Contoh sanitasi dan hygiene produksi beta laktam dan non beta laktam

Beta Laktam

Antibiotika beta laktam merupakan golongan antibiotika yang pertama kali ditemukan.
Meskipun sampai sekarang banyak golongan antibiotika dengan berbagai variasi sifat dan
efektivitasnya terhadap bakteri, namun demikian antibiotika ini masih sering dipergunakan
sebagai obat pertama dalam mengatasi suatu infeksi. Golongan antibiotika ini secara umum tidak
tahan terhadap pemanasan, mudah rusak suasana asam dan basa serta dapat diinaktifkan oleh
enzim beta laktamase. Antibiotika beta laktam terdiri atas dua golongan. Golongan pertama adalah
penisilin beserta turunannya, yang sampai sekarang telah dapat diisolasi sampai dengan generasi
keempat. Namun demikian perlu diperhatikan adanya sifat alergi dari pasien terhadap penggunaan
penisilin dan turunannya. Golongan kedua adalah sefalosporin beserta turunannya, yang sampai
sekarang telah diisolasi sampai generasi ketiga. Meskipun golongan sefalosporin mempunyai
spektrum anti bakteri yang lebar, biasanya hanya dipergunakan sebagai pengobatan alternatif
apabila penggunaan golongan penisilin kurang memberikan hasil yang memuaskan
(Supriyanta,1996).

Proses produksi betalaktam dilakukan pada gedung yang terpisah dengan produksi non
betalaktam untuk menghindari terjadinya pencemaran silang. Gedung produksi betalaktam telah
dilengkapi dengan system pengaturan udara (Air Handling System), air shower, air washer dan
ruang penyangga (air lock). Lantai, dinding dan langit-langit dilapisi oleh bahan epoksi untuk
memudahkan pembersihan.

Ruang kelas A terdiri dari Laminar Air Flow (LAF), dimana dilakukan pengisian ke dalam
vial. Ruang kelas B meliputi locker, koridor kelas B, air shower dan ruang staging steril. Ruang
kelas C meliputi ruang timbang, ruang staging, ruang campur, ruang cetak tablet, ruang karantina,
ruang salut film, ruang penyetripan, ruang isi kapsul, ruang isi sirup kering, ruang cuci vial, ruang
botol bersih, ruang simpan alat, ruang IPC, ruang janitor, loker kelas C wanita dan pria. Ruang
kelas D meliputi ruang coding, ruang kemas, ruang karantina obat jadi, ruang gudang sejuk, ruang
gudang botol/vial, ruang cuci botol, ruang simpan alat, ruang laundry dan loker kelas D wanita
dan pria.

Kondisi ruangan di Betalaktam selalu diukur secara berkala untuk mengukur pertukaran
udara, suhu udara, kelembaban dan jumlah partikel. Setiap personel yang masuk keruangan
betalaktam diharuskan menggunakan pakaian khusus lengkap dengan aksesorisnya yang berupa
masker, sepatu dan sarung tangan. Sebelum memasuki ruangan dan saat keluar dari ruangan
diharuskan melewati air shower yang dimaksudkan untuk menghilangkan partikel-partikel
pengotor yang melekat. Setelah selesai melaksanakan kegiatan produksi, setiap personel
diharuskan untuk membersihkan diri dengan mandi.

Ruangan gedung produksi beta-laktam dilengkapi dengan system pengaturan udara (Air
Handling System). Untuk mengukur perbedaan tekanan pada masing-masing ruang digunakan alat
pengukur beda tekanan yaitu anemometer. Dimana tekanan udara di koridor dibuat lebih positif
dibandingkan dengan ruang unit proses agar partikel-partikel obat dari ruang unit proses tidak
mencemari ruang lain dan koridor. Perbedaan juga terdapat diantara ruang produksi dengan ruang
antara. Tekanan ruang antara dibuat minimal sama besar dengan koridor kelas D gedung non beta
laktam, sedangkan gedung beta laktam, tekanan ruang antara dibuat lebih negatif dibandingkan
ruang produksi agar debu-debu dari ruang produksi tidak keluar tanpa pengolahan terlebih dulu.
Perbedaan ini tergantung dari kegiatan produksi diruang produksi. Jika produksi menghasilkan
banyak debu, tekanan ruang produksi dibuat lebih negatif dari koridor. Untuk mengurangi
kemungkinan masuknya kontaminan kelas D keruang kelas B beta laktam maka grill outlet
disimpan didekat pintu kelas D dalam ruang antara.
Produksi Antibiotik betalaktam seperti Penisilin harus dilakukan pada fasilitas yang terpisah dalam
suatu pabrik farmasi ini sesuai dengan CPOB 2012 Bab 3. BANGUNAN DAN
FASILITAS Klausul 3.10 halaman 20:

Untuk memperkecil risiko bahaya medis yang serius akibat terjadi pencemaran silang, suatu sarana
khusus dan self-contained harus disediakan untuk produksi obat tertentu seperti produk yang
dapat menimbulkan sensitisasi tinggi (misal golongan penisilin) atau preparat biologis (misal
mikroorganisme hidup). Produk lain seperti antibiotika tertentu,hormon tertentu (misal hormon
seks), sitotoksika tertentu,produk mengandung bahan aktif tertentu berpotensi tinggi, dan
produk nonobat hendaklah diproduksi di bangunan terpisah. Dalam kasus pengecualian, bagi
produk tersebut di atas, prinsip memproduksi bets produk secara campaign di dalam fasilitas
yang sama dapat dibenarkan asal telah mengambil tindakan pencegahan yang spesifik dan validasi
yang diperlukan telah dilakukan.

Seperti yang dijelaskan diatas bahwa Fasilitas Produksi Obat Betalaktam (FPOB) harus dipisah
untuk memperkecil risiko pencemaran silang karena:

Antibiotik Betalaktam dapat menyebabkan anaphylactic shock. Shock ini dapat

menyebabkan risiko kematian karena ada reaksi alergi pada tubuh.
Seandainya ada kontaminasi ke dalam produk obat lain walaupun dalam jumlah kecil dapat
menyebabkan resistensi obat antibiotik. Resistensi obat antibiotik ini sangat berbahaya
karena penyembuhannya diperlukan antibiotik lain yang lebih kuat.

Antibiotik betalaktam mengandung cincin betalaktam, cincin ini merupakan gugus aktif fari
antibotik betalaktam.

cincin betalaktam

Cincin ini terlibat dalam reaksi in vitro alkilasi asam amino dalam protein dan enzim. Alkilasi pada
ujung asama amino protein menyebabkan penghentian proses polimerasi dalam sintesis protein
pada dinding sel bakteri, sehingga dinding sel bakteri pecah. Antibiotik betalaktam yang paling
populer di Indonesia adalah Amoksisilin.
Antibiotik Betalaktam terbagi dalam 5 kelas yaitu:

penicillins (e.g., ampicillin, oxacillin)

cephalosporins (e.g., cephalexin, cefaclor)
penems (e.g., imipenem, meropenem)
carbacephems (e.g., loracarbef)
monobactams (e.g., aztreonam)

Berdasarkan FDA cGMP kontaminasi silang antara obat betalaktam dan obat non-betalaktam
harus dihindari dan kontaminasi silang antara penisilin beta laktam dengan non penisilin
betalaktam juga harus dihindari. Ini menyebabkan fasilitas produksi penisilin beta laktam
dengan non penisilin betalaktam HARUS TERPISAH juga.

Ilustrasi fasilitas yang terpisah betalaktam

Di 21 CFR 211.42 Subpart (D) menjelaskan hal yang sama:

Operations relating to the manufacture, processing, and packing of penicillin shall be performed
in facilities separate from those used for other drug products for human use.

Kenapa kontaminasi silang penisilin betalaktam dengan non penisilin beta laktam harus
dihindari?Sehingga harus fasilitas produksi terpisah?
Penisilin berbeda dengan antibiotik lainnya, penisilin mempunyai karakteristik dapat
menyebabkan alergi yang dapat menggangu kesehatan. Karena alergi penisilin dapat menyebabkan
demam, gatal-gatal, anaphylactic shock dan asma karena hipersensitivitas immunoglobulin E
(IgE) dengan molekul penisilin pada orang yang alergi. Alergi pada penisilin terjadi pada 7-8%
populasi individu di dunia, dan alergi ini dapat mengancam kesehatan manusia.

Fasilitas produksi yang terpisah berarti bangunan yang terpisah, HVAC/AHU, peralatan dan
semua utilitas kecuali listrik dan bahkan staff. Untuk memperkecil risiko kontaminasi silang jarak
antar dua bangunan fasilitas dalam jarak yang cukup. Berdasarkan FDA cGMP halaman 7, untuk
non penisilin betalaktam seperti cephalosporin tidak perlu mempunyai fasilitas yang terpisah,asal
dapat menjamin pembersihan yang terkontrol. Pembersihan ini dibuktikan dengan validasi
pembersihan peralatan. Jadi hanya obat kelas cephalosporin yang tidak membutuhkan fasilitas
terpisah dan HVAC yang terpisah, untuk kelas obat antibiotik betalaktam lainnya mengharuskan
fasilitas terpisah.

Fasilitas yang terpisah untuk beta laktam dan penisilin beta laktam ini juga berlaku pada fasilitas
pembuatan Bahan Aktif Obat. Menurut FDA cGMP halaman 2, bila ada kemungkinan kontaminasi
silang penisilin ke produk lain (non penisilin) maka produk lain tersebut harus diuji keberadaan
residu penisilin. Produk lain tersebut tidak boleh dijual bila terdapat bukti kontaminasi penisilin

Pengawasan selama proses produksi (in process control) merupakan hal yang yang penting dalam
pemastian mutu produk. Untuk memastikan keseragaman bets dan keutuhan obat, prosedur tertulis
yang menjelaskan pengambilan sampel, pengujian atau pemeriksaan yang harus dilakukan selama
proses dari tiap bets produk hendaklah dilaksanakan sesuai dengan metode yang telah disetujui oleh
kepala bagian Manajemen Mutu (Pemastian Mutu) dan hasilnya dicatat. Pengawasan tersebut
dimaksudkan untuk memantau hasil dan memvalidasi kinerja dari proses produksi yang mungkin
menjadi penyebab variasi karakteristik produk selama proses berjalan.