UNIVERSIDADE DE SO PAULO

FACULDADE DE CINCIAS FARMACUTICAS

Programa de Ps-Graduao em Frmaco e Medicamentos
rea de Insumos Farmacuticos

Planejamento e sntese de compostos potencialmente

ligantes dos receptores 5-HT2C e H4

Joo Paulo dos Santos Fernandes

Tese para obteno do grau de

DOUTOR
Orientador:
Profa. Dra. Elizabeth Igne Ferreira

So Paulo
2012

Joo Paulo dos Santos Fernandes

Planejamento e sntese de compostos potencialmente

ligantes dos receptores 5-HT2C e H4
Comisso Julgadora
da
Tese para obteno do grau de Doutor

Profa. Dra. Elizabeth Igne Ferreira

orientador/presidente

Prof. Dr. Mrcio Henrique Zaim

1o. examinador

Profa. Dra. Carlota Oliveira Rangel-Yagui

2o. examinador

Prof. Dr. Lanfranco Ranieri Paolo Troncone

3o. examinador

Prof. Dr. Cludio Di Vitta

4o. examinador

So Paulo, 30 de novembro de 2013.

Se s capaz de manter a tua calma

quando todo o mundo ao teu redor j a perdeu e te culpa;
De crer em ti quando esto todos duvidando,
E para esses no entanto achar uma desculpa;
Se s capaz de esperar sem te desesperares,
Ou, enganado, no mentir ao mentiroso,
Ou, sendo odiado, sempre ao dio te esquivares,
E no parecer bom demais, nem pretensioso;
Se s capaz de pensar sem que a isso s te atires;
Se encontrando a desgraa e o triunfo conseguires
Tratar da mesma forma a esses dois impostores;
Se s capaz de sofrer a dor de ver mudadas
Em armadilhas as verdades que disseste,
E as coisas, por que deste a vida, estraalhadas,
E refaz-las com o bem pouco que te reste;
Se s capaz de arriscar numa nica parada
Tudo quanto ganhaste em toda a tua vida,
E perder e, ao perder, sem nunca dizer nada,
Resignado, tornar ao ponto de partida;
De forar corao, nervos, msculos, tudo
A dar seja o que for que neles ainda existe,
E a persistir assim quando, exaustos, contudo
Resta a vontade em ti que ainda ordena: "Persiste!";
Se s capaz de, entre a plebe, no te corromperes
E, entre reis, no perder a naturalidade,
E de amigos, quer bons, quer maus, te defenderes,
Se a todos podes ser de alguma utilidade,
E se s capaz de dar, segundo por segundo,
Ao mnimo fatal todo o valor e brilho,
Tua a terra com tudo o que existe no mundo
E o que mais tu sers um homem, meu filho!

Rudyard Kipling (1895)

Ao meu filho, Gustavo

Motivo de alegria na minha vida,
O verdadeiro amor pode ser resumido em voc
meu nen!

Aos meus pais, Mara e Joo

Meu porto-seguro e minha base slida

minha companheira, Viviane

Pela compreenso e apoio

s minhas irms, Marlia e Mariana

Pelo incentivo e admirao

A
AG
GR
RA
AD
DE
EC
CIIM
ME
EN
NTTO
OS
S
Agradeo primeiramente ao meu filho, Gustavo, por ser essa luz em minha
vida e fonte eterna de incentivo, coragem, felicidade e inspirao. Com certeza, filho,
voc e sempre ser o grande motivo da minha vida. Voc a alegria dos meus
dias. No tem coisa mais bonita na vida do que ouvir voc dizer meu papai. Te
amo mais que a mim mesmo.

Aos meus pais, Mara Cinthia e Joo, e minhas irms, Mariana e Marlia, e
meus avs, Jos Pereira e Lourdes, pela confiana depositada em mim, pelo
incentivo dado para sempre fazer o melhor e por serem meu alicerce em todos os
momentos da minha vida. Sei da admirao que vocs tm em mim e saibam que a
recproca verdadeira, sempre. Vocs so o melhor exemplo de que famlia a
base de tudo. Muito obrigado! Amo vocs!

minha companheira, Viviane, pela compreenso de minha ausncia durante

o perodo deste trabalho. Voc tem grande importncia na minha vida e lhe devo
eternamente por isso. Agradeo imensamente e, certamente, transformarei essa
dvida em bnus.

minha orientadora, Profa. Dra. Elizabeth Igne Ferreira, pela confiana

depositada em mim, mesmo na situao mais adversa, e acreditar no meu trabalho
e minha capacidade. Obrigado por todo o conhecimento que me passaste durante a
ps-graduao. Tenho grande admirao por voc, Professora, como j te disse
muitas vezes, pessoalmente, e, certamente, voc um espelho para todos os seus
alunos e vrios profissionais que hoje esto no mercado.

Ao meu orientador extra-oficial e amigo, Prof. Dr. Carlos Alberto Brandt, por
ter me ensinado os caminhos da sntese orgnica, por me mostrar que cozinhando
que se faz acontecer. Tudo que sei sobre isso devo a voc. Voc o cara que no
apenas orienta, mas tambm participa, vai na bancada, coloca a mo na massa...
Difcil encontrar algum do seu nvel com essa qualidade. Obrigado!

 grande amiga Profa. Dra. Kerly Fernanda Mesquita Pasqualoto, no s por

todo o conhecimento de modelagem molecular que me foi passado e ser parte
importante neste trabalho, mas tambm pelos conselhos e ajuda que me foi dada
nos momentos de desnimo. Certamente, voc foi uma verdadeira tutora para mim e
me espelho em voc. Te devo muito, Guria!

Ao Prof. Dr. Mrio Jos Politi, por ser um exemplo de pesquisador e de ser
humano, que no deixa que a arrogncia e a prepotncia atinjam sua carreira.
Xudo, voc o cara! Muito obrigado por ceder seu laboratrio para o andamento
da pesquisa, por sempre acolher os alunos de Iniciao Cientfica que trazemos e,
alm de tudo, pelas risadas e momentos agradveis durante os almoos.

Ao amigo e colega de profisso Prof. Mrcio Ferrarini, pela parceria de

pesquisa, pelos ensinamentos e pela amizade. Com certeza, voc uma das
pessoas mais inteligentes que j conheci e sua ajuda neste trabalho (e em muitos
outros que j desenvolvemos) foi essencial. Valeu!

Aos alunos de Iniciao Cientfica, Bruno Simes de Carvalho, Cibele

Venncio Luchez, Michelle Fidelis Correa, Andr Cortinas Gonalves Amarante e
Lvia Monique Dantas, que tiveram grande participao nesse trabalho, e,
certamente, sem vocs esse trabalho no teria atingido esse nvel. Estou aqui para o
que precisarem, com certeza. Muito obrigado!

Aos professores que tive durante a ps-graduao, que me ensinaram muito

ao longo desses anos, em especial Profa. Dra. Maria Amlia Barata da Silveira e
Profa. Dra. Veni Maria Andres Felli, o mais sincero muito obrigado.

Aos meus amigos de bancada que participaram da minha vida de psgraduando e, tambm, indiretamente, deste trabalho: Ktia, Jeanine, Vanessa,
Carol, Ricardo, Charles, Eduardo/Bigui/Mandela, Mauro, Camila, Gustavo e outros
que porventura esqueci, sintam-se abraados nesse momento.

Aos meus chefes do Mackenzie, Prof. Dr. Roberto Rodrigues Ribeiro, diretor
do Centro de Cincias Biolgicas e da Sade, e Profa. Dra. Yoshimi Imoto
Yamamoto, coordenadora do curso de Farmcia, e da So Camilo, Prof. Alexsandro
Macedo Silva, coordenador do curso de Farmcia, e Profa. Dra. Margareth Rose
Priel, coordenadora do curso de Medicina, pelo incentivo obteno deste ttulo e
pela compreenso acerca de minhas possveis falhas decorrentes durante a
dedicao a este trabalho.

Aos meus amigos e colegas de profisso da Universidade Presbiteriana

Mackenzie, do Centro Universitrio So Camilo, da Universidade Camilo Castelo
Branco e da Universidade do Grande ABC, pelo incentivo, apoio e auxlio que me
deram durante o perodo deste curso. A ajuda de vocs durante minha ausncia no
trabalho foi essencial para chegar at aqui. Obrigado!

Universidade Presbiteriana Mackenzie, e ao Instituto Presbiteriano

Mackenzie, por ceder as instalaes, materiais, reagentes e fornecer todas as
condies de trabalho e pesquisa para o desenvolvimento deste trabalho.

Ao Fundo Mackenzie de Pesquisa (MackPesquisa), ao Conselho Nacional de

Desenvolvimento Cientfico e Tecnolgico (CNPq) e Fundao de Amparo
Pesquisa do Estado de So Paulo (FAPESP), pelo financiamento disponibilizado,
que ajudou a comprar parte dos materiais utilizados neste trabalho e outros que
sero certamente utilizados nas prximas etapas deste e em projetos decorrentes.

outras

pessoas

que,

eventualmente,

esqueci

de

colocar

nestes

agradecimentos e que fizeram parte deste trabalho direta ou indiretamente, muito

obrigado.

R
RE
ES
SU
UM
MO
O
FERNANDES, J. P. S. Planejamento e sntese de compostos potencialmente
ligantes dos receptores 5-HT2C e H4. 2012. 224p. Tese (doutorado) Faculdade de
Cincias Farmacuticas, Universidade de So Paulo, So Paulo, 2012.

A serotonina e a histamina so duas das mais importantes aminas biognicas

do organismo. Regulam srie de funes fisiolgicas, como fluxo sanguneo,
temperatura corprea, sono, fome, liberao de hormnios, comportamento afetivo
e humor, entre outras. Assim, h grande interesse no planejamento e
desenvolvimento de frmacos que interferem na transmisso serotoninrgica e
histaminrgica,

para

futura

aplicao

como

antidepressivos,

antipsicticos,

ansiolticos e anorexgenos, alm de perifericamente, apresentarem possveis aes

antiinflamatrias. O objetivo deste trabalho apresentar a sntese de compostos
contendo os ncleos pirrolquinolnico, benzoindlico e benzodiidrofurnico com
potencial atividade ligante nos receptores 5-HT2C e H4, assim como avaliar a
seletividade desses compostos em comparao aos receptores 5-HT2A/B e H3.
Sintetizou-se srie de compostos utilizando reaes de alilao, adio carbonila,
termociclizao, rearranjo de Claisen, iodociclizao e substituio nucleoflica para
a obteno dos compostos finais. Estudos de otimizao de sntese por metodologia
de superfcie de resposta tambm so apresentados, assim como estudos de
relaes quantitativas entre estrutura qumica e atividade biolgica de compostos
ligantes dos receptores 5-HT2C e H4.
Palavras-chave: anti-histamnicos, agonistas serotoninrgicos, sntese de frmacos,
QSAR, planejamento de frmacos.

A
AB
BS
STTR
RA
AC
CTT
FERNANDES, J. P. S. Design and synthesis of compounds potentially ligands of 5HT2C and H4 receptors. 2012. 224p. Thesis (PhD) Faculdade de Cincias
Farmacuticas, Universidade de So Paulo, So Paulo, 2012.

Serotonin and histamine are two major biogenic amines in the body. They
regulate several physiological functions such as blood flow, body temperature, sleep,
hunger, hormone release, emotional behavior and mood, among others. Thus, there
is great interest in the design and development of drugs that interfere with
serotoninergic and histaminergic transmission, for future use as antidepressants,
antipsychotics, anxiolytics and anorectic, and peripherally, possible anti-inflammatory
actions. The aim of this work is to present the synthesis of compounds containing the
pyrroloquinoline, benzoindole and benzodihydrofurane nucleus with potential binding
activity to 5-HT2C and H4 receptors, as well as to evaluate the selectivity of these
compounds in comparison to 5-HT2A/B and H3. Series of compounds were
synthesized using allylation, carbonyl addition, thermal cyclization, Claisen
rearrangement, iodocyclization and nucleophilic substitution reactions. Optimization
studies for the synthesis using response surface methodology are also presented, as
well as quantitative structure-activity relationships studies of ligands of 5-HT2C and H4
receptors.

Keywords: antihistamines, serotoninergic agonists, drug synthesis, QSAR, drug

design.

LLIIS
STTA
AD
DE
E FFIIG
GU
UR
RA
AS
S
Figura 1: Exemplos de ligantes de receptores 5-HT2C e H4 descritos na literatura......................
Figura 2: Modelo estrutural da 5-HT e LSD..................................................................................
Figura 3: Biossntese da 5-HT......................................................................................................
Figura 4: Metabolismo da 5-HT. ST sulfotransferase; GT -glutamiltransferase; NAT Nacetiltranferase; NAS N-acetilserotonina; HIOMT hidroxiindol-O-metil-transferase; MAO
monoamino-oxidase; 5-HIAL 5-hidroxiindolacetaldedo; ALDHaldedo desidrogenase;
5-HIAAcido
5-hidroxiindolactico;
ALDRaldedo
redutase;
5-HTOL5hidroxitriptofol.............................................................................................................................
Figura 5: Arilpiperazinas de cadeia longa e estrutura geral (adaptado de GLENNON, DUKAT,
2012)..............................................................................................................................................
Figura 6: Agonistas do receptor serotoninrgico 5-HT1D..............................................................
Figura 7: Agonistas seletivos do receptor 5-HT1F.........................................................................
Figura 8: Ligantes dos receptores 5-HT2......................................................................................
Figura 9: Possveis ligantes dos receptores 5-HT2B.....................................................................
Figura 10: Quipazina e estrutura geral das arilpiperazinas seletivas 5-HT3.................................
Figura 11: Farmacforo (quadro) e compostos antagonistas 5-HT3............................................
Figura 12: Agonistas serotoninrgicos 5-HT4...............................................................................
Figura 13: Ligantes dos receptores 5-HT4 com possvel aplicao clnica..................................
Figura 14: Antagonistas do receptor 5-HT6..................................................................................
Figura 15: Agonistas do receptor 5-HT2C......................................................................................
Figura 16: Compostos pirrolquinolnicos com afinidade pelo receptor 5-HT2C.............................
Figura 17: Compostos ligantes do receptor 5-HT2C......................................................................
Figura 18: Ligantes 5-HT2C relatados por Welmaker et al. (2000) e Yoon et al. (2008)...............
Figura 19: Ligantes 5-HT2C sintetizado por Shimada et al. (2008)...............................................
Figura 20: Possveis ons e tautmeros da histamina..................................................................
Figura 21: Biossntese e metabolismo da histamina. MAO monoamino-oxidase; DAO
diamino-oxidase; IAL imidazolacetaldedo; ALDH aldedo desidrogenase; IAA cido
3
imidazolactico; NMT N-metiltransferase; NMH - N -metil-histamina........................................
Figura 22: Estrutura do piperoxano..............................................................................................
Figura 23: Estrutura geral dos anti-histamnicos H1 e compostos relacionados..........................
Figura 24: Anti-histamnicos de segunda gerao.......................................................................
Figura 25: Antagonistas seletivos do receptor H2.........................................................................
Figura 26: Agonistas do receptor histaminrgico H3....................................................................
Figura 27: Antagonistas imidazlicos do receptor H3...................................................................
Figura 28: Grupo farmacofrico para os antagonistas do receptor H3 (CELANIRE et al., 2005).
Figura 29: Ligantes do receptor H4...............................................................................................
Figura 30: Outros compostos com atividade anti-histamnica......................................................
Figura 31: Ligante do receptor H4 relatado por Altenbach et al. (2008).......................................
Figura 32: Antagonistas dos receptores H4 (SAVALL et al., 2011)..............................................
Figura 33: Benzimidazolamidina sintetizada e avaliada por Lane et al. (2012)...........................
Figura 34: Alcalides extrados do pio e os compostos planejados a partir da morfina.............
Figura 35: Estrutura dos bloqueadores neuromusculares............................................................
Figura 36: Desenvolvimento dos benzodiazepnicos a partir do clordiazepxido........................
Figura 37: Planejamento da petidina por simplificao da estrutura da morfina..........................
Figura 38: Planejamento da fluoruracila por bioisosterismo.........................................................
Figura 39: Diagrama de Craig (adaptado de TAVARES, 2004)...................................................
Figura 40: rvore de deciso de Topliss (Adaptado de MASUNARI, TAVARES, 2006).............
Figura 41: Planejamento do salmeterol, agonista adrenrgico com ao longa, a partir do
salbutamol, de ao curta.............................................................................................................
Figura 42: Planejamento da clomipramina (antidepressivo) a partir da clorpromazina
(antipsictico).................................................................................................................................
Figura 43: Planejamento do diestilestilbestrol..............................................................................
Figura 44: Molcula de hemoglobina vizualizada de vrias formas diferentes; A em linha; B
em tubo; C em bola e tubo; D em modelo CPK; E em modelo esquemtico de fitas.......
Figura 45: Passos para a construo de modelos de 3D-QSAR (adaptado de FAVIA, 2011)....
Figura 46: Semelhana estrutural entre compostos ligantes de receptores 5-HT2C e os
derivados propostos neste trabalho..............................................................................................

26
28
29

30
32
33
34
34
36
37
38
39
40
41
42
43
44
44
45
46

47
49
50
51
52
53
54
54
55
56
57
57
58
60
61
62
66
68
68
69
70
70
71
73
78
81

Figura 47: Alinhamento dos compostos da Figura 46 pelo grupo farmacofrico dos
compostos. Visualizao pelo elemento qumico (cinza: carbono; azul: nitrognio; vermelho:
oxignio; verde: cloro; azul claro: flor).........................................................................................
Figura 48: Semelhanas estruturais entre ligantes histaminrgicos relatados na literatura e os
compostos propostos neste trabalho.............................................................................................
Figura 49: Alinhamento dos compostos da Figura 48 pelo grupo farmacofrico dos
compostos. Visualizao pelo elemento qumico (cinza: carbono; azul: nitrognio; vermelho:
oxignio; verde: cloro; azul claro: flor).........................................................................................
Figura 50: Mecanismo da reao de -alilao do acetoacetato de etila....................................
Figura 51: Possveis reaes de ataque nucleoflico carbonila do acetoacetato de etila
alilado.............................................................................................................................................
Figura 52: Provvel mecanismo para a reao de Bucherer.......................................................
Figura 53: Formao dos compostos monoalilado e dialilado......................................................
Figura 54: Rearranjo de Claisen...................................................................................................
Figura 55: Rota sinttica alternativa para a obteno dos compostos benzoindlicos................
Figura 56: Formao do ction allico...........................................................................................
Figura 57: Superfcie de resposta obtida com base nos rendimentos e nveis de 1-naftol e
brometo de alila, atravs de CCD..................................................................................................
Figura 58: Mecanismo proposto de eliminao suportado em alumina (PANCOTE et al.,
2009)..............................................................................................................................................
Figura 59: Mecanismo proposto para a catlise do zinco no rearranjo de Claisen......................
Figura 60: Grfico entre atividade observada e prevista dos compostos do conjunto de
treinamento, considerando os dados obtidos pelo modelo 2........................................................
Figura 61: Mapas de potencial eletrosttico (MEPs) obtidos para os compostos 5 e 8,
respectivamente, utilizando o programa Gaussian 03W. Observe que a densidade eletrnica
em C5 maior no composto 5 que no 8........................................................................................

82

82

83
118
120
127
128
131
132
134
137
145
149
153

156

LLIIS
STTA
AD
DE
E TTA
AB
BE
ELLA
AS
S
Tabela I: Atividade relativa de agonistas histaminrgicos (adaptado de NELSON, 2012)...........
Tabela II: Condies utilizadas para a sntese do BI-001............................................................
Tabela III: Valores codificados e descodificados para os fatores estudados..............................
Tabela IV: Experimentos realizados e seus respectivos rendimentos..........................................
Tabela V. Compostos ligantes do receptor 5-HT2C selecionados.................................................
Tabela VI: Compostos ligantes do receptor H4 e afinidades de interao (Ki) (VENABLE et al.,
2005).............................................................................................................................................
Tabela VII: Resultados para a estimativa dos parmetros de regresso para o modelo obtido..
Tabela VIII: Resultados da ANOVA do CCD para o rendimento reacional..................................
Tabela IX: Matriz de correlao dos resduos de ajuste entre pares de modelos obtida para os
oito melhores modelos...........................................................................................................
Tabela X: Medidas estatsticas, nmero de descritores e outliers para os oito melhores
modelos.................................................................................................................................
Tabela XI: Resultados do procedimento de validao interna por LNO para o melhor modelo...
2
2
Tabela XII: Valores de q e r obtidos para os dez novos modelos construdos no processo de
aleatorizao do y.........................................................................................................................
Tabela XIII: Validao externa do modelo (conjunto de teste; N = 5)..........................................

46
98
101
102
112
115
136
136
153
153
157
158
159

S
SU
UM
M
R
RIIO
O

11.. IIN
NTTR
RO
OD
DU
U

O
O

2233

22.. R
RE
EV
VIIS
S
O
OB
BIIB
BLLIIO
OG
GR
R
FFIIC
CA
A

2288

2.1. Serotonina
2.1.1. Biossntese e metabolismo da 5-HT
2.1.2. Aes centrais da 5-HT
2.1.3. Receptores 5-HT
Receptores 5-HT1
Receptores 5-HT2
Receptores 5-HT3
Receptores 5-HT4
Outros receptores serotoninrgicos
2.1.4. Agonistas seletivos 5-HT2C
2.2. Histamina
2.2.1. Biossntese e metabolismo da histamina
2.2.2. Receptores histaminrgicos
Receptor H1
Receptor H2
Receptor H3
Receptor H4
2.3. Planejamento e desenvolvimento de frmacos
2.3.1. A descoberta de compostos ativos
2.3.2. Otimizao de compostos lderes
Determinao do farmacforo
Variao de substituintes
Extenso ou contrao de espaantes
Aumento ou reduo da flexibilidade
2.3.3. Planejamento de frmacos assistido por computador
2.3.4. QSAR

33.. O
OB
BJJE
ETTIIV
VO
OS
SE
E JJU
US
STTIIFFIIC
CA
ATTIIV
VA
A
3.1. Objetivos
3.2. Justificativa

44.. M
MA
ATTE
ER
RIIA
ALL E
EM
M
TTO
OD
DO
OS
S
4.1. Material
4.1.1. Reagentes e vidrarias
4.1.2. Programas computacionais
4.1.3. Equipamentos
4.2. Planejamento sinttico dos compostos
4.3. Sntese dos compostos pirrolquinolnicos
4.3.1. Sntese do 2-acetilpent-4-enoato de etila (PQ-001)
4.3.2. Sntese do 2-(1-(fenilamino)etilideno)pentanoato de etila (PQ-002)
4.3.3. Sntese do 2-metil-3-(prop-2-en-1-il)quinolin-4-ol (PQ-003)
4.3.4. Sntese do 3-(fenilamino)but-2-enoato de etila (PQ-004)
4.3.5. Sntese do 2-metil-quinolin-4-ol (PQ-005)
4.3.6. Sntese do 2-metil-4-(prop-2-en-1-iloxi)quinolina (PQ-006)
4.3.7. Sntese do 2-metil-3-(prop-2-en-1-il)quinolin-4-ol (PQ-003)
4.3.8. Sntese do 2-(iodometil)-2,3-diidrofuro[3,2-c]quinolina (PQ-007)
4.3.9. Sntese da 4-cloro-2-metil-3-(prop-2-en-1-il)quinolina (PQ-008)
4.3.10. Sntese da N-(2-aminoetil)-2-metil-3-(prop-2-en-1-il)quinolin-4-amina (PQ-009)
4.4. Sntese dos compostos benzoindlicos
4.4.1. Sntese da N-(prop-2-eno-1-il)naftalen-1-amina (BI-001)
4.4.1. Sntese da N-(naftalen-1-il)acetamida (BI-002)
4.4.2. Sntese da N-(naftalen-1-il)-N-(prop-2-en-1-il)acetamida (BI-003)

28
29
30
30
31
34
36
38
40
41
45
47
48
48
51
52
54
58
59
65
65
67
69
71
72
77

8811
81
84

8866
86
86
87
87
87
93
93
94
94
95
95
95
96
96
97
97
98
98
98
99

4.4.3. Sntese da 2-(prop-2-en-1-il)naftalen-1-amina (BI-004)

4.4.4. Sntese do 2-(iodometil)-1H,2H,3H-benzo[g]indol (BI-005)
4.4.5. Sntese da N,N-bis(prop-2-eno-1-il)naftalen-1-amina (BI-006)
4.5. Sntese dos compostos benzodiidrofurnicos
4.5.1. Sntese do 1-(prop-2-en-1-iloxi)naftaleno (BF-001)
Otimizao da sntese do 1-(prop-2-en-1-iloxi)naftaleno (BF-001)
4.5.2. Sntese do 2-(prop-2-en-1-iloxi)naftalen-1-ol (BF-002)
4.5.3. Sntese do 2-(iodometil)-2,3-diidro-1-benzofurano (BF-003)
4.5.4. Sntese do 2-(iodometil)-1,2-diidronafto[2,1-b]furano (BF-004)
4.5.5. Sntese da 1-(2,3-diidro-1-benzofuran-2-ilmetil)-piperazina (BF-005)
4.5.6. Sntese da 1-(2,3-diidro-1-benzofuran-2-ilmetil)-4-fenilpiperazina (BF-006)
4.5.7. Sntese da (2-aminoetil)-(2,3-diidro-1-benzofuran-2-ilmetil)-amina (BF-007)
4.5.8. Sntese da 1-(2,3-diidro-1-benzofuran-2-ilmetil)-1H-imidazol (BF-008)
4.5.1. Sntese do 2-(bromometil)-1,2-diidrobenzofurano (BF-009)
4.5.2. Sntese do 3-metoxi-4-(prop-2-en-1-iloxi)benzaldedo (BF-010)
4.5.3. Sntese do 4-hidroxi-3-metoxi-5-(prop-2-en-1-il)benzaldedo (BF-011)
4.5.4. Sntese do 4-hidroxi-3-metoxi-5-(prop-2-en-1-il)benzaldedo (BF-012)
4.6. Avaliao biolgica in vitro
4.7. Estudos de modelagem molecular e QSAR
4.7.1. Agonistas dos receptores 5-HT2C
4.7.2. Antagonistas do receptor H4
4.7.3. Modelagem molecular dos compostos

55.. R
RE
ES
SU
ULLTTA
AD
DO
OS
SE
ED
DIIS
SC
CU
US
SS
S
O
O
5.1. Sntese dos compostos pirrolquinolnicos
5.2. Sntese dos compostos benzoindlicos
5.3. Sntese dos compostos benzodiidrofurnicos
5.4. Estudos de modelagem molecular e QSAR
5.4.1. Agonistas do receptor 5-HT2C
5.4.2. Antagonistas do receptor H4

99
100
100
101
101
101
103
103
104
105
106
107
107
108
108
109
110
110
111
111
114
116

111188
118
127
133
150
150
150

66.. C
CO
ON
NC
CLLU
US
S
E
ES
S

116600

77.. R
RE
EFFE
ER
R
N
NC
CIIA
AS
SB
BIIB
BLLIIO
OG
GR
R
FFIIC
CA
AS
S

116611

A
AP
P
N
ND
DIIC
CE
E

118866

11.. IIN
NTTR
RO
OD
DU
U

O
O
Neurotransmissores so substncias qumicas endgenas oriundas de
neurnios que apresentam a funo de sinalizao celular atravs de sinapses.
Estas substncias regulam vrias atividades no sistema nervoso, tanto central como
perifrico, de forma a manter a homeostase. Assim, a regulao da sntese,
liberao e terminao do efeito de neurotransmissores feita por vrios
mecanismos celulares complexos que dependem de clula para clula (GUYTON,
HALL, 2006).

Entre os neurotransmissores mais importantes no organismo humano, podem

ser destacadas as aminas biognicas. Essas substncias so assim chamadas pela
presena de um grupo amina na sua estrutura, alm de apresentarem, comumente,
um ncleo aromtico ou heteroaromtico. Entre elas, esto a norepinefrina, a
dopamina, a serotonina e a histamina (BRUNTON et al., 2010).

A serotonina (tambm denominada 5-hidroxitriptamina, 5-HT) est envolvida

em vrios processos fisiolgicos. encontrada, principalmente, no sistema nervoso
central (SNC), mas grande quantidade tambm produzida no trato gastrintestinal
(BRUNTON et al., 2010). Apresenta um ncleo indlico 5-hidroxilado e uma cadeia
lateral 2-aminoetilnica (GLENNON, DUKAT, 2012). A 5-HT apresenta funo
reguladora da motilidade no trato gastrintestinal e, no SNC, controla srie de funes
vegetativas, como fluxo sanguneo, temperatura corprea, sono, humor e fome, alm
de regular a liberao de hormnios (GREEN, 2006).

Atualmente, so conhecidos 14 diferentes receptores serotoninrgicos,

denominados receptores 5-HT. So descritos na literatura como sete famlias
distintas (5-HT1 a 5-HT7), muitos deles com subfamlias. Todos so acoplados
protena G, exceto o receptor 5-HT3, que acoplado a canais de sdio (GLENNON,
DUKAT, 2012). Esto presentes em quase todo o SNC, principalmente as famlias 5HT1 e 5-HT2. So encontrados, principalmente, no mesencfalo, no crtex cerebral e
na medula espinhal (BRUNTON et al., 2010).

23

24

Devido s aes importantes desempenhadas pela 5-HT no SNC, o sistema

serotoninrgico amplamente explorado pela indstria farmacutica para o
desenvolvimento de frmacos. Pode ser utilizado para controlar o humor, o
comportamento psictico e a ansiedade, a fome, o sono e o tnus vascular. Entre os
agentes atualmente disponveis, destacam-se os antidepressivos, antipsicticos,
ansiolticos, anorexgenos e antiemticos (BRUNTON et al., 2010; MINNEMAN,
WECKER, 2006).

Atualmente, h grande interesse no desenvolvimento de frmacos com

atividade agonista nos receptores 5-HT2C, j que este subtipo est envolvido na
regulao da fome, do humor, do comportamento afetivo e da memria, alm do
apetite (JENSEN, CREMERS, SOTTY, 2010). Assim, alvo promissor para a
interveno farmacolgica na terapia da obesidade, da depresso e da esquizofrenia
o receptor 5-HT2C. Esses receptores apresentam evidncias clnicas de
envolvimento no controle da ingesto de alimentos, j que ratos modificados que
no expressam tal receptor apresentam ganho de peso significativo e aumento da
ingesta de comida. Consequentemente, agonistas do receptor 5-HT2C sero
compostos interessantes para o tratamento da obesidade (ADAMS et al., 2006; ZUO
et al., 2007; THOMSEN et al., 2008).

A histamina um mediador qumico encontrado em praticamente todo o

organismo (MINNEMAN, WECKER, 2006). O principal local de produo e
armazenamento da histamina so os mastcitos e outras clulas inflamatrias
(BRUNTON et al., 2010). Apesar disso, quantidades considerveis de histamina so
encontradas no SNC, particularmente nas regies do ncleo hipotalmico
tuberomamilar, que projeta axnios por todo o SNC, onde controla o sono, a fome, a
memria e a liberao de outros neurotransmissores (PASSANI, BLANDINA, 2011).
A histamina tambm apresenta funes reguladoras do tnus muscular liso dos
vasos, intestino, tero e brnquios e da secreo gstrica (BRUNTON et al., 2010).

So conhecidas quatro famlas de receptores histaminrgicos, denominados

sequencialmente de H1 a H4. Todos so acoplados protena G, diferindo apenas
nos mecanismos de sinalizao celular (PARSONS, GANELLIN, 2006). O receptor
H1 o mais aplamente distribudo pelo organismo, enquanto que os outros
Introduo

25

apresentam distribuio mais restrita. Controlam os efeitos relacionados

inflamao e hipersensibilidade, alm dos outras aes citadas anteriormente
(NELSON, 2012).

recente

descoberta

do

receptor

H4 despertou

interesse

pelo

desenvolvimento de compostos ligantes desses receptores. So encontrados nas

clulas inflamatrias, principalmente as clulas dendrticas, eosinfilos, mastcitos,
moncitos, basfilos e linfcitos T (LIU et al., 2001; ODA et al., 2000). Os estudos
atuais demonstram que a ativao desses receptores leva liberao de
interleucinas (IL), importantes fatores quimiotticos (THURMOND, GELFAND,
DUNFORD, 2008). Assim, os receptores H4 esto envolvidos, principalmente, na
resposta inflamatria e imunolgica. H evidncias de que o receptor histaminrgico
envolvido na resposta inflamatria da asma o receptor H 4. Isso explica a ineficcia
de antagonistas H1 no controle dessa doena, conhecida por forte relao com as
reaes alrgicas. Assim, o bloqueio das aes da histamina nos receptores H4
pode ser alternativa promissora no tratamento da asma e de outras doenas
inflamatrias crnicas (DIC), como doena alrgica gastrintestinal e dermatite
atpica (VENABLE et al., 2005; TERZIOGLU et al., 2004; JABLONOWSKY et al.,
2003).

Introduo

26

ADAMS et al., 2006

locaserina

Ro-600175

ENNIS et al., 2003

SHIMADA et al., 2008

YOON et al., 2008

ZUO et al., 2007

mCPP

ligantes dos receptores 5-HT2C

VENABLE et al., 2005

LANE et al., 2012

ALTENBACH et al., 2008

SAVALL et al., 2011

ligantes dos receptores H4

Figura 1: Exemplos de ligantes de receptores 5-HT2C e H4 descritos na literatura.

Vrios compostos tm sido sintetizados como ligantes dos receptores 5-HT2C

(SHIMADA et al., 2008; YOON et al., 2008; ZUO et al., 2007; ADDAMS et al., 2006;
ENNIS et al., 2003) e H4 (LANE et al., 2012; SAVALL et al., 2011; ALTENBACH et
al., 2008; VENABLE et al., 2005). Estruturalmente, apresentam como caracterstica
a presena de um ncleo aromtico e um grupo amino ionizvel em pH fisiolgico,
com distncia semelhante entre eles (Figura 1). Diante dessas caractersticas
estruturais semelhantes entre ligantes de 5-HT2c e H4 e das potenciais aplicaes
teraputicas dos mesmos, propomos neste trabalho o planejamento e a sntese de
compostos

pirrolquinolnicos,

benzoindlicos

benzodiidrofurnicos

com

caractersticas anlogas s dos ligantes descritos na literatura, para posterior

avaliao nesses receptores. Relaes entre estrutura qumica e atividade biolgica,

Introduo

27

por meio da utilizao de modelos estruturais de ambas as classes de ligantes

tambm so estudadas.

Introduo

22.. R
RE
EV
VIIS
S
O
OB
BIIB
BLLIIO
OG
GR
R
FFIIC
CA
A
2.1.

Serotonina

A serotonina, ou 5-hidroxitriptamina (5-HT), quimicamente a 3-(2-aminoetil)-5indolol, um dos neurotransmissores mais estudados na atualidade.

Apresenta

atividade reguladora de vrias funes do comportamento no sistema nervoso

central (SNC). Muitos estudos foram publicados trazendo informaes sobre o
envolvimento da 5-HT na fisiopatologia de vrios transtornos como ansiedade,
estresse, depresso e apetite (GREEN, 2006).

Em 1868, identificou-se uma substncia vasoconstritora presente no sangue.

Devido a essa atividade, tal substncia foi batizada como serotonina (GREEN,
2006). Porm, foi apenas na dcada de 1940 que Rapport identificou a substncia
como 5-HT (RAPPORT, 1949). Contemporaneamente na Itlia, Erspamer identificou
uma substncia no trato digestivo de mamferos, nomeando-a como enteramina
(ERSPAMER, ASERO, 1952). Descobriu-se posteriormente que tambm se tratava
da 5-HT.

Em 1954, Amin e colaboradores relataram que a 5-HT encontrava-se

presente no crebro em quantidades considerveis, e Gaddum e Hammed (1954)
demonstraram que seus efeitos no intestino poderiam ser antagonizados por um
derivado alucinognico que havia sido descoberto, a dietilamida do cido lisrgico
(LSD) (GADDUM, HAMEED, 1954). Esta observao levou comparao de ambas
as substncias e identificao da estrutura da 5-HT contida na molcula do LSD
(Figura 2). A partir da, props-se que a 5-HT se relaciona com a regulao do
comportamento, e, na dcada de 1970, o interesse por essa amina cresceu de
maneira exorbitante (GREEN, 2006).

5-hidroxitriptamina

LSD

Figura 2: Modelo estrutural da 5-HT e LSD.

28

29

2.1.1. Biossntese e metabolismo da 5-HT

A biossntese da 5-HT ocorre a partir do aminocido l-triptofano, obtido

atravs de fontes exgenas. Nos neurnios serotoninrgicos, ou outras clulas
produtoras de 5-HT, o l-triptofano convertido a 5-hidroxitriptofano por ao da
enzima triptofano hidroxilase (l-TH). Esta etapa a determinante da velocidade de
produo de 5-HT. O produto dessa catlise ento descarboxilado pela laminocido aromtico descarboxilase (l-AAAD), originando a 5-HT (GLENNON,
DUKAT, 2012). O esquema de sntese da 5-HT pode ser visualizado na Figura 3.

l-TH

l-triptofano

l-AAAD

5-HT

5-hidrxi-l-triptofano

Figura 3: Biossntese da 5-HT.

Aps a liberao no espao sinptico, a ao da 5-HT terminada atravs da

inativao por duas enzimas-chave (Figura 4). A primeira a monoamino-oxidase
(MAO), que oxida a 5-HT ao aldedo correspondente, inativo. Este biotransformado
nos dois principais metablitos da 5-HT, o cido 5-hidroxiindolactico (5-HIAA) e 5hidroxitriptofol (5-HTOL). A outra enzima a 5-HT N-acetiltransferase, que inativa o
neurotransmissor pela acetilao da amina primria. Aps esta reao, a 5-HT
transformada

pela

hidroxiindol-O-metil-transferase

(HIOMT)

em

melatonina,

importante mediador qumico envolvido no controle do ritmo circadiano (GLENNON,

DUKAT, 2012; SQUIRES et al., 2010). Desta forma, os inibidores da MAO so
frmacos utilizados para prolongar a ao da 5-HT, e encontram uso clnico como
antidepressivos (BRUNTON et al., 2010).

Reviso Bibliogrfica

30

GT

ST

5-HT-sulfato

ALDH

-Glu-5-HT

5-HT
NAT

MAO

5-HIAL

HIOMT

ALDR

5-HIAA

NAS

5-HTOL

melatonina

Figura 4: Metabolismo da 5-HT. ST sulfotransferase; GT -glutamiltransferase; NAT Nacetiltranferase; NAS N-acetilserotonina; HIOMT hidroxiindol-O-metil-transferase; MAO
monoamino-oxidase; 5-HIAL 5-hidroxiindolacetaldedo; ALDH aldedo desidrogenase; 5-HIAA
cido 5-hidroxiindolactico; ALDR aldedo redutase; 5-HTOL 5-hidroxitriptofol.

2.1.2. Aes centrais da 5-HT

A 5-HT desempenha diversas funes no sistema nervoso central (SNC).

Entre suas aes, esto o controle do tnus vascular (vasoconstrio e
vasodilatao), da temperatura corprea, do sono, regulao hormonal e evidente
sua relao com transtornos do humor, como depresso, esquizofrenia (PYTLIAK et
al., 2011). Alm disso, ela tem ao no controle da fome (GREEN, 2006). Todas
essas aes foram deduzidas dos efeitos de frmacos que interferem no sistema
serotoninrgico, como os antidepressivos, antipsicticos e anorexgenos. As vias
serotoninrgicas no SNC originam-se nos ncleos da rafe ascendentes e caudais.
As primeiras esto intimamente ligadas ao comportamento, enquanto que as vias
caudais levam a efeitos medulares (MINNEMAN, WECKER, 2006).

2.1.3. Receptores 5-HT

Encontram-se descritos na literatura 14 diferentes receptores para 5-HT. So

sete famlias de receptores, sendo nomeados de 5-HT1 a 5-HT7, e alguns possuem

Reviso Bibliogrfica

31

subfamlias, classificadas pelas letras do alfabeto latino. A maioria dos receptores 5HT composta por receptores acoplados protena G, sendo apenas o receptor 5HT3 um receptor ionforo (GLENNON, DUKAT, 2012). Os receptores 5-HT1 so
ligados negativamente adenilil ciclase, enquanto os receptores 5-HT4 e 5-HT7 so
ligados positivamente mesma. A famlia 5-HT2 caracterizada pela ligao ao
sistema de sinalizao pela fosfolipase C (GREEN, 2006). Os receptores 5-HT5 e 5HT6 so pouco conhecidos.

Receptores 5-HT1
Os receptores 5-HT1 so acoplados protena Gi, que inibe a atividade da
adenilil ciclase, embora um dos subtipos (5-HT1A) ativa tambm um canal de K+
operado por ligante e inibe um canal de Ca2+ voltagem-dependente. Apesar dessa
peculiaridade, comum que receptores acoplados Gi/Go (sensveis toxina
pertussis) tenham essa propriedade (BRUNTON et al., 2010). Os receptores 5-HT1
apresentam-se em cinco subtipos, sendo eles 5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT1D, 5-HT1E e 5HT1F. Esses subtipos diferem quanto distribuio e sequncia peptdica. Os
receptores 5-HT1 foram um dos primeiros receptores serotoninrgicos descritos
(GLENNON, DUKAT, 2012).

Os receptores 5-HT1A so encontrados nos ncleos da rafe e no hipocampo,

apresentando-se principalmente como autorreceptores somatodendrticos, capazes
de diminuir a taxa de disparo nas clulas da rafe, quando ativados pelo
neurotransmissor (BRUNTON et al., 2010). Estes tm relao tambm com a
liberao de norepinefrina e acetilcolina (BARNES, SHARP, 1999). Apresentam
grande semelhana com os receptores adrenrgicos, o que explica por que vrios
ligantes adrenrgicos podem se ligar a esses receptores e exercer algum tipo de
atividade agonista ou antagonista (GLENNON, DUKAT, 2012). Agonistas desse
subtipo de receptor encontram aplicaes como ansiolticos, antidepressivos,
tranquilizantes e possivelmente como anticatalpticos, antiemticos, neuroprotetores
e redutores do desejo (DE VRY, 1995). Alm disso, esses receptores parecem ter
envolvimento tambm no controle do sono e do apetite, impulsividade, alcoolismo,
comportamento sexual, termorregulao e funo cardiovascular (SAXENA, 1995).
Um grupo de compostos agonistas dos receptores 5-HT1A com alguns frmacos
Reviso Bibliogrfica

32

aprovados para uso clnico so as arilpiperazinas de cadeia longa, que incluem a

buspirona, a gepirona e a ipsapirona. A estrutura geral destes compostos
mostrada na Figura 5.

buspirona

gepirona

ipsapirona

Aril

espaante

terminal

Figura 5: Arilpiperazinas de cadeia longa e estrutura geral (adaptado de GLENNON, DUKAT, 2012).

A poro aril desses compostos geralmente um grupo fenila simples ou

substitudo, ou anis heteroaromticos, como a pirimidinila. O grupo piperazina
essencial para a atividade, e a substituio nesse grupo leva menor afinidade pelo
receptor 5-HT1A. O espaante separa a piperazina do grupo terminal e deve ter entre
dois e quatro grupos metilnicos para maior atividade. O grupo terminal ,
geralmente, uma amida ou imida, mas esses grupos no so essenciais atividade
(GLENNON, DUKAT, 2012).

Os receptores 5-HT1B so encontrados no subculo e na substncia negra,

onde se apresentam tambm como autorreceptores (BRUNTON et al., 2010).
Podem ter relao com o comportamento agressivo e sexual, termorregulao,
respirao, controle do apetite e do sono, atividade motora e ansiedade. Sua relao
direta com o controle do humor e com a depresso levou-os a serem considerado
alvo em potencial para a terapia da depresso maior (RUF, BHAGWAGAR, 2009).

Devido grande homologia com os receptores 5-HT1B de cobaias e de

camundongos, os receptores 5-HT1D podem ser chamados tambm como h5-HT1D
Reviso Bibliogrfica

33

(h humano). Portanto, vrios compostos que interagem com receptores 5-HT1B

ligam-se, tambm, aos receptores 5-HT1D (GLENNON, DUKAT, 2012). Quando
ativados por agonistas, causam vasoconstrio e so encontrados em vasos
sanguneos cerebrais, sendo teis no tratamento de cefalias e enxaqueca
(BRUNTON et al., 2010). Existem poucos agonistas seletivos desses receptores,
mas o que considerado como prottipo de agonista a sumatriptana, que, porm,
tem tambm alta afinidade por receptores 5-HT1B e 5-HT1F (HAMEL, 1996). Outros
agentes mais seletivos so a zolmitriptana, naratriptana e rizatriptana. Alguns
antagonistas seletivos foram descritos na literatura, como os compostos GR 55562 e
GR 127935 (Figura 6) (SKINGLE et al., 1996).

sumatriptana

zaratriptana

zolmitriptana

GR 55562

naratriptana

GR 127935

Figura 6: Agonistas do receptor serotoninrgico 5-HT1D.

Os receptores 5-HT1E so encontrados no crtex e no corpo estriado,

enquando que os receptores 5-HT1F, so encontrados no crtex e em regies
perifricas (BARNES, SHARP, 1999). No h agonista ou antagonista seletivo para
os receptores 5-HT1E descritos na literatura e, por essa razo, suas possveis
aplicaes teraputicas permanecem desconhecidas. J o receptor 5-HT1F
apresenta dois agonistas seletivos descritos (Figura 7), uma indolilpiperazina LY334370 e um aminocarbazol LY-344864 e nenhum antagonista seletivo (JOHNSON
et al., 1997; PHEBUS et al., 1997).

Reviso Bibliogrfica

34

LY 344864

LY 334370

Figura 7: Agonistas seletivos do receptor 5-HT1F.

Receptores 5-HT2
A atividade funcional dos receptores 5-HT2 est intimamente ligada ao
comportamento. Parecem estar envolvidos na termorregulao, controle do sono e
fome, aprendizado e humor (GLENNON, DUKAT, 2012; MILLAN et al., 2005;
LPEZ-ALONSO et al., 2007). Estas aes so observadas atravs dos efeitos
obtidos com o uso de agonistas e antagonistas para esta famlia de receptores.
Entre os agonistas, encontram-se o 1-(4-bromo-2,5-dimetoxi-fenil)-2-aminopropano
(DOB),

1-(2,5-dimetoxi-4-iodo-fenil)-2-aminopropano

(DOI),

que

apresentam,

principalmente, atividade excitatria do SNC e alucinognica (BOES, MARTIN,

1994). Cetanserina, espiperona, risperidona, clozapina e amitriptilina (Figura 8) so
exemplos de compostos antagonistas dos receptores 5-HT2 e possuem utilidade
clnica como antipsicticos e antidepressivos (SORENSEN et al., 1993; BOES,
MARTIN, 1994).

DOB

DOI

cetanserina

espiperona

MDL 100907
risperidona

clozapina

amitriptilina

Figura 8: Ligantes dos receptores 5-HT2.

Reviso Bibliogrfica

35

Os receptores 5-HT2 so acoplados protena G insensvel toxina pertussis

(Gq e G11), que uma vez ativados, aumentam a atividade da fosfolipase C (PLC),
elevando os nveis citoslicos de diacilglicerol (DAG) e trifosfato de inositol (IP 3).
Este ltimo mobiliza o Ca2+ intracelular, levando a efeitos dependentes da liberao
deste ction (BARNES, SHARP, 1999). So divididos em trs subtipos, 5-HT2A, 5HT2B, e 5-HT2C.
O subtipo 5-HT2A encontrado em locais centrais e perifricos, principalmente
nas plaquetas, musculatura lisa e crtex cerebral (BRUNTON et al., 2010). Outras
localizaes envolvem prosencfalo, tronco enceflico e regio cortical-piramidal
(BARNES, SHARP, 1999). Esses receptores apresentam grande afinidade pelos
ligantes espiperona, cetanserina e MDL 100907 (Figura 8). A ativao desses
receptores causa vrios efeitos, como eventos celulares (reciclagem do fosfatidil
inositol), eletrofisiolgicos (despolarizao neuronal), comportamentais (hipertermia,
comportamento discriminativo e atividade motora), neuroqumicos (liberao de
norepinefrina)

neuroendcrinos

(regulao

do

cortisol

do

hormnio

adrenocorticotrfico) (BARNES, SHARP, 1999).

Os receptores 5-HT2B so expressos principalmente no estmago, mas so,

tambm, encontrados no sistema cardiovascular e sua expresso em locais centrais
bastante restrita (BARNES, SHARP, 1999; BRUNTON et al., 2010). Contudo,
estudos recentes mostram que este receptor tem envolvimento nas aes
psicoestimulantes de frmacos recreacionais como o MDMA (ecstasy) e a
fenfluramina (HUTCHESON et al., 2011) (Figura 9). Por outro lado, os receptores
5-HT2B expressos no corao parecem ter grande envolvimento no remodelamento
cardaco e, consequentemente, em disfunes cardacas. Isto explica porque vrios
ligantes desses receptores podem causar doenas valvares como reaes adversas
(HUTCHESON et al., 2011).

Reviso Bibliogrfica

36

fenfluramina

MDMA

Figura 9: Possveis ligantes dos receptores 5-HT2B.

Particularmente, os receptores 5-HT2C, denominados primeiramente 5-HT1C,

so encontrados principalmente no plexo coride e em vrias regies do crebro,
apresentando relao com a produo de lquido cefalorraquidiano, com a atividade
vasomotora central e controle do apetite. Alguns compostos encontrados na
literatura apresentam certa seletividade para este subtipo e encontram aplicao no
tratamento

da

enxaqueca,

ansiedade,

transtornos

alimentares

epilepsia

(BICKERDIKE, VICKERS, DOURISH, 1999; GLENNON, DUKAT, 2012). Reviso

mais detalhada sobre esses receptores ser efetuada adiante nesta seo.

Receptores 5-HT3
Dentre os receptores de monoaminas conhecidos, os receptores 5-HT3 so os
nicos acoplados a canais inicos operados por ligante, correspondendo ao que foi
inicialmente descrito como receptor M (BRUNTON et al., 2010). Estes receptores,
quando ativados, promovem rpida despolarizao em consequncia do aumento da
condutncia a ctions (principalmente Na+ e K+) (MORREALE, IRIEPA, GALVEZ,
2002; LUMMIS, 2004). Encontram-se em terminais parassimpticos no trato
gastrintestinal, incluindo terminais vagais esplnicos. Centralmente, encontram-se
localizados no trato solitrio e na rea postrema (FARBER et al., 2004). Tanto
centralmente quanto perifericamente, esto envolvidos com a atividade emtica e,
portanto, antagonistas especficos (como a ondansentrona) encontram utilidade
clnica como antiemticos (BRUNTON et al., 2010).

Alguns compostos ligantes dos receptores 5-HT3 foram sintetizados e

caracterizados, e existem alguns dados de relaes entre estrutura e atividade de
seus agonistas e antagonistas. Uma srie de arilpiperazinas (sendo a primeira delas,
a quipazina) foi avaliada quanto atividade agonista nos receptores 5-HT3 e a partir
dos dados pode-se obter relao entre estrutura e atividade para esses compostos.
A estrutura geral destes mostrada na Figura 10. O nitrognio 1 do anel
Reviso Bibliogrfica

37

piperaznico no essencial para a interao com o receptor, mas o nitrognio 4

sim. Outro tomo que contribui fortemente para a afinidade o nitrognio
quinolnico. O anel benznico do ncleo quinolnico no essencial para a atividade,
mas importante para a alta afinidade e a metilao do nitrognio 4 aumenta a
seletividade para o receptor 5-HT3. Alm disso, so toleradas alteraes como
substituies nas posies 3 e 4 do anel quinolnico, ou substituio isostrica do
anel benznico (GLENNON et al., 1989, DUKAT, 2004). Os agonistas 5-HT3
apresentam potencial para atividade ansioltica, mas apesar disso, o interesse neles
continua pequeno devido possibilidade de induzir nusea e mese.

4'
3'

Ar
1

quipazina

X = C, N

Figura 10: Quipazina e estrutura geral das arilpiperazinas seletivas 5-HT3.

Para a atividade antagonista, tambm se dispem de estudos de relao

entre estrutura e atividade para alguns compostos. No entanto, a partir do
desenvolvimento da bemestrona, vrios antagonistas 5-HT3 foram descritos e
estudados, e muitos deles disponveis na teraputica como antiemticos para o
tratamento de nuseas induzidas por quimioterapia e radioterapia, e para
enxaqueca. Entretanto, so ineficazes em cinetose, vertigens e mese induzida por
opiides (MACHU, 2011). Um farmacforo comum maioria dos antagonistas 5-HT3
foi identificado por modelagem molecular e mostrado na Figura 11 (EVANS et al.,
1993; GASTER, KING, 1997), que tambm apresenta a estrutura de alguns
frmacos.

Reviso Bibliogrfica

38

5.1-5.2 A

O
3.3-3.5 A

Aril

6.7-7.2 A

centride
X = O, N + espaante

ondansentrona

granisentrona

bemesentrona

Figura 11: Farmacforo (quadro) e compostos antagonistas 5-HT3.

Receptores 5-HT4
Esses receptores tm ampla distribuio pelo organismo, mas so
encontrados principalmente nos colculos superiores e inferiores e no hipocampo.
Perifericamente, esto presentes no trato gastrintestinal, especialmente no plexo
mioentrico e nas clulas musculares lisas e secretrias e no trio cardaco
(BOCKAERT et al., 2008). So receptores acoplados protena Gs, que estimula a
adenilil ciclase e aumenta os nveis intracistoslicos de AMPc (BARNES, SHARP,
1999).

A estimulao dos receptores 5-HT4 est relacionada a aes centrais e

perifricas de grande interesse clnico. As aes perifricas relacionam-se com o
aumento do peristaltismo e da atividade digestria e, desta forma, alguns compostos
como as benzamidas (cisaprida e renzaprida, Figura 12) encontram utilidade como
agentes procinticos no tratamento da sndrome do intestino irritvel e refluxo
gastroesofgico, por exemplo. Alm disso, relacionam-se com a contrao da
musculatura lisa e, portanto, tm utilidade na contrao vesical e contratilidade atrial.
Tambm, aumentam a secreo de alguns hormnios, como cortisol (HEDGE,
EGLEN, 1996). As aes centrais de agonistas 5-HT4 esto relacionadas com a
memria e aprendizagem. Os agonistas 5-HT4 so descritos com variadas
caractersticas

qumicas,

Reviso Bibliogrfica

podendo

ser

enquadrados

como

benzamidas,

39

benzimidazolonas, quinolinas, naftalimidas, benzoatos e cetonas (GLENNON,

DUKAT, 2012).

cisaprida

renzaprida

Figura 12: Agonistas serotoninrgicos 5-HT4.

Alguns antagonistas tambm se encontram descritos e apresentam potencial

clnico. O bloqueio da atividade 5-HT4 est relacionado reduo da atividade do
sistema de recompensa no ncleo acumbente. Desta forma, antagonistas 5-HT4
podem reduzir o hbito de etilismo e uso de drogas. Alm disso, podem exibir
atividade ansioltica, sobre o controle do apetite e parecem ter envolvimento na
fisiopatologia da doena de Alzheimer (BOCKAERT et al., 2011). O grande
impedimento ao uso desses compostos est nos possveis efeitos cardacos, que
podem levar a arritmias e alteraes da contratilidade. Esses efeitos podem ser
evitados com o desenvolvimento de compostos seletivos para os receptores 5-HT4L
(forma longa), com menor atividade nos receptores 5-HT4s (forma curta, encontrado
no trio cardaco) (BLONDEL et al., 1998).

Os receptores 5-HT4 so tambm encontrados no sistema nervoso intestinal.

Assim, ligantes desses receptores tm sido usados com sucesso no tratamento de
doenas intestinais, particularmente, na obstipao intestinal crnica (BOCKAERT et
al., 2011). Compostos como a prucaloprida, naronaprida e TD-5108 (Figura 13) so
altamente seletivos para estes receptores e apresentam aumento da motilidade
intestinal e alvio da obstipao. Desta forma, constituem-se em como futuras
alternativas no tratamento de dismotilidade intestinal, principalmente colnica
(MANABE, WONG, CAMILLERI, 2010).

Reviso Bibliogrfica

40

prucaloprida

naronaprida

TD-5108

Figura 13: Ligantes dos receptores 5-HT4 com possvel aplicao clnica.

Outros receptores serotoninrgicos

Outros tipos de receptores serotoninrgicos menos estudados so as
subfamlias 5-HT5, 5-HT6 e 5-HT7. Os receptores 5-HT5 so divididos em dois
subtipos (5-HT5A e 5-HT5B), que apresentam homologia relativamente alta entre si
(77%), porm, apenas 50% de homologia com outros receptores serotoninrgicos
(GLENNON, DUKAT, 2012). So encontrados principalmente no hipocampo e,
parecem ter envolvimento com o controle motor, alimentao, ansiedade,
depresso, aprendizado, consolidao da memria, comportamento adaptativo e
desenvolvimento do crebro (NELSON, 2004; BRUNTON et al., 2010). Podem estar
envolvidos, tambm, na regulao da fisiologia dos astrcitos, com consequncias
relevantes na glia, especificamente nas interaes neurnio-glia. Desta forma,
podem

ter

papel

importante

no

desenvolvimento

de

algumas

doenas

neurodegenerativas e sndromes, como a doena de Alzheimer, sndrome de Down

e outras disfunes de desenvolvimento. Os receptores 5-HT5A parecem ter
sinalizao positiva para adenilil ciclase, enquanto que os mecanismos de
sinalizao dos receptores 5-HT5B permanecem desconhecidos (GLENNON,
DUKAT, 2012). Alm disso, um estudo de Grailhe, Grabtree e Hen (2001) sugerem
que a expresso de receptores 5-HT5B em humanos bloqueada por cdons
inibidores, e provavelmente foi perdida durante a evoluo da espcie.

Tipo especfico de receptores serotoninrgicos de distribuio exclusiva no

SNC foi clonado em crebros de cobaias e recebeu a designao de receptores 5Reviso Bibliogrfica

41

HT6 (MONSMA et al., 1993). Essa subfamlia j foi identificada em humanos e suas
caractersticas parecem muito semelhantes quelas encontradas em cobaias. Esses
receptores so acoplados Gs e sua atividade funcional parece ter relao, tambm,
com o comportamento e algumas sndromes relacionadas a transtornos afetivos,
como os efeitos extrapiramidais causados por agentes antipsicticos (WOOLLEY et
al., 2004). O antagonismo de tais receptores por antagonistas seletivos (Ro 04-6790
e Ro 63-0563, Figura 14) causa efeitos em cobaias como bocejos, mastigao e
alongamentos, e tais compostos podem ter aplicao teraputica em transtornos
cognitivos e esquizofrenia (MENESES et al., 2011; ARNT, OLSEN, 2011).

Ro 04-6790

Ro 63-0563

Figura 14: Antagonistas do receptor 5-HT6.

Os receptores 5-HT7 j foram encontrados em vrias espcies de mamferos,

incluindo humanos, e so expressos principalmente no SNC. So ligados
positivamente adenilil ciclase (Gs) e parecem ter envolvimento no humor e
aprendizado, alm da regulao neuroendcrina e vegetativa, com implicaes
importantes no ciclo circadiano. Perifericamente, foram encontrados em artria
coronria de vrias espcies e podem ter aplicao futura na doena coronria
cardaca (GLENNON, DUKAT, 2012).

2.1.4. Agonistas seletivos 5-HT2C

Dentre os 14 receptores serotoninrgicos, o receptor 5-HT2C o responsvel
pelas aes anorexgenas da 5-HT. As primeiras observaes de que a ativao
desse receptor reduz a ingesto de alimentos foram feitas com a 1-(m-clorofenil)piperazina (mCPP) (Figura 15). Tal composto apresenta boa afinidade pelo receptor
5-HT2C (Ki 9nM), e reduz a alimentao em vrias espcies, inclusive humanos
Reviso Bibliogrfica

42

(KENNETT, CURZON, 1988; VICKERS et al., 2003; MILLER, 2005). Alm disso,
cobaias modificadas nas quais o receptor 5-HT2C no expresso apresentam
comportamento hiperfgico (TECOTT et al., 1995). Embora a mCPP no seja um
agonista seletivo 5-HT2C, a administrao concomitante de antagonistas seletivos 5HT2A e 5-HT2B mostrou que este efeito se relaciona ao receptor anteriormente
mencionado e que antagonistas seletivos 5-HT2C bloqueiam esse efeito. Como a
mCPP possui, tambm, atividade nos receptores 5-HT2A e 5-HT2B, alguns efeitos
indesejveis, principalmente comportamentais, ocorrem com a utilizao do
composto (MILLER, 2005). Portanto, torna-se necessria a busca por agentes mais
seletivos.

mCPP

Ro-600175

IL639

lorcaserina

Figura 15: Agonistas do receptor 5-HT2C.

Alguns pesquisadores tm encetado esforos para desenvolver agonistas

seletivos do receptor 5-HT2C (Figura 15). O IL639 um composto que est entre os
mais seletivos (Ki 5,2 nM), com seletividade maior que 100 vezes em relao aos
outros receptores (MILLER, 2005). O Ro-600175 apresenta afinidade relativamente
baixa para os receptores 5-HT2A, porm a diferena de afinidade para 5-HT2B e 5HT2C pequena (Ki 5,1 e 2,3 nM, respectivamente) (ADAMS et al., 2006). A
lorcaserina, composto recentemente relatado, apresentou afinidade 7,6 vezes maior
pelo receptor 5-HT2C (Ki 15 nM) em relao ao 5-HT2A (Ki 112 nM) e 11,6 vezes em
relao ao 5-HT2B (Ki 174 nM), com concentrao eficaz em 50% dos receptores
(EC50) de 9 nM (THOMSEN et al., 2008).
Reviso Bibliogrfica

43

Entre os compostos descritos na literatura, alguns pirrolquinolnicos, como os

apresentados na Figura 16, demonstraram boa afinidade pelo receptor 5-HT2C. O
composto com maior afinidade o VER-2692, com Ki 2,4 nM, e todos os outros
apresentam seletividade pelo menos quatro vezes maior em relao aos outros
subtipos de receptores 5-HT2 (ADAMS et al., 2006).

VER-2692

R = alquil X = H; Cl

Figura 16: Compostos pirrolquinolnicos com afinidade pelo receptor 5-HT2C.

Alguns compostos semelhantes, com alta afinidade, foram descritos na

literatura (Figura 17). O composto I apresentou a maior seletividade para 5-HT2C (3,8
vezes), com Ki 4,8 nM (ENNIS et al., 2003). Zuo e colaboradores (2007) realizaram
estudo de docking desses compostos e formularam uma hiptese para o grupo
farmacofrico de ligantes do receptor 5-HT2C que requer a presena de um ou mais
ncleos aromticos para interaes - ou hidrofbicas e um grupo que faa ligao
de hidrognio, como no composto II.

Reviso Bibliogrfica

44

II

Figura 17: Compostos ligantes do receptor 5-HT2C.

Outros estudos tm apresentado novos compostos ligantes dos receptores 5HT2C. Compostos contendo o ncleo benzoxazinona foram sintetizados e avaliados
por Yoon e colaboradores (2008), como bioissteros de compostos quinoxalnicos
previamente descritos por Welmaker e colaboradores (2000) (Figura 18). O
composto III mostrou atividade agonista in vitro para o receptor 5-HT2C e a avaliao
in vivo da atividade foi feita atravs de um modelo de alterao alimentar em cobaias
(WELMAKER et al., 2000). O composto IV foi o que apresentou maior afinidade
pelos receptores 5-HT2C, de cerca de 30 nM (YOON et al., 2008). Entretanto, esse
composto no foi avaliado quanto atividade funcional nos receptores ou atravs de
modelos experimentais in vivo.

III

IV

Figura 18: Ligantes 5-HT2C relatados por Welmaker et al. (2000) e Yoon et al. (2008).

Shimada e colaboradores, em 2008, apresentaram o composto YM348, que

se destacou entre uma srie planejada a partir do composto indlico Ro-600175. A
molcula (Figura 19) mostrou afinidade pelos receptores 5-HT2C de cerca de 1 nM,
bem superior afinidade da 5-HT, do mCPP e do Ro-600175. Apesar disso, esse

Reviso Bibliogrfica

45

composto apresentou baixa seletividade em relao aos receptores 5-HT2A e 5-HT2B

(relao 5-HT2A/5-HT2C e 5-HT2B/5-HT2C 93 e 3,2, respectivamente).

YM348
Figura 19: Ligantes 5-HT2C sintetizado por Shimada et al. (2008).

2.2.

Histamina

A histamina , sem dvida, uma das mais importantes aminas bigenas.

amplamente distribuda no organismo, porm, as maiores concentraes so
encontradas armazenadas em clulas inflamatrias, principalmente mastcitos.
Curiosamente, a histamina foi sintetizada e seus efeitos foram estudados em
ensaios biolgicos antes de ser descoberta no organismo (NELSON, 2012).

Embora as funes fisiolgicas da histamina no sejam totalmente

conhecidas, sabe-se que est envolvida em vrios processos, como a inflamao,
reaes de hipersensibilidade, produo de cido clordrico pelas clulas parietais e
no sistema nervoso central (SNC), pelo estado de viglia e controle da fome. Tais
efeitos decorrem da interao agonista da histamina com seus quatro tipos de
receptores, denominados H1, H2, H3 e H4 (PARSONS, GANELLIN, 2006).
A histamina encontra-se, em pH fisiolgico, principalmente na forma
protonada. Dois ctions da histamina so encontrados em equilbrio tautomrico
(Figura 20), sendo o monoction a forma predominante (pKa 9,4). No entanto, em
meio cido, como nos processos inflamatrios, a proporo do diction aumenta
(pKa 5,8) (NELSON, 2012).

Reviso Bibliogrfica

46

pKa 5,8

pKa 9,4

Figura 20: Possveis ons e tautmeros da histamina.

As duas formas so consideradas ativas, porm, dados experimentais

sugerem que o monoction suficiente para a interao agonista com o receptor e
que a protonao do anel imidazlico no condio absoluta (NELSON, 2012). Tal
fato pode ser observado atravs da substituio do anel imidazlico por outros anis
heteroaromticos (Tabela I). Alm disso, anis issteros mostram que o tomo da
posio 1 do anel deve ser aceptor de uma ligao de hidrognio doada pelo
receptor (PATRICK, 2009).
Tabela I: Atividade relativa de agonistas histaminrgicos (adaptado de NELSON, 2012).
Composto
4

Atividade H2

Atividade H3

vs. histamina

vs. histamina

vs. histamina

100

100

100

1,7

12

ND

0,23

39

<0,008

0,49

1550

12,7

13,7

ND

26

0,3

<0,008

3
2

Atividade H1

A partir dos dados da Tabela I, pode-se observar que a substituio na

posio 4 do anel imidazlico reduz a atividade agonista sobre os receptores
Reviso Bibliogrfica

47

histaminrgicos, porm, tal substituio confere certa seletividade para o receptor

H2, como a 4-metil-histamina (VAN DER GOOT, TIMMERMAN, 2000). A (R)--metilhistamina apresenta seletividade para o receptor H3, sendo 15 vezes mais ativa que
a prpria histamina (CORUZZI et al., 2001). Estudos mostram que a seletividade
obtida pela predominncia da conformao gauche do composto -metilado,
enquanto que a histamina predomina na conformao anti. Anlogos da histamina
conformacionalmente restritos apresentam potente atividade agonista H 3 (NELSON,
2012). Ligantes seletivos do receptor H4 tm sido desenvolvidos, porm, os
compostos estudados podem se ligar tambm ao receptor H3 com alta afinidade,
devido homologia entre os dois receptores. Basicamente, a (R)--metil-histamina
tambm um ligante eficaz do receptor H4 (LEURS et al., 2005).
2.2.1. Biossntese e metabolismo da histamina

A histamina biossintetizada no organismo a partir do aminocido l-histidina,

obtido de fontes endgenas ou exgenas. A l-histidina sofre ao de uma
descarboxilase, a l-histidina-descarboxilase (l-HD), que a transforma em histamina
atravs de uma reao de muitos estados intermedirios, auxiliada pelo cofator
piridoxal fosfato, a vitamina B6 (Figura 21). A biossntese da histamina ocorre dentro
do complexo de Golgi de mastcitos e basfilos, onde fica armazenada para
posterior liberao (NELSON, 2012).

MAO
DAO

l-HD
Vit.B6

histamina

l-histidina

NMT

NMH

IAL
ALDH

IAA

Figura 21: Biossntese e metabolismo da histamina. MAO monoamino-oxidase; DAO diaminooxidase; IAL imidazolacetaldedo; ALDH aldedo desidrogenase; IAA cido imidazolactico;
3

NMT N-metiltransferase; NMH - N -metil-histamina.

Reviso Bibliogrfica

48

Aps ser liberada das vesculas citoslicas, a histamina rapidamente

metabolizada in vivo a metablitos pouco ativos ou inativos por duas vias
enzimticas principais:

N-metilao, que ocorre por catlise de uma

N-

metiltransferase (NMT) intracelular, levando produo de N3-metil-histamina

(NMH); e oxidao, que ocorre na amina aliftica e leva produo do aldedo
correspondente (imidazolacetaldedo IAL), com oxidao subsequente a cido
imidazolactico (IAA), reao esta catalizada pela MAO ou pela diamino-oxidase
(DAO). O produto de metilao tambm pode sofrer oxidao da mesma forma
(NELSON, 2012), como pode ser visto na Figura 21.

2.2.2. Receptores histaminrgicos

So quatro os receptores para histamina no organismo humano; H1, H2, H3 e

H4. As diferenas de cada receptor so a localizao, o mecanismo de sinalizao
intracelular e as funes fisiolgicas. Todos os receptores da histamina so
acoplados protena G. Os receptores H1 so ligados Gq, que ativa fosfolipase
C, levando hidrlise do 4,5-bisfosfonato de fosfatidilinositol a trifosfato de inositol
(IP3) e diacilglicerol (DAG), enquanto que os receptores H2 so ligados Gs, que
ativa a adenilil ciclase, aumentando os nveis de AMPc (THURMOND, GELFAND,
DUNFORD, 2008). Os receptores H3 e H4 so menos conhecidos, porm, sabe-se
que esto ligados Gi. O primeiro inativa a adenilil ciclase e reduz os nveis de
AMPc intracelulares (ODA et al., 2000; BUCKLAND, WILLIAMS, CONROY, 2003),
enquanto que o outro causa a mobilizao do clcio intracelular como maior via de
sinalizao (THURMOND, GELFAND, DUNFORD, 2008).

Receptor H1
O receptor histaminrgico H1 o receptor da histamina mais conhecido.
amplamente distribudo na maioria dos tecidos, inclusive no SNC. Entre os principais
locais onde encontrado, destacam-se o msculo liso dos brnquios, vasos,
intestino e tero (BRUNTON et al., 2010). Alm disso, o receptor H1 apresenta
considervel

homologia

TIMMERMAN, 1995).

Reviso Bibliogrfica

com

os

receptores

muscarnicos

(LEURS,

SMIT,

49

A ativao dos receptores H1 causa efeitos relacionados principalmente

resposta inflamatria e s reaes de hipersensibilidade (OKAMOTO et al., 2009).
Observa-se broncoconstrio, vasodilatao com aumento da permeabilidade
capilar, espasmos da musculatura intestinal e contrao uterina (BRUNTON et al.,
2010; NELSON, 2012).

Agonistas do receptor H1 no possuem utilidade clnica, entretanto,

antagonistas seletivos H1 so utilizados como frmacos para o tratamento de
alergias, em reaes anafilticas, anafilactides e urticrias, ou qualquer resposta
inflamatria mediada pela histamina. Apesar da asma, na maioria das vezes, ter
origem em uma reao alrgica, o uso de anti-histamnicos H1 no eficaz no
tratamento das crises dispnicas. Tal fato ocorre em razo de que a histamina
desempenha papel importante na liberao de autacides imunolgicos, mas no
atua diretamente na reao inflamatria da asma (BRUNTON et al., 2010;
PARSONS, GANELLIN, 2006).

O primeiro antagonista H1, o piperoxano (Figura 22), foi relatado por Fourneau
e Bouvet (1933), ao verificarem que o composto evitava o broncoespasmo induzido
pela histamina em animais. Alm disso, o piperoxano apresentava efeitos
antiadrenrgicos,

especificamente

nos

receptores

-adrenrgicos.

Estudos

posteriores com o piperoxano levaram ao desenvolvimento de outros compostos

anti-histamnicos e Staub, em 1939 (apud SCRIABINE, 1999), publicou o primeiro
estudo das relaes entre estrutura e atividade de anti-histamnicos. Infelizmente, os
compostos por ela descritos eram excessivamente txicos para uso clnico e foram
abandonados. No entanto, a partir deste estudo, desenvolveu-se o primeiro antihistamnico clinicamente til, a fenbenzamina, e posteriormente, a difenidramina. A
partir da, o desenvolvimento dos anti-histamnicos H1 cresceu, levando aos
compostos disponveis atualmente na teraputica (SCRIABINE, 1999).

piperoxano

Figura 22: Estrutura do piperoxano.

Reviso Bibliogrfica

50

Os antagonistas H1 tem estrutura geral apresentada na Figura 23, em que X

pode ser um tomo de nitrognio, oxignio ou carbono, levando a frmacos com
caractersticas estruturais e farmacolgicas diferentes. Pode-se divid-los nas
classes das etilenodiaminas, etanolaminas, alquilaminas, piperazinas e fenotiazinas.
O tomo X ligado a dois anis aromticos ou heteroaromticos, necessariamente
no-coplanares. A amina terciria terminal normalmente apresenta-se ligada a
grupos metila, mas pode fazer parte de um anel (NELSON, 2012; BLOCK, BEALE,
2004).

dexclorfeniramina

difenidramina

fenbenzamina

prometazina

ciclizina

Figura 23: Estrutura geral dos anti-histamnicos H1 e compostos relacionados.

Todos apresentam, em maior ou menor grau, atividade sedativa (pelo

bloqueio H1 no SNC) e efeitos anticolinrgicos (pelo bloqueio do receptor
muscarnico, devido homologia entre os receptores) (BELSITO et al., 2010).
Portanto, podem ser teis tambm como sedativos e no tratamento da cinetose.

Os anti-histamnicos H1 de segunda gerao (Figura 24) so assim

classificados por serem compostos mais polares e, consequentemente, com menor
capacidade de atravessar a barreira hematoenceflica (GOLIGHTLY, GREOS,
2005). So conhecidos como frmacos no-sedativos (ou, ao menos, pouco
sedativos). So mais seletivos pelos receptores H1, e por essa razo, apresentam
Reviso Bibliogrfica

51

menos efeitos antimuscarnicos, alm de baixa afinidade pelos receptores

adrenrgicos e serotoninrgicos (NELSON, 2012).

fexofenadina

loratadina

cetirizina

Figura 24: Anti-histamnicos de segunda gerao.

Receptor H2
O receptor histamnico H2 tem distribuio mais restrita que o receptor H1.
encontrado nos vasos, onde causa vasodilatao, e no estmago, onde a ativao
resulta em estmulo da produo de cido clordrico. Como a histamina o mediador
qumico mais importante na secreo gstrica (PARSONS, GANELLIN, 2006), o
antagonismo do receptor H2 um meio importante para o tratamento de lcera
pptica, refluxo gastroesofgico e patologias relacionadas (BRUNTON et al., 2010).

O desenvolvimento dos antagonistas H2 iniciou-se com a observao de que

a 4-metil-histamina demonstrou alta seletividade para o receptor H2. Apesar disso,
apresentava atividade agonista no receptor, o que no desperta muito interesse.
Assim, a adio do grupo guanila reduziu a atividade agonista. Modificaes
posteriores na distncia deste grupo do anel imidazlico aumentaram a afinidade e
reduziram a atividade intrnseca no receptor H2. A introduo do tomo de enxofre
aumentou a potncia antagonista do composto e bioissteros mostraram-se menos
ativos. Por fim, a introduo do grupo ciano na guanila reduziram a basicidade
Reviso Bibliogrfica

52

deste, aumentando ainda mais a atividade antagonista do receptor H2 (PATRICK,

2009). O primeiro frmaco desenvolvido presente na teraputica foi a cimetidina
(BRIMBLECOMBE et al., 1975), porm, outros compostos mais potentes e com
menores efeitos indesejveis encontram-se disponveis (Figura 25).

cimetidina

ranitidina

famotidina

Figura 25: Antagonistas seletivos do receptor H2.

A cimetidina apresentava uma grande desvantagem em relao aos outros

frmacos desenvolvidos posteriormente, que o grande nmero de interaes
medicamentosas (SOMOGYI, MUIRHEAD, 1987). Verificou-se que a cimetidina
apresenta alto potencial de inibio do citocromo P450 e, desta forma, pode reduzir
o metabolismo de srie de frmacos, levando-os muitas vezes a nveis txicos,
especialmente aqueles que apresentam baixo ndice teraputico (SANTOS et al.,
2009; BACHMANN et al., 2006). Este efeito atribudo ao anel imidazlico presente
na estrutura, j que outros frmacos relacionados apresentam anis issteros e no
compartilham desta propriedade. Alm disso, a substituio do grupo cianoimino por
outros com caractersticas retiradoras de eltrons mais fortes, como o grupo
nitrometileno e sulfamola, aumentou a potncia dos anlogos desenvolvidos
posteriormente (PATRICK, 2009).

Receptor H3
O receptor histaminrgico H3 foi inicialmente descrito em 1983 por Arrang e
colaboradores (ARRANG, GARBARG, SCHWARTZ, 1983). Apesar desse tempo
todo, a ao sobre o receptor H3 ainda no foi por muito tempo explorada.
Atualmente, o interesse em ligantes desses receptores grande e muitos compostos
Reviso Bibliogrfica

53

encontram-se em fases clnicas da pesquisa (SMITS, LEURS, DE ESCH, 2009;

CELANIRE et al., 2005). O receptor H3 principalmente expresso como um
autorreceptor que regula a liberao de histamina em vrios locais do organismo,
alm de ser encontrado tambm como um heterorreceptor em clulas noprodutoras

de

histamina

(como

neurnios

adrenrgicos,

colinrgicos

serotoninrgicos) (PARSONS, GANELLIN, 2006).

Clinicamente, agonistas do receptor H3 podero ser utilizados como

analgsicos, no tratamento da asma, de distrbios relacionados ao sono, de lcera
pptica

problemas

cardiovasculares

diversos

(CELANIRE

et

al.,

2005;

THURMOND, GELFAND, DUNFORD, 2008). Alguns compostos tm mostrado

atividade agonista do receptor H3, como imetite, imepipe e metimepipe (Figura 26).
Tais compostos partiram do prottipo (R)--metil-histamina, que no apresenta
caractersticas desejveis para ser um frmaco (pKa alto, muito hidroflica e possui
meia-vida muito curta) (LEURS et al., 2005).

imetite

imepipe

metimepipe

Figura 26: Agonistas do receptor histaminrgico H3.

Os antagonistas do receptor H3 parecem ter maior utilidade clnica. Estudos

mostram que tais compostos podem ser utilizados no tratamento da obesidade,
demncias (como a doena de Alzheimer), epilepsia e esquizofrenia. Os principais
compostos que apresentam atividade antagonista H3 so tioperamida, ciproxifano,
clobenpropite e proxifano (Figura 27), que mantm o anel imidazlico da histamina
(CELANIRE et al., 2005). Como o anel imidazlico associado inibio enzimtica
do citocromo P450, compostos no-imidazlicos tm sido desenvolvidos para
contornar esse problema (ESBENSHADE et al., 2004; RIVARA et al., 2006).

Reviso Bibliogrfica

54

clobempropite

tioperamida

proxifano

ciproxifano

Figura 27: Antagonistas imidazlicos do receptor H3.

Como h vrios antagonistas H3 descritos na literatura, a relao entre

estrutura qumica e atividade biolgica (REA) desses compostos mais definida. O
grupo farmacofrico atualmente definido para tal atividade baseia-se na presena de
um grupo bsico, distanciado de um ncleo central que possui um grupo polar e um
resduo lipoflico (Figura 28). Atualmente, esforos tm sido dirigidos para o
desenvolvimento de compostos mais seletivos para o receptor H 3 (CELANIRE et al.,
2005).

Figura 28: Grupo farmacofrico para os antagonistas do receptor H3 (CELANIRE et al., 2005).

Receptor H4
A recente descoberta de um receptor histaminrgico expresso em clulas do
sistema hematopoitico (ODA et al., 2000) levou ao grande interesse da comunidade
cientfica. Tal receptor recebeu denominao de H4, e evidncias mostram que
possui relao com a ativao de clulas imunolgicas em reaes inflamatrias,
principalmente clulas dendrticas, eosinfilos, mastcitos, moncitos, basfilos e
linfcitos T. Estudos mostram que a ativao do receptor H 4 leva liberao de
citocinas e outros fatores quimiotticos, como IL-16, importante na fisiopatologia da
asma

(THURMOND,

Reviso Bibliogrfica

GELFAND,

DUNFORD,

2008).

Portanto,

compostos

55

antagonistas seletivos H4 podem ser utilizados clinicamente no tratamento da asma

e doenas inflamatrias.

Muitos compostos ligantes dos receptores H2 e H3 ligam-se tambm com boa

afinidade aos receptores H4 (VENABLE, THURMOND, 2006), porm, antagonistas
H1

no

apresentam

afinidade

por

esse

receptor

(LIM

et

al.,

2005).

Consequentemente, muitos grupos de pesquisa tm relatado compostos com maior

seletividade ao receptor H4 (JABLONOWSKY et al., 2004; TERZIOGLU et al., 2004;
VENABLE et al., 2005; SMITS et al., 2006; WATANABE et al., 2006), embora
nenhum tenha sido introduzido na prtica clnica (Figura 29).

JNJ-7777120 (V)

VI

Figura 29: Ligantes do receptor H4.

A considervel homologia entre o receptor H3 e H4 (35% na protena total,

mas 58% nos domnios transmembrnicos) faz com que muitos ligantes do receptor
H3 tenham relativa afinidade tambm pelo receptor H4 (PARSONS, GANELLIN,
2006). vista de que antagonistas seletivos do receptor H4 possuem potencial
teraputico no tratamento da asma, interessante que tais compostos apresentem
alta seletividade para evitar os efeitos (nesse caso, indesejveis) causados pelo
antagonismo do receptor H3. Tal fato despertou interesse em desenvolver
compostos que apresentem maior seletividade e muitos pesquisadores tm
encetado esforos em atingir tal objetivo (JABLONOWSKY et al., 2003; TERZIOGLU
et al., 2004; VENABLE et al., 2005; KISS et al., 2008).

Reviso Bibliogrfica

56

Entre os antagonistas H4 relatados na literatura, as indolpiperazinocarboxamidas V e benzimidazolpiperazino-carboxamidas VI so compostos com alta

afinidade. Estudos mostram que o melhor grupo substituinte no nitrognio
piperaznico a metila e que os benzimidazis possuem solubilidade superior aos
indis (TERZIOGLU et al., 2004). A alquilao do nitrognio indlico mostrou-se
desfavorvel para a interao com o receptor (JABLONOWSKY et al., 2003) e a
substituio no anel aromtico confere diferenas na afinidade dos compostos
(VENABLE et al., 2005).

Alguns compostos quinolnicos VII, naftalnicos VIII e benzofurnicos IX

(Figura 30) mostraram atividade anti-histamnica, que pode ser til no tratamento da
asma, sendo objeto de patentes (GORE, HANCOCK, HODGSON, 2010; KU et al.,
2009; COWART et al., 2004).

VII

VIII

IX

Figura 30: Outros compostos com atividade anti-histamnica.

Compostos 2-aminopirimidnicos foram descritos tambm como ligantes dos

receptores H4,

entretanto,

apresentam afinidade

reduzida em

relao

indolpiperazino-carboxamidas. Estudo publicado por Altenbach e colaboradores

(2008) apresenta a sntese e avaliao de anlogos 2-aminopirimidnicos com
atividade comparvel a das indolpiperazino-carboxamidas. O melhor composto da
srie foi o X (Figura 31), que apresentou seletividade em relao ao receptor H3 de
cerca de 200 vezes. Alm disso, o composto apresentou atividade antiinflamatria in
vivo.

Reviso Bibliogrfica

57

Figura 31: Ligante do receptor H4 relatado por Altenbach et al. (2008).

Savall et al., em 2011, publicaram um trabalho relatando a sntese e avaliao

de compostos aminopirimidnicos tricclicos com atividade antagonista H 4. Esses
compostos podem ser entendidos como anlogos rgidos das 2-aminopirimidinas
reportadas por Altenbach et al. (2008). Estes apresentaram alta afinidade pelos
receptores H4 humanos e foram avaliados in vivo em um modelo de asma,
apresentando atividade antiinflamatria determinada pela presena de clulas
inflamatrias em lavado pulmonar de camundongos. O principal composto resultante
deste trabalho foi o XI (Figura 32).

XI

Figura 32: Antagonistas dos receptores H4 (SAVALL et al., 2011).

Recentemente, Lane e colaboradores (2012) propuseram compostos

anlogos das indolpiperazino-carboxamidas publicadas por Venable et al. (2005).
Tais compostos mostraram alta afinidade pelos receptores H4 e atividade
antiinflamatria in vivo. Entre os compostos publicados, destaca-se o composto XII
(Figura 33), com Ki de 9,5 nM e seletividade de cerca de 300 vezes em relao
quela manifestada para H3.

Reviso Bibliogrfica

58

XII
Figura 33: Benzimidazolamidina sintetizada e avaliada por Lane et al. (2012).

2.3.

Planejamento e desenvolvimento de frmacos

Frmacos so substncias qumicas definidas, capazes de modificar ou

interferir em um mecanismo fisiopatolgico, com utilidade teraputica. Para que um
frmaco exera seus efeitos biolgicos, ele deve ser capaz de atravessar diversas
barreiras do sistema biolgico e, logo aps, interagir com um alvo especfico, de
maneira complementar (BRUNTON et al., 2010; NELSON, 2012). Segundo Arins e
Simonis (1974), so trs as fases de ao de um frmaco: fase farmacutica (ou
farmacotcnica), fase farmacocintica e fase farmacodinmica.

Supondo-se um frmaco de ao pela via oral, a fase farmacutica inicia na

administrao do frmaco ao paciente, veiculado atravs de uma forma
farmacutica, at a disponibilizao do frmaco para absoro. Nesta fase, a
caracterstica

mais

importante

que

deve

ser

avaliada

no

frmaco

hidrossolubilidade. Como o frmaco transportado no interior do sistema biolgico

principalmente por difuso passiva, necessrio antes de tudo que esteja solvel
(BRUNTON et al., 2010; BARREIRO, FRAGA, 2008).

A partir da passagem do frmaco para a corrente sangunea inicia-se a fase

farmacocintica. Esta fase definida pelos processos de absoro, distribuio,
biotransformao e excreo do composto (BRUNTON et al., 2010). O pKa e o
coeficiente de partio leo/gua so as propriedades fsico-qumicas mais
importantes nesta fase, pois interferem com a distribuio do frmaco nos vrios
compartimentos biolgicos (BARREIRO, FRAGA, 2008; BLOCK, BEALE, 2004).

Reviso Bibliogrfica

59

Basicamente, frmacos so cidos ou bases orgnicas fracos, que podem

sofrer ionizao dependendo do pH. Como os compartimentos biolgicos so
separados por barreiras lipdicas pouco polares (principalmente a membrana
citoslica, composta por fosfolipdeos), a difuso de uma molcula facilitada se
esta apresentar caractersticas semelhantes barreira a ser atravessada. Portanto,
a lipofilicidade de uma molcula influencia sua distribuio no organismo. Formas
no-ionizadas difundem mais facilmente pela membrana citoslica porque essas
membranas so isolantes eltricas e, portanto, o pKa do composto interfere tambm
na distribuio (BARREIRO, FRAGA, 2008).

A ltima fase da ao famacolgica a fase farmacodinmica, compreendida

pela interao do frmaco com seu alvo molecular. Para tal interao, necessrio
que haja complementaridade entre as duas molculas. A molcula do ligante deve
apresentar caractersticas estruturais complementares s presentes no alvo. O
conjunto de caractersticas estricas e eletrnicas necessrias para a interao
intermolecular com um determinado alvo e capazes de ativar ou bloquear uma
resposta

biolgica,

chamado

de

farmacforo

ou

grupo

farmacofrico

(KAPETANOVIC, 2008). Para que a atividade biolgica de um determinado

composto seja mantida, o grupo farmacofrico deve permanecer intacto. Como a
interao ligante-alvo ocorre por foras intermoleculares, as caractersticas
eletrnicas e estricas do ligante so de extrema importncia na ao farmacolgica
(LEMKE et al., 2012).

2.3.1. A descoberta de compostos ativos

Com a evoluo do conhecimento mdico-cientfico, novos mecanismos

fisiopatolgicos so compreendidos molecularmente e abrem-se novas perspectivas
para a interveno teraputica atravs de mtodos farmacolgicos. Por isso, a
indstria farmacutica investe grandes recursos para desenvolver compostos que
sejam capazes de intervir beneficamente em tais mecanismos e facilitar a terapia
(LEMKE et al., 2012).

A busca de compostos nas fontes naturais foi uma das primeiras estratgias e
continua a ser uma alternativa para o planejamento e desenvolvimento de novos
Reviso Bibliogrfica

60

frmacos (LEMKE et al., 2012; BARREIRO, FRAGA, 2008). Muitos exemplos de

compostos utilizados atualmente so provenientes de tais fontes. Por exemplo, a
morfina foi o primeiro analgsico opiide a ser utilizado terapeuticamente. Foi
descrita primeiramente por Serturner, que a extraiu do pio e a caracterizou. O pio
a resina obtida a partir da papoula (Papaver somniferum), do qual se obtm
tambm a codena e a papaverina (Figura 34). A partir da morfina, vrios outros
compostos foram planejados e encontram-se hoje disponveis, como a petidina, a
pentazocina, a oxicodona e os antagonistas naloxona e naltrexona, entre outros
(LEMKE et al., 2012).

codena

papaverina

morfina

petidina
pentazocina

oxicodona

naloxona

naltrexona

Figura 34: Alcalides extrados do pio e os compostos planejados a partir da morfina.

Outro exemplo de frmaco extrado de plantas a tubocurarina, isolada do

extrato da planta Chondrodendron tomentosum, denominado curare (BARREIRO,
FRAGA, 2008). A tubocurarina, introduzida na teraputica como bloqueador
neuromuscular, foi muito utilizada como adjuvante anestsico para impedir
contraes musculares involuntrias e facilitar o procedimento de entubao
endotraqueal em cirurgias (BRUNTON et al., 2010). Desta forma, a tubocurarina foi a
Reviso Bibliogrfica

61

base do planejamento de vrios outros compostos, como o pancurnio, atracrio e

suxametnio (tambm chamada succinilcolina) (BARREIRO, FRAGA, 2008), e foi
suplantada por tais frmacos (Figura 35).

tubocurarina
suxametnio

pancurnio

atracrio

Figura 35: Estrutura dos bloqueadores neuromusculares.

Durante muitos anos, a pesquisa de novos frmacos foi centrada na

investigao dos produtos naturais. A era da Qumica Farmacutica iniciou-se em
1930, com a sntese e utilizao das sulfonamidas como antibacterianos.
Atualmente, h grande nmero de doenas tratveis atravs da utilizao de
frmacos sintticos. As limitaes em sintetizar e purificar grandes quantidades de
compostos novos em pouco tempo tornou-se evidente (LIMA, 2007).

Outras formas de encontrar molculas biologicamente ativas a descoberta

por empirismo (tentativa e erro) ou explorar os possveis efeitos colaterais. Muitos
compostos bioativos foram descobertos por conta do empirismo. Um exemplo foi a
descoberta da clorpromazina, inicialmente desenvolvida para ser utilizada como antihistamnico. Quando avaliada clinicamente, observou-se que alm das propriedades
sedativas usuais dos anti-histamnicos, a clorpromazina melhorava o quadro de
pacientes bipolares e esquizofrnicos. Desta forma, passou a ser utilizada como
antipsictico, e possibilitou o desenvolvimento de todos os outros antipsicticos
fenotiaznicos (PATRICK, 2009).

Reviso Bibliogrfica

62

Outro exemplo foi a descoberta dos benzodiazepnicos. Leo Sternbach, nos

laboratrios da Hoffman-La Roche, conduzia um projeto de sntese e avaliao da
atividade biolgica de benzoeptoxidiazinas. Tais compostos eram preparados
atravs da reao de oximas aromticas com cloreto de cloroacetila, porm,
verificou-se que os produtos formados eram clorometilquinazolinas N-xidos.
Tentando alcanar alguma atividade biolgica, Sternbach partiu da observao que
grupos bsicos aumentam a atividade biolgica e reagiu esses compostos com
vrias aminas primrias e secundrias, que no apresentavam atividade biolgica.
Por esta razo, o projeto foi abandonado por algum tempo, at que se observou um
composto que teve sua estrutura determinada como 7-cloro-2-(N-metilamino)-5-fenil3H-1,4-benzodiazepin-4-xido, resultado de um rearranjo de uma das quinazolinas
(STERNBACH, 1979). Esse composto apresentou grande atividade sedativa e
ansioltica e foi patenteado como Ro-50690 e, posteriormente, como clordiazepxido
(Figura 36). A partir deste, todos os outros benzodiazepnicos utilizados atualmente
surgiram, como diazepam, lorazepam, midazolam e alprazolam (LEMKE et al.,
2012), entre muito outros.

clordiazepxido

diazepam

alprazolam

lorazepam

midazolam

Figura 36: Desenvolvimento dos benzodiazepnicos a partir do clordiazepxido.

Reviso Bibliogrfica

63

Entre os anos 1950 e 1980, o processo de desenvolvimento de frmacos

mudou sensivelmente. As tcnicas de modificao molecular foram intensivamente
utilizadas por conta do desenvolvimento do bioisosterismo (LIMA, BARREIRO, 2005;
WERMUTH, 2008), iniciando a era dos estudos das relaes entre estrutura qumica
e atividade biolgica. Com o avano das tcnicas de Biologia Molecular nos anos
1980, os aspectos bioqumicos relacionados com a fisiopatologia contriburam para o
planejamento de frmacos com base no alvo (structure-based ou target-based drug
design) (LIMA, 2007; GIMNEZ et al., 2010).

Para maximizar a relao tempo-produo, a indstria farmacutica

desenvolveu a estratgia denominada de qumica combinatria, possibilitando a
rpida obteno de bibliotecas combinatrias. O tamanho dessas quimiotecas a
serem avaliadas pode chegar a milhes de compostos. Em um ano, utilizando
tcnicas de sntese combinatria, podem ser obtidos milhares de compostos
(WALTERS, MURCKO, MURCKO, 1999). Com a grande disponibilidade de
compostos para teste, foi preciso desenvolver tambm metodologia para avaliar
rapidamente esses compostos. Essa metodologia foi desenvolvida e denominada de
triagem de alta demanda (high-throughput screening, HTS), e os compostos que
resultam em resposta positiva so chamados hits (GERSHELL, ATKINS, 2003).

Apesar dos esforos das indstrias para aumentar o nmero de compostos

em suas quimiotecas para aumentar a possibilidade de encotrar hits, a maioria dos
compostos que chegam aos estudos clnicos reprovada em razo de problemas
farmacocinticos ou de toxicidade. Normalmente, a maioria dos compostos
considerada invivel durante a fase II da pesquisa clnica, na qual esses aspectos
so avaliados (KELLER, PICHOTA, YIN, 2006; GIMNEZ et al., 2010).

A estratgia atual consiste em encontrar entre compostos previamente bem

estudados quais so os pontos-chave estruturais que influenciam suas propriedades
farmacocinticas e farmacodinmicas que devem ser considerados no planejamento
de frmacos (VISTOLI, PEDRETTI, TESTA, 2008), j que o montante de recursos
financeiros envolvidos no processo de desenvolvimento bastante grande para que
se corra grande risco. Estima-se que so necessrios mais de 1 bilho de dlares
para introduzir um novo frmaco na teraputica (KAPETANOVIC, 2008). Com essa
Reviso Bibliogrfica

64

estratgia de pesquisa, a natureza da sntese de frmacos e a busca por novos

compostos bioativos tornaram-se notveis. Este processo de reconhecimento
frequentemente chamado de reconhecimento de molculas drug-like (WALTERS,
MURCKO, MURCKO, 1999; VISTOLI, PEDRETTI, TESTA, 2008; GIMNEZ et al.,
2010).
Basicamente, o conceito de molculas drug-like envolve caractersticas
moleculares compatveis com a atividade biolgica, nelas incluindo caractersticas
farmacocinticas e farmacodinmicas apropriadas. Essas caractersticas so
propriedades fsico-qumicas que complementam caractersticas farmacofricas sem
afetar suas funes qumicas, conferindo a essas molculas farmacologia adequada
(VISTOLI, PEDRETTI, TESTA, 2008).
A partir disso, vrias regras surgiram para tentar facilitar o reconhecimento
de molculas promissoras. A mais importante, e provavelmente a mais aplicada, a
Regra-dos-cinco de Lipinski (LIPINSKI et al., 1997), descrita pelo pesquisador snior
da Pfizer Chris Lipinski. A Regra-dos-cinco amplamente aplicada em vrias
indstrias farmacuticas como um filtro de compostos potencialmente ativos
encontrados em quimiotecas que podem ter boa absoro oral e/ou permeao
(BISWAS, ROY, SEN, 2006). A regra estabelece que molculas com absoro
intestinal baixa possuem duas ou mais das seguintes caractersticas: massa
molecular maior que 500 Da, o logaritmo do coeficiente de partio n-octanol/gua
calculado (ClogP) maior que 5, mais que 5 grupos doadores de ligao de
hidrognio (determinados pela soma dos grupos OH e NH da molcula) e mais que
10 grupos aceptores de ligao de hidrognio (determinados pela soma dos tomos
de O e N). Como o limite de cada caracterstica mltiplo de 5, a regra foi chamada
Regra-dos-cinco. Biomacromolculas so excludas da anlise e produtos naturais,
bem como molculas substratos de transportadores biolgicos, geralmente no
cumprem os parmetros descritos na regra (LIPINSKI et al., 1997).

Apesar da Regra-dos-cinco ser amplamente utilizada, ela falha muitas vezes

em detectar compostos com problemas farmacocinticos, ou ainda exclui compostos
que poderiam ser promissores (GIMNEZ et al., 2010). Desta forma, vrios outros
filtros foram propostos e podem ser utilizados para reduzir o nmero de compostos a
Reviso Bibliogrfica

65

continuar no estudo. Atualmente, vrias outras caractersticas so avaliadas para

definir uma molcula como drug-like. Entre elas, a rea de superfcie polar (PSA),
solubilidade em gua, nmero de ligaes rotacionveis (rootable bonds), nmero
de ligaes rgidas, nmero de anis, propriedades topolgicas e outras (VISTOLI,
PEDRETTI, TESTA, 2008; BISWAS, ROY, SEN, 2006; VEBER et al., 2002).

2.3.2. Otimizao de compostos lderes

Os compostos resultantes destes processos podem ser escolhidos como

compostos lderes (lead compounds). Compostos lderes (CL) so novas entidades
qumicas (new chemical entity NCE), que apresentam atividade biolgica, mas que
sofrem srie de modificaes moleculares a fim de se tornarem candidatos a
estudos clnicos e, possivelmente, se tornar um novo frmaco. Em outras palavras,
so compostos que apresentam a atividade desejada, mas no otimizada
(WERMUTH et al., 1998). O grande problema inicial com os CL que eles
apresentam atividade farmacolgica, porm, normalmente no apresentam a
potncia desejada ou adequada. Para incrementar a atividade dos CL, vrias
tcnicas so utilizadas (PATRICK, 2009).

Determinao do farmacforo
A primeira etapa a que se submete um CL buscando otimiz-lo a
determinao

do

respectivo

grupo

farmacofrico.

Entende-se

por

grupo

farmacofrico a parte da molcula que contm os grupos funcionais essenciais para

interagir diretamente com o stio ativo do alvo farmacolgico e, desta forma, exercer
a atividade biolgica desejada (LEMKE et al., 2012). A definio de farmacforo,
estabelecida pela International Union for Pure and Applied Chemistry (IUPAC)
considera o conjunto de caractersticas estricas e eletrnicas que necessrio
para garantir as interaes supramoleculares com um alvo biolgico especfico e
desencadear (ou bloquear) a sua resposta biolgica (WERMUTH et al., 1998). Os
grupos restantes da molcula podem ser chamados auxforos ou grupamentos
auxofricos, ou seja, grupos que podem interagir com o alvo, mas no so
essenciais para a interao (auxo- = incremento).

Reviso Bibliogrfica

66

Dentre as formas de se determinar o farmacforo de um grupo de compostos

encontra-se a simplificao molecular (PATRICK, 2009). Como as interaes entre
frmaco e alvo so bem especficas, a alterao ou retirada de um grupo funcional
pode bloquear a capacidade de a molcula interagir com o alvo. Desta forma, esse
grupo pode ser considerado parte do farmacforo. Existem vrios exemplos na
literatura de molculas complexas que foram simplificadas retendo a atividade
biolgica. Exemplo clssico dessa abordagem a determinao do farmacforo dos
analgsicos opiides (LEMKE et al., 2012). A morfina uma estrutura bastante
complexa, com cinco centros quirais e cinco anis. A simplificao da morfina
propiciou no apenas a otimizao da atividade farmacolgica, mas tambm a
reduo da complexidade da molcula e a sntese dos anlogos com finalidade
comercial. A petidina (ou meperidina) um dos anlogos simplificados da morfina
aprovado para uso como medicamento, que apresenta potncia menor que a
morfina, mas ainda considerado um opiide potente. Pode-se rapidamente inferir
que o grupo farmacofrico da morfina consiste em um ncleo aromtico e um grupo
amino bsico (Figura 37), ou grupo -fenil-N-metilpiperidina.

morfina

petidina

Figura 37: Planejamento da petidina por simplificao da estrutura da morfina.

Conhecendo o grupo farmacofrico do CL, pode-se ento modificar sua

estrutura bsica com o objetivo de otimizar a atividade biolgica. Vrias
modificaes moleculares podem ser realizadas no CL, mas seu produto desejado
o conhecimento das relaes entre estrutura qumica e atividade biolgica (structureactivity relationship, SAR). Com essa relao bem definida, podem-se planejar
novos anlogos a serem testados com maior probabilidade de apresentar a atividade
desejada.

Reviso Bibliogrfica

67

Variao de substituintes
Uma das modificaes realizadas no CL a variao de substituintes. O
objetivo principal de modificar os substituintes de uma molcula bioativa identificar
a importncia de cada um desses grupos na atividade biolgica. Uma das
abordagens mais comuns e eficientes para determinar a relevncia desses grupos
a substituio isostrica. Essa substituio consiste em trocar grupos funcionais que
apresentem as mesmas caractersticas fsico-qumicas (estricas ou eletrnicas), de
forma a manterem a atividade biolgica (PATRICK, 2009).

Em 1919, Langmuir desenvolveu o conceito de isosterismo qumico para

descrever as semelhanas fsico-qumicas entre tomos, grupos, radicais e
molculas (LANGMUIR, 1919ab). A observao de Langmuir era explicada pelos
eltrons de valncia e era observada em tomos da mesma famlia e perodos
adjacentes na tabela peridica, e em grupos inorgnicos, ons e molculas orgnicas
pequenas. Mais tarde, Grimm (1925) desenvolveu a regra do deslocamento de
hidreto, que consiste em observar que um tomo que recebe uma ligao com um
tomo de hidrognio, transforma-se em um pseudotomo, com semelhanas fsicoqumicas a um tomo da prxima famlia na tabela peridica. Atualmente, o conceito
de isosterismo bem ampliado e considera a semelhana de vrias formas,
incluindo o aspecto estrico e conformacional. Quando esse conceito aplicado a
sistemas biolgicos, denominado bioisosterismo (WERMUTH, 2008).

Vrios exemplos de bioissteros so encontrados no desenvolvimento de

frmacos. Exemplo interessante o desenvolvimento da fluouracila. Na sntese de
timidina, uma base nitrogenada do cido desoxirribonuclico (DNA), o organismo
utiliza como substrato a uracila. A timidina sintetizada simplesmente pela
substituio do hidrognio na posio 5 do anel pirimidnico por uma metila,
transferida enzimaticamente. Com a substituio bioisostrica do hidrognio pelo
flor, a sntese de timidina impedida, j que a ligao carbono-flor mais forte
que a ligao carbono-hidrognio (Figura 38). Desta forma, a fluoruracila utilizada
clinicamente como antineoplsico (PATRICK, 2009; LEMKE et al., 2012).

Reviso Bibliogrfica

68

uracila

timidina

fluoruracila

Figura 38: Planejamento da fluoruracila por bioisosterismo.

Outras variaes de substituintes tambm so usuais e comuns no

planejamento de molculas ativas. A variao de substituintes alquila pode
possibilitar a interao desses grupos com stios hidrofbicos no alvo, podendo
variar de acordo com o comprimento e o volume. Metodologia muito utilizada e
considerada uma das mais adequadas para a escolha de substituintes o Diagrama
de Craig (TAVARES, 2004). O diagrama foi apresentado em 1971 e foi construdo
por meio da verificao de correlaes das propriedades hidrofbicas e eletrnicas
de substituintes usados em estudos de relao entre estrutura e atividade. O
Diagrama de Craig apresentado na Figura 39.

Figura 39: Diagrama de Craig (adaptado de TAVARES, 2004).

A variao da posio de substituintes em anis aromticos pode tambm dar

informaes sobre a influncia estrica e eletrnica de um grupo no anel aromtico,
e tambm a posio de maior importncia dessa influncia. Abordagem que
considera tais variaes a chamada rvore de deciso de Topliss (TOPLISS,
Reviso Bibliogrfica

69

1972), que consiste em escolher o tipo de substituinte e a posio em que este deve
ser introduzido de acordo com a resposta farmacolgica (Figura 40). Essa
metodologia possibilita chegar a molculas com atividade superior sintetizando
nmero relativamente pequeno de compostos. Muitos trabalhos de sucesso foram
publicados utilizando tal abordagem (SILVA et al., 2008; MASUNARI, TAVARES,
2006; RANDO et al., 2002; STEINBAUGH et al., 1996). Atualmente, o mtodo de
Topliss utilizado como ponto de partida para outros estudos de relao entre
estrutura e atividade biolgica.

Figura 40: rvore de deciso de Topliss. L = menor atividade; E = atividade equivalente; M = maior
atividade (Adaptado de THOMAS, 2003).

Extenso ou contrao de espaantes

A extenso ou contrao de grupos espaantes tambm modificao que
deve ser considerada para otimizar a atividade farmacolgica. O aumento ou
reduo da distncia entre dois grupos funcionais pode coloc-los na distncia tima
para a correta interao com o receptor. Alm disso, a extenso de um espaante
pode possibilitar a interao de um grupo da molcula com um stio de interao que
no interagia com a molcula ligante. Exemplo desta abordagem observado no
planejamento do salmeterol (BRADSHAW et al., 1987). O salmeterol um agonista
2-seletivo que se diferencia dos demais agonistas em uso clnico por apresentar um
substituinte fenilbutoxiexila no lugar de uma t-butila ligada ao grupo amino (Figura
Reviso Bibliogrfica

70

41). A t-butila, presente no salbutamol, aumenta a seletividade da molcula aos

receptores 2-adrenrgicos, e o aumento do volume deste grupo impede a atividade
agonista (LEMKE et al., 2012). Curiosamente, o salmeterol apresenta atividade
agonista com alta seletividade, e com ao bem mais longa que o salbutamol e os
outros agonistas (BALL et al., 1991). Estudos posteriores mostraram que o anel
aromtico presente no frmaco interage com um stio adicional no receptor 2, que
no ocorre nos outros subtipos de receptores adrenrgicos (AUSTIN et al., 2003).

salbutamol

salmeterol

Figura 41: Planejamento do salmeterol, agonista adrenrgico com ao longa, a partir do salbutamol,
de ao curta.

Essa tcnica de extenso ou contrao pode ser aplicada tambm a anis. A

extenso ou contrao de um anel pode alterar a angulao entre dois grupos
ligados a este, e tambm coloc-los em uma posio espacial mais favorvel
interao com o alvo (PATRICK, 2009). Por exemplo, a partir de antipsicticos
fenotiaznicos, que apresentam uma estrutura tricclica com anel central tiaznico,
planejaram-se compostos com anel central azepnico, que altera o ngulo formado
pelo tomo de nitrognio e o centride dos anis laterais (Figura 42). Como
resultado, esses compostos apresentaram menor atividade antipsictica, mas
passaram a mostrar capacidade de inibir os transportadores sinpticos de
norepinefrina e 5-HT e apresentar atividade antidepressiva (LEMKE et al., 2012).

clorpromazina

clomipramina

Figura 42: Planejamento da clomipramina (antidepressivo) a partir da clorpromazina (antipsictico).

Reviso Bibliogrfica

71

Aumento ou reduo da flexibilidade

Estratgia muito utilizada para estudar os aspectos conformacionais dos
compostos bioativos a restrio conformacional. Molculas rgidas que exibem
atividade

biolgica

possuem

vantagem

de

apresentar

pouca

liberdade

conformacional e, desta forma, favorecem o entendimento das interaes com o stio

de interao, e qui, o planejamento de outros compostos. Em contrapartida,
compostos com maior liberdade conformacional podem se acomodar mais
facilmente ao stio de interao, mas dificultam o entendimento sobre o
posicionamento dos grupos funcionais e das caractersticas estricas necessrios
para a interao (WERMUTH, 2008).

A restrio conformacional pode ser alcanada de duas formas principais: A.

restrio atravs do fechamento de um anel entre dois tomos; B. restrio atravs
da adio de uma ligao

. Exemplo que pode ser utilizado para ilustrar tal

abordagem o desenvolvimento do dietilestilbestrol a partir do estradiol (DODDS et

al., 1938). Com o objetivo de se obter molculas no-esterides com atividade
estrognica, Dodds e colaboradores (1938) sintetizaram srie de compostos.
Inicialmente, um composto que apresentou semelhanas estruturais com o estradiol
foi o hexestrol, que pode ser considerado um anlogo flexvel do estradiol, planejado
pela abertura dos anis do composto precursor XIII. O grupo etilnico que liga os
dois ans permite a formao de rotmeros. O dietilestilbestrol, um anlogo rgido
trans do hexestrol, apresentou atividade superior ao mesmo, mostrando a
importncia da posio das hidroxilas em trans, que reflete a semelhana estrutural
com o estradiol (Figura 43).

estradiol

XIII

hexestrol

dietilestilbestrol

Figura 43: Planejamento do diestilestilbestrol.

Aps todo esse procedimento de otimizao, quando se chega a alguns

compostos que apresentam a atividade desejada, seleciona-se os mais promissores
que podem ser candidatos a frmacos. Esses candidatos so submetidos a ensaios
Reviso Bibliogrfica

72

pr-clinicos para avaliar sua farmacocintica e toxicidade e, a seguir, so avaliados

em estudos clnicos. Ao final desses estudos, um dos candidatos selecionado
como frmaco a ser disponibilizado no mercado como medicamento (VISTOLI,
PEDRETTI, TESTA, 2008).

2.3.3. Planejamento de frmacos assistido por computador

Estima-se que, para colocar um novo frmaco na prtica clnica, cerca de

40.000 compostos so avaliados para que cinco cheguem a estudos clnicos, e
destes, apenas um torna-se um frmaco. Para tal, deve-se investir cerca de 1,2
bilhes de dlares em recursos financeiros e o tempo gasto para tal meta varia de 7
a 12 anos (SHANKAR, FRAPAISE, BROWN, 2006). Diante dos recursos e do tempo
investidos em pesquisa e desenvolvimento para uma pequena probabilidade de
sucesso, a indstria farmacutica segue uma mxima para salvar recursos, falhe
rpido, falhe cedo (KAPETANOVIC, 2008). Portanto, abordagens que sejam
capazes de filtrar compostos com caractersticas indesejveis e prever compostos
superiores so importantes no desenvolvimento de frmacos.

notria a importncia dos computadores na rea de Qumica Farmacutica.

Atualmente, avalia-se que nenhum novo frmaco chega ao mercado sem ter
passado inicialmente por uma etapa de planejamento de frmacos assistido por
computador (computer aided drug design, CADD) (ANDRADE et al., 2010). Avanos
rpidos na rea de informtica e tecnologia possibilitaram o surgimento de hardware
e software auxiliares no clculo de algoritmos utilizados no planejamento de
frmacos, que possibilitaram reduo nos custos de desenvolvimento. Por essa
razo, o CADD tem ganhado popularidade cada vez maior (KAPETANOVIC, 2008).
O investimento da indstria no CADD leva economia em pesquisa e
desenvolvimento e, portanto, os gastos com mtodos computacionais somam cerca
de 10% dos gastos em pesquisa e desenvolvimento, e devem aumentar para 20%
em 2016 (VAN DER WATERBEEMD, GIFFORD, 2003).

Os computadores podem ser utilizados no planejamento de frmacos de

vrias maneiras, porm, a principal delas envolve tcnicas de modelagem molecular,
que utilizam programas computacionais para calcular determinadas caractersticas
Reviso Bibliogrfica

73

moleculares. Os estudos de SAR e QSAR (quantitative structure activity relationship)

tambm so feitos com auxlio computacional, sendo esta ferramenta atualmente
indispensvel nesses estudos.
A modelagem molecular , por definio, a a investigao das estruturas e
das propriedades moleculares usando a qumica computacional e as tcnicas de
visualizao grfica visando fornecer uma representao tridimensional, sob um
dado conjunto de circunstncias (SANTANNA, 2002). A modelagem molecular
muito importante para o estudo das caractersticas conformacionais de uma
molcula. Por exemplo, possvel, atravs da modelagem molecular, calcular a
energia de um conjunto de tomos ligados, modificar a estrutura para que atinja um
menor valor energtico (mais estvel) e calcular propriedades como carga atmica
parcial, momento dipolar e calor de formao (PATRICK, 2009). Alm disso, a
modelagem molecular permite a vizualizao dessas caractersticas de maneira
mais amigvel (Figura 44). Os mtodos utilizados em modelagem molecular so
escolhidos atravs do balano entre eficincia e custo computacional.

Figura 44: Molcula de hemoglobina vizualizada de vrias formas diferentes; A em linha; B em

tubo; C em bola e tubo; D em modelo CPK; E em modelo esquemtico de fitas.

Reviso Bibliogrfica

74

A primeira metodologia e mais simples que pode ser utilizada em estudos de

modelagem molecular chamada mecnica molecular ou mecnica clssica.
assim chamada porque aplica conceitos e leis da fsica clssica aos tomos, porm,
sem considerar os eltrons (MORGON, COUTINHO, 2007; LEACH, 2001). Em
palavras simples, a molcula entendida como um conjunto de esferas (os tomos)
presas entre si por molas (as ligaes qumicas). Com base nessa definio,
aplicam-se equaes para calcular diferentes interaes e energias entre os tomos
resultantes das energias de estiramentos, ngulos, tores e interaes noligantes. Esses clculos necessitam obrigatoriamente de srie de dados ou
parmetros pr-armazenados no programa utilizado que descrevem essas possveis
interaes e energias, ou seja, um mtodo emprico. Esses dados so chamados
campos de fora (PATRICK, 2009).

A grande vantagem dos mtodos de mecnica molecular a rapidez do

clculo, j que os dados so obtidos rapidamente dos parmetros armazenados
(MORGON, COUTINHO, 2007). til quando se deseja estudar conformaes
diferentes e com baixo rigor nos dados energticos, j que no fornece dados
energticos quantitativos, apenas diferenas de energia entre conformaes
(CARVALHO et al., 2003). Porm, apresenta como grande desvantagem a
impossibilidade

de

calcular

propriedades

dependentes

das

caractersticas

eletrnicas, pois a energia eletrnica no est includa no clculo (PATRICK, 2009).

Vrios campos de fora so utilizados, entretanto, os mais empregados so MM1,
MM2, MMFF, AMBER, GROMOS, UFF, CHARMM e OPLS.

Os mtodos que consideram a energia dos eltrons da molcula e suas

interaes com o ncleo dos tomos constituem a mecnica quntica (quantum =
pacote de energia). Esses mtodos utilizam os princpios da fsica quntica para
calcular as propriedades da molcula a ser estudada. Diferentemente da mecnica
molecular, no tratam a molcula como esferas e molas. Por isso, so mtodos que
devem ser utilizados quando se pretende estudar caractersticas dependentes das
propriedades eletrnicas. Podem ser divididos em duas categorias: mtodos ab initio
e mtodos semi-empricos (PATRICK, 2009; MORGON, COUTINHO, 2007; LEACH,
2001).

Reviso Bibliogrfica

75

Os mtodos ab initio so baseados na funo de onda de Schrdinger,

H = E
que descreve o movimento dos eltrons. Os mtodos ab initio so completamente
tericos, e por essa razo, so clculos complexos, que necessariamente levam a
alto custo computacional (MORGON, COUTINHO, 2007). Desta forma, so pouco
utilizados no CADD, j que o objeto de estudo so molculas relativamente grandes,
e desta forma, os clculos podem ser muito morosos. O principal mtodo ab initio, e
mais utilizado, o mtodo de Hartree-Fock.

Os mtodos semi-empricos foram desenvolvidos com o intuito de realizar

clculos qunticos, obtendo-se, assim, dados das propriedades eletrnicas das
molculas

com

certo

rigor,

porm,

com

menor

custo

computacional

e,

consequentemente, com maior rapidez. Isso foi possvel devido utilizao no

clculo de dados pr-estabelecidos, obtidos experimentalmente, juntamente com os
clculos qunticos, restritos apenas aos eltrons da camada de valncia (da o nome
semi-emprico) (MORGON, COUTINHO, 2007). Assim sendo, tornou-se possvel
estudar reaes qumicas, cargas parciais eletrnicas e outros dados eletrnicos
com maior rapidez (cerca de 100 a 1000 vezes) que os mtodos ab initio (PATRICK,
2009). So mtodos muito utilizados para o CADD e para molculas orgnicas com
centenas de tomos. Os dados empricos utilizados no clculo podem variar de
acordo com a parametrizao do clculo e, desta forma, sempre importante
destacar qual metodologia foi utilizada. As metodologias mais utilizadas no CADD
so o AM1 (Austin Model 1) e o PM3 (Parametric model 3) (CARVALHO et al.,
2003).

O CADD pode ser realizado atravs de trs abordagens bsicas: A. quando

se conhece o alvo farmacolgico molecularmente; B. quando no se conhece bem o
alvo, mas se conhecem vrios compostos que agem em tal alvo; C. quando se
pretende chegar aos compostos com caractersticas especficas (KAPETANOVIC,
2008).
A partir da primeira abordagem, podem-se planejar compostos sob medida a
partir dos requisitos estruturais presentes no alvo. Essa abordagem chamada
planejamento baseado no alvo (structure- ou target-based drug design). O principal
Reviso Bibliogrfica

76

mtodo de planejamento por essa abordagem chamado docking (ancoragem)

(KAPETANOVIC, 2008). O docking utilizado para identificar e otimizar ligantes de
um determinado alvo farmacolgico atravs do exame e da modelagem molecular
de interaes com o alvo em questo, que inclui interaes de hidrognio,
eletrostticas e de van der Waals (MORGON, COUTINHO, 2007). Para tal, utiliza-se
a estrutura tridimensional do alvo farmacolgico obtida por difrao de raios X,
ressonncia magntica nuclear ou por meio de modelo de homologia obtido por
modelagem molecular. No docking, mltiplas conformaes e orientaes da
molcula so avaliadas e classificadas por um valor energtico, denominado score,
determinado por funes matemticas (KITCHEN et al., 2004). Abordagem que usa
a metodologia de docking o virtual screening (varredura virtual), na qual se podem
selecionar compostos com as caractersticas estruturais requeridas para a interao
com o alvo e avaliar os mais promissores experimentalmente (KISS et al., 2008).

Quando o planejamento efetuado com base na estrutura de vrios

compostos bioativos conhecidos, define-se a tcnica como planejamento baseado
no ligante (ligand-based drug design) (KAPETANOVIC, 2008). Tal tcnica
importante na determinao do grupo farmacofrico para o alvo molecular, e de
grande valia para a avaliao de compostos doa quais no se conhecem as
propriedades biolgicas. Descritores farmacofricos que podem ser obtidos por
modelagem molecular incluem grupos doadores e aceptores de ligaes de
hidrognio, hidrofbicos, aromticos e ionizveis positivamente e negativamente,
avaliados em ambiente tridimensional. Essas caractersticas podem ser combinadas
com restries estricas, de forma a reduzir a possibilidade de chegar a molculas
com bom arranjo tridimensional de grupos, mas com caractersticas estticas
inadequadas (DROR et al., 2004). O farmacforo pode tambm ser obtido de
maneira dependente do receptor, baseado na complementaridade com o stio de
ligao, denominado planejamento de novo (KAPETANOVIC, 2008).

A terceira abordagem pode ser feita atravs do estudo das relaes

quantitativas entre estrutura e atividade biolgica (quantitative structure-activity
relationships, QSAR). Esse mtodo permite planejar compostos com caractersticas
desejveis atravs de previso estatisticamente significativa (KUBINYI, 1993).

Reviso Bibliogrfica

77

2.3.4. QSAR

O incio dos estudos de QSAR se deu com a publicao dos trabalhos de

Corwin Hansch, na dcada de 1960, relacionando a atividade biolgica de
compostos, obtida experimentalmente, com descritores fsico-qumicos dos mesmos
atravs de uma funo matemtica validada estatisticamente. Hansch partiu do
princpio de que a atividade biolgica de um composto dependia de propriedades
hidrofbicas, eletrnicas e estricas dos mesmos, e expressa como segue:
atividade biolgica = f(propriedades hidrofbicas) + f(propriedades eletrnicas) +
f(propriedades estricas) + correo
Com o intuito de descrever a atividade biolgica matematicamente, pode-se adaptar
esse conceito em uma funo como
log(1/C) = a.(hidrofbica) + b.(eletrnica) + c.(estrica) + d
Sendo C a concentrao do composto que produz o efeito biolgico; a, b, c e d
coeficientes de regresso da funo. Essa funo (ou modelo) utiliza descritores dos
compostos relacionados s propriedades hidrofbicas, eletrnicas e estricas e os
coeficientes indicam a importncia (ou peso) de cada propriedade na atividade
biolgica (TAVARES, 2004). Desta forma, possvel relacion-los quantitativamente
atividade biolgica e se a capacidade de previso do modelo for validada
estatisticamente, este pode ser usado para prever a atividade de compostos no
testados. Desta forma, a anlise de Hansch de suma importncia no planejamento
de compostos bioativos (TAVARES, FERREIRA, 2002).

As propriedades fsico-qumicas ou descritores inicialmente utilizados nesses

estudos eram obtidos experimentalmente. Para descrever a hidrofobicidade, os
descritores mais utilizados eram (e ainda so) o coeficiente de partio noctanol/gua (logP) e a constante de Hansch e Leo ( ) de substituintes; para as
caractersticas eletrnicas, o pKa e a constante de Hammet ( ) e suas derivaes; e
para os efeitos estricos, os parmetros de Verloop (Sterimol) e a refratividade molar
(RM) (TAVARES, 2004). Entretanto, com o passar dos anos, outros descritores
foram sendo adaptados ao modelo, sendo que atualmente praticamente todos os
estudos de QSAR empregam descritores obtidos por modelagem molecular dos
compostos, como os valores de HOMO e LUMO, cargas parciais atmicas, calor de

Reviso Bibliogrfica

78

formao, momento dipolar, ndices de conectividade e distncia entre outros

(TAVARES, FERREIRA, 2002).

Na dcada de 1980, os estudos de QSAR foram revolucionados com o

desenvolvimento das tcnicas de QSAR tridimensional (3D-QSAR). Essas tcnicas
baseiam-se na insero dos compostos em uma grade tridimensional, em que as
propriedades dos mesmos so estudadas atravs do clculo de interaes com um
tomo-sonda que colocado em cada um dos pontos da grade virtual (Figura 45)
(CRAMER, PATTERSON, BUNCE, 1988). Os valores dessas interaes so
utilizados como descritores no modelo de QSAR e so denominados descritores de
campo. A grande vantagem desta metodologia a aquisio de descritores obtidos
em ambiente tridimensional, o que a diferencia em relao aos modelos de QSAR
clssicos no que se refere s caractersticas estricas dos compostos, como as
diferenas de confrmeros e estereoismeros.

Figura 45: Passos para a construo de modelos de 3D-QSAR (adaptado de FAVIA, 2011).

Como se observa na Figura 45, as estruturas tridimensionais dos compostos

a serem estudados, alinhadas entre si de acordo com a provvel orientao que
Reviso Bibliogrfica

79

assumem no receptor, so inseridas numa grade virtual. Para cada molcula, a

atividade biolgica conhecida e os descritores so calculados em cada vrtice da
grade virtual predeterminada. Mtodos estatsticos so aplicados para determinar os
coeficientes que melhor correlacionam a atividade biolgica (varivel dependente) e
os descritores obtidos (variveis independentes). Os vrtices que mais se
correlacionam com a atividade so, ento, destacados tridimensionalmente. Indicam,
por meio grfico, regies no espao diretamente envolvidas no terico processo de
interao com o alvo, em que modificaes moleculares podem ser consideradas
para aumentar ou diminuir a atividade. Uma vez obtido, o modelo pode ser utilizado
para prever a atividade de compostos no-testados (FAVIA, 2011).

A primeira tcnica de 3D-QSAR foi proposta por Cramer e colaboradores, em

1988, e foi denominada de Comparative Molecular Field Analysis (CoMFA), ou
Anlise Comparativa de Campos Moleculares. Esta utiliza como descritores os
valores do potencial de Lennard-Jones e de Coulomb, e as contribuies estricas
(CRAMER, PATTERSON, BUNCE, 1988). Ao final da anlise, o modelo
apresentado na forma de mapas de contribuio, que indicam regies no espao
onde tais interaes so favorveis ou desfavorveis. Um dos principais problemas
do mtodo a necessidade de se conhecer a conformao bioativa e alinhar as
estruturas nessa conformao.

Variao muito utilizada do CoMFA foi proposta por Klebe, Abraham e

Mietzner (1994), que adicionaram as interaes de grupos aceptores e doadores de
ligaes de hidrognio como descritores. Essa metodologia recebeu o nome de
Comparative

Molecular

Similarity

Indices

Analysis

(CoMSIA),

ou

Anlise

Comparativa de Similaridade Molecular. As metodologias de CoMFA e CoMSIA so

as mais amplamente aplicadas no CADD, embora outras metodologias de 3D-QSAR
foram propostas, entre elas, o Self-Organizing Molecular Field Analysis (SOMFA)
(ROBINSON et al., 1999).

Posteriormente, Hopfinger e colaboradores (1997) desenvolveram a tcnica

denominada QSAR quadridimensional (4D-QSAR), que utiliza a abordagem 3D,
porm,

considerando

flexibilidade

liberdade

de

alinhamento

no

desenvolvimento do modelo de QSAR. A liberdade conformacional realizada na

Reviso Bibliogrfica

80

forma de dinmica molecular dos compostos, que gera um conjunto de

conformaes, nas quais so obtidos descritores semelhantes aos obtidos no 3DQSAR. Desta forma, o tempo pode ser considerado a quarta dimenso. Os
descritores de 4D-QSAR so obtidos por medidas de ocupao das clulas da grade
virtual pelos tomos das molculas estudadas durante uma simulao de dinmica
molecular. Esses descritores so chamados de Grid Cell Occupancy Descriptors
(GCODs). Os GCODs so gerados utilizando diferentes tipos de tomos-sonda, os
Interaction Pharmacophore Elements (IPEs). Esses IPEs correspondem a interaes
que podem ocorrer no stio receptor (ou seja, relacionam-se com as caractersticas
farmacofricas), sendo elas de natureza no-polar (NP), polar positiva (P+), polar
negativa (P-), aceptora de ligao de hidrognio (HA), doadora de ligao de
hidrognio (HB), aromtica (Ar) e de qualquer tipo de interao (A) (ANDRADE et al.,
2010). A grande vantagem da metodologia 4D-QSAR a avaliao da variao
conformacional da molcula no modelo, que permite contru-lo utilizando no apenas
um alinhamento fixo, mas um perfil conformacional, reduzindo, desta forma, a
influncia deste no resultado final.

Atualmente, outras metodologias de QSAR esto surgindo considerando

outras possveis dimenses, como 5D-QSAR, que acrescenta metodologia 4DQSAR a representao explcita de diferentes modelos de encaixe induzido ao
receptor, e 6D-QSAR, que acrescenta ao 5D-QSAR a variao dos ligantes em
diferentes situaes de solvatao (LILL, 2007).

Reviso Bibliogrfica

33.. O
OB
BJJE
ETTIIV
VO
OS
SE
E JJU
US
STTIIFFIIC
CA
ATTIIV
VA
A
3.1.

Objetivos

Diante da experincia de nosso grupo na sntese de compostos heterocclicos

e a semelhana entre algumas estruturas sintetizadas e compostos da literatura que
apresentam atividade ligante dos receptores 5-HT2C e H4, planejaram-se compostos
pirrolquinolnicos, benzoindlicos e benzodiidrofurnicos. Graas s semelhanas
estruturais, tais compostos podem apresentar atividade potencialmente anloga aos
mesmos. As estruturas-gerais e suas semelhanas com os compostos reportados na
literatura so mostradas nas Figuras 46 a 49.

Compostos ligantes 5-HT 2C relatados na literatura

ADDAMS et al., 2006

locaserina

Ro-600175

ENNIS et al., 2003

SHIMADA et al., 2008

YOON et al., 2008

ZUO et al., 2007

mCPP

Compostos planejados

Figura 46: Semelhana estrutural entre compostos ligantes de receptores 5-HT2C e os derivados
propostos neste trabalho.

81

82

Figura 47: Alinhamento dos compostos da Figura 46 pelo grupo farmacofrico dos compostos.
Visualizao pelo elemento qumico (cinza: carbono; azul: nitrognio; vermelho: oxignio; verde:
cloro; azul claro: flor).

Compostos ligantes H 4 relatados na literatura

VENABLE et al., 2005

GORE et al., 2010

LANE et al., 2012

KU et al., 2009

SAVALL et al., 2011

COWART et al., 2004

ALTENBACH et al., 2008

Compostos planejados

Figura 48: Semelhanas estruturais entre ligantes histaminrgicos relatados na literatura e os

compostos propostos neste trabalho.

Objetivos e Justificativa

83

Figura 49: Alinhamento dos compostos da Figura 48 pelo grupo farmacofrico dos compostos.
Visualizao pelo elemento qumico (cinza: carbono; azul: nitrognio; vermelho: oxignio; verde:
cloro; azul claro: flor; amarelo: enxofre).

Como pode ser observado nas Figuras 47 e 49, o alinhamento dos compostos
efetuado pelos grupos farmacofricos (realizado no programa Marvin Beans)
presentes nessas molculas mostra que os grupos marcados nas Figuras 46 e 48
apresentam sobreposio. Tal fato sugere que os compostos planejados neste
trabalho apresentam potencial como ligantes dos receptores 5-HT2C e H4.
Face ao anteriormente exposto, os objetivos deste trabalho consistem em
sintetizar srie de compostos que apresentam ncleo pirrolquinolnico, benzoindlico
e benzodiidrofurnico potencialmente ligantes dos receptores 5-HT2C e H4, para que
possam ser avaliados atravs de ensaios de binding nesses receptores.
Adicionalmente, objetiva-se avaliar a atividade intrnseca de tais molculas e a
seletividade em relao a outros receptores serotoninrgicos e histaminrgicos,
principalmente 5-HT2A e 5-HT2B, e H3. Futuramente, ligantes desses receptores
podem ter aplicaes teraputicas diversas, como em distrbios alimentares,
transtornos de ansiedade, depresso, doenas inflamatrias crnicas e asma.

Os objetivos especficos deste trabalho so:

a) Desenvolver

metodologias

sintticas

para

obter

compostos

pirrolquinolnicos, benzoindlicos e benzodiidrofurnicos;

b) Otimizar os procedimentos sintticos com intuito de se obter rendimento
maior possvel;

Objetivos e Justificativa

84

c) Avaliar os compostos finais obtidos atravs de ensaios de binding em

receptores 5-HT2A, 5-HT2C, H3 e H4;
d) Avaliar as relaes entre estrutura e afinidade por esses receptores, bem
como as diferenas de seletividade entre os receptores avaliados.

3.2.

Justificativa

A 5-HT e a histamina so mediadores qumicos de estrutura muito

semelhante. Ambas apresentam um grupo amina bsico ionizvel em pH fisiolgico,
e um ncleo heteroaromtico distante dois carbonos do grupo amina. Devido a
essas semelhanas, muitos compostos ligantes de receptores serotoninrgicos
apresentam tambm certa afinidade pelos receptores histaminrgicos, e vice-versa.
Exemplos desse fato so os antipsicticos benzazepnicos, como clozapina,
olanzapina e quetiapina (BRUNTON et al., 2010).

Os receptores serotoninrgicos 5-HT2C esto presentes em vrias regies do

SNC, incluindo o crtex, hipocampo, mesencfalo ventral, estriato, ncleo
acumbente, hipotlamo e amdala. So expressos em neurnios GABArgicos,
glutamatrgicos

dopaminrgicos.

Assim,

controlam

liberao

desses

neurotransmissores e, por essa razo, esto envolvidos na regulao do

comportamento afetivo, do humor, da memria, do sono e do apetite (JENSEN,
CREMERS, SOTTY, 2010).

vista das funes exercidas por esses receptores, ligantes destes podem
ter futura aplicao no tratamento da ansiedade, depresso, esquizofrenia e
obesidade. Como todas essas condies apresentam grande prevalncia na
populao e os frmacos usados para o tratamento apresentam eficcia varivel
(BRUNTON et al., 2010), sempre h interesse em novos compostos com esse tipo
de atividade teraputica.

Com a descoberta dos receptores H4 da histamina, muitos trabalhos foram

publicados para avaliar suas funes fisiopatolgicas. Atualmente, bastante
evidente sua importncia nos processos inflamatrios. Esse receptor expresso em

Objetivos e Justificativa

85

clulas inflamatrias, como por exemplo, mastcitos, eosinfilos e clulas

dendrticas (ODA et al., 2000; LIU et al., 2001).

Os receptores H4 da histamina so os receptores histaminrgicos mais

recentemente descritos. Apesar disso, o nmero de patentes de ligantes dos
receptores H4 cresce ano aps ano (SMITS, LEURS, DE ESCH, 2009). A razo para
este fato que ligantes dos receptores H4 possuem futura aplicao no tratamento
da asma, rinite alrgica, dor, cncer e doena inflamatria intestinal (DII). Vrias
dessas doenas, principalmente a asma e a DII, no apresentam tratamento
satisfatrio. Assim, antagonistas H4 sero promissora alternativa teraputica no
tratamento das DIC (PAPIRIS et al., 2009; DAUGHERTY, 2004).

Como no existe ligante seletivo dos receptores 5-HT2C ou H4 disponvel na

teraputica, ainda no h como avaliar a eficcia desses compostos nas patologias
supracitadas. Desta forma, a pesquisa focada na obteno de novas molculas
ligantes desses receptores visando atingir a fase clnica merece ser realizada.

Objetivos e Justificativa

44.. M
MA
ATTE
ER
RIIA
ALL E
EM
M
TTO
OD
DO
OS
S
4.1.

Material

4.1.1. Reagentes e vidrarias

1,2-Diaminoetano
1-Naftilamina
1-Naftol
2-Alilfenol
Acetato de etila
Acetoacetato de etila
Acetona
Anidrido actico
Anilina
Argnio
Bicarbonato de sdio
Brometo de alila
Carbonato de potssio
Cloreto de alumnio
Cloreto de sdio
Diclorometano
Etanol
ter de petrleo de baixo ponto de ebulio
ter etlico
Fenoxi-benzeno
Hexano
Hidrxido de ltio monoidratado
Hidrxido de sdio
Imidazol
Iodo
N-Fenil-piperazina
Oxicloreto de fsforo
86

87

Peneira molecular 5
Piperazina anidra
Slica-gel 60-230 mesh
Sulfato de sdio anidro
Tiossulfato de sdio
Vanilina
Zinco metlico em p
Vidrarias de uso comum em laboratrio de sntese orgnica

4.1.2. Programas computacionais

HyperChem verso 7.51

Gaussian 03W verso 6.0
MOLSIM verso 3.2
Marvin Beans verso 5.1.5
WOLF verso 5.5
Minitab verso 16.1.0

4.1.3. Equipamentos
Forno de vidro tipo Kugelrohr (Modelo B-585 Bchi)
Lavadora ultrassnica de 40kHz com banho termostatizado (Modelo
1600A MaxiClean)
Forno de micro-ondas domstico (potncia mxima 900W - Consul)
Evaporador rotativo (Modelo R-215 Bchi)
Espectrmetro de RMN (Modelos AC200, DPX-300 e DRX-500
Bruker)

4.2.

Planejamento sinttico dos compostos

A fim de avaliar a atividade de possveis ligantes dos receptores 5-HT2C e H4,

planejou-se a sntese de alguns compostos. O Esquema 1 mostra a retrossintese
para alguns compostos pirrolquinolnicos.
Material e Mtodos

88

espaante

Esquema 1: Esquema retrossinttico para os compostos pirrolquinolnicos.

preparao

dos

compostos

primeiramente, na obteno de

pirrolquinolnicos

planejados

consiste,

-enaminosteres, partindo-se de -cetosteres- -

alquilados (BRANDT et al., 2004; ANTONIOLETTI, BONADIES, SCETTRI, 1988) e

aminas aromticas primrias, tendo em vista rota sinttica econmica. Para a
preparao de -enaminosteres foi utilizada a metodologia desenvolvida por Brandt
e colaboradores, 2004. Posteriormente, realiza-se termociclizao de enaminas
atravs da reao de Conrad-Limpach, originando a 4-hidroxiquinolina derivada
(REYNOLDS, HAUSER, 1955). A substituio do grupo hidroxila na posio 4 do
anel quinolnico por cloro pode ser efetuada atravs da reao com POCl3 (RIEGEL
et al., 1946), gerando a 4-cloroquinolina. Este composto pode ser convertido em
aminas substitudas (MECIAROV, TOMA, MAGDOLEN, 2003). Finalmente, a
amina pode ser ciclizada com iodo e posterior eliminao com uma base (PANCOTE
et al., 2009; DE-OLIVEIRA et al., 2007) conforme mostra o Esquema 2.

Material e Mtodos

89

LiOH

anilina

)))

250C

espaante
espaante

espaante

espaante
Alumina

Esquema 2: Rota sinttica para a obteno das pirrolquinolinil-etilaminas.

De forma a avaliar alguns compostos issteros do sistema quinolnico,

planejaram-se tambm alguns compostos benzoindlicos. O esquema retrossinttico
para a sntese de tais compostos mostrado no Esquema 3.

Material e Mtodos

90

espaante

Esquema 3: Retrossntese dos compostos benzoindlicos.

A preparao desses compostos pode ser realizada a partir da alilao do naftol, utilizando como reagentes brometo de alila e uma base, possivelmente
carbonato de potssio ou hidrxido de ltio (FERNANDES et al., 2011a). O composto
resultante pode ento ser submetido ao rearranjo de Claisen, que ocorre a altas
temperaturas (cerca de 200 C), fornecendo o 2-alil-1-naftol (RAMACHARY,
NARAYANA, RAMAKUMAR, 2008). Este pode ser transformado no derivado 2-alil-1naftilamina, atravs de reao de substituio semelhante necessria para os
derivados quinolnicos (MECIAROV, TOMA, MAGDOLEN, 2003). A seguir, pode
sofrer iodociclizao seguida da eliminao do haleto para gerar o composto final
(PANCOTE et al., 2009) (Esquema 4).

Material e Mtodos

91

Base, )))

~200 C

espaante
espaante

espaante

espaante
alumina

Esquema 4: Procedimento sinttico para os compostos benzoindlicos.

Em outra abordagem sinttica, pode-se tambm partir da alilao da

naftilamina, que a seguir, pode ser submetida a rearranjo de Claisen, gerando a 2alil-1-naftilamina (ALAJARN, VIDAL, ORTN, 2005). Aps a iodociclizao, a amina
pode ento ser alquilada com um haleto de alquilamina apropriado, seguido de
posterior eliminao de iodeto (Esquema 5).

Material e Mtodos

92

Base, )))

~280 C

espaante
espaante

espaante
Alumina

Esquema 5: Rota sinttica alternativa para obter os compostos benzoindlicos.

O esquema retrossinttico para a sntese de derivados benzodiidrofurnicos

mostrado abaixo (Esquema 6).

espaante

Ar

Ar

Ar

Esquema 6: Retrossntese dos compostos benzodiidrofurnicos.

Para a sntese de tais compostos, pode-se partir do derivado fenlico, que

aps alilao com brometo de alila, gera o derivado O-alil-fenlico, que em seguida
ao rearranjo de Claisen, obtm-se o derivado 2-alil-fenlico. Este pode sofrer
iodociclizao, gerando o ncleo diidrofurnico substitudo com o grupo iodometila.
O haleto pode sofrer substituio nucleoflica utilizando uma alquilamina apropriada,
Material e Mtodos

93

para chegar ao composto final (ALCAIDE, ALMENDROS, ALONSO, 2003)

(Esquema 7).

Ar

Ar

Base, )))

~200 C

Ar
Ar

espaante

espaante

Ar

Esquema 7: Rota sinttica possvel para a obteno dos compostos benzodiidrofurnicos.

Os compostos foram caracterizados por ressonncia magntica nuclear de

hidrognio (1H-RMN) e de carbono (13C-RMN).

4.3.

Sntese dos compostos pirrolquinolnicos

4.3.1. Sntese do 2-acetilpent-4-enoato de etila (PQ-001)

LiOH
)))
PQ-001
Esquema 8

Material e Mtodos

94

Em um frasco de fundo chato, foram adicionados 10,5 mmol de acetoacetato

de etila, 10,5 mmol de hidrxido de ltio monoidratado, 2 mL de gua e 10 mmol de
brometo de alila. A mistura foi submetida irradiao ultrassnica por 15 minutos, e
ento adicionaram-se 20 mL de gua. A suspenso foi extrada com acetato de etila
(2 x 20 mL), secada com sulfato de sdio anidro e concentrada sob presso
reduzida. O produto foi ento purificado por destilao com presso reduzida.

4.3.2. Sntese do 2-(1-(fenilamino)etilideno)pentanoato de etila (PQ-002)

60 C
MS 5A

PQ-002

Esquema 9

Em um balo de 100 mL, adicionaram-se 10 mmol de 2-acetilpent-4-enoato

de etila, 15 mmol de anilina e 1g de peneira molecular (5 ). A mistura foi deixada
em agitao vigorosa a 60 C por 24 h. A seguir, a mistura foi filtrada, e o excesso
de anilina foi evaporado em forno de Kugelrohr.

4.3.3. Sntese do 2-metil-3-(prop-2-en-1-il)quinolin-4-ol (PQ-003)

150 C

PQ-003
Esquema 10

Em um balo de 100 mL, adicionaram-se 15 mmol de (2Z)-2-(1(fenilamino)etilideno)pentanoato de etila e 20 mL de fenoxi-benzeno. A soluo foi
aquecida a 150 C por 24 h, e resfriada temperatura ambiente. A seguir,
adicionaram-se cerca de 50 mL de ter de petrleo. O slido resultante foi separado
por filtrao e lavado com ter de petrleo.

Material e Mtodos

95

4.3.4. Sntese do 3-(fenilamino)but-2-enoato de etila (PQ-004)

60 C
MS 5A

PQ-004

Esquema 11

Em um balo de 100 mL, adicionaram-se 10 mmol de acetoacetato de etila,

15 mmol de anilina e 1g de peneira molecular (5 ). A mistura foi deixada em
agitao vigorosa a 60 C por 24 h. A seguir, a mistura foi filtrada, e o excesso de
anilina foi evaporado em forno de Kugelrohr.

4.3.5. Sntese do 2-metil-quinolin-4-ol (PQ-005)

150 C

PQ-005
Esquema 12

Em

um

balo

de

100

mL,

adicionaram-se

15

mmol

de

(2Z)-3-

(fenilamino)butenoato de etila e 20 mL de fenoxi-benzeno. A soluo foi aquecida a

150 C por 24 h, e resfriada temperatura ambiente. A seguir, adicionaram-se cerca
de 50 mL de ter de petrleo. O slido resultante foi separado por filtrao e lavado
com ter de petrleo.

4.3.6. Sntese do 2-metil-4-(prop-2-en-1-iloxi)quinolina (PQ-006)

LiOH

PQ-006
Esquema 13

Material e Mtodos

96

Em um frasco de fundo chato, dissolveram-se 5 mmol de 2-metil-quinolin-4-ol

e 5 mmol de hidrxido de ltio monoidratado em 5 mL de acetona. A seguir,
adicionaram-se soluo 10 mmol de brometo de alila e a mistura foi submetida
irradiao ultrassnica por 1 hora. O solvente foi, ento, evaporado e o lquido
viscoso purificado por cromatografia em coluna usando a mistura ter de
petrleo:acetato de etila (9:1) como eluente.

4.3.7. Sntese do 2-metil-3-(prop-2-en-1-il)quinolin-4-ol (PQ-003)

MW

PQ-003
Esquema 14

Em um erlenmeyer de 125 mL, adicionaram-se 2 mmol de 2-metil-4-(prop-2en-1-iloxi)quinolina com 10 mL de fenoxi-benzeno. A soluo foi irradiada em microondas (potncia mxima) por 5 minutos. mistura resultante, foram adicionados 40
mL de ter de petrleo. O precipitado branco foi filtrado, e o resduo lavado com ter
de petrleo e secado.

4.3.8. Sntese do 2-(iodometil)-2,3-diidrofuro[3,2-c]quinolina (PQ-007)

NaHCO3

PQ-007
Esquema 15

Em soluo de 2 mmol de 2-metil-3-(prop-2-en-1-il)quinolin-4-ol em 10 mL de

diclorometano, adicionaram-se 2,2 mmol de iodo e 2,2 mmol de bicarbonato de
sdio. A mistura foi mantida em agitao temperatura ambiente por 24 horas,
quando se adicionaram 10 mL de diclorometano. A suspenso resultante foi lavada

Material e Mtodos

97

trs vezes com soluo aquosa de Na2S2O3 at total reduo do iodo, e a fase
orgnica foi separada, secada com Na2SO4 anidro e evaporada.
4.3.9. Sntese da 4-cloro-2-metil-3-(prop-2-en-1-il)quinolina (PQ-008)

120 C
MS 5A
PQ-008

Esquema 16

Em um balo de 200 mL, adicionaram-se cerca de 100 mL de POCl3 e 5 g de

peneira molecular (5 ). mistura, juntaram-se 5 mmol de 2-metil-3-(prop-2-en-1il)quinolin-4-ol, e a reao foi mantida a 90 C por 1 hora. O excesso de POCl 3 foi
destilado presso reduzida, e a seguir, 50 mL de gua gelada foram adicionados e
a mistura filtrada para retirar a peneira molecular. soluo resultante, 50 mL de
soluo de NaHCO3 e 50 mL de acetato de etila foram adicionados. A fase orgnica
foi separada, secada com Na2SO4 e evaporada.
4.3.10. Sntese

da

N-(2-aminoetil)-2-metil-3-(prop-2-en-1-il)quinolin-4-amina

(PQ-009)

K2CO3
)))
PQ-009
Esquema 17

Em um frasco de fundo chato, adicionaram-se 2 mmol da 4-cloro-2-metil-3(prop-2-en-1-il)quinolina, 5 mL de 1,2-etilenodiamina e 2 mmol de carbonato de

potssio. A mistura foi submetida irradiao ultrassnica por 2 horas e, a seguir,
adicionaram-se 40 mL de acetato de etila. A soluo orgnica foi lavada trs vezes
com 50 mL de gua destilada, seca com Na2SO4 e evaporada at secura.

Material e Mtodos

98

4.4.

Sntese dos compostos benzoindlicos

4.4.1. Sntese da N-(prop-2-eno-1-il)naftalen-1-amina (BI-001)

Base
)))
BI-001
Esquema 18

Em um frasco de fundo chato, adicionaram-se quantidades apropriadas de

naftilamina, brometo de alila e uma base em 5 mL de acetona (Tabela II). A mistura
foi submetida irradiao ultrassnica por 1 hora e, a seguir, o solvente foi
evaporado. O resduo foi ento dissolvido em 20 mL de acetato de etila, a
suspenso resultante foi lavada com gua destilada duas vezes. A fase orgnica foi
separada, secada com Na2SO4 anidro e evaporada. O leo obtido foi purificado por
cromatografia em coluna, usando a mistura ter de petrleo:acetato de etila (9:1)
como eluente.
Tabela II: Condies utilizadas para a sntese do BI-001.
Experimento

Base

Solvente

1-Naftilamina

Brometo de alila

LiOH.H2O

Acetona

K2CO3

Acetona

K2CO3

Etanol

K2CO3

Acetona

10

K2CO3

Acetona

20

20

4.4.1. Sntese da N-(naftalen-1-il)acetamida (BI-002)

BI-002

Esquema 19

Material e Mtodos

99

Mtodo 1: Em um frasco de fundo chato, adicionaram-se 10 mmol de 1naftilamina em 5 mL de anidrido actico. A soluo permaneceu em irradiao
ultrassnica em temperatura ambiente por 2 horas. O slido branco resultante foi
filtrado, lavado com soluo de bicarbonato de sdio, gua e recristalizado de
acetato de etila.

Mtodo 2: Em um balo de 125 mL, adicionaram-se 10 mmol de 1-naftilamina

e 20 mL de diclorometano. soluo, adicionaram-se 12 mmol de anidrido actico,
e a mistura permaneceu em agitao por 2 horas temperatura ambiente. O slido
branco formado foi filtrado, lavado com soluo de carbonato de sdio, gua e
recristalizado de acetato de etila.

4.4.2. Sntese da N-(naftalen-1-il)-N-(prop-2-en-1-il)acetamida (BI-003)

K2CO3
)))
BI-003

Esquema 20

Em um frasco de fundo chato, adicionaram-se 5 mmol de 1-naftilamina, 10

mmol de brometo de alila e 5 mmol de carbonato de potssio em 5 mL de etanol. A
mistura foi submetida irradiao ultrassnica por 1 hora e, a seguir, o solvente foi
evaporado. O resduo foi ento dissolvido em 20 mL de acetato de etila, e a
suspenso resultante foi lavada com gua destilada duas vezes. A fase orgnica foi
separada, secada com Na2SO4 anidro e evaporada.
4.4.3. Sntese da 2-(prop-2-en-1-il)naftalen-1-amina (BI-004)

270 C

BI-004
Esquema 21
Material e Mtodos

100

Em um tubo de vidro, adicionaram-se 5 mmol de N-(prop-2-en-1-il)naftalen-1amina somente ou com quantidades catalticas de cloreto de alumnio. O tubo foi
selado com atmosfera de argnio, e colocado em aquecimento a 270 C por 12
horas. O lquido avermelhado foi submetido purificao por cromatografia em
coluna usando a mistura ter de petrleo:acetato de etila (9:1) como eluente.

4.4.4. Sntese do 2-(iodometil)-1H,2H,3H-benzo[g]indol (BI-005)

BI-005

Esquema 22

Em uma soluo de 5 mmol de 2-(prop-2-en-1-il)naftalen-1-amina em 20 mL

de diclorometano, adicionaram-se 5,5 mmol de iodo e 5,5 mmol de bicarbonato de
sdio. A mistura foi mantida em agitao temperatura ambiente por 24 horas. A
suspenso foi lavada trs vezes com soluo aquosa de Na 2S2O3, e a fase orgnica
foi separada, secada com Na2SO4 anidro e evaporada.
4.4.5. Sntese da N,N-bis(prop-2-eno-1-il)naftalen-1-amina (BI-006)

K2CO3

BI-006
Esquema 23

Em um frasco de fundo chato, adicionaram-se 10 mmol de 1-naftilamina, 20

mmol de brometo de alila e 20 mmol de carbonato de potssio em 10 mL de etanol.
A mistura foi agitada temperatura ambiente por 12 horas e, a seguir, o solvente foi
evaporado. O resduo foi, ento, dissolvido em 20 mL de acetato de etila e a fase
orgnica foi lavada com gua destilada duas vezes. A fase orgnica foi separada,
secada com Na2SO4 anidro e evaporada. O leo obtido foi purificado por

Material e Mtodos

101

cromatografia em coluna, usando a mistura hexano:acetato de etila (9:1) como

eluente.

4.5.

Sntese dos compostos benzodiidrofurnicos

4.5.1. Sntese do 1-(prop-2-en-1-iloxi)naftaleno (BF-001)

LiOH

BF-001
Esquema 24

Em um frasco de fundo chato, dissolveram-se 5 mmol de 1-naftol e 5 mmol de

hidrxido de ltio monoidratado em 5 mL de acetona. A seguir, adicionaram-se
soluo 10 mmol de brometo de alila, e a mistura foi submetida irradiao
ultrassnica por 1 hora. O solvente foi ento evaporado, e o lquido viscoso
purificado por cromatografia em coluna usando a mistura ter de petrleo:acetato de
etila (9:1) como eluente.

Otimizao da sntese do 1-(prop-2-en-1-iloxi)naftaleno (BF-001)

Para otimizar a sntese do BF-001, foram realizados 13 experimentos de um
planejamento com composto central variando a quantidade de 1-naftol, hidrxido de
ltio (a mesma quantidade molar do 1-naftol) e brometo de alila empregada no
processo. Os valores codificados e descodificados em mmol para cada fator
estudado encontram-se na Tabela III.
Tabela III. Valores codificados e descodificados para os fatores estudados.
Fatores

Valores codificados
-1,41421

-1

1,41421

1-naftol (mmol)

3,97

7,5

10

11,04

Brometo de alila (mmol)

8,97

10

12,5

15

16,04

Os valores codificados de cada um dos fatores estudados e os rendimentos

obtidos no planejamento com composto central encontram-se listados na Tabela IV.
Material e Mtodos

102

Tabela IV: Experimentos realizados e seus respectivos rendimentos.

Experimento

1-naftol (X1)

Brometo de alila (X2)

% rendimento (Y)

-1

90,3

71,7

68,8

72,0

72,4

1,41421

41,9

1,41421

81,5

-1

-1

61,5

-1,41421

82,8

10

68,8

11

-1,41421

54,7

12

-1

82,3

13

48,1

O planejamento com composto central (central composite design, CCD)

proporciona dados matemticos para construir um modelo para a varivel
dependente, o rendimento, em funo das variveis independentes, que so as
quantidades de 1-naftol e brometo de alila. O hidrxido de ltio no considerado um
fator real, j que necessrio para gerar o on naftolato. Desta forma, a quantidade
usada deste sempre a mesma usada para o 1-naftol.

O modelo geral proposto :

Y = b0 + biXi + biiXi2 + bijXiXj
onde Y a varivel dependente, b0, bi, bii e bij so os coeficientes de regresso
obtidos

para

os

termos

constante,

linear,

quadrtico

de

interao,

respectivamente, e Xi e Xj so as variveis independentes.

O programa Minitab 16 (MINITAB, 2010) foi utilizado para realizar a CCD, a
regresso e a anlise grfica dos resultados.

A anlise estatstica do modelo obtido foi realizada pelo teste de anlise de

varincia (ANOVA). Os parmetros estatsticos obtidos valores T de Student, F de
Fischer e p, R2, R2adj e R2pred foram obtidos usando o Minitab.

Material e Mtodos

103

O valor p mede a probabilidade de significncia para um dado valor T ou F. O

nvel de confiana utilizado foi de 95% (p 0,05), portanto, valores p menores que
0,05 indicam que o efeito medido significativo para o modelo (SHAH et al., 2009;
TEFILO, FERREIRA, 2006). O valor de R2 mede a qualidade do ajuste do modelo
de regresso, enquanto que o R2pred avalia a qualidade de previso do modelo
(TEFILO, FERREIRA, 2006). Quanto maiores os valores de R2 e R2pred, melhor o
ajuste e a preditividade do modelo, respectivamente.

4.5.2. Sntese do 2-(prop-2-en-1-iloxi)naftalen-1-ol (BF-002)

BF-002
Esquema 25

Em um tubo de ensaio, adicionaram-se 5 mmol de 1-(prop-2-en-1iloxi)naftaleno e a seguir, o tubo foi fechado. O composto foi submetido a
aquecimento a 180 C por 2 horas. O lquido escuro resultante foi purificado por
cromatografia em coluna usando a mistura ter de petrleo:acetato de etila (9:1)
como eluente.

4.5.3. Sntese do 2-(iodometil)-2,3-diidro-1-benzofurano (BF-003)

BF-003
Esquema 26

Mtodo 1: Em uma soluo de 5 mmol de 2-(prop-2-en-1-il)fenol em 20 mL de

diclorometano, adicionaram-se 5,5 mmol de iodo e 5,5 mmol de bicarbonato de
sdio. A mistura foi mantida em agitao temperatura ambiente por 24 horas,
quando se adicionaram 20 mL de diclorometano. A mistura resultante foi lavada trs
vezes com soluo aquosa de Na2S2O3 at total reduo do iodo, e a fase orgnica
Material e Mtodos

104

foi separada, secada com Na2SO4 anidro e evaporada. O leo resultante foi
purificado por filtrao em slica gel, utilizando hexano como solvente, que foi
evaporado ao final.

Mtodo 2: Em uma soluo de 5 mmol de 2-(prop-2-en-1-il)fenol em 20 mL de

gua destilada, adicionaram-se 5,5 mmol de iodo e 5,5 mmol de bicarbonato de
sdio. A mistura foi mantida em agitao temperatura ambiente por 24 horas,
quando se adicionaram 20 mL de diclorometano. A mistura resultante foi lavada trs
vezes com soluo aquosa de Na2S2O3 at total reduo do iodo e a fase orgnica
foi separada, secada com Na2SO4 anidro e evaporada. O leo resultante foi
purificado por filtrao em slica-gel, utilizando hexano como solvente, que foi
evaporado ao final.

Mtodo 3: Em mistura de 5 mmol de 2-(prop-2-en-1-il)fenol em 20 mL de

gua:etanol (4:1), adicionaram-se 5,5 mmol de iodo e 10 mmol de carbonato de
potssio. A mistura foi mantida em agitao a 60 C por 4 horas, e a seguir, a
mistura foi extrada com 20 mL de acetato de etila. A fase orgnica foi ento
separada e lavada com soluo aquosa de Na 2S2O3 aquoso at total reduo do
iodo, a seguir com 20 mL de gua, secada com Na2SO4 anidro e evaporada. O leo
resultante foi purificado por filtrao em slica-gel, utilizando hexano como solvente,
que foi evaporado ao final.

4.5.4. Sntese do 2-(iodometil)-1,2-diidronafto[2,1-b]furano (BF-004)

NaHCO3

BF-004
Esquema 27

Em uma soluo de 5 mmol de 2-(prop-2-en-1-il)-1-naftol em 20 mL de

diclorometano, adicionaram-se 5,5 mmol de iodo e 5,5 mmol de bicarbonato de
sdio. A mistura foi mantida em agitao temperatura ambiente por 24 horas,
quando se adicionaram 20 mL de diclorometano. A suspenso resultante foi lavada
Material e Mtodos

105

trs vezes com soluo aquosa de Na2S2O3 at total reduo do iodo, e a fase
orgnica foi separada, secada com Na2SO4 anidro e evaporada. O leo resultante foi
filtrado em slica-gel, utilizando hexano como solvente, que foi evaporado ao final.

4.5.5. Sntese da 1-(2,3-diidro-1-benzofuran-2-ilmetil)-piperazina (BF-005)

50 C
Base

BF-005
Esquema 28

Mtodo 1: Em um balo de 125 mL, adicionaram-se 2 mmol de 2-(iodometil)2,3-diidro-1-benzofurano, 4 mmol de trietilamina e 8 mmol de piperazina anidra em 5
mL de solvente adequado (acetona ou acetonitrila). A reao permaneceu em
agitao a 50 C por 24 horas e, a seguir, o solvente foi evaporado. O resduo foi
ressuspendido em 20 mL de ter etlico e extrado duas vezes com 20 mL de
soluo aquosa de HCl 1M. A fase aquosa foi alcalinizada com soluo aquosa de
NaOH concentrado at pH 11-12, e extrada duas vezes com 15 mL de ter etlico. A
fase orgnica foi secada com Na2SO4 anidro e evaporada.
Ao leo resultante, adicionou-se pequena quantidade de isopropanol para
dissolver o composto e, a seguir, gotejou-se HCl concentrado. O slido precipitado
foi filtrado, lavado com etanol e secado.

Mtodo 2: Em um balo de 125 mL, adicionaram-se 2 mmol de 2-(iodometil)2,3-diidro-1-benzofurano, 4 mmol de carbonato de potssio e 8 mmol de piperazina
anidra em 5 mL de acetonitrila. A reao permaneceu em agitao a 50 C por 24
horas e, a seguir, o solvente foi evaporado. O resduo foi ressuspendido em 20 mL
de ter etlico e extrado duas vezes com 20 mL de soluo aquosa de HCl 1M. A
fase aquosa foi alcalinizada com soluo aquosa de NaOH concentrado at pH 1112, e extrada duas vezes com 15 mL de ter etlico. A fase orgnica foi secada com
Na2SO4 anidro e evaporada.

Material e Mtodos

106

Ao leo resultante, adicionou-se pequena quantidade de isopropanol para

dissolver o composto e, a seguir, gotejou-se HCl concentrado. O slido precipitado
foi filtrado, lavado com etanol e secado.

4.5.6. Sntese da 1-(2,3-diidro-1-benzofuran-2-ilmetil)-4-fenilpiperazina (BF006)

60 C
K2CO3

BF-006
Esquema 29

Mtodo 1: Em um balo de 100 mL, adicionaram-se 5 mmol de 2-(iodometil)2,3-diidro-1-benzofurano, 5 mmol de carbonato de potssio e 5 mmol de N-fenilpiperazina em 30 mL de acetona. A reao permaneceu em agitao a 60 C por 24
horas e, a seguir, o solvente foi evaporado. A mistura foi ento ressuspendida em
acetato de etila e lavada com soluo saturada de cloreto de sdio, filtrada em slica
gel, secada com Na2SO4 anidro e evaporada.
Mtodo 2: Em um balo de 100 mL, adicionaram-se 5 mmol de 2-(iodometil)2,3-diidro-1-benzofurano e 5,5 mmol de N-fenil-piperazina em 30 mL de acetona. A
reao permaneceu em agitao a 60 C por 24 horas e, a seguir, o solvente foi
evaporado. A mistura foi ento ressuspendida em acetato de etila e lavada com
soluo saturada de cloreto de sdio, filtrada em slica gel, secada com Na 2SO4
anidro e evaporada.

Material e Mtodos

107

4.5.7. Sntese da (2-aminoetil)-(2,3-diidro-1-benzofuran-2-ilmetil)-amina (BF007)

50 C
TEA

BF-007
Esquema 30

Em um balo de 125 mL, adicionaram-se 2 mmol de 2-(iodometil)-2,3-diidro-1benzofurano, 4 mmol de trietilamina e 8 mmol de 1,2-diaminoetano em 5 mL de
acetonitrila. A reao permaneceu em agitao a 50 C, por 24 horas, e a seguir, o
solvente foi evaporado. O resduo foi ressuspendido em 20 mL de ter etlico e
extrado duas vezes com 20 mL de soluo aquosa de HCl 1 M. A fase aquosa foi
alcalinizada com soluo aquosa de NaOH concentrado at pH 11-12 e extrada
duas vezes com 15 mL de ter etlico. A fase orgnica foi secada com Na2SO4
anidro e evaporada.

4.5.8. Sntese da 1-(2,3-diidro-1-benzofuran-2-ilmetil)-1H-imidazol (BF-008)

50 C
TEA

BF-008
Esquema 31

Em um balo de 125 mL, adicionaram-se 2 mmol de 2-(iodometil)-2,3-diidro-1benzofurano, 4 mmol de trietilamina e 8 mmol de piperazina anidra em 5 mL de
acetonitrila. A reao permaneceu em agitao a 50 C por 24 horas e, a seguir, o
solvente foi evaporado. O resduo foi ressuspendido em 20 mL de ter etlico e
extrado duas vezes com 20 mL de soluo aquosa de HCl 1 M. A fase aquosa foi
alcalinizada com soluo aquosa de NaOH concentrado at pH 11-12 e extrada
duas vezes com 15 mL de ter etlico. A fase orgnica foi secada com Na 2SO4
anidro e evaporada.
Material e Mtodos

108

4.5.1. Sntese do 2-(bromometil)-1,2-diidrobenzofurano (BF-009)

Br2
NaHCO3

BF-009
Esquema 32

Em uma soluo de 5 mmol de 2-(prop-2-en-1-il)-1-fenol em 20 mL de

diclorometano, adicionaram-se 5,5 mmol de bicarbonato de sdio e, a seguir, 5,5
mmol de bromo foram adicionados gota a gota. A mistura foi mantida em agitao
temperatura ambiente por 2 horas, quando se adicionaram 20 mL de diclorometano.
A suspenso resultante foi lavada trs vezes com soluo aquosa de Na 2S2O3 at
total reduo do bromo e a fase orgnica foi separada, secada com Na 2SO4 anidro e
evaporada. O leo resultante foi purificado por filtrao em slica-gel, utilizando
hexano como solvente, que foi evaporado ao final.

4.5.2. Sntese do 3-metoxi-4-(prop-2-en-1-iloxi)benzaldedo (BF-010)

BF-010

Esquema 33

Mtodo 1: Em balo de 250 mL, adicionaram-se 13 mmol de vanilina e 15,7

mmol de carbonato de potssio em 20 mL de acetona. A seguir, 24,7 mmol de
brometo de alila foram adicionados, e a mistura foi deixada em refluxo por 24 h. O
solvente foi evaporado, a massa ressuspendida em 25 mL de ter etlico e filtrada
para funil de separao. A soluo orgnica foi extrada duas vezes com 20 mL de
soluo aquosa de NaOH 0,01 M e duas vezes com 20 mL de soluo saturada de
cloreto de sdio. A fase orgnica foi secada com Na 2SO4 anidro e o solvente
evaporado.

Material e Mtodos

109

Mtodo 2: Em um balo de 125 mL, adicionaram-se 10 mmol de vanilina e 20

mmol de carbonato de potssio em 20 mL de etanol. A seguir, 15 mmol de brometo
de alila foram adicionados, e a mistura foi deixada em agitao a 60 C, por 6 horas.
A mistura foi filtrada e o solvente evaporado sob presso reduzida, e ao leo
resultante, adicionaram-se 15 mL de acetato de etila. A soluo orgnica foi lavada
duas vezes com 15 mL de soluo aquosa de NaOH 1 M e duas vezes com 15 mL
de soluo saturada de cloreto de sdio. A fase orgnica foi secada com Na2SO4
anidro e o solvente evaporado.

4.5.3. Sntese do 4-hidroxi-3-metoxi-5-(prop-2-en-1-il)benzaldedo (BF-011)

BF-011

Esquema 34

Mtodo 1: Em tubo de ensaio, adicionaram-se 5 mmol de 3-metoxi-4-(prop-2en-1-iloxi)benzaldedo. O tubo foi fechado, e colocado em aquecimento a 180 C por
2 horas. O lquido castanho-avermelhado foi submetido purificao por
cromatografia em coluna usando a mistura ter de petrleo:acetato de etila (5:1)
como eluente.

Mtodo 2: Em um balo de 125 mL, foram adicionados 5 mmol de 3-metoxi-4(prop-2-en-1-iloxi)benzaldedo e 1,5 mmol de zinco metlico em p em 5 mL de ter
etlico. A mistura foi mantida em agitao a 55 C por 5 horas, e a seguir, filtrada
para retirar o p de zinco. Ao filtrado, foram adicionados 5 mL de ter etlico e a
soluo orgnica foi extrada duas vezes com 10 mL de soluo aquosa de NaOH 1
M. A fase aquosa foi acidificada com HCl concentrado, e extrada duas vezes com
10 mL de acetato de etila. A fase orgnica foi secada com Na2SO4 anidro, filtrada e o
solvente evaporado sob presso reduzida.

Material e Mtodos

110

4.5.4. Sntese do 2-(iodometil)-7-metoxi-2,3-diidro-1-benzofuran-5-carbaldedo

(BF-012)

I2
NaHCO3

BF-012

Esquema 35

Em

uma

soluo

de

mmol

de

4-hidroxi-3-metoxi-5-(prop-2-en-1-

il)benzaldedo em 20 mL de uma mistura de gua e metanol (1:1), adicionaram-se

5,5 mmol de iodo e 5,5 mmol de bicarbonato de sdio. A mistura foi mantida em
agitao temperatura ambiente por 24 horas, quando se adicionaram 20 mL de
diclorometano. A suspenso resultante foi lavada trs vezes com soluo aquosa de
Na2S2O3 at total reduo do iodo, e a fase orgnica foi separada, secada com
Na2SO4 anidro e evaporada. O leo resultante foi purificado por filtrao em slica
gel, utilizando a mistura hexano:acetato de etila (5:1) como solvente, que foi
evaporado ao final.

4.6.

Avaliao biolgica in vitro

Os compostos obtidos sero avaliados no laboratrio de farmacologia do

Instituto Butantan, em colaborao do Prof. Dr. Lanfranco Ranieri Paolo Troncone.

Os ensaios de binding sero efetuados nos receptores 5-HT2A, 5-HT2B, 5HT2C, H3 e H4, obtidos atravs da extrao de crebro de ratos ou expressos atravs
da tcnica de DNA humano recombinante em cultura de clulas CHO ou outra
linhagem de clulas de mamferos. A afinidade de ligao (Ki) ser determinada
atravs da concentrao necessria para o deslocamento de um ligante marcado
radiativamente. Para os receptores serotoninrgicos, pretende-se utilizar a 5-HT
marcada radioativamente ([3H]5-HT) e/ou um antagonista radioativamente marcado
(possivelmente [3H]mesulergina) (ROSENZWEIG-LIPSON et al., 2006). Para os
receptores histaminrgicos, pretende-se utilizar a histamina marcada radiativamente
Material e Mtodos

111

([3H]histamina) (LIU et al., 2001). Inicialmente, ser empregada concentrao de 0,5

nM do radioligante e os compostos sero avaliados na faixa de 0,01-1000 nM.

A atividade funcional nos receptores ser avaliada atravs da concentrao

eficaz (EC50) para ativao de 50% dos receptores, comparando-se com o agonista
endgeno 5-HT ou histamina. A ativao dos receptores ser avaliada pela induo
da formao de inositol monofosfato tritiado ([3H]-IP) pela ativao da fosfolipase C
em clulas expressando os receptores 5-HT2A, 5-HT2B e 5-HT2C. Tal condio pode
ser obtida incubando-se as clulas previamente com myo-[3H]inositol. Para os
receptores histaminrgicos, ser avaliada a produo de AMPc.

4.7.

Estudos de modelagem molecular e QSAR

4.7.1. Agonistas dos receptores 5-HT2C

Para a realizao de estudo de QSAR de agonistas dos receptores 5-HT2C,
foram selecionados 40 compostos ligantes no-congneres, disponveis na literatura
(Tabela V). Tais compostos podem ser divididos em trs classes, 4-metil1,2,3,4,10,10a-hexaidropirazino[1,2-a]indis

(1

RVER

et

al.,

2005),

pirrolquinolinas (2 - ADAMS et al., 2006) e 4-metil-1,2,3,3a,4,8b-indeno[1,2-c]pirris

(3 - HUCK et al., 2006), alm dos compostos mCPP (4 - KENNETH, CURZON,
1988) e Ro-600175 (5 - BS et al., 1997). A atividade biolgica de tais compostos foi
determinada atravs de estudos de binding, obtendo-se a constante de afinidade (Ki)
em receptor 5-HT2C humano recombinante, expresso em clulas de ovrio CHO,
pelo deslocamento do radioligante [3H]-5-HT. O deslocamento foi medido atravs de
um leitor fuorimtrico de placas, como descrito por Porter e colaboradores (1999). A
atividade biolgica foi expressa em pKi, com faixa de atividade dos compostos
compreendida entre 2,94 e 6,52. Os compostos foram separados em dois grupos,
um conjunto de treinamento (30 compostos) e conjunto de teste (10 compostos),
estes ltimos utilizados como conjunto de validao externa, e esto identificados
com asterisco na Tabela V. A escolha dos compostos compreendidos em cada srie
foi feita considerando a variao estrutural e utilizando anlise hierrquica de
agrupamentos (HCA). Para a construo dos modelos tridimensionais, utilizou-se a
estrutura do indol cristalografada e depositada no protein data bank (PDB) sob
Material e Mtodos

112

cdigo 2B24 (GAKHAR et al., 2005 3,00 de resoluo) como referncia. Os

compostos foram utilizados para calcular uma srie de descritores, e em seguida,
obtidos modelos de QSAR vlidos para a previso da atividade biolgica de
compostos potencialmente ativos.

Tabela V: Compostos ligantes do receptor 5-HT2C selecionados.

Composto

Estrutura

pKi

Composto

Estrutura

1a*

Cl

pKi

H
NH

3,75

1i

NH

4,47

OH
H

1b

Cl

H
NH

5,66

1j

NH

1c

Cl

H
NH

4,89

1k

1d*

Cl

NH

4,66

1l

NH

5,89

1m

Cl

NH

5,02

NH

6,52

NH

5,72

H
NH

5,85

1n*

Cl

F
H

1g

H
NH

5,42

1o

Cl

1h*

5,78

1f

NH

1e

5,59

HN
O

Material e Mtodos

NH

5,82

H
NH

3,17

1p*

Cl

NH

4,50

113

Tabela V: (cont.)
Composto

Estrutura

2a

pKi

Composto

5,80

2h

5,62

2i*

Estrutura

pKi

4,41

NH2

Cl

2b

4,11
NH

NH2

2c

4,57

2j

4,11

NH

NH2

2d
N

4,43

2k

4,07

NH2

2e

4,14

2l

NH

3,77

NH

3,77

N
NH2

N
NH

2f*

4,80

2m

4,80

3a

Cl

2g

NH

4,85
O
H

NH

O
O

Material e Mtodos

114

Tabela V: (cont.)
Composto

Estrutura
Br

pKi

Composto

4,57

3g

Cl

3b
O

Cl

NH

3h

2,94
Cl

NH

3,81

Cl

3,64
O

3c

pKi

Cl

NH

Estrutura

NH

H
Cl

Cl

Cl

3d*

4,57
HO

Cl

5,30

NH

3i*
H

NH

3e*

3,81
H

Cl

5,05

N
NH

NH

F
H

3f

3,87
Cl
H

Cl

5,64

NH

NH2

4.7.2. Antagonistas do receptor H4

Para determinar caractersticas importantes em ligantes dos receptores H4,
pretendeu-se construir um modelo de QSAR multivariado para nortear o
planejamento de novos compostos. Uma srie de 30 compostos, incluindo derivados
indol e benzimidazol-piperazino-carboxamdicos, foram selecionados de um artigo
publicado por Venable e colaboradores (2005) e so mostrados na Tabela VI. A
afinidade de ligao (Ki) ao receptor H4 humano foi avaliada pelo deslocamento da
[3H]-histamina do receptor H4 humano recombinante expresso em clulas SK-N-MC
(VENABLE et al., 2005). Os valores de Ki foram expressos como log(1/Ki) (pKi), e
compreendem a varivel dependente da anlise de QSAR. A faixa de atividade dos
compostos selecionados est entre 3,37 e 5,40. O conjunto de treinamento
compreende 25 compostos, e o conjunto de teste compreende 5 compostos,
utilizado como conjunto de validao externa. Os compostos do conjunto de teste
esto identificados com asterisco na Tabela VI. A seleo dos conjuntos foi realizada
utilizando HCA. As estruturas cristalografadas dos compostos 5-cloro-N-[2(ciclopentil-(2-hidroxietil)amino)-2-hidroxi-etil]-1H-indol-2-carboxamida e cido 1Hbenzimidazol-2-carboxlico, obtidas do PDB depositadas sob o cdigo 1XOI
Material e Mtodos

115

(WRIGHT et al., 2005 2,10 de resoluo) e 1FQ4 (CRONIN et al., 2000 2,70
de resoluo), foram usadas como geometria de referncia para construir os
modelos dos compostos indlicos e benzimidazlicos, respectivamente. Os
compostos foram utilizados para calcular uma srie de descritores, e em seguida,
obtidos modelos de QSAR vlidos para a previso da atividade biolgica de
compostos potencialmente ativos.
Tabela VI: Compostos ligantes do receptor H4 e afinidades de interao (Ki) (VENABLE et al., 2005)

Composto

R4

R5

R6

R7

pKi

CH

4,77

Br

CH

4,50

Br

CH

3,83

Br

CH

5,10

Cl

CH

5,40

CH

4,82

7*

CH3

CH

4,34

CF3

CH

3,39

9*

OH

CH

4,64

10

NH2

CH

4,82

11

Cl

CH

4,72

12*

Br

CH

4,21

13

CH3

CH

5,16

14

NH2

CH

5,10

15

Cl

Cl

CH

5,30

16

CH3

CH

4,57

17

CH

4,85

18*

Cl

Cl

CH

4,96

19

CH3

CH3

CH

4,51

20

CH3

Cl

CH

4,48

21

4,46

22

CH3

4,52

23

NH2

3,61

24

4,72

25

Cl

4,59

Material e Mtodos

116

Tabela VI: (cont.)

Composto

R4

R5

R6

R7

pKi

26

CF3

3,37

27

CH3

5,16

28

4,31

29

Cl

CH3

4,64

30

Cl

Cl

3,87

4.7.3. Modelagem molecular dos compostos

Os modelos tridimensionais dos compostos foram construdos na forma

neutra, usando o programa HyperChem 7.51 (HYPERCUBE, 2002). Cada modelo
teve a geometria otimizada usando o programa HyperChem, inicialmente com
campo de fora MM+ sem qualquer restrio, seguido pela metodologia semiemprica AM1 (DEWAR et al., 1985) e metodologia ab initio de Hartree-Fock/6-31G*,
realizadas no programa Gaussian 03W (GAUSSIAN, 2003), esta ltima no
realizada para os compostos ligantes serotoninrgicos. Estes ligantes foram
submetidos simulao de dinmica molecular (DM) utilizando o programa MOLSIM
3.0 (DOHERTY, 1997). Foi realizada DM de 200 ps (passos de 1 fs), em temperatura
de 310 K (37 C), sendo que as conformaes obtidas foram salvas a cada 20
passos, resultando em 5000 conformaes. A conformao mais estvel obtida no
estado de equilbrio foi selecionada para as outras etapas. As cargas atmicas
parciais foram calculadas usando metodologia de Hartree-Fock/6-31G*, atravs das
cargas do potencial eletrosttico usando metodologia baseada em grade (charges
from electrostatic potential using a grid-based method, CHELPG) (BRENEMAN,
WIBERG, 1990). As estruturas tridimensionais foram usadas para calcular as
variveis

independentes

consideradas

no

estudo,

usando

os

programas

HyperChem, Gaussian e Marvin Beans (CHEMAXON, 2009).

Obtiveram-se vrios descritores de natureza distinta (estrutural, lipoflica,

eletrnica, topolgica, estrica e termodinmica), como distncia interatmica,
ngulos de ligao e toro, logP calculado (ClogP), coeficiente de distribuio noctanol/gua (logD) calculado nos pH 1,5, 5,0, 7,4 e 8,0, RM, polarizabilidade (),
volume (VvdW) e superfcie (SvdW) de van der Waals, calor de formao (HF), pKa dos

Material e Mtodos

117

tomos ionizveis, ponto isoeltrico (pI), ndices de Platt, Randi, Balaban e Wiener,
efeito estrico dos substituintes, nmero de doadores e aceptores de ligaes de
hidrognio, energia dos orbitais moleculares (highest occupied molecular orbital,
HOMO, e lowest unoccupied molecular orbital, LUMO), momento dipolar (total e nos
eixos x, y, z), e cargas atmicas parciais, por exemplo. Nos compostos para os quais
foram realizadas simulaes de dinmica molecular, as energias de estiramento
(Estrech), torsional (Etors), de deformao angular (Ebend), de Lennard-Jones (E1,4), de
van der Waals (EvdW), eletrosttica (Echarge), de solvatao (Esolv), de ligao de
hidrognio (Ehb) e total (Etot) foram tambm usadas como descritores. Uma busca
sistemtica preliminar dos descritores mais significativos foi realizada atravs de
inspeo visual da variabilidade dos valores em funo da atividade biolgica. A
tabela contendo os valores para os descritores calculados encontra-se anexa ao
final do trabalho.

Material e Mtodos

55.. R
RE
ES
SU
ULLTTA
AD
DO
OS
SE
ED
DIIS
SC
CU
US
SS
S
O
O
5.1.

Sntese dos compostos pirrolquinolnicos

A maioria dos procedimentos sintticos realizados na sntese dos compostos

pirrolquinolnicos de domnio do grupo do Professor Brandt h algum tempo, e
conduz a rendimentos satisfatrios (BRANDT et al., 2004; TEMPONE et al., 2005;
PANCOTE et al., 2009). Esses procedimentos foram realizados repetidas vezes de
forma a obter grandes quantidades para reaes posteriores que foram necessrias.

12

10

8
9

PQ-001

2-Acetilpent-4-enoato de etila (PQ-001): Rendimento 90%. Lquido incolor ou

levemente amarelado. PE 115 C (16 mmHg). RMN-1H (300 MHz,

= ppm (TMS),

CDCl3): 1,22 (t, J = 7,1 Hz, 3H, H-3); 2,18 (s, 3H, H-12); 2,54 (t, J = 7,2 Hz, 2H, H-7);
3,47 (t, J = 7,2 Hz, 1H, H-6); 4,16 (q, J = 7,1 Hz, 2H, H-2); 5,01 (d, J = 10,0 Hz, 1H,
H-9cis); 5,08 (d, J = 18,9 Hz, 1H, H-9trans); 5,60-5,75 (m, 1H, H-8) (Apndice A1).
RMN-13C (75 MHz,

= ppm (TMS), CDCl3): 13,8 (C-3); 26,8 (C-12); 32,1 (C-7); 58,8

(C-6); 61,2 (C-2); 117,0 (C-9); 134,0 (C-8); 168,9 (C-4); 201,9 (C-10) (Apndice A2).

A reao de alilao do acetoacetato de etila foi realizada atravs da

substituio nucleoflica do brometo de alila, obtendo-se o -cetoster alilado PQ001. Essa reao baseia-se na acidez dos hidrognios no carbono em relao s
carbonilas (MARCH, 1992), tornando esse carbono um bom nucleflo aps a sada
do hidrognio, podendo atacar o carbono eletroflico do brometo de alila (Figura 50).

Figura 50: Mecanismo da reao de -alilao do acetoacetato de etila.

118

119

Embora esta reao seja relativamente simples e bem descrita na literatura, o

grande problema a possibilidade de formao do composto dialilado 2-acetil-2(prop-2-eno-1-il)-pent-4-enoato de etila. Vrios trabalhos so encontrados na
literatura com a inteno de otimizar a reao para obter a maior proporo possvel
do produto monoalilado. Trabalho publicado por Antonioletti, Bonadies, Scettri
(1988), descreve a sntese do 2-acetil-2-pent-4-enoato de etila PQ-001 utilizando
hidrxido de ltio como base, e THF como solvente, por perodo de 24 horas. Essa
metodologia apresentou rendimento satisfatrio, com uma proporo de composto
monoalilado e dialilado de 85:15. Apesar disso, buscamos metodologias alternativas
de sntese que pudessem reduzir o tempo reacional e evitar a utilizao de solvente.

O grupo do Prof. Brandt desenvolveu a mesma reao em condio livre de

solvente e utilizando ultrassom, em 15 minutos de reao. Alm disso, utiliza-se
gua como solvente, evitando assim o uso de solventes orgnicos, ambientalmente
indesejveis. Com esta metodologia, obteve-se rendimento de 90%, e relao dos
produtos monoalilado:dialilado em proporo de 93:7, verificado por cromatografia
gasosa (BRANDT et al., 2004). Desta forma, tal procedimento concorda com os
princpios da Qumica Verde, j que no utiliza solvente orgnico e proporciona
menor tempo de reao.

3
4

2
1
7
8

13

11

16
14

17

10

12 PQ-002

2-(1-(Fenilamino)etilideno)pentanoato de etila (PQ-002): Rendimento 99%.

Lquido oleoso amarelado. RMN-1H (300 MHz,

= ppm (TMS), CDCl3): 1,27 (t, J =

7,2 Hz, 3H, H-17); 2,01 (s, 3H, H-13); 3,06 (d, J = 5,8 Hz, 2H, H-10); 4,19 (q, J = 7,2
Hz, 2H, H-16); 4,93-5,13 (m, 2H, H-12); 5,69-5,96 (m, 1H, H-11); 7,02 (d, J = 7,5 Hz,
2H, H-2); 7,17 (t, J = 7,5 Hz, 1H, H-4); 7,30 (t, J = 7,5 Hz, 2H, H-3); 11,06 (sl, 1H, H7) (Apndice A3). RMN-13C (75 MHz,

= ppm (TMS), CDCl3): 14,5 (C-17); 16,4 (C-

Resultados e Discusso

120

13); 31,4 (C-10); 58,1 (C-16); 93,8 (C-9); 113,3 (C-12); 124,4 (C-2); 124,6 (C-4);
128,9 (C-3); 137,5 (C-11); 139,9 (C-1); 157,9 (C-8); 170,5 (C-14).

A formao do enaminoster PQ-002 foi realizada atravs da reao de

condensao de aminas e -cetosteres, adaptada anteriormente proposta
(BRANDT et al., 2004). Reaes de formao de enaminas podem ser realizadas
atravs da retirada de gua por destilao azeotrpica durante o processo,
utilizando-se solvente aromtico como tolueno (BARALDI, SIMONI, MANFREDINI,
1983). Reaes alternativas podem ser realizadas atravs da adio de substncias
retiradoras de gua. Nesse procedimento, realizou-se a reao atravs do uso de
peneira molecular de 5 para a retirada de gua, conforme descrito anteriormente
pelo grupo do Prof. Brandt (TEMPONE et al., 2005).

A reao com a anilina pode ocorrer na carbonila cetnica, para formar a

enamina (via 1 na Figura 51), ou na carbonila carboxlica, para produzir, desta
forma, a amida correspondente (via 2). Estudos anteriores mostram que a
seletividade da reao depende principalmente da temperatura, e temperatura de
60 C favorecida a formao da enamina (BRANDT et al., 2004).

1
1

2
2

Figura 51: Possveis reaes de ataque nucleoflico carbonila do acetoacetato de etila alilado.

Para a obteno do 2-metil-3-(prop-2-en-1-il)quinolin-4-ol, foi realizada a

termociclizao do -enaminoster em ter fenlico, refluxado a 150 C (TEMPONE
et al., 2005). A metodologia baseia-se no aquecimento de um

-enaminoster,

levando formao de 4-hidroxiquinolinas atravs de uma base de Schiff, com

sequencial eliminao do lcool correspondente ao ster. Esta reao foi descrita
inicialmente por Conrad, Limpach, em 1891, e recebeu o nome de reao de
Conrad-Limpach (REYNOLDS, HAUSER, 1955). Esta reao baseia-se na
ciclizao trmica de

-enaminosteres em altas temperaturas, de modo a formar

compostos 4-hidroxiquinolnicos substitudos.

Resultados e Discusso

121

15
6
7

5 4

12

14
13

10
9

11

PQ-003

2-Metil-3-(prop-2-en-1-il)quinolin-4-ol (PQ-003): Rendimento: 60%. Slido

branco ou acinzentado. PF 244-245 C. RMN-1H (300 MHz,

= ppm (TMS), DMSO-

d6): 2,36 (s, 3H, H-11); 3,29 (d, J = 6,2 Hz, 2H, H-12); 4,88-5,02 (m, 2H, H14); 5,745,92 (m, 1H, H-13); 7,21-7,30 (m, 1H, H-7); 7,48 (d, J = 7,9 Hz, 1H, H-9); 7,59 (ddd,
J1 = 8,3 Hz, J2 = 6,9 Hz, J3 = 1,5 Hz, 1H, H-8); 8,07 (dd, J1 = 8,1 Hz, J = 1,2 Hz, 1H,
H-6); 11,46 (sl, 1H, H-15) (Apndice A4). RMN-13C (75 MHz,

= ppm (TMS), DMSO-

d6): 17,3 (C-11); 28,7 (C-12); 114,0 (C-14); 116,1 (C-3); 117,5 (C-9); 122,4 (C-7);
123,4 (C-5); 125,1 (C-6); 131,0 (C-8); 136,4 (C-13); 139,1 (C-10); 146,7 (C-2); 175,1
(C-4).

Em trabalho publicado em 2005, Tempone e colaboradores descreveram a

sntese do PQ-003 (uma 4-hidroxiquinolina 3-alilada), para posterior avaliao de
sua atividade leishmanicida. O protocolo usado considerado satisfatrio, j que
facilita a purificao da hidroxiquinolina obtida por sua baixa solubilidade em ter de
petrleo. Esta pode, ento, ser facilmente isolada por filtrao.

Outra forma possvel de se obter o composto PQ-003 atravs da ciclizao

inicial do enaminoster no-alilado (PQ-004), formando a hidroxi-quinolina noalilada (2-metilquinolin-4-ol, PQ-005) (REYNOLDS, HAUSER, 1955; TEMPONE et
al., 2005). Esta pode sofrer reao de O-alilao, formando o composto O-alilado
PQ-006, que aps rearranjo de Claisen (MARCH, 1992), gera a mesma hidroxiquinolina 3-alilada PQ-003. Investiram-se, ento, esforos nessa abordagem, de
forma a evitar a separao dos cetosteres mono e dialilados. As reaes de
obteno desses compostos foram realizadas seguindo o mesmo procedimento
sinttico para a obteno de seus equivalentes anteriores no-alilados. A reao de
obteno do enaminoster PQ-004 foi realizada seguindo o mesmo procedimento
experimental para a formao do PQ-002, assim como a termociclizao de ConradLimpach para a obteno do PQ-005.

Resultados e Discusso

122

12
13

11
10
9

2
4

PQ-004

3-(Fenilamino)but-2-enoato de etila (PQ-004): Rendimento 99%. Lquido

oleoso amarelado. RMN-1H (300 MHz,

= ppm (TMS), CDCl3): 1,28 (t, J = 7,2 Hz,

3H, H-3); 2,00 (s, 3H, H-8); 4,15 (q, J = 7,2 Hz, 2H, H-2); 4,69 (s, 1H, H-6); 7,15 (m,
2H, H-11); 7,32 (m, 1H, H-13); 8,00 (m, 2H, H-12); 10,38 (sl, 1H, H-9).

12
6
7
8
9

10

11

PQ-005

2-Metil-quinolin-4-ol

(PQ-005):

acinzentado. RMN-1H (300 MHz,

Rendimento:

60%.

Slido

branco

ou

= ppm (TMS), CDCl3): 2,54 (s, 3H, H-11); 6,48 (s,

1H, H-3); 7,48-7,55 (m, 1H, H-7); 7,57-7,65 (m, 1H, H-9); 8,12 (ddd, J1 = 14,8 Hz, J2
= 8,2 Hz, J3 = 1,5 Hz, 2H, H-6,8); 11,46 (sl, 1H, H-12) (Apndice A5).
A reao de obteno da hidroxiquinolina no alilada PQ-005 apresentou
rendimento razovel. Apesar disso, o procedimento bastante adequado, uma vez
que permite o fcil isolamento do produto por simples precipitao em ter de
petrleo ou hexano.

Em metodologia alternativa, Pitchai, Mohan e Gengan (2009) relataram a

sntese do PQ-005 atravs da termociclizao do enaminoster PQ-004 assistida
por irradiao de micro-ondas, sem a utilizao de solvente. Obtiveram rendimentos
de aproximadamente 80%, o que corrobora as vantagens do uso da radiao microondas discutidas anteriormente. Assim, esta metodologia pode ser utilizada por ns
futuramente na obteno desse composto.

J a reao de alilao da 4-hidroxiquinolina para a formao do 2-metil-4(prop-2-en-1-iloxi)quinolina foi realizada seguindo-se o protocolo mais utilizado para
Resultados e Discusso

123

a formao de teres aril-allicos: reao com brometo de alila em presena de

base. A base mais utilizada na literatura o carbonato de potssio (RAMACHARY,
NARAYANA, RAMAKUMAR, 2008; SAYYED et al., 2005; KONGKATHIP et al., 2003;
ZADMARD et al., 1998), embora outras podem ser, tambm, usadas com
rendimentos excelentes (FERNANDES et al., 2011).

13
6
5

7
8

14

10
9

15

3
2

11

PQ-006

2-Metil-4-(prop-2-en-1-iloxi)quinolina (PQ-006): Rendimento: ~ 70%. leo

amarelado. RMN-1H (300 MHz,

= ppm (TMS), CDCl3): 2,73 (s, 3H, H-11); 4,77 (dt,

J1 = 5,3 Hz, J2 = 1,4 Hz, 2H, H-13); 5,39 (dq, J1 = 10,6 Hz, J2 = 1,4 Hz, 1H, H-15cis);
5,53 (dq, J1 = 17,2 Hz, J2 = 1,4 Hz, 1H, H-15trans); 6,16 (ddt, J1 = 17,2 Hz,J2 = 10,6
Hz, J3 = 5,3 Hz, 1H, H-14); 6,64 (s, 1H, H-3); 7,437,50 (m, 1H, H-7); 7,647,72 (m,
1H, H-9); 8,03 (d, J = 8,2 Hz, 1H, H-8); 8,20 (ddd, J1 = 8,3 Hz,J2 = 1,5 Hz, J3 = 0,6
Hz, 1H, H-6) (Apndice A6).

Com o ster allico obtido, foi possvel ento sintetizar o 2-metil-3-(prop-2-en1-il)quinolin-4-ol (PQ-003) atravs de um rearranjo [3,3]-sigmatrpico conhecido
como rearranjo de Claisen (1912). Apesar do produto majoritrio do rearranjo ser o
derivado orto-alilado, pequena parte do derivado para-alilado pode ser obtido.
Entretanto, o composto sintetizado consiste em uma 4-hidroxiquinolina, o rearranjo
para evitado, e no foi observado em nossos procedimentos experimentais.

O aquecimento de materiais atravs da irradiao de micro-ondas ocorre pelo

alinhamento das molculas polares ao campo eltrico gerado pela radiao
eletromagntica. Com a remoo da radiao, as molculas voltam ao estado
desordenado, dissipando a energia absorvida na forma de calor.

Em 1986, tanto Gedye et al. quanto Giguere, Bray e Duncan demonstraram

que vrias reaes orgnicas poderiam ser realizadas atravs do uso de forno de
micro-ondas. Entre elas, reaes de hidrlise, oxidao, esterificao, substituio
Resultados e Discusso

124

nucleoflica, cicloadies de Diels-Alder e rearranjos de Claisen. Os rendimentos

obtidos nessas reaes so comparveis aos mtodos clssicos de sntese,
entretanto, em um tempo reacional bastante reduzido (GEDYE et al., 1986;
GIGUERE, BRAY, DUNCAN, 1986). Assim, o uso de micro-ondas em reaes
orgnicas pode ser considerado vantajoso por levar ao aumento relativo do
rendimento e da pureza (por evitar reaes colaterais e de degradao) e pela
reduo do tempo reacional (TEIXEIRA et al., 2010).

No procedimento apresentado, conseguiu-se obter o composto PQ-003 com

rendimento satisfatrio em apenas 5 minutos de reao. Anteriormente a este
procedimento, nunca foram relatadas reaes de rearranjo de Claisen do composto
PQ-003. Alm disso, a separao do produto pode ser feita com base na diferena
de solubilidade. Como o ter allico PQ-006 mais solvel em ter de petrleo que a
4-hidroxiquinolina 3-alilada PQ-003, foi possvel separar facilmente o produto por
precipitao.

Com o objetivo de otimizar a reao de iodociclizao para gerar o ncleo

pirrolquinolnico, realizou-se o processo descrito por Pancote et al. (2009) para o
composto PQ-003. Alm disso, futuramente, este composto pode ser utilizado como
derivado isstero do ncleo benzodiidrofurnico apresentado nas sees seguintes.

14
2
11
10

13
12

3
4

7
8

16

PQ-007

2-(Iodometil)-2,3-diidrofuro[3,2-c]quinolina
Lquido escuro viscoso. RMN-1H (300 MHz,

(PQ-007):

Rendimento:

85%.

= ppm (TMS), CDCl3): 3,02 (s, 3H, H-

16); 3,26 (dd, J1 = 15,9 Hz, J2 = 6,5 Hz, 1H, H-14); 3,57-3,68 (m, 3H, H-3,14); 5,38
5,48 (m, 1H, H-2), 7,70 (t, J = 8,6 Hz, 1H, H-10), 7,92 (t, J = 8,6 Hz, 1H, H-9), 8,03
(d, J = 8,6 Hz, 1H, H-11), 8,84 (d, J = 8,6 Hz, 1H, H-8) (Apndice A7). RMN-13C (75
MHz,

= ppm (TMS), CDCl3): 12,1 (C-14); 23,1 (C-16); 35,2 (C-3); 84,4 (C-2); 115,7

(C-9); 117,2 (C-12); 121,9 (C-10); 126,1 (C-11); 128,3 (C-8); 130,1 (C-4); 148,4 (C5); 156,3 (C-13); 162,5 (C-7).
Resultados e Discusso

125

A obteno do composto PQ-008 (uma cloro-quinolina) foi realizada atravs

da reao da hidroxi-quinolina 3-alilada com POCl3, por mecanismo de substituio
nucleoflica aromtica (SNAr), seguindo o protocolo descrito anteriormente pelo grupo
do Prof. Brandt (TEMPONE et al., 2005).

6
7

12

14

3
13

10
9

11

PQ-008

4-Cloro-2-metil-3-(prop-2-en-1-il)quinolina (PQ-008): Rendimento: 95%. Slido

marrom. RMN-1H (300 MHz,

= ppm (TMS), CDCl3): 2,74 (s, 3H, H-11), 3,73 (dt, J1

= 5,82 Hz, J2 = 1,72 Hz, 2H, H-12), 4,96 (dq, J1 = 17,24 Hz, J2 = 1,72 Hz, 1H, H14trans), 5,09 (dq, J1 = 10,13 Hz, J2 1,72 Hz, 1H, H-14cis), 5,93 (ddt, J1 = 17,24 Hz, J2
= 10,13 Hz, J3 = 5,82 Hz, 1H, H-13), 7,89 (m, 1H, H-7), 8,02 (m, 1H, H-8), 8,39 (m,
1H, H-9), 9,06 (m, 1H, H-6) (Apndice A8). RMN-13C (75 MHz,

= ppm (TMS),

CDCl3): 24,27 (C-11), 34,64 (C-12), 116,62 (C-3), 124,46 (C-9), 125,75 (C-7), 126,92
(C-13), 128,98 (C-5), 129,58 (C-14), 129,72 (C-6), 133,53 (C-8), 141,92 (C-10),
147,13 (C-2), 159,17 (C-4) (Apndice A9).

Embora as reaes de SNAr apresentem baixo rendimento devido baixa

reatividade de ons (j que podem ser estabilizados por ressonncia) (BAY et al.,
1990), obteve-se a cloroquinolina com rendimento satisfatrio (95%), conforme j
havia

sido

relatado

em

trabalhos

anteriores

(TEMPONE

et

al.,

2005).

Provavelmente, esse resultado foi possvel pela presena do nitrognio quinolnico

no ncleo aromtico, que pode ter influncia sobre a estabilizao das cargas
formadas no decorrer da reao. Na literatura, discute-se que a reao de SNAr
favorecida na presena de substituintes no anel com efeito retirador de eltrons, que
desativam a ressonncia eletrnica no mesmo. Outros estudos mais especficos
devem ser realizados para se avaliar o tipo de influncia que o nitrognio quinolnico
exerce sobre a reatividade.

Resultados e Discusso

126

PQ-009

N-(2-Aminoetil)-2-metil-3-(prop-2-en-1-il)quinolin-4-amina

(PQ-009):

Rendimento: < 1%.

importante observar que, apesar da reao de obteno da cloro-quinolina

apresentar rendimento alto, a reao de obteno do PQ-009 (uma amino-quinolina)
no resultou no mesmo sucesso. O rendimento obtido para tal reao foi
desprezvel, embora apenas uma tentativa fosse realizada seguindo a metodologia
descrita. Outras tentativas variando fatores, como a presena de uma base ou
tentativa de utilizar mtodos clssicos de reao poderiam ter sido realizadas,
porm, a baixa disponibilidade do composto de partida (a cloro-quinolina)
impossibilitaram tal procedimento. Alm disso, na literatura, praticamente no se
encontram relatos de reaes de SNAr que tenham como substrato cloretos de arila,
especialmente utilizando o grupo amina como nuclefilo, e que no utilizem
catalisadores complexos.

Alternativa

interessante

para

obteno

de

hidroxiquinolinas

aminoquinolinas pode ser a reao de Bucherer (MARCH, 1992; SEEBOTH, 1967),

que a converso do naftol a naftilamina, utilizando bissulfito de sdio como
catalizador (Figura 52). Esta uma reao reversvel, em que o ponto determinante
da reao semelhante a um ataque nucleoflico carbonila estabilizada pelo grupo
sulfito. Esta reao tambm parece apresentar baixos rendimentos, em semelhana
SNAr. O mecanismo proposto para tal reao mostrado na Figura 52.
importante observar que tal reao reversvel, e desta forma, est sujeita
concentrao dos reagentes e de outros fatores. Talvez esse seja o motivo dos
rendimentos to variveis apresentados na literatura (CAETE et al., 2001;
SEEBOTH, 1967).

Resultados e Discusso

127

Figura 52: Provvel mecanismo para a reao de Bucherer.

Para a obteno de issteros do ncleo quinolnico, objetivou-se, tambm,

neste trabalho sintetizar compostos apresentando o ncleo naftalnico. Para tal,
pode-se obter compostos utilizando reaes semelhantes s necessrias para se
obter os compostos quinolnicos. Isso possvel realizando a alilao do composto
naftalnico (1-naftol ou 1-naftilamina), seguida pelo rearranjo de Claisen, obtendo-se
o derivado 2-alilado. Esta abordagem tambm teve o objetivo de otimizar o processo
de rearranjo de Claisen para ser aplicado aos compostos quinolnicos, mais
dispendiosos de se obter.

5.2.

Sntese dos compostos benzoindlicos

A reao de alilao da 1-naftilamina pode ser feita de maneira semelhante

reao

de

obteno

do

2-metil-3-(prop-2-en-1-il)quinolin-4-ol

(PQ-003).

procedimento experimental realizado para tal foi praticamente o mesmo, entretanto,

diferentemente da reao com naftol, pode-se formar tambm o produto dialilado
N,N-dialil-naftilamina (Figura 53).

Figura 53: Formao dos compostos monoalilado e dialilado.

Resultados e Discusso

128

11 12
9
8
7

2
3

5
6

13

10

14

BI-001

N-(Prop-2-eno-1-il)naftalen-1-amina (BI-001): Rendimento: ~ 90%. Lquido

castanho claro. RMN-1H (300 MHz,

= ppm (TMS), CDCl3): 3,92 (dt, J1 = 5,4 Hz, J2

= 1,4 Hz, 2H, H-12); 4,32 (sl, 1H, H-11); 5,13 (dq, J1 = 10,5 Hz, J2 = 1,6 Hz, 1H, H14cis); 5,25 (dq, J1 = 17,2 Hz, J2 = 1,6 Hz, 1H, H-14trans); 6,02 (ddt, J1 = 17,2 Hz, J2 =
10,5 Hz, J2 = 1,4 Hz, 1H, H-13); 6,56 (dd, J1 = 7,5 Hz, J2 = 1,0 Hz, 1H, H-2); 7,10
7,38 (m, 4H, H-3,7,8,9); 7,657,73 (m, 2H, H-4,6) (Apndice A10).

Inicialmente, a preocupao era avaliar a formao ou no do produto

indesejado, no caso, o composto N,N-dialil-naftilamina. Desta forma, o controle da
quantidade de brometo de alila utilizado na reao foi realizado pela utilizao de
quantidades estequiomtricas dos reagentes. Entretanto, uma pequena quantidade
do composto dialilado sempre foi encontrada. Assim, a purificao por cromatografia
foi necessria para separar os compostos.

Vrios trabalhos na literatura relatam reaes de alilao da 1-naftilamina,

muitas delas utilizando catalisadores complexos e caros. Nandi e Ray (2009)
relataram a obteno da N-alil 1-naftilamina, com bom rendimento, utilizando
brometo de alila como alilante e KF-celite como catalisador. Entretanto, obteve-se
tambm o produto dialilado. A proporo monoalilado:dialilado obtida foi de 9:1
(NANDI, RAY, 2009). Trabalho de Forjan, Kontrec e Vinkovic (2006) apresentou a
obteno da N-alil 1-naftilamina com rendimento de 42%, utilizando na reao a
proporo de 1-naftilamina:brometo de alila de 4:1. Ainda assim, o produto dialilado
foi detectado em quantidade considervel (FORJAN, KONTREC, VINKOVIC, 2006).
Utilizando-se outros substratos, como acetato de alila e carbonato de alila, no se
impede a formao do produto dialilado. Trabalho de Gan e colaboradores (2008)
mostrou a alilao da 1-naftilamina usando carbonato de alila como alilante,
resultando em 68% do composto monoalilado, e 31% do composto dialilado.
Utilizando acetato de alila, a produo do composto dialilado diminui (6%) em
relao ao monoalilado (90%). Entretanto, ambas as reaes utilizam trifenilfosfina e
Resultados e Discusso

129

complexos de paldio como catalisadores. Em nossa metodologia, obtivemos o

composto

monoalilado

em

grande

proporo,

utilizando

quantidades

estequiomtricas dos reagentes com pequena formao do composto dialilado.

Provavelmente, esse comportamento possa ter influncia da irradiao ultrassnica,
porm, outros estudos devem ser realizados para avaliar tal hiptese.

Buscando suprimir a formao do composto dialilado, realizaram-se vrios

procedimentos sintticos variando alguns fatores como base utilizada, tipo de
solvente (prtico ou aprtico) e estequiometria dos reagentes. Todos eles mostraram
resultados semelhantes, com rendimentos aproximadamente iguais e proporo
aparente entre os produtos monoalilado e dialilado similares. Futuramente, pretendese realizar um estudo mecanstico mais detalhado para otimizar as condies da
reao para se atingir tal objetivo.

Apesar dos bons resultados na alilao da 1-naftilamina, no foi possvel

evitar completamente a formao do produto dialilado, o que levou necessidade de
separao cromatogrfica dos compostos, extremamente trabalhosa. Desta forma,
para impedir a dialilao, pretendeu-se proteger o grupo amino atravs da acetilao
do mesmo, obtendo-se a N-acetil 1-naftilamina. A reao de acetilao foi realizada
utilizando anidrido actico e irradiao ultrassnica, a qual forneceu timo resultado,
com rendimento alto (> 99%), e tambm sem irradiao ultrassnica, fornecendo
rendimento de 87%. Desta forma, observa-se aqui, tambm, a influncia da
irradiao ultrassnica no tempo e no rendimento da reao.

14
12
9
8
7

11
1

10

2
3

5
6

BI-002

N-(Naftalen-1-il)acetamida (BI-002): Rendimento: Mtodo 1: > 99%; Mtodo 2:

87%. Slido branco cristalino. p. f. 153-158 C. RMN-1H (300 MHz,

= ppm (TMS),

CD3OD): 2,27 (s, 3H, H-14); 7,36-7,60 (m, 4H, H-2,3,7,8); 7,70-7,80 (m, 1H, H-6);
7,83-7,92 (m, 1H, H-4); 7,93-8,03 (m, 1H, H-9) (Apndice A11).
Resultados e Discusso

130

BI-003

N-(Naftalen-1-il)-N-(prop-2-en-1-il)acetamida (BI-003): Rendimento: < 1%.

Entretanto, a alilao da N-acetil 1-naftilamina no foi possvel utilizando a

mesma metodologia aplicada alilao da 1-naftilamina. A busca na literatura por
reaes semelhantes retornou apenas um relato de obteno do produto N-acetil Nalil-1-naftilamina

(N-(naftalen-1-il)-N-(prop-2-en-1-il)acetamida),

utilizando

metodologia de catlise por transferncia de fase, com rendimento de 82%

(KROMPIEC et al., 2002), e outra semelhante, para a obteno da N-trifluoracetil Nalil-1-naftilamina (INADA, KURATA, 1981). Realizaram-se vrias tentativas de se
obter o produto, sem sucesso.

O prximo passo para a sntese dos compostos objetivados foi a tentativa de

se realizar o rearranjo de Claisen da N-alil 1-naftilamina de forma a obter a 2-alil 1naftilamina (ALAJARN, VIDAL, ORTN, 2005; INADA, KURATA, 1981). Os
rearranjos de Claisen de compostos de nitrognio recebem uma denominao
especial, aza-Claisen ou amino-Claisen. Isto porque estes rearranjos parecem levar
a rendimentos mais baixos, necessitam de temperaturas maiores para ocorrer, e
frequentemente conduzem a produtos de degradao do composto de partida
(CASTRO, 2004).

11
9
8

12

10

13

5
6

14

BI-004

2-(Prop-2-en-1-il)naftalen-1-amina (BI-004): Rendimento: ~ 10%. Lquido

avermelhado. RMN-1H (300 MHz,

= ppm (TMS), CDCl3): 3,87 (dt, J1 = 6,0 Hz, J2 =

1,6 Hz, 2H, H-12); 4,20 (sl, 2H, H-11); 5,22 (dq, J1 = 10,3 Hz, J2 = 1,3 Hz, 1H, H-

Resultados e Discusso

131

14cis); 5,31 (dq, J1 = 17,3 Hz, J2 = 1,3 Hz, 1H, H-14trans); 5,89-6,04 (m, 1H, H-13);
7,20-7,63 (m, 3H, H-3,7,8); 7,77-7,92 (m, 3H, H-4,6,9) (Apndice A12).

O rearranjo de Claisen uma reao orgnica bem conhecida para a

formao de ligaes carbono-carbono, desenvolvida por Ludwig Claisen, em 1912.
tambm denominada rearranjo [3,3]-sigmatrpico (pois uma ligao
uma extremidade para a ligao

migra de

da outra), que pode ser aliftico ou aromtico.

uma reao pericclica concertada, onde a ligao C-O quebrada e forma-se uma
ligao C-C em posio adjacente. A reao ocorre em dois passos, sendo o
segundo apenas uma reao de tautomerizao para uma forma mais estvel
(Figura 54). A reao um processo exotrmico, realizado apenas com o aumento
da temperatura.

Figura 54: Rearranjo de Claisen.

Como estes rearranjos parecem ser facilitados na presena de cidos de

Lewis (MAJUMDAR et al., 2010; CASTRO, 2004), decidiu-se avaliar se o cloreto de
alumnio apresentava catlise nesse tipo de reao. Compararam-se ento os
resultados obtidos na sntese da 2-alil 1-naftilamina com e sem cloreto de alumnio.
Curiosamente, no experimento contendo o cido de Lewis observou-se mudana de
colorao do composto de partida de castanho para avermelhado, sugerindo
sucesso na reao. Aparentemente, uma anlise prvia por cromatografia em
camada delgada mostrou a presena de um composto com reteno maior que o
composto de partida. Entretanto, foi necessria a separao dos compostos por
cromatografia, que no foi muito satisfatria. Pretende-se concentrar esforos nesse
sentido a fim de possibilitar o isolamento do composto para utilizao nas demais
etapas.

A quantidade isolada do composto 2-alil-1-naftilamina foi utilizada em uma

reao

de

iodociclizao,

utilizando

metodologia

anteriormente

publicada

Resultados e Discusso

132

(PANCOTE et al., 2009; DE-OLIVEIRA et al., 2007). Entretanto, o rendimento da

reao no pareceu satisfatrio, o que no permitiu a sequncia do processo
sinttico at o composto final.

BI-005

2-(Iodometil)-1H,2H,3H-benzo[g]indol (BI-005): Rendimento: n.d.

De forma a evitar a separao dos compostos monoalilado BI-001 e dialilado,

decidiu-se realizar a sntese dos compostos benzoindlicos por outra rota sinttica
(Figura 55). Por esta rota, realizou-se a sntese da N,N-dialil 1-naftilamina BI-006,
que pode sofrer rearranjo de Claisen para formar a N,2-dialil 1-naftilamina. Esta
pode sofrer iodociclizao e posterior eliminao de iodo, por metodologia publicada
por nosso grupo (PANCOTE et al., 2009), para formar o ncleo benzoindlico. No
grupo alil remanescente, pode ser feita reao de hidro-halogenao e posterior
substituio do haleto com aminas substitudas (MARCH, 1992).

AllBr
(2 eq.)

Claisen

iodociclizao

NHR2

HX

-HI

Figura 55: Rota sinttica alternativa para a obteno dos compostos benzoindlicos.

Assim, iniciou-se esta rota com a sntese da N,N-bis(prop-2-eno-1-il)naftalen1-amina (BI-006), atravs do mesmo procedimento de obteno do BI-001, porm
utilizando 2 equivalentes de brometo de alila. O procedimento foi bem-sucedido,
Resultados e Discusso

133

obtendo-se a naftilamina dialilada em rendimento excelente. Futuramente, pretendese continuar esta rota sinttica, de forma a obter os compostos benzoindlicos finais.

12
9
8

10

13

1
2
3

5
6

14

BI-006

N,N-bis(prop-2-eno-1-il)naftalen-1-amina (BI-006): Rendimento: 91%. Lquido

castanho. RMN-1H (500 MHz,

= ppm (TMS), CDCl3): 3,94 (dt, J1 = 6,2 Hz, J2 = 1,2

Hz, 4H, H12); 5,27 (dq, J1 = 10,3 Hz, J2 = 1,7 Hz, 2H, H-14cis); 5,39 (dq, J1 = 17,2 Hz,
J2 = 1,6 Hz, 2H, H-14trans); 5,986,08 (m, 2H, H-13); 7,22 (dd, J1 = 7,5 Hz, J2 = 0,8
Hz, 1H, H-2); 7,477,66 (m, 3H, H-3,7,8); 7,68 (d, J = 8,3 Hz, 1H, H-9); 7,927,98
(m, 1H, H-6); 8,47 (d, J = 8,3 Hz, 1H, H-4) (Apndice A13). RMN-13C (75 MHz,

ppm (TMS), CDCl3): 56,32 (C-12); 117,32 (C-14); 117,78 (C-2); 123,50 (C-6); 124,00
(C-4); 125,42 (C-8); 125,46 (C-9); 125,82 (C-3); 128,41 (C-13); 130,13 (C-10);
134,43 (C-7); 135,00 (C-5); 147,93 (C-1) (Apndice A14).

5.3.

Sntese dos compostos benzodiidrofurnicos

Para a obteno dos compostos benzodiidrofurnicos, necessrio obter os

respectivos fenis orto-alilados. Assim, inicialmente realizaram-se as reaes de
obteno dos alil-fenilteres, que podem sofrer rearranjo de Claisen.
O mtodo mais utilizado para a alilao de fenis a reao usando brometo
de alila como alquilante em presena de uma base. O brometo de alila um
reagente adequado para a reao de substituio nucleoflica pela qualidade do
brometo como grupo de sada e pela estabilidade do grupo alila aps a sada do
nion brometo (MARCH, 1992). Esta se deve estabilizao do carbono no estado
sp2 pela deslocalizao da ligao

-allica (Figura 56). Por essa razo, o

procedimento amplamente usado. Nessas reaes, uma base sempre usada

para aumentar a nucleofilicidade dos fenis pela formao do on fenolato.

Resultados e Discusso

134

Figura 56: Formao do ction allico.

12
9
8
7

10

13

1
2
3

5
6

14

BF-001

1-(Prop-2-en-1-iloxi)naftaleno (BF-001): Rendimento: 61%. leo amarelado.

RMN-1H (300 MHz,

= ppm (TMS), CDCl3): 4,70 (dt, J1 = 5,1 Hz, J2 = 1,4 Hz, 2H, H-

12); 5,285,36 (m, 1H, H-14a); 5,46-5,57 (m, 1H, H-14b); 5,996,27 (m, 1H, H-13);
6,80 (dd, J1 = 7,5 Hz, J2 = 1,0 Hz, 1H, H-9); 7,157,60 (m, 4H, H-2,3,7,8); 7,757,83
(m, 1H, H-6); 8,288,36 (m, 1H, H-4) (Apndice A15).

Os rendimentos apresentados na literatura para a O-alilao do 1-naftol com

brometo de alila variam de 99% a 61%, provenientes de vrias metodologias
(RAMACHARY,

NARAYANA,

RAMAKUMAR, 2008;

SAYYED

et

al.,

2005;

KONGKATHIP et al., 2003; ZADMARD et al., 1998). Ramachary, Narayana e

Ramakumar (2008) sintetizaram o 1-(prop-2-en-1-iloxi)naftaleno (ou alil 1-naftil ter)
com rendimento de 99%, usando K2CO3 como base, aps 24 horas de reao
temperatura ambiente em etanol. Em procedimento semelhante, Sayyed e
colaboradores (2005) obtiveram rendimento de 97% refluxando os reagentes em
acetona, mas com tempo de reao de 20 horas. O menor tempo de reao foi
relatado por Kongkathip e colaboradores (2003), em 3 horas de reao, com um
rendimento de 86%. No procedimento aqui relatado, obtiveram-se rendimentos de
90,3% a 41,9%, em apenas 1 hora de reao. Este resultado pode ser atribudo
acelerao da reao pela irradiao ultrassnica. Sendo assim, possvel concluir
que a alilao assistida por ultrassom pode aumentar a velocidade da reao.

A irradiao ultrassnica bem conhecida por acelerar reaes qumicas

(CRAVOTTO, CINTAS, 2007; BRANDT et al., 2004). Isso se deve ao fenmeno de
cavitao acstica, que a formao, crescimento e colapso de bolhas
micromtricas, formadas pela propagao da presso de uma onda em um lquido.
Resultados e Discusso

135

Os colapsos so processos quasiadiabticos, resultando na gerao de altas

temperaturas e presses em escala de nanosegundos, acompanhados por efeitos
de sonoluminescncia e sonomecnicos. Esses efeitos podem acelerar reaes
qumicas, reduzir o tempo de reao e otimizar a relao custo-benefcio. Entretanto,
este processo energtico pode ajudar a forar tanto reaes desejadas como
indesejadas (CRAVOTTO, CINTRAS, 2007). Assim, os rendimentos obtidos em
reaes assistidas por ultrassom so diferentes daqueles obtidos sob as mesmas
condies com procedimentos sintticos clssicos (BRANDT et al., 2004).

Tentativa interessante de diminuir o tempo da reao de alilao foi relatada

por Zadmard e colaboradores (1998), usando irradiao de microondas e um
suporte slido, em condies livres de solvente. Embora os autores tivessem
sucesso, reduzindo o tempo de reao para 1,5 horas e cumprindo o conceito de
Qumica Verde, o rendimento obtido para a sntese do alil 1-naftil ter foi de apenas
61%. Alm disso, o subproduto 2-alil-1-naftol foi tambm formado.

Para otimizar a sntese do O-alil-1-naftol assistida por ultrassom, foi realizado

um planejamento com composto central (CCD) que permite a construo de uma
superfcie de resposta (response surface methodology, RSM). A abordagem utilizada
foi o planejamento com composto central em estrela (TEFILO, FERREIRA, 2006).
Essa metodologia permite construir um modelo estatstico capaz de estimar as
melhores condies para otimizar a resposta desejada. Os experimentos foram
conduzidos de maneira a obter oito pontos nos vrtices e cinco replicatas no ponto
central para estimar o erro experimental. Obteve-se, desta forma, um modelo para
previso da porcentagem de rendimento. As Tabelas VII e VIII mostram os
resultados para a regresso do modelo e da ANOVA, respectivamente.

Resultados e Discusso

136

Tabela VII: Resultados para a estimativa dos parmetros de regresso para o modelo obtido.
Termos

Coeficiente

Erro padro

Constante

-59,27

41,18

-1,439

0,193

X1

53,26

4,37

12,178

0,000

X2

-9,61

5,27

-1,824

0,111

2
X1

-1,58

0,20

-8,107

0,000

2
X2

1,13

0,20

5,769

0,001

X1X2

-2,52

0,26

-9,791

0,000

Tabela VIII: Resultados da ANOVA do CCD para o rendimento reacional.

Origem

GL

Seq. SQ

Aj. SQ

Aj. MQ

Regresso

2364,71

2364,71

472,942

45,70

0,000

Linear

201,60

1972,79

986,397

95,31

0,000

Quadrtico

1170,86

1170,86

585,429

56,56

0,000

Interao

992,25

992,25

992,250

95,87

0,000

Erro residual

72,45

72,45

10,350

Falta de ajuste

59,66

59,66

19,885

6,22

0,055

Erro puro

12,79

12,79

3,198

Total

12

2437,16

GL: graus de liberdade; Seq. SQ: Soma dos quadrados sequencial; Aj. SQ: Soma dos quadrados
ajustada; Aj. MQ: Mdia da soma dos quadrados ajustada.

O modelo obtido para a previso do rendimento reacional mostrado na

Equao 1 (Eq. 1). A superficie de resposta para o modelo obtido foi plotada e
mostrada na Figura 57.

Modelo 1:
Y = 59,27 + 53,26X1 9,61X2 1,58X12 + 1,13X22 2,52X1X2
R2 = 0,970

R2adj = 0,949

R2pred = 0,818

(Eq. 1)

sendo X1 a quantidade de 1-naftol e de hidrxido de ltio; X2 a quantidade de

brometo de alila e Y a porcentagem de rendimento da reao.

Resultados e Discusso

137

Figura 57: Superfcie de resposta obtida com base nos rendimentos e nveis de 1-naftol e brometo de
alila, atravs de CCD.

Como se pode observar no modelo 1 (Eq. 1), o coeficiente positivo de X1

indica contribuio positiva da quantidade de 1-naftol e base no rendimento. Em
outras palavras, o aumento da quantidade desses reagentes aumenta o rendimento
obtido. Entretanto, a quantidade de brometo de alila mostra contribuio negativa e,
consequentemente, seu aumento resulta em diminuio do rendimento obtido,
embora esse efeito no tenha se mostrado significativo em intervalo de confiana de
95% (p > 0,05). Os termos quadrticos e de interao do modelo so significativos (p
< 0,05), mostrando que o modelo quadrtico adequado para explicar o
comportamento dos reagentes no rendimento. O efeito de interao pode ser
entendido observando-se a Figura 57. Quando os reagentes esto no mesmo nvel,
Resultados e Discusso

138

os rendimentos so menores que quando se encontram em nveis opostos. Como se

pode observar na Tabela IV, rendimentos maiores so observados quando o nvel
de 1-naftol 1 e o nvel de brometo de alila 1.

Reaes de substituio nucleoflica podem ocorrer por dois mecanismos,

SN1 e SN2 (MARCH, 1992). O primeiro ocorre em duas etapas, e, geralmente, a
concentrao do haleto controla a velocidade, enquanto o segundo ocorre em uma
etapa, e ambos os reagentes podem afetar a velocidade da reao. Sabe-se que em
sistemas allicos, a formao do carboction allico fortemente favorvel, devido
deslocalizao por ressonncia (VOLLHARDT, SCHRE, 2005; MARCH, 1992) e,
portanto, geralmente haletos de alila reagem via SN1. Porm, como a estabilidade de
um ction allico semelhante de um carboction secundrio, o brometo de alila
pode reagir por ambos os mecanismos. A anlise da superfcie de resposta (Figura
40) mostra dependncia no rendimento de ambos os reagentes, sendo este maior
quando um dos reagentes encontra-se em nvel muito mais alto que o outro.
Portanto, pode-se inferir que a reao ocorre por mecanismo SN2. Se a reao
ocorresse por um mecanismo SN1, talvez um modelo linear fosse mais apropriado.
Neste trabalho, o modelo linear foi avaliado e mostrou-se completamente
inadequado, com R2 < 0,3. Talvez a irradiao ultrassnica possa ter induzido
mudana no mecanismo da reao. Entretanto, um estudo mecanstico mais
detalhado necessrio.

A significncia de um modelo pode ser testada por ANOVA. Um bom modelo

aquele que apresenta uma regresso significativa e um bom ajuste. A ANOVA
mostra que todos os termos da regresso (linear, quadrtico e de interao) so
estatisticamente significativos em um nvel de confiana maior que 99% (p < 0,01). A
anlise do valor p para a relao falta de ajuste/erro puro mostra que o modelo
obtido no apresenta falta de ajuste significativa no nvel de confiana de 95% (p >
0,05). Desta forma, a varincia exibida pelo modelo pode ser explicada
principalmente pelo erro experimental, inerente a qualquer processo. Alm disso, o
modelo obtido apresenta bom ajuste de previso (R2pred = 0,818). Ento, o modelo
pode ser til para determinar as condies necessrias para obter uma resposta
desejada, como a regio de mximo rendimento.

Resultados e Discusso

139

O programa Minitab 16 possui um microprograma chamado response

optimizer que permite calcular uma resposta desejada do modelo. Assim, a melhor
condio para alcanar rendimentos de 99-100%, de acordo com o modelo, utilizar
4,04 mmol de 1-naftol, 4,04 mmol de hidrxido de ltio e 16,04 mmol de brometo de
alila.

Para avaliar a capacidade de previso do modelo, um experimento foi

realizado sob as condies obtidas com o response optimizer. Obteve-se um
rendimento de 93%. Analisando o resultado, o modelo no pde prever o valor exato
do rendimento, mas conseguiu prever o maior rendimento obtido entre todos os
experimentos realizados. Assim, o modelo pode ser considerado til para otimizar o
rendimento desta reao.

A prxima etapa na obteno dos compostos benzodiidrofurnicos foi o

rearranjo de Claisen do alil-1-naftil ter. Esta reao foi realizada utilizando o
protocolo clssico de Claisen (1912), que consiste no aquecimento do composto Oalilado a 180 C. Este procedimento gerou rendimento satisfatrio.

11
9
8

10

12

14

2
13

5
6

BF-002

2-(Prop-2-en-1-iloxi)naftalen-1-ol (BF-002): Rendimento: ~ 60%. Lquido

amarelado viscoso. RMN-1H (300 MHz,

= ppm (TMS), CDCl3): 3,52-3,59 (m, 2H, H-

12); 5,195,29 (m, 2H, H-14); 5,54 (sl, 1H, H-11); 6,006,16 (m, 1H, H-13); 7,19-7,32
(m, 1H, H-9); 7,387,52 (m, 2H, H-7,8); 7,737,83 (m, 1H, H-3); 7,90-7,98 (m, 1H, H6); 8,148,24 (m, 1H, H-4) (Apndice A16).

Para obter compostos benzodiidrofurnicos finais, uma etapa crucial de

sntese a iodociclizao dos 2-alil-fenis. Esta reao ocorre por metodologia
descrita por Pancote et al., em 2009. Para otimizar esta etapa, iniciaram-se as
reaes de iodociclizao com o 2-alilfenol disponvel comercialmente.

Resultados e Discusso

140

10
2
5
6

3
4

9
8

BF-003

2-(Iodometil)-2,3-diidro-1-benzofurano (BF-003): Rendimento: ~ 80%. Lquido

oleoso levemente amarelado. RMN-1H (300 MHz,

= ppm (TMS), CDCl3): 2,99-3,18

(m, 1H, H-3); 3,29-3,50 (m, 3H, H-10); 4,88-4,97 (dddd, J1 = 9,1 Hz, J2 = 7,5 Hz, J3 =
6,6 Hz, J4 = 4,9 Hz, 1H, H-2); 6,73-6,98 (m, 2H, H-6,9); 7,11-7,23 (m, 2H, H-7,8)
(Apndice A17). RMN-13C (75 MHz,

= ppm (TMS), CDCl3): 9,22 (C-10); 36,32 (C-

3); 81,83 (C-2); 109,82 (C-6); 121,12 (C-9); 125,26 (C-8); 125,95 (C-7); 128,48 (C-4);
159,34 (C-5) (Apndice A18).

Em metodologia proposta pelo grupo do Prof. Brandt (PANCOTE et al., 2009;

DE-OLIVEIRA et al., 2007), utiliza-se como solvente da reao o diclorometano.
Apesar desta metodologia fornecer timos rendimentos, o diclorometano apresenta
propriedades nocivas ao indivduo e ao meio ambiente.

De forma a atender aos princpios da Qumica Verde, pretendeu-se avaliar,

tambm, a troca desse solvente por gua, semelhante metodologia descrita por
Fousteris e colaboradores (2006). Aparentemente, a troca do solvente no alterou
significativamente o rendimento, sendo em ambos cerca de 80%. Desta forma, a
utilizao de gua parece ser mais adequada, por ser ambientalmente correta e
barata. Apesar da reao de iodociclizao em gua fornecer rendimento
semelhante ao mtodo original, que usa diclorometano como solvente, o tempo para
que a reao se complete continuou bastante longo (24 h).

Em um trabalho publicado por Chen e colaboradores (2011), apresentada a

reao de iodociclizao de 2-alil fenis com metodologia alternativa, utilizando
como solvente mistura de gua e etanol, na proporo de 4:1, e aquecimento a 50
C. Os autores obtiveram rendimentos que variaram de 60 a 94%, e especificamente
para iodociclizao do 2-alilfenol, rendimento de 70%. Em comparao com a
metodologia publicada por ns (PANCOTE et al., 2009) e publicada por Fousteris

Resultados e Discusso

141

et al. (2006), os autores conseguiram rendimentos semelhantes, porm, com tempo

reacional de apenas 12 horas. Aparentemente, isso conseguido pelo aumento da
solubilidade dos fenis na mistura gua:etanol, que provavelmente possibilitou maior
reatividade.

Com base neste trabalho, adaptou-se metodologia de reao adicionando

carbonato de potssio (para aumentar a nucleofilicidade da hidroxila fenlica), com
aumento da temperatura para 60 C. Interessante observar que com essas
alteraes, conseguiu-se reduzir o tempo reacional para apenas 4 horas, com
rendimento semelhante aos resultantes das metodologias anteriores.

Como esta metodologia alternativa no alcanou os resultados esperados, a

metodologia padro (PANCOTE et al., 2009) foi aplicada para a iodociclizao do 2alil-1-naftol. Desta forma, obteve-se rendimento semelhante iodocilizao do 2alilfenol.

14
2
7
6

3
4

9
10

11

13
12

BF-004

2-(Iodometil)-1,2-diidronafto[2,1-b]furano

(BF-004):

Lquido oleoso levemente amarelado. RMN-1H (300 MHz,

Rendimento:

80%.

= ppm (TMS), CDCl3):

3,22 (dd, J1 = 15,7 Hz, J2 = 8,7 Hz, 1H, H-3), 3,373,50 (m, 2H, H-3,14), 3,60 (dd, J1
= 15,7 Hz, J2 = 9,5 Hz, 1H, H-14), 5,055,16 (m, 1H, H-2), 7,25-7,32 (m, 1H, H-7),
7,39-7,53 (m, 3H, H-8,9,13), 7,76-7,83 (m, 1H, H-10), 7,92-7,97 (m, 1H, H-12)
(Apndice A19). RMN-13C (75 MHz,

= ppm (TMS), CDCl3): 9,22 (C-14); 36,91 (C-

3); 82,31 (C-2); 118,68 (C-13); 120,66 (C-12); 121,36 (C-10); 122,72 (C-7); 125,46
(C-8); 125,78 (C-9); 127,87 (C-6); 131,58 (C-4); 134,01 (C-11); 154,46 (C-5)
(Apndice A20).

Resultados e Discusso

142

12
10
2
5
6

13
14

3
4

9
8

BF-005

1-(2,3-diidro-1-benzofuran-2-ilmetil)-piperazina (BF-005): Rendimento: 20%.

Lquido amarelo viscoso. RMN-1H (300 MHz,

= ppm (TMS), CDCl3): 2,50-2,77 (m,

6H, H-3,12); 3,05-3,19 (m, 4H, H-3, H-13); 3,23-3,44 (m, 2H, H-10); 4,90-5,18 (m,
1H, H-2); 6,77-6,88 (m, 1H, H-9), 7,09-7,19 (m, 1H, H-6); 7,35-7,47 (m, 2H, H-7,8)
(Apndice A21).
Dicloridrato: Rendimento: 8%. Slido branco amorfo. RMN-1H (300 MHz,

ppm (TMS), D2O): 3,02-3,07 (m, 2H, H-3); 3,30-3,43 (m, 4H, H-12); 3,47-3,60 (m, 4H,
H-13); 5,21-5,33 (m, 3H, H-2,10), 7,49-7,52 (m, 2H, H-6,9); 7,85-7,87 (m, 2H, H-7,8)
(Apndice A22).

A sntese do derivado piperaznico BF-005 forneceu pequena quantidade de

produto oleoso amarelado. Avaliou-se sua formao atravs da 1H-RMN, e verificouse que, possivelmente, o produto havia se formado, mas estava em mistura com os
compostos de partida e, aparentemente, com o produto de eliminao em pequena
quantidade.

Para tentar isolar o produto desejado, optou-se por transform-lo no

dicloridrato correspondente. Formou-se slido branco e, pela anlise por 1H-RMN,
pode-se verificar que se trata do produto pela presena dos sinais na regio de
hidrognios aromticos (entre 7,4 e 7,9 ppm) e dos sinais correspondentes ao anel
piperaznico (entre 3,2 e 3,7 ppm), e da maior blindagem dos hidrognios
metilnicos do anel diidrofurnico, que nos compostos iodociclizados aparecem mais
prximos de 3,0 ppm, enquanto que no produto aparece mais prximo de 2,5 ppm
Apesar disso, h indcios de que o produto se encontra contaminado com
piperazina, como pode ser observado pelo sinal intenso na regio de 3,5 ppm.
Tentativas de se obter o produto puro foram realizadas, mas sem sucesso.
Futuramente, pretende-se utilizar outros procedimentos para isolar o produto em
pureza satisfatria.
Resultados e Discusso

143

12

18

13
17

10

19
20

2
5

BF-006

1-(2,3-Diidro-1-benzofuran-2-ilmetil)-4-fenilpiperazina (BF-006): Rendimento:

Mtodo 1: n.d.; Mtodo 2: 32%. Lquido amarelo viscoso. RMN-1H (300 MHz,

ppm (TMS), CDCl3): 2,66-2,82 (m, 2H, H-3); 2,99-3,13 (m, 4H, H-12); 3,17-3,26 (m,
4H, H-13); 3,31-3,48 (m, 2H, H-10), 4,84-5,02 (m, 1H, H-2); 6,75-6,99 (m, 5H, H18,19,20), 7,10-7,17 (m, 2H, H-6,9); 7,22-7,33 (m, 2H, H-7,8) (Apndice A23).

Na reao de obteno do derivado fenilpiperaznico BF-006, optou-se por

no utilizar base e pequeno excesso do composto de partida N-fenilpiperazina, j
que esta apresenta maior solubilidade em solventes orgnicos que a piperazina.
Alm disso, realizou-se o procedimento sem a utilizao de trietilamina ou carbonato
de potssio como base, para evitar a formao do 2-metil-benzofurano. A anlise do
espectro de 1H-RMN revela que o produto foi formado, pelo aparecimento dos sinais
de hidrognios aromticos, dos sinais dos hidrognios piperaznicos e da maior
blindagem do sinal dos hidrognios metilnicos. Apesar disso, o composto estava
contaminado com acetato de etila. Provavelmente, o maior rendimento foi
conseguido pela ausncia da base, que, possivelmente, influenciou na sntese do
BF-005, aumentando a reao de eliminao. Em procedimentos futuros, pretendese investigar esta influncia nas reaes com outras aminas.

12

13

10
11

2
5
6

14
3

9
8

BF-007

1-(2,3-Diidro-1-benzofuran-2-ilmetil)-4-fenilpiperazina (BF-007): Rendimento:

~ 12%. leo amarelado. RMN-1H (300 MHz,

= ppm (TMS), CDCl3): 1,10-1,16 (m,

2H, H-12); 2,12-2,20 (m, 2H, H-13); 3,26-3,46 (m, 2H, H-3); 3,23-3,44 (m, 2H, H-10);

Resultados e Discusso

144

4,82-4,94 (m, 1H, H-2); 6,72-6,88 (m, 2H, H-6,9), 7,06-7,18 (m, 2H, H-7,8) (Apndice
A24).

J o composto BF-007 foi o que apresentou menor rendimento e maior

contaminao com compostos de partida e do produto de eliminao, como pode ser
observado no espectro de 1H-RMN.

BF-008

1-(2,3-Diidro-1-benzofuran-2-ilmetil)-1H-imidazol (BF-008): Rendimento: n.d.

Aparentemente, os compostos finais BF-005, BF-006 e BF-007 foram

formados. Entretanto, pode-se verificar nos espectros que os compostos esto em
mistura com o produto de eliminao 3-metil-benzofurano. A formao deste produto
pode ser verificada pelo aparecimento do sinal da metila na regio de 2,3 ppm. O
produto imidazlico BF-008 no foi isolado e, aparentemente, no foi obtido.

Iodetos de alquila so substratos relativamente bons para reaes de

substituio nucleoflica. Curiosamente, as reaes de obteno dos compostos
finais BF-005 a BF-008 no apresentaram rendimentos satisfatrios. Buscando
explicaes para tal comportamento, verificou-se a formao do produto de
eliminao de iodo, o 2-metilbenzofurano. Como os reagentes para substituio so
aminas que apresentam basicidade relativamente alta, possivelmente estas podem
levar desidro-halogenao. Alm disso, as bases utilizadas (trietilamina e
carbonato de potssio) podem tambm favorecer a reao de eliminao.

Reaes de substituio nucleoflica, como conhecido, so sempre

acompanhadas por reaes de eliminao. As reaes de eliminao de haletos de
alquila podem ocorrer por dois mecanismos, denominados E1 e E2, em reaes
conhecidas como desidro-halogenao (MARCH, 1992). As reaes de eliminao

Resultados e Discusso

145

ocorrem principalmente em presena de bases fortes e estericamente impedidas.

Alm disso, a qualidade do grupo de sada e o tipo de solvente (polar prtico ou
aprtico) tambm influenciam na relao substituio-eliminao (VOLLHARDT,
SCHRE, 2005). Quanto melhor o grupo de sada, maior a possibilidade de
eliminao. Alm disso, o uso de solventes polares prticos aumenta a probabilidade
de eliminao. Nos compostos iodociclizados apresentados, a reao de eliminao
gera alcenos, que podem sofrer isomerizao, formando compostos aromticos
(furano ou pirrol).

A eliminao do iodo pode ser realizada atravs de vrias metodologias.

Antonioletti, Bonadies e Scettri, em 1988, relataram a desidroiodao de compostos
iodometildiidrofurnicos utilizando 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU) como
base, levando formao de ligao dupla exocclica, que, aps tratamento cido,
sofre endoisomerizao, formando o derivado furnico. Esta metodologia a mais
utilizada segundo a literatura. Orito e colaboradores (1997) apresentaram a
eliminao do iodo utilizando hidrxido de sdio como base, obtendo o respectivo
furano.

Como o DBU uma base cara e que dificulta o processo de purificao,

Pancote e colaboradores, em 2009, relataram a eliminao do iodo utilizando
alumina como suporte. As vantagens da alumina como agente de eliminao so
notveis: insolvel em solventes comuns e facilmente reciclada para nova
utilizao. O mecanismo proposto para a eliminao suportada pela alumina
mostrado na Figura 58.

alumina
X = O, NR

Figura 58: Mecanismo proposto de eliminao suportado em alumina (PANCOTE et al., 2009).

Para evitar a eliminao, variaram-se os fatores que poderiam influenciar na

eliminao. Assim, se evitou utilizar solventes prticos (foram utilizadas acetona e
acetonitrila como solventes). Entretanto, no se observaram-se diferenas
Resultados e Discusso

146

significativas nos rendimentos entre os procedimentos com acetona e com

acetonitrila. Outra variao no procedimento reacional foi a base utilizada, utilizandose trietilamina e carbonato de potssio. Apesar dessa alterao, no se observou,
tambm, aumento no rendimento das reaes.

Como o iodo um bom grupo de sada, os iodoalcanos so bons substratos

para eliminao. Com o objetivo de reduzir esse tipo de reao, e talvez favorecer a
substituio, realizou-se reao de bromociclizao, que ocorre de maneira anloga
iodociclizao, obtendo-se, assim, o composto BF-009.

10
2
5
6

3
4

9
8

BF-009

2-(Bromometil)-1,2-diidrobenzofurano (BF-009): Rendimento: 77%. Lquido

oleoso levemente amarelado. RMN-1H (200 MHz,

= ppm (TMS), CDCl3): 3,29-3,39

(m, 1H, H-3a), 3,42-3,61 (m, 1H, H-3b), 3,73-3,88 (m, 1H, H-10a), 4,34-4,44 (m, 1H,
H-10b), 4,54-4,66 (m, 1H, H-2), 6,806,94 (m, 2H), 7,11-7,18 (m, 2H) (Apndice
A25).

Contudo, ainda no utilizamos o BF-009 em reaes de obteno dos

compostos finais. Pretende-se, futuramente, realizar esses procedimentos e avaliar
os rendimentos, bem como a taxa de eliminao.

Com o objetivo de se conseguir anlogos substitudos dos compostos

benzodiidrofurnicos, realizaram-se as mesmas reaes citadas anteriormente com
vanilina, que, posteriormente, pode ser reduzida a lcool vanlico ou, ainda, oxidada
a cido vanlico. Desta forma, podem-se obter os anlogos cidos ou hidroxilados,
que tambm podem ser substitudos.

Resultados e Discusso

147

10

11

12

4
5
13

BF-010

3-Metoxi-4-(prop-2-en-1-iloxi)benzaldedo (BF-010): Rendimento: Mtodo 1:

91%; Mtodo 2: 99%. Lquido oleoso levemente amarelado. RMN-1H (300 MHz,

ppm (TMS), CDCl3): 3,95 (s, 3H, H-8); 4,72 (dt, J1 = 5,4 Hz, J2 = 1,3 Hz, 2H, H-10);
5,35 (dq, J1 = 10,4 Hz, J2 = 1,4 Hz, 1H, H-12cis); 5,45 (dq, J1 = 17,3, J2 = 1,4, 1H, H12trans); 5,98-6,21 (m, 1H, H-11); 6,98 (dd, J1 = 8,6 Hz, J2 = 2,7 Hz, 1H, H-4); 7,407,48 (m, 2H, H-3,6); 9,86 (s, 1H, H-13) (Apndice A26).

As reaes de alilao da vanilina para se obter o composto alilado BF-010

apresentaram rendimentos satisfatrios. Nos dois procedimentos realizados, foram
alterados alguns fatores. O primeiro deles foi o aumento da quantidade de carbonato
de potssio utilizada. Foi possvel observar que esse aumento leva ao aumento do
rendimento da reao, mesmo quando a quantidade de brometo de alila utilizada
reduzida. Utilizando a reao em razo molar de 1,3:1,5:2,4 de vanilina:carbonato de
potssio:brometo de alila, obtive-se rendimento de 91%. Quando a razo foi alterada
para 1:2:1,5, o rendimento aumentou para 99%. Isto provavelmente ocorre pelo
aumento da formao do on fenolato, que necessrio para a substituio allica.

Outro fator avaliado foi a troca do solvente. No primeiro procedimento,

utilizou-se um solvente polar aprtico (acetona), enquanto que no segundo mtodo,
utilizou-se etanol (polar prtico). Essa troca parece ter influenciado na velocidade da
reao. No primeiro procedimento (acompanhado por CCD), a reao terminou com
mais de 12 horas de reao, enquanto que o segundo chegou ao fim em apenas 6
horas. Em procedimento semelhante, Larghi e Kaufman (2008) conseguiram obter o
BF-010 com 99% de rendimento em apenas 4 horas de reao. J Gross e Brse,
em 2010, relataram a sntese do BF-010 utilizando como solvente DMF, obtendo
rendimento de apenas 65%.

Resultados e Discusso

148

Este dado corrobora com a discusso acerca do mecanismo da reao de

substituio nucleoflica allica. Sabe-se que solventes polares prticos favorecem
reaes de substituio nucleoflica por mecanismo SN1, j que favorecem a
formao de carboctions por solvatar o grupo de sada. J solventes polares
aprticos, no causam este efeito de solvatao, favorecendo assim o mecanismo
SN2 (VOLLHARDT, SCHRE, 2005). Como proposto que geralmente a
substituio allica ocorre por mecanismo SN1 (MARCH, 1992; VOLLHARDT,
SCHRE, 2005), o uso do etanol deve ter aumentado a velocidade da reao.
Entretanto, como no mesmo experimento foi aumentada a quantidade de carbonato
utilizada, no se sabe se qual dos fatores de fato causou esse efeito. Estudos
mecansticos futuros sero realizados para evidenciar essa influncia.

10

12

3
11

4
5
13

BF-011

4-Hidroxi-3-metoxi-5-(prop-2-en-1-il)benzaldedo

(BF-011):

Rendimento:

Mtodo 1: ~ 80%. Lquido oleoso escuro. Mtodo 2: ~ 70%. Slido amarelo escuro.
p.f. 63-65 C. RMN-1H (300 MHz,

= ppm (TMS), CDCl3): 3,49 (dt, J1 = 6,6 Hz, J2 =

1,4 Hz, 2H, H-10); 3,98 (s, 3H, H-8); 5,07-5,18 (m, 2H, H-12); 5,90-6,12 (m, 1H, H11); 6,30 (sl, 1H, H-9); 7,33 (m, 2H, H-4,6); 9,83 (s, 1H, H-13) (Apndice A27).
RMN-13C (75 MHz,

= ppm (TMS), CDCl3): 33,48 (C-10); 56,27 (C-8); 106,98 (C-12);

116,41 (C-6); 126,04 (C-4); 128,05 (C-11); 129,07 (C-3); 135,55 (C-5); 146,91 (C-1);
149,37 (C-2); 191,15 (C-13) (Apndice A28).

O rearranjo de Claisen do BF-010 levou obteno do composto orto-alilado

BF-011 com rendimentos que variaram de 70% a 80%. O rearranjo foi conduzido por
duas metodologias. A primeira, seguindo o procedimento clssico de Claisen (1912),
e a segunda utilizando a metodologia publicada por Gupta (2010), que utiliza zinco
metlico em p como catalisador. Com o mtodo clssico, obtivemos rendimento de
cerca de 80%, enquanto que utilizando zinco como catalizador, obteve-se
rendimento de 70%. Apesar do rendimento menor com a metodologia de Gupta
Resultados e Discusso

149

(2010), esta realizada em temperatura bem menor (55 C) que a metodologia

clssica. Alm disso, o zinco pode ser reutilizado aps lavagem com ter etlico e
HCl diludo, sem grande perda da atividade cataltica (GUPTA, 2010). Desta forma,
essa metodologia atende os requisitos da Qumica Verde.

Gupta (2010) discute que a catlise do zinco no rearranjo de Claisen ocorre

por mecanismo inico. proposto que o par de eltrons no-ligante do tomo de
oxignio interage com o zinco, formando um estado de transio polar. A seguir, os
eltrons

do grupo alil so ativados, aumentando a carga positiva no carbono

terminal. Desta forma, este carbono torna-se mais suscetvel ao ataque dos eltrons
do anel aromtico, que leva ao rearranjo (Figura 59).

Figura 59: Mecanismo proposto para a catlise do zinco no rearranjo de Claisen.

Assim, o rearranjo de Claisen catalisado por zinco uma alternativa

interessante para a obteno de compostos o-alilados. Pretendemos futuramente
avaliar essa catlise no rearranjo de aza-Claisen, e tambm se a catlise pelo
cloreto de alumnio no rearranjo de alil-fenil teres ocorre da mesma forma que
ocorre com a alil-1-naftilamina.

10
2

13
6

3
4

9
8
14

BF-012

2-(iodometil)-7-metoxi-2,3-diidro-1-benzofuran-5-carbaldedo
Rendimento: 90%. Lquido oleoso escuro. RMN-1H (300 MHz,

(BF-012):
= ppm (TMS),

CDCl3): 3,16 (dd, J1 = 16,1 Hz, J2 = 7,0 Hz, 1H, H-3); 3,41 (dd, J1 = 10,3 Hz, J2 = 7,9
Resultados e Discusso

150

Hz, 1H, H-3); 3,50 (dd, J1 = 16,1 Hz, J2 = 9,1 Hz, 1H, H-10); 3,53 (dd, J1 = 10,3 Hz,
J2 = 4,1 Hz, 1H, H-10); 3,92 (s, 3H, H-13); 4,975,09 (m, 1H, H-2); 7,31 (s, 1H, H-9);
7,33 (s, 1H, H-7); 9,79 (s, 1H, H-14). (Apndice A29). RMN-13C (75 MHz,

= ppm

(TMS), CDCl3): 9,1 (C-10); 36,2 (C-3); 56,0 (C-13); 82,1 (C-2); 110,5 (C-7); 126,5 (C9); 126,8 (C-8); 129,1 (C-4); 149,3 (C-5); 153,8 (C-6); 190,7 (C-14).

A reao de iodociclizao da o-alilvanilina BF-011 foi realizada atravs do

procedimento j discutido neste trabalho, fornecendo resultados de 90%. A nica
adaptao feita neste procedimento o uso de uma mistura de gua:etanol (1:1)
devido baixa solubilidade do reagente no diclorometano. Apesar disso, essa troca
no pareceu influenciar significativamente na reao em comparao com os outros
orto-alilfenis. O composto BF-012 obtido pode tambm ser utilizado para obter os
compostos nitrogenados objetivados.

5.4.

Estudos de modelagem molecular e QSAR

5.4.1. Agonistas do receptor 5-HT2C

Os compostos modelados tiveram os descritores calculados e a tabela
contendo os mesmos foi utilizada para a construo de modelos de QSAR
(Apndice A30). Entretanto, no foi possvel obter modelos com medidas estatsticas
satisfatrias para a previso da atividade serotoninrgica. Novas tentativas utilizando
a abordagem 4D-QSAR foram realizadas, mas at o momento no se obtiveram
modelos aceitveis.

5.4.2. Antagonistas do receptor H4

Os estudos de modelagem molecular e QSAR de antagonistas do receptor
histaminrgico H4 foram realizados com o intuito de explorar as caractersticas que
determinam a atividade farmacolgica de uma srie de compostos relatados na
literatura. Este estudo pode sustentar o planejamento de novas molculas ligantes
desses receptores, como os propostos neste trabalho. Os descritores calculados
para os compostos selecionados encontram-se tabelados no Apndice 31.

Resultados e Discusso

151

Os descritores selecionados foram usados para construir os modelos de

QSAR utilizando mnimos quadrados parciais (partial least squares, PLS) como
mtodo de regresso (GLEN, DUNN, SCOTT, 1989) e um algoritmo de funo
gentica de aproximao (genetic function approximation, GFA) (ROGERS,
HOPFINGER, 1994), que so funes de ajuste disponveis no programa WOLF 5.5
(ROGERS, 1994). Os oito melhores modelos de QSAR foram selecionados pelo
programa, sendo que tanto funes lineares quanto de segundo grau foram
testadas. As otimizaes por GFA iniciaram com 500 modelos gerados
aleatoriamente e a probabilidade de mutao dos modelos foi selecionada como
10%. O nmero de operaes genticas ou crossovers testados foi de 50.000 a
100.000.

Os modelos so classificados usando a medida de falta de ajuste de

Friedman (lack of fit, LOF) que uma medida de mnimos quadrados penalizada. O
fator ou parmetro de ajuste, que faz parte da definio do LOF, o nico parmetro
ajustvel pelo usurio (ROGERS, 1994) e pode alterar a relao entre o nmero de
variveis independents (descritores) no modelo e a reduo do erro de mnimos
quadrados (least square error, LSE). Desta forma, o fator de ajuste controla a
qualidade do modelo e o superajuste. Foram testados valores de 1,0 a 0,1 para o
fator de ajuste usado para gerar os modelos de QSAR.

Medidas estatsticas de significncia, como medidas do coeficiente de

regresso (r2), do coeficiente de validao cruzada (q2) por leave-one-out (LOO), de
LSE e de LOF foram calculadas para testar a robustez dos modelos. A matriz de
correlao de descritores foi analisada para eliminar modelos onde pares de
descritores que apresentam coeficiente de correlao cruzada maior que 0,5
estavam presentes. Os oito modelos selecionados pelo programa foram tambm
avaliados quanto s suas correlaes atravs de matriz de correlao cruzada entre
modelos. Modelos com alta correlao entre os resduos (R

1) so considerados

praticamente o mesmo, enquanto que os de baixa correlao (R < 0.5) so

considerados diferentes e avaliados de forma mecanstica.

Compostos do conjunto de treinamento que apresentam diferenas entre a

atividade experimental e a atividade prevista pelo modelo excedendo dois desvios
Resultados e Discusso

152

padro (DP) da mdia do modelo foram considerados amostras anmalas (outliers).

Abordagens para validao de modelos de QSAR, como aleatorizao da varivel
dependente (y-randomization), estratgias de validao interna como o leave-N-out
(LNO) mltiplo e validao externa atravs da previso da atividade dos compostos
do conjunto de teste foram aplicadas, de forma que apenas modelos de QSAR
validados que oferecem sentido mecanstico para interpretao foram considerados.
Desta forma, os modelos podem ser teis especialmente para o planejamento e
descoberta de frmacos e novas entidades qumicas com propriedades desejadas
(KUBINYI,

2003; TROPSHA,

GRAMATICA,

GOMBAR, 2003;

GOLBRAIKH,

TROPSHA, 2002; WOLD, ERIKSSON, 1995; GEISSER, 1975).

Os oito melhores modelos selecionados pelo programa WOLF 5.5 (N = 25;

fator de ajuste = 0,3; 10% probabilidade de mutao para cada cruzamento; 100.000
operaes genticas) apresentaram termos lineares e quadrticos. Os valores de r2
e q2 variaram de 0,71 a 0,76, e de 0,52 a 0,60, respectivamente. Os valores de LOF
e LSE variaram de 0,13 a 0,14, e 0,07 a 0,08, respectivamente. O nmero de
descritores presentes nos modelos foi de 4 a 5, e todos os modelos gerados no
apresentaram amostras anmalas (outliers).

A matriz de correlao cruzada dos resduos de ajuste entre pares de

modelos foram computadas e mostrou alta correlao entre os modelos (R = 0,74 a
1,00) (Tabela IX). Assim, os modelos foram avaliados como praticamente o mesmo,
significando que existe apenas um modelo vlido. O modelo I (Eq. 2) foi selecionado
como melhor modelo porque no apresentou outlier e apresenta a melhor qualidade
estatstica (ver Tabela X e Figura 60).

Modelo 2:
pKi = 5,4572 0,0002 (HF 12,963)2 0,0601 (logD1.5 + 5,758)2 +
0,0191 ( x + 3,639)2 0,3916 (pI 8,811)2 1,3107 qC5
N = 25; r2 = 0,76; q2 = 0,60; LOF = 0,13; LSE = 0,07; outliers = 0

(Eq. 2)

sendo HF o calor ou entalpia de formao; logD1.5 o coeficiente de distribuio noctanol/gua no pH 1,5;

x o momento dipolar na coordenada x; pI o ponto

isoeltrico; e qC5 a carga atmica parcial do carbono ligado ao substituinte R5.

Resultados e Discusso

153

Tabela IX: Matriz de correlao dos residues de ajuste entre pares de modelos obtida para os oito
melhores modelos.
Modelo
I
II
III
IV
V
VI
VII
VIII
I

1,00

II

0,98

0,79

0,78

0,78

0,78

0,78

0,78

1,00

0,75

0,78

0,78

0,77

0,74

0,74

1,00

0,97

0,96

0,97

0,99

0,99

1,00

1,00

0,99

0,98

0,96

1,00

0,99

0,97

0,95

1,00

0,97

0,97

1,00

0,98

III
IV
V
VI
VII

1,00

VIII

Tabela X: Medidas estatsticas, nmero de descritores e outliers para os oito melhores modelos.
2

Modelo

0,76

II

LSE

LOF

N descritores

Outliers

0,60

0,07

0,13

0,76

0,59

0,07

0,13

III

0,72

0,56

0,08

0,13

IV

0,71

0,54

0,08

0,13

0,71

0,54

0,09

0,14

VI

0,71

0,54

0,09

0,14

VII

0,71

0,52

0,09

0,14

VIII

0,71

0,55

0,09

0,14

Figura 60: Grfico entre atividade observada e prevista dos compostos do conjunto de treinamento,
considerando os dados obtidos pelo modelo 2.

Resultados e Discusso

154

O modelo 2 tem apenas um termo linear (qC5) correlacionado com os valores

de pKi. Quanto aos termos quadrticos e lineares do modelo, quanto maior o valor
positivo

ou

negativo

entre

parnteses,

mais

significativa

(favorvel

ou

desfavoravelmente) a contribuio do descritor para a atividade biolgica. Uma

discusso breve da importncia de cada descritor do modelo feita a seguir.

HF um descritor importante, definido como a entalpia obtida pela formao

da molcula pelos seus tomos constituintes. Ele representa a estabilidade qumica
e a reatividade de um composto (KARKI, KULKARNI, 2001). Neste modelo, este
descritor est relacionado provavelmente aos aspectos conformacionais e
estabilidade termodinmica. No modelo 2, o HF um termo quadrtico, que indica
que para a atividade biolgica mxima, o valor deste descritor para um ligante deve
estar entre 40 e 50 kcal/mol.

O logD1.5 correlaciona-se diretamente com a lipofilicidade e ionizao. Assim,

correlaciona-se tambm com a difuso pelas membranas biolgicas (KLOPMAN, LI,
WANG, 1994). Compostos anti-H4 agem como antiinflamatrios e o ambiente em
condies inflamatrias sempre cido. Ento, o logD em pH cido pode estar
relacionado difuso do composto no tecido ou clulas inflamatrias. O logD1.5
tambm um termo quadrtico, e, para alcanar a melhor atividade biolgica, seu
valor deve estar na faixa entre -3,0 a -2,0. Desta forma, possvel que para
apresentar boa atividade biolgica, os compostos devem apresentar uma
penetrao limitada no tecido ou clula, com o grupo amino piperaznico carregado
positivamente em pH cido. O equilbrio entre as caractersticas eletrnicas e de
partio deve ser observado.

O momento dipolar indica a polaridade de uma molcula, que relacionado

com a eletronegatividade dos tomos que a compem e depende da distribuio de
carga. O momento de dipolo na coordenada x ( x) indica a tendncia de distribuio
de carga na direo do eixo x. O valor timo de

para alcanar a mxima atividade

deve ser cerca de 2,0 Debye.

O ponto isoeltrico (pI) corresponde ao pH em que uma molcula ionizada

no apresenta carga eltrica efetiva (PRIPP, 2006). Est correlacionado com a
Resultados e Discusso

155

carga de certos tomos ou grupos e pode estar diretamente associado afinidade

de ligao ao receptor. O pI dos compostos com alto pKi aproximadamente 9,0. Os
compostos investigados tm trs tomos de nitrognio ionizveis (aromtico,
amnico e amdico). Os nitrognios aromtico e amdico esto sob influncia dos
substituintes do anel por efeito de ressonncia, mudando, desta forma, seu potencial
de ionizao (pKa) e consequentemente, o pI do composto. Assim, a variao de
atividade com a alterao dos substituintes pode ser explicada pelo pI.

A importncia do grupo X no ncleo aromtico no parece ser determinante

para a afinidade de ligao. Os compostos investigados apresentam CH ou N como
grupo X, que so considerados bioissteros. Observando a Tabela V, verifica-se que
em alguns casos, indis (X = CH) e benzimidazis (X = N) so muito semelhantes na
afinidade ao receptor, mas alguns compostos apresentam diferenas considerveis.
Por exemplo, os compostos 8 e 26 apresentam quase o mesmo valor de pKi (3,39 e
3,37, respectivamente), mas os compostos 10 e 23 apresentam atividade muito
discrepante (pKi 4,82 e 3,61), mesmo tendo igual padro de substituio no anel.
Assim, o grupo X no afeta diretamente o pKi, mas pode afetar as caractersticas do
ncleo aromtico que levam a mudanas nas propriedades moleculares.
Considerando o modelo 2, os derivados indlicos apresentam maiores valores de pI
(9,53 para o composto 8), enquanto os benzimidazis apresentam valores de pI
prximos de 7 (7,70 para o composto 26). Como o pI tem influncia na atividade
biolgica, ento os derivados indlicos parecem ser mais ativos que os
benzimidazlicos.

Conforme j mencionado, o modelo 2 mostra que a carga parcial no carbono

ligado ao substituinte R5 (qC5) o nico descritor linearmente correlacionado
atividade biolgica, apresentando influncia negativa sobre esta. Assim, valores de
carga mais positivos neste carbono levam a valores de pKi menores. Os compostos
mais ativos devem apresentar alta densidade eletrnica nessa regio (C5), como
pode ser visualizado pelos mapas de cor do potencial eletrosttico (maps of
electrostatic potential, MEP) para o composto 5 (o derivado indlico mais ativo) e 8
(menos ativo), respectivamente (Figura 61). Considerando esses dados, o receptor
provavelmente

apresenta

no

stio

de

ligao

um

aminocido

carregado

positivamente, que interage com a regio do C5. Ento, a substituio em R5 de

Resultados e Discusso

156

grande importncia para a atividade biolgica desta srie de compostos, como j

observado por Venable e colaboradores (2005).

Figura 61: Mapas de potencial eletrosttico (MEPs) obtidos para os compostos 5 e 8,

respectivamente, utilizando o programa Gaussian 03W. Observe que a densidade eletrnica em C5
maior no composto 5 que no 8.

Com base na discusso anterior, substituies em R5 atribuem caractersticas

relevantes aos compostos, particularmente quando o grupo substituinte um
halognio sem qualquer outra substituio (compostos 4, 5, 6, 24 e 25). Outro tipo
de substituio na mesma posio com caractersticas eletrnicas semelhantes
parecem reduzir a afinidade ao receptor (compostos 8 e 26). Entretanto, como qC5
parece ser determinante para a atividade, deve haver algum outro efeito
(provavelmente o volume ou a lipofilicidade) que muda a afinidade tambm
relacionada ao substituinte em R5.

Os compostos apresentados por Venable e colaboradores (2005) apresentam

um ncleo aromtico bem definido (indlico ou benzimidazlico) substitudo em
vrias posies, alm do grupo piperazino-carboxamida como cadeia lateral. Em um
estudo prvio (JABLONOWSKI et al., 2003), verificou-se que o melhor grupo
substituinte no nitrognio piperaznico um grupo metila, e que grupos alqulicos
superiores reduzem ou eliminam a atividade biolgica desses compostos. Alm
disso, o grupo carbonila parece essencial para a atividade, e a substituio em uma
posio vicinal ao grupo amino piperaznico no favorece a afinidade com o receptor
(JABLONOWSKI et al., 2003). A substituio no ncleo aromtico produziu
compostos com afinidades diferentes pelo receptor e a substituio com halognios
Resultados e Discusso

157

em R5 aumentam a potncia, principalmente associada a qualquer outra

substituio. Entretanto, a substituio em R7 leva ao aumento de potncia tambm,
mas este efeito menos marcante (VENABLE et al., 2005). Embora esses achados
sejam relevantes para o entendimento das interaes antagonistas no receptor H 4,
as relaes quantitativas entre estrutura e atividade ainda no haviam sido
determinadas. Em nosso trabalho, obtivemos um modelo de QSAR que estima as
contribuies das substituies acima mencionadas (FERNANDES et al., 2011b).

As atividades previstas pelo modelo 2 e observada dos compostos do

conjunto de treinamento esto plotadas na Figura 41. Conforme j mencionado,
todos os compostos tiveram sua atividade bem prevista pelo modelo 2. O modelo
obtido foi validado usando as metodologias LNO e aleatorizao do y. Na Tabela XI
so apresentados os valores de q2 obtidos no LNO (q2LNO) quando at dez
compostos foram retirados do conjunto de treinamento (sendo n o nmero de
compostos excludos no processo de validao interna, que variou de 2 a 10). Na
Tabela XII so mostrados os valores de q2 e r2 para modelos de QSAR obtidos
quando os valores da atividade biolgica (y) foram aleatorizados dez vezes, usando
os valores originais dos descritores.

Tabela XI: Resultados do procedimento de validao interna por LNO para o melhor modelo.
n

2
LNO(1)

2
LNO(2)

2
LNO(3)

0,50

0,57

0,47

0,53

0,53

0,46

0,48

0,62

0,56

0,55

0,43

0,63

0,56

0,45

0,48

0,56

0,66

0,59

0,48

0,45

0,51

0,49

0,57

0,55

10

0,48

0,30

0,51

Resultados e Discusso

158

Tabela XII: Valores de q e r obtidos para os dez novos modelos construdos no processo de
aleatorizao do y.
2

aleatorizao

-0,17

0,19

-0,28

0,14

-0,83

0,06

-0,38

0,28

-0,33

0,08

-0,38

0,08

-0,53

0,06

-0,12

0,24

-0,39

0,11

10

-0,39

0,19

O processo de validao interna por LNO (capacidade de previso interna) e

aleatorizao do y (que avalia a probabilidade de correlaes) foram realizadas para
testar a robustez do modelo. Bons modelos de QSAR devem ter valor de q2 de LNO
prximos ao valor de q2 do modelo obtido. Alm disso, o valor individual do q2 de
LNO deve ser prximo da mdia dos valores, <q2>, sendo que a faixa de oscilao
aceita 0,1. Todos os valores de q2 (Tabela XI) so prximos do q2 do modelo
(0,60). Ainda, a oscilao dos valores de q2 foram de 0,00 a 0,08 em comparao
com a mdia (<q2> = 0,52), indicando boa capacidade de previso interna.

Se durante a aplicao de um teste de aleatorizao do y muitos modelos

apresentarem valores aceitveis de q2 para a mesma srie de descritores, no h
relao estrutura-atividade real e, consequentemente, qualquer interpretao desses
modelos de QSAR obtidos desta forma espria. Todos os modelos obtidos com a
aleatorizao apresentaram valores baixos de q2 e r2 (Tabela XII). Isso significa que
o modelo de QSAR obtido aceitvel, como o caso do modelo 2, e portanto, pode
ser usado para o estudo das REA.

A validao externa do modelo foi feita usando cinco compostos (conjunto de

teste) que no foram utilizados na construo do modelo. O pKi de quarto compostos
foram bem previstos, ou seja, com resduo de previso menor que o DP do modelo
(DP = 0,2), o que reflete capacidade preditiva do modelo de 80% (Tabela XIII).

Resultados e Discusso

159

Tabela XIII: Validao externa do modelo (conjunto de teste; N = 5).

Composto

pKi observado

pKi previsto

Resduo

4,34

4,35

-0,01

4,64

4,52

0,12

12

4,21

4,41

-0,20

14

5,10

5,34

-0,24

18

4,96

5,37

-0,41

Para testar a capacidade preditiva externa do modelo 2, calculou-se o valor

de pKi de uma srie de compostos (conjunto de teste) utilizando o modelo. Quatro
entre cinco ligantes do conjunto de teste tiveram resduos cujos valores absolutos
foram menores ou iguais ao valor do desvio padro do modelo (DP = 0,2) (Tabela
XIII). Estes dados indicam que o modelo 2 tem capacidade de previso de 80%, o
que considerado um bom poder de previso.

O composto 18 no teve sua atividade biolgica bem prevista pelo modelo 2,

provavelmente devido a suas propriedades eletrnicas e de partio. As
propriedades eletrnicas e de partio esto envolvidas no processo de interao
ligante-receptor, e consequentemente, so cruciais para causar a resposta biolgica
desejvel. Os valores de

e logD1.5 (3,85 Debyes e -1,93, respectivamente) foram

bastante distintos em comparao com aqueles encontrados para os compostos 7,

9, 12 e 14.

Resultados e Discusso

66.. C
CO
ON
NC
CLLU
US
S
E
ES
S
Foi possvel concluir que a rota sinttica escolhida para a obteno dos
compostos til para obter os intermedirios necessrios para prosseguir com o
projeto. Apesar disso, algumas reaes novas foram realizadas com o objetivo de
testar novas rotas sintticas e possivelmente obter outros anlogos potencialmente
ativos.

A superfcie de resposta para a sntese do alil-1-naftil ter possibilitou a

construo de um modelo til para prever o rendimento mximo, de forma a
conseguir as melhores condies reacionais.

Foi

possvel

sintetizar

os

compostos

finais

contendo

ncleo

benzodiidrofurnico, entretanto, o processo de sntese precisa ainda ser otimizado,

para melhorar o rendimento e obter o composto com pureza adequada para os
ensaios biolgicos.

O estudo de QSAR de compostos com atividade antagonista H 4 obtidos da

literatura gerou um modelo validado interna e externamente para prever a atividade
de compostos indlicos e benzimidazlicos, com capacidade preditiva de cerca de
80%.

Pretende-se, futuramente, iniciar ensaios biolgicos, alm de continuar os

estudos tericos de modelagem molecular e QSAR de compostos agonistas 5-HT2C
de forma a prever a atividade serotoninrgica dos compostos planejados nesse
trabalho.

160

77.. R
RE
EFFE
ER
R
N
NC
CIIA
AS
SB
BIIB
BLLIIO
OG
GR
R
FFIIC
CA
AS
S
ADAMS, D.R.; BENTLEY, J.M.; BENWELL, K.R.; BICKERDIKE, M.J.; BODKIN, C.D.;
CLIFF, I.A.; DOURISH, C.T.; GEORGE, A.R.; KENNETT, G.A.; KNIGHT, A.R.;
MALCOLM, C.S.; MANSEL, H.L.; MISRA, A.; QUIRK, K.; ROFFEY, J.R.A.;
VICKERS, S.P. Pyrrolo(iso)quinoline derivatives as 5-HT2C receptor agonists.
Bioorg. Med. Chem. Lett., v. 16, p. 677-680, 2006.
ALAJARN, M.; VIDAL, A.; ORTN, M. Thermal cyclization of N-[2-(2-propenyl)-1naphthyl] ketenimines: intramolecular DielsAlder reaction versus [1,5]
hydrogen migration. Synthesis of dibenz[b,h]acridines and benzo[h]quinolines.
Tetrahedron, v. 61, p. 7613-7621, 2005.
ALCAIDE,

B.;

ALMENDROS,

P.;

ALONSO,

J.M.

Ruthenium-catalyzed

chemoselective N-allyl cleavage: novel grubbs carbene mediated deprotection

of allylic amines. Chem.-Eur. J., v. 9, p. 5793-5799, 2003.
ALTENBACH, R.J.; ADAIR, R.M.; BETTENCOURT, B.M.; BLACK, L.A.; FIXSTENZEL, S.R.; GOPALAKRISHNAN, S.M.; HSIEH, G.C.; LIU, H.; MARSH,
K.C.; MCPHERSON, M.J.; MILICIC, I.; MILLER, T.R.; VOTHERMS, T.A.;
WARRIOR, U.; WETTER, J.M.; WISHART, N.; WITTE, D.G.; HONORE, P.;
ESBENSHADE, T.A.; HANCOCK, A.A.; BRIONI, J.D.; COWART, M.D.
Structure-activity studies on a series of 2-aminopyrimidine-containing histamine
H4 receptors ligands. J. Med. Chem., v. 51, p. 6571-6580, 2008.
AMIN, A.H.; CRAWFORD, T.B.B.; GADDUM, J.H. The distribuition of substance P
and 5-hydroxytryptamine in the central nervous system of the dog. J. Physiol.,
v. 125, p. 596-618, 1954.
ANDRADE, C.H.; PASQUALOTO, K.F.M.; FERREIRA, E.I.; HOPFINGER, A.J. 4DQSAR: perspectives in drug design. Molecules, v. 15, p. 3281-3294, 2010.
ANTONIOLETTI, R.; BONADIES, F.; SCETTRI, A. A convenient approach to furan
derivatives by I2-induced cyclisation of 2-alkenyl substituted 1,3-dicarbonyl
compounds. Tetrahedron Lett., v. 29, p. 4987-4990, 1988.
161

162

ARINS, E.J.; SIMONIS, A.M. Design of bioactive compounds. Top. Curr. Chem., v.
52, p. 1-61, 1974.
ARNT, J.; OLSEN, C.K. 5-HT6 receptor ligands and their antipsychotic potential. Int.
Rev. Neurobiol., v. 96, p. 141-161, 2011.
ARRANG, J.M.; GARBARG, M.; SCHWARTZ, J.C. Auto-inhibition of brain histamine
release mediated by a novel class (H3) of histamine receptor. Nature, v. 302, p.
832-837, 1983.
AUSTIN, R.P.; BARTON, P.; BONNERT, R.V.; BROWN, R.C.; CAGE, P.A.;
CHESHIRE, D.R.; DAVIS, A.M.; DOUGALL, I.G.; INCE, F.; PAIRAUDEAU, G.;
YOUNG, A. QSAR and the rational design of long-acting dual d2-receptor/ 2adrenoceptor agonists. J. Med. Chem., v. 46, p. 3210-3220, 2003.
BACHMANN, K.A.; LEWIS, J.D.; FULLER, M.A.; BONFIGLIO, M.F. Interaes
medicamentosas. Barueri: Manole, 2006, 888p.
BALL, D.I.; BRITTAIN, R.T.; COLEMAN, R.A.; DENYER, L.H.; JACK, D.; JOHNSON,
M.; LUNTS, L.H.C.; NIALS, A.T.; SHELDRICK, K.E.; SKIDMORE, I.F.
Salmeterol, a novel, long-acting 2-adrenoceptor agonist: characterization of
pharmacological activity in vitro and in vivo. Br. J. Pharmacol., v. 104, p. 665671, 1991.
BARALDI, G.; SIMONI, D.; MANFERDINI, S. Na improved preparation of
enaminones from 1,3-diketones and ammonium acetate or amine acetates.
Synthesis, p. 902-903, 1983
BARNES, N.M.; SHARP, T. A review of central 5-HT receptors and their function.
Neuropharmacol., v. 38, p. 1083-1152, 1999.
BARREIRO, E.J.; FRAGA, C.A.M. Qumica medicinal: as bases moleculares da ao
dos frmacos, 2 ed., Porto Alegre: Artmed, 2008. 536p.

Referncias Bibliogrficas

163

BAY, E.; BAK, D.A.; TIMONY, P.E.; LEONE-BAY, A. Preparation of aryl chlorides
from phenols. J. Org. Chem., v. 55, p. 3415-3417, 1990.
BELSITO, D.V. Second-generation antihistamines for the treatment of chronic
idiopathic urticarial. J. Drugs Dermatol., v. 9, p. 503-512, 2010.
BICKERDIKE, M.J.; VICKERS, S.P.; DOURISH, C.T. 5-HT2C receptor modulation
and the treatment of obesity. Diabetes Obes. Metab., v. 1, p. 207-214, 1999.
BISWAS, D.; ROY, S.; SEN, S. A simple approach for indexing the oral druglikeness
of a compound: Discriminating druglike compounds from nondruglike ones. J.
Chem. Inf. Model., v. 46, p. 1394-1401, 2006.
BLOCK, J.H.V.; BEALE Jr., J.M. (Eds.) Wilson and Gisvolds textbook of organic
medicinal and pharmaceutical chemistry, 11th ed., Philadelphia: Lippincott
Williams & Wilkins, 2004. 991p.
BLONDEL, O.; GASTINEAU, M.; DAHMOUNE, Y.; LANGLOIS, M.; FISCHMEISTER,
R. Cloning, expression, and pharmacology of four human 5-hydroxytryptamine4
receptor isoforms produced by alternative splicing in the carboxyl terminus. J.
Neurochem., v. 70, p. 2252-2261, 1998.
BOCKAERT, J.; CLAEYSEN, S.; COMPAN, V.; DUMUIS, A. 5-HT4 receptors, a
place in the sun: act two. Curr. Opin. Pharmacol., v. 11, p. 87-93, 2011.
BOCKAERT, J.; CLAEYSEN, S.; COMPAN, V.; DUMUIS, A. 5-HT4 receptors:
history, molecular pharmacology and brain functions. Neuropharmacol., v. 55,
p. 922-931, 2008.
BOES, F.G.; MARTIN, I.L. Molecular biology of 5-HT receptors. Neuropharmacol., v.
33, p. 275-317, 1994.
BS, M.; JENCK, F.; MARTIN, J.R.; MOREAU, J.L.; SLEIGHT, A.J.; WICHMANN, J.;
WIDMER, U. Novel agonists of 5-HT2C receptors. Synthesis and biological
evaluation of substituted 2-(indol-1-yl)-1-methylethylamines and 2-(indeno[1,2Referncias Bibliogrficas

164

b]pyrrole-1-yl)-1-methylethylamines.

Improved

therapeutics

of

obsessive

compulsive disorder. J. Med. Chem., v. 40, p. 2762-2769, 1997.

BRADSHAW, J.; BRITTAIN, R.T.; COLEMAN, R.A.; JACK, D.; KENNEDY, I.;
LUNTS, L.H.C.; SKIDMORE, I.F. The design of salmeterol, a long-acting
selective 2-adrenoceptor agonist. Br. J. Pharmacol., v. 92, p. 590P, 1987.
BRANDT, C.A.; SILVA, A.C.M.P.; PANCOTE, C.G.; BRITO, C.L.; SILVEIRA, M.A.B.
Efficient synthetic method of -enaminoester using ultrasound. Synthesis, v. 10,
p. 1557-1559, 2004.
BRENEMAN, C.M.; WIBERG, K.B. Determining atom-centered monopoles from
molecular electrostatic potentials. The need for high sampling density in
formamide conformational analysis. J. Comp. Chem., v. 11, p. 361-373, 1990.
BRIMBLECOMBE, R.W.; DUNCAN, W.A.M.; DURANT, G.J.; EMMETT, J.C.;
GANELLIN, C.R.; PARSONS, M.E. Cimetidine non-thiourea H2-receptor
antagonist. J. Int. Med. Res., v. 3, p. 86-92, 1975.
BRUNTON, L.; PARKER, K.; BLUMENTHAL, D.; BRUXTON, I. (Eds.) Goodman &
Gilman manual de farmacologia e teraputica. 1 ed., So Paulo: McGraw-Hill,
2010. 1220p.
BUCKLAND, K.F.; WILLIAMS, T.J.; CONROY, D.M. Histamine induces cytoskeletal
changes in human eosinophils via the H4 receptor. Br. J. Pharmacol., v. 140, p.
1117-1127, 2003.
CAETE, A.; MELNDREZ, M.X.; SAITZ, C.; ZANOCCO, A.L. Synthesis of
aminonaphthalene derivatives using the Bucherer reaction under microwave
irradiation. Synth. Commun., v. 31, p. 2143-2148, 2001.
CARVALHO, I.; PUPO, M.T.; BORGES, A.D.L.; BERNARDES, L.S.C. Introduo a
modelagem molecular de frmacos no curso experimental de qumica
farmacutica. Qum. Nova, v. 26, p. 428-438, 2003.

Referncias Bibliogrficas

165

CASTRO, A.M.M. Claisen rearrangement over the past nine decades. Chem. Rev., v.
104, p. 2939-3002, 2004.
CELANIRE, S.; WIJTMANS, M.; TALAGA, P.; LEURS, R.; DE ESCH, I.J.P.
Histamine H3 receptor antagonists reach out for the clinic. Drug Discov. Today,
v. 10, p. 1613-1627, 2005.
CHEMAXON, Ltd. MarvinBeans version 5.1.5. Budapest, HUN, 2009.
CLAISEN, L. User umlangerung von phenol-allylathern in C-allyl-phenole. Ber., v. 45,
p. 3157, 1912.
CORUZZI, G.; MORINI, G.; ADAMI, M.; GRANDI, D. Role of histamine H3 receptors
in the regulation of gastric functions. J. Physiol. Pharmacol., v. 52, p. 539-553,
2001.
COWART, M.; PRATT, J.K.; STEWART, A.O.; BENNANI, Y.L.; ESBENSHADE, T.A.;
HANCOCK, A.P. A new class of potent non-imidazole H3 antagonists: 2aminoethylbenzofurans. Bioorg. Med. Chem. Lett., v. 14, p. 689-693, 2004.
CRAIG, P.N. Interdependence between physical parameters and selection of
substituent groups for correlation studies. J. Med. Chem., v. 14, p. 680-684,
1971.
CRAMER, R.D.III; PATTERSON, D.E.; BUNCE, J.D. Comparative molecular field
analysis (CoMFA). 1. Effecto of shape on binding of steroids to carrier proteins.
J. Am. Chem. Soc., v. 110, p. 5959-5967, 1988.
CRAVOTTO, G.; CINTAS, P. Forcing and controlling chemical reactions with
ultrasound. Angew. Chem. Int. Ed., v. 46, p. 54765478, 2007.
CRONIN,

N.B.;

BADASSO,

M.O.;

TICKLE,

I.J.;

DREYER,

T.; HOOVER,

D.J.; ROSATI, R.L.; HUMBLET, C.C.; LUNNEY, E.A.; COOPER, J.B. X-ray
structures of five renin inhibitors bound to saccharopepsin: exploration of activesite specificity. J. Mol. Biol., v. 303, p. 745-760, 2000.
Referncias Bibliogrficas

166

DAUGHERTY, B.L. Histamine H4 antagonism: a therapy for chronic allergy? Br. J.

Pharmacol., v. 142, p. 5-7, 2004.
DE VRY, J. 5-HT1A receptor agonists: Recent developments and controversial
issues. Psychopharmacol., v. 121, p. 1-26, 1995.
DE-OLIVEIRA, E.O.; BRANDT, C.A.; SILVEIRA, M.A.B.; GLENNON, R.A. Synthesis
of pyrrolidine-substituted benzamides via iodocyclization of -enaminoesters.
Tetrahedron Lett., v. 48, p. 6393-6396, 2007.
DEWAR, M.J.S.; ZOEBISCH, E.G.; HEALY, E.F.; STEWART, J.J.P. Development
and use of quantum mechanical molecular models. 76. AM1: a new general
purpose quantum mechanical molecular model. J. Am. Chem. Soc., v. 107, p.
3902-3909, 1985.
DODDS, E.C.; GOLDBERG, L.; LAWSON, W.; ROBINSON, R. Oestrogenic activity
of certain synthetic compounds. Nature, v. 141, p. 247-248, 1938.
DOHERTY, D. MOLSIM: Molecular Mechanics and Dynamics Simulation Software.
UserMs Guide, version 3.2, The Chem21 Group, Inc., Lake Forest, IL, 1997.
DROR, O.; SHULMAN-PELEG, A.; NUSSINOV, R.; WOLFSON, H.J. Predicting
molecular interactions in silico. I. A guide to pharmacophore identification and
its application to drug design. Curr. Med. Chem., v. 11, p. 71-90, 2004.
DUKAT, M. 5-HT3 receptor agonists: a pharmacophoric journey. Curr. Med. Chem.,
v. 4, p. 77-94, 2004.
ENNIS, M.D.; HOFFMAN, R.L.; GHAZAL, N.B.; OLSON, R.M.; KNAUER, C.S.;
CHIO, C.L.; HYSLOP, D.K.; CAMPBELL, J.E.; FITZGERALD, L.W.; NICHOLS,
N.F.; SVENSSON, K.A.; McCALL, R.B.; HABER, C.L.; KAGEY, M.L.; DIHN,
D.C. 2,3,4,5-tetrahydro- and 2,3,4,5,11,11a-hexahydro-1H-[1,4]diazepino[1,7a]indoles: new templates for 5-HT2C agonists. Bioorg. Med. Chem. Lett., v. 13,
p. 2369-2372, 2003.

Referncias Bibliogrficas

167

ERSPAMER, V.; ASERO, B. Identification of enteramine, the specific hormone of the

enterochromaffin cell system, as 5-hydroxytryptamine. Nature, v. 169, p. 800801, 1952.
ESBENSHADE, T.A.; FOX, G.B.; KRUEGER, K.M.; BARANOWSKI, J.L.; MILLER,
T.R.; KANG, C.H.; DENNY, L.I.; WITTE, D.G.; YAO, B.B.; PAN, J.B.; FAGHIH,
R.; BENNANI, Y.L.; WILLIAMS, M.; HANCOCK, A.A. Pharmacological and
behavioral properties of A-349821, a selective and potent human histamine H 3
receptor antagonist. Biochem. Pharmacol., v. 68, p. 933-945, 2004.
EVANS, S.M.; HUANG, B.S.; FENG, D.; GALL, M.; TSAI, C.; BARISO, C.; TAYLOR,
C.A.; WYNN, R.L. Probing the 5-HT3 receptor site using novel indole-3-glyoxylic
acid derivatives. Med. Chem. Res., v. 3, p. 386-406, 1993.
FARBER,

L.;

HAUS,

U.;

SPATH,

M.;

DRECHSLER,

S.

Physiology and

pathophysiology of the 5-HT3 receptor. Scand. J. Rheumatol., v. 33, p. 2-8,

2004.
FAVIA, A.D. Theoretical and computational approaches to ligand-based drug
discovery. Front. Biosci., v. 16, p. 1276-1290, 2011.
FERNANDES, J.P.S.; CARVALHO, B.S.; LUCHEZ, C.V.; POLITI, M.J.; BRANDT,
C.A. Optimization of the ultrasound-assisted synthesis of allyl 1-naphthyl ether
using response surface methodology. Ultrason. Sonochem., v. 18, p. 489-493,
2011a.
FERNANDES, J.P.S.; PASQUALOTO, K.F.M.; FERREIRA, E.I.; BRANDT, C.A.
Molecular modeling and QSAR studies of a set of indole and benzimidazole
derivatives as H4 receptor antagonists. J. Mol. Model., v. 17, p. 921-928, 2011b.
FORJAN, D.M.; KONTREC, D.; VINKOVIC, V. Performance of brush-type HPLC
chiral stationary phases with tertiary amide in the connecting tether. Chirality, v.
18, p. 857-869, 2006.

Referncias Bibliogrficas

168

FOURNEAU, E.; BOVET, D. Recherches sur l'action sypmathicolytique d'un nouveau

derive du dioxane. Arch. Int. Pharmacodyn. v. 46, p. 178-191, 1933.
FOUSTERIS, M.; CHEVRIN, C.; LE-BRAS, J.; MUZART, J. Water-promoted
iodocyclization of 2-allylphenols. Green Chem., v. 8, p. 522-523, 2006.
GADDUM, J.H.; HAMEED, K.A. Drugs which antagonize 5-hydroxytryptamine. Br. J.
Pharmacol., v. 9, p. 240-248, 1954.
GAKHAR, L.; MALIK, Z.A.; ALLEN, C.C.; LIPSCOMB, D.A.; LARKIN, M.J.;
RAMASWAMY, S. Structure and increased thermostability of Rhodococcus sp.
naphthalene 1,2-dioxygenase. J. Bacteriol., v. 187, p. 7222-7231, 2005.
GAN, K.H.; JHONG, C.J.; SHUE, Y.J.; YANG, S.C. Platinum-catalyzed allylation of
aminonaphthalenes with allylic acetates in water. Tetrahedron, v. 64, p. 96259629, 2008.
GASTER, L.M.; KING, F.D. Serotonin 5-HT3 and 5-HT4 receptor antagonists. Med.
Res. Rev., v. 17, p. 163-214, 1997.
GAUSSIAN, Inc. Gaussian 03W version 6.0. Pittsburg, SA, 2003.
GEDYE, R.; SMITH, F.; WESTAWAY, K.; ALI, H.; BALDISERA, L.; LABERGE, L.;
ROUSELL, J. The use of microwave ovens for rapid organic synthesis.
Tetrahedron Lett., v. 27, p. 279-282, 1986.
GEISSER, S. The predictive sample reuse method with application. J. Am. Stat.
Assoc., v. 70, p. 320-328, 1975.
GERSHELL, L.J.; ATKINS, J.H. A brief history of novel drug discovery technologies.
Nat. Rev. Drug Discov., v. 2, p. 321-327, 2003.
GIGUERE, R.J.; BRAY, T.L.; DUNCAN, S.M. Application of comercial microwave
ovens to organic synthesis. Tetrahedron Lett., v. 27, p. 4945-4948, 1986.

Referncias Bibliogrficas

169

GIMNEZ, B.G.; SANTOS, M.S.; FERRARINI, M.; FERNANDES, J.P.S. Evaluation

of blockbuster drugs under the Rule-of-five. Pharmazie, v. 65, p. 148-152, 2010.
GLEN, W.G.; DUNN, W.J.; SCOTT, D.R. Principal components analysis and partial
least-squares regression. Tetrahedron Comput. Methodol., v. 2, p. 349-354,
1989.
GLENNON, R.A.; DUKAT, M. Serotoninergic receptors and drugs affecting
serotoninergic system. In: LEMKE, T.L.; WILLIAMS, D.A.; ROCHE, V.F.; ZITO,
S.W.

(Eds.) Foyes Principles of Medicinal Chemistry, 7 ed., Philadelphia:

Lippincott Williams & Wilkins, p. 365-396, 2012.

GLENNON, R.A.; ISMAIEL, A.E.M.; MCCARTHY, B.G.; PEROUTKA, S.J. Binding of
arylpiperazines to 5-HT3 serotonin receptors results of a structure-affinity
study. Eur. J. Med. Chem., v. 168, p. 387-392, 1989.
GOLBRAIKH, A.; TROPSHA, A. Beware of q2! J. Mol. Graph. Mod., v. 20, p. 269276, 2002.
GOLIGHTLY, L.K.; GREOS, L.S. Second-generation antihistamines: actions and
efficacy in the management of allergic disorders. Drugs, v. 65, p. 341-384,
2005.
GORE, P.M.; HANCOCK, A.P.; HODGSON, S.T. New substituted quinoline
compounds are histamine H1 receptor antagonists useful to treat e.g.
inflammatory diseases, allergic rhinitis, urticaria, bronchitis asthma, chronic
obstructive pulmonary disease, sinusitis and nephritis. Pat. WO2010094643-A1,
2010.
GRAILHE, R.; GRABTREE, G.W.; HEN, R. Human 5-HT5 receptors: The 5-HT5A
receptor is functional but the 5-HT5B receptor was lost during mammalian
evolution. Eur. J. Pharmacol., v. 418, p. 157-167, 2001.
GREEN, A.R. Neuropharmacology of 5-hydroxytryptamine. Br. J. Pharmacol., v. 147,
p. S145-S152, 2006.
Referncias Bibliogrficas

170

GRIMM, H.G. On construction and sizes of non-metallic hydrides. Z. Elektrochemie,

v. 31, p. 474-480, 1925.
GROSS, P.J.; BRSE, S. The total synthesis of ()-fumimycin. Chem. Eur. J., v. 16,
p. 12660-12667, 2010.
GUPTA, M. Zinc catalyzed Claisen rearrangement of allyl aryl ethers to o-allylated
phenols in liquid phase. Open Catalysis J., v. 3, p. 40-43, 2010.
GUYTON, A.C.; HALL, J.E. Tratado de fisiologia mdica. 11 ed. So Paulo: Elsevier,
2006. 1264p.
HAMEL, E. 5-HT1D receptor: Pharmacology and therapeutical potential. Serotonin, v.
1, p. 19-29, 1996.
HEGDE, S.S.; EGLEN, R.M. Peripheral 5-HT4 receptors. FASEB J., v. 10, p. 13981407, 1996.
HOPFINGER, A.J.; WANG, S.; TOKARSKI, J.S.; JIN, B.; ALBUQUERQUE, M.;
MADHAV, P.J.; DURAISWAMI, C. Construction of 3D-QSAR models using the
4D-QSAR analysis formalism. J. Am. Chem. Soc., v. 119, p.10509-10524,
1997.
HUTCHESON, J.D.; SETOLA, V.; ROTH, B.L.; MERRYMAN, W.D. Serotonin
receptors and heart valve disease - it was meant 2B. Pharmacol. Ther., v. 132,
p. 146-157, 2011.
HUCK, B.R.; LLAMAS, L.; ROBARGE, M.J.; DENT, T.C.; SONG, J.; HODNICK,
W.F.; CRUMRINE, C.; STRICKER-KRONGRAD, A.; HARRINGTON, J.;
BRUNDEN, K.R.; BENNANI, Y.L. The design and synthesis of a tricyclic singlenitrogen scaffold that serves as a 5-HT2C receptor agonist. Bioorg. Med. Chem.
Lett., v. 16, p. 4130-4134, 2006.
HYPERCUBE, Inc. Hyperchem 7.51 for Windows. Gainesville, FL, 2002.

Referncias Bibliogrficas

171

INATA, S.; KURATA, R. Thermal rearrangement of N-(substituted allyl)-1naphthylamines. Bull. Chem. Soc. Jpn., v. 54, p. 1581-1582, 1981.
JABLONOWSKI, J.A.; GRICE, C.A.; CHAI, W.; DVORAK, C.A.; VENABLE, J.D.;
KWOK, A.K.; LY, K.S.; WEI, J.; BAKER, S.M.; DESAI, P.J.; JIANG, W.;
WILSON, S.J.; THURMOND, R.L.; KARLSSON, L.; EDWARDS, J.P.;
LOVENBERG, T.W.; CARRUTHERS, N.I. The first potent and selective nonimidazole human histamine H4 receptor antagonists. J. Med. Chem., v. 46, p.
3957-3960, 2003.
JENSEN, N.H.; CREMERS, T.I.; SOTTY, F. Therapeutic potential of 5-HT2C receptor
ligands. ScientificWorldJournal, v. 10, p. 1870-1885, 2010.
KAPETANOVIC, I.M. Computer-aided drug discovery and development (CADDD): in
silico-chemico-biological approach. Chem. Biol. Interact., v. 171, p. 165-176,
2008.
KARKI, R.G.; KULKARNI, V.M. Three-dimensional quantitative structureactivity
relationship (3D-QSAR) of 3-aryloxazolidin-2-one antibacterials. Bioorg. Med.
Chem., v. 9, p. 3153-3160, 2001.
KELLER, T.H.; PICHOTA, A.; YIN, Z. A practical view of druggability. Curr. Opin.
Chem. Biol., v. 10, p. 357-361, 2006.
KENNETT, G.A.; CURZON, G. Evidence that hypophagia induced by mCPP and
TFMPP requires 5-HT1C and 5-HT1B receptors; hypophagia induced by RU
24969 only requires 5-HT1B receptors. Psychopharmacology (Berl), v. 96, p. 93100, 1988.
KISS, R.; KISS, B.; KONCZOL, A.; SZALAI, F.; JELINEK, I.; LASZLO, V.; NOSZAL,
B.; FALUS, A.; KESERU, G.M. Discovery of novel human histamine H4 receptor
ligands by large-scale structure-based virtual screening. J. Med. Chem., v. 51,
p. 3145-3153, 2008.

Referncias Bibliogrficas

172

KITCHEN, D.B.; DECORNEZ, H.; FURR, J.R.; BAJORATH, J. Docking and scoring
in virtual screening for drug discovery: methods and applications. Nat. Rev.
Drug Discov., v. 3, p. 935-949, 2004.
KLEBE, G.; ABRAHAM, U.; MIETZNER, T. Molecular similarity indices in a
comparative analysis (CoMSIA) of drug molecules to correlate and predict their
biological activity. J. Med. Chem., v. 37, p. 4130-4146, 1994.
KLOPMAN, G.; LI, J.; WANG, S. Computer automated logP calculations based on an
extended group contribution approach. J. Chem. Inf. Comput. Sci., v. 34, p.
752-781, 1994.
KONGKATHIP, N.; KONGKATHIP, B.; SIRIPONG, P.; SANGMA, C.; LUANGKAMIN,
S.;

NIYOMDECHA,

M.;

PATTANAPA,

S.;

PLYAVIRLYAGUL,

S.;

KONGSAEREE, P. Potent antitumor activity of synthetic 1,2-naphthoquinones

and 1,4-naphthoquinones. Bioorg. Med. Chem., v. 11, p. 3179-3191, 2003.
KROMPIEC, S.; PIGULLA, M.; BIEG, T.; SZCZEPANKIEWICZ, W.; KUZNIK, N.;
KROMPIEC, M.; KUBICKI, M. Isomerisation of N-allyl-N-arylethanamides
catalysed by ruthenium complexes. J. Mol. Catal., v. 189, p. 169-182, 2002.
KU, Y.Y.; GRIEME, T.; PU, Y.M.; BHATIA, A.V. A Highly efficient synthesis of a
naphthalenoid histamine-3 antagonist. Adv. Synth. Catal., v. 351, p. 2024-2030,
2009.
KUBINYI, H. QSAR: Hansch analysis and related approaches. v. 1, Weinhein: VCH,
1993. 240p.
KUBINYI, H. QSAR in drug design. In: GASTEIGER, J. (ed.) Handbook of
chemoinformatics. Weinheim: Wiley-VCH, p. 1532-1554, 2003.
LANE, C.A.; HAY, D.; MOWBRAY, C.E.; PARADOWSKI, M.; SELBY, M.D.; SWAIN,
N.A.; WILLIAMS, D.H. Synthesis of novel histamine H4 receptor antagonists.
Bioorg. Med. Chem. Lett., v. 22, p. 1156-1159, 2012.

Referncias Bibliogrficas

173

LANGMUIR, I. Isomorphism, isosterism and covalence. J. Am. Chem. Soc., v. 41, p.

1543-1559, 1919a.
LANGMUIR, I. The arrangement of electrons in atoms and molecules. J. Am. Chem.
Soc., v. 41, p. 868-934, 1919b.
LARGHI, E.L.; KAUFMAN, T.S. A combined RCM-BischlerNapieralski strategy
towards the synthesis of the carbon skeleton of excentricine and related
stephaoxocanes. Tetrahedron, v. 64, p. 9921-9927, 2008.
LEACH, A.R. Molecular modeling: principles and applications, 2 ed., London:
Pearson Prentice Hall, 2001. 744p.
LEMKE, T.L.; WILLIAMS, D.A.; ROCHE, V.F.; ZITO, S.W. (Eds.) Foyes Principles of
Medicinal Chemistry, 7 ed., Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2012.
1500p.
LEURS, R.; BAKER, R.A.; TIMMERMAN, H.; DE ESCH, I.J.P. The histamine
receptor: from gene clonning to H3 receptor drugs. Nat. Rev. Drug Discov., v. 4,
p. 107-120, 2005.
LEURS, R.; SMIT, M.J.; TIMMERMAN, H. Molecular pharmacological aspects of
histamine receptors. Pharmacol. Ther., v. 66, p. 413-463, 1995.
LILL, M.A. Multi-dimensional QSAR in drug discovery. Drug Discov. Today, v. 12, p.
1013-1017, 2007.
LIM, H.D.; VAN RIJN, R.M.; LING, P.; BAKKER, R.A.; THURMOND, R.L.; LEURS, R.
Evaluation of histamine H1-, H2-, and H3-receptor ligands at the human
histamine H4 receptor: identification os 4-methylhistamine as the first potent and
selective H4 receptor agonist. J. Pharmacol. Exp. Ther., v. 314, p. 1310-1321,
2005.
LIMA, L.M. Qumica medicinal moderna: desafio e contribuio brasileira. Qum.
Nova, v. 30, p. 1456-1468, 2007.
Referncias Bibliogrficas

174

LIMA, L.M.; BARREIRO, E.J. Bioisosterism: A useful strategy for molecular

modification and drug design. Curr. Med. Chem., v. 12, p. 23-49, 2005.
LIPINSKI, C.A.; LOMBARDO, F.; DOMINY, B.W.; FEENEY, P.J. Experimental and
computational approaches to estimate solubility and permeability in drug
discovery and development settings. Adv. Drug Deliv. Rev., v. 23, p. 3-25,
1997.
LIU, C.; MA, X.-J.; JIANG, X.; WILSON, S. J.; HOFSTRA, C. L.; BLEVITT, J.; PYATI,
J.; LI, X.; CHAI, W.; CARRUTHERS, N.I.; LOVENBERG, T.W. Cloning and
pharmacological characterization of a fourth histamine receptor (H 4) expressed
in bone marrow. Mol. Pharmacol., v. 59, p. 420-426, 2001.
LPEZ-ALONSO, V.E.; MANCILLA-DIAZ, J.M.; RITO-DOMINGO, M.; GONZLEZHERNANDEZ, B.; ESCARTN-PREZ, R.E. The effects of 5-HT1A and 5-HT2C
receptor agonists on behavioral satiety sequence in rats. Neurosci. Lett., v. 416,
p. 285-288, 2007.
LUMMIS, S.C. The transmembrane domain of the 5-HT3 receptors: its role in
selectivity and gating. Biochem. Soc. Trans., v. 32, p. 535-539, 2004.
MACHU, T.K. Therapeutics of 5-HT3 receptor antagonists: current uses and future
directions. Pharmacol. Ther., v. 130, p. 338-47, 2011.
MAJUMDAR, K.C.; SAMANTA, S.; CHATTOPADHYAY, B.; NANDI, R.K. Synthesis
of azepine- and azocine-annulated heterocycles by aromatic aza-Claisen
rearrangement and ring-closing metathesis. Synthesis, p. 863-869, 2010.
MANABE, N.; WONG, B.S.; CAMILLERI, M. New-generation 5-HT4 receptor
agonists: potential for treatment of gastrointestinal motility disorders. Expert
Opin. Investig. Drugs, v. 19, p. 765-775, 2010.
MARCH, J. Advanced organic chemistry: reactions, mechanisms and structure. New
York: John Wiley, 1992. 1495p.

Referncias Bibliogrficas

175

MASUNARI, A.; TAVARES, L.C. Aplicao de estudos de QSAR-2D em derivados 5nitro-2-tiofilidnicos com atividade antimicrobiana frente a Staphylococcus
aureus multi-resistente (MRSA). Rev. Bras. Cin. Farm., v. 42, p. 203-214,
2006.
MECIAROV, M.; TOMA, S.; MAGDOLEN, P. Ultrasound effect on the aromatic
nucleophilic substitution reactions on some haloarenes. Ultrason. Sonochem.,
v. 10, p. 265-270, 2003.
MENESES, A.; PREZ-GARCA, G.; PONCE-LOPEZ, T.; CASTILLO, C. 5-HT6
receptor memory and amnesia: behavioral pharmacology - learning and
memory processes. Int. Rev. Neurobiol., v. 96, p. 27-47, 2011.
MILLER, K.J. Serotonin 5-HT2C receptor agonists: potential for the treatment of
obesity. Mol. Interv., v. 5, p. 282-291, 2005.
MINITAB, INC. Minitab Statistical Software Release 16.1.0. State College, PA, 2010.
MINNEMAN, K.P.; WECKER, L. Brody farmacologia humana, 4 ed., So Paulo:
Elsevier, 2006. 800p.
MONSMA, F.J.; SHEN, Y.; WARD, R.P.; HAMBLIN, M.W.; SIBLEY, D.R. Cloning and
expression of a novel serotonin receptor with high-affinity for tricyclic
psychotropic-drugs. Mol. Pharmacol., v. 43, p. 320-327, 1993.
MORGON, N.H.; COUTINHO, K. (Eds.) Mtodos de qumica terica e modelagem
molecular, So Paulo: Livraria da Fsica, 2007. 539p.
MORREALE, A.; IRIEPA, I.; GALVEZ, E. The 5-HT3 and nACh ionotropic receptors:
a perspective from the computational chemistry point of view. Curr. Med.
Chem., v. 9, p. 99-125, 2002.
NANDI, S.; RAY, J. Palladium-catalyzed cyclization/cyclopropanation reaction for the
synthesis of fused N-containing heterocycles. Tetrahedron Lett., v. 50, p. 69936997, 2009.
Referncias Bibliogrficas

176

NELSON, D.L. 5-HT5 receptors. Curr. Drug Targets CNS Neurol. Disord., v. 3, p. 5358, 2004.
NELSON, W.L. Antihistamines and related antiallergic and antiulcer agents. In:
LEMKE, T.L.; WILLIAMS, D.A.; ROCHE, V.F.; ZITO, S.W. (Eds.) Foyes
Principles of Medicinal Chemistry, 7 ed., Philadelphia: Lippincott Williams &
Wilkins, p. 1045-1072, 2012.
ODA, T.; MORIKAWA, N.; SAITO, Y.; MASUHO, Y.; MATSUMOTO, S. Molecular
clonning and characterization of a novel type of histamine receptor preferentially
expressed in leukocytes. J. Biol. Chem., v. 275, p. 36781-36786, 2000.
OKAMOTO, T.; IWATA, S.; OHNUMA, K.; DANG, N.H.; MORIMOTO, C. Histamine
H1-receptor antagonists with immunomodulating activities: potential use for
modulating T helper type 1 (Th1)/Th2 cytokine imbalance and inflammatory
responses in allergic diseases. Clin. Exp. Immunol., v. 157, p. 27-34, 2009.
ORITO, K.; HATAKEYAMA, T.; TAKEO, M.; SUGINOME, H.; TOKUDA, M. Synthesis
of 5-iodobenzofurans and 6-iodobenzopyrans via direct iodination with mercury
(II) oxide-iodine reagent. Synthesis, p. 23-25, 1997.
PANCOTE, C.G.; CARVALHO, B.S.; LUCHEZ, C.V.; FERNANDES, J.P.S.; POLITI,
M.J.; BRANDT, C.A. Simple and efficient access to 3-ethoxycarbonylpyrroles,
benzofurans, and naphthofurans. Synthesis, p. 3963-3966, 2009.
PAPIRIS,

S.A.;

MANALI,

E.D.;

KOLILEKAS,

L.;

TRIANTAFILLIDOU,

C.;

TSANGARIS, I. Acute severe asthma. New approaches to assessment and

treatment. Drugs, v. 69, p. 2363-2391, 2009.
PARSONS, M.E.; GANELLIN, C.R. Histamine and its receptors. Br. J. Pharmacol., v.
147, p. S127-S135, 2006.
PASSANI, M.B.; BLANDINA, P. Histamine receptors in the CNS as targets for
therapeutic intervention. Trends Pharm. Sci., v. 32, p. 242-249, 2011.

Referncias Bibliogrficas

177

PATRICK, G.L. An introduction to medicinal chemistry. 4th ed., Oxford: Oxford

University Press, 2009. 752p.
PITCHAI, P.; MOHAN, P.S.; GENGAN, R.M. Photo induced synthesis of methyl
derivative of cryptosanguinolentine. Indian J. Chem. Sec. B, v. 48B, p. 692-696,
2009.
PORTER, R.H.P.; BENWELL, K.R.; LAMB, H.; MALCOLM, C.S.; ALLEN, N.H.;
REVELL, D.F.; ADAMS, D.R.; SHEARDOWN, M.J. Functional characterization
of agonists at recombinant human 5-HT2A, 5-HT2B and 5-HT2C receptors in
CHO-K1 cells. Br. J. Pharmacol., v. 128, p. 13-20, 1999.
PRIPP, A.H. Quantitative structure-activity relationship of prolyl oligopeptidase
inhibitory peptides derived from -casein using simple amino acid descriptors. J.
Agric. Food Chem., v. 54, p. 224-228, 2006.
PYTLIAK, M.; VARGOV, V.; MECHROV, V.; FELCI, M. Serotonin receptors from molecular biology to clinical applications. Physiol. Res., v. 60, p. 15-25,
2011.
RAMACHARY, D.B.; NARAYANA, V.V.; RAMAKUMAR, K. A new one-pot synthetic
approach to the highly functionalized (Z)-2-(buta-1,3-dienyl)phenols and 2methyl-2H-chromenes: use of amine, ruthenium and base-catalysis. Eur. J. Org.
Chem., p. 3907-3911, 2008.
RANDO, D.G.; SATO, D.N.; SIQUEIRA, L.; MALVEZZI, A.; LEITE, C.Q.F.; AMARAL,
A.T.; FERREIRA, E.I.; TAVARES, L.C. Potential tuberculostatic agents. Topliss
application on benzoic acid [(5-nitro-thiophen-2-yl)-methylene]-hydrazide series.
Bioorg. Med. Chem., v. 10, p. 557-560, 2002.
RAPPORT, M.M. Serum vasoconstrictor (serotonin). V. The presence of creatinine in
the complex: a proposed structure of the vasoconstrictor principle. J. Biol.
Chem., v. 180, p. 961-969, 1949.

Referncias Bibliogrficas

178

REYNOLDS, G.A.; HAUSER, C.H. 2-methyl-4-hydroxiquinoline. Org. Synth. Coll., n.

3, p. 593-594, 1955.
RIEGEL, B.; LAPPIN, G.R.; ADELSON, B.H.; JACKSON, R.I.; ALBISETTI, C.J.;
DODSON, R.M.; BAKER, R.H. The synthesis of some 4-quinolinols and 4chloroquinolines by the ethoxymethylenemalonic ester method. J. Am. Chem.
Soc., v. 68, p. 1264-1266, 1946.
RIVARA, M.; ZULIANI, V.; COCCONCELLI, G.; MORINI, G.; COMINI, M.; RIVARA,
S.; MOR, M.; BORDI, F.; BAROCELLI, E.; BALLABENI, V.; BERTONI, S.;
PLAZZI, P.V. Synthesis and biological evaluation of new non-imidazole H3receptor antagonists of the 2-aminobenziidazole series. Bioorg. Med. Chem., v.
14, p. 1413-1424, 2006.
ROBINSON, D.D.; WINN, P.J.; LYNE, P.D.; RICHARDS, W.G. Self-organizing
molecular field analysis: a tool for structureactivity studies. J. Med. Chem., v.
42, p. 573-583, 1999.
ROGERS, D. WOLF reference manual version 5.5. The Chem21 Group, Inc.,
Chicago, IL, 1994.
ROGERS, D.; HOPFINGER, A.J. Applications of genetic function approximation to
quantitative structure-activity relationships and quantitative structure-property
relationships. J. Chem. Inf. Comput. Sci., v. 34, p. 854-866, 1994.
ROSENZWEIG-LIPSON, S.; ZHANG, J.; MAZANDARANI, H.; HARRISON, B.L.;
SABB, A.; SABALSKI, J.; STACK, G.; WELMAKER, G.; BARRETT, J.E.;
DUNLOP, J. Antiobesity-like effects of the 5-HT2C receptor agonist WAY161503. Brain Res., v.1073-1074, p. 240-251, 2006.
RVER, S.; ADAMS, D.R.; BRNARDEAU, A.; BENTLEY, J.M.; BICKERDIKE, M.J.;
BOURSON, A.; CLIFFE, I.A.; COASSOLO, P.; DAVIDSON, J.E.P.; DOURISH,
C.T.; HEBEISEN, P.; KENNETT, G.A.; KNIGHT, A.R.; MALCOLM, C.S.;
MATTEI, P.; MISRA, A.; MIZRAHI, J.; MULLER, M.; PORTER, R.H.P.;
RICHTER, H.; TAYLOR, S.; VICKERS, S.P. Identication of 4-methylReferncias Bibliogrficas

179

1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazino[1,2-a]indoles as 5-HT2C receptor agonists.

Bioorg. Med. Chem. Lett., v. 15, p. 3604-3608, 2005.
RUF, B.M.; BHAGWAGAR, Z. The 5-HT1B receptor: A novel target for the
pathophysiology of depression. Curr. Drug Targets, v. 10, p. 1118-1138, 2009.
SANTANNA, C.M.R. Glossrio de termos usados no planejamento de frmacos
(recomendaes da IUPAC para 1997). Qum. Nova, v. 25, p. 505-512, 2002.
SANTOS, H.C.; RIBEIRO, R.R.; FERRARINI, M.; FERNANDES, J.P.S. Possveis
interaes medicamentosas com psicotrpicos encontradas na Zona Leste de
So Paulo. Rev. Cin. Farm. Bas. Aplic., v. 30, p. 285-289, 2009.
SAVALL, B.M.; GOMEZ, L.; CHAVEZ, F.; CURTIS, M.; MEDUNA, S.P.; KEARNEY,
A.; DUNFORD, P.; COWDEN, J.; THURMOND, R.L.; GRICE, C.; EDWARDS,
J.P. Tricyclic aminopyrimidine histamine H4 receptor antagonists. Bioorg. Med.
Chem. Lett., v. 21, p. 6577-6581, 2011.
SAXENA, P.R. Serotonin receptors: Subtypes, functional-responses and therapeutic
relevance. Pharmacol. Ther., v. 66, p. 339-368, 1995.
SAYYED, I.A.; THAKUR, V.V.; NIKALJE, M.D.; DEWKAR, G.K.; KOTKAR, S.P.;
SUDALAI, A. Asymmetric synthesis of aryloxypropanolamines via OsO4catalyzed asymmetric dihydroxylation. Tetrahedron, v. 61, p. 2831-2838, 2005.
SCRIABINE, A. Discovery and development of major drugs currently used. In:
LANDAU, R.; ACHILLADELIS, B.; SCRIABINE, A. (Eds.) Pharmaceutical
innovation. Revolutionizing human health, Philadelphia: Chemical Heritage
Foundation, p. 148-270, 1999.
SEEBOTH, H.H. The Bucherer reaction and the preparative use of its intermediate
products. Angew. Chem. Int. Ed., v. 6, p. 307-317, 1967.
SHAH, S.N.H.; ASGHAR, S.; CHOUDHRY, M.A.; AKASH, M.S.H.; REHMAN, N.;
BAKSH, S. Formulation and evaluation of natural gum-based sustained release
Referncias Bibliogrficas

180

matrix tablets of flurbiprofen using response surface methodology. Drug Dev.

Ind. Pharm., v. 35, p. 1470-1478, 2009.
SHANKAR, R.; FRAPAISE, X.; BROWN, B. LEAN drug development in R&D. Drug
Discov. Dev., p. 5760, 2006.
SHIMADA, I.; MAENO, K.; KAZUTA, K.; KUBOTA, H.; KIMIZUKA, T.; KIMURA, Y.;
HATANAKA, K.; NAITOU, Y.; WANIBUCHI, F.; SAKAMOTO, S.; TSUKAMOTO,
S. Synthesis and structureactivity relationships of a series of substituted 2-(1Hfuro[2,3-g]indazol-1-yl)ethylamine derivatives as 5-HT2C receptor agonists.
Bioorg. Med. Chem., v. 16, p. 1966-1982, 2008.
SILVA, M.; MENEZES, C.M.S.; FERREIRA, E.I.; LEITE, C.Q.F.; SATO, D.N.;
CORREIA, C.C.; PIMENTA, C.P.; BOTELHO, K.C.A. Topliss method in the
optimization of salicylic acid derivatives as potential antimycobacterial agents.
Chem. Biol. Drug Des., v. 71, p. 167-172, 2008.
SKINGLE, M.; BEATTIE, D.T.; SCOPE, D.I.C.; STARKEY, S.J.; CONNOR, H.E.;
FENIUK, W.; TYERS, M.B. GR127935: A potent and selective 5-HT1D receptor
antagonist. Behav. Brain Res., v. 73, p. 157-151, 1996.
SMITS, R.A.; LEURS, R.; DE ESCH, I.J.P. Major advances in the development of
histamine H4 receptor ligands. Drug Discov. Today, v. 14, p. 745-753, 2009.
SMITS, R.A.; LIM, H.D.; STEGINK, B.; BAKKER, R.A.; DE ESCH, I.J.P.; LEURS, R.
Characterization of the histamine H4 receptor binding site. Part 1. Synthesis and
pharmacological evaluation of dibenzodiazepine derivatives. J. Med. Chem., v.
49, p. 4512-4516, 2006.
SOMOGYI, A.; MUIRHEAD, M. Pharmacokinetic interactions of cimetidine. Clin.
Pharmacokinet., v. 12, p. 321-366, 1987.
SORENSEN,

S.M.;

KETTELER,

KEHNE,

H.J.;

J.H.;

SULLIVAN,

FADAYEL,
C.K.;

G.M.;

TAYLOR,

HUMPHREYS,
V.L.;

SCHMIDT,

T.M.;
C.J.

Characterization of the 5-HT2 receptor antagonist MDL 100907 as a putative

Referncias Bibliogrficas

181

atypical antipsychotic: behavioral, eletrophysiological and neurochemical

studies. J. Pharmacol. Exp. Ther., v. 266, p. 684-691, 1993.
SQUIRES, L.N.; RUBAKHIN, S.S.; WADHAMS, A.A.; TALBOT, K.N.; NAKANO, H.;
MOROZ, L.L.; SWEEDLER, J.V. Serotonin and its metabolism in basal
deuterostomes: insights from Strongylocentrotus purpuratus and Xenoturbella
bocki. J. Exp. Biol., v. 213, p. 2647-2654, 2010.
STEINBAUGH, B.A.; HAMILTON, H.W.; PRASAD, J.V.N.V.; PARA, K.S.; TUMMINO,
P.J.; FERGUSON, D.; LUNNEY, E.A.; BLANKLEY, C.J. A Topliss tree analysis
of the HIV-protease inhibitory activity of 6-phenyl-4-hydroxy-pyran-2-ones.
Bioorg. Med. Chem. Lett., v. 6, p. 1099-1104, 1996.
STERNBACH, L. Benzodiazepine story. J. Med. Chem., v. 22, p. 1-7, 1979.
TAVARES, L.C.; FERREIRA, E.I. Relaes Quantitativas Estrutura-Atividade.
Fundamentos e aplicaes da Anlise de Hansch. In: PRADO M.A.F.;
BARREIRO, E.J. Prcticas de Qumica Farmacutica y Medicinal. Pamplona:
Syted-Red, Iberoamericana para la Investigacin, Diseo y Desarollo de
medicamentos, 2002.
TAVARES, L.C. QSAR: a abordagem de Hansch. Qum. Nova, v. 27, p. 631-639,
2004.
TECOTT, L.H.; SUN, L.M.; AKANA, S.F.; STRACK, A.M.; LOWENSTEIN, D.H.;
DALLMAN, M.F.; JULIUS, D. Eating disorder and epilepsy in mice lacking 5HT2C serotonin receptors. Nature, v. 374, p. 542-546, 1995.
TEIXEIRA, E.F.; SANTOS, A.P.B.; BASTOS, R.S.; PINTO, A.C.; KMMERLE, A.E.;
COELHO, R.R. O uso de aparelhos de micro-ondas domsticos em aulas
experimentais de qumica orgnica: nitrao de salicilaldedo. Qum. Nova, v.
33, p. 1603-1606, 2010.
TEMPONE,

A.G.;

SILVA,

A.C.M.P.;

BRANDT,

C.A.;

MARTINEZ,

F.S.;

BORBOREMA, S.E.T.; DA SILVEIRA, M.A.B.; ANDRADE H.F. Synthesis and

Referncias Bibliogrficas

182

antileishmanial activities of novel 3-substituted quinolines. Antimicrob. Agents

Chemother., v. 49, p. 1076-1080, 2005.
TEFILO, R.F.; FERREIRA, M.M.C. Quimiometria II: planilhas eletrnicas para
clculos de planejamentos experimentais, um tutorial. Qum. Nova, v. 29, p.
338-350, 2006.
TERZIOGLU, N.; VAN RIJN, R.M.; BAKKER, R.A.; DE ESCH, I.J.P.; LEURS, R.
Synthesis and structure-activity relationships of indole and benzimidazole
piperazines as histamine H4 receptor antagonists. Bioorg. Med. Chem. Lett., v.
14, p. 5251-5256, 2004.
THOMAS, G. Fundamentals in medicinal chemistry. New York: John Wyley & Sons,
2003. 285p.
THOMSEN, W.J.; GROTTICK, A.J.; MENZAGHI, F.; REYES-SALDANA, H.;
ESPITIA, S.; YUSKIN, D.; WHELAN, K.; MARTIN, M.; MORGAN, M.; CHEN,
W.; AL-SHAMMA, H.; SMITH, B.; CHALMERS, D.; BEHAN, D. Lorcaserin, a
novel selective human 5-hydroxytryptamine2C agonist: in vitro and in vivo
pharmacological characterization. J. Pharmacol. Exp. Ther.,v. 325, p. 577-587,
2008.
THURMOND, R.L.; GELFAND, E.W.; DUNFORD, P.J. The role of histamine H1 and
H4 receptors in allergic inflammation: the search for new antihistamines. Nat.
Rev. Drug Discov., v. 7, p. 41-53, 2008.
TOPLISS, J.G. Utilization of operational schemes for analog synthesis in drug
design. J. Med. Chem., v. 15, p. 1006-1011, 1972.
TROPSHA, A.; GRAMATICA, P.; GOMBAR, V.K. The importance of being earnest:
validation is the absolute essential for successful application and interpretation
of QSPR models. QSAR Comb. Sci., v. 22, p. 69-77, 2003.
VAN DER GOOT, H.; TIMMERMAN, H. Selective ligands as tools to study histamine
receptors. Eur. J. Med. Chem., v. 35, p. 5-20, 2000.
Referncias Bibliogrficas

183

VAN DER WATERBEEMD, H.; GIFFORD, E. ADMET in silico modelling: towards

prediction paradise? Nat. Rev. Drug Discov., v. 2, p. 192204, 2003.
VEBER, D.F.; JOHNSON, S.R.; CHENG, H.Y.; SMITH, B.R.; WARD, K.W.; KOPPLE,
K.D. Molecular properties that influence the oral bioavailability of drug
candidates. J. Med. Chem., v. 45, p. 2615-2623, 2002.
VENABLE, J.D.; CAI, H.; CHAI, W.; DVORAK, C.A.; GRICE, C.A.; JABLONOWSKI,
J.A.; SHAH, C.R.; KWOK, A.K.; LY, K.S.; PIO, B.; WEI, J.; DESAI, P.J.; JIANG,
W.; NGUYEN, S.; LING, P.; WILSON, S.J.; DUNFORD, P.J.; THURMOND,
R.L.; LOVENBERG, T.W.; KARLSSON, L.; CARRUTHERS, N.I.; EDWARDS,
J.P. Preparation and biological evaluation of indole, benzimidazole and
thienopyrrole

piperazine

carboxamides:

potent

human

histamine

H4

antagonists. J. Med. Chem., v. 48, p. 8289-8298, 2005.

VENABLE, J.D.; THURMOND, R.L. Development and chemistry of histamine H4
receptor ligands as potential modulators of inflammatory and alergic responses.
Antiinflamm. Antiallergy Agents Med. Chem., v. 5, p. 307-322, 2006.
VICKERS, S.P.; EASTON, N.; WEBSTER, L.J.; WYATT, A.; BICKERDIKE, M.J.;
DOURISH, C.T.; KENNETT, G.A. Oral administration of the 5-HT2C receptor
agonist, mCPP, reduces body weight gain in rats over 28 days as a result of
maintained hypophagia. Psychopharmacology (Berl), v. 167, p. 274-280, 2003.
VISTOLI, G.; PEDRETTI, A.; TESTA, B. Assessing drug-likeness: what are we
missing? Drug Discov. Today, v. 13, p. 285-294, 2008.
VOLLHARDT, K.P.C.; SCHRE, N.E. Organic chemistry: structure and function. 5
ed., New York: W.H. Freeman, 2005. 1203p.
WALTERS, W.P.; MURCKO, A.A.; MURCKO, M.A. Recognizing molecules with
drug-like properties. Curr. Opin. Chem. Biol., v. 3, p. 384-387, 1999.
WATANABE, M.; KAZUTA, Y.; HAYASHI, H.; YAMADA, S.; MATSUDA, A.; SHUTO,
S.

Stereochemical

diversity-oriented

conformationsl

restriction

strategy.

Referncias Bibliogrficas

184

Development of potent histamine H3 and/or H4 receptor antagonists with an

imidazolylcyclopropane structure. J. Med. Chem., v. 49, p. 5587-5596, 2006.
WELMAKER, G.S.; NELSON, J.A.; SABALSKI, J.E.; SABB, A.L.; POTOSKI, J.R.;
GRAZIANO, D.; KAGAN, M.; COUPET, J.; DUNLOP, J.; MAZANDARANI, H.;
ROSENZWEIG-LIPSON, S.; SUKOFF, S.; ZHANG, Y. Synthesis and 5hydroxytryptamine

(5-HT)

a]quinoxalin-5-(6H)ones

activity

of

2,3,4,4a-tetrahydro-1H-pyrazino[1,2-

and

2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1H-pyrazino[1,2-

a]quinoxalines. Bioorg. Med. Chem. Lett., v. 10, p. 1991-1994, 2000.

WERMUTH, C.G. The practice of medicinal chemistry. 3rd ed., Oxford: Academic
Press, 2008. 942p.
WERMUTH, C.G.; GANELLIN, C.R.; LINDBERG, P.; MITSCHER, L.A. Glossary of
terms used in medicinal chemistry (IUPAC Recommendations 1998). Pure Appl.
Chem., v. 70, p. 1129-1143, 1998.
WOLD, S.; ERIKSSON, L. Statistical validation of QSAR results. In: VAN DE
WATERBEEMD, H. (Ed.) Chemometric methods in molecular design,
Weinheim: VCH, p. 309-318, 1995.
WOOLLEY, M.L.; MARSDEN, C.A.; FONE, K.C. 5-HT6 receptors. Curr. Drug Targets
CNS Neurol. Disord., v. 3, p. 59-79, 2004.
WRIGHT, S.W.; RATH, V.L.; GENEREUX,

P.E.; HAGEMAN, D.L.; LEVY,

C.B.; MCCLURE, L.D.; MCCOID, S.C.; MCPHERSON, R.K.; SCHELHORN,

T.M.; WILDER, D.E.; ZAVADOSKI, W.J.; GIBBS, E.M.; TREADWAY, J.L. 5Chloroindoloyl glycine amide inhibitors of glycogen phosphorylase: synthesis, in
vitro, in vivo, and X-ray crystallographic characterization. Bioorg. Med. Chem.
Lett., v. 15, p. 459-465, 2005.
YOON, G.; JEONG, H.J.; KIM, J.J.; CHEON, S.H. 5-HT2C receptor agonists with
potential anorectic activity. Arch. Pharm. Res., v. 31, p. 989-994, 2008.

Referncias Bibliogrficas

185

ZADMARD, R.; AGHAPOOR, K.; BOLOURTCHIAN, M.; SAIDI, M.R. Solid composite
copper-copper chloride assisted alkylation of naphthols promoted by microwave
irradiation. Synth. Commun., v. 28, p. 4495-4499, 1998.
ZUO, Z.; CHEN, G.; LUO, X.; PUAH, C.; ZHU, W.; CHEN, K.; JIANG, H.
Pharmacophore-directed

homology

modeling

and

molecular

dynamics

simulation of g protein-coupled receptor: study of possible binding modes of 5HT2C receptor agonists. Acta Biochim. Biophys. Sin., v. 39, p. 413-422, 2007.

Referncias Bibliogrficas

A
AP
P
N
ND
DIIC
CE
E
Apndice A1

186

187

Apndice A2

Apndice

188

Apndice A3

Apndice

189

Apndice A4

Apndice

190

Apndice A5

Apndice

191

Apndice A6

Apndice

192

Apndice A7

Apndice

193

Apndice A8

Apndice

194

Apndice A9

Apndice

195

Apndice A10

Apndice

196

Apndice A11

Apndice

197

Apndice A12

Apndice

198

Apndice A13

Apndice

199

Apndice A14

Apndice

200

Apndice A15

Apndice

201

Apndice A16

Apndice

202

Apndice A17

Apndice

203

Apndice A18

Apndice

204

Apndice A19

Apndice

205

Apndice A20

Apndice

206

Apndice A21

Apndice

207

Apndice A22

Apndice

208

Apndice A23

Apndice

209

Apndice A24

Apndice

210

Apndice A25

Apndice

211

Apndice A26

Apndice

212

Apndice A27

Apndice

213

Apndice A28

Apndice

214

Apndice A29

Apndice

215

Apndice A30
Tabela A1: Descritores calculados para os agonistas 5-HT2C
Comp.
1a

Estrech

Ebend

Etors

E1,4

EvdW

Echarge

EHB

Esolv

Etotal

Sas

10,94

21,63

2,21

9,03

-0,69

-0,26

-1,0319

0,3305

42,1586

245,52

1b

9,27

18,97

-0,84

7,32

-1,99

0,28

-1,0094

0,2455

32,2461

229,12

1c

9,66

17,22

0,91

6,53

-2,02

0,28

-0,9933

0,2658

31,8525

225,66

1d

9,36

26,02

4,20

5,70

-2,98

0,57

-1,8996

0,3924

41,3628

248,38

1e

8,37

20,10

-1,98

3,82

-2,87

0,23

-0,9415

1,7872

28,5157

235,48

1f

6,09

23,11

-3,06

17,56

-2,36

-5,52

-0,9623

-0,8248

34,0329

248,46

1g

13,03

17,82

-4,79

5,81

-3,09

0,08

-0,9850

1,0893

28,9643

242,31

1h

8,11

23,17

5,74

-18,21

-2,52

7,10

-3,2374

-0,7883

19,3643

273,66

1i

7,70

19,89

-3,56

12,23

0,20

-2,60

-1,7350

-1,2875

30,8375

241,11

1j

12,24

21,29

-3,89

12,02

-2,74

-2,92

-1,1676

1,6143

36,4467

235,49

1k

11,05

21,92

-2,75

13,28

-0,86

-4,13

-0,9429

2,1970

39,7641

255,27

1l

10,61

31,41

-0,04

12,36

-2,81

-4,58

-0,7949

2,1628

48,3179

271,04

1m

12,65

22,90

-4,64

14,22

-0,37

-3,87

-0,9753

0,7067

40,6214

249,29

1n

9,35

29,53

1,66

15,10

-2,03

-3,86

-0,6491

0,6656

49,7665

265,65

1o

9,84

15,02

0,33

15,59

-1,77

-3,43

-0,9966

0,3589

34,9423

226,19

1p

8,90

19,68

3,55

17,70

-2,67

-3,98

-1,4793

0,5842

42,2849

243,92

2a

7,21

4,92

-2,41

8,39

-1,62

1,30

-0,9753

-0,6729

16,1418

210,11

2b

6,59

19,49

-6,81

3,87

-3,06

1,49

-2,6286

-0,3715

18,5699

226,71

2c

10,74

26,36

-15,53

7,82

-2,23

0,55

-2,1855

0,6322

26,1567

241,32

2d

10,12

25,55

-14,80

9,17

-0,66

2,02

-1,2034

-0,1996

29,997

257,39

2e

7,80

19,57

-14,04

10,74

-2,74

0,69

-2,2081

0,6290

20,4409

240,16

2f

8,08

25,82

-15,58

8,68

-2,92

1,60

-3,1244

0,5762

23,1318

241,57

2g

10,99

23,03

-16,97

7,99

-0,24

1,21

-2,3104

0,3393

24,0389

242,09

2h

19,06

31,23

-25,20

27,21

-6,74

-4,00

-2,2250

0,5081

39,8431

384,64

2i

16,19

38,04

-11,90

19,62

-4,37

-0,94

-1,6842

-2,5747

52,3811

362,41

2j

14,25

28,51

-15,47

18,26

-2,92

-1,49

-0,8803

-0,3685

39,8912

358,77

2k

14,26

28,14

-16,22

19,29

-3,24

-4,02

-1,9096

0,4709

36,7713

342,09

2l

19,64

35,59

-9,65

15,18

-5,29

-1,90

-1,5359

1,7198

53,7539

361,89

2m

13,21

27,26

-12,89

13,72

-2,44

-0,84

-0,8184

-0,2275

36,9741

300,75

3a

11,03

35,24

-15,12

26,44

-5,76

-4,34

-3,3374

0,5904

44,743

374,44

3b

15,29

33,75

-19,76

19,91

-5,90

-0,99

-1,0926

0,9864

42,1938

366,48

3c

7,35

17,01

4,35

13,37

-2,18

-2,47

-0,3847

-0,5686

36,4767

242,25

3d

8,18

17,45

6,65

9,34

-3,05

-2,55

-0,3929

-0,2620

35,3651

251,09

3e

8,02

16,95

6,97

8,92

-3,63

-1,04

-0,4119

0,4066

36,1847

267,47

3f

7,43

16,95

4,44

4,38

-2,30

0,21

-1,3548

-1,8643

27,8909

218,08

3g

7,48

15,00

2,96

8,50

-0,92

-0,90

0,0000

0,8479

32,9679

230,01

3h

10,78

16,35

3,11

6,71

-2,14

-0,83

0,0000

0,7941

34,7741

234,19

3i

7,37

15,97

3,94

8,33

-2,70

-0,21

0,0000

-0,6887

32,0113

226,42

7,81

10,72

5,28

9,06

-2,56

0,05

0,0000

-0,7177

29,6423

227,06

7,40

16,23

2,56

12,13

-2,18

-0,08

0,0000

-0,5839

35,4761

225,69

Apndice

216

Tabela A1: (cont.)

Comp.

SvdW

logPHC

MR

HF

dN-Ar

HOMO

LUMO

GAPH-L

1a

222,88

2,79

68,31

26,36

63,2381

5,633

-0,2897

0,12204

0,41179

1b

205,85

2,73

63,44

24,53

63,5423

5,057

-0,2999

0,12286

0,42282

-1,439

1c

206,57

2,73

63,44

24,53

58,1098

5,034

-0,3000

0,11979

0,41983

2,6452

1d

223,35

2,79

68,31

26,36

57,6438

4,453

-0,2860

0,12124

0,40726

-1,9039

1e

208,84

2,68

63,68

24,43

62,3652

5,08

-0,2691

0,13968

0,40886

-0,058

1f

215,27

3,1

64,61

24,16

-83,2288

5,564

-0,3019

0,10909

0,41107

4,2209

1g

210,78

2,25

64,38

24,45

99,1787

5,535

-0,3005

0,08199

0,38256

5,2282

1h

239,2

1,07

71,72

27,7

43,6667

4,991

-0,2936

0,1197

0,41333

-4,3461

1i

214,75

1,68

65,46

25,07

19,8767

5,527

-0,2845

0,12648

0,41099

1,4866

1j

209,34

2,68

63,68

24,43

65,5488

5,647

-0,2707

0,14363

0,41441

-0,0704

1k

224,45

3,15

68,72

26,27

62,9987

5,18

-0,2747

0,14008

0,41481

-0,1742

1l

241,34

3,2

73,59

28,1

66,4331

5,998

-0,2885

0,13782

0,42637

-0,6407

-1,3743

1m

222,9

3,2

68,49

26,36

66,0149

5,664

-0,2861

0,12812

0,41429

2,7358

1n

238,91

3,25

73,35

28,2

65,5766

5,775

-0,2993

0,12513

0,42444

2,7714

1o

205,53

2,79

64,07

24,53

48,1128

5,14

-0,2934

0,12599

0,4194

-1,5636

1p

221,84

2,84

68,93

26,36

56,6919

5,565

-0,3049

0,12714

0,43206

1,7151

2a

182,37

2,27

56,05

21,63

49,1578

5,66

-0,3253

0,12763

0,45294

1,8971

2b

195,23

2,35

59,43

24,4

41,199

3,789

-0,2826

0,09517

0,3778

-4,2451

2c

218,5

2,24

68,3

29,12

126,2284

4,693

-0,2678

0,09394

0,36178

-3,8529

2d

233,45

2,76

73,1

31,05

129,7032

5,366

-0,2644

0,08799

0,35243

-8,7474

2e

218,47

2,24

68,3

29,12

115,6814

4,776

-0,2632

0,09733

0,36062

0,4197

2f

218,79

2,31

68,64

29,12

129,7089

4,268

-0,2615

0,09745

0,35895

2,4792

2g

220,51

2,31

68,64

29,12

113,6687

4,601

-0,2675

0,09389

0,36141

-2,6531

2h

356,19

5,43

114,14

47,89

189,8568

3,923

-0,2664

0,09346

0,35988

-0,5791

2i

332,94

4,11

103,45

42,95

131,1834

5,335

-0,2607

0,09549

0,35623

-3,622

2j

326,24

4,95

102,49

42,54

164,4017

5,251

-0,2701

0,09944

0,3696

2,9116

2k

310,98

4,43

97,69

40,62

179,9137

4,471

-0,2726

0,09522

0,36788

-2,3676

2l

329,99

4,55

98,82

41,19

128,4175

4,694

-0,2691

0,08894

0,35804

2,6667

2m

266,6

3,39

82,24

34,43

166,2325

5,424

-0,2621

0,10138

0,36354

-4,3707

3a

333,25

4,18

104,15

43,09

149,17

4,567

-0,2689

0,10106

0,37002

-2,0956

3b

327,53

4,9

102,73

42,45

171,0224

4,621

-0,2539

0,09921

0,35312

-3,6775

3c

216,55

2,31

65,73

25,65

17,6964

4,237

-0,2963

0,12351

0,41988

3,362

3d

224,77

2,58

68,54

26,34

29,9064

4,679

-0,3018

0,11943

0,42127

1,5317

3e

234,06

2,65

70,47

27,48

7,5807

4,58

-0,3079

0,12192

0,42989

-0,8808

3f

199,29

2,27

60,96

23,81

10,7835

4,657

-0,3009

0,12141

0,42239

-2,2833

3g

208,64

3,03

64,3

25,01

38,8032

4,619

-0,3038

0,12117

0,42505

-0,8975

3h

211,45

3,03

64,3

25,01

39,2284

4,733

-0,3048

0,11426

0,41907

-0,9377

3i

207,51

3,08

64,07

25,1

41,8112

4,74

-0,3155

0,1108

0,42635

-2,574

207,44

3,08

64,07

25,1

30,8295

4,587

-0,3134

0,10609

0,41954

-2,7823

207,62

3,08

64,07

25,1

34,1591

4,583

-0,3212

0,11472

0,43592

-1,9939

Apndice

217

Tabela A1: (cont.)

Comp.

ESPx

ESPy

ESPz

ESPtotal

qN

pKa N

logPM

1,1053

1,112

2,085

-1,4171

1,1924

1,0785

2,1432

-0,8658

9,8216

2,7256

1b

0,7317

0,6994

1,7593

-1,4495

0,787

0,6144

1,7601

-0,9545

9,1746

2,6656

1c

-0,1619

0,5923

2,7155

2,6713

-0,214

0,5762

2,7411

-0,7865

9,1746

2,6656

1d

1,5229

1,1056

2,6771

-1,8737

1,5932

1,0711

2,6826

-0,8927

9,8216

2,7256

1e

-0,3158

1,5323

1,5655

-0,0031

-0,2907

1,51

1,5377

-0,9492

9,2108

2,575

1f

1,6021

0,1956

4,5189

4,2507

1,6699

0,1759

4,5703

-0,7265

9,1782

2,9394

1g

3,0996

-0,0839

6,0786

5,1604

3,1306

-0,1415

6,0374

-0,7658

9,16

1,9177

1a

total

1h

0,531

2,5579

5,0708

-4,2954

0,5997

2,4663

4,9893

-0,8801

9,185

1,2993

1i

1,6052

-0,2514

2,2022

1,4913

1,6291

-0,2302

2,2206

-0,7919

9,1896

1,2942

1j

0,2488

0,9271

0,9625

-0,0635

0,2605

0,9171

0,9555

-0,6709

9,2079

2,575

1k

-0,0269

1,2424

1,2548

-0,1256

-0,0256

1,2257

1,2324

-0,9594

9,2215

3,0884

1l

1,0924

1,0872

1,6691

-0,6789

1,0957

1,0405

1,6566

-0,6810

9,8469

3,1484

1m

0,7059

-0,3826

2,8512

2,7781

0,755

-0,4067

2,9074

-0,7725

9,1879

3,1791

1n

0,7732

-0,017

2,8773

2,7235

0,8672

0,034

2,8584

-0,5736

9,8321

3,239

1o

1,664

0,4587

2,329

-1,6212

1,7146

0,506

2,4133

-0,6964

9,0404

2,7625

1p

1,8746

0,477

2,5852

1,758

1,9127

0,5432

2,654

-0,7921

9,6836

2,8224

2a

0,9601

-0,1879

2,1345

1,928

1,0522

-0,2174

2,2071

-0,8309

8,8701

2,1494

2b

0,7131

-1,864

4,6908

-4,2503

0,8464

-1,9192

4,7397

-1,0589

9,9207

2,662

2c

0,0733

-1,8814

4,2884

-3,7569

0,1411

-2,0134

4,2647

-1,0276

9,9207

2,0729

2d

1,7973

-0,4648

8,9422

-8,789

1,7511

-0,5004

8,9757

-1,0722

9,9207

2,677

2e

-1,141

0,9308

1,5311

0,5044

-1,0253

0,8889

1,4477

-1,0325

9,9206

2,0729

2f

2,9884

-0,2666

3,8921

2,3912

3,0413

-0,3545

3,8849

-0,9875

9,9207

1,6871

2g

0,849

0,3618

2,809

-2,5548

0,9045

0,2765

2,7243

-1,0445

9,9207

1,6871

2h

-4,1292

0,0807

4,1703

-0,5983

-4,215

0,0495

4,2576

-0,7023

9,5333

5,2195

2i

2,602

-0,905

4,5506

-3,6133

2,6305

-0,8687

4,553

-0,9259

9,2083

3,8532

2j

-2,3742

1,5021

4,046

2,6859

-2,298

1,6715

3,9101

-0,9677

9,2988

4,834

2k

-1,5027

1,5862

3,2217

-2,2617

-1,5841

1,4723

3,1293

-0,9499

10,9933

3,0863

2l

1,5701

-1,6262

3,4959

2,4156

1,4924

-1,7378

3,329

-0,9335

10,6161

4,6198

2m

-0,9889

0,1553

4,4839

-4,2847

-0,9314

0,0429

4,385

-0,8999

9,6182

3,2368

3a

1,4372

0,9005

2,6959

-2,0139

1,4342

0,9465

2,6474

-0,9015

8,8768

4,0723

3b

2,8905

0,1508

4,6799

-3,6097

2,8776

0,2762

4,6246

-0,7138

9,5337

4,7434

3c

2,9951

-1,0214

4,617

3,3678

3,0278

-1,052

4,6494

-0,7311

10,9684

2,4152

3d

0,1879

1,8074

2,3766

1,4431

0,1652

1,7752

2,2937

-0,8312

10,9708

2,5799

3e

-0,9602

-1,1789

1,7571

-0,9069

-0,9849

-1,1267

1,7498

-0,8623

10,9675

2,772

3f

-1,1926

-0,4085

2,6082

-2,2816

-1,1733

-0,4823

2,6105

-0,9580

10,9724

2,2693

3g

-0,6187

0,2993

1,1304

-0,9245

-0,626

0,2707

1,1489

-0,8682

11,0324

3,0863

3h

1,6524

0,3166

1,9261

-0,9463

1,6719

0,3105

1,9461

-0,8718

10,9933

3,0863

3i

0,9161

0,103

2,7341

-2,6818

0,9074

0,0491

2,8315

-0,9342

10,9453

3,1769

0,4384

0,2067

2,8242

-2,8938

0,441

0,2153

2,9351

-0,9287

10,9453

3,1769

-1,3021

-0,1246

2,3846

-2,0951

-1,3919

-0,1735

2,5213

-0,8825

10,9513

3,1769

Apndice

218

Tabela A1: (cont.)

Comp.

logD7,4

1a

0,3635

26,3379

33,0295

26,7281

19,2562

132

1b

0,8984

24,1977

25,8703

29,1121

17,6105

1c

0,8984

24,2645

31,0981

24,0861

17,6093

1d

0,3635

25,932

27,1462

30,6782

1e

0,7734

24,1807

25,0445

29,0865

mol

Platt

14,4135

1,5942

50,5619

967

120

13,1635

1,6866

45,9595

781

120

13,1635

1,6866

45,9595

781

19,9717

132

14,4135

1,5942

50,5619

967

18,4111

132

14,3748

1,6866

45,9595

781

1f

1,1688

24,6972

25,4436

31,7553

16,8927

132

14,3748

1,7599

59,8202

1537

1g

0,1643

24,3886

31,6628

25,2935

16,2097

122

13,7015

1,5603

50,0798

1030

1h

-0,4778

27,3887

33,0578

27,967

21,1412

144

16,1962

1,6804

58,5425

1711

1i

-0,4873

25,1934

25,7075

32,0879

17,7848

134

14,9354

1,5603

50,0798

1030

1j

0,7761

23,9431

29,2122

25,6974

16,9198

132

14,3748

1,7315

46,3167

737

1k

1,2767

26,0033

27,4781

31,2348

19,2971

144

15,5861

1,6424

51,0595

918

1l

0,7645

27,8755

28,0009

34,7257

20,9

156

16,8361

1,5563

55,8286

1125

1m

1,3992

26,287

33,6775

27,5708

17,6127

132

14,3748

1,6424

51,0595

918

1n

0,8679

28,0865

27,2192

35,9696

21,0705

144

15,6248

1,5563

55,8286

1125

1o

1,123

24,1271

23,9813

30,8404

17,5595

120

13,1248

1,7019

46,1262

766

1p

0,5819

26,3779

26,634

34,1287

18,3711

132

14,3748

1,5983

50,6452

963

2a

0,6721

21,3026

20,2329

27,942

15,7329

96

11,4521

1,5708

34,619

616

2b

0,2564

22,4706

29,1455

23,6828

14,5834

96

12,0295

1,844

43,681

950

2c

-0,3327

25,3944

30,8763

29,9031

15,4038

116

14,4233

1,4583

54,2167

1301

2d

0,2714

28,2575

30,9626

37,4622

16,3477

116

14,4233

1,7697

59,3762

1532

2e

-0,3326

25,4829

30,9373

30,0147

15,4968

116

14,4233

1,4583

54,2167

1301

2f

-0,7199

25,5536

28,4984

32,3222

15,8404

116

14,4233

1,4583

54,2167

1301

2g

-0,7194

25,3868

29,6887

30,5298

15,9418

116

14,4233

1,4583

54,2167

1301

2h

3,1155

41,2352

49,5237

44,4849

29,697

188

23,1315

1,0329

107,3092

10377

2i

2,0539

39,3118

39,9842

43,1453

34,8059

180

21,679

1,0754

102,209

9001

2j

2,9491

39,2776

38,466

51,0235

28,3433

164

20,3101

1,1397

90,8345

6727

2k

-0,1557

24,9912

30,3888

26,8399

17,745

126

13,5028

1,7219

46,3762

759

2l

1,3778

38,5127

39,0718

45,7232

30,7702

200

22,3847

1,19

85,7686

5782

2m

1,0552

31,1079

39,1763

34,1224

20,0248

140

17,4887

1,4593

66,5865

2727

3a

2,5886

38,2647

41,0535

46,0914

27,6493

178

21,9945

1,1092

96,2001

7527

3b

2,6392

36,3297

40,7621

42,5564

25,6706

176

21,5214

1,1516

91,1842

6560

3c

-0,8268

25,7844

26,9108

32,234

18,2084

128

13,9759

1,6023

50,6214

982

3d

-0,6621

26,9319

28,2463

33,3535

19,196

128

13,9759

1,6023

50,6214

982

3e

-0,47

28,0394

29,0069

34,9917

20,1195

140

15,2259

1,4781

54,6917

1291

3f

0,172

23,7391

29,1631

25,3872

16,667

116

12,8295

1,7219

46,3762

759

3g

-0,1557

24,8876

26,4847

30,4905

17,6876

126

13,5028

1,7219

46,3762

759

3h

-0,1557

24,9912

30,3888

26,8399

17,745

126

13,5028

1,7219

46,3762

759

3i

-0,0651

25,0178

26,4676

31,0989

17,4869

114

12,2915

1,7219

46,3762

759

-0,0651

24,9767

30,6867

26,063

18,1805

114

12,2915

1,7219

46,3762

759

-0,0651

24,7537

26,6033

30,097

17,5607

114

12,2915

1,7219

46,6762

728

Apndice

219

Tabela A1: (cont.)

Comp.

Sz

Edreiding

PAmin

PAmax

SvdWHC

1a

659

387

28

95,99

24,7148

59,462

353,06

1b

597

324

24

81,1

26,5135

56,2677

324,89

1c

597

324

24

82,52

26,1428

54,0949

324,43

1d

659

387

28

89,31

31,1662

55,6556

353,56

1e

597

324

24

83,29

29,7747

46,2008

340,63

1f

948

552

30

79,3

23,9707

50,6327

357,33

1g

712

398

26

81,3

23,795

60,3467

328,65

1h

976

580

28

150,26

33,6069

62,7158

385,97

1i

712

398

26

86,17

26,5473

56,5872

348,58

1j

581

316

25

83

26,9134

48,7194

342,04

1k

685

378

28

95,3

32,8955

53,4056

371,24

1l

750

447

32

104,61

32,983

55,3045

401,08

1m

685

378

28

89,36

24,3721

61,9792

356,1

1n

750

447

32

96,67

32,6729

61,1985

384,91

1o

592

321

25

72,29

27,9571

58,421

325,67

1p

662

386

29

91,78

28,5012

61,3148

353,95

2a

438

246

16

50,3

21,5485

49,0323

292,2

2b

538

356

21

64,73

23,5266

63,9406

305,95

2c

838

479

26

95,13

32,9819

54,4273

337,71

2d

970

553

29

90,77

28,4375

77,1078

354,66

2e

838

479

26

85,66

31,2103

56,2695

337,31

2f

838

479

26

95,66

29,0804

54,5087

337,93

2g

838

479

26

92,34

32,8683

53,8907

339,38

2h

3637

2263

45

151,96

57,2428

74,5959

543,3

2i

3088

2030

42

155,69

52,9799

72,5191

519,44

2j

2464

1623

38

133,35

37,7079

87,9931

498,42

2k

544

319

25

73,24

27,5563

55,5781

332,01

2l

2206

1441

36

146,48

46,3286

70,4128

530,94

2m

1271

819

30

125,28

36,9405

67,877

408,15

3a

2675

1794

41

150,47

48,038

73,5308

524,97

3b

2428

1605

39

137,18

57,3275

64,5903

513,15

3c

647

389

27

83,76

26,3204

59,6967

343,23

3d

647

389

27

93,01

27,2356

62,049

349,32

3e

766

475

28

82,92

23,8355

64,4527

377,07

3f

544

319

25

71,34

25,9232

53,8237

308,99

3g

544

319

25

72,48

24,86

56,7768

327,84

3h

544

319

25

73,24

27,5563

55,5781

332,01

3i

544

319

25

63,32

27,3607

64,1922

314,49

544

319

25

60,5

28,7052

66,9464

313,18

535

313

26

68,19

27,905

53,4807

312,82

Apndice

220

Apndice A31
Tabela A2: Descritores calculados para os antagonistas H4
Comp.

HF

HOMO

LUMO

GAPH-L

55,7061

-6,6498

2,4282

-9,0780

61,4568

-6,8084

2,1540

61,5254

-6,7957

2,1415

61,1243

-6,9539

49,7426

-6,9592

12,9627

7
8

total

qN1

qX

1,2448

-2,0439

0,8209

2,5300

-0,5000

-0,3426

-8,9625

1,6051

-0,0574

1,8457

2,4467

-0,4864

-0,2612

-8,9373

-3,6389

2,3112

0,5677

4,3480

-0,4591

-0,3086

2,1482

-9,1022

3,3525

-1,1923

1,1629

3,7435

-0,4674

-0,3255

2,1628

-9,1220

3,3638

-0,9934

1,1728

3,6983

-0,4624

-0,2909

-6,8921

2,2109

-9,1031

2,8088

-1,0616

1,1649

3,2208

-0,4232

-0,3205

50,0839

-6,6237

2,4651

-9,0888

0,8159

-2,1365

0,9104

2,4615

-0,4520

-0,3093

-92,750

-7,0319

2,1291

-9,1610

4,1188

-0,9520

1,1454

4,3798

-0,4881

-0,3272

13,4087

-6,5133

2,3419

-8,8552

0,7128

-0,8269

1,7762

2,0849

-0,4638

-0,3309

10

55,9123

-6,2241

2,4522

-8,6763

0,2316

-1,6327

-0,2308

1,6651

-0,4195

-0,3195

11

49,5518

-6,8654

2,1810

-9,0464

-2,2128

3,2338

1,1083

4,0721

-0,4354

-0,3285

12

60,9470

-6,8393

2,1604

-8,9998

-2,4353

2,7889

1,5496

4,0138

-0,4262

-0,3352

13

49,8320

-6,5709

2,4835

-9,0545

1,2182

-1,4624

1,4195

2,3744

-0,4113

-0,3357

14

55,5394

-6,3567

2,5598

-8,9166

0,3024

-1,0118

0,7019

1,2680

-0,3389

-0,3133

15

44,9836

-7,0741

1,9649

-9,0390

3,4810

0,4960

1,7981

3,9492

-0,4700

-0,2719

16

8,1259

-6,7570

2,2389

-8,9959

2,6300

-1,3131

1,1487

3,1561

-0,4081

-0,2166

17

-28,613

-7,0275

2,1464

-9,1739

3,3591

-2,0592

0,7971

4,0199

-0,3400

-0,2995

18

43,9166

-7,1310

1,9264

-9,0575

3,8454

-2,1409

1,0287

4,5198

-0,3944

-0,3013

19

44,1748

-6,5474

2,5204

-9,0678

0,8266

-1,5856

1,4575

2,3069

-0,3760

-0,3140

20

43,8751

-6,8289

2,2211

-9,0501

1,5992

-3,5145

1,1083

4,0171

-0,3977

-0,3066

21

76,4919

-7,0930

2,2467

-9,3397

0,1952

-0,6985

-0,3722

0,8152

-0,5921

-0,5409

22

70,5621

-7,0033

2,2808

-9,2841

-0,2778

0,9876

-0,3672

1,0897

-0,5747

-0,4735

23

76,6526

-6,4210

2,2831

-8,7042

-0,6304

-0,9300

0,8687

1,4202

-0,5476

-0,5028

24

34,1799

-7,2085

2,0348

-9,2433

1,5414

0,6055

-0,4279

1,7105

-0,5219

-0,5178

25

70,8982

-7,2588

1,9859

-9,2447

2,0955

0,7286

-0,4199

2,2579

-0,5573

-0,5026

26

-71,053

-7,5069

1,9490

-9,4559

-2,9168

0,8575

0,4288

3,0703

-0,5865

-0,5251

27

29,0094

-7,1437

2,0864

-9,2302

-1,6141

-0,1186

-0,3501

1,6559

-0,5208

-0,4463

28

-5,9378

-7,4479

1,9776

-9,4255

1,5181

1,9941

-0,6136

2,5802

-0,4947

-0,4264

29

65,3440

-7,1486

2,0917

-9,2403

-0,4339

-1,1824

0,6593

1,4216

-0,5273

-0,4955

30

65,9171

-7,4366

1,7624

-9,1991

2,3224

-0,7038

0,3813

2,4565

-0,5148

-0,5181

Apndice

221

Tabela A2: (cont.).

qR4

qR5

qR6

qR7

qC4

qC5

qC6

qC7

qN2

-0,6498

0,1576

0,1099

0,1148

0,1515

-0,2663

-0,1262

-0,1027

-0,2623

-0,3674

-0,6452

-0,1037

0,1049

0,1350

0,1565

-0,0020

-0,1146

-0,1286

-0,2567

-0,3392

-0,6513

0,1729

0,1088

-0,1291

0,1418

-0,2582

-0,1213

0,0922

-0,2222

-0,3733

-0,6466

0,1475

-0,1336

0,1058

0,1736

-0,2032

0,0409

-0,0629

-0,2914

-0,3952

-0,6436

0,1713

-0,1732

0,1271

0,1749

-0,2354

0,0847

-0,0816

-0,2974

-0,3672

-0,6427

0,2126

-0,2473

0,1704

0,1583

-0,4388

0,3954

-0,2795

-0,1848

-0,3574

-0,6445

0,1920

-0,1520

0,1414

0,1508

-0,4094

0,1815

-0,2234

-0,2255

-0,3661

-0,6425

0,1660

0,7392

0,1375

0,1636

-0,2075

-0,1265

-0,1017

-0,2720

-0,3776

-0,6424

0,2307

-0,6734

0,1592

0,1523

-0,4665

0,4823

-0,3713

-0,1458

-0,3698

10

-0,6470

0,2182

-0,9300

0,1730

0,1492

-0,5177

0,5006

-0,3245

-0,1760

-0,3359

11

-0,6227

0,1681

0,1282

0,1277

-0,1297

-0,2607

-0,1547

-0,0893

-0,0227

-0,3848

12

-0,6232

0,1610

0,1305

0,1069

-0,0875

-0,2438

-0,1649

-0,0643

-0,0602

-0,4139

13

-0,6395

0,1614

0,1130

0,1394

-0,0869

-0,2926

-0,1092

-0,2210

0,0397

-0,3402

14

-0,6405

0,1672

0,1188

0,1495

-0,9417

-0,3354

-0,0865

-0,3219

0,3921

-0,3297

15

-0,6335

-0,0942

-0,1338

0,1426

0,1765

0,0153

0,0726

-0,1265

-0,2726

-0,3461

16

-0,6421

0,1775

-0,2060

0,1545

0,1712

-0,1540

0,2229

-0,1943

-0,2641

-0,3813

17

-0,6327

0,2236

-0,2333

0,2216

-0,2003

-0,4993

0,4361

-0,4549

0,3491

-0,3472

18

-0,6202

0,1790

-0,1476

0,1386

-0,1087

-0,2374

0,0510

-0,0781

-0,0261

-0,3666

19

-0,6389

0,1964

-0,1135

0,1732

-0,0571

-0,4416

0,2025

-0,3608

0,0717

-0,3692

20

-0,6235

0,1983

-0,1032

0,1553

-0,1311

-0,4018

0,1434

-0,2201

0,0265

-0,3789

21

-0,6333

0,1626

0,1196

0,1194

0,1718

-0,2322

-0,1462

-0,0973

-0,3057

-0,1867

22

-0,6305

-0,1226

0,1518

0,1131

0,1852

0,1110

-0,3037

-0,0355

-0,3786

-0,2122

23

-0,6319

0,2176

-0,9218

0,1796

0,1682

-0,4759

0,4861

-0,3287

-0,2197

-0,2124

24

-0,6292

0,2123

-0,2364

0,1754

0,1751

-0,3983

0,3730

-0,2805

-0,2167

-0,1985

25

-0,6307

0,1721

-0,1666

0,1411

0,1846

-0,2078

0,0946

-0,1207

-0,2982

-0,2068

26

-0,6306

0,1694

0,7417

0,1545

0,1754

-0,1843

-0,1253

-0,1405

-0,2786

-0,2034

27

-0,6313

0,0166

-0,2068

0,1688

0,1885

-0,0737

0,2236

-0,2205

-0,2946

-0,2166

28

-0,6281

-0,1564

-0,1954

0,1862

0,1923

0,1641

0,2081

-0,2342

-0,2959

-0,2071

29

-0,6347

-0,1170

0,1536

-0,0613

0,2161

0,0339

-0,2542

0,1597

-0,4413

-0,2026

30

-0,6308

-0,0918

0,1407

-0,1298

0,1861

-0,0299

-0,1145

0,0675

-0,2512

-0,2014

Comp.

qO

1
2

Apndice

222

Tabela A2: (cont.).

Comp.

qN3

VvdW

VvdW R4

VvdW R5

VvdW R6

VvdW R7

SvdW

logPHC

MR

-0,4627

227,76

29,38

1,40

25,16

26,55

226,60

0,71

71,45

28,73

-0,4783

249,38

486,44

1,39

25,09

26,47

289,78

1,50

79,07

31,35

-0,4725

249,47

29,35

2,77

23,22

26,35

291,05

1,50

79,07

31,35

-0,4582

249,49

27,78

581,26

23,56

25,10

290,38

1,50

79,07

31,35

-0,4998

242,31

27,78

401,18

23,61

25,10

283,69

1,23

76,25

30,65

-0,5062

230,06

27,84

96,33

23,59

25,13

270,16

0,85

71,66

28,64

-0,5056

244,35

32,22

345,26

28,05

29,33

287,20

1,18

76,49

30,56

-0,4554

251,21

31,95

349,36

27,85

29,27

296,45

1,59

77,42

30,29

-0,4679

234,14

29,23

135,59

25,23

26,57

275,53

0,43

73,14

29,36

10

-0,5028

238,70

30,87

209,40

26,60

27,96

281,31

-0,07

76,15

30,08

11

-0,4860

242,31

27,95

34,86

23,59

288,28

284,50

1,23

76,25

30,65

12

-0,4854

249,29

27,93

34,82

23,64

417,59

290,93

1,50

79,07

31,35

13

-0,4885

244,34

32,16

39,10

27,98

249,78

287,68

1,18

76,49

30,56

14

-0,4728

238,77

4,20

37,68

27,99

160,61

282,28

-0,07

76,15

30,08

15

-0,4520

256,62

15,82

399,30

24,93

26,45

299,28

1,75

81,06

32,58

16

-0,4994

246,66

54,44

108,62

29,24

30,67

290,24

1,32

76,70

30,47

17

-0,4658

232,33

1,39

95,86

24,91

72,51

273,90

0,99

71,88

28,54

18

-0,4820

256,82

1,39

400,37

24,87

303,59

301,34

1,75

81,06

32,58

19

-0,4695

260,97

9,79

349,85

33,76

304,08

308,18

1,65

81,53

32,40

20

-0,4806

258,94

5,59

345,54

29,31

352,25

305,38

1,70

81,29

32,49

21

-0,4886

222,36

29,23

27,89

26,50

25,08

260,87

0,56

68,87

28,02

22

-0,4760

239,00

290,29

32,18

30,73

29,29

281,43

1,02

73,91

29,85

23

-0,4803

233,31

4,19

176,08

30,75

29,30

276,19

-0,23

73,57

29,37

24

-0,4781

224,69

1,39

80,72

27,71

26,45

264,51

0,70

69,09

27,93

25

-0,4726

236,94

1,39

336,61

27,77

26,49

278,41

1,08

73,67

29,95

26

-0,4708

245,86

5,53

295,47

31,97

30,59

291,06

1,44

74,84

29,58

27

-0,4790

241,29

290,18

88,90

30,58

29,20

284,93

1,16

74,13

29,76

28

-0,4604

227,00

3,76

80,22

27,79

26,34

267,97

0,84

69,30

27,84

29

-0,4693

253,49

63,83

33,42

276,94

30,68

298,61

1,54

78,72

31,78

30

-0,4584

251,40

15,93

29,03

319,73

26,31

294,77

1,59

78,48

31,87

Apndice

223

Tabela A2: (cont.).

Comp.

logPM

logD7,4

logD5,8

logD1,5

logD8,0

Platt

Sz

1,1993

0,7530

-0,2154

-2,9644

0,8288

132

15,4848

1,5474

57,0921

960

2,0451

1,5468

0,5854

-2,1726

1,6213

132

15,4848

1,4997

62,1222

1097

2,0451

1,5449

0,5768

-2,1726

1,6207

132

15,4848

1,4753

61,7742

1121

2,0451

1,5451

0,5779

-2,1726

1,6207

132

15,4848

1,4753

61,7742

1121

1,8440

1,2714

0,3044

-2,4464

1,3470

132

15,4848

1,4753

61,7742

1121

1,3617

0,8912

-0,0814

-2,8249

0,9680

132

15,4848

1,4753

61,7742

1121

1,7581

1,2181

0,2433

-2,4972

1,2954

144

16,6962

1,4753

61,7742

1121

2,0237

1,6361

0,6688

-2,0816

1,7117

144

16,6962

1,5546

76,4422

1667

0,9079

0,4623

-0,5136

-3,2488

0,5318

134

16,0228

1,4753

61,7742

1121

10

0,4435

-0,0379

-1,0325

-5,7579

0,0433

138

16,3955

1,4753

61,7742

1121

11

1,8440

1,2710

0,3030

-2,4464

1,3469

132

15,4848

1,4997

62,1222

1097

12

2,0451

1,5454

0,5793

-2,1726

1,6209

132

15,4848

1,4997

62,1222

1097

13

1,7581

1,2160

0,2342

-2,4972

1,2948

144

16,6962

1,4997

62,1222

1097

14

0,4435

-0,0448

-1,0612

-5,9577

0,0412

138

16,3955

1,4997

62,1222

1097

15

2,4888

1,7906

0,8278

-1,9284

1,8653

132

15,4848

1,4429

67,1377

1262

16

1,9206

1,3550

0,3719

-2,3577

1,4342

144

16,6962

0,1443

67,1377

1262

17

1,5242

1,0278

0,0463

-2,6854

1,1060

132

15,4848

1,4416

67,0544

1264

18

2,4888

1,7892

0,8217

-1,9284

1,8649

132

15,4848

1,4416

67,0544

1264

19

2,3170

1,6811

0,6928

-2,0300

1,7614

156

17,9075

1,4416

67,0544

1264

20

2,4029

1,7362

0,7615

-1,9792

1,8135

144

16,6962

1,4416

67,0544

1264

21

0,7163

0,6075

-0,2535

-3,6512

0,6239

128

15,0573

1,5474

57,0921

960

22

1,2751

1,0821

0,2024

-3,5072

1,1253

140

16,2686

1,4997

62,1222

1097

23

-0,0395

-0,1632

-1,0432

-5,7002

-0,1105

134

15,9680

1,4753

61,7742

1121

24

0,8788

0,7427

-0,1154

-3,5358

0,7494

128

15,0573

1,4753

61,7742

1121

25

1,3611

1,1160

0,2645

-3,0365

1,1099

128

15,0573

1,4753

61,7742

1121

26

1,5407

1,4823

0,6294

-2,6757

1,4794

140

16,2686

1,5546

76,4422

1667

27

1,4376

1,2213

0,3376

-3,4309

1,2667

140

16,2686

1,4429

67,1377

1262

28

1,0412

0,8693

0,0132

-2,9409

0,8567

128

15,0573

1,4429

67,1377

1262

29

1,9199

1,5811

0,7295

-2,4990

1,5715

140

16,2686

1,4416

67,0544

1264

30

2,0058

1,5806

0,7789

-2,2714

1,4806

128

15,0573

1,4416

67,0544

1264

Apndice

224

Tabela A2: (cont.).

W

HBDsites

HBDcount

HBAsites

HBAcount

pKa N1

pKa N2

pKa N3

pI

619

12,3266

0,2080

6,8354

9,5718

711

12,0354

0,2011

6,8256

9,4391

723

12,0544

0,2077

6,8349

9,4522

723

12,2366

0,2069

6,8338

9,5297

723

12,2118

0,2067

6,8335

9,5189

723

12,3982

0,2122

6,8414

9,6100

723

12,5873

0,2145

6,8447

9,7124

1098

12,2417

0,2070

6,8339

9,5320

Comp.

723

12,6768

0,2185

6,8505

7,9484

10

723

13,2765

0,2322

6,8701

8,2745

11

711

11,2454

0,2078

6,8350

9,0343

12

711

11,4221

0,2057

6,8322

9,1177

13

711

12,6647

0,2219

6,8547

9,7607

14

711

13,0620

0,2543

6,8997

8,2048

15

818

12,0480

0,2027

6,8275

9,4459

16

818

12,9091

0,2233

6,8566

9,8927

17

819

10,7570

0,2216

6,8543

8,8110

18

819

11,1635

0,2073

6,8343

8,9991

19

819

12,9263

0,2284

6,8640

8,1293

20

819

11,5182

0,2144

6,8445

9,1747

21

619

8,7841

-3,4350

6,7061

7,7468

22

711

9,2740

-3,3585

6,7193

7,9976

23

723

9,7362

-3,4172

6,7137

8,2234

24

723

8,8588

-3,4300

6,7081

7,7870

25

723

8,6827

-3,4345

6,7062

7,6942

26

1098

8,6977

-3,4353

6,7060

7,7017

27

818

9,4657

-3,3388

6,7241

8,0879

28

818

8,8116

-3,3473

6,7192

7,7681

29

819

8,7799

-3,4139

6,7085

7,7458

30

819

8,2298

-3,4150

6,7077

7,4761

Apndice