HUBUNGAN STRUKTUR,

KELARUTAN DAN AKTIVITAS

BIOLOGIS OBAT
 Sifat hidrofilik atau lipofobik berhubungan dengan kelarutan
dalam air, sedang sifat lipofilik atau hidrofobik berhubungan
dengan kelarutan dalam lemak.
Gugus yang meningkatkan kelarutan molekul dalam air
gugus hidrofilik (polar),
dalam lemak gugus lipofilik (nonpolar).

SIFAT GUGUS
Kuat -OSO2ONa, -COONa, -SO2Na, -OSO2H
Hidrofilik Sedang -OH, -SH, -O-, =C=O, -CHO, -NO2, -NH2, -NHR, -
NR2, -CN, -CNS, -COOH, -COOR, -OPO3H2, -
OS 2O2H
Ikatan takjenuh -CCH, -CH=CH2
Lipofilik Rantai hidrokarbon alifatik, alkil, aril,
hidrokarbon polisiklik
Sifat kelarutan berhubungan dengan aktivitas
biologis dari senyawa seri homolog dan proses
absorpsi obat mempengaruhi intensitas
aktivitas biologis obat
Overton (1901) kelarutan senyawa organik
dalam lemak berhubungan dengan
penembusan membran sel.
Senyawa non polar bersifat mudah larut dalam
lemak nilai koefisien partisi lemak/air besar
mudah menembus membran sel secara
difusi pasif.
Hubungan sifat kelarutan dalam lemak dan aktivitas
antivirus turunan isatin-β-tiosemikarbason
4
3
5 N NH C NH2
R
6 1 S
2 N O
7 H
Substituen (R) Kelarutan dalam Aktivitas antivirus
kloroform relatif
7-COOH 0 0
5-OCH3 3 0,03
4-CH3 8 3,4
4-Cl 10 8,6
6-F 16 39,8
7-Cl 29 85
Tidak tersubstitusi 32 100
Hubungan koefisien partisi lemak/air (P) terhadap
absorpsi bentuk tak terionisasi turunan barbiturat

100 Heksetal
Sekobarbital

50
Pentobarbital
P
(CH 3 Cl/H 2 O)
Siklobarbital
10 Butetal
Asam alilbarbiturat

5
Aprobarbital
Fenobarbital
1
Barbital

0 20 40 60
Persen (%) obat yang diabsorpsi
 Aktivitas Biologis Senyawa Seri Homolog
Pada seri homolog senyawa sukar terdisosiasi perbedaan struktur hanya
menyangkut perbedaan jumlah dan panjang rantai atom C, intensitas aktivitas
biologisnya tergantung pada jumlah atom C.
Makin panjang rantai samping atom C bagian molekul yang non polar ber+,
titik didih ber+ , kelarutan dalam air ber- , koefisien partisi lemak/air ber+ , tegangan
permukaan dan kekentalan ber+ aktivitas biologis ber+ sampai tercapai aktivitas
maksimum.
Bila panjang rantai atom C terus ditingkatkan aktivitas ber - secara drastis
Σ atom C ber(+), kelarutan dalam air ber( -), kelarutan dalam cairan luar sel ber (-),
proses transpor obat ke tempat aksi atau reseptor ber (-) aktivitas (-).
Kelarutan dan koefisien partisi lemak/air sifat fisik penting senyawa seri
homolog untuk menghasilkan aktivitas biologis.
Contoh senyawa seri homolog :
n-Alkohol, alkilresorsinol, alkilfenol dan alkilkresol (antibakteri).
Ester asam para-aminobenzoat (anestesi setempat).
 Hubungan kelarutan dan aktivitas antibakteri n-alkohol
primer terhadap kuman B. typhosus (A) dan S. aureus (B),
C adalah garis kejenuhan
C Garis Kejenuhan

B S. aureus
6,2
A B. typhosus

5,4
Log kadar toksik
-6 Butanol
( x 10 grl/l )
4,6

Amilalkohol
Heksanol
3,8 Heptanol
Oktanol

3,0

3,2 4,0 4,8 5,6 6,4

-6
Log Kelarutan ( x 10 grl/l )
 Hubungan jumlah atom C dengan aktivitas antibakteri
seri homolog n-alifatis alkohol

Staphylococcus aureus Σ Atom C , Aktivitas ad maks

Σ Atom C , Aktivitas 
Aktivitas
Pengaruh percabangan dan ikatan
rangkap Kelarutan air 
Bacilus typhosus
Kuadran kiri Aktivitas 
Aktivitas n-heksanol > heksanol
sekunder > heksanol tersier
terhadap B. typhosus
2 4 5 6 8 10 Kuadran kanan Aktivitas 
Jumlah atom C
 Aktivitas antibakteri seri homolog
4-n-alkilresorsinol terhadap Bacillus typhosus

60

50
Koefisien
Fenol 40

30

20

10

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

Jumlah atom karbon pada rantai samping

Terhadap S. aureus Σ atom C maks = 9

 Hubungan struktur seri homolog ester asam para-
hidroksibenzoat (PHB) dengan nilai koefisien partisi
lemak/air dan aktivitas antibakteri terhadap
Staphylococcus aureus
Ester PHB Koefisien Partisi Koefisien Fenol terhadap
Staphylococcus aureus

Metil 1,2 2,6

Etil 3,4 7,1

n-Propil 13 15

Isopropil 7,3 13

Alil 7,6 12

n-Butil 17 37

Benzil 119 83
Hubungan Koefisien Partisi vs Efek Anestesi Sistemik

Overton dan Meyer (1899) tiga postulat yang berhubungan dengan

efek anestesi suatu senyawa (teori lemak), sbb.:
1. Senyawa kimia yang tidak reaktif dan mudah larut dalam lemak,
seperti eter, hidrokarbon dan hidrokarbon terhalogenasi, dapat
memberikan efek narkosis pada jaringan hidup sesuai dengan
kemampuannya untuk terdistribusi ke dalam jaringan sel.
2. Efek terlihat jelas terutama pada sel-sel yang banyak mengandung
lemak, seperti sel saraf.
3. Efisiensi anestesi tergantung pada koefisien partisi (P) lemak/air atau
distribusi senyawa dalam fasa lemak dan fasa air jaringan.
ada hubungan antara aktivitas anestesi dengan P lemak/air.
• Hanya mengemukakan afinitas suatu senyawa terhadap tempat aksi
dan tidak menunjukkan mekanisme kerja biologisnya
• Tidak dapat menjelaskan mengapa suatu senyawa yang mempunyai
P lemak/air tinggi tidak selalu menimbulkan efek anestesi.
 Prinsip Ferguson
Fuhner (1904) untuk mencapai aktivitas sama, anggota seri homolog
yang lebih tinggi memerlukan kadar lebih rendah, sesuai persamaan deret
ukur sbb. : 1/31, 1/32, 1/33, 1/34, ....... 1/3n

Perubahan sifat fisik suatu seri homolog, seperti tekanan uap, kelarutan
dalam air, tegangan permukaan dan distribusi dalam pelarut yang saling
tidak campur juga sesuai dengan deret ukur.
1. Kelarutan dalam air (mol x
7,8
10-6/l).
7,0 2. Kadar toksis vs Bacillus
typhosus (mol x 10-6/l).
6,2 1
Log nilai 3. Kadar untuk menurunkan
2 tegangan permukaan air
5,4
3 menjadi 50 dynes/cm (mol x
4 10-6/l).
4,6
4. Tekanan uap pada 25o C
3,8 (mm x 10 4).
5
3,0 5. Koefisien partisi air/minyak
1 2 3 4 5 6 7 8 biji kapas ( x 10-3).
Jumlah atom karbon (C)
 Ferguson kadar molar toksik ditentukan oleh keseimbangan distribusi
pada fasa eksternal dan biofasa. Pada keadaan kesetimbangan
kecenderungan obat untuk meninggalkan biofasa dan fasa eksternal
adalah sama, walau kadar obat dalam masing-masing fasa berbeda.
Kecenderungan obat untuk meninggalkan fasa disebut aktivitas
termodinamik.

molekul obat

cairan ekstra sel

(fasa eksternal)
cairan dalam sel
(biofasa)
inti sel

dinding sel
1. Senyawa Berstruktur Tidak Spesifik
Model kerja
Struktur obatbervariasi
kimia Senyawa berstruktur tidak
Tidak berinteraksi dengan reseptor spesifik
Aktivitas biologisnya lebih dipengaruhi oleh sifat-sifat
kimia fisika, seperti derajat ionisasi, kelarutan,
aktivitas termodinamik, tegangan permukaan dan
redoks potensial
Efek biologis terjadi karena akumulasi obat pada
daerah yang penting dari sel sehingga menyebabkan
ketidakteraturan rantai proses metabolisme.
Karakteristik senyawa berstruktur tidak spesifik

1. Efek biologis berhubungan langsung dengan aktivitas

termodinamik ( a = 0,01-1) dosis relatif besar.
2. Walaupun perbedaan struktur kimia besar, asal aktivitas
termodinamik hampir sama akan memberikan efek yang sama.
3. Ada kesetimbangan kadar obat dalam biofasa dan fasa eksternal
aktivitas termodinamik masing-masing fasa harus sama.
4. Pengukuran aktivitas termodinamik pada fasa eksternal
mencerminkan aktivitas termodinamik biofasa.
5. Senyawa dengan derajat kejenuhan sama, mempunyai aktivitas
termodinamik sama sehingga derajat efek biologis sama pula
larutan jenuh senyawa dengan struktur yang berbeda dapat
memberikan efek biologis sama.
6. Aktivitas termodinamik (a) dari obat yang berupa gas atau uap :
a = Pt/Ps
Pt : tekanan parsial senyawa untuk menimbulkan efek biologis
Ps : tekanan uap jenuh senyawa.

Untuk obat yang berupa larutan :

a = St/So
St : kadar molar senyawa untuk menimbulkan efek biologis
So : kelarutan senyawa.
Hubungan kadar isoanestesi beberapa obat anestesi (uap atau
gas) dengan aktivitas termodinamik, pada manusia (37oC)

Nama Gas/Uap P uap Kadar Anestesi P parsial (a)

(Ps ) mm. (% vol) (Pt) mm. (Pt/Ps )
Nitrogen oksida 59.3 100 760 0,01
Etilen 49.5 80 610 0,01
Asetilen 51.7 65 495 0,01

Etil klorida 1.78 5 38 0,02

Etil eter 830 5 38 0,05
Vinil eter 760 4 30 0,01
Etil bromida 725 1,9 14 0,02
Kloroform 324 0,5 4 0,01
Hubungan kadar bakterisid insektisida yang mudah menguap
terhadap Salmonella typhosa dengan aktivitas termodinamik
Nama Kadar Kelarutan (a)
Insektisida (S t), molar (S o) molar, 25oC (S t/S o )
Timol 0,0022 0,0057 0,38
Oktanol 0,0034 0,004 0,88
o-Kresol 0,039 0,23 0,17
Fenol 0,097 0,90 0,11
Anilin 0,17 0,40 0,44
Sikloheksanol 0,18 0,38 0,47
Metilpropilketon 0,39 0,70 0,56
Metiletilketon 1,25 3,13 0,40
Butiraldehid 0,39 0,51 0,76
Propaldehid 1,08 2,88 0,37
Resorsinol 3,09 6,08 0,54
Aseton 3,89  0,40
Metanol 10,8  0,33
 Senyawa Berstruktur Spesifik
Senyawa yang memberikan efek dengan mengikat reseptor spesifik.
Aktivitas tidak tergantung pada aktivitas termodinamik (a < 0,01)
lebih tergantung pada struktur kimia yang spesifik.
Reaktifitas kimia, bentuk, ukuran dan pengaturan stereokimia
molekul, distribusi gugus fungsional, efek induksi dan resonansi,
distribusi elektronik dan interaksi dengan reseptor berperan
menentukan untuk terjadinya aktivitas biologis.

Karakteristik :
1. Efektif pada kadar rendah.
2. Melibatkan kesetimbangan obat dalam biofasa dan fasa eksternal,
pada keadaan ini aktivitas biologis maksimal.
3. Melibatkan ikatan kimia yang lebih kuat dibanding senyawa
berstruktur tidak spesifik.
4. Sifat fisik dan kimia berperan dalam menentukan efek biologis.
5. Mempunyai struktur dasar karakteristik yang bertanggung jawab
terhadap efek biologis senyawa analog.
Sedikit perubahan struktur dapat mempengaruhi
aktivitas biologis obat
O
+
R C O CH 2 CH 2N (CH 3 )3
Senyawa kolinergik R
CH 3 : Asetilkolin - kolinergik, masa kerja pendek
NH2 : Karbamilkolin - kolinergik, masa kerja panjang

HO CH CH2NH R
OH
Turunan feniletilamin HO
R

CH3 : Epinefrin - menaikkan tekanan darah

CH(CH3)2: Isoproterenol - menurunkan tekanan darah

OH R
R
N
Turunan pirimidin CH 3 : Timin
F
- metabolit normal
HO : 5-Fluorourasil - antimetabolit
 Pada obat tertentu struktur berbeda, efek farmakologis sama, dan
perubahan sedikit struktur tidak mempengaruhi efek.
Contoh : obat diuretik struktur kimia bervariasi (turunan merkuri
organik, turunan sulfamid, turunan tiazid, dan spironolakton) masing-
masing turunan mempengaruhi proses biokimia yang berbeda
mekanisme aksi diuretiknya berbeda.

H3 COCHN S SO2 NH2

OCH3
H2 NCONHCH2 CH CH2 Hg . Cl N N

Klormerodrin Asetazolamid

(Mengikat gugus SH enzim K,Na-dependent-ATP-ase) (Penghambat enzim karbonik anhidrase)

O

CH3 O
H
Cl N
CH3
NH
H2 NO2 S S
O2 O S COCH3

Hidroklorotiazid Spironolakton
(Menghambat reabsorpsi Na di ginjal) (Aldosteron antagonis)