RÉUSSIR LES ÉTUDES DE BIOÉQUIVALENCE

QUAND ET COMMENT EFFECTUER CES ÉTUDES EN PRATIQUE ?

«LECTURE DES LIGNES DIRECTRICES DE LA DMP

SUR LA BIOÉQUIVALENCE»

Abdelhafid benomar
Phar ind 1
 AGENDA

 En première partie, nous présenterons les éléments

suivants :
 Définitions de de bioéquivalence et ces objectifs
 La biopharmacie et la phase biopharmaceutique
 Le bio-waivers , y compris le transfert Technologique
 L’éligibilité aux études de bioéquivalences

 En deuxième partie, nous présenterons les études de

bioéquivalence, leur déroulement, leur analyse et les
cas particuliers

2
 Définition clinique

De point de vue développement et enregistrement de principes :

Equivalence thérapeutique entre deux formulations

De point de vue enregistrement de générique

Equivalence thérapeutique entre principes et générique

3
 Objectifs des études de bioéquivalence

Equivalent ou
Gélule
alternatif Comprimé
Suspension
pharmaceutique
Equivalence
thérapeutique
Bioéquivalence
Efficacité et sécurité

Loi 17/04: article 2 (partie 6 spécialité pharmaceutique) 8

 Exemple : Sertraline 50mg per os

Génériques
Génériqu

princeps

9
Réf : Pharmacie.ma
Ken-ichiIzutsuYasuhiroAbeHiroyukiYoshida 2020

6
 Définition statistique

Elles consistent à démontrer, par le biais de l'inférence

statistique, l'équivalence en termes de mesures de
biodisponibilité du nouveau médicament et du médicament
standard .

Il s’agit de comparer les lois marginales des mesures de

biodisponibilité des deux traitements.

7
 Définition statistique

Il existe trois types d'études :

La BE moyenne : on teste «l'égalité» qu'on appelle «l'équivalence» des moments

d'ordre un des lois marginales de la biodisponibilité du traitement Test et du
traitement Référence, respectivement

La BE de population porte sur la comparaison de la variabilité de la

biodisponibilité des deux traitements et pas seulement sur les moyennes.

La BE individuelle compare le premier et le deuxième moment des lois

marginales de la biodisponibilité des deux traitements pour le même sujet.
8
 Objectifs des études de bioéquivalence

Mesurer et de comparer les bio-

performances de formulation entre
deux ou plusieurs produits équivalent
pharmaceutique ou des alternatives
pharmaceutiques

En apportant la démonstration

(statistique) que les expositions
obtenues avec ces deux formulations
sont similaires (+- 20%) .
9
 Objectifs des études de bioéquivalence

Relier le produit à AMM

l'intérieur de la boîte Image de générique
avec les exigences Réussite les stratégies
mentionnées dans ministérielles : disponibilité et
la notice accessibilité aux médicaments
Sûrs , efficaces et de qualité
Possibilité de substitution
10
 Cadre juridique
 La loi n°17-04 portant code du médicament et de la pharmacie de 22 novembre
2006 , notamment ses articles 2 et 8 ;
 Le décret n°2-12-198 de 12 juin 2012 relatif à la bioéquivalence des
médicaments génériques;
 La décision du Ministre de la Santé n°2/DRC relative aux recherches
biomédicales interventionnelles du 03 décembre 2012;
 La circulaire n°103 relative au cahier de charge pour la création d’un centre de
bioéquivalence du 23 octobre 2014;
 La loi n°28-13 relative à la protection des personnes participant aux recherches
Biomédicales de 4 août 2015 ;
 Le décret n°2-14-841 de 5 août 2015 relatif à l’autorisation de mise sur le
marché des médicaments à usage humain
 Le décret de 01 Mars 2019 relatif à la bioéquivalence des médicaments
génériques
 Décision du Ministre de la Santé N°113 DMP/00 portant création de la
commission des études de bioéquivalence du 13 avril 2020 ;
 Essais d’équivalence thérapeutique

Pharmacocinetique PD / Effet clinique

SA
Formulation
Forme Production 1 Elimination 2,3
Etc.

Mise en Permeation Site

Solution Sang Effet
Metabolisme d’activité
in vivo

libération
Etude de
4 Dissolution Dissolution

8
in v itro data
120 6
Pharmacocinetique

Conc (mg/l)
100
Statistique
% D Disolved

80 4
60
Conclusion
40 2

20
0
0 0 2 4 6 8 10 12
0 6 12 18 24
time (h) temps (h)

Bioexemption
« biowaivers »

1,2,3,4 : Ordre décroissant d’exactitude , de sensibilité et de reproductibilité

12
Réf : Leon Shargel, Isadore Kanfer - Generic Drug Product Development_ Solid Oral Dosage Forms, Second Edition (2013, CRC Press) -
 Biopharmaceutics Classification System

Biopharmaceutics
Discipline scientifique de grande envergure qui étudie l'effet
et l'interaction des propriétés physicochimiques de PA , de sa
forme pharmaceutique et de la voie d'administration prévue
sur la vitesse et sur la quantité absorbée de ce PA

CDER's Biopharmaceutics Council - FDA

13
 Biopharmaceutical classification system

Gordon L. Amidon 1995

Système de classification
Biopharmaceutique des principes actifs.

14
Région ou l’ Absorption est
limité par la solubilité
F = 2An/Do

Naissance
de BCS

Amidon L.G. and al., Pharmaceutical Research, 1995.

15
 Biopharmaceutics Classification System

Remplacer certaines études de BE par des tests de dissolution

in vitro (Outil de régulation ).

Réduire les délais dans le Réduire l'exposition

processus de inutile au médicament
développement du chez les volontaires sains
médicament (BE)

16
 Biopharmaceutics Classification System

Molécule active est dite très Molécule active est dite très
perméable si : soluble si :

 90% au moins de la dose  Ratio (Dose/Solubilité) du plus

administrée par voie orale est grand dosage (en mg)
absorbée au niveau du petit administré par voie orale est
intestin. inférieur ou égale à 250 ml via
un range de pH (1 à 7.5) à 37°
Si Peff pH 6.5 > 2.10-4 cm/sec C.
(jéjunum humain)
Si Papp > 1. 10-5 cm/sec (Caco2)
17
 Biopharmaceutics Classification System BCS

Phase biopharmaceutique et devenir de médicament dans l’organisme

Phase biophar # 0 BE (voie systémique )
Phase biophar = 0 pas BE (voie locale )
18
 An = (T res / Tabs) = (3.14 R2 L/Q)(R/Peff)
Dn = (T res /Tdiss)= (3,14 R2L/Q) / (ρ r2/3 D*Cs min 1000)
P éff Do = M0/(V0 x Cs)

Classe II Classe I :
Low Solubility High Solubility
T abs : temps d'absorption moyen
High Permeability High Permeability M est la dose de drogue administrée,
An (↑↑) , Dn (↓↓) An (↑↑) , Dn () V est le volume gastrique initial (≈250 mL),
Cs est la solubilité de saturation,
Dissolution Dissolution ou VG T résid : temps de sejour moyen (≈180 min),
t diss est le temps nécessaire pour qu'une particule de PA
se dissolve,
P eff : la perméabilité effective,
Classe III:
R est le rayon du segment intestinal.
Classe IV High Solubility Vo est le volume gastrique initial égal à 250 ml
Low Solubility Low Permeability C smin est la solubilité aqueuse minimale dans la plage de
pH physiologique de 1 à 8
Low Permeability An () , Dn ()
Grande variabilité

Solubilité
19
Réf : Developability Classification System (DCS) Supporte Biowaiver Class II (Who strategy)
20
 Les critères d’éligibilité à l’exonération de
démonstration de bioéquivalence fondée sur le BCS

1- Substance active

Marge thérapeutique Classe I ou III BCS

étroite

 Littérature scientifique  Liste OMS ( Annex 8 , 2006)

 RCP  Littérature scientifique
 Réalisation des essais

21
Classification BCS ( Annexe 8,OMS 2006)

22
 Comment évaluer la solubilité (Comparaison de différentes directives)

Attribute/criteria Parameter US-FDA EMA WHO

Solubility/ Within 1 to 6.8. Base number Within 1 to 6.8 (preferably Over the range of
high solubility pH of pH conditions on ionization at pH 1.2, 4.5, and 6.8 1.2 to 6.8
conditions characteristics of test drug plus pKa if within 1 – 6.8)
substance to include
pH = pKa; pH = pKa + 1;
pH = pKa − 1, and at pH = 1
and 6.8

Method Shake-flask or other justified Shake-flask or other Shake-flask or

method justified method other justified
method
Volume Soluble in 250 mL or less Soluble in 250 mL Soluble in 250 mL
or less
temperature 37°C ± 1 37°C ± 1 37°C ± 1
unit studied Highest strength Highest single therapeutic Highest single
dose therapeutic dose

timing of pH After addition of the drug Before and after addition Not specified
measure of the drug 23
 Evaluation de la perméabilité intestinale

La perméabilité chez l’homme est déterminé soit par :

-Etudes Pharmacocinétiques: Masse balance , Biod Absolue

oEtudes de perfusion intestinale:

-Etudes de perméation in vitro sur culture cellulaire épithéliale
monocouche (Caco-2).

Caco / Ca carcinome
/ Co : colon
Le modèle cellulaire le mieux établi et
le plus fréquemment utilisé
 -Conc. du donateur : 100 µM dont 1% de DMSO
-A : 300 µL pH 7,4/
-B : 1200 µL pH 7,4 Tampon de Ringer,
-Directionalité : A B et B A (N=4)
- Prélèvement côté donneur : 20 µL au début et à la fin (90 min)
- Échantillonnage côté récepteur : 100 µL à 30, 50, 70 et 90 min
- Incubation à 50 oscillations par minute, 37 °C, 5%CO2, 95% d'humidité
- Analyse : LC-UV, LC-MS, ou LSC
- Sortie : P eff (cm/sec) = (dX/dt)/(A*Co*60),
- Contrôle positif : Aténolol et propranolol
- Intégrité de la membrane : TEER >2000 cm2

La procédure d'essai de perméabilité Caco-2 25

Réf : Gary W. Caldwel, Permeability Assessment Using 5-day Cultured Caco-2 Cell Monolayers, Optimization in Drug Discovery,2013
 Les critères d’éligibilité à l’exonération de
démonstration de bioéquivalence fondée sur le BCS

 2- Produit fini :

a) PA identique / R . ( Ex: Amlodipine maleate ,mesylate ou

besylate )

b) IR ( Formes orales solides et suspension )

c) Même dosage / R.

26
 Les critères d’éligibilité à l’exonération de
démonstration de bioéquivalence fondée sur le BCS
d) La composition en excipients

• E B : quali identiques et
Classe I quant similaires / R
• AUTES : NN

• E B : quali identiques et
Classe III quant identiques/ R
• AUTES : 10%
Excipients biopharmaceutiques vs pharmacotechniques 27
L'éligibilité d'un médicament pour une exonération à
base de BCS
Dans le cadre de la similarité quantitative, les différences d'excipients pour les produits pharmaceutiques contenant des PAde
la classe III du BCS ne doivent pas dépasser les objectifs suivants :
Excipient class Pourcentage de la quantité d'excipient dans la référence
Excipients susceptibles d'affecter l'absorption : mannitol, sorbitol, lauryl Identiques qualitativement et
sulfate de sodium ou surfactants quantitativement / R
Autres excipient: 10%
Sum of differences : 10%
Différence en pourcentage par rapport au poids du
All excipients
noyau*(p/p))
Diiluant 10%
Disintegrant
Starch 6%
Other 2%
Liant 1%
Lubricant
Stearates 0.50%
Other 2%
Glissant
Talc 2%
Other 0.20%
Variation totale en % autorisée pour tous les excipients (y compris les
excipients qui peuvent affecter l'absorption) : 10%
28
L'éligibilité d'un médicament pour une exonération a
base de BCS

29
 Les critères d’éligibilité à l’exonération de
démonstration de bioéquivalence fondée sur le BCS

e) Dissolution comparative :
Conforme

31
 Attribute/criteria Parameter US-FDA EMA WHO

Similarly rapid/very Similarly rapid/very

Dissolution Rate of dissolution Similarly rapid/very rapid rapid rapid

Extent dissolved Class I: ≥85% 30 min Class I: ≥85% 30 min Class I: ≥85% 30 min
Class III: ≥85%
Maximum time Class III: ≥85% 15 min Class III: ≥85% 15 min 15 min
Basket (USP Apparatus I) at
100 rpm or paddles (USP Apparatus Usually basket at
II) at 50 rpm or at 75 rpm when 100 rpm or usually Basket at 100 rpm or
Apparatus appropriately justified paddles at 50 rpm paddles at 75 rpm

Volume 500 mL 900 mL or less 900 mL or less

3 pH (0.1 N HCl or
3 pH (0.1 N HCl or Simulated Simulated Gastric Fluid
Criteria for fast
Gastric Fluid without enzyme, 4.5, without enzyme, 4.5,
and complete
Media 6.8) 6.8) 3 pH (1.2, 4.5, 6.8)
dissolution

No of Units 12 12 12
simpling 5,10,15,20,30min 5,10,15,20,30min 5,10,15,20,30min

dissolution If ≥85% in 15min Ni F2 ,Ni profil Ni F2 ,Ni profil Ni F2 ,Ni profil

profile Profil et F2 32
 Lévothyrox

Changement d’excipient
Le lactose est remplacé par le mannitol

NN Respect des règles de

similarité de composition

BCS classe III 33

 Les dispenses basées sur IVIVC prouvée.

BCS CLASS IVIVC

Classe I BCS Non
Classe II BCS Oui

Classe III BCS Non

Classe IV BCS Nombre très limité d'IVIVC, voire aucun

34
 Autres types de biowaivers selon les guidelines DMP

a. Dispenses basées sur les formes pharmaceutiques

b.Les extensions de présentations : (Amoxicille 60ml ,100ML)
c. AMM bis : Dossier dupliqué Projet (Winthrop-Maphar)
d. Les différents dosages d’une même formulation
e. Les médicaments à action locale sans passage systémique

35
 Dispenses basées sur les formes pharmaceutiques

 Il s’agit de forme ou le PA est déjà à l’état moléculaire

 Aucun effet de formulation n'est attendu

même dans les cas où des excipients
légèrement différents ont été utilisés

 Respect des règles de similarité des

excipients (ICHM9)
36
 Solution

Règle de similarité des excipients

Orale biopharmaceutiques sinon justification ( Biowaiver
BCS)

Aqueuse Mêmes excipients en quantité très similaire ( +

(IV) justification de toute différence)

IM ou SC Mêmes excipients en quantité très similaire ( +

Aq /Huil justification de toute différence)

37
 Selon la miscibilité avec les fluides digestifs (phase aqueuse), les solutions
sont classées en :
A - Hydro miscibles
1 PA solubilisé par le solvant seul
Molécules de PA dissous forme un complexe soluble mais non absorbable (ou
nn)

2 PA peu soluble,  une solubilisation micellaire

Macro – Viscosité: eau + hydrocolloide (dérivés cellulosiques):
 La macro-viscosité influe l’absorption par :
 Modification du temps de vidange gastrique
 Modification de la miscibilité avec le mucus
Micro-Viscosité : eau + solvant visqueux hydromiscible (glycérine, propylène
glycol)  viscosité du solvant augmente  la vitesse de diffusion diminue
 B- les solutions non hydromiscibles
 De nature lipidique
Utilisées pour augmenter la solubilité de certains PA non hydrosolubles afin
d’augmenter leur biodisponibilité (Exemple : griséofluvine )
 Selon la nature et le volume de la solution, le véhicule huileux sera :
Soit émulsionné sous l’action
• des TA biologiques (sels biliaires)
• le péristaltisme
• le mouvement du bol alimentaire
Soit non émulsionné, ou le volume ingéré est important
la libération du PA dépend :
 Des propriétés rhéologiques de l’excipient
 De sa capacité d’étalement le long de la paroi intestinale
Les différents dosages d’un médicament d’une
même formulation (Proportionnalité 1/2)

Oui Non
 Quantité de PA est inférieure à 5% au poids T

 Quantités des excipients sont les mêmes

,seul le PA qui change .

 Quantités des diluants changent pour

équilibrer le PA

40
 Les différents dosages d’un médicament d’une
même formulation (Proportionnalité 2/2)

CAS1 Strength 1 Strength 2 CAS2 Strength 1 Strength 2 CAS3 Strength 1 Strength 2

Active
substance Active Active
A 320 160 substance A 320 320 substance A 320 320
Active
substance Active Active
B 25 12.5 substance B 25 12.5 substance B 25 12.5
Filler 200 100 Filler 200 212.5 Filler 200 200
All All All
other excip other excipient other excipie
ients 50 25 s 50 50 nts 50 50

Total core Total core Total core

weight 595 297.5 weight 595 595 weight 595 582.5

OK OK NON

41
EMA
US -FDA

42
 Transfert technologique et biowaivers

 La copie du contrat entre le receveur et le donneur.

 Le module 3 en format CTD du médicament fabriqué au niveau du site
donneur
 Le protocole de transfert du site donneur au site receveur
 Le rapport de transfert du site donneur au site receveur
Transfert technologique et biowaivers

44
 Exigence des études de bioéquivalence

a) IR per os :
 Médicaments à usage critique destinés à traiter des pathologies
graves;

 Médicaments à marge thérapeutique étroite ;

 Preuves documentées de problèmes de biodisponibilité

 Polymorphes des API, les excipients et/ou le processus

pharmaceutique utilisé dans la fabrication pourraient affecter la
bioéquivalence. 45
 Exigence des études de bioéquivalence

 b) Per os à libération modifiée

c) Associations per os , (Au moins 1PA n’est pas BCS 1 ou

3)
 d) Non oraux et non parentéraux à effet systémique

e) Application locale (nn solution) ,risque de passage

systémique
46
 Conception d’une étude de bioéquivalence
-Approbation des autorités
Interprétation statistique compétentes
des résultats Nombre de -Avis favorable du
volontaires a recruté pour comite d’éthique
l’essai Réglementaire -Assuranc

-Elaboration du protocole et
des annexes
-Recrutement et sélection des
Statistiqe Clinique
Clinique volontaires sains
-Administration des produits
-Prélèvements à différents
-Tracé des courbes : temps
C=f(tps)
-Calcul des paramètres
pharmacocinétiques:
AUC Cmax T max Ana tique
-Dosage du PA ans les
Pharmacocinétique Analytique
prélèvements

47
 Produits de référence (R) et d'essai (T)

T R
 Provenir d'un lot d'au  Choix justifié
moins 1/10 ou 100  Normalement l’innovateur
000 unités  Liste OMS des produits de
références
 Décision ministérielle

Produit autorisé

48
 Liste OMS des médicaments comparateurs
Essential Medicine List
Essential Medicine Name International comparator
dosage form/
(18th List April 2013) product
dose strengths
Solution for injection: 5
ibuprofen Pedea
mg/ml.
Oral liquid: 200 mg/5
ibuprofen Pediatric Advil
ml.

Motrin IB
ibuprofen Tablet: 200 mg; 400 mg.
Nurofen

Ref: WHO : list_int_comparator_prods_after_public_consult 49

 Conception de l'étude

La variabilité inter-sujets (entre sujets) des paramètres PK > La

variabilité intra-sujet

Un plan croisé en deux périodes et deux séquences, avec une

attribution aléatoire des sujets à chaque séquence

 Plans alternatifs:
 Plan d'étude parallèle pour les substances à longue demi-vie
 Plans répétés pour les substances hautement variables (CV sup 30%)

50
 Sujets

Les critères d'inclusion/exclusion doivent être clairement

énoncés dans le protocole :
 Des sujets sains des deux sexes, (Standardisation de l’étude)
 Age de 18 à 55 , IMC = entre 18,5 et 30 kg/m2
 Sujets appariés en cas de plan parallèle
 Le phénotypage / génotypage
 Etude chez les patients pour les SA très toxiques
 Min de 12 (étude pilote)
 Table I. Tailles d'échantillon exactes (première ligne) et approximatives (deuxième
ligne) pour atteindre une puissance de 80 et 90~ respectivement dans le cas du
modèle multiplicatif

α= 5%; bioequivalence range (0.8, 1.25).

D. Hauschke, V. Steinijans, Sample size determination for bioequivalence assessment using a multiplicative model , Journal of Pharmacokinetics and Biopharmaceutics,2005
52
Conduite de l'étude : Conditions de jeûne ou d'alimentation

IR : Dose unique , prise à jeun (8 H) ,volume de liquide: 150-

250ml
Tous les repas et boissons ultérieurs ainsi que les autres
conditions d'essai doivent être normalisés .
Dans les études réalisées après repas ,il est recommandé de
suivre le RCP de R.

53
54
 Temps de prélèvement

En pratique :

 3 points par phase, et 3 points par zone d’inflexion.

 IR : minimum 9 jusqu’12 ou plus pour être certain d’avoir le C max ,

T max et de t (1/2).
 MR : 15 prélèvements jusqu’à 24 et plus
 Au moins 3 à 4 échantillons sont nécessaires pendant la phase
log-linéaire terminale

55
 La période de lavage

Period 1 Period 2

 Au moins 5 demi-vies (98.8% éliminée)

Problème des produits à demi-vie longue => groupe
parallèles ?
En cas de Steady-State, le cross over peut être réalisé sans
attendre un retour à 0, par contre il faut calculer le temps avant
de réaliser la cinétique .
 Paramètres de EB : Dose unitaire

 AUC (0-t) doit couvrir 80% de l’AUC

 C max
 AUC 72h (pas besoin de AUC résiduelle)
 T max, K el,T(1/2)

57
 Paramètres de EB : Etat d’équilibre

Pour les études à l'état d'équilibre (libération prolongée ) :

-
 Concentration maximale au steady state (µg /ml) : C ss max
 Concentration minimale au steady state (µg /ml) : C ss min

 Surface sous la courbe d’un arc (µg x h x ml-1): AUC 0→ τ AUC 0→

∞
T: intervalle entre 2 arcs

58
 Exclusion des données

La décision d'exclure un sujet de l'analyse statistique doit être prise

avant la bio-analyse.
Exemples :
 Vomissements ,
 Diarrhée
 Sujets avec des concentrations de base non nulles > 5% de la Cmax

59
 IC résultats

 Analyse de variance sur données transformées en Ln : Ln AUC

et Ln C max

 Deux tests statistiques unilatérales

 =0.1 (0.05*2) (90% CI) : Rejet de H0 (bioéquivalence )

 =0.2 => Puissance= 0.8 : Accepter H0 ( Non-bioéquivalence )

60
 IC résultats

90% CI Bio-équivalence (= 5%)

0,7 0,75 0,8 0,85 0,9 0,95 1 1,05 1,1 1,15 1,2 1,25 1,3 1,35
1=0.8 2=1.25

Bio-inequivalence ()
1- CI
AUC 0→ t (test) / AUC 0→ t (référence)
AUC 0→ ∞(test) / AUC 0→ ∞ (référence
C max (test) / C max (référence)

Bio-inequivalence()
1- CI

No conclusion No conclusion

Equivalence interval
61
 Médicaments à Haute Variabilité

EMA (σ² = 0.294) :

W0

CV (C max ) inta-sujet = 30 % et 50 %
IC = 69,84-143,19 %
Au-delà= Cte
FDA : (σ²W0 = 0.25)
Elargissement C max et AUC
Même au-dela 50% (CV)

σ²WR = la variance intra-sujet/ référence

σ²W0 = variabilité réglementaire normalisée
62
Médicaments à index thérapeutique étroit (NTID)

CV intra = 10%.
IC:90,00-111,11 %

Une variabilité intra-sujet équivalente

est déclarée lorsque la limite supérieure
de l'IC à 90 % pour σWT ∕ σWR ≤ 2,5.

63
 Dosages à évaluer

Produit de référence pluri-dosages

 Le même procédé de fabrication
 Des profils de dissolution in vitro similaires (f2= 50 -100)
 Dissolution de plus de 85% en 15 min : Pas de f2

 En principe: Dosage qui présente la plus grande sensibilité pour détecter les
différences potentielles entre T et R.
Les considérations importantes sont liées à la linéarité, ou non-linéarité, de la pharmacocinétique de
la substance active, et à ses caractéristiques de sécurité/tolérance chez des volontaires sains.

Sinon Approche braketing

64
 Dosages à évaluer
I. Substances actives à pharmacocinétique linéaire
 En principe le dosage élevé (DE)
 Dosage faible (DF) : PA très soluble, des raisons d’innocuité ou de
tolérance .
 Dosage supra-thérapeutique : Problèmes de sensibilité de la méthode
d’analyse (Bien toléré , sans influence de Do sur la BD)
II. Substances actives à pharmacocinétique non linéaire
 Augmentation plus que proportionnelle de l’AUC : DE
 Augmentation de l’AUC non proportionnelle :
 En principe : Le DE et DF ( Problème de solubilité)

 Si saturation des transporteurs : DF

65
 Dosages à évaluer

A Cinétique Linaire
B : Cinétique plus que
proportionnelle

C Cinétique moins que

proportionnelle

66
 Description de la méthodologie bioanalytique
 Bien caractérisée, totalement validée et documentée

 La limite inférieure de quantification devrait être de 5% (1/20) de Cmax ou moins.

 La limite supérieure de quantification devrait être de 120% du Cmax ou plus.

 Les principales caractéristiques des études de bio-analyse :

 spécificité , sélectivité (si nécessaire),

 effet de matrice,
 courbe d’étalonnage (fonction de réponse),
 gamme ((LLOQ) à (ULOQ)),
 exactitude,
 précision,
 effet mémoire,
 intégrité de la dilution,
 stabilité
 reproductibilité par réinjection.
67
 Description de la méthodologie bioanalytique

ISR = Incurred Sample Re-analysis :

≤ ± 20% pour au moins 2/3 des répétitions.

Renforce la confiance dans une méthode d'essai validée

Si nn: Enquête devrait être menée et les causes devraient être
corrigées.
68
Periode 1

Periode 2

69
 Formes à Libération Modifié (2/2)

Formes multi-particulaires : Multiple-unit pellet system

(MUPS) Formes unitaires

Similaires (seule différence,

Nn similaires Règles de similitude de
Nbr de particules )
composition

Bioéquivalence : Bioéquivalence :
 état à jeun et avec alimentation ,  Jeune ou non ( RCP de
Etat d’équilibre (formes LP ) R)
 Dosage le plus faible
le dosage le plus élevé (similaires)  Si non : chaque dosage
Sinon : Plusieurs dosages
Test de dissolution spécifique en
présence d’alcool / R
70
 Quality of medicines
questions and answers Part 2
(EMA) :
5%
 10 %
 20 %

Évaluation du risque de doses dumping induites par l'alcool (ADD) sur la base des
orientations de l'EMA
Réf : Kevin Hughes , Regulatory Considerations for Alcohol-Induced Dose Dumping of Oral Modified-Release Formulations, Pharmaceutical Technology,2015
71
 Combinaisons médicamenteuses fixes (1/4)

En dehors de l’association BCS CLASS I et III

1.Premier générique ADF : bioéquivalence / références
monothérapies

2.FDC sur le marché : Bioequivalence / Association existante

Possibilités de biowaivers en cas de plusieurs dosage ( les

excipients doivent répondre aux conditions énoncées plus haut
ICHM9)
Exemple : Association Valsartan , Hydrochlorothiazide et Amlodpine
Ref : ASSESSMENT REPORT FOR Exforge HCT
Doc.Ref: EMEA/CHMP/410729/2009
72
 Combinaisons médicamenteuses fixes (2/4)

Valsartan 2 (Class II )
Réf: 1: World Health Organization WHO Technical Report Series, No. 937, 2006
2/ Abdel Naser Zaid, Development of a Dissolution Method to Compare Tablet Formulations Containing Valsartan/Amlodipine,dissolution technologies ,2015
73
 Combinaisons médicamenteuses fixes (3/4)

Remarque: Amlodipine CSF gélule / Amlodpine US

74
Combinaisons médicamenteuses fixes (4/4)

75
 Formes à application locale cutané

Cas 1 Cas 2
La forme n’a qu’une phase La forme est plus complexe : émulsion avec substance active
en solution, suspension multiphasique
1.La substance active est en solution 1. La substance active est en solution dans une des
dans cette phase phases
2.La substance active est en suspension dans cette 2.La substance active est en suspension dans une des phases.
phase. Il conviendra de démontrer la similarité des compositions
Il conviendra de démontrer la similarité des (pas de différence qualitative et quantitative concernant les
compositions (pas de différence qualitative et excipients pouvant modifier la solubilité, la stabilité et la
quantitative concernant les excipients pouvant modifier perméabilité de la substance active), des tailles des gouttelettes
la solubilité, la stabilité et la perméabilité de la substance et de particules et du comportement rhéologique.
active), des tailles de particules et du comportement Un test de libération in vitro est à fournir et la pertinence d’un
rhéologique. test de perméabilité transcutanée in vitro (sur peau) est
Au besoin un test de libération in vitro est à fournir. recommandée.

76
 Test de blanchiment cutané aux corticoïdes

La vasoconstriction de McKenzie:
10 à 15 volontaires sains (Pilote et pivot selon FDA)
Un millilitre de chaque préparation est extrait des seringues et
étalé à l’aide d’une baguette en verre.
Chaque DC est appliqué sur quatre sites.
L’évaluation visuelle (6h) est réalisée par trois investigateurs
indépendants à 7, 8, 9, 10, 12, 14, 16, 18, 28 et 32 h sous
éclairage standardisé.

EMA GUIDELINE : QUESTIONS AND ANSWER ON GUIDELINE TITLE: CLINICAL INVESTIGATION OF CORTICOSTEROIDS INTENDED FOR USE ON THE SKIN , Doc.
Ref. CHMP / EWP / 21441 / 2006
77
 Test de blanchiment cutané aux corticoïdes
Pourcentage du score maximum possible
Score total possible (TPS) = 4× n× S ×V
Où :
Le score maximum par site = 4
Le nombre d'observateurs indépendants = n
Le nombre de sites par préparation par bras = S
Le nombre de volontaires = V

Figure : Profil typique de blanchiment:

Réf : Haigh JM, Kanfer I. Assessment of topical corticoeroid preparations: the human skin Ref : Kanfer I. Strategies for the Bioequivalence Assessment of Topical
blanching assay. Int J Pharm. mai 1984;19(3):245-62. Dermatological Dosage Forms. J BioequivalenceBioavailab. 270810;02(05).
79
 Formes à application locale digestive

1. La similitude des formes et des formulations

2.La similarité des dissolutions et test de similarité d’action
in vitro (Neutralisation de l’acidité , chélation)
3.Essais pharmacodynamique lorsqu’il existe

80
Cas des variations Post -AMM
Pharmaceutical Equivalent Products
Reference Test

Possible Differences
Drug particle size, ...
Excipients
Manufacturing process
Equipment

Site of manufacture
Batch size ….

Documented Bioequivalence
= Therapeutic Equivalence
81
Renouvellement quinquennal de l’AMM et
bioéquivalence

Produit éligible
Obligation de compléter le dossier par les études de
bioéquivalences

En cas de dispense:
Documentation concernant justifiant la dispense ,
selon le type de Biowaivers.(voir Annexe de
guideline)
82
Conclusion

83
M E R C I P O U R VOTRE
ATTENTION

84