BAB 1

PENDAHULUAN
A. Latar Belakang
Untuk menjamin mutu dari produk sediaan farmasi, maka pemerintah melalui BPOM
mengeluarkan suatu aturan yang dikenal dengan CPOB, Cara Pembuatan Obat yang Baik. Industri
farmasi wajib memenuhi persyaratan CPOB sesuai dengan ketentuan. Peraturan Menteri Kesehatan
Nomor 1799/MENKES/PER/XII/2010 tentang Industri Farmasi (Berita Negara Republik Indonesia
Tahun 2010 Nomor 721) sebagaimana telah diubah dengan Peraturan Menteri Kesehatan Nomor 16
Tahun 2013 tentang Perubahan atas Peraturan Menteri Kesehatan Nomor
1799/MENKES/PER/XII/2010 tentang Industri Farmasi (Berita Negara Republik Indonesia Tahun
2013 Nomor 442. Pada kenyataannya kualifikasi dan validasi memegang peranan yang sangat
penting dalam kegiatan industri farmasi.
Semua pembuatan/pengolahan dalam industri farmasi harus dikerjakan sesuai dengan
CPOB, maka semua karyawan produksi harus benar-benar mengerti CPOB, setidak-tidaknya
digunakan pada lingkungan khusus tanggung jawab mereka. Tujuan CPOB antara lain;
menghasilkan obat bermutu tinggi, keselamatan dan kesehatan kerja, efisiensi proses, dan
produktivitas kinerja (Kurniawan, 2012). Oleh karen itu, untuk menambah wawasan mengenai
kualifikasi dan validasi pada industri farmasi, maka disusunlah makalah yang berjudul “Kualifikasi
dan Validasi” ini. Dalam makalah ini akan diuraikan berbagai jenis dan metode kualifikasi dan
validasi di industri farmasi sesuai dengan CPOB.
B. Rumusan Masalah
Dari latar belakang diatas maka dapat diterik beberapa rumusan masalah, diantaranya :
1. Apakah yang dimaksud dengan kualifikasi dan validasi?
2. Bagaimana kualifikasi dan validasi yang baik menurut Cara Pembuatan Obat Yang Baik
(CPOB) ?
C. Tujuan
1. Agar dapat mengetahui apa itu kualifikasi dan validasi.
2. Agar dapat mengetahui bagaimana cara kualifikasi dan validasi yang bai menurut Cara
Pembuatan Obat Yang Baik (CPOB).
 BAB II
PEMBAHASAN

2.1 KUALIFIKASI DAN VALIDASI

A. PRINSIP
Bab ini menguraikan prinsip kualifikasi dan validasi yang diterapkan di fasilitas, peralatan,
sarana penunjang, dan proses yang digunakan pada pembuatan obat dan juga dapat digunakan
sebagai pedoman tambahan untuk bahan aktif obat tanpa persyaratan tambahan pada Aneks 8 Cara
Pembuatan Bahan Baku Aktif Obat yang Baik. CPOB mempersyaratkan industri farmasi
mengendalikan aspek kritis kegiatan yang dilakukan melalui kualifikasi dan validasi sepanjang
siklus hidup produk dan proses. Tiap perubahan yang direncanakan terhadap fasilitas, peralatan,
sarana penunjang, dan proses, yang dapat memengaruhi mutu produk, hendaklah didokumentasikan
secara formal dan dampak pada status validasi atau strategi pengendaliannya dinilai. Sistem
komputerisasi yang digunakan untuk pembuatan obat hendaklah juga divalidasi sesuai dengan
persyaratan Aneks 7 Sistem Komputerisasi. Konsep dan pedoman yang relevan yang disajikan
dalam ICH Q8, Q9, Q10, dan Q11 hendaklah juga diperhitungkan.
B. UMUM
Pendekatan manajemen risiko mutu hendaklah diterapkan sepanjang siklus hidup obat.
Sebagai bagian dari sistem manajemen risiko mutu, keputusan mengenai cakupan dan luas
kualifikasi-validasi fasilitas, peralatan, sarana penunjang, dan proses hendaklah didasarkan pada
penilaian risiko yang dijustifikasi dan didokumentasikan. Validasi retrospektif tidak lagi dianggap
sebagai pendekatan yang dapat diterima.
Data pendukung kualifikasi dan/atau studi validasi yang diperoleh dari sumber di luar
program industri dapat digunakan, dengan syarat pendekatan ini telah dijustifikasi dan ada jaminan
yang memadai bahwa pengendalian telah dilakukan saat mengambil alih data tersebut.
2.2 PENGORGANISASIAN DAN PERENCANAAN KUALIFIKASI DAN VALIDASI
2.2.1 Semua kegiatan kualifikasi dan validasi hendaklah direncanakan dengan
mempertimbangkan siklus hidup fasilitas, peralatan, sarana penunjang, proses dan produk.
2.2.2 Kegiatan kualifikasi dan validasi hendaklah hanya dilakukan oleh personel yang telah
mendapat pelatihan dan mengikuti prosedur yang telah disetujui.
2.2.3 Personel yang diberi tanggung jawab untuk kualifikasi/ validasi hendaklah melapor
sebagaimana ditetapkan dalam Sistem Mutu Industri Farmasi walaupun personel tekait
mungkin bukan bagian dari manajemen mutu atau pemastian mutu. Namun, hendaklah
tersedia fungsi pengawasan terhadap mutu yang memadai disepanjang siklus hidup validasi.
2.2.4 Elemen kunci program kualifikasi dan validasi hendaklah ditetapkan secara jelas dan
didokumentasikan dalam Rencana Induk Validasi (RIV) atau dokumen lain yang setara.
2.2.5 Dokumen RIV atau yang setara hendaklah ditetapkan menetapkan sistem kualifikasi/
validasi dan sekurang-kurangnya mencakup informasi berikut :
 Kebijakan kualifikasi dan validasi
  Struktur organisasi termasuk peran dan tanggung jawab pada kegiatan kualifikasi dan
validasi.
 Ringkasan fasilitas, peralatan, sistem dan proses dan status kualifikasi dan validasi
 Pengendalian perubahan dan penanganan penyimpangan pada kualifikasi dan validasi.
 Pedoman dalam pengembangan kriteria keberterimaan
 Acuan dokumen yang digunakan
 Strategi kualifikasi dan validasi, termasuk rekualifikasi, bila diperlukan.
2.2.6 Untuk proyek berskala besar dan kompleks, perencanaan yang telah detil dan rencana
validasi yang terpisah dapat membantu kejelasan.
2.2.7 Pendekatan manajemen risiko mutu hendaklah digunakan untuk kegiatan kualifikasi dan
validasi. Dalam hal peningkatan pengetahuan dan pemahaman setiap perubahan selama
proyek berlangsung atau selama produksi komersial berjalan, penilaian risiko hendaklah
diulangi, jika diperlukan. Penilaian risiko yang dilakukan untuk mendukung kegiatan
kualifikasi dan validasi hendakalah didokumentasikan dengan jelas.
2.2.8 Pemeriksaan yang memadai hendaklah disatukan ke dalam hasil kualifikasi dan validasi
untuk memastikan integritas semua data yang diperoleh.
2.3 DOKUMENTASI, TERMASUK RIV
2.3.1 Cara dokumentasi yang baik penting untuk mendukung pengelolaan pengetahuan
(knowledge management) sepanjang siklus hidup produk.
2.3.2 Semua dokumen yang dihasilkan selama kualifikasi dan validasi hendaklah disetujui dan
dipisahkan oleh personel yang diberi wewenang sebagaimana ditetapkan Sistem Mutu
Industri Farmasi.
2.3.3 Saling keterkaitan antardokumen dalam proyek validasi yang kompleks hendaklah
ditetapkan dengan jelas.
2.3.4 Protokol validasi hendaklah disiapkan dengan menetapkan sistem, atribut dan parameter
kritis, serta kriteria keberterimaan.
2.3.5 Jika sesuai, dokumen kualifikasi dapat digabungkan bersama, misal Kualifikasi Instalasi
(KI) dan Kualifikasi Operasional (KO).
2.3.6 Bila protokol validasi dan dokumentasi lain disediakan oleh pihak ketiga yang menyediakan
jasa validasi, personel yang diberi wewenang dilokasi pabrik terkait hendaklah memastikan
kesesuaian dan kepatuhan terhadap prosedur internal sebelum disetujui. Protokol dari
pemasok dapat dilengkapi dengan dokumentasi/ protokol uji tambahan sebelum digunakan.
2.3.7 Setiap perubahan signifikasi terhadap protokol yang disetujui selama pelaksanaan validasi,
misal kriteria keberterimaan, parameter operasional, dan lain-lain, hendaklah
didokumentasikan sebagai penyimpangan dan di justifikasi secara ilmiah.
2.3.8 Hasil yang tidak memenuhi kriteria keberterimaan yang telah ditentukan hendaklah dicatat
sebagai penyimpangan dan diselidiki secara menyeluruh sesuai prosedur internal. Setiap
implikasinya terhadap validasi hendaklah dituangkan dalam laporan.
2.3.9 Pengkajian dan pengambilan kesimpulan validasi hendaklah dilaporkan dan hasil yang
diperoleh dibandingkan dengan kriteria keberterimaan. Tiap perubahan tehadap kriteria
keberterimaan hendaklah dijustifikasi secara ilmiah dan rekomendasi akhir dibuat sebagai
hasil validasi.
2.3.10 Pelulusan formal untuk tahap berikutnya dalam kualifikasi dan validasi proses hendaklah
disahkan oleh personel yang bertanggung jawab baik sebagai bagian dari persetujuan
laporan validasi maupun sebagai dokumen ringkasan terpisah. Persetujuan bersyarat untuk
melanjutkan ke tahap kualifikasi berikutnya dapat diberikan jika kriteria keberterimaan
tertentu atau penyimpangan belum sepenuhnya ditangani namun tersedia penilian yang
terdokumentasi bahwa tidak ada dampak signifikasikan pada kegiatan selanjutnya.
2.4 TAHAP KUALIFIKASI UNTUK PERALATAN, FASILITAS, SARANA PENUNJANG
DAN SISTEM
2.4.1 Kegiatan kualifikasi hendaklah mempertimbangkan semua tahap mulai dari pengembangan
awal sesuai spesifikasi kebutuhan pengguna sampai pada akhir penggunaan peralatan,
fasilitas, sarana penunjang, atau sistem. Tahap utama dan beberapa kriteria yang disarankan
(walaupun hasil ini tergantung pada keadaan tiap proyek dan mungkin bisa berbeda) dapat
disertakan dalam setiap urutan berikut :
Spesifikasi Kebutuhan pengguna (SKP)
2.4.2 Spesifikasi peralatan, fasilitas, sarana penunjangatau sistem hendaklah didefinisikan dalam
SKP dan/ atau spesifikasi fungsional. Unsur-unsur penting mutu perlu mulai ditetapkan pada
tahap ini dan dilakukan mitigasi risiko CPOB sampai tingkat keberterimaan. SKP
hendakalah menjadi dasar acuan selama siklus hidup validasi.
Kualifikasi Desain (KD)
2.4.3 Unsur berikut dalam kualifikasi peralatan, fasilitas, sarana penunjang, atau sistem adalah
KD di mana kepatuhan desain pada CPOB hendaklah dibuktikan dan didokumentasikan.
Verifikasi terhadap persyaratan spesifikasi kebutuhan pengguna hendaklah dilakukan selama
kualifikasi desain.
Factory Acceptance Testing (FAT)/ Site Acceptance Testing (SAT)
2.4.4 Bila perlu, evaluasi terhadap peralatan di lokasi pemasok dilakukan sebelum pengiriman,
terutama jika menyangkut teknologi baru atau teknologi baru atau teknologi yang kompleks.
2.4.5 Bila perlu, sebelum pemasangan peralatan, hendaklah dilakukan konfirmasi kesesuaian
peralatan dengan SKP/ spesifikasi fungsional di lokasi pemasok.
2.4.6 Bila sesuai dan dapat dijustifikasi, pengkajian dokumentasi dan beberapa pengujian dapat
dilakukan saat FAT atau tahap lain tanpa perlu mengulangi kembali di lokasi pabrik pada
saat KI/ KO, jika dapat ditunjukkan bahwa fungsinya tidak terpengaruh oleh transportasi
dan pemasangan.
2.4.7 FAT dapat dilengkapi dengan pelaksanaan SAT setelah peralatan diterima di lokasi pabrik.
Kualifikasi Instalasi (KI)
2.4.8 Kualifikasi Instalasi (KI) hendaklah dilakukan terhadap peralatan, fasilitas, sarana
penunjang atau sitem.
2.4.9 KI hendaklah mencakup, namun tidak terbatas pad hal-hal berikut :
 Verifikasi kebenaran instalasi komponen, instrumentasi, peralatan, pemipaan, dan peralatan
penunjang sesuai dengan gambar teknis dan spesifikasi;
 Verifikasi kebenaran instalasi terhadap kriteria yang telah ditentukan;
 Pengumpulan dan pemeriksaan dokumen instruksi kerja dan instruksi pengoperasian serta
instruksi perawatan peralatan dari pemasok;
 Kalibrasi instrumen dan;
 Verifikasi bahan konstruksi.
Kualifikasi Kinerja (KK)
2.4.10 KK umumnya dilakukan setelah KI dan KO berhasil. Namun, mungkin dalam beberapa
kasus, pelaksanaannya bersamaan dengan KO atau Validasi Proses.
2.4.11 KK hendaklah mencakup, namun tidak terbatas pada hal-hal berikut:
a) pengujian dengan menggunakan bahan yang dipakai di produksi, bahan pengganti
yang memenuhi spesifikasi, atau produk simulasi yang terbukti mempunyai sifat
yang setara pada kondisi operasional normal dengan ukuran bets kondisi terburuk.
Hendaklah dilakukan justifikasi terhadap frekuensi pengambilan sampel yang
digunakan untuk mengonfirmasi pengendalian proses; dan
b) pengujian hendaklah mencakup rentang operasional proses yang diinginkan, kecuali
jika tersedia bukti terdokumentasi dari tahap pengembangan yang telah
mengonfirmasikan rentang operasional.
2.5 KUALIFIKASI ULANG
2.5.1 Hendaklah dilakukan evaluasi terhadap peralatan, fasilitas, sarana penunjang, dan
sistem secara berkala untuk memastikan bahwa status kualifikasi tetap terkendali.
2.5.2 Bila diperlukan kualifikasi ulang dan dilakukan pada periode waktu tertentu, periode
hendaklah dijustifikasi dan kriteria untuk evaluasi ditetapkan. Selanjutnya, kemungkinan
perubahan kecil dari waktu ke waktu hendaklah dinilai.

2.6VALIDASI PROSES
Umum
2.6.1 Ketentuan dan prinsip yang diuraikan dalam Butir-butir ini berlaku untuk pembuatan
semua bentuk sediaan obat. Hal tersebut mencakup validasi awal dari proses baru, validasi
bila terjadi perubahan proses, transfer lokasi pembuatan, dan verifikasi proses on-going.
Secara implisit tertuang dalam bab ini bahwa proses pengembangan produk yang tangguh
diperlukan agar validasi proses berhasil.
2.6.2 Validasi proses dapat diterapkan bersamaan dengan pedoman tentang Validasi Proses yang
relevan.
a. Pedoman tentang Validasi Proses dimaksudkan untuk memberikan panduan
mengenai informasi dan data yang diperlukan dalam pengajuan izin ke regulator.
 Namun, persyaratan CPOB untuk validasi proses berlanjut sepanjang siklus hidup
produk.
b. Pendekatan ini hendaklah diterapkan untuk menautkan pengembangan produk dan
proses. Hal ini akan memastikan proses pembuatan skala komersial tervalidasi dan
dijaga agar proses produksi skala komersial rutin selalu dalam keadaan terkendali.
2.6.3 Proses pembuatan dapat dikembangkan dengan menggunakan pendekatan
tradisional atau pendekatan verifikasi kontinu. Namun, terlepas dari pendekatan apa pun
yang digunakan, harus dibuktikan ketangguhan proses dan memastikan mutu produk yang
konsisten sebelum produk diluluskan ke pasar. Bila memungkinkan, program validasi
prospektif hendaklah diterapkan pada proses pembuatan yang menggunakan pendekatan
tradisional sebelum mendapatkan Izin Edar. Validasi retrospektif merupakan pendekatan
yang tidak lagi dapat diterima.
2.6.4 Validasi proses produk baru hendaklah mencakup semua kekuatan produk yang akan
dipasarkan dan lokasi pembuatan. Bracketing dapat dijustifikasi untuk produk baru
berdasarkan pengetahuan proses yang ekstensif dari tahap pengembangan
bersamaan dengan program verifikasi on-going yang sesuai.
2.6.5 Untuk validasi proses produk yang ditransfer dari satu lokasi ke lokasi lain atau pindah
fasilitas dalam lokasi yang sama, pendekatan bracketing dapat mengurangi jumlah
bets validasi. Namun, pengetahuan produk yang sudah diproduksi, termasuk isi dari
validasi sebelumnya hendaklah tersedia. Kekuatan, ukuran bets dan ukuran kemasan/jenis
wadah yang berbeda juga dapat menggunakan pendekatan bracketing jika telah
dijustifikasi.
2.6.6 Proses pembuatan dan pengendalian produk yang ditransfer ke lokasi lain harus sesuai
dengan Izin Edar dan memenuhi standar Izin Edar terkini untuk jenis produk tersebut.
Variasi terhadap Izin Edar hendaklah diserahkan sesuai ketentuan yang berlaku.
2.6.7 Validasi proses hendaklah menetapkan bahwa semua atribut mutu dan parameter proses
yang dianggap penting untuk memastikan keadaan terkendali dan mutu produk
yang memenuhi persyaratan dapat dipenuhi secara konsisten oleh proses tersebut. Dasar
penetapan parameter proses dan atribut mutu yang kritis atau tidak kritis hendaklah
didokumentasikan dengan jelas, dengan mempertimbangkan hasil penilaian
risiko.
2.6.8 Pada umumnya bets yang diproduksi untuk validasi proses hendaklah berukuran sama
dengan bets yang dimaksudkan untuk skala komersial dan penggunaan ukuran bets lain
hendaklah dijustifikasi.
2.6.9 Peralatan, fasilitas, sarana penunjang, dan sistem yang digunakan untuk validasi
proses hendaklah sudah dikualifikasi. Metode pengujian hendaklah divalidasi sesuai tujuan
penggunaannya.
2.6.10 Pendekatan apa pun yang digunakan untuk semua produk, pemahaman proses
dari studi pengembangan atau sumber lain hendaklah dapat diakses oleh bagian
 pembuatan, kecuali jika ada justifikasi lain dan menjadi pedoman untuk aktivitas
validasi.
2.6.11 Pada pelaksanaan bets validasi, personel dari bagian produksi, pengembangan,
atau penanggung jawab transfer dari kedua pihak perlu dilibatkan. Semua bets hendaklah
dibuat oleh personel yang mendapat pelatihan sesuai persyaratan CPOB menggunakan
dokumen yang telah disetujui. Diharapkan personel produksi terlibat dalam pembuatan bets
validasi untuk memudahkan pemahaman produk.
2.6.12 Pemasok bahan awal dan pengemas kritis hendaklah dikualifikasi sebelum bets
validasi mulai diproduksi. Jika tidak, hendaklah dibuat justifikasi berbasis prinsip
manajemen risiko mutu yang didokumentasikan.
2.6.13 Ketersediaan pengetahuan proses, yang mendasari justifikasi design space dan
pengembangan model matematis (jika digunakan), sangat penting untuk memastikan
strategi pengendalian proses.
2.6.14 Jika bets validasi akan dipasarkan, hendaklah ditetapkan lebih dahulu prosedur pelulusan
bets validasi. Kondisi produksi hendaklah sepenuhnya memenuhi persyaratan CPOB,
kriteria keberterimaan validasi, dankriteria verivikasi proses kontinu (jika digunakan), serta
sesuai dengan dokumen Izin Edar atau dokumen uji klinik yang disetujui.
2.6.15 Validasi proses obat untuk uji klinik mengacu pada Aneks 6 Pembuatan obat Uji Klinik.

Validasi Konkuren
2.6.16 Dalam kondisi diluar kebiasaan, ketika ada resio manfaat-risiko yang besar bagi pasien,
dimungkinkan untuk tidak menyelesaikan program validasi sebelum produksi rutin
dilaksanakan, maka validasi konkuren dapat digunakan. Namun, keputusan untuk
melakukan validasi konkuren harus dijustifikasi dan disetujui oleh Badan POM serta
didokumentasikan secara jelas dalam RIV dan disetujui oleh Kepala Pemastian Mutu.
2.6.17 Jika pendekatan validasi konkuren telah diadopsi, hendaklah tersedia data yang memadai
untuk mendukung kesimpulan bahwa tiap bets produk yang dihasilkan seragam dan
memenuhi kriteria keberterimaan. Hasil dan kesimpulan hendaklah didokumentasikan
secara formal dan tersedia bagi Kepala Pemastian Mutu untuk pelulusan bets.
Validasi Proses Tradisional
2.6.18 Dalam pendekatan tradisional, sejumlah bets produk diproduksi dalam kondisi rutin untuk
memastikan reprodusibillitas.
2.6.19 Jumlah bets yang diproduksi dan jumlah sampel yang diambil hendaklah
didasarkan pada prinsip manajemen risiko mutu, memungkinkan dibuat rentang
variasi normal dan tren serta menghasilkan cukup data untuk dievaluasi. Setiap
industri farmasi harus menentukan dan memberi justifikasi jumlah bets yang
diperlukan untuk memberikan tingkat kepastian yang tinggi bahwa proses mampu
menghasilkan produk yang bermutu secara konsisten.
2.6.20 Tanpa mengurangi persyaratan pada butir diatas, pada umumnya minimal produksi tiga bets
berturut-turut dalam kondisi rutin dapat merupakan validasi proses. Alternatif jumlah bets
 dapat dipertimbangkan dari justifikasi apakah ada metode pembuatab standar yang telah
digunakan dan apakah produk atau proses yang mirip telah digunakan sebelumnya dipabrik
tersebut. Data pelaksanaan validasi awal dengan tiga bets mungkin dapat ditambahkan pada
data yang diperoleh dari bets berikutnya sebagai bagian dari pelaksanaan verifikasi on-
going.
2.6.21 Protokol validasi proses hendakalah disiapkan dengan menjelaskan parameter proses
kritis/critical process parameter (CPP), atribut mutu kritis/critical quality attribute (CQA)
dan kriteria keberterimaan terkait yang hendaklah berdasarkan pada data
pengembangan atau pemahaman proses yang terdokumentasi.
2.6.22 Protokol validasi proses hendaklah mencakup, namun tidak terbatas pada hal-hal berikut:
a) penjelasan singkat tentang proses dan mengacu Prosedur Pengolahan Induk
masing-masing;
b) fungsi dan tanggung jawab;
c) ringkasan CQA untuk diinvestigasi;
d) ringkasan CPP dan batasan yang terkait;
e) ringkasan atribut dan parameter lain (tidak kritikal) yang akan diinvestigasi atau
dipantau selama kegiatan validasi, dan alasan penyertaannya;
f) daftar peralatan/fasilitas yang akan digunakan (termasuk alat ukur/alat pantau/alat
perekam) termasuk status kalibrasi;
g) daftar metode analisis dan validasi metode, yang sesuai;
h) usulan parameter pengawasan selama-proses dengan kriteria keberterimaan dan
alasan pemilihan masing-masing pengawasan selama-proses;
i) pengujian tambahan yang akan dilakukan, dengan kriteria keberterimaan;
j) pola pengambilan sampel dan alasannya;
k) metode mencatat dan mengevaluasi hasil; dan
l) proses pelulusan bets dan sertifikasi bets (bila diperlukan).
Verifikasi Proses Kontinu
2.6.23 Untuk produk yang dikembangkan berdasarkan pendekatan quality by design (QbD),
selama proses pengembangan telah ditetapkan secara ilmiah, strategi pengendalian, yang
memberikan tingkat kepastian mutu produk yang tinggi, maka verifikasi proses secara
kontinu dapat dilakukan sebagai alternatif untuk validasi proses tradisional.
2.6.24 Metode untuk memverifikasi proses hendaklah ditetapkan. Strategi pengendalian
proses berbasis sains hendaklah tersedia bagi atribut yang diperlukan untuk bahan-bahan
yang diterima, CQA, dan CPP untuk mengonfirmasi realisasi produk. Hal ini
hendaklah juga mencakup evaluasi strategi pengendalian proses secara reguler.
Perangkat Process Analytical Technology (PAT) dan pengendalian proses secara statistik
multivariate dapat digunakan. Tiap industri farmasi hendaklah menentukan dan
menjustifikasi jumlah bets yang diperlukan untuk menunjukkan tingkat kepastian
yang tinggi bahwa proses mampu menghasilkan produk yang bermutu secara konsisten.
2.6.25 Prinsip umum yang ditetapkan dalam Butir di atas (2.6.1 – 2.6.15) tetap berlaku.
Pendekatan Hibrida

2.6.26 Hibrida dari pendekatan tradisional dan verifikasi proses kontinu dapat digunakan bilamana
sudah diperoleh pengetahuan dan pemahaman yang tinggi mengenai produk dan proses
yang diperoleh dari pengalaman pembuatan dan data riwayat bets.
2.6.27 Pendekatan ini juga dapat digunakan untuk kegiatan validasi pascaperubahan atau
selama verifikasi proses on-going meskipun produk tersebut pada awalnya divalidasi
dengan menggunakan pendekatan tradisional.

Verifikasi Proses On-going selama Siklus Hidup Produk

2.6.28 Butir 2.6.28 – 2.6.32 berlaku untuk ketiga pendekatan validasi proses di atas, yaitu
tradisional, kontinu, dan hibrida.
2.6.29 Industri Farmasi hendaklah memantau mutu produk untuk memastikan bahwa
keadaan terkendali dipertahankan sepanjang siklus hidup produk dengan evaluasi tren proses
yang relevan
2.6.30 Luas dan frekuensi verifikasi proses on-going hendaklah dikaji secara berkala.
Persyaratan dapat dimodifikasi pada tahapan mana pun di sepanjang siklus hidup produk,
dengan mempertimbangkan tingkat pemahaman proses dan kinerja proses saat ini.
2.6.31 Verifikasi proses on-going hendaklah dilakukan berdasarkan protokol yang disetujui atau
dokumen lain yang setara. Laporan hendaklah disiapkan untuk mendokumentasikan hasil
yang diperoleh. Hendaklah digunakan perangkat statistik yang sesuai untuk
mendukung kesimpulan yang berkaitan dengan variabilitas dan kapabilitas proses serta
untuk memastikan keadaan terkendali.
2.6.32 Verifikasi proses on-going hendaklah digunakan sepanjang siklus hidup produk untuk
mendukung status validasi produk sebagaimana didokumentasikan dalam Pengkajian
Mutu Produk. Perubahan bertahap dari waktu ke waktu hendaklah juga dipertimbangkan
dan kebutuhan untuk tindakan tambahan apa pun hendaklah dinilai, misal pengambilan
sampel yang diperbanyak.
2.7 VERIFIKASI TRANSPORTASI
2.7.1 Obat jadi, obat untuk uji klinik, produk ruahan, dan sampel hendaklah diangkut dari lokasi
pabrik sesuai kondisi yang ditentukan dalam Izin Edar, label yang disetujui, spesifikasi
produk, atau yang dapat dijustifikasi oleh Industri Farmasi.
2.7.2 Disadari bahwa verifikasi transportasi dapat menjadi tantangan dari berbagai faktor
terkait. Meskipun demikian, jalur transportasi hendaklah ditetapkan dengan jelas. Variasi
musim dan variasi lain hendaklah juga dipertimbangkan saat verifikasi transportasi.
2.7.3 Penilaian risiko hendaklah dilakukan untuk mempertimbangkan dampak variabel
dalam proses transportasi selain kondisi yang terus dikendalikan atau dipantau, misal
penundaan transportasi, kegagalan perangkat pemantau, penambahan nitrogen cair
(yang hilang), kerentanan produk dan faktor lain yang relevan.
2.7.4 Karena kondisi variabel yang diperkirakan selama transportasi, hendaklah dilakukan
pemantauan dan pencatatan terus-menerus kondisi lingkungan kritis yang terpapar terhadap
produk, kecuali dijustifikasi lain.
2.8 VALIDASI PENGEMASAN
2.8.1 Variasi pada parameter peralatan terutama selama proses pengemasan primer dapat
berdampak signifikan terhadap integritas dan fungsi kemasan yang benar, misal strip, blister,
saset dan bahan pengemas steril. Oleh karena itu peralatan pengemas primer dan sekunder
untuk produk jadi dan produk ruahan hendaklah dikualifikasi.
2.8.2 Kualifikasi peralatan yang digunakan untuk pengemasan primer hendaklah dilakukan
pada rentang operasional minimum dan maksimum yang ditentukan untuk parameter
proses kritis seperti suhu, kecepatan mesin, dan tekanan penyegelan, atau faktor lain.
2.9 KUALIFIKASI SARANA PENUNJANG
2.9.1 Mutu uap air, air, udara, gas, dan lain-lain hendaklah dikonfirmasikan setelah proses
instalasi dengan menggunakan langkah-langkah kualifikasi yang dijelaskan pada butir
2.4.1 – 2.4.15 di atas.
2.9.2 Periode dan luas kualifikasi hendaklah mencerminkan variasi musim, jika ada, dan tujuan
penggunaan sarana penunjang.
2.9.3 Penilaian risiko hendaklah dilakukan jika ada kemungkinan kontak langsung dengan
produk, misal sistem tata udara, atau kontak tidak langsung misal melalui alat penukar panas,
untuk mitigasi risiko kegagalan.
2.10 VALIDASI METODE ANALISIS

2.10.1 Semua metode analisis yang digunakan dalam kualifikasi, validasi, atau pembersihan
hendaklah divalidasi dengan batas deteksi dan kuantifikasi yang tepat, jika perlu,
seperti yang didefinisikan pada Bab 7 Pengawasan Mutu.
2.10.2 Jika pengujian mikroba dilakukan, metode analisis hendaklah divalidasi untuk memastikan
bahwa produk tidak mempengaruhi perolehan kembali mikroorganisme.
2.10.3 Bila pengujian mikroba permukaan dilakukan di ruang bersih, hendaklah dilakukan
validasi pada metode analisis untuk memastikan bahwa bahan sanitasi tidak
memperngaruhi perolehan kembali mikroorganisme.
2.11 VALIDASI PEMBERSIHAN
2.11.1 Validasi pembersihan hendaklah dilakukan untuk mengonfirmasi efektivitas prosedur
pembersihan peralatan yang kontak dengan produk. Bahan simulasi dapat digunakan
dengan justifikasi ilmiah yang sesuai. Bila peralatan sejenis dikelompokkan bersama,
dibutuhkan justifikasi untuk menentukan peralatan yang akan divalidasi.
2.11.2 Pemeriksaan kebersihan secara visual merupakan bagian penting dari kriteria
keberterimaan dalam validasi pembersihan. Umumnya penggunaan kriteria ini
secara berdiri sendiri tidak dapat diterima. Pembersihan yang diulang dan uji ulang sampai
diperoleh hasil residu yang memenuhi syarat tidak dianggap sebagai pendekatan yang
dapat diterima.
2.11.3 Disadari bahwa penyelesaian program validasi pembersihan memerlukan
waktu; dan pelaksanaan validasi melalui verifikasi pembersihan setelah setiap bets
produksi mungkin diperlukan untuk beberapa produk, misal obat untuk uji klinik.
Hendaklah tersedia cukup data hasil verifikasi untuk mendukung kesimpulan bahwa
peralatan tersebut bersih dan dapat digunakan lebih lanjut.
2.11.4 Validasi hendaklah mempertimbangkan tingkat otomatisasi pada proses pembersih. Jika
proses otomatis digunakan, rentang operasi normal yang ditetapkan dari sarana penunjang
dan peralatan hendaklah divalidasi.
2.11.5 Untuk semua proses pembersihan, penilaian hendaklah dilakukan untuk menentukan
faktor-faktor variabel yang memengaruhi efektivitas dan kinerja pembersihan, misal
operator, tingkat kerincian prosedur pembersihan seperti waktu pembilasan dll. Jika faktor
variabel telah diidentifikasi, situasi terburuk hendaklah digunakan sebagai dasar untuk
studi validasi pembersihan.
2.11.6 Batasan residu produk sebelumnya hendaklah didasarkan pada evaluasi
toksikologi. Justifikasi untuk batasan yang dipilih hendaklah didokumentasikan dalam
penilaian risiko yang mencakup semua referensi pendukung. Hendaklah ditetapkan batas
keberterimaan untuk sisa bahan pembersih yang digunakan. Kriteria
keberterimaan hendaklah memertimbangkan potensi efek kumulatif dari beberapa
peralatan dalam rangkaian peralatan proses (equipment train).
2.11.7 Makromolekul dan peptida terapeutik diketahui terdegradasi dan terdenaturasi bila
terpapar pada pH ekstrem dan/atau panas, dan dapat menjadi tidak aktif secara
farmakologis. Oleh karena itu, evaluasi toksikologi tidak dapat diterapkan dalam keadaan
ini.
2.11.8 Jika tidak mampu untuk menguji residu produk tertentu, parameter lain yang mewakili
dapat dipilih, mis. total karbon organik (TOC) dan konduktivitas.
2.11.9 Risiko yang ditimbulkan oleh kontaminasi mikroba dan endotoksin hendaklah
dipertimbangkan selama penyusunan protokol validasi pembersihan.
2.11.10 Pengaruh waktu antara pembuatan dan pembersihan dan waktu antara pembersihan dan
penggunaan hendaklah diperhitungkan untuk menentukan “waktu tunggu kotor” (dirty
hold time) dan “waktu tunggu bersih” (clean hold time) untuk proses pembersihan.
2.11.11 Jika pembuatan secara kampanye dilakukan, dampak pembersihan ringan ini pada akhir
kampanye hendaklah dipertimbangkan dan durasi maksimum kampanye (dalam waktu
dan/atau jumlah bets) hendaklah menjadi dasar untuk pelaksanaan validasi pembersihan.
2.11.12 Bilamana dipakai pendekatan kondisi terburuk dengan menggunakan produk sebagai
model validasii pembersihan, hendaklah dibuat alasan ilmiah bagi pemilihan produk untuk
kondisi terburuk tersebut dan dilakukan penilaian dampak penamahan produk baru pada
sistem peralatan tersebut. Kriteria untuk menentukan kondisi terburuk dapat meliputi
kelarutan, kemudahan pembersihan, toksisitas dan potensi.
2.11.13 Protokol validasi pembersih hendaklah menentukan posisi tempat pengambilan sampel,
alasan pemilihan posisi dan menentukan kriteria keberterimaan.
2.11.14 Pengambilan sampel hendaklah dilakukan dengan cara usap dan/ atau bilas atau dengan
cara lain tergantung pada peralatan produksi. Bahan dan metode pengambilan sampel tidak
boleh mempengaruhi hasil. Perolehan kembali sampel yang diambil hendaklah dibuktikab
dapat dicapai dari semua material yang kontak produk dengan semua metode pengambilan
sampel yang digunakan.
2.11.15 Untuk membuktikan bahwa metode pembersihan telah tervalidasi, prosedur pembersihan
hendaklah diulang beberapa kali berdasarkan penilaian risiko dan memenuhi kriteria
keberterimaan.
2.11.16 Bila proses pembersihan tidak efektif atau tidak sesuai untuk beberapa peralatan,
hendaklah digunakan peralatan yang dikhususkan atau tindakan lain yang sesuai untuk tiap
produk seperti disebut pada Bab 3 Bangunan-Fasilitas, Bab 4 Peraltan dan Bab 5 Produksi.
2.11.17 Bila pembersihab peralatan dilakukan secara manual, sangat penting efektivitasnya
dikonfirmasi pada periode yang telah dijustifikasi.
2.12 PENGENDALIAN PERUBAHAN
2.12.1 Pengendalian perubahan merupakan bagian penting dari pengelolaan pengetahuan dan
hendaklah ditangani dalam Sistem Mutu Industri Farmasi.
2.12.2 Hendaklah tersedia prosedur tertulis yang merinci langkah yang diambil bila ada usul
perubahan terhadap bahan awal, komponen produk, peralatan, proses, banguan-fasilitas,
ragam produk, proses produksi atau metode pengujian, ukuran bets, design space, atau
perubahan apa pun pada siklus hidup produk yang mungkin berpengaruh pada mutu atau
reprodusibilitias.
2.12.3 Bila design space digunakan, dampak perubahan pada design space hendaklah
dipertimbangkan tehadap design space yang terdaftar dalam Izin Edar dan keperluan tindak
lanjut sesuai peraturan yang berlaku.
2.12.4 Manajemen risiko mutu hendaklah digunakan untuk mengevaluasi perubahan yang
direncanakan, untuk menentukan dampak potensial terhadap mutu produk, Sistem Mutu
Industri Farmasi, dokumentasi, validasi, status pemenuhan persyaratan yang berlaku,
kalibrasi, perawatan dan pada sistem lain untuk menghindarkan akibat yang tidak
diinginkan dan untuk merencanakan proses validasi, verifikasi, atau upaya rekualifikasi
yang diperlukan.
2.12.5 Perubahan hendaklah diotorisasi dan disetujui oleh personil yang bertanggung jawab atau
personil fungsional terkait sesuai dengan yang tercantujm pada Sistem Mutu Industri
Farmasi.
2.12.6 Data pendukung, misal salinan dokumen, hendaklah dikaji untuk memastikan bahwa
dampak perubahan telah dipertimbangkan sebelum disetujui.
2.12.7 Setelah implementasi, bila sesuai, hendaklah dilakukan evaluasi efektivitasnya untuk
memastikan bahwa perubahan tersebut telah berhasil.
 BAB III
Kesimpulan dan Saran
3.1 Kesimpulan
Kualifikasi terdiri dari 5 tingkatan, yaitu kualifikasi desain (KD), kualifikasi instalasi (KI),
kualifikasi operasional (KO), kualifikasi kerja (KK), kualifikasi fasilitas, peralatan dan sistem
terpasanh yang telah operasional. Sedangkan validasi terdiri dari tingkatan, yaitu validasi umum,
validasi konkuren, validasi proses tradisional, verifikasi proses kontinu, pendekatan hibrida,
verifikasi proses on-going selama siklus hidup produk, verifikasi transportasi, validasi pengemasan,
kualifikasi sarana penunjang, validasi metode analisis, validasi pembersih, dan pengendalian
perubahan.

3.2 Saran
Saran dari kami yaitu kita harus benar-benar tahu apa kita kualifikasi dan validasi karena kualifikasi
dan validasu ini merupakan salah satu bab dalam cara pembuatan obat yang baik (CPOB) dan
sangat penting bagi kita yang ingin bekerja atau pun membangun suatu industri farmasi.
 Daftar Pusaka

BPOM, 2018. Cara Pembuatan Obat yang Baik, Badan Pengawas Obat dan Makanan
Republik Indonesia,: Jakarta.
USP, 1995. The United States Pharmacopeia Convention, Inc., Twinbrook ParkWay
Rockville, USA
http : //moogleviathan.blogspot.com/2014/03/kualifikasi-dan-validasi-cpob-2012.html?m=1
hari sabtu tanggal 27 juli 2019 jam 12.35