■ derivado cíclico com nitrogênio (etilenoimina); p. ex., tiotepa.

Fármacos antineoplásicos específicos Ligação covalente de mostardas nitrogenadas, ésteres sulfonatos e

O compêndio de fármacos no final deste capítulo descreve os usos compostos cíclicos nitrogenados ao DNA impede a replicação do DNA e a
licenciados de fármacos individuais e aponta toxicidade incomum ou transcrição do mRNA. Ligação covalente de nitrosoureias às proteínas
limitante. bloqueia o processo de reparo ao DNA e outras funções celulares.
Quando fármacos alquilantes ligam-se aos nucleotídeos do DNA, como
a guanina, o nucleotídeo alquilado pode ser reparado, e, nesse caso, a
Fármacos que afetam a função dos ácidos nucleicos célula sobrevive, ou ele pode interferir na replicação do DNA por:
Fármacos alquilantes
■ ser mal interpretado;
■ sofrer metabolismo adicional por abertura do anel;
Exemplos ■ induzir ligação cruzada a outra molécula de guanina por meio de
um segundo grupo reativo (nos fármacos bifuncionais).
bussulfano, clorambucil, ciclofosfamida, melfalana
Por causa da natureza de ligação covalente dos produtos, esses efeitos
não são específicos do ciclo celular (Fig. 52.2). Agentes alquilantes são
Mecanismo de ação e usos usados no tratamento de uma grande variedade de leucemias, linfomas e
tumores sólidos.
Gases de mostarda e enxofre foram usados como agentes químicos bélicos
na Primeira Guerra Mundial, sendo seu nome derivado do odor Farmacocinética
característico. Esses gases causam supressão da medula óssea, além de
As características farmacocinéticas dos fármacos alquilantes dependem da
toxicidade respiratória, atendendo aos propósitos bélicos para os quais
natureza do(s) grupo(s) reativo(s) e do terceiro substituinte não reativo no
foram inicialmente utilizados. Substituição do átomo de enxofre bivalente
átomo de N. Ciclofosfamina é pró-fármaco, ativado após administração
pelo nitrogênio trivalente permitiu a introdução de uma cadeia lateral
oral em 2 metabólitos tóxicos, a acroleína e a mostarda de fosforamida. O
complexa, resultando em uma variedade de compostos de mostarda
metabolismo de ifosfamida é similar ao da ciclofosfamida, e os metabólitos
nitrogenadas mais estáveis e não voláteis, que poderiam ser administrados
tóxicos de ciclofosfamida e isofosfamida são excretados na urina.
terapeuticamente sob condições controladas. A cadeia lateral de fármacos
Melfalana e clorambucil, que têm um substituinte aromático, sofrem
alquilantes passa por um passo de ativação metabólica que envolve a
metabolismo rápido. Muitos agentes alquilantes têm meia-vida de menos
perda de parte da molécula (p. ex., perda de Cl do –CH2CH2Cl) e gera um
de 6 horas, mas a duração da ação no DNA é muito longa.
produto altamente reativo que se liga ao DNA ou às proteínas. Muitos
fármacos alquilantes são bifuncionais (isto é, possuem dois grupos Efeitos adversos
reativos). O(s) grupo(s) alquilante(s) reativo(s) pode(m) ser
■ Fármacos alquilantes são altamente citotóxicos e causam supressão
■ mostarda nitrogenada: N–CH2CH2Cl (com Cl sendo o grupo de da medula óssea e neutropenia. Amifostina é utilizada para
saída); p. ex., carmustina (BCNU), clorambucil, ciclofosfamida, reduzir a severidade da neutropenia induzida por ciclofosfamida
ifosfamida, lomustina (CCNU), melfalano; ou cisplatina. Ela é um pró-fármaco metabolizado pela fosfatase
■ ésteres sulfonatos: –CH2OSO2CH3 (com SO2CH3 sendo o grupo de alcalina de neutrófilos em um metabólito de tiol livre, que se liga
saída); p. ex., bussulfano, treossulfano; aos metabólitos reativos desses fármacos citotóxicos.
■ nitrosoureia: –NNO; p. ex., carmustina, lomustina; ■ A fertilidade é reduzida por prejuízo na gametogênese.
 ■ Uso prolongado de fármacos alquilantes pode causar o Antibióticos citotóxicos apresentam vários mecanismos de ação
desenvolvimento de leucemia mieloide aguda, especialmente se possíveis.
combinado com radioterapia.
■ Bussulfano, carmustina e treosulfan podem causar fibrose ■ Intercalação: este efeito ocorre particularmente pelo uso com
pulmonar. antraciclinas, com o sistema de anel planar intercalando entre as
■ Bussulfano e treosulfan frequentemente causam pigmentação da bases de DNA e a porção amino açúcar ligando-se aos grupos
pele. fosfato da deoxiribose. Intercalação bloqueia leitura do molde de
■ Ciclofosfamida e ifosfamida causam toxicidade de bexiga com DNA durante replicação e transcrição e impede a ação da
cistite hemorrágica devido à formação de acroleína. Cistite topoisomerase II, a enxima que relaxa as supertorções do DNA por
hemorrágica pode ser prevenida pelo tratamento prévio com criar quebras de fitas duplas.
MESNA (ácido mercaptoetano sulfônico; Capítulo 53), que ■ Deslocamento de histonas. Doxorrubicina e outras antraciclinas
desintoxica a acroleína na bexiga. Câncer de bexiga pode se deslocam proteínas histonas da estrutura da cromatina,
desenvolver anos depois da terapia com ciclofosfamida. Não há interrompendo o processo que detecta e repara dano de DNA.
evidências clínicas se esse efeito é prevenido por MESNA. ■ Ataque de radicais livres: metabolismo dos fármacos produz
radicais superóxido e hidroxila e peróxido de hidrogênio, que
Antibióticos citotóxicos causam dano ao DNA e citotoxicidade.
■ Efeitos nas membranas: interferências em funções da membrana
podem ocorrer, tanto direta quanto indiretamente, via dano
Exemplos oxidativo causado por radicais livres.

antraciclinas: doxorrubicina, epirrubicina De forma geral, os mecanismos de ação não são específicos para uma
outros antibióticos: bleomicina, dactinomicina, mitomicina, fase do ciclo celular, embora alguns membros da classe demonstrem uma
mitoxantrona maior atividade em certas fases – por exemplo, fase S (doxorrubicina,
mitoxantrona), fase G1 e início da fase S (mitomicina) e durante a fase G2 e
a mitose (bleomicina).
Mecanismo de ação e usos Antibióticos citotóxicos têm amplo espectro de atividade e são utilizados
Os antibióticos citotóxicos têm diversas estruturas químicas. para tratar várias leucemias e linfomas, assim como alguns tumores
sólidos.
■ Todas as antraciclinas compartilham uma estrutura quinona Farmacocinética
contendo quatro anéis planares que apresenta um grupo amino
açúcar (monossacarídeo em que um grupo hidroxila é substituído Os antibióticos citotóxicos são pouco absorvidos pelo intestino e são
por um grupo amina). administrados por via intravenosa. Eles são eliminados por metabolização
■ Mitoxantrona é um derivado de antraciclina, com uma estrutura e alguns têm meia-vida muito longa (na maioria das vezes 12 horas ou
quinona planar com 3 anéis e uma cadeia lateral contendo o mais).
grupamento amino. Mitomicina é uma quinona tricíclica não
Efeitos adversos
planar.
■ Bleomicina e dactinomicina são derivados complexos de peptídeos Muitos desses fármacos têm propriedades radiomiméticas. Eles não
ou glicopeptídeos. devem ser usados ao mesmo tempo que a radioterapia, uma vez que a
toxicidade pode ser muito aumentada.
 ■ Citotoxicidade geral. oxaliplatina apresentam meia-vida muito longa (24-60 horas), em grande
■ Doxorrubicina, epirrubicina e mitoxantrona produzem um dano parte devido à extensa ligação às proteínas.
dose-dependente, irreversível, no miocárdio levando a
cardiomiopatias devido à formação de radicais livres e ao estresse Efeitos adversos
oxidativo, assim como a citotoxicidade nuclear. A cardiomiopatia
pode não se tornar aparente até muitos anos após o tratamento. ■ Náusea persistente, vômito, anorexia e diarreia.
Formulações lipossomais de doxorrubicina e tempos de infusão ■ Nefrotoxicidade com prejuízo renal irreversível (hidratação é
mais prolongados podem reduzir a toxicidade cardíaca, bem como importante para minimizar o risco).
a infusão simultânea do quelante de ferro dexrazoxano. ■ Hipocalemia, hipomagnesemia.
■ Erupções cutâneas dolorosas com o uso de doxorrubicina ■ Ototoxicidade com perda auditiva e tinido.
lipossonal. ■ Distúrbios visuais.
■ Bleomicina frequentemente causa pigmentação da pele. ■ Neuropatia periférica (especialmente com uso de oxaliplatina).
■ Bleomicina e mitomicina produzem fibrose pulmonar dose- ■ Mielossupressão (efeito mais marcado para carboplatina).
dependente.
■ Extravasamento para o tecido durante a infusão de antraciclinas Muitos efeitos são mais evidentes com cisplatina do que com
produz necrose severa, que pode ser minimizada por subsequente carboplatina. Amifostina (ver anteriormente) é usada no câncer de ovário
infusão intravenosa de dexrazoxano. avançado para diminuir a intensidade de neutropenia induzida por
cisplatina. Ela também reduz a nefrotoxicidade da cisplatina.
Compostos de platina
Antimetabólitos
Exemplos
Antagonistas do ácido fólico
carboplatina, cisplatina, oxaliplatina
Exemplo
metotrexato
Mecanismo de ação e usos
Os fármacos de platina geram um complexo reativo que produz ligações
cruzadas entre nucleotídeos de guanina da mesma fita de DNA ou ligando
fitas complementares de DNA e também entre DNA e proteínas. O Mecanismo de ação e usos
resultado é similar ao efeito de fármacos alquilantes por bloquear a Uma inteligente observação clínica de que a administração de ácido fólico
replicação e transcrição. Cisplatina e carboplatina são utilizadas para para crianças com leucemia agravava sua condição levou ao
tumores de ovário e pulmão. Cisplatina é também usada em vários outros desenvolvimento do metotrexato, um antagonista de folato. Isso
tumores sólidos. Oxaliplatina é usada com fluorouracila para câncer representou um marco importante na terapia do câncer.
colorretal avançado. Ácido fólico na sua forma reduzida, tetrahidrofolato (THF), é um
importante intermediário bioquímico. Ele é essencial em reações que
Farmacocinética envolvem a adição de um único átomo, como a introdução de um grupo
Esses fármacos são administrados por infusão intravenosa e excretados, metil em um timidilato e a síntese do anel de purina. Nessas reações, THF
principalmente, pelo rim como compostos de platina. Cisplatina e é oxidado a di-hidrofolato (DHF), que pode ser novamente reduzido a
THF pelo DHF antes que possa aceitar mais um grupo de um carbono e antagonistas de pirimidinas: capecitabina, citarabina, fluorouracila,
ser reutilizado. raltitrexede, tegafur
Metotrexato tem alta afinidade pela hidrolato redutase de mamíferos e
inibe seu sítio ativo. Isso bloqueia a síntese de purinas e timidilatos e inibe
a síntese de DNA, RNA e proteínas. Metotrexato pode apresentar
Mecanismo de ação e usos
seletividade para células de câncer porque estas dependem mais da síntese
de purinas e pirimidinas já formadas. Metotrexato é específico para a fase Inúmeros fármacos quimioterápicos úteis são produzidos por simples
S e retarda a transição da fase G1 para fase S. modificações na estrutura das bases purínicas e pirimídicas normais (Fig.
Metotrexato é administrado para leucemia linfoblástica, linfomas não 52.4). Estes agem de várias formas para interferir na síntese de DNA,
Hodgkin e vários tumores sólidos. Em doses baixas, ele também é tipicamente, cursando fosforilação intracelular e incorporação de produtos
utilizado como imunossupressor em condições de não malignidade, como de trifosfato em DNA ou RNA. O mecanismo detalhado para cada
doenças inflamatórias articulares e psoríase. O mecanismo de seu efeito fármaco é fornecido no compêndio no final deste capítulo. Os
imunossupressor difere das suas ações como antitumoral (Capítulo 38). antimetabólitos análogos de bases são utilizados para uma ampla
variedade de leucemias, linfomas e tumores sólidos.
Farmacocinética
Metotrexato é bem absorvido pelo intestino, mas pode também ser
administrado por via intravenosa ou intratecal. Ele é eliminado por
excreção renal.

Efeitos adversos

■ Toxicidade em tecidos normais com alta taxa de divisão,

especialmente a medula óssea.
■ Hepatotoxicidade pode seguir terapia crônica como um
imunossupressor (Capítulo 38).
FIG. 52.4 As estruturas de alguns fármacos antimetabólitos,
Toxicidade aumenta na presença de excreção renal reduzida. O ilustrando sua semelhança com bases normais e nucleotídeos. As
metotrexato deve ser evitado se há insuficiência renal significativa. Ácido alterações estruturais são destacadas.
fólico (leucovorina) é frequentemente administrado logo após altas doses
de metotrexato, a fim de reduzir mucosite e mielossupressão. Fármacos
anti-inflamatórios não esteroides, como a aspirina, podem reduzir a Farmacocinética
excreção renal de metotrexato e aumentar sua toxicidade. Análogos de base são principalmente absorvidos e metabolizados por vias
envolvidas na absorção e no metabolismo da base não modificada
Antimetabólitos análogos de base
correspondente. Absorção oral é frequentemente inconstante e a maioria
desses fármacos é administrada por via intravenosa. A eliminação pela
Exemplos urina é mínima (até 1% do fármaco original) e a maioria tem meias-vidas
que se encontram na faixa de 1-8 horas. Tegafur é um pró-fármaco do
antagonistas de purinas: fludarabina, gencitabina, mercaptopurina, fluorouracila, administrado em combinação com gimeracila, que inibe a
tioguanina
decomposição do fluorouracila, e oteracila, que reduz a toxicidade O espectro de efeitos adversos difere entre vários fármacos apesar de suas
gástrica. semelhanças estruturais.

Efeitos adversos ■ Citotoxicidade geral. Mielossupressão é dose-limitante para

vimblastina, vindesina e vinorelbina, mas incomum com
■ Efeitos citotóxicos típicos são comuns. Mielossupressão, em vincristina.
particular, pode ser severa e prolongada após tratamento com ■ Neurotoxicidade, normalmente como uma neuropatia sensorial, é
cladribina, citarabina, fludarabina e tioguanina. dose-limitante com vincristina. Ela causa parestesia periférica,
■ Interação farmacológica: alopurinol (Capítulo 31) interfere no perda dos reflexos tendinosos, dor abdominal e constipação.
metabolismo de 6-mercaptopurina; a dose deve ser reduzida se Fraqueza motora e neuropatia autônoma, ocasionalmente,
esses fármacos são utilizados concomitantemente. acompanham a neuropatia sensorial.
■ Dano tecidual severo se houver extravasamento do fármaco do
Inibidores mitóticos sítio de infusão.

Alcaloides da vinca
Análogos da camptotecina (inibidores da
topoisomerase I)
Exemplos
vimblastina, vincristina, vindesina, vinorelbina Exemplos
irinotecano, topotecano
Mecanismo de ação e usos
Alcaloides da vinca são complexos químicos naturais isolados da planta
vinca (Vinca rosea). Os alcaloides da vinca se ligam à tubulina, inibindo a Mecanismo de ação e usos
polimerização e, assim, a montagem dos microtúbulos, interrompendo a Esses fármacos são derivados semissintéticos de um alcaloide citotóxico
fase M da mitose. Como os microtúbulos são essenciais para numerosas isolado da árvore chinesa Camptotheca acuminata. Os fármacos inibem a
outras funções celulares – incluindo manutenção da arquitetura celular, enzima topoisomerase I, que é importante na transcrição e tradução do
motilidade e transporte entre organelas – os alcaloides da vinca também DNA. A enzima atenua a torção da fita de DNA por produzir quebras de
afetam o ciclo não mitótico. fita simples que, sob condições celulares normais, são depois religadas. Os
Os alcaloides da vinca são usados no tratamento de vários linfomas e fármacos se ligam ao complexo DNA-topoisomerase I e impedem a
leucemias agudas. Eles também são efetivos para alguns tumores sólidos. religação. Embora essa ligação seja rapidamente reversível, as
consequências são irreversíveis porque a morte celular ocorre quando uma
Farmacocinética quebra de fita dupla é produzida na forquilha de replicação do DNA
Alcaloides da vinca são normalmente administrados por via intravenosa. durante a fase S. Inibição do reparo de DNA aumenta a sensibilidade
Sua eliminação é realizada, em grande parte, por metabolismo com pouca celular para radiação ionizante.
excreção renal. Eles apresentam meias-vidas bastante longas. Irinotecano é administrado como tratamento de segunda linha para
câncer colorretal metastático. Topotecano é usado para câncer de pulmão,
Efeitos adversos cervical e de ovário.
Farmacocinética Exemplos
Eles são moléculas grandes complexas administradas por infusão
intravenosa e eliminadas principalmente por metabolismo hepático. docetaxel, paclitaxel
Efeitos adversos

■ Citotoxicidade geral, com mielossupressão dose-limitante. Mecanismo de ação e usos

■ Neutropenia. Os fármacos utilizados na clínica são produzidos a partir do taxano, um
■ Diarreia intensa: estimulação colinérgica produz diarreia precoce, diterpeno extraído da casca da árvore conhecida como Yem do Pacífico
mas outra toxicidade pode resultar no início tardio da diarreia. (Taxus brevifolia). Taxanos promovem a montagem dos microtúbulos, mas
impedem sua despolimerização, causando a formação de feixes de
Epipodofilotoxinas (inibidores da topoisomerase II) microtúbulos estáveis e não funcionais na célula. Eles se ligam a um sítio
diferente daquele utilizado pelos alcaloides da vinca. A célula é inibida
durante as fases G2 e M do ciclo celular. Taxanos também são
Exemplo radiossensibilizadores, uma vez que células nas fases G2 e M são mais
sensíveis à radiação.
etoposido Taxanos são usados no tratamento de câncer de ovário, mama e próstata
e em uma variedade de outros tumores sólidos.

Mecanismos de ação e usos Farmacocinética

Etoposido é um derivado sintético de um composto extraído da raíz da Taxanos são administrados por via intravenosa porque apresentam uma
planta mandrágora americana (Podophyllum peltatum). Ele é ativo durante a baixa absorção oral. Eles são extensamente metabolizados no fígado e têm
fase G2 e se liga ao complexo de DNA e à topoisomerase II, uma enzima meia-vida de 10 a 20 horas.
que regula a supertorção do DNA por introduzir quebras de dupla fita. O Efeitos adversos
complexo ligado ao etoposido inibe a replicação do DNA por impedir a
religação das quebras das fitas do DNA e causa apoptose celular.
■ Citotoxicidade geral.
O etoposido é utilizado em carcinoma de pequenas células, linfomas e
■ Reações graves de hipersensibilidade podem ocorrer, com
câncer de testículo.
hipotensão, angioedema e espasmos brônquicos. Pré-medicação de
Farmacocinética rotina com antagonistas dos receptores de histamina (H1 e H2)
(Capítulos 33 e 39) combinada com um corticoide (Capítulo 44) é
Etoposido pode ser administrado por via oral ou intravenosa. Eliminação
recomendada para paclitaxel e uma pré-medicação com corticoide
é, em grande parte, pelo metabolismo do fármaco.
para docetaxel.
Efeitos adversos ■ Neutropenia é dose-limitante.
■ Síndrome de atralgia/mialgia.
■ Paclitaxel causa neuropatia sensorial periférica, com neuropatia
■ Citotoxicidade geral.
motora com dosagens altas.
■ Dano severo ao tecido se o fármaco extravasar do sítio de infusão.
■ Docetaxel causa edema nas pernas de modo persistente devido à
retenção de fluidos.
Taxanos
 q p p
Fármacos específicos para tirosinas cinases e outras crescimento epidérmico (EGFR) e em combinação com radioterapia para
câncer avançado de células escamosas de cabeça e pescoço. Efeitos
proteínas cinases adversos podem ocorrer com a infusão, incluindo calafrios, febre e reações
Os produtos de oncogenes ativados incluem vários receptores de de hipersensibilidade. Ceratite grave, levando à cegueira, também é
superfície celular. Estes ativam uma gama de tirosina cinases relatada.
intracelulares que autofosforilam o receptor (Capítulo 1). Há cerca de 20 Trastuzumabe é um anticorpo monoclonal utilizado para câncer de
famílias de receptores, incluindo receptores VEGF, dos quais há 3 tipos: (1) mama metastático quando o tumor tem expressão aumentada do receptor
os receptores do fator de crescimento epidérmico (EGF) humano HER1, HER2. Ele se liga ao HER2 e impede a ativação da tirosina cinase. Efeitos
HER2, HER3 e HER4; (2) receptores do fator de crescimento derivado de adversos podem ocorrer com a infusão incluindo calafrios, febre e reações
plaquetas (PDGF); e (3) receptores de fator de crescimento de fibroblastos de hipersensibilidade. Cardiotoxicidade ocorre se trastuzumabe é
(FGF). Autofosforilação do receptor ativa uma série de vias intracelulares utilizado com antraciclinas, resultando em falência cardíaca.
que estimulam a proliferação de células de câncer e bloqueiam a apoptose.
Os fármacos que atuam nesses processos podem ser subdivididos em
anticorpos monoclonais, que bloqueiam os receptores de fatores de
Inibidores de tirosinas cinases e outras proteínas
crescimento na superfície celular, e pequenas moléculas orgânicas, que cinases
atuam nos receptores associados à tirosina cinase ou em outras cinases
intracelulares envolvidas nas vias de sinalização de controle da divisão Exemplos
celular, transcrição gênica, motilidade e apoptose. Estes últimos incluem
tirosina cinase de Bruton (BTK), Janus cinase (JAK), fosfoinositídeo 3- dasatinibe, erlotinibe, imatinibe, sorafenibe, sunitinibe
cinase, proteína-alvo da rapamicina em mamíferos (mTOR) e B-raf cinase.

Inibidores de receptores de tirosinas cinases

Esses fármacos representam um grupo crescente de compostos de
pequenas moléculas que bloqueiam a atividade intracelular de tirosinas
Exemplos cinases, impedindo a transdução de sinais de uma variedade de receptores
ligados às tirosinas cinases ou inibindo outras proteínas cinases
bevacizumabe, cetuximabe, trastuzumabe intracelulares. Alguns compostos têm múltiplas cinases como alvos (ver
compêndio no final do capítulo para detalhes). Os fármacos inibem a
proliferação celular e aumentam a apoptose.
Mecanismo de ação e usos
■ Dasatinibe inibe múltiplas tirosinas cinases, incluindo aquelas
Bevacizumabe é um anticorpo monoclonal que inibe o receptor tirosina associadas à família de receptores de VEGF e PDGF e com Bcr-Abl,
cinase de VEGF e reduz a angiogênese tumoral. Ele é administrado por o produto de fusão do homólogo 1 do oncogene viral da leucemia
infusão intravenosa como parte do tratamento de primeira escolha de murina de Abelson. Bcr- -Abl é uma proteína híbrida
câncer colorretal metastático, câncer de pulmão e carcinoma de células constitutivamente expressa, produzida pela fusão do gene região
renais. Efeitos adversos incluem sangramento mucocutâneo, perfuração do grupo de pontos de quebra (Bcr) com o gene homólogo 1 do
gastrintestinal e comprometimento da cicatrização de feridas. oncogene viral da leucemia murina de Abelson (Abl). Ela é
Cetuximabe é um anticorpo monoclonal que se liga ao domínio constitutivamente expressa em leucemias associadas ao
extracelular do receptor HER1 da EGF, e bloqueia a ativação induzida por cromossomo Filadélfia. Dasatinibe é utilizada para leucemia
ligante da tirosina cinase. Ele é administrado por infusão intravenosa nos mieloide crônica e leucemia linfoblástica aguda.
casos de tumores colorretais que expressam o receptor do fator de
 ■ Erlotinibe inibe a sinalização do receptor HER1 do EGF. Ele é reduz a degradação de proteínas pró-apoptóticas, como p53, causando a
usado no tratamento de câncer de pulmão e pancreático. morte celular programada. Células de mieloma múltiplo são
■ Imatinibe inibe sinais da família de receptores de PDGF e Bcr-Abl. particularmente sensíveis aos inibidores de proteassomos.
Ele é usado no tratamento de leucemia mieloide crônica, leucemia
linfoblástica aguda e uma variedade de tumores raros. Farmacocinética
■ Sunitinibe e sorafenibe inibem a sinalização de vários receptores de Bortezomibe é administrado por via intravenosa. Ele é metabolizado no
tirosinas cinases, incluindo as famílias de receptores de VEGF e de fígado e tem meia-vida de 9 a 15 horas.
PDGF. Eles são usados no tratamento de carcinoma de células
renais. Sunitinibe é utilizado também em tumores do estroma Efeitos adversos
gastrintestinal e sorafenibe é também utilizado para câncer
hepatocelular. ■ Distúrbios gastrintestinais (náusea, vômito, diarreia, anorexia).
■ Efeitos citotóxicos.
Farmacocinética ■ Neuropatia periférica, fadiga.
Esses fármacos são geralmente bem absorvidos pelo intestino e muitos são ■ Distúrbios visuais e auditivos.
metabolizados no fígado, às vezes em metabólitos ativos. A meia-vida ■ Distúrbios de humor (ansiedade), tontura, alucinações.
varia de poucas horas até vários dias. ■ Pirexia.
■ Hipotensão postural, vertigem, síncope.
Efeitos adversos
Agentes hormonais
■ Efeitos citotóxicos.
Alguns fármacos utilizados na terapia do câncer inibem a divisão celular
■ Transtorno gastrintestinal.
pela ação em receptores esteroides intracelulares ou por influenciar no
■ Tontura, cefaleia e insônia.
metabolismo de hormônios esteroides. Exemplos incluem corticoides e
■ Edema com uso de dasatinibe e imatinibe.
fármacos que controlam a divisão de células sensíveis aos hormônios
sexuais. Cânceres que surgem de linhagens celulares, as quais apresentam
Inibidores de proteassomos receptores esteroides promovendo seu crescimento e divisão celular, são
frequentemente susceptíveis aos inibidores esteroides.
Exemplo
Corticoides
bortezomibe Corticoides (Capítulo 44) inibem a mitose em linfócitos e são utilizados no
tratamento de leucemia e linfoma. Eles também auxiliam na redução do
edema ao redor do tumor.
Mecanismo de ação
Proteassomos são complexos celulares grandes que degradam proteínas. Estrogênios
Proteínas danificadas, com estrutura conformacional errada ou Estrogênios, como etinilestradiol (compêndio e Capítulo 45), inibem
desnecessárias são marcadas por conjugação enzimática com ubiquitina, células de câncer de próstata, tanto localmente quanto metástases, e
uma proteína de 8,5 kDa. O complexo ubiquitinado é, então, destruído proporcionam melhora sintomática. Ginecomastia é um efeito adverso
pelo proteassomo por proteólise. Bortezomibe é um peptídeo contendo comum.
boro, que inibe o sítio catalítico do proteassomo 26S. Isso, provavelmente,
Progestágenos Gonadorelina é o hormônio liberador de gonadotrofina (GnRH) sintético
(Compêndio e Capítulo 43). Análogos da gonadorelina (p. ex., buserelina)
Progestágenos, como acetato de medroxiprogesterona (compêndio e
inibem células de câncer de próstata.
Capítulo 45), inibem células de câncer endometrial e metástases de câncer
renal.
Fármacos antineoplásicos diversos
Antagonistas do receptor de estrogênio Há muitos outros fármacos antineoplásicos com uma variedade de
mecanismos de ação. Detalhes adicionais (incluindo uso terapêutico e
Câncer de mama pode ser inibido por antagonistas do receptor de efeitos adversos graves) são informados no compêndio de fármacos ao
estrogênio, como tamoxifeno. Tamoxifeno é oralmente ativo e se liga, final do capítulo.
competitivamente, ao receptor de estrogênio. Ele apresenta efeitos
estrogênicos (nos ossos) e efeitos antiestrogênicos (no tecido mamário).
Tamoxifeno inibe genes regulados por estrogênio e reduz a secreção de Mecanismos de ação e usos
fatores de crescimento por células tumorais. As células tumorais são Numerosos sítios bioquímicos e mecanismos diferentes dos descritos
afetadas principalmente na fase G2 do ciclo celular. Tamoxifeno é previamente para a maioria dos grupos de fármacos são identificados
extensamente metabolizado no fígado e tem metabólitos ativos com meia- como alvos para fármacos antineoplásicos. Ações de outros fármacos
vida longa. Portanto, várias semanas de tratamento são necessárias para incluem o seguinte:
atingir as concentrações estacionárias. Efeitos adversos incluem ondas de
calor (fogachos) e amenorreia em mulheres pré-menopausa e sangramento ■ Remoção de asparaginas necessária para a síntese de proteínas
vaginal em mulheres pós-menopausa. Tamoxifeno inibe CYP3A4 e, então, (crisantaspase).
reduz o metabolismo de outros substratos dessa enzima, como a varfarina. ■ Inibição da incorporação de timidina e adenina no DNA
(procarbazina).
Inibidores de aromatase ■ Inibição de adenosina deaminase, que causa um acúmulo de
trifosfato de desoxiadenosina (dATP), inibindo a formação de
Aromatase é a enzima que converte androgênios a estrogênios. Inibidores outro trifosfato de desoxirribonucleotídeo (pentostatina).
de aromatase podem ser não esteroides (p. ex., anastrozol e letrozol) ou ■ Inibição da redução de ribonucleotídeos para
esteroides (p. ex., exemestano). Eles reduzem a produção de estrogênio em desoxirribonucleotídeos (hidroxicarbamida).
mulheres pós- -menopausa, que produzem estrogênio principalmente a ■ Inibição do reparo de DNA por uma ação alquilante, especialmente
partir de androstenediona e testosterona em muitos tecidos, como tecido no grupo tiol (dacarbazina e temozolomida).
adiposo, pele, músculo e fígado. Aromatase está também presente nas ■ Produção de superóxido, causando clivagem da estrutura do DNA
células de dois terços dos cânceres de mama. Inibidores de aromatase são e apoptose celular (trabectedina).
utilizados em mulheres pós-menopausa para tratar câncer de mama que ■ Aumento da diferenciação celular e inibição da proliferação por
sejam estrogênio-dependentes. ação em receptores do ácido retinoico (RAR) e receptores de
retinoides X (RXR) (bexaroteno, tretinoina) (Capítulo 49).
Antagonistas do receptor de androgênio ■ Inibição da via de sinalização hedgehog da proliferação celular
Esses fármacos (p. ex., flutamida; Compêndio e Capítulo 46) inibem epidérmica basal pelo bloqueio do receptor similar aos receptores
células de câncer de próstata. smoothened acoplados à proteína G (SMO) (vesmodegibe).
■ Ativação fotodinâmica em tumores superficiais por laser para
produzir radicais livres de oxigênio citotóxicos (porfímero sódico,
Análogos da gonadorelina temoporfina).
■ Inibição da angiogênese com um receptor atrativo solúvel para
VEGF (aflibercepte).
■ Imunomodulação por inibição do fator de necrose tumoral α e Uso clínico de fármacos antineoplásicos
outras citocinas pró-inflamatórias e inibição da angiogênese
Formas diferentes de câncer variam na sua sensibilidade à quimioterapia.
(lenalidomida, pomalidomida e talidomida).
Os mais responsivos incluem linfoma, leucemia, coriocarcinoma e
■ Ativação de células assassinas citotóxicas (Capítulo 38);
carcinoma testicular, enquanto tumores sólidos como sarcoma, carcinoma
interleucina 2 (aldesleucina) é citocina recombinante de linfócito T.
adrenocortical e carcinoma bronquial de células escamosas geralmente têm
■ Anticorpos monoclonais: vários anticorpos monoclonais que têm
resposta mais fraca. Uma resposta intermediária ocorre em outros cânceres
atividades antitumorais estão sendo desenvolvidos: Por exemplo:
– por exemplo, aqueles de intestino, bexiga, cabeça e pescoço, tumores
■ Alentuzumabe, anticorpo anti-CD52, e obinutuzumabe e
brônquicos de pequenas células e cânceres relacionados com os hormônios
ofatumumabe, anticorpo anti-CD20, produzem lise do
(mama, ovário, endométrio e próstata). Além disso, a sensibilidade de um
linfócito B, utilizada no tratamento de leucemia linfocítica
tumor individual pode mudar durante o tratamento com fármacos
crônica resistente ou rapidamente recidivada.
antineoplásicos devido ao desenvolvimento de resistência.
■ Rituximabe, anticorpo anti-CD20, produz lise de linfócitos
Quimioterapia pode ser utilizada isoladamente no tratamento de câncer
B em linfoma folicular avançado resistente à
ou em combinação com cirurgia ou radiação (quimiorradiação).
quimioterapia (Capítulo 49).
Quimioterapia pode ser administrada como tratamento curativo ou
■ Catumaxomabe, uma molécula com tripla função, que se
paliativo, ou para reduzir o risco de recidiva após remoção do tumor.
liga à molécula de adesão celular epitelial (EpCAM) nas
Quimioterapia adjuvante refere-se, especificamente, ao tratamento após um
células tumorais epiteliais, à CD3 em linfócitos T e a
procedimento cirúrgico que aparenta ter removido todo o tumor, com a
receptores em várias células acessórias como macrófagos,
intenção de prevenir recidiva de doença oculta. Quimioterapia
células exterminadoras naturais (células NK) ou células
neoadjuvante é administrada antes da cirurgia para reduzir o tamanho
dendríticas. Catumaxomabe realiza ligação cruzada com
tumoral.
as células e estimula uma reação imunológica contra a
Quimioterapia é complementada em muitos tipos tumorais com o uso
célula de câncer.
efetivo de pequenas moléculas inibitórias, administradas por via oral, que
■ Ipilimumabe, se liga ao antígeno 4 de linfócito T citotóxico
frequentemente precisam da presença de uma mutação gênica específica
(CTLA-4), um receptor de controle da inibição do sistema
no alvo terapêutico da molécula para o efeito (seções adiante). Estes são
imune. O fármaco bloqueia CTLA-4 e intensifica a
excelentes exemplos do aumento da personalização no tratamento de
atividade da célula T citotóxica. É utilizado no tratamento
câncer, e alguns desses fármacos convertem alguns tumores sólidos de
de melanoma metastático.
condições rapidamente fatais para doenças que podem se manter bem
controladas ou radiologicamente solucionadas, algumas vezes por muitos
anos.
Um novo desenvolvimento importante na terapia sistêmica nos últimos
anos é a imunoterapia, que atinge o câncer pelo ataque imunológico.
Exemplos de fármacos que se tornaram tratamentos habituais são a vacina
em câncer de próstata avançado e o anticorpo imunoestimulatório
ipilimumabe no melanoma.
 consideradas para tratamento paliativo. Tumores VEGFR-2 positivos
apresentam alguma resposta para o anticorpo ramucirumabe.
Terapia farmacológica antineoplásica
para tumores específicos Câncer pancreático
A maioria dos cânceres pancreáticos se apresentam tardiamente, e
A discussão a seguir seleciona alguns cânceres importantes e descreve o
sobrevida em 5 anos é baixa devido à progressão metastática. Para
papel dos fármacos quimioterápicos no controle terapêutico. A escolha do
tumores operáveis (15 a 20% de todos os cânceres pancreáticos), cirurgia
tratamento específico é um processo complexo que envolve uma avaliação
seguida de quimioterapia adjuvante com gencitabina ou fluorouracila é o
da fragilidade e prognóstico do paciente, seus desejos e a toxicidade do
tratamento de escolha. Para tumores avançados localmente inoperáveis, é
fármaco. Testes clínicos produzem um fluxo contínuo de opções
usado quimiorradiação com capecitabina. Doença metastática pode ser
terapêuticas melhores, e este é um campo da medicina que muda
tratada com uma combinação de fluorouracila com oxaliplatina e
rapidamente.
irinotecano.

Câncer de esôfago Câncer colorretal

Câncer de esôfago normalmente se apresenta como doença avançada, com
Cirurgia é o tratamento fundamental para pessoas com câncer colorretal
50% dos tumores sendo irressecáveis ou tendo metástase radiológica na
sem doença metastática. Se há alto risco de recidiva (grau C ou algum grau
apresentação. Duas formas comuns são reconhecidas: carcinoma de células
B do sistema de Duke), uma combinação de oxaliplatina com fluorouracila
escamosas, que é mais comum em fumantes antigos, e adenocarcinoma,
ou capecitabina melhora a sobrevida para 10 a 15%. Quimiorradiação pré-
que corresponde a 75% dos casos no Reino Unido e é associado ao refluxo
operatória reduz disseminação metastática e, para câncer retal, reduz a
gastrintestinal, à obesidade e à metaplasia de Barre . Se a doença é
recorrência local. Após sobreviver por 5 anos, a expectativa de vida dos
localizada em tumores de células escamosas, se utiliza quimioterapia
pacientes é similar a da população geral.
seguida de ressecção cirúrgica ou quimiorradiação radical. Quimioterapia
Para câncer colorretal avançado e metastático, as fluoropirimidinas,
combinada com epirrubicina, oxaliplatina e capecitabina ou epirrubicina,
fluorouracil ou capecitabina, com ou sem oxapliplatina ou irinotecano,
cisplatina e fluorouracila são regimes comuns. Eles são também usados
melhora a sobrevida e a qualidade de vida. Os anticorpos monoclonais
para tumores irressecáveis. A identificação da mutação de HER2/neu em
contra EGFR cetuximabe ou panitumumabe podem ser adicionados aos
alguns cânceres de esôfago prediz resposta com quimioterapia adicional
regimes contendo oxaliplatina ou irinotecano em tumores colorretais com
com trastuzumabe.
o homólogo do oncogene viral de sarcoma de ratos V-Ki-ras2 Kirsten
(KRAS) selvagem, resultando em aumento das taxas de resposta ao
Câncer gástrico tratamento. Bevacizumabe, um anticorpo monoclonal contra VEGF, pode
Apenas cirurgia pode curar doença inicial (embora 80% dos tumores também melhorar o efeito da quimioterapia, independentemente do status
recorram localmente ou com metástases após ressecção), mas 65% dos de KRAS, e é atualmente bastante usado em combinação com
tumores se apresentam como doença mais avançada e irressecável. Para quimioterapia.
indivíduos considerados aptos para ressecção cirúrgica radical, o uso de
quimioterapia neoadjuvante e adjuvante com combinação de epirrubicina, Câncer de pulmão
oxaliplatina e capecitabina melhora sobrevida. Fluorouracila ou
Existem 4 principais tipos de câncer de pulmão. Câncer de não pequenas
capecitabina combinada com cisplatina pode ser usada como tratamento
células (adenocarcinoma, câncer de células escamosas e câncer de grandes
paliativo para doença avançada (taxa de resposta de 65%).
células) representa três quartos dos casos, com câncer de pequenas células
Aproximadamente 15% dos tumores são HER-2 positivos, e cisplatina,
sendo responsável pelos casos restantes.
tanto com capecitabina ou fluorouracila e trastuzumabe podem ser
 Para cânceres de pulmão de não pequenas células, lesões superficiais são vemurafenibe, um inibidor da tirosina cinase B-Raf, com controle inicial da
susceptíveis aos vários tratamentos, incluindo terapia fotodinâmica com doença em torno de 80% dos casos. Entretanto, o efeito é algumas vezes de
porfirina sódica. Ressecção cirúrgica pode ser curativa para os estádios curta duração, com sobrevida livre de progressão média de 6 meses. Isso
iniciais da doença. Quimioterapia neoadjuvante ou adjuvante com parece ocorrer principalmente devido às mutações não identificadas em
cisplatina combinada com um ou vários outros fármacos melhora outras vias de sinalização. Para superar isso, utilizam-se combinações com
sobrevida de pacientes com tumores ressecáveis. Radioterapia ou dabrafenibe – um inibidor da proteína MEK, outra proteína de sinalização
quimiorradioterapia é usada após cirurgia quando o tumor não é intracelular. Tumores com o gene BRAF sem mutações (selvagem) ou que
ressecado completamente ou para tratamento paliativo de metástase. progridem após inibição de B-Raf podem ser tratados com o anticorpo
Quimioterapia para doença avançada ou recorrente é limitada e, imunoterapêutico ipilimumabe, que produz respostas em 5 anos em
principalmente, paliativa. O tratamento padrão atual é a combinação de apenas 20% dos casos. Quimioterapia com dacarbazina, temozolamida ou
um composto de platina (carboplatina ou cisplatina) com um dos diversos alcaloides da vinca (vincristina ou vimblastina) produzem resposta
fármacos de nova geração (docetaxel, paclitaxel, vinorelbina, gencitabina). tumoral em 10-20% dos pacientes, mas sem efeito claro na sobrevida.
Cerca de 15% de cânceres de pulmão de não pequenas células, Quimioterapia combinada aumenta toxicidade com nenhuma melhora na
sobretudo adenocarcinomas, apresentam mutação ativa no gene de EGFR. resposta terapêutica.
Esses tumores respondem ao tratamento com inibidores de tirosinas
cinases, como erlotinibe e gefitinibe, que têm mantido a remissão de Câncer renal
alguns casos por anos. Outros tratamentos alvos são identificados, como
translocação da cinase cMET/de linfoma anaplásico (ALK), que acomete Nefrectomia é o tratamento de escolha para câncer renal em estádio inicial.
aproximadamente 20% dos carcinomas de células não escamosas e pode Entretanto, mais de um terço dos pacientes apresentam metástases ao
ser tratada com crizotinibe. diagnóstico. Anteriormente à introdução de inibidores de tirosinas cinases
Câncer de pulmão de pequenas células é mais sensível à quimioterapia e para o tratamento de doença avançada, interferon alfa foi usado com taxas
tem uma taxa de resposta inicial de 60 a 70%, com remissão completa em de resposta de 10 a 15%. Em pessoas com tumor primário significativo e
20 a 30% dos casos. Exemplos de regimes são cisplatina combinada com doença metastática de volume modesto, nefrectomia citorredutora,
etoposido ou ciclofosfamida com doxorrubicina e vincristina. Radioterapia remoção por radiofrequência ou embolização tumoral era geralmente
é administrada para doença em estádio-limitante. Topotecano pode ser recomendada e melhorava sobrevida, com pequena proporção de
considerado para doença recidivada. metástases regredindo espontaneamente após a cirurgia. Com o
surgimento de agentes sistêmicos mais ativos, o papel da nefrectomia na
presença de metátases é menos claro. A maioria das pessoas com câncer de
Melanoma células renais tem a variante de células claras, que é associada à alta
A sobrevida em melanoma é relacionada com a espessura do tumor, com expressão de VEGF. Agentes que têm como alvo essa via são efetivos no
sobrevida de 5 anos diminuindo em mais de 95% em tumores superficiais tratamento de doença metastática.
para menos de 50% em tumores com profundidade maior que 4
milímetros. Excisão cirúrgica extensa é o tratamento de escolha. ■ Fármacos – como sorafenibe, sunitinibe ou pazopanibe – que
Quimioterapia adjuvante pós-cirúrgica não melhora a sobrevida ou inibem múltiplas tirosinas cinases intracelulares são usados como
desfecho livre de doença. Interferon alfa foi o primeiro fármaco que tratamento de primeira escolha para doença avançada. Eles
aumentou a sobrevida livre de doença, mas ele tem impacto pequeno (3- produzem taxas de resposta altas, com média de duração de
5%) na sobrevida global. resposta de cerca de 1 ano.
O controle da doença avançada (inoperável) é determinado pela ■ Tanto o inibidor de mTOR everolimus quanto os inibidores de
ausência ou presença da mutação do gene BRAF (mutação V600E). tirosina cinase de VEGF axitinibe ou pazopanibe são usados após
Tumores com essa mutação (40-50%) podem ser tratados com falha da terapia de primeira escolha. Com o uso sequencial de
 tratamentos de primeira, segunda e, às vezes, terceira escolha para ■ Implantação intersticial de sementes radioativas para doença
câncer avançado de rim, a doença atualmente pode ser controlada localizada ou para doença localmente avançada (braquiterapia).
por vários anos. Isso pode ser combinado com radioterapia externa para doença
■ Imunoterapia com interferon alfa combinada com bevacizumabe localizada de risco intermediário ou alto.
ou aldesleucina (interleucina 2) produz respostas em cerca de15% ■ Terapia hormonal para envolvimento linfonodal ou metástases à
dos casos. A toxicidade do tratamento pode ser alta, mas para uma distância. O crescimento do câncer de próstata é dependente de
pequena proporção daqueles tratados, uma resposta hormônio. A terapia de privação androgênica pode ser obtida com
extremamente duradoura pode ser alcançada. Mais recentemente, análogos de GnRH, como leuprolida ou gosserrelina (Capítulo 43).
uma vacina peptídica mostrou efeitos encorajadores na sobrevida Reações de tumores são prevenidas com o uso de terapia
de pacientes vacinados em progressão após tratamento de antiandrogênica (p. ex., com flutamida ou acetato de ciproterona;
primeira escolha com sunitinibe ou sorafenibe. Capítulo 46) durante as primeiras semanas para bloquear
atividade androgênica da adrenal. A terapia de privação
Câncer de bexiga androgênica é combinada com radioterapia para doença localizada
de risco intermediário ou alto.
Tumores superficiais de bexiga são cirurgicamente removidos, mas as ■ Doença resistente pode ser tratada por quimioterapia com
taxas de recorrência são altas. Imunoterapia intravesical com vacina bacilo fármacos, como docetaxel e cabazitaxel. Taxa de respostas de
Calme e-Guérin (BCG) é usada para limitar a recorrência em doença aproximadamente 50% podem ser atingidas. Depósitos
superficial. Para a doença mais avançada, quimioterapia neoadjuvante metastáticos dolorosos podem ser tratados com radioterapia ou
com gencitabina e cisplatina melhora a sobrevida. Uma metodologia para estrôncio 89, que é absorvido por metástases escleróticas.
conservação da bexiga utiliza ressecção transuretral seguida de ■ Uma nova classe de terapias hormonais tem mostrado atividade
quimioterapia (cisplatina, metotrexato e vimblastina), e radiação promissora em câncer de próstata avançado. Abiraterona é um
concomitante tem resultados promissores para pacientes que não desejam inibidor da 17-α-hidroxilase que impede a síntese extratesticular
realizar cistectomia. de androgênios (Capítulo 46). Ele apresenta baixa toxicidade e
aumenta a sobrevida quando utilizado tanto antes quanto depois
Câncer de próstata da quimioterapia para tumores que se tornaram resistentes em
níveis de castração de inibição da testosterona. Novos antagonistas
Tratamento é principalmente determinado pela extensão da disseminação
dos receptores de androgênio com potência aumentada, como
do câncer e existem diversas opções.
enzalutamida (Capítulo 46), também aumenta a sobrevida de
pacientes com doença resistente à castração.
■ “Monitoramento observacional” para doença localizada confinada
à próstata. Essa conduta geralmente é usada para indivíduos com
expectativa de vida inferior a 10 anos, uma vez que a maioria dos Câncer de testículo
tumores não progride nesse período. Tumores testiculares são seminomas e tumores de células germinativas
■ Prostectomia radical para doença localizada, normalmente em não seminomatosas, dependendo do tecido de origem. As taxas de cura
homens com menos de 70 anos, nos quais o risco de metástases são atualmente superiores a 95%. Para seminomas, as opções de tratamento
subsequentes é reduzido de 25 para 15%. A impotência é uma incluem:
sequela comum, ocorrendo em 35 a 60% dos casos.
■ Radioterapia para doença localizada ou para doença localmente ■ Orquidectomia seguida de acompanhamento para recorrência ou
avançada em homens idosos. Impotência após a terapia ocorre em quimioterapia com carboplatina se o risco de recorrência for alto.
40 a 60% dos casos.
 ■ Para doença localmente avançada, a cirurgia é seguida por receptores de progesterona nas células tumorais. A quimioterapia
radioterapia, talvez combinada com carboplatina. adjuvante com fármacos como carboplatina e paclitaxel tem um papel
■ Para doença metastática, a quimioterapia com bleomicina, paliativo na doença avançada.
etoposido e cisplatina (BEC) é um exemplo das combinações
utilizadas. Se houver recorrência do tumor, o tratamento com Câncer de mama
paclitaxel, ifosfamida e cisplatina pode ser uma opção. A
quimioterapia em altas doses pode ser combinada com o A cirurgia conservadora da mama é o tratamento de escolha para doenças
transplante de células-tronco. precoces e para tumores positivos para receptores de estrogênio;
geralmente é seguido de radioterapia local. O risco de recorrência invasiva
é baixo. Se isso ocorrer, o tratamento é mastectomia seguida de
Para tumores de células germinativas não seminomatosas, a escolha de
quimioterapia. A quimioterapia ou terapia hormonal é usada para tumores
tratamento inclui orquidectomia para doença inicial, que pode ser seguida
localmente invasivos maiores ou disseminação distante, ou como
por quimioterapia com um esquema de tratamento contendo cisplatina.
tratamento neoadjuvante para recorrência. A determinação do estado do
Para doenças mais avançadas ou recorrentes, a combinação de
receptor hormonal do tumor é um guia importante para terapia hormonal
quimioterapia com BEC produz taxa de remissão completa de 85% quando
ou quimioterapia mais apropriada.
combinada com cirurgia.

Câncer de ovário Tumores positivos para receptor de estrogênio

Cirurgia inicial para o câncer de ovário é seguida por quimioterapia para Cerca de 80% dos tumores expressam o receptor de estrogênio. Para
todas as doenças que não estão localizadas no ovário (que ocorre em 80% mulheres na pré-menopausa com tumores positivos para receptor de
dos casos). Em torno de 70% dessas mulheres respondem à quimioterapia, estrogênio:
com remissão completa em 10 a 20%. Carboplatina ou cisplatina com
paclitaxel é frequentemente usada. Doxorrubicina lipossomal, radioterapia ■ tamoxifeno continua sendo o pilar do tratamento, com ou sem
e bevacizumabe estão entre as opções para doenças mais avançadas. quimioterapia. Inibidores da aromatase são ineficazes antes da
menopausa;
■ tamoxifeno pode ser combinado com a ablação do ovário usando
Câncer cervical um análogo do GnRH, como a gosserrelina.
A cirurgia ou radioterapia é o suporte principal para doença local; no
entanto, a quimiorradiação é usada se houver preditores de prognóstico Na doença precoce, o tratamento hormonal é geralmente administrado
ruim ou em caso de doença avançada. Cisplatina é mais frequentemente por 10 anos. O tamoxifeno reduz a mortalidade por câncer de mama em
utilizada e melhora a sobrevida em 30%. Para doença recorrente, a mais de 30%, com benefício contínuo após a interrupção do tratamento por
combinação de cisplatina e paclitaxel tem pequena vantagem sobre a 15 anos. Os 10 a 20% das mulheres cujo tumor não responde ao tratamento
cisplatina isolada. hormonal ainda podem responder ao uso de uma classe alternativa de
fármaco.
Câncer do endométrio As opções para terapia hormonal adjuvante para mulheres na pós-
menopausa com tumores positivos para receptores de estrogênio incluem
A cirurgia é o tratamento inicial usual para o câncer do endométrio. A o seguinte:
radioterapia adjuvante é administrada à pelve e a radioterapia também é
usada para metástases extrauterinas. A doença disseminada pode ser
■ inibidores da aromatase não esteroides, como anastrazol ou
tratada por terapia hormonal com progestogênios, mas as respostas são
letrozol ou o inibidor da aromatase esteroide exemestano; estes são
fracas (menos de um terço das tratadas) e dependem da presença de
 mais eficazes que o tamoxifeno. Também podem ser usados como resultam de insuficiência da medula óssea, e o controle de infecção grave
terapia neoadjuvante para reduzir a extensão da ressecção ou sangramento são questões importantes nos cuidados de suporte. O
cirúrgica. É importante monitorar a densidade óssea com o uso risco de infecção é amplificado pela quimioterapia. O objetivo inicial da
desses fármacos; quimioterapia é reduzir as células “blásticas” na medula para menos de
■ terapia antiestrogênica (p. ex., tamoxifeno) é considerada 5% da população total de células (remissão) com terapia de indução e,
tratamento de segunda escolha para câncer responsivo a então, erradicar as células leucêmicas com terapia de consolidação,
hormônios. Se o tamoxifeno for usado, a mudança para um geralmente envolvendo pelo menos 2 ou 3 ciclos de tratamento adicional.
inibidor da aromatase após 5 anos melhora ainda mais a sobrevida
livre de doença; Quadro 52.1 Classificação simplificada de
■ dessensibilizadores seletivos do receptor de estrogênio (SERD)
fulvestranto é uma alternativa de tratamento de segunda escolha leucemias mieloides agudas
para doença localmente avançada ou metastática;
■ progestágenos como megestrol são usados como tratamento de Leucemia mieloide aguda
terceira escolha; Leucemia mieloblástica aguda
■ análogos do GnRH, como gosserrelina (Capítulo 43), são Leucemia promielocítica aguda
tratamento de quarta escolha. Leucemia mielomonocítica aguda
Leucemia monocítica/monoblástica aguda
Doença avançada também pode ser tratada com terapia hormonal. Se a Eritroleucemia aguda
resistência se desenvolver, a combinação de everolimo e exemestano pode Leucemia megacarioblástica aguda
controlar a doença.

Tumores negativos para receptores de estrogênio A quimioterapia intravenosa com 2 ou mais fármacos é usada na fase de
Quimioterapia (tratamento que não envolve a manipulação hormonal) é indução para reduzir o desenvolvimento de resistência. Um regime de
usada para tumores negativos para receptores de estrogênio, tumores tratamento típico consiste em daunorrubicina com citarabina, que produz
positivos para HER2 e para mulheres mais jovens (especialmente abaixo remissão em 65 a 70% dos indivíduos com menos de 60 anos de idade; os
de 35 anos, mas também até 70 anos de idade) ou para doenças que não idosos têm resposta menos favorável. A consolidação é alcançada com
respondem aos hormônios. Diversos regimes de tratamento são usados, cursos adicionais de terapia similar por 3 a 4 ciclos. O transplante de
como doxorrubicina ou epirrubicina com ciclofosfamida, combinados com células-tronco hematopoiéticas pode ser considerado após a remissão ser
docetaxel para doença positiva para linfonodos, no qual produz taxas de alcançada. Em crianças, o tratamento para o sistema nervoso central
resposta de até 40%. também utiliza metotrexato administrado por via intratecal. O tratamento
O trastuzumabe pode ser usado para cânceres que expressam HER2. de resgate é utilizado para incapacidade de entrar em remissão ou
Após 1 ano de tratamento, reduz a recorrência precoce e melhora a recidiva, com alta dose de citarabina isolada ou combinada com
sobrevida em 35%. fludarabina.
Para leucemia promielocítica aguda, a melhor resposta inicial é obtida
Leucemias mieloides agudas com tretinoina (ácido all-trans-retinoico), um derivado da vitamina A
(Capítulo 49) e a consolidação é obtida pela adição de uma antraciclina,
As leucemias mieloides agudas são um grupo heterogêneo de desordens como idarrubicina ou daunorrubicina.
(Quadro 52.1) que são diferenciadas em termos morfológicos. A leucemia
mieloide aguda é responsável por até 15% das leucemias infantis e é a
leucemia mais comum da vida adulta. As complicações geralmente Leucemia linfoblástica aguda
A leucemia linfoblástica aguda é mais comum em crianças com menos de Para doença avançada com crise blástica, a quimioterapia combinada
10 anos, com alguns casos ocorrendo após os 40 anos. A terapia de suporte pode ser considerada, tal como o regime utilizado para leucemia mieloide
é semelhante à da leucemia mieloide aguda. A entrada em estudos de aguda ou leucemia linfoblástica aguda, dependendo do tipo de
tratamentos com novos regimes terapêuticos geralmente será oferecida, transformação.
pois o tratamento desse tipo de leucemia está avançando rapidamente. A
indução de remissão (erradicação de 99% da carga celular leucêmica) é Leucemia linfocítica crônica
tipicamente alcançada com combinações de 3 ou mais fármacos. Em
crianças, vincristina e prednisolona ou dexametasona com crisantaspase, A leucemia linfocítica crônica é predominantemente uma doença que
doxorrubicina ou daunorrubicina são frequentemente utilizadas. Quatro ocorre em idosos. A cura é incomum e a mediana de sobrevida é de 5 a 8
ou mais fármacos são usados para crianças com doença de alto risco e para anos, porém o tratamento é dado para controlar os sintomas decorrentes
a maioria dos adultos. A ciclofosfamida costuma ser utilizada para da doença. Portanto, o tratamento pode não ser necessário se a doença
leucemias de células T e imatinibe ou dasatinibe é adicionado se as células estiver causando poucos problemas, mas o clorambucil oral,
forem positivas para o cromossomo Filadélfia. frequentemente associado à prednisolona, pode ser administrado por até 6
A terapia de consolidação é inicialmente implementada com pelo menos meses para regredir a doença. A transformação da doença para uma forma
2 módulos de intensificação de multifármacos, utilizando várias mais agressiva pode ocorrer após vários anos, com aumento do volume da
combinações de um corticoide com vincristina, crisantaspase, metotrexato doença, sintomas relacionados com linfoma ou insuficiência da medula
e mercaptopurina. óssea. Fludarabina, ciclofosfamida e rituximabe são usados em pacientes
A terapia contínua é usada após os primeiros 5 meses com que estão suficientemente aptos para tolerar um tratamento mais
mercaptopurina e metotraxato por, pelo menos, 2 anos. A erradicação da intensivo, já que a combinação produz uma remissão mais prolongada.
doença craniana é importante, usando-se metotrexato intratecal, citarabina Para aqueles que não estão aptos o suficiente para quimioterapia intensiva,
e hidrocortisona. Irradiação craniana é menos comumente utilizada. O uso clorambucil ou bendamustina podem ser administrados, talvez com a
seletivo de transplante de células-tronco hematopoiéticas pode melhorar adição de rituximabe, com o objetivo de reduzir as células leucêmicas na
ainda mais o resultado. medula para abaixo de 30%.
Os resultados do tratamento na infância são excelentes, com cerca de
80% de sobrevida em 5 anos, comparado com 40% se a doença ocorrer na Linfomas malignos
vida adulta.
Os linfomas malignos são um grupo diversificado de distúrbios
compreendendo linfoma de Hodgkin e uma variedade de linfomas não
Leucemia mieloide crônica Hodgkin, que são classificados por técnicas histopatológicas e
A leucemia mieloide crônica ocorre em todas as faixas etárias, mas é rara citoquímicas. Os linfomas não Hodgkin de baixo grau são tratados de
em crianças. A maioria das doenças segue um curso crônico inicial com maneira semelhante à leucemia linfocítica crônica e têm um prognóstico
duração de 3 a 4 anos, com subsequente transformação para uma fase semelhante.
acelerada, quando a sobrevida é de apenas 3 a 6 meses. O imatinibe é o Os linfomas não Hodgkin de grau intermediário são curáveis em cerca
tratamento padrão para a fase crônica e atinge remissão citogenética em de 40% dos casos, utilizando ciclos de quimioterapia combinada com
até 87% dos pacientes. Nilotinibe ou desatinibe são considerados opções ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina e prednisolona (“terapia CHOP”
após o insucesso do imatinibe. O interferon alfa, geralmente administrado – um acrônimo baseado nos nomes genéricos e na marca dos fármacos).
com citarabina ou hidroxicarbamida, é uma alternativa para aqueles que Rituximabe pode melhorar a sobrevida quando adicionado à
não toleram o imatinibe. Em pacientes mais jovens, o transplante de quimioterapia padrão e, às vezes, a radioterapia é usada como tratamento
células-tronco alogênicas é o tratamento de escolha após falha da adjuvante ou para a doença recidivante. Para os linfomas agressivos não
quimioterapia. Hodgkin de alto grau é necessário terapia intensiva mais frequente. Para o
linfoma de Hodgkin, a radioterapia é curativa se o tumor estiver
localizado. A quimioterapia combinada é a abordagem usual para uma
doença mais extensa. O regime mais utilizado é doxorrubicina, bleomicina,
vimblastina e dacarbazina (ABVD) Autoavaliação
Mieloma múltiplo Questões verdadeiro/falso
O mieloma múltiplo é principalmente um distúrbio do idoso. O
tratamento visa suprimir a proteína monoclonal no sangue. Terapia de 1. Células cancerosas não são sujeitas aos mecanismos normais de
suporte é frequentemente necessária para tratar hipercalcemia, retroalimentação, que restringem a multiplicação celular em células
insuficiência renal e infecção. Bifosfonato é frequentemente administrado não cancerosas.
em conjunto com a quimioterapia para prevenir a hipercalcemia. 2. Células estacionadas na fase G0 são mais susceptíveis aos fármacos
Reidratação e analgesia para dor óssea são frequentemente necessárias. A antineoplásicos.
radioterapia pode ser usada para tratar áreas localizadas da doença para 3. Efeitos adversos de fármacos antineoplásicos incluem
controle da dor, lesões ósseas líticas ou fraturas. O transplante autólogo de carcinogênese secundária.
células-tronco é cada vez mais usado como terapia primária após a 4. Agentes alquilantes interferem na síntese normal de DNA.
quimioterapia intensiva e pode produzir 30 a 50% de remissão completa. 5. Metotrexato inibe, competitivamente, a desoxitimidilato cinase.
A quimioterapia de indução é feita com 2 ou 3 fármacos, usando esquemas 6. Ácido folínico (leucovorina) reverte a ação do metotrexato.
como dexametasona em combinação com ciclofosfamida, bortezimibe, 7. Fluorouracila é um antagonista de purina.
talidomida ou lenalidomida. 8. Os efeitos dos antibióticos citotóxicos são devidos à sua
Para pacientes que não são elegíveis para transplante, a quimioterapia é intercalação entre as bases de DNA.
geralmente com melfalano oral e prednisolona combinada com talidomida 9. A maioria dos antimetabólitos análogos de bases são pró-fármacos
ou bortezomibe. Isso reduz a proteína do mieloma no sangue em mais de ativados pela defosforilação.
50% em metade daqueles tratados. A sobrevida mediana com este 10. Alcaloides da vinca e taxanos compartilham um mecanismo de
tratamento é de 3 anos. ação comum.
11. Inibidores de tirosina cinase bloqueiam a sinalização por fatores de
crescimento.
12. Tamoxifeno bloqueia receptores de estrogênio nas células ósseas,
causando osteoporose.

Questão de melhor resposta

1. Qual a afirmativa que melhor define o mecanismo de ação do
irinotecano como antineoplásico?
A. Alquila os pares de bases e bloqueia a DNA polimerase.
B. Bloqueia a conversão do ribonucleotídeo em
desoxirribonucleotídeo.
C. Inibe a despolimerização de microtúbulos.
D. Inibe a formação de timidina dependente de ácido
fólico.
 E. Previne a religação do DNA, deixando quebras de
cadeias.
Respostas
Questões baseadas em caso
Respostas das questões verdadeiro/falso
1. Quais são os critérios para adoção da quimioterapia combinada do
câncer? Quão bem os seguintes regimes de tratamento atendem a 1. Verdadeiro. Disfunção nos mecanismos que normalmente regulam
esses critérios? a multiplicação celular é uma característica das células cancerosas.
A. Leucemia linfoblástica aguda (fase inicial para indução 2. Falso. Embora alguns fármacos antineoplásicos afetem a fase
de remissão): vincristina intravenosa, crisantaspase estacionária, as células cancerosas são tipicamente mais
subcutânea (asparaginase) e prednisolona oral. susceptíveis quando estão se dividindo ativamente; a sensibilidade
B. Linfoma não Hodgkin: ciclofosfamida, doxorrubicina, de um tumor, por isso, depende da sua fração de crescimento.
vincristina e prednisolona (regime CHOP). 3. Verdadeiro. Cânceres secundários podem ocorrer, como câncer de
C. Teratoma testicular em adultos: etoposido por via bexiga com ciclofosfamida (devido à excreção urinária de
intravenosa, bleomicina e cisplatina. metabólitos tóxicos) e linfoma com agentes alquilantes.
2. Por que as doses de alguns fármacos antineoplásicos são corrigidas 4. Verdadeiro. As bases alquiladas produzem vários efeitos na função
pela área da superfície corporal em vez do peso? O uso da correção do DNA, incluindo a erros de leitura.
da área superficial resulta em maiores ou menores doses para 5. Falso. Metotrexato inibe a di-hidrofolato redutase, uma enzima-
crianças, comparado com a correção simples por peso corporal? chave na via do folato, necessária para a síntese de purinas e
Tomando o exemplo da Tabela 52.1 de um homem adulto (peso timidina.
corporal 72,1 kg) que recebeu 100 mg de um fármaco, que dose 6. Verdadeiro. Leucovorina é usada para resgatar tecidos normais
seria administrada a uma criança de 1 ano de idade com 9,9 kg se quando administrada após metotrexato. O metotrexato tem um
corrigida pelo peso corporal ou pela área da superfície? efeito preferencial nas células cancerosas, e a administração de
leucovorina 24 horas depois supera suas ações adversas em tecidos
Tabela 52.1 normais, como a medula óssea e a mucosa intestinal.
7. Falso. Fluorouracila é um análogo da pirimidina (uracila fluorada).
Exemplos de peso e área de superfície corporal em crianças e adultos 8. Verdadeiro. Juntamente com a intercalação do DNA, demonstrada
Idade (anos) Peso corporal (kg) Altura (m)
particularmente pelas antraciclinas, os antibióticos citotóxicos,
Área da superfície corporal (m2)
como bleomicina, também geram superóxido e peróxido de
Crianças hidrogênio que clivam o DNA.
0,5 7,4 0,658 0,350
9. Falso. Muitos análogos de bases, como citarabina e gencitabina, são
ativados pela fosforilação intracelular em derivados trifosfato, que
1,0 9,9 0,747 0,434
são incorporados ao DNA.
3 14,5 0,96 0,613 10. Falso. Alcaloides da vinca impedem a mitose induzindo a
6 21,5 1,168 0,835 desmontagem dos microtúbulos, enquanto os taxanos inibem a
mitose promovendo a formação de microtúbulos estáveis, mas não
Adultos funcionais.
Masculino 72,1 1,753 1,874 11. Verdadeiro. Fármacos tais como desatinibe, erlotinibe e imatinibe
Feminino 60,3 1,676 1,681 inibem as famílias de receptores tirosina cinase associadas a fatores
 de crescimento, incluindo EGF, VEGF e PDGF; alguns também critério), embora o regime C seja direcionado apenas para a função
bloqueiam cinases nas vias de sinalização a jusante. do DNA. O esquema B contém 3 fármacos que produzem
12. Falso. Tamoxifeno é um modulador seletivo do receptor de toxicidade da medula óssea, contrariando o segundo critério, e isso
estrogênio (MSRE) que bloqueia os receptores de estrogênio nas irá exigir um monitoramento cuidadoso durante a terapia. Para
células do câncer de mama, mas também é um agonista dos cada regime terapêutico, pode-se assumir que o terceiro critério é
receptores de estrogênio nas células ósseas, prevenindo a atendido porque todos os agentes são fármacos bastante
osteoporose. utilizados.
2. Como muitos dos fármacos usados na terapia do câncer são tóxicos
Resposta da questão de melhor resposta em doses terapêuticas, é importante adequar a dosagem ao
indivíduo. As crianças têm débito cardíaco mais elevado e maior
fluxo sanguíneo hepático e renal do que os adultos, proporcional
1. Resposta E está correta. A topoisomerase I desenrola o DNA
ao seu peso corporal. A eliminação de fármacos, portanto, tende a
criando rupturas de cadeia simples que são, então, religadas.
ser mais rápida em crianças do que em adultos e doses
Irinotecano inibe a topoisomerase I e impede a transcrição e
proporcionalmente maiores são necessárias para atingir os mesmos
replicação do DNA. A resposta A é o mecanismo de ação dos
níveis sanguíneos. Os fluxos sanguíneos hepáticos e renais estão
agentes alquilantes (como ciclofosfamida) e a resposta B é o de um
relacionados com o peso corporal numa proporção de
inibidor da ribonucleotídeo redutase, a hidroxicarbamida. A
aproximadamente 0,7. Uma vez que a superfície corporal também é
prevenção da despolimerização dos microtúbulos (resposta C) é o
proporcional a uma potência de 0,7, é usual corrigir as doses do
mecanismo dos taxanos, como docetaxel, enquanto o antagonista
fármaco pela área de superfície para considerar melhor a taxa de
do folato metotrexato prejudica a síntese da timidina e das purinas
eliminação. A área de superfície é calculada a partir de um
(resposta D).
nomograma, ou estimada usando a aproximação que se
correlaciona com o peso,7 ou usando a equação de Du Bois mais
Respostas das questões baseadas em caso precisamente:

1. Os critérios para terapia combinada no tratamento do câncer são os

seguintes:
■ Cada fármaco deve ter um alvo diferente dentro da célula;
isso aumenta a morte celular e diminui resistência aos em que a área da superfície é expressa em metros ao quadrado, o
fármacos. peso em quilogramas e a altura em metros. No exemplo, o homem
■ Cada fármaco deve mostrar diferentes efeitos adversos. adulto (peso corporal 72,1 kg) recebe 100 mg do fármaco. A
Idealmente, isso produzirá eficácia aditiva, mas não correção simples para o peso corporal da criança de 1 ano de idade
toxicidade e, portanto, um aumento no índice terapêutico. (9,9 kg) sugere que 13,7 mg (=100 mg × 9,9 kg/72,1 kg) é a dose
■ Cada fármaco deve estar ativo como agente único. adequada. No entanto, utilizando os valores da área superficial da
Questões éticas na condução de ensaios clínicos implicam Tabela 52.1 (derivados da fórmula de Du Bois), a dose seria de 100
que novos fármacos não são testados como monoterapia mg × 0,434 m2/1,874 m2 = 23,2 mg. Uma aproximação usando a
ou comparados com placebo, mas sim adicionados à área superficial estimada como peso0,7 resulta numa dose de 100
terapia padrão vigente para aquele tipo de câncer.
mg × 9,90,7/72,10,7 = 24,9 mg, próximo do obtido usando a fórmula
Os locais de ação e efeitos adversos dos fármacos em cada regime são
de Du Bois. Esses resultados parecem contraditórios se as crianças
apresentados na Tabela 52.2. Todos os 3 esquemas usam fármacos
forem consideradas “mais sensíveis” aos fármacos.
com diferentes mecanismos de ação (atendendo ao primeiro
Tabela 52.2

Mecanismos de ação e efeitos tóxicos de 3 regimes de tratamento

Mecanismo de ação Toxicidade principal

(A) Leucemia linfoblástica aguda

Vincristina Liga-se à tubulina/metáfase de Supressão da medula óssea, neuropatia
repouso periférica
Crisantaspase Depleta asparagina no sangue Diminui fatores de coagulação, albumina e
insulina
Prednisolona Reduz transcrição do DNA em Ações glicocorticoides
citocinas

(B) Linfoma não Hodgkin (regime CHOP)

Ciclofosfamida Alquila o DNA Supressão da medula óssea, náusea/vômito
Doxorrubicina Intercalação no DNA, radicais Supressão da medula óssea,
livres de oxigênio cardiotoxicidade
Vincristina Liga-se à tubulina/metáfase de Supressão da medula óssea, neuropatia
repouso periférica
Prednisolona Reduz a transcrição do DNA de Ações glicocorticoides
citocinas

(C) Teratoma testicular

Etoposido Aumenta clivagem do DNA Supressão da medula óssea, náusea,
pela topoisomerase II alopecia
Bleomicina Dano oxidativo ao DNA Fibrose pulmonar
Cisplatina Ligações cruzadas no DNA Náusea, supressão da medula óssea,
nefrotoxicidade, ototoxicidade