Imunomoduladores PDF
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NOTA: Dentro dos quadros a tracejado estão informações adicionais ou explicações do que o professor disse. A maioria
dessa informação foi retirada do Goodman, que foi o livro que o professor aconselhou.
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A modelação das APCs envolve obrigatoriamente dois estímulos: interacção entre
TGF (por parte das células T) e o sistema HLA (APCs), e uma resposta conjunta entre
CD28 e CD80. E é este fenómeno pós-estimulatório, que faz com que as células T
helper sejam activadas. E depois da célula T estar activa há a produção de outros tipos
de antigénios: o CD152 e CD154. Este CD154, também chamado CTLA4 é regulador
das células T.
Existem, portanto, vários alvos imunológicos possíveis para quem faz farmacologia. Por exemplo, bloqueando o CD28
impedindo a activação das células T helper pelas APCs. Ou, por exemplo, um agonista de CTLA4, que está neste
momento a ser estudado, que vai induzir uma frenação da resposta imunológica das células T activas. Mas vamos falar
do que já existe, dos fármacos actualmente ao nosso dispor.
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IMUNOSSUPRESSÃO
Os fármacos imunossupressores são usados para diminuir a resposta imune no transplante de órgãos e nas doenças
auto-imunes. No transplante, as principais classes de fármacos imunossupressores usadas actualmente são: (1)
glicocorticóides, (2) inibidores da calcineurina, (3) agentes antiproliferativos / antimetabolitos, e (4) biológicos
(anticorpos). Estes fármacos proporcionaram um alto grau de sucesso clínico no tratamento de condições como
rejeição imune aguda de órgãos transplantados e várias doenças auto-imunes. Contudo, estas terapias requerem
uso a longo prazo e supressão não específica de todo o sistema imunitário, expondo os doentes a risco
consideravelmente aumentado de infecção e cancro. Os inibidores da calcineurina e os glicocorticóides, em
particular, são nefrotóxicos e diabetogénicos, respectivamente, restringindo assim a sua eficácia numa variedade
de quadros clínicos.
As preparações de anticorpos monoclonais e policlonais dirigidas às células T reactivas são terapias adjuvantes
importantes e providenciam uma oportunidade única para atingir especificamente as células imuno-reactivas.
Finalmente, novas pequenas moléculas e anticorpos expandiram o arsenal de imunossupressores. Em particular,
inibidores do mTOR (mammalian target of rapamycin) (Sirolimus, Everolimus) e anticorpos anti-CD25 [receptor
da IL-2] (Basiliximab, Daclizumab) que atingem as vias de factores de crescimento, limitando substancialmente
a expansão clonal e promovendo potencialmente a tolerância.
Tratamento - CU Para dar uma noção de como este tipo de intervenção evoluiu, eis um
relato histórico da sucessão de eventos farmacológicos no tratamento
da Colite Ulcerosa.
Nos anos 40 foi introduzida a Sulfassalazina. Nos anos 50 foram
introduzidos os Corticosteróides como arma terapêutica. Nos anos
70, foi introduzida na prática clínica a Azatioprina, para resolver o
1942 1954 1974 1994 2005 problema dos doentes cortico-dependentes e dos cortico-resistentes.
Dos anos 70 até aos anos 90 não surgiu nada de muito novo. E só nos
anos 90, a Ciclosporina, que já era utilizada na transplantação
hepática e renal medular, foi introduzida na terapêutica da Colite
Ulcerosa grave ou fulminante. E só em 2005 é que foram introduzidos
os Anticorpos anti-TNF, que nos finais dos anos 90 já eram usados
no tratamento de outras doenças como a doença de Crohn e a Artrite Reumatóide.
E este percurso histórico de terapêutica da Colite Ulcerosa resume um pouco o nosso percurso farmacológico e a lógica
dos fármacos que vamos falar seguidamente.
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SULFASSALAZINA
Primeira molécula: Sulfassalazina. Descobriu-se posteriormente à união de duas
moléculas, a Messalazina (ou ácido 5-aminossalicilico) e a Sulfapiridina.
A Sulfapiridina é lipofílica, sendo a porção que é absorvida da molécula, atravessando
facilmente as barreiras. A Messalazina é o princípio activo anti-inflamatório, é um anti-
inflamatório local pois tem pouca absorção sistémica.
A Sulfapiridina como é bem absorvida, atravessa facilmente as barreiras, sendo a
molécula fundamental no tratamento dos doentes com Artrite. Isto porque a
Messalazina não tem capacidade de atravessar as barreiras, pelo que as concentrações que atinge no líquido articular
são baixíssimas, ao contrário da Sulfapiridina que atinge concentrações aceitáveis.
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E porque a Sulfassalazina tem estes efeitos colaterais, e o
princípio activo é sobretudo o 5-ASA, as companhias
farmacêuticas decidiram criar só ácido 5-ASA ligado a uma
molécula que o liberta só no local de acção. Por isso, a
Messalazina, que existe comercialmente, está ligada a vários
veículos:
(1) Eudragil S (nome comercial Asacol), que faz com que a
Messalazina só se liberte a um pH superior a 7, que é atingido
só na porção terminal do íleon;
(2) Eudragil L (nome comercial Salofalk), que faz com que a
Messalazina se liberte a um pH superior a 6, que é atingido no
íleo e no cólon;
(3) Microgrânulos etilcelulose (nome comercial Pentasa), que faz com que a Messalazina se liberte desde o estômago
até ao cólon. É importante, por exemplo, para os doentes com doença de Crohn com atingimento do duodeno e do
estômago, pois é um anti-inflamatório local, actuando pouco em termos sistémicos, e portanto a molécula tem que ser
libertada no estômago e duodeno;
(4) Duas moléculas de 5-ASA (nome comercial Olsalazina), que não está à venda em Portugal;
(5) 4-aminobenzil-b-alanina (nome comercial Balsalazida), que é uma outra forma de libertação de Messalazina no
cólon.
Este esquema (animado), permite observar como o comprimido liberta o princípio activo. Ele chega
inteiro ao íleo terminal, onde se abre, e liberta ao longo do íleo terminal e do cólon a Messalazina.
E isto é possível ver por imagens de Cintigrafia em humanos, em que o comprimido passa inteiro
pelo intestino delgado e só se começa a libertar no cólon.
São tudo formulações galénicas que libertam o princípio activo no local da inflamação.
CORTICOSTERÓIDES1
Depois apareceram os Corticosteróides.
O problema dos Corticosteróides é os efeitos colaterais, que a longo prazo podem ser
extremamente agressivos. Pode provocar o aparecimento de cataratas, osteoporose, diabetes,
acne, miopatia, situações psiquiátricas como euforia e depressão, hipertensão arterial,
osteonecrose e atraso no crescimento. Temos que ter particular atenção em crianças que estão
em crescimento, pois os Corticosteróides alteram, e muito, o crescimento.
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O professor avisou que ia falar pouco sobre corticosteróides porque foram dados em seminário. Decidimos também
não acrescentar nada além do que o professor disse.
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E portanto havia a necessidade de criar fármacos para os doentes que ficam dependentes dos Corticosteróides ou para
os doentes que lhes ficam resistentes.
A dependência aos Corticosteróides é definida pelo facto de que um doente com uma Artrite que toma
corticosteróides durante algum tempo em sub-doses (40-60mg), tendo depois de lentamente baixar a dose até 20mg-
30mg, e quando se tenta baixar ainda mais a dose o doente volta a ter sintomas, pelo que se sobe a dose novamente, e o
doente anda neste ciclo. Atinge-se normalmente um nível de cortico-dependência que anda à volta de 15-20mg. São
doentes cortico-dependentes, pois dependem dos corticóides para não terem sintomas.
E há um outro grupo de doentes que são os cortico-resistentes, isto é, nunca respondem à terapêutica com corticóides
em sub-doses. A sub-dose de corticóides depende de doença para doença, mas é habitualmente de 1mg/Kg, com o que
se define como resistência aos Corticosteróides. Há vários mecanismos de cortico-resistência, que estão relacionados
com alterações dos receptores ou então com mecanismos muito eficazes de extrusão dos Corticosteróides para fora das
células através do Multidrug Resistance Gene.
AZATIOPRINA
Podemos dar também só 6-MP ou 6-TG, sendo também um dos princípios activos.
Contudo a utilização da 6-TG associou-se a adenomas hepáticos pelo que actualmente não
se utiliza muito.
Mecanismo de acção: Actua inibindo a síntese da purina necessária para a proliferação das células, especialmente
leucócitos e linfócitos. A Azatioprina é convertida no plasma a 6-Mercaptopurina que é convertida em
metabolitos adicionais que inibem a síntese de novo das purinas. A 6-TIMP, um nucleótido falso, é convertido em
6-tio-GMP e finalmente em 6-tio-GTP que é incorporado no DNA. Desta forma, a proliferação e diversas funções
dos linfócitos são inibidas.
Farmacocinética: Administrada por via oral ou por via IV. A via IV só deve ser utilizada quando for
impossível o recurso à via oral, uma vez que a solução injectável é alcalina e muito irritante. A semi-vida da
Azatioprina é cerca de 10mim e do metabolito 6-mercaptopurina de 1h. Ambos são rapidamente removidos do
sangue por oxidação e metilação no fígado e/ou pelos eritrócitos.
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O factor nuclear de activação de células T (NFATc) está
habitualmente fosforilado, e tem que ser desfosforilado
para ir ao núcleo e aumentar a produção de alguns genes,
que leva depois à produção de IL-2. A molécula
citoplasmática de transdução TOR, está particularmente
relacionada com a proliferação das células, sendo
importante nos linfócitos pois para que estes passem do
período G1 ao S, necessitam deste factor. E portanto este é
um dos possíveis alvos farmacológicos sobre a resposta
imunológica. E o outro é a calcineurina, uma molécula que
precisa de cálcio, que é fundamental para que depois o
factor de activação das células T seja activado e induza a
produção de determinados genes.
INIBIDORES DA CALCINEURINA
Ciclosporina, Tacrolimus
Tanto a Ciclosporina como o Tacrolimus ligam-se a imunofilinas (ciclofilina e FK506-binding protein [FKBP],
respectivamente), formando um complexo que se liga à fosfatase da calcineurina. Este complexo inibe a
desfosforilação catalizada pela calcineurina essencial para permitir o movimento do factor nuclear das células T
activadas (NFAT) para o núcleo. NFAT é necessário para a transcrição de IL-2 e outras citocinas associadas à
diferenciação e crescimento dos linfócitos T (linfocinas).
NOTA: O Sirolimus (Rapamicina), que é um inibidor da proteína cínase do ciclo celular, funciona numa fase
mais tardia da activação das células T, downstream o receptor da IL-2. O Sirolimus também se liga ao FKBP, mas
o complexo FKBP-Sirolimus liga-se e inibe o alvo da rapamicina (mTOR), uma cínase envolvida na progressão
do ciclo celular (proliferação).
CICLOSPORINA
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Mecanismo de Acção
A Ciclosporina faz alguma supressão da imunidade humoral, mas é mais eficaz contra mecanismos imunes
dependentes das células T, como aqueles subjacentes à rejeição de transplantes e algumas formas de auto-
imunidade. Inibe preferencialmente a transdução de sinal nos Linfócitos T desencadeada por antigénios,
bloqueando a expressão de muitas linfocinas, incluindo a IL-2, e a expressão de muitas proteínas anti-apoptóticas.
A Ciclosporina forma um complexo com a ciclofilina, uma proteína do receptor citoplasmático presente nas
células alvo. Este complexo liga-se à calcineurina, inibindo a desfosforilação estimulada por Ca2+ do componente
citosólico do NFAT. Quando o NFAT é desfosforilado, sofre translocação para o núcleo e faz um complexo com
componentes nucleares necessários para a activação completa das células T, incluindo transactivação da IL-2 e
outros genes das linfocinas. A actividade da fosfatase da calcineurina é inibida após interacção física com o
complexo Ciclosporina – Ciclofilina. Isto previne a desfosforilação do NFAT de tal forma que o NFAT não entra
no núcleo, a transcrição génica não é activada, e os linfócitos T falham a resposta a estimulação antigénica
específica. Ciclosporina também aumenta a expressão do TGF-β, um potente inibidor da proliferação de células T
estimulada pela IL-2 e formação de Linfócitos T citotóxicos (CTL).
Farmacocinética
Absorção oral: não é completa, variabilidade inter-pacientes e com a preparação usada, retardada e
diminuída pela presença de alimentos.
Distribuição: amplamente distribuída para fora do compartimento vascular.
Biotransformação: extensamente metabolizada no fígado pela CYP3A, e em menor grau no aparelho
gastrointestinal e rim.
Excreção: principalmente na bile e nas fezes; apenas cerca de 6% nos rins.
Necessidade de doseamento dos níveis séricos (C0 e C2): Devido á inexistência de equivalência entre
preparações genéricas e comerciais, quando se substitui a primeira pela última há necessidade de
monitorização dos pacientes para que não haja risco de imunossupressão ineficaz ou aumento da toxicidade.
Deste modo, deve-se obter uma amostra de sangue antes da próxima dose (C0 ou nível mínimo) e avaliar os
níveis do fármaco 2h após administração de uma dose (C2) pois o valor de C2 tem uma correlação mais precisa
com AUC. C0 e C2 ajudam a avaliar se a imunossupressão é inadequada ou se o fármaco está a provocar
efeitos tóxicos.
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Interacções Farmacológicas
A interacção entre a Ciclosporina e o Sirolimus levou à recomendação de que a administração destes dois
fármacos seja separada no tempo. O Sirolimus agrava a disfunção renal induzida pela Ciclosporina, enquanto
que a Ciclosporina aumenta a hiperlipidemia e mielosupressão induzida pelo Sirolimus.
Outras interacções de preocupação incluem aumento da nefrotoxicidade quando a Ciclosporina é co-
administrada com fármacos anti-inflamatórios não esteróides e outros fármacos que causam disfunção renal;
elevação dos níveis do Metotrexato quando são co-administrados; e diminuição do clearance de outras drogas
como Prednisolona.
TACROLIMUS
Interacções Farmacológicas
A co-administração com a Ciclosporina resulta em nefrotoxicidade adicional ou sinergista, pelo que é necessária
uma pausa de 24h quando se troca a terapêutica do paciente de Ciclosporina para Tacrolimus. Uma vez que o
Tacrolimus é metabolizado principalmente pela CYP3A, as potenciais interacções descritas para a Ciclosporina
também se aplicam a este fármaco.
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FARMACOS ANTIPROLIFERATIVOS E ANTIMETABÓLICOS
Azatioprina2, Sirolimus, Everolimus, Micofenolato de Mofetil
SIROLIMUS
Mecanismo de Acção
O Sirolimus inibe a activação e proliferação dos linfócitos T, downstream o receptor da IL-2 e outros receptores
de factores de crescimento das células T. Tal como a Ciclosporina e o Tacrolimus, a acção terapêutica do
Sirolimus requer a formação dum complexo com uma imunofilina, neste caso a FKBP-12. Contudo, o complexo
Sirolimus-FKBP-12 não afecta a actividade da calcineurina. Ele liga-se e inibe uma proteína cinase designada
mammalian target of rapamycin (mTOR), que é uma enzima chave na progressão do ciclo celular. A inibição do
mTOR bloqueia a progressão do ciclo celular na transição das fases G1 S. Em modelos animais, o Sirolimus
não inibe apenas a rejeição de transplantes e uma variedade de doenças autoimunes, mas o seu efeito também
perdura por vários meses após a paragem da terapia, sugerindo um efeito toleragénico. O seu uso permite evitar os
inibidores da calcineurina, mesmo em pacientes que estão estáveis, protegendo assim a função renal.
EVEROLIMUS
O Everolimus é química e estruturalmente semelhante ao
Sirolimus, mas tem uma vantagem que é a sua semi-vida curta.
Acompanha-se também de alguma toxicidade, particularmente
hematológica: anemia, leucopenia ou trombocitopenia.
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A Azatioprina é um antimetabolito, por isso inclui-se neste grupo, mas como optamos por manter a sequência do
professor já falamos dela.
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MICOFENOLATO DE MOFETIL
METOTREXATO
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Mecanismo de Acção
O Metotrexato actua como um antimetabolito que interfere com o metabolismo do ácido fólico. Ligando-se à
enzima dihidrofolato redutase, ele inibe a redução intracelular de folato para tetraidrofolato, bloqueando assim o
metabolismo de C1, necessário para a biossíntese de timidina e purina. A diminuição da síntese de precursores de
nucleotídos (bases púricas) que integram DNA e RNA afecta a reparação e replicação de ácidos nucleicos, e
consequentemente a proliferação de linfócitos. O Metotrexato tem propriedades imunossupressoras porque em
doses baixas é capaz de inibir a proliferação de linfócitos B e T, o que leva à diminuição de IL-1, IFN-γ, TNF e
outras citocinas. (NOTA: A Azatioprina é um antimetabolito que é convertido a 6-Mercaptopurina, uma adenina sulfurosa que inibe a
biossíntese das purinas ao actuar como “produto final errado” que transmite feedback negativo. Além disso é incorporada como componente
falso no DNA e RNA, lesando, com isso, as moléculas.)
Toxicidade
O ácido fólico não é eficaz como fármaco de resgate da toxicidade do Metotrexato, pois para a sua bioactivação
necessita da enzima dihidrofolato redutase que é inibida pelo próprio Metotrexato. Por isso dá-se ácido folínico.
FTY 720
O FTY720 é um agonista do receptor S1P, que é o receptor da esfingosina 1-
fosfato. Este receptor é importante para a migração e adesão dos linfócitos, ou
seja, para que os linfócitos deixem a circulação para os órgãos alvo. É um
fármaco que está actualmente em desenvolvimento, já em humanos, e que
impede que os linfócitos atinjam os órgãos.
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ANTICORPOS
Por fim, chegamos a uma nova era, no final dos anos 90. Foi o aparecimento
da farmacologia dirigida para um alvo imunológico. Isto é, temos a produção
de TNF e sabemos que ele é importante na doença Y, e então vamos produzir
um anticorpo monoclonal que seja dirigido ao TNF. Ou então, sabemos que um determinante antigénico, por exemplo o
CD20, é expresso em determinadas leucemias e produzimos um anticorpo monoclonal para este antigénio matando ou
induzindo a apoptose das células que exprimem esse antigénio. Esta é portanto a nova era da terapêutica farmacológica
dirigida.
ANTICORPOS MONOCLONAIS
Só para recordar como se constrói um anticorpo (esquema
animado).
“Esta é a cadeia pesada duma imunoglobulina, que contém os
segmentos CH1, CH2, CH3 e VH … a cadeia pesada une-se à cadeia
leve …. com dois segmentos da cadeia leve … e há produção de
outro segmento de cadeia pesada … formando-se as ligações
dissulfito.”
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Esquema sobre como uma imunoglobulina é construída espacialmente (esquema animado).
Mecanismo de Acção: Anticorpos dirigidos contra a cadeia ε do CD3, que é uma molécula trimérica situada
ao lado do receptor das células T na superfície dos linfócitos T humanos, envolvida no reconhecimento de
antigénios, sinalização celular e proliferação. O tratamento com este anticorpo provoca interiorização do receptor
das células T e impede assim o reconhecimento de antigénios. A administração deste anticorpo é rapidamente
seguida por depleção e extravasão da maioria das células T da corrente sanguínea e órgãos linfóides periféricos.
Esta ausência de células T nas regiões linfóides onde habitualmente se encontram é secundária à morte celular por
activação do complemento, à morte celular induzida por activação e à marginação das células T nas paredes
endoteliais vasculares e à sua consequente redistribuição por órgãos não linfóides. Também reduz a função das
restantes células T, pois também provoca a ausência de produção de IL-2 e grande diminuição de produção de
múltiplas citocinas, talvez com excepção da IL-4 e IL-10.
Toxicidade: Síndrome das citocinas manifesta-se clinicamente por febre alta, calafrio, cefaleia, tremores,
náuseas, diarreia, dor abdominal, mialgias, e fraqueza generalizada.
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Esta síndrome esteve na moda o ano passado pois provocou a morte de 4/5 doentes que o estavam a testar.
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ANTICORPO MONOCLONAL ANTI-CD25 (= Anti-receptor da IL-2)
Anticorpo anti-CD-25 pode ser o Daclizumab, sendo uma IgG1, ou pode ser
Basiliximab, se for um anticorpo murino/humano. Utiliza-se no transplante,
com bastante eficácia na rejeição aguda. O CD-25 é importante para a
activação das células.
Mecanismo de Acção: Daclizumab tem uma afinidade mais baixa que o Basiliximab, mas tem uma semi-
vida longa (20 dias). O mecanismo de acção exacto não está ainda totalmente percebido, mas resulta
provavelmente da sua ligação aos receptores da IL-2 na superfície dos linfócitos T activados.
Toxicidade: Não se associa ao síndrome de libertação de citocinas, mas podem ocorrer reacções anafilácticas.
Ainda que possam ocorrer distúrbios linfoproliferativos e infecções oportunistas, a sua incidência parece ser muito
baixa.
O anticorpo atinge o CD52, uma glicoproteína expressa nos linfócitos, monócitos, macrófagos e células natural
killer. O fármaco causa lise extensa dos linfócitos ao induzir a apoptose das células alvo. Alcançou alguma
eficácia no transplante renal porque produz depleção prolongada das células B e T e permite a minimização de uso
de fármacos.
Anticorpo monoclonal IgG1 humanizado que tem como alvo a cadeia CD11a do LFA-1 (antigénio 1 associado à
função dos linfócitos). Liga-se a LFA-1 e previne a interacção LFA-1-ICAM (molécula de adesão intercelular)
para bloquear a adesão, tráfico e activação de células T.
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ANTICORPOS MONOCLONAIS E PROTEÍNAS DE FUSÃO ANTI-TNF
INFLIXIMAB
Terapêutica: Os pacientes com Artrite Reumatóide têm níveis elevados de TNF-α nas articulações, enquanto
que os pacientes com doença de Crohn têm níveis elevados de TNF-α nas suas excreções. Está aprovado para
tratamento de sintomas da Artrite Reumatóide, e é usado em combinação com Metotrexato em pacientes que não
respondem à terapia com apenas Metotrexato. Também está aprovado para o tratamento de sintomas da doença de
Crohn moderada e severa em pacientes que não responderam à terapia convencional, e para tratamento de fístulas
derivadas da mesma doença.
Toxicidade: Os pacientes podem ter uma reacção à infusão caracterizada por febre, urticária, hipotensão e
dispneia após 1-2 horas da administração do anticorpo. Podem também ocorrer infecções graves, mais
frequentemente nos aparelhos respiratório superior e urinário. Também está descrito o desenvolvimento de
anticorpos anti-nucleares e uma síndrome Lúpus-like, embora seja raro.
ADALIMUMAB
Outro anticorpo monoclonal anti-TNF-α para uso intravenoso. É um anticorpo monoclonal IgG1 humano
recombinado aprovado para o uso na Artrite Reumatóide.
ETANERCEPT
Embora não seja um anticorpo monoclonal, mas sim uma proteína de fusão, o Etanercept está, em termos de
mecanismo de acção, relacionado com o Infliximab, pois também tem como alvo o TNF-α. O Etanercept contém
a porção de ligação ao ligando do receptor TNF-α humano (P75) fundido coma porção Fc da IgG1 humana, e liga-
se ao TNF-α prevenindo a sua interacção com os seus receptores.
Terapêutica: Está aprovado para o tratamento de sintomas da Artrite Reumatóide em pacientes que não
responderam a outras terapias. Pode ser usado em combinação com o Metotrexato em pacientes que não
responderam à terapia com apenas Metotrexato.
Toxicidade: Tal como o Infliximab, ocorreram infecções graves após tratamento com Etanercept. Reacções no
local da injecção (eritema, dor, infecção) ocorreram em mais de 1/3 dos pacientes.
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Certolizumab: fragmento Fab de anticorpo monoclonal anti-TNF-α humanizado, que se liga com grande afinidade
ao TNF-α, neutralizando a sua actividade. A sua forma peguilada torna possível a administração subcutânea.
(NOTA: este fármaco não está no glossário)
OUTROS ANTICORPOS
RITUXIMAB
A estrutura quimérica do Rituximab consiste em IgG1 e regiões constantes da cadeia kappa humanas e regiões
leves e pesadas variáveis do anticorpo murino para CD20. As regiões variáveis murinas ligam-se selectivamente
ao antigénio CD20, expressa na superfície de linfócitos B normais e células B dos linfomas. A presença da região
constante humana permite que o Rituximab se ligue aos receptores Fc nas células efectoras humanas (ex. células
do linfoma, macrófagos e neutrófilos) para mediar a citotoxicidade dependente do complemento e anticorpos e
diminuir a imunogenicidade.
FONTOLIZUMAB
Anticorpo monoclonal IgG1 contra o IFN-γ. É usado na doença de Crohn, pois o IFN-γ tem um papel chave na
inflamação derivada desta doença.
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Resumindo tudo que foi dito.
Por exemplo, os vasos. Para os linfócitos poderem actuar têm que deixar
os vasos e irem para os tecidos, provocando depois uma lesão tecidular
imunomediada. E podemos bloquear esta passagem dos vasos.
Actualmente podemos:
Bloquear o CD25, com Daclizumab e Basiliximab;
Bloquear o CD3 com o Visilizumab.
Bloquear o TNF circulante ou os seus receptores com
o Infliximab ou Adalimumab;
Actuar nos neutrófilos com a Sargramostima, que não
é mais que o GM-CSF (Factor Estimulante das
Colónias de Macrófagos e Granulócitos);
Actuar ao nível das células APC bloqueando a IL-12,
com Fontolizumab;
Bloquear as moléculas de adesão molecular, com
Natalizumab.
A terapia biológica revolucionou o tratamento das doenças imunológicas, porque alterou a história natural da maior
parte destas. Isto é, diminuíram o número de recidivas e de internamentos e melhoraram a qualidade de vida dos
doentes.
O maior problema é a razão risco/benefício. São fármacos muito caros e que se podem acompanhar de alguns efeitos
laterais.
“Por onde é que estudam? Vou surpreendê-los! Eu vou-vos dar os slides, estudem pelos slides. E depois o capítulo 52
do Goodman e, por isso, eu trouxe o Goodman, tem quase tudo.”
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Artigo disponível em: http://content.nejm.org/cgi/content/full/353/4/375
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ALEFACEPT
O Alefacept é uma proteína de fusão recombinada, que é composta pela porção terminal de LFA-3
e pela porção Fc da IgG1 humana. Aprovada em 2003 pela FDA para o tratamento de placas de
Psoríase moderadas a severas.
LFA-3 é expressa nas APCs e é o ligando para CD2, que é expresso nos linfócitos T
maduros e células natural killer (NK). A ligação de CD2 ao LFA-3 age como um sinal
co-estimulador e é importante na proliferação e activação dos linfócitos T. As lesões da
psoríase exibem uma predominância de linfócitos que são células T efectoras de
memória, nos quais o CD2 está up-regulated.
O Alefacept bloqueia a interacção entre LFA-3 nas APCs e CD2 nos linfócitos T
através de inibição competitiva. O LFA-3 do Alefacept liga-se ao CD2 e previne a
transdução de sinais co-estimuladores entre APCs e linfócitos T.
Além disso, parece haver outro mecanismo pelo qual o Alefacept exerce o seu
efeito imunossupressor. O Alefacept age como uma molécula que faz ponte entre
CD2, que está up-regulated nas células T de memória, e o receptor FcγIII (CD16)
nas células NK. Tal interacção induz apoptose dos linfócitos T através da libertação
de granzima pelas células NK.
Esquema das vias de sinalização extra- e intracelular das células T que são alvo de fármacos imunossupressores.
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GLOSSÁRIO: MODIFICADORES DA RESPOSTA IMUNE
Aminossalicilatos
Doença Inflamatória do Intestino e Artrite:
Sulfassalazina: anti-inflamatório; união da Messalazina com Sulfapiridina; usa-se na Doença Inflamatória de Intestino
e Artrite (sendo a Sulfapiridina é fundamental nesta última).
Messalazina: principio activo anti-inflamatório; pode resultar da azo-redução sobre a Sulfassalazina ou usada ligada a
veículos que a libertam no local da inflamação.
Balsalazida: pró-fármaco constituído por Messalazina ligada ao veículo 4-aminobenzil-b-alanina, que a liberta
no cego e cólon.
Olsalazina: pró-fármaco constituído por 2 moléculas de 5-ASA, e que liberta a Messalazina no cego e cólon.
Inibidores da Calcineurina
Inibem a produção de IL-2; Usados no Transplante, Colite Ulcerosa e Psoríase; Via oral ou endovenosa; Necessidade de
doseamentos séricos porque causam toxicidade hepática e renal; causam tremor e hipertensão arterial; Metabolização
hepática pela CYP3A:
Ciclosporina: inibidor da calcineurina por ligação à ciclofilina; afecta a LDL e ácido úrico; associado ao aparecimento
de hiperplasia gengival
Tacrolimus (FK506): inibidor da calcineurina por ligação ao FKBP; mais associado ao aparecimento de Diabetes, não
afecta a LDL e ácido úrico; toxicidade neurológica
Antimetabolitos e Antiproliferativos
Azatioprina: antimetabolito da purina, que inibe a proliferação e migração dos linfócitos, por falsa incorporação
nucleotidica; boa absorção oral; toxicidade: hepática, leucopenia, trombocitopenia, pancreatite.
Mercaptopurina (6-MP): antimetabolito da purina; existe como resultado da metabolização da Azatioprina ou
como fármaco isolado.
Tioguanina (6-TG): antimetabolito da purina; existe como metabolito activo da Azatioprina ou como fármaco
isolado; como se associou a adenomas hepáticos não se usa muito.
Micofenolato de Mofetil: pró-fármaco que é transformado em ácido micofenólico, um inibidor reversível da
desidrogenase da inosina monofosfato que actua no ciclo celular, inibindo selectivamente a proliferação dos linfócitos;
toxicidade: diarreia, vómitos, leucopenia, ↑infecções por CMV.
Transplante:
Sirolimus (Rapamicina): inibidor do mTOR por ligação ao FKBP; inibe a proliferação dos linfócitos; semi-vida longa;
necessidade de doseamentos séricos; metabolização pela CYP3A4; toxicidade: dislipidemia, anemia, leucopenia e
trombocitopenia.
Everolimus: inibidor do mTOR; em tudo semelhante ao Sirolimus, mas com uma semi-vida menor.
Antiproliferativos e Citotóxicos
Metotrexato: antimetabolito inibidor da dihidrofolato redutase; altera a produção de ILs; via IM, toxidade: hepática,
hematológica e fibrose pulmonar.
Transplante:
FTY720: agonista do receptor S1P, age via “lymphocyte homig” mantendo os linfócitos afastados da circulação;
toxicidade: efeito cronotrópico negativo.
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Terapêutica Biológica
Anti-TNF-α _ Doença Inflamatória do Intestino, Artrite Reumatóide, Psoríase, Sacroileíte; Toxicidade: Reacções
imediatas ou tardias, Tuberculose:
Adalimumab: 100% humano
Infliximab: 75% humano
Anti-CD2 _ Psoríase
Alefacept: composta pela porção terminal de LFA-3 e pela porção Fc da IgG1 humana, que bloqueia a
interacção LFA-3-CD2; inibe a proliferação e activação dos linfócitos T e induz a sua apoptose.
Finalmente acabamos!
Pedimos desculpa por qualquer erro que possa aparecer ou se, por ventura, nos tornamos demasiado repetitivas. Mas
como o professor disse, o Goodman tem quase tudo, mas não tem tudo! O que não facilitou nada o nosso trabalho. De
qualquer maneira esperamos que esta desgravação vos seja útil.
Agradecemos ao Nuno por nos ter disponibilizado e editado a gravação e ao Leonel por ter pedido os slides ao
professor! Obrigado meninos! É caso para dizer que sem vocês, o que seria de nós…. ou melhor, desta desgravação !!!!!
Queremos também dar os PARABÉNS à nossa comissão de curso pelo excelente e GRANDE trabalho que têm feito!
Um grande beijo para TODA a nossa Turma (Nilza, Mary, Marta, Nuno, Patrícia Fernandes, Patrícia Amaral, Paula,
Pedro Benji, Baião e João)! Gostamos muito de vocês! Obrigado por TUDO! E agora sim, é caso para dizer: sem vocês
o que seria de nós!!!!!!!
Filipa Costa
Joana Ferreira
Turma 16
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