Análises Clínicas e Saúde Pública

Imunologia II

Tema 8

Prof.ª Sandra Marques

2022-2023 1
 Reacções de
Hipersensibilidade
Conceitos

 Reacções exageradas a antigénios estranhos que podem causar lesão

dos tecidos. Tais reacções são conhecidas como reacções de
hipersensibilidade.

Alergénicos (antigénios): São na sua maioria proteínas pequenas

que podem difundir-se facilmente através da pele e das mucosas. São
com frequência proteases activas em doses muito baixas. Podem ser
prejudiciais, inofensivos (ambiente) e derivados de vacinas. 2
 Reacções de
Hipersensibilidade

As reacções de hipersensibilidade podem ser

divididas em 4 tipos (classificação de Coombs e
Gell):

 Tipo I

 Tipo II Mediada por Anticorpos

 Tipo III
3
 Tipo IV Mediada por células T
 Reacções de
Hipersensibilidade

REAGENTE LOCALIZAÇÃO
TIPOS EXEMPLO
IMUNE

I - Imediata (anafilaxia) IgE Ac – Células Rinite

II – Citotóxica IgG ou IgM Ag – Células DHRN

III - Imunocomplexos IgG ou IgM Ag-Ac extracelular Glomerulonefrite

IV – Tardia Células T Ag/MHC/Células Teste tuberculínico

4
5
 REACÇÕES DE
HIPERSENSIBILIDADE TIPO I

6
 Reacções de
Hipersensibilidade
Tipo I
Tipo I – Reacções Imediatas

 Caracteriza-se pela produção de anticorpo IgE, contra proteínas (alergénios)

estranhas comumente presentes no ambiente (ex. veneno de insectos, alimentos,
pólenes, pêlo animal e ácaros do pó).

Hipersensibilidade imediata 15 a 30 min.

 Acção rápida

 As respostas dependem do tipo:

 Antigénio,
 Via de entrada, 7

 Intensidade da resposta imune.

 Reacções de
Hipersensibilidade
Tipo I
Sensibilização aos alergénios:
1. Exposição ao alergénio (ex. pólen)
2. Ligação ao alergénio a uma célula apresentadora de antigénio
(APC, por ex. macrófago)
3. Ligação da célula APC a célula T, com apresentação do alergénio.
4. Dá-se a diferenciação da célula B e produção de IgE. As IgE ligam-
se a receptores de alta afinidade presentes em mastócitos e
basófilos. 8
 Reacções de Hipersensibilidade
Tipo I

Quando há reexposição, o alergénio pode entrar

rapidamente em interacção com as moléculas IgE
que já estão fixadas na superfície celular.
 Activação: ao encontrar o alergénio a IgE
forma ligações cruzadas, induzindo desgranulação de
mastócitos e basófilos, após a reexposição ao
alergénio, e libertação de mediadores que
produzem reacções alérgicas.
Fase efectora: acção de substâncias
farmacologicamente activa sobre os tecidos.
9
Reacções de Hipersensibilidade
Tipo I

10
Reacções de Hipersensibilidade
Tipo I

11
Tabela 1. Mediadores Farmacológicos da Hipersensibilidade Imediata
MEDIADOR
Mediadores pré-formados em grânulos
Broncoconstrição, secreção de muco,
Histamina
vasodilatação, permeabilidade vascular

Triptase proteólise

Cininas e vasodilatação, permeabilidade

Cininogenase
vascular, edema
ECF-A
atrai eosinófilos e neutrófilos
(tetrapeptídios)
Mediadores recém formados

Leucotrieno B4 Atraente de basófilos

Mesmo que histamina mas 1000x mais

Leucotrieno C4, D4
potente
Prostaglandinas D2 edema e dor
12
PAF (Factor Activador de agregação plaquetária e libertação de
Plaquetas) heparina: microtrombos
Reacções de Hipersensibilidade
Tipo I

 Reacções alérgicas:

 Febre do feno sazonal – causada pelos

grãos de pólen que penetram no nariz
(rinite) e nos olhos (conjuntivite).

 Asma

 Dermatite atópica

 Anafilaxia
13
 Reacções de Hipersensibilidade
Tipo I

Rinite alérgica: causada pela entrada de alergénios no tracto-respiratório. Esta

reacção também implica sensibilização prévia, porque os alergénios fixam-se a
mastócitos sensibilizados portadores de IgE.

Fases:
1. O alergénio inalado é capturado pelos mastócitos.

2. Os mastócitos activados e a libertação de grânulos que podem causar aumento

da permeabilidade capilares locais e activam o epitélio nasal (produção de
muco).

3. Os eosinófilos são transportados para os tecidos (sangue) onde são activados 14

e
libertam mediadores »»» inflamações posteriores.
 Reacções de Hipersensibilidade
Tipo I
Asma alérgica: é uma doença inflamatória. Uma reação alérgica em que as vias
aéreas tornam-se inflamadas, sofrem constrição e são bloqueadas pelo muco.

1. Resposta antecipada:
 Os mastócitos na mucosa capturam os antigénios.
 Há libertação de mediadores inflamatórios e contracção dos músculos
lisos, aumento da secrecção de muco, pelas vias aéreas e aumento da
permeabilidade dos vasos sanguíneos.

2. Resposta tardia:
 É mediada por citocinas e produtos dos eosinófilos »»» inflamação crónica
das vias aéreas e é mediada por células Th2.
 A inflamação das vias aéreas afecta a respiração.
15
Reacções de Hipersensibilidade
Tipo I

16
Reacções de Hipersensibilidade
Tipo I
Anafilaxia

Do Grego ana = não e phylaxos = protecção

 é uma reação alérgica sistémica, severa e rápida a uma determinada

substância (alergénico) caracterizada pela diminuição da pressão
arterial, taquicardia e distúrbios gerais da circulação sanguínea,
acompanhada ou não de edema da glote.
 A reacção anafiláctica pode ser provocada por quantidades minúsculas
da substância alergénica. O tipo mais grave de anafilaxia — o choque 17
anafiláctico — termina geralmente em morte caso não seja tratado.
Reacções de Hipersensibilidade
Tipo I

Resposta anafilática ao veneno da abelha

18
Reacções de Hipersensibilidade
Tipo I

Anafilaxia Sistémica

 A exposição a alguns alérgenos por via pela corrente

sanguínea activando os mastócitos próximos aos vasos
sanguíneos.

 Células: mastócitos, basófilos e eosinófilos.

19
 Reacções de Hipersensibilidade
Tipo I
Anafilaxia Sistémica

Coração e sistema Trato Trato

vascular respiratório gastrointestinal
↗ permeabilidade Contração de Contração de
capilar: edema músculo liso e músculo liso: cólicas
tecidual (língua), constrição da estomacais,
↘ pressão arterial garganta, dificuldade vômito, diarréia
(choque anafilático), para respirar e
oxigenação reduzida, deglutir.
batimentos cardíacos
irregulares, perda da 20
consciência.
 CONTROLO DAS REACÇÕES DE
ANAFILAXIA
 Intervenção ambiental:
Evitar a exposição aos alergénios conhecidos, como o pólen;

 Intervenção imunológica:
Imunoterapia (hipossensibilização/síntese de anticorpos bloqueadores); indução de
tolerância (Th1/Th2); anticorpos monoclonais anti-IgE (bloqueio nos receptores
de mastócitos e basófilos); citocinas...

 Intervenção farmacológica
Cromalina de sódio: estabiliza membranas e previne o influxo de Ca2+, inibindo a
desgranulação de mastócitos quando administrada antes da exposição ao alergénio;
Corticoesteróides: bloqueiam as vias metabólicas envolvendo o ácido araquidónico
e exercem efeitos anti-inflamatórios;
Anti-histaminas: inibidores competitivos específicos aos receptores da histamina;
Epinefrina ou adrenalina: trata eficientemente os efeitos sistémicos da anafilaxia 21
que põem em risco a vida. Actua relaxando a musculatura lisa e diminuindo a
permeabilidade vascular.
22
 REACÇÕES DE
HIPERSENSIBILIDADE TIPO II

23
 REACÇÕES DE HIPERSENSIBILIDADE
TIPO II

 Ocorre quando moléculas pequenas se ligam a componentes das superfícies

das células humanas, produzindo estruturas modificadas que são percebidas
como estranhas.

 Resposta celular: produção/secreção de IgG »»» estes anticorpos interagem

com o complemento e uma variedade de células efectoras provocando
citotoxicidade com destruição de células alvo.
24
REACÇÕES DE HIPERSENSIBILIDADE
TIPO II

 As reacções deste tipo são mediadas pela interacção

de antigénios presentes na superfície de diferentes
células com anticorpos do tipo IgG e IgM contra o
tecido em questão.

 Uma vez produzida a união do anticorpo circulante

ao antigénio expresso nos tecidos, o dano tecidular é
causado pela subjacente activação do sistema de
complemento (C3 e MAC) ou por células que
possuem receptores Fc – monócitos, granulócitos
(libertam produtos tóxicos) ou células NK que ao
activarem-se iniciam processos como o de ADCC. 25
REACÇÕES DE HIPERSENSIBILIDADE
Hipersensibilidade
TIPO II Tipo II
 Fragmentos de complemento e IgGs presentes como opsoninas nos tecidos e
microorganismos também vão activar fagócitos que fagocitam as partículas
opsonizadas
Factores determinantes desta reacção:
1- neutrófilos- aderência, metabolismo do O₂, libertação de enzimas
lissossomais,quimiotaxia,fagocitose
2- Factores quimiotáticos- mastócitos activados libertam factores quimiotáticos
de eosinófilos (ECF) e leucotrienos (LTB4); o LTB4 é também produzido por
macrófagos; LTB4,IL-1 e IFN- actuam no endotélio de maneira a aumentar a
aderência dos neutrófilos e monócitos (C5a é também um forte quimiotático
destas células).
3- Células T activadas - libertam IFN- e um factor quimiotático linfocitário
(LDCF) com importância na infiltração dos macrófagos
26
4- Células NK- citotoxicidade em tecidos alvo.
HIPERSENSIBILIDADE TIPO II
(DANO TECIDULAR)

27
 REACÇÕES DE HIPERSENSIBILIDADE
TIPO II
Principal exemplo: penicilina

 Liga-se a componentes da superfície das hemácias ou plaquetas,

 São reconhecidos como antigénios que induzem a produção de

anticorpos IgG e IgM contra o complexo droga-célula,

 Activação de complemento e fagocitose.

28
 Hipersensibilidade Tipo II
(Reacções por anticorpos isoimunes)

Os melhores exemplos deste tipo de reacções ocorrem em respostas

a eritrócitos - Transfusões de sangue (individuo que recebe uma
transfusão e possui anticorpos pré-existentes contra o mesmo).

Eritroblastose fetal

29
 Hipersensibilidade Tipo II
(Reacções por anticorpos autoimunes)

1- Destrutivas : o autoanticorpo reage com o próprio antigénio ao nível da superfície

celular – como é o caso das anemias hemolíticas autoimunes (oposto das hereditárias
ou das que envolvem algum tipo de deficiência enzimática)

2- Bloqueadoras : o autoanticorpo bloqueia o receptor sobre a superfície da célula

correspondente, impedindo a sua actuação como ligando natural do dito receptor,
ex: Miastenia gravis

3- Activadoras : estas últimas também tem vindo a denominar-se como

estimuladoras, pois aqui os autoanticorpos funcionam como agonistas, ex:
hipertiroidismo.

30
 REACÇÕES DE
HIPERSENSIBILIDADE TIPO III

31
 REACÇÕES DE HIPERSENSIBILIDADE
TIPO III
 São aquelas produzidas pela existência de
imunocomplexos circulantes que ao depositar-se
sobre os tecidos causam a activação de granulócitos
e macrófagos.
 A reacção sucede 4-6 horas após a entrada de
antigénios solúveis no organismo e a sua união a
anticorpos do tipo IgG.
 Esta união causa a activação da cascata de
complemento e a produção de C5a que atrai
granulócitos e macrófagos ao sítio da inflamação.
 Esta activação causa dano tecidular
caracterizado pela presença de um infiltrado
linfocitário.
 Este tipo de hipersensibilidade é sintoma de
algumas doenças como endocardites,
32
glomerulonefrites, artrite reumatóide,
Lúpus, etc...
 REACÇÕES DE HIPERSENSIBILIDADE
TIPO III
 Complexos imunes despertam uma variedade
de processos inflamatórios; podem interagir
com o sistema de complemento, gerando
C3a e C5a com propriedades anafiláticas e
quimiotáticas.
 Também causam a libertação de mediadores
vasoactivos pelos mastócitos e basófilos
aumentando a permeabilidade vascular e
atraindo PMNs.
 Interagem com plaquetas através dos
receptores Fc levando á formação de
trombos.
 Os PMNs atraídos tentam fagocitar os
complexos e não o conseguindo, acabam por
libertar enzimas líticas causadoras de
33
inflamação
REACÇÕES DE HIPERSENSIBILIDADE
TIPO III
 A maior parte da danificação tecidular que ocorre é resultado da
activação do complemento que leva á atracção de neutrófilos e
sua desgranulação; a deposição local destes imunocomplexos-
reacção de Arthus- pode ter efeitos sistémicos como febre, artrites,
vasculites e glomerulonefrites.

 Arthus- pequenos imunocomplexos na pele activam directamente

receptores Fc e o complemento tendo como resultado uma aguda
reacção inflamatória mediada por mastócitos.

34
REACÇÕES DE HIPERSENSIBILIDADE
TIPO III

35
 Hipersensibilidade Tipo III
(Persistência dos imunocomplexos)

 Complexos imunes são presentes no nosso sistema e geralmente

removidos de maneira eficaz; ocasionalmente ocorrem doenças- reacções
hipersensíveis tipo III- quando estes complexos não são removidos, cujas
causas podem ser:

a) Infecção persistente (antigénio microbiano)

b) Defeito intrínseco no sistema de depuração ou no sistema
fagocítico
c) Extrínseco (antigénio ambiental)

 Na presença de grandes quantidades de imunocomplexos o sistema

mononuclear fagocítico fica sobrecarregado podendo estes persistir e
demonstrando afinidade para tecidos particulares em doenças 36

particulares.
REACÇÕES DE HIPERSENSIBILIDADE
TIPO III

37
 REACÇÕES DE
HIPERSENSIBILIDADE TIPO IV

38
REACÇÕES DE HIPERSENSIBILIDADE
TIPO IV
 Ao contrário de outras hipersensibilidades esta ocorre cerca de 24h após o
contacto com o antigénio - retardada, e é mediada por células T juntamente com
células dendríticas, macrófagos e citoquinas; a persistência do antigénio resulta na
formação de granulomas e por vezes inflamação crónica.

 Esta reacção é caracterizada pela chegada ao foco inflamatório de um grande

número de células não específicas do antigénio com predomínio de fagócitos
mononucleares.
 A grande quantidade de tecido lesionado constitui uma forma de reacção contra
agentes patogénicos intracelulares que incluem bactérias, parasitas e substâncias
tóxicas.
 Ao contrário da hipersensibilidade imediata, nesta as células que intervém são
linfócitos Th1.
39
REACÇÕES DE HIPERSENSIBILIDADE
TIPO IV
 O contacto da pele com determinadas moléculas pode também resultar em
DTH- hipersensibilidade retardada.
 As reacções do tipo IV reconhecem-se como retardadas pois ocorrem 1 ou mais
dias após o contacto com o antigénio inoculado.
 O antigénio interage com linfócitos TCD4⁺ e colaboradores, produtores de
citoquinas como o IFN-γ que causam uma acumulação primeira de
neutrófilos e depois de macrófagos no sítio da lesão, daí que em estudos
anatómico-patológicos se encontre um infiltrado mononuclear rico em linfócitos
T, monócitos e macrófagos, cuja activação causam o dano tecidular.

 Resumindo, este tipo de reacção pode ser - a prova da tuberculina, a 40

produção de granulomas ou a dermatite de contacto.
REACÇÕES DE HIPERSENSIBILIDADE
TIPO IV

 Doenças que se fazem acompanhar de granulomas:

 Infecciosas ( Coxiella burnetti,Listeria…)

 Micobacterioses ( lepra e tuberculose)

 Silicose: doença pulmonar rara causada pela inalação de sílica,

ocorrendo inflamação e danificação tecidular - ”industrial lung
disease”

41
REACÇÕES DE HIPERSENSIBILIDADE
TIPO IV

42
 REACÇÕES DE HIPERSENSIBILIDADE
TIPO IV
1. Prova da Tuberculina
Inicialmente descrita por Koch como a reacção á injecção subcutânea de antigénios
micobacterianos derivados de Mtb, é actualmente conhecida como a reacção de
Mantoux; neste teste PPD é injectado na pele e passadas 72 horas é analisado o
edema avermelhado- influxo de células dendríticas, células T e macrófagos ao local.

2. Produção de granulomas
A persistência do antigénio, devido ao seu escape ou impossibilidade de eliminação
leva á estimulação crónica de células T CD4+ e á contínua produção de citoquinas;
a fusão de macrófagos infectados e a proliferação de fibroblastos leva ao granuloma,
ex. TB e Lepra.

3. Sensibilidade por contacto

Pode ser causada por um pequeno número de moléculas- dermatite, constituintes
de agentes químicos ou outros produtos; na pele há uma exacerbação das APC- cél.
De Langerhans, que apresentam o antigénio ás células T CD4+, Th1: a subsequente43
reacção envolve a libertação de citoquinas que causam vasodilatação e pustulas
localizadas
 HIPERSENSIBILIDADE
TIPO I VERSUS TIPO IV

44
 HIPERSENSIBILIDADE
TIPO I VERSUS TIPO IV

Alveolites- Podem começar

como uma Hipersensibilidade
Tipo I (falta de fôlego –
falência respiratória) em que
as paredes alveolares sofrem
um espessamento progressivo
face ao infiltrado inflamatório
de fibroblastos - fibrose/
Cancro – Hipersensibilidade
Tipo IV.

45
QUESTÕES???

1. Define reacções de hipersensibilidade.

2. Define um alergénio.

3. Como são classificadas as reacções de hipersensibilidade?

4. Quais são as células envolvidas nas reacções de hipersensibilidade de Tipo I?

5. Quais são os anticorpos que estão envolvidos nas reacções de hipersensibilidade de

Tipo I, Tipo II e Tipo III?

6. Qual é a diferença entre as reacções de hipersensibilidade de Tipo I e Tipo IV?

46
DÚVIDAS???

47