คอมเพล็กซ์ไพรูเวตดีไฮโดรจีเนส
คอมเพล็กซ์เอนไซม์สามชนิด

คอมเพล็กซ์ไพรูเวตดีไฮโดรจีเนส

คอมเพล็กซ์ไพรูเวตดีไฮโดรจีเนส ( PDC ) เป็นคอมเพล็กซ์ของเอนไซม์ สามชนิด ที่เปลี่ยนไพรูเวตเป็นอะซิติล-โคเอโดยกระบวนการที่เรียกว่าไพรูเวตดีคาร์บอกซิเลชัน [ 1]จากนั้นอาจใช้อะซิติล-โคเอในวัฏจักรกรดซิตริกเพื่อดำเนินการหายใจระดับเซลล์และคอมเพล็กซ์นี้เชื่อมโยงเส้นทางเมตาบอลิซึมไกลโคไลซิส กับวัฏจักรกรดซิตริก ไพรูเวตดีคาร์บอกซิเลชันยังเป็นที่รู้จักในชื่อ "ปฏิกิริยาไพรูเวตดีไฮโดรจีเนส" เนื่องจากเกี่ยวข้องกับการออกซิเดชันของไพรูเวตด้วย[2]

คอมเพล็กซ์เอนไซม์หลายชนิดนี้มีความเกี่ยวข้องทั้งทางโครงสร้างและหน้าที่กับ คอมเพล็กซ์เอนไซม์หลายชนิด ออกโซกลูทาเรตดีไฮโดรจีเน ส และ คอมเพล็กซ์ เอนไซม์ หลายชนิดออกโซแอซิดดีไฮโดรจีเนสโซ่กิ่ง

ปฏิกิริยา

ปฏิกิริยาที่เร่งปฏิกิริยาโดยสารเชิงซ้อนไพรูเวตดีไฮโดรจีเนสคือ:

ไพรูเวตคอมเพล็กซ์ไพรูเวตดีไฮโดรจีเนสอะซิติล โคเอ
 
โคเอ-เอสเอช +นาดี+CO2 + NADH +เอช+
 
 


โครงสร้าง

ไพรูเวตดีไฮโดรจีเนส (E1)

ภาพที่สร้างโดยไพโมลของซับยูนิต E1 ของคอมเพล็กซ์ไพรูเวตดีไฮโดรจีเนสในอีโคไล

ซับยูนิต E1 เรียกว่า ซับยูนิต ไพรูเวตดีไฮโดรจีเนสเป็นโฮโมไดเมอร์ (ประกอบด้วยโซ่ “α” สองโซ่ เช่น ในEscherichia coli ) หรือเฮเทอโรเททราเมอร์ของโซ่ที่แตกต่างกันสองโซ่ (โซ่ “α” สองโซ่และโซ่ “β” สองโซ่) ไอออนแมกนีเซียมสร้างคอมเพล็กซ์ 4 พิกัดที่มีกรดอะมิโนที่มีขั้วสามตัว (Asp, Asn และ Tyr) อยู่บนโซ่แอลฟา และโค แฟกเตอร์ไท อามีนไดฟอสเฟต (TPP) เกี่ยวข้องโดยตรงในการดีคาร์บอกซิเลชันของไพรูเวต [ 3] [4]

ไดไฮโดรไลโปอิลทรานสอะซิทิเลส (E2)

ซับยูนิต E2 หรือไดไฮโดรไลโปอิลอะซิทิลทรานสเฟอเรสสำหรับทั้งโพรคาริโอตและยูคาริโอต โดยทั่วไปประกอบด้วยโดเมนสามโดเมน โดเมนปลาย N (โดเมนไลโปอิล) ประกอบด้วยกลุ่มไลโปอิล 1–3 กลุ่ม โดยแต่ละกลุ่มมีกรดอะมิโนประมาณ 80 ตัว โดเมนยึดยูนิตรอบนอก (PSBD) ทำหน้าที่เป็นไซต์ยึดแบบเลือกสำหรับโดเมนอื่นๆ ของซับยูนิต E1 และ E3 ในที่สุด โดเมนปลาย C (ตัวเร่งปฏิกิริยา) จะเร่งการถ่ายโอนกลุ่มอะซิทิลและการสังเคราะห์อะซิทิล-CoA [5]ในแกมมาโปรตีโอแบคทีเรีย สำเนา 24 ชุดของ E2 ก่อตัวเป็นแกนลูกบาศก์ของคอมเพล็กซ์ไพรูเวตดีไฮโดรจีเนส ซึ่งโฮโมไตรเมอร์ E2 8 ตัวจะอยู่ที่จุดยอดของอนุภาคแกนลูกบาศก์

ไดไฮโดรไลโปอิลดีไฮโดรจีเนส (E3)

ซับยูนิต E3 ที่สร้างโดยไพโมลของคอมเพล็กซ์ไพรูเวตดีไฮโดรจีเนสใน Pseudomonas putida

ซับยูนิต E3 ที่เรียกว่า เอนไซม์ ไดไฮโดรไลโปอิลดีไฮโดร จีเน สมีลักษณะเป็นโปรตีนโฮโมไดเมอร์ โดยที่กรดอะมิโนซิสเทอีน 2 ตัว ทำหน้าที่ สร้าง พันธะไดซัล ไฟด์ และโคแฟกเตอร์ FAD ในบริเวณที่ใช้งานช่วยให้เกิดวัตถุประสงค์หลักในการเป็นตัวเร่งปฏิกิริยาออกซิไดซ์ ตัวอย่างหนึ่งของโครงสร้าง E3 ที่พบในPseudomonas putidaถูกสร้างขึ้นเพื่อให้ซับยูนิตโฮโมไดเมอร์แต่ละตัวมีโดเมนยึดจับ 2 โดเมนที่ทำหน้าที่จับ FAD และ NAD รวมถึงโดเมนกลางและโดเมนอินเทอร์เฟซ[6] [7]

โปรตีนจับไดไฮโดรไลโปอิลดีไฮโดรจีเนส (E3BP)

โปรตีนเสริมที่มีลักษณะเฉพาะของยูคาริโอตส่วนใหญ่คือโปรตีนจับ E3 (E3BP) ซึ่งทำหน้าที่จับซับยูนิต E3 เข้ากับคอมเพล็กซ์ PDC ในกรณีของ E3BP ของมนุษย์โปรลี น และลิวซีน ที่ไม่ชอบน้ำ ใน BP จะโต้ตอบกับตำแหน่งการจดจำพื้นผิวที่เกิดขึ้นจากการจับกันของโมโนเมอร์ E3 ที่เหมือนกันสองตัว[8]

กลไก

เอนไซม์ตัวย่อโคแฟกเตอร์#ซับยูนิตโพรคาริโอต#ซับยูนิต ยูคาริโอต
ไพรูเวตดีไฮโดรจีเนส
( EC 1.2.4.1)		อี1TPP (ไทอามีนไพโรฟอสเฟต) , Mg 2+3230
ไดไฮโดรไลโปอิลทรานสอะซิทิเลส
( EC 2.3.1.12)		อีทูกรดอัลฟา- ไลโปอิค (ไลโปเอต)
2460
ไดไฮโดรไลโปอิลดีไฮโดรจีเนส
( EC 1.8.1.4)		อี3แฟชั่น
1612
กลไก PDC ด้วยไพรูเวต (R=H)

ไพรูเวตดีไฮโดรจีเนส (E1)

ในตอนแรกไพรูเวตและไทอามีนไพโรฟอสเฟต (TPP หรือวิตามินบี1 ) จะถูกยึดด้วยซับยูนิตไพรูเวตดีไฮโดรจีเน ส [1]วงแหวนไทอะโซเลียมของ TPP อยู่ใน รูปแบบ สวิตเตอร์ไอออนและ คาร์บอน C2 แอนไออนิกทำการโจมตีนิวคลีโอไฟล์บนคาร์บอนิล C2 (คีโตน) ของไพรูเวต สารตัวกลางที่เกิดขึ้นจะผ่านกระบวนการดีคาร์บอกซิเลชันเพื่อผลิตอะซิลแอนไออนที่เทียบเท่า (ดู เคมี ไซยาโนไฮดรินหรืออัลดีไฮด์-ไดไท แอน อัมโพลุงรวมถึงการควบแน่นเบนโซอิน ) แอนไออนนี้โจมตี S1 ของสปีชีส์ไลโปเอตที่ถูกออกซิไดซ์ซึ่งติดอยู่กับ สารตกค้าง ไลซีน ในกลไกคล้าย S N 2 ที่มีการเปิดวงแหวนS2 จะถูกแทนที่ด้วยกลุ่มซัลไฟด์หรือซัลฟ์ไฮดริล การยุบตัวในเวลาต่อมาของสารตัวกลางแบบเตตระฮีดรัลจะขับไทอาโซลออก ทำให้เกิดโคแฟกเตอร์ TPP และสร้างไทโออะซิเตตบน S1 ของไลโปเอต กระบวนการที่เร่งปฏิกิริยาด้วย E1 เป็นขั้นตอนที่จำกัดอัตราของคอมเพล็กซ์ไพรูเวตดีไฮโดรจีเนสทั้งหมด

ไดไฮโดรไลโปอิลทรานสอะซิทิเลส (E2)

ณ จุดนี้ การทำงานของไลโปเอต-ไทโอเอสเทอร์จะถูกเคลื่อนย้ายไปยัง ไซต์ที่ใช้งาน ไดไฮโดรไลโปอิลทรานสอะซิทิเลส (E2) [1]ซึ่งปฏิกิริยาทรานสอะซิเลชันจะถ่ายโอนอะซิทิลจาก "แขนแกว่ง" ของไลโปอิลไปยังไทออลของโคเอนไซม์เอ ปฏิกิริยา นี้จะผลิตอะซิทิล-โคเอซึ่งจะถูกปลดปล่อยจากคอมเพล็กซ์เอนไซม์และเข้าสู่วงจรกรดซิตริก ในเวลาต่อมา E2 ยังเรียกอีกอย่างว่าไลโปเอไมด์รีดักเทส-ทรานสอะซิทิเลส

ไดไฮโดรไลโปอิลดีไฮโดรจีเนส (E3)

ไดไฮโดรไลโปเอตซึ่งจับกับสารตกค้างไลซีนของสารเชิงซ้อนอย่างโควาเลนต์แล้วจึงถ่ายโอนไปยังไซต์ที่ใช้งานไดไฮโดรไลโปอิลดีไฮโดรจีเนส (E3) [1]ซึ่งจะเกิด การออกซิเดชันที่เกิดจาก ฟลาวินซึ่งคล้ายกับ e-thioredoxin reductase ในทางเคมี ขั้นแรกFADจะออกซิไดซ์ไดไฮโดรไลโปเอตกลับสู่สถานะพักของไลโปเอต (ไดซัลไฟด์) ทำให้เกิด FADH 2จากนั้นNAD + ซึ่งเป็นสารตั้งต้น จะออกซิไดซ์ FADH 2กลับสู่สถานะพักของ FAD ทำให้เกิด NADH และH +

ความแตกต่างในโครงสร้างและองค์ประกอบของหน่วยย่อยระหว่างสปีชีส์

ในสิ่งมีชีวิตทั้งหมด PDC เป็นคอมเพล็กซ์ขนาดใหญ่ที่ประกอบด้วยสำเนาหลายชุดของหน่วยเร่งปฏิกิริยาสามหน่วย ได้แก่ E1, E2 และ E3 ลักษณะทั่วไปอีกประการหนึ่งของ PDC ทั้งหมดคือความจริงที่ว่าหน่วยย่อย E2 ก่อตัวเป็นแกนกลางของคอมเพล็กซ์ที่หน่วยย่อยรอบนอก E1 และ E3 จับกับ PDC ยูคาริโอตมีหน่วยย่อยเพิ่มเติมที่ไม่ใช่ตัวเร่งปฏิกิริยาในแกนกลางที่เรียกว่าโปรตีนจับ E3 (E3BP) (บางครั้งเรียกว่า "โปรตีน X") ใน PDC ที่มีแกนเฮเทอโรโอลิโกเมอริกที่มีสำเนาหลายชุดของ E2 และ E3BP E1 จะจับกับ E2 เท่านั้น และ E3 จะจับกับ E3BP เท่านั้น ในทางตรงกันข้าม E1 และ E3 แข่งขันกันเพื่อจับกับ E2 ใน PDC แบคทีเรียที่มีแกน E2 แบบโฮโมโอลิโกเมอริก ในขณะที่เอนไซม์รอบนอก E3 เป็นโฮโมไดเมอร์ในสิ่งมีชีวิตทั้งหมด เอนไซม์รอบนอก E1 เป็นยูคาริโอตเฮเทอโรเตตราเมอริน อัลฟา 2เบตา2

แบคทีเรียแกรมลบ

ใน แบคทีเรีย แกรมลบเช่นEscherichia coli PDC ประกอบด้วยแกนกลางลูกบาศก์ที่ประกอบด้วย โมเลกุล ไดไฮโดรไลโพลทรานสอะซิทิเลส (E2) จำนวน 24 โมเลกุล โฮโมไดเมอร์ของไพรูเวตดีไฮโดรจีเนส (E1) สูงสุด 16 ไดเมอร์ และโฮโมไดเมอร์ของ ไดไฮโดรไลโพลดีไฮโดรจีเนส (E3) 8 ไดเมอร์จะจับกับโดเมนการจับยูนิตย่อยรอบนอก (PSBD) จำนวน 24 โดเมนของ E2 24-เมอร์ ในGammaproteobacteriaความจำเพาะของ PSBD สำหรับการจับกับ E1 หรือ E3 จะถูกกำหนดโดยสถานะโอลิโกเมอริกของ PSBD ในโฮโมไตรเมอร์ E2 แต่ละตัว PSBD สองในสามตัวจะสร้างไดเมอร์ ในขณะที่โฮโมไดเมอร์ E1 สองตัวจะจับกับ PSBD แบบไดเมอร์ร่วมกัน PSBD ที่เหลือซึ่งไม่ได้จับคู่กันจะโต้ตอบกับโฮโมไดเมอร์ E3 ตัวหนึ่งโดยเฉพาะ การเกิดไดเมอร์ของ PSBD จึงกำหนดองค์ประกอบของซับยูนิตของคอมเพล็กซ์ไพรูเวตดีไฮโดรจีเนสเมื่ออิ่มตัวอย่างเต็มที่ด้วยซับยูนิตรอบนอก E1 และ E3 ซึ่งมีอัตราส่วนเคมีของ E1:E2:E3 (โมโนเมอร์) = 32:24:16 [9]

แบคทีเรียแกรมบวกและยูคาริโอต

ในทางตรงกันข้าม ใน แบคทีเรีย แกรมบวก (เช่นBacillus stearothermophilus ) และยูคาริโอต แกนกลาง PDC ประกอบด้วยโมเลกุล E2 จำนวน 60 โมเลกุลที่เรียงตัวเป็นทรงยี่สิบหน้า “แกนกลาง” ของซับยูนิต E2 นี้ประสานงานกับซับยูนิต 30 ยูนิตของ E1 และสำเนา 12 ชุดของ E3

นอกจากนี้ ยูคาริโอตยังประกอบด้วยโปรตีนหลักอีก 12 ชุด คือโปรตีนจับ E3 (E3BP) ซึ่งจับซับยูนิต E3 เข้ากับแกน E2 [10] ตำแหน่งที่แน่นอนของ E3BP ยังไม่ชัดเจนนัก กล้องจุลทรรศน์อิเล็กตรอนแบบแช่แข็งได้พิสูจน์แล้วว่า E3BP จับกับหน้า icosahedral แต่ละหน้าในยีสต์[11]อย่างไรก็ตาม มีข้อเสนอแนะว่าโปรตีนนี้แทนที่โมเลกุล E2 ในจำนวนที่เท่ากันในแกน PDC ของวัว

โมเลกุล E1 หรือ E3 มากถึง 60 โมเลกุลสามารถจับกับแกน E2 จากแบคทีเรียแกรมบวกได้ โดยการจับกันนั้นแยกกันโดยสิ้นเชิง ในยูคาริโอต E1 จะถูกจับกับ E2 โดยเฉพาะ ในขณะที่ E3 จะจับกับ E3BP เชื่อกันว่ามีเอนไซม์ E1 และ E3 มากถึง 30 ตัว แม้ว่าจำนวนโมเลกุลที่แน่นอนอาจแตกต่างกันไปในร่างกายและมักจะสะท้อนถึงความต้องการของระบบเผาผลาญของเนื้อเยื่อที่เกี่ยวข้อง

ระเบียบข้อบังคับ

ไพรูเวตดี ไฮโดรจีเนสจะถูกยับยั้งเมื่ออัตราส่วนต่อไปนี้หนึ่งอย่างหรือมากกว่านั้นเพิ่มขึ้น: ATP / ADP , NADH /NAD +และอะซิติล-CoA / CoA [ จำเป็นต้องอ้างอิง ]

ในยูคาริโอต PDC ถูกควบคุมอย่างเข้มงวดโดยไพรูเวตดีไฮโดรจีเนสไคเนส (PDK) และไพรูเวตดีไฮโดรจีเนสฟอสฟาเทส (PDP) เฉพาะของมันเอง โดยทำให้ไม่ทำงานและเปิดใช้งานตามลำดับ[12]

  • PDK ฟอสโฟรีเลตกรดอะมิโนเซอ รีน สามชนิดที่จำเพาะบน E1 ด้วยความสัมพันธ์ที่แตกต่างกัน การฟอสโฟรีเลชันกรดอะมิโนชนิดใดชนิดหนึ่ง (โดยใช้ATP ) จะทำให้ E1 (และด้วยเหตุนี้จึงรวมถึงสารประกอบทั้งหมดด้วย) ไม่มีการทำงาน[12]
  • การดีฟอสโฟรีเลชันของ E1 โดย PDP จะทำให้มีกิจกรรมที่ซับซ้อนอีกครั้ง[12]

ผลิตภัณฑ์ของปฏิกิริยาทำหน้าที่เป็นสารยับยั้งอัลโลสเตอริกของ PDC เนื่องจากสารเหล่านี้จะกระตุ้น PDK สารตั้งต้นจะยับยั้ง PDK และทำให้ PDC กลับมาทำงานอีกครั้ง

ในช่วงอดอาหาร PDK จะมีปริมาณเพิ่มขึ้นในเนื้อเยื่อส่วนใหญ่ รวมทั้งกล้ามเนื้อโครงร่างโดยผ่านการถอดรหัสยีน ที่เพิ่มขึ้น ภายใต้เงื่อนไขเดียวกัน ปริมาณของ PDP จะลดลง การยับยั้ง PDC ที่เกิดขึ้นจะป้องกันไม่ให้กล้ามเนื้อและเนื้อเยื่ออื่นๆ ย่อยสลายกลูโคสและสารตั้งต้นของกระบวนการสร้างกลูโคสใหม่ การเผาผลาญจะเปลี่ยนไปสู่ การใช้ไขมัน ในขณะที่การสลายโปรตีนของกล้ามเนื้อเพื่อจัดหาสารตั้งต้นของกระบวนการสร้างกลูโคส ใหม่จะลดลง และกลูโคสที่มีอยู่จะถูกเก็บไว้เพื่อใช้โดยสมอง[ จำเป็นต้องอ้างอิง ]

ไอออน แคลเซียมมีบทบาทในการควบคุม PDC ในเนื้อเยื่อของกล้ามเนื้อ เนื่องจากไอออนแคลเซียมจะกระตุ้น PDP โดยกระตุ้นให้เกิดการไกลโคไลซิสเมื่อปล่อยเข้าไปในไซโทซอลในระหว่างที่ กล้าม เนื้อหดตัว ผลิตภัณฑ์บางส่วนจากการถอดรหัสเหล่านี้จะปล่อย H2 เข้าไปในกล้ามเนื้อ ซึ่งอาจทำให้ไอออนแคลเซียมสลายตัวได้เมื่อเวลาผ่านไป[ จำเป็นต้องอ้างอิง ]

การแปลตำแหน่งของการดีคาร์บอกซิเลชันไพรูเวต

ในเซลล์ยูคาริโอต การดีคาร์ บอกซิเลชันของไพรูเวตเกิดขึ้นภายในเมทริกซ์ของไมโตคอนเดรีย หลังจากการขนส่งสารตั้งต้น ไพรูเวต จากไซโทซอลการขนส่งไพรูเวตเข้าสู่ไมโตคอนเดรียทำได้โดยผ่านโปรตีนขนส่งไพรูเวตทรานสโลเคส ไพรูเวตทรานสโลเคสขนส่งไพรูเวตในลักษณะซิมพอร์ตกับโปรตอน (ผ่านเยื่อหุ้มไมโตคอนเดรียชั้นใน) ซึ่งอาจถือได้ว่าเป็นรูปแบบหนึ่งของการขนส่งแอคทีฟรอง แต่จำเป็นต้องมีการยืนยัน/การสนับสนุนเพิ่มเติมสำหรับการใช้ตัวระบุ "การขนส่งแอคทีฟรอง" ในที่นี้ (หมายเหตุ: วิธีการขนส่งไพรูเวตผ่านทรานสโลเคสไพรูเวตดูเหมือนจะเชื่อมโยงกับการไล่ระดับโปรตอนตาม S. Papa et al., 1971 ซึ่งดูเหมือนจะตรงกับการขนส่งแอคทีฟรองในคำจำกัดความ) [13]

แหล่งข้อมูลอื่นๆ ระบุว่า "การขนส่งไพรูเวตผ่านเยื่อหุ้มชั้นนอกของไมโตคอนเดรียดูเหมือนจะทำได้ง่ายผ่านช่องทางขนาดใหญ่ที่ไม่เลือก เช่นช่องทางแอนไอออนที่ขึ้นอยู่กับแรงดันไฟฟ้าซึ่งทำให้แพร่กระจายได้อย่างเฉื่อยชา" และการขนส่งผ่านเยื่อหุ้มชั้นในของไมโตคอนเดรียจะถูกควบคุมโดยตัวพาไพรูเวตในไมโตคอนเดรีย 1 (MPC1) และตัวพาไพรูเวตในไมโตคอนเดรีย 2 (MPC2) [14]

เมื่อเข้าสู่เมทริกซ์ของไมโตคอนเดรีย ไพรูเวตจะถูกดีคาร์บอกซิเลต ทำให้เกิดอะซิติล-CoA (และคาร์บอนไดออกไซด์และ NADH) ปฏิกิริยาที่ไม่สามารถย้อนกลับได้นี้จะกักเก็บอะซิติล-CoAไว้ในไมโตคอนเดรีย (อะซิติล-CoA สามารถเคลื่อนย้ายออกจากเมทริกซ์ของไมโตคอนเดรียได้ภายใต้สภาวะที่มีออกซาโลอะซีเตทสูงผ่านซิเตรตชัทเทิล ซึ่งเป็นสารตัวกลางของ TCA ที่ปกติจะเบาบาง) คาร์บอนไดออกไซด์ที่เกิดจากปฏิกิริยานี้ไม่มีขั้วและมีขนาดเล็ก และสามารถแพร่กระจายออกจากไมโตคอนเดรียและออกจากเซลล์ได้[ จำเป็นต้องอ้างอิง ]

ในโพรคาริโอตซึ่งไม่มีไมโตคอนเดรีย ปฏิกิริยานี้จะเกิดขึ้นที่ไซโทซอลหรือไม่เกิดขึ้นเลย[ จำเป็นต้องอ้างอิง ]

ประวัติศาสตร์วิวัฒนาการ

พบว่าเอนไซม์ไพรูเวตดีไฮโดรจีเนสที่พบในไมโตคอนเดรียของเซลล์ยูคาริโอตมีลักษณะคล้ายคลึงกับเอนไซม์จากจีโอบาซิลลัส สเตียโรเธอร์โมฟิลัสซึ่งเป็นแบคทีเรียแกรมบวกชนิดหนึ่งแม้ว่าคอมเพล็กซ์ไพรูเวตดีไฮโดรจีเนสจะมีความคล้ายคลึงกับแบคทีเรียแกรมบวก แต่ก็มีความคล้ายคลึงกับแบคทีเรียแกรมลบ เพียงเล็กน้อย ความคล้ายคลึงกันของโครงสร้างควอเทอร์นารีระหว่างไพรูเวตดีไฮโดรจีเนสและเอนไซม์ในแบคทีเรียแกรมบวกชี้ให้เห็นถึงประวัติวิวัฒนาการร่วมกัน ซึ่งแตกต่างไปจากประวัติวิวัฒนาการของเอนไซม์ที่สอดคล้องกันที่พบในแบคทีเรียแกรมลบ จากเหตุการณ์เอ็นโดซิมไบโอติก ไพรูเวตดีไฮโดรจีเนสที่พบในไมโตคอนเดรียยูคาริโอตชี้ให้เห็นถึงความเชื่อมโยงของบรรพบุรุษที่ย้อนกลับไปถึงแบคทีเรียแกรมบวก[15]

คอมเพล็กซ์ไพรูเวตดีไฮโดรจีเนสมีความคล้ายคลึงกันมากกับเอนไซม์ออกโซแอซิดดีไฮโดรจีเนสสายโซ่กิ่ง (BCOADH) โดยเฉพาะในด้านความจำเพาะของสารตั้งต้นสำหรับกรดอัลฟาคีโต โดยเฉพาะอย่างยิ่ง BCOADH เป็นตัวเร่งปฏิกิริยาการย่อยสลายกรดอะมิโน และเอนไซม์เหล่านี้น่าจะแพร่หลายในช่วงยุคก่อนประวัติศาสตร์ที่มีสภาพแวดล้อมของกรดอะมิโนอุดมสมบูรณ์บนโลก ซับยูนิต E2 จากไพรูเวตดีไฮโดรจีเนสวิวัฒนาการมาจากยีน E2 ที่พบใน BCOADH ในขณะที่เอนไซม์ทั้งสองตัวมีซับยูนิต E3 ที่เหมือนกันเนื่องจากมียีน E3 เพียงยีนเดียว เนื่องจากซับยูนิต E1 มีลักษณะเฉพาะสำหรับสารตั้งต้นเฉพาะ ซับยูนิต E1 ของไพรูเวตดีไฮโดรจีเนสและ BCOADH จึงแตกต่างกันไป แต่มีความคล้ายคลึงกันทางพันธุกรรม แบคทีเรียแกรมบวกและไซยาโนแบคทีเรียที่ต่อมาจะสร้างไมโตคอนเดรียและคลอโรพลาสต์ที่พบในเซลล์ยูคาริโอตยังคงรักษาซับยูนิต E1 ที่เกี่ยวข้องทางพันธุกรรมกับซับยูนิตที่พบในเอนไซม์ BCOADH ไว้[16] [17]

ความเกี่ยวข้องทางคลินิก

ภาวะพร่องเอนไซม์ไพรูเวตดีไฮโดรจีเนส (PDCD) อาจเกิดจากการกลายพันธุ์ในเอนไซม์หรือโคแฟกเตอร์ที่ใช้สร้างสารเชิงซ้อน การค้นพบทางคลินิกหลักคือกรดแลกติก [ 18]การกลายพันธุ์ของ PDCD ดังกล่าว ทำให้เกิดภาวะพร่องเอนไซม์ในการผลิต NAD และ FAD ตามมา ขัดขวางกระบวนการฟอสโฟรีเลชันออกซิเดชันซึ่งเป็นปัจจัยสำคัญในกระบวนการหายใจแบบใช้ออกซิเจน ดังนั้น อะซิทิล-CoA จึงถูกรีดิวซ์ผ่านกลไกแบบไม่ใช้ออกซิเจนเป็นโมเลกุลอื่น เช่น แล็กเทต ส่งผลให้มีแล็กเทตในร่างกายมากเกินไปและเกิดโรคทางระบบประสาทที่เกี่ยวข้อง[19]

แม้ว่าภาวะพร่องเอนไซม์ไพรูเวตดีไฮโดรจีเนสจะพบได้น้อย แต่เมื่อมีการกลายพันธุ์หรือไม่มีการทำงาน ยีนต่างๆ หลายชนิดก็สามารถทำให้เกิดภาวะพร่องเอนไซม์นี้ได้ ประการแรก ซับยูนิต E1 ของไพรูเวตดีไฮโดรจีเนสประกอบด้วยซับยูนิตที่แตกต่างกันสี่ยูนิต ได้แก่ ซับยูนิตอัลฟาสองยูนิตที่กำหนดเป็น E1-อัลฟา และซับยูนิตเบตาสองยูนิตที่กำหนดเป็น E1-เบตา ยีน PDHA1 ที่พบในซับยูนิต E1-อัลฟา เมื่อกลายพันธุ์ จะทำให้เกิดภาวะพร่องเอนไซม์ไพรูเวตดีไฮโดรจีเนสถึง 80% เนื่องจากการกลายพันธุ์นี้ทำให้โปรตีน E1-อัลฟาลดลง การทำงานของ E1 อัลฟาที่ลดลงจะป้องกันไม่ให้ไพรูเวตดีไฮโดรจีเนสจับกับไพรูเวตได้เพียงพอ จึงทำให้กิจกรรมของคอมเพล็กซ์โดยรวมลดลง[20]เมื่อยีน PDHB ที่พบในซับยูนิต E1 เบตาของคอมเพล็กซ์กลายพันธุ์ ก็จะทำให้เกิดภาวะพร่องเอนไซม์ไพรูเวตดีไฮโดรจีเนสด้วย[21]ในทำนองเดียวกัน การกลายพันธุ์ที่พบในซับยูนิตอื่น ๆ ของคอมเพล็กซ์ เช่น ยีน DLAT ที่พบในซับยูนิต E2 ยีน PDHX ที่พบในซับยูนิต E3 เช่นเดียวกับการกลายพันธุ์ในยีนไพรูเวตดีไฮโดรจีเนสฟอสฟาเทส ซึ่งรู้จักกันในชื่อ PDP1 ล้วนสามารถสืบย้อนไปได้ถึงภาวะขาดไพรูเวตดีไฮโดรจีเนส ในขณะที่การมีส่วนสนับสนุนที่เฉพาะเจาะจงต่อภาวะของโรคยังไม่เป็นที่ทราบแน่ชัด[22] [23] [24]

ดูเพิ่มเติม

อ้างอิง

  1. ^ abcd DeBrosse SD, Kerr DS (1 มกราคม 2016), Saneto RP, Parikh S, Cohen BH (บรรณาธิการ), "บทที่ 12 - การขาดสารไพรูเวตดีไฮโดรจีเนสคอมเพล็กซ์", Mitochondrial Case Studies , Boston: Academic Press, หน้า 93–101, doi :10.1016/b978-0-12-800877-5.00012-7, ISBN 978-0-12-800877-5, ดึงข้อมูลเมื่อ 2020-11-16
  2. ↑ เจเอ็ม เบิร์ก, เจแอล ทิมอซโค, แอล. สไตรเยอร์ (2007) ชีวเคมี (ฉบับที่ 6). ฟรีแมน. ไอเอสบีเอ็น 978-0-7167-8724-2-
  3. ^ Sgrignani J, Chen J, Alimonti A (2018). "การฟอสโฟรีเลชันมีอิทธิพลต่อเอนไซม์ไพรูเวตดีไฮโดรจีเนสของซับยูนิต E1 อย่างไร: การศึกษาวิจัยเชิงคำนวณ" Scientific Reports . 8 (14683): ​​14683. Bibcode :2018NatSR...814683S. doi : 10.1038/s41598-018-33048-z . PMC 6168537 . PMID  30279533. S2CID  52910721. 
  4. ^ [PBD ID: 2QTC] Kale S, Arjunan P, Furey W, Jordan F (2007). "A dynamic loop at the active center of the Escherichia coli pyruvate dehydrogenase COMPLEX E1 component Modulates substrate utilization and chemical communication with the E2 component". Journal of Biological Chemistry . 282 (38): 28106–28116. doi : 10.1074/jbc.m704326200 . PMID  17635929. S2CID  25199383.
  5. ^ Patel MS, Nemeria NS, Furey W, Jordan F (2014). "คอมเพล็กซ์ไพรูเวตดีไฮโดรจีเนส: ฟังก์ชันและการควบคุมตามโครงสร้าง". วารสารเคมีชีวภาพ . 289 (24): 16615–16623. doi : 10.1074/jbc.R114.563148 . PMC 4059105 . PMID  24798336. 
  6. ^ Billgren ES, Cicchillo RM, Nesbitt NM, Booker SJ (2010). "การสังเคราะห์กรดไลโปอิกและเอนไซม์วิทยา" Comprehensive Natural Products . 2 (7): 181–212. doi :10.1016/B978-008045382-8.00137-4.
  7. ^ [PDB ID: 1LVL] Mattevia A, Obmolova G, Sokatch JR, Betzel C, Hol WG (1992). "โครงสร้างผลึกบริสุทธิ์ของ pseudomonas Putida LIPOAMIDE DEHYDROGENASE ที่มีสารประกอบกับ NAD+ ที่ความละเอียด 2.45 Å" โปรตีน: โครงสร้าง หน้าที่ และพันธุศาสตร์ . 13 (4): 336–351 doi :10.1002/prot.340130406 PMID  1325638 S2CID  23288363
  8. ^ Ciszak EM, Makal A, Hong YS, Vettaikkorumakankauv AK, Korotchkina LG, Patel MS (2006). "โปรตีนที่จับไดไฮโดรไลโปเอไมด์ดีไฮโดรจีเนสจับไดไฮโดรไลโปเอไมด์ดีไฮโดรจีเนสในคอมเพล็กซ์ไพรูเวตดีไฮโดรจีเนสในมนุษย์ได้อย่างไร" Journal of Biological Chemistry . 281 (1): 648–655. doi : 10.1074/jbc.m507850200 . PMID  16263718. S2CID  26797600
  9. ^ Meinhold S, Zdanowicz R, Giese C, Glockshuber R (2024). "การสร้างไดเมอร์ของโดเมนขนาด 5 kDa กำหนดโครงสร้างของคอมเพล็กซ์ไพรูเวตดีไฮโดรจีเนสแกมมาโปรตีโอแบคทีเรียขนาด 5 MDa". Sci. Adv . 10 (6): eadj6358. Bibcode :2024SciA...10J6358M. doi : 10.1126/sciadv.adj6358 . PMC 10849603 . PMID  38324697. [1]
  10. ^ Brautigam CA, Wynn RM, Chuang JL, Machius M, Tomchick DR, Chuang DT (2006). "ข้อมูลเชิงลึกเกี่ยวกับปฏิสัมพันธ์ระหว่าง Dihydrolipoamide Dehydrogenase (E3) และโปรตีนที่จับกับ E3 ของคอมเพล็กซ์ไพรูเวตดีไฮโดรจีเนสในมนุษย์" Structure . 14 (3): 611–621. doi :10.1016/j.str.2006.01.001. PMC 2879633 . PMID  16442803 
  11. ^ Stoops, JK, Cheng, RH, Yazdi, MA, Maeng, CY, Schroeter, JP, Klueppelberg, U., Kolodziej, SJ, Baker, TS, Reed, LJ (1997) เกี่ยวกับการจัดระเบียบโครงสร้างที่เป็นเอกลักษณ์ของ Saccharomyces cerevisiae pyruvate dehydrogenase complex J. Biol. Chem. 272, 5757-5764
  12. ^ abc Pelley JW (2012-01-01), Pelley JW (ed.), "6 - Glycolysis and Pyruvate Oxidation", Elsevier's Integrated Review Biochemistry (Second Edition) , Philadelphia: WB Saunders, หน้า 49–55, doi :10.1016/b978-0-323-07446-9.00006-4, ISBN 978-0-323-07446-9, ดึงข้อมูลเมื่อ 2020-11-16
  13. ^ Papa S (30 มกราคม 1971). "การขนส่งไพรูเวตในไมโตคอนเดรียตับหนู". FEBS Lett . 12 (5): 285–288. doi : 10.1016/0014-5793(71)80200-4 . PMID  11945601
  14. ^ Rutter J (23 มกราคม 2013). "เส้นทางอันยาวไกลและคดเคี้ยวสู่ตัวพาไพรูเวตในไมโตคอนเดรีย" Cancer & Metabolism . 1 (1): 6. doi : 10.1186/2049-3002-1-6 . PMC 3834494 . PMID  24280073 
  15. ^ Henderson CE, Perham RN, Finch JT (พฤษภาคม 1979). "โครงสร้างและความสมมาตรของคอมเพล็กซ์มัลติเอนไซม์ไพรูเวตดีไฮโดรจีเนสของ B. stearothermophilus และนัยต่อวิวัฒนาการของยูคาริโอต" Cell . 17 (1): 85–93. doi :10.1016/0092-8674(79)90297-6. ​​ISSN  0092-8674. PMID  455461. S2CID  35282258
  16. ^ Schreiner ME, Fiur D, Holátko J, Pátek M, Eikmanns BJ (1 กันยายน 2548). "เอนไซม์ E1 ของคอมเพล็กซ์ไพรูเวตดีไฮโดรจีเนสใน Corynebacterium glutamicum: การวิเคราะห์ระดับโมเลกุลของยีนและลักษณะทางวิวัฒนาการ" วารสารแบคทีเรียวิทยา . 187 (17): 6005–6018. doi :10.1128/jb.187.17.6005-6018.2005. ISSN  0021-9193. PMC 1196148 . PMID  16109942. 
  17. ^ Schnarrenberger C, Martin W (2002-02-01). "วิวัฒนาการของเอนไซม์ในวัฏจักรกรดซิตริกและวัฏจักรไกลออกซิเลตของพืชชั้นสูง" European Journal of Biochemistry . 269 (3): 868–883. doi : 10.1046/j.0014-2956.2001.02722.x . ISSN  0014-2956. PMID  11846788
  18. ^ "ภาวะพร่องเอนไซม์ไพรูเวตดีไฮโดรจีเนส". Genetics Home Reference . สืบค้นเมื่อ17 มีนาคม 2013 .
  19. ^ Gupta N, Rutledge C (2019). "ภาวะพร่องเอนไซม์ไพรูเวตดีไฮโดรจีเนสคอมเพล็กซ์: สาเหตุผิดปกติของกรดแลคติกที่เกิดซ้ำในหน่วยดูแลผู้ป่วยวิกฤตเด็ก" วารสารการแพทย์ดูแลผู้ป่วยวิกฤต5 (2): 71–75 doi : 10.2478 /jccm-2019-0012 PMC 6534940 PMID  31161145 
  20. ^ Lissens W, De Meirleir L, Seneca S, Liebaers I, Brown GK, Brown RM, Ito M, Naito E, Kuroda Y, Kerr DS, Wexler ID (มีนาคม 2000). "การกลายพันธุ์ในยีนซับยูนิตไพรูเวตดีไฮโดรจีเนส (E1) ที่เชื่อมโยงด้วย X (PDHA1) ในผู้ป่วยที่ขาดคอมเพล็กซ์ไพรูเวตดีไฮโดรจีเนส" Human Mutation . 15 (3): 209–219. doi : 10.1002/(sici)1098-1004(200003)15:3<209::aid-humu1>3.0.co;2-k . ISSN  1059-7794. PMID  10679936. S2CID  29926332.
  21. ^ Okajima K, Korotchkina L, Prasad C, Rupar T, Phillips III J, Ficicioglu C, Hertecant J, Patel M, Kerr D (เมษายน 2008). "การกลายพันธุ์ของยีนซับยูนิต E1β (PDHB) ในสี่ครอบครัวที่มีภาวะพร่องเอนไซม์ไพรูเวตดีไฮโดรจีเนส" Molecular Genetics and Metabolism . 93 (4): 371–380. doi :10.1016/j.ymgme.2007.10.135. ISSN  1096-7192. PMID  18164639.
  22. ^ Head RA, Brown RM, Zolkipli Z, Shahdadpuri R, King MD, Clayton PT, Brown GK (27 กรกฎาคม 2548). "สเปกตรัมทางคลินิกและทางพันธุกรรมของภาวะพร่องเอนไซม์ไพรูเวตดีไฮโดรจีเนส: ภาวะพร่องเอนไซม์ไดไฮโดรไลโปเอไมด์อะซิทิลทรานสเฟอเรส (E2)". Annals of Neurology . 58 (2): 234–241. doi :10.1002/ana.20550. ISSN  0364-5134. PMID  16049940. S2CID  38264402.
  23. ↑ ปาฟลู-เปเรย์รา เอช, ซิลวา เอ็มเจ, ฟลอรินโด ซี, เซเกยรา เอส, เฟร์เรรา เอซี, ดูอาร์เต้ เอส, โรดริเกซ อัล, จาเนโร พี, โอลิเวรา เอ, โกเมส ดี, บันเดรา เอ, มาร์ตินส์ อี, โกเมส อาร์, โซอาเรส เอส, ทาวาเรส เด อัลเมดา ไอ, วิเซนเต้ เจบี, ริเวร่าที่ 1 (ธันวาคม 2020) "การขาดไพรูเวต ดีไฮโดรจีเนสเชิงซ้อน: การปรับปรุงภูมิทัศน์ทางคลินิก เมแทบอลิซึม และการกลายพันธุ์ในกลุ่มผู้ป่วยชาวโปรตุเกส" วารสาร Orphanet โรคหายาก . 15 (1): 298. ดอย : 10.1186/ s13023-020-01586-3 PMC 7579914 . PMID  33092611. 
  24. ^ Heo HJ, Kim HK, Youm JB, Cho SW, Song IS, Lee SY, Ko TH, Kim N, Ko KS, Rhee BD, Han J (สิงหาคม 2016). "Mitochondrial pyruvate dehydrogenase phosphatase 1 controls the early differentiation of cardiomyocytes from mouse embryonic stem cells". Experimental & Molecular Medicine . 48 (8): e254. doi :10.1038/emm.2016.70. ISSN  2092-6413. PMC 5007642 . PMID  27538372. 
วิกิมีเดียคอมมอนส์มีสื่อเกี่ยวกับPyruvate dehydrogenase complex
  • https://web.archive.org/web/20070405211049/http://www.dentistry.leeds.ac.uk/biochem/MBWeb/mb1/part2/krebs.htm#animat1 - แอนิเมชั่นกลไกทั่วไปของ PDC (ลิงก์ด้านบนขวา) ที่มหาวิทยาลัยลีดส์
  • ไพรูเวต+ดีไฮโดรจีเนส+คอมเพล็กซ์ที่หอสมุดการแพทย์แห่งชาติสหรัฐอเมริกาหัวเรื่องทางการแพทย์ (MeSH)

โครงสร้าง 3 มิติ

  • Zhou H, McCarthy B, O'Connor M, Reed J, Stoops K (ธันวาคม 2001) "โครงสร้างและการทำงานของคอมเพล็กซ์ไพรูเวตดีไฮโดรจีเนสยูคาริโอตที่โดดเด่น" Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America . 98 (26): 14802–14807 Bibcode :2001PNAS...9814802Z doi : 10.1073/pnas.011597698 . ISSN  0027-8424 PMC  64939 . PMID  11752427, คอมเพล็กซ์ไพรูเวตดีไฮโดรจีเนสของไตวัว
  • Yu X, Hiromasa Y, Tsen H, Stoops K, Roche E, Zhou H (ม.ค. 2008) "โครงสร้างของแกนกลางของคอมเพล็กซ์ไพรูเวตดีไฮโดรจีเนสในมนุษย์: ศูนย์เร่งปฏิกิริยาที่ได้รับการอนุรักษ์อย่างสูงพร้อมโดเมนปลาย N ที่ยืดหยุ่น" Structure . 16 (1): 104–114. doi :10.1016/j.str.2007.10.024. ISSN  0969-2126. PMC  4807695 . PMID  18184588แกน E2 ของมนุษย์เต็มความยาวและถูกตัดทอน (tE2) ของ PDC แสดงออกในE. coli
ดึงข้อมูลจาก "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=ไพรูเวตดีไฮโดรจีเนสคอมเพล็กซ์&oldid=1240515406"