Déficits immunitaires congénitaux

I-Définitions :
Les déficits immunitaires primitifs et secondaires donnent le même spectre de manifestations: infections persistantes,
sévères et récurrentes.
Les déficits immunitaires primitifs sont l’expression de défauts intrinsèques des cellules du système immunitaire. La plupart
d’entre eux sont dus à des mutations.
Ces déficits bien que rares, imposent un diagnostic précoce, élément majeur du pronostic de ces pathologies, à issue
souvent fatale en l’absence de traitement.
II-Signes cliniques :
1. Infections récidivantes et sévères :
Déficits de l’immunité cellulaire Infections à germes intracellulaires survenant dès les premiers mois de la vie.
Déficits immunitaires humoraux Infections à germes pyogènes extra-cellulaires : survenant après le 6ème mois chez
l’enfant, rarement chez l’adulte.
Déficits de la phagocytose Infections répétées atypiques ‘sans pus’, granulomatose de la peau, du poumon, de
l’os, du périodonte, survenant chez l’enfant.
déficits en complément (C3 et Infections bactériennes récurrentes : surtout à Neisseria; survenant chez l’enfant ou
composés du complexe terminal) plus tard.
2. Manifestations auto-immunes : Cytopénies, vascularites, lupus…
3. Hypoplasie des organes lymphoïdes : Ganglions, amygdales dans les déficits humoraux ou cellulaires, thymus dans les
déficits profonds de l’immunité cellulaire.
4. Syndrome lympho-prolifératif : Néoplasies solides dues à un défaut de réparation chromosomique, comme dans l’ataxie
télangiectasie/ Souvent de type non hodgkinien, parfois liées à une infection à EBV, avec des déficits humoraux ou
cellulaires, rarement inauguraux.
5. Autres signes : Syndrome malformatif, retard mental, signes neurologiques.
Selon le type d’infection et l’âge de survenue des symptômes, on suspectera, un déficit de l’immunité humorale,
cellulaire, ou des phagocytes.
III-Fréquence :
Plus de 200 types de déficits immunitaires primitifs identifiés, mais ils sont rares chacun considéré seul. Plus fréquents, dans
les populations à forte consanguinité.
IV-Intérêt d’étude :
-Compréhension du fonctionnement du système immunitaire (rôle des cellules et des molécules).
-Diagnostic et traitement plus spécifiques et plus efficaces.
-Réduction des coûts médicaux et sociaux grâce à la prise en charge précoce.
V-Classification : Les déficits peuvent être :
Combinés (cellulaire et humoral) / à prédominance humorale /Déficits des composants de l’immunité innée / Déficits des
cellules phagocytaires / combinés avec manifestations syndromiques/ Déficits immunitaires par dysrégulation immune
A-déficits immunitaires combinés :
Les déficits de l’immunité cellulaire sont caractérisés par la survenue, à un âge précoce, d’infections sévères à germes
opportunistes et à parasitisme intracellulaire (Candida, Pneumocystis jirovecci,Toxoplasma gondii, mycobactéries),
infections virales graves (ex : CMV)
Un retard de croissance.
Les vaccinations à germes vivants, même atténués, sont contre-indiquées car elles peuvent provoquer des maladies
mortelles : BCGite généralisée.
La transfusion de sang total ou de ses dérivés est, également, contre-indiquée, risque de GVH (réaction du greffon contre
l’hôte). Lorsqu’une transfusion sanguine est impérative, il faut utiliser du sang déleucocyté ou irradié.
Immunologie :
Lymphopénie touchant surtout les LT, déficit des réponses prolifératives (aux mitogènes, à l’anti-CD3 et aux antigènes
spécifiques).
Déficit global en Ig, généralement associé.
1. Déficits immunitaires combinés sévères : Subdivisés en 4 groupes :
a.T-B-NK+SCID :
1. Déficit en RAG-1/-2 (Recombination Activating Gene) :
RAG 1 et RAG 2 sont des enzymes restreintes aux lymphocytes T et B
Mutations >>Déficit en RAG >> Défaut de recombinaison VDJ des gènes des Ig et du TCR >> très peu de Lymphocytes T et B
avec un taux normal de NK.
2. Déficit en ARTEMIS : (Enzyme qui se complexe avec DNA-PKcs : rôle dans l’ouverture de l’épingle à cheveux) >>Défaut de
recombinaison des gènes VDJ.
b.T-B+NK-SCID :
1. SCID X1: déficit de la chaine gamma commune : 2. Déficit en jak3 :
Le plus fréquent des SCID (50%). phénotype identique au SCID X1
Déficit en LT et NK avec LB présents.
Absence de transduction du signal après liaison des cytokines.

c.T-B+NK+SCID :
1. Déficit de la chaine alpha du récepteur de l’IL7
d.T-B-NK-SCID :
Déficit en adénosine déaminase :
20% des SCID. ADA est une enzyme intervenant dans le métabolisme des purines.
Absence d’ADA >> accumulation de métabolites toxiques de la voie des purines (dATP) et de la voie de méthylation (S-
adénosyl homocysteine) dans les GR et les lymphocytes >> inhibition de la ribonucléotide réductase nécessaire à la synthèse
d’ADN >> apoptose des précurseurs lymphoïdes dans le thymus et la MO >> déplétion en LT, LB et NK.
Les cellules non lymphoïdes possèdent la 5’nucléotidase qui compense le déficit en ADA.
Clinique :
Symptomatologie d’apparition précoce, anomalies osseuses et cartilagineuses, signes neurologiques, dystonie.
Parfois le phénotype est moins sévère et un déficit en ADA peut se révéler plus tard : lymphopénie progressive, le taux de
dATP dans les GR est moins élevé que dans les formes sévères.
2. Déficit d’expression des molécules HLA de Classe II :
Défaut dans l’un des facteurs régulant la transcription des molécules HLA II: RFXANK, RFXAP, RFX5, CIITA.
Clinique :
Infections broncho-pulmonaires à répétition, hépatite, cholangite, méningo encéphalite virale, dès la 1ère année de vie.
Dénutrition, déshydratation, diarrhée chronique.
Immunologie :
-Déficit ou absence des HLA II sur les CPA, LB, et absence d’expression sur les cellules où l’expression est induite après
activation (LT).
-Nombre de LT normal mais, profonde lymphopénie TCD4+.
-Prolifération aux antigènes altérée et prolifération aux mitogènes conservée.
-hypogammaglobulinémie.
3. Syndrome d’Ommen :
Mutations hypomorphiques des gènes RAG1 et RAG 2 où les 2 protéines sont exprimées.
Clinique immunologie Histologie
Survenue précoce. Hyperlymphocytose Hyperéosinophilie. Infiltration du derme, de l’épiderme et
de l’intestin par des LT.
Érythrodermie diffuse. Taux de LB normal ou diminué.
Thymus hypoplasique, ganglions en
Alopécie touchant le scalp et les Hypogammaglobulinémie profonde avec
depletion lymphocytaire.
sourcils. hyper-IgE.
Diarrhée sévère. LT oligoclonaux activés.
Hépato-splénomégalie. Prolifération aux mitogènes médiocre.
Adénopathies volumineuses Prolifération aux antigènes absente.

B-Déficits à prédominance humorale :

Caractérisés par des infections récurrentes à germes à parasitisme extracellulaire obligatoire, essentiellement pyogènes :
streptocoques, méningocques, pseudomonas.
Fréquence élevée de septicémie et de gastroentérites (giardiase, lambliase).
Immunologie : Atteinte du développement des LB et absence de réponse B aux LT.
1. Agammaglobulinémie :
EXP : Agammaglobulinémie liée au sexe ou maladie de Bruton : (90% des agammaglobulinémies).
le garçon atteint est d’abord protégé par les IgG maternelles, puis la maladie se révèle assez tôt (6-10 mois de vie) par des
infections bactériennes sévères et récidivantes.
Dans 10% des agammaglobulinémies :
Mutations d’autres gènes codant μ ou λ5 / Iga / Igβ/ BLNK (molécule adaptatrice qui intervient dans le signal BCR
nécessaire pour le passage du stade proB au stade préB). Transmission autosomique récessive
Sur le plan immunologique :
Taux effondré des IgG et absence des autres classes et sous-classes.
Absence de plasmocytes, de LB circulants (<2%), Le myélogramme montre des cellules bloquées au stade proB.
Immunité à médiation cellulaire conservée, LT fonctionnels et en nombre normal.
2. Déficit en IgA :
Le plus souvent asymptomatique ou Infections respiratoires, digestives.
Déficit en IgA sans déficit des autres classes d’Ig (parfois déficit en IgG2 ou IgG4)
Taux normal des IgA atteint vers l’âge de 7 ans >> prudence lors de la suspicion d’un déficit.
Manifestations auto-immunes : PR, lupus, thyroidite de Hashimoto, maladie cœliaque.
Mécanisme :
Défaut de switch ou échec de différenciation terminale en plasmocytes producteurs d’IgA.
Dans plus de 50% des cas : Ac anti-IgA, risque de choc anaphylactique, la perfusion d’Ig étant contre-indiquée.
3. Hypogammaglobulinémie d’expression variable (Common Variable Immunodeficiency, CVID) :
Maladie granulomateuse, déficit le plus fréquent après le déficit en IgA.
Symptomatologie de déficit humoral / Syndromes lymphoprolifératifs / Manifestations auto-immunes.
Immunologie :
Anomalie de la production d’Ac, le taux des Ig peut être normal ou diminué touchant surtout les IgA, taux des LB normal ou
diminué (> 2%)
Rapport TCD4+/TCD8+ diminué et réponse proliférative diminuée.
4-Syndrome d’hyper IgM :
Déficit immunitaire combiné
1) Forme liée au sexe (HIGM1) 70% : Mutation du gène CD40L exprimé sur les LT activés >> impossibilité du SWITCH
2) Forme à transmission autosomique récessive 30% : Mutation de la “activation-induced cytidine deaminase” (AID),
nécessaire au switch et aux hypermutations somatiques. AID est exprimée dans les centres germinatifs et est induite dans
les LB par stimulation avec LPS, CD40L et des cytokines / Mutation du CD40 ou encore Mutation de UNG: Uracyl DNA
glycosylase.
Immunologie : Déficit en IgA et IgG avec taux normal ou augmenté des IgM.
5. Hypogammaglobulinémie transitoire :
Le moment de l’initiation de la production des Ig varie d’un individu à un autre, le transfert placentaire des IgG est plus
marqué durant le dernier trimestre, ce qui explique l’hypogammaglobulinémie du prématuré.

C- Déficits des cellules phagocytaires :

1. Neutropénie congénitale
Neutropénie < 200/mm3, arrêt de la différenciation au stade promyélocyte.
On parle de neutropénie, si le taux est : <1000/mm3 de 2-12 mois et <1500/mm3 après 1an.
Ces enfants présentent des infections bactériennes (Staphylocoques, Streptocoques) et mycotiques.
Le risque est faible quand le taux est >1000/mm3, modéré entre 500-1000/mm3 et il est important quand le taux est
<500/mm3.
2.Neutropénie cyclique :
Des neutropénies durant 3-6j, tous les 21 j, (30% des patients ont des cycles de 14 à 36j), L’administration de G-CSF réduit la
période.
Durant la période de neutropénie sévère : infections sévères mais aucune symptomatologie en dehors.
3.Déficit de mobilité :
a.Leucocyte Adhesion Deficiency 1 ( LAD1) :
Absence de CD18 (b2 intégrine) >>> Déficit en LFA -1 (CD11a/CD18) >> Déficit de mobilité, d’adhérence et d’endocytose
Déficit d’expression du CD18 variable : Formes sévères <1%. Formes modérées ≈ 1-10%.
Infections cutanées, gingivites, fistules intestinales et périanales. Dans les formes les plus sévères : omphalite, chute du
cordon ombilical retardée, septicémie.
Hyperleucocytose > 100000/mm3 typique.
b.LAD2 :
Périodontite, retard mental et une petite taille.
Mutation de FLJ11320 qui code pour « GDP fucose transporter » >> déficit en sialyl-lewis (ligand des CD15)
Diagnostic: défaut d’expression du CD15.
c.LAD3 :
Défaut d’activation des intégrines >>Phénotype identique au LAD I + hémorragies.
4. Défaut de formation et de la fonction des granules des PNN :
Granulomatose Septique chronique (GSC).
Clinique :
Infections sévères et récidivantes à micro-organismes producteurs de catalase qui restent au niveau des cellules
phagocytaires : formation de granulomes (Staphylocoques, Bacilles Gram -, Aspergillus).
Histologie : Les lésions comportent une réaction granulomateuse.
Immunologie :
Immunité cellulaire et humorale normales, parfois hypergammaglobulinémie et hyperleucocytose.
PNN : activité phagocytaire normale, activité bactéricide diminuée (absence des anions superoxydes O2- et le peroxyde
d’hydrogène H2O2).
La NADPH oxydase est constituée de 5 S/U désignées par phox (phagocyte oxidase) :
2 membranaires gp91phox et p22phox forment le cytochrome b558 et 3 cytosoliques p47phox, p67phox et P40phox.
Au cours de la phagocytose, les S/U cytosoliques sont phosphorylées >> migrent vers la membrane et se lient au
cytochrome b558. Le complexe catalyse la réaction d’oxydation activant la production d’O2- et de H2O2.

D-Déficit en composants de l’immunité innée :

Déficit en TLR :

Déficit IRAK 4 et MyD88: transmission autosomique récessive, infections pyogènes invasives et sévères qui deviennent
moins fréquentes avec l’âge. Il n’y pas d’inflammation.
Déficit en UNC93B : T autosomique dominante, mutation hétérozygote >> Déficit en TLR 3, encéphalite à HSV1
E-Déficits immunitaires combinés avec manifestations syndromiques :
Syndromes 1. Syndrome 2. Syndrome de Wiskott- 3. Ataxie-télangiectasie : 4. Syndrome d’
de Di-George : Aldrich : Hyper IgE :
Clinique Faciès Déficit immunitaire Télangiectasies oculaires et Abcès récurrents à
particulier, apparaissant de façon cutanées. staphylococques
progressive/ aureus à
implantation Ataxie cérébelleuse par
Thrombopénie, localisation
basse des dégénérescence des cellules
thrombopathie surtout cutanée
oreilles, de Purkinje, Dégenerescence
(hémorragies) / Eczéma. ou pulmonaire.
hypophysaire avec retard de
hypertélorisme,
manifestations auto- croissance, hypogonadisme,
malformations immunes fréquentes. Association fréquente d’un
cardiaques. diabète de type II.
pathologies malignes
chez les patients plus Susceptibilité aux
âgés (LNH). lymphomes et carcinomes
épithéliaux.
Infections
bronchopulmonaires et ORL.
Immunologie Lymphopénie IgM bas / IgG normaux Mécanisme : Hyperéosinophilie,
inconstante, LT ou abaissés / IgA Taux élevé des IgE
Sensibilité aux radiations
diminués et LB augmentés. > 2000 UI/ml
ionisantes >> Fragilité de
normaux, Taux --------------------------------
l’ADN >> cassures dans les Parmi les
des Ig normal Défaut de production
régions 7p14, 7q35, 14q12, mutations décrites
ou diminué, d’Ac anti-polysaccharides
14q32 >> correspondent aux : Tyk2, STAT3
---------------------(infections à germes
loci du TCR γ, β, a et des
encapsulés). Transmission
Taux très chaînes lourdes des Ig >>
---------------------------------- autosomique
abaissé voire Altération progressive des
Lymphopénie récessive,
nul des facteurs fonctions lymphocytaires.
inconstante, variable dominante ou
thymiques
selon le patient et au Immunologie : sporadique.
circulants.
cours du temps, Déficit de l’immunité
--------------------
touchant, surtout, les humorale : IgG2, IgA, IgE /
La réponse
LTCD4+. Taux des IgM augmenté.
proliférative
----------------------------------
aux mitogènes Lymphopénie et diminution
Réponses prolifératives à
et aux des proliférations aux
mitogènes et antigènes :
antigènes est antigènes (touchant,
normales ou abaissées.
très diminuée. principalement, les LT).
-------------------- Réponse proliférative à
Le pronostic Ac anti-CD3 absente ou Taux élevé de l’aFP, dans
immédiat est très faible. 95% des cas.
conditionné par ----------------------------------
l’atteinte Le pronostic est sévère,
cardiaque. l’évolution est fatale :
Infections, Hémorragies,
Cancers.
F-Maladies de dysrégulation immune :
a.Syndrome de Chediak-Higashi (CHS)
Granules géantes dans les cellules nucléées (absence d’exocytose des granules qui fusionnent).
L’anomalie atteint :
o Les polynucléaires (déficit du chimiotactisme, de la dégranulation).
o Les lymphocytes (altération de la cytotoxicité des LT et NK).
o Les mélanocytes (albinisme, photophobie, altération de la vision nocturne).
o Les cellules de Schwann (neuropathie périphérique).
b.Syndrome lympho-prolifératif auto-immun (Auto-immune lymphoproliferative Syndrome (ALPS) :
Clinique :
Lymphadénopathies chroniques, hépato-splénomégalie, manifestations auto-immunes, vascularite, glomérulonéphrite.
Immunologie :
LB et NK augmentés / Hypergammaglobulinémie/ Présence de LT à TCR ab mais CD4-CD8-.
Anomalie des réponses prolifératives et de la production des cytokines.
Normalement : Liaison de FasL avec Fas >> altération de la membrane, fragmentation de l’ADN et mort cellulaire >>
contrôle de la prolifération des LT et B auto-réactifs.
Dans cette pathologie il y a mutation de Fas et perte du contrôle.
VI-Exploration :
Déficit en Ig, complément, phagocytes : germes pyogènes.
Déficit de l’immunité cellulaire : infections opportunistes ubiquitaires : levures, virus, parasitisme intracellulaire.
A-Exploration de l’immunité cellulaire :
NFS avec équilibre leucocytaire: lymphocytes-polynucléaires-monocytes.
Tests cutanés (Delayed Cutaneous Hypersensitivity : DCH). L’hypersensibilité retardée est dépendante des LT sensibilisés
auparavant par l’antigène. Les antigènes les plus utilisés : PPD (tuberculine), candida, anatoxine tétanique, toxine
diphtérique : 0,1 ml en intradermoréaction, Lecture après 48 -72h : induration.
o DCH positive : informative / DCH négative : difficile à interpréter car influencée par : l’âge, le traitement par des stéroïdes.
NB: Le DNCB est contre-indiqué.
Numération par immunophénotypage lymphocytaire: T, B et NK en utilisant des Ac (marqués par des fluorochromes) :
-Anti CD3/anti CD4 pour les TCD4+, Anti CD3/anti CD8 pour les TCD8+, Anti CD19 pour les lymphocytes B, Anti CD16/anti
CD56 pour les lymphocytes NK.
Tests fonctionnels:
Nécessitent une activation préalable soit par: Des Mitogènes : PHA (phyto-hémagglutinine) ou des Antigènes : PPD
(tuberculine), anatoxine tétanique, candida albicans selon la sensibilisation antérieure.
L’activation des lymphocytes peut être évaluée par:
- l’expression des Ag d’activation : CD69, CD25, CD40L, HLA II.
- la mesure de la prolifération : après (3j : mitogène; 5j : antigène) en mesurant le signal radio-actif généré par la thymidine
tritiée dans les cellules qui ont proliféré.
B-exploration de l’immunité humorale :
Dosage pondéral des Ig G, A, M, E :
Des taux normaux d’Ig ne signifient pas l’absence de déficit en Ac et dans ce cas, il faut étudier les réponses anticorps post-
vaccinales (Ac antitétanique, anti-diphtérique) ou post-infectieuses.
Dosage des sous-classes d’IgG si le taux des IgG est normal ou en cas de déficit en Ac (défaut de réponses aux protéines ou
aux polysaccharides) et il n’est pratiqué qu’après l’âge de 2 ans.
C- Autres examens :
Déficit en ADA :
Détermination de l’activité enzymatique dans les GR.
Déficit >> accumulation intracellulaire de dATP >> relargage >> taux élevés, dans le sang et les urines.
Neutropénie
On parle de neutropénie si le taux des PNN < 1500/mm3, mais les manifestations cliniques ne surviennent que si le taux <
300/mm3.
Pour démontrer la neutropénie cyclique : évaluer les taux 1x/semaine pendant au moins 4 semaines en notant les
symptômes journaliers.
Granulomatose Septique Chronique
Test de réduction du nitrobleu de tétrazolium (NBT): le NBT est de couleur jaune clair, en présence d’anions superoxydes, il
précipite sous forme de formazan (bleu-violet dans les PNN). L’absence de précipité permet de faire le diagnostic de
granulomatose septique chronique.
Déficit en molécules d’adhésion
Evaluer l’expression du CD18 pour la suspicion de LAD 1 et du CD15 pour la suspicion de LAD 2.
Syndrome de Chediak-higashi
Identification de grosses vacuoles dans le cheveu.
VII-Traitement :
A-Traitement symptomatique :
1. Traitement Antibiotique et anti-fongique : Traitement curatif et préventif.
2. Perfusion d’Ig en IV (tous les 21-30j) ou en IM (toutes les semaines). La préparation contient surtout : IgG1, IgG2,
faiblement IgG3, absence d’IgG4.
3. Drainage postural et kinésithérapie : Pour éviter les bronchiectasies ou pour retarder leur évolution au cours des déficits
de l’immunité humorale.
4. Limiter l’exposition aux radiations au cours de l’ataxie-télangiectasie.
B-Greffe de cellules souches hématopoïétiques : Génotypiquement identiques.
o SCID : surtout déficit en ADA, dysgénésie réticulaire.
o Wiskott Aldish, LAD I, déficit en HLA II, neutropénie congénitale
o Syndrome d’Hyper IgM, Chediak Higashi .
C- Conduite à tenir devant un déficit en ADA :
La transfusion de GR irradiés n’est pas suffisante pour éliminer les métabolites toxiques.
Administration hebdomadaire d’ADA bovine modifiée par conjugaison au PEG.
Traitement de choix : greffe de MO
Des réversions de mutations ont été décrites pour SCID X1 et déficit en ADA.
Atteintes Transmissions Mutations
Le déficit en RAG autosomique récessive gènes RAG 1 ou RAG 2
Déficit en Jack 3 autosomique récessive ---------------------------
X1 : déficit en chaine gamma Liée au sexe ----------------------------
commune
Déficit en Adénosine désaminase autosomique récessive 20q13-ter.
Déficit d’expression de HLA2 autosomique récessive, retrouvée --------------------------------
surtout chez les Maghrébins
Maladie de Bruton liée au sexe tyrosine kinase cytoplasmique BTK
Déficit en IgA autosomique récessive ou dominante. ---------------------------------
Syndrome d’hyper IgM 1) Forme liée au sexe (HIGM1) 70% : gène CD40L >> SWITCH impossible
Syndrome d’hyper IgM 2) Forme autosomique récessive “activation-induced cytidine
deaminase” (AID),
Mutation du CD40 ; Mutation de
UNG:
Neutropenie cyclique autosomique dominante, gène ELA2.
LAD1 autosomique récessive gène ITGB2 codant CD18
LAD2 autosomique récessive, Décrit chez des FLJ11320
enfants d’origine palestinienne,
LAD3 autosomique récessive gène KINDLIN 3
Granulomatose septique chronique liée au sexe CYBB codant gp91phox.
Granulomatose septique chronique autosomique récessive. -NCF1 codant p47phox » 25%.
-NCF2 codant p67phox » 5%
- CYBA codant p22phox » 5%.
Déficit en TLR Déficit IRAK 4 et MyD88: transmission
autosomique récessive
---------------------------------------------
Déficit en UNC93B : autosomique
dominante,
Syndrome de Di George autosomique dominante ou mutation Délétion 22q11
de novo
Syndrome de Wiskott-Aldrich liée au sexe. WASP (exprimée sur toutes les cellules
hématopoïétiques)
Syndrome d’ataxie télangiectasie autosomique récessive. gène ATM (Ataxia Telangiectasia
Mutations)
Chediak-Higashi (CHS) autosomique récessive. Lyst, qui a un rôle dans la régulation
du trafic lysosomial.
ALPS ---------------- Mutation Fas (CD95 : APO-1)