Vinicius Farah Parizi Merege

Medicina Uniderp – T.XXIX

IMUNIDADE CELULAR
Imunidade Mediada por Célula T

TH significa, T Helper do tipo 1, 2 ou 17.

Nesse slide é possível notar que há a presença da Célula Dendrítica que faz ligação com
a Célula T. Quando há a presença de IL-12 nesse processo de ativação, a Célula TCD4
diferencia-se em Th1. A citocina principal que a célula TCD4 Th1 secreta é o Interferon-
Gama, IFN.

Se a Célula Dendrítica, dependendo do tipo de microrganismo, produz IL-4 para a

Célula TCD4, essa célula se diferenciará em Th2. As citocinas características da
resposta Th2 são: IL-4, IL-5, IL-13 e IL-10.

Se a Célula Dendrítica, sinalizar à Célula TCD4 com IL-6 e IL-1, a Célula TCD4 se
diferenciará em Th17. A Célula Th17 secreta as seguintes citocinas: IL-17, IL-22, IL-21.

RESPOSTA TH1
A resposta Th1 é gerada na presença de microrganismos intracelulares.
Exemplos de infecções de microrganismos intracelulares são:
• Bactérias intracelulares (Listéria e micobactérias)
• Parasitas intracelulares (Leishmania)
• Vírus
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A Célula Dendrítica fez a captação do microrganismo

intracelular. Migrou para o linfonodo afim de
apresentar o peptídeo do antígeno para o Linfócito T
naïve.
Quando há a apresentação, ocorre o 1o sinal (MHC-II
ßà TCR), em seguida ocorre o 2o sinal (B7 ßà
CD28), 3o sinal IL-12 da C.D para a C.T (Como a figura
mostra, pode haver a participação do macrófago
nesse processo).
Quando a Célula T recebe o IL-12, inicia-se a
diferenciação: a IL-12 é recebida pelo receptor GL12,
recruta um fator de transcrição chamado de STAT-4
(obs: Fator de transcrição é um fator que leva a
transcrição, ou seja, sintetizar RNA-mensageiro). O
STAT-4 sinaliza para a célula começar a sintetizar IFN-
gama. O IFN-gama será a citocina principal, ou
citocina de assinatura, da resposta de Th1, que é uma
resposta para organismo intracelulares.

1)Ação do IFN-gama nos Macrófagos

Quando a célula TCD4 diferencia-se em Th1, essa célula

não é mais uma célula naïve; essa célula passa a ser uma
célula efetora, produgora de IFN-gama.
Os macrófagos possuem receptores para IFN-gama. Isso
o macrófago, quando na presença de IFN-gama, passa a
ser um macrófago ativado. Atenção: Isso não significa
que o macrófago esta “inativado” pois o macrófago,
previamente continua fagocitando e degradando
microrganismos. Quando o macrófago recebe o IFN-
gama, é como se fosse uma sinalização para a
degradação intracelular ocorresse de maneira mais
eficiente.
Logo, o IFN-gama ativa o macrófago.
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Na figura acima há a representação dos 3

sinas de ativação da TCD4 pela Célula
Dendrítica: 1) MHC-II/TCH; 2) B7/CD28; IL-
12.
è A C.D sinaliza a citocina IL-12 pois a
CD. Fagocitou um organismo
intracelular.

TNF, IL-1, IL-12. Aumento de B7

Recrutamento de leucócitos – Amplificação: resposta da célula T
inflamação

Na figura A é possível ver a sinalização entre a célula Th1 e um macrófago, via IFN-gama.
Ao lado, o macrófago ampliado, passou a expressar mais moléculas para ativação de
células T (MHC-II), mais Espécies Reativas de Oxigênio (ROS), mais Óxigo Nítrico (NO),
justamente para aumentar sua capacidade destrutiva pela fagocitose.

Ação do IFN-gama no
Macrófago

IL-1 e TNF fazem com que os vasos sanguíneos próximos da lesão

2) Ação do IFN-gama nas células B expressem mais moléculas de adesão, recrutando mais células para o
local inflamado (aumentando a inflamação)

O Th1 quando forncece IFN-gama para a Célula B, promove

algumas modificações com a Célula B:
O papel da Célula B é produzir imunoglobulina (anticorpos).
Primeiramente, as Células B sintetizam IgM e IgD que são
imunoglobulinas localizados na membrana plasmática da célula
B. Quando o antígeno se liga à Célula B, essa célula passa a ser
ativada, diferenciando-se em plasmócito e passando a produzir
e secretar grandes quantidades de imunoglobulinas
(anticorpos).
Quando a célula B recebe IFN-gama, a célula B troca a
expressão de sua Ig original (IgM e IgD), passando a expressar
uma imunoglobulina mais eficiente para auxiliar na resposta
Th1, que é a IgG
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Há a presença de um microrganismo intracelular, por exemplo, uma

bactéria intracelular ou vírus. A Célula Dendrítica (APC) processa o
microrganismo à Migra para o linfonodo à encontra o linfócito T
naïve à O linfócito T virgem sobre o 1º sinal (MHC-II/TCR), 2º sinal
(B7/CD28) e 3º sinal (citocinas). Como no caso em tela a C.D esta
sinalizando para um organismo intracelular, a C.D sinaliza o 3º sinal
com a IL-12, diferenciando a C.T virgem e Th1. A Th1 produz IFN-
gama como citocina. O IFN-gama na presença do linfócito B, faz com
que a C.B faça a troca de classe do isótipo de imunoglobulina
expresso, passando a sintetizar IgG. (Lembrando que quando a C.B
sai da medula óssea, ela sai expressando apenas IgM e IgD em sua
membrana plasmática. Quando a C.B passa por sinalizando de IFN-
gama advindo da Th1, essa célula passa switch da classe de isótipo
de imunoglobulina de IgM/IgD para IgG.
A IgG tem a função de ativar o Sitema Complemento pela via
clássica, e ainda fazer opsonização.
No processo de opsonização, os macrófagos possuem os receptores
da região Fc (fragmento constante)do anticorpo, logo, a fagocitose
fica melhor.

RESUMO
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RESPOSTA TH2

A diferenciação do perfil Th2 é estimulada pela IL-4, e ausência de IL-12, em resposta

aos helmintos e alérgenos.

A resposta Th2 ocorre quando há a presença de helmintos, ou

processos alérgicos.

Para que a C.Tvigem diferencie-se em Th2 é necessária a

presença de IL-4 como 3º sinal. Após essa sinalização, o IL-4
recruta o fator de transcrição STAT-6. Esse f.t migra para o
núcleo, sinalizando para o início de síntese de RNA-mensageiro
para produção de citocinas que são características da resposta
Th2 que são:
• IL-4
• IL-5
• IL-13
e IL-10 (não posto na figura).

Proteína de helminto é apresentada via APC a CTvirgem,

que é diferenciada, via IL-4 em Th2.

A Th2 também expressa IL-4 que, na presença de Th2 e

C.Bvirgem, realiza na C.B switch de classe, passando a
expressar IgG-4e IgE.

IL-4 e IL-13, que são citocinas da resp.Th2 faz com que o

intestino passe a secretar mais muco e aumento do
peristaltismo, em uma tentativa de eliminar o helminto.

A IL-5 promove um aumento na produção de

eosinófilos, que são responsáveis diretamente pelo
combate aos helmintos.
Vinicius Farah Parizi Merege
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 Ação daVinicius
IL-4 na Farah
CélulaParizi
B Merege
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Na célula B naïve, a IL-4 promove sua ativação e switch de classe, passando a

secretar IgG-4 e principalmente IgE.
A IgE em sua região Fc (Fragmento Constante) [lembrando que o anticorpo possui o
Fragmento Variável, que liga-se ao microrganismo, e o Fragmento Constante, que é
“ponta de baixo” do Y.] Tanto os Eosinófilos quanto os Mastócitos possuem
receptores para o Fc do anticorpo IgE.

Nesse exemplo, há o helmindo sendo

opsonizado pelo IgE.
O eosinófilo possui receptor (em azul)
para a região constante (Fc) da IgE que
esta opsonizando o helmindo.
Ao ocorrer a ligação entre o Receptor Fc
e a IgE que esta opsonizando o helminto,
essa ligação sinaliza ao eosinófilo que
promova sua degranulação.
Este mecanismo é chamado, em inglês
de ADCC, que traduz-se por
citotoxicidade celular dependente de
anticorpo. Ou seja, é uma célula (no caso
o eosinófilo) sendo tóxica em função de
ativação de um anticorpo.

Nas respostas alérticas, há o mastócito, que

produz histamina. No escopo da resposta Th2, a
IgE liga-se ao receptor de IgE no mastócito,
provendo a degranulação do mastócito.

No composto de degranulação há a presença de histaminas,

prostaglandinas e citocinas que levam a reações alérgicas.
A IgE liga-se no receptor do Fc do mastócito levando a uma reação
alérgica.
 A C.D, após a fagocitose, dirige-se ao linfonodo afim
de ativar a Célula T naive.
Vinicius Farah Parizi Merege Se a resposta é para microrganismos intracelulares, a
C.D secreta IL-12, fazendo com que a C.Tnaive
Medicina Uniderp – T.XXIX diferencie-se em Th1. A Th1 secreta IFN-gama.
Se a resposta é para helmintos e alergias, a C.D
secreta IL-4, fazendo com que a C.Tnaive diferencie-
se em Th2. A Th2 secreta IL-4, IL-5, IL-13 e IL-10.
RESPOSTA TH17 Se a resposta é para microrganismo extracelular
(bactéria ou fungo), a C.D secreta IL-6 e IL-1, fazendo
Recaptulação com a que a C.Tnaive diferencie-se Th17. A Th17
secreta IL-17, IL-22 e IL-21.

A diferenciação para Th17 é estimulada por:

• Bactérias e Fungos extracelulares;
• Fungos e bactérias extracelulares fagocitados agem sobre as células dendríticas
estimulando a produção de IL-6,IL-1 e IL-23.
• A principal função efetora das células Th17 é induzir a inflamação neutrofílica,
que serve para destruir bactérias e fungos extracelulares.
è Processo de ativação:
A Célula Dendrítica fagocita o organismo extracelular, migra para o linfonodo, para a
região paracortical. Nessa região, encontra os linfócitos Tnaive e inicia os sinais (MHC-
II/TCR; B7/CD28 e citocina IL-6 e IL-1). Essas duas citocinas, encontrando o receptor na
célula Tnaive, promove sua diferenciação em Th17. Essa diferenciação ocorre da
seguinte maneira: a IL-6 ao encontrar o receptor na C.Tnaive, promove o recrutamento
do fator de transcrição STAT-3. Sem STAT-3 não há C.Th17. Essas células passsam a
transcrever RNA-mensageiro para secretar IL-21. A IL-21 é um mecanismo de
amplificação, um mecanismo chamado de autócrino, pois a mesma C.T produz e utiliza
a IL-21, amplificando a resposta. A citocina IL-23, que também é produzida pela C.D, atua mais tardiamente na C.Th17,
promovendo a manutenção da resposta Th17. As citocinas secretadas pela C.Th17 são: IL-17 (aumento de inflamação) e IL-
22 (que mantém a integridade da pele e do trato gastrointestinal).
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No slide abaixo temos a bactérias extracelular que é fagocitada pela Célula Dendrítica
que, por sua vez, direciona-se para o linfonodo afim de ativar o linfócito T. O linfócito T
é diferenciado em Th17. Haverá sua proliferação e migração para os locais de infecção.
A C.Th17 secreta IL-21 (autócrino/mesma produção e uso), IL-22 (manutenção de
integridade epitelial da pele e trato gastrointestinal, promovendo aumento de produção
de peptídeos antimicrobianos como vários tipos de defensinas, aumentando ainda mais
a função de barreira desses locais infeccionados) e a IL-17 (aumenta o processo
inflamatório: quando C.Th17 chega no foco infeccioso, ela encontra os leucócitos que
estão ali. Na presença da C.Th17 esses leucócitos são estimulados a produzirem ainda
mais quimiocinas, TNF, IL-1, IL-6, G-CFS (todas essas citocinas são envolvidas no
aumento do processo inflamatório: por exemplo, TNF, IL-1 e IL-6 fazem com que exista
um aumento da expressão das moléculas de adesão nos vasos sanguíneos próximo ao
local infectado. Logo, com a presença da C.Th17 há o estimulo dos leucócitos presentes
e esses leucócitos produzem ainda mais citocinas. O GCFS, que é do inglês “Fator
Estimulador de Colônia de Granulócitos”, promove o aumento de recrutamento de
neutrófilo (que é um granulócito)). Por esses motivos é que se afirma que:
a resposta Th17 é uma resposta rica em neutrófilos.
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Em Resumo:
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ATIVAÇÃO DO LINFÓCITO TCD8

Na presença de células infectadas por vírus, bactérias intracelulares ou células tumorais

essas células são combatidas, no contexto inato, pelas Células NK e no contexto
adaptativo, pelas Células TCD8.
A Célula Dendrítica fagocita o vírus ou a célula toda infectada. A C.D é a única célula que
consegue fazer a permissividade do tráfego proteico: a C.D quando faz fagocitose, tudo
que é fagocitado é expresso em MHC-II. No entanto a C.D é a única célula que também
consegue fazer a apresentação de peptídeos antigênicos em MHC-I. Isso ocorre
justamente para ativar os linfócitos TCD8, pois, para a ativação dos LTCD4 é via MHC-II,
e para o TCD8, MHC-I. Essa apresentação é importante para que as células TCD8
diferencie-se em C.TCitotóxica.

Atuação das Células TCD4 na diferenciação das Células TCD8

1) Uma situação em que isso pode acontecer é quando a TCD4 fornece citocinas IL-
2 e IFN-gama. Na resposta intracelular há a resposta Th1; nesse perfil o que há
de maior produção de citocinas é o IFN-gama. Logo, se houver uma resposta
contra microrganismo intracelular, a resposta TCD4 será Th1. E a C.Th1 fornece
para a célula TCD8 tanto IL-2 quanto IFN-gama e isso auxilia na diferenciação e
amplificação dos linfócitos TCD8 citotóxicos.
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2) A Célula T, quando fazem ligação com a célula dendrítica, inicialmente não

expressa CD40L. Após a ativação do 1º sinal (MHC-II/TCR) a Célula TCD4 passa a
expressar o CD40L, enviando um sinal para a célula dendrítica para que a célula
dendrítica passe a expressar mais moléculas coestimuladoras B7. Isso faz com
que as moléculas B7 superexpressas na célula dendrítica servirá de
coestimulador para o desenvolvimento das células T citotóxicas. Ou seja, a Célula
TCD4, via interação CD40(dendrítica) com CD40L (TCD4) ativam as APC (no caso
as C.D) tornando elas mais eficazes em induzir a diferenciação das células TCD8,
pelo fato das Células Dendríticas passarem a expressar mais B7. Logo,
indiretamente, as células TCD4 também auxilia na proliferação e diferenciação
dos linfócitos TCD8 citotóxicos.
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ELIMINAÇÃO DO ANTÍGENO VIA CÉLULA T CITOTÓXICA

è O mecanismo para eliminar antígenos dentro de células infectadas é a própria

eliminação da célula infectada.

As C.TCitotóxica, depois de ativada pela C.D, via MHC-I,

direciona-se para células infectadas por vírus, ou células
tumorais, fazendo o contato da célula TCD8 (azul) coma
célula infectada (amarelo). Há o reconhecimento e
ativação da degranulação da C.TCD8 citotóxica,
degranulando granzimas e perfurinas. As perfurinas
perfuram a célula para que as granzimas entrem e induzam
a célula a apoptose.

O Linfócito TCD8 reconhece a célula infectada via MCH-I. O MHC-I expressa o peptídeo
viral, turmoral ou parasitário. Há a degranulação de perfurinas e granzimas da célula
TCD8 fazendo com a que a célula alvo entre em apoptose.
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TRATAMENTO DE INFECÇÕES VIRAIS

Um dos mecanismos de tratamento de infecções virais é com interferon.

O interferon aumenta a expressão de MHC de classe I pelas células infectadas.
è Quando uma células esta infectada por um vírus, essa infecção faz com que a
célula passe a não expressar MHC-I, justamente por ter o peptídeo viral sendo
exposto e a C.TCD8 encontrá-la.
è Como há a presença de IFN-gama, devido a resposta Th1. Se há uma infecção
viral há o trabalho de Th1 (grande quantidade de IFN-gama) e as células TCD8
que vão fazer o killing da célula infectada.

Ex: Hepatite

A célula infectada por vírus, inicialmente, não expressa MHC-I. Com a sinalização do IFN-
gama, há uma sinalização “forçada” de MHC-I, mas agora, com peptídeos virais sendo
expressados na fenda do MHC-I. Essa expressão sinaliza às células TCD8 para que façam
o killing da célula infectada.

Resumo: