplémentaires avec des indoles plus encombrés stériquement sur les
positions 2 et 4 ont été conduits mais dans les deux cas aucune réactivité n’a été observée à cause de la gêne
stérique.

R2

R1
N
H
321
NH
Cl K2HPO4 (2 éq.)
NO2 Cat* 308 (10 mol%) R1
R2
NO2
O O CHCl3, 50°C
18 h O O

261 320

Entrée R1 R2 Rdt.(320) ee(320)

1 Me H 70% 0%𝑎
2 t
Bu H -𝑏 -
3 Me Me -𝑏 -
𝑎 Barrière d’énantiomérisation trop faible 𝑏 Pas de réaction observée

Figure 112 – Essais de nucléophiles indoles pour la réaction d’arylation atroposélective

Enfin d’autres C-nucléophiles largement utilisés en organocatalyse ont été essayés (Figure 113) en
particulier les pyrazolones déjà employées dans un exemple d’arylation atroposélective. Une réaction très
rapide entre la coumarine 261 avec la 4-OH-coumarine 322 et l’édaravone 323 a été observée dans un
premier temps et les produits de C-arylation correspondants 327 ont pu être obtenus avec un bon rendement
(entrées 1 et 2). Cependant, les excès énantiomériques de ces composés n’ont pas pu être déterminés par
HPLC chirale, probablement à cause de la fonction énol libre. La réaction a été répétée avec la pyrazolone
324 suivie directement d’une acétylation pour obtenir le produit 328 avec un bon rendement mais cependant
sans aucune énantiosélectivité (entrée 3). Un abaissement de la température à 0 °C a également été essayé
mais une baisse importante de la conversion a seulement été observée. Dans ce cas, l’hypothèse suivante
peut être énoncée : une racémisation rapide du produit atropisomère 327 a lieu à cause d’un équilibre
tautomérique céto-énolique trop rapide et réversible. Avec les 2-oxindoles 325 et 326, aucune réactivité n’a
pu être observée (entrées 4 et 5).

107
 O
H
NO2

O O

C-Nucléophile
Cl K2HPO4 (2 éq.) OH OAc
NO2 Cat* 308 (10 mol%) * NO2 AcCl, TEA * NO2

O O CHCl3, 25°C O O THF, O O

18 h 0°C à 25°C
261 327 328
4h

OH O
R1
N
O
N N
O O R
R2
322 323 R1 = Ph, R2 = Me 325 R=H
324 R1 = tBu, R2 = Ph 326 R = Boc

Entrée Nucléophile Rdt. ee

1 322 71% (327) -𝑎
2 323 78% (327) -𝑎
3 324 69% (328) 0%(328)
4 325 -𝑏 -
5 326 -𝑏 -
𝑎 ee n’ayant pas pu être déterminé. 𝑏 Pas de réaction observée.

Figure 113 – Essais de C-nucléophiles pour la réaction d’arylation atroposélective

Les benzimidazoles 329 ont également été essayés en tant que N-nucléophiles pour obtenir des atropi-
somères C–N par arylation directe (Figure 114). De la même façon que précédemment, le produit 330 a été
obtenu avec un excellent rendement mais sous forme racémique. Les tests à blanc ont montré que la réaction
n’avait pas besoin ni de base ni du catalyseur pour avoir lieu à température ambiante. Une baisse de la
température à 0 °C a uniquement conduit à une quasi-absence de conversion (< 10%). Les différents essais
pour limiter la réactivité du benzimidazole par ajout de groupements attracteurs (entrée 2) ou encombrants
stériquement (entrées 3 et 4) ont seulement resulté en une absence totale de réactivité.

108
 R1
N
R2
N R1
H
R1
N
329
Cl K2HPO4 (2 éq.) N R2
1
NO2 R
Cat* 308 (10 mol%) NO2

O O CHCl3, 25°C O O
18 h
261 330

Entrée R1 R2 Rdt.(328) ee(328)

1 H Me 71% 0%
2 H CF3 -𝑎 -
3 H 2,6 diOMe C6H3 -𝑎 -
4 Br Me -𝑎 -
𝑎 Pas de réaction observée
Figure 114 – Essais de benzimidazoles nucléophiles pour la réaction d’arylation atroposélective

D’autres N-nucléophiles ont été également été essayés pour cette réaction, tels qu’un indole substitué en
position 3 331, la phénothiazine 332, le carbazole 333, l’isatine 334, le 2-oxindole disubstitué en position 3
335 et la dihydroquinoline 336 (Figure 115). Dans tous les cas, aucune réactivité n’a été observée même en
augmentant la température raisonnablement ou avec une base plus forte (K3PO4, DABCO, ...).

N N N
H H H
331 332 333

O O
N N O
N
H H
H
334 335 336

Figure 115 – Absence de réaction avec les nucléophiles azotés suivants dans l’arylation directe atroposélective avec la
coumarine 261

109
2.3.3.3 Modification de l’électrophile

Dans un premier temps, des modifications de la coumarine ont été essayées à la fois sur le groupement
partant de la position 4 ainsi que sur le groupement électroattracteur de la position 3 (Figure 116).

X
4
GA
3

O O

Figure 116 – Modification des groupements de l’électrophile coumarine

Le groupement partant de la position 3 peut être remplacé par un autre atome d’halogène ou par un
groupement de type sulfonate. Le remplacement de l’atome de chlore par un atome d’iode n’a eu aucun
impact sur la sélectivité mais a conduit à une baisse importante de l’énantiosélectivité (entrée 1). L’utilisation
d’un groupement partant tosylate est très largement en faveur du produit de O-arylation 307 non souhaité.

OH

305
X OH O
K2HPO4 (2 éq.)
NO2 Cat* 308 (10 mol%) NO2 NO2
et
O O CHCl3, 25 °C O O O O
18 h
337 306 307

Entrée X Ratio 306/307 Rdt.(306) ee (306)

1 I 1:1 35% 17%
2 OTs 1:9 -𝑎 -
𝑎 Produit 306 non isolé
Figure 117 – Effet de la modification du groupement partant de la position 3 de la coumarine

Nos efforts se sont ensuite concentrés sur la modification du groupement électroattracteur de la position
3. Dans un premier temps, le groupement NO2 a été remplacé par un groupement de type sulfone moins
électroattracteur mais pouvant apporter un encombrement stérique plus important pour le futur axe stéréogène
potentiel. Les coumarines électrophiles ont été générées en 3 étapes simples avec de bons rendements
globaux à partir de la 4-hydroxycoumarine commercialement disponible. Celles-ci ont ensuite été engagées
dans la réaction d’arylation atroposélective avec deux nucléophiles différents, le 2-naphtol 305 (Figure 118a)
et le 2-méthylindole 342 (Figure 118b). Cependant, dans les deux cas, aucune réactivité n’a été observée
probablement dû au fait que la sulfone n’est pas un groupement électroattracteur activant suffisant. De plus,
une augmentation de la température de réaction à 40°C a été tentée et a conduit au début de dégradation des
coumarines électrophiles qui sont peu stables.

110
 (a)
OH

305
X OH O
K2HPO4 (2 éq.)
SO2Ph Cat* 308 (10 mol%) SO2Ph SO2Ph
et
O O CHCl3, 25 °C O O O O
338 X = Cl 18 h
340 341
339 X = OTs

(b)

N
H NH
342
X
K2HPO4 (2 éq.)
SO2Ph Cat* 308 (10 mol%) SO2Ph

O O CHCl3, 25 °C O O
18 h
338 X = Cl 343
339 X = OTs

Figure 118 – Réaction d’arylation atroposélective entre les 3-sulfonylcoumarine et différents nucléophiles

Enfin, nous avons également essayé la réaction d’arylation à partir des 4-chloro-3-formylcoumarine
344 facilement synthétisables à partir des 4-hydroxy coumarine par réaction de Vilsmeier-Haack-Arnold.83
Plusieurs catalyseurs différents ont été essayés : le catalyseur squaramide 308 ainsi que les catalyseurs à
liaisons covalentes, la L-proline 348 et le catalyseur de Hayashi-Jørgensen 349 pour profiter du groupement
aldéhyde. Cependant, dans tous les cas, seul le produit de O-arylation 346 a été observé dans le brut
réactionnel par analyse RMN.
83Li, K.-T.; Lin, Y.-B.; Yang, D.-Y. Org. Lett. 2012, 14, 1190–1193.

111
 OH

345
Cl O OH
K2HPO4 (2 éq.)
CHO Cat* (10 mol%) CHO CHO

O O CHCl3, 25 °C O O O O
344 18 h
346 347
non observé

O O
Ar
F3C CO2H Ar
N N OTMS
N N H H
H H
N Ar = 3,5-diCF3-C6H3

308 348 349

Figure 119 – Réaction d’arylation atroposélective entre la 4-chloro-3-formylcoumarine 344 et le 2-naphtol 345

Les modifications apportées à la coumarine électrophile n’ont globalement pas porté leurs fruits et
aucune amélioration significative par rapport à la partie précédente et la modification du nucléophile n’a
émergé malgré les différentes tentatives.

2.3.4 Conclusion

Dans une première partie, nous avons tenté de développer une nouvelle réaction d’arylation organocatalysée
atroposélective basée sur la 4-chloro-3-nitrocoumarine en tant que réactif électrophile original. Des résultats
prometteurs initiaux avaient été obtenus dans l’arylation avec le 2-naphtol mais les tentatives d’optimisation
sur différents paramètres n’ont pas permis de surmonter les problèmes de chimiosélectivité et d’améliorer
significativement l’énantiosélectivité. D’autres réactifs nucléophiles usuellement utilisé dans les exemples
de la littérature ont été utilisés mais aucun n’a permis d’obtenir des résultats satisfaisants. La coumarine
électrophile a également été modifiée dans l’espoir d’observer une modification de la sélectivité mais,
encore une fois, aucune amélioration des résultats initiaux n’a pu être apportée. Ainsi, malgré les différentes
tentatives, seuls des résultats modestes ont pu être obtenus lors du développement de cette réaction d’arylation
atroposélective.

112
2.4 Synthèse énantiosélectives de furanes atropisomères

2.4.1 Présentation du projet

Le second projet présenté dans ce chapitre porte sur la synthèse énantiosélective de nouveaux nitrofuranes
atropisomères à partir de dihydrofuranes énantioenrichis par une stratégie de conversion de chiralité centrale
à axiale (2.2.2.2, page 91). La chimie ainsi que la synthèse de ce type de composés ne sont pas inconnues
pour notre laboratoire qui a publié plusieurs études au cours de ces dernières années (vide infra). La réaction
entre un 𝛼-chloronitroalcènes bis-électrophile 350 et un bis-nucléophile de type arylacétone 351 permettrait
l’accès aux nitrodihydrofuranes 352 possédant 2 groupements aryles sur les positions 3 et 4 par une réaction
d’hétéroannélation impliquant une addition de Michael suivie d’une O-alkylation (Figure 120). L’oxydation
de ces furanes tétrasubstitués de cette façon permettrait de former les nitrofuranes atropisomères 353 ou
354 possédant un axe stéréogène différent. A terme, le but serait d’utiliser deux substrats avec les deux
groupements phényles ortho-substitués pour accéder à des nitrofuranes atropisomères 355 possédant deux
axes stéréogènes et décrire un nouvel exemple de composés avec plusieurs axes stéréogènes.84

AG O
SiR2 =H NO2
et R3 ≠ H R3
*
R1

R4
3
R
353
NO2
un axe stéréogène
R4
Cl

350 AG O Si R2 ≠ H AG
R2 O
NO2 et R3 = H R2 NO2
O Cat* Oxydation
R1
R3 *
AG R1 avec R1
Cyclisation par
R2 conversion de
hétéroannulation R4 R4
chiralité
et O-alkyaltion
351 352 354
un axe stéréogène
Si R2 ≠ H
AG O
et R3 ≠ H R2 NO2
* * R3
R1

R4

355
deux axes stéréogènes

Figure 120 – Projet : synthèse de 3,4-diarylfurane avec un ou deux axes stéréogènes par stratégie de conversion de chiralité
atroposélective

84Bao, X.; Rodriguez, J.; Bonne, D. Angew. Chem. Int. Ed. 2020, 59, 12623–12634.

113
 La partie suivante présente quelques exemples de la littérature de synthèses énantiosélectives de composés
atropisomères par voie organocatalytique.

2.4.2 Etat de l’art : synthèses organocatalytiques atroposélectives par conversion

de chiralité

2.4.2.1 Synthèses d’atropisomères (hétéro)biaryles

L’un des exemples le plus pertinent pour notre projet est celui de la synthèse organocatalysée atroposélec-
tive de nitrofuranes décrite au sein de notre laboratoire dans plusieurs études.85 − 86 La réaction entre un
2-naphtol 248 et un 𝛼-chloronitroalcène 356 ortho-substitué par séquence hétéroannélation/O-alkylation
organocatalysée par le squaramide bifonctionnel à liaisons hydrogène 308 a conduit à la formation de dihy-
dronitrofuranes 357 avec de bons rendements et d’excellentes diastéréo- et énantiosélectivités (Figure 121).
Ces composés ont ensuite été convertis par oxydation avec MnO2 en nitrofuranes 358 possédant un axe
stéréogène avec de bons rendements, d’excellentes énantiosélectivités et conversions de chiralité centrale à
axiale. Par ailleurs, les barrières rotationnelles des atropisomères obtenus ont été mesurées pour tous les
≠
exemples et montrent globalement une bonne voire excellente stabitilité configurationnelle avec un ΔG𝑟𝑜𝑡 >
26 kcal/mol.

NO2

Cl
R3
R2

356
R2 R3 R2 R3
Cat* (10 mol%)
OH K2HPO4•3 H2O NO2 MnO2 NO2
R1
CHCl3, - 10°C O toluène, - 5°C O
48 - 72 h R1 24 h R1

248 357 358

O O 13 exemples 13 exemples
53 - 93% 42 - 86%
F3C 93 - >99% ee 85 - 98% ee
N N >20:1 rd 89 - 100% cp
H H
N
Cat* = (R,R)- 308 ∆G≠rot(78 °C) = 26,4 - 36,5 kcal/mol
t1/2 (25 °C) = 12 jours - 10 6 années

Figure 121 – Synthèse organocatocatalytique atroposélective de nitrofuranes par hétéroannélation

85Raut, V. S.; Jean, M.; Vanthuyne, N.; Roussel, C.; Constantieux, T.; Bressy, C.; Bugaut, X.; Bonne, D.; Rodriguez, J. J. Am.
Chem. Soc. 2017, 139, 2140–2143.
86Bao, X.; Rodriguez, J.; Bonne, D. Chem. Sci. 2020, 11, 403–408.

114
 La configuration absolue ainsi que la conversion de chiralité ont pu être expliquées par le mécanisme de
l’oxydation des dihydronitrofuranes 357 par le MnO2 (Figure 122). Ces composés peuvent être présents sous
la forme des rotamères A ou B en équilibre rapide dans la mesure où la rotation autour de la liaison Csp2 -
Csp3 est peu bloquée. En présence de MnO2, le transfert d’hydrure a préférentiellement lieu à partir de la
conformation 357-B dans la mesure où l’atome d’hydrogène est plus accessible vis-à-vis de la gêne stérique
occasionnée par le substituant ortho de l’aryle. Ensuite, la déprotonation de l’intermédiaire oxonium Int B
obtenu conduit au composé 358 de configuration absolue (S 𝐴 ) observée expérimentalement par analyse des
cristaux par diffraction aux rayons X.

équilibre rapide
Gros substituant
O O
Petit substituant (H)
NO2 NO2
H H
357 - A 357 - B

H plus MnO2 H plus MnO2

encombré Oxydation accessible Oxydation
lente rapide

H H
O O

NO2 NO2

Int A Int B

-H -H

O O
NO2 x NO2
rotation bloquée
barrière rotationnelle
(RA)- 358 élevée (SA)- 358

Figure 122 – Mécanisme d’oxydation : origine de la conversion de chiralité des dihydrofuranes aux furanes atropisomères

D’autres hétérobiaryles atropisomères ont également été synthétisés dans notre laboratoire capitalisant
sur la même stratégie de conversion de chiralité (Figure 123).87 Des 1,4-dihydropyridines 361 ont été
synthétisées par addition de Michael énantiosélective organocatalysée puis converties par oxydation en 4-
arylpyridines atropisomères 362 s’appuyant sur les travaux pionniers de Straub pour ce type de structure.88
87Quinonero, O.; Jean, M.; Vanthuyne, N.; Roussel, C.; Bonne, D.; Constantieux, T.; Bressy, C.; Bugaut, X.; Rodriguez, J.
Angew. Chem. Int. Ed. 2016, 55, 1401–1405.
88Straub, A.; Goehrt, A. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1996, 35, 2662–2664.

115
Les composés à chiralité axiale ont été obtenus avec des rendements et des énantiosélectivités variables
dépendant fortement des substituants de l’électrophile 359 de départ.

R5 R5

R4 R4
R4 O O
360
R2 R3 R2 R3
R2 R3 1) Cat* (10 mol%) O O
CH2Cl2, t.a., 48 h MnO2

R1 R5 R5
O 2) NH4OAc,
5
N R1 CyH, 20 °C N R1
EtOH, 37 °C, 24 h R H R5

359 361 362

CF3
13 exemples 13 exemples
S 25 - 84% 30 - 94%
58 - 96% ee 50 - 94% ee
F3C N N 61 - 100% cp
H H
N
∆G≠ (T) = 25,8 - 34,9 kcal/mol
Cat* = (R,R)- 363 t1/2 (25°C) = 5 jours - 67 000 ans

Figure 123 – Synthèse organocatocatalytique atroposélective de pyrdines par réaction de type-Hantzsch

Un autre exemple de furane atropisomère a également été décrit par le groupe de Tong à l’aide d’un
organocatalyseur à liaisons covalentes de type phosphine chirale 364 (Figure 124).89 La réaction d’annélation
(3+2) entre le 2-naphtol 305 et un 𝛿-allénoate 365 avec un groupement aryle ortho-substitué a permis
d’obtenir les dihydrofuranes 366 et 367 avec une excellente énantiosélectivité. Dans les deux exemples,
l’oxydation avec le DDQ a permis d’obtenir les furanes atropisomères 368 et 369 avec des rendements
modérés. Une conversion de chiralité parfaite a été observée dans le cas du groupement ortho volumineux
iodo mais celle-ci diminue dans le cas du groupement méthyle, imputable à l’encombrement stérique
moindre de ce substituant. D’autres exemples avec d’autres substituants n’ont pas été étudiés dans l’étendue
de la réaction.
89Wang, D.; Tong, X. Org. Lett. 2017, 19, 6392–6395.

116
 R OAc
• CO2Et
CO2Et CO2Et

365
Cat* (10 mol%)
R R
OH K2CO3 (1,3 éq.) O DDQ O

toluène, 0 °C Dioxane, 80 °C
12 h 48 h
305 366 R=I 368 R=I
34%, 90% ee 47%, 90% ee, 100% cp
367 R = Me 369 R = Me
P Ph 93%, 88% ee 63%, 70% ee, 80% cp

SITCP
Cat* = (R)- 364

Figure 124 – Synthèse atroposélective de furanes avec un organocatalyseur phosphine chirale

Très récemment, d’autres exemples de conversion de chiralité centrale à axiale pour l’obtention de biaryles
par voie organocatalytique ont également été décrits. Par exemple, le groupe de Hayashi a developpé la
synthèse énantiodivergente de biphényles atropisomères en "one-pot" (Figure 125).90 La réaction domino
de Michael et condensation aldolique catalysée par le catalyseur de Hayashi-Jørgensen 370 suivie de la
conversion de chiralité centrale à axiale de l’intermédiaire 371 obtenu en conditions basiques a permis
d’obtenir les biaryles atropisomères 372. Selon les conditions et réactifs utilisés, les deux énantiomères
de l’atropisomère ont pu être isolés avec des excès énantiomériques bons à excellents dans les deux cas.
La synthèse atroposélective de biaryles a également été décrite avec la formation de l’arène par annélation
(4+2) à l’aide du catalyseur NHC de Bode et conversion de chiralité de l’intermédiaire par oxydation au
DDQ.91
90Koshino, S.; Taniguchi, T.; Monde, K.; Kwon, E.; Hayashi, Y. Chem. – Eur. J. 2021, 27, 15786–15794.
91Zhang, C.-L.; Gao, Y.-Y.; Wang, H.-Y.; Zhou, B.-A.; Ye, S. Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 60, 13918–13922.

117
 1) NH4Cl, 10 min
2) NBS, 30 min
3) AgOTf, 30 min CHO
1 R2
R
t.a.
CHO
O2N R1

CHO (Sa)- 372

373 Cat* (5 mol%) R2 R1 tBuOK
14 exemples
+ 56 - 87%
CHO Et2O, t.a. THF/Et2O 42 - 98% ee
NO2 t.a., 30 min
4h
R2
NO2
371
NIS CHO
374 R2 R1
Ph t.a.
Ph 30 min
NO2
N OTMS
H
(Ra)- 372
Cat* = (S)- 370
13 exemples
39 - 84%
72 - 98% ee

Figure 125 – Synthèse énantiodivergente atroposélective organocatalysée de biaryles

2.4.2.2 Synthèses d’atropisomères hétérobiaryles multi-axes

Le groupe de Zhou a rapporté la réaction de cycloaddition (3+2) formelle entre un styrylnaphtol 376 et
un azonaphtalène 375 organocatalysée par un acide phosphorique 285 permettant d’obtenir les composés
type dibenzoindolines 377 sous la forme d’un seul diastéréomère avec d’excellents rendements et excès
énantiomériques (Figure 126).92 Selon la susbtitution du styrylnaphtol, l’oxydation avec le DDQ a permis
d’obtenir des indoles atropisomères avec un ou deux axes stéréogènes 378 ou 379 avec d’excellents rende-
ments et conversions de chiralité. Dans le cas des indoles avec deux axes, il est également notable que le
ratio diastéréomérique est aussi excellent. Une étude complémentaire du même groupe sur cette réaction
avec des composés similaires et cette stratégie de conversion de chiralité a également été publiée.93
92Hu, Y.-L.; Wang, Z.; Yang, H.; Chen, J.; Wu, Z.-B.; Lei, Y.; Zhou, L. Chem. Sci. 2019, 10, 6777–6784.
93Yang, H.; Xu, W.-L.; Zeng, X.-Y.; Chen, J.; Yu, L.; Zhou, L. Org. Lett. 2021, 23, 9315–9320.

118
 R3

R5
4
pour R = H
OTs
R4 1) TsCl, TEA
N NHR2
CH2Cl2
R1
3
OH R 2) DDQ
R3 5 CH2Cl2, 40 °C 378
R 17 exemples
89 - 95%
376
OH 90 - 97% ee
Cat* (10 mol%) R4 91 - 98% cp
N R2 3Å MS N NHR2
N
R1 R1
CH2Cl2, -30 °C R3
36 h
375 377
Ar pour R4 ≠ H
28 exemples
83 - 99% 1) TsCl, TEA R4 OTs
O 94 - 99% ee N NHR2
O CH2Cl2
P
O OH R1
2) DDQ
Ar (CH2Cl)2, 80 °C 379
11 exemples
Ar = 2,4,6-(iPr)3-C6H2 79 - 90%
Cat* = (R)- 285 87 - 99% ee
> 20:1 rd
92 - 100% cp

Figure 126 – Synthèse organocatalytique d’indoles avec un ou deux axes de chiralité par cycloaddition (3+2) formelle

Par ailleurs, ce groupe a aussi décrit la réaction multicomposés de Povarov entre un styrylnaphtol 380,
une aniline 381 et un aldéhyde 198 organocatalysée par l’acide phosphorique chiral 385 permettant d’obtenir
les tétrahydropyridines 382 sous la forme d’un seul diastéréomère avec de très bons rendements et excès
énantiomériques (Figure 127).94 Selon la substitution du styrylnaphtol, des quinolines avec un seul ou deux
axes stéréogènes 383 et 384 ont pu être obtenues finalement par oxydation avec le DDQ avec d’excellents
rendements et conversions de chiralité dans les deux cas de figure. Les quinolines avec deux axes stéréogènes
ont également été obtenues avec une excellente diastéréosélectivité. Le groupe de Corti a également décrit
une version très similaire de cette réaction de Povarov pour l’obtention de quinolines avec un ou deux axes
stéréogènes en utilisant des styrylindoles.95
94Wang, S.-J.; Wang, Z.; Tang, Y.; Chen, J.; Zhou, L. Org. Lett. 2020, 22, 8894–8898.
95Bisag, G. D.; Pecorari, D.; Mazzanti, A.; Bernardi, L.; Fochi, M.; Bencivenni, G.; Bertuzzi, G.; Corti, V. Chem. – Eur. J.
2019, 25, 15694–15701.

119
 Si R3 = H N R5
4
R
DDQ R2

MeCN, 20 °C OTs
36 h R1
R2 NH2
R4 H
R3 1) Cat* (10 mol%) N R5 383
CHCl3, 80 °C R4 R3 24 exemples
R2
381 72 h 89 - 98%
OH 82 - 99% ee
R1 2) TsCl, OTs 88 - 100% cp
OHC TEA, 4-DMAP R1
R5 CHCl3, t.a.
380 198 6h 382
Si R3 ≠ H N R5
28 exemples 4 R3
R
Ar 62 - 90% DDQ
O 83 - 99% ee
O >20:1 rd
P MeCN, 20 °C OTs
O OH 36 h R1
Ar
384
Ar = 9-anthryle
4 exemples
Cat* = (R)- 385
96 - 98%
94 - 98% ee
>20:1 rd
98 - 100% cp

Figure 127 – Synthèse organocatocatalytique atroposélective de quinolines par réaction de Povarov

Bien que n’étant pas la stratégie la plus employée pour la synthèse organocatalysée atroposélective, la
conversion de chiralité centrale à axiale dispose d’un potentiel intéressant en particulier pour l’obtention de
systèmes multi-axes.

2.4.3 Synthèse de nitrodihydrofuranes par voie organocatalytique

Pour la première partie de ce projet, il est nécessaire de développer la synthèse des nitrodihydrofuranes
à partir des bis-électrophiles 𝛼-halogénonitroalcènes avec un réactif pronucléophile de la forme d’une
arylcétone 351 (Figure 128). Dans la littérature, aucun exemple de cette réaction avec ce design de substrats
n’a été décrit malgré les nombreux exemples de synthèse de nitrodihydrofuranes qui existent en version
énantiosélective et par organocatalyse avec des catalyseurs bifonctionnels à liaisons hydrogène (squaramide
ou thiourée). En effet, dans tous les cas, le pronucléophile utilisé est de la forme 386 avec un groupement
attracteur EWG, tels que des composés 1,3-dicarbonylés.96 − 97 − 98
96Rueping, M.; Parra, A.; Uria, U.; Besselièvre, F.; Merino, E. Org. Lett. 2010, 12, 5680–5683.
97Fan, L.-P.; Li, P.; Li, X.-S.; Xu, D.-C.; Ge, M.-M.; Zhu, W.-D.; Xie, J.-W. J. Org. Chem. 2010, 75, 8716–8719.
98Dong, X.; Wang, W.; Li, H.; Xu, Q.; Ye, L.; Li, X.; Zhao, Z.; Li, X. Org. Chem. Front. 2021, 8, 3260–3267.

120
 O
O R1
EWG AG
R
R2
AG O 386 351 AG O
NO2 R3 R2 NO2
Cat* Cat*
EWG R 3 NO2 R3
R4 R1
Souvent décrit X Non décrit dans
R4 dans la littérature la littérature R4
X = Cl, Br
387 350 352

Figure 128 – Synthèse organocatalysée de nitrodihydrofuranes à partir des 𝛼-halogénonitroalcènes : exemples de la littéra-
ture vs. design néccessaire pour le projet

2.4.3.1 Etat de l’art : additions organocatalysées d’arylcétones activées sur des nitroalcènes

Dans un premier temps, nous avons donc recherché dans la littérature des réactifs de type arylcétones utilisés
dans des réactions organocatalysées d’addition sur des nitroalcènes électrophiles. De manière générale,
il est apparu que le groupement cétone nécessitait un groupement activant supplémentaire particulier
comme montré dans plusieurs exemples plus ou moins récents (Figure 129). Les 𝛼-cétoamides 391,99
les trifluorométhylcétones 392,100 les 𝛼-hydroxycétones 393101 ainsi que les propargylcétones 394102 ont
été utilisés par différents groupes (dont le nôtre) dans des additions organocatalysées par des catalyseurs
bifonctionnels thiourée ou squaramide sur des nitroalcènes 389. Dans tous les cas, des arylcétones activées
388 (R1 = aryle) ont été utilisées et les produits 390 ont été obtenus avec des rendements et énantiosélectivités
bons à excellents.
99Baslé, O.; Raimondi, W.; Duque, M. d. M. S.; Bonne, D.; Constantieux, T.; Rodriguez, J. Org. Lett. 2010, 12, 5246–5249.
100Corbett, M. T.; Xu, Q.; Johnson, J. S. Org. Lett. 2014, 16, 2362–2365.
101Olaizola, I.; Campano, T. E.; Iriarte, I.; Vera, S.; Mielgo, A.; García, J. M.; Odriozola, J. M.; Oiarbide, M.; Palomo, C.
Chem. – Eur. J. 2018, 24, 3893–3901.
102Campano, T. E.; Iriarte, I.; Olaizola, O.; Etxabe, J.; Mielgo, A.; Ganboa, I.; Odriozola, J. M.; García, J. M.; Oiarbide, M.;
Palomo, C. Chem. – Eur. J. 2019, 25, 4390–4397.

121
 NO2
R2
389
O
O
Cat* R1
AG
R1
AG NO2
Conditions R2
388 390

O H O O
O OH
R1 N R1 R R1
Ph R1
CF3
O R R
Nucléophile
391 392 393 394
cétone activée
Bonne, Constantieux Oiarbide et Oiarbide et
Johnson (2014)
et Rodriguez (2010) Palomo (2018) Palomo (2019)

aryle, alkényle,
Groupe R1 Me, Et, Ph aryle
benzyle aryle

N N O O
S S S
Cat* Ar Ar Ar
N N N N N N Ar N
H H H H N C*
H H NMe2 N N H H

MeO MeO
363 (10 mol%) 397 (10 mol%)
395 (2,5 mol%) 396 (10 mol%)

13 exemples 20 exemples 19 exemples 32 exemples

71 - 94% 42 - 98% 36 - 93% 30 - 99%
Résultat
85 - >99% ee 73 - 95% ee 60 - 99% ee 85 - 99% ee
10:1 - >20:1 rd 6:1 - >20:1 rd 9:1 - >20:1 rd 1:1 - >20:1 rd

Ar = 3,5-(CF3)2-C6H3
C* = Copule chirale type quinine ou cyclohexyldiamine

Figure 129 – Additions énantiosélectives organocatalysées d’arylcétones activées sur des nitroalcènes

Enfin deux types de composés ont particulièrement retenu notre attention : les acylpyrazoles et les
arylacétylphosphonates. Les premiers (398) ont été développés par le groupe de Barbas III et ont été
utilisés dans la même réaction d’addition sur des nitroalcènes 389 organocatalysée par l’urée bifonctionnelle
400 (Figure 130a).103 L’étendue de la réaction a également permis de montrer que des acylpyrazoles
possédant différents aryles (𝑅 1 ) avec des propriétés électroniques différentes et modulées par la présence de
groupements électrodonneurs et électroattracteurs ont pu être utilisés avec succès. Globalement, les produits
399 ont été obtenus avec des rendements excellents sauf dans les cas où 𝑅 1 est un aryle enrichi et avec de
bonnes à excellentes énantiosélectivités.
103Tan, B.; Hernández-Torres, G.; Barbas III, C. F. Angew. Chem. Int. Ed. 2012, 51, 5381–5385.

122
 (a) NO2
R2 N
389 N CF3
N
O Cat* (10 mol%) R1 MeO O
O
R1 N
N N N CF3
CHCl3, - 20°C R2 N H H
12 - 72 h NO2
Cat* = 400
398 399

19 exemples
R1 = p-aryle, thiophényle
34 - 99%
R2 = (hétéro)aryle, alkyle
78 - 97% ee
10:1 - >20:1 rd

(b)
N
N N
AG = N N
O
O2N
O

AG ester amide acylpyrrole acyltriazole

90%
bonne réactivité
pas de réaction 16:1 rd
faible ee
88% ee

Figure 130 – Addition énantiosélective organocatalysée d’arylamides pyrazoles (a) ou d’autres groupements activants (b)
sur des nitroalcènes

Des variations sur le groupement activant du pronucléophile (AG) ont aussi été testées dans cette étude
(Figure 130b). Une absence complète de réactivité a été observée dans le cas des esters et amides classiques
montrant la nécessité du groupement activant et directeur. Avec un groupement activant pyrrole de très
bons résultats similaires ont été obtenus élargissant les possibilités de design tandis qu’avec un groupement
activant triazole une bonne réactivité a été observée, mais au prix de l’énantiosélectivité. Il est également
notable que d’autres études ont également présentés l’utilisation de ces acylpyrazoles dans des réactions
énantiosélectives organocatalysées.104− 105
Les arylacétylphosphonates sont également apparus comme un bon design pour notre réaction dans
la mesure où ils possèdent une structure similaire à des cétoesters qui ont été utilisés précédemment par
notre groupe dans la synthèse organocatalysée de nitrodihydrofuranes à partir d’𝛼-chloronitroalcènes.106
L’utilisation des arylacétylphosphonates 401 a aussi été rapportée par plusieurs groupes dans l’addition sur
des nitroalcènes 389 organocatalysée par des thiourées bifonctionnelles 402 et 403 (Figure 131).107 − 108 Les
produits d’addition obtenus 404 ont été convertis directement après réaction en "one-pot" en esters ou en
104Agrawal, S.; Molleti, N.; Singh, V. K. Chem. Commun. 2015, 51, 9793–9796.
105Luo, Y.; Xie, K.-X.; Yue, D.-F.; Zhang, X.-M.; Xu, X.-Y.; Yuan, W.-C. Tetrahedron 2017, 73, 6217–6222.
106Becerra, D.; Raimondi, W.; Dauzonne, D.; Constantieux, T.; Bonne, D.; Rodriguez, J. Synthesis 2017, 49, 195–201.
107Guang, J.; Zhao, J. C.-G. Tetrahedron Letters 2013, 54, 5703–5706.
108Zhang, M.-L.; Chen, L.; You, Y.; Wang, Z.-H.; Yue, D.-F.; Zhang, X.-M.; Xu, X.-Y.; Yuan, W.-C. Tetrahedron 2016, 72,
2677–2682.

123
amides 405, plus simples à purifier et isoler, avec de bons rendements dans les deux cas. Les énantiosélec-
tivités obtenues sont variables selon l’exemple mais demeurent globalement bonnes voire excellentes.

1) R2 NO2
RO
389 O 2) EtOH, DBU
RO P R'
CH2Cl2, 0 °C
O Cat* R1 R1 R' = OMe
OR O O
R1
P OR ou
ou NHMe
Conditions R2 R2
O
NO2 2') MeNH2 NO2
(2M dans THF)
401 404 t.a. 405
1
R = aryle

i
Pr
S

N N 12 exemples
Cat* (10 mol%)
N H H i
Pr 84 - 98%
CH2Cl2, -10 °C
73 - 81% ee
2-4h
9:1 - >20:1 rd
402

Zhao (2013)

CF3

S
O
F3C N N 14 exemples
H H HN Cat* (20 mol%) 51 - 85%
N
CHCl3, 0 °C 76 - 95% ee
MeO
3h 2:1 - >20:1 rd

N
403

Xu et Yuan (2015)

Figure 131 – Addition énantiosélective organocatalysée d’arylacétylphosphonates sur des nitroalcènes

En s’inspirant de ces exemples, nous avons donc étudiés la réaction d’addition organocatalysée de
différents pronucléophiles parmi ceux présentés dans cet état de l’art sur des 𝛼-chloronitrocalcènes dans le
but d’obtenir les nitrodihydrofuranes énantioenrichis.

2.4.3.2 Résultats : Synthèse organocatalysée de nitrodihydrofuranes à partir d’arylcétones activées

Pour le premier essai de synthèse de nitrodihydrofuranes avec une arylcétone activée, la trifluorométhylphény-
lacétone 406 a été testée dans la mesure où il s’agit d’un réactif disponible commercialement (Figure 132).
Cependant, dans des conditions douces et utilisées classiquement pour ce type de réactions, seule de la
dégradation des substrats ou des produits obtenus a été observée. L’abaissement de la température de
réaction n’a provoqué aucun changement sauf à partir de -20 °C où plus aucune conversion n’a été observée.

124
 NO2 CF3
Cat* (10 mol %) F3C
O CF3 Base (2 éq.) O
Cl NO2 S
Br
Br
CH2Cl2, 0 °C, F3C N N
H H
18 h N
Cat* = 309
406 407 408

Figure 132 – Essai de synthèse de dihydrofuranes avec les nucléophiles trifluorométhylcétones par hétéroannulation énan-
tiosélective organocatalysée

Ensuite, les composés de type acylpyrazole 409 ont été testés dans la réaction d’addition de Michael/O-
alkylation avec l’𝛼-chloronitroalcène 407 organocatalysée par le squaramide 308 (Figure 133). Avec
l’acylpyra-zole substitué par le para-NO2-phényle, seul le produit d’addition de Michael 410 a été obtenu
avec un rendement correct (entrée 1). Cependant, dans l’expérience menée en parallèle avec l’acylpyrazole
substitué par le para-fluorophényle, aucune conversion n’a été observée (entrée 2) même en employant des
bases organiques plus fortes pour des essais de réactivité en conditions racémiques (entrée 3). Ces résultats
suggèrent que le pKa des protons CH2 en 𝛼 des groupements aryle et acylpyrazole doit être suffisamment
bas pour pouvoir observer de la réactivité dans cette réaction109 et que le groupement aryle de l’acylpyrazole
doit obligatoirement être substitué par des groupements électroattracteurs ce qui constitue une limitation
importante. De plus, diverses conditions ont été essayées pour promouvoir la cyclisation de l’adduit de
Michael 410 pour obtenir le dihydrofurane souhaité 411. En conditions basiques (DABCO, DBU ou
NaH),110 − 111 oxydatives (KI, TBHP)112 ou silylantes (Me3SiBr et TEA),113 aucune conversion de l’adduit
410 n’a pu être observée.
N N
N NO2 N O N O
O N Base (2 éq.) NO2
Cl Cat* (10 mol %) NO2
*
Br Br ou * Cl
CH2Cl2, 18 h Br
25 °C X X
X

409 407 411 410

F3C O O
N

N N
F 3C H H
N
MeO
Cat* = 308

109Volpe, C.; Meninno, S.; Capobianco, A.; Vigliotta, G.; Lattanzi, A. Adv. Synth. Catal. 2019, 361, 1018–1022.
110Raimondi, W.; Baslé, O.; Constantieux, T.; Bonne, D.; Rodriguez, J. Adv. Synth. Catal. 2012, 354, 563–568.
111Becerra, D.; Raimondi, W.; Dauzonne, D.; Constantieux, T.; Bonne, D.; Rodriguez, J. Synthesis 2016, 49, 195–201.
112Zheng, Y.-Y.; Feng, K.-X.; Xia, A.-B.; Liu, J.; Tang, C.-K.; Zhou, Z.-Y.; Xu, D.-Q. 2019, 9, 9770–9776.
113Birin, K. P.; Tishkov, A. A.; Ioffe, S. L.; Strelenko, Y. A.; Tartakovsky, V. A. 2003, 34, 647–658.

125
 Entrée X Catalyseur Base Conversion (409) Produit obtenu (Rdt.)
1 NO2 308 K2CO3 100% 410 (60%)
2 F 308 K2CO3 0% -
3 F - DABCO ou DBU 0% -
Figure 133 – Essai de synthèse de dihydrofuranes avec les nucléophiles acylpyrazoles par hétéroannélation énantiosélective
organocatalysée

Face à l’impossibilité de cycliser et de former les dihydrofuranes souhaités, les arylacétylphosphonates

ont finalement été testés. Pour la synthèse de ces composés, différentes méthodes de la littérature ont
été essayées mais la purification de ces composés s’est révélée problématique par chromatographie sur
colonne car ils ne sont pas stables sur silice et alumine ainsi que par distillation sous vide car leur point
d’ébullition est très élévé. Dans tous les cas, de la dégradation a été observée et une méthode de synthèse
originale a dû être développée (Figure 134). La réaction de Horner-Wadsworth-Emmons de dérivés de ben-
zaldéhyde 412 permet d’obtenir les arylvinylphosphonates 413114 qui seront engagés dans une transformation
d’hydroboration/oxydation de Brown pour former les 𝛼-hydroxyarylphosphonates 414.115 L’oxydation finale
à l’aide du périodinane de Dess-Martin permet d’obtenir les arylacétylphosphonates désirés 401 de façon
propre sans nécessité de purification avec des bons rendements globaux dans plusieurs cas.116

O O
EtO P P OEt O O O
EtO OEt OEt 1) BH3.Me2S, OEt OEt
P toluène, HO P O P
O OEt OEt OEt
NaH (60% disp.) 0 °C à 25 °C,18 h DMP
H
R R R CH2Cl2 R
THF, 0 °C à 25 °C 2) NaOH (3M aq.)
18 h H2O2 (30% aq.) 0 °C à 25°C
412 413 0 °C, 4 h 414 6h

(Rdt. sur 3 étapes)

401 a R=H : 91%
401 b R = 1-naphtyl : 71%

Figure 134 – Synthèse des nucléophiles de type acylphosphonate

Une fois en main, le phénylacétylphosphonate 415 a été engagé en réaction avec l’ortho-bromophényl-
𝛼-chloronitroalcène 407 pour des premiers essais de réactivité (Figure 135). Dans un premier temps, seul
un suivi par analyse RMN des bruts réactionnels a été mené pour déterminer qualitativement la nature
du produit de réaction observé. En présence d’une base inorganique faible et du catalyseur thiourée de
Takemoto 309, le produit attendu nitrodihydrofurane 416 a bien été obtenu (entrée 1). Cependant, les tests
à blanc ont montré que le catalyseur et la base étaient bien nécessaires à la réactivité (entrée 2), que le
114Mun, S.; Lee, J.-E.; Yun, J. Org. Lett. 2006, 8, 4887–4889.
115ÄŚusak, A.; ÄŚUSAK, A.; Jeretin, E.; Kitanovski, Z. (EN-FIST center odliÄŤnosti, Kemijski inštitut). Postopek za
pripravo alfa-hidroksifosfonatov iz nenasičenih fosfonatnih izhodnih spojin z regioselektivno hidroboracijo pat., SI24684A (SI),
2015.
116Corbett, M. T.; Johnson, J. S. J. Am. Chem. Soc. 2013, 135, 594–597.

126
catalyseur permettait de promouvoir l’addition de Michael énantiosélective mais pas la cyclisation (entrée
3) mais également que la base seule promouvait à la fois l’addition de Michael et la cyclisation (entrée 4).
La température de la réaction a été abaissée à 0 °C et des bases inorganiques plus faibles que K2CO3 ont été
utilisées (entrées 4 à 7) mais dans tous les cas, la formation du dihydrofurane a été observée. Afin d’être
certain que l’addition de Michael s’effectue énantiosélectivement à l’aide du catalyseur, un protocole de
réaction séquentiel a été mis en place. L’addition de Michael est effectuée à l’aide du catalyseur durant 6 h à
0 °C puis la base est ensuite ajoutée à 0 °C pour promovoir la cyclisation de l’adduit de Michael 417 obtenu.
Cette étape a été effectuée à basse température dans la mesure où la dégradation de l’adduit de Michael a
été observée en cas d’ajout et cyclisation à température ambiante (30 °C).

O O
O NO2 EtO P EtO
OEt O P O
O P Base (2 éq.) EtO EtO NO2
OEt Cl Cat* (10 mol %) NO2
Br Br ou Cl
CH2Cl2, 18 h Br
25 °C
415 407 416 417
CF3

F3C N N
H H
N
Cat* = 309

Entrée Catalyseur Base T Produit obtenu

1 309 K2CO3 25 °C 416
2 - - 25 °C -𝑎
3 309 - 25 °C 417
4 - K2CO3 25°C 416
5 - K2CO3 0 °C 416
6 - Na2CO3 0 °C 416
7 - K2HPO4 0 °C 416𝑏
𝑎 Pas de réaction observée. 𝑏 Conversion incomplète des substrats de départ

Figure 135 – Premier essai de synthèse de dihydrofurane avec les nucléophiles acylphosphonates par hétéroannulation
énantiosélective organocatalysée

Avec ce protocole mis en place, les énantiosélectivités ont été mesurées et l’influence de la structure
du catalyseur a été testée (Figure 136). Dans le premier essai avec le catalyseur de Takemoto 309, de
bons rendements ainsi qu’un excès énantiomérique encourageant de 46% a été obtenu (entrée 1). Ainsi,
d’autres catalyseurs squaramides et thiourées ont été essayés parmi les plus communs et ceux disponibles
au laboratoire. Les réactions effectuées avec les catalyseurs squaramide 418 (catalyseur de Rawal)117 et
117Malerich, J. P.; Hagihara, K.; Rawal, V. H. J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, 14416–14417.

127
311 ont permis d’isoler le produit avec de bons rendements mais, de manière surprenante, avec des excès
énantiomériques très faibles (entrées 2 et 3). Avec les catalyseurs thiourées 403 et 396 (catalyseur de
Soós),118 le produit a été obtenu avec des rendements moins bons mais avec une meilleure énantiosélectivité
très encourageante de 71 et 73% (entrées 4 et 5). D’autres catalyseurs thiourées 419, 420, 421 et 422 avec
une variation de la partie non chirale du catalyseur ainsi que le catalyseur C2-symétrique de Nagasawa119
ont été synthétisés mais dans tous ces cas aucune réactivité n’a été observée probablement due à la baisse
de l’acidité du catalyseur (entrées 6 à 10). Enfin, s’inspirant de conditions développées récemment,120 un
essai de catalyse duale coopérative avec le système composé de la (DHQD)2PHAL 424 et de la thiourée de
Schreiner 208 a permis d’obtenir le produit avec un rendement et un excès énantiomérique moindres (entrée
11) comparativement au meilleur résultat obtenu avec le catalyseur de Soós (entrée 4).

O
O NO2 EtO P
OEt O
O P 1) Cat* (10 mol %) EtO
OEt Cl NO2
CH2Cl2, 0 °C, 6 h
Br Br
2) K2CO3 (2 éq.)
CH2Cl2, 0 °C, 18 h
415 407 416

CF3 O O O O
H N H N
S
N N N N
F3C N N F 3C H H H H
H H OH
N N N
CF3 MeO MeO

309 418 311

CF3

S
S H N O N
F3C N N O O
N
R H H N N
N N HN N
H H H H
MeO
N MeO N N OMe
MeO
N
403 424
R = 3,5-(CF3)2-C6H3 396
R = p-NO2-C6H4 419 CF3 CF3
R = phényle 420 S S S
R = trityle 421 NH HN
Ar NH HN Ar F3C N N CF3
R = p-CF3-benzyle 422 H H
Ar = 3,5-(CF3)2-C6H3
423 208

118Vakulya, B.; Varga, S.; Csámpai, A.; Soós, T. Org. Lett. 2005, 7, 1967–1969.
119Sohtome, Y.; Tanatani, A.; Hashimoto, Y.; Nagasawa, K. Tetrahedron Letters 2004, 45, 5589–5592.
120Zhu, D.-y.; Zhang, X.-j.; Yan, M. Org. Lett. 2021, 23, 4228–4232.

128
 Entrée Catalyseur Rendement ee
1 309 74% 46%
2 418 73% <1%
3 311 78% 10%
4 396 56% 73%
5 403 63% 71%
6 419 -𝑎 -
7 420 -𝑎 -
8 421 -𝑎 -
9 422 -𝑎 -
10 423 -𝑎
11 424 (20 mol%) et 208 (20 mol%) 47% 52%
𝑎
Pas de réaction observée
Figure 136 – Test de différents catalyseurs pour la formation organocatalysée de nitrodihydrofuranes

Enfin, le paramètre de la température et son influence sur le rendement et l’énantiosélectivité a également

été examiné (Figure 137) par rapport au meilleur résultat obtenu précédemment (entrée 1). L’abaissement de
la température à -10 °C a permis d’augmenter le rendement de réaction mais une mauvaise énantiosélectivité
a été obtenue (entrée 2). Avec l’abaissement de le température à -20 °C, un temps de réaction beaucoup
plus long est requis afin d’avoir une conversion complète et des résultats similaires à ceux obtenus à 0 °C
ont été obtenus concernant le rendement et la sélectivité (entrée 3). L’irrégularité des résultats en fonction
de la température nous a poussés à reproduire l’expérience à -10 °C mais le résultat obtenu a été confirmé.
Il est donc difficile a priori d’expliquer les effets de la température sur la sélectivité même si la tendance
semble indiquer qu’un abaissement de la température conduit à de moins bonnes énantiosélectivités.

O
O NO2 EtO P
OEt O
O P 1) Cat* (10 mol %) EtO
OEt Cl NO2
CH2Cl2, T, 6 h
Br Br
2) K2CO3 (2 éq.)
CH2Cl2, 0 °C, 18 h
415 407 416
CF3

S H N

F3C N N
H H
N
MeO

Cat* = 396

129
 Entrée Température Rendement ee
1 0 °C 56% 73%
2 -10 °C 74% 40%𝑏
3 -20 °C 57%𝑎 66%
𝑎 Conversion complète après 5 jours de réaction. 𝑏 Résultats reproduits deux fois

Figure 137 – Test de différentes températures de réaction pour la formation organocatalysée de nitrodihydrofuranes

2.4.3.3 Discussion et conclusion

Les catalyseurs squaramides ne conviennent pas pour une approche énantiosélective de cette réaction par
rapport aux catalyseurs thiourées ce qui constitue un résultat très surprenant. En effet, de manière générale,
de légères variations d’énantiosélectivités peuvent être observées dans les réactions catalysées par ce type
d’espèces qui impliquent des nitrocalcènes mais une différence aussi marquée est rare. Il semble donc que
le mode d’activation et le modèle d’énantiosélectivité de cette réaction soient différents de ceux décrits
par Takemoto et communément admis pour les réactions catalaysées par des espèces bifonctionnelles
(Figure 138).121 Dans ce cas précis, on peut donc émettre l’hypothèse d’un mode d’activation différent, tel
que celui avancé par Soós et Pápai,122 dans la mesure où le nucléophile acylphosphonate utilisé est différent
des dérivés 1,3-dicarbonylés souvent employés dans les réactions de Michael organocatalysées.

CF3 CF3

S S

F3C N N F3C N N
H H NMe2 H H NMe2
O O H
H O O
N O O
R2 R2 O N O
R2 R2
R1

R1
Modèle de Takemoto (2003) Modèle de Soós-Pápai (2006)

Figure 138 – Modèles d’activation et d’énantiosélectivité pour les additions de Michaël organocatalysées par des catalyseurs
bifonctionnels à liaisons hydrogène

Outre ces questionnements mécanistiques, des résultats encourageants ont été obtenus pour cette réaction
dont le meilleur avec le catalyseur de Soós 396 ayant permis d’obtenir le nitrodihydrofurane 416 avec un
rendement de 56% et un excès énantiomérique de 73%. Les modifications sur le catalyseur ou sur la
température n’ont pas permis d’améliorer ce résultat mais d’autres essais pourront être conduits en modulant
le solvant ou la copule chirale portée par le catalyseur thiourée.
121Okino, T.; Hoashi, Y.; Takemoto, Y. J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 12672–12673.
122Hamza, A.; Schubert, G.; Soós, T.; Pápai, I. J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 13151–13160.

130
2.4.4 Synthèse de nitrodihydrofuranes par voie métallocatalytique

Un autre type de nucléophile de type arylcétone a également attiré notre attention pour la synthèse des
nitrodihydrofuranes : les acyl-C-imidazoles. Initialement rapportés par Okamoto en 1988123 et depuis leur
première utilisation par Evans dans une réaction de Friedel-Crafts énantiosélective,124 ces composés ont été
largement utilisés en tant que subsituts d’esters et amides dans de nombreuses réaction énantiosélectives
métallo- ou organocatalysées.125

2.4.4.1 Réactivité des acyl-C-imidazoles vis-à-vis de nitroalcènes

Dans la littérature, l’utilisation des acyl-C-imidazoles 425 en tant que nucléophiles dans des réactions
d’additions énantiosélectives métallocatalysées sur des nitroalcènes 389 a été décrite (Figure 139). Deux
exemples ressemblant au design souhaité ont été rapportés par le groupe de Wang avec un système catalytique
au Ni(II) et un ligand chiral dibenzylcyclohexyldiamine 427126 et par le groupe de Kang avec un catalyseur
"chiral-at-metal" au Rh(III) 428.127 Dans le cas des produits d’addition 426 où 𝑅 1 est un aryle, des
résultats différents ont été obtenus. Avec le système catalytique au Ni(II), un seul exemple a été décrit avec
un excellent rendement mais une énantiosélectivité très modeste tandis qu’avec le catalyseur au Rh(III),
d’excellents rendements et excès énantiomériques ont été obtenus dans les quelques exemples décrits.

NO2
O R2 Conditions R2 O
R1 N + NO2 N
R3 R3
N N R1
R1 = H, alkyle, aryle
R2 = Me, iPr, Ph 425 389 426

tBu
PF6
Wang (2014) Ar O Kang (2018)
N
Ni(OAc)2/L* (10 mol%) Me Λ-Rh* (1 mol%)
4Å MS N tBuOH/(CH
2Cl)2 (2:1)
Br NH HN Br Rh
1,4-dioxane, t.a., 18 h t.a., 24 - 48h
N
S S Me 7 exemplesa
1 exemplea N
85 % 71 - 99%
L* = 427 Ar O tBu
33% ee 90 - >99% ee
17:1 rd Ar = 3,5-(CF3)2-C6H3 2:1 - 5:1 rd
Λ-Rh* = 428
a Uniquement les résultats pour R1 = (hétéro)aryle pris en compte

Figure 139 – Addition énantiosélective métallocatalysée d’acyl-imidazoles sur des nitroalcènes

123Ohta, S.; Hayakawa, S.; Michiue, T.; Okamoto, M.; Hatakeyama, S. Heterocycles 1988, 27, 457.
124Evans, D. A.; Fandrick, K. R.; Song, H.-J. J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 8942–8943.
125Lauberteaux, J.; Pichon, D.; Baslé, O.; Mauduit, M.; Marcia de Figueiredo, R.; Campagne, J.-M. ChemCatChem 2019, 11,
5705–5722.
126Yang, D.; Wang, L.; Li, D.; Han, F.; Zhao, D.; Wang, R. Chem. – Eur. J. 2015, 21, 1458–1462.
127Thota, G. K.; Sun, G.-J.; Deng, T.; Li, Y.; Kang, Q. Adv. Synth. Catal. 2018, 360, 1094–1098.

131
 Un autre exemple également décrit par le groupe de Wang présente l’addition d’acyl-C-imidazoles 425
sur des acétates nitroallyliques 429 avec le système catalytique au Ni(II) et ligand chiral dibenzylcyclo-
hexyldiamine 430 similaire au cas décrit précédemment (Figure 140).128 Toutefois, dans ce cas, le produit
d’addition 431 est obtenu avec des rendements et des excès énantiomériques bons à excellents.

NO2
R3

OAc
429
N N R2
Ni(OAc)2/L* (10 mol%)
O R2 R1
Al2O3 O
R1 N

N THF, 10 °C R3
R1 = H, alkyle, aryle NO2
R2 = Me, Ph
425 431

11 exemplea
NH HN 67 - 96%
67 - 97% ee
>20:1 rd

L* = 430

aUniquement les résultats pour R1 = (hétéro)aryle pris en compte

Figure 140 – Addition énantiosélective d’acyl-imidazoles sur des acétates nitroallyliques par catalyse au Ni(II)

Initialement investigué par Evans dès 2005129 − 130, le système catalytique au Ni(II) avec les ligands
dibenzylcyclohexyldiamine très particulièrement a été utilisé dans de nombreux exemples d’additions
de Michael avec des 1,2-cétoesters pronucléophiles au cours de ces dernières années dans des études
méthodologiques131− 132 − 133. Quelques exemples de ce type de catalyseurs existent également en synthèse
totale134 − 135. En 2021, un exemple d’addition de Michael de composés 1,3-dicarbonylés 432 sur des 𝛼-
bromonitroalcènes 433 a même été décrit pour la synthèse séquentielle de nitrodihydrofuranes 435 à l’aide
du catalyseur de Evans 436 (Figure 141).136 Ceux-ci ont été obtenus avec de bons rendements et d’excellents
excès énantiomériques.
128Wang, J.; Wang, P.; Wang, L.; Li, D.; Wang, K.; Wang, Y.; Zhu, H.; Yang, D.; Wang, R. Org. Lett. 2017, 19, 4826–4829.
129Evans, D. A.; Seidel, D. J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 9958–9959.
130Evans, D. A.; Mito, S.; Seidel, D. J. Am. Chem. Soc. 2007, 129, 11583–11592.
131Nakamura, A.; Lectard, S.; Hashizume, D.; Hamashima, Y.; Sodeoka, M. J. Am. Chem. Soc. 2010, 132, 4036–4037.
132Chen, L.; Yang, W.-L.; Shen, J.-H.; Deng, W.-P. Adv. Synth. Catal. 2019, 361, 4611–4622.
133Yang, W.-L.; Sun, Z.-T.; Sun, H.; Deng, W.-P. Chin. J. Chem. 2019, 37, 216–220.
134Reznikov, A. N.; Kapranov, L. E.; Ivankina, V. V.; Sibiryakova, A. E.; Rybakov, V. B.; Klimochkin, Y. N. Helv. Chim. Acta
2018, 101, e1800170.
135Zhao, Y.; Zhu, Y.; Ma, G.; Wei, Q.; Yang, S.; Zeng, X.; Zhang, H.; Chen, J. Chem. Sci. 2021, 12, 9452–9457.
136Nikerov, D. S.; Ashatkina, M. A.; Shiryaev, V. A.; Tkachenko, I. M.; Rybakov, V. B.; Reznikov, A. N.; Klimochkin, Y. N.
Tetrahedron 2021, 84, 132029.

132
 NO2
R3
Br
433 O O
R1 O
O O Cat* (2 mol%) R1 * R2 4-DMAP
NO2
NO2
R1 R2 R3 * R2
toluène, t.a. MeCN, t.a. R3
Br
432 24 h 24 h
434 435
Bn H H Bn 7 exemples
N Br N
50 - 85%
Ni
84 - 99% ee
N Br N
H H 9:1 - >20:1 rd
Bn Bn

Cat* = 436

Figure 141 – Synthèse de nitrodihydrofuranes par addition de Michaël énantiosélective catalysée au Ni(II) et cyclisation

Compte tenu des deux derniers exemples (Figure 140 et Figure 141) ainsi que d’autres présents dans
la littérature sur des systèmes proches137 − 138 − 139 où le système catalytique basé sur du Ni(II) a conduit à
de très bons résultats, nous avons choisi de développer notre réaction de formation de nitrodihydrofuranes
avec ce type de catalyseur au Ni(II). De plus, le très faible coût des précurseurs de nickel (par exemple
pour Ni(OAc)2.4H2O, 1g = 0,5=C chez Merck) ainsi que la facilité d’accès synthétique aux ligands diamines
constituent des avantages supplémentaires fortement intéressants.

2.4.4.2 Résultats : synthèse de nitrodihydrofuranes à partir d’acyl-C-imidazoles

Avant les essais en métallocatalyse, la séquence d’addition de Michael/O-alkylation de différents acyl-C-

imidazoles 437a et 437b sur l’𝛼-chloronitroalcène 407 a été essayée par voie organocatalytique à l’aide
du squaramide 308 (Figure 142). Des résultats analogues à ceux obtenus dans le cas des acylpyrazoles
(Figure 133) ont été observés. Dans le cas où l’aryle est substitué par un groupement NO2 électroattracteur
fort, seul le produit d’addition de Michael 438 a été observé (entrée 1). Dans le cas où l’aryle est substitué
par le groupement fluoro moins électroattracteur, aucune réactivité n’a été observée probablement dû au pKa
trop élevé des protons CH2 en 𝛼 de l’aryle et de l’acyl-C-imidazole (entrée 2). Par ailleurs, la cyclisation
de l’adduit de Michael obtenu en conditions basiques ou oxydatives n’a pas pu être accomplie de la même
façon que dans le cas des acylpyrazoles.
137Simpson, A. J.; Lam, H. W. Org. Lett. 2013, 15, 2586–2589.
138Yang, D.; Li, D.; Wang, L.; Zhao, D.; Wang, R. J. Org. Chem. 2015, 80, 4336–4348.
139Yu, X.; Bai, H.; Wang, D.; Qin, Z.; Li, J.-Q.; Fu, B. RSC Adv. 2018, 8, 19402–19408.

133
 NO2

Cl
Br

R' R'
407 N N
N O N O
K2CO3 (2 eq.) N NO2
O NO2
N Cat* (10 mol%) *
* Cl
R' ou Br
CH2Cl2, 25 °C Br R
R R
18 h

437 F3C O O 438 439

N

N N
F3C H H
N
MeO
Cat* = 308

Entrée 437 R/R’ Conversion (437) Produit obtenu

1 437a (R = p-NO2, R’ = Me) 100% 438
2 437b (R = p-F, R’ = Me) 0% -

Figure 142 – Synthèse de nitrodihydrofuranes à partir d’acyl-C-imidazoles : essai en organocatalyse

La réaction de formation du nitrodihydrofurane a ensuite été conduite à l’aide d’un catalyseur Ni(OAc)2/L*
préformé par réaction entre Ni(OAc)2.4H2O et le ligand chiral dibenzylecyclohexyldiamine synthétisé 430
(Figure 143). La réaction entre le phénylacétyl-C-imidazole 437c et l’𝛼-chloronitroalcène 407 avec la
catalyse au Ni(II) a permis d’obtenir seulement le produit de l’addition de Michael 438 avec 100% de
conversion (entrée 1). Dans la littérature, comme ce type de système catalytique est tout fait compatible
avec des bases inorganiques et organiques faibles, la même réaction a été conduite en présence de K2CO3
(entrée 2). L’analyse RMN du produit brut a permis de conclure en la présence d’un mélange entre le produit
d’addition de 438 et le dihydrofurane souhaité 439 mais aussi un troisième composé non attendu sous la
forme du cyclopropane 440. Ce produit est issu de l’étape de cyclisation par une C-alkylation au lieu de
la O-alkylation attendue et a déjà été observé dans certains exemples de réactions avec les électrophiles 𝛼-
halogénonitroalcènes.140 − 141 − 142 L’augmentation de la température de réaction à 40 °C pour achever l’étape
de cyclisation a permis d’obtenir la complète conversion du produit intermédiaire 438 mais un mélange des
deux isomères a été obtenu avec un ratio de 45/55 en faveur du cyclopropane (entrée 3). Différents acyl-C-
imidazole 437 avec des substituants aryles aux propriétés stériques et électroniques différentes ont alors été
140Dou, X.; Lu, Y. Chem. Eur. J. 2012, 18, 8315–8319.
141Luis-Barrera, J.; Mas-Ballesté, R.; Alemán, J. ChemPlusChem 2015, 80, 1595–1600.
142Feng, J.; Yuan, X.; Luo, W.; Lin, L.; Liu, X.; Feng, X. Chem. Eur. J. 2016, 22, 15650–15653.

134
essayés (entrées 4 à 6) dans l’espoir d’observer un changement de chimiosélectivité lors de la cyclisation.
Un changement remarquable a été noté avec le 1-naphtylacétyl-C-imidazole 437e qui a permis d’obtenir
seulement le produit désiré 439 avec un bon rendement et un excès énantiomérique très encourageant de
75%. On peut émettre l’hypothèse que la chimiosélectivité totale plutôt surprenante peut être expliquée
par le fort encombrement stérique généré par le groupement naphtyle qui limite la nucléophilie du centre
carboné.

NO2

Cl
Br

R' R' R'

407 N N
N N O
Ni(OAc)2/L* (10 mol%) O
O N NO2 N O
N Base NO2 N * R
* ou ou
R' * Cl O2N * Br
Solvant, T R Br *
R Br R
18 h

437
438 439 440
NH HN

L* = 430

Entrée R/R’ Base (1,5 éq.) T Produit obtenu et ratio

1 437c (R = H, R’ = Me) - 25 °C 438 seulement
2 437c (R = H, R’ = Me) K2CO3 25 °C 438, 439 et 440 (50 / 20 / 30)
3 437c (R = H, R’ = Me) K2CO3 40 °C 439 et 440 (0 / 45 / 55)
4 437b (R = p-F, R’ = Me) K2CO3 40 °C 439 et 440 (0 / 50 / 50)
5 437d (R = o-OMe, R’ = Me) K2CO3 40 °C 439 et 440 (0 / 55 / 45)
6 437e (R = 1-Np, R’ = Me) K2CO3 40 °C 439 (Rdt = 67% et 75% ee)

Figure 143 – Synthèse de nitrodihydrofuranes à partir d’acyl-C-imidazoles : premier essai avec le catalyseur Ni(II)

Dans un premier temps, pour résoudre le problème de sélectivité entre O- et C-alkylation, la modification
du solvant a été examinée par rapport au résultat de base obtenu avec 437c (entrée 1 de la Figure 144). Tout
d’abord, des solvants aux propriétés différentes ont été testés. Le toluène et le dichlorométhane n’ont pas
conduit à l’amélioration de la chimiosélectivité pour le dihydrofurane souhaité 439c (entrées 2 et 3) tandis
que la dégradation des substrats a été observée dans le DMF (entrée 4). L’utilisation de l’acétonitrile et de
l’isopropanol a conduit au résultat intéressant d’une chimiosélectivité quasi-totale en faveur du cyclopropane
440c (entrées 5 et 6). il est intéressant de noter que dans le cas de l’isopropanol, solvant protique polaire,
le cyclopropane 440c est obtenu avec un ratio diastéréomérique très élevé (rd >20:1) d’après l’analyse du

135
spectre RMN. Ce résultat a été mis de côté pour l’instant mais dans le futur, il pourra être optimisé et fournir
un complément intéressant. Dans la mesure où le meilleur ratio en faveur du dihydrofurane a été obtenu
dans le THF, d’autres solvants similaires ont alors été essayés (entrées 7 à 11). Le ratio en faveur du produit
439c souhaité n’a pas pu être amélioré que dans le DME avec la valeur de 70/30 ce qui constitue un résultat
encourageant mais toujours insuffisant.

NO2

Cl
Br

407 N N
N N O
Ni(OAc)2/L* (10 mol%) O
O N NO2 N O
N Base NO2 N *
* ou ou
* Cl O2N * Br
Solvant, T Br *
Br
18 h

437 c 438 c 439 c 440 c

NH HN

L* = 430

Entrée Base (1,5 éq.) Solvant Ratio des produits(438/439/440)

1 K2CO3 THF 0 / 45 / 55
2 K2CO3 toluène 0 / 12 / 88
3 K2CO3 CH2Cl2 0 / 13 / 87
4 K2CO3 DMF -𝑎
5 K2CO3 MeCN 0 / 0 / 100𝑏
6 K2CO3 i PrOH 0 / 5 / 95𝑐
7 K3PO4 Et2O 0 / 25 / 75
8 K3PO4 1,4-dioxane 0 / 20 / 80
9 K3PO4 MTBE 0 / 15 / 85
10 K3PO4 DME 0 / 70 / 30
11 K3PO4 EtOAc 0 / 40 / 60
𝑎 Dégradation des substrats observées. 𝑏 rd (440)= 4,3:1 𝑐 rd (440)= >20:1

Figure 144 – Synthèse de nitrodihydrofuranes à partir d’acyl-C-imidazoles catalysée au Ni(II): modification du solvant dans
l’optimisation de la régiosélectivité

L’influence de la base a ensuite été testée par rapport au premier résultat obtenu (entrée 1 de la Figure 145).
Avec l’utilisation de Cs2CO3 base inorganique plus forte, la dégradation des substrats a été observée (entrée
2). L’utilisation de K3PO4 également base inorganique plus forte a permis d’améliorer la séléctivité en
faveur du dihydrofurane souhaité 439c (entrée 3). Différentes bases inorganiques plus faibles ont été testées
mais dans tous les cas, un mélange entre l’adduit de Michael 438c, le dihydrofurane souhaité 439c et le

136
cyclopropane 440c a été observé (entrées 4 à 7). Dans tous les cas, même en ne prenant pas compte de
l’adduit de Michael, le ratio entre les deux produits finaux n’a pas été amélioré. Des résultats similaires ont
été obtenus avec les bases organiques (entrée 8 à 13). Aucune amélioration significative n’a été observée en
changeant la base sauf avec K3PO4 qui a permis d’améliorer favorablement le ratio mais de manière toujours
insuffisante.
NO2

Cl
Br

407 N N
N N O
Ni(OAc)2/L* (10 mol%) O
O N NO2 N O
N Base NO2 N *
* ou ou
* Cl O2N * Br
Solvant, T Br *
Br
18 h

437 c 438 c 439 c 440 c

NH HN

L* = 430

Entrée Base (1,5 éq.) Solvant Ratio des produits (438/439/440)

1 K2CO3 THF 0 / 45 / 55
2 Cs2CO3 THF -𝑎
3 K3PO4 THF 0 / 61 / 39
4 KOAc DME 42 / 43 / 15
5 NaHCO3 DME 23 / 45 / 32
6 K2HPO4 DME 38 / 31 / 31
7 Li2CO3 DME 20 / 48 / 32
8 TEA THF 27 / 55 / 18
9 DIPEA DME 35 / 50 / 15
10 DABCO DME 28 / 37 / 35
11 TMEDA DME 86 / 9 / 5
12 DMAP DME 35 / 40 / 25
13 2,6-lutidine DME 52 / 34 / 14
𝑎 Dégradation des substrats observées 𝑏 Température de réaction = 60 °C

Figure 145 – Synthèse de nitrodihydrofuranes à partir d’acyl-C-imidazoles catalysée au Ni(II): modification de la base dans
l’optimisation de la régiosélectivité

Enfin, l’influence du substituant du groupe activant imidazole a été observée (Figure 146). En combinant
les meilleurs résultats obtenus pour le solvant et la base des deux études précédentes (K3PO4 et le DME),
le ratio de base entre le dihydrofurane 439 et le cyclopropane 440 a été amélioré à 70/30 (entrée 1).
Dans les mêmes conditions réactionnelles et en utilisant le nucléophile N-phénylimidazole au lieu du N-

137
méthylimidazole, la sélectivité a pu être améliorée en faveur du dihydrofurane 439. Cependant celui-ci a été
obtenu avec des rendements très faibles probablement dû à la légère dégradation de ce nucléophile à cette
température. L’abaissement de la température à 10 °C a permis dans ce cas d’améliorer encore la sélectivité
ainsi que le rendement. L’excès énantiomérique du nitrodihydrofurane 439c’ (R = H, R’ = Ph) a été mesuré
à 62% ce qui constitue un résultat encourageant. L’optimisation sur la température ainsi que sur le ligand
chiral permettra potentiellement d’améliorer ce résultat.

NO2

Cl
Br

R' R' R'

407 N N
N N O
Ni(OAc)2/L* (10 mol%) O
O N NO2 N O
N K3PO4 (1.5 eq.) NO2 N * R
* ou ou
R' * Cl O2N * Br
DME, T R Br *
R Br R
18 h

437
438 439 440
NH HN

L* = 430

Entrée R/R’ Température Ratio des produits (438/439/440) Rdt (ee)

1 437c (R = H, R’ = Me) 40 °C 0 / 70 / 30 -𝑎
2 437c’ (R = H, R’ = Ph) 40 °C 0 / 83 / 17 16% (-)𝑏
3 437c’ (R = H, R’ = Ph) 10 °C 0 / 90 / 10 48% (62%)
𝑎 Produits non isolés. 𝑏 Excès énantiomérique non mesuré.

Figure 146 – Influence de la modification du groupe imidazole activant et de la température sur la régiosélectivité de la
réaction

En parallèle, l’optimisation de l’énantiosélectivité de la réaction a été menée en utilisant le naphtylacétyl-

C-imidazole 437e (R = 1-Np, R’ = Me) pour s’affranchir du problème de chimiosélectivité dans la mesure où
seul le dihydrofurane 439 a été observé avec ce nucléophile et qu’il a été obtenu avec un résultat prometteur
de 75% d’excès énantiomérique (entrée 1). Ainsi, différents ligands ont été synthétisés et les complexes de
Ni(II) avec un ligand chiral ont été préformés et testés dans la réaction de synthèse des dihydronitrofuranes
(Figure 147). Dans la mesure où la base est nécessaire pour la cyclisation de l’adduit de Michael, le
protocole a également été essayé de façon séquentielle avec l’ajout de la base après 24 h de réaction (entrée
2). Comme aucune différence significative n’a été notée, la preuve que la base n’a aucun rôle parasite
dans l’énantiosélectivité de l’addition de Michael a été apportée. Par ailleurs, l’influence de la température

138
de réaction a également été examinée avec l’abaissement de celle-ci à 10 °C et l’utilisation d’une base
inorganique légèrement plus forte (entrée 3). Dans ce cas, une conversion complète a été observée et seul
le dihydrofurane 439 a été obtenu avec une légère baisse d’énantiosélectivité à 71%. S’agissant ici d’un
résultat préliminaire, l’étude de ce paramètre est pour l’instant incomplète mais d’autres températures de
réaction en combinaison avec d’autres bases doivent encore être essayées.
Dans l’exemple de Wang et al. décrit précédemment,143 l’utilisation du groupement activant N-
phénylimidazole au lieu du N-méthylimidazole a montré une amélioration à la fois au niveau des rendements
et de l’énantiosélectivité. Toutefois, dans cette réaction, des rendements et des excès énantiomériques moins
bons ont été obtenus avec le composé 437e’ (R = 1-naphthyle, R’ = Ph) (entrée 4). L’influence de dif-
férents substituants sur les groupements benzyles du ligands ont ensuite été analysés (entrées 5 à 7). Des
résultats comparables mais moins bons ont été obtenus avec le ligand "para-chlorobenzyle" 441 tandis que
l’utilisation du ligand "para-CF3-benzyle" 442 a permis d’améliorer légèrement l’énantiosélectivité mais
au prix du rendement. Enfin grâce au ligand "para-OMe-benzyle" 443, un meilleur excès énantiomérique
de 85% a été obtenu avec un rendement correct. En première approche, il semble qu’un substituant avec
un groupement électrodonneur permet d’améliorer l’énantiosélectivité au contraire de groupements désac-
tivants ou électroattracteurs. Cependant avec le ligand "3,5-diOMe-benzyle" 444 de bien moins bonnes
énantiosélectivités ont été mesurées (entrée 8) tandis qu’avec le ligand "2,4-diCl-benzyle" 445 de bons excès
ont tout de même été obtenus (entrée 9). L’utilisation des ligands hétéroaryles "furyle" 446 et "thiophényle"
447 ont quant à eux conduit à la baisse des rendements et des énantiosélectivités (entrées 10 et 11) et le
ligand "ortho-bromothiophényle" 448 n’a pas permis d’améliorer les résultats précédents (entrée 12). Avec
un complexe formé in situ avec le ligand BOx 449 de très mauvais résultats ont été obtenus (entrée 13)
montrant que ce système ne convient pas pour cette réaction.
143Wang, J.; Wang, P.; Wang, L.; Li, D.; Wang, K.; Wang, Y.; Zhu, H.; Yang, D.; Wang, R. Org. Lett. 2017, 19, 4826–4829.

139
 R'
N
N NO2
Ni(OAc)2/L* (10 mol%)
O N O
N Cl K2CO3 NO2
R' Br
THF, 40 °C Br
18 h

437 e(') 407 439 e(')

(R = 1-naphthyl)

O O
NH HN R2 NH HN R2 N N
tBu tBu
X X
R1 R1

R1 = H 430 X = O, R2 = H 446 449

R1 = 4-Cl 441 X = S, R2 = H 447
R1 = 4-CF3 442 X = S, R2 = Br 448
1 443
R = 4-OMe
R1 = 3,5-(OMe)2 444
R1 = 2,4-Cl2 445

Entrée R Ligand Rendement ee

1 Me 430 67% 75%
2𝑎 Me 430 70% 74%
3𝑏 Me 430 48% 71%
4𝑐 Ph 430 60% 55%
5 Me 441 47% 72%
6 Me 442 25% 77%
7 Me 443 57% 85%
8 Me 444 63% 61%
9 Me 445 48% 80%
10 Me 446 31% 28%
11 Me 447 28% 68%
12 Me 448 21% 80%
13𝑑 Me 449 18% 3%
𝑎 Base ajoutée après 24 h de réaction. 𝑏 Réaction avec T = 10 °C et base = K3PO4. 𝑐 Réaction à 10 °C 𝑑 Complexe catalytique
formé in situ.
Figure 147 – Synthèse de nitrodihydrofuranes à partir d’acyl-C-imidazoles catalysée au Ni(II): modification du ligand chiral

Bien que difficile à rationnaliser, les effets du ligand peuvent être récapitulés empiriquement :

• la présence de groupements sur les positions para et ortho des aryles améliorent l’énantiosélectivité
tandis que la présence de groupements sur les positions meta semble néfaste

• les effets électroniques et stériques de ces groupements sont également importants : en première
approche des substituants avec des groupements électrodonneurs et encombrants améliorent l’énantio-

140
 sélectivité. Pour vérifier cela, il faudrait synthétiser des ligands possédant des groupements tert-butyle
par exemple.

• l’utilisation de substituants hétéroaryles est déconseillée car conduisant à de mauvais rendements.

Le complexe bimétallique zinc-ProPhenol qui, après formation in situ, constitue un catalyseur avec un
site acide de Lewis et un site basique de Brønsted permettant d’activer les deux substrats électrophiles
et nucléophiles dans le même environnment chiral.144 Bien que rarement utilisé en combinaison avec les
acyl-C-imidazoles, ce système catalytique a permis d’activer des acyl-C-imidazoles 𝛼,𝛽-insaturés dans
une réaction d’addition de Michael énantiosélective.145 Ainsi, sur la base de cet exemple et la facilité
de mise en œuvre expérimentale, ce système catalytique a été évalué dans la réaction de synthèse des
nitrodihydrofuranes à partir des acyl-C-imidazoles 437e (Figure 148). A l’issue de la réaction, seul le
produit d’addition de Michael 438e a été obtenu. La cyclisation en dihydrofuranes 439 a été essayée à l’aide
de différentes bases inorganiques et organiques mais le produit souhaité n’a pas été observé. Au regard
des conditions précédentes, l’utilisation d’une quantité catalytique de Ni(OAc)2.4H2O en combinaison avec
K2CO3 a permis de former le produit de cyclisation 439e avec un bon rendement mais une énantiosélectivité
très faible. Bien que ce système catalytique ne convienne pas pour le contrôle de l’énantiosélectivité de
cette réaction, cette expérience a permis de confirmer le rôle essentiel du Ni(II) dans la cyclisation.

NO2

Cl
Br

407
N N
N
Et2Zn (1M hex.) (20 mol%) O Ni(OAc)2•4H2O (10 mol%)
O N NO2 N O
N ProPhenol (10 mol%) K2CO3 (1,5 éq.) NO2
* Cl
*
Br Br
THF, 0 °C à 30 °C THF, 35 °C
18 h 18 h

437 e HO OH 438 e 439 e

N OH N 65%
Ph Ph Ph Ph 11% ee

(S,S)-ProPhenol = 450

Figure 148 – Synthèse de nitrodihydrofuranes à partir d’acyl-C-imidazoles catalysée au Ni(II): essai par catalyse bimétallique
coopérative

144Trost, B. M.; Hung, C.-I. (; Mata, G. Angew. Chem. Int. Ed. 2020, 59, 4240–4261.
145Zhang, B.; Han, F.; Wang, L.; Li, D.; Yang, D.; Yang, X.; Yang, J.; Li, X.; Zhao, D.; Wang, R. 2015, 21, 17234–17238.

141
 Pour expliquer la formation des deux isomères dihydrofurane et cyclopropane ainsi que le rôle du
catalyseur Ni(II), un mécanisme a alors été proposé (Figure 149a). Dans le cas des 2-acylazaarènes, le
complexe métallique chiral Ni(II) peut se coordiner aux fonctions carbonyle et N-hétérocyclique (imidazole
dans ce cas) par analogie avec les composés 1,2-dicarbonylés dans les réactions catalysées par ce système
catalytique au Ni(II).146 − 147
L’activation de type acide de Lewis par le métal permet de faciliter l’𝛼-déprotonation à l’aide du contre-
anion acétate du nickel en tant que base endogène et conduit ainsi à la formation d’un énolate de nickel chiral
451. Pour des raisons stériques, il est attendu que cet énolate possède plutôt une géométrie (Z) favorisée.
L’addition nucléophile de cet énolate chiral sur la face Si de l’électrophile 𝛼-chloronitroalcène 452 permet
de former le produit d’addition de Michael énantioenrichi 453. L’état de transition proposé (et sa projection
de Newman) correspond à celui pour lequel les interactions stériques déstabilisantes sont minimisées et qui
prend en compte l’établissement d’une interaction non covalente stabilisante entre le catalyseur métallique
et la fonction nitro.
Une seconde activation avec le catalyseur nickel (II) permet de former le nouvel énolate de nickel 454
qui, en présence d’une base, peut subir une cyclisation 5-énolendo-exo-tet pour former le nitrodihydrofurane
455 par O-alkylation ou une cyclisation 3-énolexo-exo-tet pour former le cyclopropane 456 par C-alkylation
(Figure 149b).
146Nakamura, A.; Lectard, S.; Hashizume, D.; Hamashima, Y.; Sodeoka, M. J. Am. Chem. Soc. 2010, 132, 4036–4037.
147Simpson, A. J.; Lam, H. W. Org. Lett. 2013, 15, 2586–2589.

142
 AcO
(a) [Ni]* N [Ni]* N [Ni]* N
O AcOH AcOH O
N O
N NR2
R2 R2
- AcOH - AcOH
R1 R1 H R1

(Z)- 451 437 (E)- 451

NO2

Cl

R3

452

[Ni]* N
N
[Ni]* N
O O
N
O O NR2 R2 N
R2 N O * Cl
R1 O
N
O
≡ H
Cl
R1 *
NO2

Cl R1 H R3
R3
R3 453

(b) R2
N
N O
NO2
5-énolendo-exo-tet

N [Ni]* R1
N - Cl R3
O O
R2 N R2 N
Cl Cl 455
*
R1 *
R1 *
NO2 NO2 R2
R3 N O
R3
3-énolexo-exo-tet N * R1
453 454 O2N *
- Cl *
R3

456

Figure 149 – Mécanisme proposé pour l’hétéroannélation et la formation des nitrodihydrofuranes et cylopropanes par catalyse
au Ni(II) : addition de Michael (a) et O-/C-alkylation (b)

143
2.5 Conclusion générale
Dans une première partie, nous avons tenté de développer une nouvelle réaction d’arylation organocatalysée
atroposélective basée sur la 4-chloro-3-nitrocoumarine en tant que réactif électrophile original. Des résultats
prometteurs ont été obtenus dans l’arylation avec le 2-naphtol mais les tentatives d’optimisation sur différents
paramètres n’ont pas permis de surmonter les problèmes de chimiosélectivité et d’améliorer significativement
l’énantiosélectivité (Figure 150). D’autres réactifs nucléophiles usuellement utilisés dans les exemples de
la littérature n’ont pas permis d’obtenir des résultats satisfaisants. La coumarine électrophile a également
été modifiée dans l’espoir d’observer une modification de la sélectivité mais, encore une fois, aucune
amélioration des résultats initiaux n’a pu être apportée. Ainsi, malgré les différentes tentatives, seuls des
résultats modestes ont pu être obtenus lors du développement de cette réaction d’arylation atroposélective.

OH

305
Cl K2HPO4 (2 éq.)
NO2 Cat* (10 mol%) OH O
NO2 et NO2
O O CHCl3, 25 °C
18 h
O O O O
261 306 307
O O
F3C Ratio C/O = 1:1
N N 43%
H H 57% ee
N

Cat* = 308

Figure 150 – Meilleur résultat obtenu dans la réaction d’arylation C–H atroposélective organocatalysée entre la 4-chloro-3-
nitro-coumarine et le 2-naphtol

Dans une seconde partie, nous avons tenté de synthétisés des dihydrofuranes possédant deux groupements
aryles en position 3 et 4 afin de pouvoir construire des furanes atropisomères avec deux axes stéréogènes
par stratégie de conversion de chiralité centrale à axiale. Dans un premier temps, nous avons synthétisés
des nucléophiles arylacétylphosphonates nous permettant d’obtenir des nitrodihydrofuranes par la réaction
d’hétéroannélation avec des 𝛼-chloronitroalcènes organocatalysée par des thiourées bifonctionnelles à li-
aisons hydrogène. Des résultats encourageants ont été obtenus pour cette réaction dont le meilleur avec le
catalyseur de Soós 396 ayant permis d’obtenir le nitrodihydrofurane 416 avec un rendement de 56% et un
excès énantiomérique de 73% (Figure 151). Les modifications sur le catalyseur ou sur la température n’ont
pas permis d’améliorer ce résultat mais d’autres essais pourront être conduits en modulant le solvant ou la

144
copule chirale portée par le catalyseur thiourée.

O CF3
O NO2 EtO P
OEt O S H N
O P 1) Cat* (10 mol %) EtO
OEt Cl NO2
CH2Cl2, 0 °C, 6 h F 3C N N
Br Br H H
2) K2CO3 (2 éq.)
N
CH2Cl2, 0 °C, 18 h
MeO
415 407 416
Cat* = 396
56%
73% ee

Figure 151 – Meilleur résultat obtenu dans la synthèse organocatalysée énantiosélective de nitrodihydrofuranes à partir
d’arylacétylphosphonates

En parallèle, nous avons développé la synthèse énantiosélective de nitrodhydrofuranes à partir des

𝛼-chloronitroalcènes bisélectrophiles et des bisnucléophiles de type acyl-C-imidazole 437 à l’aide d’un
complexe métallique de Ni(II) avec un ligand chiral de type dibenzylcyclohexyldiamine. Des conversion
totales ont été observées lors de nos test préliminaires mais des problèmes de chimiosélectivité limitent
cependant l’optimisation et le développement de cette réaction. En effet, deux isomères, le dihydrofurane
souhaité 439 et un composé cyclopropane 440, peuvent être obtenus au cours de l’étape de cyclisation
avec la base. Avec une étude sur les effets des solvants, de la base ainsi que sur la substitution du groupe
imidazole, la chimiosélectivité a pu être grandement améliorée (jusqu’à 9:1) en utilisant K3PO4 en tant
que base, le DME en tant que solvant et un groupement activant N-phénylimidazole (Figure 152). Des
études complémentaires doivent être menées notamment sur la température pour pouvoir encore améliorer
ce résultat.

145
 NO2

Cl
Br

Ph Ph
N N O
407
N N O
Ni(OAc)2/L* (10 mol%) NO2 N *
O
N K3PO4 O2N * Br
Ph Br ou *
DME, 10
18 h

437 c' 439 c' 440 c'

NH HN Ratio 9:1
48%
62% ee

L* = 430

Figure 152 – Meilleur résultat de régiosélectivité obtenu dans la synthèse métallocatalysée énantiosélective de nitrohydrofu-
ranes à partir d’acyl-C-imidazoles

D’un autre côté, dans un cas particulier où une chimiosélectivité parfaite a été obtenue et sur la base
d’un premier résultat d’excès énantiomérique très encourageant, une optimisation de l’énantiosélectivité
a été menée en modifiant le ligand chiral utilisé. Un excès énantiomérique maximal de 85% a été
obtenu avec le ligand 443 et constitue un résultat très prometteur (Figure 153). Une étude supplémen-
taire d’optimisation doit être également menée pour mesurer l’influence de la base, du solvant et de la
température sur l’énantiosélectivité.

N
N NO2
Ni(OAc)2/L* (10 mol%)
O N O
N Cl K2CO3 NO2
Br Br
THF, 40 °C
18 h

437 e 407 439 e

57%
NH HN
85% ee

MeO OMe
L* = 443

Figure 153 – Meilleur résultat d’énantiosélectivité obtenu dans la synthèse métallocatalysée énantiosélective de nitrohydro-
furanes à partir d’acyl-C-imidazoles

Malgré de nombreux obstacles, des résultats prometteurs ont donc été obtenus sur ce projet nous
permettant d’obtenir le nitrodihydrofurane souhaité 439. En plus d’améliorer les résultats encourageants

146
précédemment obtenus, d’autres perspectives peuvent également être investiguées (Figure 154). Par exem-
ple, en modifiant seulement le solvant, le cyclopropane 440 a pu être obtenu chimiosélectivement avec un
ratio diastéréomérique élevé. Ce composé pourra faire l’objet d’une étude complémentaire et d’une optimi-
sation de l’énantiosélectivité. Par ailleurs, l’oxydation du nitrodihydrofurane 439 énantioenrichi obtenu en
furane 457 à l’aide de méthodes connues (MnO2, DDQ, ...) pourra également être tentée afin d’évaluer la
conversion de chiralité et éventuellement la ou les barrières rotationnelles des axes de ces nouveaux furanes
atropisomères.

(a) NO2

Cl
Br

407 N O
N
Ni(OAc)2/L* (10 mol%) N *
O NH HN
N K2CO3 O2N * Br
*
iPrOH, 40 °C
18 h
L* = 430
437 c 440 c

>20:1 rd
Rendement et ee ?

(b)
N N
N O N O
Oxydation
NO2 NO2
Br Conversion de * * Br
chiralité

439 e 457 e

57% Rendement?
85% ee ee? rd? cp?

Figure 154 – Perspectives : optimisation de la réaction permettant d’obtenir le cyclopropane (a) et évaluation de la conversion
de chiralité par oxydation (b)

147
Chapitre 3

Synthèse énantiosélective d’hétéro[4]hélicènes

3.1 Généralités sur les hélicènes

3.1.1 Introduction : origine de l’hélicité

Bien que moins établie que la chiralité centrale, la chiralité hélicoïdale revêt une importance majeure dans
la nature dont l’exemple le plus connu en chimie supramoléculaire est la double-hélice droite des molécules
d’ADN. Dans cette partie, nous nous intéressons particulièrement aux hélicènes qui sont des molécules
possédant un squelette formé par plusieurs cycles aromatiques et/ou hétéroaromatiques ortho-fusionnés et
qui adoptent remarquablement une structure non planaire pour des raisons stériques. Afin de simplifier
l’appellation IUPAC de ces molécules, Newman et Lednicer ont proposé une nomenclature simplifiée où le
nombre de noyaux aromatiques n de l’hélice apparaît entre crochets avant le nom de l’hélicène : [n]hélicène.1
Par ailleurs, si l’hélice possède des cycles hétéroaromatiques, un préfixe correspondant à l’hétéroatome ou
l’hétérocyle présent sera également ajouté : oxa-, aza-, thia-, bora- ou phospha[n]hélicène. La numérotation
commence à partir du premier atome de carbone d’un cycle terminal de l’hélice interne comme montré sur
le composé 458 (Figure 155).
1Newman, M. S.; Lednicer, D. J. Am. Chem. Soc. 1956, 78, 4765–4770.

148
 4
3 5
4'
6
2
6'
1
NH 7
13
7'
12
8
9'
11 9
10

458 459 460

7-aza[5]hélicène
carbo[5]hélicène 1-Me[4]hélicène
7-pyrrolo[5]hélicène
Meisenheimer-Witte (1903) Weitzenböck-Klingler (1918) Newman-Wheatley (1948)

Figure 155 – Sélection d’exemples de premiers hélicènes synthétisés et leur nomenclature

L’origine de la chimie des hélicènes peut être retracée dès 1903 avec la synthèse de l’un des premiers
hétérohélicènes, le 7-H-dibenzo[c,g]carbazole 458 par Meisenheimer et Witte.2 Bien que rares jusqu’à la fin
des années 1950s, d’autres synthèses de nouveaux hélicènes ont été rapportées, tels que les composés 4593
et 4604 (Figure 155). Par la suite, de nombreux progrès ont été accomplis dans le domaine de la synthèse
de systèmes hélicoïdaux ainsi que dans la découverte et la compréhension de leurs propriétés.
A partir de n = 4, les noyaux aromatiques du squelette de ces composés ne peuvent pas être coplanaires
dans la mesure où certains atomes des cycles terminaux se chevaucheraient. Cette importante gêne stérique
survient donc avec l’enchaînement des cycles aromatiques les uns à la suite des autres aux positions
ortho ainsi qu’avec les interactions de Van der Waals entre les atomes au sein de l’hélice intérieure.
Ces interférences sont à l’origine de la torsion des jonctions de cycles et de la déformation observée de
ces molécules qui s’arrangent alors sous une forme hélicoïdale tridimensionnelle. La distorsion de cette
structure non planaire est en particulier caractérisée par deux grandeurs5 (Figure 156) :

• l’angle interplanaire Φ qui correspond à l’angle entre les deux cycles terminaux de l’hélice et réfère
au degré de compression de l’hélice dans l’espace.

• les angles de torsion Ψ𝑖 (1 ≤ i ≤ n - 2) réfèrent quant à eux au degré de torsion de l’hélice et

correspondent aux angles entre 4 atomes successifs parmi les n + 1 atomes qui constituent l’"hélice
intérieure" (indiqués en orange dans l’exemple de la Figure 156). Leur valeur n’est pas identique
au sein d’un même hélicène suggérant que chacun des noyaux aromatiques composant l’hélice est
distordu selon des degrés différents.6
2Meisenheimer, J.; Witte, K. Ber. Dtsch. Chem. Ges. 1903, 36, 4153–4164.
3Weitzenböck, R.; Klingler, A. Monatshefte für Chemie 1918, 39, 315–323.
4Newman, M. S.; Wheatley, W. B. J. Am. Chem. Soc. 1948, 70, 1913–1916.
5Chen, C.-F.; Shen, Y. In Helicene Chemistry; Springer Berlin Heidelberg: Berlin, Heidelberg, 2017, pp 19–40.
6Ogawa, Y.; Toyama, M.; Karikomi, M.; Seki, K.; Haga, K.; Uyehara, T. Tetrahedron Letters 2003, 44, 2167–2170.

149
 f
Angle g
e
Φ
interplanaire Ψ2
a d
Angles de
b c
torsion

Figure 156 – Représentation de l’angle interplanaire et d’un angle de torsion pour le [6]hélicène

Ces deux valeurs, déterminées par analyse cristallographique aux rayons X des composés hélicéniques,
sont principalement dépendantes de la longueur, de la constitution ainsi que des substituants de l’hélice.
Elles sont par exemple affectées significativement par la taille des hétéroatomes introduits (Figure 157).7 − 8

X= O NH CR2b S SO2 carbo[8]hélicène

Somme des angles

73,8° 84,6° 95,5° 100,2° 99,6° (138,5°) a
de torsions Ψm

Angle interplanaire Φ 34,0° 38,5° 21,0° 20,6° 21,1° (7,1°) a

a Valeurs estimées sur des calculs DFT

bR = Fluorène
2

Figure 157 – Angle interplanaire Φ et somme des angles de torsion Ψ𝑚 mesurés pour différents dihétéro[8]hélicènes selon
l’hétéroatome

3.1.2 Applications des [n]hélicènes

Au fil des années, les [n]hélicènes ont été utilisés dans des applications diverses et variées (Figure 158).9
Par ailleurs, la présence d’un ou plusieurs hétéroatomes dans une hélice chirale induit des modifications
structurales pouvant résulter en des changements des propriétés physico-chimiques (électroniques, chirop-
tiques ou photochimiques par exemple).10 Une modulation fine de ces propriétés est également possible
par simple modification de la nature ou de la position du ou des hétéroatomes au sein de la structure. Par
exemple, de recents développements ont été accomplis dans différents domaines : en tant que catalyseurs
7Murai, M.; Okada, R.; Nishiyama, A.; Takai, K. Org. Lett. 2016, 18, 4380–4383.
8Yanagi, T.; Tanaka, T.; Yorimitsu, H. Chem. Sci. 2021, 12, 2784–2793.
9Shen, Y.; Chen, C.-F. Chem. Rev. 2012, 112, 1463–1535.
10Dhbaibi, K.; Favereau, L.; Crassous, J. Chem. Rev. 2019, 119, 8846–8953.

150
ou ligands (46111) dans la synthèse énantiosélective,12 − 13 en chimie supramoléculaire (465),14 en tant que
polymères15 ou matériaux éléctroniques organiques/OLEDs (462), en reconnaissance moléculaire (463), en
tant que détecteur (464) ou encore en tant qu’agents actifs biologiques.16

Ph2P P Ph
Men* N N
N
NH3Cl ClNH3

(M)-HelPhos-P 461 463 MeO OMe 465

462 Reconnaissance 464

Ligand en catalyse
chirale de l'ADN et Engrenage moléculaire
énantiosélective
Dopant chiral des nucléosides Détecteur de
pour OLEDs changement du pH

Figure 158 – Exemples d’applications de [n]hélicènes dans différents domaines

Par ailleurs, des groupements hétéro[n]hélicènes peuvent être trouvés dans certains composés na-
turels issus d’éponges marines. Quelques rares exemples ont été décrits en synthèse totale, tels que
des 7-aza[5]hélicènes, la ningaline D 466 et la purpurone 467, par le groupe de Boger17 ou des 5,8-
diaza[4]hélicènes, les dictyodendrines B 468, C 469 et E 470, par le groupe de Fürstner18 − 19 (Figure 159).
11Magné, V.; Sanogo, Y.; Demmer, C. S.; Retailleau, P.; Marinetti, A.; Guinchard, X.; Voituriez, A. ACS Catal. 2020, 10,
8141–8148.
12Aillard, P.; Voituriez, A.; Marinetti, A. Dalton Transactions 2014, 43, 15263–15278.
13Chen, C.-F.; Shen, Y. In Helicene Chemistry; Springer Berlin Heidelberg: Berlin, Heidelberg, 2017, pp 187–199.
14Isla, H.; Crassous, J. Comptes Rendus Chimie 2016, 19, 39–49.
15Dhbaibi, K.; Shen, C.; Jean, M.; Vanthuyne, N.; Roisnel, T.; Górecki, M.; Jamoussi, B.; Favereau, L.; Crassous, J. Front.
Chem. 2020, 8, 237.
16Chen, C.-F.; Shen, Y. In Helicene Chemistry; Springer Berlin Heidelberg: Berlin, Heidelberg, 2017, pp 201–245.
17Hamasaki, A.; Zimpleman, J. M.; Hwang, I.; Boger, D. L. J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 10767–10770.
18Fürstner, A.; Domostoj, M. M.; Scheiper, B. J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 11620–11621.
19Fürstner, A.; Domostoj, M. M.; Scheiper, B. J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 8087–8094.

151
 OH HO HO
OH
OSO3Na OSO3Na
O OH
O NH NH
HO OH X
N N OH N O
HO
O
R HO

OH OH OH
HO HO HO HO

466 R = OH, ningaline D 468 dictyodendrine B 469 X = O, dictyodendrine C

467 R = H, purpurone 470 X = CH(p-OH-C6H4),
dictyodendrine E

Figure 159 – Exemples de produits naturels hétéro[n]hélicéniques

3.1.3 Chiralité des hélicènes

3.1.3.1 Chiralité hélicoïdale : mécanisme d’énantiomérisation

La configuration particulière de ces molécules leur confère une structure relativement stable dont la forme
permet de générer deux énantiomères distingués par le sens d’enroulement de la spirale selon les règles de
Cahn-Ingold-Prelog. L’hélicène ayant un pas d’hélice gauche ou anti-horaire sera nommé l’énantiomère
M (minus) tandis que l’énantiomère P (plus) correspondra à la spirale avec un pas d’hélice droit ou
horaire (Figure 160).20 Il est également notable que les hélicènes possèdent un pouvoir rotatoire spécifique
particulièrement élevé et qu’il a été montré empiriquement par dichroïsme circulaire (CD) que les P- et
M-hélicènes étaient respectivement dextrogyres et lévogyres.21

(M)-[6]hélicène 471 (P)-[6]hélicène 471

Figure 160 – Représentation et nomenclature des énantiomères P et M du [6]hélicène

Bien que composée de cycles aromatiques, la structure des [n]hélicènes n’est pas complètement rigide et
l’interconversion entre les deux formes énantiomères est tout à fait possible. Pour expliquer ce phénomène
d’énantiomérisation, Martin et al. avaient proposé 3 mécanismes différents : la formation d’un di-radical
20Cahn, R. S.; Ingold, C.; Prelog, V. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1966, 5, 385–415.
21Chen, C.-F.; Shen, Y. In Helicene Chemistry; Springer Berlin Heidelberg: Berlin, Heidelberg, 2017, pp 19–40.

152
instable par rupture de liaison C–C, par réaction de Diels-Alder entre les deux cycles terminaux ou une
déformation conformationnelle.22 Les deux premières hypothèses ont pu être réfutées expérimentalement
tandis que la dernière a été démontrée et corroborée par plusieurs études conformationnelles des groupes
de Lindner23, de Grimme et Peyerhimhoff24 ainsi que de Haufe25. Il a ainsi été montré que les [n]hélicènes
pouvaient se déformer en une structure achirale de symétrie C𝑆 . La décompression stérique de cet état
de transition tendu donne à la molécule des probabilités égales de retourner aux deux états fondamentaux
possibles de configuration absolue opposée P ou M (Figure 161).

E Etat de transition
de symétrie CS

Barrière
d'énantiomérisation ∆G

P M

Etat fondamental Etat fondamental

de symétrie C2 de symétrie C2

Figure 161 – Processus de déformation conformationnelle pour l’énantiomérisation du [6]hélicène

La différence d’énergie nécessaire à l’hélicène pour passer de son état fondamental à l’état de transition
de géométrie distordue est appelée barrière énergétique d’énantiomérisation (notée ΔG≠ en kcal/mol) et la
durée nécessaire pour que la moitié d’un échantillon énantiopur se racémise est nommée temps de demi-vie
de racémisation (notée t1/2 en s). Ces deux valeurs dépendent de plusieurs paramètres tels que la température,
le solvant ainsi que la structure de l’hélicène.
22Martin, R. H.; Marchant, M. J. Tetrahedron 1974, 30, 347–349.
23Lindner, H. J. Tetrahedron 1975, 31, 281–284.
24Grimme, S.; Peyerimhoff, S. D. Chemical Physics 1996, 204, 411–417.
25Janke, R. H.; Haufe, G.; Würthwein, E.-U.; Borkent, J. H. J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 6031–6035.

153
3.1.3.2 Facteurs structuraux et barrière d’énantiomérisation

Les mesures et les calculs des barrières de racémisation de plusieurs composés hélicéniques ont permis
de définir empiriquement quatre facteurs structuraux clés affectant les barrières d’énantiomérisation des
[n]hélicènes :26

• plus la longueur du [n]hélicène augmente, plus la valeur de ΔG≠ sera élevée (Figure 162).27

472 459 471

∆ G (298 K) = (4,0)a 24,1 35,4

(en kcal/mol)
a Valeur déterminée par calcul théorique

Figure 162 – Variation mesurée de la barrière d’énantiomérisation en fonction de la longueur n de l’hélicène

• la présence de substituants sur les positions ortho des cycles terminaux au niveau de l’hélice intérieure
induit des effets stériques à disatnce (remote steric effects) importants. D’abord mis en évidence et
étudiés par le groupe de Newman,28 ces effets feront l’objet d’études plus précises par les groupes
de Juríček29 et Usui30 sur des dérivés de [5]hélicènes. Une augmentation significative de la barrière
d’énantiomérisation avec la taille des substituants a été calculée (Figure 163).

459 473 474

∆ G (T en K) = 24,1 (298) 39,1 (473) 44,2 (503)

(en kcal/mol)

Figure 163 – Variation de la barrière d’énantiomérisation en fonction de la substitution des positions de l’hélice intérieure

• les substituants sur les positions adjacentes aux groupements de l’hélice intérieure ont un effet stérique
modéré et exercent également un effet de contrefort (buttressing effect)31 sur les groupements ortho
26Ravat, P. Chem. Eur. J. 2021, 27, 3957–3967.
27Chen, C.-F.; Shen, Y. In Helicene Chemistry; Springer Berlin Heidelberg: Berlin, Heidelberg, 2017, pp 19–40.
28Newman, M. S.; Mentzer, R. G.; Slomp, G. J. Am. Chem. Soc. 1963, 85, 4018–4020.
29Ravat, P.; Hinkelmann, R.; Steinebrunner, D.; Prescimone, A.; Bodoky, I.; Juríček, M. Org. Lett. 2017, 19, 3707–3710.
30Yamamoto, K.; Okazumi, M.; Suemune, H.; Usui, K. Org. Lett. 2013, 15, 1806–1809.
31Theilacker, W.; Böhm, H. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1967, 6, 251–251.

154
 conduisant à une légère augmentation de la barrière d’énantiomérisation (Figure 164).32 La présence
de substituants sur n’importe quelle autre position ne montre aucun effet réellement significatif sur la
valeur de ΔG≠ .

471 475 476

∆ G (T en K) = 35,4 (298) 36,3 (469) 40,6 (513)

(en kcal/mol)

Figure 164 – Variation de la barrière d’énantiomérisation en fonction de la substitution des positions de l’hélice extérieure et
de l’effet buttressing

• l’incorporation d’hétérocycles à 5 chaînons au sein de l’hélice provoque une baisse importante de

la valeur de ΔG≠ par modification de l’arrangement spatial des noyaux aromatiques de la structure.
L’impact sur la structure hélicénique globale est appelé effet de défaut de cycles (cycles defect)
(Figure 165).33

S S

S S

477 478 471

∆ G (298 K) = 22,0 23,7 35,4

(en kcal/mol)

Figure 165 – Variation de la barrière d’énantiomérisation de [6]hélicènes en fonction du nombre de cycle à 5 chaînons
incorporés dans l’hélice

Cet effet de défaut de cycles peut être quantifié par un angle d’ouverture ou de in-plane turn (noté
𝜃) plus faible dans le cas des hétérocycles aromatiques à 5 chaînons par rapport à un cycle benzénique
(Figure 166).34

32° 35° 45° 60°

< << <

O HN S

Figure 166 – Comparaison des angles d’ouverture entre le furane, le pyrrole, le thiophène et le benzène

32Borkent, J. H.; Laarhoven, W. H. Tetrahedron 1978, 34, 2565–2567.

33Wynberg, H.; Groen, M. B. J. Chem. Soc. D 1969, 964.
34Wynberg, H.; Groen, M. B.; Schadenberg, H. J. Org. Chem. 1971, 36, 2797–2809.

155
 Les calculs et mesures de barrières énergétiques montrent que la stabilité configurationnelle augmente
avec l’ouverture de l’angle 𝜃 et le rayon de Van der Walls de l’hétéroatome selon l’ordre O < N < S avec
des effets bénéfiques allant jusqu’à 11-12 kcal/mol dans certains cas (Figure 167).35 − 36 D’autres facteurs
peuvent également être pris en compte selon l’hétéroatome, tels que le degré d’oxydation pour le soufre ou
la substitution dans le cas d’un atome de carbone sp3 ou d’azote.37

X= O NH CR2b S SO2 carbo[8]hélicène

Barrière d'énantiomérisation
44,3 46,3 46,2 48,7 (49,3)a 43,5
∆G≠ (533 K) en kcal/mol

t1/2 (533 K) en h 13 90 104 850 - 7

a Valeur estimée sur des calculs DFT

b
R2 = Fluorène

Figure 167 – Barrières d’énantiomérisation et temps de demi-vie de racémisation pour différents dérivés dihétéro[8]hélicènes

A cause de facteurs géométriques, la synthèse énantiosélective de [n]hélicènes courts (n < 6) qui incor-
porent des hétérocycles à 5 chaînons demeure donc un défi en raison de leur faible stabilité configurationnelle.
Toutefois, cette difficulté peut être surmontée en modulant certains paramètres évoqués précedemment parmi
lesquels l’incorporation d’hétérocycles soufrés et l’ajout de substituants sur certaines positions pour profiter
d’effets stériques à distance et de contrefort. Dans la partie suivante, les quelques exemples existants de
synthèse de [4]hélicènes racémiques et énantioenrichis seront présentés.

35Elm, J.; Lykkebo, J.; Sørensen, T. J.; Laursen, B. W.; Mikkelsen, K. V. J. Phys. Chem. A 2011, 115, 12025–12033.
36Pieters, G.; Gaucher, A.; Marque, S.; Maurel, F.; Lesot, P.; Prim, D. J. Org. Chem. 2010, 75, 2096–2098.
37Arae, S.; Mori, T.; Kawatsu, T.; Ueda, D.; Shigeta, Y.; Hamamoto, N.; Fujimoto, H.; Sumimoto, M.; Imahori, T.; Igawa, K.;
Tomooka, K.; Punniyamurthy, T.; Irie, R. Chem. Lett. 2017, 46, 1214–1216.

156
3.2 Synthèse de [4]hélicènes

3.2.1 Synthèses non catalytiques de [4]hélicènes

En 1912, Weitzenböck et Lieb ont décrit la première synthèse racémique du carbo[4]hélicène 472 avec un
rendement modeste par la séquence suivante : formation d’un sel de diazonium, cyclisation de Pschorr en
présence de cuivre puis décarboxylation (Figure 168).38

1) NaNO2, H2SO4
CO2H
2) Cu (s)

20%
NH2

480 472

Figure 168 – Première synthèse du carbo[4]hélicène par réaction de Pschorr

Par la suite, différentes méthodes de synthèse des [4]hélicènes plus efficaces, principalement en version
racémique, ont été décrites dans la littérature :

• Les réactions de Friedel-Crafts font partie des premières méthodes utilisées, notamment par Newman
à partir de 1938 (Figure 169).39 − 40 Par ailleurs, les premiers [4]hélicènes énantioenrichis ont été
obtenus par cette méthode et par dédoublement optique avec formation de sels diastéréomères à l’aide
du L-menthol,41 de la quinine42 ou de la brucine.43

1) Double acylation de Friedel-Crafts Avantages :

2) Réduction ou addition de Grignard R 1
R 1 - Accès à des [4]hélicènes encombrés
R1 R1
3) Déhydratation - Dédoublement possible
4) Oxydation Inconvénients :
- Produits symétriques uniquement
HO2C CO2H 18 - 47 % R2 R2 - Séquence synthétique longue
(4 étapes)
481 482

Figure 169 – Stratégies de synthèse de [4]hélicènes basée sur une double acylation de Friedel-Crafts

• La photocylisation oxydative ou réaction de Mallory44 est devenue l’une des voies de synthèse
les plus utilisées pour la synthèse de [n]hélicènes de taille variée depuis un premier rapport par le
38Weitzenböck, R.; Lieb, H. Monatshefte für Chemie 1912, 33, 549–565.
39Newman, M. S.; Joshel, L. M. J. Am. Chem. Soc. 1938, 60, 485–488.
40Newman, M. S.; Wolf, M. J. Am. Chem. Soc. 1952, 74, 3225–3228.
41Newman, M. S.; Wheatley, W. B. J. Am. Chem. Soc. 1948, 70, 1913–1916.
42Okubo, H.; Yamaguchi, M.; Kabuto, C. J. Org. Chem. 1998, 63, 9500–9509.
43Sugiura, H.; Sakai, D.; Otani, H.; Teranishi, K.; Takahira, Y.; Amemiya, R.; Yamaguchi, M. Chem. Lett. 2007, 36, 72–73.
44Mallory, F. B.; Mallory, C. W. In Organic Reactions; John Wiley & Sons, Ltd: 2005, pp 1–456.

157
 groupe de Martin en 1967,45 dont la synthèse a été améliorée par les travaux du groupe de Katz.46
La synthèse de [4]hélicènes par cette voie reste toutefois peu décrite avec seuls quelques exemples
récents en version racémique (Figure 170).47 − 48

R2 R2
Avantages :
R1 R1 - Précurseur rapide d'accès
hν, I2 (1,1 éq.),
- Bons rendements
oxyde de propylène (50 éq.)
Inconvénients :
CN toluène CN
- Problèmes de régiosélectivité
63 - 92%
- Dilutions élevées nécessaires
- Incompatibilités fonctionnelles (NO2, I, ...)
483 484

Figure 170 – Exemple de synthèse de [4]hélicènes par photocyclisation oxydative

• Les réactions de Diels-Alder ont également été utilisées pour la synthèse diastéréosélective de
dérivés de quinones et bisquinones énantioenrichies particulièrement au travers des travaux pionners
des groupes de Katz49 puis de Urbano et Carreño.50 Plus particulièrement, les premiers exemples
de composés [4]- et [5]hélicéniques configurationellement stables et possédant un axe de chiralité
ont pu être synthétisés sous la forme d’un seul diastéréomère avec des bons rendement et excès
énantiomérique (Figure 171).51

O ..
S
O Avantages :
O
- Mise en oeuvre facile
(2 éq.) - Réactions à l'échelle du gramme
Ph TBDMSO O Ph O
486
OTBDMS Inconvénients :
- Peu d'exemples de [4]hélicènes
CH2Cl2, 17 h
76% - Limitations sur les fonctionnalités des subtrats
485 -27 °C
(P,Sa)- 487 >20:1 rd - Réactif énantiopur non issu du pool chiral
85% ee

Figure 171 – Synthèse diastéréosélective de [4]hélicènes contenant un axe stéréogène par réaction de Diels-Alder

• La synthèse de composés triaryles bipontés a initialement été investiguée par les travaux de Hell-
winkel avec la synthèse de [4]hélicènes et [4]hélicéniums avec des barrières d’énantiomérisation trop
faibles (entre 15 et 22 kcal/mol).52 Par la suite, des [4]hétérohélicéniums cationiques racémiques
45Flammang-Barbieux, M.; Nasielski, J.; Martin, R. H. Tetrahedron Letters 1967, 8, 743–744.
46Sudhakar, A.; Katz, T. J. Tetrahedron Letters 1986, 27, 2231–2234.
47Hafedh, N.; Aloui, F.; Raouafi, S.; Dorcet, V.; Hassine, B. B. Journal of Molecular Liquids 2018, 262, 310–316.
48Martin, K.; Melan, C.; Cauchy, T.; Avarvari, N. ChemPhotoChem 2021, 5, 1–11.
49Willmore, N. D.; Liu, L.; Katz, T. J. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1992, 31, 1093–1095.
50Urbano, A.; Carreño, M. C. Org. Biomol. Chem. 2013, 11, 699–708.
51Latorre, A.; Urbano, A.; Carreño, M. C. Chem. Commun. 2009, 6652.
52Hellwinkel, D.; Aulmich, G. Chem. Ber. 1979, 112, 2602–2608.

158
 configurationnellement stables grâce à un encombrement stérique augmenté ont été synthétisés par
le groupe de Lacour en 2003 (Figure 172).53 Ces espèces ont pu être obtenues énantioenrichies par
dédoublement du racémique (HPLC chirale54 ou cristallisation).55

BF4 Avantages :
OMe BF4
MeO - Accès synthétique rapide
n
nPrNH
2 PrN NnPr - Accès à des [4]hélicènes encombrés
- Dédoublement optique possible
OMe OMe NMP, 45 min
MeO OMe Inconvénients :
110 °C
- Peu flexible
MeO OMe
85% - Produits symétriques uniquement
488 489

Figure 172 – Synthèse d’un cation [4]hélicénium triaryle biponté par substitutions nucléophiles aromatiques

3.2.2 Synthèses énantiosélectives de [4]hélicènes par voie métallocatalytique

L’approche organométallique pour la synthèse de [n]hélicènes a également connu un intérêt grandissant

depuis ces dernières années, notamment grâce à sa robustesse et à la possibilité de construire plusieurs
cycles en une seule étape menant à des architectures hélicéniques parfois très complexes. En plus de ces
nombreux avantages, les possibilités d’introduction de ligands chiraux et d’énantiocontrôle de l’hélicité ont
fait de cette voie synthétique l’une des plus utilisées pour la synthèse de [n]hélicènes énantioenrichis.

3.2.2.1 Introduction : ensemble des synthèses métallocatalysées de [n]hélicènes

Différentes voies synthétiques existent pour l’accès à des [n]hélicènes racémiques ou énantioenrichis (Fig-
ure 173):

• Les cyclotrimérisations (2+2+2) d’alcynes (A) métallocatalysées par le nickel, le cobalt ou le

rhodium constituent le plus vaste nombre d’exemples de la littérature en versions racémique et
énantiosélective56 − 57.

• Les post-cyclisations de composés possédant un axe permettent de former des [n]hélicènes par
des réactions de couplage. Des versions permettant d’obtenir des [n]hélicènes énantiopurs ont été
développées qui se basent sur une conversion de chiralité axiale à hélicoïdale à partir d’un composé
53Herse, C.; Bas, D.; Krebs, F. C.; Bürgi, T.; Weber, J.; Wesolowski, T.; Laursen, B. W.; Lacour, J. Angew. Chem. Int. Ed.
2003, 42, 3162–3166.
54Guin, J.; Besnard, C.; Lacour, J. Org. Lett. 2010, 12, 1748–1751.
55Laleu, B.; Mobian, P.; Herse, C.; Laursen, B. W.; Hopfgartner, G.; Bernardinelli, G.; Lacour, J. Angew. Chem. Int. Ed.
2005, 44, 1879–1883.
56Stará, I. G.; Starý, I. Acc. Chem. Res. 2020, 53, 144–158.
57Tanaka, K.; Kimura, Y.; Murayama, K. BCSJ 2015, 88, 375–385.

159
 de départ atropisomère énantiopur (B).58 − 59 Cette stratégie a également été accomplie par métathèse
cyclisante (RCM) en version racémique60 et énantioenrichie (C).61 − 62

• D’autres exemples plus spécifiques ont été rapportés en version énantiosélective dans la littérature,
tels qu’un couplage oxydatif de dérivés naphtols catalysé au vanadium (D)63 ou encore une annélation
par activation de liaisons C–H au rhodium (E).64

Il est cependant nécessaire de souligner qu’il n’existe à ce jour aucun exemple de synthèse d’hétéro- et
carbo[4]hélicènes racémiques ou énantioenrichis par l’ensemble de ces différentes voies synthétiques.

• Les cycloisomérisations et hydroarylations d’alcynes intramoléculaires constituent quant à elles

une voie synthétique qui a permis l’accès à des hétéro- et carbo[n]hélicènes courts (n ≤ 5) en version
racémique et énantiosélective (F), c’est pourquoi celles-ci sont davantage détaillées dans la partie
suivante (vide infra).
58Kaneko, E.; Matsumoto, Y.; Kamikawa, K. Chem. – Eur. J. 2013, 19, 11837–11841.
59Murai, M.; Okada, R.; Nishiyama, A.; Takai, K. Org. Lett. 2016, 18, 4380–4383.
60Collins, S. K.; Grandbois, A.; Vachon, M. P.; Côté, J. Angew. Chem. Int. Ed. 2006, 45, 2923–2926.
61Grandbois, A.; Collins, S. K. Chem. – Eur. J. 2008, 14, 9323–9329.
62Dhawa, U.; Tian, C.; Wdowik, T.; Oliveira, J. C. A.; Hao, J.; Ackermann, L. Angew. Chem. Int. Ed. 2020, 59, 13451–13457.
63Sako, M.; Takeuchi, Y.; Tsujihara, T.; Kodera, J.; Kawano, T.; Takizawa, S.; Sasai, H. J. Am. Chem. Soc. 2016, 138,
11481–11484.
64Wang, Q.; Zhang, W.-W.; Zheng, C.; Gu, Q.; You, S.-L. J. Am. Chem. Soc. 2021, 143, 114–120.

160
 R1
H

R2
(F)
X [Pt], [Ru] ou [Au]*
R1 Cyclomérisation et
Y (A) Hydroarylation (E) R
n
[Ni]*, [Co]* ou [Rh]* N
[Rh]*
H
Cyclotrimérisation Annélation R
(2+2+2) (4+2)
Z
R2 n
[4]- à [11]hélicènes
X énantioenrichis
par voie métallocatalytique

Br (B) (D)
[Pd]*, [Rh]* (C)
[V]*
[Ru]* 2 OH
H Couplage Métathèse Couplage
cyclisant cyclisante oxydatif
N
O

R1

R2

Figure 173 – Approches métallocatalysées à des (hétéro)[n]hélicènes racémiques et énantioenrichis

3.2.2.2 Synthèses de [4]hélicènes par cycloisomérisation et hydroarylation d’alcynes

En 2004, la synthèse de [4]hélicènes par cycloisomérisation catalysée au platine a été décrite pour la
première fois par le groupe de Fürstner en version racémique.65 Le composé alcynique 490 est converti en
composé [4]hélicénique 472 en présence de PtCl2 dans le toluène avec des bons rendements (Figure 174a).
En parallèle, le groupe de Donovan et Scott a également décrit la double cycloisomérisation du composé
ènediyne 491 pour accéder au [4]hélicène racémique 492 en présence d’un catalyseur au ruthénium avec de
bons rendements (Figure 174b).66
65Mamane, V.; Hannen, P.; Fürstner, A. Chem. – Eur. J. 2004, 10, 4556–4575.
66Donovan, P. M.; Scott, L. T. J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 3108–3112.

161
 (a)
PtCl2 (5 mol%)

toluène, 24 h
80 °C
65%
490 472

(b) RuCl2(PPh3)
H
(15 - 30 mol%)
R R
NH4PF6 (40 - 60 mol%)

H
(CH2Cl)2, 64 h
75 °C

R 2 exemples R
491 60% 492

Figure 174 – Premières synthèses de [4]hélicènes par cycloisomérisation catalysée au platine (a) et au ruthénium (b)

Beaucoup plus récemment, l’hydroarylation intramoléculaire d’alcynes est apparue comme une stratégie
intéressante pour la synthèse énantiosélective d’hétéro[4]- et [5]hélicènes. S’inspirant de conditions dévelop-
pées au préalable pour la formation de molécules atropisomères67, le groupe de Tanaka a développé une
méthodologie pour promouvoir la double hydroarylation intramoléculaire d’alcynes au sein du composé 493
par catalyse à l’or et à l’argent avec un ligand phosphine chiral (Figure 175).68 La première hydroarylation
permet de former un intermédiaire 2-quinolinone 494 possédant un axe stéréogène tandis que la deuxième
hydroarylation forme le composé 495 hélicénique par conversion de chiralité axiale à hélicoïdale. Avec
cette stratégie, plusieurs hétéro[n]hélicènes (4 ≤ n ≤ 6) ont été synthétisés avec des rendements bons à
excellents mais des excès énantiomériques moyens ne dépassant pas 69%. Ce type de conditions a égale-
ment été repris par ce même groupe pour la synthèse de carbo[6]hélicènes avec des résultats similaires69 ou
d’aza[10]hélicènes avec d’excellents résultats en terme d’énantiosélectivité.70
67Shibuya, T.; Nakamura, K.; Tanaka, K. Beilstein J. Org. Chem. 2011, 7, 944–950.
68Nakamura, K.; Furumi, S.; Takeuchi, M.; Shibuya, T.; Tanaka, K. J. Am. Chem. Soc. 2014, 136, 5555–5558.
69Satoh, M.; Shibata, Y.; Tanaka, K. Chem. – Eur. J. 2018, 24, 5434–5438.
70Tanaka, M.; Shibata, Y.; Nakamura, K.; Teraoka, K.; Uekusa, H.; Nakazono, K.; Takata, T.; Tanaka, K. Chem. – Eur. J.
2016, 22, 9537–9541.

162
 R3

AuCl(SMe2) (30 mol%)

R2 R3
AgOTf (45 mol%) PPh2
R2
O (R)-BINAP (15 mol%) O PPh2

N N
1 Bn (CH2Cl)2, 72 h Bn
R R1 (R)-BINAP
t.a.

493 R3 495

5 exemples
R2
* O 44 - 97%
via 30 - 69% ee
N
Bn
R1

494

Figure 175 – Synthèse d’hétéro[n]hélicènes énantioenrichis par hydroarylation d’alcynes

Le groupe d’Alcarazo a également utilisé une stratégie similaire pour la synthèse énantiosélective de
carbo[n]hélicènes et plus particulièrement la synthèse de [4]hélicènes configurationnellement stables.71 Les
hydroarylations intramoléculaires des deux fonctions alcynes du composé napthalénique 496 permettent
de former le composé hélicénique 497 ou un régioisomère 498 achiral par activation à l’or avec un ligand
phosphonite 𝛼-cationique d’un dérivé TADDOL énantiopur 499 (Figure 176). Cette méthodologie permet
l’accès en premier lieu à des [4]hélicènes C2-symétriques avec d’excellents ratios régioisomériques et excès
énantiomériques ainsi que d’excellents rendements, excepté pour un seul exemple pour lequel les deux
cyclisations sont rendues trop difficiles par un substituant R fortement électroattracteur (para-CF3-phényle).
A partir d’un composé phénanthryle 500, l’hydroarylation de la seule fonction alcyne permet l’accès à des
[4]hélicènes potentiellement non C2-symétriques 501 ainsi que des composés régioisomères achiraux 502
dans les mêmes conditions. Dans ce cas, les rendements ainsi que les régio- et énantiosélectivités sont vari-
ables d’un exemple à l’autre mais restent globalement bons. Il est également notable que cette méthodologie
a été utilisée pour la synthèse de 1-aryl[5]hélicènes72, de [6]hélicènes73 ainsi que des dithia[5]hélicènes74
avec d’excellents résultats.
71Hartung, T.; Machleid, R.; Simon, M.; Golz, C.; Alcarazo, M. Angew. Chem. Int. Ed. 2020, 59, 5660–5664.
72Redero, P.; Hartung, T.; Zhang, J.; Nicholls, L. D. M.; Zichen, G.; Simon, M.; Golz, C.; Alcarazo, M. Angew. Chem. Int.
Ed. 2020, 59, 23527–23531.
73Nicholls, L. D. M.; Marx, M.; Hartung, T.; González-Fernández, E.; Golz, C.; Alcarazo, M. ACS Catal. 2018, 8, 6079–6085.
74Pelliccioli, V.; Hartung, T.; Simon, M.; Golz, C.; Licandro, E.; Cauteruccio, S.; Alcarazo, M. Angew. Chem., n/a,
e202114577.

163
 R
R R
Cat* (10 mol%) R
AgSbF6 (10mol%)
+
FC6H5, 96 h
-20 °C
496 497 498 R
R 4 exemples
F3C CF3 4 - 96%a
93:7 à >99:1 rr
Mes 89 - 99% ee
N N O OMe
N P O OMe
Mes
Mes Au
Cl
12 exemples
SbF6 CF3
CF 3 18 - 92%a
Cat* = 499 38:62 à 99:1 rr
R1 60 - 99% ee
R1 R2
R2 Cat* (10 mol%) R2
AgSbF6 (10mol%)
+
FC6H5, 96 h
R3 R3 R3
-20 °C
500 501 502 R1

a
Les rendements indiqués portent uniquement sur le composé hélicénique isolé

Figure 176 – Synthèse de carbo[4]hélicènes 1,12-disubstitués énantioenrichis par hydroarylation d’alcynes

Globalement, la synthèse de [4]hélicènes et plus particulièrement d’hétéro[4]hélicènes configura-

tionnellement stables reste peu décrite et demeure donc un défi. C’est la raison pour laquelle nous avons
souhaité apporter des solutions à la synthèse de [4]hélicènes configurationnellement stables dans la mesure
où les exemples dans la littérature demeurent très rares.

3.2.2.3 Projet de synthèse d’hétéro[4]hélicènes par voie métallocatalysée

Afin de synthétiser des hétéro[4]hélicènes de manière simple, nous avons opté pour une combinaison des
stratégies précédemment décrites. La double hydroarylation d’un composé naphthalène substitué en position
2 et 7 par catalyse à l’or permettrait d’accéder à des hétéro[4]hélicènes en une seule étape comme montré par
le groupe d’Alcarazo. Cependant, le substrat de départ serait sous la forme d’un diester d’acide propiolique
503, facilement accessible et dont la réactivité a été investiguée par le groupe de Tanaka (Figure 177). La
synthèse énantiosélective pourra également être essayée après investigation de la synthèse en voie racémique.

164
 R
R

O
et
X

R
Alcarazo Tanaka

R R
O O
R R
[Au]
X X X X

O O

503 504

R = alkyle, aryle Racémique

X = O, S, NR, ... ou énantioenrichi

Figure 177 – Projet de synthèse d’hétéro[4]hélicènes par hydroarylation catalysée à l’or

3.2.2.4 Résultats : synthèse d’hétéro[4]hélicènes par voie métallocatalysée

Le substrat 507 a été obtenu par synthèse de Steglich à partir d’un dérivé napthalénique 2,7-dihétérosubstitué
505 et de l’acide phénylpropriolique 506 qui s’est avérée moins efficace que prévue avec des rendements
faibles pour le diester propiolique (Figure 178). Les dérivés correspondants de thioesters proprioliques n’ont
quant à eux pas pu être synthétisés par cette méthode due à la dégradation des substrats et produits au cours
de la réaction. D’autres conditions réactionnelles doivent donc être essayées (formation de chlorure d’acyle,
autres réactifs d’activation, ...)

OH

506 (2,1 éq.)

O O
DCC (3 éq.)
XH XH 4-DMAP (20 mol%) X X

CH2Cl2 (0.13 M)
505 0° à 25 °C, 18 h 507
X = O ou S 12% (X = O)
0% (X = S)

Figure 178 – Synthèse de diesters propioliques, précurseur de dicoumarino[4]hélicènes

La cyclisation du diester propiolique 507 a ensuite été effectuée par hydroarylation à l’aide d’un catalyseur

165
d’or Au(PPh3)Cl (I) en présence d’un sel d’argent AgSbF6 et a permis d’obtenir le dicoumarino[4]hélicène
508 avec une durée de réaction courte. Par ailleurs, le produit hélicénique a été obtenu avec un rendement
satisfaisant et améliorable à cause de la présence d’un sous-produit non identifié, potentiellement un
régioisomère, formé au cours de la réaction. La barrière d’énantiomérisation du composé 508 racémique
a été déterminée à ΔG≠ (th) = 38,2 kcal/mol et à ΔG≠ (exp) = 37,2 kcal (mesurée à 180 °C dans le 1,2-
dichlorobenzène) soit un t1/2 de racémisation de 3,4 millions d’années.

O O Au(PPh3)Cl (5 mol%) O O
AgSbF6 (5 mol%)
O O O O
CH2Cl2 (0,1 M)
25 °C, 2 h
507 508
60%

Figure 179 – Synthèse de dicoumarino[4]hélicène par double hydroarylation d’alcynes catalysée à l’or

En parallèle, la synthèse de dérivés de chromène pour la même stratégie d’hydroarylation intramolécu-

laire a également été envisagée sur la base de plusieurs exemples de la littérature75 − 76. Les diéthers
propargyliques de départ 510 ont été synthétisés en une seule étape par double réaction de Mitsunobu sur les
dérivés 2,7-dihydroxy- et dithionpathalènes 505 avec l’alcool phénylpropargylique 509 avec des rendements
corrects (Figure 180). La synthèse et la purification de ces composé sont globalement plus simples que
celles des diesters propioliques 507 précédemment décrits.

OH

509 (2 éq.)
DIAD (2,1 éq.)
HO OH PPh3 (2,1 éq.) O O

THF (0.1 M)
0° à 25 °C, 36 h
505 510
43%

Figure 180 – Synthèse de diéthers propargyliques, précurseur de dichromano[4]hélicènes

De la même façon, la cyclisation du diéthers 510 a été opérée avec le même catlayseur à l’or Au(PPh3)Cl
(I) en présence du sel d’argent AgClO4, moins hygroscopique et plus facile à manipuler par rapport aux
autres sels d’argent. Dans ce cas, le produit dichromano[4]hélicène 511 est obtenu plus rapidement et avec
75Menon, R. S.; Findlay, A. D.; Bissember, A. C.; Banwell, M. G. J. Org. Chem. 2009, 74, 8901–8903.
76Mo, J.; Eom, D.; Lee, E.; Lee, P. H. Org. Lett. 2012, 14, 3684–3687.

166
des meilleurs rendements. En effet, seules quelques impuretés mineures ont été générées au cours de la
réaction et aucun autre sous-produit n’a été observé comme dans le cas précédent. Par ailleurs, contrairement
aux exemples de la littérature, les motifs méthylfuranes très souvent obtenus avec des dérivés napthaléniques
(voir produit 512) n’ont pas du tout été observés dans le produit brut final même si leur étude en tant que
produit [4]hélicénique aurait pu être également intéressante. L’étude de la barrière d’énantiomérisation est
en cours sur le composé 511.

Au(PPh3)Cl (5 mol%)
AgClO4 (5 mol%)
O O O O ou O O

CH2Cl2 (0,1 M)
25 °C, 1 h
510 511 512
88% 0% (non observé)

Figure 181 – Synthèse de dichromano[4]hélicène par double hydroarylation d’alcynes catalysée à l’or

Cette stratégie a permis un accès rapide, simple et efficace à des composés hétéro[4]hélicènes, en
particulier dans le cas des dichromano[4]hélicènes. Dans le cas des dicoumarino[4]hélicènes, cette stratégie
semble prometteuse mais nécessite d’être optimisée, particulièrement au niveau de la synthèse des substrats
qui est limitée par le rendement et l’étendue ainsi qu’au niveau de la cyclisation finale. Les essais de synthèse
énantiosélective seront en cours sur cette base encourageante, notamment avec le système catalytique à l’or
Au(SMe2)Cl en présence d’un sel d’argent et d’un ligand chiral, tels que les ligands type BINAP 513, type
SEGPHOS 514 ou type BIPHEP 515 utilisés dans les exemples de Tanaka ou encore du groupe de Suemune77
pour les composés hélicéniques synthétisés similairement (Figure 182). Les groupements R introduits par
les dérivés alcyniques ainsi que l’hétéroatome X pourront également être modifiés pour mesurer l’impact
sur la barrière d’énantiomérisation des composés hétéro[4]hélicéniques 516.
77Usui, K.; Yamamoto, K.; Ueno, Y.; Igawa, K.; Hagihara, R.; Masuda, T.; Ojida, A.; Karasawa, S.; Tomooka, K.; Hirai, G.;
Suemune, H. Chem. Eur. J. 2018, 24, 14617–14621.

167
 Au(SMe2)Cl (x mol%)
Sel d'Ag (y mol%) R R
O O O O
Ligand chiral (z mol%)
X X X X
R R Solvant (0,1 M)
T, tr
517 516
R = aryle, alkyle

R' O
R' O
PAr2 PPh2 MeO P(Ar')2
PAr2 O PPh2 MeO P(Ar')2
R'
R' O
513 514 515
type BINAP SEGPHOS (R' = H) OMe-DTB-BIPHEP
Ar = Ph, Tol ou Xyl Difluorphos (R' = F) Ar' = 3,5-ditBu-C6H3

Figure 182 – Perspective de synthèse énantiosélective d’hétéro[4]hélicènes par double hydroarylation catalysée à l’or

3.2.3 Synthèse énantiosélective de [4]hélicènes par voie organocatalytique

Les approches énantiosélectives organocatalysées de formation de [n]hélicènes sont quant à elles beaucoup
plus rares dans la littérature et ont été utilisées depuis quelques années uniquement. Parmi les avantages
que possède l’organocatalyse, les conditions douces de réactions peuvent être un atout pour la synthèse de
[4]hélicènes peu stables configurationnellement, en particulier à des températures trop élevées.

3.2.3.1 Etat de l’art : synthèse de [n]hélicènes par organocatalyse

Le groupe de List a décrit la première synthèse énantiosélective d’aza[6]hélicènes impliquant une indolisa-
tion de Fischer catalysée par un acide phosphorique dérivé de SPINOL.78 Le réarrangement sigmatropique
[3,3] de l’intermédiaire ènehydrazine permet d’obtenir l’indolo[6]hélicène avec des rendements et des excès
énantiomériques moyens à excellents (Figure 183). Les hauts niveaux d’énantiosélectivité sont obtenus
par installation d’interactions de type 𝜋-stacking grâce aux substituants aromatiques étendus des positions
3 et 3’ de l’acide phosphorique qui permettent de diriger le sens du pas de l’hélice lors du réarrangment
sigmatropique.
78Kötzner, L.; Webber, M. J.; Martínez, A.; De Fusco, C.; List, B. Angew. Chem. Int. Ed. 2014, 53, 4980–4980.

168
 I
O

Cat* (5 mol%) I N
Amberlite CG50 R2
R2
R1 +
N CH2Cl2, 72 h
NH2 -7 °C R1

518 519 R (M)-520

O 9 exemples
O
P 40 - 98%
O OH
52 - 92% ee
R

Bn R = 1-pyrényle
O O H N
via * P Cat* = 521
N
O O H

Figure 183 – Synthèse de Fischer énantiosélective d’indolohélicènes organocatalysée par un acide phosphorique chiral

Plus récemment, le groupe de Yan a proposé une synthèse énantiosélective pour la construction de
carbo[6]hélicènes possédant deux axes stéréogènes sur l’hélice extérieure.79 La stratégie utilisée se base sur
deux cyclisations successives d’espèces de type VQM (ortho vinylidène quinone) générés par activation d’un
motif alcynylnaphtol des composés 522 à l’aide d’un catalyseur bifonctionnel squaramide 523 (Figure 184).80
Il est tout à fait remarquable que l’ensemble des produits 524 a été obtenu avec des excès énatiomériques
excellents ainsi que des rendements et ratios diastéréomériques globalement très bons.

R5 R5 R1 R5 R5 R3
R1 R3 OH HO
OH HO
Cat* (10 mol%)

(CH2Cl)2, 36h
R2 R4
R2 R4 40 °C

522 (P,5Ra,12Ra)- 524

via
OMe N
R5 R5 H 14 exemples
R1 R3 N
43% - 96%
OH O
OMe 99% ee
NH HN H 7:1 à >20:1 dr
• N
N
O O
R2 R4
Cat* = 523

Figure 184 – Synthèse énantiosélective de [6]hélicènes avec 2 axes stéréogéniques chiraux

79Jia, S.; Li, S.; Liu, Y.; Qin, W.; Yan, H. Angew. Chem. Int. Ed., 58, 18496–18501.
80Rodriguez, J.; Bonne, D. Chem. Commun. 2019, 55, 11168–11170.

169
 Notre laboratoire a également développé une méthode de synthèse énantiosélective de dioxa[6]hélicènes
par voie organocatalytique.81 La stratégie débute par l’hétérocyclisation entre un dérivé naphtol 525 bis-
nucléophile et un chloronitroalcène 526 bisélectrophile activés par liaisons hydrogène par un catalyseur
squaramide dérivé de quinine 527 (Figure 185). Le dihydronitrofurane 528, présentant à la fois les chiralités
centrale et hélicoïdale, est obtenu sous la forme d’un seul diastéréomère avec de très bons rendements et
une excellente énantiosélectivité. En outre, l’élimination aromatisante en milieu basique permet d’obtenir
le dioxa[6]hélicène 529 entièrement 𝜋-conjugué avec de bons rendements et une très bonne rétention de la
chiralité malgré les conditions rudes. De manière générale, les dioxa[6]helicènes présentent une barrière
d’énantiomérisation très faible (ΔG≠𝑐𝑎𝑙𝑐 = 17 kcal/mol) et ne sont pas configurationnellement stables à tem-
pérature ambiante (t1/2𝑐𝑎𝑙𝑐 (20 ◦ C) = 0.25 s). Cependant, l’installation d’un substituant (aryle dans ce cas)
sur une position de l’hélice intérieure de 529 permet d’augmenter fortement l’énergie de barrière par effet
stérique à distance (ΔG≠𝑐𝑎𝑙𝑐 = 32,7 kcal/mol et t1/2𝑐𝑎𝑙𝑐 (100 ◦ C) = 7 jours) et d’obtenir les hétérohélicènes
configurationnellement stables.

NO2

Cl
Ar
526

OH Cat* (10 mol%)

O O
K2HPO4.3H2O (2 éq.) DBU
NO2
O O Ar O Ar
CHCl3, 6 jours THF, 20 min
t.a. 100 °C (MW)

525 528 529

MeO H 14 exemples 14 exemples

N 47 - 87% 52 - 98%
93 - 99% ee 78 - 96% ee
NH NHBn
>20:1 dr 81% - >99% rétention

N
O O
Cat* = 527

Figure 185 – Synthèse de dioxa[6]hélicènes par hétéroannulation hélicosélective

Il est également notable que la synthèse de dioxa[5]hélicène a également été essayée à partir du dérivé
naphtol 530 et du chloronitroalcène 531 (Figure 186). Si l’intermédiaire dihydronitrofurane 532 est con-
figurationnellement stable et obtenu avec une excellente énantiosélectivité, l’étape d’élimination aromative
fournit le dioxa[5]hélicène 533 racémique avec un rendement moyen. Ce composé présente en effet une
barrière énergétique faible (ΔG≠𝑒𝑥 𝑝 = 24,6 kcal/mol et t1/2𝑒𝑥 𝑝 (100 ◦ C) = 10 s) expliquant la racémisation
81Liu, P.; Bao, X.; Naubron, J.-V.; Chentouf, S.; Humbel, S.; Vanthuyne, N.; Jean, M.; Giordano, L.; Rodriguez, J.; Bonne, D.
J. Am. Chem. Soc. 2020, 142, 16199–16204.

170
rapide de l’échantillon dans ces conditions d’élimination.

NO2

Cl Ar = 4-Cl-C6H4
Ar
531
OH O O
Cat* 527 (10 mol%) NO2
K2HPO4.3H2O (2 éq.) DBU
Ar Ar
CHCl3, 6 jours THF, 20 min
t.a. 100 °C (MW)

530 532 533

41%, 91%ee 39%, 0% ee
>20:1 dr

Figure 186 – Tentative de synthèse énantiosélective de dioxa[5]hélicènes

3.2.3.2 Projet de synthèse organocatalysée d’hétéro[4]hélicènes

Bien que l’organocatalyse semble être une voie intéressante pour la synthèse énantiosélective de [n]hélicènes
courts notamment grâce aux conditions douces, il n’existe pas de voie d’accès à des (hétéro)[4]hélicènes
énantioenrichis par voie organocatalytique et les seuls exemples décrits précedemment présentent unique-
ment la synthèse de [6]hélicènes. De plus, le dernier exemple montre et confirme le défi synthétique que
représentent les hétéro[4]- et [5]hélicènes du fait de leur configuration très peu stable à température ambiante.
Quelques années auparavant, au sein de notre laboratoire, des composés difurano[4]hélicéniques C2
symétriques ont été synthétisés avec une méthode organocatalytique.82 La réaction, entre le dihydronaph-
thalène 534 et un composé chloronitroalcène 535, catalysée par le squaramide bifonctionnel 536 a permis
d’obtenir le produit de double addition de type dihydrofurane 537 sous la forme d’un seul diastéréomère
et des rendements faibles à très bons (Figure 187). Par ailleurs, une seule valeur d’excès énantiomérique
a été mesurée pour le composé possédant des groupements phényles montrant une excellente énantiosélec-
tivité pour cette réaction a priori. L’élimination dans des conditions basiques rudes a permis d’obtenir le
composé difurano[4]hélicène 538 avec des rendements moyens à bons. Cependant, les valeurs de barrière
énergétiques expérimentales pour ces composés sont comprises entre 14 et 16 kcal/mol malgré les tentatives
d’augmentation de la gêne stérique par l’introduction de groupements sur les positions méta de l’aryle du
chloronitroalcène. Une séparation HPLC des deux énantiomères est donc impossible due à la trop faible
stabilité configurationnelle des ces composés à température ambiante.
82Sasso d’Elia, C. Organocatalyse et Multiple Bond-Forming Transformations (MBFTs) Comme Outils Pour Le Contrôle de
La Chiralité, These de doctorat, Aix-Marseille, 2017.

171
 O2N Cl

(2,5 éq.)
R1
R1 R1 R1 R1
535 O 2N NO2
Cat* (10 mol%)
HO OH K2HPO4.3H2O (5 éq.) O O DBU (40 éq.) O O

CHCl3, 6 jours THF, 1 h

534 - 5°C 537 150 °C (MW) 538
O O 4 exemples 4 exemples
F3C 12 - 82 % 32 - 88%
N N > 20:1 dr ∆G≠ = 14,3 - 15,8 kcal/mol
H H 92% ee (pour R1 = H)
N

Cat* = 536

Figure 187 – Tentative de synthèse énantiosélective de difurano[4]hélicènes

Le but du second projet de cette partie est d’accomplir la synthèse organocatalysée et énantiosélective (si
possible) d’hétéro[4]hélicènes possédant une structure similaire à celle des composés précédemment décrits
avec des modifications dans le sens d’une augmentation de la barrière énergétique.

3.2.3.3 Résultats : Synthèse d’hétéro[4]hélicènes par voie organocatalysée

Synthèse de dithiophéno[4]hélicènes Dans un premier temps, la synthèse de composés de structure

similaires aux difurano[4]hélicènes synthétisés au sein de notre laboratoire a été essayée en remplaçant les
cycles furaniques par des thiophènes. En effet, comme discuté dans la première partie de ce chapitre (voir
3.1.3.2, page 156), l’incorporation d’un atome de soufre à la place d’un atome d’oxygène conduit à une forte
augmentation de la barrière d’énantiomérisation : dans le cas des dihétéro[4]hélicènes 539, une augmen-
tation de barrière théorique d’environ 20 kcal/mol a été calculée (Figure 188). Ainsi, contrairement aux
difurano[4]hélicènes, les dithiophéno[4]hélicènes posséderaient une stabilité configurationnelle suffisante à
température ambiante.

X=O ∆G≠calc = 14,3 kcal/mol

X X
X=S ∆G≠calc = 34,9 kcal/mol

539

Figure 188 – Barrières énergétiques calculées des difurano- et dithiophéno[4]hélicènes

172
 La synthèse de dithiophéno[4]hélicènes symétriques a donc été abordée dans un premier temps. Cepen-
dant, la précédente stratégie ne peut pas être appliquée à la synthèse de ces composés soufrés dans la mesure
où la réactivité des 2-naphthols diffère de celle 2-thionaphtols : dans ces derniers, l’atome de soufre est le
site le plus nucléophile devant l’atome de carbone de la position 1 contrairement aux 2-naphtols. Ainsi,
la réactivité de ces composés soufrés est complètement différente vis-à-vis des chloronitroalcènes et ne
pourrait pas promouvoir l’hétérocyclisation désirée comme précédemment. L’une des voies d’accès les
plus simples au motif benzothiophène est la réaction d’alkylation de Friedel-Crafts intramoléculaire d’une
𝛼-thioarylacétophénone et catalysée par un acide de Lewis ou de Brønsted fort. Le substrat 543 a été préparé
très facilement par double réaction de Williamson à partir du 2,7-dithionaphtalène 541 et deux équivalents
d’𝛼-bromo-acétophénone 542 (Figure 189).

O
Br
542 (2,2 éq.) O O
1) SOCl2, DMF (cat.) K CO3 (2,4 éq.) S
NaO3S SO3Na reflux HS SH 2 S

2) SnCl2.2H2O (10 éq.) MeCN, t.a.

AcOH / HCl conc. 20 °C
540 541 543
90 °C
84% 99%

Figure 189 – Synthèse du substrat pour la synthèse de dithio[4]hélicène

La double cyclisation du composé 543 a été tentée avec différentes conditions pour obtenir le dithio-
phéno[4]hélicène 544 (Figure 190). L’utilisation d’acides de Lewis a montré des conversions globalement
faibles (entrées 1 et 2) mais l’emploi de l’acide polyphosphorique (PPA), largement employé pour ce type de
réaction pour ces propriétés d’acide de Brønsted fort déshydratant, sans solvant et à température élevée83 − 84
a quant à lui montré des résultats plus prometteurs (entrées 3 et 4) même si le produit uniquement mono-
cyclisé 545 a été obtenu. L’utilisation de conditions encore plus rudes au micro-onde n’a pas permis
d’améliorer les résultats précédents, même après une exposition prolongée.
Il est possible que la seconde cyclisation sur la position 8 du noyau naphtalène soit trop difficile pour des
raisons stériques même à très haute température. Il est donc nécessaire de réduire la gêne stérique apportée
par la formation du premier cycle benzothiophène, c’est pourquoi nous avons opté pour la synthèse de motifs
dihydrobenzothiophènes car moins contraignants stériquement pour permettre la seconde cyclisation. Dans
ce cas, le groupement phényle serait sur un atome de carbone hybridé sp3 et n’inhiberait pas la réactivité du
83Benincori, T.; Gladiali, S.; Rizzo, S.; Sannicolò, F. J. Org. Chem. 2001, 66, 5940–5942.
84Aoyama, T.; Orito, M.; Takido, T.; Kodomari, M. Synthesis 2008, 13, 2089–2099.

173
second site nucléophile du dithionaphthalène.

Conditions
O O O
S S S S ou
S S
Température T
Durée de réaction tr

543 544 545

Entrée Conditions T tr Conv. Rdt.(544) Rdt.(545)

1 BF3.OEt2 (80 éq.) 20 °C 18 h 0% 0% 0%
sans solvant
2 AlCl3 (2,2 éq.) 20 °C 18 h 50% 0% 45%
CH2Cl2 (0,1 M)
3 PPA (1 g/mmol) 80 °C 18 h 65% 0% 55%
sans solvant
4 PPA (1 g/mmol) 135 °C 18 h 100% 0% 97%
PhCl (0,05 M)
𝑎 produit final non isolé

Figure 190 – Conditions testées pour la double cyclisation de Friedel-Crafts du composé dicétone 543

Pour l’obtention du dihydrobenzothiophène 547, le composé dialcool 546, préparé à partir de la dicétone
543 par réduction, a été soumis à diverses conditions pour promouvoir la double cyclisation de type Friedel-
Crafts (Figure 191). Dans un premier essai avec le PPA, le produit a été obtenu en faible quantité avec
de nombreuses impuretés probablement issues de la dégradation des substrats (entrée 1). En utilisant des
conditions plus douces, le produit a été observé dans le brut réactionnel sous la forme d’un seul diastéréomère
avec un meilleur rendement mais avec quelques impuretés (entrée 2). Malgré plusieurs tentatives de
purification (chromatographie sur colonne de silice ou d’alumine, séparation par CCM préparative ou
recristallisation), le produit de double cyclisation n’a jamais pu être isolé proprement. D’autres acides de
Brønsted ont été essayés, dont le réactif de Eaton connu comme étant un équivalent non visqueux du PPA,
mais ceux-ci ont tous conduit à de pires résultats avec uniquement des produits de dégradation (entrées 3
et 4). L’emploi de l’acide phosphorique dérivé du BINOL 548 ainsi que son dérivé N-triflique 549, qui
auraient permis de développer une méthode énantiosélective, n’ont quant à eux pas permis la conversion des
substrats (entrée 5). Différents acides de Lewis n’ont pas permis d’améliorer les résultats précédemment
observés (entrée 6).

174
 O O NaBH4 (3 éq.) OH HO Conditions
S S S S S S
THF/MeOH (0,1M) Température T
20°C, 4 h Durée de réaction tr
543 94% 546 547

Entrée Conditions T tr Rdt.𝑎 (547) Observations

1 PPA (1 g/mmol) 80 °C 18 h 19% Nombreuses impuretés
(CH2Cl)2 (0,1 M) Non purifiable
2 PPA (1 g/mmol) 40 °C 18 h 80% Quelques impuretés
CH2Cl2 (0,1 M) Non purifiable
3 Réactif de Eaton𝑏 40 °C 8h 0% Dégradation
sans solvant (0,1 M)
4 TFA ou p-TsOH (20 mol%) 25 °C 18 h 0% Dégradation et
CH2Cl2 (0,1 M) conversion incomplète
5 PA 548 ou 549 (10 mol%) 25 °C 18 h 0% Aucune conversion
CH2Cl2 (0,1 M) observée
6 BF3.OEt2 ou AlCl3 (2 éq.) 25 °C 8h 0% Dégradation
CH2Cl2 (0,1 M)
𝑎 Rendement RMN avec une référence interne (diméthylsulfone) 𝑏 Réactif de Eaton = P2O5 (7,7% wt) in MsOH

O O
O O
P P
O OH O NHSO2CF3

(±)-548 (±)-549

Figure 191 – Conditions testées pour la double cyclisation de Friedel-Crafts du composé dialcool 546

Devant les difficultés rencontrées lors de la purification du composé 547, nous avons tenté différentes
oxydations du produit brut afin d’obtenir un composé plus facilement isolable (Figure 192). Dans les deux
cas, le substrat 547 a été entièrement consommé et les composés correspondants dithiophéno[4]hélicéniques
544 et disulfone 550 ont pu être observés dans les bruts réactionnels en RMN. Cependant, malgré plusieurs
tentatives de purification, les impuretés provenant de la réaction de double cyclisation n’ont jamais pu être
éliminées et les produits souhaités n’ont pas pu être isolés. Une tentative de purification par HPLC a
également été tentée pour le [4]hélicène 544 mais elle s’est révélée infructeuse. Il est possible que ce type
de composé pourrait souffrir de problèmes de stabilité qui empêchent leur isolement.

175
 (a)

DDQ (2,5 éq.)

S S S S
toluène (0,1 M)
reflux, 18 h
547 544
+ impuretés + impuretés

(b)

m-CPBA (5 éq.)
S S O2S SO2
CH2Cl2 (0,05 M)
0 °C à 25 °C, 18 h

547 550
+ impuretés + impuretés

Figure 192 – Différentes oxydations effectuées sur le produit brut de double cyclisation de Friedel-Crafts 546

Enfin, une combinaison des deux méthodes de cyclisation précédentes a été tentée (Figure 193). Le
composé alcool 551, synthétisé par réduction à partir de 545, a ensuite été soumis aux conditions de
cyclisation de Friedel-Crafts ayant donné les meilleurs résultats (vide supra). En effet, comme la formation
des dihydrobenzothiophènes a lieu dans des conditions de réaction moins rudes et semble donc plus facile
que celle des benzothiophènes, nous avions supposé alors possible la seconde cyclisation dans ce cas de
figure malgré l’importante gêne stérique. Cependant, le produit souhaité 552 n’a jamais été obtenu et la
dégradation du substrat a été observée dans les conditions utilisées. Ce résultat n’a cependant pas pu être
amélioré dans la mesure où soit de la dégradation, soit une absence de réactivité ont été observées lors
d’essai avec d’autres acides de Brønsted et de Lewis.

HO PPA (1 g)
S S S
S
CH2Cl2, 40 °C
8h
551 552

Figure 193 – Tentative de cyclisation de Friedel-Crafts de l’alcool 551

En théorie simple, l’incorporation de l’atome de soufre à la place de l’atome d’oxygène dans les structures
préparées précédemment s’est avérée difficile à mettre en place d’un point de vue synthétique. La formation
directe du dithiophéno[4]hélicènes n’a pas abouti pour des raisons stériques. La seconde voie de synthèse,
proposée initialement pour contourner ce problème de gêne stérique, a permis d’observer des précurseurs

176
possibles du dithio[4]hélicène désiré. Cependant, ces derniers n’ont jamais pu être isolés malgré différentes
méthodes de purification.

Synthèse de dithioxanthénio[4]hélicéniums dicationiques A la suite de ce premier projet, les thioxan-

thènes et leur dérivés cationiques benzothiopyriliums ont attiré notre attention pour former des composés
hétéro[4]hélicéniques. Le but du second projet de cette partie est donc de présenter la synthèse des dithiox-
anthénio[4]hélicéniums dicationiques 553 qui possèdent une structure inédite en chimie des [n]hélicènes et
qui pourraient présenter des barrières d’énantiomérisation élevée. Ceux-ci seraient accessibles à partir du
composé dithioxanthène 554, lui-même synthétisé à partir du 2,7-dithionaphthalène 541 en tant produit de
départ de la séquence synthétique.

HS SH
S S S S
CA CA

553 554 541

Figure 194 – Projet de synthèse de dithioxanthénio[4]hélicéniums dicationiques : rétrosynthèse et substrats-clés

Ce choix particulier a principalement été motivé par une récente méthodologie de Yildiz qui a présenté la
synthèse de thioxanthènes 556 catalysée par un acide phosphorique N-triflique avec d’excellents rendements
pour la majorité des exemples (Figure 195).85 Pour les besoins de notre stratégie, cet exemple présente de
nombreux avantages : une bonne réactivité, un accès synthétique simple et rapide aux substrats ainsi que
l’éventuelle possibilité de développer une version énantiosélective avec des catalyseurs acides phosphoriques
chiraux.

O
OH R3
R P NHSO2CF3
R
R1 R3
S R1 R2
THF, t.a.
S
15 min
R2
555 556
22 exemples
31 - 99%

Figure 195 – Méthode de synthèse organocatalytique de thioxanthènes par réaction de Friedel-Crafts

Le précurseur nécessaire à l’obtention d’un composé de type [4]hélicénium 553 a été synthétisé selon
la simple séquence suivante : double réactions de S𝑁 Ar entre le 2,7-dithionapthalène 541 et le 2-fluoro-
85Yildiz, T. Synth. Commun. 2018, 48, 2177–2188.

177
benzaldéhyde 557 suivies d’une double addition d’un réactif de Grignard arylique pour former le diol 558.
La double cyclisation de Friedel-Crafts en présence d’une quantité substœchiométrique de TFA en tant que
promoteur acide permet d’obtenir le dithioxanthène 559 sous la forme d’un seul diastéréomère avec un
rendement global moyen.

CHO
F
1) (2 éq.)

557 Ar Ar
Ar OH HO Ar
K2CO3 (4 éq.),
HS SH DMSO, 100 °C S S TFA (50 mol%) S S

2) ArMgBr (3 éq.) CH2Cl2, t.a.

(0,5 M dans THF) 18 h
541 558 559
THF, 0 °C à t.a.
41% (2 étapes) 56 %
Ar = 4-OMePh

Figure 196 – Synthèse d’un dithioxanthène en tant que précurseur d’un dithioxanthénio[4]hélicénium

Ensuite, les conditions de transformations des thioxanthènes obtenus en thioxanthéliums cationiques

ont été étudiées notamment à partir d’exemples existants dans la littérature pour l’obtention de dérivés de
sels de benzothiopyrylium avec un contre-anion volumineux, communément ClO4–, BF4– ou plus rarement
PF6–.86 Dans un premier temps, une méthode directe de déhydrogénation a été essayée en utilisant le sel de
tétrafluoroborate de tritrylium TrBF4, espèce accepteur d’hydrure et capable d’échanger son contre-anion
BF4– avec l’espèce cationique nouvellement formée en une seule étape (Figure 197).
Les essais ont tout d’abord été conduits sur le monoxanthène 560 pour observer la réactivité avant
d’être appliqué aux espèces dithioxanthènes. La réaction de déhydrogénation a tout d’abord été conduite
à température ambiante dans l’acide acétique sans qu’aucune réactivité n’ait été observée (entrée 1). Avec
un durcissement des conditions, en augmentant la température de réaction jusqu’au reflux, une réaction
a été observée mais il s’agissait seulement de degradation (entrée 2). Enfin d’autres solvants usuels
pour cette transformation ont été testés mais aucune amélioration n’a été observée, même en augmentant
progressivement la température de réaction par paliers (entrées 3 et 4).
86Category 2, Hetarenes and Related Ring Systems: Six-Membered Hetarenes with One Chalcogen; Thomas, Ed.; Georg
Thieme Verlag: Stuttgart, 2003, pp 719–770.

178
 OMe OMe

Conditions BF4

Solvant
S Température T S
560 Temps de réaction t.r. 561

Entrée Conditions Solvant T et t.r. Conversion Observations

1 TrBF4 (1,5 éq.) AcOH 25 °C 0% Pas de réactivité
(0,15 M) 18 h observée
2 TrBF4 (1,5 éq.) AcOH reflux env. 50% Dégradation
(0,15 M) 18 h 561 non observé
3 TrBF4 (1,5 éq.) CH2Cl2 25 à 40 °C 0% Pas de réactivité
(0,15 M) 18 h observée
4 TrBF4 (1,5 éq.) MeCN ou MeNO2 25 à 80°C < 10% Trace
(0,15 M) 18 h de dégradation

Figure 197 – Synthèse par du sel de thioxanthélium par déhydrogénation

Au regard de la littérature, il est apparu que les composés (thio)xanthéliums 563 sont le plus souvent
obtenus à partir des composés (thio)xanthènes 562 possédant une fonction hydroxyle sur la position 9 par
déshydratation en milieu acide (Figure 198).87 − 88

CA
OH
Déshydratation

HCA
X X
(HClO4, HBF4)
562 563
X = O ou S

Figure 198 – Obtention d’un sel de (thio)xanthélium à partir du (thio)xanthène par déshydration en milieu acide

La formation de l’espèce 564 a tout d’abord été essayée avec des conditions issues de la littérature
pour des composés similaires avec l’oxyde de plomb PbO2 (II) dans l’acide acétique à reflux (entrée 1).89
Dans la mesure où un mélange complexe a été obtenu, les mêmes conditions ont été essayées à plus basse
température mais le même résultat a été observé (entrée 2). Enfin la réaction avec le DDQ en tant qu’oxydant
suivie d’un traitement aqueux a été essayée pour cette transformation avec des résultats plus encourageants,
le produit 564 ayant pu être observé dans le mélange réactionnel brut (entrée 3). Cependant, une légère
dégradation a été observée avec l’utilisation d’une solution de NaHCO3 saturée aqueuse ou de CH2Cl2 en
87Erabi, T.; Asahara, M.; Miyamoto, M.; Goto, K.; Wada, M. BCSJ 2002, 75, 1325–1332.
88Poleschner, H.; Seppelt, K. Journal of Fluorine Chemistry 2003, 120, 49–58.
89Wu, D.; Pisula, W.; Haberecht, M. C.; Feng, X.; Müllen, K. Org. Lett. 2009, 11, 5686–5689.

179
tant que solvant (entrées 3 et 4). Le meilleur résultat a pu être obtenu dans les conditions de l’entrée 5 ayant
permis d’isoler le produit souhaité 564 avec un bon rendement après purification.

OMe OMe

H OH
Conditions

S Solvant S
Température T
560 564
Temps de réaction t.r.

Entrée Conditions Solvant T et t.r. Rdt.(564) Observations

1 PbO2 (1,5 éq.) AcOH reflux - Mélange complexe
(0,1 M) 18 h obtenu
2 PbO2 (1,5 éq.) AcOH 25 °C - Mélange complexe
(0,1 M) 18 h obtenu
3 DDQ (2 éq.) CH2Cl2 ou DMF 25 °C -𝑎 564 observé
Traitement NaHCO3 sat. (0,1 M) 18 h Légère dégradation
4 DDQ (2 éq.) CH2Cl2 25 °C -𝑎 564 observé
Traitement H2O (0,1 M) 18 h Légère dégradation
5 DDQ (2 éq.) DMF 25 °C 76% Pas de dégradation
Traitement H2O (0,1 M) 18 h observée
𝑎
produit 564 non isolé

Figure 199 – Conversion du thioxanthène en 9-hydrothioxanthène

La conversion du 9-hydroxythioxanthène 564 en sel de thioxanthélium 565 a ensuite été investiguée avec
les conditions de la littérature. Cette transformation a tout d’abord été essayée avec l’acide perchlorique
aqueux dans différents solvants mais aucune conversion n’a été observée (entrées 1 et 2). L’hypothèse d’un
sel de thioxanthélium peu stable et qui ne précipiterait pas a alors été émise et l’utilisation d’un autre acide,
le complexe HBF4 · Et2O, sous argon, a alors été essayée pour espérer obtenir un sel plus stable (entrée
3) mais cependant, encore une fois, aucune conversion n’a été observée. Pour les composés possédant ce
type de structure, le sel de thioxanthélium correspondant est probablement trop instable pour des raisons
électroniques et stériques. En effet, la gêne stérique occasionnée par la partie naphtyle forcerait la rotation
du groupement para-OMe-phényle et empêcherait la stabilisation orbitalaire optimale pour le carbocation
obtenu. Avec les mauvais résultats obtenus, aucune tentative n’a été effectuée sur le composé dithioxanthène
559 obtenu précédemment.

180
 OMe OMe

Conditions
CA
OH
Solvant
Température T
S S
Temps de réaction t.r.
564 565
X = O ou S

Entrée Conditions Solvant T et t.r. Conversion

1 HClO4 (10 éq.) Me2CO 25 °C 0%
(60 % aq.) (0,1 M) 18 h
2 HClO4 (10 éq.) Et2O 25 °C 0%
(60 % aq.) (0,1 M) 18 h
3 HBF4 · Et2O (54% w/w) (3 éq.) Et2O -78 °C à 25°C 0%
Ac2O (2 éq.) (0,25 M) 18 h

Figure 200 – Conversion du 9-hydrothioxanthène en sel de thioxanthélium par déshydratation en milieu acide

Comme dans la partie précédente décrivant les tentatives d’obtention de dithiophéno[4]hélicènes, les
composés [4]hélicéniques de type sel de thioxanthélium désirés n’ont pas pu être synthétisés en particulier à
cause de l’impossibilité de former les sels probablement due à la trop grande instabilité de ceux-ci. Toutefois,
il est possible d’imaginer la synthèse de dithioxanthènes similaires avec l’aide d’un dérivé de benzaldehyde
porteur d’un groupement méthoxy 566 qui pourra être déprotégé en groupement hydroxyle en fin de synthèse
Figure 201. Ainsi l’oxydation finale permettrait de former des composés 567 qui pourraient potentiellement
être plus stables que les sels de thioxanthéliums que nous avons cherchés à synthétiser.

CHO
F

1)

OMe HO OH O O
566 R R R R
K2CO3, DMSO
HS SH 100 °C S S Oxydation S S
2) RMgBr, THF
0 °C à 25 °C
541 3) TFA (50% mol) 568 567
CH2Cl2, 25 °C
4) BBr3, DCM
-78 °C à 25 °C

Figure 201 – Perspective de synthèse de dithioxanthéno[4]hélicènes

181
3.2.4 Conclusion générale

Dans ce chapitre, nous avions pour but de synthétiser des hétéro[4]hélicènes de manière énantiosélective par
métallo- ou organocatalyse. Généralement, les molécules [4]hélicéniques sont des molécules possédant une
faible barrière d’énantiomérisation et de fait une faible stabilité configurationnelle à température ambiante.
L’incorporation d’hétérocycles à 5 chaînons constitue également un défi supplémentaire en terme de design
dans la mesure où ils impactent et diminuent également la stabilité configurationnelle par effet de défaut de
cycle. La difficulté de ce projet réside donc en la nécessité de trouver un design de structure permettant de
surmonter les difficultés précédemment citées. La synthèse de [4]hélicènes possédant des groupements sur
les position ortho des cycles terminaux a été choisie comme solution.

Avec l’étude des quelques exemples de la littérature portant sur la synthèse énantiosélective de [4]-
hélicènes, nous nous sommes tournés vers la métallocatalyse pour synthétiser des dicoumarino- et dichro-
mano[4]hélicènes symétriques. Pour l’instant, la synthèse de deux hétéro[4]hélicènes a pu être accom-
plie avec succès en version racémique par hydroarylation catalysée à l’or (Figure 202). La barrière
d’énantiomérisation a été déterminée expérimentalement pour le premier hélicène obtenu avec une valeur
de 37,2 kcal/mol, montrant que ce type de composé [4]hélicéniques possède une stabilité configurationnelle
importante. A la suite de ces résultats, des essais avec des ligands chiraux vont être menés afin d’obtenir
des [4]hélicènes énantioenrichis par cette voie métallocatalytiques.

O O

O O O O

569 512
60% 88%

∆G≠(180°C) = 37,2 kcal/mol ∆G≠ à déterminer

Figure 202 – Dicoumarino- et dichromano[4]hélicènes racémiques obtenus par hydroarylation catalysée à l’or

Enfin, dans la mesure où des difurano[4]hélicènes ont déjà été synthétisés au sein de notre laboratoire,
la synthèse énantiosélective de [4]hélicènes par voie organocatalytique a également été essayée. Cependant,
ces difurano[4]hélicènes possèdent une faible barrière d’énantiomérisation et ont donc été obtenus sous
forme de racémique à température ambiante. Encouragés par des calculs DFT, nous avons donc à synthé-
tiser des [4]hélicènes de structure similaire en incorporant des cycles thiophènes à la place des furanes afin
d’augmenter la stabilité configurationnelle de ce type de composés (Figure 203). Il est également notable
que la synthèse de [4]hélicènes n’est pas décrite par voie organocatalytique ce qui constitue un défi supplé-

182
mentaire. Nous avons tenté la synthèse des dithiophéno[4]hélicènes par double réaction de Friedel-Crafts
en milieu acide fort mais malgré tous nos efforts, le produit souhaité n’a jamais pu être isolé.

S S

544
non isolé

Figure 203 – Structure dithiophéno[4]hélicènes ciblées

Dans un second temps, nous nous sommes intéressés aux structures de type thioxanthènes dont la
synthèse en voie racémique à l’aide d’un dérivé d’acide phosphorique N-triflique a récemment été décrite.
Nous avons pu obtenir une structure dithioxanthènes par double réaction de Friedel-Crafts (Figure 204).
Afin d’obtenir un [4]hélicène, la conversion finale de ces composés en sels de dithioxanthélium a été essayée
par diverses méthodes mais les sels n’ont jamais pu être isolés. Dans notre cas, la structure géométrique
particulière est probablement à l’origine de l’instabilité de ces composés. Dans la mesure où la synthèse des
dithioxanthènes a été accomplie avec succès et seule l’étape de conversion finale a posé de réels problèmes,
il est toutefois possible d’imaginer des designs différents basés sur ce type de motif afin d’obtenir dans le
futur des [4]hélicènes par voie organocatalytique.

S S S S
CA CA

554 553

Figure 204 – Structure dithioxanthéno[4]hélicénium ciblées

183
Conclusion générale

Dans l’ensemble des différents travaux proposés dans ce manuscrit, nous avons proposé de nouvelles
approches de contrôle de la chiralité par la synthèse énantiosélective, soit par le développement de nouveaux
organocatalyseurs, soit par le contrôle des chiralités axiale et hélicoïdale.
Dans le premier chapitre, nous avions pour projet de changer le paradigme pourtant bien établi des
catalyseurs acides phosphoriques C2-symétriques en introduisant de nouveaux acides de Brønsted chiraux
P-stéréogènes plus facilement accessibles d’un point de vue synthétique. La synthèse de huit catalyseurs
acides thiophosphiniques P-stéréogènes énantioenrichis a été effectuée par conversion énantiospécifique
d’oxydes de phosphine secondaires P-stéréogène obtenus en 3 étapes selon une voie diastéréosélective à
partir du L-(–)-menthol disponible commercialement et peu cher. De plus, la synthèse d’un catalyseur
acide thiophosphonique énantioenrichi P-stéréogène et porteur de la chiralité axiale a également pu être
accomplie par stratégie de transfert de chiralité axiale à centrale en 3 étapes à partir du (R)-BINOL non
substitué également disponible commercialement à moindre coût. Ensuite, l’activité catalytique de nos
acides thiophosphiniques et thiophosphoniques a pu être évaluée dans la réaction énantiosélective de Pictet-
Spengler permettant d’obtenir des tétrahydrocarbolines avec de très bons rendements et des résultats d’excès
énantiomériques très encourageants jusqu’à 97% avec le catalyseur acide thiophosphonique dérivé du
BINOL. Des investigations supplémentaires doivent être menées quant au rôle de la chiralité axiale ainsi
que de la diastéréomérie de ce catalyseur sur le contrôle de l’énantiosélectivité. D’autres perspectives sont
également possibles en modifiant la structure des catalyseurs en introduisant différentes autres fonctions
acides ou des sites basiques de Lewis qui permettraient d’augmenter la stéréo-différenciation dans l’état de
transition ou en testant nos catalyseurs dans d’autres transformations énantiosélectives.
Dans le deuxième chapitre, nous nous sommes intéressés au contrôle de la chiralité axiale dans les
structures atropisomères. Nous avons d’abord tenté de développer une nouvelle réaction d’arylation
organocatalysée énantiosélective afin d’obtenir des nouveaux atropisomères coumarine-aryle. Malgré
des résultats préliminaires prometteurs avec une excès énantiomérique de 58%, les différentes tentatives
d’optimisation n’ont pas permis de résoudre les problèmes de chimio- et énantiosélectivités. D’autres réactifs
nucléophiles usuellement utilisés dans les exemples de la littérature ainsi que les modifications structurelles

184
de la coumarine électrophile n’ont pas permis d’obtenir des résultats satisfaisants. Par la suite, nous avons
souhaité développer une méthode de synthèse stéréosélective de furanes atropisomères possédant deux axes
stéréogènes par conversion de chiralité. Dans un premier temps, nous avons d’abord investigué la synthèse
de dihydrofuranes. Avec les réactifs pronucléophiles arylacétylphosphonates et les 𝛼-chloronitroalcènes,
les nitrodihydrofuranes ont été obtenus par réaction d’hétéroannélation organocatalysée par des thiourées
bifonctionnelles à liaisons hydrogène. Des résultats encourageants ont été obtenus avec un rendement de
56% et un excès énantiomérique de 73%. Les modifications sur le catalyseur ou sur la température n’ont
pas permis d’améliorer ce résultat mais d’autres essais pourront être conduits en modulant le solvant ou la
copule chirale portée par le catalyseur thiourée. Avec les réactifs pronucléophiles acyl-C-imidazoles et les
𝛼-chloronitroalcènes, la réaction d’hétéroannélation catalysé par un complexe métallique de Ni(II) avec un
ligand chiral de type dibenzylcyclohexyldiamine a permis d’obtenir le produit nitrodihydrofurane souhaité
mais également un composé isomère cyclopropane. Toutefois, la chimiosélectivité a pu être grandement
améliorée (jusqu’à 9:1 en faveur du dihydrofurane). D’un autre côté, une optimisation de l’énantiosélectivité
a été menée en modifiant le ligand chiral utilisé. Un excès énantiomérique très prometteur de 85% a été
obtenu et une étude supplémentaire d’optimisation doit être également menée pour mesurer l’influence de la
base, du solvant et de la température sur l’énantiosélectivité. Par la suite, la seconde partie de cette stratégie
doit également être investiguée à savoir l’oxydation du nitrodihydrofurane énantioenrichi obtenu en furane
par oxydation et conversion de chiralité.
Dans le troisième chapitre, nous nous sommes intéressés à la synthèse de (hétéro)[4]hélicènes configura-
tionnellement stables qui, usuellement, racémisent rapidement à température ambiante. Deux hétéro[4]héli-
cènes encombrés sur les positions ortho ont été obtenus de manière expéditive en deux étapes incluant une
hydroarylation intramoléculaire d’alcynes catalysée à l’or. Une valeur de barrière d’énantiomérisation a été
mesurée expérimentalement à 37,2 kcal/mol indiquant la forte stabilité configurationnelle de ces structures.
Par la suite, des essais avec des ligands chiraux vont être menés afin d’obtenir des [4]hélicènes énantioen-
richis par cette voie métallocatalytiques. Par ailleurs, des difurano[4]hélicènes ont déjà été synthétisés
au sein de notre laboratoire par voie organocatalytiques mais ces composés possèdent une faible barrière
d’énantiomérisation et ont donc été obtenus sous forme de racémique à température ambiante. Encour-
agés par des calculs DFT, nous avons tenté la synthèse des dithiophéno[4]hélicènes par double réaction
de Friedel-Crafts en milieu acide fort mais malgré tous nos efforts, le produit souhaité n’a jamais pu être
isolé. En parallèle, une structure dithioxanthènes a été obtenu par double réaction de Friedel-Crafts mais la
conversion finale en sels de dithioxanthélium [4]hélicéniques n’a pas pu être accomplie.
Au cours de ces différents travaux, différents types de chiralité et de catalyse énantiosélective ont donc
été investiguées avec des résultats prometteurs et de nombreuses perspectives qui peuvent être dégagées des
différents projets accomplis.

185
Chapitre 4

Partie expérimentale

4.1 General informations

Solvents : All anhydrous solvents were dried using a M-Braun SPS-800 solvent purification system or
purchased from Carlo Erba, Merck or Acros and used as received.

Reagents : All commercially-available reagents were purchased from Merck, TCI Europe, Fluorochem
or Acros and used as received.

Reactions : When it is indicated, reactions were carried out in oven-dried glassware under an atmosphere
of argon and were monitored by TLC or by 1 H NMR as appropriate. Analytical thin layer chromatography
(TLC) was performed on silica gel 60 F254 aluminum plates (Macherey-Nagel) containing a 254 nm
fluorescent indicator. TLC plates were visualized by exposure to short wave ultraviolet light (254 nm) and
further visualization was achieved by staining p-anisaldehyde and heating by a hot air gun. Organic extracts
were dried over anhydrous Na2SO4 from Merck.

Chromatography : Flash column chromatography was performed using silica gel (35–70 𝜇m, 60 Å,
Acros) or with Biotage®Isolera™One 3.3.0. using columns Chromabond®Flash RS 40 SiOH, 40-63 𝜇m,
4 g, 15 g, 25 g or 40 g.

Data collection : Proton nuclear magnetic resonance (1 H NMR) spectra were recorded with a Bruker
AV 300 and AV 400 spectrometer. Proton chemical shifts are reported in parts per million (𝛿 scale), and
are referenced using residual protium in the NMR solvent (CDCl3: 𝛿 7.26 (CHCl3)). Data are reported
as follows: chemical shift (multiplicity (s = singlet, brs = broad singlet, d = doublet, t = triplet, q =
quadruplet, quint = quintuplet, sept = septuplet, m = multiplet), coupling constant(s) (Hz), integration).

186
Carbon-13 nuclear magnetic resonance (13 C NMR) spectra were recorded with Bruker AV 300 and AV 400
MHz spectrometers. Carbon chemical shifts are reported in parts per million (𝛿 scale), and are referenced
using the carbon resonances of the solvent (𝛿 77.16 (CHCl3)). Data are reported as follows: chemical
shift (𝛿 scale). The temperature of the acquisition of the NMR spectra was 298 ± 3K. DEPT135 and 2-
dimensional experiments (COSY, HSQC, HMBC, HMQC and NOESY) were used to support assignments
where appropriate but are not included in this document.
HPLC analyses for the determination of enantiomeric excesses were performed on a Merck-Hitachi system
equipped with Chiralpak AZ-H (5 𝜇m, 4.6 x 150 mm), Chiralpak IA (5 𝜇m, 4.6 x 150 mm), Chiralpak IB
(5 𝜇m, 4.6 x 150 mm), Chiralpak IC (5 𝜇m, 4.6 x 150 mm), Chiralpak ID (5 𝜇m, 4.6 x 150 mm), Chiralpak
IE (5 𝜇m, 4.6 x 150 mm), Chiralpak IF (5 𝜇m, 4.6 x 150 mm), Lux-Cellulose-2 (5 𝜇m, 4.6 x 150 mm)
and Lux-Cellulose-4 (5 𝜇m, 4.6 x 150 mm) or on a VWR LaChromElite apparatus equipped with a Hitachi
Diode Array L-2455, a Hitachi L-2130 pump and an AutoSampler Hitachi L-2200, using Chiralpak AD-H
(5 𝜇m, 4.6 x 250 mm) or OJ-RH (5 𝜇m, 4.6 x 150 mm).
High resolution mass spectra (HRMS) were recorded on a Waters Synapt G2 HDMS apparatus using a
positive electrospray (ESI) ionization source.

187
4.2 Chapter 1 : Synthesis and application of original P-stereogenic
Brønsted acid catalysts

4.2.1 Synthesis of P-stereogenic thiophosphinic acid catalysts

dichloro(((1R,2S,5R)-2-isopropyl-5-methylcyclohexyl)oxy)phosphane (161)

PCl3 (5 eq.)

OH OPCl2
neat, 16 h
0 °C to 25 °C
Chemical Formula: C10H19Cl2OP
Molecular Weight: 257,13

Protocol:1
Under an argon atmosphere, in a round bottom flask, PCl3 (8.7 mL, 100 mmol, 5 eq.) was cooled to 0 °C.
L-menthol (3.12 g, 20 mmol, 1 eq.) was added slowly in portions over 20 min. After completion of the
addition, the ice bath was removed and the reaction mixture was stirred at 25 °C during 16 h. The extra
amount of PCl3 was removed under vacuum and the solid residue was used in the next step without further
purification (5.1g, 99%).
1
H NMR (400 MHz, CDCl3): 𝛿 (ppm) = 4.50 (dtd, J = 13.7, 10.6, 4.6 Hz, 1H), 2.36 (dddd, J = 12.3, 4.9,
3.4, 2.0 Hz, 1H), 2.03 (dqd, J = 13.9, 7.1, 2.3 Hz, 1H), 1.76 – 1.63 (m, 2H), 1.48 (tdq, J = 12.8, 6.5, 3.3 Hz,
1H), 1.38 (dddd, J = 12.5, 10.4, 3.5, 2.1 Hz, 1H), 1.23 (td, J = 12.3, 10.9 Hz, 1H), 1.12 – 0.98 (m, 1H), 0.93
(m, 7H), 0.81 (d, J = 6.8 Hz, 3H); 31P NMR (162 MHz, CDCl3): 𝛿 (ppm) = 176.07.

Synthesis of P-stereogenic H-menthylphosphinates2

1) RM, THF
-80 °C O
P H
OPCl2 2) H2O, 25 °C O
R

1Bauer, S.; Tschirschwitz, S.; Lönnecke, P.; Frank, R.; Kirchner, B.; Clarke, M. L.; Hey-Hawkins, E. Eur. J. Inorg. Chem.
2009, 2009, 2776–2788.
2Gatineau, D.; Giordano, L.; Buono, G. J. Am. Chem. Soc. 2011, 133, 10728–10731.

188
(1R,2S,5R)-2-isopropyl-5-methylcyclohexyl (R𝑃 )-naphthalen-1-ylphosphinate (164)

O
P H
O

Chemical Formula: C20H27O2P

Molecular Weight: 330,41

Protocol:
Under an argon atmosphere, a suspension of Mg turnings (528 mg, 22 mmol, 1.1 eq.) in anhydrous THF
(20 mL) was heated at 70 °C. 1-bromonaphthalene (2.8 mL, 20 mmol, 1 eq.) was then added slowly and
the resulting mixture was heated at reflux during 2 h. The reaction mixture was then cooled to 25 °C. The
solution of Grignard reagent was then added dropwise to a solution of MenOPCl2 161 (5.2 g, 20 mmol, 1
eq.) in anhydrous Et2O (20 mL) cooled to -78 °C under an argon atmosphere. 20 mL of anhydrous THF
was added to dissolve the observed precipitate. After completion of the addition, the resulting mixture was
stirred at 25 °C during 15 h.
After completion of the reaction (monitored by TLC), the reaction mixture was cooled to -78 °C and H2O
(4 mL) was added slowly to quench the reaction. The reaction was then warmed up to 25 °C slowly.
The resulting mixture was extracted twice with Et2O then the combined organic layers were washed with
NaHCO3 (sat. aq. sol.), dried over Na2SO4 and concentrated under vacuum to get the crude product which
was recristallized from cold EtOAc/n-hexane to get the purified product as white solid (990 mg, 15%).
dr = 18:1 (according to 31 P NMR); 1
H NMR (300 MHz, CDCl3): 𝛿 (ppm) = 8.56 – 8.48 (m, 1H),
8.11 – 7.87 (m, 3H), 7.98 (d, J𝐻−𝑃 = 554.2 Hz, 1H), 7.68 – 7.49 (m, 3H), 4.37 (qd, J = 10.4, 4.5 Hz,
1H), 2.27 (ddt, J = 12.2, 4.9, 2.2 Hz, 1H), 2.16 (qt, J = 6.9, 3.5 Hz, 1H), 1.76 – 1.57 (m, 3H), 1.55 –
1.38 (m, 2H), 1.26 (td, J = 12.2, 10.8 Hz, 1H), 1.15 – 0.96 (m, 1H), 0.92 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.89 (d, J
= 6.5 Hz, 3H), 0.84 (d, J = 6.9 Hz, 3H); 31P NMR (121 MHz, CDCl3): 𝛿 (ppm) = 27.15 (maj.), 23.07 (min.).

189
(1R,2S,5R)-2-isopropyl-5-methylcyclohexyl (R𝑃 )-(2’,6’-dimethoxy-[1,1’-biphenyl]-2-yl)phosphinate (165)

MeO
O
P H
O
OMe

Chemical Formula: C24H33O4P

Molecular Weight: 416,50

Protocol:
Under an argon atmosphere, to a suspension of 2’-bromo-2,6-dimethoxy-1,1’-biphenyl (2.93 g, 10 mmol, 1
eq.) in anhydrous Et2O (50 mL) was added 𝑛 BuLi (2 M in hexane, 5 mL, 10 mmol, 1 eq.) dropwise at 0
°C. After completion of the addition, the resulting yellow suspension was stirred at 25 °C during 5 h. The
resulting suspension was cooled to -78 °C and a solution of MenOPCl2 161 (2.6 g, 10 mmol, 1 eq.) in
anhydrous Et2O (20 mL) was added dropwise over 5 min. The resulting mixture was then warmed up to 25
°C and stirred for 17 h.
After completion of the reaction (monitored by TLC), the reaction mixture was cooled to -78 °C and H2O
(5 mL) was added slowly to quench the reaction. The reaction was then warmed up to 25 °C slowly. The
solvent was then evaporated under vacuum to get the crude product which was recristallized from cold
EtOAc/n-hexane to get the purified product as white solid (2.1 g, 51%).
dr = >20:1 (according to 31 P NMR); 1H NMR (300 MHz, CDCl3): 𝛿 (ppm) = 8.05 (dddd, J = 13.2, 7.8,
1.5, 0.7 Hz, 1H), 7.58 (tt, J = 7.6, 1.5 Hz, 1H), 7.52 – 7.42 (m, 1H), 7.33 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.27 (d, J𝐻−𝑃 =
569.8 Hz, 1H) 7.25 – 7.15 (m, 1H), 6.62 (ddd, J = 12.4, 8.3, 0.9 Hz, 2H), 4.02 (qd, J = 10.5, 4.5 Hz, 1H),
3.70 (s, 6H), 2.18 – 2.01 (m, 1H), 1.67 (s, 1H), 1.57 (tq, J = 9.0, 2.7 Hz, 2H), 1.41 (ddtd, J = 29.6, 12.2, 6.8,
3.0 Hz, 2H), 1.21 – 1.09 (m, 1H), 1.09 – 0.98 (m, 1H), 0.94 - 0.80 (m, 1H), 0.89 – 0.80 (d, J = 6.5 Hz, 3H),
0.76 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 0.51 (d, J = 7.0 Hz, 3H); 31P NMR (121 MHz, CDCl3): 𝛿 (ppm) = 24.70.

(1R,2S,5R)-2-isopropyl-5-methylcyclohexyl (R𝑃 )-benzylphosphinate (166)

O
P H
O

Chemical Formula: C17H27O2P

Molecular Weight: 294,37

190
Protocol:
Under an argon atmosphere, to a solution of MenOPCl2 161 (2.57 g, 10 mmol, 1 eq.) in anhydrous Et2O
cooled at -78 °C was added dropwise Grignard reagent (1 M in THF, 10 mL, 10 mmol, 1 eq.). After
completion of the addition, the resulting mixture was stirred at 25 °C during 15 h.
After completion of the reaction (monitored by TLC), the reaction white suspension was cooled to -78 °C
and H2O (2 mL) was added slowly to quench the reaction. The reaction was then warmed up to 25 °C slowly.
The resulting mixture was diluted with H2O and extracted with EtOAc then the organic layer was washed
with NaHCO3 (sat. aq. sol.), dried over Na2SO4 and concentrated under vacuum to get the crude product
which was recristallized from cold n-hexane to get the purified product as white solid (1.7 g, 59%).
dr = >20:1 (according to 31 P NMR); (10.7 g, 86%). The dr could not be improved after different attempts
31
of recristallization. P NMR (162 MHz, CDCl3): 𝛿 (ppm) = 37.04.

(1R,2S,5R)-2-isopropyl-5-methylcyclohexyl (R𝑃 )-(2-methoxyphenyl)phosphinate (167)

O
P H OMe
O

Chemical Formula: C17H27O3P

Molecular Weight: 310,37

Protocol:
Under an argon atmosphere, a suspension of Mg turnings (1.05 g, 44 mmol, 1.1 eq.) in anhydrous THF (40
mL) was heated at 70 °C. 2-bromoanisole (7.48 g, 40 mmol, 1 eq.) was then added slowly and the resulting
mixture was heated at reflux during 2 h. The reaction mixture was then cooled to 25 °C. The solution of
Grignard reagent was then added dropwise to a solution of MenOPCl2 161 (10.3 g, 40 mmol, 1 eq.) in
anhydrous Et2O (80 mL) cooled to -78 °C under an argon atmosphere. After completion of the addition, the
resulting white suspension was stirred at 25 °C during 15.5 h.
After completion of the reaction (monitored by TLC), the reaction mixture was cooled to -78 °C and H2O
(10 mL) was added slowly to quench the reaction. The reaction was then warmed up to 25 °C slowly. The
solvent was then evaporated under vacuum to get the crude product which was recristallized from different
solvent to get the product as brown solid (10.7 g, 86%). The dr could not be improved after different attempts
of recristallization.
dr = 4:1 (according to 31 P NMR) 31
P NMR (121 MHz, CDCl3): 𝛿 (ppm) = 20.80 (maj.), 18.0 (min.).

191
Synthesis of P-stereogenic enantioenriched SPOs3

1) R'M
O O
THF, -78 °C
P H H P
O R'
R 2) acidic aqueous R
work-up

(S𝑃 )-(2’,6’-dimethoxy-[1,1’-biphenyl]-2-yl)(methyl)phosphine oxide (168)

OMe
O
H P Me
MeO

Chemical Formula: C15H17O3P

Molecular Weight: 276,27

Protocol:
Under an argon atmosphere, a solution of MeLi (1.6 M in Et2O, 1.9 mL, 3 mmol, 3 eq.) was cooled to -78
°C, then a solution of 165 (416 mg, 1 mmol, 1 eq.) in anhydrous THF (1 mL) was added dropwise to the
mixture which was then stirred at this temperature during 12 h.
After completion of the reaction (monitored by TLC), the reaction mixture was allowed to warm up to 25 °C
and was stirred for 4 h. After cooling to -10 °C, degassed NH4Cl (sat. aq. sol.) and H2SO4 (1 M aq. sol.)
were added to quench the reaction which was then warmed to 25 °C. The reaction mixture was extracted
three times with CHCl3, then the combined organic layers were dried over Na2SO4 and concentrated under
vacuum to get the crude product.
The crude was purified by neutral alumina column chromatography eluting with PE-CH2Cl2-MeOH 1:1:0
to 0:200:1 to get the purified product as white solid (86 mg, 31%).
1
H NMR (300 MHz, CDCl3): 𝛿 (ppm) = 8.07 (ddd, J = 12.7, 7.5, 1.6 Hz, 1H), 7.55 (dddd, J = 15.0, 7.6,
5.6, 3.8 Hz, 2H), 7.36 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.24 – 7.13 (m, 1H), 7.19 (dq, J = 486.8, 3.7 Hz, 1H), 6.71 – 6.54
(m, 2H), 3.70 (d, J = 2.4 Hz, 6H), 1.38 (dd, J = 14.2, 3.7 Hz, 3H); 31P NMR (121 MHz, CDCl3): 𝛿 (ppm) =
16.99; HPLC (Chiralpak IG, Heptane/Ethanol (80/20), flowrate = 1 mL/min, 𝜆 = 254 nm): t𝑚𝑎 𝑗 𝑜𝑟. = 11.41
min, t𝑚𝑖𝑛𝑜𝑟. = 13.35 min, ee = 88%.
3Gatineau, D.; Giordano, L.; Buono, G. J. Am. Chem. Soc. 2011, 133, 10728–10731.

192
(S𝑃 )-(2’,6’-dimethoxy-[1,1’-biphenyl]-2-yl)(phenyl)phosphine oxide (169)

OMe
O
H P Ph
MeO

Chemical Formula: C20H19O3P

Molecular Weight: 338,34

Protocol:
Under an argon atmosphere, a solution of 𝑛 BuLi (2.2 M in hexane, 1.44 mL, 3.2 mmol, 3.2 eq.) was added
slowly to a solution of bromobenzene (549 mg, 3.5 mmol, 3.5 eq.) in anhydrous Et2O (2 mL) at 0 °C then
the resulting mixture was stirred for 1 h. After cooling to -78 °C, a solution of 165 (416 mg, 1 mmol, 1 eq.)
in anhydrous THF (3 mL) was added dropwise to the mixture which was then stirred at this temperature
during 15 h.
After completion of the reaction (monitored by TLC), degassed NH4Cl (sat. aq. sol.) was added at -78
°C to quench the reaction which was then warmed up to 25 °C slowly. The reaction mixture was extracted
three times with CHCl3, then the combined organic layers were dried over Na2SO4 and concentrated under
vacuum to get the crude product.
The crude was purified by neutral alumina column chromatography eluting with CH2Cl2-MeOH 200:1 to
get the purified product as white solid (148 mg, 44%).
1
H NMR (300 MHz, CDCl3): 𝛿 (ppm) = 8.27 – 8.06 (m, 1H), 7.67 – 7.45 (m, 3H), 7.63 (d, J = 496 Hz,
1H), 7.38 (tt, J = 4.6, 2.2 Hz, 1H), 7.34 – 7.11 (m, 5H), 6.60 (dq, J = 8.1, 2.7 Hz, 1H), 6.31 (dq, J = 7.8,
2.7 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.21 (s, 3H); 31P NMR (121 MHz, CDCl3): 𝛿 (ppm) = 19.25; HPLC (Chiralpak
AZ-H, Heptane/Ethanol (60/40), flowrate = 1 mL/min, 𝜆 = 230 nm): t𝑚𝑎 𝑗 𝑜𝑟. = 7.57 min, t𝑚𝑖𝑛𝑜𝑟. = 8.71 min,
ee = 92%.

(S𝑃 )-tert-butyl(2’,6’-dimethoxy-[1,1’-biphenyl]-2-yl)phosphine oxide (170)

OMe
O
H P tBu
MeO

Chemical Formula: C18H23O3P

Molecular Weight: 318,35

193
Protocol:
Under an argon atmosphere, a solution of 𝑡 BuLi (1.5 M in pentane, 2 mL, 3 mmol, 3 eq.) was cooled to -78
°C, then a solution of 165 (416 mg, 1 mmol, 1 eq.) in anhydrous THF (2 mL) was added dropwise to the
mixture which was then stirred at this temperature during 14 h.
After completion of the reaction (monitored by TLC), the reaction mixture was slowly warmed up to 25
°C. Degassed NH4Cl (sat. aq. sol.) was added to quench the reaction. The reaction mixture was then
diluted with H2O, extracted twice with CHCl3, then the combined organic layers were dried over Na2SO4
and concentrated under vacuum to get the crude product.
The crude was purified by deactivated silica gel (with 10% H2O) column chromatography eluting with
CH2Cl2-MeOH 50:1 to get the purified product as white solid (68 mg, 21%).
1
H NMR (400 MHz, CDCl3): 𝛿 (ppm) = 8.02 – 7.90 (m, 1H), 7.56 (dd, J = 8.5, 6.8 Hz, 1H), 7.47 (dd, J =
8.7, 6.8 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.23 (q, J = 4.3 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 474.4 Hz, 1H), 6.61 (q, J = 8.9,
8.3 Hz, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 0.96 (d, J = 16.5 Hz, 9H); 31P NMR (162 MHz, CDCl3): 𝛿 (ppm) =
41.41; HPLC (Chiralpak IG, Heptane/Ethanol (90/10), flowrate = 1 mL/min, 𝜆 = 254 nm): t𝑚𝑎 𝑗 𝑜𝑟. = 14.86
min, t𝑚𝑖𝑛𝑜𝑟. = 13.67 min, ee = 98%.

(S𝑃 )-tert-butyl(naphthalen-1-yl)phosphine oxide (171)

O
H P tBu

Chemical Formula: C14H17OP

Molecular Weight: 232,26

Protocol:
Under an argon atmosphere, a solution of 𝑡 BuLi (1.7 M in pentane, 1.2 mL, 2.1 mmol, 2.1 eq.) was cooled
to -78 °C, then a solution of 164 (330 mg, 1 mmol, 1 eq.) in anhydrous THF (15 mL) was added dropwise
to the mixture which was then warmed up to 25 °C and stirred during 15 h.
After completion of the reaction (monitored by TLC), the reaction mixture was cooled to -78 °C. Degassed
NH4Cl (sat. aq. sol.) was added dropwise to quench the reaction. The reaction mixture was then warmed
up to 25 °C, extracted twice with CH2Cl2, then the combined organic layers were dried over Na2SO4 and
concentrated under vacuum to get the crude product.
The crude was purified by recristallization from CH2Cl2/𝑛 hexane to get the purified product as white solid
(130 mg, 32%).
1
H NMR (300 MHz, CDCl3): 𝛿 (ppm) = 8.78 – 8.67 (m, 1H), 8.04 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.90 (dt, J = 8.2,

194
1.8 Hz, 1H), 7.76 (ddd, J = 17.7, 7.1, 1.3 Hz, 1H), 7.64 – 7.48 (m, 3H), 7.46 (d, J = 456.7 Hz, 1H) 1.19 (d,
J = 16.6 Hz, 9H); 31P NMR (121 MHz, CDCl3): 𝛿 (ppm) = 52.33; HPLC (Chiralpak IB, Heptane/Ethanol
(70/30), flowrate = 1 mL/min, 𝜆 = 254 nm): t𝑚𝑎 𝑗 𝑜𝑟. = 4.77 min, t𝑚𝑖𝑛𝑜𝑟. = 5.56 min, ee = 94%.

(R𝑃 )-benzyl(tert-butyl)phosphine oxide (172)

O
H P tBu

Chemical Formula: C11H17OP

Molecular Weight: 196,23

Protocol:
Under an argon atmosphere, a solution of 𝑡 BuLi (1.7 M in pentane, 1.3 mL, 2.2 mmol, 2.2 eq.) was cooled
to -78 °C, then a solution of 166 (330 mg, 1 mmol, 1 eq.) in anhydrous THF (15 mL) was added dropwise
to the mixture which was then stirred at this temperature during 15 h.
After completion of the reaction (monitored by TLC), the reaction mixture was warmed up to 25 °C for 30
min than cooled again at -78 °C. Degassed NH4Cl (sat. aq. sol.) was added dropwise to quench the reaction.
The reaction mixture was then warmed up to 25 °C, extracted twice with CH2Cl2, then the combined organic
layers were dried over Na2SO4 and concentrated under vacuum to get the crude product.
The crude was purified by recristallization from CH2Cl2/𝑛 hexane to get the purified product as white solid
(62 mg, 32%).
1
H NMR (300 MHz, CDCl3): 𝛿 (ppm) = 7.33 – 7.14 (m, 5H), 6.45 (ddd, J = 461.2, 4.6, 2.1 Hz, 1H),
3.18 – 2.98 (m, 2H), 1.13 (d, J = 16.4 Hz, 9H); 31P NMR (121 MHz, CDCl3): 𝛿 (ppm) = 52.08. HPLC
(Lux-Amylose-1, Heptane/isopropanol (90/10), flowrate = 1 mL/min, 𝜆 = 220 nm): t𝑚𝑎 𝑗 𝑜𝑟. = 8.49 min,
t𝑚𝑖𝑛𝑜𝑟. = 14.02 min, ee = 90%.

(S𝑃 )-tert-butyl(2-methoxyphenyl)phosphine oxide (173)

O O
MeO H P tBu t P H OMe
and Bu

Chemical Formula: C11H17O2P

Molecular Weight: 212,23

Protocol:
Under an argon atmosphere, a solution of 𝑡 BuMgCl (2.0 M in THF, 7.5 mL, 15 mmol, 3 eq.) was cooled to

195
0 °C, then a solution of 167 (1.58 g, 5 mmol, 1 eq.) in anhydrous Et2O (5 mL) was added dropwise to the
mixture which was then stirred at 25 °C during 3 h.
After completion of the reaction (monitored by TLC), the reaction mixture was cooled to 0 °C. Degassed
NH4Cl (sat. aq. sol.) was added dropwise to quench the reaction. The reaction mixture was then diluted
with H2O, extracted twice with CH2Cl2, then the combined organic layers were dried over Na2SO4 and
concentrated under vacuum to get the crude product.
The crude was purified by deactivated silica gel (with 10% H2O) column chromatography eluting with
PE-Et2O 1:1 to 0:1 to get the purified product as white solid (880 mg, 83%).
1
H NMR (400 MHz, CDCl3): 𝛿 (ppm) = 7.72 (ddd, J = 12.6, 7.5, 1.7 Hz, 1H), 7.55 – 7.46 (m, 1H), 7.33 (d,
J = 476.2 Hz, 1H), 7.14 – 7.05 (m, 1H), 6.92 (dd, J = 8.4, 5.3 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 1.15 (d, J = 16.9 Hz, 9H);
31
P NMR (121 MHz, CDCl3): 𝛿 (ppm) = 36.42; HPLC (Chiralpak IA, Heptane/ethanol (80/20), flowrate
= 5 mL/min, 𝜆 = 254 nm): About 870 mg of compound 173 is dissolved in 5 mL of ethanol, injections
(stacked): 13 times 400 𝜇L, every 9.5 minutes, 468 mg of the first eluted (t = 5.14 min) with ee > 99% and
325 mg of the second eluted (t = 9.07 min) with ee > 99.5%.

(S𝑃 )-tert-butyl(phenyl)phosphine oxide (174)

O O
H P t t P H
Bu and Bu

Chemical Formula: C10H15OP

Molecular Weight: 182,20

Protocol:
Under an argon atmosphere, a solution of 𝑡 BuMgCl (2.0 M in THF, 5 mL, 10 mmol, 1 eq.) was added to a
solution of PhPCl2 (1.4 mL, 10 mmol, 1 eq.) in anhydrous THF (10 mL) cooled to -78 °C.
After completion of the reaction (monitored by TLC), the reaction mixture was cooled to 0 °C. H2SO4 (1 M
aq. sol.) was added slowly to quench the reaction which was stirred during 1 h. The reaction mixture was
then diluted with H2O, extracted with CH2Cl2, then the combined organic layers were dried over Na2SO4
and concentrated under vacuum to get the crude product.
1
H NMR (400 MHz, CDCl3): 𝛿 (ppm) = 7.73 – 7.64 (m, 2H), 7.58 – 7.54 (m, 1H), 7.49 (dddd, J = 8.2,
5.6, 2.8, 1.6 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 452.5 Hz, 1H), 1.15 (d, J = 16.6 Hz, 9H). 31P NMR (162 MHz, CDCl3):
𝛿 (ppm) = 47.46; HPLC ((S,S)-Whelk-O1, Heptane/ethanol (70/30), flowrate = 5 mL/min, 𝜆 = 254 nm):
About 1.9 g of compound 174 are dissolved in 6.2 mL of Hexane/Ethanol 70/30, injections (stacked): 78
times 80 𝜇L, every 5.8 minutes, 800 mg of the first eluted (t = 7.43 min) with ee >98.5% and 785 mg of the

196
second eluted (t = 8.99 min) with ee > 98%.

Synthesis of P-stereogenic enantioenriched thiophosphinic acids

A B

S8, TEA ou S8
O Et2O, 25 °C THF, 70°C S
H P R' P
R' OH
R R

General Procedure I.1 A:4

Under an argon atmosphere, to a solution of SPO (1 eq.) and S8 (1.5 eq.) in anhydrous Et2O was added
TEA (1 eq.) at 25 °C.
After completion of the reaction (monitored by TLC), the reaction mixture was diluted with CH2Cl2 to
dissolve the formed solid and Et2O. The reaction mixture was extracted three times with NaOH (10% aq.
sol.). The aqueous layer was washed once with Et2O then the pH was adjusted to 2 with HCl (1 M aq;
sol.). After extraction three times with CH2Cl2 then the combined organic layers were dried over Na2SO4
and concentrated under vacuum to get the crude product with no further purification.

General Procedure I.1 B:5

Under an argon atmosphere, a solution of SPO (1 eq.) and S8 (1 eq.) in anhydrous THF was heated at 70
°C. The solvent was removed under argon to give the crude product with no further purification.

N.B.: The thiophosphinic acids could not be analyzed by chiral HPLC due to the acidic function. According
to litterature for this enantiospecific reaction, the given ee of thiophosphinic acids correspond to the ee of
SPOs.

(R𝑃 )-(2’,6’-dimethoxy-[1,1’-biphenyl]-2-yl)(methyl)phosphinothioic O-acid (175)

OMe
S
Me P OH
MeO

Chemical Formula: C15H17O3PS

Molecular Weight: 308,33

4Nishiyama, Y.; Hosoya, T.; Yoshida, S. Chem. Commun. 2020, 56, 5771–5774.
5Xu, Q.; Zhao, C.-Q.; Han, L.-B. J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, 12648–12655.

197
Synthesized according to general procedure I.1 A using SPO 168 (70 mg, 0.27 mmol, 1 eq.), S8 (8.6 mg,
0.41 mmol, 1.5 eq), TEA (37.6 𝜇L, 0.27 mmol, 1 eq.) in anhydrous Et2O (1 mL) during 3 h. The crude
product was obtained as white solid (43.6 mg, 46%).
1
H NMR (300 MHz, CDCl3): 𝛿 (ppm) = 8.45 (ddd, J = 16.2, 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.54 (tt, J = 7.5, 1.7 Hz, 1H),
7.48 – 7.41 (m, 1H), 7.37 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.13 (ddd, J = 7.4, 4.8, 1.4 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 8.4 Hz, 2H),
13
3.69 (s, 6H), 1.66 (d, J = 14.2 Hz, 3H); C NMR (75 MHz, CDCl3): 𝛿 (ppm) = 157.83, 157.13, 136.29
(d, J = 8.8 Hz), 134.64, 133.86 (d, J = 13.9 Hz), 133.38, 132.09 (d, J = 10.7 Hz), 131.80 (d, J = 2.1 Hz),
31
130.22, 127.33 (d, J = 13.5 Hz), 118.85 (d, J = 3.3 Hz), 104.57, 56.19, 55.74, 23.90 (d, J = 78.6 Hz); P
NMR (121 MHz, CDCl3): 𝛿 (ppm) = 83.04.

(R𝑃 )-(2’,6’-dimethoxy-[1,1’-biphenyl]-2-yl)(phenyl)phosphinothioic O-acid (176)

OMe
S
Ph P OH
MeO

Chemical Formula: C20H19O3PS

Molecular Weight: 370,40

Synthesized according to general procedure I.1 A using SPO 169 (108 mg, 0.33 mmol, 1 eq.), S8 (16 mg,
0.5 mmol, 1.5 eq), TEA (46 𝜇L, 0.33 mmol, 1 eq.) in anhydrous Et2O (2 mL) during 11 h. The crude
product was obtained as white solid (83 mg, 69%).
1
H NMR (300 MHz, CDCl3): 𝛿 (ppm) = 8.81 – 8.54 (m, 1H), 7.61 – 7.49 (m, 2H), 7.36 – 7.17 (m, 4H),
7.16 – 7.01 (m, 3H), 6.63 (dd, J = 8.4, 0.9 Hz, 1H), 6.21 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.22 (s, 3H);
13
C NMR (75 MHz, CDCl3): 𝛿 (ppm) = 157.40, 155.84, 136.45 (d, J = 49.2 Hz), 135.65 (d, J = 55.4 Hz),
134.67 (d, J = 14.6 Hz), 133.73 (d, J = 94.7 Hz), 132.25 (d, J = 10.4 Hz), 132.06 (d, J = 2.8 Hz), 130.12 (d,
J = 3.3 Hz), 130.01 (d, J = 2.2 Hz), 129.87, 127.43 (d, J = 13.9 Hz), 127.36 (d, J = 4.9 Hz), 118.89, 104.85
(d, J = 8.5 Hz), 56.79, 55.02; 31P NMR (121 MHz, CDCl3): 𝛿 (ppm) = 76.12.

198
(R𝑃 )-tert-butyl(2’,6’-dimethoxy-[1,1’-biphenyl]-2-yl)phosphinothioic O-acid (177)

OMe
S
t
Bu P OH
MeO

Chemical Formula: C18H23O3PS

Molecular Weight: 350,41

Synthesized according to general procedure I.1 A using SPO 170 (55 mg, 0.17 mmol, 1 eq.), S8 (8.3 mg,
0.26 mmol, 1.5 eq), TEA (24 𝜇L, 0.17 mmol, 1 eq.) in anhydrous Et2O (2 mL) during 3 h. The crude
product was obtained as white solid (36.7 mg, 62%).
1
H NMR (300 MHz, CDCl3): 𝛿 (ppm) = 8.45 – 8.14 (m, 1H), 7.48 – 7.33 (m, 2H), 7.26 (t, J = 8.4 Hz, 1H),
7.03 (ddd, J = 7.1, 4.2, 1.7 Hz, 1H), 6.59 (dd, J = 8.3, 5.3 Hz, 2H), 3.63 (d, J = 18.1 Hz, 6H), 1.01 (d, J =
17.5 Hz, 9H); 31P NMR (121 MHz, CDCl3): 𝛿 (ppm) = 105.34.

(R𝑃 )-tert-butyl(naphthalen-1-yl)phosphinothioic O-acid (178)

S
t
Bu P
OH

Chemical Formula: C14H17OPS

Molecular Weight: 264,32

Synthesized according to general procedure I.1 B using SPO 171 (69 mg, 0.3 mmol, 1 eq.), S8 (9.6 mg, 0.3
mmol, 1 eq) in anhydrous THF (2 mL) during 2 h. The crude product was obtained as white solid (78.4 mg,
99%).
1
H NMR (400 MHz, CDCl3): 𝛿 (ppm) = 9.03 (m, 1H), 8.09 (dd, J = 15.1, 7.3 Hz, 1H), 7.77 (td, J = 7.5, 3.8
Hz, 2H), 7.51 – 7.39 (m, 2H), 7.30 – 7.18 (m, 1H), 1.16 (d, J = 17.8 Hz, 9H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3):
𝛿 (ppm) = 134.96 (d, J = 9.3 Hz), 133.82 (d, J = 10.3 Hz), 133.34, 133.23 (d, J = 3.4 Hz), 128.74, 128.13,
127.91 (d, J = 2.7 Hz), 126.50, 125.92, 123.94 (d, J = 13.7 Hz), 38.13 (d, J = 72.0 Hz), 24.88 (d, J = 2.2
Hz); 31P NMR (162 MHz, CDCl3): 𝛿 (ppm) = 99.15.

199
(S𝑃 )-benzyl(tert-butyl)phosphinothioic O-acid (179)

S
t
Bu P
OH

Chemical Formula: C11H17OPS

Molecular Weight: 228,29

Synthesized according to general procedure I.1 B using SPO 172 (60 mg, 0.3 mmol, 1 eq.), S8 (9.6 mg, 0.3
mmol, 1 eq) in anhydrous THF (2 mL) during 3 h. The crude product was obtained as white solid (29 mg,
44%).
1
H NMR (300 MHz, CDCl3): 𝛿 (ppm) = 7.36 – 7.15 (m, 5H), 3.39 (t, J = 14.4 Hz, 1H), 3.10 (dd, J = 13.9,
13
8.9 Hz, 1H), 1.20 (d, J = 17.1 Hz, 9H); C NMR (75 MHz, CDCl3): 𝛿 (ppm) = 131.50 (d, J = 9.1 Hz),
130.64 (d, J = 5.3 Hz), 128.26 (d, J = 3.0 Hz), 127.03 (d, J = 3.3 Hz), 37.49 (d, J = 58.1 Hz), 36.29 (d, J =
67.3 Hz), 24.64; 31P NMR (121 MHz, CDCl3): 𝛿 (ppm) = 104.86.

(R𝑃 )-tert-butyl(2-methoxyphenyl)phosphinothioic O-acid (180)

S
t
MeO Bu P
OH

Chemical Formula: C11H17O2PS

Molecular Weight: 244,29

Synthesized according to general procedure I.1 B using SPO 173 (63.6 mg, 0.3 mmol, 1 eq.), S8 (9.6 mg, 0.3
mmol, 1 eq) in anhydrous THF (2 mL) during 2.5 h. The crude product was then purified by recristallization
from 𝑛 hexane at 25 °C to give the purified product as white solid (30 mg, 41%).
1
H NMR (300 MHz, CDCl3): 𝛿 (ppm) = 8.04 (ddd, J = 14.7, 7.6, 1.8 Hz, 1H), 7.51 (dddd, J = 8.5, 7.4, 1.8,
1.2 Hz, 1H), 7.15 (tdd, J = 7.5, 2.1, 1.0 Hz, 1H), 7.01 – 6.93 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 1.18 (d, J = 17.9 Hz,
9H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3): 𝛿 (ppm) = 159.30 (d, J = 2.6 Hz), 137.25 (d, J = 9.9 Hz), 133.90 (d, J =
2.5 Hz), 121.71 (d, J = 12.2 Hz), 119.55 (d, J = 81.7 Hz), 111.13 (d, J = 6.5 Hz), 56.09 , 38.29 (d, J = 72.3
Hz), 24.59 (d, J = 2.1 Hz); 31P NMR (121 MHz, CDCl3): 𝛿 (ppm) = 105.50.

200
(R𝑃 )-tert-butyl(phenyl)phosphinothioic O-acid (181)

S
tBu P
OH

Chemical Formula: C10H15OPS

Molecular Weight: 214,26

Synthesized according to general procedure I.1 B using SPO 174 (270 mg, 1.5 mmol, 1 eq.), S8 (48 mg, 1.5
mmol, 1 eq) in anhydrous THF (4 mL) during 2 h. The crude product was then purified by recristallization
from 𝑛 hexane at 25 °C to give the purified product as white solid (210 mg, 65%).
1
H NMR (400 MHz, CDCl3): 𝛿 (ppm) = 7.85 – 7.71 (m, 2H), 7.50 – 7.41 (m, 1H), 7.36 (dddd, J = 8.2, 6.5,
3.2, 1.3 Hz, 2H), 1.15 (d, J = 17.6 Hz, 9H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3): 𝛿 (ppm) = 132.33 (d, J = 10.2
31
Hz), 131.48 (d, J = 3.2 Hz), 127.72 (d, J = 12.3 Hz), 36.31 (d, J = 73.0 Hz), 24.25 (d, J = 1.7 Hz). P NMR
(162 MHz, CDCl3): 𝛿 (ppm) = 98.62.

(R𝑃 )-tert-butyl(naphthalen-1-yl)phosphinoselenoic O-acid (182)

Se
t
Bu P
OH

Chemical Formula: C14H17OPSe

Molecular Weight: 311,22

Synthesized according to general procedure I.1 B using SPO 171 (25 mg, 0.108 mmol, 1 eq.), Se (8.6 mg,
0.108 mmol, 1 eq.) in anhydrous THF (2 mL) during 3 h. The crude product was obtained as white solid
(13 mg, 50%).
1
H NMR (300 MHz, CDCl3): 𝛿 (ppm) = 9.13 (dd, J = 7.8, 2.6 Hz, 1H), 8.31 – 8.12 (m, 1H), 7.91 – 7.77
13
(m, 2H), 7.56 – 7.41 (m, 2H), 7.34 (ddd, J = 8.1, 7.2, 2.2 Hz, 1H), 1.19 (d, J = 18.2 Hz, 9H).; C NMR
(101 MHz, CDCl3): 𝛿 (ppm) = 135.17, 133.80 (d, J = 9.2 Hz), 133.32 (d, J = 8.7 Hz), 133.00, 128.62,
31
127.92, 126.38, 125.96, 123.88, 123.74, 38.69 (d, J = 60.8 Hz), 25.14. P NMR (121 MHz, CDCl3):
𝛿 (ppm) = 98.69 (br. s).

201
4.2.2 Synthesis of P-stereogenic thiophosphonic acid catalysts

4-(tert-butyl)dinaphtho[2,1-d:1’,2’-f][1,3,2]dioxaphosphepine 4-sulfide (187)

1) tBuPCl2 (1 M in Et2O)
TEA (2 eq.)
THF (0.33 M)
0 °C to 25 °C, 18 h S
OH O
P
OH 2) S8 (1 eq.) O
THF (0.33 M)
50 °C, 5 h
Chemical Formula: C24H21O2PS
Molecular Weight: 404,46

Protocol:6
In a flame dried Schlenk flask, under an argon atmosphere, to a solution of (R)-BINOL (573 mg, 2 mmol, 1
eq.) in anhydrous degassed THF (6 mL) was added TEA (0.54 mL, 4 mmol, 2 eq.) at 0 °C. Then t BuPCl2
(1 M in Et2O, 2.1 mL, 2.1 mmol, 1.05 eq.) was added dropwise at 0 °C and the reaction mixture was stirred
at 25 °C during 18 h. Elemental sulfur (64.1 mg, 2 mmol, 1 eq.) was added and the reaction mixture was
stirred at 50 °C during 5 h.
After completion of the reaction (monitored by TLC), the solvent was removed under reduced pressure. The
residue was then diluted with H2O then the aqueous layer was extracted twice with EtOAc. The combined
organic layers were washed once with brine, dried over Na2SO4 and concentrated under vacuum to give
the crude as white powder (748 mg, 93%). The crude product was used in the next step without further
purification.
1
Rf = 0.72 (PE-EtOAc = 4:1) – colorless spot with p-anisaldehyde stain; H NMR (300 MHz, CDCl3):
𝛿 (ppm) = 8.07 – 8.00 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.00 – 7.90 (m, 3H), 7.54 (dd, J = 8.8, 1.4 Hz, 1H), 7.51 – 7.41
(m, 3H), 7.36 – 7.16 (m, 4H), 1.35 (d, J = 18.9 Hz, 9H); 31P NMR (121 MHz, CDCl3): 𝛿 (ppm) = 128.12.

6Drabowicz, J.; Krasowska, D.; Łopusiński, A.; Aftyka, A.; Pokora-Sobczak, P.; Urbaniak, M.; Szyrej, M.; Wieczorek, W.
Phosphorus Sulfur Silicon Relat. Elem. 2015, 190, 681–690.

202
O-(2’-hydroxy-[1,1’-binaphthalen]-2-yl) O-hydrogen (S𝑃 )-tert-butylphosphonothioate (188)

S LiOH (5 mmol)
O OH S
P
O O P
1,4-dioxane/H2O
1:1 (0.42 M) OH
100 °C, 24 h
Chemical Formula: C24H23O3PS
Molecular Weight: 422,48

Protocol:7
To a solution of 187 (202 mg, 0.5 mmol, 1 eq.) in 1,4-dioxane/H2O (0.6 mL / 0.6 mL) was added LiOH in
one portion (60 mg, 2.5 mmol, 5 eq.). The reaction mixture was then stirred at 100 °C during 24 h.
After completion of the reaction (monitored by TLC), HCL (1M aq. sol.) was added to the reaction mixture
until pH = 1. The aqueous layer was then extracted twice with Et2O. The combined organic layers were
washed once with brine, dried over Na2SO4 and concentrated under vacuum to give the crude as dark green
oil. The crude product was purified by reversed phase column chromatography using silica gel C18 (solid
deposit) and eluting with acetone/H2O to get the purified product as green solid (180 mg, 85%).
Rf = 0.19 (CH2Cl2-MeOH); dr (R𝑎 ,S𝑃 ):(R𝑎 ,R𝑃 ) = >20:1 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 𝛿 (ppm) = 8.02 –
7.80 (m, 5H), 7.47 (ddd, J = 8.1, 6.4, 1.7 Hz, 1H), 7.41 – 7.28 (m, 5H), 7.10 (dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 1H), 0.82
13
(d, J = 19.2 Hz, 9H); C NMR (101 MHz, CDCl3): 𝛿 (ppm) = 151.31, 148.22, 148.10, 133.78, 133.68,
131.53, 130.32, 129.24, 128.39, 127.93, 127.43, 126.73, 125.90, 125.75, 125.22, 123.69, 122.04, 122.00,
117.77, 115.02, 36.60 (d, 1 J𝐶−𝑃 = 106.6 Hz), 23.87; 31P NMR (162 MHz, CDCl3): 𝛿 (ppm) = 102.93.

4-phenyldinaphtho[2,1-d:1’,2’-f][1,3,2]dioxaphosphepine 4-sulfide (189)

1) PhPCl2 (1.05 eq.)

TEA (2 eq.)
THF (0.33 M)
0 °C to 25 °C, 18 h S
OH O
P
OH O Ph
2) S8 (1 eq.)
THF (0.33 M)
50 °C, 5 h
Chemical Formula: C26H17O2PS
Molecular Weight: 424,45

7Kuwabara, K.; Maekawa, Y.; Minoura, M.; Murai, T. Org. Lett. 2018, 20, 1375–1379.

203
Protocol:
In a flame dried Schlenk flask, under an argon atmosphere, to a solution of (R)-BINOL (1.43 g, 5 mmol, 1
eq.) in anhydrous degassed THF (15 mL) was added TEA (1.35 mL, 10 mmol, 2 eq.) at 0 °C. Then PhPCl2
(0.71 mL, 5.25 mmol, 1.05 eq.) was added dropwise at 0 °C and the reaction mixture was stirred at 25 °C
during 18 h. Elemental sulfur (160 mg, 5 mmol, 1 eq.) was added and the reaction mixture was stirred at
50 °C during 5 h.
After completion of the reaction (monitored by TLC), the solvent was removed under reduced pressure. The
residue was then diluted with H2O then the aqueous layer was extracted twice with EtOAc. The combined
organic layers were washed once with NahCO3 (sat. aq. sol.) and once with brine, dried over Na2SO4 and
concentrated under vacuum to give the crude as white powder (1.89 g, 89%). The crude product was used
in the next step without further purification.
1
Rf = 0.74 (PE-EtOAc = 4:1) – colorless spot with p-anisaldehyde stain; H NMR (400 MHz, CDCl3):
𝛿 (ppm) = 8.09 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.02 – 7.97 (m, 1H), 7.94 – 7.89 (m, 1H), 7.79 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.77
– 7.69 (m, 2H), 7.66 (dd, J = 8.8, 1.3 Hz, 1H), 7.59 – 7.53 (m, 1H), 7.50 (ddd, J = 8.2, 6.2, 4.9 Hz, 3H),
7.42 – 7.29 (m, 5H), 6.91 (dd, J = 8.8, 1.1 Hz, 1H); 31P NMR (162 MHz, CDCl3): 𝛿 (ppm) = 100.48.

O-(2’-hydroxy-[1,1’-binaphthalen]-2-yl) O-hydrogen (S𝑃 )-phenylphosphonothioate (190)

S LiOH (5 mmol)
O OH S
P
O Ph O P
THF/H2O Ph
1:1 (0.25 M) OH
0 °C à 25 °C, 24 h
Chemical Formula: C26H19O3PS
Molecular Weight: 442,47

Protocol:
To a solution of 189 (424 mg, 1 mmol, 1 eq.) in THF/H2O (2 mL / 2 mL) was added LiOH in one portion
(120 mg, 5 mmol, 5 eq.) at 0 °C. The reaction mixture was then stirred at 25 °C during 24 h.
After completion of the reaction (monitored by TLC), HCL (1M aq. sol.) was added to the reaction mixture
until pH = 1. The aqueous layer was then extracted twice with Et2O. The combined organic layers were
washed once with brine, dried over Na2SO4 and concentrated under vacuum to give the crude as white solid
(389 mg, 88%). The crude product was used without no further purification.
Rf = 0.22 (CH2Cl2-MeOH); dr (R𝑎 ,S𝑃 ):(R𝑎 ,R𝑃 ) = 75:25 (ratio measured according to 31 P) 1
H NMR
(300 MHz, CDCl3): 𝛿 (ppm) = 8.04 – 7.91 (m, 3H), 7.83 – 7.75 (m, 2H), 7.70 (dd, J = 8.9, 1.4 Hz, 1H),

204
 31
7.55 – 7.44 (m, 1H), 7.28 (m, 7H), 7.16 – 7.02 (m, 3H); P NMR (121 MHz, CDCl3): 𝛿 (ppm) = 80.61
(min), 79.88 (maj).

6-(tert-butyl)dibenzo[d,f][1,3,2]dioxaphosphepine 6-sulfide (192)

1) tBuPCl2 (1 M in Et2O)
TEA (2 eq.)
THF (0.33 M)
0 °C to 25 °C, 18 h S
OH O
P
OH 2) S8 (1 eq.) O
THF (0.33 M)
50 °C, 5 h
Chemical Formula: C16H17O2PS
Molecular Weight: 304,34

Protocol:
In a flame dried Schlenk flask, under an argon atmosphere, to a solution of 2,2’-biphenol (466 mg, 2.5
mmol, 1 eq.) in anhydrous degassed THF (10 mL) was added TEA (0.7 mL, 5 mmol, 2 eq.) at 0 °C. Then
t BuPCl (1 M in Et2O, 3 mL, 3 mmol, 1.05 eq.) was added dropwise at 0 °C and the reaction mixture was
2

stirred at 25 °C during 18 h. Elemental sulfur (80 mg, 2.5 mmol, 1 eq.) was added and the reaction mixture
was stirred at 50 °C during 5 h.
After completion of the reaction (monitored by TLC), the solvent was removed under reduced pressure. The
residue was then diluted with H2O then the aqueous layer was extracted twice with EtOAc. The combined
organic layers were washed once with NahCO3 (sat. aq. sol.) and once with brine, dried over Na2SO4 and
concentrated under vacuum to give the crude as light green oil (400 mg, 53%). The crude product was used
in the next step without further purification.
1
Rf = 0.82 (PE-EtOAc = 4:1) – colorless spot with p-anisaldehyde stain; H NMR (300 MHz, CDCl3):
𝛿 (ppm) = 7.52 (dd, J = 7.7, 1.8 Hz, 2H), 7.46 – 7.38 (m, 2H), 7.33 (ddd, J = 7.4, 6.3, 1.2 Hz, 2H), 7.28 –
7.22 (m, 2H), 1.40 (d, J = 18.9 Hz, 9H). 31P NMR (121 MHz, CDCl3): 𝛿 (ppm) = 126.49.

O-(2’-hydroxy-[1,1’-biphenyl]-2-yl) O-hydrogen tert-butylphosphonothioate (193)

S LiOH (5 mmol)
O OH S
P
O O P
1,4-dioxane/H2O
1:1 (0.42 M) OH
100 °C, 24 h
Chemical Formula: C16H19O3PS
Molecular Weight: 322,36

205
Protocol:
To a solution of 192 (304 mg, 1 mmol, 1 eq.) in 1,4-dioxane/H2O (2 mL / 2mL) was added LiOH in one
portion (120 mg, 5 mmol, 5 eq.). The reaction mixture was then stirred at 100 °C during 24 h.
After completion of the reaction (monitored by TLC), HCL (1M aq. sol.) was added to the reaction mixture
until pH = 1. The aqueous layer was then extracted twice with Et2O. The combined organic layers were
washed once with brine, dried over Na2SO4 and concentrated under vacuum to give the crude as light green
solid (303 mg, 94%). The crude was used with no further purification.
Rf = 0.25 (CH2Cl2-MeOH) ; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): 𝛿 (ppm) = 7.48 (dt, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 7.43
– 7.22 (m, 4H), 7.17 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.01 – 6.90 (m, 2H), 1.07 (d, J = 19.3 Hz, 9H). 31P NMR
(121 MHz, CDCl3): 𝛿 (ppm) = 103.76.

4.2.3 Application of P-stereogenic catalysts

2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoline (195)

Cat* (10 mol %)

EtO2C CO2Et

N S
H tBu P
OH
*
N Me toluène, 25 °C N Me
H

Chemical Formula: C10H13N

Molecular Weight: 147,22

Protocol:8
Under an argon atmosphere, to a solution of quinaldine 194 (27 𝜇L, 0.2 mmol, 1 eq.) in anhydrous toluene
(1 mL) was added Hantzsch ester (152 mg, 0.6 mmol, 3 eq.) and the thiophosphinic acid catalyst 181 (4.3
mg, 0.02 mmol, 10 mol%). The reaction mixture was stirred at 25 °C during 48 h.
The reaction mixture was redissolved with CH2Cl2 and concentrated under vacuum to get the crude product
as light green solid. The crude product was purified by silica gel column chromatography (liquid deposit in
CH2Cl2) eluting with PE-EtOAc 100:0 - 97:3 to get the purified product as colorless oil (7 mg, 24%).
Rf = 0.97 (PE:EtOAc = 7:3) – yellow spot with p-anisaldehyde; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 𝛿 (ppm) =
7.02 – 6.91 (m, 2H), 6.61 (td, J = 7.4, 1.2 Hz, 1H), 6.52 – 6.41 (m, 1H), 3.97 – 3.49 (m, 1H), 3.41 (dqd,
J = 10.0, 6.3, 2.9 Hz, 1H), 2.84 (dddt, J = 17.2, 11.4, 5.7, 1.1 Hz, 1H), 2.73 (ddd, J = 16.4, 5.3, 3.5 Hz,
8Yuan, M.; Mbaezue, I. I.; Zhou, Z.; Topic, F.; Tsantrizos, Y. S. Org. Biomol. Chem. 2019, 17, 8690–8694.

206
1H), 1.93 (dddd, J = 12.8, 5.7, 3.5, 2.8 Hz, 1H), 1.68 – 1.49 (m, 1H), 1.22 (d, J = 6.3 Hz, 3H); HPLC
(Lux-Cellulose-3, Heptane/Ethanol (80/20), flowrate = 1 mL/min, 𝜆 = 254.4 nm): t𝑚𝑎 𝑗 𝑜𝑟. = 6.58 min, t𝑚𝑖𝑛𝑜𝑟.
= 7.18 min, ee = 10%.

Enantioselective Pictet-Spengler reaction9

R2 H
R1 S
Cat* (5 mol%) t
N N Bu P OH S
R1 4Å MS OH
H O P tBu
ou
N N R2 OH
toluène, 25 °C
H H
96 h

General procedure I.1 C:

Under an argon atmosphere, to a solution of tryptamine derivative (1 eq.) in anhydrous toluene (0.1 M) was
added P-stereogenic acid catalyst (5 mol%) and 4 Å MS (1.5 g/ mmol) then the reaction mixture was stirred
at 25 °C during 15 min. Then, the aldehyde (1.5 eq.) was added to the reaction mixture which was stirred
at 25 °c during 96 h.
After completion of the reaction (monitored by TLC), the reaction mixture was filtered by succion (washing
with CH2Cl2) and the filtrate was concentrated under vacuum to give the crude product which was then
purified by silica gel column chromatography.

1-(4-methoxyphenyl)-2-(naphthalen-1-ylmethyl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-pyrido[3,4-b]indole (199a)

N
*
N
H

OMe

Chemical Formula: C29H26N2O

Molecular Weight: 418,54

Synthesized according to general procedure I.1 C using N-(naphthalen-1-yl)-tryptamine (60 mg, 0.2 mmol,
1 eq.), p-anisaldehyde (36 𝜇L, 0.3 mmol, 1.5 eq.), 4 Å MS (300 mg) and thiophosphinic acid catalyst 570
9Huang, D.; Xu, F.; Lin, X.; Wang, Y. Chem. – Eur. J. 2012, 18, 3148–3152.

207
(2.64 mg, 0.01 mmol, 5 mol%) in anhydrous toluene (2 mL).
The crude was purified by silica gel column chromatography (solid deposit) eluting with PE-EtOAc 25:1 to
9:1 to give the purified product as yellow solid (81.2 mg, 97%).
Rf = 0.43 (PE:EtOAc = 10:1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 𝛿 (ppm) = 8.04 (dd, J = 8.2, 1.4 Hz, 1H), 7.83
(dd, J = 8.3, 1.4 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.59 – 7.54 (m, 1H), 7.51 (dt, J = 6.8, 1.2 Hz, 1H), 7.48
– 7.38 (m, 3H), 7.38 – 7.30 (m, 3H), 7.24 – 7.19 (m, 1H), 7.11 (pd, J = 7.1, 1.5 Hz, 2H), 6.94 – 6.82 (m,
2H), 4.68 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.32 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.79 (m, 1H), 3.22 (dt, J = 11.8, 4.6
Hz, 1H), 2.82 (dtd, J = 13.1, 4.9, 2.7 Hz, 2H), 2.69 (ddd, J = 11.7, 9.0, 4.4 Hz, 1H); HPLC (Chiralpak IA,
Heptane/Ethanol (80/20), flowrate = 1 mL/min, 𝜆 = 254.4 nm): t𝑚𝑎 𝑗 𝑜𝑟. = 6.41 min, t𝑚𝑖𝑛𝑜𝑟. = 7.49 min, ee =
40%.

1-(4-methoxyphenyl)-9-methyl-2-(naphthalen-1-ylmethyl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-pyrido[3,4-b]indole (199b)

N
*
N

OMe

Chemical Formula: C30H28N2O

Molecular Weight: 432,57

Synthesized according to general procedure I.1 C using N-(naphthalen-1-yl)-N-Me-tryptamine (47 mg, 0.15
mmol, 1 eq.), p-anisaldehyde (28 𝜇L, 0.23 mmol, 1.5 eq.), 4 Å MS (225 mg) and thiophosphinic acid catalyst
570 (2.0 mg, 0.008 mmol, 5 mol%) in anhydrous toluene (1.5 mL).
The crude was purified by silica gel column chromatography (solid deposit) eluting with PE-EtOAc 16:1 to
give the purified product as green oil (29.8 mg, 46%).
Rf = 0.65 (PE:EtOAc = 10:1); 1H NMR (300 MHz, CDCl3): 𝛿 (ppm) = 8.12 – 8.00 (m, 1H), 7.74 – 7.66
(m, 1H), 7.65 – 7.57 (m, 1H), 7.43 (dt, J = 7.5, 1.0 Hz, 1H), 7.35 – 7.19 (m, 4H), 7.18 – 6.93 (m, 3H), 6.79
– 6.70 (m, 2H), 6.62 – 6.53 (m, 2H), 4.66 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.03 (s, 2H), 3.57 (d, J = 1.6 Hz, 3H), 3.08 (d,
J = 5.4 Hz, 3H), 2.98 – 2.82 (m, 2H), 2.82 – 2.70 (m, 1H), 2.63 – 2.46 (m, 1H); HPLC (Lux-Amylose-1,
Heptane/isopropanol (90/10), flowrate = 1 mL/min, 𝜆 = 254.4 nm): t𝑚𝑎 𝑗 𝑜𝑟. = 4.44 min, t𝑚𝑖𝑛𝑜𝑟. = 4.83 min,
ee = 0%.

208
1-(4-methoxyphenyl)-2-(4-nitrobenzyl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-pyrido[3,4-b]indole (199c)

NO2

N
*
N
H

OMe

Chemical Formula: C25H23N3O3

Molecular Weight: 413,48

Synthesized according to general procedure I.1 C using N-(4-NO2-benzyl)-tryptamine (59 mg, 0.2 mmol,
1 eq.), p-anisaldehyde (36 𝜇L, 0.3 mmol, 1.5 eq.), 4 Å MS (300 mg) and thiophosphinic acid catalyst 570
(2.64 mg, 0.01 mmol, 5 mol%) in anhydrous toluene (2 mL).
The crude was purified by silica gel column chromatography (solid deposit) eluting with PE-EtOAc 10:1 to
7:3 to give the purified product as yellow solid (59 mg, 72%).
Rf = 0.30 (PE:EtOAc = 10:1) – pink spot with p-anisaldehyde stain; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 𝛿 (ppm)
= 8.22 – 8.12 (m, 2H), 7.59 – 7.47 (m, 3H), 7.40 – 7.27 (m, 3H), 7.23 – 7.17 (m, 1H), 7.11 (tt, J = 7.1, 5.4
Hz, 2H), 6.94 – 6.85 (m, 2H), 4.62 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 3.96 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.46 (d, J =
14.5 Hz, 1H), 3.13 (ddd, J = 11.6, 5.2, 3.2 Hz, 1H), 2.94 (dddd, J = 15.1, 9.8, 5.2, 2.1 Hz, 1H), 2.85 – 2.75
(m, 1H), 2.69 (ddd, J = 11.5, 9.8, 4.2 Hz, 1H); HPLC (Lux-Cellulose-2, Heptane/ethanol (70/30), flowrate
= 1 mL/min, 𝜆 = 254.4 nm): t𝑚𝑎 𝑗 𝑜𝑟. = 6.41 min, t𝑚𝑖𝑛𝑜𝑟. = 5.66 min, ee = 33%.

2-(4-nitrobenzyl)-1-(4-nitrophenyl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-pyrido[3,4-b]indole (199d)

NO2

N
*
N
H

NO2

Chemical Formula: C24H20N4O4

Molecular Weight: 428,45

Synthesized according to general procedure I.1 C using N-(4-NO2-benzyl)-tryptamine (59 mg, 0.2 mmol, 1
eq.), 4-NO2-benzaldehyde (45 mgL, 0.3 mmol, 1.5 eq.), 4 Å MS (300 mg) and thiophosphonic acid catalyst

209
188 (2.64 mg, 0.01 mmol, 5 mol%) in anhydrous toluene (2 mL).
The crude was purified by silica gel column chromatography (solid deposit) eluting with PE-EtOAc 9:1 to
7:3 to give the purified product as yellow solid (60 mg, 70%).
Rf = 0.41 (PE:EtOAc = 10:1); 1H NMR (300 MHz, CDCl3): 𝛿 (ppm) = 8.30 – 8.13 (m, 4H), 7.66 – 7.58
(m, 2H), 7.58 – 7.47 (m, 3H), 7.33 – 7.19 (m, 2H), 7.19 – 7.07 (m, 2H), 4.82 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 3.88 (d,
J = 14.4 Hz, 1H), 3.61 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.13 (dt, J = 11.7, 4.6 Hz, 1H), 3.01 – 2.63 (m, 3H); HPLC
(Lux-Cellulose-4, Heptane/ethanol (80/20), flowrate = 1 mL/min, 𝜆 = 254.4 nm): t𝑚𝑎 𝑗 𝑜𝑟. = 11.12 min, t𝑚𝑖𝑛𝑜𝑟.
= 8.39 min, ee = 97%.

4.3 Chapter 2 : Enantioselective synthesis of atropisomeric coumarines

and furanes

4.3.1 Atroposelective synthesis of coumarine derivatives

3-(((1S,2S)-2-(piperidin-1-yl)cyclohexyl)amino)-4-((4-(trifluoromethyl)phenyl)amino)-cyclobut
-3-ene-1,2-dione (308)

Chemical Formula: C12H8F3NO3

NH2 Molecular Weight: 271,20

F3C O O
O O
F3C
N OMe
MeO OMe MeOH, (0.47 M) O O
H
20 °C, 48 h
F3C
+ N N
OHC CHO H H
CH2Cl2 (0.45 M) N
20 °C, 48 h
NH2 NaBH(OAc)3 NH2

Chemical Formula: C22H26F3N3O2

NH2 (CH2Cl)2 (0.2 M) N
Molecular Weight: 421,46
20 °C, 4 h

Chemical Formula: C11H22N2

Molecular Weight: 182,31

Protocol (bifunctionnal squaramide catalyst synthesis):10

"Left part": To a solution of dimethyl squarate (1.0 g, 7.0 mmol, 1 eq.) in MeOH (15 mL) was added
p-CF3-aniline (1.12 g, 7 mmol, 1 eq.). The resulting yellow mixture was stirred at 20 °C for 48 h.
10Yang, W.; Du, D.-M. Adv. Synth. Catal. 2011, 353, 1241–1246.

210
The resulting suspension was filtered and the solid was washed with MeOH and dried to yield the crude
product as light yellow solid (1.54 g, 81%). The crude product was used in the next step without further
purification.
"Right part": To a suspension of (S,S)-dicyclohexyldiamine (1.14g, 10 mmol, 1 eq.) and NaBH(OAc)3 (8.4
g, 40 mmol, 4 eq.) in (CH2Cl)2 (50 mL) was added dropwise glutaraldehyde (25% in H2O) (4.2g, 10.5
mmol, 1.05 eq.) at 0 °C. The resulting mixture was then stirred at 20 °C for 4 h.
After cooling to 0 °C, 30mL of NaOH (6M aq. solution) to quench the reaction. After extraction twice with
CH2Cl2 (2x20mL), the combined organic layers were dried over Na2SO4 and concentrated under vaccum
to give the crude as brown oil (1.67 g, 91%). The crude product was used in the next step without further
purification.
Final coupling: The two previously described crude products (1.54 g, 5.7 mmol, 1 eq. and 1.67, 9 mmol,
1.6 eq.) were dissolved in CH2Cl2 (20 mL) and the resulting mixture was stirred at 20 °C during 48 h.
The suspension was filtered and the solid was washed with CH2Cl2 and Et2O to give the crude product as
yellow solid (770 mg, 32%). The crude product was used with no further purification.
1H NMR spectrum is in accordance with the spectra found in the litterature.

4-(2-hydroxynaphthalen-1-yl)-3-nitro-2H-chromen-2-one (306) et
4-(naphthalen-2-yloxy)-3-nitro-2H-chromen-2-one (307)

OH
O O

K2HPO4 (2eq.) OH F3C

Cl O
NO2 Cat* (10 mol%) NO2 NO2 N N
and H H
N
O O CHCl3 (0.1M) O O O O Cat*
25 °C, 18 h TMP1 TMP2

Chemical Formula: C19H11NO5

Molecular Weight: 333,30

Protocol (Organocatalyzed arylation): To a solution of 4-chloro-3-nitrocoumarine (45.1 mg, 0.2 mmol, 1

eq.) and 2-naphthol (34.6 mg, 0.24 mmol, 1.2 eq.) in CHCl3 (2 mL) was added squaramide catalyst 571
(8.4 mg, 0.02 mmol, 10 mol%) and K2HPO4 (70 mg, 0.4 mmol, 2 eq.). The resulting mixture was stirred at
25 °C during 18 h.
After completion of the reaction (monitored by TLC), the solvent was removed under vacuum. The crude
product was purified by silica gel column chromatography (liquid deposit in CH2Cl2) eluting with PE-EtOAc
80:20 to 70:30. Each of the two different products could be isolated as orange powders (306 : 28.7 mg, 43%

211
and 307 : 28 mg, 42%).
306: Rf = 0.41 (PE-EtOAc = 7:3) – colorless spot with p-anisaldehyde stain; 1H NMR (400 MHz, CD3CN):
𝛿 (ppm) = 8.55 (s, 1H), 8.00 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.95 – 7.86 (m, 1H), 7.74 (ddd, J = 8.7, 7.3, 1.6 Hz, 1H),
7.56 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.47 – 7.35 (m, 3H), 7.29 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.24 (td, J = 7.7, 1.1 Hz, 1H),
7.01 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H). 13C NMR (101 MHz, CD3CN): 𝛿 (ppm) = 154.80, 153.93, 153.08, 146.34,
135.46, 133.28, 132.70, 129.57, 129.26, 129.07, 128.55, 126.61, 124.90, 124.39, 118.90, 118.64, 118.07,
109.19; HPLC (Lux-Amylose-1, Heptane/ethanol (80/20), flowrate = 1 mL/min, 𝜆 = 254.4 nm): t𝑚𝑎 𝑗 𝑜𝑟. =
9.69 min, t𝑚𝑖𝑛𝑜𝑟. = 6.94 min, ee = 58%.
307: Rf = 0.75 (PE-EtOAc = 7:3) – colorless spot with p-anisaldehyde stain; 1H NMR (400 MHz, CDCl3):
𝛿 (ppm) = 7.94 – 7.81 (m, 3H), 7.80 – 7.68 (m, 2H), 7.57 – 7.46 (m, 3H), 7.44 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.40 –
7.29 (m, 2H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3): 𝛿 (ppm) = 156.46, 154.86, 152.84, 152.23, 135.21, 133.63,
131.35, 130.89, 128.12, 127.74, 127.62, 126.39, 125.89, 125.66, 117.66, 114.82, 114.09. HRMS (ESI+):
[M+H]+ calcd for C19H12NO5+ 334.0710, found 334.0713.
N.B. : All the optimisation reactions were performed by using this protocol by changing the solvent, the
base, the temperature or the additive.

Other aryl nucleophiles tried in the organocatalyzed atropselective arylation

XH
O O

K2HPO4 (2eq.) F3C

Cl X
NO2 Cat* (10 mol%) NO2 N N
H H
N
O O CHCl3 (0.1M) O O Cat*
50 °C, 18 h X = NH TMP1
X=S TMP2

General Procedure I.2 A : To a solution of 4-chloro-3-nitro-coumarine (45.1 mg, 0.2 mmol, 1 eq.) and aryl
nucleophile (0.24 mmol, 1.2 eq.) in CHCl3 (2 mL) was added squaramide catalyst 571 (8.4 mg, 0.02 mmol,
10 mol%) and K2HPO4 (70 mg, 0.4 mmol, 2 eq.). The resulting mixture was stirred at 50 °C during 18 h.
After completion of the reaction (monitored by TLC), the solvent was removed under vacuum. The crude
product was then purified by silica gel column chromatography.

212
4-(naphthalen-2-ylamino)-3-nitro-2H-chromen-2-one (313a)

NH
NO2

O O

Chemical Formula: C19H12N2O4

Molecular Weight: 332,32

Synthesized according to general procedure I.2 A by using 2-naphthylamine (34.4 mg). The crude was
purified by silica gel column chromatography (liquid deposit in CH2Cl2) eluting with PE-EtOAc 75:25 to
50:50. The purified product was obtained as yellow powder (64 mg, 96%). Rf = 0.15 (PE-EtOAc = 4:1)
– colorless spot with p-anisaldehyde stain; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): 𝛿 (ppm) = 11.49 (s, 1H), 8.04 –
7.70 (m, 4H), 7.68 – 7.42 (m, 4H), 7.42 – 7.15 (m, 2H), 6.88 (t, J = 7.9 Hz, 1H).

4-(naphthalen-2-ylthio)-3-nitro-2H-chromen-2-one (313c)

S
NO2

O O

Chemical Formula: C19H11NO4S

Molecular Weight: 349,36

Synthesized according to general procedure I.2 A by using 2-thionaphthalene (38.5 mg). The crude was
purified by silica gel column chromatography (liquid deposit in CH2Cl2) eluting with PE-EtOAc 95:5 to
85:15. The purified product was obtained as yellow solid (40 mg, 57%).
Rf = 0.42 (PE-EtOAc = 4:1) – light orange spot with p-anisaldehyde stain; 1H NMR (300 MHz, CDCl3):
𝛿 (ppm) = 8.12 – 7.97 (m, 2H), 7.90 – 7.73 (m, 3H), 7.63 (ddd, J = 8.6, 7.3, 1.5 Hz, 1H), 7.59 – 7.50 (m, 2H),
7.42 (td, J = 8.1, 7.6, 1.6 Hz, 2H), 7.35 – 7.24 (m, 1H). 13C NMR (75 MHz, CDCl3): 𝛿 (ppm) = 13C NMR
152.54, 151.61, 144.87, 134.21, 133.46, 133.25, 132.89, 129.84, 128.60, 127.95, 127.87, 127.82, 127.79,
127.37, 125.59, 125.15, 117.60, 117.25, 29.71.

213
4-(2-methyl-1H-indol-3-yl)-3-nitro-2H-chromen-2-one (320)

N O O
H NH
F3C
Cl K2HPO4 (2eq.) N N
NO2 Cat* (10 mol%) NO2 H H
N
Cat*
O O CHCl3 (0.1M) O O
50 °C, 18 h
Chemical Formula: C18H12N2O4
Molecular Weight: 320,30

Synthesized according to general procedure I.2 A by using 2-Me-indole (31.5 mg). The crude was purified
by silica gel column chromatography (liquid deposit in CH2Cl2) eluting with PE-EtOAc 85:15 to 70:30. The
purified product was obtained as red powder (45 mg, 70%).
Rf = 0.41 (PE-EtOAc = 7:3) – blue spot with p-anisaldehyde stain; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): 𝛿 (ppm)
= 8.36 (s, 1H), 7.67 (ddd, J = 8.4, 7.2, 1.6 Hz, 1H), 7.49 (ddd, J = 8.4, 1.2, 0.5 Hz, 1H), 7.44 – 7.34 (m,
2H), 7.29 – 7.18 (m, 4H), 7.10 (ddd, J = 8.1, 6.8, 1.1 Hz, 1H), 2.38 (s, 3H). 13C NMR (75 MHz, CDCl3):
𝛿 (ppm) = 152.62, 143.31, 135.57, 135.27, 133.94, 129.58, 127.43, 125.35, 122.85, 121.24, 118.71, 118.46,
118.18, 117.36, 110.91, 106.82, 102.15, 12.82; HPLC (Lux-Cellulose-2, Heptane/ethanol (80/20), flowrate
≠
= 1 mL/min, 𝜆 = 254.4 nm): t𝑚𝑎 𝑗 𝑜𝑟. = 8.82 min, t𝑚𝑖𝑛𝑜𝑟. = 12.14 min, ee = 0%, ΔG𝑟𝑜𝑡 = 93 kJ/mol = 22.2
kcal/mol, t1/2 = 18 min.

Other C-nucleophiles tried in the organocatalyzed atroposelective arylation

OH
Cl K2HPO4 (2eq.) OH OAc
NO2 Cat* (10 mol%) NO2 AcCl, TEA NO2

O O CHCl3 (0.1M) O O THF (0.2M) O O

25 °C, 18 h 0 to 25 °C, 4 h

O O
F3C
N N
H H
N
Cat*

214
General Procedure I.2 B: To a solution of 4-chloro-3-nitro-coumarine (45.1 mg, 0.2 mmol, 1 eq.) and
C-nucleophile (0.24 mmol, 1.2 eq.) in CHCl3 (2 mL) was added squaramide catalyst 571 (8.4 mg, 0.02
mmol, 10 mol%) and K2HPO4 (70 mg, 0.4 mmol, 2 eq.). The resulting mixture was stirred at 25 °C during
18 h.
After completion of the reaction (monitored by TLC), the solvent was removed under vacuum. The crude
product was then purified by silica gel column chromatography.

4-hydroxy-3’-nitro-2H,2’H-[3,4’-bichromene]-2,2’-dione (328a)

O OH
NO2

O O

Chemical Formula: C18H9NO7

Molecular Weight: 351,27

Synthesized according to general procedure I.2 B by using 4-OH-coumarin (32.4 mg). The crude was
purified by silica gel column chromatography (liquid deposit in CH2Cl2) eluting with PE-EtOAc 70:30 to
40:60. The purified product was obtained as beige powder (50 mg, 71%).
Rf = 0.26 (PE-EtOAc = 1:1); 1H NMR (400 MHz, CD3OD): 𝛿 (ppm) = 7.98 (dd, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 7.67
(t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.57 (ddd, J = 8.6, 7.2, 1.7 Hz, 1H), 7.47 – 7.40 (m, 1H), 7.37 – 7.24 (m, 3H). 13C NMR
(101 MHz, CD3OD): 𝛿 (ppm) = 174.47, 163.89, 154.79, 154.13, 152.80, 146.67, 138.22, 133.26, 131.81,
129.14, 124.81, 124.73, 123.13, 121.40, 118.67, 116.37, 116.14, 90.56.

4-(5-hydroxy-3-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-4-yl)-3-nitro-2H-chromen-2-one (328b)

N N
OH
NO2

O O

Chemical Formula: C19H13N3O5

Molecular Weight: 363,33

215
Synthesized according to general procedure I.2 B by using 1-Ph-3-Me-4-pyrazol-5-one (31.5 mg). The
crude was purified by silica gel column chromatography (liquid deposit in CH2Cl2) eluting with PE-EtOAc
70:30 to 30:70. The purified product was obtained as red powder (57 mg, 78%).
Rf = 0.05 (PE-EtOAc = 7:3) – colorless spot with p-anisaldehyde stain; 1H NMR (400 MHz, (CD3)2CO):
𝛿 (ppm) = 7.86 – 7.72 (m, 3H), 7.66 (ddd, J = 8.0, 1.7, 0.7 Hz, 1H), 7.51 – 7.36 (m, 4H), 7.31 – 7.21 (m, 1H),
13
4.35 (s, 1H), 2.11 (s, 3H). C NMR (101 MHz, (CD3)2CO): 𝛿 (ppm) = 154.98, 154.44, 153.59, 147.79,
141.48, 139.18, 138.94, 134.93, 130.22, 129.71, 126.55, 126.36, 121.48, 119.37, 117.82, 93.56, 13.27.

1-(tert-butyl)-4-(3-nitro-2-oxo-2H-chromen-4-yl)-3-phenyl-1H-pyrazol-5-yl acetate (328c)

N N
OAc
NO2

O O

Chemical Formula: C24H21N3O6

Molecular Weight: 447,45

Synthesized according to general procedure I.2 B by using 1-t Bu-3-Ph-4-pyrazol-5-one (31.5 mg). After
concentration under vacuum, half of the crude product was directly engaged in acetylation reaction. It was
dissolved in anhydrous THF (0.5 mL) and cooled to 0 °C. Then TEA (15 𝜇L, 0.11 mmol, 1.1 eq.) was added
followed by dropwise addition of AcCl (8 𝜇L, 0.11 mmol, 1.1 eq.). The resulting mixture was then stirred at
25 °C during 4 h. After dilution with H2O followed by three extractions with CH2Cl2, the combined organic
layers were dried over Na2SO4 and concentrated under vacuum. The crude was purified by silica gel column
chromatography (liquid deposit in CH2Cl2) eluting with PE-EtOAc 95:5 to 80:20. The purified product was
obtained as yellow solid (31 mg, 69%).
1
Rf = 0.73 (PE-EtOAc = 4:1) – colorless spot with p-anisaldehyde stain; H NMR (300 MHz, CDCl3):
𝛿 (ppm) = 7.50 (ddd, J = 8.6, 7.3, 1.6 Hz, 1H), 7.47 – 7.42 (m, 2H), 7.32 (ddd, J = 8.0, 5.1, 1.4 Hz, 2H),
7.27 – 7.17 (m, 3H), 7.06 (ddd, J = 8.2, 7.2, 1.2 Hz, 1H), 2.28 (s, 3H), 1.68 (s, 9H); 13C NMR (75 MHz,
CDCl3): 𝛿 (ppm) = 166.23, 153.68, 152.63, 147.02, 142.68, 140.56, 137.12, 133.91, 132.24, 129.71,
128.64, 128.57, 128.40, 127.18, 125.16, 116.94, 116.53, 97.75, 61.45, 29.25, 20.49. HPLC (Chiralcel
OD3, Heptane/ethanol (90/10), flowrate = 1 mL/min, 𝜆 = 210.4 nm): t𝑚𝑎 𝑗 𝑜𝑟. = 5.48 min, t𝑚𝑖𝑛𝑜𝑟. = 7.77 min,
ee = 0%.

216
4-(2-methyl-1H-benzo[d]imidazol-1-yl)-3-nitro-2H-chromen-2-one (330)

N O O
N
H
Cl K2HPO4 (2eq.) F3C
N
NO2 Cat* (10 mol%) NO2 N N
H H
N
O O CHCl3 (0.1M) O O Cat*
25 °C, 18 h
Chemical Formula: C17H11N3O4
Molecular Weight: 321,29

Protocol:
To a solution of 4-chloro-3-nitro-coumarine (45.1 mg, 0.2 mmol, 1 eq.) and 2-Me-benzimidazole (31.7 mg,
0.24 mmol, 1.2 eq.) was added squaramide catalyst 571 (8.4 mg, 0.02 mmol, 10 mol%) and K2HPO4 (70
mg, 0.4 mmol, 2 eq.). The resulting mixture was stirred at 25 °C during 18 h.
After completion of the reaction (monitored by TLC), the solvent was removed under vacuum. The crude
product was then purified by silica gel column chromatography (liquid deposit in CH2Cl2) eluting with
PE-EtOAc 35:65 to 15:85. The purified product was obtained as beige solid (46 mg, 71%).
1
Rf = 0.25 (PE-EtOAc = 1:4) – colorless spot with p-anisaldehyde stain; H NMR (400 MHz, CDCl3):
𝛿 (ppm) = 7.84 – 7.76 (m, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.59 (dd, J = 8.4, 1.0 Hz, 1H), 7.42 – 7.23 (m, 2H), 7.08 (d, J =
8.1 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 2.51 (s, 3H).

4-chloro-3-(phenylsulfonyl)-2H-chromen-2-one (338)

1) AcOOH (7.5 eq.)

PhSH (1.5 eq) (35% in AcOH)
OH I2 (10 mol%) OH AcOH (0.4 M) Cl
DMSO (3 eq.) SPh 80 °C, 12 h SO2Ph

O O neat, 80 °C O O 2) TEA (5 eq.) O O

POCl3 (0.25 M)
reflux, 2 h
Chemical Formula: C15H9ClO4S
Molecular Weight: 320,74

Protocol:
4-hydroxy-3-(phenylthio)-2H-chromen-2-one:11 To a mixture of 4-OH-coumarin (314 mg, 2 mmol, 1 eq.)
and thiophenol (0.31 mL, 3 mmol, 1.5 eq.) was added DMSO (0.4 mL, 6 mmol, 3 eq.) followed by I2 (51
11Parumala, S. K. R.; Peddinti, R. K. Green Chem. 2015, 17, 4068–4072.

217
mg, 0.2 mmol, 10 mol%). The resulting mixture was heated at 80 °C and stirred during 6 h. After cooling
at 25 °C, the reaction mixture was diluted with CH2Cl2, washed with Na2S2O3 (sat. aq. sol.) and stirred
until the disappearance of the red colour. After extraction twice with CH2Cl2, the combined organic layers
wree washed once with brine, dried over Na2SO4 and concentrated under vacuum to get the crude as white
solid (1 g, 95%). The crude was used in the next step without further purification.
Rf = 0.09 (PE-EtOAc = 4:1); 1H NMR (300 MHz, (CD3)2SO): 𝛿 (ppm) = 7.96 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H),
7.77 – 7.67 (m, 1H), 7.60 – 7.54 (m, 1H), 7.48 – 7.37 (m, 2H), 7.35 – 7.24 (m, 2H), 7.23 – 7.11 (m, 2H).
4-hydroxy-3-(phenylsulfonyl)-2H-chromen-2-one:12 To a solution of 4-OH-3-SPh-coumarin (1,1 g, 4 mmol,
1eq.) previously synthesized in AcOH (10 mL) was added dropwise very slowly AcOOH (35% in AcOH)
(6 mL, 31 mmol, 7.5 eq.). The resulting mixture was then heated at 80 °C during 12 h. The reaction mixture
was poured into ice-water and a white solid precipitated instantly. After filtration with succion, the crude
was obtained as white solid (670 mg, 55%). The crude was used in the next step without further purification.
1
Rf = 0 (PE-EtOAc = 7:3); H NMR (300 MHz, CDCl3): 𝛿 (ppm) = 12.55 (s, 1H), 8.17 – 8.10 (m, 2H),
8.05 (ddd, J = 8.0, 1.6, 0.5 Hz, 1H), 7.75 – 7.63 (m, 2H), 7.62 – 7.53 (m, 2H), 7.38 (ddd, J = 8.2, 7.3, 1.1
Hz, 1H), 7.29 (ddd, J = 8.4, 1.1, 0.5 Hz, 1H).
4-chloro-3-(phenylsulfonyl)-2H-chromen-2-one:13 To a solution of the crude 4-OH-3-SO2-coumarin (302
mg, 1 mmol, 1 eq.) in POCl3 (4 mL) was added TEA (0.68 mL, 5 mmol, 5 eq.). The resulting mixture was
heated to reflux and stirred for 2 h. The reacrion mixture was cooled to 0 °C and poured into ice-water. The
pH of the aqueous mixture was brought to 7 with NaHCO3 (sat. aq. sol.). The obtained precipitate was
filtered by succion and washed with H2O. After drying, the crude solid was obtained as light grey solid (299
mg, 93%). The crude product was used with no further purification.
1
Rf = 0.51 (PE-EtOAc = 7:3); H NMR (300 MHz, CDCl3): 𝛿 (ppm) = 8.25 – 8.00 (m, 3H), 7.76 – 7.61
(m, 2H), 7.61 – 7.51 (m, 2H), 7.48 – 7.22 (m, 2H).

12Schnell, B.; Kappe, T. Monatshefte fuer Chemie 1999, 130, 1147–1157.

13Täubl, A. E.; Langhans, K.; Kappe, T.; Stadlbauer, W. J. Heterocycl. Chem. 2002, 39, 1259–1264.

218
2-oxo-3-(phenylsulfonyl)-2H-chromen-4-yl 4-methylbenzenesulfonate (339)

1) TsCl (1.5 eq.)

PhSH (1.5 eq) TEA (3 eq.)
OH I2 (10 mol%) OH CH2Cl2 (0.15 M) OTs
DMSO (3 eq.) SPh 0 °C to 25 °C, 18 h SO2Ph

O O neat, 80 °C O O 2) mCPBA (2.5 eq.) O O

CH2Cl2 (0.15 M)
0 °C to 25 °C, 18 h

Chemical Formula: C22H16O7S2

Molecular Weight: 456,48

Protocol:
2-oxo-3-(phenylthio)-2H-chromen-4-yl 4-methylbenzenesulfonate:14 To a solution of 4-OH-3-SPh-coumarin
(405 mg, 1.5 mmol, 1eq.) previously synthesized in CH2Cl2 (10 mL) was added TEA (0.62 mL, 4.5 mmmol,
3 eq.). The reaction mixture was then cooled to 0 °C and TsCl (429 mg, 2.25 mmol, 1.5 eq.) was added
slowly. The resulting mixture was then stirred at 25 °C for 18 h. The reaction mixture was washed twice
with HCl (1M aq. sol.) then the aqueous layer was extracted twice with CH2Cl2. The combined organic
layers were dried over Na2SO4 and concentrated under vacuum to give the crude as dark green oil (700 mg,
qut. yield). The crude was used in the next step without further purification.
Rf = 0.5 (PE-EtOAc = 4:1); 1H NMR (300 MHz, CDCl3): 𝛿 (ppm) = 8.00 – 7.93 (m, 2H), 7.83 (ddd, J =
8.0, 1.6, 0.5 Hz, 1H), 7.62 (ddd, J = 8.4, 7.3, 1.6 Hz, 1H), 7.41 – 7.32 (m, 4H), 7.31 – 7.21 (m, 5H), 2.50 (s,
3H).
2-oxo-3-(phenylsulfonyl)-2H-chromen-4-yl 4-methylbenzenesulfonate:15 To a solution of 4-OTs-3-SPh-coumarin
(637 mg, 1.5 mmol, 1 eq.) at 0 °C in anhydrous CH2Cl2 (10 mL) was added m-CPBA (77%) (840 mg, 3.75
mmol, 2.5 eq.) in several portions. The resulting mixture was then stirred at 25 °C for 18 h. The reaction
mixture was diluted with CH2Cl2 then washed with NaHCO3 (sat. aq. sol.). After extraction twice with
CH2Cl2, the combined organic layers were dried over Na2SO4 and concentrated under vacuum to get the
crude as yellow solid (600 mg, 88%). The crude was used with no further purification.
1
Rf = 0.67 (PE-EtOAc = 7:3) – colorless spot with p-anisaldehyde stain; H NMR (300 MHz, CDCl3):
𝛿 (ppm) = 8.14 – 8.07 (m, 2H), 8.05 – 7.98 (m, 2H), 7.84 – 7.77 (m, 1H), 7.68 – 7.52 (m, 2H), 7.50 – 7.40
(m, 2H), 7.41 – 7.35 (m, 2H), 7.27 – 7.18 (m, 2H), 2.40 (d, J = 25.6 Hz, 3H).

14Paul, S.; Shrestha, R.; Edison, T. N. J. I.; Lee, Y. R.; Kim, S. H. 2016, 358, 3050–3056.
15Padilha, G.; Birmann, P. T.; Domingues, M.; Kaufman, T. S.; Savegnago, L.; Silveira, C. C. Tetrahedron Letters 2017, 58,
985–990.

219
4.3.2 Organocatalyzed enantioselective synthesis of nitrodihydrofuranes

Synthesis of acylpyrazoles

1) SOCl2 (2 eq.)
neat, 80 °C
O 1h O R'
R R
OH 2) R' N N
NH (1 eq.) N
R'
R'
TEA (2 eq.)
DMAP (5 mol%)
CH2Cl2, 0 °C to 25 °C
18 h

General procedure I.2 C:16

In a round bottom flask, the arylacetic acid (1 eq.) was slowly dissolved in SOCl2 (2 eq.). The reaction
mixture was heated at 80 °C for 1 h then cooled down to 25 °C. The excess of SOCl2 was removed in vacuo
and the resulting acyl chloride was used directly without further purification.
In a round bottom flask, pyrazole (1 eq.), TEA (2 eq.) and 4-DMAP (5 mol%) were dissolved in anhydrous
CH2Cl2 at 0 °C. The crude acyl chloride was added to the resulting mixture as solution in anhydrous CH2Cl2.
The reaction mixture was stirred at 25 °C during 18 h.
The reaction mixture was quench with NaHCO3 (sat. aq. sol.) and extracted twice with CH2Cl2. The
combined organic layers were washed once with brine, dried over Na2SO4 and concentrated under vacuum
to give the crude.The crude was then purified by silica gel column chromatography.

2-(4-nitrophenyl)-1-(1H-pyrazol-1-yl)ethan-1-one (409a)

O2N
O

N
N

Chemical Formula: C11H9N3O3

Molecular Weight: 231,21

Synthesized according to general procedure I.2 C using p-NO2-phenylacetic acid (1,8 g, 10 mmol), SOCl2
(1.5 mL) then pyrazole (681 mg, 10 mmol), TEA (2.8 mL, 20 mmol), 4-DMAP (60 mg, 0.5 mmol) in
16Young, C. M.; Stark, D. G.; West, T. H.; Taylor, J. E.; Smith, A. D. Angew. Chem. Int. Ed. 2016, 55, 14394–14399.

220
CH2Cl2 (50 mL). The crude was purified by silica gel column chromatography (silica solid deposit) eluting
with PE-EtOAc 95:5 to 85:15 to get the purified product as brown solid (555 mg, 24%).
Rf = 0.63 (PE-EtOAc = 4:1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 𝛿 (ppm) = 8.26 (dd, J = 2.9, 0.7 Hz, 1H), 8.23
– 8.16 (m, 2H), 7.82 – 7.71 (m, 1H), 7.59 – 7.53 (m, 2H), 6.49 (dd, J = 2.9, 1.5 Hz, 1H), 4.58 (s, 2H).

1-(3,5-dimethyl-1H-pyrazol-1-yl)-2-(4-fluorophenyl)ethan-1-one (409b)

F
O

N
N

Chemical Formula: C13H13FN2O

Molecular Weight: 232,26

Synthesized according to general procedure I.2 C using p-F-phenylacetic acid (770 mg, 5 mmol), SOCl2
(0.7 mL) then 3,5-dimethylpyrazole (480 mg, 5 mmol), TEA (1.4 mL, 00 mmol), 4-DMAP (30 mg, 0.25
mmol) in CH2Cl2 (30 mL). The crude was purified by silica gel column chromatography (silica solid deposit)
eluting with PE-EtOAc 99:1 to get the purified product as white solid (865 mg, 74%).
Rf = 0.28 (PE-EtOAc = 98:2); 1H NMR (300 MHz, CDCl3): 𝛿 (ppm) = 7.32 (dd, J = 8.6, 5.4 Hz, 2H), 7.07
– 6.98 (m, 2H), 5.98 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 4.40 (s, 2H), 2.52 (d, J = 1.0 Hz, 3H), 2.27 (s, 3H).

Synthesis of arylacetylphosphonate

O O
EtO P P OEt O O O
EtO OEt OEt 1) BH3.Me2S, OEt OEt
P toluene (0.2 M) HO P O P
O OEt OEt OEt
NaH (60% oil disp.) 0 °C to 25 °C,18 h DMP
H
R R R CH2Cl2 (0.1 M) R
THF (0.12 M) 2) NaOH (3M aq.)
0 °C to 25 °C H2O2 (30% aq.) 0 °C to 25°C
18 h 0 °C, 4 h 6h

General procedure I.2 D:

Step 1 (Horner-Wadsworth-Emmons reaction):17 Under an argon atmosphere, to a suspension of NaH (60%
dispersion in oil) (1.2 eq.) in anhydrous THF (0.12 M) was added a solution of tetra-ethyl-methylene-
diphosphonate (1.2 eq.) in anhydrous THF at 0 °C. After strring for 0.5 h, a solution of benzaldehyde (1 eq.)
17Mun, S.; Lee, J.-E.; Yun, J. Org. Lett. 2006, 8, 4887–4889.

221
in anhydrous THF was slowly added at 0 °C. The resulting mixture was the stirred at 25 °C during 18 h.
The reaction mixture was diluted with Et2O, then the organic layer was washed once with a solution of
NaOH (1M aq.)/MeOH (7:3) (2 mL/mmol) then brine. After drying over Na2SO4, the organic layer was
concentrated under vacuum to give the crude 413. The crude product was used in the next step without
further purification.
Step 2 (Brown-oxidation reaction):18 Under an argon atmosphere, to a solution of arylstyrylphosphonate
413 (1eq.) previously synthesized dissolved in anhydrous toluene (0.2 M) was added dropwise BH3.Me2S
(5 eq.) at 0 °C. The resulting mixture was then stirred at 25 °C during 18 h.
The reaction mixture was quenched very carefully with some drops of H2O at 0 °C. Then a solution of 3M
NaOH (aq. sol.)/H2O2 30% w/w (1:1) (4 mL/mmol) was slowly added to the reaction mixture which was
stirred at 0 °C during 4 h.
The resulting mixture was the dissolved with EtOAc and H2O. The organic layer was washed once with
brine, dried over Na2SO4 and concentrated under vacuum to get the crude 414. The crude product was used
in the next step without further purification.
Step 3 (Dess-Martin oxidation):19 To a solution of previously synthesized 𝛼-hydroxyphosphonate 414 (1
eq.) in CH2Cl2 (0.1 M) was added Dess-Martin periodinane (2 eq., purchased from Merck). The reaction
was then stirred at 25 °C for 6 h.
The reaction mixture was diluted with Et2O then the precipitated solid was filtered by succion. The filtrate
was then washed three times with NaHCO3 (sat. aq. sol.)/Na2S2O3 (aq. sat. sol.) (1:1) and once with brine.
The organic layer was then dried over Na2SO4 and concentrated under vacuum to give the crude 401. The
crude product was used with no further purification.

diethyl (E)-styrylphosphonate (413a)

O
OEt
P
OEt

Chemical Formula: C12H17O3P

Molecular Weight: 240,24

Synthesized according to general procedure I.2 D Step 1 (HWE) using benzaldehyde (0.51 mL, 5 mmol),
NaH (240 mg, 6 mmol), tetra-ethyl-methylene-diphosphonate (1.48 mL, 6 mmol) in anhydrous THF (40
18ÄŚusak, A.; ÄŚUSAK, A.; Jeretin, E.; Kitanovski, Z. (EN-FIST center odliÄŤnosti, Kemijski inštitut). Postopek za
pripravo alfa-hidroksifosfonatov iz nenasičenih fosfonatnih izhodnih spojin z regioselektivno hidroboracijo pat., SI24684A (SI),
2015.
19Corbett, M. T.; Johnson, J. S. J. Am. Chem. Soc. 2013, 135, 594–597.

222
mL). The crude product was obtained as light green oil (1.2g, 99%).
1
Rf = 0.15 (PE-EtOAc = 4:1); H NMR (300 MHz, CDCl3): 𝛿 (ppm) = 7.55 – 7.40 (m, 3H), 7.38 – 7.31
(m, 3H), 6.23 (t, J = 17.6 Hz, 1H), 4.10 (dqd, J = 8.1, 7.1, 1.1 Hz, 4H), 1.32 (td, J = 7.1, 0.6 Hz, 6H).

diethyl (E)-(2-(naphthalen-1-yl)vinyl)phosphonate (413b)

O
OEt
P
OEt

Chemical Formula: C16H19O3P

Molecular Weight: 290,30

Synthesized according to general procedure I.2 D Step 1 (HWE) using 1-naphthaldehyde (0.68 mL, 5 mmol),
NaH (240 mg, 6 mmol), tetra-ethyl-methylene-diphosphonate (1.48 mL, 6 mmol) in anhydrous THF (40
mL). The crude product was obtained as green oil (1.44g, 99%).
1
Rf = 0.17 (PE-EtOAc = 4:1); H NMR (300 MHz, CDCl3): 𝛿 (ppm) = 8.42 – 8.12 (m, 2H), 7.94 – 7.82
(m, 2H), 7.77 – 7.69 (m, 1H), 7.65 – 7.40 (m, 3H), 6.37 (dd, J = 18.9, 17.3 Hz, 1H), 4.30 – 4.11 (m, 4H),
1.39 (td, J = 7.1, 0.5 Hz, 6H).

diethyl (1-hydroxy-2-phenylethyl)phosphonate (414a)

O
OEt
HO P
OEt

Chemical Formula: C12H19O4P

Molecular Weight: 258,25

Synthesized according to general procedure I.2 D Step 2 (Brown-Ox.) using 413a (1.2 g, 5 mmol), BH3.Me2S
(2.4 mL, 5 mmol) in anhydrous toluene (25 mL). The crude product was obtained as white solid (1.3 g,
100%).
1
Rf = 0.49 (PE-EtOAc = 0:1); H NMR (300 MHz, CDCl3): 𝛿 (ppm) = 7.32 – 7.16 (m, 5H), 4.23 – 3.99
(m, 5H), 3.07 (ddd, J = 14.3, 6.9, 3.6 Hz, 1H), 3.01 – 2.85 (m, 1H), 1.28 (td, J = 7.1, 5.8 Hz, 6H); 31P NMR
(121 MHz, CDCl3): 𝛿 (ppm) = 24.40.

223
diethyl (1-hydroxy-2-(naphthalen-1-yl)ethyl)phosphonate (414b)

O
OEt
HO P
OEt

Chemical Formula: C16H21O4P

Molecular Weight: 308,31

Synthesized according to general procedure I.2 D Step 2 (Brown-Ox.) using 413b (290 mg, 1 mmol),
BH3.Me2S (0.48 mL, 5 mmol) in anhydrous toluene (5 mL). The crude product was obtained as white solid
(305 mg, 99%).
Rf = 0.47 (PE-EtOAc = 0:1) – light yellow spot with p-anisaldehyde stain; 1H NMR (300 MHz, CDCl3):
𝛿 (ppm) = 8.07 – 8.00 (m, 1H), 7.91 – 7.82 (m, 1H), 7.81 – 7.70 (m, 1H), 7.58 – 7.37 (m, 4H), 4.30 – 4.07
(m, 5H), 3.73 (ddd, J = 14.6, 6.5, 3.1 Hz, 1H), 3.28 (dt, J = 14.6, 10.0 Hz, 1H), 1.34 (dt, J = 9.7, 7.1 Hz,
6H); 31P NMR (121 MHz, CDCl3): 𝛿 (ppm) = 24.11.

diethyl (2-phenylacetyl)phosphonate (401a)

O
OEt
O P
OEt

Chemical Formula: C12H17O4P

Molecular Weight: 256,24

Synthesized according to general procedure I.2 D Step 3 (DMP-Ox.) using 414a (387 mg, 1.5 mmol), DMP
(1.3 g, 3 mmol) in CH2Cl2 (15 mL). The crude product was obtained as light orange oil (380 mg, 100%).
Rf = 0.59 (PE-EtOAc = 1:4); Ratio keto:enol form = 77:23 (according to 31 P NMR spectrum); For 1 H NMR,
signals for some protons could not be discriminated between keto and enol forms. 1H NMR (300 MHz,
CDCl3): 𝛿 (ppm) = 7.40 – 7.27 (m, 4H), 7.24 – 7.18 (m, 1.6H), 4.21 – 4.08 (m, 6.8H), keto form signals:
1.32 (td, J = 7.1, 0.5 Hz, 6H). enol form signals: 7.71 (dd, J = 7.8, 1.7 Hz, 0.4H), 6.12 (d, J = 12.7 Hz,
0.2H), 1.38 (td, J = 7.1, 0.6 Hz, 1H). 31P NMR (121 MHz, CDCl3): 𝛿 (ppm) = 19.86, -2.63.

224
diethyl (2-(naphthalen-1-yl)acetyl)phosphonate (401b)

O
OEt
O P
OEt

Chemical Formula: C16H19O4P

Molecular Weight: 306,30

Synthesized according to general procedure I.2 D Step 3 (DMP-Ox.) using 414b (305 mg, 1 mmol), DMP
(848 mg, 2 mmol) in CH2Cl2 (10 mL). The crude product was obtained as orange oil (220 mg, 72%).
Rf = 0.54 (PE-EtOAc = 1:4) – yellow spot with p-anisaldehyde stain; Ratio keto:enol form = 81:19 (accord-
ing to 31 P NMR spectrum); For 1 H NMR, signals for aromatic protons could not be discriminated between
keto and enol forms. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): 𝛿 (ppm) = 8.09 – 7.96 (m, 1H), 7.94 – 7.75 (m, 4H),
7.62 – 7.34 (m, 6H); keto form signals: 4.57 (s, 2H), 4.14 (dqd, J = 8.2, 7.1, 3.1 Hz, 4H), 1.29 (td, J = 7.0,
0.5 Hz, 6H). enol form signals: 6.91 (d, J = 12.8 Hz, 0.35H), 4.27 (dqd, J = 8.2, 7.1, 2.8 Hz, 1.33H), 1.43
(td, J = 7.1, 0.6 Hz, 2H); 31P NMR (121 MHz, CDCl3): 𝛿 (ppm) = 12.49, -2.52.

Synthesis of aminoquinine20

(1R)-(6-methoxyquinolin-4-yl)((2S)-5-vinylquinuclidin-2-yl)methyl methanesulfonate (572)

MsCl (1.8 eq.)

TEA (3.6 eq.)
HO N MsO N
MeO THF (0.2 M) MeO
0 °C to 25 °C
N 24 h N

Chemical Formula: C21H26N2O4S

Molecular Weight: 402,51

Protocol:
To a solution of quinine (3,2 g, 10 mmol, 1 eq.) and TEA (4.86 mL, 36 mmol, 3.6 eq.) in anhydrous THF
(50 mL) was added dropwise MsCl (1.39 mL, 18 mmol, 1.8 eq.) at 0 °C. The resulting mixture was then
stirred at 25 °C during 24 h.
20Del Pozo, S.; Vera, S.; Oiarbide, M.; Palomo, C. J. Am. Chem. Soc. 2017, 139, 15308–15311.

225
After completion of the reaction (monitored by TLC), H2O was added and THF was removed by concen-
tration in vacuo. Then the aqueous layer was extracted 3 times with CH2Cl2 then the combined organic
layer were washed once with NaHCO3 (sat. aq. sol.) and brine, dried over Na2SO4 and concentrated under
vacuum to get the crude as light yellow sticky solid (4.0 g, 99%). The crude was used in the next step
without further purification.
1
Rf = 0.22 (CH2Cl2-MeOH = 95:5); H NMR (300 MHz, CDCl3): 𝛿 (ppm) = 8.81 (d, J = 4.5 Hz, 1H),
8.06 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.41 (dt, J = 10.2, 6.3 Hz, 3H), 6.14 (s, 1H), 5.93 – 5.75 (m, 1H), 5.02 (ddt, J =
13.8, 3.8, 1.6 Hz, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.42 (s, 1H), 3.17 – 3.04 (m, 1H), 3.03 – 2.88 (m, 1H), 2.74 – 2.44
(m, 4H), 2.38 – 2.15 (m, 1H), 2.10 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 1.91 (dq, J = 8.4, 5.1, 4.1 Hz, 1H), 1.80 – 1.48 (m, 4H).

(2S)-2-((S)-azido(6-methoxyquinolin-4-yl)methyl)-5-vinylquinuclidine (573)

NaN3 (2 eq.)
MsO N N3 N
MeO DMF (0.33 M) MeO
60 °C
N 24 h N

Chemical Formula: C20H23N5O

Molecular Weight: 349,44

Protocol:
To a solution of 572 (4.0 g, 10 mmol, 1 eq.) in anhydrous DMF was added NaN3 (1.3 g, 20 mmol, 2 eq.)
portionwise at 0 °C. The reaction mixture was then heated at 60 °C ans stirred during 24 h.
After completion of the reaction (monitored by TLC), H2O was added then the aqueous layer was extracted
3 times with EtOAc. The combined organic layer were washed three times with H2O and three times with
brine, dried over Na2SO4 and concentrated under vacuum to get the crude as orange oil (3.48 g, 99%). The
crude was used in the next step without further purification.
Rf = 0.20 (CH2Cl2-MeOH = 95:5); 1H NMR (300 MHz, CDCl3): 𝛿 (ppm) = 8.78 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.07
(dd, J = 9.1, 0.5 Hz, 1H), 7.50 – 7.39 (m, 2H), 7.33 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 5.75 (ddd, J = 17.4, 10.3, 7.3 Hz,
1H), 5.12 – 4.89 (m, 3H), 3.97 (s, 3H), 3.45 – 3.12 (m, 3H), 2.88 (dddd, J = 24.1, 14.0, 5.0, 2.8 Hz, 2H),
2.29 (dtdd, J = 11.4, 5.8, 2.8, 1.3 Hz, 1H), 1.61 (dddd, J = 22.5, 9.4, 6.0, 3.1 Hz, 3H), 1.40 (ddq, J = 13.2,
9.7, 3.5 Hz, 1H), 0.77 (ddt, J = 13.8, 7.6, 2.0 Hz, 1H).

226
(1S)-(6-methoxyquinolin-4-yl)((2S)-5-vinylquinuclidin-2-yl)methanamine (574)

1) PPh3 (1 eq.)
THF (0.2 M)
40 °C, 6 h
N3 N H2N N
MeO 2) H2O, 40 °C MeO
18 h
N N

Chemical Formula: C20H25N3O

Molecular Weight: 323,44

Protocol (Staudinger reaction):

To a solution of 573 (3.49 g, 10 mmol, 1 eq.) dissolved in THF (50 mL) was added PPh3 (2.6 g, 10 mmol, 1
eq.). The resulting mixture was then heated at 40 °C and stirred for 6 h (until there is no more gas evolution).
Then H2O (2 mL) was added and the resulting mixture was stirred at 40 °C during 18 h.
After completion of the reaction (monitored by TLC), THF was removed by concentration under vacuum.
The residue was dissolved with CH2Cl2, HCl (6 M aq. sol.) was added then the aqueous layer was extracted
twice with CH2Cl2.The aqueous layer was then cooled to 0 °C and basify to pH > 10 with NaOH (3 M
aq. sol.). After extraction three times with CH2Cl2, the combined organic layers were dried over Na2SO4
and concentrated under vacuum to get the crude product as brown very sticky oil (3.0 g, 93%). The crude
product was used with no further purification.
Rf = 0.03 (CH2Cl2-MeOH = 95:5), brown spot with ninhydrin stain; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): 𝛿 (ppm)
= 8.72 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.69 – 7.55 (m, 1H), 7.47 – 7.32 (m, 2H), 5.78 (ddd, J
= 17.5, 10.3, 7.5 Hz, 1H), 5.09 – 4.86 (m, 2H), 4.57 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.34 – 2.95 (m, 4H),
2.88 – 2.68 (m, 2H), 2.26 (dddq, J = 10.3, 6.2, 4.6, 2.8, 2.1 Hz, 1H), 2.11 (s, 3H), 1.67 – 1.32 (m, 5H), 0.84
– 0.63 (m, 1H).

Synthesis of bifunctionnal thiourea catalysts21

H2N N S N
R NCS (1.1 eq.)
MeO R
N N
THF, 30 °C H H
N
N
MeO

21Wu, Y.-C.; Jhong, Y.; Lin, H.-J.; Swain, S. P.; Tsai, H.-H. G.; Hou, D.-R. Adv. Synth. Catal. 2019, 361, 4966–4982.

227
General procedure I.2 E:
To a solution of aminoquinine 574 (323 mg, 1 mmol, 1 eq.) in anhydrous THF (5 mL) was added the
isothiocyanate (1.1 mmol, 1.1 eq.) at 0 °C; The resulting mixture was stirred at 30 °C during 18 h.
After completion of the reaction (monitored by TLC), the reaction mixture was concentrated under reduced
pressure.

1-(3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl)-3-((S)-(6-methoxyquinolin-4-yl)((1S,2S,4S,5R)-5-vinylquinuclidin-2-
yl)methyl)thiourea (396)

CF3

S N

F3C N N
H H
N

MeO

Chemical Formula: C29H28F6N4OS

Molecular Weight: 594,62

Synthesized according general procedure I.2 E with 3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl isothiocyanate (895 mg,
3.3 mmol, 1.1 eq.).The crude product was purified by silica gel column chromatography eluting with PE-
EtOAc 80:20 to 0:100. The purified product was obtained as white solid (1.8 g, 99%).
Rf = 0.48 (CH2Cl2-MeOH = 95:5); 1H NMR (300 MHz, CDCl3): 𝛿 (ppm) = 8.69 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.04
(d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.83 (s, 2H), 7.68 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.64 – 7.46 (m, 1H), 7.41 (dd, J = 9.2, 2.6 Hz,
1H), 7.23 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 5.83 – 5.55 (m, 1H), 5.09 – 4.94 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.43 – 3.09 (m, 3H),
2.94 – 2.68 (m, 2H), 2.36 (s, 1H), 1.79 – 1.55 (m, 3H), 1.48 – 1.33 (m, 1H), 0.87 (dd, J = 17.4, 9.5 Hz, 2H).

228
1-((S)-(6-methoxyquinolin-4-yl)((1S,2S,4S,5R)-5-vinylquinuclidin-2-yl)methyl)-3-(4-nitrophenyl)-
thiourea (419)

O2N N
S

N N
H H
N

MeO

Chemical Formula: C27H29N5O3S

Molecular Weight: 503,62

Synthesized according general procedure I.2 E with 4-NO2-phenyl isothiocyanate (180.2 mg, 1.1 mmol, 1.1
eq.). The crude product was purified by flash chromatography (Biotage®Isolera™One 3.3.0.) with liquid
deposit in acetone and eluting with CH2Cl2-MeOH 100:0 to 90:10 (column = Chromabond®Flash RS 40
SiOH, 40-63 𝜇m, 15 g). The purified product was obtained as yellow powder (200 mg, 40%).
Rf = 0.28 (CH2Cl2-MeOH = 95:5), brown spot with ninhydrin stain; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): 𝛿 (ppm)
= 8.74 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.11 – 7.88 (m, 4H), 7.80 – 7.71 (m, 2H), 7.66 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.37 (dd, J =
9.2, 2.6 Hz, 1H), 6.87 – 6.51 (m, 1H), 5.61 (ddd, J = 17.1, 10.4, 6.8 Hz, 1H), 5.17 – 4.92 (m, 2H), 4.29 –
4.05 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.48 (dd, J = 13.5, 10.4 Hz, 1H), 3.14 (dt, J = 13.4, 4.6 Hz, 2H), 2.62 – 2.41 (m,
1H), 2.09 – 1.77 (m, 3H), 1.67 (t, J = 12.9 Hz, 1H), 1.15 – 0.96 (m, 1H).

1-((S)-(6-methoxyquinolin-4-yl)((1S,2S,4S,5R)-5-vinylquinuclidin-2-yl)methyl)-3-phenylthiourea (420)

N
S

N N
H H
N

MeO
Chemical Formula: C27H30N4OS
Molecular Weight: 458,62

Synthesized according general procedure I.2 E with phenyl isothiocyanate (0.13 mL, 1.1 mmol, 1.1 eq.).
The crude product was purified by flash chromatography (Biotage®Isolera™One 3.3.0.) with liquid deposit
in acetone and eluting with CH2Cl2-MeOH 100:0 to 90:10 (column = Chromabond®Flash RS 40 SiOH,

229
40-63 𝜇m, 15 g). The purified product was obtained as white solid (220 mg, 48%).
Rf = 0.35 (CH2Cl2-MeOH = 95:5), brown spot with ninhydrin stain; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): 𝛿 (ppm)
= 9.50 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.78 – 8.59 (m, 1H), 8.13 – 7.89 (m, 2H), 7.66 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.58 – 7.46
(m, 2H), 7.38 (dt, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 7.26 (dp, J = 7.6, 2.4 Hz, 2H), 7.14 – 6.98 (m, 1H), 6.65 (d, J =
11.7 Hz, 1H), 5.58 – 5.36 (m, 1H), 5.12 – 4.80 (m, 2H), 4.22 – 4.02 (m, 1H), 4.02 – 3.92 (m, 3H), 3.49 (dt,
J = 13.0, 2.0 Hz, 1H), 3.20 (dtd, J = 13.5, 10.8, 9.3, 4.5 Hz, 1H), 2.94 (dd, J = 13.3, 6.4 Hz, 1H), 2.45 (d,
J = 11.2 Hz, 1H), 1.93 (q, J = 7.6, 4.9 Hz, 2H), 1.87 – 1.76 (m, 1H), 1.63 – 1.43 (m, 1H), 1.10 – 0.97 (m, 1H).

1-((S)-(6-methoxyquinolin-4-yl)((1S,2S,4S,5R)-5-vinylquinuclidin-2-yl)methyl)-3-tritylthiourea (421)

Ph S N
Ph
Ph N N
H H
N

MeO

Chemical Formula: C40H40N4OS

Molecular Weight: 624,85

Synthesized according general procedure I.2 E with trityl isothiocyanate (301.4 mg, 1.1 mmol, 1.1 eq.). The
crude product was purified by flash chromatography (Biotage®Isolera™One 3.3.0.) with liquid deposit in
CH2Cl2 and eluting with CH2Cl2-MeOH 100:0 to 90:10 (column = Chromabond®Flash RS 40 SiOH, 40-63
𝜇m, 15 g). The purified product was obtained as white powder (70 mg, 11%).
Rf = 0.42 (CH2Cl2-MeOH = 95:5), brown spot with ninhydrin stain; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): 𝛿 (ppm)
= 8.47 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.70 – 7.62 (m, 1H), 7.39 – 7.27 (m, 17H), 6.64 (s, 1H),
6.04 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 5.68 – 5.42 (m, 2H), 4.94 – 4.79 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.03 (s, 1H), 2.83 (dd, J =
13.8, 10.1 Hz, 1H), 2.51 – 2.20 (m, 3H), 2.20 – 2.05 (m, 1H), 1.61 (s, 2H), 1.14 (t, J = 11.7 Hz, 1H), 0.83
(dt, J = 14.2, 8.2 Hz, 2H).

230
1-(isothiocyanatomethyl)-4-(trifluoromethyl)benzene (575)

1) CS2 (1 eq.)
TEA (3.3 eq.)
THF (1 M), 1 h
0 °C to 30 °C
NH2 NCS
2) TsCl (1.1 eq.)
F3C F3C
30 °C, 2 h
Chemical Formula: C9H6F3NS
Molecular Weight: 217,21

Under an argon atmosphere, to as solution of 4-CF3-benzylamine (0.71 mL, 5 mmol, 1 eq.) in anhydrous
THF (5 mL) was added TEA (2.29 mL, 16.5 mmol, 3.3 eq.) at 0 °C, then CS2 (0.3 mL, 5 mmol, 1 eq.)
was added dropwise over 30 min. After completion of addition, the resulting mixture was stirred at 30 °C
during 1 h. Then, the reaction mixture was cooled to 0 °C and (1.05 g, 5.5 mmol, 1.1 eq.) was added in one
portion. The reaction mixture was stirred at 30 °C during 2 h.
After completion of the reaction (monitored by TLC), HCl (1 M aq. sol.) was added and MTBE was added.
After extraction twice with MTBE, the combined organic layers were dried over Na2SO4 and concentrated
under vacuum to get the crude as yellow liquid. The crude was then passed through a short silica plug using
PE-EtOAc 95:5 as eluent. The filtrate was concentrated under vacuum to give the crude as light green oil
(450 mg, 41%).
1
Rf = 0.87 (PE-EtOAc = 4:1); H NMR (300 MHz, CDCl3): 𝛿 (ppm) = 7.75 – 7.60 (m, 2H), 7.53 – 7.39
(m, 2H), 4.80 (d, J = 1.1 Hz, 2H); 19F NMR (282 MHz, CDCl3): 𝛿 (ppm) = -62.70.

1-((S)-(6-methoxyquinolin-4-yl)((1S,2S,4S,5R)-5-vinylquinuclidin-2-yl)methyl)-3-(4-(trifluoromethyl)-
benzyl)thiourea (422)

S N

N N
H H
F3C N

MeO

Chemical Formula: C29H31F3N4OS

Molecular Weight: 540,65

231
Synthesized according general procedure I.2 E with 4-CF3-benzyl isothiocyanate 575 (239 mg, 1.1 mmol,
1.1 eq.). The crude product was purified by flash chromatography (Biotage®Isolera™One 3.3.0.) with
liquid deposit in CH2Cl2 and eluting with CH2Cl2-MeOH 100:0 to 90:10 (column = Chromabond®Flash
RS 40 SiOH, 40-63 𝜇m, 15 g). The purified product was obtained as white powder (205 mg, 38%).
Rf = 0.41 (CH2Cl2-MeOH = 95:5),; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): 𝛿 (ppm) = 8.79 (s, 1H), 8.75 (d, J = 4.5
Hz, 1H), 8.12 – 7.83 (m, 2H), 7.60 (d, J = 25.8 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.43 – 7.32 (m, 3H), 6.54
(s, 1H), 5.66 (ddd, J = 17.1, 10.6, 6.7 Hz, 1H), 5.21 – 5.04 (m, 2H), 4.88 – 4.61 (m, 2H), 4.20 – 4.05 (m,
2H), 4.00 (s, 3H), 3.50 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 3.19 (dd, J = 13.3, 6.9 Hz, 1H), 3.05 (q, J = 10.7, 10.2 Hz, 1H),
2.62 (q, J = 7.8 Hz, 1H), 2.13 – 1.86 (m, 3H), 1.67 (dd, J = 14.0, 10.8 Hz, 1H), 1.23 (dt, J = 16.4, 9.9 Hz, 2H).

(2S)-2-amino-N-((1S)-(6-methoxyquinolin-4-yl)((2S)-5-vinylquinuclidin-2-yl)methyl)-3-methyl-
butanamide (576)

1)
H 2N N
MeO
(1.2 eq.)
N
DCC (1.2 eq.)
O CH2Cl2 (0.2 M), 24 h O
H H 2N
N 0 °C to 30 °C
Boc OH HN N
2) TFA (10 eq.) MeO
CH2Cl2 (0.5 M), 24 h
0 °C to 30 °C N

Chemical Formula: C25H34N4O2

Molecular Weight: 422,57

Protocol:22 To a solution of N-Boc-valine (651 mg, 3 mmol; 1 eq.) in CH2Cl2 (3 mL) was added DCC (743
mg, 3.6 mmol, 1.2 eq.) at 0 °C. Then a solution of aminoquinine 577 (1.16 g, 3.6 mmol, 1.2 eq.) in CH2Cl2
(2 mL) was added to the reaction mixture at 0 °C, which was then stirred during 24 h at 30 °C.
After completion of reaction monitored by TLC, the resulting mixture was filtered through a pad of
Celite®and the filtrate was concentrated under vacuum to give the crude as brown oil. The intermedi-
aite was purified by silica gel column chromatography (liquid deposit in CH2Cl2 eluting with PE-EtOAc
40:60 to 10:90 to give the purified intermediate as light brown oil (1.04 g, 67%).
The purified intermediate (1.04 g, 2 mmol) was dissolved in CH2Cl2 (20 mL) and TFA (1.53 mL, 20 mmol,
10 eq.) was added dropwise at 0 °C. The resulting mixture was stirred at 30 °C during 24 h.
22Huang, W.-B.; Liu, Q.-W.; Zheng, L.-Y.; Zhang, S.-Q. Catal Lett 2011, 141, 191–197.

232
After completion of the reaction monitored by TLC, the reaction mixture was quenched with NaHCO3 (sat.
aq. sol.) and extracted three times with CH2Cl2. The combined organic layers were washed once with
brine, dried over Na2SO4 and concentrated under vacuum to give the crude as brown oil (844 mg, 99%).
The crude product was used in the next step without further purification.
1
H NMR (300 MHz, CDCl3): 𝛿 (ppm) = 8.73 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.77 – 7.57
(m, 1H), 7.40 – 7.27 (m, 2H), 5.92 – 5.70 (m, 1H), 5.56 (s, 1H), 5.10 – 4.95 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.35 (t,
J = 12.0 Hz, 3H), 3.27 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 2.80 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 2.35 (s, 1H), 2.16 (td, J = 6.9, 3.9
Hz, 1H), 1.74 (d, J = 15.7 Hz, 5H), 1.65 (d, J = 11.7 Hz, 3H), 0.87 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.58 (d, J = 6.9 Hz, 3H).

(2S)-2-(3-(3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl)thioureido)-N-((1S)-(6-methoxyquinolin-4-yl)((2S)-5-vinyl-
quinuclidin-2-yl)methyl)-3-methylbutanamide (403)

CF3
F3C NCS
(1.1 eq.) S
O
H2N O
F3C N N
HN CF3
N H H HN N
MeO CH2Cl2 (0.13 M), 24 h MeO
0 °C to 30 °C
N
N

Chemical Formula: C34H37F6N5O2S

Molecular Weight: 693,75

Protocol:23
Under an argon atmosphere, to a solution of 576 previously synthesized (844 mg, 2 mmol,1 eq.) in an-
hydrous CH2Cl2 (15 mL) was added dropwise 3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl isothiocyanate (0.4 mL, 2.2
mmol, 1.1 eq.) at 0 °C. The resulting mixture was then stirred at 30 °c during 24 h.
After completion of the reaction monitored by TLC, the reaction mixture was concentrated under vacuum
and the crude residue was directly purified by silica gel column chromatography (liquid deposit in CH2Cl2)
eluting with PE-EtOAc 0:1 to get the crude as yellow solid (568 mg, 41%).
Rf = 0.41 (CH2Cl2-MeOH); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 𝛿 (ppm) = 8.70 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 9.2
Hz, 1H), 7.68 – 7.57 (m, 2H), 7.57 – 7.51 (m, 1H), 7.49 – 7.40 (m, 2H), 7.39 – 7.31 (m, 1H), 5.70 (d, J = 10.9
Hz, 2H), 5.01 – 4.86 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.23 (dd, J = 13.9, 10.1 Hz, 2H), 2.95 (d, J = 70.0 Hz, 4H), 2.70
(dt, J = 15.3, 7.8 Hz, 4H), 2.28 (s, 2H), 1.08 – 1.01 (m, 4H), 0.95 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.89 (d, J = 6.7 Hz, 3H).

23Zhu, Q.; Lu, Y. Angew. Chem. Int. Ed. 2010, 49, 7753–7756.

233
1,1’-((1S,2S)-cyclohexane-1,2-diyl)bis(3-(3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl)thiourea) (423)

F 3C

NCS
F 3C S S CF3
F 3C (2 eq.) NH HN
NH HN
H 2N NH2 THF (0.5 M)
0 °C to 30 °C F 3C CF3
24 h Chemical Formula: C24H20F12N4S2
Molecular Weight: 656,55

Protocol:24
To a solution of (S,S)-cyclohexyldiamine (571 mg, 5 mmol, 1 eq.) in THF (10 mL) was added dropwise
3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl isothiocyanate (1.82 mL, 10 mmol, 2 eq.) at 0 °C. The resulting mixture was
stirred at 30 °C during 24 h. After completion of the reaction monitored by TLC, the reaction mixture was
concentrated under vacuum and the crude residue was directly purified by silica gel column chromatography
(solid deposit) eluting with PE-EtOAc 9:1 to 8:2 to get the crude as white solid (1.91 g, 58%).
1
Rf = 0.42 (PE-EtOAc); H NMR (300 MHz, CDCl3): 𝛿 (ppm) = 7.80 (d, J = 1.6 Hz, 4H), 7.71 (s, 2H),
6.88 (s, 2H), 4.43 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 2.24 (d, J = 13.5 Hz, 2H), 1.83 (s, 0H), 1.38 (s, 4H).

Organocatalyzed enantioselective heteroannulation and formation of nitrodihydrofurans

diethyl ((4R,5S)-4-(2-bromophenyl)-5-nitro-3-phenyl-4,5-dihydrofuran-2-yl)phosphonate (416)

O CF3
O NO2 EtO P
OEt O S H N
O P 1) Cat* (10 mol %) EtO
OEt Cl NO2
CH2Cl2, T, 6 h
Br F3C N N
Br H H
2) K2CO3 (2 éq.)
N
CH2Cl2, 0 °C, 18 h
MeO
Chemical Formula: C20H21BrNO6P Cat*
Molecular Weight: 482,27

In a reaction tube, to a solution of 401a and ortho-Br-phenyl-𝛼-Cl-NO2-alcene 407 in anhydrous CH2Cl2

was added the chiral bifunctionnal catalyst (squaramide or thiourea) at 0 °C. The reaction mixture was then
stirred at 0 °C during 6 h. After this time, K2CO3 was added directly and the reaction mixture was stirred
at 0 °C during 18 h.
24Mayr, F.; Brimioulle, R.; Bach, T. J. Org. Chem. 2016, 81, 6965–6971.

234
After completion of the reaction (monitored by TLC), the reaction mixture was concentrated under vacuum
to get the crude product which was directly purified by silica gel chromatography (solid deposit) eluting
with PE-EtOAc 80:20 to 60:40. The purified product was obtained as yellow oil (37.1 mg, 56%).
Rf = 0.36 (PE-EtOAc = 7:3) – orange spot with p-anisaldehyde stain; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 𝛿 (ppm)
= 7.54 (dd, J = 7.9, 1.3 Hz, 1H), 7.34 – 7.29 (m, 2H), 7.23 (td, J = 7.6, 1.3 Hz, 1H), 7.20 – 7.17 (m, 3H),
7.15 (dd, J = 7.9, 1.9 Hz, 1H), 7.10 (td, J = 7.6, 1.8 Hz, 1H), 5.78 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 5.46 (t, J = 1.9 Hz,
1H), 4.33 – 4.17 (m, 2H), 4.03 (pd, J = 7.1, 2.8 Hz, 2H), 1.31 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.11 (t, J = 7.1 Hz, 3H);
13
C NMR (101 MHz, CDCl3): 𝛿 (ppm) = 144.18, 141.95, 134.80, 133.67, 131.54, 130.31, 129.70, 129.17,
128.98, 128.67, 128.62, 128.30, 124.40, 109.68 (d, J = 10.4 Hz), 63.81(dd, J = 16.6, 5.8 Hz), 58.95 (d, J
= 11.1 Hz), 16.05 (dd, J = 36.0, 7.0 Hz); HPLC (Lux-Cellulose-4, Heptane/ethanol (90/10), flowrate = 1
mL/min, 𝜆 = 254.4 nm): t𝑚𝑎 𝑗 𝑜𝑟. = 12.36 min, t𝑚𝑖𝑛𝑜𝑟. = 10.15 min, ee = 73%.

4.3.3 Nickel-catalyzed enantioselective synthesis of nitrodihydrofuranes

Synthesis of acyl-C-imidazole (437)25

N
(1.1 eq.)
MeNHOMe.HCl (1.05 eq.) N
N
EDCI.HCl (1.2 eq.) R'
O OH O N O
TEA (2.8 eq.) O nBuLi (1.1 eq.) N
R'
R CH2Cl2 (0.2 M) R THF (0.43 M) R
25 °C, 18 h - 78 °C to 25 °C
15 h

General procedure I.2 F (Weinreb-Nahm synthesis):

Step 1: To a solution of arylacetic acid (1 eq.), TEA (2.8 eq.) and MeNHOMe.HCl (1.05 eq.) in anhydrous
CH2Cl2 (0.2 M) was added EDCI.HCl (1.2 eq.) in one portion. The resulting mixture was then stirred at 25
°C for 18 h.
After completion of the reaction (monitored by TLC), the resulting mixture was quenched with H2O and
extracted three times with CH2Cl2. The combined organic layers were washed once with HCl (1 M aq. sol.)
and once with brine, dried over Na2SO4 and concentrated under vacuum to get the crude which was used in
the next step without further purification.
Step 2: Under an argon atmosphere, to a solution of N-substituted imidazole (1.1 eq.) in anhydrous THF
(0.66 M) was added dropwise n-BuLi (1.1 eq., 2 M in hexane) at -78 °C. The resulting mixture was then
stirred during 30 min at - 78 °C then a solution of Weinreb amide previously synthesized (1 eq.) in anhydrous
25Tan, Y.; Yuan, W.; Gong, L.; Meggers, E. Angew. Chem. Int. Ed. 2015, 54, 13045–13048.

235
THF (1.5 M) was added dropwise to the reaction mixture. The resulting mixture was stirred at -78 °C during
30 min then slowly warmed to 25 °C (about 5 h) and stirred at 25 °C during 15 h.
After completion of the reaction (monitored by TLC), the reaction mixture was quenched with AcOH and
extracted twice with EtOAc. The combined organic layers were washed once with NaHCO3 (sat. aq. sol.)
and once with brine, dried over Na2SO4 and concentrated under vacuum to get the crude. The crude product
was then purified by silica gel column chromatography.

1-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)-2-(4-nitrophenyl)ethan-1-one (437a)

N
O
N

O2N

Chemical Formula: C12H11N3O3

Molecular Weight: 245,24

Synthesized according to general procedure I.2 F, using:

Step 1: 4-NO2-phenylacetic acid (1.81 g, 10 mmol, 1 eq.), MeNHOMe.HCl (1.02 g, 10.5 mmol, 1.05 eq.),
EDCI.HCl (2.3 g, 12 mmol, 1.2 eq.), TEA (3.8 mL, 28 mmol, 2.8 eq.) in CH2Cl2 (50 mL). The crude
product was obtained as light pink oil (2.2 g, 99%).
Step 2: Weinreb amide (1.1 g, 5 mmol, 1 eq.), N-Me-imidazole (0.43 mL, 5.5 mmol, 1.1 eq.) n -BuLi (2M
in hexane, 2.75 mL, 5.5 mmol, 1.1 eq.) in anhydrous THF (10 mL). The crude product was purified by
silica gel column chromatography (liquid deposit in CH2Cl2) eluting with PE-EtOAc 85:15 to 75:25. The
purified product was obtained as colorless oil, solidifying into white solid upon standing still at 25 °C (200
mg, 16%).
1
Rf = 0.29 (PE-EtOAc = 70:30) – orange spot with p-anisaldehyde stain; H NMR (400 MHz, CDCl3):
𝛿 (ppm) = 8.23 – 8.15 (m, 2H), 7.57 – 7.49 (m, 2H), 7.21 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 4.54
(s, 2H), 3.98 (s, 3H).

2-(4-fluorophenyl)-1-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)ethan-1-one (437b)

N
O
N

F
Chemical Formula: C12H11FN2O
Molecular Weight: 218,23

236
Synthesized according to general procedure I.2 F, using:
Step 1: 4-F-phenylacetic acid (1.54 g, 10 mmol, 1 eq.), MeNHOMe.HCl (1.02 g, 10.5 mmol, 1.05 eq.),
EDCI.HCl (2.3 g, 12 mmol, 1.2 eq.), TEA (3.8 mL, 28 mmol, 2.8 eq.) in CH2Cl2 (50 mL). The crude
product was obtained as light green oil (1.97 g, 99%).
Step 2: Weinreb amide (1.97 g, 10 mmol, 1 eq.), N-Me-imidazole (0.8 mL, 11 mmol, 1.1 eq.) n -BuLi (2M
in hexane, 5.5 mL, 11 mmol, 1.1 eq.) in anhydrous THF (23 mL). The crude product was purified by silica
gel column chromatography (liquid deposit in CH2Cl2) eluting with PE-EtOAc 60:40. The purified product
was obtained as white solid (579 mg, 27%).
1
Rf = 0.36 (PE-EtOAc = 60:40) – orange spot with p-anisaldehyde stain; H NMR (300 MHz, CDCl3):
𝛿 (ppm) = 7.36 – 7.27 (m, 2H), 7.19 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.07 – 7.04 (m, 1H), 7.04 – 6.96 (m, 2H), 4.40 (s,
2H), 3.97 (s, 3H); 19F NMR (282 MHz, CDCl3): 𝛿 (ppm) = -116.28.

1-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)-2-phenylethan-1-one (437c)

N
O
N

Chemical Formula: C12H12N2O

Molecular Weight: 200,24

Synthesized according to general procedure I.2 F, using:

Step 1: phenylacetic acid (2.72 g, 20 mmol, 1 eq.), MeNHOMe.HCl (2.05 g, 21 mmol, 1.05 eq.), EDCI.HCl
(4.6 g, 24 mmol, 1.2 eq.), TEA (7.8 mL, 56 mmol, 2.8 eq.) in CH2Cl2 (100 mL). The crude product was
obtained as light green oil (3.0 g, 84%).
Step 2: Weinreb amide (1.79 g, 10 mmol, 1 eq.), N-Me-imidazole (0.8 mL, 11 mmol, 1.1 eq.) n -BuLi (2.17
M in hexane, 5.1 mL, 11 mmol, 1.1 eq.) in anhydrous THF (23 mL). The crude product was purified by
silica gel column chromatography (liquid deposit in CH2Cl2) eluting with PE-EtOAc 85:15 to 75:25. The
purified product was obtained as white solid (1.1 g, 55%).
1
Rf = 0.32 (PE-EtOAc = 80:20) – orange spot with p-anisaldehyde stain; H NMR (300 MHz, CDCl3):
𝛿 (ppm) = 7.38 – 7.23 (m, 5H), 7.19 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.09 – 7.00 (m, 1H), 4.43 (s, 2H), 3.97 (s, 3H).

237
2-phenyl-1-(1-phenyl-1H-imidazol-2-yl)ethan-1-one (437c’)

N
O
N
Ph

Chemical Formula: C17H14N2O

Molecular Weight: 262,31

Synthesized according to general procedure I.2 F, using:

Step 1: phenylacetic acid (681 mg, 5 mmol, 1 eq.), MeNHOMe.HCl (585 mg, 6 mmol, 1.2 eq.), EDCI.HCl
(973 mg, 6 mmol, 1.2 eq.), TEA (2.1 mL, 15 mmol, 3 eq.) in CH2Cl2 (20 mL). The crude product was
obtained as light green oil (650 mg, 73%).
Step 2: Weinreb amide (650 mg, 3.3 mmol, 1 eq.), N-Ph-imidazole (0.47 mL, 3.7 mmol, 1.1 eq.) n -BuLi
(2M in hexane, 1.85 mL, 3.7 mmol, 1.1 eq.) in anhydrous THF (9 mL). The crude product was purified by
silica gel column chromatography (liquid deposit in CH2Cl2) eluting with PE-EtOAc 95:5 to 85:15. The
purified product was obtained as white solid (430 mg, 50%).
1
Rf = 0.37 (PE-EtOAc = 80:20) – orange spot with p-anisaldehyde stain; H NMR (400 MHz, CDCl3):
𝛿 (ppm) = 7.47 – 7.41 (m, 3H), 7.37 – 7.29 (m, 5H), 7.27 – 7.23 (m, 3H), 7.21 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 4.48 (s,
2H).

2-(2-methoxyphenyl)-1-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)ethan-1-one (437d)

N
O
N

OMe

Chemical Formula: C13H14N2O2

Molecular Weight: 230,27

Synthesized according to general procedure I.2 F, using:

Step 1: 2-OMe-phenylacetic acid (1.66 g, 10 mmol, 1 eq.), MeNHOMe.HCl (1.02 g, 10.5 mmol, 1.05 eq.),
EDCI.HCl (2.3 g, 12 mmol, 1.2 eq.), TEA (3.8 mL, 28 mmol, 2.8 eq.) in CH2Cl2 (50 mL). The crude
product was obtained as green oil (2.0 g, 98%).
Step 2: Weinreb amide (836 mg, 4 mmol, 1 eq.), N-Me-imidazole (0.32 mL, 4.4 mmol, 1.1 eq.) n -BuLi (2M
in hexane, 2.2 mL, 4.4 mmol, 1.1 eq.) in anhydrous THF (9 mL). The crude product was purified by silica

238
gel column chromatography (liquid deposit in CH2Cl2) eluting with PE-EtOAc 60:40. The purified product
was obtained as light green solid (428 mg, 47%).
1
Rf = 0.29 (PE-EtOAc = 60:40) – orange spot with p-anisaldehyde stain; H NMR (300 MHz, CDCl3):
𝛿 (ppm) = 7.31 – 7.15 (m, 3H), 7.04 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.00 – 6.85 (m, 2H), 4.49 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.78
(s, 3H).

1-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)-2-(naphthalen-1-yl)ethan-1-one (437e)

N
O
N

Chemical Formula: C16H14N2O

Molecular Weight: 250,30

Synthesized according general procedure I.2 F, using:

Step 1: 𝛼-naphthalenic acid (1.85 g, 10 mmol, 1 eq.), MeNHOMe.HCl (1.02 g, 10.5 mmol, 1.05 eq.),
EDCI.HCl (2.3 g, 12 mmol, 1.2 eq.), TEA (3.8 mL, 28 mmol, 2.8 eq.) in CH2Cl2 (50 mL). The crude
product was obtained as light green oil (1.6 g, 70%).
Step 2: Weinreb amide (688 mg, 3 mmol, 1 eq.), N-Me-imidazole (0.26 mL, 3.3 mmol, 1.1 eq.) n -BuLi
(2M in hexane, 1.65 mL, 3.3 mmol, 1.1 eq.) in anhydrous THF (7 mL). The crude product was purified by
silica gel column chromatography (liquid deposit in CH2Cl2) eluting with PE-EtOAc 85:15 to 75:25. The
purified product was obtained as colorless oil, solidifying into light green solid upon standing still at 25 °C
(400 mg, 53%).
1
Rf = 0.31 (PE-EtOAc = 80:20) – orange spot with p-anisaldehyde stain; H NMR (300 MHz, CDCl3):
𝛿 (ppm) = 8.11 – 8.01 (m, 1H), 7.91 – 7.83 (m, 1H), 7.79 (dt, J = 8.0, 1.1 Hz, 1H), 7.54 – 7.40 (m, 4H), 7.25
(d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.11 – 7.03 (m, 1H), 4.93 (s, 2H), 3.95 (s, 3H).

2-(naphthalen-1-yl)-1-(1-phenyl-1H-imidazol-2-yl)ethan-1-one (437e’)

N
O
N
Ph

Chemical Formula: C21H16N2O

Molecular Weight: 312,37

239
Step 1: 𝛼-naphthalenic acid (1.85 g, 10 mmol, 1 eq.), MeNHOMe.HCl (1.02 g, 10.5 mmol, 1.05 eq.),
EDCI.HCl (2.3 g, 12 mmol, 1.2 eq.), TEA (3.8 mL, 28 mmol, 2.8 eq.) in CH2Cl2 (50 mL). The crude
product was obtained as light green oil (1.6 g, 70%).
Step 2: Weinreb amide (1.38 g, 6 mmol, 1 eq.), N-Ph-imidazole (0.83 mL, 6.6 mmol, 1.1 eq.) n -BuLi (2.15
M in hexane, 3.1 mL, 6.6 mmol, 1.1 eq.) in anhydrous THF (14 mL). The crude product was purified by
silica gel column chromatography (liquid deposit in CH2Cl2) eluting with PE-EtOAc 90:10 to 85:15. The
purified product was obtained as yellow oil, solifying into orange solid upon standing still at 25 °C (640
mg, 34%). Rf = 0.51 (PE-EtOAc = 70:30) – orange spot with p-anisaldehyde stain; 1H NMR (400 MHz,
CDCl3): 𝛿 (ppm) = 8.08 – 8.00 (m, 1H), 7.87 – 7.80 (m, 1H), 7.76 (dt, J = 8.2, 1.0 Hz, 1H), 7.50 – 7.44 (m,
3H), 7.44 – 7.40 (m, 1H), 7.39 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 7.36 (ddt, J = 5.1, 3.9, 2.7 Hz, 3H), 7.24 – 7.17 (m, 3H),
4.94 (s, 2H).

Synthesis of chiral dibenzylcyclodihexyldiamine ligand26

1) O
(2 eq.)
R H
EtOH (1 M)
30 °C, 18 h

H2N NH2 2) NaBH4 (2 eq.) NH HN

EtOH (0.7 M) R R
30 °C, 18 h

General procedure I.2 G (Reductive amination):

Step 1: Under an argon atmosphere, to a solution of (R,R)-cyclohexyldiamine (1 eq.) in absolute EtOH (0.7
M) was the aldehyde (2 eq.). The resulting mixture was stirred at 30 °C during 18 h.
Step 2: The reaction mixture was cooled to 0 °C then NaBH4 was added in portions. The resulting mixture
was stirred at 30 °C during 18 h. After completion of the reaction (monitored by TLC), the reaction mixture
was cooled to 0 °C then quenched very slowly with H2O. After extraction three times with CH2Cl2, the
combined organic layers were washed once with brine, dried over Na2SO4 and concentrated under vacuum
to get the crude product which was purified by silica gel column chromatography.
26Li, H.-t.; Duan, W.-l.; Guo, F. Eur. J. Inorg. Chem. 2017, 2017, 4750–4756.

240
(1R,2R)-N1,N2-dibenzylcyclohexane-1,2-diamine (430)

NH HN

Chemical Formula: C20H26N2

Molecular Weight: 294,44

Synthesized according general procedure I.2 G using (R,R)-cyclohexyldiamine (571 mg, 5 mmol, 1 eq.),
benzaldehyde (1.0 mL, 10 mmol, 2 eq.) in abs. EtOH (15 mL), then NaBH4 (378 mg, 10 mmol, 2 eq.). The
crude product was purified by flash chromatography (Biotage®Isolera™One 3.3.0.) with liquid deposit in
CH2Cl2 and eluting with CH2Cl2-MeOH 100:0 to 95:5 (column = Chromabond®Flash RS 40 SiOH, 40-63
𝜇m, 25 g). The purified product was obtained as colorless oil (1.4 g, 95%).
Rf = 0.42 (CH2Cl2-MeOH = 97:3) – white spot with p-anisaldehyde stain; 1H NMR (300 MHz, CDCl3):
𝛿 (ppm) = 7.35 – 7.19 (m, 10H), 3.91 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 3.66 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 2.36 – 2.22 (m, 2H),
2.22 – 2.07 (m, 2H), 1.96 (s, 2H), 1.82 – 1.60 (m, 2H), 1.35 – 1.14 (m, 2H), 1.06 (td, J = 13.3, 12.1, 6.5 Hz,
2H).

(1R,2R)-N1,N2-bis(4-chlorobenzyl)cyclohexane-1,2-diamine (441)

NH HN

Cl Cl

Chemical Formula: C20H24Cl2N2

Molecular Weight: 363,33

Synthesized according general procedure I.2 G using (R,R)-cyclohexyldiamine (571 mg, 5 mmol, 1 eq.),
4-Cl-benzaldehyde (1.41 g, 10 mmol, 2 eq.) in abs. EtOH (15 mL), then NaBH4 (378 mg, 10 mmol, 2
eq.). The crude product was purified by flash chromatography (Biotage®Isolera™One 3.3.0.) with liquid
deposit in CH2Cl2 and eluting with CH2Cl2-MeOH 100:0 to 95:5 (column = Chromabond®Flash RS 40
SiOH, 40-63 𝜇m, 25 g). The purified product was obtained as colorless oil (1.1 g, 61%).
Rf = 0.38 (CH2Cl2-MeOH = 97:3) – white/light yellow spot with p-anisaldehyde stain; 1H NMR (300 MHz,
CDCl3): 𝛿 (ppm) = 7.41 – 7.07 (m, 8H), 3.86 (d, J = 13.4 Hz, 2H), 3.62 (d, J = 13.4 Hz, 2H), 2.28 – 2.18

241
(m, 2H), 2.19 – 2.07 (m, 2H), 1.84 (s, 2H), 1.79 – 1.65 (m, 2H), 1.33 – 1.12 (m, 2H), 1.01 (dddd, J = 16.3,
8.7, 5.3, 2.6 Hz, 2H).

(1R,2R)-N1,N2-bis(4-(trifluoromethyl)benzyl)cyclohexane-1,2-diamine (442)

NH HN

F3C CF3

Chemical Formula: C22H24F6N2

Molecular Weight: 430,44

Synthesized according general procedure I.2 G using (R,R)-cyclohexyldiamine (343 mg, 3 mmol, 1 eq.),
4-CF3-benzaldehyde (0.82 mL, 6 mmol, 2 eq.) in abs. EtOH (9 mL), then NaBH4 (227 mg, 6 mmol, 2
eq.). The crude product was purified by flash chromatography (Biotage®Isolera™One 3.3.0.) with liquid
deposit in CH2Cl2 and eluting with CH2Cl2-MeOH 100:0 to 95:5 (column = Chromabond®Flash RS 40
SiOH, 40-63 𝜇m, 15 g). The purified product was obtained as colorless oil (804 mg, 62%).
Rf = 0.29 (CH2Cl2-MeOH = 97:3) – white/light yellow spot with p-anisaldehyde stain; 1H NMR (300 MHz,
CDCl3): 𝛿 (ppm) = 7.56 (d, J = 8.0 Hz, 4H), 7.41 (d, J = 8.0 Hz, 4H), 3.95 (d, J = 13.7 Hz, 2H), 3.72 (d, J
= 13.8 Hz, 2H), 2.32 – 2.20 (m, 2H), 2.15 (dt, J = 13.2, 2.6 Hz, 2H), 1.83 (s, 2H), 1.73 (qt, J = 6.8, 3.0 Hz,
2H), 1.35 – 1.13 (m, 2H), 1.13 – 0.95 (m, 2H).

(1R,2R)-N1,N2-bis(4-methoxybenzyl)cyclohexane-1,2-diamine (443)

NH HN

MeO OMe

Chemical Formula: C22H30N2O2

Molecular Weight: 354,49

Synthesized according general procedure I.2 G using (R,R)-cyclohexyldiamine (343 mg, 3 mmol, 1 eq.),
p-anisaldehyde (0.73 mL, 6 mmol, 2 eq.) in abs. EtOH (9 mL), then NaBH4 (227 mg, 6 mmol, 2 eq.). The
crude product was purified by flash chromatography (Biotage®Isolera™One 3.3.0.) with liquid deposit in
CH2Cl2 and eluting with CH2Cl2-MeOH 100:0 to 95:5 (column = Chromabond®Flash RS 40 SiOH, 40-63

242
𝜇m, 15 g). The purified product was obtained as colorless oil (949 mg, 89%).
Rf = 0.34 (CH2Cl2-MeOH = 97:3) – white spot with p-anisaldehyde stain; 1H NMR (300 MHz, CDCl3):
𝛿 (ppm) = 7.25 – 7.18 (m, 4H), 6.90 – 6.80 (m, 4H), 3.84 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 3.80 (s, 6H), 3.59 (d, J = 12.9
Hz, 2H), 2.32 – 2.20 (m, 2H), 2.15 (dt, J = 13.1, 2.6 Hz, 2H), 1.98 (s, 2H), 1.79 – 1.64 (m, 2H), 1.33 – 1.13
(m, 2H), 1.12 – 0.93 (m, 2H).

(1R,2R)-N1,N2-bis(3,5-dimethoxybenzyl)cyclohexane-1,2-diamine (444)

NH HN

MeO OMe

OMe MeO

Chemical Formula: C24H34N2O4

Molecular Weight: 414,55

Synthesized according general procedure I.2 G using (R,R)-cyclohexyldiamine (571 mg, 5 mmol, 1 eq.),
3,5-diOMe-benzaldehyde (1.66 g, 10 mmol, 2 eq.) in abs. EtOH (15 mL), then NaBH4 (378 mg, 10 mmol,
2 eq.). The crude product was purified by flash chromatography (Biotage®Isolera™One 3.3.0.) with liquid
deposit in CH2Cl2 and eluting with CH2Cl2-MeOH 100:0 to 95:5 (column = Chromabond®Flash RS 40
SiOH, 40-63 𝜇m, 25 g). The purified product was obtained as colorless oil (1.5 g, 72%).
1
Rf = 0.33 (CH2Cl2-MeOH = 97:3) – light yellow spot with p-anisaldehyde stain; H NMR (300 MHz,
CDCl3): 𝛿 (ppm) = 6.49 (dd, J = 2.3, 0.8 Hz, 4H), 6.33 (dt, J = 2.8, 1.4 Hz, 2H), 3.86 (d, J = 13.2 Hz, 2H),
3.74 (d, J = 0.8 Hz, 12H), 3.60 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 2.33 – 2.20 (m, 2H), 2.21 – 2.08 (m, 2H), 1.88 (s, 2H),
1.81 – 1.63 (m, 2H), 1.34 – 1.14 (m, 2H), 1.03 (d, J = 11.1 Hz, 2H).

(1R,2R)-N1,N2-bis(2,4-dichlorobenzyl)cyclohexane-1,2-diamine (445)

Cl NH HN Cl

Cl Cl

Chemical Formula: C20H22Cl4N2

Molecular Weight: 432,21

243
Synthesized according general procedure I.2 G using (R,R)-cyclohexyldiamine (343 mg, 3 mmol, 1 eq.),
2,4-diCl-benzaldehyde (1.05 g, 6 mmol, 2 eq.) in abs. EtOH (9 mL), then NaBH4 (227 mg, 6 mmol, 2
eq.). The crude product was purified by flash chromatography (Biotage®Isolera™One 3.3.0.) with liquid
deposit in CH2Cl2 and eluting with CH2Cl2-MeOH 100:0 to 95:5 (column = Chromabond®Flash RS 40
SiOH, 40-63 𝜇m, 15 g). The purified product was obtained as colorless oil (220 mg, 20%).
Rf = 0.36 (CH2Cl2-MeOH = 97:3) – white spot with p-anisaldehyde stain; 1H NMR (300 MHz, CDCl3):
𝛿 (ppm) = 7.40 – 7.28 (m, 4H), 7.19 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 2H), 3.92 (d, J = 14.0 Hz, 2H), 3.71 (d, J = 14.0
Hz, 2H), 2.30 – 2.05 (m, 4H), 1.86 (s, 2H), 1.74 (tt, J = 5.1, 2.8 Hz, 2H), 1.23 (ddt, J = 14.8, 11.0, 5.8 Hz,
2H), 1.07 (dd, J = 15.3, 8.1 Hz, 2H).

(1R,2R)-N1,N2-bis(furan-2-ylmethyl)cyclohexane-1,2-diamine (446)

NH HN

O O

Chemical Formula: C16H22N2O2

Molecular Weight: 274,36

Synthesized according general procedure I.2 G using (R,R)-cyclohexyldiamine (571 mg, 5 mmol, 1 eq.),
2-furaldehyde (0.83 mL, 10 mmol, 2 eq.) in abs. EtOH (15 mL), then NaBH4 (378 mg, 10 mmol, 2 eq.). The
crude product was purified by flash chromatography (Biotage®Isolera™One 3.3.0.) with liquid deposit in
CH2Cl2 and eluting with CH2Cl2-MeOH 100:0 to 95:5 (column = Chromabond®Flash RS 40 SiOH, 40-63
𝜇m, 25 g). The purified product was obtained as colorless oil (1.0 g, 73%).
Rf = 0.45 (CH2Cl2-MeOH = 97:3) – dark blue spot with p-anisaldehyde stain; 1H NMR (300 MHz, CDCl3):
𝛿 (ppm) = 7.33 (dd, J = 1.9, 0.9 Hz, 2H), 6.29 (dd, J = 3.2, 1.9 Hz, 2H), 6.15 (dq, J = 3.2, 0.8 Hz, 2H), 3.84
(dd, J = 14.4, 0.8 Hz, 2H), 3.69 (dd, J = 14.4, 0.7 Hz, 2H), 2.29 – 2.12 (m, 2H), 2.10 – 1.94 (m, 2H), 1.88
(s, 2H), 1.79 – 1.60 (m, 2H), 1.33 – 1.11 (m, 2H), 1.12 – 0.89 (m, 2H).

(1R,2R)-N1,N2-bis(thiophen-2-ylmethyl)cyclohexane-1,2-diamine (447)

NH HN

S S

Chemical Formula: C16H22N2S2

Molecular Weight: 306,49

244
This ligand could not be obtained with general procedure I.2 G. A solution of (R,R)-cyclohexyldiamine (571
mg, 5 mmol, 1 eq.) and 2-thiophene carboxalhyde (0.94 mL, 10 mmol, 2 eq.) in abs. EtOH (10 mL) was
heated at 50 °C during 5 h. The formed precipitate was filtered and then suspended in EtOH (15 mL), cooled
to 0 °C and NaBH4 (378 mg, 10 mmol, 2 eq.) was added in portions to the resulting mixture. The reaction
mixture was then heated at reflux for 6 h. Same work-up of general procedure I.2 G was then executed. The
crude product was purified by flash chromatography (Biotage®Isolera™One 3.3.0.) with liquid deposit in
CH2Cl2 and eluting with CH2Cl2-MeOH 100:0 to 95:5 (column = Chromabond®Flash RS 40 SiOH, 40-63
𝜇m, 15 g). The purified product was obtained as colorless oil (362 mg, 24%).
Rf = 0.39 (CH2Cl2-MeOH = 97:3) – brown spot with p-anisaldehyde stain; 1H NMR (300 MHz, CDCl3):
𝛿 (ppm) = 7.19 (dd, J = 4.8, 1.5 Hz, 2H), 6.99 – 6.88 (m, 4H), 4.11 (dd, J = 14.2, 0.9 Hz, 2H), 3.89 (dd, J =
14.1, 0.8 Hz, 2H), 2.37 – 2.22 (m, 2H), 2.22 – 2.04 (m, 2H), 1.91 (s, 2H), 1.83 – 1.61 (m, 2H), 1.32 – 1.12
(m, 2H), 1.12 – 0.92 (m, 2H).

(1R,2R)-N1,N2-bis((3-bromothiophen-2-yl)methyl)cyclohexane-1,2-diamine (448)

Br NH HN Br

S S

Chemical Formula: C16H20Br2N2S2

Molecular Weight: 464,28

Synthesized according general procedure I.2 G using (R,R)-cyclohexyldiamine (228 mg, 2 mmol, 1 eq.),
3-bromothiophene-2-carboxaldehyde (0.44 mL, 4 mmol, 2 eq.) in abs. EtOH (6 mL), then NaBH4 (151 mg,
4 mmol, 2 eq.). The crude product was purified by flash chromatography (Biotage®Isolera™One 3.3.0.)
with liquid deposit in CH2Cl2 and eluting with CH2Cl2-MeOH 100:0 to 95:5 (column = Chromabond®Flash
RS 40 SiOH, 40-63 𝜇m, 15 g). The purified product was obtained as colorless oil (60 mg, 9%).
Rf = 0.42 (CH2Cl2-MeOH = 97:3) – brown spot with p-anisaldehyde stain; 1H NMR (300 MHz, CDCl3):
𝛿 (ppm) = 7.18 (dd, J = 5.3, 2.2 Hz, 2H), 6.92 (dd, J = 5.3, 2.6 Hz, 2H), 4.03 (d, J = 14.6 Hz, 2H), 3.89 –
3.82 (m, 2H), 2.34 – 2.22 (m, 2H), 2.18 (dt, J = 13.0, 2.5 Hz, 2H), 1.96 (s, 2H), 1.74 (dq, J = 8.5, 2.9 Hz,
2H), 1.35 – 1.14 (m, 2H), 1.13 – 0.92 (m, 2H).

245
Ni(II)-catalyzed enantioselective heteroannulation and formation of nitrodihydrofurans

NO2

Cl
Br

R'
N
N Ni(OAc)2/L* (10 mol%)
N O
O Base NO2
N
R' Br
Solvent, T R
R time

General procedure I.2 H (Heteroannulation):

The catalytic system was preformed by mixing Ni(OAc)2 · 4H20 (249mg, 1 mmol, 1 eq.) and the chiral ligand
(1.05 mmol, 1.05 eq.) in absolute EtOH during 4 - 6 h at 25 °C. The solvent was evaporated under reduced
pressure, then the oily residue was diluted with CH2Cl2 and reconcentrated under vacuum. If the residue is
still oily, a little amount of CH2Cl2 was added for dissolution followed n-pentane. The concentration with a
strong vacuum give the solid preformed catalyst as turquoise blue solid.
To a solution of acyl-C-imidazole (0.1 mmol, 1 eq.) and ortho-Br-phenyl-𝛼-Cl-NO2-alkene (27.6 mg, 0.105
mmol, 1.05 eq.) in anhydrous solvent was added the chiral Ni(II)/L* catalyst (0.01mmol, 10 mol%) and the
base (0.2 mmol, 2 eq.). The reaction mixture was then stirred at the given temperature during 18 h.
After completion of the reaction (monitored by TLC), the reaction mixture was diluted with H2O and
extracted three times with CH2Cl2. The combined organic layers were dried over Na2SO4 and concentrated
under vacuum to give the crude which was then purified by silica gel column chromatography.

2-((4R,5S)-4-(2-bromophenyl)-5-nitro-3-phenyl-4,5-dihydrofuran-2-yl)-1-phenyl-1H-imidazole (439c)

Ph
N
N O
NO2
Br

Chemical Formula: C25H18BrN3O3

Molecular Weight: 488,34

Synthesized according to general procedure I.2 H using acyl-C-imidazole 437c (26.2 mg, 0.1 mmol, 1 eq.),
Ni(OAc)2/L*(430) (5 mg, 0.01 mmol, 10 mol%), K3PO4 (42.4 mg, 0.2 mmol, 2 eq.) in anhydrous DME

246
(1 mL) at 40 °C. The crude product was purified by flash chromatography (Biotage®Isolera™One 3.3.0.)
with liquid deposit in CH2Cl2 and eluting with PE-EtOAc 90:10 to 70:30 (column = Chromabond®Flash
RS 40 SiOH, 40-63 𝜇m, 4 g). The purified product was obtained as light yellow oil (23 mg, 48%). Rf = 0.37
(PE-EtOAc = 80:20) – orange spot with p-anisaldehyde stain; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 𝛿 (ppm) = 7.59
– 7.54 (m, 1H), 7.41 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.28 – 7.25 (m, 3H), 7.21 – 7.17 (m, 3H), 7.14 – 7.00 (m, 6H), 6.82
– 6.74 (m, 2H), 5.82 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.47 (d, J = 2.0 Hz, 1H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3): 𝛿 (ppm)
= 142.15, 136.81, 136.73, 135.90, 133.56, 130.59, 130.15, 129.73, 129.25, 129.19, 128.64, 128.58, 128.56,
127.99, 127.55, 125.33, 124.34, 123.02, 120.81, 109.60, 57.07; HPLC (Chiralcel OD3, Heptane/ethanol
(90/10), flowrate = 1 mL/min, 𝜆 = 230.4 nm): t𝑚𝑎 𝑗 𝑜𝑟. = 10.12 min, t𝑚𝑖𝑛𝑜𝑟. = 8.83 min, ee = 63%.

2-((4R,5S)-4-(2-bromophenyl)-3-(naphthalen-1-yl)-5-nitro-4,5-dihydrofuran-2-yl)-1-methyl-
1H-imidazole (439e)

N
N O
NO2
Br

Chemical Formula: C24H18BrN3O3

Molecular Weight: 476,33

Synthesized according to general procedure I.2 H using acyl-C-imidazole 437e (25 mg, 0.1 mmol, 1 eq.),
Ni(OAc)2/L*(443) (5.7 mg, 0.01 mmol, 10 mol%), K2CO3 (27.6 mg, 0.2 mmol, 2 eq.) in anhydrous THF
(1 mL) at 40 °C. The crude product was purified by flash chromatography (Biotage®Isolera™One 3.3.0.)
with liquid deposit in CH2Cl2 and eluting with PE-EtOAc 95:5 to 60:40 (column = Chromabond®Flash RS
40 SiOH, 40-63 𝜇m, 4 g). The purified product was obtained as light green oil (27 mg, 57%).
1
Rf = 0.34 (PE-EtOAc = 70:30) – orange spot with p-anisaldehyde stain; H NMR (300 MHz, CDCl3):
𝛿 (ppm) = 7.84 – 7.69 (m, 3H), 7.61 (dd, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 8.1, 1.3 Hz, 1H), 7.44 – 7.39
(m, 2H), 7.35 (td, J = 7.6, 1.3 Hz, 1H), 7.29 – 7.20 (m, 2H), 7.13 (ddd, J = 8.0, 7.3, 1.7 Hz, 1H), 7.01 (d,
J = 1.2 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.13 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 5.68 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 3.49 (s, 3H).
13
C NMR (75 MHz, CDCl3): 𝛿 (ppm) = 143.80, 136.76, 135.87, 133.59, 133.44, 131.57, 130.09, 129.65,
129.05, 128.94, 128.59, 127.03, 126.73, 125.94, 125.19, 124.37, 124.20, 122.94, 121.91, 118.58, 109.69,
59.58, 34.15; HPLC (Lux-Amylose-1, Heptane/ethanol (90/10), flowrate = 1 mL/min, 𝜆 = 254.4 nm):
t𝑚𝑎 𝑗 𝑜𝑟. = 14.75 min, t𝑚𝑖𝑛𝑜𝑟. = 12.32 min, ee = 85%.

247
2-((4R,5S)-4-(2-bromophenyl)-3-(naphthalen-1-yl)-5-nitro-4,5-dihydrofuran-2-yl)-1-phenyl-
1H-imidazole (439e’)

Ph
N
N O
NO2
Br

Chemical Formula: C29H20BrN3O3

Molecular Weight: 538,40

Synthesized according to general procedure I.2 H using acyl-C-imidazole 437e’ (25 mg, 0.1 mmol, 1 eq.),
Ni(OAc)2/L*(430) (5 mg, 0.01 mmol, 10 mol%), K3PO4 (42.4 mg, 0.2 mmol, 2 eq.) in anhydrous DME
(1 mL) at 10 °C. The crude product was purified by flash chromatography (Biotage®Isolera™One 3.3.0.)
with liquid deposit in CH2Cl2 and eluting with PE-EtOAc 90:10 to 65:35 (column = Chromabond®Flash
RS 40 SiOH, 40-63 𝜇m, 4 g). The purified product was obtained as green oil (31.8 mg, 60%).
1
Rf = 0.38 (PE-EtOAc = 70:30) – orange spot with p-anisaldehyde stain; H NMR (400 MHz, CDCl3):
𝛿 (ppm) = 7.67 – 7.61 (m, 1H), 7.57 – 7.46 (m, 3H), 7.40 – 7.27 (m, 3H), 7.23 (ddt, J = 8.7, 7.6, 1.5 Hz,
2H), 7.05 – 6.97 (m, 2H), 6.93 – 6.86 (m, 3H), 6.83 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.69 (dd, J = 7.2, 1.2 Hz, 1H), 6.60
– 6.54 (m, 2H), 6.12 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.66 (d, J = 1.9 Hz, 1H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3): 𝛿 (ppm)
= 142.95, 136.28, 135.79, 133.47, 133.24, 132.76, 131.67, 130.13, 129.93, 128.78, 128.73, 128.44, 128.08,
127.96, 127.80, 127.65, 127.51, 126.76, 126.62, 126.20, 125.67, 124.93, 124.36, 124.07, 122.67, 118.93,
109.91, 59.41; HPLC (Lux-Amylose-1, Heptane/ethanol (80/20), flowrate = 1 mL/min, 𝜆 = 230.4 nm):
t𝑚𝑎 𝑗 𝑜𝑟. = 9.19 min, t𝑚𝑖𝑛𝑜𝑟. = 7.23 min, ee = 55%.

248
4.4 Chapter 3 : Synthesis of configurationnally stable hetero[4]helicenic
derivatives

4.4.1 Gold-catalyzed synthesis of hetero[4]helicenic derivatives

naphthalene-2,7-diyl bis(3-phenylpropiolate) (507)

OH

(2.1 eq.)

O O
DCC (3 eq.)
HO OH 4-DMAP (20 mol%) O O

CH2Cl2 (0.13 M)
0° to 25 °C, 18 h
Chemical Formula: C28H16O4
Molecular Weight: 416,43

Protocol (Steglich esterification):27

In a 50 mL round botton flask, to a solution of 2,7-dihydroxynaphthalene (320 mg, 2.0 mmol, 1 eq.) and
phenylpropiolic acid (614 mg, 4.2 mmol, 2.1 eq.) in CH2Cl2 (10 mL) at 0 °C was added dropwise a solution
of DCC (1.24 g, 6.0 mmol, 3 eq.) and 4-DMAP (49 mg, 2 mmol, 20 mol%) in CH2Cl2 (5 mL). The resulting
mixture was stirred at 0 °C for 1 h, then at 25 °C during 18 h.
After completion of reaction (monitored by TLC), the reaction mixture was diluted with CH2Cl2 (15 mL)
and H2O was added (20 mL). After separation of the two obtained layers, the aqueous layer was extracted
twice with CH2Cl2 (2x15mL). The combined organic layers were then dried over Na2SO4, filtered and
concentrated under vacuum to get the crude as dark orange oil (1,5 g).
The crude product was purified by flash chromatography (Biotage®Isolera™One 3.3.0.) with liquid deposit
in CH2Cl2 and eluting with PE-EtOAc 95:5 to 75:25 (column = Chromabond®Flash RS 40 SiOH, 40-63
𝜇m, 25 g). The purified product was obtained as light yellow powder (100 mg, 12 %).
Rf = 0.56 (PE-EtOAc = 4:1) – light orange spot with p-anisaldehyde stain; 1H NMR (300 MHz, CDCl3):
𝛿 (ppm) = 7.91 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.72 – 7.60 (m, 6H), 7.55 – 7.46 (m, 2H), 7.42 (ddt, J = 8.5, 6.7, 1.4 Hz,
4H), 7.35 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 2H).
27Feng, S.; Xie, X.; Zhang, W.; Liu, L.; Zhong, Z.; Xu, D.; She, X. Org. Lett. 2016, 18, 3846–3849.

249
1,12-diphenyl-3H,10H-chromeno[5,6-f]chromene-3,10-dione (508)

O O Au(PPh3)Cl (5 mol%) O O
AgSbF6 (5 mol%)
O O O O
CH2Cl2 (0,1 M)
25 °C, 2 h
Chemical Formula: C28H16O4
Molecular Weight: 416,43

Protocol (intramolecular alkyne hydroarylation):28

Under an argon atmosphere, a suspension of AuPPh3Cl (2.5 mg, 0.005, 5.0 mol%) and AgSbF6 (1.7 mg,
0.005, 5.0 mol%) in anhydrous (CH2Cl)2 (1.0 mL) was stirred at room temperature for 10 min. To the
reaction mixture was added 507 (41.6 mg, 0.10 mmol, 1 eq.). The resulting mixture was stirred for 2 h at
room temperature.
The resulting mixture was filtered through Celite, washed with CH2Cl2 and the filtrate was concentrated
under vacuum.
The residue was purified by flash column chromatography on silica gel eluting with PE-EtOAc (7:3) to
afford the product as light yellow powder (25 mg, 60%).
Rf = 0.09 (PE-EtOAc = 4:1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 𝛿 (ppm) = 8.05 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.52 (d, J
= 8.7 Hz, 2H), 7.34 (tt, J = 7.3, 1.1 Hz, 2H), 7.20 (t, J = 7.8 Hz, 4H), 6.77 (s, 4H), 5.86 (s, 2H); 13C NMR
(101 MHz, CDCl3): 𝛿 (ppm) = 159.85, 154.89, 153.45, 134.59, 132.63, 130.17, 129.82, 127.89, 127.53,
126.66, 117.19, 114.65, 112.75.

Enantiomerisation barrier measurement: The enantiomerisation barrier for helicenic compound 508 was
obtained by kinetic of racemisation of an enantiomer (separation of the racemic by chiral HPLC). The slope
of the first-order kinetic line gives the racemisation constant (k𝑟𝑎𝑐𝑒𝑚𝑖𝑠𝑎𝑡𝑖𝑜𝑛 = 2 x k𝑒𝑛𝑎𝑛𝑡𝑖𝑜𝑚𝑒𝑟𝑖𝑠𝑎𝑡𝑖𝑜𝑛 ).
The enantiomerisation barrier ΔG≠𝑒𝑛𝑎𝑛𝑡𝑖𝑜𝑚𝑒𝑟𝑖𝑠𝑎𝑡𝑖𝑜𝑛 (J.mol−1 ) is given by the Eyring equation :

𝑘 𝐵𝑇 Δ𝐺 ≠
𝑘𝑒 = 𝜅 exp (4.1)
ℏ 𝑅𝑇
28Usui, K.; Yamamoto, K.; Ueno, Y.; Igawa, K.; Hagihara, R.; Masuda, T.; Ojida, A.; Karasawa, S.; Tomooka, K.; Hirai, G.;
Suemune, H. Chem. – Eur. J. 2018, 24, 14617–14621.

250
 k𝑒 : enantiomerisation kinetic constant (s−1 )
𝜅 : transmission coefficient
k 𝐵 : Boltzmann constant (1.38066x10−23 J.K−1 )
T : temperature (K)
ℏ : Planck constant (6.62608x10−34 J.s)
R : gas constant (8.31451 J.K−1 .mol−1 )

The calculated values of ΔG≠𝑒𝑛𝑎𝑛𝑡𝑖𝑜𝑚𝑒𝑟𝑖𝑠𝑎𝑡𝑖𝑜𝑛 ± 0.5 kJ/mol. The given half-life time t1/2 is the half-life time at
25°C, calculated with the hypothesis that the enantiomerisation barrier ΔG≠𝑒𝑛𝑎𝑛𝑡𝑖𝑜𝑚𝑒𝑟𝑖𝑠𝑎𝑡𝑖𝑜𝑛 is independent of
temperature.
Protocol of enantiomerisation: About 2 mg of the second eluted enantiomer of 508 is heated in about
15 mL of 1,2-dichlorobenzene at 180 °C. 10 𝜇L are taken and then injected on Chiralpak IF (60:20:20
heptane/ethanol/dichloromethane, 1 mL/min, UV 320 nm). The percentage decrease of the second eluted
enantiomer is monitored.

Time (min) % second eluted enantiomer (%t) ln((%t-50)/(%0-50))

0 98.318 0.00000
14 97.212 -0.02316
27 96.559 -0.03708
68 94.225 -0.08851
110 92.117 -0.13735
173 89.019 -0.21376
230 86.265 -0.28695
288 83.801 -0.35731
347 81.291 -0.43447

251
k𝑒𝑛𝑎𝑛𝑡𝑖𝑜𝑚𝑒𝑟𝑖𝑠𝑎𝑡𝑖𝑜𝑛 = 1.03x10−5 s−1 (180°C, 1,2-dichlorobenzene)
ΔG≠ = 155.8 kJ.mol−1 (180°C, 1,2-dichlorobenzene)
t1/2 = 9.3 hours (180°C, 1,2-dichlorobenzene)
t1/2 = 3.5x106 years (25 °C)

2,7-bis((3-phenylprop-2-yn-1-yl)oxy)naphthalene (510)

OH

(2 eq.)
DIAD (2.1 eq.)
HO OH PPh3 (2.1 eq.) O O

THF (0.1 M)
0° to 25 °C, 36 h Chemical Formula: C28H20O2
Molecular Weight: 388,47

Protocol (Mitsunobu reaction):29

In a 100 mL round botton flask, to a solution of 2,7-dihydroxynaphthalene (561 mg, 3.5 mmol, 1 eq.),
pheny-2-propyn-2-ol (0.87 mL, 7.0 mmol, 2 eq.) and PPh3 (1,93 g, 7.35 mmol, 2.1 eq.) in anhydrous THF
(40 mL) at 0 °C was added dropwise DIAD (1.16 mL, 7.35 mmol, 2.1 eq.). The resulting mixture was
stirred at 25 °C during 36 h.
After completion of reaction (monitored by TLC), the resulting mixture was concentrated under vacuum to
get the crude as orange oil.
The crude product was purified by flash chromatography (Biotage®Isolera™One 3.3.0.) with liquid deposit
in CH2Cl2 and eluting with PE-EtOAc 99:1 to 90:10 (column = Chromabond®Flash RS 40 SiOH, 40-63
𝜇m, 40 g). The purified product was obtained as white solid (410 mg, 43 %).
Rf = 0.59 (PE-EtOAc = 4:1) – green spot with p-anisaldehyde stain; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): 𝛿 (ppm)
= 7.71 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.51 – 7.38 (m, 4H), 7.36 – 7.23 (m, 9H), 7.11 (dd, J = 9.0, 2.5 Hz, 2H), 5.03 (s,
4H).
29Prasada Rao Lingam, V. S.; Dahale, D. H.; Mukkanti, K.; Gopalan, B.; Thomas, A. Tetrahedron Letters 2012, 53, 5695–5698.

252
1,12-diphenyl-3H,10H-chromeno[5,6-f]chromene (511)

Au(PPh3)Cl (5 mol%)
AgClO4 (5 mol%)
O O O O
CH2Cl2 (0,1 M)
25 °C, 1 h
Chemical Formula: C28H20O2
Molecular Weight: 388,47

Protocol (intramolecular alkyne hydroarylation):

Under an argon atmosphere, in a Schlenk flask, a suspension of AuPPh3Cl (4.9 mg, 0.01 mmol, 5.0 mol%)
and AgClO4 (2.1 mg, 0.01 mmol, 5.0 mol%) in anhydrous (CH2Cl2 (0.8 mL) was stirred at room temperature
for 10 min. To the reaction mixture was added a solution of 510 (78 mg, 0.2 mmol, 1 eq.) in anhydrous
(CH2Cl2 (0.4 mL). The resulting mixture was stirred for 1 h at 30 °C.
The resulting mixture was filtered through Celite, washed with CH2Cl2 and the filtrate was concentrated
under vacuum.
The residue was purified by flash column chromatography on silica gel eluting with PE-EtOAc 100:0 to
99.5:0.5 to afford the product as light yellow powder (43.7 mg, 75%).
1
Rf = 0.71 (PE-EtOAc = 4:1) – light red spot with p-anisaldehyde stain; H NMR (300 MHz, CDCl3):
𝛿 (ppm) = 7.72 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.14 (dq, J = 4.1, 2.8 Hz, 6H), 7.08 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.89 – 6.72
(m, 4H), 5.34 (dd, J = 6.4, 4.3 Hz, 2H), 4.44 (dd, J = 12.0, 6.4 Hz, 2H), 3.63 (dd, J = 12.0, 4.4 Hz, 2H).
13
C NMR (101 MHz, CDCl3): 𝛿 (ppm) = 156.45, 138.41, 138.16, 130.96, 128.53, 127.56, 127.15, 126.59,
125.72, 118.37, 114.75, 114.63, 64.35.

4.4.2 Organocatalyzed synthesis of hetero[4]helicenic derivatives

naphthalene-2,7-dithiol (541)

1) SOCl2, DMF (cat.)

NaO3S SO3Na neat, reflux, 6 h HS SH

2) SnCl2.2H2O (10 eq.)

AcOH / HCl conc.
90 °C, 3 h Chemical Formula: C10H8S2
Molecular Weight: 192,29

253
Protocol:30 − 31
Under an argon atmosphere, to a solution of 2,7-naphthalene disulfonic acid disodium salt (1.33 g, 4 mmol,
1 eq.) in SOCl2 (8 mL) was added DMF (about 0.4 mL). The reaction mixture was then refluxed during 6 h.
After completion of the reaction (monitored by TLC), cold H2O was added carefully to the reaction mixture
which was then extracted 4 times with CH2Cl2. The combined organic layers were dried over Na2SO4 and
concentrated under vacuum to give the crude as white solid (1.20 g, 93%). The crude was used in the next
step without further purification.
At 0 °C, SnCl2 · 2H2O (4.5 g, 20 mmol, 10 eq.) was suspended in a mixture of AcOH (32 mL) and conc.
aq. HCl (8 mL) (2:1). Then the previously synthesized naphthalene-2,7-disulfonyl dichloride (651 mg, 2
mmol, 1 eq.) was added in portions to the reaction mixture, which was then stirred at 90 °C during 3 h.
After completion of the reaction (monitored by TLC), the reaction mixture was cooled to room temperature,
diluted with H2O and carefully neutralized by NaHCO3 (aq. sat. sol.). The aqueous layer was then extracted
four times with CHCl3, then the combined organic layers were dried over Na2SO4 and concentrated under
vacuum to get the crude as light green solid (380 mg, 99%).
1
Rf = 0.63 (PE-EtOAc = 9:1) – burgundy spot with p-anisaldehyde stain; H NMR (300 MHz, CDCl3):
𝛿 (ppm) = 7.69 – 7.54 (m, 4H), 7.28 (m, 2H), 3.59 (s, 2H).

2,2’-(naphthalene-2,7-diylbis(sulfanediyl))bis(1-phenylethan-1-one) (543)

O
(2.2 eq.) O O
Br

HS SH K2CO3 (2.4 eq.) S S

MeCN (0.2 M)
20 °C, 18 h
Chemical Formula: C26H20O2S2
Molecular Weight: 428,56

Protocol (Williamson thioether synthesis):32

To a solution of naphthalene-2,7-dithiol 541 (192 mg, 1 mmol, 1 eq.) and 2-Br-acetophenone (438 mg, 2.2
mmol, 2.2 eq.) in MeCN (5 mL) was added K2CO3 (332 mg, 2.4 mmol, 2.4 eq.). The reaction mixture was
then stirred at 20 °C during 18 h.
After completion of the reaction (monitored by TLC), water was added and the aqueous layer was extracted
3 times with EtOAc. The combined organic layers were washed once with brine, dried over Na2SO4 and
30Kulkarni, S. S.; Hu, X.; Doi, K.; Wang, H.-G.; Manetsch, R. ACS Chem. Biol. 2011, 6, 724–732.
31Taniguchi, M.; Tsutsui, M.; Mogi, R.; Sugawara, T.; Tsuji, Y.; Yoshizawa, K.; Kawai, T. J. Am. Chem. Soc. 2011, 133,
11426–11429.
32Xu, X.-B.; Lin, Z.-H.; Liu, Y.; Guo, J.; He, Y. Org. Biomol. Chem. 2017, 15, 2716–2720.

254
concentrated under vacuum to get the crude as orange solid (425 mg, 99%). The crude was used with no
further purification.
Rf = 0.17 (PE-EtOAc = 9:1) – light orange spot with p-anisaldehyde stain; 1H NMR (300 MHz, CDCl3):
𝛿 (ppm) = 8.03 – 7.91 (m, 4H), 7.69 (d, J = 8.4 Hz, 4H), 7.64 – 7.55 (m, 2H), 7.52 – 7.39 (m, 6H), 4.38 (s,
4H).

1-phenyl-2-((1-phenylnaphtho[2,1-b]thiophen-8-yl)thio)ethan-1-one (545)

O O O

PPA (1 g/mmol)
S S S S
PhCl (0.05 M)
135 °C, 18 h

Chemical Formula: C26H18OS2

Molecular Weight: 410,55

Protocol (Friedel-Crafts reaction):33

To a mixture of PPA (100 mg, 1 g/mmol) in PhCl (1.5 mL) was added 543 (43 mg, 0.1 mmol, 1 eq.). The
reaction mixture was stirred at 135 °C during 18 h.
After completion of the reaction (monitored by TLC), water was added and the very oily reaction mixture
was triturated. After extraction twice with CH2Cl2, the combined organic layers were dried over Na2SO4
and concentrated under vacuum to get the crude as orange oil (38 mg, 97%). The crude product was not
purified after NMR analysis.
Rf = 0.38 (PE-EtOAc = 95:5) – green spot with p-anisaldehyde stain; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): 𝛿 (ppm)
= 7.80 – 7.74 (m, 4H), 7.74 – 7.58 (m, 4H), 7.56 – 7.46 (m, 2H), 7.45 – 7.30 (m, 10H), 7.30 – 7.17 (m,
4H), 3.89 (s, 2H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3): 𝛿 (ppm) = 193.57, 140.00, 139.44, 138.96, 135.45, 133.96,
133.55, 132.97, 131.94, 130.25, 130.21, 129.75, 129.18, 128.94, 128.88, 128.72, 128.67, 128.62, 127.88,
126.71, 126.16, 125.42, 124.69, 122.70, 120.92, 40.26.
33Aoyama, T.; Orito, M.; Takido, T.; Kodomari, M. Synthesis 2008, 2008, 2089–2099.

255
2,2’-(naphthalene-2,7-diylbis(sulfanediyl))bis(1-phenylethan-1-ol) (546)

O O OH OH
NaBH4 (3 eq.)
S S S S
THF/MeOH (0.1 M)
20 °C, 4 h

Chemical Formula: C26H24O2S2

Molecular Weight: 432,60

Protocol:34
To a solution of NaBH4 (78 mg, 2.05 mmol, 4.1 eq.) in MeOH (2 mL) was added slowly a solution of 543
(171 mg, 0.4 mmol, 1 eq.) in THF (2 mL). The reaction mixture was then stirred at 20 °C during 4 h.
After completion of the reaction (monitored by TLC), water was added slowly to the reaction mixture and
the aqueous layer was extracted three times with Et2O. The combined organic layers were washed once with
NaHCO3 (aq. sat. sol.) and once with brine, dried over Na2SO4 and concentrated under vacuum to get
the crude as light orange oil (172 mg, 99%). The crude product was used in the next step without further
purification.
1
Rf = 0.1 (PE-EtOAc = 9:1) – colorless spot with p-anisaldehyde stain; H NMR (400 MHz, CDCl3):
𝛿 (ppm) = 7.74 (dd, J = 5.2, 3.3 Hz, 4H), 7.46 (dd, J = 8.7, 1.8 Hz, 2H), 7.42 – 7.27 (m, 10H), 4.81 (ddd, J
= 9.2, 3.9, 2.7 Hz, 2H), 3.43 (dd, J = 13.8, 3.7 Hz, 2H), 3.23 (dd, J = 13.8, 9.2 Hz, 2H), 2.78 (d, J = 2.6 Hz,
2H).

1,10-diphenyl-1,2,9,10-tetrahydronaphtho[2,1-b:7,8-b’]dithiophene (547)

OH OH
PPA (1 g)
S S S S
(CH2Cl)2 (0.1 M)
reflux, 18 h
Chemical Formula: C26H20S2
Molecular Weight: 396,57

Protocol (Friedel-Crafts reaction):35

To a solution of 546 (20 mg, 0.05 mmol, 1eq.) in anhydrous (CH2Cl)2 (0.5 mL) was added PPA (50mg, 1
g/mmol). The reaction mixture was then stirred at reflux during 18 h.
34Aveniente, M.; Pinto, E. F.; Santos, L. S.; Rossi-Bergmann, B.; Barata, L. E. S. Bioorganic & Medicinal Chemistry 2007,
15, 7337–7343.
35Seo, D. Y.; Min, B. K.; Roh, H. J.; Kim, J. N. Bull. Korean Chem. Soc. 2017, 38, 1231–1234.

256
After completion of the reaction (monitored by TLC), water was added and the very oily reaction mixture
was triturated. After extraction three times with CH2Cl2, the combined organic layers were dried over
Na2SO4 and concentrated under vacuum to get the crude as green oil. The crude product could not be
purified by silica or alumina gel column chromatography with different system of eluents.
1
Rf = 0.6 (PE-EtOAc = 9:1) – colorless spot with p-anisaldehyde stain; H NMR (300 MHz, CDCl3):
𝛿 (ppm) = 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.64 (dt, J = 24.5, 7.4 Hz, 6H), 6.24 (d, J = 7.4
Hz, 4H), 5.22 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 3.84 (dd, J = 10.7, 7.1 Hz, 2H), 2.92 (d, J = 10.6 Hz, 2H).

2,2’-(naphthalene-2,7-diylbis(sulfanediyl))dibenzaldehyde (578)

O H

F (2 eq.)

O H H O
K2CO3 (4 eq.) S S
HS SH

DMSO (0.3 M)
100 °C, 7 h Chemical Formula: C24H16O2S2
Molecular Weight: 400,51

Protocol (S𝑁 Ar reaction):36

To a solution of naphthalene-2,7-dithiol 541 (57.7 mg, 0.3 mmol, 1 eq.) and 2-F-benzaldehyde (0.064 mL,
0.6 mmol, 2 eq.) in DMSO (1 mL) was added K2CO3 (166 mg, 1.2 mmol, 4 eq.). The reaction mixture was
then stirred at 100 °C during 7 h.
After completion of the reaction (monitored by TLC), water was added and the aqueous layer was extracted
three times with EtOAc. The combined organic layers were washed once with brine, dried over Na2SO4 and
concentrated under vacuum to get the crude as orange solid (92.1 mg, 77%). The crude product was used
in the next step without further purification.
1
Rf = 0.43 (PE-EtOAc = 9:1) – burgundy spot with p-anisaldehyde stain; H NMR (400 MHz, CDCl3):
𝛿 (ppm) = 10.42 (s, 2H), 7.94 – 7.89 (m, 2H), 7.84 – 7.78 (m, 2H), 7.49 – 7.34 (m, 6H), 7.18 (dd, J = 7.8,
1.3 Hz, 2H).
36Zhang, H. Q.; Xia, Z.; Kolasa, T.; Dinges, J. Tetrahedron Letters 2003, 44, 8661–8663.

257
((naphthalene-2,7-diylbis(sulfanediyl))bis(2,1-phenylene))bis((4-methoxyphenyl)methanol) (558)

MeO OMe

O H H O 4-OMe-PhMgBr OH HO
(3 eq.) S S
S S
THF (0.25 M)
0 °C to 25 °C
18 h Chemical Formula: C38H32O4S2
Molecular Weight: 616,79

Protocol (Grignard addition):37

Under an argon atmosphere, to a solution of dibenzaldehyde 578 (92.1 mg, 0.23 mmol, 1 eq.) in anhydrous
THF (1 mL) was added a solution of the Grignard reagent (0.5 M in THF, 1.4 mL, 0.7 mmol, 3 eq.) at 0 °C.
The reaction mixture was then stirred at 25 °C during 18 h.
After completion of the reaction (monitored by TLC), NH4Cl (sat. aq. sol.) was added slowly for quenching
and the aqueous layer was extracted three times with EtOAc. The combined organic layers were washed
once with brine, dried over Na2SO4 and concentrated under vacuum to get the crude as orange solid.
The crude product was purified by silica gel column chromatography (liquid deposit in CH2Cl2) eluting with
PE-EtOAc 7:3 to give the purified product as colorless oil (75 mg, 53%).
Rf = 0.13 (PE-EtOAc = 4:1) – purple spot with p-anisaldehyde stain; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 𝛿 (ppm)
= 7.75 (ddd, J = 7.9, 1.4, 0.7 Hz, 2H), 7.67 – 7.59 (m, 2H), 7.47 – 7.37 (m, 4H), 7.34 – 7.24 (m, 10H), 7.20
(dd, J = 8.6, 1.8 Hz, 2H), 6.83 – 6.71 (m, 4H), 6.36 (s, 2H), 3.73 (d, J = 1.6 Hz, 6H).

15,16-bis(4-methoxyphenyl)-15,16-dihydrothioxantheno[1,2-a]thioxanthene (559)

MeO OMe
Ar Ar
OH HO
TFA (20 mol%)
S S S S
CH2Cl2 (0.025 M)
25 °C, 72 h
Ar = 4-OMe-C6H4

Chemical Formula: C38H28O2S2

Molecular Weight: 580,76

Protocol (Friedel-Crafts reaction):38

Under an argon atmosphere, to a solution of diol 558 (15 mg, 0.024 mmol, 1 eq.) dissolved in anhydrous
37Das, S. K.; Singh, R.; Panda, G. Eur. J. Org. Chem. 2009, 2009, 4757–4761.
38Yildiz, T. Synth. Commun. 2018, 48, 2177–2188.

258
CH2Cl2 (1 mL) was added TFA (1 𝜇L, 5 𝜇mol, 20 mol %). The reaction mixture was stirred at 25 °C during
72 h.
After completion of the reaction (monitored by TLC), the solvent was evaporated under vacuum to get the
crude as red oil. The crude product was then purified by silica gel column chromatography (liquid deposit
in CH2Cl2) eluting with PE-EtOAc 99:1 to 90:10 to get the purified product as red oil (7.8 mg, 56 %).
Rf = 0.73 (PE-EtOAc = 4:1) – purple spot with p-anisaldehyde stain; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 𝛿 (ppm)
= 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.45 (ddd, J = 11.3, 7.6, 1.4 Hz, 4H), 7.34 (td, J = 7.4,
1.3 Hz, 2H), 7.29 – 7.22 (m, 2H), 6.59 – 6.53 (m, 4H), 6.53 – 6.48 (m, 4H), 6.32 (s, 2H), 3.62 (s, 6H).

2-(naphthalen-2-ylthio)benzaldehyde (579)

O H

F (1 eq.)

H O

SH K2CO3 (2.1 eq.) S

DMSO (0.5 M),

100 °C, 18 h Chemical Formula: C H OS
17 12
Molecular Weight: 264,34

Protocol (S𝑁 Ar reaction):

To a solution of 2-thionaphthol (160 mg, 1 mmol, 1 eq.) and 2-F-benzaldehyde (0.11 mL, 1 mmol, 1 eq.)
in DMSO (2 mL) was added K2CO3 (290 mg, 1.05 mmol, 2.1 eq.). The reaction mixture was then stirred at
100 °C during 18 h.
After completion of the reaction (monitored by TLC), water was added and the aqueous layer was extracted
three times with EtOAc. The combined organic layers were washed once with brine, dried over Na2SO4 and
concentrated under vacuum to get the crude as orange oil (318 mg, 99%). The crude product was used in
the next step without further purification.
1
Rf = 0.44 (PE-EtOAc = 95:5) – orange spot with p-anisaldehyde stain; H NMR (400 MHz, CDCl3):
𝛿 (ppm) = 10.42 (s, 1H), 7.98 – 7.93 (m, 1H), 7.92 – 7.87 (m, 1H), 7.87 – 7.80 (m, 2H), 7.80 – 7.74 (m, 1H),
7.55 – 7.48 (m, 2H), 7.45 (dd, J = 8.5, 1.8 Hz, 1H), 7.41 – 7.29 (m, 2H), 7.11 (dd, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H).

259
(4-methoxyphenyl)(2-(naphthalen-2-ylthio)phenyl)methanol (580)

MeO
MgBr
H O OH
(1.5 eq.)
S MeO S

THF (0.25 M)
0 °C à 25 °C, 4h Chemical Formula: C24H20O2S
Molecular Weight: 372,48

Protocol (Grignard addition):

Under an argon atmosphere, to a solution of benzaldehyde 579 (46.3 mg, 0.18 mmol, 1 eq.) in anhydrous
THF (1 mL) was added a solution of the Grignard reagent (0.5 M in THF, 0.53 mL, 0.26 mmol, 1.5 eq.) at
0 °C. The reaction mixture was then stirred at 25 °C during 4 h.
After completion of the reaction (monitored by TLC), NH4Cl (sat. aq. sol.) was added slowly for quenching
and the aqueous layer was extracted three times with EtOAc. The combined organic layers were washed
once with brine, dried over Na2SO4 and concentrated under vacuum to get the crude as green oil.
The crude product was purified by silica gel column chromatography (liquid deposit in CH2Cl2) eluting
with PE-EtOAc 90:10 to 85:15 to give the purified product as colorles oil, solidifying into white solid upon
standing still at room temperature (300 mg, 81%).
Rf = 0.26 (PE-EtOAc = 9:1) – orange spot with p-anisaldehyde stain; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 𝛿 (ppm)
= 7.83 – 7.76 (m, 1H), 7.75 – 7.69 (m, 2H), 7.69 – 7.64 (m, 1H), 7.60 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.50 – 7.43 (m,
2H), 7.42 – 7.34 (m, 2H), 7.31 – 7.21 (m, 4H), 6.83 – 6.72 (m, 2H), 6.38 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H),
2.46 (d, J = 3.9 Hz, 1H).

12-(4-methoxyphenyl)-12H-benzo[a]thioxanthene (560)

MeO MeO

OH
TFA (10 mol%)
S S
CH2Cl2 (0.04 M)
25 °C, 4 h
Chemical Formula: C24H18OS
Molecular Weight: 354,47

Protocol (Friedel-Crafts reaction):

Under an argon atmosphere, to a solution of alcohol 580 (37.3 mg, 0.1 mmol, 1 eq.) dissolved in anhydrous
CH2Cl2 (1 mL) was added TFA (1 𝜇L, 0.01 mmol, 10 mol %). The reaction mixture was stirred at 25 °C

260
during 4 h.
After completion of the reaction (monitored by TLC), the solvent was evaporated under vacuum to get the
crude as pink oil. The crude product was used in the next step without further purification (26.2 mg, 74 %).
1
Rf = 0.54 (PE-EtOAc = 95:5) – orange spot with p-anisaldehyde stain; H NMR (400 MHz, CDCl3):
𝛿 (ppm) = 8.28 (dt, J = 8.5, 0.9 Hz, 1H), 7.92 – 7.85 (m, 1H), 7.80 – 7.74 (m, 1H), 7.64 – 7.45 (m, 5H), 7.32
(td, J = 7.4, 1.4 Hz, 1H), 7.26 (td, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 6.95 – 6.88 (m, 2H), 6.70 – 6.61 (m, 2H), 6.27 (s,
1H), 3.67 (s, 3H).

12-(4-methoxyphenyl)-12H-benzo[a]thioxanthen-12-ol (564)

MeO MeO
OH
DDQ (2 eq.)

S S
DMF (0.1 M)
25 °C, 24 h

Chemical Formula: C24H18O2S

Molecular Weight: 370,47

Protocol:
To a solution of thioxanthene 560 (35.4 mg, 0.1 mmol, 1 eq.) dissolved in anhydrous DMF was added DDQ.
The reaction mixture was stirred at 25 °C during 24 h.
After completion of the reaction (monitored by TLC), cold water was added and the aqueous layer was
extracted three times with CH2Cl2. The combined organic layers were washed once with brine, dried over
Na2SO4 and concentrated under vacuum to get the crude as red oil (28.1 mg, 76%). The crude product was
used without no further purification.
Rf = 0.09 (PE-EtOAc = 4:1); 1H NMR (300 MHz, CDCl3): 𝛿 (ppm) = 8.38 – 8.28 (m, 1H), 7.76 (d, J = 8.9
Hz, 1H), 7.73 – 7.67 (m, 1H), 7.55 – 7.50 (m, 1H), 7.44 – 7.34 (m, 2H), 7.31 (dd, J = 8.9, 1.0 Hz, 1H), 7.25
– 7.19 (m, 2H), 7.19 – 7.14 (m, 1H), 7.09 (dt, J = 8.3, 1.2 Hz, 1H), 7.01 (ddt, J = 8.0, 7.1, 1.2 Hz, 1H), 6.77
– 6.68 (m, 2H), 3.67 (d, J = 0.9 Hz, 3H), 2.99 (ddq, J = 50.6, 8.9, 7.0 Hz, 1H).

261