Oncologia medica prof.

Maio
Lezione 1 - 02/03/2020
Sbobinatori: Giorgia Dominante, Valentina
Solmi Revisionatori: Johanna Carrozzo, Gianmarco
Di Paola

Programma per l’anno accademico 2019-2020:

Principi generali: Diagnosi e terapia:

 Incidenza e prevalenza del cancro  Melanoma e tumori cutanei
 Fattori di rischio  Neoplasie del sistema nervoso centrale
 Rapporti tra stile di vita, dieta, occupazione  Neoplasie testa-collo
e cancro  Neoplasie polmonari e mesotelioma
 Prevenzione primaria e secondaria e  Neoplasie mammarie
programmi di screening  Neoplasie del tratto digerente
 Caratterizzazione bio-molecolare con  Neoplasie urogenitali
finalità terapeutica  Neoplasie “rare”
 Principi generali di stadiazione dei tumori
Terapia medica: Principi generali di cure palliative:
 Setting clinici di trattamento  Terapia del dolore
 Chemioterapia  Nutrizione parenterale
 Ormonoterapia  Assistenza al paziente terminale
 Farmaci a bersaglio molecolare
 Immunoterapia
Andare a rispolverare, in maniera anche autonoma, quello che avete studiato di immunologia è fondamentale perché
l’immunoterapia è certamente la strategia con la quale, chi di voi volesse diventare oncologo, si dovrà confrontare. Chi non vuole
diventare oncologo dovrà confrontarsi ugualmente con essa perché basta aprire un qualsiasi quotidiano o mensile, oltre a tutta la
letteratura scientifica, per vedere che l’immunoterapia ha preso il sopravvento su tutte le altre strategie terapeutiche.

Testi consigliati:

1. Harrisons’s, Principles of Internal Medicine, McGraw-Hill, ultima edizione

2. Goldman-Cecil Textbook of Medicine/Medicina Interna Saunders ultima edizione/Edizione Italiana
3. Manuale di Oncologia Medica, a cura del COMU (Collegio degli Oncologi Medici Universitari), edito da Minerva Medica
4. De Vita, Hellman and Rosenberg’s Cancer, Principles and Practice of Oncology, 11° Edition
5. References on PUBMED

Di questi libri vi sconsiglio di comprare l’edizione italiana perché inevitabilmente si rifà almeno ad una-due edizioni precedenti.

PRINCIPI GENERALI:

- INCIDENZA E PREVALENZA DEL CANCRO

L’incidenza di una malattia è il numero di nuovi casi su base annua. La prevalenza è il numero di soggetti che ha una
determinata malattia (in questo caso il cancro) in un determinato periodo temporale. La prevalenza è sempre molto più
elevata dell'incidenza perchè si sommano negli anni tutti i soggetti che non sono deceduti e che contribuiscono a
formare quell'insieme di pazienti che hanno quella determinata patologia.

L’incidenza del cancro è maggiore negli uomini che nelle donne. Per quanto riguarda gli uomini, ci sono tumori che
hanno un’incidenza maggiore: tumore della prostata, dei polmoni, del colon, della vescica; mentre nelle donne al
primo posto abbiamo il tumore della mammella. Un dato certamente interessante è che nelle donne sta aumentando
rispetto agli uomini l’incidenza del tumore al polmone perché fino a 10-20 anni fa le donne fumavano di meno, mentre
ora è cambiato l’atteggiamento, per cui se fino a 10 anni fa il tumore al polmone era una neoplasia tipica degli uomini,
attualmente invece, si sta determinando un incremento del numero di donne affette da tale neoplasia.

I dati pubblicati nel 2019 dall’Associazione Italiana di Oncologia Medica (AIOM) ci dicono che nel nostro Paese c’è
un’incidenza di cancro di circa 370 mila nuovi casi ogni anno: di questi il 53% si riferiscono agli uomini e il restante
47% alle donne. Quindi, in Italia, ci sono più di mille persone che ogni giorno ricevono la diagnosi di cancro. La
mortalità per neoplasia contribuisce al 30% della mortalità complessiva ed è seconda solo a quella dovuta a patologie
cardiovascolari. Nei prossimi anni è possibile che la prima causa di morte diventi il cancro.
Se vogliamo guardare questi dati più nel dettaglio, dobbiamo rifarci ai registri regionali che però non hanno una
copertura particolarmente significativa: in alcune regioni funzionano molto bene, in altre regioni o non esistono o
funzionano male. Il fatto che non esistano registri aggiornati sui tumori è un dato negativo perché ovviamente, se si
vuole determinare la politica sanitaria di una determinata regione, non avendo numeri dai quali partire in termini di
incidenza, in termini di patologie e in termini di prevalenza, si ha una difficoltà enorme su dove investire le risorse. Se
non diamo ai nostri politici dati certi, loro magari restringeranno ancora di più l’accesso alla medicina o non daranno
energie alle scuole di specializzazione in oncologia.

Guardando l’incidenza fra maschi e femmine, il primo dato che salta all’occhio è che globalmente il numero di nuovi
casi nei maschi è più elevato che nelle femmine. L’altro dato importante è che l’incidenza del cancro è più alta nelle
regioni del nord, scende nelle regioni del centro e scende ancora di più nelle regioni del sud e sulle isole.

Considerata l’intera popolazione italiana ed escludendo i tumori della cute, i quali hanno una frequenza molto alta ma
che un banale atto chirurgico può tranquillamente rimuovere senza creare ulteriori problemi, i maggiori siti dove si
sviluppa il cancro sono: la mammella (14%), il colon-retto (13%), i polmoni (11%), la prostata (10%) e la vescica
(8%). Ancora una volta se si escludono i tumori della cute, i tumori più frequentemente diagnosticati nell’uomo sono
in prima battuta la prostata, il polmone, il colon-retto, la vescica e lo stomaco; mentre nella donna il cancro della
mammella è il tumore che ha una maggiore incidenza, seguito dal cancro del colon-retto, del polmone, della tiroide e
del corpo dell’utero.

Se noi guardiamo l’incidenza dei tumori in Italia, seguendo sempre dati AIOM, notiamo che l’incidenza sia negli
uomini che nelle donne si sta sostanzialmente riducendo in linea generale, cioè considerando tutti i tipi di tumori nella
loro totalità, mentre non è un concetto valido se guardiamo nel dettaglio i vari tipi di tumori. Infatti, in alcuni tipi di
tumore, l’incidenza sta aumentando: ad esempio, limitandoci all’Italia, il cancro del pancreas sta aumentando sia negli
uomini che nelle donne, mentre il cancro del polmone sta subendo un aumento importante soprattutto nelle donne ed
esso è legato all’abitudine del fumo. Per quanto riguarda il cancro della mammella, c’è un leggero incremento legato
al fatto che in alcune aree geografiche del nostro Paese ci sono soggetti che non si sottopongono ai programmi di
screening. Un altro tumore che certamente sta aumentando come incidenza, in particolare nell’Italia meridionale, è il
melanoma. Trenta anni fa il melanoma era un tumore raro, quindi un tumore che colpiva una popolazione molto
ristretta di soggetti in genere di età più adulta, mentre ora è aumentata l’incidenza nelle persone giovani. I tumori dello
stomaco e del fegato stanno diminuendo in entrambi i sessi. Il cancro del polmone ha un trend a scendere nei soggetti
maschi e un trend a salire nelle femmine. C’è un declino significativamente importante dei tumori della prostata. Poi
ci sono i tumori gastro- intestinali che, tolto il pancreas, stanno complessivamente diminuendo.

Dalle fonti ISTAT sappiamo che non solo l’incidenza è più elevata ma anche la mortalità è più elevata. Un uomo su
tre ha un rischio di sviluppare o di morire di cancro, una donna su sei ha rischio di morire di cancro.

Se vogliamo guardare i numeri della Toscana, c’è un trend a scendere dell’incidenza di cancro del colon-retto, un
trend a scendere del cancro ai polmoni negli uomini, mentre mammella e prostata mantengono invariata la loro
incidenza e la loro mortalità.
In termini di sopravvivenza, guardando in particolare le donne, esse hanno una possibilità di sopravvivere a 5 anni a
una neoplasia di circa il 63% rispetto ad un 54% degli uomini. Questo è dovuto al fatto che nelle donne il tumore più
frequente è quello della mammella e in genere è caratterizzato da una prognosi migliore (una prognosi migliore
rispetto ai tumori del pancreas per esempio) e soprattutto è un tumore caratterizzato da molte opzioni terapeutiche e
quindi dalla possibilità di avere un elevato numero di farmaci che sono in grado di farci tenere sotto controllo la
malattia anche nella fase metastatica. Dieci anni fa sia negli uomini che nelle donne per il melanoma la sopravvivenza
a 5 anni era tra il 5 e il 10%, quindi un tumore con una storia completamente diversa legata moltissimo alle opzioni
terapeutiche. Oggi sappiamo che circa il 50% dei soggetti con melanoma cutaneo può sopravvivere a 5 anni con i
farmaci di ultima generazione.

Quando invece guardiamo la differenza fra adulti e giovani, in genere i giovani tendono ad avere una sopravvivenza a
5 anni più alta sia per quanto riguarda gli uomini che le donne. L’azione terapeutica che possiamo mettere in atto in
una persona giovane che non ha comorbidità e non ha limitazioni a ricevere farmaci è sicuramente migliore rispetto ad
una persona anziana.

Ci sono tumori dove è difficile dare un supporto ai nostri pazienti e questo incide sulla loro sopravvivenza, per
esempio un tumore della tiroide è sicuramente migliore, dal punto di vista di sopravvivenza (93% a 5 anni), rispetto ad
uno del pancreas (8% a 5 anni).

- FATTORI DI RISCHIO

I fattori di rischio per sviluppare un cancro si possono dividere in tre grosse categorie: ambiente, dieta ed ereditarietà.

I fattori ereditari sono meno frequenti; esistono dei tipi di tumori che hanno una familiarità ben precisa geneticamente
codificata, ad esempio per la mutazione di BRCA nel cancro della mammella ci sono degli algoritmi ben precisi di
screening e di valutazione di tutta la famiglia di quel determinato soggetto che ha sviluppato la neoplasia. BRCA1 e
BRCA2 sono due geni la cui mutazione altera la loro capacità di riparazione del DNA, quindi i soggetti con queste
mutazioni hanno più possibilità di sviluppare il cancro.

Tra i fattori ambientali, invece, ci sono: l’inquinamento, l’esposizione occupazionale, l’obesità, uno stile di vita
sedentario, il fumo, le infezioni, le radiazioni ultraviolette ecc. Per esempio, il mesotelioma è il tumore che ha un
fortissimo legame con l’esposizione professionale ad asbesto ed è uno di quei tumori nei quali, neanche nelle zone ad
elevato rischio (non solo in Italia ma in giro per il mondo), sono stati messi in piedi programmi di screening perché è
un tumore a lentissima evoluzione (può insorgere anche 10-15 anni dopo). Il 95% dei pazienti con un mesotelioma
pleurico vi dirà che ha lavorato in un’acciaieria, o in un cementificio, o alla coibentazione dei vagoni ferroviari. In
Italia, ormai da anni, è bandito l’uso dell’amianto.

Poi ci sono infezioni che predispongono allo sviluppo di tumori, per esempio l’infezione da HPV e l'epatite C.

Per quanto riguarda la dieta, tra i fattori di rischio, bisogna considerare: l’eccessiva assunzione di sale, gli additivi
alimentari, i grassi saturi, la carne rossa, l’alcol ecc. Sulla carne rossa c’è molta attività mediatica: quando si dice che
mangiare la carne rossa fa venire il cancro, non è corretto perché dipende da quanta carne rossa mangi per sviluppare
il cancro. Quindi è ovvio che ci sono delle notizie e delle informazioni che vanno fortemente filtrate e corrette da noi
medici. Se un paziente mangia la carne rossa una volta a settimana, non sarà quella a fargli sviluppare un cancro. In
oncologia è molto frequente trovarsi di fronte a pazienti che non mangiano più la carne rossa, che non assumono più
zuccheri, che hanno una dieta a sottrarre, e nella stragrande maggioranza dei casi un paziente che non si alimenta
correttamente è certamente un soggetto col quale avrete molta più difficoltà a lavorare, anche in termini di terapia.

Lo IARC ha classificato tutta una serie di agenti cancerogenici suddivisi in: certamente cancerogenici, possibilmente
cancerogenici, probabilmente cancerogenici e non classificabili al contributo di sviluppo del cancro. Questa
suddivisione è basata sulla correlazione più o meno forte tra i vari agenti e lo sviluppo di patologie neoplastiche sia
solide che emopoietiche. Ci sono agenti esterni che hanno forte capacità di concorrere allo sviluppo del cancro: agenti
chimici come l’arsenico, agenti biologici, abitudini e stili di vita come un consumo eccessivo di alcol. Questi criteri
dettano lo stile di vita che uno dovrebbe riuscire ad avere per poter tenere sotto controllo lo sviluppo prospettico di un
cancro.
L’Organizzazione Mondiale della Sanità ci dice che ci sono 12 regole fondamentali che ci possono permettere di
ridurre il rischio di sviluppare il cancro: non fumare, non usare nessuna fonte di tabacco ecc. (il prof non
approfondisce l'argomento).

- PREVENZIONE PRIMARIA E SECONDARIA E PROGRAMMI DI SCREENING

Ci sono diversi livelli di prevenzione che la comunità può utilizzare per prevenire il cancro:

- la prevenzione primaria: ha il compito di tenere sotto controllo quelle che possono essere delle cause collegate ad
alcuni tipi di tumori in modo tale che la malattia non si sviluppi (esempio: sono a conoscenza che l’asbesto è un
fattore eziologico importantissimo del mesotelioma e quindi metto in atto delle misure per eliminare ciò che è
potenzialmente pericoloso);

- la prevenzione secondaria: identifica la malattia prima che essa si sviluppi;

-la prevenzione terziaria: tende a ridurre le complicazioni di una malattia che è risultata clinicamente manifesta.

Come si fa a ridurre i fattori di rischio? I fattori di rischio possono essere modificabili e non modificabili. Sui fattori
non modificabili come il patrimonio genetico possiamo intervenire poco. L'unico modo, per esempio nel tumore della
mammella, è tenere sotto controllo l’intera famiglia per mutazioni di BRCA. Ci sono invece altri fattori che possono
essere modificati, in termini occupazionali, in termini di dieta, di stile di vita ecc. sui quali possiamo lavorarci, come
ad esempio evitare l'esposizione al sole nelle ore più calde della giornata, ridurre l'assunzione di alcol.

Il testing genetico non deve essere eseguito a tappeto, ma mirato nei confronti di specifici soggetti ben identificati (per
i quali peraltro esistono algoritmi di screening ben precisi) che presentino in sede anamnestica una storia familiare o
personale suggestiva di una maggior predisposizione, di tipo ereditario, a sviluppare una patologia neoplastica.
Esistono una serie di programmi di screening specifici per alcuni tipi di cancro, quello più comune è rappresentato dal
carcinoma mammario. Gli obiettivi di questi programmi di screening risiedono nella riduzione del numero di decessi
causati dalla specifica malattia mediante una diagnosi precoce, cosa che consente una tempestiva somministrazione
della terapia appropriata ed una minore progressione della patologia al momento della diagnosi stessa. Esistono
programmi di screening ormai consolidati per il cancro della mammella, i quali prevedono delle indagini poco
invasive come ad esempio la mammografia, ma in primis l’esame clinico delle mammelle, l’autoesame
(autopalpazione) che riveste un ruolo di estrema importanza.
Vi capiterà sicuramente nel corso della vostra vita professionale qualche paziente che si presenta da voi raccontandovi:
“ho sentito un nodo (nell’ascella, nell’inguine...) che non è andato via, poi sono andato dal medico di famiglia il quale
mi ha prescritto un antibiotico, in seguito alla terapia si è ridotto leggermente ma si trova ancora lì”. In queste
circostanze dovrete essere attenti e valutare la possibilità che si possa trattare di una neoplasia misconosciuta, non
ancora diagnosticata, qualsivoglia essa sia. Quindi il coinvolgimento della singola persona nei confronti di possibili
cambiamenti che occorrono nel proprio organismo è estremamente importante anche aldilà dei programmi di
screening; l’autovalutazione certamente è una tecnica che può contribuire moltissimo, anche negli intervalli dei
comuni schemi di screening, ad identificare una neoplasia.
L’ immagine che segue rappresenta graficamente l’aderenza ai programmi di screening sul suolo italiano, ricalca ma
in modo opposto le curve di mortalità ed incidenza per le patologie neoplastiche, la compliance è maggiore al nord,
minore al centro ed ancor più bassa al sud.

Il fatto che ci sia scarsa aderenza ai programmi di screening in certe regioni non solo rappresenta un problema per le
implicazioni cliniche ma anche di tipo economico e sociale. Il recapito delle lettere che invitano a partecipare ai
programmi di screening rappresenta uno sforzo da parte dello stato il quale tenta di mettere a disposizione di tutti i
cittadini dei sistemi efficaci per la prevenzione degli esiti peggiori delle malattie neoplastiche; rappresenta anche un
costo il quale incide ad esempio sul prezzo della benzina (accise). Tale esborso sociale ed economico è vanificato in
certe regioni nelle quali dal 30 al 70% percento delle lettere inviate vengono ignorate. In proposito di ciò andrebbero
instaurate delle campagne ad hoc per tentare di invertire la tendenza.
Il cancro della cervice uterina è una patologia estremamente frequente, per la quale esistono programmi di screening
consolidati, in particolare parliamo dello screening per il papilloma virus, il PAP test (esame citologico di cellule
cervicali). I numeri sono migliori rispetto al cancro della mammella per quanto concerne l’aderenza ai programmi di
screening, probabilmente in quanto c’è una maggiore coscienza del problema da parte della popolazione
maggiormente colpita, grazie anche agli interventi nelle scuole ed alle pubblicità sulle campagne di vaccinazione.
CARATTERIZZAZIONE MOLECOLARE DEI TUMORI
Tutte le innovazioni nell’ambito della caratterizzazione biomolecolare dei tumori hanno un risvolto fondamentale in
oncologia. Le caratteristiche biomolecolari possono essere responsabili dell’insorgenza e della progressione della
malattia, in particolar modo ci permettono anche di indirizzare la terapia in quel determinato soggetto. Quindi per
riassumere i concetti fondamentali ricordiamo che l’ identificazione di specifici geni e/o marker immunoistochimici
nel contesto di una patologia neoplastica ci potrebbe consentire di classificarla in modo più preciso ed ottenere
informazioni utili da un punto di vista pratico (sia prognostico che terapeutico), anche per lo sviluppo di nuovi farmaci
che vadano a colpire specifici target molecolari fondamentali per la biologia del tumore e di conseguenza per la sua
crescita ed il suo sviluppo.
Considerando quanto detto appare abbastanza chiaro il fatto che l’oncologia stia cambiando, diventando sempre più
selettiva (da un punto di vista terapeutico) nei confronti dello specifico tipo di malattia che ci troviamo a dover
affrontare. In ultima analisi quello che sta in parte accadendo è che se fino a qualche anno fa avevamo dei protocolli
terapeutici basati sul tipo di cancro che andavamo a trattare (dei polmoni, del colon...), attualmente invece non si
basano sull’istotipo ma sulle caratteristiche biomolecolari delle cellule neoplastiche.
Le agenzie regolatorie si stanno orientando ad approvare i farmaci per l’utilizzo in clinica in base alle caratteristiche
biomolecolari di ciascun singolo tipo di tumore. Siccome queste caratteristiche biomolecolari possono essere
condivise da tumori diversi significa che può essere usato lo stesso farmaco per trattare tumori completamente diversi
l’uno dall’altro, cosa che fino a poco tempo fa non era assolutamente così. Se c’era il tumore del polmone si trattava in
un modo, il fegato si trattava in un altro. Tenete presente che questo rappresenta l’inizio di un evoluzione, la prima
indicazione di terapia agnostica in oncologia è stata approvata dall’agenzia regolatoria americana (FDA, Food and
Drug Administration) un anno e mezzo fa circa, e che in Europa l’agenzia per il farmaco (EMA, l’ European Medicine
Agency) che è anche l’ente che approva i farmaci per la rimborsabilità nell’ambito del sistema sanitario nazionale, non
l’ha approvata in quanto affermava che non ci fossero evidenze sufficienti.
Esistono numerosi pathway oncogenici nei quali si entrerà nel dettaglio nel momento in cui parleremo di specifiche
patologie. Vi traccio solo un esempio che riguarda il tumore della mammella, in particolare il cancro ErbB2 positivo.
L’ ErbB2 è un recettore per fattori di crescita appartenente alla famiglia di EGFR (epidermal growth factor receptor),
il quale viene over-espresso in certi sottotipi molecolari di cancro mammario, avente la capacità di determinare una
proliferazione cellulare aberrante. Rappresenta il bersaglio di un farmaco chiamato Trastuzumab (anticorpo
monoclonale con specificità nei confronti di suddetto recettore) la cui introduzione ha migliorato notevolmente la
prognosi del carcinoma mammario her+. Ovviamente ci sono pazienti che hanno un tumore della mammella che non
esprime ErbB2, dunque prima di decidere qual è la strategia terapeutica ottimale è necessario attendere il referto del
patologo il quale fornisce anche la caratterizzazione molecolare del tumore. Per quanto riguarda la classificazione
molecolare del cancro della mammella ricordiamo che si valutano principalmente l’espressione dei recettori per
estrogeni, progesterone, her2 e l’antigene Ki-67 (indice di proliferazione cellulare). L’ espressione dei recettori per
estrogeni e/o progesterone è indicativa della responsività del tumore a tali molecole e consente l’attuazione di terapia
ormonale. Le neoplasie non esprimenti alcun tipo di recettore sono dette triplo negative e rappresentano la categoria a
prognosi peggiore.
Dunque per alcuni tipi di tumori è assolutamente mandatorio, nella pratica clinica, avere la caratterizzazione
biomolecolare delle cellule tumorali.
Un altro esempio è rappresentato dal cancro del polmone. In questo caso si valutano alterazioni a carico del gene
ALK (recettore tirosin-chinasico del linfoma anaplastico). In circa il 4-5% dei casi di carcinoma polmonare non a
piccole cellule, avviene una mutazione a carico del cromosoma 2 con giustapposizione del gene ALK e del gene
EML4 che darà origine ad una proteina di fusione. Nei pazienti positivi per tale traslocazione sarà possibile
intraprendere una target therapy utilizzando farmaci quali Crizotinib ed Alectinib, evitando la chemioterapia classica.
Dunque routinariamente gli anatomopatologi devono fornire nel referto sia il classico istotipo del tumore che gli
elementi per la caratterizzazione molecolare.
Un altro aspetto della caratterizzazione biomolecolare del tumore riguarda le sue caratteristiche immunologiche,
quelle del microambiente che lo circonda e come quest’ ultime influenzano la risposta immunitaria dell’ospite. Si
tratta di un nuovo capitolo dell’oncologia ancora in evoluzione, dunque non ancora ben definito. In questo contesto si
parla di terapia immunologica. Ogni fase della risposta immunitaria presenta un corrispettivo farmaco (quasi sempre
di tipo sperimentale) il cui scopo sarebbe quello di modularla, al fine di potenziare la risposta dell’organismo nei
confronti del tumore favorendone l’eliminazione. La cellula tumorale è in grado di rilasciare degli antigeni detti
antigeni tumore associati, si tratta di proteine estranee alle cellule tumorali le quali vengono processate dalle cellule
del sistema immunitario, in modo tale che queste possano presentarle alle cellule effettrici nel contesto di molecole del
sistema HLA di classe II. Questo processo avviene a livello degli organi linfoidi secondari. Le cellule effettrici del
sistema immunitario responsabili della risposta immunitaria cellulo-mediata nei confronti delle cellule neoplastiche,
sono i linfociti T, i quali mediante il proprio T-Cell Receptor e gli antigeni associati al sistema HLA di classe 1
possono riconoscere le cellule tumorali e distruggerle.
Il sistema dell’antigene leucocitario umano (HLA) è rappresentato dal locus di geni codificanti proteine collocate
sulla superficie cellulare il cui scopo è la regolazione del sistema immunitario nell’ uomo. Si tratta di un gruppo di
geni localizzati sul cromosoma 6 i quali codificano proteine il cui ruolo fondamentale è presentare antigeni sulla
superficie cellulare, i geni HLA sono le versioni umane dei geni del complesso maggiore di istocompatibilità MHC
presente nella maggior parte degli organismi vertebrati (modelli sperimentali utilizzati per il loro studio). Gli HLA
corrispondenti a MHC di Classe I presentano peptidi presenti all’ interno della cellula (come può essere il caso di
cellule infettate da patogeni di tipo virale i cui costituenti peptidici vengono processati e mostrati nel contesto di MHC
di classe I), si tratta di peptidi costituiti in media da 9-11 residui amminoacidici. L’ MHC di Classe 1 si trova su quasi
tutte le cellule nucleate ed è fondamentale per la discriminazione delle cellule self dagli elementi non self e dalle
cellule alterate (per infezione da patogeno intracellulare, o cellule di tipo neoplastico), discriminazione operata dai
linfociti T CD8+ (T-Killer) il cui ruolo è quello di distruggerle.
Gli HLA corrispondenti ad MHC di Classe II legano peptidi estremamente più lunghi e si trovano nel contesto di
cellule APC (antigen presenting cells) il cui ruolo è quello di mostrarli alle cellule effettrici del sistema immunitario
con lo scopo di “attivarle” nei confronti di quello specifico antigene.
Tutti questi sistemi molecolari e passaggi che riguardano il loro meccanismo di funzionamento rappresentano un
bersaglio potenzialmente modulabile da possibili farmaci, i quali causerebbero un potenziamento della suddetta
risposta immunitaria a scopo terapeutico anche in campo oncologico.
Dunque diventa importante anche avere a disposizione un profilo molecolare del tumore da un punto di vista
immunologico.
Per quanto riguarda la terapia immunologica i tumori possono essere distinti in tumori caldi, cioè tumori
immunogenici con un microambiente che presenta elementi riconducibili ad una risposta immunitaria nei confronti del
tumore stesso (ovviamente si tratta di un dato appurato a livello anatomopatologico). I tumori freddi sono tumori
non-immunogenici con un microambiente negativo per risposta immunitaria. Questa caratteristica molecolare ma da
un punto di vista anche morfologica (cioè riscontro nel preparato anatomopatologico di cellule del sistema
immunitario nel microambiente circostante le cellule neoplastiche) può dare indicazioni riguardo la corretta strategia
terapeutica da applicare.

Un altro aspetto importante da valutare è rappresentato dal carico mutazionale di una determinata cellula o massa
neoplastica. Per valutare il carico mutazionale è necessario affidarsi a metodiche di indagine quali la NGS (Next
Generation Sequencing) ed altre. Maggiore è il numero di mutazioni riscontrate nel genoma di quel determinato
tumore, maggiore sarà il numero di proteine estranee, quindi di neo-antigeni che quel tumore esprime sulla sua
superficie cellulare. Questo significa che un tumore che ha un elevato carico mutazionale, quindi un elevato numero di
neo-antigeni sulla superficie cellulare, ha delle caratteristiche tali che lo rendono maggiormente riconoscibile da parte
delle cellule del sistema immunitario, quindi più probabilmente sarà possibile applicare immunoterapia (farmaci che
potenziano il sistema immunitario).
Quando questo carico mutazionale invece è basso noi avremo una maggiore capacità da parte del tumore di eludere il
sistema immunitario, quindi non sarà possibile applicare con successo protocolli di immunoterapia.
Anche nel contesto della stessa patologia neoplastica (ad esempio il melanoma che si accompagna solitamente ad un
numero importante di mutazioni) sarà possibile riscontrare casi con elevato carico mutazionale e soggetti in cui le
cellule tumorali presentano uno scarso numero di mutazioni. Si tratta di soggetti che risponderanno in modo diverso
ad una immunoterapia.
Un altro aspetto fondamentale è rappresentato dal microambiente nel quale il tumore si sviluppa, che ne influenza la
capacità proliferativa, la capacità di essere attaccato dalle cellule del sistema immunitario.
Quindi capite bene che nella vita di tutti i giorni sta diventando sempre più fondamentale quel concetto un po’ abusato
della medicina personalizzata, che in oncologia è molto più complesso rispetto ad altri campi, perché medicina
personalizzata significa identificare il miglior trattamento per quel paziente, o identificare il miglior paziente per quel
trattamento, mettetela un po’ come volete.
STADIAZIONE
La stadiazione nella pratica clinica è fondamentale. Spesso noi oncologi ci troviamo a valutare pazienti che sono stati
gestiti male perché non sono mai stati stadiati. Il sistema più utilizzato per la stadiazione delle malattie neoplastiche è
sicuramente il TNM messo a punto dal AJCC (American Joint Committee on Cancer), anche se in alcuni casi dal
punto di vista pratico ci si affida a sistemi differenti (ad esempio quelli FIGO per il comparto ginecologico). La
stadiazione serve per esprimere in modo schematico, univoco e di conseguenza facilmente comprensibile ad i vari
professionisti sanitari il grado di estensione e progressione di una patologia neoplastica. Inoltre la stadiazione è
fondamentale anche per guidare la terapia ed avere informazioni da un punto di vista prognostico. Gli strumenti e le
modalità per stadiare ogni singolo paziente possono essere differenti in relazione all’ organo interessato e si tratta di
argomenti che verranno approfonditi in modo specifico nel corso delle prossime lezioni. Un altro obiettivo dell’AJCC
è quello di ottenere dati schematizzati e confrontabili utili da un punto di vista della ricerca clinica in ambito
oncologico
Il TNM (ovviamente) prende in considerazione rispettivamente con i parametri T, N ed M, l’estensione del tumore
primitivo, la diffusione linfonodale e la metastatizzazione a distanza. Si ricorda che i parametri rappresentati dalle
lettere T, N ed M possono essere affiancate da numeri progressivi (che indicano l’aumento della gravità del parametro
stesso), dalla lettera X che sta ad indentificare di “significato incerto, indeterminato”, il numero 0 indica l’assenza di
lesione.
Nel processo di stadiazione di una patologia neoplastica si parte dalla stadiazione clinica (cTNM) la quale prende in
considerazione la storia clinica del paziente, l’evoluzione del quadro sintomatologico, i dati riscontrabili all’ esame
fisico, ma anche imaging, endoscopia e risultati di biopsie oltre che di chirurgia esplorativa ma non escissionale.
Utilizzato nel momento in cui sia possibile applicare un trattamento medico prima di una terapia chirurgica.
Il pTNM comprende l’unione dei dati del cTNM e di quelli derivanti dall’ esame anatomopatologico effettuato su
pezzi operatori. Utilizzato soprattutto quando il primo approccio terapeutico è di tipo chirurgico. Il report patologico ci
aiuterà a valutare il rischio di recidiva, e ad impostare un eventuale terapia adiuvante. Si definisce invece terapia neo-
adiuvante, un trattamento medico volto a ridurre le dimensioni e l’estensione del tumore per semplificare o rendere
possibile l’intervento chirurgico. Ovviamente avere a disposizione questi dati ci consentirà anche di valutare prognosi
ed impostare un programma di follow-up nel post-operatorio.
Se la prima terapia intrapresa fosse di tipo clinico (chemioterapia, terapia radiante), o nel caso in cui si trattasse di una
terapia neo-adiuvante prima di intervento chirurgico elettivo, in seguito a quest’ ultima si parlerebbe di ycTNM (Post
Therapy Clinical TNM). In seguito all’ intervento chirurgico con i nuovi dati a disposizione (premesso che sia stata
effettuata una terapia medica neo-adiuvante) si utilizzerebbe l’ypTNM (Post Therapy Pathological Classification).
L’ rTNM (Recurrence or Retreatment Classification) per la stadiazione delle recidive o nel ri-trattamento a causa
della progressione della malattia. Importante in quanto ci dà un’idea dell’evoluzione del tumore in un certo arco di
tempo.
L’ aTNM (Autopsy Classification) la si effettua nel caso in cui sia riscontrata la presenza di una patologia
neoplastica in sede autoptica, la quale non deve essere stata diagnosticata o sospettata in vita, si tratta di un reperto
incidentale.
Quando noi utilizziamo il TNM abbiamo come obiettivo ulteriore quello di raggruppare gli stadi in gruppi che ci
danno informazioni riguardo la progressione della malattia, la prognosi ed eventuale approccio terapeutico.
Lo Stage Groupings viene effettuato partendo dal TNM ed includendo situazioni aventi simile progressione e prognosi
in gruppi identificati da numeri romani da 1 a 4. Dunque risulta essere cruciale utilizzare ed effettuare una stadiazione
adeguata in quanto ci guiderà in modo determinante da un punto di vista terapeutico.
“Nella nostra pratica ci confrontiamo ancora con queste evidenze (staging fatto male o non effettuato), cioè che un
paziente non stadiato sia già metastatico e va a una chirurgia assolutamente inutile”.
Nei report AJCC oltre al TNM ci sono altre classificazioni, che riguardano la sede del tumore e la sua morfologia
(biologia) indicate da una lettera ed un codice numerico. Si tratta di codici utili anche da un punto di vista statistico ed
epidemiologico.
Nel report l’SN indica un linfonodo sentinella, si tratta del primo dei linfonodi di una stazione linfatica in una regione
del corpo (nel caso che drena il tumore primitivo). La tecnica del linfonodo sentinella è una procedura che consente di
sconoscere, con un esame relativamente meno invasivo, l’interessamento linfatico di una patologia neoplastica. Tale
tecnica è di fondamentale utilità in alcuni casi di cancro mammario in quanto in molti casi consente di preservare la
piramide ascellare senza nulla togliere alla radicalità necessaria in chirurgia oncologica.
Il grado istologico o grading rappresenta una misura del livello di aggressività, e di conseguenza di differenziazione,
nel contesto di una patologia neoplastica. Si ricorda che invece la stadiazione rappresenta il grado di diffusione e
progressione. Il grading è un dato importante da un punto di vista prognostico.
Come esempio ricordiamo che nel tumore del colon lo Stage Groupings utilizza una classificazione che era stata fatta
per la prima volta da Husserl, poi modificata da Astler e Coller.
Le varie classificazioni vengono costantemente aggiornate con le innovazioni in campo oncologico, aggiungendo
nuove informazioni importanti come quelle riguardo il profilo biomolecolare di alcuni tipi di tumori.
Altro esempio è rappresentato dai livelli di Clark (per il melanoma), ancora molto usati da un punto di vista pratico
anche se la nuova classificazione è differente, non tiene più conto dell’invasione di cute e sottocute. L’invasione al di
sotto del millimetro ha un significato prognostico importante, quindi diciamo che non la valutiamo
metodologicamente ma sappiamo che è importante e quindi ne teniamo conto in qualche modo perché un tumore, un
melanoma che è inferiore al millimetro ha una prognosi differente di un tumore che è di tre millimetri, quindi
chiaramente sono parametri che messi insieme identificano anche caratteristiche prognostiche differenti.
Il Gleason score, si applica nei tumori prostatici, valuta vari pattern anatomopatologici che è possibile riscontrare.
Si tratta solamente di esempi per farvi capire che al di là di una classificazione di base AJCC ci sono variabili lega ad
ogni specifico caso.
Quindi concludiamo ricordando l’importanza di una corretta stadiazione per la giusta pianificazione terapeutica. Si
tratta di un aspetto importante non solo per gli oncologi ma anche per chirurghi e specialisti in generale. Ad esempio
un tumore del colon può essere sì suscettibile a chirurgia, in caso di subocclusione, ma se metastatico senza dare segni
di subocclusione non è suscettibile ad intervento chirurgico.