Virologia Veterinária de Fenner

Machine Translated by Google
Virologia Veterinária de Fenner

Virologia Veterinária de Fenner

Quinta edição
Editado Editores Associados:
por N. James MacLachlan, Stephen W. Barthold, DVM, PhD, Dip ACVP
BVSc, PhD, Dip ACVP Distinguished Professor Emérito Departamento de
Distinguished Professor Patologia, Microbiologia e Imunologia Escola de

Departamento de Patologia, Medicina Veterinária Universidade da Califórnia,
Microbiologia e Imunologia Davis, Califórnia, EUA
Escola de Medicina Veterinária
Universidade da Califórnia Davis,
Califórnia, EUA
e
David E. Swayne, DVM, PhD,
Professor Extraordinário Dip ACVP, Dip ACPV
Departamento de Doenças Tropicais Veterinárias Diretor do Centro
Faculdade de Veterinária USDA/Serviços de Pesquisa Agrícola
Universidade de Pretória Doenças virais aviárias exóticas e emergentes
Overstepoort, República da África do Sul Unidade de Pesquisa
Laboratório de Pesquisa Avícola do Sudeste

Edward J. Dubovi, Atenas, Geórgia, EUA
MS, PhD, Dip ACVM (Hon)
James R. Winton, BA, PhD Chefe, Seção de
Diretor, Seção de Virologia
Centro de Diagnóstico de Saúde Saúde dos Peixes Centro de Pesquisa
Animal Departamento de Medicina Geológica dos Estados Unidos da Pesquisa
Populacional e Ciências Diagnósticas Geológica dos Estados Unidos Seattle,
Faculdade de Medicina Veterinária Washington, EUA
Cornell University Ithaca, Nova York,
EUA
AMSTERDÃ • BOSTON• HEIDELBERG • LONDRES • NOVA YORK • OXFORD• PARIS

SÃO DIEGO • SÃO FRANCISCO • CINGAPURA • SYDNEY • TÓQUIO
Academic Press é uma marca da Elsevier

Academic Press é uma marca da Elsevier
125 London Wall, Londres EC2Y 5AS, Reino Unido
525 B Street, Suite 1800, San Diego, CA 92101-4495, Estados Unidos
50 Hampshire Street, 5º andar, Cambridge, MA 02139, Estados Unidos
The Boulevard, Langford Lane, Kidlington, Oxford OX5 1GB, Reino Unido
Copyright r 2017, 2011, 1999 Elsevier Inc. Todos os direitos reservados.
Nenhuma parte desta publicação pode ser reproduzida ou transmitida de qualquer forma ou por qualquer meio, eletrônico ou mecânico, incluindo fotocópia, gravação ou
qualquer sistema de armazenamento e recuperação de informações, sem permissão por escrito do editor. Detalhes sobre como solicitar permissão, mais informações sobre as
políticas de permissão do Editor e nossos acordos com organizações como o Copyright Clearance Center e a Copyright Licensing Agency, podem ser encontrados em nosso site:
www.elsevier.com/permissions.
Este livro e as contribuições individuais nele contidas são protegidas por direitos autorais da Editora (exceto conforme indicado aqui).
Avisos
O conhecimento e as melhores práticas neste campo estão em constante mudança. À medida que novas pesquisas e experiências ampliam nossa compreensão, podem ser
necessárias mudanças nos métodos de pesquisa, nas práticas profissionais ou no tratamento médico.
Profissionais e pesquisadores devem sempre confiar em sua própria experiência e conhecimento na avaliação e uso de quaisquer informações, métodos, compostos ou experimentos
descritos neste documento. Ao usar tais informações ou métodos, eles devem estar atentos à sua própria segurança e à segurança de outras pessoas, incluindo as partes pelas quais
têm responsabilidade profissional.
Em toda a extensão da lei, nem a Editora nem os autores, colaboradores ou editores assumem qualquer responsabilidade por qualquer dano e/ou dano a pessoas ou propriedades
como uma questão de responsabilidade de produtos, negligência ou de outra forma, ou de qualquer uso ou operação de quaisquer métodos, produtos, instruções,
ou ideias contidas no material aqui contido.
Dados de Catalogação na Publicação da Biblioteca Britânica
Um registro de catálogo para este livro está disponível na Biblioteca Britânica
Dados de Catalogação na Publicação da Biblioteca do Congresso
Um registro de catálogo para este livro está disponível na Biblioteca do Congresso
ISBN: 978-0-12-800946-8
Para obter informações sobre todas as publicações da
Academic Press, visite nosso site em https://www.elsevier.com
Editora: Sara Tenney
Editor de Aquisição: Linda Verteeg-Buschman
Gerente de Projeto Editorial: Mary Preap
Gerente de Projeto de Produção: Julia Haynes

Designer: Matt Libert
Datilografado por MPS Limited, Chennai, Índia

Dedicação
Reconhecemos o feito notável que foi a erradicação global da peste bovina, há

muito um flagelo dos sistemas de produção animal em grande parte do mundo. A
erradicação global da peste bovina em 2011 representa apenas a segunda vez
que um patógeno foi erradicado do planeta por meio de um esforço humano
concertado e serve como um exemplo inspirador dos benefícios potenciais
construtivos da ciência para toda a comunidade global. Espera-se que os esforços
colaborativos de instituições acadêmicas e governos, juntamente com especialistas
em saúde animal e equipes de entrega de vacinas, forneçam o modelo para futuros
esforços de erradicação de doenças.
Lista de Contribuintes
Udeni BR Balasuriya, BVSc, MS, PhD, Professor de Virologia, Ruben O. Donis, MV, PhD, Diretor Adjunto, Divisão de Influenza,
Maxwell H. Gluck Equine Research Center, Departamento de Autoridade de Pesquisa e Desenvolvimento Biomédico
Ciências Veterinárias, University of Kentucky, Lexington, Avançado (BARDA), Secretário Adjunto de Preparação e
Kentucky, EUA Arteriviridae e Roniviridae; Togaviridae; Resposta, Departamento de Saúde e Serviços Humanos,
Flaviviridae Washington DC, EUA Orthomyxoviridae
Simon Barratt-Boyes, BVSc, PhD, Professor,

Departamento de Doenças Infecciosas e Microbiologia, Ian Gardner, BVSc, MPVM, PhD, Professor e
Centro de Pesquisa de Vacinas, Universidade de Pittsburgh, Presidente de Excelência em Pesquisa do Canadá, Departamento de
Pittsburgh, Pensilvânia, EUA Gestão em Saúde, Atlantic Veterinary College,
Imunidade antiviral e vacinas contra vírus Universidade da Ilha do Príncipe Eduardo, Charlottetown,
Ilha do Príncipe Eduardo, Canadá
Martin Beer, PhD, Instituto de Virologia Diagnóstica, Epidemiologia e Controle de Doenças Virais
Friedrich-Loeffler-Institut, Instituto Federal de Pesquisa em
Saúde Animal, Su¨dufer, Greifswald, Alemanha James Gilkerson, BVSc, BSc (Vet), PhD, Professor,
Bunyaviridae Faculdade de Veterinária e Ciências Agrárias,
Universidade de Melbourne, Melbourne, Victoria, Austrália
Brian Bird, DVM, MSPH, PhD, Médico Veterinário Picornaviridae
Oficial, Ramo de Patógenos Especiais Virais, Centros de
Controle e Prevenção de Doenças, Atlanta, Geórgia, EUA William T. Golde, PhD, Cientista Sênior, Departamento de
Arenaviridae Imunologia, Plum Island Animal Disease Center, Agricultural
Research Service, USDA, Orient Point, EUA Antiviral Immunity
Joe Brownlie, BVSc, PhD, FRCVS, DipECVP, Emérito and Virus Vaccines
Professor de Patologia Veterinária, Patologia e
Pathogen Biology, Royal Veterinary College, Londres,
Hertfordshire, Reino Unido Carol Hartley, BSc (Hons), PhD, Pesquisa Sênior
Coronaviridae Bolsista da Faculdade de Veterinária e Ciências Agrárias,
A Universidade de Melbourne, Melbourne, Victoria,
Lark L. Coffey, PhD, Professor Assistente, Departamento de Austrália
Patologia, Microbiologia e Imunologia, Escola de Medicina Picornaviridae
Veterinária, Universidade da Califórnia, Davis, Califórnia, EUA
The Nature of Viruses Hans Heidner, BS, MS, PhD, Professor, Departamento de
Biologia, Universidade do Texas em San Antonio, San
Antonio, Texas, EUA
John M. Cullen, VMD, PhD, Dip ACVP, Professor, Population Replicação de vírus
Health and Pathobiology, North Carolina State University
College of Veterinary Medicine, Raleigh, Carolina do Norte, Christine Herden, DVM, PhD, Dipl ECVP, Professora,
EUA Outros vírus: Hepeviridae, Hepadnaviridae, Delataviruses, Instituto de Patologia Veterinária, Justus-Liebig
Nodaviridae e Unclassified Viruses Universität Giessen, Giessen, Alemanha
Bornaviridae
Gustavo A. Delhon, DVM, MS, PhD, Professor Associado, Escola Peter Kirkland, BVSc, PhD, Pesquisador Principal Sênior
de Medicina Veterinária e Ciências Biomédicas, Universidade Cientista, Laboratório de Virologia, Elizabeth Macarthur
de Nebraska-Lincoln, Lincoln, Nebraska, EUA Poxviridae Instituto de Agricultura, Menangle, Nova Gales do Sul,
Austrália
Bunyaviridae
xvii
xviii Lista de Contribuintes
Donald P. Knowles, DVM, PhD, Dip ACVP, Research Leader, USDA/ John Parker, BVMS, PhD, Professor Associado, Baker
Agricultural Research Services, Animal Diseases Research Unit, Instituto de Saúde Animal, Departamento de Microbiologia e
Professor, Department of Veterinary Microbiology and Pathology, Imunologia, Faculdade de Medicina Veterinária,
College of Veterinary Medicine, Washington State University, Cornell University, Ithaca, Nova York, EUA
Pullman, Washington, EUA Rhabdoviridae Caliciviridae e Astroviridae
Colin R. Parrish, PhD, Professor de Virologia, Baker Institute for

Animal Health, Departamento de Microbiologia e Imunologia,
Xiang-Jin Meng, MD, MS, PhD, Universidade Faculdade de Medicina Veterinária, Cornell University, Ithaca,
Professor ilustre do Departamento de Biomedicina Nova York, EUA Parvoviridae
Ciências e Patobiologia, Virginia-Maryland College of Veterinary
Medicine, Blacksburg, Virgínia, EUA
Circoviridae e Anelloviridae; Outros vírus:
Patricia Pesavento, DVM, PhD, Dip ACVP, Professora,
Hepeviridae, Hepadnaviridae, Delatavirus,
Departamento de Patologia, Microbiologia e
Nodaviridae e vírus não classificados
Imunologia, Faculdade de Medicina Veterinária,
John Munday, BVSc, PhD, Dip ACVP, Associado Universidade da Califórnia, Davis, Califórnia, EUA
Professor do Departamento de Patobiologia do Instituto de Papillomaviridae e Polyomaviridae; Caliciviridae e Astroviridae
Ciências veterinárias, animais e biomédicas, Massey
Universidade, Palmerston North, Nova Zelândia
Papillomaviridae e Polyomaviridae William Reisen, BS, MS, PhD, Professor Emérito,
Centro de Doenças Transmitidas por Vetores, Departamento de
Brian Murphy, DVM, PhD, Dip ACVP, Associado Patologia, Microbiologia e Imunologia, Escola de
Professor do Departamento de Patologia, Microbiologia e Medicina Veterinária, Universidade da Califórnia, Davis,
Imunologia, Escola de Medicina Veterinária, Universidade da Califórnia, EUA
Califórnia, Davis, Califórnia, EUA Togaviridae; Flaviviridae
Retroviridae
Juergen A. Richt, DVM, PhD, Regents Distinguished Professor,

Stefan Niewiesk, DVM, PhD, Dip ACVP, Professor, Department of Diagnostic Medicine/ Pathobiology, College of
Departamento de Biociências Veterinárias, The Ohio State Veterinary Medicine, Kansas State University, Manhattan,
Universidade, Columbus, Ohio, EUA Kansas, EUA Bornaviridae
Patogênese de infecções e doenças virais
Michael Oglesbee, DVM, PhD, Dip ACVP, Professor e Presidente,

Christina J. Sigurdson, DVM, PhD, Dip ACVP, Professora Associada,
Departamento de Biociências Veterinárias, The
Departamento de Patologia, Universidade da Califórnia, San Diego,
Universidade Estadual de Ohio, Columbus, Ohio, EUA
Escola de Medicina, La Jolla, Califórnia, EUA Príons: Agentes de
Patogênese de infecções e doenças virais
Encefalopatias Espongiformes Transmissíveis
Klaus Osterrieder, PhD, Professor, Diretor Administrativo,

Departamento de Medicina Veterinária, Instituto de
Virologia, Freie Universität Berlin, Berlim, Alemanha
Jonathan Towner, PhD, Líder, Ecologia de Hospedeiros de Vírus
Herpesvírus
Seção, Ramo de Patógenos Especiais Virais, Centros de
Controle e Prevenção de Doenças, Atlanta, Geórgia, EUA
Christopher Oura, BVetMed, MSc, PhD, Professor de
Filoviridae
Virologia Veterinária, Departamento de Veterinária Básica
Ciências, Escola de Medicina Veterinária,
Universidade das Índias Ocidentais, Santo Agostinho, Trinidad e Veronika von Messling, DVM, PhD, Diretora e
Tobago Professor, Divisão de Medicina Veterinária, Paul-Ehrlich
Asfarviridae e Iridoviridae Instituto, Langen, Alemanha
Paramyxoviridae e Pneumoviridae
Massimo Palmarini, DVM, PhD, Professor, MRC
Centro de Pesquisa de Vírus da Universidade de Glasgow, Gary Whittaker, BSc, PhD, Professor, Departamento de
Instituto de Infecção, Imunidade e Inflamação, Microbiologia e Imunologia, Faculdade de Veterinária
Glasgow, Reino Unido Medicina, Cornell University, Ithaca, Nova York, EUA
Reoviridae Coronaviridae
Reconhecimentos
Murphy. O objetivo desta quinta edição do Veterinary Virology

é dar continuidade à agenda que começamos na quarta
edição, especificamente para trazer todos os aspectos das
doenças veterinárias e zoonóticas sob um guarda-chuva
comum. Para tanto, agradecemos aos Editores Associados
deste texto que contribuíram com sua experiência
especializada em doenças virais de animais de laboratório,
peixes e espécies aquáticas e aves. Também agradecemos
aos 34 colaboradores que aceitaram a onerosa tarefa de
atualizar capítulos individuais. Por fim, estamos especialmente
gratos àqueles que, sem reconhecimento, concordaram em
Em 1985, Frank Fenner (1914 2010) teve a ideia de
revisar vários capítulos e seções dos mesmos, notadamente
escrever um companheiro veterinário para o livro, Medical os Drs. Kimberly Dodd, Kirsten Murphy, Linda Saif e Donal
Virology, que ele e David O. White (1931 2004) foram co-
O'Toole, juntamente com aqueles que forneceram figuras,
autores em 1970 e 1976. Assim, em 1987, a primeira edição
incluindo o Dr. Kevin Keel, que contribuiu com a imagem
de Veterinary Virology foi publicada, com edições usada na capa.
subseqüentes em 1993 e 1999. Outros colaboradores para Como nas edições anteriores, agradecemos a nossas
as três primeiras edições do texto incluíram Peter A.
famílias, professores, mentores e alunos por sua inspiração
Bachmann (1939 1985), Rudolf Rott (1926 2003), E. Paul J . e orientação.
Gibbs, Michael J. Studdert, Marian C. Horzinek e Frederick A.
xix
Capítulo 1
A Natureza dos Vírus
Esboço do Capítulo
Introdução: Uma Breve História da Virologia Animal 3 Lipídios de Membrana Viral 10
Características dos vírus 7 Morfologia viral 10
Composição Química do Virion 8 Taxonomia viral 13
Ácidos Nucleicos Virais no Virion 8 Comparação Filogenética de Sequências de Vírus 16
Proteínas Virais no Virion 9
INTRODUÇÃO: UMA BREVE HISTÓRIA DA os primeiros estudos forneceram a definição operacional

essencial de vírus como agentes filtráveis. Estudos químicos e
VIROLOGIA ANIMAL
físicos revelaram a base estrutural dos vírus quase 40 anos
A história do desenvolvimento humano foi moldada por pelo depois.
menos três grandes elementos recorrentes: (1) mudanças No início do século 20, o uso dos critérios de filtragem levou
ambientais; (2) conflitos humanos; (3) doenças infecciosas. à associação de muitas doenças animais agudas com o que mais
As doenças infecciosas têm impactado tanto os seres humanos tarde foi definido como infecções virais: peste equina, peste
quanto nosso suprimento de alimentos. As origens da medicina aviária (gripe aviária de alta patogenicidade), raiva, cinomose,
veterinária estão enraizadas nos esforços para manter a saúde anemia infecciosa equina , peste bovina e peste suína clássica
dos animais para produção de alimentos e fibras, e animais (cólera suína) (Tabela 1.1). Em 1911, Rous descobriu o primeiro
essenciais para atividades relacionadas ao trabalho. O controle vírus capaz de produzir neoplasias (tumores), e por essa
de surtos de doenças animais não era possível até o trabalho descoberta recebeu o Prêmio Nobel. Esta fase inicial da virologia
pioneiro do final do século 19 que ligava micróbios a doenças foi repleta de ceticismo e incerteza por causa das ferramentas
específicas de plantas e animais (ver Murphy, FA, 2012. The limitadas disponíveis para estudar e caracterizar os agentes
Foundations of Virology, para discussão detalhada). Muitos filtráveis. Experimentos com filtros com parâmetros de retenção
atribuem o início da virologia ao trabalho de Ivanofsky e Beijerinck variados demonstraram a existência de agentes filtráveis de
sobre a transmissão do vírus do mosaico do tabaco. diferentes tamanhos. Alguns agentes foram inativados com
Ambos os cientistas conseguiram demonstrar a transmissão do solventes orgânicos, enquanto outros foram resistentes. Para a
agente causador da doença em plantas de tabaco através de anemia infecciosa equina, as formas aguda e crônica da doença
filtros que retinham bactérias. Beijerinck também observou que o eram desconcertantes e um enigma não resolvido. Esses tipos
agente filtrável poderia recuperar sua “força” do material diluído, de aparentes inconsistências dificultaram o estabelecimento de
mas apenas se fosse colocado de volta nas plantas de tabaco. uma descrição conceitual unificadora dos agentes filtráveis. Para
O conceito de uma entidade replicante em vez de um produto a pesquisa sobre doenças animais, os primeiros trabalhadores
químico ou toxina teve sua gênese com essas observações astutas. estavam restritos ao uso de inoculação animal para avaliar o
A era da virologia veterinária teve seu início praticamente ao impacto de um tratamento em qualquer agente causador de
mesmo tempo em que Beijerinck caracterizava a transmissão do doenças putativo. A logística pode ser especialmente assustadora
vírus do mosaico do tabaco. Loeffler e Frosch aplicaram os para estudos em bovinos e cavalos. A ajuda na definição de
critérios de filtragem a uma doença no gado que mais tarde seria agentes filtráveis veio da descoberta de vírus que infectavam
conhecida como febre aftosa. A passagem repetida do filtrado bactérias. Twort em 1915 detectou a existência de um agente
em animais suscetíveis com a reprodução da doença aguda filtrável que poderia matar bactérias. Como suas contrapartes
estabeleceu firmemente a natureza “contagiosa” do filtrado e vegetais e animais, a força de uma solução diluída do vírus
forneceu mais evidências de um processo inconsistente com bacteriano pode ser recuperada pela inoculação de novos
substâncias tóxicas. Esses
Virologia Veterinária de Fenner. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/B978-0-12-800946-8.00001-5 © 2017

Elsevier Inc. Todos os direitos reservados. 3
4 PARTE | I Os Princípios da Virologia Veterinária e Zoonótica
TABELA 1.1 Momentos Selecionados na História da Virologia
Ano Investigador(es) Evento Ano Investigador(es) Evento
1892 Ivanofsky Identificação do tabaco 1939 Ellis e Delbruck Curva de crescimento de uma etapa—
vírus mosaico como filtrável bacteriófago
agente
1946 Olafson, MacCallum e Fox Vírus da diarreia viral bovina
1898 Loeffler e o Sapo Doença de pé e boca
1948 Sanford, Earle e Provavelmente Cultura do isolado
causada por agente filtrável
células de mamífero
1898 Sanarelli Vírus do mixoma
1952 Dulbecco e Vogt Ensaio de placa para o primeiro animal
1900 Junco Vírus da febre amarela vírus—poliovírus
1900 Mcfadyean e Theiler Vírus da peste equina africana 1956 Madin, York e McKercher Isolamento de bovinos
herpesvírus 1
1901 Centanni, Lode e Gruber Vírus da peste aviária
vírus influenza) 1957 Isaacs e Lindemann Descoberta do interferon
1902 Nicolle e Adil-Bey vírus da peste bovina 1958 Horne e Brenner Desenvolvimento de microscopia
eletrônica de coloração negativa
1902 Spruell e Theiler Vírus da língua azul
1961 Becker Primeiro isolamento de aves
1902 Aujeszky Vírus pseudobiológicos
vírus da gripe selvagem
reservatório de pássaros
1903 Remlinger e Riffat-Bay Vírus da raiva
1903 DeSchweinitz e Dorset 1963 Plummer e Waterson Vírus do aborto equino 5

Vírus da cólera suína (clássica
vírus da peste suína) herpesvírus
1904 Carre´ e Valleé 1970 Temin e Baltimore Descoberta do reverso

Anemia infecciosa equina
vírus transcriptase
1905 Transmissão de insetos 1978 Carmichael, Appel e Scott Parvovirose canina 2

Espalhar
vírus da língua azul 1979 Organização Mundial da Saúde OMS declara varíola
1905 Carre´ erradicado
Vírus da cinomose
1908 Vírus da leucemia aviária 1981 Pedersen Coronavírus felino

Ellermann e Bang
1909 Poliovírus 1981 Baltimore Primeiro clone infeccioso de um

Landsteiner e Popper
vírus de RNA
1911 Rous Vírus do sarcoma de Rous - primeiro
vírus tumoral 1983 Montagnier, Barre-Sinoussi, Descoberta do ser humano
e Gallo vírus da imunodeficiência
1915 Twort e d'Herelle Vírus bacterianos
1987 Pedersen Imunodeficiência felina
1917 d'Herelle Desenvolvimento da placa vírus
ensaio
1991 Wensvoort e Terpstra Isolamento de suínos
1927 Doyle Vírus da doença de Newcastle
reprodutiva e respiratória
1928 vírus da síndrome (PRRSV)

Verge e Christofornoni Parvovírus felino (felino
Seifried e Krembs vírus da panleucopenia) 1994 Vírus Hendra isolado
Murray
1930 Verde Fox encefalite (canina 1999 Vírus do Nilo Ocidental entra no Norte
adenovírus 1) América
1931 Comprar Vírus da gripe suína 2002 Respiratória aguda grave
1931 surto de síndrome

Woodruff e Goodpasture Ovos embrionados para vírus
propagação 2005 Palase, Garcia-Sastre, Reconstrução de 1918
1933 Dimmock e Edwards Tumpey e Taubenberger vírus da gripe pandêmica

Etiologia viral para equinos
abortos 2008 Desenvolvimento de moléculas
1933 Primeiro isolamento do ser humano ferramentas e software de computador

Andrewes, Laidlaw e
Smith vírus influenza para “próxima geração
sequenciamento” e
1933 Comprar Hospedeiros naturais suínos de análises metagenômicas
pseudo-raiva
2011 Organização Mundial de Declaração do mundo
1933 Bushnell e Brandly Vírus da bronquite aviária Saúde Animal (OIE) erradicação da peste bovina
1935 Stanley Vírus do mosaico do tabaco (TMV) 2012 Reconhecimento do Oriente Médio
cristalizado; natureza proteica síndrome respiratória
de vírus confirmados
2014 Reemergência do Ebola em
1938 Kausche, Ankuch e Ruska Primeira microscopia eletrônica África Ocidental
fotos—TMV
A Natureza dos Vírus Capítulo | 1 5
culturas de bactérias. Felix d'Herelle também observou o assassinato desenvolveu-se uma linhagem de células humanas e demonstrou-se o
de bactérias por um agente que ele chamou de “bacteriófago”. Ele crescimento do poliovírus em uma célula não neuronal. Esses
definiu o ensaio de placa para quantificar bacteriófago, um todos os avanços permitiram o desenvolvimento de um ensaio de placa
técnica para enumerar partículas de vírus com base em sua capacidade para poliovírus 35 anos após o conceito ter sido definido para
para matar células cultivadas e, portanto, produzir buracos, ou bacteriófago. Estudos básicos sobre vírus animais que foram
placas na camada celular que se tornaram uma pedra angular para impedidos pela necessidade de trabalhar em sistemas animais foram
definir as propriedades dos vírus. agora possível in vitro, e os princípios estabelecidos para
Os estudos iniciais sobre o vírus do mosaico do tabaco levaram a bacteriófago poderia ser explorado para vírus animais. o
uma maior compreensão dos “agentes filtráveis” – ou seja, os vírus. a era da cultura de células da virologia animal havia começado.
Especificamente, a alta concentração de vírus produzida em Os avanços na virologia impulsionados pela doença humana
as plantas de tabaco infectadas permitiram a caracterização química e os esforços de controle foram diretamente aplicáveis à virol ogia animal.
física do material infeccioso. Pelo O vírus da diarreia viral bovina foi identificado como um novo
início da década de 1930, havia evidências de que o agente infectante agente causador de doenças em bovinos em 1946 e no final
as plantas de tabaco eram compostas de proteínas, e os anticorpos A década de 1950 foi considerada a mais importante economicamente
produzidos em coelhos poderiam neutralizar o vírus. o doença do gado nos Estados Unidos. Os procedimentos de cultura
o vírus do mosaico do tabaco foi cristalizado em 1935, e em celular permitiram o isolamento do vírus e a produção
1939 foi o primeiro vírus a ser visto usando um elétron de uma vacina no início da década de 1960. O vírus da gripe foi
microscópio. A natureza particulada dos vírus era agora um detectado pela primeira vez em aves selvagens em 1961, o que levou
fato estabelecido. Mais um avanço na virologia animal para a identificação de aves aquáticas e aves costeiras como
foi o uso de ovos embrionados para cultivo de vírus em reservatório natural do vírus influenza A. Um aparente
1931. No mesmo ano, Shope identificou o vírus da gripe A incursão entre espécies de uma variante do parvovírus felino produziu
em suínos; em 1933, o vírus da gripe foi isolado de a epizootia mundial do parvovírus canino no
casos humanos. A identificação da cepa H1N1 de final dos anos 1970. Mais uma vez, os procedimentos padrão de cultura
vírus influenza em suínos pode ser considerado o primeiro de células in vitro identificaram o novo agente e logo permitiram a
descrição abrangente de uma doença “emergente” em produção de uma vacina eficaz. Todo o arterivírus
animais - isto é, um vírus cruzando uma barreira de espécie e família (Arteriviridae) foi identificada na cultura de células
mantendo-se como agente de doença na nova espécie. Em uma era da virologia - especificamente, vírus da arterite equina
tentativa de se afastar de grandes animais (1953), vírus que eleva a lactato desidrogenase (1960), vírus da febre
experimentação, e para fornecer sistemas modelo para humanos hemorrágica símia (1964),
doenças como gripe, camundongos e ratos tornaram-se ferramentas e vírus da síndrome respiratória (1991) e, mais recentemente,
importantes para estudar vírus animais. Esses avanços wobbly possum virus (2012). A descoberta do ser humano
gerou o nascimento de programas de medicina animal de laboratório vírus da imunodeficiência (HIV) em 1983 atraiu
que se tornaram uma espinha dorsal essencial da pesquisa biomédica. atenção, mas a identificação do vírus da imunodeficiência símia (SIV)
logo depois pode ser de grande importância.
A década de 1938 48 viu grandes avanços de Ellis, igual importância para o eventual controle do HIV humano
Delbruck e Luria no uso de bacteriófago para sondar infecção. O sistema primata forneceu ao animal
o mecanismo de herança de traços fenotípicos desses modelos para estudos de patogênese e desenvolvimento de vacinas.
vírus bacterianos. Os avanços na compreensão das propriedades dos Análises genéticas estabeleceram que HIV-1 e HIV-2
vírus progrediram muito mais rapidamente com os vírus bacterianos, estavam intimamente relacionados com os SIVs presentes em primatas
porque o trabalho poderia ser feito em ambientes artificiais. do Velho Mundo, e que eles foram derivados independentemente via
mídia, sem qualquer exigência de propagação laboriosa e demorada de transmissão entre espécies desses vírus símios.
vírus em animais ou Os primórdios da era molecular da virologia datam
plantas. Um conceito chave na replicação de vírus, ou seja, o até o final dos anos 1970 e início dos anos 1980. Embora não
período latente, foi definido usando a curva de crescimento de uma etapa especificamente projetado para vírus, o desenvolvimento da reação em
experimentos com bacteriófagos (ver Capítulo 2: Vírus cadeia da polimerase (PCR) em 1983 teve um impacto profundo.
Replicação). Esta observação da perda de infecciosidade impacto na pesquisa de vírus. Clonagem de ácido nucleico
por um período após o início da infecção dirigida sequências levaram ao primeiro clone molecular infeccioso de um
pesquisa para definir o modo de replicação de vírus como vírus (poliovírus) em 1981. O impacto das técnicas moleculares na
totalmente distinta daquela de todas as outras entidades replicantes. detecção e diagnóstico do vírus foi demonstrado com a identificação do
Os estudos de vírus animais fizeram uma mudança dramática na vírus da hepatite C por
ênfase com o desenvolvimento de células animais in vitro confiáveis meios moleculares sem isolamento e propagação in vitro do vírus em
culturas (1948 55). Como resultado de intensos esforços para cultura de células. Vírus que não podem ser
controlar infecções por poliovírus, procedimentos de cultura de células facilmente cultivados in vitro - como papilomavírus, norovírus, rotavírus
únicas foram definidos, meios de cultura de células foram padronizados, e certos nidovírus entre
muitos outros - poderiam agora ser caracterizados e detectados estabelecimento de regulamentos que controlam a circulação de
animais de produção. As experiências iniciais confirmaram que a
rotineiramente por testes que detectam especificamente o ácido nucleico viral.
Um feito notavelmente impressionante liderado por Taubenberger e erradicação de algumas doenças infecciosas de áreas definidas poderia
colaboradores foi a reconstrução molecular de um vírus infeccioso a ser alcançada com um programa de teste e abate, mesmo na ausência
partir de fragmentos de RNA representando a cepa pandêmica de 1918 de uma vacina eficaz. Por exemplo, a recente erradicação global da
do vírus influenza A H1N1. Sonhos de recriar animais extintos por meio peste bovina foi alcançada através do abate de animais infectados,
de técnicas moleculares podem ser improváveis, mas essas técnicas restrição do movimento de animais de áreas enzoóticas para zonas
podem identificar os primeiros precursores de vírus atualmente livres da infecção e vacinação de animais em regiões enzoóticas.
circulantes. Estratégias de sequenciamento de nucleotídeos rápidas e
baratas estão novamente redefinindo a virologia, e o sequenciamento Nesse tipo de programa de controle, animais individuais poderiam ser
genômico completo provavelmente substituirá procedimentos menos sacrificados para o bem da unidade de produção. Com o aumento da
exatos para identificar e caracterizar isolados e cepas de vírus. Análises importância dos animais de companhia na sociedade atual, programas
metagenômicas que identificam todos os ácidos nucleicos em amostras de controle baseados no despovoamento de animais infectados não
biológicas, bem como água e solo, identificaram miríades de novos podem ser utilizados simplesmente porque o animal individual é a
vírus, deixando alguns estimar que os vírus podem conter mais unidade importante, como na medicina humana. Assim, na prática
informações genéticas do que todas as outras espécies da Terra veterinária regular, as infecções por parvovírus canino não podem ser
combinadas. controladas matando os animais afetados e restringindo o movimento
dos cães e, em vez disso, vacinas eficazes devem continuar a ser
Nos primeiros períodos da virologia, a disciplina dependia dos desenvolvidas e utilizadas para imunização profilática. Testes de
avanços nas ciências químicas e físicas. Não foi possível definir as diagnóstico devem ser implantados para detectar rapidamente agentes
características dos “agentes filtráveis” simplesmente observando o infecciosos em um período de tempo tal que os resultados dos testes
impacto do agente em seu hospedeiro. No entanto, com o passar do possam direcionar o tratamento. À medida que nos tornamos mais
tempo, os vírus tornaram-se ferramentas para investigar os processos conscientes da interação entre animais domésticos e vida selvagem,
bioquímicos básicos das células, incluindo transcrição e tradução de também devemos enfrentar a realidade de que existem vírus
genes. Os vírus bacterianos auxiliaram na definição de alguns dos transmitidos por vetores de insetos que não respeitam as fronteiras
princípios básicos da genética através do estudo de mutações e da nacionais e para os quais o alcance pode estar se expandindo devido
herança de propriedades fenotípicas. À medida que os procedimentos às mudanças climáticas.
químicos analíticos foram desenvolvidos, foi demonstrado que os vírus Programas de vigilância aprimorados, estratégias de controle novas e
continham ácidos nucléicos e, quando Watson e Crick definiram a aprimoradas e medicamentos antivirais precisarão ser desenvolvidos
estrutura do DNA, os vírus tornaram-se atores-chave na definição do continuamente no futuro, particularmente para aquelas doenças para
papel dos ácidos nucléicos como banco de dados para a vida. O as quais a vacinação ainda não é possível ou não é econômica.
progresso foi tão rápido no campo da virologia que, na década de 1980,
alguns acreditavam que o valor futuro dos vírus seria simplesmente Os vírus têm sido tradicionalmente vistos em um contexto bastante
como ferramentas para estudar processos celulares. No entanto, o negativo – agentes produtores de doenças que devem ser controlados
surgimento imprevisível de novos vírus, como HIV, hepatite C, Nipah e ou eliminados. No entanto, os vírus têm algumas propriedades
Hendra, coronavírus da síndrome respiratória aguda grave e a síndrome benéficas que podem ser exploradas para fins úteis. Especificamente,
respiratória do Oriente Médio relacionada, e influenza H5N1 altamente alguns vírus (por exemplo, baculovírus) foram projetados para expressar
patogênica, juntamente com o ressurgimento de vírus já reconhecidos, proteínas não virais úteis ou para expressar proteínas virais para fins
como o ebola na África Ocidental, ou sua disseminação para áreas de imunização (por exemplo, vírus da varíola e vacinas vetoradas de
anteriormente livres, como vírus do Nilo Ocidental na América do Norte, adenovírus). Os lentivírus foram modificados com o objetivo de inserir
vírus chikun gunya nas ilhas do Oceano Índico, Ásia e Américas, vírus genes de interesse em células para fins de pesquisa e para uso em
Zika nas Américas e vírus da língua azul e Schmallenberg nas Europa, terapia gênica, assim como os vírus adeno-associados (que na verdade
confirmam claramente que ainda há muito a aprender sobre essa classe são parvovírus). Os bacteriófagos estão sendo considerados no
de agentes infecciosos e as doenças que eles causam. contexto do controle de certas infecções bacterianas, e os vírus têm o
potencial hipotético de serem vetores que visam seletivamente células
tumorais para controlar cânceres. No contexto mais amplo dos
ecossistemas da Terra, os vírus são agora vistos em um sentido mais
positivo, na medida em que podem ser um componente do controle
A virologia veterinária começou como uma disciplina focada nos populacional e talvez uma força na evolução das espécies. Embora a
efeitos das infecções virais em animais de importância agrícola. O restrição da população de animais importantes para a agricultura seja
controle dessas infecções contou com avanços na compreensão do vista como negativa do ponto de vista humano, o ecossistema pode se
processo da doença, na caracterização dos vírus, no desenvolvimento beneficiar da redução de uma espécie
das áreas de imunologia e tecnologias de diagnóstico e na
TABELA 1.2 Propriedades de microrganismos e vírus unicelulares
Propriedade Bactérias Rickettsias Micoplasmas Clamídia Vírus
300 nm de diâmetroa 11 1 1 2
2 2
Crescimento em meio não vivo 12 1
Fissão binária 11 1 1 2
DNA e RNAb 11 1 1 2
Ribossomos funcionais 11 1 1 2
Metabolismo 11 1 1 2
uma
Alguns micoplasmas e clamídias têm menos de 300 nm de diâmetro e os mimivírus são maiores que 300 nm.
b
Alguns vírus contêm ambos os tipos de ácido nucleico, mas, embora funcionais em alguns casos, são um componente menor do vírion.
se o seu sucesso for à custa de outros. Uma infestação de insetos que é ácido para se replicar. Como será observado mais adiante, a capacidade
reduzida por baculovírus é considerada de codificação de proteínas dos vírus varia de apenas algumas proteínas
benéfico, mas a perda de aves para a infecção pelo vírus da gripe é vista a várias centenas. Esta gama de complexidade espelha a
desfavoravelmente, embora os dois eventos diversos efeitos que as infecções virais têm no metabolismo da célula
podem ser ecologicamente equivalentes. Estamos agora totalmente hospedeira, mas o resultado de uma infecção é o mesmo – o
confortável com o conceito de bactérias benéficas no produção de mais vírus descendentes.
ecossistema do corpo humano. Precisamos começar a considerar que Uma segunda propriedade inviolável dos vírus é que eles
os vírus que evoluíram com a espécie podem não se reproduzem por fissão binária, um método de
também têm propriedades benéficas? reprodução em que uma célula preexistente se divide em duas
células filhas idênticas; na ausência de substrato limitante, a população
de células dobrará a cada ciclo de replicação e em todos os pontos do
CARACTERÍSTICAS DOS VÍRUS
ciclo de replicação.
Seguindo a definição operacional inicial de um vírus como existe uma estrutura que é identificável como uma célula intacta.
agente filtrável, foram feitas tentativas para identificar propriedades Para os vírus, o processo de reprodução assemelha-se a um
de vírus que os diferenciavam de outros microrganismos. Desde os linha de montagem em que várias partes do vírus vêm
primórdios era evidente que o juntos de diferentes partes da célula hospedeira para formar novos
agentes filtráveis não podem ser cultivados em partículas de vírus. Logo após o vírus se ligar a um hospedeiro
mídia, e essa característica particular tem resistido à célula, ele entra na célula e a partícula de vírus intacta cessa
teste do tempo, em que todos os vírus são obrigatórios intracelulares existir. O genoma viral então direciona a produção de
parasitas. No entanto, todos os parasitas intracelulares obrigatórios são novas macromoléculas virais, o que acaba por resultar na
não vírus (Tabela 1.2). Membros de certos gêneros bacterianos também montagem e aparecimento de novas partículas virais da progênie.
são incapazes de se replicar fora de uma célula hospedeira (p. O período de tempo entre a penetração do vírus
Ehrlichia, Anaplasma, Legionella e Rickettsia). Esses partícula na célula hospedeira e a produção do primeiro
bactérias “degeneradas” carecem de vias metabólicas chave, o nova partícula de vírus é designada como o período de eclipse,
cujos produtos devem ser fornecidos pela célula hospedeira. que varia de acordo com a família do vírus. Células disruptivas
Os vírus, por outro lado, carecem de todas as capacidades metabólicas durante o período do eclipse interromperá a liberação de um número
necessárias para se reproduzir, incluindo a produção de energia e a significativo de partículas virais infecciosas.
processos necessários para a síntese de proteínas. Os vírus não Ininterruptamente, uma única partícula infecciosa pode se replicar
possuem organelas celulares padrão, como mitocôndrias, cloroplastos, dentro de uma única célula suscetível para produzir milhares de
Golgi e retículo endoplasmático com partículas de vírus descendentes.
ribossomos associados. No entanto, os cianófagos representam um À medida que técnicas analíticas mais sensíveis se tornaram
exceção, pois codificam proteínas envolvidas na fotossíntese que disponíveis e mais vírus foram identificados, alguns dos critérios
aumentam a aptidão viral ao suplementar o hospedeiro que definia um vírus tornou-se menos absoluto. No geral,
sistemas celulares. Da mesma forma, certos bacteriófagos possuem vírus contêm apenas um tipo de ácido nucleico que transporta
genomas que codificam enzimas envolvidas na via biossintética de as informações para replicar o vírus. No entanto, é
nucleotídeos. Fora da célula viva, os vírus são agora está claro que alguns vírus contêm moléculas de ácido nucléico
partículas inertes enquanto, dentro da célula, o vírus utiliza além de seu DNA ou RNA genômico. Para os retrovírus, os (t)RNAs de
a célula hospedeira processa para produzir suas proteínas e transferência celular são essenciais para a
reação de transcriptase reversa, e estudos mostraram que Ácidos Nucleicos Virais no Virion
cerca de 50.100 moléculas de tRNA estão presentes em
Os vírus exibem uma variedade notável no que diz respeito
cada vírion maduro. Da mesma forma, nos herpesvírus, as
à composição do genoma e nas estratégias para a expressão
células hospedeiras e os transcritos virais localizam-se na
de seus genes e para a replicação de seu genoma. Se se
região do tegumento do vírion maduro. Os primeiros estudos
considerar a simplicidade dos viroides de plantas de RNA
definiram os vírus por seu tamanho minúsculo; no entanto,
(247.401 nucleotídeos) em um extremo e os pandoravírus
agora foram identificados vírus “gigantes” que são fisicamente
(2,47 megabases) no outro, pode-se concluir que os vírus
maiores do que alguns micoplasmas, riquetsias e clamídias.
talvez tenham explorado todos os meios possíveis de
Os mimivírus e pandoravírus que infectam ameba são
replicação de ácido nucleico para uma entidade no nível
exceções notáveis às regras existentes: o virion mimivírus
subcelular. nível. O tipo e as características estruturais dos
tem aproximadamente 0,75 ÿm (750 nm) de diâmetro, com
ácidos nucleicos genômicos virais são usados para classificar
um genoma de DNA de 1,2 mega bases (nucleotídeos). Os
os vírus. Como os vírus contêm apenas um tipo de ácido
pandoravírus são ainda maiores (até 1 ÿm) com um genoma de até 2,5 megabases.
nucleico em relação à transmissão da informação genética,
Por causa de seu tamanho de virion, esses grandes vírus
o mundo dos vírus pode ser simplesmente dividido em vírus
seriam retidos por filtros padrão de 300 nm tradicionalmente
de RNA e vírus de DNA (Fig. 1.1). Para vírus de RNA, uma
usados para separar bactérias de vírus. Os genomas desses
distinção importante é se o RNA do virion é de sentido
vírus gigantes podem incluir mais de 1.000 genes, incluindo
positivo ou polaridade, diretamente capaz de tradução em
aqueles que codificam proteínas potencialmente envolvidas
proteína, ou de sentido negativo ou polaridade, o que requer
na tradução de proteínas, reparo de DNA, motilidade celular
a transcrição do genoma para gerar equivalentes de mRNA.
e biogênese de membrana. Por exemplo, os mimivírus
Dentro do grupo de fita negativa, existem vírus de genoma
codificam a aminoacil tRNA sintetase que provavelmente
inteiro de fita simples (por exemplo, Paramyxoviridae) e vírus
proporciona alguma independência das vias da célula
de genoma segmentado (por exemplo, Orthomyxoviridae -
hospedeira para a replicação do genoma viral. A descoberta
seis, sete ou oito segmentos; Bunyaviridae - três segmentos;
desses grandes vírus reavivou o debate sobre a origem dos
Arenaviridae - dois segmentos). Os Retroviridae são
vírus. Além disso, os dados de sequência ligam os mimivírus
considerados diplóides, pois o virion contém dois RNAs
aos grandes vírus de DNA nucleocitoplasmático,
especificamente vírus nas famílias Poxviridae e Iridoviridae. genômicos de sentido positivo completos. Alguns vírus de
RNA possuem genomas compostos de RNA de fita dupla. Os
Birnaviridae possuem dois segmentos e os Reoviridae
possuem 10, 11 ou 12 segmentos, dependendo do gênero
Composição Química do Virion do vírus. O tamanho dos genomas virais de RNA animal varia de menos de 2
A composição química das partículas de vírus varia (Deltavirus) para mais de 30 kb para os maiores vírus de
marcadamente entre as famílias de vírus individuais. Para os RNA (Coronaviridae).
vírus mais simples, como os parvovírus (família Parvoviridae), Para os vírus de DNA animal, a estrutura geral dos
o vírion é composto por proteínas estruturais virais e DNA, genomas é menos complexa, com uma única molécula de
enquanto no caso dos picornavírus (família Picornaviridae) é DNA de fita simples (ss) ou uma única molécula de DNA de
composto por proteínas virais e RNA. A situação torna-se fita dupla (ds). Para os vírus dsDNA, a complexidade varia
mais complexa com os vírus envelopados, como os membros desde o genoma superenrolado circular relativamente simples
das famílias Herpesviridae e Paramyxoviridae. Esses tipos de Polyomaviridae e Papillomaviridae (5 8 kbp) até o
de vírus amadurecem por brotamento através de diferentes Herpesviridae linear (125 235 kbp) com rearranjos de
membranas da célula hospedeira que são modificadas pela sequência variáveis.
inserção de proteínas virais. Na maioria das vezes, as Os genomas virais de ssDNA são lineares (Parvoviridae) ou
proteínas da célula hospedeira não são um componente circulares (Circoviridae e Anelloviridae), com tamanhos
significativo dos vírus, mas pequenas quantidades de variando de 2,8 a 5 kbp.
proteínas celulares podem estar presentes nas membranas Em geral, o tamanho do genoma viral influencia a
virais e no interior da partícula viral. O RNA da célula capacidade de codificação de proteínas do vírus, mas não há
hospedeira, como o RNA ribossômico, pode ser encontrado um cálculo simples que estime de forma confiável essa relação.
em vírions, mas não há evidências de um papel funcional na Partes do genoma viral são tipicamente elementos
replicação do vírus. Para vírus envelopados, as glicoproteínas reguladores necessários para a tradução de proteínas virais,
são o principal tipo de proteína presente no exterior da replicação do genoma e transcrição de genes virais
membrana. A existência/presença de um envelope lipídico (promotores, sinais de terminação, sítios de poliadenilação,
fornece um método operacional para separar os vírus em sítios de splicing de RNA, etc.). Para exemplos específicos e
duas classes distintas – aqueles que são inativados por discussões mais detalhadas, o leitor deve consultar o Capítulo
2, Replicação
solventes orgânicos (envelopados) e aqueles que são resistentes (não envelopados).de vírus.
FIGURA 1.1 Representação esquemática do espectro de tipos morfológicos representados por vírus animais. De King, AM, Adams, MJ, Carstens,
EB, Lefkowitz, EJ, (Eds.), 2012. Taxonomia de Vírus: Nono Relatório do Comitê Internacional de Taxonomia de Vírus. Elsevier Academic Press,
San Diego, CA, p. 20. Copyright r Elsevier (2012), com permissão.
processo de replicação, como regulação da expressão gênica,

Proteínas Virais no Virion replicação do genoma, processamento proteolítico de proteínas
Os genomas dos vírus animais codificam desde apenas uma precursoras virais, facilitação da montagem de partículas virais ou
proteína até mais de 100. As proteínas que estão presentes nos modificação da resposta inata do hospedeiro à infecção. Há alguma
vírions (partículas virais maduras) são chamadas de proteínas ambiguidade para enzimas que são essenciais para os estágios
estruturais, enquanto as proteínas que são produzidas durante a iniciais de replicação do vírus, como as RNA polimerases para os
infecção, mas não são incorporadas em proteínas recém-montadas. vírus de RNA de fita negativa (Paramyxoviridae, Rhabdoviridae,
partículas de vírus são referidas como proteínas não estruturais. etc.). Como o primeiro passo no ciclo de replicação, uma vez que o
Proteínas não estruturais desempenham papéis essenciais no vírus nucleocapsídeo
entra no citoplasma o genoma viral é transcrito, exigindo que a Lipídios de Membrana Viral
polimerase seja parte do virion maduro.
Para vírus que amadurecem por brotamento através de uma
Se a polimerase tem um verdadeiro papel estrutural na partícula
membrana celular, um dos principais constituintes do vírion é uma
madura, além de sua atividade de transcrição, é menos certo.
bicamada fosfolipídica que forma a base estrutural do envelope
Numerosas outras proteínas virais que ocorrem dentro dos vírions
viral. O local de maturação dos vírus pode ser a membrana
de vírus complexos (Poxviridae, Herpesviridae, Asfarviridae)
plasmática, a membrana nuclear, o Golgi ou o retículo
também parecem não ter papel estrutural aparente.
endoplasmático. Para os vírus que brotam da membrana
plasmática, o colesterol é um constituinte da membrana viral,
As proteínas virion se dividem em duas classes gerais:
enquanto os envelopes dos vírus que brotam das membranas
proteínas modificadas e proteínas não modificadas. Os capsídeos
internas carecem de colesterol. O processo de brotamento não é
dos vírus sem envelope são compostos por proteínas com poucas
modificações, pois suas interações diretas de aminoácidos são aleatório, pois sequências específicas de glicoproteínas virais
direcionam as partículas em desenvolvimento para o local
essenciais para a montagem das conchas proteicas. A clivagem
apropriado dentro da superfície interna da membrana. Em células
proteolítica de proteínas precursoras no capsídeo nascente não é
polarizadas – células com junções apertadas, dando à célula uma
incomum nas etapas finais de montagem das proteínas do capsídeo maduro.
superfície apical e basal definida – o brotamento do vírus será
As glicoproteínas são predominantemente encontradas nos vírus
direcionado para uma superfície sobre a outra. Por exemplo, em
que contêm uma membrana viral. Essas proteínas estruturais
células renais caninas Madin Darby, o vírus da gripe brota na
podem ser uma proteína integral de membrana do tipo I (exterior
superfície apical, enquanto o vírus da estomatite vesicular brota
do terminal amino) (por exemplo, hemaglutinina (HA) do vírus
na superfície basal (ver Fig. 2.13). O domínio transmembranar das
influenza) ou do tipo II (externo do terminal carboxil) (por exemplo,
glicoproteínas virais tem como alvo regiões específicas da
neuraminidase do vírus influenza). Os padrões de glicosilação
membrana celular para brotamento.
podem diferir mesmo entre vírus que amadurecem nos mesmos
Para o vírus influenza, a brotação está associada a “jangadas
tipos de células, porque os sítios de glicosilação ligados a N e O
lipídicas”, que são microdomínios da membrana plasmática ricos
nas proteínas do vírion variam entre as famílias de vírus. As
em esfingolipídeos e colesterol.
glicoproteínas envolvidas na montagem do virion possuem uma
cauda citoplasmática que se comunica com proteínas virais na
superfície interna da membrana para iniciar o processo de
MORFOLOGIA VIRAL
maturação para produção da partícula viral infecciosa. As proteínas
estruturais na partícula viral infecciosa têm várias funções-chave: As primeiras tentativas de caracterizar vírus foram prejudicadas
(1) proteger o ácido nucleico genômico e as enzimas associadas pela falta de tecnologias apropriadas. Um grande avanço na
da inativação; (2) fornecer locais de ligação ao receptor para o determinação da morfologia do vírus foi o desenvolvimento da
início da infecção; e (3) iniciar ou facilitar a penetração do genoma microscopia eletrônica de coloração negativa em 1958. Nesse
viral no compartimento correto da célula para replicação. procedimento, colorações eletrodensas foram usadas para revestir
as partículas do vírus e produzir uma imagem negativa do vírus
O virion – isto é, a partícula viral completa – de um vírus com resolução aprimorada (Fig. 1.2 ). A Fig. 1.1 mostra o espectro
simples consiste em uma única molécula de ácido nucleico (DNA dos tipos morfológicos representados pelos vírus animais. Dada a
ou RNA) cercada por um capsídeo morfologicamente distinto notável variação no tamanho dos íons virais de diferentes vírus,
composto de subunidades de proteínas virais (polipeptídeos de até 1.000 nm a apenas 20 nm, não é surpreendente que
codificados por vírus). As subunidades proteicas podem se auto- houvesse inconsistências observadas em estudos históricos de
montar em unidades multiméricas (unidades estruturais), que filtração.
podem conter uma ou várias cadeias polipeptídicas. Estruturas Os avanços na determinação da morfologia do vírus em nível
sem o ácido nucleico podem ser detectadas e são referidas como capsídeos
atômico vazios.
vieram de estudos inicialmente usando cristalografia de
O significado do termo nucleocapsídeo pode ser um tanto ambíguo. raios X e depois combinando essa técnica com outras técnicas
Em sentido estrito, um capsídeo com seu ácido nucleico é um estruturais, como a criomicroscopia eletrônica (crio-EM). Nesse
nucleocapsídeo, mas para vírus simples, como o poliovírus, essa processo, as amostras são congeladas e examinadas em
estrutura também é o virion. Para flavivírus, o núcleo ocapsídeo temperaturas de nitrogênio líquido ou hélio líquido (Fig. 1.3). O
(capsídeo 1 RNA) é encerrado em um envelope lipídico e o Cryo-EM ofereceu a vantagem de que as amostras não são
nucleocapsídeo não representa o virion completo. Para os danificadas ou distorcidas no processo de análise da estrutura,
paramixovírus, o nucleocapsídeo refere-se a uma estrutura como ocorre com microscopia eletrônica de coloração negativa e
composta por uma única fita de RNA complexada a uma proteína cristalografia de raios X.
viral que se monta na forma de uma hélice ÿ. No entanto, as imagens individuais geradas por este processo são
O nucleocapsídeo se monta em um virion completo pela obtenção de menor resolução do que as obtidas com cristalografia. Críticos
de um envelope lipídico das membranas da célula hospedeira para essas análises foram os desenvolvimentos em hardware e
modificada pela inserção de proteínas virais. software de computador que
FIGURA 1.2 (A) Modelo de partícula do vírus do mosaico do tabaco (TMV). Também é mostrado o RNA, pois acredita-se que participe do processo de montagem.
(B) Micrografia eletrônica de contraste negativo da partícula de TMV corada com acetato de uranila. A barra representa 100 nm. De King, AM, Adams, MJ,
Carstens, EB, Lefkowitz, EJ, (Eds.), 2012. Taxonomia de Vírus: Nono Relatório do Comitê Internacional de Taxonomia de Vírus. Elsevier Academic Press, San
Diego, CA, p. 1154. Copyright r Elsevier (2012), com permissão.
FIGURA 1.3 (A) Reconstrução de imagem criogênica de partículas semelhantes ao vírus Norwalk (NV) recombinantes (VLPs rNV). (B) reconstrução de crio-
imagem de calicivírus de primata. Um conjunto de eixos icosaédricos de cinco e três eixos está marcado. (C) Seção transversal central de VLPs rNV. (D)
Renderização eletrônica do vírus Norwalk. (E) Representação esquemática de uma estrutura icosaédrica T53. (F) Micrografia eletrônica de coloração negativa de
partículas de calicivírus bovino. A barra representa 100 nm. De Fauquet, CM, Mayo, MA, Maniloff, J., Desselberger, U., Ball, LA, (Eds.), 2005. Taxonomia de Vírus:
Oitavo Relatório do Comitê Internacional de Taxonomia de Vírus. Academic Press, Nova York, NY, p. 843. Copyright r Elsevier (2005), com permissão.
FIGURA 1.4 Estrutura cristalina do HA

proteína do vírus influenza 1918 e comparação
com outros vírus humanos, aviários e suínos
Tem. (A) Visão geral do trímero 18HA0,
representado como um diagrama de fita. Cada
mono mer é colorido de forma diferente. (B)
Comparação estrutural do monômero 18HA0 (vermelho) com
H3 humano (verde), H5 aviário (laranja) e
suíno H9 (azul) HA0s. De Stevens, J.,
Corper AL, Basler CF, Taubenberger J.
K., Palese, P., Wilson, IA, 2004. Estrutura de
a hemaglutinina H1 humana não clivada de
o extinto vírus da gripe de 1918. Ciência 303,
1866 1870, com permissão.
foram capazes de capturar, analisar e construir as imagens simetria foram reconhecidas em partículas de vírus: ico saédrica e
tridimensionais a partir de literalmente milhares de determinações. helicoidal. A simetria encontrada em isometria
Este processo de “média” só pode funcionar se vírus é invariavelmente o de um icosaedro; virions
as partículas de vírus são uniformemente do mesmo tamanho e forma. com simetria icosaedro têm 12 vértices (cantos),
Para muitos vírus, essa uniformidade é alcançada tendo o 30 arestas e 20 faces, com cada face um equilátero
simetria de um tipo de poliedro conhecido como icosaedro. Para triângulo. Os icosaedra têm simetria rotacional de duas, três e cinco
partículas virais intactas mostrando simetria icosaédrica, a localização vezes, com os eixos passando por seus
física dos peptídeos individuais arestas, faces e vértices, respectivamente (Fig. 1.5). o
puderam ser identificados e as áreas dos peptídeos dobrados icosaedro é a solução ótima para o problema da
que estão na superfície do virion foram mapeados. Esses construindo, a partir de subunidades repetidas, uma estrutura forte
áreas poderiam estar ligadas aos epítopos específicos reconhecidos envolvendo um volume máximo. Parvoviroses representam
por anticorpos monoclonais. Em outros estudos, a ligação um dos desenhos de capsídeos mais simples, sendo composto por
local no virion para o receptor celular foi mapeado, 60 cópias da mesma subunidade de proteína – três subunidades
que abriu a possibilidade de desenvolver antivirais por face do icosaedro. A proteína é dobrada em um
drogas direcionadas a essas áreas definidas. A cristalografia de raios estrutura referida como um “barril ÿ de gelatina” que forma
X também pode ser usada para analisar subunidades de um vírus, como um perfil em forma de bloco com uma extensão em forma de braço
como foi feito para a proteína HA do vírus influenza que fornece o ponto de contato com outras subunidades para
(Fig. 1.4). O impacto de mutações no peptídeo HA como estabilizar as interações proteína-proteína. No mais simples
eles estão relacionados a alterações na ligação de anticorpos ou arranjo, o tamanho da subunidade de proteína determina
receptores da célula hospedeira podem ser determinados com estes o volume do capsídeo. Com uma única proteína do capsídeo
tecnologias avançadas. de 60 cópias, apenas um pequeno genoma pode ser acomodado
Os vírus vêm em uma variedade de formas e tamanhos que dentro do capsídeo (parvovírus canino 5 5,3 kb
dependem da forma, tamanho e número de suas proteínas ssDNA). As explicações para as maneiras como os vírus mantêm a
subunidades e a natureza das interfaces entre essas simetria do icosaedro com a repetição estrutural
subunidades (Fig. 1.1). No entanto, apenas dois tipos de unidades está além do escopo deste texto.
FIGURA 1.5 (A) Um capsídeo icosaédrico contém 60 cópias idênticas da subunidade proteica (azul) marcada A; estes estão relacionados por cinco vezes (amarelo
pentágonos nos vértices), elementos de simetria triplos (triângulos amarelos nas faces) e duplos (elipses amarelas nas arestas). Para uma subunidade de tamanho dado, este
a simetria de grupo pontual gera a maior montagem possível (60 subunidades) na qual cada proteína se encontra em um ambiente idêntico. (B) Esquema
representação do bloco de construção da subunidade encontrada em muitas estruturas virais de RNA e algumas de DNA. Tais subunidades possuem superfícies interfaciais
complementares que, ao interagirem repetidamente, levam à simetria do icosaedro. A estrutura terciária da subunidade é um barril de oito filamentos
com a topologia do rocambole. Os tamanhos das subunidades geralmente variam entre 20 e 40 kDa, com variação entre os diferentes vírus ocorrendo nos terminais N e C e
no tamanho das inserções entre as fitas da folha. Essas inserções geralmente não ocorrem na extremidade estreita da cunha
(voltas BC, HI, DE e FG). (C) A topologia do barril viral, mostrando as conexões entre as fitas das folhas (representadas por amarelo ou
setas vermelhas) e posições das inserções entre os fios. Os cilindros verdes representam hélices que geralmente são conservadas. O CD, EF e
As alças de GH geralmente contêm grandes inserções. De Mahy, BWJ, van Regenmortel, MHV, (Eds.), 2008. Encyclopedia of Virology, terceira ed., vol. 5,
Elsevier, Oxford, pág. 394. Copyright r Academic Press/Elsevier (2008), com permissão.
O nucleocapsídeo de vários vírus de RNA se automonta como vírus em que cada virion tem sua própria forma única (por exemplo,
uma estrutura cilíndrica na qual a proteína membros da Filoviridae, ver Capítulo 19: Filoviridae).
unidades estruturais são organizadas como uma hélice, daí o termo
simetria helicoidal. É a forma e a ocorrência repetida
TAXONOMIA VIRAL
de interfaces proteicas idênticas da estrutura
unidades que levam à montagem simétrica da hélice. Com o primeiro reconhecimento de que os agentes infecciosos eram
Em nucleocapsídeos helicoidalmente simétricos, o genoma associada a um determinado espectro de resultados clínicos,
O RNA forma uma espiral dentro do núcleo do nucleocapsídeo. era natural que um agente assumisse o nome da doença a que
O RNA é o elemento organizador que coloca as unidades estruturais estava associado ou a localização geográfica onde foi encontrado,
no alinhamento correto. Muitas das plantas pois não havia outra base para
vírus com nucleocapsídeos helicoidais são em forma de bastonete, atribuindo um nome. Assim, o agente causador da febre aftosa em
flexíveis ou rígidos sem envelope. No entanto, com animais bovinos passa a ser “febre aftosa”.
vírus, o nucleocapsídeo helicoidal é enrolado em uma segunda vírus”, ou um agente que causou uma doença febril no Rift
bobina ária e encerrado dentro de um envelope de lipoproteína Vale da África tornou-se “vírus da febre do Vale do Rift”. Isso é
(Rhabdoviridae; Fig. 1.6). não é difícil neste momento da história ver por que este ad hoc
Existem, inevitavelmente, vírus que não estão em conformidade com o método de nomear agentes infecciosos pode levar a confusão e
regras simples de morfologia. Por exemplo, membros da caos regulatório, pois nomes diferentes podem ser
Poxviridae têm simetria “complexa” (ver Capítulo 7: dado ao mesmo vírus. Por exemplo, o vírus da cólera suína
Poxviridae). Da mesma forma, existem altamente pleomórficos existia na América do Norte, enquanto no resto do mundo
FIGURA 1.6 (Esquerda) Diagrama ilustrando um vírion de rabdovírus e a estrutura do nucleocapsídeo cortesia de P. Le Merder, (à direita) micrografia
eletrônica de contraste negativo de virions de um isolado do vírus Indiana de estomatite vesicular. A barra representa 100 nm. De King, AM, Adams, MJ, Carstens, E.
B., Lefkowitz, EJ, (Eds.), 2012. Taxonomia de Vírus: Nono Relatório do Comitê Internacional de Taxonomia de Vírus. Elsevier Academic Press, San Diego,
CA, p. 687. Copyright r Elsevier (2012), com permissão.
foi referido como vírus da peste suína clássica, não devendo ser membrana lipídica simétrica) e tinha o mesmo ácido nucleico,
confundido com o vírus da peste suína africana. Dentro do mas não tinha um vetor inseto. Estes tornaram-se togavírus “não
mesmo animal, um tinha o vírus da rinotraqueíte infecciosa transmitidos por artrópodes”. Essas ambiguidades foram cada
bovina (IBR) e o vírus da vulvovaginite pustular infecciosa bovina vez mais resolvidas com o acesso às sequências de nucleotídeos
(IBPV) – ambas as doenças causadas pelo herpesvírus bovino desses agentes. Assim, por exemplo, os togavírus “nonar bo”
1. Ainda hoje, os documentos de certificação de exportação tornaram-se membros dos gêneros Rubivirus, Pestivirus e família
podem solicitar testes para certificar animais livres de IBR vírus Arteriviridae.
e vírus IBPV. Essa nomenclatura ligada à doença não poderia Enquanto os vírus inicialmente eram classificados de acordo
ser alterada até que as ferramentas se tornassem disponíveis com as doenças que causavam, propriedades físicas e químicas
para definir a natureza física e química dos vírus. Com a compartilhadas e reatividade cruzada sorológica, o advento das
microscopia eletrônica de coloração negativa como uma tecnologias de sequenciamento de ácidos nucleicos desenvolvidas
tecnologia prontamente disponível, o tamanho e a forma dos na era molecular permitiu comparações genéticas de diferentes
vírus tornaram-se uma característica para defini-los. Isso, vírus para facilitar as classificações taxonômicas. Em geral, as
juntamente com a capacidade de definir o tipo de ácido nucleico relações genéticas são paralelas àquelas previamente
na partícula do vírus, proporcionou o início de um sistema mais estabelecidas pelos critérios mais antigos. O sequenciamento de
racional de classificação e nomeação de novos vírus. vírus também permite comparações filogenéticas para determinar
Mesmo com uma forma definida e um tipo de ácido nucléico, o desenvolvimento evolutivo e a história das espécies virais. Esta
ainda havia ambiguidades nos sistemas de classificação que é uma ferramenta poderosa para definir ancestrais virais. No
estavam sendo desenvolvidos. Os vírus que foram transmitidos entanto, uma grande limitação à classificação baseada em
por insetos vetores foram vagamente definidos como “arbovírus” sequência é que as inferências são comprometidas pela natureza
– vírus transmitidos por artrópodes. No entanto, havia vírus que variável dos vírus, especialmente para vírus de RNA altamente
“pareciam” com arbovírus (togavírus – vírus com um divergentes. Apesar disso, filogenias que analisam os motivos mais conservados d
As sequências de RNA polimerase dependentes de RNA viral capitalizado e/ou escrito em itálico: Vírus da diarréia viral bovina
têm sido usadas para gerar classificações de ordem superior que versus vírus da diarréia viral bovina, por exemplo. Em todos os
definem “supergrupos” virais e estabelecem distinções em nível casos que tratam de taxonomia, os nomes de ordem, família,
de família. Por exemplo, análises filogenéticas de vírus incluindo subfamília e gênero devem ser escritos em itálico e em
retrovírus e hepadnavírus com atividade de transcriptase reversa maiúsculas. Ao discutir um vírus no contexto da taxonomia no
têm sido mais informativas do que sequências de polimerase nível de espécie, o nome é escrito em itálico e a primeira palavra
devido a um maior grau de conservação de sequência de genes é maiúscula: por exemplo, Canine distemper virus é uma espécie
de transcriptase reversa. Novos métodos atualmente sendo do gênero Morbillivirus. No entanto, quando um vírus é escrito
desenvolvidos para contornar inferências de sequências incluirão em termos de propriedades tangíveis, como sua capacidade de
a comparação da organização do genoma (por exemplo, causar doenças, crescimento em certas linhagens celulares ou
conteúdo e ordem do gene), bem como a estrutura secundária suas características físicas, o nome não é escrito em itálico nem
da proteína. em maiúscula, a menos que o nome contenha um nome próprio;
O Comitê Internacional de Taxonomia de Vírus (ICTV) foi por exemplo, pode-se cultivar vírus da cinomose canina ou vírus
estabelecido em 1966 para estabelecer, refinar e manter um do Nilo Ocidental em células de macaco. Há casos em que o
sistema universal de taxonomia de vírus. Dadas as origens resumo (taxonomia) e os aspectos concretos de um vírus não
incertas dos vírus, o estabelecimento da estrutura inicial para são claros no contexto da frase. Neste livro, tentaremos usar as
esse sistema de classificação não foi isento de controvérsias. convenções de ICTV quando for claramente apropriado, mas
Subcomitês e grupos de estudo se reúnem periodicamente para como este texto trata principalmente dos aspectos tangíveis dos
avaliar novos dados enviados pela comunidade de pesquisa para vírus, a maioria dos nomes de vírus não estará em itálico.
refinar o sistema de classificação e colocar novos vírus em sua Uma questão básica que ainda precisa ser abordada é por
posição mais lógica no esquema de taxonomia. que devemos nos preocupar com a taxonomia. Para alguns,
Não foi até o Sétimo Relatório do ICTV (2000) que o parece haver uma necessidade humana de colocar as coisas em
conceito de espécies de vírus como o grupo mais baixo um sistema ordenado. Ao caracterizar uma entidade e definir
nos táxons virais foi aceito. O advento da determinação uma nomenclatura, pode-se obter uma compreensão básica do
da sequência de nucleotídeos teve um efeito dramático assunto em estudo. Em um contexto mais amplo, a taxonomia
em todos os sistemas de classificação biológica e, em fornece uma ferramenta para comparar um vírus com outro ou
muitos aspectos, confirmou os principais elementos do uma família de vírus com outra. Também permite atribuir
sistema de classificação. Como o processo de classificação propriedades biológicas a um novo vírus que está provisoriamente
e definição de nomenclatura é contínuo devido à ligado a uma determinada família. Por exemplo, se alguém tem
descoberta de novos vírus e à geração de dados de uma imagem micrográfica eletrônica de um novo vírus que
sequência em isolados de vírus históricos, é impossível suporta sua identidade como um coronavírus, então o descobridor
que um livro didático seja realmente “atual”. Este livro pode presumir que identificou um vírus de RNA de fita simples,
usará as informações apresentadas no Nono Relatório do sentido positivo e não segmentado. Além disso, pode-se
ICTV publicado em 2011, atualizado pelo recurso online extrapolar que os coronavírus estão associados principalmente
do ICTV (http://www.ictvonline.org/index.asp ). a doenças entéricas, mas também podem causar doenças
A hierarquia dos táxons virais reconhecidos é: Ordem; respiratórias em hospedeiros “atípicos” após “saltos de espécies”.
Família; (Subfamília); Gênero; Espécies. Por exemplo, o vírus Como grupo, os coronavírus são difíceis de cultivar in vitro e
sincicial respiratório humano A2 seria encontrado neste sistema podem exigir a presença de uma pró-provocação para aumentar
como: Mononegavirales (ordem); Paramyxoviridae (família); o crescimento na cultura de tecidos. Sequências conservadas -
Pneumovirinae (subfamília); Pneumovírus (gênero); Vírus sincicial talvez no nucleocapsídeo - podem fornecer um alvo para o
respiratório humano (espécie). O relatório do ICTV de 2011 lista desenvolvimento de um teste de PCR. Assim, a identificação da
2.284 espécies de vírus e viróides distribuídos entre 349 gêneros, morfologia de um vírus desconhecido pode ser útil, pois as
19 subfamílias, 87 famílias e 6 ordens. Para ser um membro do propriedades gerais de famílias específicas de vírus podem auxiliar na interpretaçã
táxon superior à espécie, um vírus deve ter todas as propriedades Por exemplo, confirmar que um alfaherpesvírus foi isolado de um
que definem a classificação. caso particular, ou sua presença identificada por análise de
Em contraste, as espécies são consideradas uma classe sequência profunda de material clínico, confere algum
politética, na qual os membros têm várias propriedades em conhecimento básico sobre o vírus sem ter que definir
comum, mas todos não precisam compartilhar uma única explicitamente as propriedades da espécie específica de vírus
propriedade definidora. Para cada gênero, foi designada uma responsável. No entanto, a taxonomia atual de vírus não é sem
espécie-tipo, que é uma espécie que cria um vínculo entre o confusão. Existe uma variação substancial na forma como os
gênero e a espécie. Esta designação é geralmente conferida às vírus são classificados atualmente dentro de famílias individuais;
espécies que necessitaram da criação do gênero. A literatura de por exemplo, os vírus da família Flaviviridae (gênero Flavivirus)
virologia publicada contém inconsistências óbvias sobre se o ainda são agrupados de acordo com suas relações sorológicas,
nome de um vírus específico é enquanto os vírus da família
Picornaviridae são cada vez mais subdivididos em gêneros com de relações filogenéticas entre amostras obtidas com apenas
base em suas sequências e organização do genoma. alguns dias de intervalo, por exemplo. Eles também são usados
Além disso, a designação de uma “espécie de vírus” pode incluir para documentar a dispersão de vírus específicos, como vírus da
uma variedade de outros “isolados de vírus” de tal forma que, gripe entre pássaros e humanos.
apesar de suas propriedades biológicas e variedade de Na maioria dos casos, as filogenias mostram apenas a ordem
hospedeiros (tropismo de espécies) muito diferentes, o vírus da evolutiva e não o intervalo de tempo entre duas sequências, a
panleucopenia felina e o parvovírus canino 2 são representantes menos que sejam aplicados modelos especiais de relógio
do protoparvovírus carnívoro 1 (ver Capítulo 12: Parvoviridae). molecular. Para vírus que se recombinam ou reagrupam,
Propriedades mais detalhadas das famílias de vírus que filogenias válidas também requerem análise de várias regiões genômicas.
incluem patógenos significativos de relevância veterinária serão As análises filogenéticas podem assumir muitas formas, embora
encontradas em capítulos específicos na Parte II deste texto. invariavelmente resultem na geração de uma árvore filogenética.
Os algoritmos de construção de árvores de junção de vizinhos
calculam a distância genética, medida por meio de uma matriz,
Comparação Filogenética de Sequências de Vírus entre cada par de sequências virais sendo comparadas; a
Antes do advento da biologia molecular, os vírus eram topologia resultante minimiza a distância entre os vizinhos mais
classificados de acordo com suas relações sorológicas. próximos. Essa abordagem é rápida e, portanto, favorecida para
As tecnologias de sequenciamento desenvolvidas na era gerar uma árvore provisória ou para escolher a melhor árvore
molecular permitiram a comparação genética de vírus, que entre várias opções, mas como os dados de sequência são
geralmente combinam relações que foram previamente definidas reduzidos a uma matriz de distância no início, se a matriz estiver
sorologicamente. As filogenias são descrições pictóricas em incorreta, uma árvore falsa pode ser produzida. Máxima
forma de árvore da história evolutiva de uma determinada espécie parcimônia é um método estatístico não paramétrico para produzir
ou família de vírus, onde cada ponta de ramificação representa árvores onde os galhos são colocados da maneira mais simples
uma sequência específica de vírus; essas “árvores” geralmente possível para suportar mudanças evolutivas mínimas.
são geradas com base na comparação de sequência da região Os algoritmos de parcimônia são melhor usados quando os vírus
mais conservada do genoma viral (para exemplos representativos, compartilham alta conservação genética e quando o número de
veja as Figs. 17.1, 18.1 e 21.2). Embora as inferências baseadas sequências analisadas é baixo, pois o método é demorado. A
em dados de sequências virais sejam comprometidas pela abordagem nem sempre garante a produção de uma árvore
natureza variável dos vírus, especialmente para vírus de RNA verdadeira com alta probabilidade, especialmente quando a
altamente divergentes, a filogenética provou ser útil para gerar evolução é rápida. Uma terceira abordagem, a máxima
classificações de ordem superior para definir “supergrupos” de verossimilhança, que usa um modelo estatístico paramétrico para
vírus. Além de sua importância para a taxonomia de vírus, o fornecer estimativas para os parâmetros no modelo e, em seguida,
advento da virologia molecular inaugurou uma nova era para o determina a probabilidade de observar a topologia da árvore de
estudo da evolução do vírus por meio de comparações filogenéticas. acordo com o modelo, é ainda mais lenta que a parcimônia, mas
Essa abordagem foi usada, entre muitos exemplos, para é favorecida para confirmar árvores construídas usando outros
determinar que o HIV se originou do SIV que infecta primatas não algoritmos, especialmente com conjuntos de dados pequenos,
humanos. Uma abordagem filodinâmica também pode ser usada uma vez que é menos afetado pelo erro de amostragem em
para inferir as origens, epidemiologia e dinâmica dos vírus durante comparação com os outros métodos. As árvores geradas com
as epidemias. Ao comparar sequências de genes de vírus e todos os três algoritmos contam com análises de bootstrap,
análise de árvores filogenéticas, informações valiosas podem ser normalmente relatadas em nós de ramificação, para fornecer
derivadas sobre o crescimento e declínio da população de vírus, suporte estatístico para suas topologias. Valores de bootstrap de
a extensão da subdivisão da população e a migração viral. Essas 95 ou superiores são estatisticamente robustos e denotam que
abordagens são especialmente úteis para vírus de RNA que se a árvore fosse reconstruída 100 vezes usando o mesmo
método, as mesmas posições relativas das sequências no nó ocorreriam 95 em 100
mudam rapidamente, permitindo a resolução
Capítulo 2
Replicação de vírus
Crescimento de vírus 17 Exemplos representativos de estratégias de replicação de vírus 28
Reconhecimento do crescimento viral na cultura 18 Montagem e Liberação 39
Replicação de vírus 21 Ensaios Quantitativos de Vírus 41

Acessório 22 Ensaios Físicos 42
Entrada e descolagem 24 Ensaios Biológicos 43
Síntese de Proteína Viral e Ácido Nucleico 28 Caso Especial de Partículas Interferentes (DI) Defeituosas 44
No capítulo anterior, os vírus foram definidos como em um esforço para determinar o intervalo de hospedeiros de qualquer
parasitas intracelulares que são incapazes de direcionar quaisquer agente viral. Embora tenha havido progresso na definição do
processos biossintéticos independentes para fora da célula hospedeira. Era propriedades biológicas dos vírus, esta forma de propagação tinha grandes
observou ainda que a complexidade genética dos vírus varia desvantagens óbvias, especialmente com vírus
muito entre as famílias de vírus individuais, desde aquelas afetando animais de grande porte. Uma questão mais séria era o estado de
vírus que codificam apenas algumas proteínas para outros que codificam infecção dos animais receptores. Por exemplo, um agente infeccioso não
várias centenas de proteínas. Dada esta notável diversidade, detectado em uma ovelha pode alterar o quadro clínico
não é surpreendente que os processos de replicação usados por sinais observados após a inoculação daquela ovelha com o teste
vírus individuais também seriam altamente variáveis. No entanto, agente, e as amostras coletadas deste indivíduo podem agora
todos os vírus devem progredir pelas mesmas etapas gerais para incluem vários agentes infecciosos, potencialmente confundindo
replicação ocorra. Especificamente, todos os vírus devem se anexar a um experimentos futuros. Na tentativa de evitar esse tipo de problema de
célula hospedeira suscetível, entrar na célula, desmontar o vírus contaminação, os animais que seriam utilizados em
partícula (sem revestimento), replicar seu próprio material genético e estudos de pesquisa foram criados sob condições mais definidas.
expressar as proteínas associadas, montar novas partículas virais, À medida que novos agentes infecciosos foram descobertos e testes
e escapar da célula infectada (liberação). Este capítulo irá desenvolvidos para sua detecção, os animais de pesquisa tornaram-se
delinear os processos gerais envolvidos em cada uma dessas etapas. mais “limpo” e nasceu o conceito do animal “específico livre de
patógenos” (SPF). É notável; no entanto, que
animais que se pensava serem livres de patógenos específicos poderiam
estar infectado com patógenos ainda indefinidos ou
CRESCIMENTO DE VÍRUS
não declarado. Por exemplo, o vírus da pneumonia de camundongos (mouse
Antes do desenvolvimento de técnicas de cultura de células in vitro, pneumovirus) foi descoberto quando o controle “não infectado”
vírus tiveram que ser propagados em seu hospedeiro natural. Para vírus animais inoculados com extratos pulmonares de outros controles
bacterianos (bacteriófagos), este foi um processo relativamente simples. animais morreram durante a infecção experimental pelo vírus influenza
Assim, os cientistas puderam desenvolver estudos. Muitos estudos virológicos e imunológicos iniciais
métodos de pesquisa baseados em laboratório para estudar bacteriófagos foram comprometidos pelo uso de roedores inconscientemente infectados
muito antes de serem capazes de conduzir com vírus da hepatite do camundongo, elevando a lactato desidrogenase
estudos com vírus de plantas ou animais. Para vírus animais, vírus ou outros agentes. Embora os animais vivos não sejam mais
amostras de animais afetados foram coletadas e usadas para comumente usado para isolamento/propagação de vírus de rotina,
infectar outros animais, inicialmente da mesma espécie. Quando os animais são usados ainda extensivamente para avaliar as propriedades
resultados consistentes foram obtidos, as tentativas eram geralmente virais, como virulência, patogênese e imunogenicidade.
feitas para determinar se outras espécies também podem ser A busca por sistemas de cultura adequados à propagação e estudo de
suscetível. Esses tipos de experimentos foram realizados vírus levou à descoberta, em 1931,
Virologia Veterinária de Fenner. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/B978-0-12-800946-8.00002-7
© 2017 Elsevier Inc. Todos os direitos reservados. 17

que o vírus vaccinia e o vírus herpes simplex podem ser cultivados possível identificar vírus como agentes etiológicos de doenças
na membrana corioalantóica de ovos embrionados de galinha, como específicas através da aplicação bem sucedida dos postulados de
já era conhecido para o vírus da varíola, um patógeno de aves. Logo Koch. O cumprimento dos postulados de Koch exige que o agente
foi determinado que os vírus em muitas famílias de vírus animais infeccioso seja isolado em cultura pura; uma conquista que não era
podem ser cultivados em ovos embrionados, provavelmente devido possível para vírus antes do desenvolvimento de sistemas de cultura
à grande variedade de tipos de células e tecidos presentes no de células.
embrião em desenvolvimento e em seu ambiente. Consequentemente, A substituição de animais vivos por sistemas de cultura de células
o ovo de galinha embrionado tornou-se um sistema de cultura padrão diminuiu, mas não eliminou totalmente, os problemas associados à
para isolamento e propagação de rotina de vírus aviários e vírus de presença de vírus adventícios. Por exemplo, os primeiros lotes da
mamíferos selecionados. Em alguns casos, os ovos embrionados vacina de poliovírus vivo modificado foram contaminados com o vírus
substituíram inteiramente os animais de pesquisa para o crescimento SV40, um poliomavírus símio originário das culturas primárias de rim
de estoques de vírus e, se a infecção viral resultou na morte do de macaco usadas para a produção da vacina. Do mesmo modo, a
embrião, esse sistema também pode ser usado para quantificar interpretação dos resultados de alguns estudos iniciais sobre os vírus
(titular) a quantidade de vírus em um estoque de vírus ou espécime parainfluenza recentemente descritos é complicada devido à
(conforme descrito em mais detalhes posteriormente neste capítulo). contaminação viral das culturas de células utilizadas para o isolamento
O sistema de ovos, que é trabalhoso e caro, foi amplamente do vírus. A contaminação de culturas de células de ruminantes com
substituído por sistemas baseados em cultura de células de o vírus da diarreia viral bovina tem sido um problema especialmente
vertebrados; no entanto, ainda é amplamente utilizado para o insidioso e generalizado. Algumas culturas e linhagens de células
isolamento e crescimento de vírus influenza e muitos vírus aviários. contaminadas foram provavelmente derivadas de tecido fetal bovino
infectado, mas muito mais comumente, as células foram infectadas
Vários sistemas de cultura de células in vitro têm sido utilizados através da exposição a soro fetal bovino contaminado com vírus da
desde que o meio artificial foi desenvolvido para manter a viabilidade diarréia viral bovina. O soro bovino fetal tornou-se um suplemento
celular fora do animal de origem. Estes incluem culturas de órgãos, padrão para o meio de cultura celular no início dos anos 1970. O fato
culturas de explantes, culturas de células primárias e linhas celulares. de muitas linhagens de células de ruminantes terem sido infectadas
Uma cultura de órgãos consiste em um órgão intacto, que mantém a a partir de soro contaminado comprometeu muitas pesquisas
diversidade celular e a estrutura tridimensional do tecido. As culturas relacionadas à virologia e imunologia de ruminantes, confundiu os
de órgãos são utilizadas para experimentos de curto prazo. As testes de diagnóstico para o vírus da diarréia viral bovina e causou
culturas de explantes consistem em porções (por exemplo, uma fatia perdas econômicas substanciais como resultado de vacinas
ou fragmento) de um órgão ou tecido. contaminadas. A extensão do problema não foi totalmente definida
Embora as culturas de explantes não tenham a complexidade do até o final da década de 1980, quando os reagentes de diagnóstico
órgão intacto, seus componentes celulares existem em um estado de alta qualidade se tornaram disponíveis.
que modela mais de perto o ambiente in vivo do que as células
propagadas como culturas de células primárias ou linhas celulares. Tal como acontece com animais experimentais, os problemas com
A criação de culturas de células primárias utiliza proteases como infecções virais contaminantes de culturas de células só foram
tripsina ou colagenase para desassociar células individuais de um definidos quando a existência do agente infeccioso relevante se
determinado tecido, como rim ou pulmão fetal. As células individuais tornou conhecida. Protocolos padrão para o uso de soro em sistemas
são então permitidas a se ligarem a uma matriz de cultura de células de produção biológica agora exigem irradiação do soro para inativar
na qual elas se dividirão por um número limitado de divisões todos os vírus, conhecidos ou desconhecidos.
celulares. A vida útil limitada da maioria das células primárias requer Com a tecnologia atual que permite a amplificação e detecção de
a produção contínua de células a partir de novas fontes de tecido, o praticamente todas as espécies de ácidos nucléicos nas células,
que pode levar a uma qualidade celular variável entre os lotes. Esse aliada ao sequenciamento rápido desses produtos, agora é viável
problema foi amplamente superado com a geração de linhagens um perfil completo de culturas de células para organismos
celulares imortalizadas, que em teoria são capazes de divisões contaminantes.
celulares ilimitadas. Inicialmente, a geração de linhagens celulares
imortalizadas (transformação) era um processo empírico com baixa
probabilidade de sucesso, mas agora é possível imortalizar
Reconhecimento do crescimento viral na cultura
praticamente qualquer tipo de célula, de modo que o número de Antes do desenvolvimento de sistemas de cultura de células, a
linhagens celulares representando diferentes espécies está identificação da presença de um agente viral em um hospedeiro
aumentando rapidamente. vegetal ou animal dependia do reconhecimento de sinais não
O advento da cultura de células animais in vitro trouxe pesquisas encontrados em um hospedeiro não afetado (controle), sendo a
em vírus animais em linha com aquelas envolvendo bacteriófagos, e morte o resultado mais extremo e mais fácil de determinar. . Da
melhorou a qualidade e confiabilidade dos testes diagnósticos. A mesma forma, a presença de um vírus replicante em células
capacidade de isolar e propagar vírus animais em células cultivadas cultivadas pode ser detectada pela identificação de características
também celulares específicas que surgem como consequência da infecção pelo vírus. Em linhas
Capítulo Replicação de Vírus | 2 19
FIGURA 2.1 Efeitos citopáticos produzidos por diferentes vírus. As monocamadas de células são mostradas como normalmente seriam vistas por cópia de micros de
contraste de fase, não fixadas e não coradas. (A) Reovírus aviário em células Vero com sincício proeminente (seta). (B) Herpesvírus não tipado em célula pulmonar felina.
(C) Vírus da diarreia viral bovina em células primárias de rim bovino. (D) Vírus parainfluenza 3 em células Vero detectado por hemadsorção de glóbulos vermelhos de galinha.
Cortesia de E. Dubovi, Universidade de Cornell.
característica celular observável que está presente em células em sua superfície; uma propriedade conhecida como hemadsorção.
infectadas com vírus e que está ausente em células não infectadas Por exemplo, células infectadas com o vírus da parainfluenza bovina
mantidas sob condições de crescimento idênticas é referida como 3 adsorvem hemácias de galinha à membrana plasmática (Fig.
um efeito citopático (CPE). As formas de CPE induzidas por vírus 2.1D). A ligação dos glóbulos vermelhos à superfície da célula
são geralmente observadas através do exame microscópico do infectada é, na verdade, mediada por glicoproteínas virais que são
sistema de cultura de teste (Fig. 2.1). As formas mais comuns de expressas na superfície da célula e que se ligam a receptores nos
CPE observadas em células cultivadas são a lise celular e alterações glóbulos vermelhos.
significativas na morfologia celular. Exemplos de alterações Consequentemente, a hemadsorção ocorre apenas com vírus que
morfológicas incluem o arredondamento, aglomeração, encolhimento brotam da membrana plasmática e podem ser específicos para
e descolamento de células individuais da matriz de cultura de células. glóbulos vermelhos de uma determinada espécie animal. Vírus que
A fusão induzida por vírus de células vizinhas representa outra induzem hemadsorção também mostram a capacidade de
forma de CPE. Por exemplo, células infectadas com reovírus aviário hemaglutinar glóbulos vermelhos em meio livre de células. Conforme
comumente se fundem para formar células multinucleadas ou discutido mais adiante neste capítulo, essa propriedade pode ser
sincícios (Fig. 2.1A). Muitos membros da família Paramyxoviridae usada como base para quantificar a quantidade de vírus em uma
podem causar esse tipo de alteração morfológica em células amostra. As mesmas proteínas virais que permitem a hemadsorção
cultivadas, mas a extensão da formação do sincício depende do também são responsáveis pela reação de hemaglutinação. Existem,
tipo celular. O tipo de citopatologia observada na cultura pode ser no entanto, vírus que podem hemaglutinar hemácias, mas não
característico de uma determinada classe de vírus. causar hemadsorção em células infectadas com o mesmo vírus (por
Por exemplo, os alfaherpesvírus produzem citopatologia distinta exemplo, adenovírus e alfavírus).
caracterizada por células arredondadas, com ou sem pequenos Outro tipo de alteração morfológica comumente observada em
sincícios, que se espalham muito rapidamente através de uma células infectadas por vírus é a formação de corpos de inclusão
cultura de células suscetível (Fig. 2.1B). (Fig. 2.2). Os corpos de inclusão são anormalidades intracelulares,
As células infectadas com alguns tipos de vírus adquirem a comumente novas estruturas, que surgem como consequência
capacidade de ligar (adsorver) glóbulos vermelhos (sin., eritrócitos) direta da infecção pelo vírus. Os órgãos de inclusão podem ser
FIGURA 2.2 Inclusões típicas e morfologia celular anormal em células infectadas por vírus. (A) Inclusões de reovírus (setas) em células Vero infectadas.
(B) Inclusões do vírus da cinomose canina (setas) e sincício (pontas de seta) em células Vero infectadas. (C) Inclusões intranucleares de adenovírus bovino 5 (setas) em
células primárias de rim bovino. (D) Micrografia eletrônica de transmissão de uma inclusão nuclear de adenovírus não tipado em células A459.
Cortesia de E. Dubovi, Universidade de Cornell.
observado com um microscópio de luz após a fixação e hemaglutinar, ou não produzir inclusões definíveis, é realizado
tratamento com corantes citológicos, mas, como na usando testes específicos de vírus. Por exemplo, este é o
hemadsorção, nem todos os vírus produzirão corpos de caso da triagem de células bovinas quanto à presença de
inclusão óbvios. O tipo de vírus que infecta uma célula pode vírus da diarreia viral bovina não citopática.
ser inferido pela localização e forma das inclusões. Por Os testes mais comumente usados neste tipo de situação são
exemplo, células infectadas com herpesvírus, adenovírus e ensaios de base imunológica, como o ensaio de anticorpos
parvovírus podem ter inclusões intranucleares, enquanto as fluorescentes (ensaio de imunofluorescência, IFA) ou ensaio
inclusões citoplasmáticas são características de infecções de coloração imuno-histoquímica (Fig. 2.3). A qualidade
com poxvírus, orbivírus e paramixovírus (Fig. 2.2B,C). A desses ensaios depende da especificidade dos anticorpos
composição das inclusões irá variar com o tipo de vírus. Os usados. Com o desenvolvimento de anticorpos monoclonais e
corpos de Negri citoplasmáticos identificados em células anti-soros monoespecíficos, esta questão foi amplamente
infectadas pelo vírus da raiva são compostos de agregados resolvida. Outros testes específicos de vírus são baseados na
de nucleocapsídeos, enquanto as inclusões intranucleares detecção de ácido nucleico específico de vírus nas células
que ocorrem em células infectadas por adenovírus consistem infectadas. Inicialmente, os ensaios deste tipo baseavam-se
em arranjos cristalinos de partículas de vírus maduros (Fig. na utilização de sondas de ácido nucleico capazes de hibridizar
2.2D). As colorações citológicas raramente são usadas para de uma forma específica de sequência com o ácido nucleico
identificar células infectadas com vírus específicos, mas são alvo. Os ensaios baseados em hibridização foram amplamente
substituídos
usadas principalmente como teste de triagem para avaliar a presença por aqueles
de qualquer vírus. baseados na reação em cadeia da
Na ausência de procedimentos de triagem metagenômica, polimerase (PCR) devido à sua maior sensibilidade e facilidade
a detecção de vírus que não produzem citopatologia (CPE), de execução (ver Capítulo 5: Diagnóstico laboratorial de
não induzem hemadsorção ou infecções virais).
REPLICAÇÃO DE VÍRUS O esboço da prova experimental de conceito era relativamente simples:

(1) adicionar um fago resistente ao clorofórmio a um
Uma característica fundamental que separa os vírus dos
cultura de bactérias por vários minutos; (2) enxaguar as bactérias para
outras entidades replicantes é a maneira pela qual novos vírus
remover o fago não ligado; (3) incubar a cultura
partículas são sintetizadas. Ao contrário das células óticas eucarióticas e
e remover amostras em vários períodos de tempo; (4) tratar
procarióticas, que aumentam seus números pelos processos de mitose e
culturas bacterianas amostradas com clorofórmio para parar
fissão binária, respectivamente, novas células
crescimento; (5) quantificar a quantidade de fago em cada um dos
partículas virais são montadas de novo a partir de vários
períodos de tempo. O resultado desse tipo de experimento é o que
componentes estruturais que são sintetizados durante a
agora nos referimos como uma curva de crescimento de um passo, que em
contágio do vírus. O primeiro reconhecimento deste único
princípio, pode ser realizado com qualquer vírus que possa ser
padrão de replicação veio de estudos usando bacteriófago.
propagado em cultura de células (Fig. 2.4). O achado notável desse tipo
de estudo foi que os vírus infecciosos “desapareceram” das culturas
infectadas por um período variável de
tempo, dependendo do sistema da célula hospedeira do vírus. Isto é
referido como o período de eclipse, e representa o período
de tempo que começa com a entrada/revestimento da célula e termina
com o aparecimento de partículas virais infecciosas recém-formadas.
Após o fim do período de eclipse, há uma
aumento essencialmente exponencial na produção de partículas virais
infecciosas até que a célula hospedeira seja incapaz de manter sua
integridade metabólica. Dependendo do tipo de
vírus, pode haver liberação repentina de partículas virais após a lise da
célula hospedeira, como exemplificado por T-even
bacteriófagos, ou uma liberação prolongada de partículas virais
via brotamento sustentado de partículas virais em um local da membrana
celular, como com o vírus influenza A.
A curva de crescimento de um passo pode ser usada para dividir o
FIGURA 2.3 Detecção de anticorpos fluorescentes indiretos de não citopáticos ciclo de replicação do vírus em suas partes componentes, que
células infectadas pelo vírus da diarreia viral bovina (BVDV). As células bovinas foram
incluem anexo, o período de eclipse (entrada, descamação,
expostas ao BVDV por 72 horas e depois fixadas com acetona fria. Fixo
as células foram sondadas com um anticorpo monoclonal específico para BVDV (20.10.6)
replicação de partes componentes, montagem de virion) e
seguido por coloração com um conjugado de isotiocianato de fluoresceína (FITC) liberação de partículas virais. Embora os ciclos de replicação
soro policlonal de cabra anti-rato. Cortesia de E. Dubovi, Cornell de todos os vírus convencionais seguem estas mesmas
Universidade.
FIGURA 2.4 Curva de crescimento de uma etapa de um

vírus não envelopado. A fixação e a penetração são
seguidas por um período de eclipse de
2 12 horas durante as quais as células
infecciosidade não pode ser detectada. Isto é seguido por
um período de várias horas durante
qual ocorre a maturação do vírus. Viriões de
vírus não envelopados são frequentemente liberados tardiamente

e incompletamente quando a célula sofre lise. o
A liberação da maioria dos vírions envelopados ocorre
atualmente com a maturação por brotamento de
a membrana plasmática.
etapas, os detalhes de cada etapa podem variar muito dependendo o termo “receptor viral” é usado para descrever essas moléculas da
no vírus específico. Portanto, a cinética da curva de crescimento de um superfície celular, o que é um nome impróprio, pois
passo difere com as propriedades únicas do as células certamente não mantêm receptores para o propósito
sistema de célula hospedeira de vírus específico usado. Para garantir que todos de vírus de ligação. Em vez disso, os vírus evoluíram para usar
etapas do ciclo de replicação do vírus são sincronizadas temporalmente, é moléculas da célula hospedeira que executam funções relacionadas a
importante que a infecção seja iniciada processos celulares normais. Contato inicial de uma partícula de vírus
com partículas de vírus suficientes para infectar simultaneamente todos com a superfície da célula muitas vezes envolve interações eletrostáticas
células na cultura. Isto é conseguido usando uma alta multiplicidade de de curta distância com moléculas carregadas, como heparan
infecção [tipicamente 10 unidades formadoras de placa proteoglicanos de sulfato. Este contato inicial pode simplesmente
(pfu) de vírus/célula]. ajudam a concentrar o vírus na superfície da célula, o que
Uma discussão com foco nas etapas individuais do facilita o estabelecimento de interações mais específicas
o ciclo geral de replicação do vírus segue agora. Esta discussão inclui com outras moléculas semelhantes a receptores. A afinidade de ligação
descrições expandidas e detalhes de ciclos de replicação completos para entre um componente de vírus individual e seu
vírus modelo que representam ligante pode ser baixo; no entanto, a superfície do vírus possui
quatro grupos principais [vírus de RNA de fita positiva (vírus picorna), vírus muitos sítios de ligação ao receptor, portanto, a afinidade de ligação
de RNA de fita negativa (rabdovírus), retrovírus e vírus de DNA (adenovírus)]. entre o vírus e a célula hospedeira é potencializada pela
Mais estabelecimento de múltiplas interações vírus/receptor.
discussões abrangentes cobrindo os detalhes específicos de Embora os vírus exijam que pelo menos um receptor seja
famílias de vírus individuais são encontradas na Parte II deste livro. expressos na superfície da célula hospedeira, alguns vírus
também deve envolver um receptor(s) intracelular(es) para
iniciar uma infecção produtiva. Essas interações intracelulares não
Acessório desempenham um papel na ligação à célula, mas
O primeiro passo crítico no ciclo de replicação do vírus é a em vez disso, são necessários para as etapas finais da entrada/
ligação da partícula do vírus a uma célula hospedeira. Acessório processo de descamação; e, portanto, será discutido em
requer interações específicas entre os componentes do mais detalhes abaixo.
partícula viral (por exemplo, proteínas do capsídeo ou glicoproteínas do A identificação do(s) fator(es) da célula hospedeira que serve como
envelope) e componentes da célula hospedeira (por exemplo, uma glicoproteína receptores para fixação de vírus é importante para entender os detalhes
ou porção de carboidrato). Esse processo pode ser conceitualmente moleculares da replicação de vírus específicos
simples em que o apego pode envolver interações ciclos, e também tem implicações práticas, pois esse conhecimento pode
entre um único componente do vírus com um único informar o design de medicamentos antivirais. Recentemente
componente da célula. Por exemplo, a ligação da gripe anos, numerosos componentes de células hospedeiras capazes de
Um vírus para uma célula hospedeira requer apenas uma interação entre funcionar como receptores/fatores de entrada para vírus foram
a glicoproteína hemaglutinina viral (HA) e uma proteína siálica identificado. Estes incluem receptores de ligação ao ligante (por exemplo,
resíduo ácido na superfície celular. Alternativamente, receptores de quimiocina, receptor de transferrina 1), sinalização
interações relacionadas ao apego podem ser complexas e moléculas (por exemplo, CD4), adesão celular/receptores de sinalização
envolvem interações sequenciais entre múltiplos componentes do vírus e (por exemplo, molécula-1 de adesão intercelular, ICAM-1),
da célula. Exemplos deste tipo enzimas, integrinas e glicoconjugados com várias ligações carbohidratos,
de ligação celular são descritos abaixo nas discussões expandidas do sendo o ácido siálico um terminal comum
adenovírus e replicação de retrovírus resíduo (Tabela 2.1). Conforme mostrado na Tabela 2.1, diferentes
ciclos. Muitas proteínas do hospedeiro não são amplamente expressas, mas vírus podem usar o mesmo receptor/fator de entrada (por exemplo,
em vez disso, são expressos de uma maneira específica para células ou tecidos. Coxsackievirus e alguns adenovírus), o que resulta em
Portanto, o uso do receptor desempenha um papel importante na esses vírus têm uma célula/tecido compartilhada ou sobreposta
definindo a especificidade do tecido/órgão (tropismo) de um vírus. tropismo. O número e a identidade das moléculas da célula hospedeira
Por sua vez, a especificidade de tecidos e órgãos de um vírus que desempenham um papel nas interações iniciais do vírus com
define seu potencial patogênico e a natureza da doença que causa. Da as células hospedeiras certamente aumentarão à medida que novos vírus forem
mesma forma, os componentes celulares (por exemplo, proteínas, estruturas identificados e à medida que os vírus existentes forem melhor caracterizados.
de carboidratos, etc.) O processo de identificação de receptores/fatores de entrada é
entre os organismos, assim, o uso do receptor também influencia mais complicado do que se imaginava inicialmente, pois os vírus
os tipos de organismos (espécies hospedeiras) que um vírus pode dentro de uma determinada família podem usar diferentes receptores.
infectar (faixa de hospedeiros). Além disso, diferentes cepas do mesmo vírus podem utilizar
Partículas de vírus interagem com moléculas da superfície celular diferentes receptores e adaptação de um vírus ao crescimento em
que são referidos como receptores, correceptores, ligação cultura de células pode alterar o uso do receptor do vírus. Por
fatores, ou fatores de entrada, dependendo da(s) função(ões) que eles exemplo, cepas do tipo selvagem do vírus da febre aftosa
jogar nos processos de apego e entrada. Freqüentemente, se ligam a integrinas in vivo, mas cepas passadas em cultura celular
TABELA 2.1 Exemplos de macromoléculas celulares usadas por vírus como receptores/fatores de entrada
Vírus Família Receptor
Vírus da imunodeficiência humana Retroviridae CCR5, CCR3, CXCR4 (proteoglicano de sulfato de heparano)
Vírus da leucose/sarcoma aviária Retroviridae Proteína relacionada ao fator de necrose tecidual TVB
Vírus da leucemia murina E Retroviridae MCAT-1
Vírus da leucemia bovina Retroviridae Receptor 1 de BLV
Poliovírus Picornaviridae PVR (CD155)—família Ig
Coxsackievirus B Picornaviridae Coxsackievirus e receptor de adenovírus (CAR)—família Ig
Rinovírus humano 14 Picornaviridae Molécula de adesão intercelular-1 d(ICAM-1)—família Ig
Ecovírus 1 Picornaviridae ÿ2ÿ1 integrina VLA-2
Vírus da febre aftosa – tipo selvagem Picornaviridae Várias integrinas

vírus
Vírus da febre aftosa – adaptado à cultura Picornaviridae Heparan sulfato proteoglicano

de células
Calicivírus felino Caliciviridae Molécula de adesão da junção felina-A (fJAM-A)
Adenovírus 2 Adenoviridae Família CAR-Ig
Adenovírus Adenoviridae integrinas ÿvÿ3, ÿvÿ5
Vírus herpes simples 1 Herpesviridae Mediador A de entrada do vírus do herpes (HveA), sulfato de heparan
proteoglicano, outros
Citomegalovírus humano Herpesviridae Heparan sulfato proteoglicano
vírus de Epstein Barr Herpesviridae CD21, receptor de complemento 2 (CR2)
Vírus pseudobiológicos Herpesviridae CD155—Família Ig
Parvovirose felina Parvoviridae Receptor-1 de transferrina (TfR-1)
Vírus adeno-associado 5 Parvoviridae ácido siálico ligado a ÿ(2,3)
Vírus da gripe A Orthomyxoviridae Ácido siálico
Vírus da gripe C Orthomyxoviridae ácido 9-O-acetilsiálico
Vírus da cinomose Paramyxoviridae Molécula de ativação de linfócitos sinalizadores (SLAM); Nectina 4
Vírus da doença de Newcastle Paramyxoviridae Ácido siálico
Vírus sincicial respiratório bovino Paramyxoviridae Desconhecido
vírus Hendra Paramyxoviridae Efrina-B2
Rotavírus Reoviridae Várias integrinas
Reovírus Reoviridae Moléculas de adesão de junção (JAMs)
Vírus da hepatite do rato Coronaviridae Antígeno carcinoembrionário (CEA)—família Ig
Vírus da gastroenterite transmissível Coronaviridae Aminopeptidase N
Vírus da coriomenigite linfocítica Arenaviridae ÿ-distroglicano
Vírus da dengue Flaviviridae Heparan sulfato proteoglicano
Vírus da raiva Rhabdoviridae Receptor nicotínico de acetilcolina (nAchR), adesão celular neuronal
molécula (NCAM)
do vírus pode usar sulfato de heparan. Essa mudança na especificidade Entrada e descolagem
do receptor altera a patogenicidade do vírus, claramente
A ligação de um vírus a um receptor em uma célula hospedeira
indicando que o uso do receptor influencia o processo da doença.
representa o primeiro passo no ciclo de replicação; no entanto vai
Alguns vírus com uma ampla gama de hospedeiros, como
não resultar em uma infecção produtiva, a menos que este evento leve
Acredita-se que os vírus transmitidos por artrópodes e alguns dos
à entrada do vírus na célula com subsequente desrevestimento da
vírus alphaherpes usem vários hospedeiros específicos.
partícula viral e liberação do genoma viral no
receptores, o que explica sua capacidade de crescer nas células
o compartimento intracelular adequado (citoplasma ou
de muitos hospedeiros. Alternativamente, um vírus pode usar um
núcleo dependendo do vírus). Embora o plasma
receptor que é expresso em múltiplas espécies hospedeiras. Por
membrana tem apenas cerca de 7 nm de espessura, ela serve como
Por exemplo, o vírus Sindbis foi recentemente mostrado para utilizar um
uma barreira física eficaz que bloqueia a passagem livre de
proteína chamada macrófago associado à resistência natural
vírus na célula. No entanto, os vírus desenvolveram um
proteína (NRAMP) como um receptor em células de insetos, e usar
gama de estratégias para quebrar essa barreira e ganhar
o homólogo de mamífero (NRAMP2) para ligação a células de mamífero
cultivadas e nos tecidos de ratinhos. acesso ao interior da célula. Dependendo do específico
Dois problemas adicionais relacionados ao processo de anexação vírus, o descolamento da partícula de vírus ocorre após a partícula ter
entrado na célula ou simultaneamente com a entrada da célula
de vírus/célula são notáveis. Recentemente foi proposto um modelo
processo. A partícula do vírus é metaestável, o que significa
em que os receptores celulares que normalmente funcionam no
que sua estrutura é geralmente estável o suficiente para se mover como um
reconhecimento e depuração de células apoptóticas são usados para
entidade física de célula para célula ou de um hospedeiro para
fixação/entrada pelo vírus da dengue e talvez por
outro, mas está preparado para sofrer rearranjos estruturais e se
flavivírus. Flavivírus brotam através da membrana
desmontar quando exposto aos estímulos biológicos adequados.
o retículo endoplasmático e, consequentemente, são considerados
Conforme detalhado abaixo, os estímulos biológicos
incorporar fosfatidilserina (PtdSer) no
que induzem a entrada e/ou processos de descamação para diferentes
folheto do envelope viral. PtdSer também é enriquecido em
vírus incluem, mas não estão limitados a, ligação a
o folheto externo da membrana plasmática das células em apoptose
proteínas específicas da célula hospedeira, proteólise pela célula hospedeira
devido ao rearranjo lipídico, e está ligado
enzimas e exposição a pH ácido. Esta seção do
direta ou indiretamente por membros da TIM e TAM
capítulo se concentrará em mecanismos gerais de entrada de vírus
famílias de proteínas receptoras transmembrana, respectivamente.
nas células hospedeiras e incluirá vários exemplos de interações vírus/
As proteínas TIM e TAM são expressas por uma série de células
hospedeiro específicas que iniciam o desrevestimento
tipos, incluindo macrófagos e células dendríticas, que
processo.
são alvos normais da infecção pelo vírus da dengue. Em circunstâncias
Uma partícula de vírus ligada (ou às vezes o vírus
normais, a vinculação entre a TIM/TAM
genoma sozinho) entra em uma célula hospedeira por um de dois
proteínas em células mieloides e o PtdSer em células apoptóticas
mecanismos: (1) entrada direta através da membrana plasmática
células leva à captação e depuração da apoptose
ou (2) entrada na célula dentro de uma vesícula ligada à membrana.
célula. Ao incorporar o PtdSer no envelope viral, acredita-se que o
Conforme descrito abaixo, os vírus que entram na célula dentro
vírus da dengue mimetize uma célula apoptótica, permitindo
As vesículas ligadas à membrana ainda precisam passar por uma
o vírus seja ligado e internalizado por células que expressam
membrana limitante para obter acesso ao citosol. Em ambos
as proteínas TIM/TAM. Este mecanismo não aparece
esses mecanismos, a(s) molécula(s) receptora(s) auxilia(m) na
ser exclusivo dos flavivírus, pois um modelo semelhante foi
processo de entrada, e a natureza do receptor pode determinar o
proposto para o vírus vaccinia (família Poxviridae). Um segundo
mecanismo pelo qual o vírus entra no hospedeiro
mecanismo um tanto indireto de ligação/entrada celular é
célula. Mecanismos de entrada direta através da membrana de plasma
também melhor exemplificado pelo vírus da dengue. Este mecanismo é
serão abordados primeiro. A entrada na célula pelos vírus picorna será
referido como aumento da infecção dependente de anticorpos, que
usada como exemplo de entrada direta por um
ocorre quando a partícula do vírus é ligada por
vírus não envelopado, e o mecanismo apresentado é
anticorpos IgG não neutralizantes que, por sua vez, são ligados por
baseado no modelo atual de entrada direta de poliovírus.
ativando os receptores Fcÿ expressos na superfície de
O poliovírus se liga a uma célula hospedeira ligando-se ao receptor do
células fagocíticas mononucleares (por exemplo, macrófagos). este
vírus da poliomielite (PVR, CD155). Interações não covalentes
interação leva à internalização do anticorpo/vírus
estabelecido entre o receptor do poliovírus e as proteínas
complexa e eventual liberação de vírus infecciosos no
que formam o capsídeo induzem mudanças significativas na estrutura
citoplasma da célula fagocítica. Doença de pé e boca
do capsídeo. Mais significativamente, uma proteína localizada dentro
vírus e coronavírus felino também podem infectar células através
o capsídeo (VP4) é expelido da partícula do vírus, e
este mecanismo de aprimoramento mediado por anticorpos in vitro,
proteína do capsídeo VP1 sofre alterações conformacionais
mas sua importância no processo de infecção natural é
que fazem com que o terminal N hidrofóbico da proteína
conjectural.
FIGURA 2.5 O capsídeo icosaédrico dos picornavírus é capaz de criar um poro no plasma ou na membrana endossomal para injetar seu RNA
genômico. Cortesia de ViralZone e Instituto Suíço de Bioinformática, com permissão. http://education.expasy.org/images/PV_pore.jpg
translocar do interior do capsídeo para a superfície do capsídeo, heterodímeros (F1/F2), que se montam em picos homotriméricos.
onde é inserido na membrana plasmática da célula hospedeira. As sequências N-terminais de F1 são altamente hidrofóbicas e são
Acredita-se que as sequências N-terminais de várias proteínas VP1 referidas como um "peptídeo de fusão". Antes da ligação ao receptor,
se associam e formam um poro na membrana plasmática através do as proteínas F assumem sua conformação de pré-fusão, na qual as
qual o RNA genômico é liberado no citoplasma da célula hospedeira sequências peptídicas de fusão são sequestradas do ambiente
(Fig. 2.5). hidrofílico que circunda o vírus. Após a ligação do receptor pelo HN,
Todos os vírus envelopados devem mediar o processo de fusão alterações conformacionais são induzidas nas proteínas F que
da membrana para entrar na célula hospedeira. Para vírus resultam na projeção dos peptídeos de fusão em direção à célula
envelopados que atingem a entrada direta na superfície celular, a hospedeira, onde eles se inserem na bicamada lipídica da membrana
fusão ocorre entre o envelope do vírus e a membrana plasmática, e plasmática. Mudanças conformacionais contínuas nas proteínas F
esse processo ocorre sob condições de pH neutro (entrada atraem a membrana plasmática em direção ao envelope do vírus.
independente de pH). Esse modo de entrada na célula é característico Quando as duas membranas fazem contato, ocorre a mistura de
de paramixovírus (por exemplo, vírus da doença de Newcastle e seus lipídios e, eventualmente, as membranas são fundidas para
vírus do sarampo) e alguns (por exemplo, vírus da imunodeficiência formar um poro de fusão. À medida que o poro de fusão cresce em
humana, HIV), mas não todos os retrovírus. Os estágios iniciais do tamanho, o envelope viral torna-se totalmente incorporado na
processo de entrada desses vírus são conceitualmente semelhantes membrana plasmática da célula e o genoma do vírus é liberado no
aos do poliovírus, pois a ligação do vírus a uma molécula receptora citoplasma da célula hospedeira. Em ambos os sistemas de vírus
apropriada estimula mudanças conformacionais em uma proteína descritos (poliovírus e vírus da doença de Newcastle), os processos
viral que, por sua vez, facilita a passagem do genoma viral para a de entrada e de descamação ocorrem simultaneamente e só são
célula. Neste caso, as mudanças conformacionais ocorrem dentro iniciados após a partícula viral ter se ligado a uma proteína receptora
de uma glicoproteína associada a picos que transita de uma biologicamente relevante.
conformação nativa (conformação pré-fusão) para uma conformação
alternativa (conformação pós-fusão) que é capaz de mediar a fusão
entre o envelope viral e a membrana plasmática. No caso do vírus Interações naturais receptor/ligante na superfície celular muitas
da doença de Newcastle, a ligação dos receptores da célula vezes iniciam vias de sinalização e processos celulares que levam à
hospedeira é realizada pelas glicoproteínas hemaglutinina internalização do complexo receptor/ligante em uma vesícula ligada
neuraminidase (HN), que formam espículas homotetraméricas que à membrana. Muitos vírus desenvolveram estratégias para explorar
se projetam da superfície do vírion (Fig. 2.6). A ligação ao receptor essas mesmas vias de sinalização e processos celulares para obter
estimula mudanças conformacionais em HN, que por sua vez entrada na célula hospedeira. A endocitose é o mecanismo geral
desestabilizam e induzem mudanças conformacionais em uma pelo qual os materiais extracelulares são internalizados em vesículas
proteína vizinha chamada proteína de fusão (F). As proteínas F ligadas à membrana (Fig. 2.7). Uma forma de endocitose é
consistem em proteínas dissulfeto
FIGURA 2.6 Fusão de membrana mediada pelo pico de glicoproteína de fusão trimérica (F) do vírus da doença de Newcastle. A. Estágios sequenciais da membrana
fusão e formação de poros de fusão envolvendo o envelope do vírus da doença de Newcastle e a membrana plasmática de uma célula hospedeira. B. A prefusão
a conformação do pico da glicoproteína F é alterada em resposta à ligação de um receptor da célula hospedeira pelo pico da hemaglutinina neuraminidase (HN).
Essas mudanças conformacionais resultam na inserção dos componentes da proteína de fusão do F na membrana plasmática da célula hospedeira. Contínuo
mudanças conformacionais em F aproximam as duas membranas, facilitam a mistura de componentes lipídicos e levam à formação do poro de fusão.
De Smith, EC, Popa, A., Chang, A., Masante, C., Dutch, RE, 2009. Mecanismos de entrada viral: a crescente diversidade de entrada de paramixovírus.
FEBS J. 276, 7217 7227 http://dx.doi.org/10.1111/j.1742-4658.2009.07401.x. Reimpresso com permissão de John Wiley & Sons, Inc.
FIGURA 2.7 Mecanismos endocíticos de entrada celular. A endocitose em células animais pode ocorrer através de vários mecanismos diferentes. Vários mecanismos são
definidos como pinocíticos - isto é, envolvem a absorção de fluidos, solutos e pequenas partículas. Estes incluem mecanismos mediados por clatrina, macropinocitose,
cavernosos/mediados por jangadas, além de vários novos mecanismos. Algumas dessas vias envolvem a dinamina-2, conforme indicado pelos grânulos ao redor
o colo das indentações endocíticas. Partículas grandes são absorvidas por fagocitose, um processo restrito a alguns tipos de células. Além disso, existem vias como a
IL-2, a chamada via GEEC, e as vias dependentes do fator 6 de flotilina e ADP-ribosilação (Arf6) que transportam carga celular específica, mas ainda não são usadas
por vírus. Adeno 2/5, Adeno 3, adenovírus 2/5 e 3; EMC, endocitose mediada por clatrina; HPV-16, humano
papilomavírus 16; HSV-1, vírus herpes simplex 1; LCMV, vírus da coriomeningite linfocítica; mPy, poliomavírus de camundongo; SFV, vírus da Floresta Semliki;
SV40, vírus símio 40; VSV, vírus da estomatite vesicular. De Mercer, J., 2010. Entrada de vírus por endocitose. Anu. Rev. Biochem. 79, 6,1 6,31.
Copyright r 2010 por Annual Reviews, com permissão.
denominada endocitose mediada por clatrina. Resumidamente, “depressões” revestidas de clatrina eventualmente formam
a endocitose mediada por clatrina começa com a difusão de vesículas primárias revestidas de clatrina após a cisão do
complexos receptor/ligante a invaginações na membrana que membrana invaginante (um processo que é assistido por um
são revestidas em seu lado citoplasmático por uma rede proteína celular chamada dinamina). A rede de clatrina é
polimérica composta pela proteína clatrina. Esses rapidamente se desprende da vesícula primária que então entra
a via endossomal inicial. O conteúdo do endossoma será endossoma/lisossomo. Além disso, a GP iniciada não é estimulada
subsequentemente entregue aos endossomos tardios e, a realizar as mudanças conformacionais necessárias para a fusão
eventualmente, aos endolisossomos. À medida que as vesículas do da membrana até que se ligue a um receptor interno chamado
endossoma progridem pela via, seu pH interior torna-se cada vez Niemann-Pick C1 (NPC1), que é uma proteína residente da
mais ácido e a composição das proteínas das células residentes membrana do lisossomo do endossomo tardio. A capacidade do
muda. Para alguns vírus, o pH ácido dentro do endosome serve vírus Lassa (família Arenaviridae) de sair do endossomo também
como estímulo para mudanças estruturais na partícula viral que depende da ligação a um receptor interno.
facilitam a saída do endossoma e o desnudamento do vírion (entrada Uma segunda via principal de endocitose que é explorada pelos
dependente do pH). Este processo foi estudado em detalhes usando vírus para entrada nas células hospedeiras é o sistema caveossomo
o vírus influenza A. (Fig. 2.7). Nessa via, os vírus ligados à superfície celular entram em
A ligação do vírus influenza A a uma célula hospedeira é mediada pequenas invaginações de membrana chamadas cavéolas.
pelo pico de hemaglutinina viral (HA), uma estrutura homotrimérica As caveolas são revestidas em seu lado citoplasmático por proteínas
composta por três heterodímeros HA1/HA2 ligados por dissulfeto. O de caveolina. Semelhante ao sistema de endossomos, as
pico de HA se liga a resíduos de ácido siálico na superfície da célula invaginações podem ser ligadas a moléculas de carga e comprimir a
e as partículas de vírus ligadas são então levadas para dentro da membrana plasmática para formar vesículas chamadas caveossomos.
célula dentro dos endossomos. A diminuição do pH dentro do Ao contrário do sistema endossomal, os caveossomos mantêm um
endossomo induz profundas mudanças conformacionais em HA que pH neutro dentro da vesícula. No entanto, parece haver um caminho
fazem com que as sequências N-terminais de HA2, que funcionam para os caveossomos entrarem no sistema endossomal, o que
como um peptídeo de fusão, se estendam para fora do virion e se permitiria a ativação do pH de alguns vírus. Alternativamente,
insiram na membrana do endossomo. Assim como as proteínas F do caveosomes podem ser entregues ao retículo endoplasmático. A
vírus da doença de Newcastle, as proteínas HA continuam a se entrada de vírus através do sistema caveossomo tem sido
redobrar, aproximando o envelope do vírus e a membrana do amplamente estudada usando o vírus SV40 (família Polyomaviridae).
endossomo e, eventualmente, fazendo com que eles se fundam. A Como regra geral, os vírus envelopados não usam o sistema
fusão entre as duas membranas resulta na liberação do genoma do caveossomo; isso pode ser uma função do tamanho das partículas,
vírus no citoplasma. O genoma do vírus influenza A consiste em oito pois as vesículas formadas pelo sistema endossomal são maiores e
nucleocapsídeos (RNAs de sentido negativo complexados em toda podem acomodar o tamanho geralmente maior de vírions que possuem envelopes lipíd
a sua extensão pela proteína NP) que estão associados entre si e Em muitos casos, a entrada da partícula do vírus, nucleo
com múltiplas cópias da proteína M1. A proteína M1 parece agregar capsídeo ou ácido nucleico genômico no citoplasma não é a etapa
os oito nucleocapsídeos através de interações proteína:proteína não final no início do processo de replicação do vírus. Comumente, as
covalentes. À medida que o endossomo torna-se acidificado, os íons etapas iniciais dos processos de entrada e remoção do vírus não
hidrogênio são transportados através de um canal iônico associado resultam na liberação do genoma em uma forma que possa iniciar
ao virion (canal iônico M2) para acidificar o interior do virion. A queda processos relacionados à replicação (por exemplo, tradução,
no pH intrapartícula dissocia M1 do complexo, o que permite que o transcrição ou replicação).
agregado de nucleocapsídeos se desmonte em nucleocapsídeos Além disso, esses eventos iniciais geralmente não colocam o
individuais que são pequenos o suficiente para serem importados genoma viral no compartimento celular adequado para replicação.
para o núcleo através de um poro nuclear. Assim, no caso do vírus Mais uma vez, os processos celulares estão envolvidos na
influenza A, a exposição ao pH ácido estimula dois processos estimulação de processos adicionais de descamação e no transporte
separados de descamação (isto é, fusão de membrana e liberação das unidades virais para o local desejado. Por exemplo, o vírus da
de nucleocapsídeos individuais). Conforme previsto, a infecção das floresta Semliki (família Togaviridae) entra na célula por endocitose
células por esses vírus que entram via endocitose mediada por mediada por clatrina e a fusão do envelope do vírus com a membrana
clatrina é inibida por compostos que previnem a acidificação do do endossomo libera o nucleocapsídeo icosaédrico no citoplasma. A
endossoma (por exemplo, bafilomicina A1, cloroquina, NH4Cl). estrutura do capsídeo é então desmontada após a ligação das
Alguns vírus que entram na célula através de endocitose mediada proteínas do capsídeo pelas subunidades ribossômicas 60S da
por clatrina requerem estímulos biológicos além da exposição ao pH célula. A desmontagem do capsídeo libera o RNA de fita viral
ácido para escapar do compartimento do endossoma. O vírus Ebola positiva, que fica então disponível para ser traduzido nas proteínas
medeia a fusão da membrana no endossoma tardio ou endossoma/ virais que irão orquestrar os processos de replicação a jusante. Da
liso em algum estágio da via. A fusão da membrana é mediada pela mesma forma, as etapas iniciais de entrada na célula pelo adenovírus
glicoproteína GP spike que consiste em heterodímeros GP1/GP2. A (descritas em mais detalhes abaixo) entregam uma partícula de vírus
proteína GP não se torna totalmente preparada para a fusão da modificada ao citoplasma, mas a replicação do DNA do adenovírus
membrana até que seja clivada por duas proteases da célula ocorre no núcleo. Portanto, a translocação de componentes virais
hospedeira (catepsina L e catepsina B), que o vírus não encontra até do citoplasma para o núcleo é uma etapa necessária na infecção por
atingir a fase tardia. quase todos os vírus de DNA (os poxvírus são uma exceção notável).
Para a maioria dos mais longos
necessidades de translocação, o sistema de transporte de extrudado do virion para o citoplasma da célula hospedeira (como
microtúbulos é usado, e o movimento da partícula do vírus é muitas descrito acima, Fig. 2.5). Outros picornavírus, como o vírus da febre
vezes facilitado por motores moleculares, como dineína ou cinesina. aftosa, entram nas células via endocitose mediada por receptor e
Os filamentos de actina também podem ser utilizados para liberam seu genoma no citoplasma após alterações conformacionais
movimentos mais localizados. Para os vírus de DNA e vírus de RNA, induzidas pela acidificação do endossoma. Independentemente do
como o vírus da gripe, que utilizam o núcleo para seu local de mecanismo utilizado, o processo de entrada resulta na liberação do
replicação, existem sinais de localização nuclear em proteínas virais RNA genômico no citoplasma da célula hospedeira, onde será usado
chave que interagem com proteínas celulares solúveis do sistema como molde para a síntese proteica e para a replicação de novos
de importação nuclear. Essas proteínas ligam as unidades virais ao genomas virais, conforme ilustrado na Fig. 2.8.
complexo do poro nuclear, permitindo a translocação da unidade
viral para o núcleo (parvovírus) ou induzindo o transporte do ácido Logo após o RNA genômico ser liberado no citoplasma, a
nucleico para o núcleo (adenovírus, herpesvírus). O ciclo de proteína VPg é removida do RNA por uma enzima celular que
replicação de famílias de vírus individuais é descrito com mais normalmente funciona no reparo do DNA celular. Após a remoção
detalhes na Parte II deste livro. do VPg, o RNA se associa ao sistema translacional celular e é usado
como molde para a síntese das proteínas virais.
Síntese de Proteína Viral e Ácido Nucleico No entanto, ao contrário da maioria dos mRNAs de células
Até este ponto no processo de replicação, a partícula do vírus tem hospedeiras, o RNA genômico de picornavírus não possui uma
sido um tanto passiva, pois não ocorreu nenhuma atividade estrutura cap 5' padrão que normalmente é necessária para iniciar a
biossintética dirigida pelo genoma viral. As etapas preliminares do montagem de um ribossomo no modelo de mRNA (tradução dependente de cap).
processo de infecção colocaram o genoma viral em posição de Portanto, os picornavírus tiveram que desenvolver um mecanismo
assumir o controle ativo do ciclo de replicação e remodelar a célula para montar ribossomos de células hospedeiras em mRNAs virais
para auxiliar na produção de partículas virais descendentes. Os na ausência de um cap 5' (tradução independente de cap). Esta
detalhes das próximas fases do ciclo de replicação, que incluem a função é fornecida por sequências de RNA localizadas perto da
expressão de proteínas virais e a replicação do genoma viral, diferem extremidade 5' do próprio RNA genômico. Nos picornavírus, o códon
marcadamente entre os vírus e desempenham um papel importante AUG que é usado para iniciar a tradução está localizado a uma
na determinação das relações evolutivas entre os vírus e na distância incomumente longa da extremidade 5' do RNA (743 nt no
colocação dos vírus em agrupamentos taxonômicos apropriados. caso do poliovírus).
Exemplos de quatro estratégias de replicação diferentes serão A longa região não traduzida entre a extremidade 5' e o local de
descritos nas páginas seguintes para enfatizar aspectos específicos início do AUG assume múltiplas estruturas secundárias e terciárias
da replicação de vírus e demonstrar a diversidade de estratégias de devido ao extenso pareamento de bases intramoleculares.
replicação. A maior parte dessa região é chamada de sítio interno de entrada
do ribossomo (IRES) com base em sua capacidade de interagir com
componentes celulares da maquinaria de tradução e de montar
ribossomos internamente no RNA a uma curta distância a montante
Exemplos representativos de replicação de vírus do códon de início. À medida que a replicação do vírus prossegue,
Estratégias a tradução de proteínas celulares diminui acentuadamente à medida
que os ribossomos são montados quase exclusivamente em mRNAs
Picornavírus
virais. A restrição da síntese proteica celular é devida à clivagem e
A família Picornaviridae inclui vários patógenos importantes de subsequente inativação do fator de iniciação da tradução eIF4G por
animais e humanos, por exemplo, poliovírus, vírus da hepatite A e uma protease codificada pelo vírus (designada protease L ou
vírus da febre aftosa (ver Capítulo 26: Picornaviridae). Os picornavírus protease 2A dependendo do vírus). eIF4G é necessário para a
são vírus pequenos, relativamente simples, não envelopados. A tradução dependente de cap e, na sua ausência, os ribossomos não
partícula do vírus tem uma simetria icosaédrica e consiste em um são montados no mRNA capped. A tradução do mRNA viral não é
capsídeo de proteína e um genoma composto por uma única fita de afetada pela clivagem de eIF4G, pois esses mRNAs não possuem
RNA de sentido positivo. O RNA genômico contém uma pequena uma tampa e os ribossomos são montados internamente nos mRNAs
proteína codificada por vírus (VPg) ligada covalentemente à sua virais pelo IRES. A inibição seletiva da tradução celular reduz a
extremidade 5' e uma cauda poli A 3' codificada geneticamente. O competição pelos ribossomos e reduz a capacidade das células de
processo de entrada do picornavírus difere dependendo do vírus produzir uma série de moléculas antivirais, como os interferons do
específico. O capsídeo de alguns picornavírus (p. tipo I, que são produzidos em resposta à infecção viral (ver Capítulo
4: Imunidade Antiviral e Vacinas contra Vírus) .
FIGURA 2.8 Ciclo de replicação de célula única de um picornavírus representativo (poliovírus). O virion liga-se a um receptor celular (1); as interações com o
receptor do vírus induzem mudanças de conformação na estrutura do capsídeo que resultam na liberação do genoma do poliovírus e seu transporte através da
membrana limitante (membrana plasmática ou membrana endossomal) para o citoplasma (2). A proteína VPg, representada como um pequeno círculo laranja
na extremidade 5' do RNA genômico, é removida por uma enzima da célula hospedeira e um ribossomo da célula hospedeira é montado internamente no RNA
genômico de maneira dependente de IRES (3). A tradução é iniciada em um sítio interno de 741 nucleotídeos da extremidade 5' do mRNA viral, e um precursor
de poliproteína é sintetizado (4). As proteases virais clivam a poliproteína co- e pós-traducionalmente para produzir as proteínas virais individuais (nem todas as
clivagens são representadas) (5). As proteínas que participam da replicação do genoma são transportadas para vesículas de membrana onde ocorre a síntese
de RNA (6). A síntese de RNA ocorre nas superfícies dessas vesículas de membrana induzidas por vírus. A (1) fita de RNA é transportada para essas vesículas
de membrana (7), onde serve como modelo para a síntese de (2) fitas complementares (8). As (2) fitas recém-sintetizadas, por sua vez, servem como moldes
para a síntese de (1) fitas de RNAs genômicos (9). Algumas das moléculas de RNA de fita (1) recém-sintetizadas são traduzidas após a remoção de VPg (10).
Proteínas estruturais formadas pela clivagem parcial do precursor P1 (11) associam-se a (1) moléculas de RNA de fita que retêm VPg para formar vírions
descendentes (12), que são liberados da célula após a lise (13). De Flint, SJ, Enquist, LW, Racaniello, VR, Skalka, AM, 2008. Princípios de Virologia, terceira ed., vol. 1, pág. 519.
Copyright r 2008 Wiley, com permissão.
O RNA genômico dos picornavírus inclui apenas um único são, em última análise, derivados de P1. As proteínas
quadro de leitura aberto que é traduzido em uma única necessárias para a replicação do genoma e a interferência com
poliproteína grande que é subsequentemente clivada por os processos da célula hospedeira são, em última análise,
proteases codificadas pelo vírus (que são incorporadas na derivadas de P2 e P3. O RNA genômico de entrada será
poliproteína) nas proteínas estruturais e não estruturais traduzido repetidamente para gerar proteínas virais, mas
individuais do vírus. Os produtos de clivagem intermediários eventualmente será usado como modelo para replicação. A
são designados P1, P2 e P3 (Fig. 2.8). Proteínas que são replicação do RNA do picornavírus é realizada em estreita
usadas para montar o capsídeo (VP1, VP2, VP3 e VP4) associação com membranas celulares remodeladas e requer a maioria das prote
das proteínas precursoras P2 e P3, bem como várias montagem do virion picornavírus ocorre intracelularmente, e
proteínas celulares. A célula hospedeira não fornece uma enzima RNA No final da infecção, formam-se matrizes cristalinas de partículas virais
polimerase dependente de RNA (RdRp) capaz de no citoplasma das células infectadas. Em última análise, esses vírus
replicar o genoma de RNA viral; e, portanto, os vírus picorna (e quase partículas são liberadas da célula em massa após a dissolução da
todos os outros vírus de RNA) evoluíram estrutura celular.
sua própria enzima RdRp para esta finalidade. Picornavírus O ciclo de replicação dos picornavírus ilustra várias propriedades
codificar uma enzima RdRp chamada 3Dpol, que é derivada que são comuns a muitas fitas positivas.
da proteína precursora P3. 3Dpol é uma polimerase dependente de Vírus baseados em RNA. Primeiro, o genoma do RNA é infeccioso,
primer e o primer que é usado no significando que o próprio RNA genômico é capaz de iniciar uma
processo de replicação é a própria proteína VPg. Uma tirosina infecção produtiva quando introduzido em um hospedeiro
resíduo dentro de VPg doa o grupo hidroxila para célula na ausência de quaisquer proteínas virais. Em segundo lugar, o
quais dois nucleosídeos de uridina são adicionados por 3Dpol para formar RNA genômico de sentido positivo é capaz de se associar a ribossomos
VPg U U2OH. A adição dos nucleosídeos de uridina e servir como molde para a produção de vírus.
é modelado por dois nucleosídeos de adenosina localizados no proteínas que então realizam os processos de replicação
região não pareada de bases de uma estrutura de alça de haste de RNA o RNA viral e de manipulação de processos metabólicos e relacionados
localizado internamente no RNA genômico. Este laço de haste com a defesa da célula hospedeira crítica. Terceiro, proteínas virais
A estrutura é chamada de replicação de ação cis. podem ser sintetizados como proteínas precursoras maiores
elemento (CRE). A sequência real e localização interna (poliproteínas) que são subsequentemente resolvidas no indivíduo
de CRE varia entre os diferentes picornavírus, mas todos contêm dois proteínas estruturais e não estruturais por vírus codificados
ou mais resíduos de adenosina adjacentes em seus proteases. Finalmente, esses vírus muitas vezes induzem a remodelação
estrutura de loop que serve como modelo para a lação uridilly de VPg. das estruturas da membrana celular que fornecem locais para
Após a sua síntese, o síntese de RNA viral.
O primer VPg U U2OH é translocado para o terminal
sequências do trato poli A 3' onde é hibridizado para
o RNA através do pareamento de bases A:U. O VPg U U2OH Rhabdovírus
O primer é então estendido por 3Dpol para formar um O vírus da estomatite vesicular é o membro protótipo da
cadeia negativa complementar. O fio negativo Família Rhabdoviridae (ver Capítulo 18: Rhabdoviridae), e
termina em pelo menos dois resíduos de adenosina, o que facilita o a seguinte descrição da replicação do rabdovírus é baseada
pareamento de bases com outro primer VPg U U2OH no ciclo de replicação deste vírus (Fig. 2.9).
e a síntese de RNAs de fita positiva. Muitos dos Os rabdovírus são vírus envelopados que possuem um
RNAs de fita positiva recém-sintetizados serão usados como morfologia em forma de bala. O genoma do rabdovírus consiste
mRNAs após a remoção enzimática de VPg. Outro de uma única fita de RNA de sentido negativo. Ao contrário do RNA
RNAs de fita positiva reterão VPg e serão empacotados genômico dos picornavírus, o RNA genômico dos vírus rabdo não é nu,
em vírions descendentes. mas existe como um nucleocapsídeo
A estrutura do capsídeo dos picornavírus consiste em múltiplas consistindo de um RNA complexado em todo o seu comprimento com
cópias de uma subunidade estrutural chamada protômero. cópias repetidas da proteína do nucleocapsídeo (N) (1 N
O protômero da maioria dos picornavírus contém cópias únicas das proteína:9 nt de RNA). A infecção de uma célula hospedeira é iniciada por
proteínas estruturais VP1, VP3, VP0 (um precursor ligação das glicoproteínas do vírus (G) aos receptores
para VP2 e VP4), cada um dos quais é derivado de P1. Sessenta expressa na membrana plasmática e entrada na célula via
protômeros se associam por meio de interações não covalentes para endocitose mediada por receptores. Diminuição do pH dentro do
formam o capsídeo icosaédrico. O mecanismo exato de A vesícula endossomal induz mudanças conformacionais no G
qual o genoma de RNA é incorporado no capsídeo em desenvolvimento proteínas, que por sua vez medeiam a fusão do envelope viral
permanece obscuro, mas dois modelos primários têm com a membrana endossomal. A fusão da membrana resulta em
foi proposto. O primeiro modelo propõe que o indivíduo a liberação do nucleocapsídeo helicoidal no citoplasma.
protômeros se montam em um RNA genômico e incorporam Ao contrário dos picornavírus, o RNA genômico de
do genoma ocorre coincidente com a montagem do capsídeo os rabdovírus não podem servir de molde para a síntese de proteínas.
processo. O segundo modelo propõe que os protômeros interagem na Consequentemente, o primeiro processo biossintético iniciado após a
ausência de RNA para formar estruturas de capsídeo vazias nas quais liberação do nucleocapsídeo é a transcrição
o RNA genômico é então de alguma forma do RNA genômico em mRNAs traduzíveis. Positivo
inserido. Em ambos os modelos, a etapa final de maturação do vírus de fita de RNA, como os picornavírus, não
capsídeo envolve a clivagem de VP0 em VP2 e VP4 pelo que empacotar sua enzima RdRp como um componente estrutural de
acredita-se ser um processo autoproteolítico. O processo limitante da a partícula do vírus, pois seu genoma pode ser facilmente traduzido
taxa de maturação das partículas parece ser o produzir os componentes enzimáticos logo após a entrada em
disponibilidade de RNA contendo VPg. Todos os passos de o citoplasma. Em contraste, os vírus de RNA de fita negativa
FIGURA 2.9 Ciclo de replicação de célula única de um rabdovírus representativo (vírus da estomatite vesicular, VSV). O virion liga-se a um receptor celular e
entra na célula via endocitose mediada por receptor (1). O ambiente ácido do lúmen do endossoma induz alterações conformacionais nas glicoproteínas spike
que, por sua vez, medeiam a fusão entre o envelope viral e a membrana do endossoma. A fusão da membrana libera o nucleocapsídeo viral alfa helicoidal no
citoplasma da célula hospedeira (2). O nucleocapsídeo consiste na (2) fita de RNA revestida em todo o seu comprimento com proteínas do nucleocapsídeo e
um pequeno número de proteínas L e P, que catalisam a síntese de RNA viral. A (2) fita de RNA serve como molde para a transcrição de cinco mRNAs
subgenômicos pelas proteínas L e P (3). Os mRNAs que codificam as proteínas N, P, M e L são traduzidos por ribossomos citoplasmáticos livres (4), enquanto
o mRNA que codifica a proteína G é traduzido por ribossomos ligados ao retículo endoplasmático (5). As proteínas N, P e L recém-sintetizadas participam da
replicação do RNA viral. Esse processo começa com a síntese de uma fita complementar de comprimento total (1), que também está na forma de uma
ribonucleoproteína contendo as proteínas N, L e P (6). Este RNA, por sua vez, serve como molde para a síntese da progênie (2) de fitas de RNA na forma de
nucleocapsídeos (7). Alguns desses RNAs de fita (2) recém-sintetizados são usados como moldes para transcrição adicional de mRNAs (8). As proteínas G
recém-sintetizadas entram na via secretora (9), onde são glicosiladas, oligomerizadas e transportadas para a membrana plasmática (10).
Os nucleocapsídeos da progênie e as proteínas M são transportados para a membrana plasmática (11 e 12), onde a associação com as regiões contendo as
proteínas G inicia a montagem e brotamento dos vírions da progênie (13). De Flint, SJ, Enquist, LW, Racaniello, VR, Skalka, AM, 2008. Princípios de Virologia,
terceira ed., vol. 1, pág. 534. Copyright r Wiley (2008), com permissão.
como os rabdovírus empacotam sua enzima RdRp dentro da antes de reiniciar com sucesso a transcrição do gene a jusante. Os
partícula do vírus porque a síntese de proteínas virais não pode complexos RdRp que se desprendem do molde são incapazes de
prosseguir até que o genoma viral tenha sido transcrito em mRNAs, reacessar o molde em um sítio interno e devem reiniciar a transcrição
e nenhuma enzima da célula hospedeira capaz de realizar essa na extremidade 3' da fita negativa. Essa situação resulta em
função esteja disponível no citoplasma. atenuação transcricional, na qual o gene mais próximo da extremidade
A enzima RdRp do rabdovírus é um complexo de múltiplas 3' do genoma (gene N) é transcrito no nível mais alto, e a transcrição
subunidades que consiste na proteína grande (L), que possui a dos genes downstream diminui progressivamente com a transcrição
atividade catalítica do complexo, e na fosfoproteína (P), que funciona do gene L (gene terminal 5'). ocorrendo no nível mais baixo.
como um cofator essencial, mas não catalítico. O complexo RdRp
entra no citoplasma como um componente do nucleocapsídeo. A
organização genética do RNA genômico é altamente conservada A replicação do genoma viral requer um RNA de sentido positivo
entre os diferentes rabdovírus. As sequências do terminal 3' codificam completo que pode servir como molde para a síntese do RNA
para um RNA não traduzido curto ("líder"), seguido pelas sequências genômico de sentido negativo. Cada um dos mRNAs virais é de
de codificação para 5 genes na ordem de N, P, matriz (M), G e L, e comprimento subgenômico, portanto, nenhum desses RNAs pode
conclui com o 5' -sequências terminais que codificam um “trailer” servir a esse propósito. À medida que a síntese de proteínas
curto e não traduzido progride, é produzida uma cadeia positiva de comprimento total
(antigenoma) de ARN viral e este ARN é utilizado no processo de
RNA. Cada uma dessas sequências é separada das sequências replicação do genoma. A mudança da transcrição de mRNAs
adjacentes por uma região intergênica curta e altamente conservada monocistrônicos para a síntese de fitas positivas de comprimento de
que desempenha um papel importante na transcrição, conforme genoma parece ocorrer quando a concentração citoplasmática da
explicado abaixo. A capacidade da enzima RdRp de utilizar o RNA proteína N atinge um nível limite crítico. Os mRNAs virais são
genômico como molde para transcrição ou replicação depende de desprovidos de proteína, mas os RNAs de fita positiva e negativa de
dois parâmetros críticos. Primeiro, o complexo RdRp só pode comprimento total são ligados ao longo de seu comprimento pela
acessar o RNA genômico através das sequências 3'-terminais repetição de cópias da proteína N. A proteína N é uma proteína de
altamente conservadas, assim os processos de transcrição e ligação ao RNA e é mantida em uma forma solúvel e livre de RNA
replicação iniciam apenas neste local. Em segundo lugar, o RdRp por meio de uma associação com dímeros da proteína P. Uma vez
só pode acessar e utilizar o RNA viral que está complexado com a que um nível suficiente de proteína N é alcançado, a proteína N é
proteína N; O RNA nu não pode servir como modelo funcional para transferida dos complexos solúveis N/P2 para os RNAs líderes
nenhum processo viral mediado pelo RdRp. A transcrição do nucleo nascentes assim que são sintetizados pelo RdRp.
capsídeo viral resulta na síntese de uma série de mRNAs
monocistrônicos polia denilados, que é alcançado como segue. A Proteínas N adicionais continuarão a se ligar ao RNA à medida que
transcrição é iniciada na extremidade 3' e continua até que a enzima ele é sintetizado. A presença da proteína N no RNA nascente tem
RdRp entre na primeira região intergênica. Cada região intergênica um efeito profundo na função RdRp que nestas condições não é
contém uma sequência que sinaliza o fim da transcrição do gene a afetada pelos sinais reguladores das regiões intergênicas e continua
montante e uma sequência que sinaliza o início da transcrição do a sintetizar uma fita positiva de comprimento total.
gene a jusante. Depois que o RdRp encontra a primeira região
intergênica, ele para de transcrever e libera o RNA líder curto. O O RNA de fita positiva de comprimento total (em complexo com a
RdRp então varre para o próximo sinal de início da transcrição e proteína N), por sua vez, serve como molde para a síntese de RNAs
inicia a transcrição do primeiro gene (gene N). Além de funcionar de fita negativa de comprimento total. Os RNAs de fita negativa
como uma RdRp, a proteína L tem atividade capping e sintetizará recém-sintetizados podem servir como moldes para mais mRNA
uma estrutura cap 5' metilada no mRNA nascente. Quando o RdRp (transcrição secundária), como moldes para replicação ou como
encontra a próxima região intergênica, ele fará uma pausa sobre um genomas para incorporação em virions descendentes.
curto trato de poliuridina e, por meio de um processo envolvendo
deslizamento iterativo, usará esses resíduos repetidamente para A maturação dos rabdovírus ocorre por brotamento de virions
sintetizar uma longa sequência de poliadenosina antes de liberar o recém-formados através da membrana plasmática da célula
mRNA (agora contendo tanto um tampa 5' ilada e uma cauda poli hospedeira. Este processo requer interações específicas entre
A). Este processo será repetido até que os mRNAs individuais que componentes dos três principais elementos estruturais da partícula
representam cada gene viral tenham sido transcritos. A reinicialização viral; especificamente, o envelope contendo a proteína G, a matriz e
da transcrição após a liberação de um mRNA é um processo o nucleocapsídeo.
propenso a erros e alguns complexos RdRp se desprendem do molde O brotamento de partículas virais ocorre através de regiões da
membrana plasmática que contêm uma alta concentração de proteína
G. As proteínas G são sintetizadas em associação com o retículo
endoplasmático rugoso e são transportadas para a membrana
plasmática através da via exocítica.
onde se concentram na chamada membrana Retrovírus

microdomínios. A proteína M é inicialmente sintetizada como um A família Retroviridae inclui patógenos de ambos
monômero solúvel, mas à medida que a infecção prossegue, humanos e animais (ver Capítulo 14: Retroviridae). o
muitas cópias da proteína M se localizam no lado citoplasmático da a partícula de retrovírus é envelopada e contém picos de
a membrana plasmática onde eles também se reúnem em glicoproteína associados ao envelope. O pico é uma multiproteína
Microdomínios de membrana ricos em M. Os nucleocapsídeos interagem estrutura que consiste em subunidades transmembrana (TM)
com as proteínas M nos microdomínios através de interações não e subunidades de superfície (SU). As subunidades TM e SU
covalentes entre as proteínas N e M. Dentro do estojo associam-se umas às outras para formar heterodímeros. Três
do vírus da estomatite vesicular, a proteína M parece ser heterodímeros TM/SU idênticos então se montam para formar o
principalmente responsável por conduzir o processo real de pico trimétrico funcional. As estruturas internas do
brotamento, mas acredita-se que isso seja aprimorado por interações virion incluem uma matriz subjacente ao envelope e é
entre as proteínas M e a porção citoplasmática do construído a partir de cópias repetidas da proteína da matriz
proteínas G. Embora não detalhado aqui, o processo de brotamento (MA), um capsídeo que é construído a partir de cópias repetidas
também requer funções fornecidas por proteínas celulares. Dentro da proteína do capsídeo (CA), e dois nucleo capsídeos baseados
Em termos simples, a brotação de virions envolve a associação de em RNA. Os componentes de RNA dos nucleocapsídeos são
os componentes internos do vírus (nucleocapsídeo idênticos e consistem em fita simples, sentido positivo
e matriz) com os microdomínios de membrana ricos em G,
RNA (retrovírus são diplóides para cada gene do vírus). Cada
evaginação da membrana plasmática nesses locais, e O RNA é capeado em sua extremidade 5', contém uma cauda poli A e é
eventual cisão da membrana.
complexado em toda a sua extensão por múltiplas cópias do
Os rabdovírus produzem moléculas de RNA que são proteína do nucleocapsídeo (NC). Embora os retrovírus sejam
ligantes funcionais para vários padrões celulares diferentes vírus de RNA de fita tecnicamente positivos, sua replicação
receptores de reconhecimento [PRRs, por exemplo, induzíveis por ácido retinóico
ciclo é marcadamente diferente do de outros
gene 1 (RIG-I), proteína 5 associada à diferenciação de melanoma vírus de fita de RNA, como os picornavírus que foram
(MDA5) e receptor toll-like 7 (TLR7)], e discutido anteriormente. A seguinte descrição do ciclo de replicação
seu reconhecimento pode estimular um interferon tipo I do retrovírus, e representada na Fig. 2.10, é baseada
resposta da célula hospedeira (ver Capítulo 4: Antiviral no de um simples retrovírus, e alguns detalhes não
Vacinas de Imunidade e Vírus). Por exemplo, o líder aplicam-se a todos os membros da família Retroviridae.
RNA que é produzido durante o processo de transcrição A infecção de uma célula por um retrovírus começa com o vírus
e o genoma completo e os RNAs de antigenoma possuem um ligação a receptores (e a correceptores em alguns
trifosfato 5', e esses RNAs sem tampa servem instâncias) na célula hospedeira. Em geral, a ligação ao receptor é
como ligandos para RIG-I. Além disso, o RNA viral de mediado pelo componente SU do pico. A maioria dos retrovírus
ou sentido negativo pode ser vinculado por TLR7 seguindo parece entrar na célula hospedeira pela membrana plasmática e
entrega de produtos virais ao endossoma como ocorre durante a nenhuma mudança no pH é necessária para iniciar ou
autofagia. Os rabdovírus são sensíveis aos efeitos antivirais dos concluir este processo. No entanto, alguns retrovírus aparecem
interferons do tipo I; porém, como o para entrar nas células hospedeiras via endocitose mediada por receptor em um
picornavírus, rabdovírus desenvolveram estratégias para maneira semelhante à descrita para os rabdovírus.
inibindo este sistema de defesa antiviral inato do hospedeiro Para retrovírus que entram na célula pela membrana plasmática, a
célula. A inibição do sistema interferon pelo vírus da estomatite ligação ao receptor estimula mudanças conformacionais
vesicular é mediada pela proteína M que limita na subunidade SU, que por sua vez induzem
a síntese do interferon tipo I e os produtos de alterações na subunidade TM que então medeia a fusão
genes estimulados por interferon (ISGs) suprimindo globalmente a entre o envelope do vírus e a membrana plasmática.
transcrição de genes de células hospedeiras e inibindo A fusão da membrana causa a perda do envelope, desmontagem
a exportação de mRNAs celulares para fora do núcleo. Raiva da matriz e liberação do núcleo do vírus. o
vírus desenvolveu uma estratégia alternativa para interferir O núcleo consiste no capsídeo, os nucleocapsídeos e dois
com a resposta do interferon que é mediada pelo enzimas virais [transcriptase reversa (RT) e integrase
proteína P. A proteína P interfere com a via de sinalização RIG-I (IN)] que são necessários no início do processo de infecção.
que impede a ativação do tipo I Embora os detalhes do próximo passo na infecção
genes do interferon. Além disso, a proteína P do vírus da raiva processo não são totalmente compreendidos, evidências sugerem
inibe a localização nuclear do STAT 1 fosforilado que o núcleo sofre alterações estruturais, provavelmente
e proteínas STAT 2, o que limita a ativação de ISGs mediadas por proteínas celulares, e essas mudanças estruturais
e subsequente estabelecimento do estado antiviral [por são necessários para iniciar o processo de transcrição reversa
proteínas como proteína quinase R (PKR) e 2' 5' oli goadenilato pela enzima RT associada ao núcleo. RT é uma enzima
sintetase (OAS), conforme descrito em detalhes em multifuncional que possui DNA dependente de RNA
Capítulo 4, Imunidade Antiviral e Vacinas contra Vírus].
FIGURA 2.10 Ciclo de replicação unicelular de um retrovírus simples. O vírus se liga pela ligação da proteína do envelope viral a receptores específicos na
superfície da célula (1). O núcleo viral é depositado no citoplasma após a fusão do envelope viral com a membrana plasmática (2). A entrada de alguns beta-
e gamaretrovírus pode envolver vias endocíticas. O genoma de RNA viral é transcrito reverso pela tase de transcrição reversa do virion (RT) dentro de uma
partícula subviral (3). O produto da transcrição reversa é um DNA complementar (cDNA) linear, de fita dupla, com extremidades (repetições terminais longas,
LTRs) que são mostradas justapostas na preparação para integração. O DNA viral e a enzima integrase (IN) ganham acesso ao núcleo com a ajuda da
maquinaria de tráfego intracelular ou, em alguns casos, explorando a desmontagem nuclear durante a mitose (4). A recombinação integrativa catalisada por
IN resulta na inserção do cDNA viral em um cromossomo da célula hospedeira, que estabelece o provírus (5). A transcrição do DNA proviral pela RNA
polimerase II produz transcritos de RNA completos (6). Alguns transcritos completos são exportados do núcleo e servem como mRNAs (7), que são traduzidos
pelos ribossomos citoplasmáticos para formar os precursores das poliproteínas virais Gag e Gag Pol (8). Alguns transcritos completos que estão destinados
a serem encapsidados como genomas virais de progênie associam-se em dímeros (9). Outros transcritos completos são emendados dentro do núcleo antes
de serem exportados para o citoplasma (10). Esses mRNAs emendados codificam o precursor da poliproteína Env e são traduzidos por ribossomos ligados
ao retículo endoplasmático (11). As glicoproteínas Env são transportadas através do aparelho de Golgi onde são processadas e eventualmente clivadas por
uma enzima celular para formar o complexo SU TM maduro (12). As proteínas maduras do envelope são entregues à superfície da célula infectada (13). Os
componentes internos do virion (RNA viral, precursores de Gag e Gag Pol) montam-se em locais de brotamento contendo os picos virais (14). Os retrovírus
do tipo C (por exemplo, alfa-retrovírus e lentivírus) se reúnem na face interna da membrana plasmática, conforme ilustrado. Outros tipos (A, B e D) montam-
se nas membranas celulares internas. Os virions nascentes brotam da superfície da célula (15). A maturação (e infectividade) requer a ação da protease
codificada pelo vírus (PR), que é um componente de uma poliproteína precursora do núcleo (Gag Pol no modelo aqui representado). Durante ou logo após a
brotação, PR cliva os precursores Gag e Gag Pol em locais específicos para produzir as proteínas virais individuais (16). Esse processo produz formas
funcionais de RT e IN e libera as proteínas NC, CA e MA para se montarem nas estruturas internas do vírion (por exemplo, nucleocapsídeos, capsídeo e
matriz). De Flint, SJ, Enquist, LW, Racaniello, VR, Skalka, AM, 2008. Princípios de Virologia, terceira ed., vol. 1, pág. 531. Copyright r Wiley (2008), com permissão.
atividade da polimerase (RdDp). A RT é uma polimerase acessíveis à maquinaria de transcrição da célula hospedeira e
dependente de primer e usa o RNA de fita simples viral como os transcritos virais são sintetizados pelo RNA celular pol II,
molde para sintetizar um produto de DNA de fita dupla (cDNA) capeado por enzimas capeadoras celulares e poliadenilado
linear e complementar. O primer usado para iniciar a síntese pela enzima poli A polimerase celular.
de DNA é um tRNA derivado de células que é pareado com A transcrição é iniciada dentro do LTR que está posicionado a
base em um sítio de ligação do primer no RNA. Esse tRNA foi montante dos genes virais e continua por toda a sequência do
adquirido da célula que gerou a partícula viral e entra na célula provírus. Um sinal de poliadenilação codificado pelo LTR a
recém-infectada já ligado ao RNA viral. Os detalhes moleculares jusante é utilizado para a adição de uma cauda poli A. Devido
do processo de transcrição reversa não são apresentados aqui, à semelhança de suas sequências, ambas as LTRs são
mas três resultados importantes do processo devem ser capazes de iniciar a transcrição; no entanto, a atividade de
observados. transcrição iniciada pela LTR a montante normalmente interfere
Primeiro, o RNA viral é degradado no processo, assim os com o início da transcrição a partir da LTR a jusante. Esse
segmentos do gene viral, que são totalmente capazes de fenômeno, conhecido como oclusão do promotor, normalmente
funcionar como mRNA, nunca são traduzidos em proteínas. impede que o LTR a jusante inicie a transcrição de sequências
Em segundo lugar, o processo causa a duplicação e celulares a jusante.
transposição de sequências virais específicas que juntas
resultam na formação de sequências repetidas nos terminais do cDNA.O mRNA viral único contém a sequência de todos os genes
Essas repetições diretas são chamadas de repetições terminais virais na ordem de gag (codificando as proteínas MA, CA, NC
longas (LTRs) e realizam importantes funções relacionadas à e a enzima protease (PR)), pol (codificando as enzimas RT e
replicação, conforme descrito abaixo. Terceiro, após a conclusão IN) e env (codificando a glicoproteína precursor de SU e TM).
do processo de transcrição reversa, o produto de cDNA existe Em alguns retrovírus, a enzima PR é codificada na região pol.
como um componente de um complexo de nucleoproteínas Dependendo do retrovírus específico, os quadros de leitura
chamado complexo de pré-integração (PIC). O complexo aberta que codificam Gag, Pol e Env podem estar em quadro
também contém a proteína do vírus (por exemplo, a enzima IN) um com o outro ou fora do quadro, e os quadros de leitura
e proteínas celulares que agora estão prontas para mediar a aberta que codificam Gag e Pol podem ser contínuos ou
integração do cDNA em um cromossomo da célula hospedeira sobrepostos. Os transcritos capeados e poliadenilados
se o acesso ao DNA celular puder ser alcançado. produzidos pelos retrovírus simples experimentam um de dois
A maioria dos retrovírus não é capaz de transportar o PIC destinos alternativos. Se o transcrito for exportado do núcleo
para o núcleo e, portanto, esses vírus só podem integrar seu sem ser processado, ele servirá como transcrito para a síntese
cDNA em um cromossomo de uma célula em divisão ativa, pois da poliproteína Gag (codificando apenas MA NC CA PR) e/ou
a divisão celular envolve a dissolução temporária da membrana uma poliproteína Gag Pol maior (codificando MA NC CA PR RT
nuclear. Os retrovírus pertencentes aos gêneros Lentivirus e IN) . O quadro de leitura aberto Gag termina com um códon de
Spumavirus desenvolveram mecanismos para transportar seus parada; e, portanto, a maioria dos ribossomos que traduzem o
PIC para o núcleo que possibilitam que esses vírus integrem transcrito sem splicing sintetizará apenas a poliproteína Gag.
seu cDNA em cromossomos de células que não se dividem. A
reação de integração é iniciada por IN que cliva o DNA da No entanto, uma pequena porcentagem dos ribossomos
célula hospedeira no local selecionado para integração, e o tradutores sintetizará a poliproteína Gag Pol maior usando um
processo é dependente de interações entre IN e as sequências dos dois mecanismos. Se os quadros de leitura aberta Gag e
LTR do cDNA. As etapas finais do processo de integração são Pol forem contínuos e em quadro, a poliproteína Gag Pol pode
realizadas por enzimas de reparo de DNA derivadas de células. ser produzida se o ribossomo tradutor ler através do códon de
A integração do cDNA em um cromossomo da célula hospedeira parada Gag. Esse processo, no qual o ribossomo trata o códon
é essencialmente aleatória e não requer sequências específicas de parada como um códon de sentido, é chamado de supressão
de DNA do hospedeiro, mas a integração geralmente ocorre do códon de parada. Se os quadros de leitura aberta Gag e Pol
dentro de regiões de um cromossomo que são transcricionalmente estiverem sobrepostos e fora do quadro, a poliproteína Gag Pol
ativas e, consequentemente, mais facilmente acessíveis. O pode ser produzida se o ribossomo tradutor mudar de seu
cDNA viral integrado é referido como o provírus, e o quadro de leitura original (o quadro de leitura Gag) para o
estabelecimento do provírus deve ser alcançado antes que a quadro de leitura Pol. O deslocamento do quadro ribossômico
expressão dos genes virais possa ocorrer. é facilitado por sequências dentro do gag e ocorre logo a
montante do quadro de leitura aberto Pol. Normalmente, as
As sequências de DNA que controlam a transcrição dos poliproteínas Gag e Gag Pol não são resolvidas em seus
genes virais estão localizadas dentro dos LTRs. Essas componentes proteicos individuais dentro da célula, mas
sequências são semelhantes àquelas que regulam a expressão apenas sofrem processamento proteolítico após terem sido
de genes celulares (por exemplo, TATA box, sítios de ligação incorporadas aos vírions da progênie durante o processo de
montagem
para fatores de transcrição celular, etc.). Portanto, as sequências LTR são do vírus. Esse processo será descrito com mais detalhes a seguir.
Alternativamente, o transcrito pode ser processado antes de ser Adenovírus

exportado para o citoplasma. O splicing remove um íntron que Os adenovírus pertencem à família Adenoviridae (ver Capítulo 10:
inclui as sequências que codificam Gag e Pol; e, portanto, os Adenoviridae). Ao contrário dos picornavírus, rhabdovírus e
transcritos processados retêm apenas o quadro de leitura aberto retrovírus, o genoma do adenovírus consiste em DNA. A partícula
de Env e só podem ser traduzidos na glicoproteína Env que serve de adenovírus não é envelopada e consiste em um capsídeo
como precursora de SU e TM. A tradução deste transcrito ocorre icosaédrico que é construído a partir de subunidades hexon
em associação com o retículo endoplasmático e as glicoproteínas (trímeros da proteína II) e penton (pentâmeros da proteína III).
Env são processadas e encaminhadas para a superfície celular Estruturas proeminentes chamadas fibras (trímeros da proteína
utilizando o sistema de exportação de proteínas do retículo IV) estão associadas às subunidades do penton e se projetam
endoplasmático/ aparelho de Golgi. A glicoproteína Env é clivada para fora de cada um dos 12 vértices do icosaedro. A partícula de
em seus componentes SU e TM pelas enzimas da célula adenovírus também possui inúmeras proteínas localizadas
hospedeira chamadas furina (ou por uma enzima semelhante à internamente; alguns dos quais estão em contato com as
furina) durante seus trânsitos através do trans-Golgi ou após sua subunidades penton e hexon, e outros que estão associados ao
chegada à superfície da célula. O splicing de transcritos virais não genoma do DNA. O DNA genômico consiste em 30 a 36 kbp de
é exclusivo dos retrovírus. Por exemplo, o splicing de transcritos dsDNA linear, contém sequências de repetição invertidas terminais
virais ocorre durante a replicação do vírus influenza A (Família que desempenham um papel importante no processo de replicação
Orthomyxoviridae), vírus da doença de Borna (Família Bornaviridae) do DNA e está covalentemente ligado a uma proteína codificada
e da maioria dos vírus de DNA.
por vírus (proteína terminal) em cada extremidade 5'.
Além de funcionar como mRNA para a produção das A seguinte descrição do ciclo de replicação do adenovírus, e
poliproteínas Gag e Gag Pol, o transcrito sem splicing também a representação do processo que é representado na Fig. 2.11, é
pode ser incorporado em vírions descendentes como RNA baseada na do adenovírus humano 2. A interação inicial do
genômico. Esses RNAs completos possuem um sinal de adenovírus com uma célula hospedeira é mediada pelas fibras
empacotamento localizado dentro da sequência Gag. que se ligam a uma proteína da célula hospedeira chamada
Os sinais de empacotamento de dois RNAs interagem entre si, coxsackievirus e receptor de adenovírus (CAR).
facilitando a formação de RNA:dímeros de RNA. Os mRNAs virais A ligação de alta afinidade entre a fibra e esse receptor permite
spliced não possuem essa sequência e são incapazes de participar que as proteínas de base penton entrem em contato com integrinas
da formação de dímeros. Semelhante aos vírus rabdo, a formação celulares, cuja função normal é ligar a célula hospedeira a
da partícula de retrovírus geralmente requer interações específicas componentes da matriz extracelular. Esta ligação inicia o processo
e coordenadas entre componentes dos três principais elementos de entrada mediada por clatrina com a subsequente internalização
estruturais da partícula viral. No que diz respeito aos retrovírus, do vírion em poços revestidos de clatrina e inicia os primeiros
esses elementos estruturais incluem os microdomínios de passos de desrevestimento do vírion. As interações que ocorrem
membrana modificados por spike, as poliproteínas Gag e Gag Pol entre as fibras e CARs e entre pentons e integrinas, e talvez outros
e os RNAs diméricos. As principais interações responsáveis pela fatores ainda não devidamente caracterizados, induzem mudanças
montagem e brotamento do virion incluem aquelas que ocorrem substanciais na estrutura do capsídeo. Essas alterações incluem
entre o componente MA das poliproteínas e as caudas a liberação das fibras e a externalização de um fator lítico (proteína
citoplasmáticas da MT (e com a membrana), e aquelas que VI) do interior do vírion para o lúmen do endossomo. A proteína
ocorrem entre o componente NC das poliproteínas e o dimérico. VI medeia a ruptura/fragmentação da membrana endossomal que
RNA. Essas interações ajudam a conduzir o processo de permite que o capsídeo modificado entre no citoplasma.
brotamento pelo qual os íons virais imaturos são formados. Os
virions imaturos recém-brotados contêm as poliproteínas Gag e
Gag Pol e não possuem estruturas internas definidas, como matriz, Após a liberação do endossomo, os vírions se associam à dineína
capsídeo ou nucleocapsídeos. Até este ponto do processo, a motora molecular que os transporta ao longo dos microtúbulos
enzima PR tem estado inativa; entretanto, logo após a formação para um poro nuclear. No poro nuclear, o capsídeo estabelece
do virion imaturo, a enzima PR é ativada e processa as interações com várias proteínas da célula hospedeira, incluindo a
poliproteínas Gag e Gag Pol em suas proteínas constituintes proteína Nup214 do filamento do poro nuclear, cinesina-1 e
individuais. Uma vez liberadas, essas proteínas se montam nas histonas, que desestabilizam ainda mais a estrutura do virion e
estruturas da matriz, capsídeo e nucleocapsídeo que são resultam na liberação do DNA viral no núcleo.
características da partícula viral infecciosa madura. O
processamento proteolítico das poliproteínas Gag Pol também Os programas de expressão gênica da maioria dos vírus de
libera RT e IN, que agora estão disponíveis para realizar os DNA são regulados temporalmente com genes específicos sendo
eventos iniciais de replicação necessários para infectar a próxima expressos em momentos diferentes. A expressão dos genes do
célula. adenovírus ocorre em três fases, que são referidas como imediata
precoce, precoce e tardia. Os genes do adenovírus estão organizados
FIGURA 2.11 Ciclo de replicação de célula única do adenovírus humano tipo 2. O vírus se liga a uma célula humana permissiva por meio da interação entre
a fibra e (com a maioria dos sorotipos) o Coxsackievirus e o receptor de adenovírus na superfície da célula. O vírus entra na célula por endocitose (1 e 2);
um processo que depende da interação de uma segunda proteína do vírion, a base penton, com uma proteína celular integrina (cilindro vermelho). A
desmontagem parcial do vírion dentro do endossoma libera uma proteína do vírus (proteína VI) que rompe a membrana endossomal e facilita a liberação do
vírion modificado no citoplasma (3). Após mais desnudamento, o genoma viral associado à proteína central VII é importado para o núcleo (4). O sistema de
RNA polimerase II da célula hospedeira transcreve o gene El A precoce imediato (5). Os mRNAs são alternadamente processados e então exportados para
o citoplasma (6), onde são traduzidos em múltiplas proteínas El A relacionadas (7). As proteínas E1A são importadas para o núcleo onde regulam a
transcrição de genes celulares e virais (8). A proteína El A maior estimula a transcrição dos genes virais precoces pela RNA polimerase II celular (9a). A
transcrição dos genes VA pela RNA polimerase III da célula hospedeira também começa durante a fase inicial da infecção (9b). As primeiras espécies de pré-
mRNA são processadas, exportadas para o citoplasma (10) e traduzidas (11). Essas proteínas iniciais incluem as proteínas de replicação viral, que são
importadas para o núcleo (12) e cooperam com um número limitado de proteínas celulares na síntese de DNA viral (13). Moléculas de DNA viral replicadas
podem servir como moldes para novas rodadas de replicação (14) ou para transcrição de genes tardios (15). O principal promotor tardio é ativado pela
replicação do DNA viral, mas a transcrição maximamente eficiente requer as proteínas tardias IVa2 e L4. Os mRNAs tardios processados são exportados
seletivamente do núcleo como resultado da ação das proteínas E1B 55-kDa e E4 Orf6 (16). A tradução eficiente dos transcritos tardios requer o VA RNA-1
expresso pelo vírus e a proteína L4 tardia de 100 kDa (17). A última proteína também serve como chaperona para a montagem de hexons triméricos à
medida que eles e outras proteínas estruturais são importadas para o núcleo (18). Dentro do núcleo, os capsídeos são montados a partir dessas proteínas e
dos genomas virais da progênie para formar vírions imaturos não infecciosos (19). A montagem requer um sinal de empacotamento localizado próximo ao
final do genoma, bem como as proteínas IVa2 e L4 22/33-kDa. Os vírions imaturos contêm os precursores das formas maduras de várias proteínas. Os
vírions infecciosos maduros são formados (20) quando essas proteínas precursoras são clivadas pela protease L3 viral, que entra no núcleo do vírion. Os
vírions da progênie são liberados (21), geralmente após a destruição da célula hospedeira por meio de mecanismos que não são bem compreendidos. De Flint, SJ, Enquist, LW,
Princípios de Virologia, terceira ed., vol. 1, pág. 504. Copyright r Wiley (2008), com permissão.
em conjuntos chamados unidades de transcrição. Cada unidade serviu como um iniciador de proteína para a replicação do genoma
de transcrição é controlada por um único promotor que é usado de RNA de picornavírus, exceto que nenhum elemento semelhante
pela maquinaria de transcrição da célula hospedeira e por sinais à replicação de ação cis é necessário. Na conclusão do processo
de poliadenilação que definem as extremidades 3' dos transcritos virais.de replicação do DNA, um Pré-TP permanece covalentemente
Cada unidade de transcrição dirige a síntese de um único RNA ligado a cada extremidade 5' do DNA. Mais tarde no processo de
primário; no entanto, o splicing alternativo produz uma população replicação, à medida que os genomas de DNA são incorporados
de mRNAs que codificam várias proteínas diferentes. em virions recém-montados, o Pré-TP é clivado por uma protease
A primeira unidade de transcrição a se tornar transcricionalmente codificada por vírus em uma forma menor chamada proteína
ativa é a E1A que codifica as proteínas precoces imediatas. Os terminal (TP). A terceira proteína E2 é a proteína de ligação ao
transcritos primários E1A são alternadamente processados para DNA (DBP) que se liga ao DNA de fita simples que é deslocado do
formar transcritos que codificam uma família de proteínas E1A. As molde de dsDNA durante o processo de replicação. Depois de ser
principais proteínas E1A (289R e 243R) desempenham várias deslocado e ligado ao longo de seu comprimento por DBP, o
funções críticas que são necessárias durante os estágios iniciais ssDNA serve como um molde para a síntese de um dsDNA de
da infecção. Em primeiro lugar, as proteínas E1A interferem com a comprimento genômico.
resposta do interferão tipo I, como será discutido abaixo. Em A unidade de transcrição final a se tornar ativa é aquela que
segundo lugar, eles induzem a célula hospedeira a entrar na fase controla a expressão dos genes tardios. Os genes tardios codificam
S do ciclo celular interagindo diretamente com a proteína supressora as principais proteínas estruturais do vírus e proteínas não
de tumor do retinoblastoma (Rb). estruturais que funcionam no processo de montagem do vírus. A
Os adenovírus normalmente infectam células terminalmente expressão tardia do gene não começa até o início da replicação
diferenciadas que não estão se dividindo ativamente. Ao induzir a do DNA e é aumentada por uma proteína codificada pelo vírus
célula hospedeira a entrar na fase S, o vírus cria um ambiente chamada IVa2. A transcrição dos genes tardios é controlada pelo
celular que é mais propício à replicação do DNA viral. As principais principal promotor tardio que define a extremidade 5' de todos os
proteínas E1A também ativam as unidades de transcrição para os mRNAs tardios. A extremidade 3' dos transcritos tardios é
genes iniciais, bem como ativam alguns promotores celulares. determinada por qualquer um dos 5 sinais de poliadenilação
Coletivamente, as proteínas expressas a partir dos genes iniciais diferentes que estão presentes no transcrito primário. O uso de
desempenham três funções principais; incluindo a inibição da sinais de poliadenilação alternativos leva à produção de um
apoptose, replicação do DNA viral e inibição das defesas imunes conjunto aninhado de cinco transcritos diferentes, alguns dos quais
do hospedeiro. retêm um ou mais sítios de poliadenilação internos. Os transcritos
Duas proteínas expressas a partir da unidade de transcrição poliadenilados são então alternadamente spliced em múltiplos
E1B (E1B-19K e E1B-55K) inibem a apoptose, que é uma resposta transcritos únicos, cada um dos quais é então traduzido em uma
celular normal à entrada não programada na fase S (induzida por proteína tardia diferente. As proteínas tardias são então
E1A) e ao estresse celular induzido por infecção viral. A proteína transportadas para o núcleo, onde participam do processo de
E1B-19K é um homólogo da proteína celular antiapoptótica Bcl-2. montagem do virion. Ao contrário dos picornavírus que possuem
uma estrutura icosaédrica simples, o virião de adenovírus é uma
Como Bcl-2, E1B-19K se liga à proteína pró-apoptótica Bax e inibe estrutura grande e complexa. Modelos simples de automontagem
sua capacidade de mediar a liberação mitocondrial de citocromo não podem dar conta desse grau de complexidade. Assim, foram
C, que é um potente indutor da via intrínseca de apoptose (ver identificadas proteínas virais que atuam como chaperonas para
Capítulo 3: Patogênese de infecções e doenças virais) . A proteína mover proteínas estruturais para locais de maturação e outras que
E1B-55K induz a rápida renovação da proteína supressora de atuam como andaimes para a montagem das subunidades virion.
tumor chamada p53 que se estabiliza na célula infectada como Uma protease codificada por vírus que requer DNA como cofator
consequência da inativação de Rb mediada por E1A. Em condições para prevenir a proteólise prematura participa do processo de
normais, a p53 estabilizada ativa a transcrição de genes celulares maturação degradando proteínas de suporte e clivando proteínas
que causam a parada do ciclo celular (p. ex., p21) e de genes precursoras. No final da infecção, corpos de inclusão compostos
como Bax, que promovem a apoptose. de grandes arranjos cristalinos de virions recém-montados
aparecem no núcleo da célula hospedeira. A liberação de virions
de progênie ocorre após a lise da célula hospedeira.
Três proteínas expressas da unidade de transcrição E2
cooperam para replicar o DNA viral. Os detalhes precisos do Assim como com outros vírus, as infecções por adenovírus
processo de replicação do genoma não serão abordados aqui, mas são detectadas por receptores microbianos de reconhecimento de
as funções gerais dessas três proteínas serão descritas. Uma padrões (PRRs) da célula hospedeira e a infecção inicia uma
dessas proteínas é a DNA polimerase que catalisa a replicação do resposta de interferon tipo I (ver Capítulo 4: Imunidade Antiviral e
DNA. A segunda proteína é a proteína pré-terminal (Pré-TP) que Vacinas contra Vírus). No entanto, os adenovírus limitam ativamente
serve como primer para a replicação do DNA da mesma forma que a eficácia da resposta de várias maneiras.
a VPg. Primeiro, as proteínas E1A inibem a atividade de um
complexo proteico (hBRe1) que ativa preferencialmente a vírus do papiloma); para outros vírus, o genoma parece servir
transcrição de genes estimulados por interferon (ISGs). como local de nucleação para a montagem de protômeros e os
Consequentemente, esta atividade de E1A reduz grandemente os capsídeos só se formam na presença de uma molécula genômica
níveis intracelulares das proteínas efetoras que normalmente (por exemplo, SV40, Polyomaviridae). A estrutura de alguns vírus
contribuem para o estado antiviral induzido por interferon. icosa hedrais é mais complexa e não consiste em apenas um
Os adenovírus também expressam altos níveis de RNAs único tipo de subunidade de repetição. Por exemplo, a estrutura
associados a vírus não codificantes que inibem a atividade de externa da partícula de adenovírus é montada a partir de
PKR, um produto ISG que inibe a replicação do vírus suprimindo subunidades de hexâmero individuais, subunidades de pentâmero
globalmente a síntese de proteínas dentro da célula. A maioria do e fibras triméricas. A montagem da partícula de adenovírus requer
RNA associado a vírus existe na forma de dsRNA devido à proteínas chaperonas que facilitam a montagem e dobramento
extensa complementaridade de sequências intramoleculares. adequados de outros componentes estruturais da partícula viral e
Esses RNAs associados ao vírus se ligam ao sítio de ligação do proteínas de suporte que servem como componentes temporários
dsRNA da PKR inativa, mas essa interação não ativa a enzima, e de estruturas intermediárias que são geradas durante o processo
a PKR que foi ligada ao RNA associado ao vírus é incapaz de se de montagem. As proteínas que servem como chaperonas e/ou
ligar a outros dsRNAs e, portanto, permanece na forma inativa. No andaimes podem ser deslocadas durante o processo de montagem
final da infecção, os adenovírus inibem seletivamente a síntese de e podem não permanecer como um componente estrutural do
proteínas da célula hospedeira, impedindo a exportação de vírion maduro. Além disso, a clivagem de algumas proteínas
mRNAs celulares do núcleo e bloqueando a tradução de mRNAs associadas ao virion é necessária para converter as estruturas
da célula hospedeira por meio de modificações dos principais intermediárias na forma madura e infecciosa da partícula do vírus.
fatores de iniciação da tradução. Os mRNAs tardios codificados Vírus sem envelope que contêm um genoma de RNA replicam e
pelo vírus estão isentos desses efeitos devido a uma sequência completam seu processo de montagem no citoplasma da célula
única chamada líder tripartite que está presente na extremidade 5' hospedeira. Vírus sem envelope que contêm um genoma de DNA
de todos os mRNAs tardios de adenovírus. normalmente replicam e completam seu processo de montagem
no núcleo. A maioria dos vírus não envelopados são liberados
apenas quando a célula sofre lise, portanto, para esses vírus, os
processos de montagem e liberação de vírus são eventos
Montagem e Liberação separados e sequenciais.
Perto do final do ciclo de replicação, as proteínas estruturais Os vírus envelopados adquirem seu envelope à medida que
recém-sintetizadas e as moléculas genômicas são montadas as estruturas internas do vírus (por exemplo, nucleocapsídeo(s) e
passo a passo em novas partículas virais. componentes da matriz) brotam através de uma membrana celular.
Dependendo do vírus, a liberação de partículas virais recém- Dependendo do vírus, a brotação pode ocorrer na membrana
montadas da célula hospedeira ocorre como uma etapa separada plasmática, através das membranas do retículo endoplasmático
após o processo de montagem ou ocorre simultaneamente com o ou aparelho de Golgi, ou através da membrana interna do núcleo.
processo de montagem. Semelhante a outros aspectos do ciclo Para a maioria dos vírus envelopados, o brotamento ocorre em
de replicação, os detalhes dos processos de montagem e liberação regiões da membrana nas quais as glicoproteínas celulares foram,
do vírus diferem significativamente entre os vírus. Com base nas em sua maior parte, deslocadas pelas glicoproteínas do vírus (Fig.
diferenças estruturais óbvias entre os vírus que possuem envelope 2.12). Isso garante que as glicoproteínas virais sejam incorporadas
e aqueles que não possuem envelope, e no profundo efeito que a ao vírion durante o processo de brotamento. No entanto, o
aquisição do envelope tem sobre os processos de montagem e deslocamento das glicoproteínas da célula hospedeira não é um
liberação, esta seção do capítulo discutirá a montagem e liberação requisito absoluto e alguns vírus (p. As glicoproteínas virais
de vírus não encapsulados. e vírus envelopados separadamente. normalmente se associam em oligômeros (geralmente
homotrímeros ou homotetrâmeros) para formar as estruturas de
A estrutura do capsídeo externo de praticamente todos os pico (peplômero).
vírus animais não-envelopados consiste em um icosaedro, e estes
existem em níveis variáveis de complexidade. Para os vírus
icosashedrais estruturalmente simples, como os pertencentes às As glicoproteínas virais consistem tipicamente em um domínio
famílias Parvoviridae, Polyomaviridae, Papillomaviridae e hidrofílico que se projeta para fora da membrana, um domínio
Picornaviridae, as proteínas estruturais associam-se hidrofóbico transmembranar e um domínio hidrofílico curto que se
espontaneamente à subunidade estrutural repetida do capsídeo projeta no citoplasma (ou interior do vírion).
chamada protômero. Um número definido de protômeros é então Em geral, os nucleocapsídeos icosaédricos (por exemplo,
usado para montar o capsídeo icosaédrico maduro. Os protômeros vírus tog e flavivírus) e nucleocapsídeos helicoidais (por exemplo,
de alguns vírus não envelopados são capazes de se agrupar em ortomixovírus e rabdovírus) de um vírus envelopado se reúnem
capsídeos na ausência da molécula genômica (p. antes do brotamento. Esses nucleo capsídeos pré-formados se
localizam na membrana celular apropriada
FIGURA 2.12 Maturação de vírus envelopados. (A) Os vírus que possuem uma matriz (e alguns vírus que não possuem uma matriz) brotam através de um pedaço
da membrana plasmática em que os picos de glicoproteína (peplômeros) se acumularam sobre as proteínas da matriz. (B) A maioria dos vírus envelopados que não
possuem um broto de matriz em vesículas citoplasmáticas (retículo endoplasmático rugoso ou Golgi), passam pelo citoplasma em vesículas lisas e são liberados da
célula por exocitose.
e participar do processo de brotação. No caso relativamente vesículas para a superfície da célula onde são liberadas após
raro de um vírus envelopado com simetria icosaédrica (por a fusão da vesícula com a membrana plasmática (exocitose)
exemplo, togavírus), cada proteína do nucleocapsídeo (proteína (Fig. 2.12). Para esses vírus, os processos de montagem e
C) interage diretamente com o domínio citoplasmático de uma liberação de vírus são separáveis e ocorrem em sequência.
única glicoproteína de membrana (E2), e essas interações Os vírus que brotam através da membrana plasmática são
ajudam a conduzir o processo de brotamento . Para vírus que liberados diretamente no ambiente extracelular, assim, para
possuem nucleocapsídeos helicoidais, o processo de esses vírus, os processos de montagem e liberação do vírus
brotamento tende a ser conduzido por interações entre as ocorrem simultaneamente e são essencialmente inseparáveis.
proteínas da matriz e a membrana celular e/ou as glicoproteínas
de superfície, e entre as proteínas da matriz e as proteínas do Muitas glicoproteínas codificadas por vírus envelopados
nucleocapsídeo. Para alguns vírus, a energia e as forças são sintetizadas como proteínas precursoras que são
necessárias para induzir a curvatura da membrana e eventual subsequentemente processadas por proteólise sítio-específica
cisão da membrana são fornecidas pelas interações antes ou depois de serem incorporadas ao vírion maduro. Isso
proteína:proteína e proteína:lipídio mediadas apenas pelos é particularmente comum para glicoproteínas que medeiam o
constituintes do vírus. No entanto, muitos vírus envelopados processo de fusão da membrana durante a entrada na célula.
utilizam proteínas dos complexos celulares de classificação A clivagem do precursor é mais comumente realizada pela
endossomal necessários para o sistema de transporte (ESCRT) enzima celular chamada furina (ou uma protease semelhante
para auxiliar no processo de brotamento. Uma das funções à furina), que é uma endoprotease expressa ubiquamente que
normais das proteínas ESCRT é catalisar o brotamento de reside no compartimento trans-Golgi e na superfície da célula.
vesículas ligadas à membrana no endossomo para formar A furina cliva seus substratos no lado carboxílico de um motivo
corpos multivesiculares. Este processo é fisiologicamente de sequência BXBB (B representa Arg ou Lys e X representa
semelhante ao brotamento de um vírus em relação ao processo um resíduo não especificado). O precursor da glicoproteína
sendo iniciado no lado citoplasmático de uma membrana e o hemaglutinina do vírus influenza A (HA0) não é clivado pela
produto da cisão da membrana (uma vesícula ou um virion) furina, mas é clivado nas subunidades funcionais do pico de
sendo formado no lado extracitoplasmático da membrana. HA (HA1 e HA2) após o virion recém-brotado ter sido liberado
Dependendo de quais proteínas do sistema ESCRT estão da célula hospedeira.
envolvidas, essas proteínas auxiliam no próprio processo de O HA0 é clivado por enzimas semelhantes à tripsina presentes
brotamento do vírus e/ou na etapa final da cisão da membrana nas secreções do trato respiratório de humanos e do trato
que é necessária para liberar e envolver totalmente o vírus. Os gastrintestinal do hospedeiro aviário. Esta descoberta foi uma
vírus que adquirem seu envelope de uma membrana interna grande descoberta no início da década de 1970 que permitiu a
entram na via secretora da célula e são transportados em propagação de rotina de vírus influenza em cultura de células (em
qual a tripsina é adicionada ao meio de crescimento). Em geral, a

clivagem do precursor converte uma proteína que não é funcional
para a fusão da membrana, em sua forma competente para a fusão.
A clivagem do precursor prepara o vírus para realizar os processos
de entrada e descamação em resposta a estímulos adequados
(como discutido anteriormente) e geralmente é necessário para
produzir uma partícula viral infecciosa.
O vírus influenza também depende de uma segunda atividade
enzimática para ser eficientemente liberado da célula hospedeira e
evitar a agregação de partículas virais. O pico de HA do vírus
influenza A se liga ao ácido siálico e usa essa fração de carboidrato
como um receptor para se ligar às células hospedeiras. No entanto,
as proteínas que compreendem os picos de HA e neur aminidase
(NA) também possuem ácido siálico, portanto, os vírions recém-
liberados tendem a se ligar à célula hospedeira da qual brotaram e
aos vírions vizinhos. A atividade enzimática do pico de NA inibe
esses eventos de ligação improdutivos clivando o ácido siálico da
superfície celular e do próprio virion. O medicamento chamado
oseltamivir (Tamiflu) inibe a atividade enzimática do NA, que causa
a agregação do virion e restringe a disseminação de célula a célula.
Deve-se notar que para a maioria dos vírus (por exemplo, vírus
toga, herpesvírus e retrovírus) a incorporação de moléculas
genômicas na estrutura do capsídeo ou nucleocapsídeo é altamente
seletiva e depende da presença de uma sequência altamente
conservada chamada de sinal de empacotamento que é presente FIGURA 2.13 Locais de brotamento de vários vírus envelopados. Os vírus que
apenas nas moléculas de RNA ou DNA genômicas apropriadas. Em brotam das superfícies apicais estão em posição de serem eliminados nas
contraste, outros vírus (por exemplo, vírus rabdo e parvovírus) não secreções respiratórias ou genitais ou no conteúdo intestinal. Os vírus que brotam
são altamente seletivos em relação ao ácido nucleico que é das superfícies basais estão em posição de disseminação sistêmica pela corrente
sanguínea (ou seja, viremia) ou pelos vasos linfáticos. Alguns vírus, como flavivírus,
empacotado e ácidos nucleicos virais de ambas as polaridades
bunyavírus e coronavírus, seguem um caminho mais tortuoso para sair da célula
(genômica e antigenômica) são empacotados em vírions. (ver capítulos específicos na Parte II). Os vírus que não brotam geralmente são
liberados apenas por lise celular.
Ao contrário da maioria dos outros tipos de células do corpo, as
células epiteliais exibem polaridade, o que significa que possuem
uma superfície apical que faz interface com o ambiente externo (p. . fluidos como parte da determinação da patogenicidade e para
Essas superfícies são quimicamente e fisiologicamente distintas. selecionar as amostras corretas para testes de diagnóstico. Uma
Vírus que são liberados para o exterior (por exemplo, vírus influenza métrica comum usada para avaliar a eficácia de medicamentos
A) tendem a brotar da membrana plasmática apical, enquanto outros antivirais é comparar a carga viral (ou “carga”) em amostras clínicas
vírus (p. sistema linfático como um prelúdio para o estabelecimento antes e após o tratamento medicamentoso. A resposta à pergunta
de infecção sistêmica (Fig. 2.13). sobre a quantidade de vírus presente em uma amostra ou espécime
individual pode não ser simples e depende do teste. Existem dois
tipos gerais de testes de quantificação viral; especificamente,
ensaios biológicos e ensaios físicos. A quantificação de vírus em
uma única amostra usando diferentes ensaios geralmente produz
respostas diferentes, e é essencial entender as razões dessas
diferenças. Os ensaios físicos que não dependem de qualquer
ENSAIOS QUANTITATIVOS DE VÍRUS atividade biológica da partícula viral incluem contagens de partículas
O estudo de processos básicos de vírus e doenças baseadas em microscópicas eletrônicas, hemaglutinação, ensaios imunológicos,
vírus geralmente exige que o pesquisador ou clínico saiba quanto como testes de imunoabsorção enzimática de captura de antígeno
vírus existe em uma determinada amostra. A reprodutibilidade de (ELISA) e, mais recentemente, ensaios de PCR quantitativos.
experimentos in vitro e in vivo depende do uso de uma quantidade
consistente de vírus para iniciar uma infecção. Na avaliação de Os ensaios biológicos que dependem de uma partícula viral iniciando
casos clínicos, pode ser importante determinar a quantidade de vírus um ciclo de replicação bem-sucedido incluem ensaios de placa e
em vários tecidos ou vários métodos de titulação de ponto final.
e técnicos altamente treinados. Neste ensaio, a amostra de vírus

TABELA 2.2 Comparação da Eficiência do Ensaio é primeiro misturada com uma amostra de partículas padrão (por
Quantitativo exemplo, esferas de látex) de concentração conhecida. A mistura
Método
vírus/partícula padrão é então observada usando um microscópio
Quantidade (por mL)
eletrônico, e os números de partículas de vírus e partículas
Contagem de microscópio eletrônico direto (EM) 1010 partículas EM padrão são contados separadamente. O número de partículas
Ensaio de infectividade quântica em ovos 109 ovo ID50 108 pfu de vírus contadas é facilmente convertido em uma concentração
(por exemplo, partículas de vírus/mL) multiplicando a razão da
Ensaio de infecciosidade quântica por formação
de placa contagem de partículas de vírus/contagem de partículas padrão
pela concentração conhecida das partículas padrão. Este
Ensaio de hemaglutinação 103 unidades HA
procedimento é mais preciso para vírus não envelopados que
ID50, dose infecciosa 50; pfu, unidades formadoras de produzem partículas virais altamente estáveis com formas
placas; AH, hemaglutinação.
geométricas únicas, como picornavírus, reovírus e adenovírus.
Este processo não pode avaliar a atividade biológica da
preparação, mas pode ser usado para avaliar se as partículas
A diferença entre a quantidade de vírus detectada
contêm ácido nucleico, pois a observação visual pode ser usada
a utilização de um ensaio físico tal como a contagem de
para diferenciar capsídeos vazios de partículas completas.
partículas por microscopia eletrónica e um ensaio biológico tal
como um ensaio de placa é muitas vezes referido como a razão
partícula/pfu. Em praticamente todos os casos, o número de Hemaglutinação
partículas físicas excede o número determinado em um ensaio Conforme mencionado anteriormente neste capítulo, algumas
biológico. Para alguns vírus, essa proporção pode chegar a células infectadas por vírus adquirem a capacidade de ligar
10.000:1, sendo comuns proporções de 100:1 (Tabela 2.2). As glóbulos vermelhos em sua superfície (hemadsorção) devido a
razões para o maior número de partículas físicas em comparação interações entre proteínas virais expressas na superfície e
com partículas infecciosas são dependentes de vírus e incluem: ligantes nos glóbulos vermelhos. As partículas de vírus livres de
(1) o processo de montagem é ineficiente e propenso a erros, e alguns vírus também são capazes de se ligar aos glóbulos
partículas morfologicamente completas podem ser formadas vermelhos e, quando misturadas, fazem com que as células se
sem o componente de ácido nucleico correto; (2) nem todos os agreguem em uma rede de células reticuladas. Essa propriedade
vírions que se ligam a um receptor ou iniciam os processos de é chamada de hemaglutinação e pode ser usada como base
entrada e descamação são bem-sucedidos no estabelecimento para quantificar vírus que possuem essa atividade (por exemplo,
de uma infecção produtiva; (3) o processo de replicação é vírus influenza A). O ensaio de aglutinação hem não pode
altamente propenso a erros (vírus de RNA), e os estoques de determinar com precisão o número de partículas virais presentes
vírus podem conter partículas com mutações letais; (4) os em uma amostra (ou seja, partículas virais/mL); mas é útil para
estoques de vírus são produzidos ou mantidos em condições comparar as concentrações relativas de um vírus entre amostras,
subótimas, de modo que as partículas infecciosas sejam como aquelas obtidas de múltiplos hospedeiros infectados, ou
inativadas; (5) os testes de infecciosidade são realizados em aquelas coletadas sequencialmente de um hospedeiro individual
animais ou células que não são ideais para detectar partículas em dias ou horários diferentes. Para realizar este ensaio, a
infecciosas; (6) as defesas das células hospedeiras impedem amostra contendo vírus é primeiro processada em uma série de
que algumas partículas infecciosas completem com sucesso o diluição dupla em série (tipicamente em uma placa de
processo de replicação. A escolha do hospedeiro ou célula microtitulação de 96 poços). Uma solução contendo glóbulos
hospedeira para os ensaios biológicos é um determinante crítico vermelhos é então adicionada a cada poço de amostra. Após um
para definir a quantidade de vírus infeccioso em uma amostra. período de tempo definido, os poços são observados visualmente
Não é incomum que os ensaios no animal hospedeiro natural quanto à presença de glóbulos vermelhos hemaglutinados que
forneçam as estimativas mais altas de unidades infecciosas, pois aparecem como uma fina camada contínua de células cobrindo
as culturas de células disponíveis podem ser um substituto ruim paraaassuperfície inferior
células-alvo do poço. Os glóbulos vermelhos não
no animal.
aglutinados se instalam em um pequeno “botão” de células no
centro do poço. O “título de HA” da amostra de vírus estoque é
relatado como o inverso da diluição mais alta que aglutina completamente os glób
Ensaios Físicos
Contagem Direta de Partículas por Microscopia Eletrônica Reação em Cadeia da Polimerase Quantitativa
O método mais direto para determinar a concentração de Ensaios
partículas de vírus em uma amostra é contar visualmente as Com o desenvolvimento de ensaios de PCR em tempo real
partículas usando um microscópio eletrônico. Este processo não (quantitativos) (ver Capítulo 5: Diagnóstico laboratorial de vírus
é realizado rotineiramente porque requer equipamentos caros infecções), agora é possível determinar a
meio (ágar superior) é então adicionado a cada amostra diluída.

Esta mistura é então despejada em uma placa de cultura de ágar
nutriente para distribuir a suspensão de bacteriófagos/bactérias
uniformemente pela superfície da placa, onde ela esfriará e
solidificará rapidamente. As placas são colocadas em uma incubadora
e com o tempo as bactérias hospedeiras se dividem e produzem um
“gramado” visível de bactérias sobre a superfície da placa de ágar.
Bactérias infectadas com bacteriófagos morrem e liberam vírions
descendentes que, por sua vez, infectam e matam bactérias vizinhas.
Eventualmente, células bacterianas suficientes são mortas para que
uma área clara de ágar livre de células seja observada.
Essas áreas claras são chamadas de placas. É importante notar
que, embora um número extremamente alto de bacteriófagos esteja
presente em cada placa, a placa originou-se da infecção de uma
célula bacteriana por um único bacteriófago; e, portanto, cada placa
FIGURA 2.14 Teste de HA para determinar a quantidade de vírus influenza em
fluidos alantóides de ovos embrionados. O material de teste é diluído em série representa um bacteriófago presente na amostra que foi plaqueada.
(diluições duplas) em uma solução salina tamponada começando na linha 1 de uma Nenhuma placa deve aparecer em placas de controle não infectadas.
placa de microtitulação de 96 poços. Após a operação de diluição, um volume igual Se a amostra original tiver uma alta concentração de bactérias, as
de 0,5% de glóbulos vermelhos de frango ou peru é adicionado a cada poço.
placas contendo as amostras de baixa diluição serão completamente
Os valores de ponto final são determinados quando os poços de controle de
ou quase completamente limpas devido à infecção e morte da
células mostram a acomodação completa dos glóbulos vermelhos do sangue
(formação de "botão"). Os títulos de ponto final são registrados como o recíproco maioria ou de todas as bactérias. As placas usadas para ensaiar as
da última diluição mostrando aglutinação completa. Linha A título 5 1024; Linha B, amostras de diluição mais alta podem ter apenas algumas placas ou
2; Linha C 5 16; Linha D, 2; Linha E 5 64; Linha F, 2; Linha G, 2; Linha H 5 controle nenhuma.
de glóbulos vermelhos.
Em algum lugar entre esses extremos, serão identificadas placas

concentração de um ácido nucleico específico do vírus em uma que contêm um número de placas que podem ser contadas com
amostra de teste. A PCR pode detectar sequências de ácidos precisão, e essas placas serão usadas para determinar a
nucleicos em praticamente qualquer contexto, não apenas em uma concentração (título) do bacteriófago na amostra original. Isso será
partícula de vírus. A maior sensibilidade da PCR sobre o isolamento alcançado levando em consideração a diluição da amostra, o volume
de vírus em muitos casos é alcançada pela detecção de ácido testado e a contagem de placas.
nucleico não virion em amostras de tecido. Para usar a PCR Em 1953, o ensaio de placa bacteriófago foi modificado para uso
corretamente para quantificar o vírus, é necessário primeiro tratar a com os sistemas de cultura de tecidos recém-desenvolvidos e vírus
suspensão com nucleases para degradar todo o ácido nucleico não animais. Este ensaio funciona melhor com vírus citopáticos que
induzem
viriônico. O ácido nucleico associado ao virião será protegido pela partícula a lise
de vírus de sua célula hospedeira.
intacta.
Com controles de número de cópias sendo incluídos no ensaio como Embora existam variações do ensaio, em geral, ele é realizado da
base para comparação, a concentração do ácido nucleico alvo na seguinte forma. A amostra de vírus estoque é processada em uma
amostra tratada pode ser determinada. Este tipo de ensaio não série de diluição em série como descrito acima.
detecta capsídeos vazios (aqueles que não contêm ácido nucleico O meio de crescimento líquido é removido das placas contendo
viral) e não é influenciado pela infectividade da preparação. monocamadas de células cultivadas, e cada amostra de vírus diluída
é então sobreposta em uma monocamada de células em um volume
padrão que cobre minimamente as células. As placas são então
incubadas por um curto período para permitir que o vírus se ligue e
Ensaios Biológicos entre nas células, e então as células são cobertas com ágar nutriente.
A sobreposição de ágar nutriente impede que os virions da progênie
Ensaios de Placa
recém-produzidos se espalhem livremente para as regiões distais da
Talvez nenhum outro procedimento em virologia tenha contribuído placa, mas não restringe o movimento desses virions para as células
tanto para o desenvolvimento do campo quanto o ensaio de placa. imediatamente adjacentes. Eventualmente, o vírus se espalhará da
O ensaio de placa foi originalmente desenvolvido por d'Herelle em célula hospedeira original para infectar células vizinhas suficientes
1915-1917, em seus estudos iniciais sobre bacteriófagos. O ensaio para formar um foco de células infectadas que podem ser visualizadas
é elegantemente simples e é o mais preciso dos ensaios biológicos quando coradas com um corante vital (Fig. 2.15). Ambos os
quantitativos. Para realizar um ensaio de placa com bacteriófago, a procedimentos de coloração imunofluorescente e imunohistoquímica
amostra é primeiro processada em uma série de diluição de 10 foram desenvolvidos para a realização de ensaios de placa com
vezes em um meio de cultura bacteriano. Uma suspensão de vírus não citopáticos (Fig. 2.3).
bactérias hospedeiras em uma cultura derretida
se infectar ao passo que, em altas diluições, nenhum dos

animais se infectaria. Em alguma diluição intermediária, apenas
alguns dos animais ou ovos mostrariam evidência de infecção.
Dois métodos foram desenvolvidos (Reed Muench e Spearman
Karber) para usar os resultados (ou seja, número de infectados
versus número de não infectados em cada diluição testada) para
calcular a diluição do vírus que infectaria 50% dos animais de
teste. Neste caso, o título do vírus estoque seria expresso como
uma dose infecciosa 50 (ID50) (Tabela 2.3). Se o vírus causar a
morte do animal ou ovo, então este ensaio pode ser usado para
determinar sua dose letal 50 (DL50) ou dose infecciosa do ovo
50 (EID50), respectivamente. Os ensaios de titulação de ponto
final também podem ser realizados em células cultivadas e nesta
FIGURA 2.15 Ensaio de placa como meio para determinar a concentração de vírus versão do ensaio o título do vírus é relatado como a dose
infeccioso. Culturas de monocamada de células Vero foram inoculadas com infecciosa 50 da cultura de tecidos (TCID50). Embora não seja
diluições em série de 10 vezes do vírus da estomatite vesicular (New Jersey). tão preciso quanto os ensaios de placa e não tão passível de
Após um período de 1 hora para adsorção, as culturas foram cobertas com 0,75%
análise estatística, o ensaio de endpoint TCID50 é mais fácil de
de aga rose em meio de cultura de células contendo 5% de soro fetal bovino. As
configurar e automatizar do que o ensaio de placa.
culturas foram incubadas por 3 dias a 37°C em uma atmosfera umidificada com 5% de CO2.
A camada de agarose foi removida e as culturas foram fixadas e coradas com
cristal violeta a 0,75% em formalina tamponada a 10%. (A) Cultura de controle;
(BF) diluições em série de 10 vezes de vírus: B, 1023 ; C, 1024 ; D, 1025 ; E,
1026 ; F, 1027 .
CASO ESPECIAL DE DEFEITO
PARTÍCULAS (DI) INTERFERENTES
Além de seu uso para quantificar a quantidade de vírus em
uma amostra, o ensaio de placa estabeleceu um princípio Este capítulo será concluído com uma breve descrição de uma
fundamental aplicável à grande maioria dos vírus animais; classe especial de partículas de vírus em replicação denominada
nomeadamente que uma única partícula de vírus foi suficiente partícula interferente defeituosa (DI). Partículas DI foram
para estabelecer uma infecção produtiva. Isso foi comprovado identificadas na maioria das famílias de vírus. Essas partículas
pela determinação de que o número de placas em um ensaio “DI” são consideradas defeituosas porque não podem se replicar
aumentava de forma linear quando plotado em relação ao fator de forma autônoma, mas exigem a presença de um vírus auxiliar
de diluição, ou seja, o número de placas seguia uma curva para fornecer a(s) função(ões) que a partícula defeituosa não possui.
cinética de um toque. Este não é o caso de muitos vírus de O vírus auxiliar é geralmente o vírus homólogo do qual a
plantas, nos quais genomas segmentados são incorporados em partícula defeituosa foi derivada. Como o próprio nome indica,
partículas virais separadas e uma infecção produtiva requer as partículas DI interferem na replicação do vírus auxiliar e
coinfecção de uma célula por múltiplos vírus. Os ensaios de geralmente diminuem o rendimento do vírus auxiliar em infecções
placa também foram fundamentais nos primeiros estudos de mistas. As partículas defeituosas são montadas a partir das
genética viral, pois variantes de placa que ocorrem naturalmente mesmas proteínas estruturais que seu vírus parental não
ou induzidas quimicamente podem ser selecionadas isolando defeituoso; no entanto, os genomas das partículas DI são
vírus de placas individuais (clonadas biologicamente) e defeituosos e carecem de quantidades variáveis da sequência
estudadas para determinar o impacto da mutação nas propriedades genômica
de crescimento viral.
normal. Embora os genomas de partículas defeituosas
sejam incompletos, eles retêm as sequências de ação cis
necessárias para sua replicação e as sequências necessárias
Ensaios de titulação de ponto final para sua encapsidação. Partículas DI derivadas de vírus com
Antes do desenvolvimento do ensaio de placa para vírus animais genomas segmentados, como vírus influenza e reovírus, tendem
e para vírus não citopáticos que não produzem placas, a a ter genomas nos quais um ou mais segmentos gênicos
quantificação dos estoques de vírus foi obtida pela inoculação apresentam deleções significativas.
do vírus em animais de teste ou ovos embrionados. Tal como Da mesma forma, as partículas DI derivadas de vírus com
acontece com o ensaio de placa, estes ensaios começam com genoma não segmentado contêm genomas com vários graus
a diluição em série da amostra ou espécime. Cada amostra de sequência deletada. Por exemplo, partículas DI do vírus da
diluída é então inoculada em um ou mais animais de teste ou estomatite vesicular podem não ter até dois terços do genoma
ovos. Uma infecção bem sucedida pode ser pontuada normal. Morfologicamente, as partículas DI geralmente se
diretamente, sendo inferida a partir da morte do animal ou ovo, assemelham aos vírions parentais; no entanto, com o vírus da
ou indiretamente, confirmando uma resposta imune ao vírus no estomatite vesicular, seus vírions normalmente em forma de
hospedeiro infectado. Em baixas diluições, todos os animais bala são mais curtos do que os vírions do tipo selvagem. No jargão usado para
TABELA 2.3 Dados para cálculo de endpoints TCID50
Vírus Mortalidade Positivo Negativo Cumulativo Cumulativo Mortalidade Por cento

Diluição Razão Positivo Negativo Razão Mortalidade
1023 8:8 8 0 23 0 23:23 100
1024 8:8 8 0 15 0 15:15 100
1025 6:8 6 2 7 2 7:9 78
1026 1:8 1 7 1 9 1:10 10
1027 0:8 0 8 0 17 0:17 0
Para ensaios TCID50 usando placas de microtitulação, diluições em série de 10 vezes da amostra de vírus são feitas em um meio de cultura de células. Um volume de amostra (frequentemente 50 ÿL/
poço) de cada diluição é adicionado a vários poços (o exemplo acima é 8 poços/diluição) da placa de microtitulação. Uma suspensão de células indicadoras é então adicionada
para todos os poços da placa de cultura. As placas são então incubadas por um período de tempo que permite o desenvolvimento claro de citopatologia para vírus citopáticos ou até
tal tempo que o crescimento viral pode ser detectado por imunocitoquímica. Cada poço é classificado como positivo (morto) ou negativo (sobrevive) para o crescimento viral. Por
cálculo por Reed Muench, uma “mortalidade” cumulativa é tabulada e a porcentagem de mortalidade calculada. Para calcular o ponto final de 50%, o seguinte
fórmula é seguida:
ð% mortalidade na diluição logo acima de 50%Þ 2 50%

ð% mortalidade na diluição logo acima de 50%Þ 2 ð% mortalidade na diluição logo abaixoÞ
Isso fornece a distância proporcional entre as diluições abrangendo o ponto final de 50%. Para os dados nesta tabela, isso dá:
78 2 50 28
5
5 0:41
78 2 10 68
Adicionando este fator proporcional à diluição acima de 50% (1025 ) produz uma diluição de 1025,4 para dar um TCID50/50 ÿL (volume de teste). A recíproca de
este valor, ajustado para o volume da amostra, fornece o título do estoque de vírus como: 5 3 106 TCID50/mL.
descrever essas partículas, vírus da estomatite vesicular normal vírus superando o vírus auxiliar para
virions são chamados de partículas B e as partículas DI são componentes de vírus limitantes de taxa, como a replicase
chamadas de partículas truncadas ou T. enzimas e/ou proteínas estruturais.
Os genomas truncados de partículas DI são gerados Nosso conhecimento de partículas DI deriva principalmente de
através de replicação aberrante e/ou eventos de recombinação estudos de infecções virais de células cultivadas. No entanto, DI
que levam variavelmente à mutação de sequências de genes, partículas também são geradas por alguns vírus durante
deleções de sequência, transposições, duplicações e infecções in vivo (por exemplo, dengue, sarampo, hepatite C, hepatite
até mesmo a inserção de sequências gênicas derivadas do hospedeiro A e vírus influenza A), e as evidências sugerem
ADN ou ARN. Uma vez gerados, números de que eles podem interferir na replicação do vírus auxiliar
as partículas aumentam muito com a passagem em série, in vivo e alteram a patogênese da infecção. este
particularmente quando as infecções são realizadas com uma alta fenômeno tem sido repetidamente demonstrado em sistemas de
multiplicidade de infecções. O rápido aumento de partículas defeituosas modelos animais experimentais, mas demonstrando um papel
formação nestas condições é pensada para resultar para partículas DI em alterar o curso de infecções naturais
de um ou mais dos seguintes mecanismos: (1) sua tem sido mais difícil. Partículas defeituosas podem alterar a
genomas encurtados requerem menos tempo para serem replicados, patogênese da infecção com o vírus auxiliar in vivo por
assim, com o tempo, a polimerase viral se replicaria interferindo diretamente na sua replicação (conforme descrito
genomas mais defeituosos do que genomas completos do acima), e/ou estimulando a imunidade inata antiviral
vírus auxiliar; (2) os genomas defeituosos são frequentemente respostas, como a indução de interferon tipo I e
transcricionalmente inativos, portanto, eles seriam menos frequentemente Citocinas pró-inflamatórias. Por causa de sua capacidade de
desviados para servir como modelos para transcrição de interferir na replicação do vírus e alterar a patogênese de infecções
mRNA; (3) eles podem ter afinidade aumentada para o vírus com seus vírus parentais e, em alguns casos,
replicase, dando-lhes uma vantagem competitiva sobre Nos casos de vírus heterólogos intimamente relacionados, as
seus homólogos completos. Em essência, as partículas DI partículas DI foram estudadas por seu uso potencial como antiviral
parecem interferir com a replicação de seu auxiliar agentes.
Capítulo 3
Patogênese das infecções virais e

Doenças
Interação de Virulência Viral e Resistência do Hospedeiro, ou Mecanismos de disseminação de vírus 58
Fatores de Suscetibilidade na Manifestação de Doenças Virais 47 Infecção por vírus sem derramamento 59
Avaliação da Virulência Viral 48 Mecanismos de lesão e doença viral 59
Determinantes da Virulência Viral 48 Tipos de interações com células de vírus 60
Determinantes da resistência/suscetibilidade do hospedeiro 49 Lesão de tecidos e órgãos mediados por vírus 65
Fatores fisiológicos que afetam a resistência/suscetibilidade do hospedeiro 49 Neoplasia Induzida por Vírus 73
Mecanismos de Infecção Viral e Disseminação de Vírus 50 A Base Celular da Neoplasia 74
Rotas de entrada de vírus 50 Vírus de RNA oncogênico 74
Especificidade do hospedeiro e tropismo tecidual 52 Vírus de DNA oncogênico 76
Mecanismos de propagação viral e infecção de órgãos-alvo 53
Infecção viral não é sinônimo de doença, pois muitos garantir sua própria sobrevivência. Da mesma forma, vírus individuais
infecções virais são subclínicas (sin., assintomáticas, inaparentes), causar doenças através de uma variedade considerável de
enquanto outras resultam em doença de gravidade variável que é mecanismos patogênicos.
tipicamente acompanhada por sintomas clínicos característicos.
sinais no hospedeiro afetado (Fig. 3.1). Entre muitos outros
fatores potencialmente contribuintes, o resultado do encontro com o INTERAÇÃO DE VIRULÊNCIA VIRAL E
hospedeiro do vírus é essencialmente o produto da virulência do vírus RESISTÊNCIA DO HOSPEDEIRO OU SUSCETIBILIDADE
infectante, por um lado, e o FATORES DE MANIFESTAÇÃO DE VIRAL
suscetibilidade do hospedeiro por outro. O termo virulência
DOENÇAS
é usado como uma medida quantitativa ou relativa da patogenicidade do
vírus infectante - isto é, diz-se que um vírus Os vírus diferem muito em sua virulência, mas mesmo em um
ser patogênica ou não patogênica, mas sua virulência é população infectada por uma determinada cepa de vírus existem
expresso em termos relativos (“o vírus A é mais virulento do que diferenças geralmente marcantes no resultado da infecção
vírus B” ou “a cepa de vírus A é mais virulenta na espécie animal Y do entre animais individuais. Da mesma forma, há muita variação entre vírus
que na espécie Z”). Os termos patogenicidade e virulência referem-se à da mesma espécie e os determinantes da virulência viral são muitas vezes
capacidade de um vírus causar doença em multigênicos, ou seja,
seu hospedeiro, e não estão relacionados com a infectividade ou que vários genes virais contribuem para a virulência de vírus individuais.
transmissibilidade (contagiosidade) do vírus. Os determinantes da resistência/suscetibilidade do hospedeiro são
Para que os vírus causem doenças, eles devem primeiro infectar seus geralmente multifatoriais e incluem não apenas
hospedeiro, se espalham dentro do hospedeiro e danificam os tecidos-alvo. uma variedade de fatores do hospedeiro, mas também ambientais.
Para garantir sua propagação, os vírus devem então ser transmitidos a O advento e a aplicação de tecnologias moleculares
outros indivíduos suscetíveis – isto é, eles devem facilitou o mapeamento de determinantes de virulência no
ser derramado dentro de secreções ou excreções para o meio ambiente, genoma de muitos vírus (por exemplo, por sequenciamento genômico
ser absorvido por outro hospedeiro ou um vetor, ou ser completo de cepas de vírus e manipulação de
passado congenitamente de mãe para filho. Vírus clones), bem como determinantes de resistência/suscetibilidade
desenvolveram uma variedade notável de estratégias para no genoma de animais experimentais. Estirpe do vírus

5 vírions, em comparação com 5000 para uma cepa moderadamente

Morte de animais atenuada e cerca de 1 milhão para uma cepa altamente atenuada
tensão. A virulência viral também pode ser medida em animais
Doença grave
experimentais, determinando a proporção da dose de uma determinada
cepa de vírus que causa infecção em 50% dos casos.
Doença moderada indivíduos (dose infecciosa 50, ID50) à dose que mata
50% dos indivíduos (a razão ID50:LD50 ). Assim, o ID50 de
Doença leve
uma cepa virulenta de vírus ectromelia em camundongos BALB/c é 2
vírions e o LD50 cerca de 5 vírions, enquanto que para
Camundongos C57BL/6 o ID50 é o mesmo, mas o LD50 é de 1 milhão
Infecção subclínica
de vírions. A gravidade de uma infecção, portanto,
depende da interação entre a virulência do vírus
Exposição e a resistência do hospedeiro. A virulência viral também pode ser
sem infecção
estimado por meio da avaliação da gravidade, localização e
FIGURA 3.1 O conceito de iceberg de infecção viral e doenças. distribuição de lesões macroscópicas, histológicas e ultraestruturais
em animais afetados.
diferenças podem ser quantitativas, envolvendo a taxa e

rendimento de replicação do vírus, dose letal, dose infecciosa, Determinantes da Virulência Viral
número de células infectadas em um determinado órgão, ou podem ser
qualitativo, envolvendo tropismo de órgãos ou tecidos, extensão de O advento da biologia molecular facilitou a determinação da base genética
dano à célula hospedeira, modo e eficácia de disseminação no da virulência de muitos vírus,
corpo e o caráter da doença que induzem. juntamente com outros aspectos importantes de sua replicação.
Especificamente, o papel de potenciais determinantes de virulência
identificados por comparação de sequência genética de
vírus de virulência definida podem ser confirmados inequivocamente pela
Avaliação da Virulência Viral
manipulação de clones moleculares do vírus em
Há grande variação na virulência dos vírus, desde aqueles que quase pergunta. Essa estratégia de “genética reversa” utilizando clones
sempre causam infecções inaparentes, àqueles que geralmente causam moleculares (infecciosos) foi amplamente empregada pela primeira vez usando
doenças, àqueles que cópias de DNA complementar (cDNA) de todo o
geralmente causam a morte. A comparação significativa da virulência genoma de vírus simples de RNA de fita positiva, como
dos vírus requer que fatores como a infecção alfavírus e picornavírus, onde o RNA transcrito
dose do vírus e a idade, sexo e condição do das cópias completas de cDNA (clones) dos genomas
animais hospedeiros e seu estado imunológico sejam iguais; Contudo, de tais vírus é ele próprio capaz de iniciar o ciclo de replicação virai após
essas condições nunca são atendidas na natureza, onde populações a transfecção em células. O RNA genômico de vírus de RNA de sentido
heterogêneas de animais são a regra e o negativo, como
dinâmicas de exposição e infecção viral são incrivelmente Os rabdovírus não são infecciosos por si só, mas os vírus infecciosos
variado. Assim, a terminologia subjetiva e vaga pode ser podem ser recuperados de clones de cDNA se o vírus
usado para descrever a virulência de vírus específicos em proteínas que suportam a replicação do genoma também são produzidas
animais domésticos e selvagens. Medidas precisas de virulência em células transfectadas com transcritos de RNA de comprimento de genoma.
são geralmente derivados apenas de ensaios em animais consanguíneos Mesmo os consideráveis desafios logísticos colocados pela
como ratos. É claro que tais ensaios só são viáveis para Vírus de RNA com genomas segmentados (como influenza
aqueles vírus que crescem em camundongos, e os cuidados devem ser sempre vírus, bunyavírus, arenavírus e reovírus) têm
exercitado na extrapolação de dados de camundongos de laboratório para foram superados, e clones moleculares desses vírus são
as espécies hospedeiras de interesse. agora usado para manipulação genética reversa. Também é possível
A virulência de uma determinada cepa de vírus administrada em manipular especificamente os genomas até mesmo dos
uma determinada dose, por uma determinada via, a uma determinada vírus de DNA muito grandes como cromossomos artificiais. Do
idade e cepa de animal de laboratório pode ser avaliada necessidade, a maioria dos trabalhos experimentais foi realizada em
determinando sua capacidade de causar doença, morte, animais de laboratório consanguíneos, embora clones moleculares de um
sinais clínicos ou lesões. A dose do vírus necessária para número substancial de vírus animais patogênicos
causar morte em 50% dos animais (dose letal 50, LD50 ) agora foram avaliados em seus respectivos animais naturais
sido uma medida de virulência comumente usada, mas agora é anfitriões. É evidente a partir desses estudos genéticos reversos
perdendo popularidade na arena da pesquisa por razões éticas. Por que vários genes virais podem contribuir para a virulência de
exemplo, na cepa suscetível BALB/c de vírus individuais, conforme descrito em cada família de vírus em
camundongo, o LD50 de uma cepa virulenta de vírus ectromelia é Parte II deste livro.
Patogênese das Infecções e Doenças Virais Capítulo | 3 49
Os vírus exibem especificidade de hospedeiro e tecido (tropismo), respostas, especialmente aquelas associadas ao interferon
geralmente mais do que é avaliado clinicamente. Mecanicamente, o sistema, em conferir resistência e proteção antiviral.
O tropismo de órgão ou tecido do vírus é uma expressão de todos os A expressão de receptores críticos em células-alvo é um determinante
as etapas necessárias para uma infecção bem-sucedida, desde a interação fundamental da resistência/suscetibilidade do hospedeiro a um
das moléculas de ligação do vírus e seus receptores celulares até a determinado vírus. Quanto mais conservado ou onipresente for o
montagem e liberação do vírus (ver Capítulo 2: receptor, maior a gama de hospedeiros do vírus que
Replicação). Os tropismos de órgãos e tecidos também envolvem todos os o explora; por exemplo, o vírus da raiva, que usa gangliosídeos sializados
estágios no curso da infecção em todo o animal hospedeiro, além do receptor de acetilcolina, tem uma gama de hospedeiros muito
desde o local de entrada até os principais órgãos-alvo responsáveis ampla, mas a infecção é restrita
para os sinais clínicos, para o local envolvido na liberação do vírus estreitamente a alguns tipos de células hospedeiras, incluindo miócitos,
e derramamento. neurônios e epitélio das glândulas salivares. Mudanças nos vírus
Deve-se ter cuidado ao atribuir características de epidemias virais proteínas de fixação podem levar ao surgimento de variantes
apenas à virulência do vírus causador, pois normalmente há uma variação vírus com diferentes tropismo e potencial de doença. Por
considerável na Por exemplo, o coronavírus respiratório suíno surgiu de
a resposta de animais infectados individualmente, tanto vírus da gastroenterite transmissível, que é estritamente um
e entre espécies animais. Por exemplo, durante a epizootia da infecção patógeno entérico, através de uma deleção substancial no
pelo vírus do Nilo Ocidental que começou no Norte gene que codifica a proteína de pico viral que medeia o vírus
América em 1999, aproximadamente 10% dos cavalos infectados acessório. Essa mudança afetou o tropismo do vírus
desenvolveu doença neurológica (encefalomielite) e, bem como a sua transmissibilidade.
destes, cerca de 30 a 35% morreram. A doença neuroinvasiva foi
ainda menos comum em humanos infectados com este mesmo
estirpe do vírus do Nilo Ocidental, enquanto os corvídeos infectados (corvos
Fatores fisiológicos que afetam o hospedeiro
e seus parentes) desenvolveram quase uniformemente infecções
disseminadas e rapidamente fatais.
Resistência/Suscetibilidade
Além das respostas imunes inatas e adaptativas, um
considerável variedade de fatores fisiológicos afetam o hospedeiro
Determinantes da resistência do hospedeiro/ resistência/suscetibilidade a doenças virais individuais,

incluindo idade, estado nutricional, níveis de certos hormônios e
Suscetibilidade diferenciação celular.
Conforme descrito para o vírus do Nilo Ocidental, as diferenças genéticas As infecções virais tendem a ser mais graves em ambas as extremidades
na resistência/suscetibilidade do hospedeiro a infecções virais são da vida - nos muito jovens e nos muito velhos. Mudanças fisiológicas
mais evidente quando se comparam diferentes espécies animais. As rápidas ocorrem durante o pós-parto imediato
infecções virais tendem a ser menos patogênicas em sua período e resistência às manifestações mais graves de
espécies hospedeiras naturais do que em espécies exóticas ou introduzidas. muitas infecções intestinais e respiratórias se acumulam rapidamente
Por exemplo, o vírus do mixoma produz uma pequena no neonato. A maturação do sistema imunológico é
fibroma em seu hospedeiro natural, que são coelhos selvagens da responsável por grande parte dessa resistência aumentada relacionada à
Américas (Sylvilagus spp.), mas o mesmo vírus quase idade, mas as mudanças fisiológicas também contribuem.
invariavelmente causa uma infecção generalizada fatal no A desnutrição também pode prejudicar a resposta imune em adultos, mas
Coelho europeu, Oryctolagus cuniculus. Da mesma forma, infecções muitas vezes é difícil distinguir
zoonotic (transmitidas de animais para humanos) efeitos nutricionais adversos de outros fatores encontrados em animais
causadas por arenavírus, filovírus, paramixovírus, coronavírus e muitos que vivem em ambientes muito adversos.
arbovírus são graves em humanos Certas infecções, particularmente infecções por herpesvírus,
mas leve ou subclínica em seus hospedeiros animais reservatórios. pode ser reativado durante a gravidez, levando ao aborto
As respostas imunes inatas e adaptativas a determinadas infecções ou infecção perinatal da progênie de mães infectadas.
virais diferem muito de um indivíduo para outro. O próprio feto é especialmente suscetível a várias infecções virais
outro (veja o Capítulo 4: Imunidade Antiviral e Vírus diferentes, refletindo a imaturidade do feto.
Vacinas). Estudos com linhagens endogâmicas de camundongos sistema imunológico, imaturidade de barreiras biológicas (p.
confirmou que a suscetibilidade a vírus específicos pode ser barreira hematoencefálica) e maior permissividade de populações de
associada a uma histocompatibilidade principal particular células que se dividem rapidamente, sendo esta última abundante em
(MHC) haplótipos de antígenos, presumivelmente por causa de sua tecidos em desenvolvimento.
papel central na direção da natureza do sistema imune adaptativo Diferenciação celular e o estágio do ciclo celular
resposta gerada ao vírus infectante. De forma similar, pode afetar a suscetibilidade à infecção por vírus específicos.
estudos com camundongos geneticamente modificados confirmaram Por exemplo, os parvovírus se replicam apenas em células que são
inequivocamente o papel crítico da imunidade inata na fase S tardia do ciclo celular, de modo que a
células em divisão da medula óssea, do epitélio intestinal e do

feto em desenvolvimento são vulneráveis. As populações de TABELA 3.1 Etapas obrigatórias na infecção viral
células que se dividem rapidamente, muitas vezes migratórias,
Etapa no processo de infecção Requisito para vírus
que ocorrem durante a embriogênese no feto em desenvolvimento,
Sobrevivência e Progressão de
são extremamente suscetíveis à infecção e lesão por vários vírus,
Infecção
notadamente vários vírus altamente teratogênicos que infectam o
sistema nervoso central (SNC) em desenvolvimento. Entrada no host e na replicação de Fuja dos mecanismos naturais de proteção
vírus primário e limpeza do hospedeiro; no nível celular,
Quase todas as infecções virais são acompanhadas de febre.
o vírus assume as funções necessárias
Em estudos clássicos de infecção pelo vírus do mixoma em da célula hospedeira para seus próprios
coelhos, foi demonstrado que o aumento da temperatura corporal processos de replicação
aumentava a proteção contra doenças, enquanto a diminuição da

temperatura aumentava a gravidade da infecção. Bloquear o Disseminação local ou geral no Evitar defesas imediatas do hospedeiro
desenvolvimento de febre com medicamentos (por exemplo, hospedeiro (definida pelo tropismo (respostas imunes e inflamatórias inatas)
salicilatos) aumentou a mortalidade. Resultados semelhantes celular e tecidual), com replicação e barreiras naturais para se espalhar
foram obtidos com infecções por ectromelia e vírus coxsackie em secundária do vírus
Danos ao hospedeiro podem ocorrer neste
camundongos. Em contraste, a febre não acompanha a infecção
e em estágios posteriores
viral em certos poiquilotérmicos (p. ex., peixes), nos quais essa
Sair do corpo do hospedeiro no local
resposta provavelmente não tem nenhuma ou pouca vantagem seletiva. Derramamento do hospedeiro
e na concentração necessária para
Os efeitos imunossupressores de concentrações aumentadas garantir a infecção do próximo
de corticosteróides, de origem endógena ou exógena, podem hospedeiro
reativar infecções virais latentes ou exacerbar infecções virais Liberação do anfitrião As respostas imunes adaptativas
leves ou subclínicas ativas, como as causadas por herpesvírus.
mediam a depuração, embora a
Esse mecanismo provavelmente contribui para o aumento da depuração nem sempre seja completa;
incidência de infecções virais graves que ocorrem em ambientes vírus podem persistir e contribuir para a
nos quais os animais estão estressados como resultado do disseminação a longo prazo ou doença
crônica
transporte e/ou introdução em ambientes lotados, como abrigos
de animais e confinamentos. Os produtos da resposta imune inata
e inflamatória do hospedeiro também provavelmente contribuem
para a imunossupressão transitória e outros sinais gerais que
podem acompanhar as infecções virais.
pode exigir que essa barreira seja comprometida ou até mesmo
passada por meio de uma ferida como uma picada de agulha,
inseto ou mordida de animal. As barreiras para o início da infecção
MECANISMOS DE INFECÇÃO VIRAL E
nas superfícies mucosas são muito menos formidáveis,
DIVULGAÇÃO DE VÍRUS especificamente no revestimento epitelial da mucosa dos tratos
respiratório, gastrointestinal e urogenital e no revestimento epitelial
No nível da célula, a infecção por vírus (ver Capítulos 1 e 2: A não queratinizado da conjuntiva e da córnea dos olhos. Em
Natureza dos Vírus e a Replicação do Vírus) é bem diferente animais sem áreas significativas de epitélio queratinizado (p. ex.,
daquela causada por bactérias e outros microrganismos, enquanto peixes), a pele e as brânquias servem como uma extensa
que no nível de todo o animal e das populações de animais superfície mucosa que é o local inicial de infecção por muitos
existem mais semelhanças do que diferenças. Assim como outros vírus. A replicação do vírus pode subsequentemente ser limitada
microorganismos, os vírus precisam entrar no corpo do hospedeiro à superfície do corpo através da qual o vírus entrou ou o vírus
antes que possam exercer seus efeitos patogênicos; a entrada do pode ser disseminado para se replicar em vários tecidos, com
vírus no hospedeiro pode ocorrer através de uma variedade de subsequente eliminação de superfícies do corpo que são iguais
rotas potenciais, dependendo das propriedades do vírus individual ou diferentes da via de entrada (Fig. 3.2) .
(Tabela 3.1).
Rotas de entrada de vírus

Entrada pelo Trato Respiratório As
Os vírus são parasitas intracelulares obrigatórios que são superfícies mucosas do trato respiratório são revestidas por
transmitidos como partículas inertes. Para infectar seu hospedeiro, células epiteliais que podem potencialmente suportar a replicação
um vírus deve primeiro se ligar e infectar células em uma das de vírus, portanto, as defesas são necessárias para minimizar o
superfícies do corpo, seja o tegumento ou a superfície da mucosa. risco de infecção. O trato respiratório das passagens nasais até
A pele que reveste o corpo do animal externamente tem uma as vias aéreas distais nos pulmões é protegido pelo “manto
camada externa de queratina relativamente impermeável, e inicia a infecção
mucociliar”, que consiste em uma camada de muco
Entretanto, o trato respiratório talvez seja o portal mais comum

de entrada do vírus no corpo.
Fatores ambientais podem aumentar a infecção por comprometer
os mecanismos de defesa. Por exemplo, a exposição ao vapor
de amônia causa estase ciliar, e as efusões serosas associadas
à inflamação podem diluir a viscosidade da camada de muco, o
que pode aumentar a capacidade do vírus de se ligar a receptores
específicos nas células epiteliais dentro da mucosa. Após a
invasão, alguns vírus permanecem localizados no sistema
respiratório ou se espalham de célula para célula para invadir
outros tecidos, enquanto muitos outros se tornam amplamente
disseminados pelos vasos linfáticos e/ou pela corrente sanguínea.
Entrada pelo Trato Gastrointestinal Um número

substancial de vírus (vírus entéricos) é disseminado para
hospedeiros suscetíveis pela ingestão de alimentos ou bebidas
contaminados com vírus. O revestimento mucoso da cavidade
oral e do esôfago (e estômagos de ruminantes) é relativamente
refratário à infecção viral, com a notável exceção daquela que
recobre as amígdalas, portanto, as infecções virais entéricas
geralmente começam dentro do epitélio da mucosa do estômago
e/ou intestinos. . O trato gastrintestinal é protegido por várias
defesas diferentes, incluindo a acidez do estômago, a camada
FIGURA 3.2 Relação entre as superfícies do corpo que são vias de entrada viral, a
de muco que cobre tenazmente a mucosa do estômago e dos
natureza da disseminação viral e as superfícies do corpo que liberam o vírus da progênie.
A entrada no trato respiratório é mostrada aqui como um exemplo. A disseminação
intestinos, a atividade antimicrobiana das enzimas digestivas,
local a partir da via de entrada restringe a disseminação viral às secreções respiratórias, bem como das secreções biliares e pancreáticas, e mecanismos
como no caso da infecção pelo vírus da parainfluenza canina. A disseminação virêmica imunes inatos e adaptativos, com destaque para a atividade de
a partir da via de entrada resulta na excreção de múltiplas superfícies mucosas. No defensinas e anticorpos secretores como a imunoglobulina (Ig)
caso da infecção pelo vírus da cinomose canina, isso inclui a mucosa respiratória (a
A, esta última produzida por linfócitos B na mucosa gastrointestinal
via de entrada) e as de outros sistemas orgânicos, como o trato urinário.
Cortesia de M. Oglesbee e S. Niewiesk, The Ohio State University.
e nos tecidos linfoides associados à mucosa (MALTs). Apesar
desses mecanismos de proteção, a infecção entérica é
característica de certos vírus que infectam primeiro as células
produzido pelas células caliciformes que é mantido em fluxo epiteliais que revestem a mucosa gastrointestinal ou as células
contínuo pelo batimento coordenado dos cílios na superfície M especializadas que recobrem os agregados linfoides intestinais
luminal das células epiteliais que revestem a mucosa nasal e as (placas de Peyer).
vias aéreas. Os vírions inalados podem ficar presos na camada
de muco viscoso e então transportados por ação ciliar da Em geral, os vírus que causam infecção puramente entérica,
cavidade nasal e das vias aéreas para a faringe, onde são então como rotavírus e enterovírus, são resistentes a ácidos e bile. No
deglutidos ou tossidos. A distância a que as partículas inaladas entanto, existem vírus lábeis ao ácido e à bile que causam
penetram no trato respiratório está inversamente relacionada ao infecções entéricas importantes; por exemplo, o vírus da
seu tamanho, de modo que partículas maiores (maiores que 10 gastroenterite transmissível (um coronavírus) é protegido durante
ÿm de diâmetro) ficam presas na manta mucociliar que reveste a a passagem pelo estômago de porcos jovens pela ação tampão
cavidade nasal e vias aéreas e partículas pequenas (menos de 5 do leite amamentado. Não apenas alguns vírus entéricos resistem
ÿm). de diâmetro) podem ser inalados diretamente nos espaços à inativação por enzimas proteolíticas no estômago e no intestino,
aéreos dos pulmões (alvéolos), onde são ingeridos por macrófagos como sua infectividade é aumentada por tal exposição. Assim, a
alveolares residentes. clivagem de uma proteína do capsídeo externo por proteases
O sistema respiratório também é protegido por mecanismos intestinais aumenta a infectividade dos rotavírus. Enquanto
imunológicos inatos e adaptativos que operam em todas as rotavírus e corona vírus são as principais causas de diarreia viral
superfícies da mucosa (ver Capítulo 4: Imunidade Antiviral e em animais, a grande maioria das infecções entéricas causadas
Vacinas contra Vírus), incluindo agregados linfoides especializados por enterovírus, adenovírus e muitos outros vírus são tipicamente
que ocorrem em toda a árvore respiratória [por exemplo, tecido subclínicas. Alguns parvovírus, morbilivírus, entre outros, também
linfoide associado ao nariz (NALT ) e amígdalas, e tecido linfóide podem causar infecção gastrointestinal e
associado ao brônquio (BALT)]. Apesar de sua proteção
diarréia, mas somente após atingir as células do trato gastrointestinal as pálpebras; alguns adenovírus e enterovírus, no entanto, ganham
no curso de infecção generalizada (sistêmica) entrada neste local, e um número substancial de
após a disseminação virêmica. vírus podem ser transmitidos experimentalmente por esta via.
Entrada pela pele Especificidade do hospedeiro e tropismo tecidual

A pele é o maior órgão do corpo, e sua densa
A capacidade de um vírus de infectar células seletivamente em órgãos
camada externa de queratina fornece uma barreira mecânica para o
específicos é chamada de tropismo (tanto célula quanto órgão.
entrada de vírus. O baixo pH e a presença de ácidos graxos na
tropismo), que é dependente de fatores virais e do hospedeiro. No
pele fornecem proteção adicional, assim como vários outros
nível celular, deve haver uma interação
componentes da imunidade inata e adaptativa, incluindo a presença
entre proteínas de fixação viral e correspondência celular
de células dendríticas migratórias (células de Langerhans)
receptores. Embora tais interações sejam geralmente estudadas
a própria epiderme. Quebras na integridade da pele, como
em células cultivadas, a situação é consideravelmente mais complexa
mordidas, cortes, perfurações ou abrasões de insetos ou animais
in vivo. Não só alguns vírus requerem vários receptores/coreceptores
predispõem à infecção viral, que pode permanecer confinada
celulares (ver Capítulo 2:
para a pele, como os papilomavírus, ou disseminar
Replicação), alguns vírus utilizam diferentes receptores em
largamente. Traumas mais profundos podem introduzir vírus na derme
células diferentes; por exemplo, o vírus da cinomose canina usa
e subcutâneo, onde há um rico suprimento de vasos sanguíneos,
CD150 (molécula de ativação de linfócitos de sinalização,
linfáticos e nervos que podem servir individualmente como
SLAM) para infectar células do sistema linfóide, um passo importante
vias de disseminação do vírus. Infecção generalizada do
na disseminação viral multissistêmica,
pele, como ocorre na doença de pele irregular, varíola e
à nectina 4 para atingir as células epiteliais que medeiam
outros, é o resultado não de infecção cutânea localizada, mas
derramamento. A expressão de receptores pode ser dinâmica; por
de disseminação viral sistêmica via viremia.
Por exemplo, foi demonstrado experimentalmente que os animais
Uma das maneiras mais eficientes pelas quais os vírus são
tratados com neuraminidase têm proteção substancial
introduzido através da pele é através da picada de artrópodes,
contra a infecção intranasal pelo vírus influenza que dura
como mosquitos, carrapatos, Culicoides spp. (mosquitos hematopha
até que os receptores sensíveis à neuraminidase tenham se regenerado.
gous ou “mosquitos”), ou flebotomíneos. Insetos, especialmente
Receptores para um vírus específico geralmente são restritos
moscas, podem atuar como simples vetores mecânicos (“agulhas
para certos tipos de células em certos órgãos, e somente essas células
voadoras”); por exemplo, o vírus da anemia infecciosa equina é
pode ser infectado. Em grande parte, isso explica tanto o
espalhar entre cavalos, vírus da doença hemorrágica do coelho
tropismo de tecidos e órgãos de um determinado vírus e a patogênese
e o vírus do mixoma são disseminados entre os coelhos, e a varíola
da doença causada pelo vírus.
vírus se espalha entre as galinhas dessa maneira. No entanto,
A presença de receptores críticos não é o único fator
A maioria dos vírus disseminados por artrópodes se replicam em
que determina se a célula pode ser infectada.
seu vetor, a característica definidora de um vetor “biológico”.
As células devem suportar a entrada viral após a ligação ao receptor
Vírus que são transmitidos e replicados em
e o genoma viral deve ser apresentado com fatores
vetores artrópodes são chamados de arbovírus.
necessários para a transcrição e replicação do genoma. Esses
A infecção também pode ser adquirida através da mordida de um
os requisitos não são atendidos por todos os tipos de células e,
animal, como na raiva, e introdução de um vírus pela pele
portanto, representam um determinante do tropismo viral. Por exemplo,
a penetração pode ser iatrogênica - isto é, o resultado de procedimentos
para mixovírus podem exigir proteases extracelulares para
veterinários ou de criação. Por exemplo, o vírus da anemia infecciosa
equina foi transmitido por via contaminada ativar sua proteína de fusão, a proteína de fusão mediadora
entrada viral após o anexo. Este é o caso de
agulhas, espasmos, cordas e arreios, e vírus orf e
vírus Sendai, onde células especializadas nos bronquíolos de
os papilomavírus podem ser transmitidos por meio de marcação de
ratos (células Clara) secretam uma protease necessária para a infecção
orelha, tatuagem ou objetos inanimados contaminados por vírus (fômites).
viral produtiva do pulmão. Da mesma forma, os vírus do papiloma, os
retrovírus e vários herpesvírus dependem da
Entrada por outras vias interação entre proteínas do hospedeiro e elementos genômicos virais
Vários patógenos importantes (por exemplo, vários herpesvírus conhecidos como intensificadores para apoiar a expressão gênica viral.
e papilomavírus) são disseminados pelo trato genital, Os potenciadores virais são ativadores de genes que aumentam a
e isso é conhecido como transmissão venérea. Pequenas lágrimas ou eficiência da transcrição de genes virais ou celulares; especificamente,
abrasões na mucosa peniana e no revestimento epitelial são sequências curtas, muitas vezes repetidas em tandem
a vagina pode ocorrer durante a atividade sexual e facilitar de nucleotídeos que podem conter motivos que representam sítios de
transmissão. A conjuntiva, embora muito menos resistente à invasão ligação de DNA para vários sítios específicos celulares ou virais
viral do que a pele, é constantemente limpa Proteínas de ligação ao DNA (fatores de transcrição). Intensificadores
pelo fluxo de secreção (lágrimas) e limpeza mecânica por virais aumentam a ligação de RNA dependente de DNA
polimerase a promotores, acelerando assim a transcrição. Porque Primário Secundário Epitelial

Entrada viremia viremia infecção
muitos dos fatores de transcrição que afetam
sequências intensificadoras individuais em vírus são restritas a Carga de vírus
células, tecidos ou espécies hospedeiras específicas, eles podem
determinar o tropismo dos vírus e podem atuar como fatores de
virulência específicos. Por exemplo, o DNA genômico de
papilomavírus contém potenciadores que são ativos apenas em
queratinócitos e, de fato, apenas no subconjunto dessas células
em que ocorre a replicação do papilomavírus.
Sintomas
• Febre
Mecanismos de propagação viral e infecção de • Tosse
Órgãos-alvo • Conjuntivite
A capacidade de restringir a infecção viral à superfície do corpo

esse é o ponto de entrada, em contraste com o sistema multissistêmico
disseminação da infecção viral, tem profundas implicações na
disseminação do vírus e, portanto, na transmissão da infecção.
dentro de uma população de animais suscetíveis (Fig. 3.2). Respostas imunes adaptativas
Do ponto de vista do vírus, o desafio da disseminação local
é a capacidade de infectar um número suficiente de células epiteliais
células para suportar um nível de derramamento que assegure a
transmissão. Os benefícios da disseminação local são oportunidades
mais limitadas para o sistema imunológico interromper o curso da doença.
infecção. Em contraste, a disseminação multissistêmica pode introduzir
vírus para muitas superfícies do corpo que podem participar da 5 10 15 20
eliminação, e a área de superfície que suporta a replicação pode ser Dias após a infecção
muito maior do que pode ser alcançado através da disseminação local. o FIGURA 3.3 Relação entre o início da infecção, disseminação, total
desafios para o vírus durante a disseminação multissistêmica carga viral (carga) e sinais clínicos em uma infecção multissistêmica, ilustrada aqui
incluem as inúmeras oportunidades para o sistema imunológico pela infecção pelo vírus da cinomose canina de um jovem imunologicamente
cão ingênuo. O pico de eliminação do vírus ocorre no ponto de infecção epitelial
interromper o ciclo de infecção, a necessidade potencial de
e carga viral máxima no hospedeiro. Sinais clínicos, refletindo
infectar vários tipos de células e a necessidade de equilibrar os efeitos
efeitos da replicação do vírus em sistemas de múltiplos órgãos, não se manifestam até
citopáticos com a necessidade de células viáveis para suportar a após o início da eliminação significativa do vírus. O início da imunomediada
disseminação gradual por todo o corpo. A depuração viral correlaciona-se com o aparecimento de sinais clínicos de infecção.
Em experimentos pioneiros em 1949, Frank Fenner usou Cortesia de M. Oglesbee e S. Niewiesk, The Ohio State University.
vírus da ectromelia (o agente da varíola do rato) como um sistema

modelo que revelou pela primeira vez a sequência de eventos que levaram à
infecção sistêmica e doença. Grupos de camundongos foram inoculados da morte, mas não até se espalhar dentro do hospedeiro e derramar
na pata de um membro posterior e em intervalos diários do anfitrião foi alcançado. Esse padrão foi posteriormente
seus órgãos foram titulados para determinar a quantidade de vírus foi demonstrado para muitos vírus de medicina veterinária
presente. Fenner mostrou que, durante o período de incubação, relevância, e pode ser ilustrado pela cinomose
infecção se espalhou pelo corpo do rato em um passo a passo infecção por vírus de cães jovens imunologicamente virgens
moda. O vírus primeiro se replicou localmente nos tecidos do (Fig. 3.3). Após a exposição ao aerossol, a cinomose canina
coxim plantar e, em seguida, nos gânglios linfáticos de drenagem. Vírus vírus se replica nos tecidos linfoides associados com o
produzidos nesses locais, então, entraram na corrente sanguínea, trato respiratório, resultando em viremia primária e infecção de tecidos
causando uma viremia primária, que trouxe a linfoides em todo o corpo, incluindo
vírus para seus órgãos-alvo iniciais (tropismo de órgãos), especialmente o timo e o baço. Isso amplifica a carga viral no
baço, linfonodos e fígado. Vírus produzido em hospedeiro e leva à viremia secundária com infecção de múltiplos
os órgãos-alvo - ou seja, o baço e o fígado - causaram uma viremia compartimentos epiteliais, alguns dos quais são altamente
secundária que disseminou o vírus para a pele e eficiente na excreção viral (por exemplo, respiratória, urotelial e
superfícies mucosas. A infecção na pele causou uma mácula mucosa conjuntival) e alguns dos quais desempenham um papel
e erupção papular da qual grandes quantidades de vírus foram subordinado ou nenhum papel no derramamento e transmissão (por exemplo,
derramado, levando à exposição de contato de outros camundongos. Infecção tegumento, epitélio odontogênico, mucosa gástrica).
resultou em necrose tecidual, sendo esta a causa Os sinais clínicos coincidem com o pico de excreção viral,
com febre sinalizando o início de respostas imunes adaptativas que de vírus do epitélio infectado (ver Capítulo 2: Replicação do Vírus).
impulsionam a eliminação viral. A morte, se ocorrer, reflete a As células dendríticas são abundantes na pele e em todas as
combinação de imunossupressão e barreiras mucosas comprometidas superfícies mucosas, onde constituem uma primeira linha crítica de
que facilitam infecções microbianas secundárias (por exemplo, defesa imunológica, tanto inata quanto adaptativa (ver Capítulo 4:
broncopneumonia bacteriana). A morte também pode refletir infecção Imunidade antiviral e vacinas contra vírus). As células dendríticas
viral do cérebro, um subproduto da viremia secundária. No entanto, migratórias (como as células de Langerhans na pele) “tráfego” das
esses eventos ocorrem somente após a conclusão do ciclo de superfícies epiteliais para o tecido linfoide associado à mucosa
infecção e a eliminação. (MALT), que inclui órgãos linfoides, como amígdalas e placas de
Peyer, e o linfonodo regional adjacente (drenante). A infecção dessas
células dendríticas migratórias pode ser responsável pela
Disseminação Local em Superfícies Epiteliais Os disseminação inicial de alfavírus, língua azul, peste equina africana
e outros orbivírus, e vírus da imunodeficiência humana felina e símia,
vírus se replicam primeiro nas células epiteliais no local de entrada
entre muitos outros. A liberação direcional do vírus no lúmen do trato
e produzem uma infecção localizada, muitas vezes com a
respiratório ou intestinal facilita a disseminação local para a superfície
disseminação de vírus associada diretamente no ambiente a partir
das células epiteliais contíguas e a liberação imediata para o
desses locais. A disseminação da infecção ao longo das superfícies
ambiente, enquanto a liberação da superfície celular basolateral das
epiteliais ocorre pela infecção sequencial de células vizinhas, que,
células epiteliais potencialmente facilita a invasão de tecidos
dependendo do vírus individual, pode ou não preceder a disseminação
subepiteliais e o vírus subsequente. disseminação via linfáticos,
para os tecidos subepiteliais adjacentes e além.
vasos sanguíneos ou nervos.
Na pele, papilomavírus e poxvírus, como o vírus orf, permanecem

confinados à epiderme, onde induzem lesões proliferativas
localizadas, enquanto outros vírus da varíola, como o vírus da
Muitos vírus que são amplamente disseminados no corpo após
doença de pele irregular, se espalham amplamente após a infecção
infecção nas superfícies epiteliais são primeiro transportados para
cutânea para envolver outros sistemas de órgãos.
os linfonodos adjacentes (regionais) através da drenagem linfática
Os vírus que entram no corpo pelas vias respiratórias ou intestinais
aferente (Fig. 3.4). Dentro do linfonodo de drenagem, os vírions
podem rapidamente causar extensa infecção do epitélio mucoso,
podem ser inativados e processados por macrófagos e células
assim as doenças associadas a essas infecções progridem
dendríticas para que seus antígenos componentes sejam
rapidamente após um curto período de incubação. Nos mamíferos,
apresentados aos linfócitos para estimular respostas imunes
há pouca ou nenhuma invasão produtiva dos tecidos subepiteliais
adaptativas (ver Capítulo 4: Imunidade antiviral e vacinas contra
do trato respiratório após a maioria das infecções por vírus influenza
vírus). Alguns vírus, no entanto, replicam-se eficientemente em
e parainfluenza, ou no trato intestinal após a maioria das infecções
macrófagos (por exemplo, muitos retrovírus, orbivírus, filovírus, vírus
por rotavírus e coronavírus. Embora esses vírus aparentemente
da cinomose e outros morbilivírus, arterivírus como o vírus da
entrem nos linfáticos e, portanto, tenham o potencial de se espalhar,
síndrome reprodutiva e respiratória suína e alguns herpesvírus) e/ou
eles geralmente não o fazem, porque os receptores virais apropriados
em células dendríticas e linfócitos .
ou outros fatores celulares permissivos, como proteases ativadoras
de clivagem ou intensificadores de transcrição, são restritos às
A partir do linfonodo regional, o vírus pode se espalhar para a
células epiteliais, ou devido a outras restrições fisiológicas.
corrente sanguínea em linfa eferente e, em seguida, ser rapidamente
disseminado por todo o corpo, seja dentro das células ou como
A restrição da infecção viral a uma superfície epitelial nunca
vírions livres de células. Órgãos que filtram o sangue, incluindo
deve ser equiparada à falta de virulência ou gravidade da doença.
pulmão, fígado e baço, são frequentemente órgãos-alvo de vírus que
Embora localizada, a lesão da mucosa intestinal causada por causam infecções disseminadas.
rotavírus e coronavírus pode resultar em diarreia grave e,
Normalmente, há uma resposta inflamatória local no local da
principalmente em neonatos, até fatal. Da mesma forma, a infecção
invasão viral, cuja gravidade reflete a extensão do dano tecidual. A
pelo vírus influenza pode causar lesões extensas nos pulmões,
inflamação leva a alterações características no fluxo e na
levando à síndrome do desconforto respiratório agudo e possivelmente
permeabilidade dos vasos sanguíneos locais, bem como no tráfego
à morte.
e atividade de leucócitos. Alguns vírus aproveitam esses eventos
para infectar células que participam dessa resposta inflamatória, o
Invasão Subepitelial e Disseminação Linfática que, por sua vez, pode facilitar a disseminação desses vírus local ou
Uma variedade de fatores provavelmente contribui para a capacidade sistemicamente. A inflamação local pode ser especialmente
de alguns vírus de romper a barreira epitelial e invadir os tecidos importante para a patogênese dos vírus transmitidos por artrópodes
subepiteliais, incluindo (1) migração direcionada de vírus dentro de devido à reação marcada no local de inoculação do vírus induzida
leucócitos fagocitários, especificamente células dendríticas e pela picada do vetor artrópode.
macrófagos, e (2) eliminação direcional
FIGURA 3.4 Invasão subepitelial e disseminação linfática da infecção. O vírus pode ser amplificado no epitélio ou infectar macrófagos subepiteliais.
Vírus livres de células ou macrófagos/células dendríticas infectadas passam para os linfonodos regionais via linfáticos aferentes, onde pode ocorrer uma
amplificação viral adicional. A progênie viral é liberada na circulação venosa para causar viremia, que pode ser livre de células ou associada a células.
Disseminação através da corrente sanguínea: mecanismos antimicrobianos e raramente são infectados, embora
Viremia O sangue é o veículo mais eficaz para a rápida possam conter vírions fagocitados.
disseminação do vírus pelo corpo. A entrada inicial do vírus no Os vírions que circulam no sangue são removidos
sangue após a infecção é denominada viremia primária, que, continuamente pelos macrófagos, portanto, a viremia pode ser
embora geralmente inaparente clinicamente (subclínica), leva à mantida apenas se houver uma introdução contínua de vírus no
sangue a partir de tecidos infectados ou se a depuração dos
semeadura de órgãos distantes. A replicação do vírus nos
principais órgãos-alvo leva à produção sustentada de macrófagos teciduais for prejudicada. Embora os leucócitos
concentrações muito mais altas de vírus, produzindo uma viremia circulantes possam constituir um local para a replicação do vírus,
secundária (Fig. 3.5) e infecção em outras partes do corpo que, a viremia geralmente é mantida pela infecção das células
em última análise, resulta nas manifestações clínicas da doença parenquimatosas de órgãos-alvo, como fígado, baço, linfonodos
associada . e medula óssea. Em algumas infecções, como o vírus da peste
No sangue, os vírions podem circular livres no plasma ou equina e as infecções pelo vírus da arterite equina em cavalos, a
podem estar contidos ou adsorvidos em leucócitos, plaquetas ou viremia é amplamente mantida pela infecção de células endoteliais
eritrócitos (glóbulos vermelhos). Parvovírus, enterovírus, togavírus e/ou macrófagos e células dendríticas. Músculo estriado e liso
e flavivírus normalmente circulam livres no plasma. Vírus são locais incomuns de replicação viral, não representando um
transportados em leucócitos, geralmente linfócitos ou monócitos, órgão-alvo essencial para a conclusão do ciclo de infecção viral
muitas vezes não são eliminados tão prontamente ou da mesma no hospedeiro, mas mesmo assim significativos do ponto de vista
forma que os vírus que circulam no plasma. Especificamente, os clínico devido aos sinais clínicos associados à inflamação do
vírus associados às células podem ser protegidos de anticorpos músculo (p. , a miosite que pode acompanhar infecções pelo
e outros componentes do plasma e podem ser transportados vírus influenza).
como “passageiros” quando os leucócitos que abrigam o vírus
emigram para os tecidos. Vírus individuais exibem tropismo para Existe uma correlação geral entre a magnitude da viremia
diferentes populações de leucócitos; assim, a viremia associada gerada por vírus transmitidos pelo sangue e sua capacidade de
a monócitos é característica da cinomose canina, enquanto a invadir tecidos-alvo. Certos vírus neurotrópicos são virulentos
viremia associada a linfócitos é uma característica da doença de após inoculação intracerebral, mas avirulentos quando
Marek e da leucose bovina. A viremia associada a eritrócitos é administrados perifericamente, porque não atingem títulos de
característica de infecções causadas pelo vírus da peste suína viremia suficientes para facilitar a invasão do sistema nervoso. A
africana e vírus da língua azul. A associação do vírus da língua capacidade de produzir viremia e a capacidade de invadir tecidos
da corrente sanguínea são, no entanto, duas propriedades
azul com eritrócitos facilita tanto a viremia prolongada por retardar
a depuração imunológica quanto a infecção dos mosquitos diferentes de um vírus. Por exemplo, algumas cepas do vírus
Culicoides hematófagos (que se alimentam de sangue) que Semliki Forest (e alguns outros alfavírus) perderam a capacidade
servem como vetores biológicos do vírus. Um número substancial de invadir o SNC, mantendo a capacidade de gerar uma viremia
de vírus, incluindo o vírus da anemia infecciosa equina, o vírus equivalente em duração e magnitude àquela produzida por cepas
da diarreia viral bovina e o vírus da língua azul, associam-se às neuroinvasivas.
plaquetas durante a viremia – uma interação que pode facilitar a Os vírus que circulam no sangue, especialmente os que
infecção das células endoteliais. Os neutrófilos, como as circulam livremente no plasma, encontram, entre muitos outros,
dois
plaquetas, têm uma vida útil muito curta; os neutrófilos também possuem tipos de células que exercem papéis especialmente importantes na
FIGURA 3.5 O papel da viremia na disseminação de vírus pelo corpo, indicando locais de replicação e importantes rotas de excreção de vários
vírus. A invasão subepitelial e a disseminação da infecção estão associadas a uma rodada primária de replicação que leva à viremia primária. Essa viremia
infecta órgãos-alvo que amplificam ainda mais a carga viral, resultando em uma viremia secundária de alto nível. A viremia secundária pode resultar na infecção de
órgãos-alvo que conduzem à disseminação viral, transmissão de infecção por meio de vetores artrópodes ou infecção de órgãos que são um beco sem saída para
transmissão (por exemplo, cérebro). Cortesia de M. Oglesbee e S. Niewiesk, The Ohio State University.
determinar a patogênese subsequente da infecção: e medula óssea, alvéolos do pulmão, sinusóides da linfa
macrófagos e células endoteliais vasculares. gânglios e fígado, e parênquima do cérebro (ou seja, cérebro
microglia). Os monócitos também migram para áreas de inflamação
para complementar a população de macrófagos.
Interações do vírus com monócitos e Os macrófagos são geralmente considerados como desempenhando
Macrófagos papéis protetores do hospedeiro na infecção microbiana (Fig. 3.6). Eles podem
Os macrófagos são mononucleares derivados da medula óssea. fagocitam e, assim, inativam vírus e, juntamente com
células fagocitárias que estão presentes em todos os compartimentos células dendríticas, têm um papel crítico no processamento de antígenos
o corpo. Seus precursores são monócitos no sangue, e apresentação a outras células imunes que é central para
o maior dos leucócitos. Os monócitos migram para os tecidos para se o início de respostas imunes adaptativas (ver
tornarem parte do macrófago residente normal Capítulo 4: Imunidade Antiviral e Vacinas contra Vírus). Elas
população encontrada no tecido conjuntivo submucoso, baço também iniciam respostas imunes inatas por causa de sua
Monócito Macrófago (TNF) por macrófagos e células dendríticas, e essas citocinas

contribuem para a patogênese da doença. Deve-se enfatizar que a
infecção viral de macrófagos pode refletir a interação de proteínas
virais de fixação com receptores específicos da célula hospedeira,
ou simplesmente uma consequência indireta dos mecanismos
fagocitários empregados por essas células. Embora os macrófagos
sejam fagócitos inerentemente eficientes, essa capacidade é ainda
Imune inata Resposta pró- Propagação viral mais aprimorada após sua ativação por certos produtos microbianos
Viremia ressonância inflamatória
associada a células e citocinas, como o interferon-ÿ. Os macrófagos também possuem
receptores Fc e receptores C3 que aumentam ainda mais sua
capacidade de ingerir vírions opsonizados, especificamente aqueles
vírions que são revestidos com anticorpos ou moléculas do
complemento. Para vírus que são capazes de se replicar em
MHC Tipo I IFN TNF-ÿ macrófagos, a opsonização de vírions por anticorpos pode realmente
facilitar o aumento da infecção mediado por anticorpos, o que pode
Infecção
ser um fator patogenético importante na dengue humana e em
FIGURA 3.6 Tipos de interações entre vírus e monócitos e macrófagos. O várias infecções por retrovírus. A infecção viral de monócitos deve
vírus pode explorar essas células para facilitar a disseminação ou gerar ser considerada nesta discussão, tendo potencial para influenciar
progênie viral após a infecção. Alternativamente, os macrófagos podem
profundamente a disseminação viral, explorando a tendência dessas
restringir a replicação do vírus e assumir um papel de defesa do hospedeiro
células de migrar para os tecidos como parte de uma resposta
que inclui o início de respostas imunes inatas e pró-inflamatórias. As
respostas imunes inatas incluem a produção de interferon tipo 1 (IFN) e a inflamatória ou simplesmente para reabastecer a população normal
apresentação do antígeno viral, os quais facilitam a imunidade adaptativa de macrófagos residentes. A infecção por monócitos é uma forma
subsequente ao vírus. As respostas pró-inflamatórias incluem a produção de viremia associada a células que é importante para a patogênese
de citocinas como o fator de necrose tumoral (TNF). Embora essas
de infecções por lentivírus e um mecanismo proposto para
respostas pró-inflamatórias possam mediar as respostas protetoras do
neuroinvasão por paramixovírus.
hospedeiro, os excessos podem paradoxalmente contribuir para as manifestações da doença.
Em muitos casos, a contribuição da interação do vírus com os
macrófagos é mais difícil de definir em termos de seu papel protetor
capacidade de detectar a presença de padrões moleculares versus prejudicial ao hospedeiro. Os macrófagos são heterogêneos
associados a patógenos (“assinaturas microbianas”) por meio de em sua atividade funcional, que pode variar acentuadamente
receptores específicos – por exemplo, receptores do tipo Toll. A dependendo de sua localização e estado de ativação; mesmo em
sinalização do receptor Toll-like é uma base importante para a um determinado tecido ou local existem subpopulações de
produção de interferons do tipo I que restringem a virulência viral. macrófagos que diferem na atividade fagocitária e na suscetibilidade
Em contraste com esses papéis protetores, os macrófagos à infecção viral. Diferenças nas interações de macrófagos de vírus
podem contribuir para a disseminação da infecção pelo vírus e/ou podem explicar diferenças na virulência de vírus intimamente
dano tecidual. Alguns vírus exibem um tropismo específico para relacionados, cepas individuais do mesmo vírus e diferenças na
macrófagos, onde se replicam em altos níveis. resistência do hospedeiro.
O vírus da encefalite equina venezuelana é um desses vírus, onde
a replicação do vírus em macrófagos determina o nível de viremia
que, por sua vez, facilita a invasão do SNC. A replicação viral em Interações do vírus com o endotélio vascular
macrófagos também pode ser considerada para reduzir as Células
contribuições dessas células para as respostas imunes antivirais O endotélio vascular com sua membrana basal constitui a interface
inatas e adaptativas, contribuindo assim indiretamente para a carga do tecido sanguíneo e pode representar uma barreira para partículas
viral e disseminação. A infecção produtiva de macrófagos pode como os virions em locais onde as células endoteliais não são
facilitar a disseminação viral local para células parenquimatosas fenestradas e unidas por junções apertadas. O grau de função de
vizinhas, como foi sugerido para a infecção pelo vírus da hepatite barreira varia entre os compartimentos dos tecidos, sendo maior no
infecciosa canina de cães onde o antígeno viral é detectado tanto cérebro e no olho. A invasão do parênquima pelos vírions circulantes
nos hepatócitos quanto nos macrófagos sinusoidais (células de depende do cruzamento dessas barreiras, muitas vezes em capilares
Kupffer) do fígado. A infecção viral de macrófagos pode aumentar e vênulas, onde o fluxo sanguíneo é mais lento e a parede vascular
as respostas inflamatórias que contribuem para a lesão tecidual. Por é mais fina. Os vírions podem mover-se passivamente entre ou
exemplo, as febres virais hemorrágicas causadas pelos vírus Ebola através das células endoteliais e da membrana basal de pequenos
e da língua azul são caracterizadas pela indução de mediadores vasos, ser carreados dentro de leucócitos infectados (chamado
inflamatórios e vasoativos, como o fator de necrose tecidual mecanismo de “cavalo de Tróia”) ou infectar endotélio.
FIGURA 3.7 Disseminação neuronal da infecção viral e seu papel na disseminação, ilustrado pela infecção pelo vírus da raiva de um cão. O vírus inoculado no músculo é
amplificado e pode entrar nas terminações nervosas desse tecido. Transportadores com os processos neuronais (axônios) transportam o vírus do sistema nervoso periférico
para o central (SNC). A transmissão do vírus de neurônio para neurônio ocorre através de junções sinápticas, e os transportadores axonais carregam o vírus ao longo da
medula espinhal e do tronco cerebral para as glândulas salivares, onde o vírus é amplificado e eliminado. Cortesia de M. Oglesbee e S. Niewiesk, The Ohio State University.
células e “crescem” através dessa barreira, com infecção do aspecto luminal junções celulares celulares. O vírus da raiva e o vírus da pseudo-raiva
da célula e liberação do aspecto basal. Este assunto tem sido estudado podem atravessar eficientemente as junções sinápticas (Fig. 3.7).
mais intensamente em relação à invasão viral do SNC, mas também se Além de passar centrípetamente da superfície do corpo para os
aplica à invasão de muitos tecidos durante infecções generalizadas. gânglios sensoriais e daí para o cérebro, os herpesvírus podem se mover
pelos axônios de forma centrífuga dos gânglios para a pele ou membranas
mucosas. Este é o mesmo fenômeno que ocorre após a reativação de
A infecção endotelial pode ser clinicamente inaparente, refletindo uma infecções latentes por herpesvírus e a subsequente produção de lesões
infecção não citopática que facilita a disseminação viral. Alternativamente, a epiteliais recrudescentes. A disseminação centrífuga através dos axônios
infecção de células endoteliais pode ser caracterizada por lesão vascular também é o mecanismo pelo qual o vírus da raiva atinge as glândulas
que resulta em hemorragia e/ou edema disseminados, contribuindo para a salivares a partir do tronco encefálico, sendo a infecção da glândula salivar
patogênese das chamadas febres virais hemorrágicas. importante para a disseminação viral.
A lesão endotelial induzida por vírus leva à trombose vascular e, se Os vírus também podem usar terminações nervosas olfativas nas
disseminada, coagulação intravascular disseminada (coagulopatia de narinas como locais de entrada, incluindo rabdovírus (por exemplo, vírus da
consumo). No entanto, é provável que mediadores inflamatórios e vasoativos raiva e vírus da estomatite vesicular), herpesvírus e paramixovírus. Eles
produzidos por macrófagos infectados por vírus e células dendríticas, como ganham entrada nas terminações sensoriais especiais das células
o fator de necrose tecidual, também contribuam para a patogênese da lesão neuroepiteliais olfativas, onde causam infecção local e progênie de vírus (ou
vascular na febre viral hemorrágica (Fig. 3.6). entidades subvirais contendo o genoma viral) e então viajam no axoplasma
dos nervos olfatórios diretamente para o bulbo olfatório do cérebro.
Disseminação via nervos

Mecanismos de disseminação de vírus
Embora a infecção do SNC possa ocorrer após disseminação hematogênica,
a invasão via nervos periféricos também é uma importante via de infecção - A disseminação de vírions infecciosos é crucial para a manutenção da
por exemplo, na raiva, doença de Borna e várias infecções por alfa- infecção nas populações (ver Capítulo 6: Epidemiologia e Controle de
herpesvírus (por exemplo, encefalite por vírus B, pseudo-raiva, e encefalite Doenças Virais). Para vírus que se replicam apenas em superfícies epiteliais,
por herpesvírus bovino 5). a saída de vírions infecciosos geralmente ocorre a partir do mesmo sistema
Os herpesvírus podem viajar para o SNC no citoplasma do axônio e, ao orgânico envolvido na entrada do vírus (por exemplo, o sistema respiratório
fazê-lo, também infectam sequencialmente as células de Schwann da bainha ou gastrointestinal; Fig. 3.2). Em infecções virais generalizadas, a
nervosa. O vírus da raiva e o vírus da doença de Borna também disseminação pode ocorrer a partir de vários locais (Fig. 3.5), e alguns vírus
viajam para o SNC no citoplasma do axônio, mas geralmente não infectam são disseminados de vários locais. A quantidade de vírus eliminado em uma
a bainha do nervo. Nervos sensoriais, motores e autônomos podem estar excreção ou secreção é importante em relação à transmissão. Concentrações
envolvidos na disseminação neural desses vírus. Como esses vírus se muito baixas podem ser
movem centrípetamente, eles devem atravessar
irrelevante, a menos que estejam envolvidos volumes muito garanhões, muito depois de o vírus ter sido eliminado de outros
grandes de material infectado; no entanto, alguns vírus ocorrem tecidos. Da mesma forma, os vírus que se replicam na glândula
em concentrações tão altas que uma quantidade diminuta de mamária são excretados no leite, o que pode servir como via de
secreção ou excreção carregada de vírus pode facilmente levar à transmissão – por exemplo, vírus da artrite encefalite caprina, vírus
transmissão para o próximo hospedeiro animal. Os vírus entéricos do tumor mamário do camundongo e alguns dos flavivírus
são em geral mais resistentes à inativação por condições transmitidos por carrapatos. Em peixes salmonídeos, o fluido que
ambientais do que os vírus respiratórios; especialmente quando envolve os ovos ovipositados durante a desova pode conter altas
suspensos em água e protegidos da luz, esses vírus podem concentrações de vírus, como o vírus da necrose hemopoiética
persistir no ambiente por algum tempo. infecciosa, que é um importante modo de transmissão do vírus
Vírus como influenza e pneumovírus que normalmente causam tanto em incubadoras quanto em populações de peixes selvagens.
infecção localizada e lesão do trato respiratório são eliminados no Embora não “derrame” no sentido usual da palavra, sangue e
muco e são expelidos do trato respiratório durante a tosse ou tecidos de animais abatidos devem ser considerados importantes
espirro. Os vírus também são eliminados do trato respiratório em fontes de contágio viral.
várias infecções sistêmicas. Os vírus entéricos, como os rotavírus, O sangue carregado de vírus também é a base da transmissão
são eliminados nas fezes e, quanto mais volumosa a saída de quando contamina agulhas e outros equipamentos usados por
fluido, maior a contaminação ambiental que causam. Alguns vírus veterinários e outros que tratam ou manipulam animais doentes.
são liberados na cavidade oral a partir de glândulas salivares Da mesma forma, o uso de soro fetal bovino contaminado por
infectadas (por exemplo, vírus da raiva e citomegalovírus) ou dos vírus pode resultar em contaminação semelhante de produtos
pulmões ou da mucosa nasal durante a infecção do sistema biológicos.
respiratório. A disseminação salivar depende de atividades como
lamber, acariciar, lamber ou morder. A excreção de vírus na saliva
pode continuar durante a convalescença ou recorrentemente Infecção por vírus sem derramamento
depois disso, especialmente com herpesvírus. Muitos locais de replicação de vírus podem ser considerados
“becos sem saída” do ponto de vista da disseminação natural. A
A pele é uma importante fonte de vírus em doenças em que a infecção do cérebro pode não resultar em excreção no caso de
transmissão se dá por contato direto ou por pequenas abrasões: para-mixovírus, embora seja significativa do ponto de vista da
papilomavírus e alguns poxvírus e herpes vírus empregam esse doença clínica. A transmissão pode ocorrer nos casos em que
modo de transmissão. Embora as lesões cutâneas sejam tecidos nervosos e músculos infectados são ingeridos por
produzidas em várias doenças generalizadas, a pele geralmente carnívoros e onívoros. Da mesma forma, a peste suína clássica
não é uma fonte de disseminação viral significativa. As exceções (cólera suína) e a peste suína africana foram translocadas para
incluem doenças vesiculares, como febre aftosa, estomatite diferentes regiões e países através da alimentação de lixo contendo
vesicular e doença vesicular suína, onde os vírus causadores são restos de carne de porco contaminados. As doenças priônicas são
produzidos em grandes quantidades em vesículas dentro da um exemplo análogo, onde a epizootia sem precedentes da
mucosa e da pele dos animais afetados; o vírus é eliminado encefalopatia espongiforme bovina (doença da vaca louca) no
dessas lesões após a ruptura das vesículas. A localização do vírus Reino Unido foi amplamente disseminada entre o gado pela
nos folículos das penas é importante na disseminação do vírus da alimentação de carne contaminada e farinha de ossos contendo
doença de Marek por galinhas infectadas. miudezas bovinas que incluíam tecido nervoso.
A urina, como as fezes, tende a contaminar os alimentos e o Alguns vírus, notadamente os retrovírus e o vírus da diarreia
meio ambiente. Vários vírus (por exemplo, vírus da hepatite de vírus bovino também são transmitidos diretamente no plasma
infecciosa canina, vírus da febre aftosa e os arenavírus) replicam- germinativo ou por infecção do ovo de ave ou embrião de mamífero
se nas células epiteliais tubulares do rim e são eliminados na em desenvolvimento. Apesar da falta de transmissão horizontal,
urina. O vírus da cinomose se replica no epitélio de transição da esses vírus transmitidos verticalmente cumprem os mesmos
pelve renal, ureteres e bexiga urinária, contribuindo também para objetivos daqueles lançados no ambiente – ou seja, transmissão
a eliminação viral urinária ou “virúria”. A virúria é prolongada e para novos hospedeiros e perpetuação na natureza.
comum na infecção pelo vírus da rinite A equina e ao longo da
vida nas infecções por arenavírus de espécies de roedores
MECANISMOS DE LESÕES VIRAIS E
reservatórios; constitui o principal modo de contaminação do meio
DOENÇA
ambiente por esses vírus.
A adaptação mais comum de um vírus a um hospedeiro envolve
Vários vírus que causam doenças importantes em animais infecção, disseminação e disseminação com efeitos adversos
são eliminados no sêmen e são transmitidos durante o coito; por mínimos ou nenhuns no hospedeiro. As infecções virais
exemplo, o vírus da arterite equina pode ser excretado por meses clinicamente relevantes são distintas, pois a infecção causa lesão
ou anos no sêmen de um portador aparentemente saudável tecidual e, portanto, doença (Fig. 3.8). A lesão tecidual pode facilitar
quando são uma consequência direta da replicação do vírus

Replicação viral Lesão celular
dentro de uma célula ou tecido, e “indireta” quando a lesão é
mediada por uma resposta imune ou inflamatória do hospedeiro.
Acessório
Penetração
Tipos de interações com células de vírus

Transcrição
replicação do genoma A lesão tecidual induzida por vírus reflete a célula e o tecido viral
Expressão de proteínas
tropismo e o modo de replicação dentro do
Toxicidade seletiva
células. Conforme descrito na seção anterior, o tropismo celular dos
de proteína viral
vírus é determinado pela presença de receptores celulares apropriados
• Lise e um ambiente que é
• Necrose
• Degeneração propício para a expressão e replicação do gene do vírus. o
Conjunto último pode incluir a expressão de pró-teas específicas do tipo de célula,
Apoptose
fatores de transcrição e outros fatores necessários para
replicação viral. Diz-se que as células são permissivas à infecção se
MHC I
fornecerem tal ambiente. Os vírus normalmente codificam genes que
Liberar
modulam as funções da célula hospedeira para
seu próprio benefício e, claro, o anfitrião tem elaborado
defesas inatas para restringir as funções virais (ver Capítulo 4:
Imunidade Antiviral e Vacinas de Vírus). Permissividade
Citotoxicidade de células T
pode, assim, também refletir a capacidade de um vírus de inibir
mecanismos de defesa antivirais. Fatores virais e celulares
FIGURA 3.8 Mecanismos potenciais pelos quais as etapas do ciclo de replicação que influenciam o resultado da infecção estão muitas vezes em equilíbrio
do vírus podem causar danos às células. Cortesia de M. Oglesbee e
S. Niewiesk, Universidade Estadual de Ohio. delicado e facilmente deslocados de uma forma ou de outra. o
natureza dinâmica da relação célula do vírus é definida
em termos que descrevem o grau de dano ao
propagação de vírus dentro ou transmissão entre hospedeiros, célula infectada e a produção da progênie viral.
e no mínimo não deve interferir com esses processos As infecções citopáticas são caracterizadas pela perda de células
se o vírus se mantiver numa determinada população de animais. Os funções essenciais à sobrevivência. Degeneração celular
efeitos citopáticos induzidos por vírus podem e necrose ou apoptose induzida por vírus são os resultados finais de
induzem respostas inflamatórias e fisiológicas, como infecções citopáticas. Essas infecções são alternativamente descritas
tosse e espirro que facilitam a eliminação e a transmissão. A indução de como citocidas (que significa “morte celular”) ou
diarreia é outro meio de facilitar a transmissão, melhorando o ambiente citolítica (que significa “lise celular” ou “ruptura”). A lise celular é
necessário para a liberação da progênie viral não envelopada,
contaminação com vírus da progênie. Imune induzida por vírus Considerando que a progênie de vírus envelopados pode ser liberada por
supressão pode confundir as tentativas do hospedeiro na eliminação e brotamento de células viáveis. As funções de manutenção da célula são
beneficiam assim a propagação viral, ao mesmo tempo que predispõem a preservada em infecções não citopáticas. Não citopático
hospedeiro infectado a infecções microbianas secundárias. Tecido infecções podem ser clinicamente significativas quando interrompem
lesão pode refletir mecanismos de defesa do hospedeiro que incluem funções especializadas da célula. Por exemplo, não citopático
apoptose ou respostas imunes que têm como alvo infecções por vírus infecções de neurônios podem causar perda de condução de impulsos
células. Em outros casos, o dano ao hospedeiro pode ser uma e infecção não citopática de oligodendrócitos
consequência da replicação do vírus na qual não há pode resultar em perda da formação de mielina, ambas
vantagem para o vírus ou hospedeiro, ou reflete um subproduto da contribuem para a doença neurológica clínica apesar da sobrevivência
infecção sem impacto significativo na transmissão. Este último inclui das células infectadas. Uma relação celular viral não citopática pode dar
muitos casos em que os vírus origem a uma infecção persistente devido à sobrevivência
infectar o SNC, resultando em malformações congênitas em da célula, a incapacidade dos mecanismos imunológicos para eliminar o
fetos ou recém-nascidos, ou inflamação clinicamente significativa vírus e um baixo nível de replicação do vírus que
doença em animais mais velhos. A espécie hospedeira é uma variável assegura a persistência da informação genética do vírus.
significativa quando se considera o potencial de um vírus causar A persistência pode estar associada à produção de vírus
doença, onde um determinado vírus pode causar infecção clinicamente progênie (infecções produtivas) ou a ausência de vírus
inaparente em uma espécie reservatório e doença clínica em progênie (infecções não produtivas), enquanto citopática
uma espécie à qual o vírus é menos adaptado. Mecanismos infecções são geralmente produtivas. Uma infecção produtiva persistente
de lesão tecidual induzida por vírus pode ser considerada “direta” pode resultar em portadores virais capazes de
excreção ao longo da vida, e pode continuamente semear células distantes; todas as células na cultura podem eventualmente
infecções dentro do hospedeiro e estimular respostas imunes e ser infectadas. As células exibem alterações bioquímicas e
inflamatórias que contribuem para doenças crônicas. estruturais que são coletivamente chamadas de efeito citopático.
A infecção latente pode ser vista como um tipo de infecção Alguns efeitos citopáticos têm uma aparência microscópica clara
persistente em que o genoma viral não é transcrito e, portanto, que é característica do vírus específico envolvido e, portanto, é
não há produção de proteínas virais ou progênie. O genoma viral uma pista preliminar importante na identificação de isolados
é mantido indefinidamente na célula, seja pela integração do ácido clínicos no laboratório de diagnóstico (ver Capítulos 2 e 5:
nucleico viral no DNA da célula hospedeira ou pelo transporte do Replicação do vírus e diagnóstico laboratorial de infecções virais)
ácido nucleico viral na forma de um epissoma, e a célula infectada (Fig. 3.9).
sobrevive e pode se dividir repetidamente. Como tal, as infecções Outras mudanças refletem a interrupção de processos celulares
latentes são restritas à infecção por vírus de DNA ou vírus de que são menos específicos para o vírus infectante. As células
RNA capazes de gerar cópias de DNA de seu genoma. apoptóticas têm uma aparência microscópica de luz característica,
embora esse mecanismo de defesa do hospedeiro possa ser
O significado clínico dessas infecções é que a expressão gênica desencadeado por membros de várias famílias de vírus. Da
do vírus pode ser periodicamente reativada, dando origem à mesma forma, insultos metabólicos e tóxicos induzidos por vírus
produção de proteína viral e progênie viral infecciosa. Este é o à célula podem resultar em alterações morfológicas indicativas de
caso de neurônios latentemente infectados com seus pesvírus, degeneração e necrose celular, o efeito cumulativo de vários
onde a reativação resulta na produção de progênie que por sua insultos que podem ser desencadeados por vários vírus diferentes.
vez é amplificada por infecções citopáticas produtivas de outros Os efeitos citopáticos devem ser vistos no contexto de sua relação
tecidos. Infecções persistentes ou latentes com vírus oncogênicos com a replicação viral; até que ponto a mudança é exclusiva de
também podem levar à transformação celular, conforme descrito um grupo particular de vírus e a mudança influencia a capacidade
mais adiante neste capítulo. Os vários tipos de interação que do vírus de produzir progênie?
podem ocorrer entre vírus e célula estão resumidos na Tabela 3.2 Os corpos de inclusão são locais de transcrição viral e
e na Fig. 3.8. replicação do genoma na célula que são facilmente aparentes nas
células por microscopia de luz. Os vírus de DNA que se replicam
no núcleo utilizam a maquinaria celular em vários graus para
Alterações Citopáticas em Células Infectadas por Vírus As apoiar a transcrição e a replicação do genoma. O DNA da célula
infecções virais citopáticas acabam por matar as células nas quais hospedeira pode ser deslocado da matriz nuclear pelo genoma
se replicam, impedindo a síntese de macromoléculas hospedeiras viral, resultando na marginalização da cromatina ao longo da
(como descrito abaixo), produzindo enzimas degradativas ou membrana nuclear à medida que os agregados de ácido nucleico
produtos tóxicos, ou induzindo a apoptose. Em uma infecção viral e proteína se acumulam. O resultado é uma inclusão
produtiva de células de cultura de tecidos, a primeira rodada de intranuclear – um agregado de coloração uniforme que é distinto
das estruturas nucleares observadas em células não infectadas.
replicação do vírus produz vírions descendentes que se espalham
As manchas usadas rotineiramente em configurações de diagnóstico produzem vermelho
pelo meio para infectar tanto as células adjacentes quanto as adjacentes.
TABELA 3.2 Tipos de interação com células de vírus
Tipo de Efeitos na célula Produção de Exemplos

Infecção Viriões Infecciosos
Citocida Alterações morfológicas nas células (efeitos citopáticos); inibição da síntese Sim Alfaherpesvírus,
de proteínas, RNA e DNA; Morte celular enterovírus, reovírus
Persistente, Sem efeito citopático; pouco distúrbio metabólico; as células Sim Pestivírus,
produtivo continuam a se dividir; pode ser a perda das funções especiais de arenavírus, vírus da
algumas células diferenciadas raiva, a maioria dos retrovírus
Persistente, Nenhum efeito ou perda de funções especializadas Não, mas o vírus pode Papilomavírus na pele
improdutivo ser induzido por
trauma, etc.
Transformação Alteração na morfologia celular; as células podem passar Não, oncogênico Poliomavírus,
indefinidamente; pode produzir tumores quando transplantado para vírus de DNA adenovírus
animais experimentais
Sim, retrovírus Vírus murino, leucose aviária
oncogênicos e sarcoma
Morte celular. Os vírus desenvolveram vários mecanismos

para interferir na transcrição, processamento e tradução do
mRNA da célula hospedeira. A inibição da replicação do DNA
da célula hospedeira e da transcrição do mRNA é uma
consequência da infecção por vírus de DNA quando a
maquinaria celular é redirecionada para moldes virais. A
inibição pode refletir uma estratégia mais ampla do vírus para
preservar os pools de nucleotídeos em apoio à replicação do
vírus e diminuir os níveis de mRNA celular que, de outra
forma, competiriam com o mRNA viral pela maquinaria de
tradução. Esse fenômeno é observado durante a replicação
de vírus em várias famílias diferentes, incluindo poxvírus,
rabdovírus, reovírus, paramyx ovírus e picornavírus. Em
alguns casos, esta inibição pode ser a consequência indireta
de efeitos virais na síntese de proteínas da célula hospedeira
que diminuem a disponibilidade de fatores de transcrição
FIGURA 3.9 Efeitos citopáticos produzidos por vírus. As inclusões podem refletir necessários para a atividade de RNA polimerase dependente de DNA.
complexos de replicação viral no núcleo ou citoplasma. O arredondamento celular
A inibição do processamento e tradução do RNA
pode seguir a ruptura do citoesqueleto. A formação de sincícios pode ser
mensageiro da célula hospedeira ocorre durante a replicação
observada após a infecção com vírus envelopados. A apoptose é uma morte
celular programada que resulta em alterações morfológicas distintas da necrose dos vírus da estomatite vesicular, vírus influenza e herpesvírus,
ou lise (ou seja, formas de morte celular não programada) e é uma forma de defesa do através da interferência com o splicing de transcritos de mRNA
hospedeiro.
Um único vírus pode causar combinações desses efeitos citopáticos. Cortesia de primários celulares que são necessários para formar mRNAs
M. Oglesbee e S. Niewiesk, The Ohio State University.
maduros. Em alguns casos, spliceossomos são formados,
mas as etapas catalíticas subsequentes são inibidas. Por
sinal para proteína e sinal azul para ácido nucleico. exemplo, uma proteína sintetizada em células infectadas com
As inclusões intranucleares normalmente coram em vermelho, herpesvírus suprime o splicing de RNA e leva a quantidades
indicando o alto teor de proteína viral, enquanto a cromatina reduzidas de mRNAs celulares e ao acúmulo de transcritos de
marginalizada é azul. As inclusões intranucleares são mRNA primários. Além da interferência com a transcrição e
características de células infectadas com herpesvírus e adenovírus. processamento do mRNA da célula hospedeira, os vírus
Ocasionalmente, um vírus de RNA induz estruturas conhecidas podem produzir fatores que se ligam aos ribossomos e inibem
como corpos nucleares, um tipo de inclusão intranuclear que a tradução do mRNA celular. As proteínas virais podem inibir
tem origem no hospedeiro, mas é rica em proteínas virais. o processamento e o transporte de proteínas celulares do
Acredita-se que essas estruturas regulam o processamento retículo endoplasmático, e essa inibição pode levar à sua degradação.
de RNA dentro da célula e são a base para as inclusões Este efeito é observado em infecções por lentivírus e adenovírus.
intranucleares da infecção pelo vírus da cinomose canina. As Os vírus da gripe removem a estrutura cap 5' dos mRNAs
inclusões citoplasmáticas são típicas de vírus que se replicam celulares para iniciar a síntese de mRNAs virais, sendo a capa
em altos níveis no citoplasma, refletindo novamente agregados necessária para a tradução. Outros vírus simplesmente
de genomas virais envolvidos na transcrição e replicação. As produzem mRNAs virais em grandes quantidades para
inclusões citoplasmáticas são típicas de infecções causadas assegurar a tradução, superando os mRNAs celulares pela
por poxvírus, paramixovírus, rabdovírus e reovírus (Fig. 2.2). maquinaria de tradução celular por ação em massa.
A importância diagnóstica dessas estruturas é ilustrada pelo O efeito cumulativo da inibição da síntese proteica da
fato de algumas dessas inclusões serem conhecidas por célula hospedeira e depleção dos pools de nucleotídeos pode
nomes específicos, como os “corpos de Negri” de neurônios ser a perda da homeostase celular, resultando em uma
infectados pelo vírus da raiva. sequência de degeneração e necrose. Essa progressão é
A inibição da produção de proteínas da célula hospedeira relativamente inespecífica quanto à causa, com alterações
enquanto a síntese de proteínas virais continua é uma semelhantes sendo induzidas por insultos físicos ou químicos.
característica de muitas infecções virais. Esse desligamento é A alteração precoce mais comum e potencialmente reversível
particularmente rápido e profundo em infecções por é o inchaço turvo, uma alteração associada ao aumento da
picornavírus, mas também é pronunciado em infecções por permeabilidade das membranas celulares levando ao inchaço
togavírus, vírus influenza, rabdovírus, poxvírus e herpesvírus. do núcleo, distensão do retículo endoplasmático e das
Com alguns outros vírus, o desligamento ocorre tardiamente mitocôndrias e rarefação do citoplasma. Mais tarde, no curso
no curso da infecção e é mais gradual, enquanto que com de muitas infecções virais, o núcleo torna-se condensado e
vírus não citocidas, como pestivírus, arenavírus e retrovírus, encolhido, e a densidade citoplasmática aumenta. A destruição
celulare pode
não há inibição dramática da síntese de proteínas da célula hospedeira ser consequência de
não há
perda adicional de integridade osmótica e extravasamento de células lisossômicas

enzimas no citoplasma. Essa progressão é consistente com a chamada
via terminal comum para a célula
morte. Em contraste com essas alterações inespecíficas estão as
toxicidades induzidas por proteínas virais que interferem na atividade celular.
membrana ou estrutura e função do citoesqueleto.
A interferência com a função da membrana celular pode
afetam a participação das membranas celulares em muitas
fases da replicação do vírus, desde a fixação do vírus e
entrada, para a formação de complexos de replicação, para virion
conjunto. Os vírus podem alterar a permeabilidade da membrana
plasmática, afetar a troca iônica e o potencial da membrana, ou
induzir a síntese de novas membranas intracelulares ou
FIGURA 3.10 Formação de sincícios por vírus envelopados. Seguindo
a reorganização dos já existentes. Por exemplo, um aumento
ligação e penetração do vírus envelopado, o genoma é transcrito para
generalizado na permeabilidade da membrana
produzir as proteínas do envelope que são essenciais para esses processos:
ocorre precocemente durante picornavírus, alfavírus, reovírus, ligação e fusão entre o envelope viral e a membrana celular.
infecções por rabdovírus e adenovírus. Mudanças precoces em Essas proteínas virais são inseridas na membrana celular em preparação para
estrutura celular muitas vezes são dominadas pela proliferação de várias montagem viral (brotamento), mas se eles entrarem em contato com uma célula não infectada vizinha,
eles podem mediar a ligação e a fusão com as membranas desse
membranas celulares: por exemplo, os herpesvírus causam
célula vizinha. O resultado é um sincício multinucleado. Cortesia de
síntese aumentada, até reduplicação, de membranas nucleares; Os
M. Oglesbee e S. Niewiesk, Universidade Estadual de Ohio.
flavivírus causam proliferação do endoplasma
retículo; os picornavírus e calicivírus causam uma proliferação distinta
de vesículas no citoplasma; e limitado a tipos celulares específicos, sendo implicado como um meio
muitos retrovírus causam fusões peculiares de para disseminação de neurônio a neurônio de rabdovírus e paramixovírus,
membranas. onde os eventos de fusão são provavelmente restritos a
Vírus envelopados direcionam especificamente a inserção de pontos de contato de células muito pequenas dentro da sinapse.
suas glicoproteínas de superfície, incluindo proteínas de fusão, em Proteínas virais (antígenos) inseridas na célula hospedeira
membranas da célula hospedeira como parte de seu processo de brotamento, e membrana plasmática podem constituir alvos para
isso pode levar à fusão de membranas entre infectados e respostas imunes humorais e celulares que causam a
células não infectadas, resultando na formação de um sincício lise da célula infectada. Isso pode acontecer antes que o vírus da
multinucleado. Esta atividade é restrita a envelopes progênie significativa seja produzido, retardando ou parando
vírus cujas proteínas de fusão são ativadas quando o progresso da infecção e acelerando a recuperação (ver
glicoproteínas de membrana entram em contato com um Capítulo 4: Imunidade Antiviral e Vacinas contra Vírus). Isso é
receptor. Normalmente este processo permite a fusão do virião por essa razão, o acúmulo de coproteínas gli da membrana viral ocorre
envelope com a membrana citoplasmática de uma célula-alvo no final do ciclo de infecção, em preparação para o brotamento viral.
durante o início de uma infecção, permitindo a entrada Embora essas proteínas virais sejam
genoma viral no citoplasma. No curso do vírus alvos atraentes para a depuração imune, a resposta do hospedeiro
replicação no entanto, essas mesmas proteínas de fusão são também pode contribuir para a lesão tecidual imunomediada e
inserido na membrana citoplasmática do infectado doença. Os antígenos virais também podem ser incorporados no
célula em preparação para brotamento viral (Fig. 3.10). Se viralizar membrana de células transformadas por vírus, e desempenham um papel
glicoproteínas de membrana envolvem receptores em papel importante na resolução ou regressão imunomediada de papilomas
células, as proteínas de fusão podem ser ativadas para causar a fusão virais, por exemplo.
de uma membrana celular com outra, dando origem à célula sincicial. Deve-se notar que a expressão da superfície celular de glicoproteínas
Sincícios são uma característica conspícua da infecção de membrana foi explorada no início do desenvolvimento de testes
de monocamadas de células em cultura por lentivírus, corona vírus, diagnósticos (ver Capítulo 5: Laboratório
paramixovírus e alguns herpesvírus. Diagnóstico de Infecções Virais). Muitas dessas proteínas virais têm o
Sincícios também podem ser observados em tecidos de animais potencial de se ligar a glicoproteínas expressas
infectados, particularmente para paramixovírus; por exemplo, em na superfície dos glóbulos vermelhos em uma espécie específica
cavalos infectados com o vírus Hendra e bovinos infectados com maneiras. Células em culturas de monocamada infectadas com vírus
vírus sincicial respiratório. A formação de sincícios foi influenza, paramixovírus e togavírus, todos de
sugerido como um meio pelo qual os vírus se espalham nos tecidos: que brotam da membrana plasmática, adquirem a capacidade
pontes de fusão podem permitir entidades subvirais, como vírus para adsorver eritrócitos em um fenômeno denominado sorção hema
nucleocapsídeos e ácidos nucleicos, para se espalhar, evitando (Fig. 2.1D; Fig. 3.11). A membrana viral
defesas do hospedeiro. A relevância deste mecanismo é provável glicoproteína serve como um receptor para ligantes no
que desencadeiam a apoptose, ambas culminando na ativação

de enzimas caspase da célula hospedeira que medeiam a morte
da célula (a chamada fase carrasca). Uma vez ativadas, as
caspases são responsáveis pela degradação do próprio DNA e
proteínas da célula. Alterações da membrana celular na célula
condenada promovem seu reconhecimento e remoção pelas
células fagocitárias. As duas vias de iniciação são:
1. A Via Intrínseca (Mitocondrial). A via mitocondrial é ativada

como resultado do aumento da permeabilidade das
membranas mitocondriais subsequente à lesão celular, como
aquela associada a uma infecção viral. A lesão grave altera
FIGURA 3.11 Hemadsorção e hemaglutinação. As proteínas do envelope viral
o delicado equilíbrio entre moléculas antiapoptóticas (p. ativar
podem ligar-se a glicoproteínas expressas na superfície dos eritrócitos de uma
espécie diferente do hospedeiro natural do vírus. Foram desenvolvidos testes de
caspases celulares.
diagnóstico que exploram esse fenômeno. Os eritrócitos podem se ligar a células
infectadas que expressam essas proteínas do envelope viral em sua superfície
(hemadsorção) ou vírus livres de células podem fazer ligações cruzadas com
eritrócitos para formar agregados (hemaglutinação), indicando a presença de
infecção viral. Cortesia de M. Oglesbee e S. Niewiesk, The Ohio State University.
2. O Caminho Extrínseco (Receptor da Morte). A via extrínseca
é ativada pelo envolvimento de receptores específicos da
membrana celular, que são membros da família de receptores
superfície dos eritrócitos. Os mesmos picos de glicoproteína são
do fator de necrose tecidual (TNF) (TNF, Fas e outros).
responsáveis pela hemaglutinação in vitro – isto é, a aglutinação
Assim, a ligação do fator de necrose tecidual ao seu receptor
de eritrócitos por partículas virais livres.
celular pode desencadear a apoptose. Da mesma forma, os
Hemadsorção e hemaglutinação não são conhecidas por
linfócitos T citotóxicos que reconhecem as células infectadas
desempenharem um papel na patogênese de doenças virais.
pelo vírus de uma maneira antígeno-específica podem se
A ruptura do citoesqueleto celular causa mudanças na forma
ligar ao receptor Fas, ativar o domínio de morte e desencadear
da célula (por exemplo, arredondamento) que são características
a via da caspase executora que então elimina a célula antes
de muitas infecções virais. O citoesqueleto é composto de vários
que ela se torne uma fábrica de vírus funcional.
sistemas de filamentos, incluindo microfilamentos (por exemplo,
actina), filamentos intermediários (por exemplo, vimentina) e
microtúbulos (por exemplo, tubulina). O citoesqueleto é Alterações não citopáticas em células infectadas por vírus As
responsável pela integridade estrutural da célula, pelo transporte infecções virais não citopáticas geralmente não matam as células
de órgãos através da célula e por certas atividades de motilidade nas quais ocorre a replicação. Pelo contrário, eles geralmente
celular. Vírus particulares podem danificar sistemas de filamentos causam infecção persistente durante a qual as células infectadas
específicos: por exemplo, vírus da cinomose, vírus da estomatite produzem e liberam vírions, mas o metabolismo celular que é
vesicular, vírus vaccinia e herpesvírus causam uma essencial para manter a homeostase não é afetado ou é
despolimerização de microfilamentos contendo actina, e minimamente afetado. Em muitos casos, as células infectadas
enterovírus induzem danos extensos aos microtúbulos. Tal dano continuam a crescer e se dividir. Esse tipo de interação pode
contribui para as drásticas alterações citopáticas que precedem ocorrer em células infectadas com vários tipos de vírus de RNA,
a lise celular em muitas infecções. Os elementos do citoesqueleto notadamente pestivírus, arenavírus, retrovírus e alguns
também são empregados por muitos vírus no curso de sua paramixovírus. No entanto, com poucas exceções (por exemplo,
replicação: na entrada do vírus, na formação de complexos de alguns retrovírus), há mudanças lentamente progressivas que
replicação e locais de montagem e na liberação de virions. acabam levando à morte celular. No animal hospedeiro, a
substituição celular ocorre tão rapidamente na maioria dos órgãos
A apoptose é o processo de morte celular programada, que e tecidos que a lenta queda de células como resultado de
é essencialmente um mecanismo de suicídio celular que o infecção persistente pode não ter efeito sobre a função geral,
hospedeiro ativa como último recurso para eliminar as fábricas enquanto células terminalmente diferenciadas, como os neurônios,
virais antes que a produção do vírus da progênie esteja completa. uma vez destruídas, não são afetadas. substituídas e as células
Durante muito tempo se pensou que os vírus matavam as células diferenciadas persistentemente infectadas podem perder sua
exclusivamente por meios diretos, como usurpar sua maquinaria capacidade de realizar funções especializadas.
celular ou romper a integridade da membrana, levando à necrose Vírus como os pestivírus, arenavírus, Bornavírus e retrovírus
da célula infectada pelo vírus. No entanto, agora está claro que que não interrompem a síntese de proteínas, RNA ou DNA da
a apoptose é um evento importante e comum durante muitas célula hospedeira e que não matam rapidamente suas células
infecções virais. Existem duas vias celulares distintas hospedeiras, podem produzir importantes
alterações fisiopatológicas em seus hospedeiros, afetando funções causam rinite leve, enquanto o vírus sincicial respiratório é a causa
cruciais que não estão associadas nem à integridade das células de bronquiolite e pneumonia broncointersticial. Alguns vírus causam
nem às suas funções básicas de manutenção. Danos às funções danos aos pneumócitos tipo I ou tipo II que revestem os alvéolos,
especializadas de células diferenciadas podem ainda afetar funções direta ou indiretamente; se extensa, a lesão dos pneumócitos do
regulatórias, homeostáticas e metabólicas complexas, incluindo as tipo I leva à síndrome do desconforto respiratório agudo, enquanto
do sistema nervoso central, glândulas endócrinas e sistema a lesão dos pneumócitos do tipo II atrasa o reparo e a cicatrização
imunológico. no pulmão afetado.
Os vírus influenza replicam-se tanto nas passagens nasais

Lesão de tecidos e órgãos mediados por vírus
quanto nas vias aéreas de mamíferos infectados, mas a infecção
A gravidade de uma doença viral não está necessariamente pelo vírus influenza é tipicamente confinada ao pulmão devido à
correlacionada com o grau de citopatologia produzida pelo vírus necessidade de clivagem da hemaglutinina por proteases específicas
causador nas células em cultura. Muitos vírus que são citocidas em do tecido. No entanto, vírus influenza altamente virulentos, como o
células cultivadas não produzem sinais clínicos in vivo (por exemplo, vírus H5N1 da África Eurasiana, podem se espalhar para além dos
muitos enterovírus), enquanto alguns que são não citocidas in vitro pulmões e causar infecções e doenças graves generalizadas
causam doença letal em animais (por exemplo, vírus da raiva). Além (sistêmicas). A capacidade desse vírus de escapar do pulmão pode
disso, dependendo do órgão afetado, o dano celular e tecidual pode estar relacionada ao seu tropismo por pneumócitos tipo I que
ocorrer sem produzir sinais clínicos da doença – por exemplo, um revestem os alvéolos, e sua capacidade de causar doença sistêmica
grande número de hepatócitos (células do fígado) pode ser destruído pode refletir o fato de que sua hemaglutinina pode ser clivada por
na febre do Vale do Rift em ovelhas sem sinais clínicos óbvios. proteases presentes em muitos tecidos.
Quando o dano às células prejudica a função de um órgão ou tecido, Da mesma forma, em aves, os vírus da gripe aviária de alta
isso pode ser relativamente insignificante em um tecido como o patogenicidade têm vários aminoácidos básicos no local de clivagem
músculo esquelético, mas potencialmente devastador em órgãos da hemaglutina, que podem ser clivados intracelularmente por
como o coração ou o cérebro. Da mesma forma, a inflamação e o furinas endopeptidase ubíquas localizadas na rede trans-Golgi em
edema induzidos por vírus são consequências especialmente graves uma ampla variedade de tipos de células em vários tecidos.
em órgãos como os pulmões e o SNC. Em contraste, a proteína hemaglutinina dos vírus da gripe aviária
de baixa patogenicidade é clivada extracelularmente por proteases
restritas ao tecido que estão confinadas aos tratos respiratório e
gastrointestinal (ver Capítulo 21: Orthomyxoviridae).
Mecanismos de Infecção Viral e Lesão de Tecidos e Órgãos-
alvo Os mecanismos pelos quais vírus individuais causam
Independentemente do nível da árvore respiratória que é
lesão a seus órgãos-alvo específicos são descritos em detalhes em
inicialmente infectada, a infecção viral normalmente leva à cessação
famílias de vírus individuais na Parte II deste livro, portanto, o
local da atividade ciliar, perda focal da integridade da camada
objetivo desta seção é fornecer uma breve visão geral dos potenciais
mucosa de revestimento e destruição multifocal de um pequeno
mecanismos patogênicos que os vírus podem usar para causar
número de células epiteliais (Fig. 3.12). A lesão inicial é seguida por
lesão em seus tecidos-alvo.
infecção progressiva de células epiteliais dentro da mucosa e
inflamação de gravidade crescente, com exsudação de líquido e
influxo de células inflamatórias.
Infecção viral do trato respiratório As infecções Exsudato inflamatório rico em fibrina e restos celulares necróticos
virais do trato respiratório são extremamente comuns, especialmente (neutrófilos degenerados e epitélio descamado) então se acumulam
em animais alojados em ambientes lotados. Os vírus individuais no lúmen das vias aéreas ou passagens afetadas, com obstrução
exibem tropismo por diferentes níveis do trato respiratório, desde as subsequente e, em casos graves, aumento da hipóxia e desconforto
passagens nasais até os espaços aéreos pulmonares (vias aéreas respiratório. A mucosa é rapidamente regenerada em animais que
terminais e alvéolos), mas há uma sobreposição considerável. O sobrevivem, e as respostas imunes adaptativas eliminam o vírus
tropismo de vírus respiratórios é provavelmente um reflexo da infectante e previnem a reinfecção por períodos de tempo variáveis
distribuição de receptores apropriados e intensificadores (dependendo do vírus em particular).
transcricionais intracelulares, bem como barreiras físicas, fatores
fisiológicos e parâmetros imunológicos. Por exemplo, os vírus da Além de suas consequências adversas diretas, as infecções
rinite bovina (Família Picornaviridae) se replicam nas vias nasais virais do trato respiratório muitas vezes predispõem os animais a
porque sua replicação é otimizada em temperaturas mais baixas, infecções secundárias por bactérias, mesmo aquelas bactérias que
enquanto o vírus sincicial respiratório bovino (Família Paramyxoviridae) constituem a flora normal do nariz e da garganta.
infecta preferencialmente as células epiteliais que revestem as vias Essa predisposição pode resultar de interferência na depuração
aéreas terminais; assim, os vírus da rinite podem mucociliar normal como consequência de lesão viral na mucosa ou
supressão da imunidade inata.
(UMA) panleucopenia, parvovírus canino), pestivírus (por exemplo, vírus da

diarreia viral bovina) e morbilivírus (por exemplo, cinomose e vírus da
peste bovina). As infecções virais entéricas geralmente resultam em
rápido início da doença gastrointestinal após um curto período de
incubação, enquanto as infecções sistêmicas têm um período de
incubação mais longo e são tipicamente acompanhadas por sinais clínicos
que não se limitam à disfunção do trato gastrointestinal.
A diarreia induzida por vírus é resultado da infecção das células

epiteliais (enterócitos) que revestem a mucosa gastrointestinal. Rotavírus,
astrovírus e corona vírus entéricos infectam caracteristicamente os
enterócitos mais maduros que revestem as vilosidades intestinais,
(B) (C) enquanto parvovírus e pestivírus infectam e destroem os enterócitos
imaturos e em divisão presentes nas criptas intestinais.
Independentemente do local de predileção, todas essas infecções

destroem os enterócitos na mucosa gastrointestinal e, assim, reduzem
sua superfície absortiva, levando à diarreia de má absorção com perda
concomitante de fluidos e eletrólitos.
A patogênese das infecções por vírus entéricos pode ser ainda mais
FIGURA 3.12 (A) Infecção pelo vírus da gripe aviária no trato respiratório de complexa do que a simples destruição de enterócitos mediada por vírus;
uma galinha. A posição normal lado a lado das células epiteliais colunares por exemplo, os rotavírus produzem uma proteína (nsp4) que, por sua
foi substituída por células cuboidais sem cílios, várias das quais exibem vez, causa secreção de fluido no intestino (hipersecreção intestinal),
brotamento de vírus maciço de sua superfície apical. Microscopia eletrônica
mesmo na ausência de danos substanciais mediados por vírus. Em recém-
de seção delgada. Ampliação: 10.000 3 . (B e C)
Micrografias eletrônicas de varredura mostrando células descamativas em nascidos lactantes, a lactose não digerida do leite ingerido passa pelo
uma traqueia de camundongo infectada pelo vírus influenza e a aderência de intestino delgado para o intestino grosso, onde exerce um efeito osmótico
Pseudomonas aeruginosa. (B) Traqueia de camundongo normal mostrando que exacerba ainda mais a perda de líquido. Os neonatos também são
uma única bactéria (seta) em uma célula serosa. (C) Microcolônia de P. prejudicados pelo fato de que a taxa de reposição de enterócitos não é
aeruginosa aderindo a uma célula epitelial residual em uma superfície desnudada.
tão alta quanto em animais mais velhos. Animais com diarreia grave
(B e C) Cortesia de PA Small, Jr. University of Florida.
podem desenvolver rapidamente desidratação pronunciada,
hemoconcentração, acidose que inibe enzimas críticas e vias metabólicas,
respostas. Por exemplo, a expressão celular de receptores do tipo Toll é hipoglicemia e distúrbios eletrolíticos sistêmicos (tipicamente, diminuição
deprimida no pulmão após a infecção pelo vírus influenza e, portanto, os de sódio e aumento de potássio), e a diarreia pode ser rapidamente fatal
animais convalescentes podem ser menos capazes de reconhecer e em animais muito jovens ou comprometidos. .
neutralizar rapidamente as bactérias invasoras.
Essa potencial sinergia entre vírus respiratórios e bactérias é agravada
pela superlotação de animais, como ocorre durante o transporte e em
confinamentos e abrigos. Infecções por vírus entéricos que ocorrem por via oral
Fatores ambientais podem se combinar para facilitar a infecção geralmente começam no estômago ou no intestino delgado proximal, e
concomitante das vias aéreas por múltiplos vírus e bactérias. então se espalham caudalmente como uma “onda” que afeta
Essas infecções polimicrobianas são facilitadas pelos efeitos sequencialmente o jejuno, íleo e intestino grosso.
imunossupressores do estresse, pela indução da estase ciliar pela À medida que a infecção progride pelo intestino, as células absortivas
exposição ao vapor de amônia de dejetos animais e ambientes úmidos destruídas pelo vírus infectante são rapidamente substituídas por
lotados que facilitam a transmissão de vírus envelopados por aerossol. enterócitos imaturos das criptas intestinais. A presença de números
aumentados desses enterócitos imaturos contribui para a má absorção e
hipersecreção intestinal (perda de líquidos e eletrólitos). As respostas
imunes adaptativas levam à produção mucosa de IgA e IgG sistêmica em
Infecção viral do trato gastrointestinal
animais que sobrevivem, conferindo resistência à reinfecção. Infecções
A infecção do trato gastrointestinal pode ser adquirida pela ingestão de por vírus entéricos em neonatos são frequentemente associadas a
um vírus entérico (por exemplo, rotavírus, coronavírus, astrovírus, etc.) infecções por outros patógenos entéricos, incluindo bactérias (por
como com certos parvovírus (por exemplo, felino exemplo, Escherichia coli enterotoxigênica ou enteropatogênica) e
protozoários como Cryptosporidium spp.
fatores (lotação, falta de saneamento) que predispõem a essas proliferações epiteliais disseminadas (por exemplo, doença de
infecções. pele irregular) que são características de infecções por poxvírus.
Essas lesões proliferativas e elevadas frequentemente tornam-se
Infecção viral da pele extensamente incrustadas com exsudato inflamatório.
Infecções por vírus que resultam em lesão endotelial
Além de ser um local de infecção inicial, a pele pode ser invadida
disseminada nos vasos sanguíneos por todo o corpo, incluindo os
secundariamente pela corrente sanguínea. Assim, as lesões
tecidos subcutâneos, podem produzir edema subcutâneo e eritema
cutâneas que acompanham as infecções virais podem ser
ou hemorragias na pele e em outros lugares (incluindo a cavidade
localizadas, como papilomas, ou disseminadas. Em animais, o
oral e órgãos internos).
eritema (vermelhidão) da pele como consequência de infecções
virais sistêmicas é mais evidente em áreas expostas, sem pelos e
não pigmentadas, como focinho, orelhas, patas, escroto e úbere. Infecção viral do sistema nervoso central O SNC (cérebro
Além de papilomas (verrugas, ver Capítulo 11: Papillomaviridae e e medula espinhal) é extremamente suscetível a lesões graves,
Polyomaviridae), lesões induzidas por vírus que comumente afetam muitas vezes fatais, por certas infecções virais, desde que o vírus
a pele de animais infectados por vírus incluem máculas (áreas possa ter acesso a esses tecidos.
planas e descoloridas da pele), pápulas (áreas elevadas da pele), Os vírus podem se espalhar de locais distais para o cérebro por
vesículas ( áreas elevadas da pele cheias de líquido) e pústulas meio dos nervos (Fig. 3.7) ou pelo sangue (Fig. 3.13). A
(áreas elevadas da pele contendo leucócitos). Vírus de famílias disseminação via nervos pode envolver terminações nervosas
particulares tendem a produzir lesões cutâneas características, periféricas ou infecção de neurônios olfatórios na cavidade nasal
frequentemente associadas a lesões semelhantes na mucosa oral com subsequente transporte viral por axônios do nervo olfatório
e nasal, tetas e genitália, e na junção dos cascos e pele de diretamente para o cérebro. Para se espalhar a partir do sangue,
ungulados. As vesículas são lesões cutâneas especialmente os vírus devem atravessar as barreiras hematoencefálica ou do líquido cefalorraquidi
importantes que são características de doenças importantes e A barreira hematoencefálica consiste em células endoteliais não
potencialmente notificáveis do gado; em particular, a formação de fenestradas e conectadas por junções apertadas, que por sua vez
vesículas é característica da febre aftosa e de outras doenças virais são circundadas por uma membrana basal e astrócitos. Os vírus
que podem imitá-la, embora as vesículas claramente possam podem atravessar essa barreira por infecção direta de células
ocorrer em outras doenças não causadas por vírus. As vesículas endoteliais e disseminação da infecção para os astrócitos
são essencialmente “bolhas” discretas que resultam do acúmulo de adjacentes, ou o vírus pode ser transportado através da barreira
líquido do edema dentro da epiderme afetada ou da separação da por leucócitos infectados que estão envolvidos na vigilância
epiderme da derme subjacente (ou epitélio da mucosa da imunológica do SNC ou em respostas inflamatórias. A barreira
submucosa). As vesículas se rompem rapidamente para deixar sanguínea do líquido cefalorraquidiano é formada por junções
úlceras focais. As pápulas são localizadas (por exemplo, orf) ou apertadas entre as células epiteliais do plexo coróide, que são
estruturas altamente vasculares que produzem os líquidos
cefalorraquidianos que circulam dentro do
FIGURA 3.13 Rotas de invasão viral do sistema nervoso central. O vírus pode atingir o cérebro através da vasculatura sanguínea, atravessando a barreira
hematoencefálica (BHE) ou a barreira sanguínea do líquido cefalorraquidiano (LCR). A BBB é formada por células de revestimento capilar que não possuem poros e
estão fortemente unidas, e são cercadas por processos de astrócitos (inserção superior). Os vírus atravessam a BHE infectando as células do revestimento capilar e, em
seguida, infectando os astrócitos, ou o vírus é transportado através da barreira dentro dos leucócitos infectados. Para atravessar a barreira sanguínea do LCR, o vírus
infecta as células epiteliais do plexo coróide, as estruturas responsáveis pela produção do LCR que circula na rede ventricular do cérebro. Os capilares no plexo são
permeáveis, permitindo o acesso do vírus às células epiteliais do plexo. As células epiteliais infectadas podem então liberar o vírus para o LCR. A disseminação neural
do vírus pode ocorrer infectando neurônios olfatórios na cavidade nasal, usando transportadores axônicos e disseminação trans-sináptica para transportar a infecção do
vírus para o cérebro. Cortesia de M. Oglesbee e S. Niewiesk, The Ohio State University.
ventrículos do cérebro, o canal central da medula espinhal e a infecção é produtiva, mas não citopática para o neurônio.
as leptomeninges que cobrem a superfície do cérebro e da A progênie infecta células epiteliais de superfícies mucosas
medula espinhal. Não há barreira entre a corrente sanguínea onde a infecção é produtiva e citopática. Em suma, parece
e as células epiteliais do plexo, e se o vírus pode infectar as anômalo que o neurotropismo seja a característica marcante
células epiteliais do plexo coróide, ele pode ser liberado pelas de tantos dos mais notórios patógenos de animais e
vias do líquido cefalorraquidiano para ser amplamente zoonóticos de humanos, e ainda seja a característica menos
disseminado no SNC. Coletivamente, a capacidade de um relacionada à propagação de vírus na natureza.
vírus de superar essas barreiras e iniciar a infecção do SNC
é conhecida como neuroinvasividade.
Uma vez presentes no SNC, vários vírus podem se
espalhar rapidamente para causar infecção progressiva de Infecção viral do sistema hemopoiético O sistema
neurônios e/ou células gliais (astrócitos, microglia e hemopoiético inclui: (1) os tecidos mieloides, especificamente
oligodendrócitos). Essa capacidade é conhecida como a medula óssea e as células derivadas dele — eritrócitos,
neurovirulência. Um vírus pode ser pouco neuroinvasivo, mas plaquetas, monócitos e granulócitos; e (2) os tecidos linfóides,
se a infecção for iniciada, exibirá um alto grau de que incluem o timo, linfonodos, baço, tecidos linfóides
neurovirulência. Infecções citopáticas de neurônios, sejam associados à mucosa e, em aves, a bolsa cloacal. As células
elas causadas por togavírus, flavivírus, herpesvírus ou outros que povoam os sistemas mielóide e linfóide, incluindo
vírus, levam à encefalite ou encefalomielite caracterizada por linfócitos, células dendríticas e células do sistema mononuclear
necrose neuronal, fagocitose de neurônios (neuronofagia) e fagocitário (monócitos e macrófagos) são todas derivadas de
infiltrações perivasculares de células inflamatórias (manguito precursores da medula óssea (ou tecido hematopoiético
perivascular). Os pequenos vasos das meninges estão equivalente). Portanto, é conveniente agrupar essas células
frequentemente envolvidos na inflamação do SNC induzida e tecidos sob o título de sistema hemopoiético e dispensar
por vírus, isoladamente (meningite) ou em combinação com terminologia histórica como sistemas “linforreticulares” ou
inflamação do cérebro e da medula espinal (meningoencefalite “reticuloendoteliais”. É importante ressaltar que linfócitos e
e meningomielite). Em contraste, a infecção virulenta de fagócitos mononucleares (monócitos do sangue, macrófagos
neurônios pelo vírus da raiva é não citocida e evoca pouca teciduais, células dendríticas) são responsáveis pela
reação inflamatória, mas é uniformemente letal para a maioria imunidade adaptativa (ver Capítulo 4: Imunidade Antiviral e
das espécies de mamíferos. Vacinas contra Vírus), portanto, infecções virais dessas
Outras alterações patológicas características são células podem ter efeitos profundos na imunidade.
produzidas por vários vírus e por príons que causam doenças
lentamente progressivas do SNC. Na encefalopatia
espongiforme bovina em bovinos e scrapie em ovinos, por A infecção e o dano aos fagócitos mononucleares podem
exemplo, há degeneração neuronal lentamente progressiva inibir tanto a resposta imune inata quanto a adaptativa ao
e vacuolização. Em contraste, a infecção de células gliais em vírus, além de servir como fonte de vírions descendentes.
cães com cinomose leva à desmielinização progressiva. Alguns dos vírus mais destrutivos e letais conhecidos exibem
Na maioria dos casos, a infecção do SNC parece ser um esse tropismo: filovírus, arenavírus, hantavírus, orbivírus,
beco sem saída na história natural dos vírus – a disseminação como peste equina africana e vírus da língua azul, certos
e a transmissão não ocorrem, particularmente quando a bunyavírus, como o vírus da febre do Vale do Rift, alfavírus,
infecção é altamente citopática. Os vírus que usam neurônios como o vírus da encefalite equina venezuelana, e flavivírus,
com sucesso para transmissão são minoria e normalmente como vírus da febre amarela. Após a invasão inicial, a
exibem infecções não citopáticas ou pouco citopáticas. A infecção por esses vírus começa com sua captação pelas
infecção não citopática de neurônios é necessária para que células dendríticas e/ou macrófagos nos tecidos linfoides
o vírus da raiva complete o ciclo de infecção dentro de um (linfonodos, timo, medula óssea, placas de Peyer e polpa
hospedeiro. A raiva depende de transportadores axônicos de branca do baço). A infecção viral pode então se espalhar
células viáveis para viajar do ponto de inoculação para o nesses tecidos, frequentemente levando à citólise de linfócitos
SNC, para se espalhar dentro do SNC e para se espalhar do adjacentes e disfunção imune.
SNC para órgãos periféricos, como glândulas salivares que
amplificam e liberam o vírus da progênie. As infecções virais podem resultar em imunodeficiência
A morte celular e a resposta inflamatória concomitante podem adquirida específica ou imunossupressão generalizada. Um
impedir que o vírus complete esse ciclo em infecções mais exemplo relevante desse fenômeno é fornecido pela infecção
altamente citopáticas, onde o vírus está menos adaptado ao da bolsa cloacal (bursa de Fabricius) em galinhas (local de
seu hospedeiro. Os alfaherpesvírus sofrem infecção latente diferenciação de células B em aves) com o vírus da doença
de nervos periféricos, especificamente os neurônios do infecciosa da bolsa, que leva à atrofia da bolsa e a uma
gânglio da raiz dorsal. Ao ser reativado, o deficiência grave de B linfócitos,
equivalente à bursectomia. O resultado é a incapacidade das aves afetada – o aborto é especialmente comum naquelas espécies nas
severamente afetadas de desenvolver respostas imunes mediadas quais a gravidez é sustentada pela produção fetal de progesterona
por anticorpos a outros agentes infecciosos, o que, por sua vez, (como a ovelha), enquanto a gravidez é menos provável de ser
leva a um aumento da suscetibilidade a infecções bacterianas, interrompida prematuramente em espécies multíparas nas quais a
como as causadas por Salmonella spp. e E. coli e outros vírus. A gravidez é mantida pela progesterona de origem materna (como a
síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS) em humanos é suína). ).
causada pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV), e vírus Vírus teratogênicos são aqueles que podem causar
semelhantes infectam macacos (vírus da imunodeficiência símia), desenvolver defeitos mentais após infecção in utero. O resultado
bovinos (vírus da imunodeficiência bovina) e gatos (vírus da das infecções de animais prenhes com vírus teratogênicos é
imunodeficiência felina). Em animais suscetíveis, esses vírus influenciado em grande parte pela idade gestacional, que influencia
individualmente podem infectar e destruir células específicas, mas os estágios da organogênese, o grau de formação de barreiras
diferentes, do sistema imunológico, causando imunossupressão de biológicas em tecidos como o SNC e o grau de competência
diferentes tipos e gravidade. imunológica. As infecções virais que ocorrem durante os estágios
críticos da organogênese no feto em desenvolvimento podem ter
Muitos outros vírus (p. humoral e mediado por células. Os consequências devastadoras de infecção mediada por vírus e
animais afetados estão predispostos a doenças causadas por destruição de células progenitoras antes que possam povoar
outros agentes infecciosos durante o período de imunossupressão órgãos como o cérebro. Por exemplo, os vírus Akabane, Cache
induzida pelo vírus, fenômeno que também pode ocorrer após a Valley e Schmallenberg, vírus da diarreia viral bovina e vírus da
vacinação com certas vacinas vivas atenuadas. A resposta imune língua azul podem causar defeitos cerebrais teratogênicos em
a antígenos não relacionados pode ser reduzida ou anulada em ruminantes infectados congenitamente, assim como infecções por
animais submetidos a tais infecções. parvovírus em gatos.
Embora a competência imunológica geralmente seja

desenvolvida no meio da gestação, infecções virais antes desse
período podem levar a uma resposta imune fraca e ineficaz que
leva à infecção pós-natal persistente, como infecção persistente
pelo vírus da diarréia viral bovina em bovinos e infecção pelo vírus
A imunossupressão induzida por vírus pode, por sua vez, levar da coriomeningite linfocítica congênita em ratos.
a uma replicação aumentada do vírus, como a reativação de
infecções latentes por herpesvírus, adenovírus ou poliomavírus.
Da mesma forma, a imunossupressão associada à administração Infecção viral de outros órgãos Quase
de drogas citotóxicas ou irradiação para quimioterapia ou qualquer órgão pode ser infectado com um ou outro tipo de vírus
transplante de órgãos pode predispor ao recrudescimento de através da corrente sanguínea, mas a maioria dos vírus tem
herpesvírus e, potencialmente, outros. tropismos de órgãos e tecidos bem definidos que refletem os
fatores descritos anteriormente (presença de receptores,
intracelulares e outros fatores fisiológicos ou determinantes físicos
Infecção viral do feto
da infecção). A importância clínica da infecção de vários órgãos e
A maioria das infecções virais da mãe não leva à infecção do feto tecidos depende, em parte, de seu papel no bem-estar fisiológico
devido às funções de barreira fornecidas pela placenta, embora do animal. Além dos órgãos e tecidos já descritos (trato respiratório,
infecções graves da mãe possam algumas vezes levar à morte trato gastrointestinal, pele, cérebro e medula espinhal, tecidos
fetal e expulsão (aborto) na ausência de infecção fetal. No entanto, hemopoiéticos), as infecções virais do coração e do fígado também
alguns vírus podem atravessar a placenta para infectar o feto podem ter consequências especialmente devastadoras. O fígado é
(Tabela 3.3). Tais infecções ocorrem mais comumente em mães alvo de relativamente poucas infecções virais de animais, em
jovens (como novilhas de primeira cria) que são expostas durante contraste marcante com os numerosos vírus da hepatite (vírus da
a gestação a vírus patogênicos aos quais elas não têm imunidade, hepatite A, B e C em particular) e outros vírus (p. doença hepática
como consequência da falta de vacinação adequada ou infecção em humanos. Em animais, o vírus da febre do Vale do Rift, o vírus
natural prévia. O resultado da infecção viral fetal depende das da hepatite do camundongo e o vírus da hepatite infecciosa canina
propriedades (virulência e tropismo) do vírus infectante, bem como afetam caracteristicamente o fígado, assim como vários herpesvírus
da idade gestacional do feto no momento da infecção. Infecções abortivos após infecções fetais (p. A lesão cardíaca mediada por
citolíticas graves do feto, especialmente no início da gestação, vírus é relativamente incomum em animais, mas é característica de
podem causar morte fetal e reabsorção ou aborto, o que também
depende da espécie do animal.
TABELA 3.3 Exemplos de infecções virais do feto ou embrião

Animal Família/Gênero Vírus Síndrome
Gado Herpesviridae/Varicellovirus bovino infeccioso Morte fetal, aborto
vírus da rinotraqueíte
Retroviridae/Dltaretrovirus Vírus da leucemia bovina Infecção inaparente, leucemia
Reoviridae/Orbivirus Vírus da língua azul Morte fetal, aborto, defeitos congênitos
Bunyaviridae/Orthobunyavirus Akabane e Morte fetal, aborto, natimorto, defeitos congênitos

vírus Schmallenberg
Flaviridae/Pestivirus Vírus da diarreia viral bovina Morte fetal, aborto, defeitos congênitos, inaparentes
infecção com status de portador ao longo da vida e derramamento
Cavalos Herpesviridae/Varicellovirus Herpesvírus equino 1 Morte fetal, aborto, doença neonatal
Arteriviridae/Arterivirus Vírus da arterite equina Morte fetal, aborto
suíno Herpesviridae/Varicellovirus Vírus pseudobiológicos Morte fetal, aborto
Parvoviridae/Parvovirus Parvovirose suína Morte fetal, aborto, mumificação, natimorto,

infertilidade
Flaviviridae/Flavivirus Vírus da encefalite japonesa Morte fetal, aborto
Flaviridae/Pestivirus Peste suína clássica (porco Morte fetal, aborto, defeitos congênitos, inaparentes
cólera) vírus infecção com status de portador ao longo da vida e derramamento
Ovelha Reoviridae/Orbivirus Vírus da língua azul Morte fetal, aborto, defeitos congênitos
Bunyaviridae/Orthobunyavirus Akabane, Vale Cache, Natimorto, defeitos congênitos

e vírus Schmallenberg
Bunyaviridae/Flebovírus Vírus da febre do Vale do Rift Morte fetal, aborto
Bunyaviridae/Nairovirus Vírus da doença da ovelha de Nairobi Morte fetal, aborto
Flaviridae/Pestivirus Vírus da doença de fronteira Defeitos congênitos
Cães Herpesviridae/Varicellovirus Herpesvírus canino Morte perinatal
Gatos Parvoviridae/Parvovirus Vírus da panleucopenia felina Hipoplasia cerebelar
Retroviridae/Gamaretrovirus Vírus da leucemia felina Infecção inaparente, leucemia, morte fetal
Ratos Parvoviridae/Parvovirus Vírus de rato Morte fetal
Arenaviridae/Arenavirus linfocítico Infecção inaparente, com status de portador ao longo da vida e

vírus da coriomeningite derramamento
Frango Picornaviridae/Enterovírus Encefalomielite aviária Defeitos congênitos, morte fetal

vírus
Retroviridae/Alpharetrovirus Leucose/sarcoma aviário Infecção inaparente, leucemia, outras doenças

vírus
febre catarral ovina e algumas outras infecções virais como fator de necrose tecidual de outras células infectadas—
endoteliotróficas, e infecções por alfavírus de salmão do Atlântico e particularmente fagócitos mononucleares e células dendríticas.
truta arco-íris. Os vírus que causam lesão vascular incluem o vírus da dengue,
Vírus que causam lesão vascular disseminada podem o vírus da febre baixa amarela, o vírus ebola e diferentes hantavírus
resultar em hemorragias disseminadas e/ou edema como infecções em humanos e febre catarral e cavalo africano
resultado do aumento da permeabilidade vascular. Lesão vascular vírus da doença no gado. endotelial generalizado
nessas chamadas febres virais hemorrágicas pode resultar lesão leva à trombose que pode precipitar a coagulação
seja por infecção viral de células endoteliais ou pela liberação intravascular disseminada, que é a
sistêmica de mediadores vasoativos e inflamatórios caminho que leva à morte de animais e humanos
infectados com uma variedade de vírus que direta ou indiretamente Uma patogênese semelhante pode estar subjacente à progressão da
causam lesão vascular. Paradoxalmente, esses infectados peritonite infecciosa felina, uma doença multissistêmica associada à
indivíduos sangram profusamente devido ao consumo de infecção por coronavírus em gatos. Mediado por células T
fatores coagulantes. imunopatologia (também chamada de reações do tipo IV ou reações tardias
reações de hipersensibilidade) só foi inequivocamente
demonstrado em modelos de camundongos de infecção pelo vírus da
Alterações Fisiopatológicas Inespecíficas em Virais
Doenças ningite coriome linfocítica.
Algumas das consequências adversas das infecções virais não podem

Vírus e Doenças Autoimunes
ser atribuídas à destruição direta das células pelo vírus, à
imunopatologia ou outras respostas fisiológicas que Tem sido proposto, com pouca evidência definitiva, que
pode incluir liberação de glicocorticóides endógenos adrenais em infecções virais podem ser responsáveis por doenças autoimunes em
resposta ao estresse da infecção. As doenças virais são frequentemente animais e humanos. Mecanismos propostos para
acompanhadas por uma série de esse fenômeno amplamente hipotético se concentra em
sinais clínicos gerais, como febre, mal-estar, anorexia, respostas imunes desreguladas ou mal direcionadas precipitadas
e lassidão. As citocinas (interleucina-1 em particular) produzidas no por uma infecção viral, ou pela presença de antígenos compartilhados
curso das respostas imunes inatas à infecção podem ser responsáveis ou equivalentes em agentes infecciosos e células hospedeiras
por alguns desses sinais, que (mimetismo molecular). O mimetismo molecular é claramente responsável
coletivamente podem reduzir significativamente o desempenho do para doenças imunomediadas iniciadas por microrganismos
animal. Menos caracterizados são os potenciais efeitos neuropsiquiátricos infecção, como classicamente ilustrado por doença cardíaca reumática
da infecção viral persistente de em humanos que é iniciada por Streptococcus do grupo A
tratos neuronais, como o causado pela doença de Borna infecção. Em vírus, epítopos individuais foram identificados em vários
vírus. A infecção pelo vírus da doença de Borna não é lítica nos neurônios, vírus que também estão presentes em tecidos animais, como tecido
mas induz mudanças bizarras no comportamento de ratos, gatos, muscular ou nervoso (por exemplo, mielina básica
e cavalos. proteína). Os anticorpos para esses epítopos podem contribuir
ao dano tecidual imunomediado durante o curso de
infecção viral, mas seu papel patogênico, se houver, no início e
Imunologia Induzida por Vírus A imunidade adaptativa
potencialização da doença autoimune permanece
resposta (por exemplo, anticorpos e células T citotóxicas) a vírus
incerto.
teoricamente poderia ser prejudicial se a eliminação de células infectadas
por vírus levar a consequências fisiológicas perigosas (por exemplo,
danos ao fígado ou ao coração). O conceito de Infecção persistente e dano crônico aos tecidos
imunopatologia induzida por vírus é baseada em e Órgãos

resultados obtidos em modelos de camundongos. Mediado por anticorpos Infecções persistentes de um tipo ou de outro são produzidas
imunopatologia (também chamada de hipersensibilidade tipo III por uma ampla gama de vírus, e são comuns na medicina veterinária.
reações) é causada pela deposição de complexos de antígeno Além de entéricos e respiratórios
e anticorpos (complexos imunes) que iniciam inflamação e dano tecidual. vírus que causam infecções transitórias que permanecem localizadas
Os imunocomplexos circulam em seus respectivos órgãos-alvo, a maioria das outras categorias de
sangue no curso da maioria das infecções virais. O destino do infecções virais incluem exemplos de infecções persistentes.
complexos imunes depende da proporção de anticorpo para infecção. A febre aftosa, por exemplo, geralmente
antígeno. O vírus é normalmente eliminado por macrófagos teciduais é uma infecção aguda e autolimitada, mas um estado de portador de
em infecções onde há um grande excesso de anticorpos em comparação relevância epidemiológica incerta ocorre em que
com o vírus circulante, ou mesmo se houver vírus persiste na orofaringe de muito poucos animais convalescentes.
são quantidades equivalentes de anticorpo e vírus. No entanto, em Em outros casos, como aqueles associados a infecções virais por
algumas infecções persistentes, proteínas virais (antígenos) e/ou imunodeficiência,
vírions são liberados continuamente no sangue, mas os infecções virais levam a doenças crônicas, mesmo quando o
a resposta de anticorpos é fraca e os anticorpos são de baixa avidez. manifestações agudas de infecção têm sido triviais ou
Nesses casos, os imunocomplexos são depositados em subclínico. Finalmente, infecções persistentes podem levar a lesões
pequenos vasos sanguíneos que funcionam como filtros, especialmente aqueles teciduais contínuas, muitas vezes com um efeito imunomediado.
dos glomérulos renais. Os imunocomplexos continuam a ser base.
depositados nos glomérulos por períodos de semanas, meses ou As infecções virais persistentes são importantes para vários
mesmo anos, levando à sua acumulação e consequente razões. Por exemplo, eles podem ser reativados e causar
glomerulonefrite mediada por imunocomplexos. Este fenômeno é episódios recrudescentes de doença no hospedeiro individual, ou
observado na doença do vison das Aleutas (parvovírus podem levar a doenças imunomediadas ou a neoplasias. A infecção
infecção), leucemia felina e anemia infecciosa equina. persistente pode permitir a sobrevivência de um determinado
vírus em animais e rebanhos individuais, mesmo após descrevem uma doença lentamente progressiva, onde o início
vacinação. Da mesma forma, infecções persistentes podem ser de de infecção é subclínica, e a evidência de doença aumenta
importância epidemiológica - a fonte de contágio em lentamente à medida que o vírus persiste. A persistência está associada a
transporte do vírus a longa distância e na reintrodução após um aumento progressivo na carga viral e na expressão de antígenos e
eliminação de vírus de um determinado rebanho, rebanho, região ou os efeitos inflamatórios e imunológicos associados.
país. respostas que são a base para a doença. Um exemplo de
As infecções persistentes se manifestam de várias maneiras. infecção por vírus lento é pneumonia progressiva ovina
Existem infecções persistentes nas quais o vírus é continuamente causada por infecção por retrovírus (ver Capítulo 14:
demonstrável, quer haja ou não doença em curso. A doença pode Retroviridae). Em doenças crônicas, pode haver evidências
desenvolver-se tardiamente, muitas vezes com um do início da infecção (ou seja, o episódio clínico agudo)
base imunológica ou neoplásica. Em outros casos, a doença não se seguido pelas manifestações clínicas de persistência em
manifesta em animais persistentemente infectados; por qual doença progride mais rapidamente após um período de incubação.
exemplo, no rato cervo (Peromyscus maniculatus), Infecção pelo vírus da cinomose canina no
o hospedeiro roedor reservatório do vírus Sin Nombre e o agente O SNC pode se manifestar como uma doença crônica após
etiológico da síndrome pulmonar por hantavírus em infecção multissistêmica, embora a infecção inicial possa
humanos, o vírus é eliminado na urina, saliva e fezes, provavelmente passar despercebido e o período de incubação para o aparecimento de
pela vida do animal, mesmo em face de neutralização doença neurológica clínica pode ser prolongado conforme
anticorpo. em uma infecção viral lenta. Vírus que sofrem latência
Uma proporção impressionante de infecções persistentes envolve com episódios de reativação periódica também pode ser
o SNC. Restrições na apresentação de antígenos pelos neurônios manifestam-se como doenças crônicas. Esses exemplos destacam
e glia e a atividade das células T reguladoras se combinam para as limitações de usar a terminologia clínica para descrever
regulam fortemente as respostas imunes no SNC. Este regulamento é infecção viral de um hospedeiro, onde a presença ou ausência de
importante para assegurar que os sistemas imunes e o vírus ou os diferentes tipos de interações de tecido de vírus
As respostas inflamatórias não interrompem as funções altamente são considerados separadamente. Para ilustrar melhor este último
especializadas dos neurônios terminalmente diferenciados e ponto são exemplos em que infecções agudas têm manifestações clínicas
células produtoras de mielina. A mielina também contém antígenos tardias em que a replicação contínua da
únicos capazes de provocar reações autoimunes, vírus causador não está envolvido na progressão da doença.
enfatizando a importância de regular o sistema imunológico doença. Por exemplo, na síndrome de hipoplasia cerebelar que ocorre
respostas no SNC. Esse ambiente representa uma excelente oportunidade em gatos jovens como resultado de infecção fetal pelo vírus da
para um vírus evitar a vigilância imunológica, panleucopenia felina, o vírus não pode ser
e neurônios e glia frequentemente exibem permissividade limitada isolado no momento em que o dano neurológico é diagnosticado. Dentro
à expressão gênica do vírus que favorece uma infecção persistente não fato, por causa disso, a síndrome cerebelar foi para
citopática. muitos anos considerada uma malformação hereditária.
As infecções latentes são uma forma de persistência na qual Além disso, algumas infecções persistentes possuem características de
vírus infeccioso não é demonstrável, exceto quando ocorre reativação. mais de uma dessas categorias. Por exemplo, todas as infecções por
Por exemplo, na inite vulvovag pustulosa infecciosa, a doença vírus retro são persistentes e a maioria apresenta características de
sexualmente transmissível causada em bovinos por latência, mas as doenças que causam podem ser retardadas após a
herpesvírus bovino 1, o vírus geralmente não pode ser isolado infecção ou apenas se manifestar como lentamente progressivas
da vaca portadora latentemente infectada, exceto quando doenças.
são lesões recrudescentes. A latência viral pode ser mantida Vírus individuais empregam uma variedade notável de
pela expressão restrita de genes que têm a capacidade de estratégias para a evasão bem-sucedida do sistema imunológico e
matar a célula. Durante a latência, os herpesvírus expressam apenas uma respostas inflamatórias in vivo. Esses mecanismos
poucos genes que são necessários na manutenção de incluem infecções não citocidas sem expressão de
latência, notavelmente as chamadas transcrições associadas à latência. proteínas imunogênicas, replicação em células do sistema imunológico
Durante a reativação, que muitas vezes é estimulada por imunossupressão sistema ou subversão da imunidade inata e adaptativa do hospedeiro
e/ou pela ação de uma citocina ou hormônio, todo o genoma viral é (ver Capítulo 4: Imunidade Antiviral e Vírus
transcrito novamente. este vacinas) e infecção de animais não permissivos, em repouso ou
estratégia protege o vírus durante seu estado latente de todas as células indiferenciadas. Alguns vírus desenvolveram estratégias para
ações imunes do hospedeiro que normalmente resultariam em vírus evitar a neutralização pelo anticorpo que provocam.
liberação. O vírus Ebola, por exemplo, usa uma “isca imune” para
A natureza dinâmica da célula do vírus ou do tecido do vírus evitar anticorpos neutralizantes - especificamente, um vírus secretado
interações dá origem a um espectro de manifestações clínicas da doença proteína que se liga ao anticorpo circulante. As proteínas glico de
associada à persistência viral superfície de filovírus, arenavírus, bunyavírus
(Fig. 3.14). Infecções lentas é um termo clínico usado para (por exemplo, vírus da febre do Vale do Rift) e alguns arterivírus
FIGURA 3.14 A disseminação do vírus e a

Agudo
ocorrência de sinais clínicos em infecções
Infecção aguda autolimitada (diarreia por rotavírus) agudas autolimitadas e vários tipos de
infecção persistente, como exemplificado
pelas doenças indicadas. A Hora
Rinotraqueíte infecciosa bovina Latente escala é nocional e a duração

A infecção aguda torna-se latente com recrudescimentos e descamação
de vários eventos aproximados.
Crônica
Infecção congênita pelo vírus da coriomeningite linfocítica
Glomerulonefrite
Morte
Crônica
Febre aftosa em bovinos
A infecção aguda muitas vezes se torna crônica com descamação recorrente
Agudo, ocasionalmente crônico

Cinomose canina
Encefalite de cachorro velho
Encefalite pós-infecção
Morte Morte
Lento
Scrap?
Derramamento
Morte
Tempo (meses/anos)
Episódio de doença
Período de derramamento
Vírus demonstrável em tecidos
(por exemplo, o vírus da síndrome reprodutiva e respiratória NEOPLASIA INDUZIDA POR VÍRUS
porcina e o vírus que eleva a lactato desidrogenase) são
As neoplasias surgem como consequência do crescimento
fortemente glicosilados, o que pode servir para mascarar os
desregulado de células derivadas de algumas ou uma única
epítopos neutralizantes contidos nessas proteínas. A deriva
célula(s) progenitora(s) geneticamente alterada(s). Assim,
antigênica é especialmente característica de infecção viral
embora as neoplasias sejam frequentemente compostas por
persistente por RNA, particularmente para lentivírus (por
vários tipos de células, considera-se que se originam de um
exemplo, vírus da anemia infecciosa equina). Durante a
crescimento oligoclonal ou monoclonal de uma única célula.
infecção persistente, são produzidas variantes antigênicas
As alterações genéticas que são responsáveis pela neoplasia
sequenciais, com cada variante sucessiva suficientemente
podem ser causadas por mutações naturais, agentes químicos
diferente para evitar a resposta imune gerada contra a variante
ou físicos ou agentes infecciosos, incluindo vírus, mas todas
precedente. Na anemia infecciosa equina, os sinais clínicos
envolvem certas vias celulares comuns.
ocorrem em ciclos periódicos, sendo cada ciclo iniciado pelo
As descobertas da etiologia viral da leucemia aviária por
surgimento de uma nova variante viral. Além de fornecer um
Ellerman e Bang e do sarcoma aviário por Rous, em 1908 e
mecanismo de escape da eliminação imune, cada nova
1911, respectivamente, foram por muito tempo consideradas
variante pode ser mais virulenta que sua predecessora, e isso
curiosidades improváveis de ter qualquer significado fundamental.
pode afetar diretamente a gravidade e progressão da doença.
No entanto, o estudo desses vírus aviários e retrovírus
A integração do DNA proviral retroviral no genoma das
relacionados de camundongos aumentou muito nossa
células da linhagem germinativa do hospedeiro garante a
compreensão geral da neoplasia, e desde a década de 1950
manutenção indefinida de uma geração para a próxima; esse
tem havido um fluxo constante de descobertas claramente
DNA proviral também pode levar à indução de tumores
incriminando outros vírus em uma variedade de neoplasias benignas e malignas
(oncogênese).
numerosas espécies de mamíferos, aves, anfíbios, répteis, ao seu receptor celular específico, levando à transdução de sinal que,
e peixes. Muitos retrovírus aviários são os principais patógenos de em última análise, resulta na transcrição nuclear, que
aves de capoeira, e vários vírus de DNA foram determinados por sua vez, leva a célula a entrar e progredir através
ser responsável por câncer em humanos e animais. o ciclo celular até se dividir. Proto-oncogenes são normais
Qualquer discussão sobre neoplasia induzida por vírus requer que genes celulares que codificam proteínas que funcionam em
alguns termos comumente usados são definidos: uma neoplasia é uma crescimento e diferenciação celular; eles incluem (1)
novo crescimento (tumor sin.) que pode ser benigno ou maligno; fatores de crescimento; (2) receptores do fator de crescimento; (3)
neoplasia é o processo que leva à formação de transdutores de sinal intracelular; (4) fatores de transcrição nucleares; (5)
neoplasias (sin. carcinogénese); oncologia é o estudo da proteínas de controle do ciclo celular. Os oncogenes são derivados de
neoplasias e neoplasias; uma neoplasia benigna é um crescimento mutação de suas contrapartes proto-oncogênicas celulares normais, e
produzida pela proliferação celular anormal que permanece localizada a expressão de oncogenes resulta na produção de oncoproteínas que
e não invade o tecido adjacente; em contrapartida, um medeiam
neoplasia maligna (sin. câncer) é localmente invasiva e crescimento (desregulado) de células neoplásicas.
também pode se espalhar para outras partes do corpo (metástase). O desenvolvimento do câncer (neoplasia maligna) é uma
Carcinomas são cânceres de origem de células epiteliais, enquanto processo prolongado e de várias etapas que reflete a acumulação de
Os sarcomas são cânceres que surgem de células mesenquimais múltiplas mutações. Células potencialmente neoplásicas
origem. Neoplasias sólidas de linfócitos são designadas deve contornar a apoptose (morte programada), contornar
linfossarcoma, linfoma maligno ou linfoma, a necessidade de sinais de crescimento de outras células, escapar de
enquanto as leucemias são cânceres de origem hemopoiética vigilância imunológica, organizam seu próprio suprimento de sangue e
caracterizados pela circulação de células cancerosas. possivelmente metastatizam. Assim, outros tumores que não
aqueles induzidos por retrovírus de transformação rápida como
O vírus do sarcoma de Rous geralmente não surge como resultado de
A Base Celular da Neoplasia um único evento, mas por uma série de etapas que levam a uma perda
A neoplasia é o resultado de lesão genética não letal, como pode progressivamente maior da regulação da divisão celular.
ser adquirido por dano químico ou físico, ou por Os vírus são classificados como vírus tumorais se parte do
infecções virais. Alguns cânceres, no entanto, surgem aleatoriamente genoma viral está presente em tumores, com expressão dentro de
através do acúmulo de mutações genéticas espontâneas. Uma neoplasia o tumor de alguns genes virais. In vitro, a infecção das células
resulta da expansão clonal de com vírus tumorais leva à transformação causada por genes virais
células que sofreram danos genéticos, normalmente em um específicos. Infecção de animais experimentais leva
de quatro tipos de genes reguladores normais: (1) proto oncogenes, à formação de tumor que é evitável por vacinação,
que são genes celulares que regulam o crescimento embora este experimento não possa ser realizado com a maioria
e diferenciação; (2) genes supressores de tumor que vírus humanos porque não infectam roedores.
inibem o crescimento, tipicamente regulando o ciclo celular; (3) Vírus de DNA oncogênico (por exemplo, papilomavírus, vírus de polioma,
genes que regulam a apoptose (morte celular programada); herpesvírus) e vírus de RNA (retrovírus)
(4) genes que medeiam o reparo do DNA. Carcinogênese foram identificados em animais e humanos. ADN
envolve uma progressão em várias etapas resultante dos efeitos os vírus podem causar neoplasia ao inibir genes supressores de tumor,
cumulativos de múltiplas mutações. enquanto os vírus de RNA normalmente ativam proto-oncogenes.
Uma vez desenvolvidas, as neoplasias são: (1) autossuficientes, em Células transformadas por retrovírus não defeituosos
que eles têm a capacidade de proliferar sem também expressam toda a gama de proteínas virais, e novos íons virais
estímulos; por exemplo, como resultado da ativação não regulada do brotam de suas membranas. Em contraste, a transformação por vírus
gene onco; (2) insensíveis aos sinais regulatórios normais que limitariam de DNA geralmente ocorre em células que sofrem
seu crescimento, como a transformação infecção improdutiva na qual o DNA viral está integrado
fator de crescimento e as cinases dependentes de ciclina que no DNA celular das células transformadas ou, no
normalmente regulam a progressão ordenada das células através do caso de papilomavírus, poliomavírus e herpes vírus, em que o DNA viral
várias fases do ciclo celular; (3) resistente à apoptose permanece epissomal.
devido à ativação de moléculas antiapoptóticas Certos antígenos específicos de vírus são demonstráveis em células
ou a inibição de mediadores de apoptose como p53; transformadas.
(4) potencial ilimitado para replicação. Os cânceres também podem
têm a capacidade de invadir e se espalhar para tecidos distantes
(metástase), e as neoplasias geralmente promovem a proliferação de Vírus de RNA oncogênico
novos vasos sanguíneos que sustentam seu crescimento.
Neoplasia Induzida por Retrovírus
A neoplasia, independentemente da causa, é o resultado da
proliferação celular desregulada. Na sequência normal de Os retrovírus são uma causa significativa de neoplasia em muitos
durante a proliferação celular, um fator de crescimento liga-se espécies de animais, incluindo gado, gatos, não humanos
primatas, camundongos e pássaros, entre outros. A sua patogenia está retrovírus para formação de vírions infecciosos.
ligada à sua propensão a integrar-se no A replicação do vírus defeituoso é, portanto, “resgatada” por vírus
genoma das células hospedeiras, sendo assim mutagênicos infecciosos. auxiliares que fornecem a função ausente.
As consequências de tal integração são amplamente inócuas e clinicamente (por exemplo, um envelope ambientalmente estável).
silenciosas, e raramente resultam em oncogênese. Conforme descrito no Embora os genes v-onc frequentemente comprometam retrovírus
Capítulo 14, Retroviridae, replicação, os genes v-onc podem ser adquiridos ao longo do tempo por
Os retrovírus podem ser biologicamente divididos em provírus integrados, provavelmente devido aos efeitos
(horizontalmente transmissíveis) ou endógenos. na proliferação celular que amplificaria o v-onc contendo
Os retrovírus podem ser competentes para replicação ou células. A proliferação celular também favorece a replicação do auxiliar
replicação defeituosa. vírus que pode resgatar o v-onc contendo vírus defeituoso,
Os retrovírus oncogênicos são classificados como retrovírus de facilitando assim a disseminação viral direta de v-onc
transformação aguda ou retrovírus de transformação crônica. Estes dois dentro de um hospedeiro.
Os principais tipos de retrovírus transformadores induzem neoplasia Os vários genes v-onc e as proteínas que eles codificam
de maneiras significativamente diferentes. podem ser atribuídos a classes principais: fatores de crescimento (como
v-sis); Receptores de fatores de crescimento e receptores de hormônios
(tal como v-erbB); transdutores de sinal intracelular (como
Retrovírus Transformadores Agudos v-ras); e fatores de transcrição nucleares (como v-jun).
Os retrovírus de transformação aguda infectam camundongos e pássaros e Os produtos de oncoproteínas dos vários v-onc retrovirais
são diretamente oncogênicos por transportarem um vírus adicional genes agem de muitas maneiras diferentes para afetar o crescimento celular,
oncogene, v-onc, e são classificados como retrovírus “transdutores”. O v- divisão, diferenciação e homeostase:
onc retroviral se origina de um hospedeiro c-onc
1. Os genes v-onc geralmente contêm apenas a parte de seu gene c-onc
gene, onde a atividade de transformação do v-onc é
correspondente que é transcrita em RNA mensageiro - na maioria
acentuado pela mutação. Essas mutações refletem a alta
dos casos, eles não possuem os íntrons que
taxa de erro da transcriptase reversa viral. Outros virais
são tão característicos dos genes eucarióticos.
oncogenes podem induzir a transformação celular simplesmente por
2. Os genes v-onc são separados do contexto celular
superexpressão (do promotor viral), independente de
que normalmente controla a expressão gênica, incluindo a
quaisquer mutações. Esses genes adquiridos são componentes de
promotores normais e outras sequências que regulam a expressão
as redes de sinalização celular e a forte promoção
do gene c onc.
produção da oncoproteína viral excederá prontamente
3. Os genes v-onc estão sob o controle das repetições de longo terminal
da oncoproteína celular normal. O resultado pode ser
viral (LTRs), que não são apenas fortes promotores, mas também
crescimento celular descontrolado. Como os genes c-onc são os
são influenciados por reguladores celulares
precursores dos genes v-onc, os genes c-onc também são chamados
fatores. Para alguns genes v-onc de retrovírus, como myc
“proto-oncogenes”. Onde quer que os retrovírus de transformação aguda
e mais, a presença de LTRs virais é tudo o que é
se integrem no genoma do hospedeiro, é o v-onc que é necessários para a indução do tumor.
diretamente responsável pela rápida mudança maligna que
4. Os genes v-onc podem sofrer mutações (deleções e
ocorre em células infectadas com esses vírus. Mais de 60 genes v-onc
rearranjos) que alteram a estrutura de suas proteínas
diferentes foram identificados, e retrovírus
produtos; tais alterações podem interferir nas interações protéicas
têm sido fundamentais na identificação de suas células
normais, levando ao escape da regulação normal.
homólogos.
O v-onc geralmente é incorporado ao RNA genômico viral, substituindo
5. Os genes v-onc podem ser unidos a outros genes virais em tais
uma porção de um ou mais vírus virais normais.
forma que suas funções sejam modificadas. Por exemplo,
genes. Como esses vírus perderam alguns de seus
no vírus da leucemia murina Abelson o gene v-abl é
seqüências genéticas, eles geralmente são incapazes de replicação e,
expressa como uma proteína de fusão com uma proteína gag; isto
portanto, são denominados retrovírus “defeituosos”. Um
O arranjo direciona a proteína de fusão para o plasma
a exceção é o vírus do sarcoma de Rous, em que seu genoma contém
membrana onde a proteína Abl funciona. Em felino
um oncogene viral (v-src) além de seu complemento completo de genes
vírus da leucemia, o gene v-onc fms também é expresso
virais funcionais (gag, pol e env);
como uma proteína de fusão com uma proteína gag, permitindo assim
assim, o vírus do sarcoma de Rous é competente para replicação
a inserção da oncoproteína Fms no plasma
e um vírus de transformação aguda. O vírus do sarcoma de Rous é membrana.
um dos carcinógenos de ação mais rápida conhecidos, transformando
células cultivadas em cerca de um dia e causando neoplasia e morte em A infecção por retrovírus transformantes agudos pode
galinhas em menos de 2 semanas após levar à transformação de cada célula infectada e, portanto,
infecção. Retrovírus defeituosos contornam sua capacidade de replicação ao desenvolvimento muito rápido do tumor (às vezes dentro de
defeituosa utilizando “auxiliar” não defeituoso dias).
Retrovírus de transformação crônica Os Os vírus tumorais interagem com as células de duas maneiras:
retrovírus de transformação crônica induzem a neoplasia através (1) infecção produtiva, na qual o vírus completa seu ciclo de
da integração no genoma de células somáticas. replicação, resultando em lise celular ou (2) infecção não
Pesquisas recentes sugerem que a seletividade dos sítios de produtiva, na qual o vírus transforma a célula sem completar
integração é específica para espécies individuais de retrovírus seu ciclo de replicação. . Durante essa infecção não produtiva,
e, assim, contribuem para a patogenicidade. Os retrovírus de o genoma viral ou uma versão truncada dele é integrado ao
transformação crônica são classificados como de ação cis ou DNA celular ou o genoma completo persiste como um plasmídeo
trans. Os retrovírus de “ação cis” (por exemplo, vírus da leucose de replicação autônoma (epissoma). O genoma continua a
aviária) transformam as células integrando-se no DNA da célula expressar genes iniciais.
hospedeira próximo a um gene regulador do crescimento celular A base molecular da oncogênese por vírus de DNA é melhor
e, assim, usurpando a regulação celular normal desse gene. compreendida para poliomavírus, papilomavírus e adenovírus,
Esses genes hospedeiros que regulam o crescimento celular todos os quais contêm genes que se comportam como
são denominados “proto-oncogenes” ou oncogenes celulares (c- oncogenes, incluindo genes supressores de tumor. Esses
onc). Apesar da terminologia implicar que eles são oncogênicos, oncogenes parecem agir por mecanismos semelhantes aos
os genes c-onc são genes do hospedeiro que codificam descritos para oncogenes de retrovírus: atuam principalmente
importantes produtos de sinalização celular que regulam a no núcleo, onde alteram os padrões de expressão gênica e
proliferação e quiescência celular normal. A presença de um regulação do crescimento celular. As proteínas relevantes têm
provírus integrado, com seus fortes elementos promotores e um papel duplo na replicação do vírus e na transformação
potenciadores, a montante de um gene c-onc pode amplificar celular. Com algumas exceções possíveis, os oncogenes de
bastante a expressão do gene c-onc. Este é o mecanismo vírus de DNA não possuem ancestrais homólogos ou diretos
provável pelo qual os vírus da leucose aviária endógenos (genes c onc) entre os genes celulares do hospedeiro.
fracamente oncogênicos produzem neoplasia. Quando os vírus
da leucose aviária causam neoplasia maligna, o genoma viral
Papilomavírus oncogênicos Os
geralmente foi integrado em um local específico, imediatamente
a montante de um gene c-onc do hospedeiro. O provírus da papilomavírus produzem papilomas (verrugas) na pele e
leucose aviária integrado aumenta a síntese do produto normal membranas mucosas da maioria das espécies animais (ver
do oncogene c-myc em 30 a 100 vezes. Experimentalmente, Capítulo 11: Papillomaviridae e Polyomaviridae).
apenas os LTRs virais precisam ser integrados para causar Os papilomas são excrescências epiteliais hiperplásicas que
esse efeito; além disso, por este mecanismo o c-myc também geralmente regridem espontaneamente. Ocasionalmente,
pode ser expresso em células nas quais não é normalmente entretanto, infecções por alguns tipos de papilomavírus podem
expresso ou é normalmente expresso em níveis muito mais causar transformação celular maligna, resultando no
baixos. A infecção com retrovírus de ação cis resulta na desenvolvimento de câncer. Os papilomavírus são conhecidos
pordo
transformação de células únicas (tumor monoclonal) e formação lenta causar
tumorcarcinomas
ao longo dede células escamosas da orofaringe e
meses.
Os retrovírus “transativadores” expressam proteínas virais do colo do útero em pessoas. Em animais, acredita-se que os
que atuam como oncogenes. Os retrovírus que causam papilomavírus também causem sarcoides em cavalos e foram
carcinomas nasais e adenocarcinomas pulmonares (Jaagsiekte) associados a alguns carcinomas de células escamosas em cavalos, gatos e cães
em ovelhas infectam células epiteliais, e a transformação está Nas verrugas, o DNA do papilomavírus permanece
relacionada à expressão do gene viral env. O vírus da leukemia epissomal, o que significa que não está integrado ao DNA da
bovina é um retrovírus exógeno que causa leucose crônica e célula hospedeira e persiste como um epissoma de replicação
linfoma de células B. Sua proteína Tax funciona como um autônoma. Em contraste, nas neoplasias induzidas pelo
transativador de genes do hospedeiro. Tanto o retrovírus ovino papilomavírus humano, o DNA viral é integrado ao do
Env quanto as proteínas Tax do vírus da leucemia bovina hospedeiro. Como o padrão de integração é clonal dentro dos
estimulam a divisão celular contínua das células infectadas, o cânceres, cada célula cancerosa carrega pelo menos uma, e
que se acredita resultar em um aumento do número de mutações muitas vezes muitas cópias incompletas do genoma viral. O
e subsequente transformação celular. A infecção com retrovírus local de integração do vírus é aleatório e não há associação
de ação trans leva a tumores oligoclonais que se desenvolvem consistente com proto-oncogenes celulares. Para alguns
ao longo de meses a anos. papilomavírus, a integração interrompe um dos genes iniciais,
E2, que é um repressor viral. Outros genes virais também
podem ser deletados, mas os oncogenes virais (por exemplo,
E6 e E7) permanecem intactos. Esses oncogenes alteram o
Vírus de DNA Oncogênico Além
crescimento e a divisão celular normal e a superexpressão de
dos retrovírus, os vírus oncogênicos mais importantes em E6 e E7 é considerada uma etapa crítica na transformação maligna por um papilo
animais são os vírus de DNA (papilomavírus, poliomavírus, É de salientar que o desenvolvimento de verrugas é uma parte
herpesvírus; ver também Tabela 3.4). ADN normal do ciclo de replicação viral de alguns papilomavírus
TABELA 3.4 Vírus que podem induzir tumores em animais domésticos ou de laboratório
Família/Gênero Vírus Tipo de tumor
Vírus de DNA
Poxviridaea /Leporipoxvirus Vírus e esquilo do fibroma do coelho Fibromas e mixomas em coelhos e esquilos
vírus do fibroma (hiperplasia em vez de neoplasia)
Poxviridaea /Yatapoxvirus Vírus do tumor do macaco Yaba Histiocitoma em macacos
Herpesviridae/ Vírus da doença de Marek Linfoma de células T em aves

Alphaherpesvirinae/Mardivirus
Herpesviridae/ vírus de Epstein Barr Linfoma de Burkitt, carcinoma nasofaríngeo e células B

Gammaherpesvirinae/ linfomas em humanos e macacos
Linfocriptovírus
herpesvírus babuíno Linfoma em babuínos
Herpesviridae/ Herpesvírus de coelho de coelho Linfoma em coelhos

Gammaherpesvirinae/
Radinovírus
Alloherpesviridae/ranídeo Herpesvírus do sapo de Lucke Adenocarcinoma renal em rãs e girinos

herpesvírus
Papillomaviridae/vários gêneros Papilomavírus de coelho de coelho Papilomas, câncer de pele em coelhos
Papilomavírus bovino 4 Papilomas, carcinoma do intestino, bexiga
Papilomavírus bovino 7 Papilomas, carcinoma do olho
Papilomavírus equino Carcinoma de células escamosas
Polyomaviridae/Polyomavirus Guaxinins Sistema nervoso central
Poliomavírus murino Tumores em roedores recém-nascidos
Vírus de transcrição reversa
Hepadnaviridae/ Humano, hepatite da marmota Carcinomas hepatocelulares em humanos e marmotas

Ortohepadnavírus vírus
Hepadnaviridae/ Vírus da hepatite do pato Carcinomas hepatocelulares em patos

Avihepadnavírus
Retroviridae/Alpharetrovirus Vírus da leucose aviária Leucose (linfoma, leucemia), osteopetrose,

nefroblastoma em aves
Vírus do sarcoma de Rous Sarcoma em aves
Vírus da mieloblastose aviária Mieloblastose em aves
Retroviridae/Betaretrovirus Vírus do tumor mamário do rato Carcinoma mamário em camundongos
Vírus do macaco Mason Pfizer Sarcoma e doença de imunodeficiência em macacos
Adenocarcinoma pulmonar ovino Adenocarcinoma pulmonar em ovinos

vírus (vírus da doença de caça)
Retroviridae/Gamaretrovirus Vírus da leucemia felina Leucemia em gatos
Vírus do sarcoma felino Sarcoma em gatos
Leucemia murina e sarcoma Leucemia, linfoma e sarcoma em camundongos

vírus
Retroviridae/Dltaretrovirus Vírus da reticuloendoteliose aviária Reticuloendoteliose em aves
Vírus da leucemia bovina Leucemia (linfoma de células B) em bovinos
uma
Não são verdadeiros vírus oncogênicos. Eles diferem de todos os outros vírus listados porque os poxvírus se replicam no citoplasma e não afetam o genoma celular.
tipos. No entanto, a integração do DNA em uma célula é Poxvírus oncogênicos

acidental e impede a replicação do papilomavírus
Embora alguns poxvírus sejam regularmente associados a
e apenas uma proporção muito pequena de infecções por papilomavírus
o desenvolvimento de lesões benignas semelhantes a tumores (ver
resulta no desenvolvimento de câncer. No entanto, acredita-se que o
Capítulo 7: Poxviridae), não há evidência de que estes
papilomavírus bovino tipo 1 cause sarcóides eqüinos
nunca se tornaram malignos, nem há evidências de que o DNA do
predominantemente através de alterações na proliferação celular que
poxvírus seja integrado ao DNA celular. Muito
são mediadas pela oncoproteína E5. Ao contrário do ser humano
proteína viral precoce produzida em células infectadas com poxvírus
cânceres induzidos por papilomavírus, a integração viral aparece
apresenta homologia com fator de crescimento epidérmico e é
ser incomum em cânceres associados ao papilomavírus
provavelmente responsável pela hiperplasia epitelial
em animais.
característica de muitas infecções por poxvírus. Para alguns vírus da
varíola (por exemplo, vírus da varíola aviária, orf e fibroma de coelho), a
hiperplasia epitelial é uma manifestação clínica dominante
Hepadnavírus Oncogênicos e pode ser uma consequência de uma forma mais potente do
Hepadnavírus de mamíferos, mas não de aves, estão associados homólogo do fator de crescimento epidérmico de poxvírus.
fortemente com carcinoma hepatocelular de ocorrência natural em seus
hospedeiros naturais. Marmotas que são chroni Oncogênico em Sistemas Experimentais:
infectado com o vírus da hepatite da marmota quase Poliomavírus e adenovírus
inevitavelmente desenvolver carcinoma hepatocelular, mesmo na
Durante as décadas de 1960 e 1970, dois membros da família
ausência de outros fatores cancerígenos. Oncogênese
Polyomaviridae, poliomavírus murino e vírus símio
induzida por hepadnavírus de mamíferos é multifatorial
40 (SV40), bem como certos adenovírus humanos (tipos
processo, e existem diferenças nos mecanismos celulares responsáveis
12, 18 e 31) demonstraram induzir neoplasias malignas após sua
pela carcinogênese associada a diferentes vírus. Considerando que o
inoculação em hamsters bebês e
esquilo à terra e a marmota
outros roedores. Com exceção do poliomavírus murino, nenhum desses
vírus da hepatite ativam oncogenes celulares, o modo de
vírus induz câncer sob condições naturais.
A ação do vírus da hepatite B humana é incerta, pois aparentemente não
em seu hospedeiro natural, em vez disso, eles transformam células
tem um sítio consistente de integração ou oncogene
cultivadas de certas outras espécies e fornecem modelos experimentais
Associação. A regeneração hepatocelular que acompanha a cirrose
para análise dos eventos moleculares na célula.
hepática também promove o desenvolvimento
transformação. Mais recentemente, os poliomavírus foram
de neoplasia em humanos infectados pelo vírus da hepatite, mas incriminado como a causa de câncer em humanos e
não há cirrose nos modelos animais. A probabilidade de
animais (ver Capítulo 11: Papillomaviridae e
carcinoma associado ao hepadnavírus é maior em animais
Polyomaviridae).
(e humanos) infectados no nascimento.
As células transformadas por poliomavírus ou adenovírus não
produzir vírus. O DNA viral está integrado em vários locais na
os cromossomos da célula. A maioria dos vírus integrados
Herpesvírus Oncogênicos genomas estão completos no caso dos poliomavírus,
Vírus da doença de Marek de galinhas (herpesvírus gálido 2) mas defeituoso no caso dos adenovírus. Apenas certo
transforma os linfócitos T, fazendo com que eles proliferem para genes virais iniciais são transcritos, embora em um ritmo incomum
produzir uma neoplasia policlonal generalizada de linfócitos T. nota alta. Por analogia com os genes de retrovírus, eles agora são
A doença pode ser prevenida por vacinação com vacinas de vírus vivos chamados oncogenes. Seus produtos, demonstráveis por
atenuados que não possuem o retrovírus v-onc imunofluorescência, costumavam ser conhecidos como antígenos tumorais (T).
genes que estão presentes no vírus da doença de Marek. Ao melhor Muito se sabe agora sobre o papel dessas proteínas na transformação.
oncogene caracterizado é a proteína Meq, que inibe Vírus pode ser resgatado de
genes supressores de tumor e estimula a expressão de proteínas células transformadas por poliomavírus - isto é, o vírus pode ser
importantes para o crescimento celular (IL-2, Bcl-2, CD30). Isto induzida a replicar por irradiação, tratamento com certas
também se liga ao promotor de e estimula a expressão de micro RNA21, produtos químicos mutagênicos, ou co-cultivo com certos tipos
que posteriormente causa a expressão de metaloproteinases necessárias de células permissivas. Isso não pode ser feito com células transformadas
para a invasão tecidual por de adenovírus, pois o DNA de adenovírus integrado contém deleções
células tumorais. substanciais.
Capítulo 4
Imunidade antiviral e vacinas contra vírus
Imunidade a Vírus 79 Adjuvantes de vacina 98
Imunidade inata a infecções virais 79 Fatores que afetam a eficácia e segurança da vacina 98
Imunidade adaptativa a infecções virais 83 Potenciais efeitos adversos das vacinas 99
Mecanismos virais de prevenção e fuga 89 Política e calendários de vacinação 100
Vacinas e Vacinação Contra Doenças Virais 90 Vacinação de Aves e Peixes 102

Vacinas de vírus vivos atenuados 92 Outras estratégias para profilaxia e tratamento antiviral 102
Vacinas contra vírus não replicantes 93 Imunização passiva 102
Vacinas Produzidas Usando DNA Recombinante Quimioterapia de Doenças Virais 103
e Tecnologias Relacionadas 93 Vírus como vetores para terapia genética 103
Outras estratégias de vacinas potenciais 97
Como organismos intracelulares obrigatórios, os vírus evoluíram com da infecção por vírus específicos. Uma variedade crescente
suas respectivas espécies hospedeiras, que por sua vez de tipos de vacinas estão agora comercialmente disponíveis para uso
desenvolveram capacidades diversas e sofisticadas para se protegerem em espécies de animais de companhia e de produção. Esses
contra infecções virais e suas doenças associadas. Os vírus também incluem vírus inativados convencionais e vírus vivos atenuados
desenvolveram uma notável vacinas, vírus recombinantes que expressam proteínas protetoras de
variedade de estratégias para evitar ou subverter esses hospedeiros vírus heterólogos, partículas semelhantes a vírus (VLPs),
defesas. A imunidade antiviral em animais superiores é complexa e e vacinas de DNA. As vacinas são usadas extensivamente em
reflete uma combinação de fatores inatos e adquiridos. programas regulatórios para o controle de doenças virais individuais
mecanismos de resposta imune (adaptativos), embora do gado, muitas vezes em combinação com
há uma interação considerável entre essas duas grandes categorias. procedimentos de gestão. As vacinas também são um componente
A imunidade inata fornece constante e relativamente crítico dos cuidados médicos de animais de companhia.
proteção rápida contra infecções virais e Este capítulo fornece uma visão abrangente de
a exposição a um vírus específico não é necessária para ativar imunidade a vírus, incluindo mecanismos que os vírus
esses mecanismos. Em contraste, a imunidade adaptativa desenvolve- utilizar para evitar ou “escapar” desses hospedeiros protetores
se apenas após a exposição a um vírus e é específica para esse vírus. respostas, e dá uma discussão aprofundada sobre o grande
patógeno particular e muitas vezes seus parentes próximos. Adaptativo variedade de vacinas disponíveis para vacinação animal. Também
A imunidade envolve células e anticorpos (humorais) mediados abordados são os efeitos adversos das vacinas, a política e os
mecanismos efetores, por linfócitos T e B, respectivamente. As calendários de vacinação e os campos cada vez mais importantes da
respostas imunes adaptativas também exibem memória, vacinação de aves e peixes.
para que a resposta possa ser rapidamente reativada após
reexposição ao mesmo vírus. Com muitos vírus sistêmicos
infecções, memória imunológica após infecção natural IMUNIDADE A VÍRUS
confere proteção a longo prazo, muitas vezes ao longo da vida, contra o
doença associada. Imunidade inata a infecções virais
O desenvolvimento de vacinas eficazes reduziu substancialmente As células mediadoras da imunidade inata não respondem a
o impacto deletério das infecções virais em antígenos virais específicos, assim como suas contrapartes na resposta
humanos e animais. O objetivo da vacinação é estimular as respostas imune adaptativa. Em vez disso, essas células são ativadas por
imunes adaptativas que protegem os animais. a presença do vírus, usando uma série de diferentes

sensores. Além disso, as células do sistema inato reagem às IFN-ÿ também são interferons do tipo I. Todos esses hormônios
infecções virais por meio da produção e reconhecimento de proteicos se ligam a um receptor comum, o receptor de IFN-ÿ
citocinas, que são pequenas proteínas que afetam o (IFNAR). Esta proteína de superfície celular é um heterodímero
comportamento de outras células. As citocinas produzidas pelos de IFNAR 1 e 2, e funciona para transduzir uma cascata de
linfócitos são frequentemente denominadas interleucinas. Uma sinalização de enzimas incluindo a tirosina e Janus quinases que
família chave de citocinas na resposta inata à infecção por vírus são os interferons.
induzem transdutores de sinal e ativadores de transcrição e
fatores reguladores de interferon. A ativação dessa cascata de
sinalização resulta, em última análise, na indução dos genes de
Respostas do Interferon Em resposta ao interferon nas células (Fig. 4.1). Humanos e animais
1957, Isaacs e Lindenmann relataram que as células infectadas com déficits nas vias de sinalização desencadeadas pelo interferon
pelo vírus influenza produzem uma proteína não viral que eles geralmente morrem de doenças virais comuns que geralmente não são fatais.
denominaram “interferon” que pode proteger as células não O interferon tipo II, ou IFN-ÿ, foi originalmente relatado como
infectadas contra o mesmo (vírus influenza), bem como contra "interferon imunológico". Esta citocina é central para muitos
vírus não relacionados. Desde então, foi determinado que existem aspectos da imunidade inata e adaptativa e define vários subtipos
vários tipos e subtipos de interferon e que essas proteínas são de linfócitos T. O interferão do tipo III é designado como IFN-ÿ.
elementos-chave da resistência antiviral no nível celular. Eles Em humanos, esses hormônios proteicos foram originalmente
também desempenham um papel central nas respostas imunes descritos como membros da família de citocinas interleucina 10
inatas e adaptativas a infecções virais. Uma classe crítica dessas (IL-10) porque estão ligados pelo receptor 1 de IFN-ÿ e receptor
proteínas foi designada coletivamente como interferon tipo I (IFN). 2 de IL-10. IFN-ÿ1, 2 e 3 foram descritos pela primeira vez como
Estes incluem IFN-ÿ, que é codificado por vários genes diferentes IL-29, IL-28A e IL-28B, respectivamente. Assim como os
na maioria das espécies (por exemplo, 14 em bovinos e 27 em interferons do tipo I e do tipo II, os IFN-ÿs têm atividades de
citocinas além de sua ação antiviral inerente. Em bovinos e
suínos). Quantos dos genes IFN-ÿ são usados por qualquer
espécie em resposta a qualquer evento de infecção não está suínos, existem 2 genes IFNÿ relatados até o momento, IFN-ÿ1 e IFN-ÿ3.
claramente definido. Existem também 7 genes IFN-ÿ em bovinos A indução do interferon tipo I em células infectadas por vírus
e um em suínos. Além disso, IFN-ÿ, IFN-ÿ, IFN-ÿ, IFN-ÿ e envolve a ativação por meio de uma série de receptores celulares
FIGURA 4.1 Vias de indução de interferon tipo I (IFN) e sinalização do receptor. O reconhecimento de vírus por receptores de reconhecimento de padrões (PRRs),
incluindo receptores Toll-like (TLRs) e gene induzível por ácido retinóico (RIG-1), pode levar à indução de genes que codificam IFNs tipo I na célula infectada
(esquerda), que é mediado por vários vias de sinalização distintas. Na ligação de IFNs tipo I ao receptor de interferon ÿ (IFNAR) em uma célula não infectada vizinha
(direita), várias vias de sinalização a jusante podem ser induzidas, levando a uma gama diversificada de efeitos biológicos mediados por genes estimulados por interferon (ISGs).
De McNab, F., Mayer-Barber, K., Sher, A., Wack, A., O'Garra, A., 2015. Interferons tipo I em doenças infecciosas. Nat. Rev. Immunol. 15, 87 103, com permissão.
Imunidade Antiviral e Vacinas contra Vírus Capítulo | 4 81
chamados receptores de reconhecimento de padrões, que detectam • ISG15, que é um homólogo de ubiquitina que não é constitutivamente
moléculas associadas a patógenos que são amplamente específicas expresso nas células. A adição de ubiquitina a proteínas celulares
para diferentes classes de vírus. A ligação de moléculas associadas é fundamental para a regulação da resposta imune inata, e ISG15
a patógenos a esses receptores celulares estimula a transcrição de aparentemente pode exercer uma função semelhante com mais
vários genes que codificam proteínas que estão envolvidas nas de 150 proteínas alvo em células estimuladas por interferon. As
respostas imunes inatas e adaptativas, incluindo a ativação da atividades do ISG15 podem regular todos os aspectos da via do
produção e secreção de interferon. É importante ressaltar que essas interferon, incluindo indução, sinalização e ação. • MxGTPase é
respostas podem ser desencadeadas por várias vias redundantes, uma enzima hidrolisante que, como ISG15, não é expressa
tanto citoplasmáticas quanto extracitoplasmáticas. Uma classe de constitutivamente. A enzima está localizada no retículo endoplasmático
receptores de reconhecimento de padrões são os receptores do tipo liso, onde afeta a formação de vesículas, visando especificamente
Toll (TLRs), assim chamados devido à sua homologia com os genes o nucleocapsídeo viral em células infectadas pelo vírus para evitar
Toll de Drosophila. Diferentes receptores do tipo Toll detectam a maturação do vírus. • A via da proteína quinase R (PKR) é
diferentes padrões moleculares associados a patógenos (PAMPs). expressa constitutivamente apenas em um nível muito baixo, mas
Por exemplo, TLR7 e TLR8 se ligam a RNA de fita simples (ssRNA), é rapidamente regulada pela sinalização IFNAR. Na presença de
detectando infecções por vírus de RNA, que então induz a produção dsRNA, a proteína quinase fosforila o fator de iniciação de
de interferon tipo I. Esta é uma resposta importante às infecções pelo alongamento (tradução) eIF2ÿ e previne a reciclagem de
vírus da gripe e da imunodeficiência humana, por exemplo. Em nucleotídeos cíclicos (GDP), que por sua vez interrompe a síntese
contraste, o TLR3 detecta RNA de fita dupla (dsRNA), um intermediário de proteínas.
crítico da replicação do genoma do vírus de RNA que não está
presente em células normais. Esses receptores do tipo Toll estão Esta via induzida por interferon é especialmente
predominantemente localizados no endossoma, onde podem detectar importante para inibir a replicação de reovírus,
prontamente vírus internalizados após endocitose, incluindo vírus ou adenovírus, vírus vaccinia e influenza, entre muitos
seus ácidos nucleicos liberados de células apoptóticas ou lisadas outros. • A via 20 50 oligoadenilato sintetase (OAS), como
adjacentes. As vias citosólicas para detecção de patógenos e indução a via PKR, é expressa constitutivamente apenas em
de interferon tipo I também podem ocorrer via sinalização independente um nível baixo. Após estimulação com IFNAR e na
de TLR envolvendo proteínas citoplasmáticas de RNA helicase, como presença de dsRNA, esta enzima produz
o gene induzível por ácido retinóico (RIG-1) e o gene 5 associado à oligoadenilatos com uma ligação 20 50 distinta , em
diferenciação de melanoma (MDA5). Outras vias intracelulares incluem contraste com a linhagem 30 50 normal. Esses 20 50
a proteína de sinalização antiviral mitocondrial (MAVS; também oligoade nilatos, por sua vez, ativam a RNase celular
referida como IPS-1), que medeia a ativação de fatores de transcrição que degrada o RNA, que cliva o mensageiro viral e o
que induzem a produção de interferon (Fig. 4.1). RNA genômico. Os picornavírus são especialmente
suscetíveis à inibição por esta via, assim como o vírus do Nilo Ociden
Em resumo, o interferon tipo I é produzido após a infecção viral
de muitos tipos diferentes de células, e o interferon liberado dessas
O interferon tipo I liberado de células infectadas por vírus ou
células induz um estado antiviral nas células adjacentes. Além disso,
células de resposta inata ativadas (veja abaixo) estimula as células
as células do sistema imune inato podem ser ativadas para secretar
adjacentes através da ligação ao receptor de interferon ÿ (IFNAR)
interferon por infecção viral, incluindo infecções improdutivas ou por
(Fig. 4.1). Isso ativa uma via de sinalização que leva à indução do
sua “sensação” de infecção viral, o que aumenta o nível de sinalização
elemento de resposta do interferon. Em camundongos, isso resulta na
antiviral e o estado antiviral local no tecido. Em muitos casos, esta
ativação transcricional de mais de 300 genes estimulados por
resposta pode controlar, ou mesmo eliminar, uma infecção viral antes
interferon (ISGs). Em grandes mamíferos e humanos é claro que um
do desenvolvimento de uma infecção sistêmica ou da ocorrência de
grupo semelhante de genes estimulados por interferon é ativado após
doença evidente. Se o vírus sobrecarregar a resposta imune inata
a ligação de interferons do tipo I aos seus receptores específicos. A
inicial, ocorre a disseminação sistêmica e a doença pode ser detectada
maioria desses genes codifica proteínas que regulam vias de
clinicamente.
sinalização ou fatores de transcrição que amplificam a produção de
interferon, enquanto outros promovem um estado antiviral por meio
de remodelação do citoesqueleto, apoptose, eventos pós-transcricionais
Células Assassinas Naturais
(edição de mRNA, splicing, degradação) ou modificações pós-
traducionais. As células natural killer (NK) são linfócitos especializados que não
possuem um receptor específico de antígeno, que pode matar células
As proteínas comprovadamente críticas para a indução do estado infectadas por vírus, células tumorais e outras células que detectam
antiviral induzido por interferon incluem: estar “em estado de estresse”. Isso é feito por meio da contratação de um
série de receptores para ligantes expressos na superfície de células e os produtos de transcrição do gene KIR em cavalos ainda não foram
alvo potenciais. Como tal, as células natural killer fornecem resistência descritos. Apenas um único transcrito do gene KIR foi demonstrado
precoce e inespecífica contra infecções virais. em suínos. O segundo complexo receptor expresso pelas células
As células natural killer expressam um extenso complexo de receptores natural killer é o complexo receptor NK.
que reconhecem padrões particulares de expressão de seus Neste locus estão os genes NK2G e os genes Ly49. Os camundongos
respectivos ligantes nas células hospedeiras. Os receptores nas expressam muitos genes Ly49 assim como os cavalos, enquanto
células natural killer são tanto ativadores quanto inibitórios, e a função porcos, bovinos, gatos e cães expressam um único produto gênico e
das células natural killer é rigorosamente regulada pelo equilíbrio entre os humanos não possuem um gene Ly49 funcional. Existem outros
os sinais de ativação e inibição desses receptores. Por exemplo, um genes receptores codificados no locus MHC dessas espécies, incluindo
dos receptores primários das células natural killer se liga às proteínas NKp30 e NKp44 ou 46, dependendo da espécie.
do complexo principal de histocompatibilidade (MHC) classe I e essa NKp46, também designado CD335, é o clássico marcador de células
ligação fornece um sinal negativo (inibitório) para a ativação das natural killer. No entanto, células de outras linhagens que não são
células natural killer. Isso permite que as células natural killer células natural killer podem expressar essa proteína e matar outras
“examinem” o tecido sem prejudicar as células saudáveis, que são células de maneira semelhante às células natural killer (ou seja,
reconhecidas como “próprias”. Um efeito comum da infecção por vírus antígeno não específico). A mais notável delas são as células ÿÿT (veja abaixo).
é a redução da expressão da proteína MHC de classe I na superfície As células natural killer matam as células infectadas pelo vírus
da célula infectada. A falta de ligante de MHC suficiente para se ligar pela mesma via utilizada pelos linfócitos T citotóxicos específicos do
ao receptor inibitório da célula natural killer resulta em sinais de antígeno (CTL), que é pela indução de apoptose (ou seja, morte celular
ativação que atingem o limiar necessário para a ativação da célula. As programada ou “suicídio celular” – ver Capítulo 3: Patogênese das
células infectadas por vírus também expressam receptores de estresse infecções virais e Doenças).
que se ligam a receptores de ativação em células natural killer e, Essa atividade citocida é central para o controle de infecções virais
assim, o equilíbrio do sinal favorece a ativação “independente de porque pode eliminar células infectadas (fábricas de vírus) antes que
antígeno” e a resposta de morte resultante (Fig. 4.2). elas possam produzir e liberar vírions descendentes. Assim como os
Os receptores que mediam a ativação de células natural killer para linfócitos T citotóxicos, as células natural killer possuem grânulos
atingir a morte celular, ou a inibição dessa ativação, são codificados citosólicos que contêm as proteínas perforina, granzima A e granzima
em duas grandes famílias de genes. Os receptores do tipo B (Fig. 4.2). Quando ativados pelo processo estimulatório de ligação
imunoglobulina killer (KIR) são codificados por um conjunto de genes ao receptor, esses grânulos são orientados em direção à célula-alvo e
no complexo receptor de leucócitos. então liberados. A perforina cria poros na membrana da célula-alvo
Em humanos e bovinos, esses receptores são altamente polimórficos através dos quais as proteínas gran zyme entram e, uma vez dentro,
e os indivíduos tendem a ter padrões de expressão alélicos únicos. essas proteínas induzem a apoptose da célula-alvo.
Os camundongos não possuem genes KIR completamente,
FIGURA 4.2 Destruição de células natural killer

Célula Alvo (NK) de uma célula infectada por vírus. As
células infectadas por vírus expressam múltiplos
indicadores de estresse e a infecção por vírus
inibe a expressão de proteínas celulares. Os
múltiplos receptores de ativação e inibição da
célula NK estão ligados e, quando os estímulos
célula NK
de ativação superam a inibição, a morte celular
é iniciada. Os grânulos citotóxicos orientam-se
para a junção celular e são liberados. A
perforina cria acesso ao citosol da célula alvo
entregando as gran zimas, que são serina
célula NK proteases que mediam a morte da célula alvo por múltiplas vias.
Cortesia de JR Patch, WT Golde, Plum Island
Animal Disease Center, USDA.
Receptores inibidores
Perforina
Ativando receptores
Granzima A e B
CD107a (LAMP-1)
As células natural killer também expressam CD16, um receptor Outras células dendríticas da linhagem mieloide povoam a pele,
de superfície para a porção Fc das moléculas de imunoglobulina G tanto a derme quanto a epiderme. Uma porção substancial de
(FcRÿIII). Este receptor permite que as células natural killer se células dendríticas na pele é um subconjunto especializado de
liguem e lisem células alvo revestidas com anticorpos através do células chamadas células de Langerhans, que foram descritas em
processo de citotoxicidade celular dependente de anticorpos. Isso muitas espécies de mamíferos. Uma população única de células
resulta em uma atividade de morte idêntica ao mecanismo de morte dendríticas, descrita pela primeira vez em porcos e posteriormente
celular que acabamos de descrever, mas ignorando todos os em camundongos, humanos, bovinos e primatas não humanos, é
receptores de células assassinas naturais. Finalmente, as células denominada célula dendrítica macitoide do plasma. Estas
natural killer também podem mediar funções além da morte direta. diferenciam-se de uma linhagem linfóide e têm uma morfologia
Notavelmente, as células natural killer são muito eficientes na distinta das células dendríticas mielóides. As células dendríticas
produção e secreção de interferon tipo II (IFNÿ) após a ativação. plasmocitóides foram descritas pela primeira vez como células
A secreção de IFN-ÿ pelas células natural killer cria um forte produtoras de interferon natural, pois são notavelmente eficientes
ambiente inflamatório, ativa outras células do sistema imune inato na produção e secreção de interferon tipo I em resposta à infecção por vírus.
e adaptativo e induz um estado antiviral nas células no local da
inflamação.
Imunidade adaptativa a infecções virais
Células T na Imunidade Inata O A resposta imune adaptativa à infecção viral requer o
receptor específico do antígeno nas células T é expresso como um reconhecimento e a ligação do antígeno por receptores específicos
heterodímero em um complexo com subunidades da proteína não nos linfócitos T e B. A indução de uma resposta imune adaptativa
polimórfica CD3. O heterodímero do receptor é constituído por ocorre nos linfonodos e é iniciada por células dendríticas estimuladas
cadeias ÿ e ÿ que requerem o complexo CD3 para expressão na por patógenos que migram através dos vasos linfáticos aferentes
superfície celular; essas chamadas células T ÿÿ são necessárias do local da infecção para o linfonodo de drenagem. Uma resposta
para respostas imunes adaptativas. Há também um subconjunto imune adaptativa primária leva vários dias para se desenvolver e
único de células T que desempenha um papel proeminente na envolve a expansão clonal de linfócitos com receptores específicos
imunidade inata, mas com um receptor diferente composto por uma de antígenos idênticos e a diferenciação desses linfócitos em
cadeia ÿ e ÿ expressa como um heterodímero em associação com células efetoras. A resposta imune adaptativa consiste em dois
CD3; assim, elas são denominadas células T ÿÿ. Essas células T ramos principais: imunidade humoral, mediada por anticorpos
ÿÿ podem expressar uma série de receptores scavenger, incluindo secretados por linfócitos B terminalmente diferenciados chamados
aqueles da família WC1. Em camundongos, não há células ÿÿ plasmócitos, e imunidade mediada por células, impulsionada por
circulantes, mas constituem até 5% das células mononucleares do linfócitos que expressam receptores de células T ÿÿ (Fig. 4.3). Os
sangue periférico em humanos, especialmente em recém-nascidos. anticorpos ligam o antígeno diretamente em sua conformação nativa
Em suínos e bezerros, até 50% dos linfócitos circulantes podem ser na superfície do patógeno e protegem o hospedeiro eliminando os
células T ÿÿ, e 20 a 30% em suínos e bovinos adultos. Essas células vírus extracelulares, enquanto os linfócitos T reconhecem o antígeno
funcionam em respostas imunes adaptativas por meio de interações processado na forma de peptídeos ligados a moléculas de MHC na
antígeno-específicas com o receptor de células T, mas também superfície celular e, assim, têm como alvo as células infectadas pelo
podem ser ativadas de maneira não específica em resposta ao vírus. Uma vez que uma infecção viral é eliminada do hospedeiro,
estresse celular, como o associado à infecção por vírus. uma proporção dos linfócitos antígeno-específicos pode se
Especificamente, as células T ÿÿ podem responder à infecção desenvolver em células de memória de vida longa que podem
expressando NKp46 e matando células infectadas por vírus de uma responder rapidamente ao patógeno caso ele seja encontrado
maneira semelhante às células natural killer. Essas células, ao novamente; esse estabelecimento da memória imunológica é uma
mesmo tempo, produzem fortes respostas de citocinas, particularmente marca registrada
a produção da imunidade adaptativa e a base da vacinação.
de IFNÿ.
Respostas inatas das células dendríticas As células Células dendríticas ligam respostas imunes inatas e
dendríticas (DCs) são críticas para o início da resposta imune adaptativas As células dendríticas clássicas são células
adaptativa, mas também são centrais para a imunidade inata. apresentadoras de antígenos (APCs) “profissionais”, pois têm uma
Existem vários subtipos de células dendríticas, com funções capacidade única de estimular respostas de células T a agentes
sobrepostas (comuns), bem como capacidades exclusivas para infecciosos, incluindo vírus. As células de Langerhans e outras
cada subtipo. A célula dendrítica clássica é de linhagem mielóide células dendríticas nas superfícies epiteliais existem como células
da medula óssea, expressa uma alta densidade de proteínas do imaturas que são equipadas para capturar antígenos e patógenos
MHC de classe II e é altamente fagocitária no estado naive. Essas por fagocitose. Muitos vírus infectam diretamente as células
células dendríticas também podem responder à estimulação por dendríticas.
assinaturas associadas a patógenos (PAMPs) secretando grandes A infecção ou exposição ao patógeno resulta no envolvimento de
quantidades de interferon tipo I (principalmente IFNÿ e IFNÿ). receptores do tipo Toll ou no reconhecimento de outro patógeno
linfócito B
Célula de plasma
B Secreção de anticorpos
Vírus Anticorpo
Ativação de
linfócito T auxiliar CD4+ macrófagos
Citocinas
º º Inflamação
Antígeno microbiano
no fagócito B Estimulação de
B
B Linfócitos B
Linfócito T citotóxico CD8+
Morte da
CTL CTL
célula infectada
Célula infectada contendo

antígeno microbiano
FIGURA 4.3 As principais classes de linfócitos e suas funções na imunidade adaptativa. De Kumar, V., Abbas, AK, Fausto, N., Aster, J., 2010.
Robbins & Cotran Pathologic Basis of Disease, oitava ed. Elsevier-Saunders, Filadélfia, PA, p. 185. Copyright r Saunders/Elsevier (2010), com permissão.
receptores que levam à produção, secreção e sinalização de Reconhecimento e morte de células infectadas por
interferon que induz um processo conhecido como maturação vírus por linfócitos T citotóxicos (CTLs)
em que a célula dendrítica transita de respostas imunes inatas
A destruição de células infectadas por linfócitos T citotóxicos
para função de célula apresentadora de antígeno. Uma
que expressam receptores de células T ÿÿ é o principal
característica crítica da maturação das células dendríticas é a
mecanismo utilizado pelo sistema imune adaptativo para
mudança na expressão do receptor de quimiocinas (quimiocinas
controlar infecções virais intracelulares (Fig. 4.3).
são citocinas que atraem outras células através do processo de
As proteínas virais citosólicas dentro da célula infectada são
quimiotaxia) de CCR5 para CCR7, guiando assim a migração
digeridas por um complexo multicatalítico de protease chamado
de células dendríticas. Além disso, há uma alteração
proteassoma, que fornece peptídeos curtos ao retículo
concomitante na capacidade funcional da célula dendrítica
endoplasmático através de um par de transportadores
migratória, de modo que a capacidade fagocitária é reduzida, a
dependentes de energia conhecidos como TAP (transportadores
produção de interferon é perdida e a produção de citocinas que
associados ao processamento de antígenos; TAP1 e TAP2).
ativam células T virgens e células B aumenta. As células
Dentro do retículo endoplasmático, os peptídeos são ainda
dendríticas maduras também têm expressão aumentada de
cortados em comprimentos de 8 a 11 aminoácidos e envolvem
MHC e moléculas coestimuladoras que são particularmente
uma série de moléculas chaperonas que permitem que os
importantes na estimulação de células T virgens específicas de
peptídeos com a sequência compatível se liguem às moléculas
antígenos residentes no paracórtex do linfonodo. O engajamento
nascentes do MHC classe I que se formam no retículo
de células dendríticas e células T é facilitado pela expressão
endoplasmático. O complexo estável de MHC classe I/peptídeo
das moléculas de adesão LFA-1 e CD2 na célula T e ICAM-1,
é transportado através do aparelho de Golgi para apresentação
ICAM-2 e CD58 na célula dendrítica. A célula dendrítica madura
na superfície da célula infectada. Os linfócitos T que possuem
fornece três tipos diferentes de sinal para a célula T ingênua. A
receptores de antígenos que reconhecem o complexo específico
ligação do complexo MHC/peptídeo ao complexo receptor de
do MHC classe I/peptídeo apresentado pela célula infectada
células T/CD3 fornece o primeiro sinal, e o segundo é mediado
ligam-se ao complexo e são ativados. As células T direcionadas
pela ligação de moléculas coestimuladoras na célula dendrítica
às células infectadas dessa maneira também expressam o co-
com CD28 na célula T. Esses dois sinais promovem a ativação
receptor CD8 que se liga a uma região invariante da proteína
e a sobrevivência da célula T. O terceiro sinal mediado por
MHC classe I e fornece os sinais que são essenciais para uma
citocinas produzidas pela célula dendrítica leva à diferenciação das células T, conforme discutido abaixo.
resposta eficaz das células T (Fig. 4.4).
(A) Via do MHC de classe I (B) Via do MHC de classe II célula no corpo, proporcionando um meio eficaz para o reconhecimento
de células T CD8 e posterior eliminação de células infectadas. Os
Vírus
citosólico
antígenos endógenos não são a fonte exclusiva de peptídeo antigênico
para o carregamento do MHC classe I, no entanto, como os peptídeos
Endocitose
de vírus de fontes extracelulares, incluindo células mortas e moribundas
Proteína viral
extracelular fagocitadas que são infectadas com patógenos, podem entrar na via
Proteína
vesícula do MHC classe I através de um processo conhecido como
desdobrada
endocítica
Peptídeos apresentação cruzada. Esta via é importante para permitir que as
no citosol Classe II células dendríticas não diretamente infectadas com um patógeno se
Classe I
MHC
MHC engajem e estimulem células T CD8 específicas de vírus virgens no
paracórtex do linfonodo durante o estabelecimento inicial de uma
resposta adaptativa primária.
É
É
Células T auxiliares CD4 na imunidade ao vírus

Infecção
Uma segunda população de células T ÿÿ possui o coreceptor CD4

e, uma vez ativadas, essas células podem se diferenciar em vários
subconjuntos de células efetoras funcionalmente distintas com base
CD8 CD4 no tipo de citocinas que produzem (Fig. 4.3). Embora as células T
CD4 possam participar diretamente na morte de células infectadas
por vírus (ou seja, como linfócitos T citotóxicos), essa função é mais
CD8+ CD4+ característica das células T CD8 e é mediada apenas por uma
CTL célula T população menor de células T CD4 reativas ao vírus. Em vez disso,
FIGURA 4.4 Processamento e exibição de antígenos por moléculas do as células T CD4 desempenham um papel especialmente importante
complexo principal de histocompatibilidade (MHC). A. Na via do MHC classe I, na imunidade antiviral, facilitando as respostas imunes mediadas por
os peptídeos são produzidos a partir de proteínas no citosol e transportados células e humorais, daí o termo célula T auxiliar. Existem pelo menos
para o retículo endoplasmático (ER), onde se ligam às moléculas do MHC
cinco subconjuntos diferentes de células T CD4 especializadas em
classe I. Os complexos peptídicos do MHC são transportados para a superfície
da célula e exibidos para reconhecimento pelas células T CD81. B. Na via do
fornecer ajuda às respostas imunes a infecções com diferentes
MHC classe II, as proteínas são ingeridas em vesículas e degradadas em classes de patógenos. As células T-helper 1 (TH1) produzem IFN-ÿ e
peptídeos, que se ligam às moléculas do MHC classe II sendo transportadas ativam macrófagos, o que facilita a morte de patógenos intracelulares
nas mesmas vesículas. Os complexos de peptídeo de classe II são expressos fagocitados por macrófagos, criando o estado antiviral nas células
na superfície celular e reconhecidos pelas células T CD41. De Kumar, V.,
que expressam o receptor de IFN-ÿ e induzindo a diferenciação de
Abbas, AK, Fausto, N., Aster, J., 2010. Robbins & Cotran Pathologic Basis of Disease, oitava ed.
Elsevier-Saunders, Filadélfia, PA, p. 192. Copyright r Saunders/ Elsevier (2010), aspectos discretos da função do linfócito B ção. As células T-helper 2
com permissão. (TH2) produzem interleucinas (IL-4, IL-5 e IL-6) que recrutam
eosinófilos, mastócitos e basófilos, proporcionando proteção nas
superfícies mucosas. Tanto as células TH2 quanto as células T
Conforme descrito anteriormente para células natural killer, a foliculares auxiliares (TFH) que residem nos folículos das células B
morte de células infectadas por vírus por linfócitos T citotóxicos é dos linfonodos, acoplam as células B e promovem a produção de
alcançada pela liberação de grânulos citotóxicos na interface entre a anticorpos por meio da secreção de IL-4 e IL-13. As células TH17
célula T ligada ao receptor e uma célula infectada pelo vírus, uma produzem IL-17 e IL-21 que induzem fibroblastos e células epiteliais
região conhecida como sinapse imunológica. Os grânulos citotóxicos a recrutar neutrófilos para locais de infecção microbiana durante os
contêm perforina que facilita a entrada de proteínas citotóxicas nas estágios iniciais de uma resposta imune adaptativa. Uma classe final
membranas das células alvo; granzimas, uma família de serina de células T CD4 é a célula T reguladora, uma população heterogênea
proteases; e granulisina, uma proteína citotóxica, combinam-se para de células que suprimem a atividade das células T e limitam a
mediar a apoptose e a morte da célula-alvo (Fig. 4.5). As células T autoimunidade. Essas células são caracterizadas pela produção de
CD8 citotóxicas também podem liberar citocinas que atuam localmente citocinas antiinflamatórias como IL-10 e fator de crescimento
ou à distância para impactar a infecção pelo vírus. A principal citocina transformador.
produzida pelas células T CD8 efetoras é o IFN-ÿ, que pode bloquear
a replicação do vírus e até mesmo eliminar o vírus das células As células T CD4 reconhecem peptídeos antigênicos apresentados
infectadas sem induzir a morte celular. por proteínas do MHC classe II, que são limitadas na expressão a
Os antígenos gerados dentro de uma célula infectada por vírus células apresentadoras de antígenos (células dendríticas, macrófagos
são designados como antígenos endógenos e sua apresentação por e células B). Em muitas espécies de grandes mamíferos, incluindo
moléculas de MHC classe I pode ocorrer essencialmente em qualquer primatas, bovinos e suínos, as células T podem ser ativadas para MHC
Célula
infectada por vírus
CTL
CTL
Peptídeo derivado
de vírus Perforina
Receptor de células T
Granzima A e B
Classe I MHC
CD107a (LAMP-1)
FIGURA 4.5 Morte de linfócitos T citotóxicos (CTL) de uma célula infectada por vírus. As proteínas do vírus são degradadas em peptídeos e posteriormente ligadas por
proteínas do MHC de classe I recentemente sintetizadas que são transportadas para a superfície celular. O CTL com um receptor de célula T específico para aquele
determinante combinatório de peptídeo/MHC pode “ver” que a célula está infectada por essa interação de ligação. Uma vez que vários receptores estão ligados, os co-
receptores, incluindo CD8, também se ligam e uma junção celular apertada é estabelecida. Os grânulos citotóxicos orientam-se para a junção celular e são liberados.
Assim como as células natural killer (NK), a perforina cria acesso ao citosol da célula-alvo fornecendo as granzimas, que são serina proteases que mediam a morte da
célula-alvo por várias vias. Cortesia de JR Patch, WT Golde, Plum Island Animal Disease Center, USDA.
a expressão gênica de classe II e contribuem para a apresentação o receptor celular com especificidade para a combinação particular
de antígenos, expandindo assim as respostas imunes adaptativas de peptídeo/MHC pode se ligar para formar um complexo trimolecular
secundárias. Os peptídeos apresentados pelas moléculas do MHC de receptor de célula T, MHC classe II e peptídeo. Essa interação é
classe II derivam em grande parte de antígenos exógenos, aqueles ainda facilitada pelo correceptor CD4 expresso por essas células T,
antígenos que são produzidos fora da célula, como partículas virais que se liga a uma região invariante do MHC classe II e promove
endocitadas e antígenos particulados derivados de células mortas e uma resposta efetiva das células T (Fig. 4.4).
moribundas. O antígeno captado pelas células do espaço extracelular Uma função chave das células T CD4 efetoras é fornecer ajuda
é internalizado em endossomos que se acidificam, ativando às células T CD8, uma etapa essencial na ativação de linfócitos T
proteases que degradam o antígeno em fragmentos peptídicos e citotóxicos na maioria das infecções virais.
aminoácidos individuais que ficam então disponíveis para a síntese Dentro dos linfonodos, as células T CD4 envolvem peptídeos
de novas proteínas. Críticos para a imunidade adaptativa, esses derivados de vírus ligados ao MHC classe II apresentados por
peptídeos também estão disponíveis para ligação às moléculas do células apresentadoras de antígeno, como células dendríticas, que
MHC classe II (Fig. 4.4). também envolvem células T CD8 virgens através da apresentação
Moléculas de MHC de classe II recém-formadas no retículo de diferentes peptídeos virais no contexto do MHC classe I A célula
endoplasmático são protegidas de peptídeos de ligação dentro T CD4 efetora expressa o ligante CD40 que se liga ao CD40 na
desse compartimento por uma proteína chaperona chamada cadeia célula dendrítica, ativando assim a célula dendrítica e induzindo a
invariante, que bloqueia o sulco de ligação de peptídeos da molécula regulação positiva de moléculas coestimuladoras essenciais, como
e tem como alvo a entrega de MHC de classe II a um compartimento CD80 e CD86, que são necessárias para a ativação da célula T
de baixo pH . As proteases processam a cadeia invariante deixando CD8. As células T CD4 efetoras também secretam IL-2 abundante
uma forma truncada de proteína denominada peptídeo de cadeia que impulsiona a proliferação das células T CD8. Além disso, as
invariante associado à classe II (ou CLIP) que continua a proteger o células T CD4 são essenciais na ativação e diferenciação efetiva
sulco de ligação do peptídeo. Vesículas contendo proteínas exógenas das células B na maioria das respostas imunes humorais, conforme detalhado abaixo.
endocitadas (por exemplo, proteínas virais) fundem-se com vesículas
contendo moléculas de MHC classe II e peptídeos antigênicos
deslocam a proteína chaperona CLIP, facilitada pela molécula HLA- Memória de células T
DM do tipo MHC classe II. O complexo MHC classe II/peptídeo A memória é um aspecto crítico das respostas imunes adaptativas,
totalmente formado é transportado para a superfície da célula onde um Tem contraste com a imunidade inata, onde há
nenhum recall na reexposição a antígenos específicos. Durante o célula) e citocinas, induzindo a proliferação e diferenciação de
período de estimulação antigênica, uma porção das células T células B em células secretoras de anticorpos. O envolvimento de
auxiliares reativas (TH) e citotóxicas (CTL) se diferenciam em células células T CD4 também promove a formação de um centro germinativo
T de memória. Essas células retornam à quiescência e residem no córtex dos linfonodos, local de intensa proliferação e morte de
principalmente nos linfonodos locais (ou seja, “drenantes”) e, em células B.
menor grau, em outros órgãos linfoides, como o baço. Quando há Durante uma resposta imune humoral em curso, a expansão/
uma exposição subsequente ao vírus, essas células mediam a proliferação de células B é caracterizada por hipermutação somática
resposta de recordação. A indução e manutenção da memória das e mudança de classe de isotipo dentro dos genes de imunoglobulina.
células T é um aspecto crítico da vacinação. Em suínos e bovinos, Ambos os processos são críticos para a geração de imunidade
as células T de memória expressam CD4 e CD8. Humanos e antiviral eficaz. A hipermutação somática na região V do locus do
primatas não humanos também têm uma pequena porcentagem de gene da imunoglobulina das células B ocorre espontaneamente
células T periféricas que expressam CD4 e CD8, enquanto esse durante a ativação das células B e leva à maturação da afinidade.
fenômeno é muito raro em células T maduras de camundongos. Esse processo garante que os anticorpos sejam gerados com
afinidade crescente pelo antígeno à medida que a resposta imune
evolui. Assim, enquanto os primeiros anticorpos produzidos após
uma infecção viral são anticorpos IgM de baixa afinidade, à medida
Imunidade Humoral à Infecção por Vírus A imunidade que a resposta imune amadurece há uma mudança para anticorpos
humoral é mediada por anticorpos (sin. imunoglobulinas (Ig)), que IgG e IgA de alta afinidade produzidos pelos eventos simultâneos de
são as moléculas efetoras dos linfócitos B (Fig. 4.3). As hipermutação somática e maturação de afinidade. As células B do
imunoglobulinas consistem em uma combinação de proteínas centro germinativo que produzem imunoglobulinas com afinidade
chamadas cadeias pesadas e leves, cada uma com regiões variáveis crescente pelo antígeno como resultado da hipermutação somática
(V) e constantes (C). sobreviverão preferencialmente, pois o processo de ligação,
A região de ligação ao antígeno é única para cada anticorpo e é degradação e apresentação do antígeno nas moléculas do MHC
formada pelas regiões V combinadas das cadeias pesada e leve em classe II às células T CD4 é mantido mesmo quando o antígeno
uma extremidade da molécula. A região C da cadeia pesada está na diminui.
outra extremidade da molécula, chamada região Fc, e determina A troca de classe de isotipo envolve o rearranjo genético da
tanto a classe do anticorpo quanto sua especialização funcional. região C do gene da cadeia pesada da imunoglobulina e resulta na
Existem quatro classes diferentes de anticorpos secretados. Os substituição da cadeia pesada Cÿ original, que codifica IgM, por uma
anticorpos IgM são encontrados principalmente no sangue e são os região C alternativa. A mudança para uma cadeia pesada de Cÿ
primeiros anticorpos produzidos durante o desenvolvimento de uma resulta na produção de moléculas de IgG, enquanto a expressão de
resposta imune. A IgG é a principal classe de anticorpos no sangue Cÿ ou Cÿ resulta na produção de moléculas de IgE ou IgA,
e no líquido extracelular e existe em vários subtipos diferentes. A IgA respectivamente. Além disso, em espécies de mamíferos, essas
é o principal anticorpo nas secreções dos tratos respiratório, genital células B mantêm a expressão da forma de membrana do anticorpo
e gastrointestinal. A IgE está presente em concentrações muito como o receptor de antígeno, ou receptor de célula B, enquanto
baixas no sangue e no líquido extracelular e medeia reações também secretam anticorpo. As duas formas do anticorpo, membrana
alérgicas. Uma quinta classe de anticorpo, IgD, é expressa quase e secretada, são coexpressas por splicing alternado de mRNA da
exclusivamente como uma molécula da superfície celular por células membrana ou sequências secretoras até o final do mRNA do
B virgens. anticorpo rearranjado/spliced. As células B que se diferenciam
terminalmente em plasmócitos são exclusivamente dedicadas à
Para gerar o anticorpo, uma célula B deve primeiro encontrar e síntese e secreção de anticorpos e não expressam mais anticorpos
se ligar a epítopos em proteínas acessíveis do vírus por meio do de superfície nem sofrem mutação somática ou mudança de classe
envolvimento de seu receptor de célula B, a versão da imunoglobulina adicional.
da superfície celular. IgM e IgD são expressos por células B virgens Estas células têm um tempo de vida finito. À medida que o antígeno
de muitas espécies de mamíferos, enquanto apenas IgM é expresso diminui, por exemplo, quando uma infecção viral é controlada,
em outras espécies. A ligação do antígeno ao seu receptor específico algumas células B, especialmente aquelas nos tecidos linfoides,
inicia a internalização da partícula do vírus e sua subsequente retornam a um estado de repouso e podem permanecer expressando
degradação em vesículas acidificadas. imunoglobulina de superfície até um novo encontro com o mesmo antígeno.
Dentro dessas vesículas, peptídeos virais, incluindo aqueles Sob a influência de citocinas produzidas pelas células T, essas
derivados de proteínas internas que não são acessíveis ao receptor células podem se tornar células B de memória com uma vida útil
da célula B, são carregados em moléculas do MHC classe II para muito longa, assim como as células T. Juntas, essas são as células
apresentação na superfície celular. As células T CD4 específicas de que medeiam a resposta de recordação.
vírus envolvem o complexo MHC de classe II/peptídeo e fornecem Qual classe de anticorpo é selecionada durante a troca de classe
sinais de ativação e sobrevivência para a célula B na forma de de isotipo é uma função das citocinas às quais a célula B é exposta,
ligante CD40 (que envolve CD40 na célula B com IL-4 induzindo a expressão de IgG1 e IgE
e IFN-ÿ induzindo a produção de IgG3 e IgG2a em camundongos. infecções, a ativação do complemento leva a
No entanto, as espécies animais individuais exibem uma variedade de ativação de células B através da ligação ao complemento
diferentes isotipos de imunoglobulinas como as duplicações receptor 2 (CD21), um componente do co-receptor de células B
levando a grandes famílias supergênicas de imunoglobulinas complexo. Outra função importante do anticorpo em vírus
ocorreu após a especiação. Por exemplo, o gado Bos taurus infecções é a opsonização, que facilita a ligação do
possuem três isotipos de IgG; IgG1, IgG2 e IgG3, embora Porção Fc do anticorpo para vários receptores Fc no efetor
o gene da região constante IgG3 não é usado. Porque o células. Diferentes tipos de células expressam diferentes conjuntos de
O isotipo IgG1 é secretado nos fluidos das mucosas, relatos mais antigos receptores Fc, e a classe de anticorpos determina qual tipo de
assumir que não há IgA no gado. A IgA bovina só foi descoberta mais célula estará envolvida em uma resposta imune. Muitos Fc
tarde e tem perfis de expressão únicos em relação os receptores são expressos pelos fagócitos e facilitam a fagocitose de
à IgG1 bovina, mas é um anticorpo menor nas secreções da mucosa do partículas revestidas com anticorpos. Além disso, naturais
gado. Da mesma forma, a IgG2 pode ser expressa em menor células assassinas expressam FcÿRIII (CD16) que pode se ligar ao Fc
concentrações do que a IgG1 no soro, mas pode dominar a porção de IgG depois de se ligar a proteínas virais
resposta de anticorpos em alguns casos. Em suínos existem expressa na superfície das células infectadas. Esta ligação
seis isotipos de IgG. IgG 2, 4 e 6 diferem em apenas alguns resulta na ativação da célula natural killer e na morte de
aminoácidos e suas funções são idênticas e redundantes, mas são a célula infectada pelo vírus através do processo de citotoxicidade
genes distintos e são todos expressos em celular dependente de anticorpos que foi descrito anteriormente.
animais individuais. A IgA suína é o isotipo anticorpo predominante nas
secreções mucosas de suínos, assim como o
caso para humanos. Para outras espécies que não camundongos e Imunidade passiva
humanos, os dados são limitados relacionando certas citocinas com Um aspecto crítico da imunidade adaptativa em espécies veterinárias
indução de mudança de classe para imunoglobulina particular envolve a imunidade materna que é “passivamente” transferida para
isotipos em células B ativadas. animais neonatos. Para a maioria das espécies de mamíferos,
Diferenças específicas de espécies também ocorrem na expressão os recém-nascidos nascem com um sistema imunológico ingênuo. O final
da cadeia leve de moléculas de anticorpos. Por exemplo, humanos estágios de desenvolvimento imunológico ocorrem após o nascimento,
expressam cadeias leves ÿ e ÿ, mas camundongos após a separação do sangue materno e da população pelo microbioma.
expressa apenas ÿ e cavalos apenas ÿ. Bovinos, suínos, caninos, Durante a gravidez, a placenta
e os felinos expressam uma mistura, como os humanos. A interação estrutura influencia a transferência de imunoglobulinas e somente em
combinatória entre as cadeias pesada e leve determina as propriedades algumas espécies, principalmente humanos e, em menor grau,
da fenda de ligação ao antígeno, e carnívoros, o anticorpo, geralmente do isotipo IgG, cruza
mutações que estão sob pressão de seleção por antígeno que a placenta circule no feto. Na maioria dos mamíferos,
mutação somática induzida, estão focados nesta região. incluindo todas as espécies de animais de fazenda, a transferência
Especificamente, as mutações que produzem maior afinidade para o passiva de anticorpos ocorre através da ingestão de colo trum pelo
antígeno são selecionadas e propagadas. neonato imediatamente após o nascimento. O colostro contém
imunoglobulina em 10 100 vezes sua concentração no leite.
O colostro também é uma fonte de leucócitos de origem materna (0,1
Funções antivirais dos anticorpos
milhão/mL em bovinos), que são absorvidos e
Anticorpos neutralizantes podem ser importantes tanto na mediação da entrar na circulação do recém-nascido. Além disso, o colostro
eliminação do vírus durante infecções virais primárias quanto na contém compostos bioativos que podem influenciar o intestino
prevenindo a reinfecção com vírus aos quais o animal desenvolvimento da mucosa e fornece uma fonte de bactérias
anteriormente foi exposto. A neutralização do vírus ocorre que colonizam o trato gastrointestinal neonatal, que é
in vivo quando o anticorpo se liga ao seu epítopo complementar cada vez mais reconhecido por desempenhar um papel central na
na superfície do vírus, impedindo que o vírus se ligue desenvolvimento do sistema imunológico.
e/ou infectar produtivamente células alvo. Todas as outras funções dos A vacinação de animais gestantes pode influenciar a
anticorpos são dependentes da classe de imunoglobulinas e são especificidade dos anticorpos presentes no colostro e pode ser
mediadas pela região Fc no final usado para fornecer proteção passiva específica do patógeno de
da molécula de anticorpo distante da porção de ligação. o neonato. Quando o recém-nascido ingere colostro de
Uma dessas funções é a ativação do complemento, um sistema de sua mãe, a transferência de imunoglobulinas e leucócitos confere
proteínas plasmáticas que são ativados por meio de reações sequenciais proteção passiva até que seja capaz de gerar
de clivagem proteolítica resultando na produção suas próprias respostas imunes adaptativas. Assim, a vacinação
de várias proteases imunologicamente ativas. IgM é horários são organizados com conhecimento de quando o
a classe de anticorpos mais eficaz na ativação do complemento, uma espécie que está sendo tratada desenvolve a capacidade autônoma
vez que existe na forma pentamérica, fornecendo múltiplos para montar a resposta imune. Vacinação antes
regiões Fc para a ligação de C1q, a primeira proteína no o sistema imunológico do recém-nascido está totalmente funcional pode
via clássica de ativação do complemento. Em viral resultar em uma resposta fraca ou ineficaz, potencialmente
comprometer a eficácia da vacina. Além disso, a presença de ou viabilidade de moléculas de MHC de classe I; e (4) produção
anticorpos maternos pode eliminar antígenos virais na vacina e de homólogos codificados por vírus de moléculas de MHC de
prevenir a indução de uma resposta imune eficaz. Portanto, a classe I que podem ligar microglobulina ÿ2 e peptídeos virais, mas
vacinação contra doenças virais comuns de gado e animais de são disfuncionais como ligantes para a resposta de CTL.
estimação geralmente começa quando o animal tem algumas
semanas ou meses de idade, quando os anticorpos maternos Prevenção da Lise Mediada por Células Natural Killer (NK) de
diminuíram e o indivíduo é capaz de desenvolver uma forte
Células Infectadas por Vírus Em contraste com a lise mediada por
resposta imune.
linfócitos T citotóxicos, que requer a presença de concentrações
apropriadas de antígeno MHC de classe I na superfície das células
Mecanismos virais de prevenção e fuga infectadas por vírus, o Natural Killer A lise mediada por células de
células infectadas por vírus é promovida por níveis reduzidos de
Os vírus desenvolveram mecanismos notavelmente sofisticados
antígeno MHC de classe I na superfície celular (Fig. 4.2). Também
para evitar as várias respostas imunes protetoras do hospedeiro.
importante para a atividade das células natural killer é o equilíbrio
Além das muitas estratégias diferentes utilizadas pelos vírus para
de moléculas inibitórias (como o MHC de classe I) e moléculas
facilitar a infecção persistente, incluindo crescimento em células
estimuladoras (como proteínas de choque térmico) na superfície
imunes e/ou em locais imunologicamente privilegiados, latência,
da célula. Alguns vírus evitam a resposta das células natural killer
integração e deriva antigênica, os vírus individuais também
inibindo seletivamente a produção celular e a expressão de
desenvolveram mecanismos diversos e complexos para evitar a
moléculas que fornecem sinais estimuladores para a atividade das
proteção inata do hospedeiro. e respostas imunes adaptativas.
células natural killer.
Exemplos desses mecanismos serão discutidos nesta seção, mas
o leitor também deve consultar os capítulos sobre famílias de vírus
individuais para exemplos específicos. Interferência com a apoptose Além da
apoptose induzida por células natural killer ou lise celular mediada
Desligamento da síntese de macromoléculas hospedeiras por linfócitos T citotóxicos, a infecção viral sozinha pode iniciar a
apoptose por via extrínseca (receptor de morte) ou intrínseca
Muitos vírus iniciam a infecção dentro da célula inibindo a
(mitocondrial) (ver Capítulo 3: Patogênese das infecções virais) e
transcrição e/ou tradução normal de proteínas celulares e
Doenças).
subvertem rapidamente a maquinaria da célula infectada para a
A apoptose é o processo de morte celular programada,
produção de vírions descendentes. Esse rápido desligamento da
essencialmente um mecanismo de suicídio celular que pode ser
célula hospedeira prejudica rapidamente a resposta imune inata
ativado para eliminar as fábricas virais antes que a replicação do
ao vírus infectante, incluindo a produção de proteínas críticas,
vírus esteja completa. A apoptose é especialmente deletéria para
como o MHC de classe I e citocinas antivirais, como o interferon
os vírus de DNA de crescimento relativamente lento (por exemplo,
Tipo I. O resultado é que, sem respostas imunes inatas eficazes, o
poxvírus, herpesvírus e adenovírus). à apoptose. A necessidade
vírus infectante pode se replicar e se disseminar rapidamente
desses vírus para prevenir a apoptose para promover sua própria
antes que o hospedeiro possa desenvolver uma resposta imune
sobrevivência é refletida pelo fato de que vírus individuais podem
adaptativa. Essa estratégia é amplamente utilizada por vírus de
usar uma combinação de estratégias, incluindo: (1) inibição da
RNA, muitos dos quais possuem ciclos de replicação rápidos.
atividade de caspases carrascas que medeiam a morte celular -
notadamente pelas serpinas, que são inibidores de proteases
Evitar a morte mediada por linfócitos T citotóxicos (CTL) A produzidos por poxvírus que se ligam e bloqueiam a atividade
morte mediada por linfócitos T citotóxicos de células infectadas proteolítica das caspases; (2) inibição da expressão, ativação e
por vírus requer a apresentação de antígenos virais na superfície sinalização de receptores de morte, como pela produção de
da célula infectada no contexto da molécula MHC classe I homólogos de receptores virais que se ligam ao fator de necrose
apropriada (Fig. 4.4). Assim, os vírus desenvolveram diferentes tecidual (TNF) para que ele não possa iniciar a via extrínseca
estratégias para suprimir a expressão normal de proteínas do MHC (receptor de morte), ou moléculas que bloquear especificamente a
de classe I, o que impede a lise mediada por linfócitos T citotóxicos cascata de sinalização iniciada pela ativação do receptor de morte;
de células infectadas por vírus, removendo o ligante para o receptor (3) produção de homólogos codificados por vírus de proteínas
de células T. Essas estratégias incluem: (1) supressão da produção antiapoptóticas como Bcl-2; (4) produção de proteínas que
celular de moléculas de MHC de classe I por desligamento da sequestram p53, que é uma molécula pró-apoptótica que se
síntese de proteínas do hospedeiro; (2) produção de proteínas acumula em células infectadas com certos vírus; (5) outros
codificadas por vírus que interrompem a produção normal de mecanismos ainda pouco definidos de inibição da apoptose que
proteínas do MHC de classe I, ou seu transporte do retículo aparentemente são utilizados por uma miríade de proteínas virais.
endoplasmático para o aparelho de Golgi ou para a superfície
celular; (3) produção de proteínas codificadas por vírus que
interrompem a função
Contra-Defesas Contra Citocinas que inibem etapas-chave da via celular relevante que
leva à produção de RNAi. Além disso, alguns vírus produzem moléculas
As citocinas são fundamentais para a imunidade inata e adaptativa.
de RNAi para silenciar células-chave
respostas de animais a infecções virais, assim os vírus também
genes envolvidos na imunidade antiviral.
desenvolveram estratégias eficazes para combater as atividades
desses importantes mediadores da imunidade antiviral. Certo
vírus adquiriram e modificaram genes celulares, criando
genes virais que codificam proteínas que são homólogas de citocinas ou VACINAS E VACINAÇÃO CONTRA
seus receptores. Homólogos de citocinas codificados por vírus DOENÇAS VIRAIS
podem ser funcionais (as chamadas virocinas) e imitar o efeito biológico
da molécula autêntica, ou podem ser não funcionais e simplesmente ligar A vacinação é a forma mais eficaz de prevenção de doenças virais.
e bloquear a citocina específica Embora a exposição deliberada a vírus virulentos como
receptor para neutralizar essa atividade. Da mesma forma, codificado por vírus como a varíola (syn. variolation) foi por muito tempo reconhecida como um
proteínas homólogas do receptor normalmente se ligam e neutralizam eficaz, embora perigoso, método de profilaxia. Considera-se que o
a citocina relevante. Outras proteínas codificadas por vírus interferem conceito de vacinação foi amplamente introduzido por Edward Jenner em
com vias de sinalização do receptor de reconhecimento de padrão ativado 1798 para proteger os seres humanos contra
por dsRNA (como TLR3 ou RIG-1, veja discussão anterior do estado varíola. Quase um século depois, o conceito foi mostrado por
antiviral) que desencadeiam a produção do tipo I Louis Pasteur para ter aplicações mais amplas e, principalmente,
interferon e outras citocinas antivirais, ou com as vias de sinalização poderia ser usado para prevenir a raiva. Com o advento das técnicas de
ativadas pela ligação do interferon ao seu cultura de células na década de 1950, uma segunda era de vacinação foi
receptor. Coletivamente, essas proteínas codificadas por vírus podem introduzidos e muitos vírus vivos atenuados e inativados
modulam as atividades de uma ampla variedade de citocinas críticas, vacinas contra o vírus foram desenvolvidas. Mais recentemente, a área de
como interleucinas (IL-1, IL-6, IL-8), tipos I e II A vacinologia testemunhou a introdução de uma série de
interferon e fator de necrose tecidual para o benefício replicativo do vírus, novas vacinas de “nova geração” produzidas através de vários
inibindo ou promovendo formas de DNA recombinante e tecnologias relacionadas. Enquanto

vacinas de vírus vivo atenuado e inativado do segundo
funções mediadas por citocinas.
ainda são os “cavalos de trabalho” da prática veterinária, novos
Evasão do Estado Antiviral as vacinas de geração estão agora complementando e, cada vez mais,
substituindo-as (Tabela 4.1).
Os vírus desenvolveram estratégias elaboradas para contornar
Existem algumas diferenças importantes entre as práticas de
a atividade de importantes agentes antivirais induzidos por interferon
vacinação em humanos e animais. Os constrangimentos económicos são
mecanismos efetores, como a proteína quinase (PKR)
geralmente de menor importância na vida humana.
e 20 -50 vias de oligoadenilato sintetase (OAS) (ver
medicina do que em medicina veterinária. Há também
discussão anterior do estado antiviral). Estes incluem o
maior concordância sobre a segurança e eficácia das vacinas em uso na
produção de proteínas codificadas por vírus ou moléculas de RNA medicina humana do que com animais
(RNAi) que se ligam, mas não ativam enzimas críticas (ou
vacinas e melhores mecanismos para relatar potenciais
genes que os codificam) envolvidos nessas vias. Dentro
consequências adversas associadas ao uso de
Além disso, os vírus podem produzir enzimas não funcionais
produtos. A nível internacional, a Organização Mundial da Saúde
homólogos e/ou estimulam vias que regulam negativamente
A organização exerce liderança persuasiva para o uso de vacinas
atividade e função dessas vias protetoras antivirais. Outras proteínas
humanas e mantém uma série de programas que
codificadas por vírus sequestram dsRNA,
não há equivalentes para o uso de vacinas animais por suas agências
que é um cofator crítico tanto para PKR quanto para OAS.
irmãs, a Food and Agriculture Organization e o
Vírus em muitas famílias diferentes de DNA e RNA
Office International des Epizooties (sin. the World
vírus incorporaram estratégias para fugir do hospedeiro
Organização para a Saúde Animal). Além disso, dentro
vias antivirais (ver capítulos de vírus individuais).
países, é permitida maior latitude na fabricação
e uso de vacinas para doenças veterinárias do que é permitido
Vias de silenciamento de genes específicos de vírus pelas autoridades reguladoras nacionais para vacinas humanas.
As células utilizam pequenas moléculas de RNA interferentes (RNAi) para Antes do recente advento das vacinas de nova geração baseadas
“silenciar” genes específicos para regular os processos celulares normais. na tecnologia do DNA recombinante, havia
Eles também podem utilizar esse mesmo processo para interferir apenas duas estratégias principais para a produção de vacinas contra
com a replicação do vírus pela produção de RNAi que são complementares vírus: uma empregando vírus vivo atenuado (sin. modificado-vivo)
a genes virais específicos. Por sua vez, os vírus estirpes de vírus e as outras que empregam preparações de vírus
desenvolveu contradefesas ao RNA antiviral celular inactivados quimicamente (syn. mortos). Atenuado ao vivo
vias de interferência, seja pela produção de proteínas codificadas por vacinas de vírus se replicam no receptor da vacina e, dessa forma,
vírus ou pequenas moléculas de mRNA interferentes fazer, amplificar a quantidade de antígeno apresentada ao
TABELA 4.1 Exemplos de vacinas de vírus veterinários disponíveis comercialmente por tipo
Animal Patógeno/Doença Alvo Característica da vacina

Vacinas de vírus vivos atenuados
Carpa Herpesvírus ciprinídeo 3 Cyprinid herpesvirus 3 modificado por passagem seriada em células cultivadas e UV
irradiação
Gado Rinotraqueíte infecciosa bovina Herpesvírus bovino-1 modificado por passagem seriada em células cultivadas
Cavalo Gripe equina Vírus da gripe equina adaptado ao frio
Aves Doença de Marek Herpesvírus da Turquia
Coelho Mixomatose Vírus do fibroma Shope
Vacinas de vírus não replicantes (mortas)
Gato Vírus da leucemia felina Vírus da leucemia felina
Gado Vírus sincicial respiratório bovino Vírus sincicial respiratório bovino
Cavalo rinopneumonite equina Herpesvírus equino-1 e 4
Aves Artrite viral/tenossinovite Reovírus aviário
Deleção de genes e vírus quiméricos
Gado Rinotraqueíte infecciosa bovina Herpesvírus bovino-1 com deleção da glicoproteína E
Porco
Pseudorabies Pseudorabies virus com timidina quinase e deleção da glicoproteína E
Porco
Circovírus suíno Circovírus suíno tipo 1 quimérico expressando capsídeo do circovírus suíno tipo 2
Vacinas baseadas em vetores virais
Gato Raiva Vírus canarypox expressando glicoproteína do vírus da raiva
Cão Cinomose canina Vírus da varíola canina expressando fusão do vírus da cinomose canina e hemaglutinina
Cavalo Gripe equina Vírus canarypox expressando hemaglutinina do vírus da gripe equina
Porco Vírus da diarreia epidêmica suína Replicon do vírus da encefalite equina venezuelana expressando epidemia suína
pico do vírus da diarreia
Aves Laringotraqueíte infecciosa Herpesvírus da Turquia expressando glicoproteínas do vírus da laringotraqueíte infecciosa
Aves Doença de Newcastle e gripe Vírus da doença de Newcastle expressando hemaglutinina do vírus da gripe aviária
Coelho Mixomatose e hemorrágica do coelho Vírus mixoma expressando vírus da doença hemorrágica de coelho VP60
doença
Animais selvagens Raiva Vírus Vaccinia expressando glicoproteína do vírus da raiva
Vacinas de subunidade
Aves Doença de Newcastle Hemaglutinina-neuraminidase do vírus da doença de Newcastle expressa em células vegetais
Porco
Peste suína clássica Glicoproteína E2 do vírus da peste suína clássica expressa por baculovírus
Porco
Circovírus suíno Partícula semelhante a vírus do capsídeo de circovírus suíno tipo 2 expresso por baculovírus
Salmão Necrose pancreática infecciosa Vírus da necrose pancreática infecciosa VP2 expresso por Escherichia coli
Vacinas de DNA
Salmão Necrose hematopoiética infecciosa DNA nu que codifica a superfície do vírus da necrose hematopoiética infecciosa
vírus glicoproteína
sistema imunológico do hospedeiro. Há benefícios importantes em aplicado a outras doenças - por exemplo, a proteção de
esta abordagem, porque a replicação do vírus da vacina galinhas contra a doença de Marek usando uma vacina derivada
mimetiza a infecção na medida em que o sistema imune do hospedeiro de um herpesvírus relacionado de perus, e a proteção
resposta é mais semelhante à que ocorre após de leitões contra a infecção por rotavírus suíno usando uma vacina
infecção do que é o caso dos inativados ou de alguma subunidade derivada de um rotavírus bovino. Da mesma forma, coelhos
vacinas. Quando as vacinas de vírus inativados são produzidas, pode ser eficazmente protegido contra a doença poxvirus,
o tratamento químico ou físico utilizado para eliminar mixomatose, com o coelho Shope naturalmente avirulento
infecciosidade pode ser prejudicial o suficiente para diminuir a vírus do fibroma.
imunogenicidade do vírus vacinal, especialmente o
indução de células imunes mediadas por células específicas de vírus
respostas. Como resultado, as vacinas inativadas muitas vezes induzem Atenuação de Vírus por Passagem Serial em
Células cultivadas
uma resposta imune que é mais curta em duração, mais estreita
no espectro antigênico, mais fraco nas respostas imunes mediadas por A maioria das vacinas de vírus vivos atenuados em uso comum
células e mucosas e possivelmente menos eficaz na hoje foram derivados empiricamente pela passagem em série de vírus
induzindo imunidade esterilizante. No entanto, vacinas inativadas muito virulentos de “campo” (sin. vírus “tipo selvagem”) em células cultivadas.
úteis e seguras estão disponíveis e As células podem ser de origem hospedeira homóloga ou, mais
amplamente utilizado. comumente, het eróloga. Normalmente, a adaptação do vírus a
A maioria das vacinas em produção em larga escala para crescimento mais vigoroso em células cultivadas é acompanhado por
uso em animais continuam a incluir perda progressiva de virulência para o hospedeiro natural. Perda de
ou vírus inativado; no entanto, as vacinas de nova geração virulência pode ser demonstrada inicialmente em um
desenvolvidos por meio de tecnologias de DNA recombinante oferecem modelo de laboratório, como um camundongo, antes de ser confirmado
melhorias significativas e vantagens potenciais em por ensaios clínicos nas espécies de interesse. Porque
em termos de segurança e eficácia. Um notável do requisito prático de que a vacina não deve ser
variedade de tais vacinas foi recentemente desenvolvida, um tão atenuado que não consegue se replicar satisfatoriamente em seu
número cada vez maior dos quais estão agora em comercialização hospedeiro natural, às vezes é necessário comprometer
Produção. usando uma cepa de vírus que se replica suficientemente bem para
pode induzir sinais clínicos leves em alguns dos receptores
animais (vacinados).
Vacinas de vírus vivos atenuados Durante a passagem repetida em células cultivadas, os vírus
Vacinas de vírus vivos atenuados, quando normalmente acumulam substituições de nucleotídeos em seu genoma,
que por sua vez leva à atenuação. Com o recente advento
provado ser seguro, historicamente tem sido o melhor de todos
vacinas. Vários deles foram dramaticamente bem sucedidos na redução de procedimentos de sequenciamento de genoma de próxima geração, o
da incidência de importantes doenças de animais e humanos. A maioria base genética de virulência e atenuação foi estabelecida com alguns
das vacinas de vírus vivos atenuados são vírus, poliovírus humano por exemplo,
injetados por via intradérmica, subcutânea ou intramuscular, mas que permite uma melhor previsão da eficácia da vacina e
alguns são administrados por via oral e alguns por aerossol segurança. Além disso, é cada vez mais claro que vários
ou a aves de capoeira na sua água de beber. Para que essas vacinas os genes podem contribuir para a virulência e o tropismo de vírus
ser bem sucedido, o vírus da vacina deve se replicar no individuais, e o fazem de diferentes maneiras. Por exemplo, em
receptor, provocando assim uma resposta imune duradoura contraste com as infecções sistêmicas graves que resultam de
enquanto causa pouca ou nenhuma doença. Com efeito, uma vacina infecções com alguns vírus de tipo selvagem ou de “campo”, cepas de
de vírus vivo atenuado imita uma infecção subclínica. vacinas vivas atenuadas desses mesmos vírus administrados pela via
A cepa de vírus individual incorporada em uma vacina de vírus vivo respiratória podem se replicar, por exemplo,
atenuado pode ser derivada de qualquer um dos apenas no trato respiratório superior, ou sofrem apenas replicação
várias fontes. limitada no epitélio intestinal após
administração.
Apesar do notável sucesso de empiricamente
Vírus avirulentos em espécies heterólogas vacinas de vírus vivos atenuados, existe uma
A vacina original (vacca significando vaca) introduzida por forte necessidade percebida de substituir o que alguns cientistas
Edward Jenner em 1798 para o controle da varíola humana, utilizou o veterinários consideram ser “roleta genética” por
vírus da varíola bovina, um patógeno zoonótico (ver vacinas projetadas racionalmente, especificamente projetadas.
Capítulo 7: Poxviridae). Este vírus produziu apenas uma leve Nestas vacinas vivas atenuadas projetadas, o
infecção e lesões em humanos, mas, por ser antigenicamente mutações associadas com a atenuação do
relacionado ao vírus da varíola, conferiu proteção vírus são definidos e previsíveis, assim como o potencial
contra a doença humana. O mesmo princípio foi para reversão à virulência. No entanto, a regulamentação
O processo de aprovação para uso comercial de vacinas Vacinas contra vírus não replicantes
geneticamente modificadas em animais pode ser mais
complicado do que para vacinas tradicionais de vírus vivos Virions Inteiros Inativados (Mortos)
atenuados.
As vacinas de vírus inativados (syn. mortos) são geralmente
feitas de vírus virulentos; agentes químicos ou físicos são
usados para destruir a infectividade, mantendo a imunogenicidade.
Atenuação de Vírus por Passagem em Série em Quando preparadas adequadamente, essas vacinas são
Hospedeiros Heterólogos A passagem em série em um notavelmente seguras, mas precisam conter quantidades
relativamente grandes de antígeno para induzir uma resposta
hospedeiro heterólogo foi um meio historicamente importante
de anticorpos compatível com aquela induzida por uma dose
de atenuar empiricamente vírus para uso como vacinas. Por
muito menor de vacina de vírus vivo atenuado. Normalmente, o
exemplo, os vírus da peste bovina e da peste suína clássica
curso de vacinação primária compreende duas ou três injeções,
(cólera suína) foram adaptados para crescer em coelhos e,
e doses adicionais (“reforço”) podem ser necessárias em
após a passagem em série, tornaram-se suficientemente
intervalos regulares para manter a imunidade. As vacinas mortas
atenuados para serem usados como vacinas. Outros vírus
geralmente devem ser formuladas com adjuvantes químicos
foram passados em ovos de galinha embrionados de maneira
para aumentar a resposta imune, mas estes também podem
semelhante, embora alguns desses vírus adquiridos tenham
resultar em mais reações adversas à vacinação.
adquirido propriedades novas e muito indesejáveis. Por exemplo,
Os agentes inativadores mais comumente usados são
vírus da vacina da língua azul atenuados vivos propagados em
formaldeído, ÿ-propiolactona e etilenoimina. Uma das vantagens
ovos embrionados podem atravessar a placenta de ruminantes
da ÿ-propiolactona, que é utilizada na fabricação de algumas
vacinados durante a gravidez, com infecção fetal resultante e
vacinas contra o vírus da raiva, e da etilenoimina, que é utilizada
defeitos ou perda de desenvolvimento associados. Da mesma
na fabricação de algumas vacinas contra a febre aftosa, é que
forma, o vírus da peste equina embrionado propagado por ovo,
são completamente hidrolisadas, em poucas horas, a produtos
que não é naturalmente zoonótico, causou consequências
não tóxicos. Como os vírions no centro dos agregados podem
devastadoras em humanos infectados após exposição a
ser protegidos da inativação, é importante que os agregados
aerossol a esse vírus vacinal.
sejam quebrados antes da inativação. No passado, a falha em
fazer isso ocasionalmente resultou em surtos de doenças
associadas a vacinas – por exemplo, vários surtos de febre
aftosa foram atribuídos a esse problema.
Atenuação de Vírus por Seleção de Mutantes e Rearranjados
Além disso, a produção de vacinas de vírus inativados requer a
A observação de que os mutantes sensíveis à temperatura produção inicial de grandes quantidades de vírus virulentos
(vírus que são incapazes de se replicar satisfatoriamente em antes de sua inativação, o que por si só pode representar uma
certas temperaturas, geralmente incluindo a temperatura ameaça considerável se esse vírus escapar da instalação de
corporal normal) geralmente apresentam virulência reduzida produção para o meio ambiente.
sugeriu que eles podem produzir vacinas atenuadas satisfatórias,
embora alguns vírus com mutações sensíveis à temperatura Proteínas Virais Nativas Purificadas
tenham apresentado uma tendência perturbadora para reverter Solventes lipídicos, como o desoxicolato de sódio, são usados
para a virulência durante a replicação em animais vacinados. A no caso de vírus envelopados, para solubilizar o virion e liberar
atenção, portanto, mudou para mutantes adaptados ao frio, os componentes, incluindo os picos de glicoproteína do envelope
derivados da adaptação do vírus para crescer em temperaturas viral. A centrifugação diferencial é usada para semipurificar
abaixo do ideal. A justificativa é que esses vírus mutantes essas glicoproteínas, que são então formuladas para uso como
seriam vacinas mais seguras para administração intranasal,
as chamadas vacinas divididas para influenza. Exemplos
pois se replicariam bem na temperatura mais baixa da cavidade incluem vacinas contra herpesvírus, vírus influenza e coronavírus.
nasal (cerca de 33°C na maioria das espécies de mamíferos),
mas não na temperatura das vias respiratórias inferiores mais
vulneráveis. trato e espaços aéreos pulmonares. As vacinas
contra a gripe adaptadas ao frio que contêm mutações na Vacinas Produzidas Usando DNA Recombinante e
maioria dos genes virais não revertem a virulência, e as vacinas Tecnologias Relacionadas
contra a gripe baseadas em tais mutações são agora licenciadas
A biologia molecular e suas muitas tecnologias associadas
para uso humano; vacinas contra a gripe equina foram
facilitaram o desenvolvimento de novas estratégias de vacinas,
desenvolvidas utilizando o mesmo princípio.
cada uma com vantagens potenciais inerentes e, em alguns
casos, desvantagens em comparação com as do
vacinas tradicionais. Essas novas tecnologias foram cópia de DNA complementar (cDNA) do gene) pode ser
utilizados na criação de novas vacinas que já estão em clonado em um de uma ampla variedade de plasmídeos de expressão
utilização e, dadas as suas vantagens potenciais inerentes substanciais, e expressa em qualquer um dos vários sistemas celulares. mamífero
prevê-se que a disponibilidade e os tipos de células oferecem a vantagem sobre células de eucariotos inferiores
esses produtos só aumentarão no futuro. na medida em que são mais propensos a possuir a maquinaria para
processamento pós-tradução correto e maturação autêntica de proteínas
virais complexas.
Atenuação de vírus por deleção de genes ou
Sistemas de expressão eucarióticos úteis incluem plantas
Mutagênese Site-dirigida
e células de levedura (Saccharomyces cerevisiae), células de insetos
O problema da reversão à virulência de vacinas de vírus vivos atenuados
(Spodoptera frugiperda), e várias células de mamíferos.
(ou seja, uma mutação pela qual o
A levedura oferece a vantagem de possuir uma vasta experiência em
vírus da vacina recupera a virulência) podem ser amplamente evitados
escala para produção industrial; a primeira vacina produzida pela
pela inserção deliberada de várias mutações atenuantes
expressão de um gene clonado, humano
em genes virais chave, ou deletando completamente genes não
vacina contra hepatite B, foi produzida em levedura. Células de insetos
essenciais que contribuem para a virulência. A deleção do gene é
oferecem a vantagem de uma tecnologia simples derivada de
especialmente viável com os grandes vírus de DNA que carregam uma
a indústria da seda: culturas de células de mariposas (ou lagartas) podem
número significativo de genes que não são essenciais para a replicação,
ser feito para expressar quantidades muito grandes de proteínas virais
pelo menos para a replicação em células cultivadas. "Genético
através da infecção com baculovírus recombinantes que transportam
cirurgia” é usado para construir mutantes de deleção que são
o(s) gene(s) do vírus de interesse. O promotor de
estável em muitas passagens. Várias vacinas contra herpesvírus
o gene que codifica a proteína poliedrina do baculovírus é
foram construídos usando esta estratégia, incluindo um
tão forte que o produto de um gene viral de interesse
vacina de pseudo-raiva com deleção de timidina quinase (TK) para
inserido no gene da poliedrina do baculovírus pode conter até metade
suíno que também inclui uma deleção de um dos genes da glicoproteína
de toda a proteína produzida pelas células infectadas.
(gE). A glicoproteína deletada pode ser usada como
A proteína E2 expressa em baculovírus é uma proteína altamente eficaz
capturar o antígeno em um ELISA para que vacinados, não infectados
vacina de subunidade contra o vírus da peste suína clássica, como é
suínos, que testariam negativo, podem ser distinguidos de
a proteína do capsídeo do circovírus suíno 2.
porcos naturalmente infectados (a diferenciação/discriminação
Expressão de antígenos virais protetores em células vegetais
de infectados de animais vacinados (estratégia DIVA),
teoricamente pode fornecer um custo-benefício e eficiente
permitindo que programas de erradicação sejam conduzidos em paralelo
método de vacinação dos animais de produção. Por exemplo,
com vacinação contínua. Uma vacina marcadora deletada por gE
foram desenvolvidas linhas de células vegetais que expressam as
para o vírus da rinotraqueíte infecciosa bovina (vírus do herpes bovino-1)
proteínas hem aglutinina e neuraminidase do vírus da doença de
também foi desenvolvido.
Newcastle para imunização protetora de aves. De forma similar,
A mutagênese sítio-dirigida facilita a introdução
sistemas de expressão bacteriana baseados em Escherichia coli
de substituições definidas de nucleotídeos em genes virais à vontade.
são muito eficazes e eficientes na geração de grandes quantidades de
Como os genes particulares que são influentes na virulência
antígeno vacinal, e tal sistema é usado para a
e imunogenicidade de vírus individuais são cada vez mais
produção da proteína VP2 do vírus da necrose pancreática infecciosa
definido, prevê-se que os existentes empiricamente derivados
utilizada como vacina para o salmão.
vacinas de vírus vivos atenuados serão substituídas por aquelas
projetado para atenuação por meio de alteração “personalizada” de
genes críticos. A produção de atenuação ao vivo Proteínas virais que se automontam em vírus
vacinas de vírus a partir de clones moleculares facilita tanto a
Partículas (VLPs)
introdução deliberada de nucleotídeo atenuante definido
A expressão de genes que codificam as proteínas do capsídeo de
substituições no vírus da vacina e produção consistente de vírus da
vírus dentro de certas famílias de vírus icosaédricos não envelopados
vacina a partir de uma “semente” geneticamente definida
leva à automontagem do indivíduo
vírus. Essa estratégia também possibilita potencialmente o uso de testes
proteínas do capsídeo em VLPs que podem ser usadas como vacina.
sorológicos diferenciados para DIVA.
Esta estratégia foi desenvolvida para vários vírus picorna, calicivírus,
rotavírus e orbivírus, e um
Vacinas de Subunidade Produzidas por Expressão de vacina eficaz baseada em VLP foi desenvolvida recentemente
Proteínas virais contra o papilomavírus humano. A proteína do capsídeo expressa por
Os vetores de expressão eucarióticos oferecem o potencial para baculovírus do circovírus 2 porcino se monta em VLPs e esta vacina
produção em larga escala de proteínas virais individuais que podem confere proteção
ser prontamente purificados e formulados em vacinas. Uma vez o imunidade contra doenças associadas ao circovírus suíno
proteína viral crítica que confere proteção foi identificada, seu gene (ou, como a doença debilitante multissistêmica. A vantagem de
no caso de um vírus de RNA, um VLPs recombinantes sobre vacinas inativadas tradicionais é
que eles são desprovidos de ácido nucleico viral e, portanto, glicoproteína (G) do vírus da raiva. Da mesma forma, os vírus da varíola
completamente seguro. Eles também podem ser equiparados a uma aviária têm sido cada vez mais usados como vetores de expressão
vacina de vírus inteiro inativada, mas sem o potencial de genes heterólogos em construções de vacinas recombinantes.
perda prejudicial de imunogenicidade que pode acompanhar O vírus Fowlpox é uma escolha lógica como um vetor para aviária
inativação química. No entanto, as possíveis limitações vacinas, mas, talvez surpreendentemente, o vírus da varíola também
da estratégia incluem custos de produção e baixos rendimentos mostrou ser um vetor de expressão muito útil em mamíferos: mesmo
com alguns construtos, estabilidade da VLP após a produção e que este vírus, e o intimamente relacionado
imunidade menos eficaz em comparação com alguns vírus canarypox, não completam seu ciclo de replicação
vacinas existentes. em células de mamíferos, os genes inseridos são expressos e
induzir fortes respostas imunes celulares e humorais em
Vírus como vetores para expressão de animais inoculados. Porque o grande genoma dos vírus da varíola pode
acomodar pelo menos uma dúzia de genes estranhos
Antígenos virais heterólogos
e ainda ser empacotado satisfatoriamente dentro do virion, é
As técnicas de DNA recombinante permitem que genes estranhos sejam
teoricamente possível construir, como um vetor, um único
introduzidos em regiões específicas do genoma de qualquer
vírus recombinante capaz de proteger contra vários
Vírus de RNA ou DNA e o produto do gene estranho diversas doenças virais.
é então transportado e expresso na célula alvo.
Vacinas recombinantes com vetor de poxvírus que
Especificamente, o(s) gene(s) que codifica(m) os principais antígenos protetores
amplamente utilizados para imunizar mamíferos incluem construtos
(aquelas contra as quais são geradas respostas protetoras em vaccinia raiva usados para a vacinação de raposas em
hospedeiro) do vírus que causa uma doença de interesse são
Europa e guaxinins e coiotes nos Estados Unidos,
inserido no genoma de um vírus avirulento (o vetor recombinante). Este
e vacinas com vetores do vírus canarypox para prevenir a gripe e a
vírus avirulento modificado é então
doença do Nilo Ocidental em cavalos, cinomose em cães,
administrado como um vetor de vírus vivo atenuado ou como
furões e certos animais de zoológico/espécies de vida selvagem, e felinos
um vetor de expressão não replicante ("suicídio"). Infetado
leucemia e raiva em gatos. Entre muitas outras, vacinas vetoriais de
As células dentro do hospedeiro imunizado expressam a proteína
vírus canarypox recombinantes experimentais
estranha, à qual o animal, por sua vez, montará uma proteína adaptativa.
também foram desenvolvidos com sucesso para evitar
resposta imune (humoral e/ou celular). A abordagem
peste equina, febre catarral, encefalite japonesa e
é seguro, porque apenas um ou dois genes do vírus causador da
Nipah, e extensos testes foram realizados em
doença normalmente são inseridos na expressão
humanos com uma vacina experimental contra o vírus da varíola canary
vetor, e porque vírus bem caracterizados (como
recombinante do HIV. Raccoonpox, capripox e outros vírus da varíola
vírus vacinais atenuados existentes) podem ser usados como
também foram desenvolvidos com sucesso como
o vetor de expressão. Além disso, os animais vacinados
vetores de expressão recombinantes para uso potencial como vacinas
com tais vacinas recombinantes pode ser distinguido
em mamíferos. Coelhos podem ser efetivamente imunizados
prontamente de animais infectados (ou vacinados com
contra mixomatose (vírus da varíola) e doença hemorrágica de coelho
vacinas de vírus vivos atenuados) usando testes sorológicos que
(calicivírus) com um vírus de mixoma vivo atenuado recombinante que
detectar anticorpos para proteínas virais que não estão incluídas no
expressa o gene VP60 de
a construção da vacina (a estratégia DIVA).
vírus da doença hemorrágica do coelho. Esta estratégia de vacinação
combinada tem a vantagem considerável de que coelhos
Vírus de DNA como vetores
vírus da doença hemorrágica não pode ser cultivado em cultura de células,
Genes individuais que codificam antígenos de uma variedade de para que a vacinação contra a doença hemorrágica do coelho
vírus foram incorporados ao genoma do DNA sozinho atualmente requer a inativação do vírus coletado
vírus, especialmente vaccinia e vários outros poxvírus, do fígado de coelhos infectados pelo vírus. Da mesma forma, adenovírus
adenovírus, herpesvírus e vírus adeno-associados recombinantes foram desenvolvidos com sucesso para
(que são parvoviroses). Vacinação de animais com imunização de animais contra doenças como a raiva
um número significativo de diferentes construtos de vacina vetorizada (nos animais selvagens) e a febre aftosa (nos animais).
de poxvírus recombinante gerou efetivamente respostas imunes Uma série de vacinas com vetor de vírus de DNA também
mediadas por anticorpos e/ou células que conferem foi desenvolvido para uso em aves, incluindo
forte imunidade protetora nos animais receptores vacinas vetorizadas de herpesvírus de peru contra Newcastle
contra a infecção de desafio com cepas virulentas dos vírus het vírus da doença, vírus da laringotraqueíte infecciosa e vírus da doença
erólogos dos quais os genes foram derivados. Por infecciosa da bolsa; essas vacinas incluem apenas
Por exemplo, vacinas contra a raiva vetorizadas pelo vírus vaccinia genes que codificam os antígenos protetores dos vírus heterólogos,
recombinante incorporadas em iscas administradas oralmente protegem mas eles geram imunidade protetora em
raposas e guaxinins contra esta doença zoonótica; isto galinhas contra a doença de Marek (que é causada
vacina contém apenas o gene que codifica a superfície por outro herpesvírus) e as demais doenças representadas
na construção (doença de Newcastle, laringotra cheíte infecciosa os rabdovírus também estão sendo avaliados como vetores de
e doença infecciosa da bolsa). Vacinas vetorizadas pelo vírus da genes potenciais (por exemplo, vírus da estomatite vesicular),
varíola aviária contra a doença de Newcastle e os vírus influenza assim como outros vírus de RNA de sentido positivo, como os
H5 também foram desenvolvidas, e este último tem sido nidovírus (coro navírus, arterivírus).
amplamente utilizado no México e na América Central. As partículas de replicon recombinantes oferecem uma
Os vírus de DNA quimérico também foram desenvolvidos estratégia semelhante, mas ligeiramente diferente, que foi
como vacinas nas quais os genes de um vírus virulento são desenvolvida com certos vírus de RNA, incluindo flavivírus e vírus
inseridos na espinha dorsal genética de um vírus avirulento alfa, como encefalite equina venezuelana, Semliki Forest e vírus
relacionado. Por exemplo, uma vacina de circovírus quimérico Sindbis. As partículas de replicão de alfavírus recombinantes são
usada em suínos inclui uma espinha dorsal genética do circovírus criadas exclusivamente a partir das proteínas estruturais do
1 suíno, que é avirulento (não patogênico) em suínos, com o alfavírus doador, mas o RNA genômico contido nessas partículas
gene que codifica a proteína do capsídeo imunogênico do é quimérico, em que os genes que codificam as proteínas
circovírus suíno patogênico 2. Anticorpos para a proteína do estruturais do alfavírus de replicão são substituídos pelos do vírus
capsídeo de circovírus suíno 2 conferem imunidade em porcos heterólogo. Como exemplo, partículas de replicon derivadas da
vacinados. Como o circovírus suíno 1, o vírus quimérico se replica cepa vacinal do vírus da encefalite equina venezuelana que
em alto título em cultura de células, o que torna a produção de coexprimem as proteínas do envelope GP5 e M do vírus da
vacinas mais eficiente e econômica. arterite equina induzem anticorpos neutralizantes do vírus e
Prevê-se que as vacinas veterinárias comercialmente imunidade protetora em cavalos imunizados; nem o vírus da
disponíveis cada vez mais utilizarão vírus de DNA como vetores encefalite equina infecciosa venezuelana nem o vírus da arterite
de expressão no futuro, devido às suas vantagens inerentes em equina são produzidos em cavalos imunizados, pois o genoma do
termos de segurança e eficácia, e a capacidade dos programas replicon inclui apenas as proteínas não estruturais do vírus da
de controle de distinguir animais vacinados daqueles expostos a encefalite equina venezuelana e os genes da proteína estrutural
vírus infecciosos. . do vírus da arterite equina. Uma estratégia semelhante foi usada
para fazer uma vacina contra o vírus da diarreia epidêmica suína
(um coronavírus) para porcos usando replicons do vírus da
Vírus de RNA como vetores
encefalite equina venezuelana expressando o gene spike do vírus
Assim como as vacinas com vetor de vírus de DNA, os vírus de da diarreia epidêmica suína.
RNA, especialmente cepas de vírus de segurança comprovada,
podem ser usados como “espinha dorsal genética” para inserção Para vírus influenza e outros vírus com genomas
de genes imunogênicos críticos de outros vírus (heterólogos). Os segmentados, o princípio dos vírus quiméricos já estava bem
vírus de RNA quimérico utilizam a maquinaria replicativa de um estabelecido antes do advento da tecnologia do DNA recombinante.
vírus para a expressão dos antígenos protetores do vírus Os vírus rearranjados foram produzidos por rearranjo homólogo
heterólogo. Por exemplo, vacinas quiméricas foram desenvolvidas (troca de segmento) por co-cultivo de um vírus de cepa de vacina
nas quais os genes que codificam as proteínas do envelope da existente com o novo isolado.
cepa de vacina tradicional atenuada do vírus da febre amarela Vírus com as propriedades de crescimento desejáveis do vírus
são substituídos por genes correspondentes de outros flavivírus, da vacina, mas com as propriedades imunogênicas do isolado
como vírus da encefalite japonesa, vírus do Nilo Ocidental ou recente, foram selecionados, clonados e usados como vacina.
vírus da dengue. , ou mesmo com genes que codificam proteínas
imunogênicas críticas de vírus distintos, como influenza. Uma
vacina quimérica baseada no vírus da febre amarela que inclui as Vacinas de DNA
proteínas da pré-membrana (preM) e do envelope (E) do vírus do A descoberta, no início da década de 1990, de que o próprio DNA
Nilo Ocidental foi usada brevemente para imunização protetora viral pode ser usado para imunização protetora ofereceu uma
de cavalos. nova abordagem potencialmente revolucionária para a vacinação.
Os vírus de RNA de sentido positivo são especialmente Especificamente, uma construção de plasmídeo que incluiu o
convenientes para uso como clones moleculares para a inserção gene de ÿ-galactosidase expressou a enzima por até 60 dias após
de genes estranhos porque o próprio RNA genômico desses vírus ter sido inoculada no músculo esquelético de camundongo.
é infeccioso. Clones infecciosos também foram desenvolvidos A partir desta observação inicial, houve uma explosão de interesse
para vírus de RNA de sentido negativo, incluindo as proteínas no desenvolvimento de vacinas de DNA e esta metodologia tem
replicase na transfecção. Em aves, uma vacina recombinante sido utilizada experimentalmente para uma ampla gama de
contra o vírus da doença de Newcastle que expressa o gene H5 aplicações potenciais. A primeira vacina de DNA “nu”
do vírus influenza foi desenvolvida e amplamente utilizada na comercialmente disponível foi desenvolvida para proteger o
China para imunização protetora de aves contra a doença de salmão contra o vírus da necrose hematopoiética infecciosa, e
Newcastle e a gripe aviária H5. uma vacina baseada em DNA para prevenir a doença do Nilo
Vírus de RNA de sentido negativo adicionais, como Ocidental em cavalos foi aprovada para uso em 2005, mas desde então tem sido
interrompido. De fato, a utilização comercial dessa estratégia o genoma de uma bactéria, ou um de seus plasmídeos, que
em vacinas veterinárias tem sido lenta e uma vacina de DNA codifica uma proteína de superfície proeminente. Desde que a
ainda não foi aprovada para uso em humanos. proteína viral adicionada não interfira seriamente no transporte,
Em retrospectiva, a descoberta de que o próprio DNA poderia estabilidade ou função da proteína bacteriana, a bactéria pode
conferir imunidade protetora talvez não tenha sido tão se multiplicar e apresentar o epítopo viral ao sistema imunológico
surpreendente. Em 1960, foi demonstrado que a inoculação do hospedeiro. Bactérias entéricas que se multiplicam
cutânea de DNA do papilomavírus Shope induzia papilomas no naturalmente no intestino são os vetores de expressão ideais
local da inoculação em pele de coelho. Subsequentemente, foi para apresentar epítopos protetores de vírus entéricos virulentos
demonstrado para muitos vírus que o DNA viral genômico, RNA ao tecido linfóide associado ao intestino e cepas atenuadas de E.
ou cDNA do RNA viral, poderia completar o ciclo replicativo coli, Salmonella spp. e Mycobacterium spp. estão sendo avaliados
completo após a transfecção em células. A estratégia das vacinas para imunização contra patógenos entéricos, incluindo vírus, e/
de DNA é construir plasmídeos recombinantes que contenham ou para a estimulação preferencial da imunidade da mucosa.
genes que codificam os principais antígenos virais. A inserção de Uma vacina comercial de subunidade baseada no gene VP2 do
DNA no plasmídeo, na injeção, transfecta as células e a proteína vírus da necrose pancreática infecciosa expresso por E. coli é
expressa induz uma resposta imune que por sua vez simula uma eficaz no controle desta doença em salmonídeos.
resposta à respectiva infecção viral.
As vacinas de DNA geralmente consistem em um plasmídeo de
E. coli com um forte promotor com ampla especificidade celular,
como o promotor imediato imediato do citomegalovírus humano.
O plasmídeo é amplificado, comumente em E. coli, purificado e Vacinas Peptídicas Sintéticas Com a
então simplesmente injetado no hospedeiro. A imunização maior capacidade de localizar e definir epítopos críticos em
intramuscular é a mais eficaz. Uma melhora significativa na proteínas virais, também é possível sintetizar quimicamente
resposta à vacinação foi alcançada revestindo o DNA do peptídeos que correspondem a esses determinantes antigênicos.
plasmídeo em micropartículas – geralmente partículas de ouro Peptídeos sintéticos adequadamente projetados podem produzir
com 1 3 ÿm de diâmetro – e injetando-as por “bombardeamento”, anticorpos neutralizantes contra muitos vírus, incluindo vírus da
usando um aparelho semelhante a uma arma acionada por gás febre aftosa e vírus da raiva, mas em geral essa abordagem tem
hélio (o “ arma genética”). sido decepcionante, provavelmente devido à natureza
As vantagens teóricas das vacinas de DNA incluem pureza, conformacional de muitos epítopos críticos incluídos na proteína
estabilidade físico-química, simplicidade, custo relativamente autêntica.
baixo de produção, distribuição e entrega, potencial para inclusão Especificamente, os epítopos conformacionais não são compostos
de vários antígenos em um único plasmídeo e expressão de de arranjos lineares de aminoácidos contíguos, mas são montados
antígenos em sua forma nativa (facilitando assim o processamento a partir de aminoácidos que, embora separados na sequência
e apresentação ao sistema imunológico). Injeções repetidas primária, são colocados em justaposição pelo dobramento da(s)
podem ser administradas sem interferência, e a imunização com cadeia(s) polipeptídica(s). Um estímulo antigênico eficaz requer
DNA pode induzir imunidade na presença de anticorpos maternos. que a forma tridimensional que um epítopo tem na molécula de
No entanto, a vacinação com DNA ainda não foi amplamente proteína nativa ou partícula de vírus seja mantida em uma vacina.
utilizada, porque a aplicação prática da tecnologia é Como os peptídeos sintéticos curtos não possuem qualquer
consideravelmente mais desafiadora em humanos e animais do estrutura terciária ou quaternária, a maioria dos anticorpos
que em animais de laboratório. Preocupações infundadas também produzidos contra eles é incapaz de se ligar a vírions, portanto,
foram levantadas os títulos de anticorpos neutralizantes podem ser ordens de
em relação ao destino e potenciais efeitos colaterais do DNA magnitude menores do que aqueles induzidos por vacinas de
estranho, geneticamente modificado e, para animais que entrarão vírus inteiros inativados ou proteínas intactas purificadas. Em
na cadeia alimentar humana, os custos de provar a segurança contraste, os epítopos reconhecidos pelos linfócitos T são
provavelmente serão significativos. peptídeos lineares curtos (ligados à proteína MHC). Alguns
desses epítopos de células T são conservados entre diferentes
cepas de um determinado vírus e, portanto, podem provocar uma
Outras estratégias de vacinas potenciais resposta cruzada de células T em alguns hospedeiros. No
entanto, as proteínas do MHC que se ligam a esses peptídeos
Bactérias como vetores para expressão de vírus
são altamente polimórficas dentro de qualquer espécie e ainda
Antígenos
mais entre espécies. Isso torna a identificação de epítopos
As proteínas virais (ou suas regiões imunogênicas) podem ser peptídicos comuns em cepas do vírus e todos os genótipos de
expressas na superfície de bactérias manipuladas que infectam animais que respondem ao vírus muito desafiador. As sofisticadas
o hospedeiro diretamente. A abordagem geral é inserir o DNA capacidades de bioinformática de hoje tornam essa abordagem
que codifica um antígeno viral protetor em uma região de mais viável.
Adjuvantes de vacina as vacinas incluem viriões intactos, promovendo respostas induzidas pela
vacina. TLR9 reconhece moléculas de DNA
A imunogenicidade das vacinas inativadas, especialmente
com padrões de metilação geralmente não encontrados em eucariotos
o de vacinas de proteína purificada e peptídeos sintéticos,
células e oligonucleotídeos citosina guanina (CpG ODNs)
geralmente precisa ser aprimorado para otimizar sua utilidade.
foram desenvolvidos em um esforço para ativar o TLR9
Isto pode ser conseguido misturando o antigénio com um adjuvante,
via em conjunto com vários antígenos e DNA
incorporação do antigénio em lipossomas ou incorporação do antigénio num
vacinas. Outros adjuvantes de vacinas em desenvolvimento ou sob
complexo imunoestimulante.
avaliação incluem ácido poliinosínico:policitidílico, que
Abordagens semelhantes também são usadas para aumentar a
assemelha-se ao dsRNA viral e estimula TLR3, e saponina,
imunogenicidade de vacinas recombinantes, e a imunogenicidade dessas
um gliocídio anfipático derivado da casca de árvore. Aprimorado
vacinas pode ser potencialmente ainda mais
produção de citocinas induzidas pela imunidade inata
melhorada através da incorporação de imunopotenciadores
A resposta pode ser alcançada pela expressão de citocinas relevantes
agentes dentro ou junto com o vetor de expressão.
em um vetor de expressão viral juntamente com o antígeno de interesse.
Adjuvantes são formulações que, quando misturadas com vacinas,
Alternativamente, uma vacina de DNA que expressa um antígeno viral
potencializam a resposta imune, humoral e/ou celular, de modo que uma
pode ser dado junto com uma molécula de DNA que codifica um dado
menor quantidade de antígeno e/ou menos
citocina. Numerosos estudos mostraram um sistema imunológico aprimorado
doses serão suficientes. Os adjuvantes diferem muito em sua química e em
respostas quando as citocinas são usadas para aumentar a resposta
seus modos de ação, mas normalmente podem prolongar o processo de
naturalmente induzida por um processo de imunização.
degradação e liberação de antígeno e/ou
Dado o recente desenvolvimento e a crescente produção comercial de
aumentar a imunogenicidade da vacina recrutando
novos tipos de vacinas e adjuvantes,
e ativação de células imunes chave (macrófagos, linfócitos e células
antecipou que as formulações de vacinas e seus métodos de
dendríticas) para o local de deposição de antígeno.
entrega mudará rapidamente nos próximos anos.
Alúmen e óleos minerais têm sido usados extensivamente em vacinas
veterinárias, mas muitos outros foram desenvolvidos ou
Fatores que afetam a eficácia e segurança da vacina
estão atualmente sob investigação, alguns dos quais permanecem
proprietário. Entre muitos exemplos, polímeros sintéticos biodegradáveis, Em grande parte do mundo, as vacinas são feitas sob uma ampla
como o polifosfazeno, podem servir como potentes conjunto de diretrizes, denominado Boas Práticas de Fabricação.
adjuvantes, especialmente quando usados com microfabricados Corretamente preparadas e testadas, todas as vacinas devem ser seguras
agulhas para inoculação intradérmica de antígeno. em animais imunocompetentes. Como padrão mínimo,
Abordagens imunomoduladoras para aumentar a imunogenicidade das autoridades de licenciamento insistem em rigorosos testes de segurança para
vacinas também continuam a ser investigadas – especificamente, moléculas vírus infeccioso residual em vacinas de vírus inativados.
que podem Existem outros problemas de segurança inerentes às vacinas de vírus vivos
respostas imunes adaptativas ou inibem seus supressores. atenuados e, potencialmente, às vacinas de nova geração
Os lipossomas consistem em esferas de membranas lipídicas artificiais vacinas de vírus recombinantes.
em que as proteínas virais podem ser incorporadas. Quando as proteínas O objetivo da vacinação é proteger contra
purificadas do envelope viral são usadas, os “virosomes” (ou doença e, idealmente, para prevenir a infecção e transmissão do vírus na
“immunossomos”) resultantes se assemelham um pouco aos população em risco. Se a infecção com
envelope original do virion. Isso não só permite uma vírus do tipo selvagem ocorre quando a imunidade diminui após
reconstituição de estruturas semelhantes a envelopes virais sem vacinação, a infecção é provavelmente subclínica, mas
ácido nucleico e outros componentes virais, mas também permite a aumentará a imunidade. Para vírus enzoóticos, esta é uma ocorrência
incorporação de lipídios não pirogênicos com atividade adjuvante. frequente em animais de fazenda, cães e gatos em abrigos e pássaros em
Quando glicoproteínas do envelope viral ou peptídeos sintéticos são currais lotados.
misturado com colesterol mais um glicosídeo conhecido como Quil A, Em muitas espécies, IgA é a classe mais importante de
estruturas semelhantes a gaiolas esféricas de 40 nm de diâmetro são formadas. imunoglobulina relevante para a prevenção da infecção de
Várias vacinas veterinárias incluem esta tecnologia de “adjuvante complexo superfícies mucosas, como as do epitélio intestinal, respiratório, geniturinário
imunoestimulante (ISCOM)”. e ocular. Uma das vantagens inerentes da administração oral de substâncias
Conforme discutido anteriormente neste capítulo, os vírus contêm vivas atenuadas
assinaturas características designadas como PAMPs que vacinas contra o vírus é que elas muitas vezes induzem a síntese prolongada
estimulam eficientemente os receptores de reconhecimento de patógenos em de anticorpos IgA locais, o que confere imunidade relativamente transitória
células dendríticas e outras células inatas que são críticas na aos vírus respiratórios e entéricos
indução de respostas imunes adaptativas. Esses PAMPs efeitos patogênicos que se manifestam principalmente na
incluem ssRNA, dsRNA e certas proteínas virais. local de entrada. Em contraste, a IgG medeia a longo prazo, muitas vezes
Vacinas de vírus inteiro, tanto vivas atenuadas quanto mortas, ao longo da vida, imunidade à reinfecção contra a maioria dos vírus que
muitas vezes retêm essas assinaturas microbianas porque o atingem seus órgãos-alvo por meio de disseminação sistêmica (virêmica).
Assim, o principal objetivo da vacinação é imitar virulência por instabilidade genética ou recombinação
infecção natural – isto é, para induzir um alto título de anticorpos com vírus de “campo”.
neutralizantes da classe apropriada, IgG e/ou IgA,
dirigido contra os epítopos relevantes no vírion no Instabilidade genética e recombinação
esperança de prevenir a infecção.
Algumas cepas de vírus da vacina podem reverter para a virulência
A eficácia das vacinas de vírus vivos atenuados administradas pela
durante a replicação no receptor ou em animais de contato para
boca ou pelo nariz é criticamente dependente
que o vírus da vacina se espalhou. Idealmente, os vírus vacinais
na subsequente replicação do vírus inoculado no
atenuados são incapazes de tal disseminação,
intestinal ou respiratório, respectivamente. Interferência
mas naqueles que o fazem pode haver um acúmulo de
pode ocorrer entre o vírus vacinal e os vírus entéricos ou respiratórios,
mutações (reversões) que gradualmente podem resultar na restauração
infectando incidentalmente o animal no
da virulência. O principal exemplo desse fenômeno é a raríssima
momento da vacinação. Propõe-se também que a interferência
reversão à virulência de Sabin
pode ocorrer entre diferentes vírus atenuados contidos
vacina oral de poliovírus tipo 3 em humanos, que eventualmente levou
em certas formulações de vacinas. Dificuldades especiais também
à sua substituição pela vacina não replicante mais segura, embora não
complicar a vacinação contra vírus conhecidos por estabelecer
necessariamente mais eficaz.
infecções persistentes, como herpesvírus e retrovírus. Estas vacinas
Mutantes sensíveis à temperatura da diarreia viral bovina
devem ser notavelmente eficazes se
vírus também provaram ser geneticamente instáveis. Mais
é prevenir, não só a doença primária, mas também a
preocupação recente e ameaçadora em relação à alteração genética
estabelecimento de latência vitalícia. Vírus atenuado vivo dos vírus vacinais vem da Austrália, onde o uso concomitante de
As vacinas geralmente são mais eficazes em induzir a imunidade
diferentes vírus da laringotraqueíte infecciosa
mediada por células do que as inativadas.
vacinas em aves levaram ao surgimento e disseminação de uma
também carregam algum risco de se estabelecerem persistentes novo vírus virulento recombinante derivado de
infecções no hospedeiro imunizado.
cepas de vacinas vivas atenuadas. Da mesma forma, é abundantemente
claro que cepas de vacinas vivas atenuadas de
Vírus de RNA, como vírus da língua azul e cavalo africano
Potenciais efeitos adversos das vacinas
vírus da doença (ambos os orbivírus) podem reordenar seus genes
Sub-atenuação com vírus de campo ou outros vírus de vacina, em ambos
o inseto vetor e o hospedeiro animal, para criar uma nova progênie
Algumas vacinas de vírus vivos atenuados causam sinais clínicos
com propriedades potencialmente indesejáveis.
em alguns animais vacinados - na verdade, um leve, ou mesmo
caso grave da doença. Por exemplo, alguns primeiros
Labilidade ao Calor
vacinas contra parvovírus canino que sofreram
As vacinas de vírus vivos atenuados são vulneráveis à inativação
poucas passagens de cultura de células produziram uma taxa inaceitavelmente alta
por altas temperaturas ambientes, um problema particular na
incidência da doença. No entanto, tentativas de atenuar ainda mais a
trópicos, onde a manutenção da “cadeia de frio” desde o fabricante até
virulência por passagens adicionais em células cultivadas podem
o ponto de administração aos animais em áreas remotas,
levar a um declínio na capacidade do vírus de se replicar em
áreas rurais quentes podem ser um desafio. Em certa medida o
o animal vacinado, com a correspondente perda de
problema foi aliviado pela adição de estabilizadores
imunogenicidade.
agentes para as vacinas, seleção de cepas vacinais que são
Esses efeitos colaterais são tipicamente mínimos com vacinas de
inerentemente mais estáveis ao calor, e embalá-los em
vírus animais adequadamente avaliadas e não constituem um
forma liofilizada para reconstituição imediatamente antes
desincentivo significativo à vacinação. no entanto
administração. Geladeiras portáteis simples para uso em
É importante que vacinas de vírus vivos atenuados sejam usadas
veículos e laboratórios de campo temporários também são inestimáveis.
apenas nas espécies para as quais foram produzidos; por
Por exemplo, as vacinas contra a cinomose causam mortes em
alguns membros da família Mustelidae, como o Presença de vírus contaminantes
furão de patas pretas, de modo que recombinante ou inativado Porque os vírus da vacina são cultivados em animais ou em células
vacinas de vírus inteiros devem ser usadas. Uma consequência não derivados deles, há sempre a possibilidade de uma vacina ser
intencional adicional das vacinas de vírus vivos atenuados é contaminada com outro vírus daquele animal ou do meio utilizado para
o potencial de transmissão de vírus vacinais viáveis de o cultivo de suas células. Um
um animal para outro, como foi relatado entre animais não vacinados exemplo inicial, o que levou a restrições sobre
adjacentes a animais que foram vacinados comércio de vacinas e soros ainda em vigor, foi o
com vacina de vírus da língua azul atenuada viva. A transmissão natural introdução nos Estados Unidos em 1908 do vírus da febre aftosa como
não intencional de vacinas vivas atenuadas contaminante da vacina contra a varíola
vírus oferece uma oportunidade para eles reverterem para produzidos em bezerros. Da mesma forma, o uso de embriões
100 PARTES | I Os Princípios da Virologia Veterinária e Zoonótica
ovos para produzir vacinas para uso em galinhas pode representar expressaram a proteína E2 de coronavírus felino antes da infecção por
problemas (por exemplo, a contaminação da vacina contra a doença de desafio. Apesar da produção de neutralizantes
Marek com o vírus da reticuloendoteliose). Outro importante anticorpos após a imunização, os gatinhos não foram protegidos e
fonte de contaminantes do vírus é o soro fetal bovino, usado morreram rapidamente de peritonite infecciosa felina
universalmente em culturas de células; todos os lotes de fetos bovinos após o desafio. Existem vários casos de doenças
soro deve ser rastreado para contaminação com bovinos induzidas por inativação incompleta de vacinas não replicantes e outras
vírus da diarreia viral em particular. Da mesma forma, o parvovírus suíno em que os vírus contaminantes sobreviveram
é um contaminante comum de preparações brutas de o processo de inativação.
tripsina preparada a partir de pâncreas de porco, que é comumente
usada na preparação de culturas de células animais. O risco
Política e calendários de vacinação
de vírus contaminantes é maior com
vacinas de vírus, mas também pode ocorrer com vacinas de vírus inteiros Além do esquema de vacinação primária, há pouco
inativados, pois alguns vírus são mais resistentes a acordo e muito debate atual sobre a frequência com que os animais
inativação do que outros; os agentes priônicos são notoriamente precisam ser revacinados. Para a maioria das vacinas, há
resistentes aos métodos tradicionais de esterilização, por relativamente poucas informações definitivas disponíveis sobre
exemplo. Em alguns casos, efeitos adversos graves relacionados a duração da imunidade. Por exemplo, é bem reconhecido que a
ao uso de vacinas de vírus atenuados têm um imunidade após a vacinação com vírus vivos atenuados
origem; por exemplo, a vacina quimérica do Nilo Ocidental baseada a vacina contra a cinomose é de longa duração, talvez por toda a vida.
sobre o vírus da febre amarela foi altamente eficaz na prevenção No entanto, a duração da imunidade a outros vírus
Doença do Nilo Ocidental em cavalos, mas foi chamado de volta após vários ou componentes em uma vacina combinada podem não ser de tal
relatos de anafilaxia aguda, cólica, desconforto respiratório e longa duração. Na prática de animais de companhia, o custo de
morte após vacinação de cavalos. vacinação, em relação a outros custos, é tipicamente modesta
quando os clientes visitam seu veterinário, por isso tem sido argumentado
Efeitos adversos em animais prenhes que, se a revacinação não fizer mal, pode ser considerada
um componente justificado do “check-up” anual de rotina em
As vacinas de vírus vivos atenuados geralmente não são recomendadas
que um amplo espectro de necessidades de saúde pode ser
para uso em animais prenhes, pois podem ser
abordado. Em muitos países, a revacinação anual tem
abortivo ou teratogênico. Por exemplo, atenuado ao vivo
tornar-se uma pedra angular de um animal de companhia de base ampla
As vacinas contra a rinotraqueíte infecciosa bovina podem ser abortivas,
programas de saúde preventiva, embora a justificativa para
e a panleucopenia felina viva atenuada, a peste suína clássica, a diarreia
esta abordagem é, na melhor das hipóteses, conjectural.
viral bovina, a febre do Vale do Rift,
Este conceito de vacinação anual foi ainda mais perturbado em
e as vacinas contra a febre catarral ovina são teratogênicas se cruzarem
meados da década de 1990 por relatos de
a placenta infectar o feto em fases críticas da gestação. Esses efeitos
fibrossarcomas subcutâneos em gatos em locais de vacinação
adversos são geralmente o resultado da imunização primária de um
(muitas vezes atrás do ombro). Todos os fatores responsáveis
animal prenhe não imune em um
estes cancros associados a vacinas continuam a ser completamente
fase suscetível da gestação, de modo que pode ser preferível
comprovado; no entanto, um vírus contaminante dentro das próprias
imunizar animais gestantes com vacinas inativadas,
vacinas não é responsável, e a
ou para imunizar a mãe com uma vacina viva atenuada
suspeita é que a irritação induzida pelos constituintes da vacina seja a
antes do acasalamento. Vírus contaminantes em vacinas às vezes
responsável. De qualquer forma, esse fenômeno
passam despercebidos até serem usados em animais gestantes; por
reacendeu o debate sobre a frequência da revacinação em
Por exemplo, a descoberta de que a contaminação do vírus da língua
animais de companhia, levando a novas recomendações sobre
azul de vacinas caninas causou aborto e morte em cadelas grávidas foi
o local de vacinação preferido, intervalo de vacinação
muito inesperada.
(prorrogado de 1 a 3 anos para algumas vacinas) e sistemas de
notificação de reações adversas.
Efeitos adversos de vacinas não replicantes A gama disponível de vacinas, muitas vezes em vacinas multivalentes
Algumas vacinas de vírus inteiros inativadas foram encontradas formulações e com recomendações um pouco diferentes de cada
potencializar a doença. As primeiras observações foram feitas fabricante em relação aos esquemas de vacinação, significa que o
com vacinas inativadas para sarampo e vírus sincicial respiratório veterinário praticante precisa
humano, em que indivíduos imunizados educar-se constantemente sobre a escolha da vacina e
desenvolveram doença mais grave do que aqueles que uso. As formulações de vacinas multivalentes conferem
permaneceram não vacinados antes da infecção. Eventos semelhantes vantagens práticas reduzindo o número de inoculações que um animal
ocorreram na medicina veterinária, incluindo a individual deve receber. Também multivalente
maior ocorrência de peritonite infecciosa felina em vacinas permitem o uso mais extensivo de vacinas contra
gatos imunizados com um vírus vaccinia recombinante que agentes de importância secundária. Ao contrário da situação em
medicina humana, no entanto, onde há um acordo geral sobre altos títulos de anticorpos maternos. Essa precaução é mesmo
formulações de vacinas e calendários de vacinação contra todas as mais relevante para formulações de vacinas multivalentes,
doenças virais comuns da infância, por causa das diferenças nos níveis de anticorpos maternos
não existe tal consenso na medicina veterinária. contra cada vírus.
Além disso, ao contrário da situação da medicina humana em
onde há poucos fabricantes de vacinas, há Vacinação de barragens
muitos fabricantes de vacinas veterinárias, cada um promovendo
O objetivo da vacinação é geralmente pensado como a proteção do
seus próprios produtos. O leitor é encaminhado para o específico
vacinado. Geralmente é assim, mas no caso
recursos sobre calendários de vacinação específicos para cada
de certas vacinas (por exemplo, aquelas para herpes eqüino (aborto)
espécie animal fornecidos no final desta seção, mas alguns
vírus-1, infecção por rotavírus em bovinos, infecção por parvovírus
as considerações gerais para a vacinação são descritas aqui.
em suínos, doença infecciosa da bolsa das galinhas) o objetivo é
proteger a prole do vacinado tanto in utero
Idade ideal para vacinação (por exemplo, aborto equino) ou como recém-nascido/criança. Isto é
alcançado pela vacinação da barragem. Para recém-nascidos/
O risco de muitas doenças virais é maior em animais jovens. A
crianças, o nível de anticorpos maternos transferidos no
maioria das vacinas é administrada durante os primeiros 6
colostro e leite ou no ovo garante que a prole tenha um nível protetor
meses de vida. Anticorpo materno, se transferido
de anticorpos durante os primeiros dias críticos. Porque muitos vírus
transplacentária em primatas ou, como em animais domésticos
atenuados ao vivo
e aves, no colostro ou via saco vitelino, inibe
as vacinas são abortivas ou teratogênicas, as vacinas inativadas
a resposta imune do recém-nascido ou recém-nascido a
são geralmente recomendadas para vacinação de animais prenhes.
vacinas. Idealmente, a vacinação deve ser adiada até
o título de anticorpos maternos no animal jovem
caiu para perto de zero. No entanto, qualquer atraso na vacina
administração pode deixar o animal vulnerável durante Disponibilidade e Recomendação de Vacinas
a resultante “janela de suscetibilidade”. Isso é potencialmente fatal Os tipos de vacinas disponíveis para cada doença viral (ou
em locais lotados e altamente contaminados. a falta de qualquer vacina satisfatória) são discutidas em cada
ambientes ou onde há intensa atividade de vetores artrópodes. capítulo da Parte II deste livro. Há claramente enorme
Existem várias abordagens para lidar com este problema em variação geográfica nos requisitos para vacinas individuais,
diferentes espécies animais, mas nenhuma é particularmente para doenças virais altamente regulamentadas, como
totalmente satisfatório. O problema é mais complicado doença de pé e boca. Existem também diferentes requisitos
porque os animais jovens não respondem necessariamente às apropriados para vários tipos de criação de gado
vacinas da mesma forma que os animais mais velhos. Em cavalos, por (por exemplo, para gado leiteiro de criação intensiva em comparação
Por exemplo, as respostas de anticorpos a vacinas contra influenza com gado de corte livre e seus bezerros, ou gado em confinamento;
inativadas são ruins até que os receptores se tornem bebês de um ano. também em aves para matrizes, poedeiras comerciais e
Como o título de anticorpos adquiridos passivamente no frangos de corte). Da mesma forma, os calendários de vacinação para cães, gatos,
circulação de animais recém-nascidos após receberem colostro cavalos, aves de estimação e outras espécies, como coelhos, devem
é proporcional ao sangue da barragem, e porque o refletem critérios baseados na ciência, além do risco individual.
taxa de sua eliminação subsequente em diferentes espécies animais Assim, o leitor é encaminhado para organizações especializadas
é conhecido, é possível estimar, para qualquer dado que publicam diretrizes para a vacinação de, por
título de anticorpo, a idade em que nenhum anticorpo mensurável exemplo: cavalos (American Association of Equine
permanece na descendência. Isso pode ser plotado como um gráfico Praticantes (http://www.aaep.org/vaccination_guidelines.
nomográfico, a partir do qual a idade ideal de vacinação contra htm)), gatos (American Association of Feline Practitioners
qualquer doença em particular pode ser lida. O método raramente (http://www.catvets.com/professionals/guidelines/publica tions/?
usado, mas pode ser considerado por excepcionalmente valioso Id5176)), e cães (American Animal Hospital
animais em um ambiente de “alto risco”. Associação (http://secure.aahanet.org/eweb/dynamic page.aspx?
Na prática, são encontradas relativamente poucas falhas de
vacina se simplesmente seguirmos as instruções dos fabricantes de site5resource&webcode5CanineVaccineGuidelines)).
vacinas, que usaram dados médios sobre Relativamente poucas vacinas estão amplamente disponíveis para uso em animais de estimação
níveis de anticorpos maternos e taxa de decaimento de IgG naquela aves, mas as que são incluem vacinas para polioma
espécie animal para estimar uma idade ideal para vacinação. Isto vírus, vírus da doença de Pacheco, varíola e, em
é comumente recomendado, mesmo no caso de vacinas de vírus áreas, vírus do Nilo Ocidental.
vivos atenuados, que sejam administradas várias doses de vacina, Para algumas espécies, incluindo animais de produção, a
digamos em intervalos mensais, para cobrir proteção contra infecções e doenças virais é de exclusão. Os
a janela de suscetibilidade em animais com roedores de laboratório, por exemplo, são mantidos em
vários tipos de ambientes de barreira microbiana. Raramente, e fatores solúveis como são encontrados em mamíferos. Esses
camundongos de laboratório com alto risco de infecção pelo vírus ectromelia incluem fagócitos equipados com reconhecimento de padrões
durante surtos em populações de camundongos altamente valiosas receptor como os TLRs que levam a respostas pró-inflamatórias e
podem ser vacinados individualmente com a cepa IHD-T de indução de interferon;
vírus vaccinia. A indução de interferons tipo 1 é essencial para
Coelhos criados comercialmente, assim como coelhos de estimação, são respostas imunes inatas antivirais em peixes, e suas
frequentemente vacinados contra o vírus do mixoma e o vírus da A produção é estimulada por dsRNA e sinalização
doença hemorrágica do coelho, onde esses agentes são altamente caminho de uma maneira análoga à dos mamíferos.
prevalentes, como na Europa. Estas doenças dos coelhos também ilustram aDa mesma forma, parece que a resposta imune inata
contexto político da vacinação veterinária: as vacinas podem induz um estado antiviral além de estimular a imunidade adaptativa em
não estar disponível em alguns países, como os Estados Unidos peixes, assim como em mamíferos.
Estados, porque a vacinação pode obscurecer a vigilância para Respostas adaptativas envolvendo linfócitos T e B
surtos naturais de doenças. e a produção de imunoglobulinas específicas também são críticas
para imunidade antiviral em peixes. A estrutura da célula T
complexo receptor (ÿÿ ou ÿÿ) permaneceu praticamente constante ao
Vacinação de Aves e Peixes
longo da evolução dos vertebrados maxilares,
A produção avícola é economicamente importante em todo o mundo, incluindo teleósteos, enquanto a organização e uso de
uma indústria estimada em US$ 20 bilhões por ano nos Estados Unidos os receptores de células B em peixes variam de outros vertebrados,
Estados, por exemplo. Para ajudar a proteger esta indústria, todas as pois os peixes possuem duas linhagens distintas de células B (sIgM1
aves produzidas comercialmente são vacinadas contra vários ou sIgÿ/ÿ1)—ambos importantes para
diferentes doenças virais, embora haja variação na imunidade e maturação de afinidade de imunoglobulinas—
tipos de vacinas usadas em diferentes países. A estratégia e uma resposta de memória menos pronunciada é típica do
para vacinação de aves de capoeira contra doenças virais não é resposta adaptativa em peixes em comparação com mamíferos ou
diferente do que para mamíferos, mas o custo de cada vacina pássaros. Como os peixes são poiquilotérmicos, a magnitude da
a dose é pequena; grande parte dessa economia de escala está ligada a resposta imune na maioria dos peixes é profundamente influenciada por
sistemas de entrega de baixo custo (aerossol e água potável). temperatura da água, que pode desempenhar um papel causal nos
Outras economias foram alcançadas pela introdução padrões de doenças virais marinhas em peixes em cativeiro e selvagens
de imunização in-ovo de ovos embrionados de 18 dias; populações.
é usado um instrumento (chamado Inovoject), capaz de imunizar 40.000
ovos por hora. O mais frequente
OUTRAS ESTRATÉGIAS PARA ANTIVIRAIS
as vacinas utilizadas são contra a doença de Marek; anteriormente
inoculados individualmente em pintos de 1 dia de idade, agora são
PROFILAXIA E TRATAMENTO
entregue desta forma. Em 2009, mais de 95% da carne
Imunização passiva
galinhas (frangos) nos Estados Unidos foram vacinadas
por este método. É possível conferir proteção de curto prazo contra
Na aquicultura comercial, a vacinação é usada para doença viral específica pela administração subcutânea de um anticorpo
prevenir necrose hematopoiética infecciosa e necrose pancreática apropriado, como soro imune,
infecciosa em salmonídeos. Vacinas para imunoglobulina ou um anticorpo monoclonal. De fato,
essas doenças incluem vacinas de DNA e proteínas de subunidade estratégias de vacinação originais, como as empregadas
que são administradas por injeção ou por Arnold Theiler em um esforço para prevenir cavalos africanos
oralmente. Uma vacina de vírus vivo atenuado contra infecção pelo doença, empregou a inoculação simultânea de vírus virulentos e soros
vírus cypri nid herpes vírus 3 de carpa koi (Cyprinus imunes em cavalos suscetíveis.
carpio haematopterus) foi recentemente aprovado para uso Embora não seja comumente usada, a imunoglobulina homóloga é
em Israel; esta vacina tem uma deleção genética que agora preferida, porque a proteína heteróloga
permite a diferenciação entre vacinados e infectados pode provocar uma resposta de hipersensibilidade, bem como
peixe. O objetivo da vacinação em peixes é o mesmo sendo mais rapidamente compensado pelo destinatário. A imunoglobulina
como em mamíferos; de fato, as origens filogenéticas de normal agrupada contém concentrações suficientemente altas de
O sistema imunológico dos vertebrados pode ser rastreado até o anticorpos contra todos os vírus comuns que
primeiros vertebrados com mandíbula, incluindo peixes ósseos (teleósteos). causar doenças sistêmicas nas respectivas espécies. Mais alto
Imunidade antiviral, embora menos compreendida em peixes títulos ocorrem em soro convalescente de animais doadores
em comparação com mamíferos ou aves, envolve tanto que se recuperaram da infecção ou foram hiperimunizados por
mecanismos de resposta inatos e adquiridos. vacinações repetidas; tal globulina hiperimune é o produto preferido, se
Especificamente, respostas inatas celulares e humorais disponível
envolvem tipos de células equivalentes, moléculas sinalizadoras, comercialmente.
Medicamentos também foram desenvolvidos para tratar

Quimioterapia de Doenças Virais
infecções pelo vírus influenza em pessoas e, potencialmente,
Se este fosse um livro sobre doenças bacterianas de animais
animais. Por exemplo, o fosfato de oseltamivir (Tamiflu) é uma
domésticos, haveria uma grande seção sobre quimioterapia pró-droga que, após seu metabolismo no fígado, libera um
antimicrobiana. No entanto, os antibióticos que têm sido tão metabólito ativado que inibe a neuraminidase, a enzima codificada
eficazes contra doenças bacterianas têm poucos equivalentes em
pelo vírus que libera vírions em brotamento da superfície das
nosso arsenal contra doenças virais.
células infectadas e cliva o receptor do vírus para que Os vírions
A razão é que os vírus são intimamente dependentes das vias
liberados não se ligam às células já infectadas.
metabólicas de sua célula hospedeira para sua replicação,
A inibição da neuraminidase, portanto, retarda a propagação do
portanto, a maioria dos agentes que interferem na replicação do
vírus, dando ao sistema imunológico a oportunidade de “recuperar”
vírus são tóxicos para a célula. Nos últimos anos, no entanto, e e mediar a eliminação do vírus.
estimulado em grande parte pela investigação de doenças virais
A ribavirina também é uma pró-droga que é metabolizada em
humanas devastadoras, como a síndrome da imunodeficiência
metabólitos de RNA purina que interferem no metabolismo do
adquirida (HIV-AIDS), influenza e hepatite B e C, o aumento do
RNA necessário para a replicação do vírus. Esta droga tem sido
conhecimento da bioquímica da replicação do vírus levou a uma
utilizada no tratamento de infecções pelo vírus sincicial respiratório
abordagem mais racional na busca de agentes quimioterápicos
humano e pelo vírus da hepatite C.
antivirais, e vários desses compostos tornaram-se agora uma
A cristalografia de raios-X abriu uma nova e importante
parte padrão do arsenal contra vírus humanos específicos. Os
abordagem na busca de drogas antivirais. Agora que a estrutura
agentes quimioterápicos antivirais não são de uso comum na
tridimensional de muitos vírus é conhecida, foi possível caracterizar
prática veterinária, em parte devido ao seu custo muito alto, mas
os sítios de ligação ao receptor nas proteínas do capsídeo no
alguns dos medicamentos antivirais usados na medicina humana
nível atômico de resolução.
também já foram utilizados na medicina veterinária. Por
Complexos de proteínas virais com receptores celulares ligados
conseguinte, é conveniente delinear brevemente alguns
podem ser cristalizados e examinados diretamente. Por exemplo,
desenvolvimentos potenciais neste domínio.
para alguns rinovírus, os locais de ligação ao receptor nos vírions
estão em “canyons” – isto é, fendas na superfície do capsídeo.
Várias etapas no ciclo de replicação do vírus representam
Foram encontrados medicamentos que se encaixam nessas
alvos potenciais para o ataque seletivo de drogas antivirais.
fendas, impedindo assim a ligação do vírus à célula hospedeira.
Teoricamente, todas as enzimas codificadas por vírus são
Mais informações são fornecidas pelo mapeamento da posição
vulneráveis, assim como todos os processos (enzimáticos ou não
dos resíduos de aminoácidos específicos que formam essas
enzimáticos) que são mais essenciais para a replicação do vírus
fendas, permitindo assim o desenho de drogas que melhor se
do que para a sobrevivência da célula. Uma abordagem lógica
ajustem e melhor interfiram no processo de infecção viral. Essa
para o desenvolvimento de novos medicamentos antivirais é isolar
abordagem também se presta ao desenvolvimento de drogas que
ou sintetizar substâncias que possam servir como inibidores de
bloqueiam a penetração do vírus na célula hospedeira ou o
uma enzima conhecida codificada por vírus, como uma
desnudamento do vírus uma vez dentro da célula. Se alguma
transcriptase, replicase ou protease. Análogos desta droga
dessas estratégias for bem-sucedida na medicina humana, a
protótipo são então sintetizados com o objetivo de aumentar a
adaptação ao uso veterinário pode ocorrer.
atividade e/ou seletividade. Um refinamento adicional dessa
abordagem é bem ilustrado pelo análogo de nucleosídeo,
VÍRUS COMO VETORES PARA TERAPIA GENÉTICA
acicloguanosina (aci clovir) – um inibidor da DNA polimerase do herpesvírus.
O aciclovir é de fato um pró-fármaco inativo que requer outra Além de seu papel central como patógenos, os vírus também
enzima codificada pelo herpesvírus, a timidina quinase, para contribuíram muito para a compreensão atual da biologia celular
fosforilá-lo em sua forma ativa. Como essa enzima viral ocorre e molecular. Vírus individuais, ou seus componentes, têm sido
apenas em células infectadas, o aciclovir não é tóxico para células explorados como ferramentas moleculares, e os vírus também
não infectadas, mas é muito eficaz em células infectadas com oferecem um sistema novo e útil para a expressão de genes
herpesvírus. O aciclovir e análogos relacionados (p. e heterólogos. Especificamente, com o advento da clonagem e
encefalomielite induzida por herpesvírus eqüino-1. manipulação genética, genes estranhos podem ser facilmente
inseridos no genoma de muitos vírus para que possam ser usados
como vetores de expressão.
Esses vetores de genes virais incluem aqueles que entregam o
gene de interesse sem replicação no hospedeiro (vetores
Eles também têm sido usados em humanos expostos ao vírus "suicídio") e aqueles que se replicam no hospedeiro, com ou sem
zoonotic herpes de macacos, herpes simiae (vírus B) que pode integração no genoma.
ter consequências catastróficas em humanos infectados. O uso de vírus de DNA e RNA como vetores de vacinas
recombinantes foi descrito anteriormente neste capítulo,
mas esta mesma estratégia também pode ser potencialmente explorada oposta à dos retrovírus, cuja inserção é tipicamente aleatória e
para uso terapêutico. Estratégias de terapia genética de vetores virais potencialmente mutagénica. Os vírus adeno-associados são
oferecem uma abordagem nova e especialmente atraente para a considerados avirulentos (não patogênicos), e a capacidade de
correção de distúrbios genéticos específicos, particularmente aqueles integração é prontamente
com um gene definido ausente ou disfuncional. Correção abolida pela manipulação genética. Vírus adeno-associados
de tais distúrbios requer a expressão a longo prazo do recombinantes que expressam proteínas apropriadas têm
proteína específica ausente ou disfuncional; portanto foi avaliada para a correção de uma variedade de
vírus com a capacidade de inserir de forma segura e estável distúrbios genéticos, incluindo hemofilia e distrofia muscular. Vírus
o gene alvo no genoma do indivíduo afetado adeno-associados também ganharam popularidade
são uma escolha lógica como vetores para este propósito. Para isso como vetores de expressão de anticorpos amplamente neutralizantes
final, uma variedade de vírus foram avaliados como potenciais contra o HIV que pode fornecer profilaxia pré-exposição
vetores gênicos, incluindo retrovírus por causa de sua e proteção contra infecção em “vacinados”
capacidade inerente de se integrar ao genoma do hospedeiro, vírus indivíduos.
da varíola, adenovírus, vírus adeno-associados (que são A estratégia de entrega de genes direcionados também é
parvovírus), herpesvírus e vários potencialmente aplicável para intervenção terapêutica pela entrega
vírus de RNA de sentido negativo. de moléculas com capacidade de modular doenças
Os vírus adeno-associados receberam muito recentemente processos, especialmente doenças crônicas com patogênese
atenção como potenciais vetores para terapia gênica. Eles são imunomediada que podem ser suscetíveis a
pequenos vírus de DNA (família Parvoviridae, subfamília expressão regional de moléculas imunomoduladoras.
Parvovirinae, gênero Dependoparvovirus) que podem infectar Outra aplicação potencial da entrega de genes direcionada
células que se dividem e que não se dividem, e podem inserir usar vírus recombinantes é controlar a reprodução
seu genoma no da célula hospedeira. Além disso, a integração do da vida selvagem e de espécies selvagens, incluindo as espécies
genoma viral de vírus adeno-associados consideradas pragas, por entrega direcionada de imunogênicos
ocorre em locais específicos dentro do genoma do hospedeiro, como proteínas críticas para a atividade reprodutiva.
capítulo 5
Diagnóstico laboratorial de infecções virais
Fundamentação para Diagnóstico Específico 106 Detecção e quantificação de vírus específicos

No Individual Animal ou Individual Anticorpos (Diagnóstico Sorológico) 122
Nível do rebanho 106 Amostras de Soro para Ensaios Sorológicos 123
No Regional, no País e no Internacional Imunoensaio Enzimático - Ligado a Enzima
Nível 106 Ensaio Imunoadsorvente (ELISA) 123
Coleta, Embalagem e Transporte de Amostras 109 Ensaio de Neutralização de Soro (Vírus) 124
Diagnóstico de infecções virais por avaliação bruta Immunoblotting (Western Blotting) 125
e Histopatologia 110 Ensaio de Imunofluorescência Indireta 125
Métodos de detecção de vírus 111 Ensaio de Inibição de Hemaglutinação 125
Detecção de vírus por microscopia eletrônica 111 Imunodifusão 126
Detecção de vírus por isolamento 112 Ensaio de anticorpos específicos da classe IgM 126
Detecção de Antígenos Virais 113 Tecnologias de nova geração 126
Detecção de Ácidos Nucleicos Virais 116 Interpretação dos achados laboratoriais 128
Sequenciamento de Ácido Nucleico 122 Interpretação dos achados laboratoriais sorológicos 128
Testes para apoiar ou estabelecer um diagnóstico específico de um vírus a partir de uma única amostra. O melhor desses métodos atende
infecção são de cinco tipos gerais: (1) aqueles que demonstram a presença cinco pré-requisitos: rapidez, simplicidade, sensibilidade diagnóstica,
de vírus infecciosos; (2) aqueles que detectam especificidade diagnóstica e baixo custo. Para alguns vírus economicamente
antígenos virais; (3) aqueles que detectam ácidos nucleicos virais; importantes: (1) testes de diagnóstico padronizados
(4) aqueles que demonstram a presença de uma resposta de anticorpos e reagentes de boa qualidade estão disponíveis comercialmente;
específica do agente; e (5) aqueles que diretamente (2) os ensaios foram miniaturizados para conservar os reagentes
visualizar (“ver”) o vírus. Testes de rotina mais disponíveis e diminuir custos; (3) foram desenvolvidos instrumentos
são dependentes do agente, ou seja, são projetados para detectar para automatizar os testes, novamente muitas vezes diminuindo os custos;
um vírus específico e dará um resultado de teste negativo mesmo se (4) análises computadorizadas auxiliam na interpretação de
outros vírus estão presentes na amostra. Por esta razão, resultados o mais objetivo possível, além de facilitar
testes independentes do agente, como isolamento de vírus e microscopia relatórios, manutenção de registros e faturamento.
eletrônica, ainda são usados para identificar o inesperado Embora menos impressionante na medicina veterinária em
ou agente desconhecido em uma amostra clínica. Além disso, o comparação com a medicina humana (por razões de economia
sequenciamento de ácidos nucleicos de alto rendimento, frequentemente referido retorno do investimento e variedade de testes necessários em cada
como sequenciamento de próxima geração, é capaz de identificar espécie), houve uma expansão recente no número de
vírus desconhecidos e/ou não cultiváveis. Tradicional kits de diagnóstico rápido disponíveis comercialmente. Esses testes
métodos como isolamento de vírus ainda são amplamente utilizados; no detectar antígenos virais, permitindo um diagnóstico a partir de um único
entanto, muitos podem ser muito lentos para ter qualquer influência direta amostra retirada diretamente do animal durante a fase aguda
sobre o manejo clínico de um caso índice. Um grande impulso fase da doença, ou eles testam a presença de anticorpos específicos do
dos desenvolvimentos em ciências diagnósticas continua a vírus. Imunoensaios enzimáticos de fase sólida
ser em direção a métodos rápidos que fornecem uma resposta definitiva (EIAs) ou ensaios imunoenzimáticos (ELISAs),
em menos de 24 horas ou, idealmente, mesmo durante o curso em particular, revolucionaram a virologia diagnóstica para
do exame inicial do animal. Uma segunda grande detecção de antígenos e anticorpos, e agora são métodos
área de esforço concentrado é o desenvolvimento de multiplexação de escolha em muitas situações. Para diagnóstico laboratorial,
testes que podem rastrear simultaneamente vários patógenos A tecnologia de reação em cadeia da polimerase (PCR) é agora amplamente

usado para detectar ácidos nucleicos virais em amostras clínicas, No Individual Animal ou Individual
oferecendo uma alternativa muito rápida a outros métodos de Nível do rebanho
detecção de vírus. Ensaios de PCR em tempo real (quantitativos), em
particular, facilitam a identificação muito rápida, sensível e específica Doenças em que o manejo do animal ou seu prognóstico é influenciado
de muitos vírus patogênicos conhecidos, e a automação desses pelo diagnóstico. Doenças respiratórias (p. A identificação rápida e
ensaios permite o processamento de um grande número de amostras precisa do agente causador pode ser a base para o estabelecimento
em curtos períodos de tempo (alto índice de amostragem). Taxa de de um plano de manejo (biossegurança, vacinação, tratamento
transferência). Outra grande vantagem dos ensaios de PCR em antimicrobiano) que evite perdas adicionais no estábulo, canil,
tempo real é que eles fornecem uma estimativa objetiva da carga viral rebanho ou rebanho.
em uma amostra clínica, se devidamente padronizados. Os esforços
de pesquisa em PCR continuam a mover os testes do laboratório
para o campo, particularmente para agentes de alta consequência
para os quais a rapidez do diagnóstico é extremamente importante.
A prestação, por um único laboratório, de um serviço abrangente
para o diagnóstico de infecções virais de animais domésticos é um Certificação de isenção de infecções específicas. Para doenças
empreendimento formidável. nas quais há infecção ao longo da vida - como infecção pelo vírus da
Vírus em mais de 130 gêneros diferentes e pertencentes a mais de leucemia bovina e felina, infecção persistente pelo vírus da diarréia
30 famílias causam infecções de significância veterinária. Adicione a viral bovina, infecção pelo vírus da anemia infecciosa equina e certas
esses números a variedade de vírus em rápida expansão que ocorrem infecções por herpesvírus - geralmente é necessário um certificado
em animais selvagens e peixes, e não é de surpreender que nenhum de teste negativo ou histórico de vacinação apropriada como condição
laboratório possa ter os reagentes específicos necessários disponíveis de venda, para exposição em feira ou espetáculo estadual, para
ou as habilidades e experiência para a detecção e identificação de acesso a concursos e para movimentação internacional.
todos os vírus de todas as espécies animais. . Por esta razão, os Inseminação artificial, transferência de embriões e transfusão de
laboratórios de diagnóstico veterinário tendem a se especializar (por sangue. Machos usados para coleta de sêmen e fêmeas usadas em
exemplo, em doenças de animais de alimentação, animais de programas de transferência de embriões, especialmente em bovinos, e
companhia, aves, peixes ou espécies de laboratório, ou em doenças doadores de sangue de todas as espécies geralmente são rastreados para
causadas por vírus exóticos (doenças de animais estranhos)). uma variedade de vírus para minimizar o risco de transmissão do vírus aos animais receptores.
Entrar em contato com o laboratório para determinar suas Zoonoses. Vírus como raiva, febre do Vale do Rift, Hendra,
capacidades específicas deve ser o primeiro passo no envio de influenza, encefalite equina oriental, ocidental e venezuelana são
amostras para teste. A Tabela 5.1 fornece um guia geral para testes todos zoonóticos e têm significância de saúde pública suficiente para
diagnósticos usados atualmente em medicina veterinária. Estes serão exigir laboratórios de diagnóstico veterinário para estabelecer a
definidos com mais detalhes posteriormente neste capítulo. capacidade de detecção precisa desses agentes. O alerta precoce
de uma potencial epidemia de vírus influenza por meio do diagnóstico
de infecção e/ou doença em um lote individual de aves ou em suínos
JUSTIFICATIVA PARA DIAGNÓSTICO ESPECÍFICO afetados permite a implementação de programas de controle para
Por que se preocupar em estabelecer um diagnóstico laboratorial erradicar a infecção e/ou restringir a movimentação de animais
expostos. Como exemplo, a identificação laboratorial do vírus da raiva
definitivo de uma infecção por vírus? Em épocas anteriores, quando
os testes diagnósticos laboratoriais estavam em sua infância, o em um cão, gambá ou morcego que mordeu uma criança fornece a
diagnóstico de doenças relacionadas a infecções virais era feito base para as decisões de tratamento.
principalmente com base na história clínica e nos sinais e/ou patologia
macroscópica e histopatologia; os resultados dos testes laboratoriais
foram vistos como dados confirmatórios. Este não é mais o caso, por
várias razões: (1) o recente desenvolvimento de formatos de teste
No Regional, no País e
rápido para identificação específica e sensível de infecções virais
Nível Internacional
individuais; (2) muitos casos clínicos ocorrem como complexos de Consciência epidemiológica e econômica. A prestação de serviços
doenças que não podem ser diagnosticados com base apenas em veterinários de qualidade em qualquer região (por exemplo, um
sinais clínicos ou patologia – por exemplo, os complexos de doenças estado ou província) ou país depende do conhecimento das doenças
respiratórias caninas e bovinas; (3) a medicina diagnóstica, predominantes, portanto, estudos epidemiológicos para determinar a
especialmente a de animais de companhia, exige cada vez mais prevalência e distribuição de infecções virais específicas são
diagnósticos antemortem confiáveis e específicos; (4) ações legais/ frequentemente realizados. Esses programas também são direcionados
regulamentares para doenças de animais de produção e zoonoses contra vírus zoonóticos específicos, transmitidos por alimentos,
podem exigir a identificação dos agentes específicos envolvidos, transmitidos pela água, transmitidos por roedores e transmitidos por
sendo a gripe aviária um exemplo contemporâneo relevante. Outras artrópodes. Internacionalmente, a presença de doenças específicas
áreas em que os dados de testes laboratoriais são essenciais são do gado em um país ou região requer notificação à Organização
consideradas abaixo. Mundial de Saúde Animal (sin. Office Internationale des Epizooties
Diagnóstico Laboratorial de Infecções Virais Capítulo | 5 107
TABELA 5.1 Princípios e Objetivos dos Métodos de Diagnóstico
Método do Princípio Amostras/descobertas Características
Informações visuais que levam a um diagnóstico presuntivo
Revisão da história da Animal sujeito e seus fluidos corporais/ Essência dos diagnósticos diferenciais e de exclusão;
doença, exame clínico, química, Valores anormais diagnóstico presuntivo determina as amostras e métodos
hematologia, etc. para testes adicionais
Patologia, histopatologia, Animais, órgãos, tecidos, células/ Embora lento e caro, ainda é importante no diagnóstico
patologia ultraestrutural Lesões características, corpos de veterinário
inclusão
Detecção de vírus por Tecidos, células, secreções, excreções, Rápido; sensível o suficiente com muitas doenças,
microscopia eletrônica conteúdo vesicular/partículas de morfologia especialmente diarréias; caro; tecnicamente exigente,
uniforme e característica experiência indisponível em muitas configurações
Detecção e Identificação de Antígenos Virais
Métodos de imunoensaio Tecidos, células, secreções, excreções/ Rápido, sensível e específico. Métodos mais comuns
enzimático (por exemplo, imunoensaio Reação do antígeno viral com em uso hoje
enzimático de captura de antígeno) anticorpo de especificidade conhecida
Imunocromatografia, ensaios Sangue, secreções, excreções/antígeno Rápido, sensível, específico, adequado para testes de
de ligação de imunoouro (o viral identificado por reação com anticorpo amostras individuais no ambiente clínico
equivalente ao teste de gravidez de especificidade conhecida
caseiro)
Imunofluorescência Tecidos e células/antígeno viral Rápido, sensível e específico. A localização do

identificado in situ por reação com antígeno em células específicas aumenta a confiança
anticorpo de especificidade conhecida no diagnóstico; tecnicamente exigente
Imuno-histoquímica Tecidos e células/antígeno viral Lento, mas sensível e específico. A localização do

(coloração de identificado in situ por reação com antígeno em células específicas aumenta a confiança
imunoperoxidase) anticorpo de especificidade conhecida no diagnóstico; perícia técnica envolvida é mais como
uma extensão da histopatologia
Microscopia Tecidos, células, secreções, excreções/ Extensão da microscopia eletrônica diagnóstica.

imunoeletrônica Caráter e agregação do vírus por anticorpo Rápido, sensível e específico. Caro e tecnicamente
específico de especificidade conhecida exigente; experiência indisponível em muitas
configurações
Detecção direta e identificação de ácidos nucleicos virais
Métodos de hibridização, Extratos de tecidos, células, secreções, Os métodos dot-blot são rápidos, simples de realizar,
incluindo hibridização excreções/ácido nucleico viral identificado por muito sensíveis e com reagentes adequados muito
Southern blot e métodos de reação com sonda de DNA específica específicos. Em grande parte sendo substituído por
hibridização de filtro dot-blot procedimentos de reação em cadeia da polimerase (PCR)
Hibridação in situ Seções de tecido, células. Ácido nucleico Lento, sensível e específico. A perícia técnica
viral identificado por reação com sonda de envolvida é mais como uma extensão da histopatologia.
DNA específica Ferramenta valiosa na avaliação do papel do novo
patógeno na doença clínica.
PCR, transcriptase reversa Extratos de tecidos, células, secreções, Alguns métodos podem estar sujeitos
PCR, PCR em tempo real e excreções/ácido nucleico viral especificamente a contaminação, causando resultados falso-positivos.
amplificação por amplificação amplificado usando conjuntos de primers e No entanto, devido à incrível sensibilidade e
isotérmica depois identificados por vários métodos, como especificidade, tornando-se amplamente utilizado em
análise de tamanho de fragmento, sondas de circunstâncias onde o “estado da arte” é necessário.
DNA marcadas, hidrólise de sonda e Automação e novos métodos para identificar produtos
sequenciamento parcial amplificados estão levando a testes mais rápidos,
confiáveis e menos caros
Sequenciamento genômico viral Extratos de tecidos, células, secreções, Quando combinado com métodos automatizados
e sequenciamento parcial excreções/ácido nucleico viral especificamente de amplificação de genoma e análises de resultados
amplificado, geralmente via PCR e depois baseadas em computador, isso se torna o novo
submetido a sequenciamento automatizado, “padrão ouro” na identificação de um vírus
geralmente de apenas 100.300 bases em
regiões genômicas selecionadas
(Contínuo )
TABELA 5.1 (Continuação)
Método do Princípio Amostras/descobertas Características
Impressão digital de Extratos de tecidos, células, secreções, excreções/ Muito lento, caro, difícil de automatizar e complexo de
oligonucleotídeos e ácido nucleico viral amplificados, geralmente via analisar. Métodos sendo amplamente substituídos por PCR
endonuclease de restrição PCR ou crescimento do vírus em cultura de células, e sequenciamento
mapeamento depois digestão com enzimas de restrição e
eletroforese em gel para determinar padrões de
bandas característicos (“codificação de barras viral”)
Isolamento e Identificação de Vírus
Isolamento de vírus em células Tecidos, células, secreções, excreções/ Relativamente lento, caro e tecnicamente exigente. No
cultivadas Amostras inoculadas em culturas entanto, este é o único método que fornece um vírus isolado
de células adequadas e presença de vírus para testes adicionais (por exemplo, tipagem de cepas) e,
detectada por vários métodos, geralmente métodos portanto, é amplamente utilizado em centros de referência
imunológicos
Isolamento de vírus em animais Tecidos, células, secreções, excreções/ Amostras Ainda mais lento, mais caro e tecnicamente exigente do que o
inoculadas em animais, geralmente camundongos isolamento de vírus em cultura de células.
recém-nascidos ou de 3 semanas de idade, No entanto, para vírus que não crescem bem em cultura de
geralmente pelas vias intracerebral ou intraperitoneal, células, este é o único método que fornece um vírus isolado
com doença ou morte como indicação de crescimento para testes adicionais (por exemplo, tipagem de cepa) e,
viral. portanto, ainda é usado em centros de referência em
Identificação do vírus por vários métodos, circunstâncias especiais
geralmente métodos imunológicos
Detecção e quantificação de anticorpos antivirais (diagnóstico sorológico)
Imunoensaio enzimático Soro/amostras testados quanto à presença de Rápido, sensível e específico; o pilar do diagnóstico
Ensaio imunoabsorvente anticorpos específicos indicando infecção recente ou retrospectivo para muitos propósitos clínicos e epidemiológicos.
ligado a enzima (EIA) passada Em muitos casos, são necessários soros pareados para
(ELISA) confirmar a infecção ou vacinação recente
Anticorpo específico da classe IgM Soro/amostras testados quanto à presença de Rápido, sensível e específico; tornando-se o pilar do
ISSO É UMA ELISA anticorpos IgM específicos indicando infecção diagnóstico sorológico de infecção recente na medicina humana,
recente com desenvolvimento limitado na medicina veterinária. Em
muitos casos, um único soro é suficiente
Neutralização do soro (vírus) Soro/amostras testados quanto à presença de Método baseado em cultura celular; lento, caro e
ensaio anticorpos específicos indicando infecção recente ou tecnicamente exigente. No entanto, este é o “padrão ouro”
passada da sorologia, pois os anticorpos neutralizantes se
correlacionam melhor com a proteção imunológica
Immunoblotting (Western blotting) Soro/amostras testados quanto à presença de Lento, caro e tecnicamente exigente, usado principalmente
anticorpos específicos indicando infecção recente ou como teste confirmatório
passada
Ensaio de Soro/amostras testados quanto à presença de Rápido, sensível, mas sujeito a reações incontroláveis e
imunofluorescência indireta anticorpos específicos indicando infecção recente ou inespecíficas
passada
Ensaio de inibição de Soro/amostras testados quanto à presença de Rápido, sensível e específico; amplamente utilizado para
hemaglutinação anticorpos específicos indicando infecção recente ou diagnóstico retrospectivo para fins epidemiológicos e
passada regulatórios. Ainda um pilar no diagnóstico de vírus aviário e
para muitas doenças de vírus de mamíferos
Imunodifusão Soro/amostras testados quanto à presença de Rápido, mas pode não ter sensibilidade e estar sujeito a
anticorpos específicos indicando infecção recente ou problemas de especificidade. Existem testes muito bons
passada disponíveis para algumas doenças
(OIE)), que registra a ocorrência dessas laboratórios de biocontenção dedicados à rápida e precisa
doenças nos cerca de 180 países membros da diagnóstico e pesquisa de vírus de alta consequência que
a organização. causar “doenças de animais estrangeiros” economicamente devastadoras.
Programas de teste e remoção. Para infecções causadas por Prevenção de infecções virais novas, emergentes e reemergentes
vírus, como o vírus da anemia infecciosa equina, o vírus de Marek doenças dos animais. Vigilância contínua de animais
vírus da doença, herpesvírus bovino 1, vírus da pseudo-raiva e populações para evidência de novos vírus, novas doenças,
vírus da diarreia viral bovina, é possível reduzir substancialmente a e novas epizootias é essencial para que novas ameaças sejam
incidência da doença ou eliminar o agente causador tratados de forma rápida e abrangente. Novos vírus e
vírus de rebanhos ou bandos por programas de teste e remoção. novas associações de doenças virais continuam a ser descobertas,
A eliminação do vírus da pseudo-raiva de praticamente todos os anos, à medida que as espécies domésticas
instalações de suínos nos Estados Unidos é um exemplo de onde interagem continuamente com a vida selvagem. A vigilância por médicos
exames laboratoriais diferenciais (a chamada diferenciação/ veterinários astutos, bem como por diagnosticadores e epidemiologistas é
discriminação de animais infectados de vacinados (DIVA) essencial para o reconhecimento precoce de tais ocorrências.
teste) foram essenciais para o esforço de erradicação.
Programas de vigilância em apoio à doença enzoótica
atividades de pesquisa e controle. A vigilância de infecções virais com
RECOLHA, EMBALAGEM E
TRANSPORTE DE AMOSTRAS
base em diagnósticos laboratoriais é central para todos
pesquisa epidemiológica, seja para determinar o significado de um A chance de detectar um vírus depende criticamente da
determinado vírus em um novo cenário, para desvendar o atenção dada pelo veterinário assistente à coleta de espécimes.
história natural e ecologia de um vírus em um hospedeiro particular Claramente, tais amostras devem ser tomadas
população animal, para estabelecer prioridades e meios de do local certo, do animal mais adequado, e
controle, ou para monitorar e avaliar programas de controle. no tempo certo. O momento certo para a detecção de vírus é tão
Programas de vigilância em apoio a doenças exóticas o mais rápido possível após o primeiro desenvolvimento clínico do animal
atividades de pesquisa e controle. Os países do ocidente sinais porque as quantidades máximas (títulos) de vírus são geralmente
Europa, América do Norte, Austrália, Nova Zelândia e Japão presente no início dos sinais e, muitas vezes, diminui rapidamente
são geralmente livres de muitas doenças devastadoras do gado durante os dias seguintes. Amostras para detecção de vírus
como a febre aftosa, a peste suína clássica, tomadas como último recurso quando dias ou semanas de terapia
Peste suína africana e peste aviária que ainda são enzoóticas empírica falharam são quase invariavelmente um esforço inútil
em outras partes do mundo. No entanto, incursões periódicas de e um desperdício de recursos do consumidor e do laboratório.
essas temidas doenças exóticas em áreas anteriormente livres ocorrem Da mesma forma, a coleta e armazenamento incorretos de espécimes,
com uma regularidade alarmante e um impacto económico adverso e o envio de amostras inadequadas, diminuirá a probabilidade de um
muito substancial. Assim, é de extrema importância que resultado laboratorial de diagnóstico válido.
o diagnóstico clínico de uma suspeita de alta consequência O local de coleta do espécime será
infecção por vírus seja confirmada com rapidez e precisão. influenciada pelos sinais clínicos e pelo conhecimento da
Muitos países mantêm ou compartilham o uso de patogênese do(s) agente(s) suspeito(s) (Tabela 5.2). Dentro
TABELA 5.2 Amostras Apropriadas para Diagnóstico Laboratorial de Várias Síndromes Clínicas no Animal Vivo
Síndrome Amostra
Respiratório Esfregaço nasal ou da garganta; aspirado nasofaríngeo, líquido de lavagem traqueal
Entérico Fezes
Genital Cotonete genital
Olho Swab conjuntival
Pele Swab ou raspagem da vesícula; biópsia de lesão sólida
Sistema nervoso central Líquido cefalorraquidiano
Generalizado eu alcanço meus dedos, fezes , leucócitos do sangue , soro, urina
Biópsia Órgão relevante
Qualquer doença Sangue para sorologiab
Dependendo da patogênese presumida.

uma
b
Sangue deixado coagular, soro mantido para análise de anticorpos.
infecções por vírus respiratórios em bovinos, por exemplo, as para detecção do agente, e também aumentou muito a taxa de
amostras diagnósticas mais importantes que devem ser coletadas sucesso do diagnóstico (taxa de detecção de patógenos). As
incluem swabs nasais ou de garganta ou fluido de lavagem amostras não devem ser congeladas, mas mantidas frias (temperatura
transtraqueal de animais vivos e tecido pulmonar e linfonodos de de refrigeração), se a entrega ao laboratório for dentro de alguns
animais mortos; As amostras de sangue total deste tipo de caso são dias. Embora a viabilidade não seja necessária para ensaios de PCR
muitas vezes inúteis porque os agentes virais causadores (vírus e detecção direta de antígenos, manter as amostras em condições
sincicial respiratório bovino, vírus 1 bovino, coronavírus bovino, etc.) ideais para o isolamento do vírus também aumentará a detecção por
podem não produzir concentrações detectáveis de vírus em amostras essas outras técnicas.
de sangue (viremia). Da mesma forma, para casos entéricos de As amostras nunca devem ser enviadas ao laboratório de
rotina (diarreia), as fezes seriam a amostra primária em bezerros diagnóstico sem uma história clínica detalhada do animal e/ou
com infecções por rotavírus, coronavírus ou torovírus, sendo o rebanho do qual as amostras são derivadas. As histórias clínicas
sangue total útil apenas se o vírus da diarreia viral bovina fosse uma auxiliam os diagnosticadores na seleção dos testes mais apropriados
causa provável. O momento da coleta da amostra também é crítico, para as amostras recebidas e permitem um diálogo com o clínico
principalmente nos casos entéricos, pois a detecção do rotavírus sobre amostras adicionais, se necessário.
pode não ser possível mais de 48 horas após o início dos sinais Da mesma forma, uma descrição detalhada e precisa da natureza e
clínicos. Os testes de PCR estendem o período de amostragem distribuição das lesões nos animais afetados é fundamental para
devido à sua alta sensibilidade analítica e sua capacidade de detectar que as amostras sejam submetidas à avaliação histopatológica,
ácidos nucleicos virais, mesmo que o vírus causador já esteja independentemente de as amostras de tecido terem sido obtidas na
complexado com anticorpos neutralizantes, mas esse período de necropsia ou na biópsia cirúrgica.
detecção mais longo não elimina a necessidade de estar atento ao A rotulagem e identificação de embalagens e amostras pode ser
tempo de coleta de amostra. Além disso, a detecção estendida de um assunto banal, mas a atenção a esses detalhes maximiza a
ácido nucleico viral por ensaios de PCR aumenta a probabilidade de probabilidade de chegada segura das amostras ao laboratório e
resultados falso-positivos, em que um vírus detectado por PCR não evita sanções legais sobre materiais perigosos enviados
é a causa real da doença do animal afetado. incorretamente. O solicitante deve conhecer as regulamentações
locais de transporte, que na maioria dos casos refletem as
regulamentações internacionais de transporte aéreo, e embalar as
Amostras de tecidos devem sempre ser colhidas de qualquer amostras diagnósticas de acordo. Embora as amostras possam ter
parte do corpo onde as lesões são observadas, seja por biópsia sido despachadas localmente por transporte terrestre, muitas vezes
cirúrgica ou por necropsia de animais mortos, pois é fundamental as remessas serão parcialmente transportadas por via aérea, mesmo
que os achados laboratoriais sejam conciliados com as lesões que em distâncias curtas a moderadas, sem o conhecimento do
se manifestam no animal afetado. Assim, amostras separadas remetente. Os espécimes devem ser protegidos de quebra no
devem ser divididas entre o material que será fixado (formalina ou trânsito, embalados para evitar vazamentos e devem ser enviados
outro fixador) e o material que permanecerá não fixado para ensaios refrigerados (mas não congelados), com “embalagens frias”.
de detecção de vírus, como coloração de imunofluorescência, teste Sempre que possível, a amostragem deve incluir amostras que
de PCR ou isolamento de vírus. permitam o uso de vários testes diagnósticos, pois nenhum teste
Devido à labilidade de muitos vírus, as amostras destinadas ao único fornecerá um diagnóstico inequívoco em todos os casos.
isolamento do vírus devem sempre ser mantidas frias e úmidas, o
que requer preparação antecipada. Na coleta de amostras como
swabs, a discussão imediatamente se volta para os meios de DIAGNÓSTICO DE INFECÇÕES VIRAIS
transporte viral. Os vários meios de transporte consistem em uma POR AVALIAÇÃO BRUTA
solução salina tamponada à qual foi adicionado
E HISTOPATOLOGIA
proteína (por exemplo, gelatina, albumina ou soro fetal bovino) para
proteger o vírus contra a inativação e antimicrobianos para prevenir A avaliação macroscópica e histológica de tecidos de animais com
a multiplicação de bactérias e fungos. Um meio de transporte doenças virais presumíveis ainda é um método diagnóstico útil e
projetado para bactérias ou micoplasma não deve ser usado para crítico. Se amostras de biópsia/necrópsia são coletadas para possível
amostragem de vírus, a menos que tenha sido comprovado que não diagnóstico histopatológico de infecções virais, então as amostras
é inibitório para o teste pretendido. Amostras separadas devem ser de tecido apropriadas no fixador apropriado – rotineiramente
coletadas para testes bacterianos. Um exemplo de kit contendo formalina – são necessárias. Se procedimentos especiais forem
materiais adequados para a coleta e transporte de espécimes é solicitados, como microscopia eletrônica ou cortes congelados para
mostrado na Fig. 5.1. coloração imuno-histoquímica, o laboratório receptor deve ser
As amostras devem ser encaminhadas ao laboratório de testes consultado para obter detalhes do procedimento e do material. É
o mais rápido possível. Com os serviços de correio cada vez mais fundamental que um histórico completo e preciso e uma descrição
disponíveis em todo o mundo, os serviços de entrega noturna das lesões nos animais afetados acompanhem as amostras enviadas.
diminuíram bastante o intervalo de tempo necessário
FIGURA 5.1 Kit para a correta coleta e transporte de espécimes para maximizar as chances de obter um diagnóstico laboratorial válido de um caso clínico. Os laboratórios de
diagnóstico podem fornecer esses kits, que contêm materiais tanto para a coleta das amostras quanto para o envio adequado das amostras que atendem aos padrões de
transporte. Os itens que podem ser incluídos são: caixa de transporte do kit; bolsa isolada, pacotes para congelamento, bolsa de amostras com classificação de 95 kPa; frascos
de formalina com classificação de 95 kPa (1 pequeno, 1 grande); sacos plásticos lacráveis (pequenos e médios); material absorvente suficiente para absorver todo o fluido da
remessa; tubos de colheita de sangue de soro: tubos de colheita de sangue de ácido etilenodiamina tetra-acético (EDTA); agulhas para coleta de sangue; seringas; bisturis;
solução salina tamponada; compressas de álcool; forma de história; etiqueta de correspondência; etiqueta de remessa de formalina; formulários de declaração de embarque
definidos pelo país de origem. Cortesia de B. Thompson, Centro de Diagnóstico de Saúde Animal, Faculdade de Medicina Veterinária, Universidade de Cornell.
O grande benefício da patologia é que ela pode fornecer (Fig. 5.2). A morfologia da maioria dos vírus é suficientemente
confirmação de doenças virais específicas, especialmente quando característica para identificar a imagem como um vírus e atribuir
feita em conjunto com testes virológicos laboratoriais apropriados, um vírus desconhecido à família correta. No contexto do caso
como coloração imuno-histoquímica para antígenos virais ou particular (por exemplo, detecção de parapoxvírus em uma
detecção de ácidos nucleicos. Em contraste, a mera demonstração raspagem de uma lesão tipo varíola na teta de uma vaca), o
de um vírus específico (por exemplo, por PCR em tempo real ou método pode fornecer um diagnóstico definitivo imediato.
sequenciamento de próxima geração), ou soroconversão de um Vírus não cultiváveis também podem ser detectados por microscopia
animal para esse vírus, não é necessariamente prova de eletrônica. A partir do final da década de 1960, a cópia de micros
causalidade da doença. Assim, a demonstração laboratorial de um eletrônicos foi o meio para a descoberta de várias novas famílias
vírus específico combinado com sinais clínicos e lesões compatíveis de vírus anteriormente não cultiváveis, principalmente rotavírus,
no animal afetado reforça fortemente a confiança em um diagnóstico norovírus, astrovírus e torovírus, e membros desconhecidos de
específico. Da mesma forma, a identificação de lesões famílias reconhecidas, como adenovírus e coronavírus. Ainda hoje,
características em um animal sem detecção associada do vírus vírus não cultiváveis, como os do gênero Anellovirus (vírus torque
relevante deve estimular esforços laboratoriais adicionais para teno), foram identificados por microscopia eletrônica em amostras
confirmar ou refutar o diagnóstico provisório. de humanos e uma variedade de animais.
Dois procedimentos gerais podem ser aplicados à detecção de

MÉTODOS DE DETECÇÃO DE VÍRUS
vírus por microscopia eletrônica: microscopia eletrônica de
coloração negativa e microscopia eletrônica de seção delgada.
Detecção de vírus por microscopia eletrônica Para o procedimento de coloração negativa, partículas de vírus em
Talvez o método mais óbvio de detecção/identificação de vírus uma matriz fluida são aplicadas diretamente em um suporte sólido
seja a visualização direta do próprio vírus projetado para o procedimento. Manchas de contraste são aplicadas e o vírus
como testes de captura de antígenos, técnicas de imunocoloração ou

testes de PCR, mas como a microscopia eletrônica é um teste
independente do agente, ainda tem uso em casos especializados e em
instalações com os equipamentos e conhecimentos necessários.
Detecção de vírus por isolamento

Apesar da explosão de novas técnicas para “diagnóstico no mesmo dia”
de doenças virais pela demonstração do antígeno viral ou ácido nucleico
viral em amostras, o isolamento do vírus em cultura celular continua
sendo um procedimento importante. Teoricamente, pelo menos, um
único virion viável presente em uma amostra pode ser cultivado em
células cultivadas, expandindo-o para produzir material suficiente para
permitir uma caracterização mais detalhada. O isolamento do vírus
continua sendo o “padrão ouro” com o qual os métodos mais novos
devem ser comparados, mas os testes de detecção de ácido nucleico,
particularmente os ensaios de PCR em tempo real, estão desafiando esse paradigma.
Existem várias razões pelas quais o isolamento do vírus permanece
como uma técnica padrão em muitos laboratórios não comerciais. Até
recentemente, era a única técnica capaz de detectar o inesperado – ou
seja, identificar um vírus totalmente imprevisto ou até mesmo descobrir
um agente totalmente novo.
Assim, mesmo os laboratórios bem equipados para diagnóstico rápido
também podem inocular culturas de células na tentativa de isolar um
vírus. Técnicas metagenômicas e de “sequenciamento profundo” podem
detectar agentes desconhecidos (a chamada mineração de patógenos),
e mais laboratórios estão aplicando essa tecnologia à descoberta de
vírus. No entanto, o isolamento de cultura de células continua a ser o
FIGURA 5.2 Microscopia eletrônica de diagnóstico. A morfologia da maioria método mais fácil de produzir um suprimento de vírus vivo para posterior
dos vírus é suficientemente característica para atribuir um vírus desconhecido análise por métodos moleculares (sequenciamento do genoma, variação
à família correta. Neste caso, a coloração negativa direta do líquido vesicular
antigênica, etc.). Os laboratórios de pesquisa e referência, em especial,
revelou grande número de partículas de herpesvírus, permitindo um
diagnóstico presuntivo de rinotraqueíte infecciosa bovina. Ampliação: 310.000.
estão sempre atentos a novos vírus no contexto de doenças emergentes;
esses vírus requerem uma caracterização abrangente, como
demonstrado recentemente pela cepa H5N1 altamente patogênica do
as partículas são visualizadas diretamente por microscopia eletrônica. vírus influenza em rápida evolução. Além disso, grandes quantidades
A microscopia eletrônica de seção fina pode ser usada diretamente em de vírus devem ser cultivadas em células cultivadas para produzir
amostras de tecido fixadas, geralmente contendo inclusões “virais” do antígenos de diagnóstico e reagentes, como anticorpos monoclonais.
animal afetado ou em culturas de células crescendo um vírus não Até recentemente, o desenvolvimento de vacinas também dependia da
identificado. A baixa sensibilidade é a maior limitação da microscopia disponibilidade de vírus cultivados em cultura, embora isso possa mudar
eletrônica como ferramenta diagnóstica, seguida pela necessidade de rapidamente no futuro com a crescente sofisticação da tecnologia de
equipamentos caros e de um microscopista altamente qualificado. Para DNA recombinante.
detectar partículas virais por microscopia eletrônica de coloração
negativa, a matriz fluida deve conter aproximadamente 106 vírions/mL.
Tais concentrações são muitas vezes superadas em material clínico, A escolha da estratégia de cultura de células para o isolamento
como fezes e fluido vesicular, ou em culturas de células infectadas por primário de um vírus desconhecido a partir de amostras clínicas é
vírus, mas não em muco respiratório, por exemplo. A agregação de amplamente empírica. As células primárias derivadas de tecidos fetais
partículas virais por anti-soro específico (cópia de micros imunoelétrons) da mesma espécie geralmente fornecem os substratos de cultura de
pode aumentar a sensibilidade e fornecer identidade provisória do células mais sensíveis para o isolamento do vírus. Linhas celulares
agente. Para cópias de microscopia eletrônica de seção fina, a maioria contínuas derivadas de espécies homólogas são, em muitos casos,
das células na amostra de tecido deve conter vírus se for provável que uma alternativa aceitável. À medida que aumenta o interesse em
os vírions sejam visualizados. Os procedimentos de microscopia doenças da vida selvagem, a maioria dos laboratórios é desafiada a ter
eletrônica de rotina foram amplamente substituídos por procedimentos as culturas de células necessárias para “combinar” com as espécies
mais sensíveis e menos dispendiosos, como afetadas. As estratégias de teste para casos desafiadores tendem a
refletir a criatividade e o viés do diagnóstico.
virologista e o laboratório em particular, embora os sinais clínicos exibidos são consideravelmente mais lentos e requerem passagens em série repetidas.
pelos animais afetados muitas vezes sugiram qual vírus pode estar presente. Em geral, o tempo de detecção dependerá dos procedimentos do laboratório
A maioria dos laboratórios também seleciona uma linhagem de células que é para identificação do vírus no sistema de cultura.
conhecida por desenvolver muitos tipos de vírus, caso um agente imprevisto Por exemplo, o vírus da diarreia viral bovina não citopática pode ser detectado
esteja presente. Culturas de células de artrópodes são usadas frequentemente pelo isolamento do vírus tão cedo quanto 3 dias após a inoculação ou até 3
como um sistema paralelo para isolar “arbovírus”. Mesmo com os melhores semanas, dependendo dos procedimentos laboratoriais. Os procedimentos
sistemas de cultura de células disponíveis, muitos vírus, como o papilomavírus, para detectar e identificar rotineiramente vírus em culturas de células
não crescem em condições tradicionais de cultura de células. Sistemas de inoculadas incluem imunofluorescência ou coloração imuno-histoquímica da
cultura especiais, como culturas de órgãos e explantes de tecidos, podem ser monocamada infectada, ELISA de captura de antígeno, testes de detecção de
valiosos, mas deve-se entrar em contato com o laboratório de testes para ácido nucleico como PCR, hemadsorção ou até microscopia eletrônica de
determinar suas capacidades antes de solicitar tal perícia diagnóstica coloração negativa para isolados desconhecidos.
especializada e sofisticada.
Historicamente, quando os métodos padrão falharam em diagnosticar o

que parecia ser uma doença infecciosa, a inoculação do animal hospedeiro Detecção de Antígenos Virais
natural putativo foi usada para definir a natureza infecciosa do problema e
A detecção direta de antígenos virais em uma amostra clínica pode ser
para auxiliar no eventual isolamento do agente. Esta prática foi largamente alcançada em apenas 15 minutos com alguns imunoensaios, ou o procedimento
abandonada, devido aos custos e preocupações com o bem-estar animal.
pode levar vários dias se houver uma extensa preparação e coloração da
Alguns laboratórios especializados ainda têm a capacidade de inocular
amostra.
camundongos lactentes, sistema que tem sido valioso para isolar arbovírus
O vírus viável geralmente não é necessário na amostra para um resultado
que resistem ao cultivo em culturas de células. Ovos de galinha embrionados
positivo do teste de detecção de antígeno, mas o momento da coleta da
ainda são usados para o isolamento de vírus influenza A, embora as culturas
amostra é tão importante com esses ensaios quanto para o isolamento do
de células (células de rim canino Madin Darby (MDCK)) sejam agora mais
vírus. A sensibilidade analítica varia entre as várias modalidades de teste,
comumente usadas. Muitos vírus de aves também se replicam mais facilmente
desde a detecção de uma única célula infectada até ensaios que requerem até
em ovos do que em culturas de células derivadas de tecidos de embrião de
105 unidades de antígeno. O avanço que revolucionou esse tipo de teste foi o
galinha, e há uma falta de linhagens de células de aves amplamente disponíveis
desenvolvimento de anticorpos monoclonais. Esses reagentes são altamente
para procedimentos de rotina de isolamento de vírus. De acordo com o vírus
específicos em sua ligação ao antígeno e, uma vez desenvolvidos, fornecem
de interesse, a amostra diagnóstica é inoculada na cavidade amniótica, ou na
um suprimento praticamente inesgotável do mesmo material para a consistência
cavidade alantóide, no saco vitelino, na membrana corioalantóica ou, em casos
do teste.
raros, por via intravenosa nos vasos da membrana da casca e do embrião.
Evidência de crescimento viral pode ser vista na membrana corioalantóica (por
A desvantagem dos testes de detecção de antígenos é que muitos
exemplo, pústulas características causadas por poxvírus), mas outros meios
antígenos são alterados ou mascarados pela fixação do tecido.
são usados para detectar o crescimento viral (por exemplo, morte do embrião,
Além disso, eles são específicos do agente, portanto, um teste para parvovírus
hemaglutinação, imunofluorescência ou coloração imuno-histoquímica de
canino não pode detectar a presença de coronavírus canino na amostra, o que
antígenos virais, PCR ou ELISA de captura de antígeno).
exigiria um teste específico do agente separado e adicional.
Coloração por Imunofluorescência A coloração
As tentativas de isolar vírus requerem atenção rigorosa por parte do por imunofluorescência ou anticorpo fluorescente é um teste de detecção de
clínico aos detalhes da coleta e transporte da amostra, porque o sucesso antígeno que é usado principalmente em seções de tecido congelado,
depende do laboratório receber uma amostra contendo vírus viável. O contato “esfregaços” de células ou células cultivadas; As amostras de tecido fixadas
com o laboratório de teste antes da coleta de amostras é fortemente em formalina geralmente não são úteis com este procedimento.
recomendado para esclarecer a estratégia de amostragem, avaliar os requisitos O antígeno é detectado através da ligação à matriz da amostra de anticorpos
de envio e alertar o laboratório sobre o número e o tipo de amostras que estão específicos do agente especialmente modificados. A modificação é a
sendo enviadas. Ter culturas de células disponíveis no dia da chegada de uma “marcação” do anticorpo com um fluorocromo que absorve a luz ultravioleta
amostra pode aumentar o sucesso do isolamento. Não existe isolamento de de um comprimento de onda definido, mas emite luz em um comprimento de
vírus de emergência (“stat”); cada vírus tem seu próprio relógio biológico e onda maior. A luz emitida é detectada opticamente com um microscópio
nenhuma preocupação acelerará o ciclo de replicação. Para vírus como os especial equipado com filtros específicos para o comprimento de onda de
alfaherpesvírus, um isolamento bem-sucedido pode ser evidente como efeito emissão do fluorocromo. O fluorocromo pode ser ligado diretamente ao
citopático nas culturas de células inoculadas em 2 a 3 dias, enquanto outros anticorpo específico do agente (imunofluorescência direta) ou pode ser ligado
a uma molécula de anti-imunoglobulina que reconhece o anticorpo específico
do agente (imunofluorescência indireta)
FIGURA 5.3 (A) Imunofluorescência. Esquerda: Método direto. Direita: Método indireto. (B) Imuno-histoquímica. Esquerda: Método direto. Direita: Método indireto.
imunofluorescência) (Fig. 5.3A). O método indireto aumenta

a sensibilidade do teste, mas também pode aumentar o
background.
A coloração por imunofluorescência requer equipamento
especializado, incluindo um criostato para seccionar o tecido
congelado junto com um microscópio fluorescente para
detectar o anticorpo ligado. A imunofluorescência tem se
mostrado de grande valia na identificação de antígenos virais
em células infectadas retiradas de animais ou em células
cultivadas inoculadas com espécimes de animais infectados.
Para certas doenças virais, amostras que incluem células
infectadas por vírus podem ser facilmente coletadas da
membrana mucosa do trato respiratório superior, trato genital,
olho ou pele, simplesmente esfregando ou raspando a área
FIGURA 5.4 Coloração de anticorpo fluorescente direto do tecido cerebral para
infectada com firmeza razoável. As células também estão o vírus da raiva. Secções de tecido congelado do cérebro de um bovino com
presentes no muco aspirado da nasofaringe ou em fluidos sinais neurológicos anormais foram fixados em acetona fria e corados com um
de outros locais, incluindo lavados traqueais e brônquicos, reagente comercial contendo três anticorpos monoclonais específicos para o
ou fluidos pleurais, abdominais ou cerebrospinais. Infecções nucleocapsídeo do vírus da raiva. Os anticorpos foram marcados com
fluoresceína. A coloração positiva é observada em uma célula de Perkinje.
respiratórias com parainfluenzavírus, ortomixovírus,
Cortesia de J. Galligan, Departamento de Saúde do Estado de Nova York.
adenovírus e herpesvírus são particularmente passíveis de
diagnóstico rápido (menos de 2 horas de tempo de teste) por
coloração de imunofluorescência. O método também pode fixado em formalina, que permite testar a amostra dias a
ser aplicado ao tecido – por exemplo, biópsias para o semanas após a amostragem, sem a necessidade de
diagnóstico de doenças do herpesvírus, ou na necropsia do armazenamento em baixa temperatura. Outra grande
tecido cerebral de um guaxinim mostrando sinais neurológicos vantagem da técnica de coloração imuno-histoquímica é que
ela envolve
como resultado de infecção pelo vírus da cinomose ou vírus da raiva (Fig. 5.4).um processo de amplificação em que o produto
da reação aumenta com o aumento da incubação, enquanto
a coloração por imunofluorescência gera um sinal em tempo
Imuno-histoquímica (Imunoperoxidase) real que não fica mais forte com um período de incubação
Coloração mais longo. Além disso, as lâminas coradas
Em princípio, a coloração imuno-histoquímica é muito imunohistoquimicamente podem ser mantidas por longos
semelhante à coloração por imunofluorescência de antígenos períodos de tempo para várias observações, enquanto as
virais, mas com várias diferenças importantes (Fig. 5.3B). lâminas de imunofluorescência deterioram-se mais
O “tag” usado na coloração imuno-histoquímica é uma rapidamente. A imunofluorescência tem a vantagem da
enzima, geralmente peroxidase de rábano. A enzima reage velocidade; a coloração imuno-histoquímica em tecidos
com um substrato para produzir um produto colorido que fixados em formalina requer mais de 24 horas para obter
pode ser visualizado nas células infectadas com um resultados. Talvez o maior benefício da coloração imuno-
histoquímica seja que ela facilita a comparação da distribuição do antígeno vi
microscópio de luz padrão. A amostra de tecido será frequentemente
na seção de tecido (Fig. 5.5). Por exemplo, uma lesão “consistente em muitas centenas de amostras ao mesmo tempo, usando sistemas
com a infecção por parvovírus canino” torna-se uma “lesão por automatizados em laboratórios centralizados. Alguns kits de teste
parvovírus canino”. de detecção de antígeno comumente usados incluem aqueles
específicos para o vírus da leucemia felina, parvovírus canino, vírus
da diarreia viral bovina, rotavírus e vírus da gripe.
Imunoensaio Enzimático - Ligado a Enzima
Existem muitos tipos diferentes de testes EIA que diferem em suas
Ensaio Imunoadsorvente
propriedades geométricas, sistemas detectores, sistemas de
EIAs—muitas vezes referidos como ELISAs—revolucionaram os
amplificação e sensibilidade. Nem todos os testes possíveis serão
procedimentos de testes diagnósticos. Os ensaios podem ser discutidos, pois os princípios básicos dos testes se aplicam a todos.
projetados para detectar antígenos ou anticorpos. Embora os EIAs A maioria dos EIAs são imunoensaios enzimáticos de fase
tenham sensibilidade moderada, as amostras ainda podem exigir sólida; o anticorpo de “captura” é ligado a um substrato sólido,
mais de 105 partículas de vírus/mL para reações positivas com muitos testes.
tipicamente os poços de placas de microtitulação de poliestireno ou
Esse nível de sensibilidade ainda torna esses testes altamente polivinil. O formato mais simples é um EIA direto (Fig. 5.6).
valiosos, principalmente em ambientes de grupo, onde qualquer O vírus e/ou antígenos virais solúveis da amostra podem se ligar ao
animal positivo define o status do rebanho. Os ensaios podem ser anticorpo de captura. Depois que os componentes não ligados são
realizados em uma única amostra na clínica do veterinário ou lavados, um anticorpo antiviral marcado com enzima (o anticorpo
“detector”) é adicionado; várias enzimas podem ser ligadas ao
anticorpo, mas a peroxidase de rábano e a fosfatase alcalina são as
mais comumente usadas. Após uma etapa de lavagem, um substrato
orgânico apropriado para a enzima específica é adicionado e a
leitura é baseada na mudança de cor que se segue. O produto
colorido da reação da enzima no substrato pode ser detectado
visualmente ou lido por um espectrofotômetro para medir a
quantidade de anticorpo conjugado com enzima ligado ao antígeno
capturado. O produto das reações enzimáticas pode ser modificado
para produzir um sinal fluorescente ou quimioluminescente para
aumentar a sensibilidade. Com todos esses ensaios, testes de
validação extensivos devem ser realizados para determinar os
valores de corte do teste, que definem a sensibilidade diagnóstica e
a especificidade diagnóstica do teste.
FIGURA 5.5 Coloração imuno-histoquímica de tecido infectado pelo vírus da diarreia
viral bovina (BVDV). Um espécime de rim fixado em formalina de um bezerro com
Os EIAs indiretos são amplamente utilizados devido à sua maior
doença aguda foi reagido com anticorpo monoclonal 15.c.5. A ligação foi detectada
sensibilidade analítica, mas o aumento da sensibilidade geralmente
usando soro anti-camundongo de cabra marcado com peroxidase de rábano. O
substrato para a enzima foi 3-amino-9-etil carbazol. As células de coloração escura é acompanhado por uma perda de especificidade diagnóstica. Neste
são positivas para o antígeno BVDV. Cortesia de E. Dubovi, Universidade de Cornell. formato de teste, o anticorpo detector não é rotulado e um
FIGURA 5.6 Imunoensaio enzimático (EIA,

também chamado de ensaio imunoenzimático –
ELISA) para detecção de vírus e/ou antígeno
viral. Esquerda: Método direto. Direita: Método
indireto usando anticorpo biotinilado, avidina
marcada com enzima (por exemplo, peroxidase)
e um substrato enzimático e cromógeno para
reação de cor.
a segunda anti-imunoglobulina marcada (específica da espécie) é adicionada unidades baratas podem ser implantadas no campo ou no consultório do
como o anticorpo “indicador” (Fig. 5.6). Alternativamente, a proteína estafilocócica clínico sem a necessidade de pessoal altamente treinado.
A marcada, que se liga à porção Fc de IgG de muitas espécies de mamíferos, Os dados gerados pelas unidades de campo podem ser transmitidos em
pode ser usada como indicador em imunoensaios indiretos. Anticorpos qualquer lugar do mundo para interpretação e armazenamento.
monoclonais têm facilitado especialmente o desenvolvimento de testes EIA, Os métodos de detecção de ácido nucleico são inestimáveis ao lidar com:
porque fornecem um fornecimento consistente de reagentes altamente sensíveis (1) vírus que não podem ser cultivados prontamente; (2) espécimes que
e específicos para testes comerciais. contenham vírus inativado como resultado de armazenamento prolongado,
fixação de tecido ou transporte; (3) infecções latentes nas quais o genoma viral
No entanto, qualquer variação (variação antigênica do alvo do vírus) nos está dormente e o vírus infeccioso está ausente; (4) vírus complexado com
epítopos específicos reconhecidos por anticorpos monoclonais específicos pode anticorpo como seria encontrado nos estágios posteriores de uma infecção
levar à perda de ligação e perda de sensibilidade do teste devido a resultados aguda ou durante algumas infecções virais persistentes; (5) vírus que não foram
falso-negativos. previamente identificados. No entanto, a sensibilidade adicional fornecida pela
EIAs foram adaptados para formatos para uso em veteri amplificação do ácido nucleico viral pode realmente criar novos problemas. Ao
clínicas em espécimes de um único animal (Fig. 5.7). contrário da situação com patógenos bacterianos, geralmente tem ocorrido que
a simples detecção de um vírus patogênico em uma lesão, ou em um animal
Imunocromatografia A imunocromatografia clinicamente doente, tenha sido considerada evidência de seu papel etiológico
(relação causal). À medida que os métodos de detecção se tornam cada vez
refere-se simplesmente à migração de antígenos ou complexos antígeno-
mais sensíveis e os testes incluem mais agentes, as questões de “passageiros”
anticorpo através de uma matriz de filtro ou em um formato de fluxo lateral, por
virais tornam-se mais pertinentes. De fato, com vírus como o vírus da língua
exemplo, usando tiras de nitrocelulose. Na maioria dos formatos, um anticorpo
azul, o ácido nucleico viral pode ser detectado no sangue de ruminantes
marcado se liga ao antígeno de interesse. Os complexos antígeno-anticorpo são
previamente infectados vários meses após a eliminação do vírus infeccioso.
então imobilizados na matriz de suporte por um anticorpo não marcado ligado à
Além disso, com o herpesvírus bovino 1 como exemplo, a detecção de ácido
matriz. Todos os controles também estão incluídos na membrana, e os resultados
nucleico viral não aborda se ele está presente como consequência de uma
são vistos como manchas ou faixas coloridas, pois um dos reagentes do teste é
infecção aguda, reativação de uma infecção latente ou vacinação.
conjugado com ouro coloidal ou uma substância cromogênica. Esse formato de
teste é especialmente conveniente para testes no local de atendimento, pois o
processo de teste é simples e cada unidade de teste contém controles positivos
e negativos para avaliar a validade do teste.
Reação em Cadeia da Polimerase O ensaio

Detecção de Ácidos Nucleicos Virais
de PCR é um método in vitro para a síntese enzimática de sequências
Os desenvolvimentos na área da tecnologia de ácidos nucleicos nos últimos específicas de DNA usando dois oligonucleotídeos primers, geralmente de
anos relegaram algumas técnicas (anteriores) aos anais da história no que diz cerca de 20 resíduos (20-meros), que hibridizam com fitas opostas e flanqueiam
respeito ao seu uso nos testes de diagnóstico. Por exemplo, as técnicas a região de interesse no alvo ADN; os pares de primers são algumas vezes
clássicas de hibridização não costumam ser usadas para testes de rotina, chamados de primers diretos e reversos (Fig. 5.8).
especialmente com a exigência de padrões rigorosos de controle de qualidade.
As mudanças mais dramáticas na tecnologia de detecção de ácidos nucleicos Os primers são necessários para fornecer à DNA polimerase um substrato
ocorreram na evolução dos testes de reação em cadeia da polimerase (PCR) e sobre o qual adicionar novos nucleotídeos e direcionar a reação para a região
na padronização igualmente importante dos procedimentos de extração de específica do DNA para amplificação. Os primers também podem ser projetados
ácidos nucleicos. Além disso, os rápidos avanços na tecnologia de para fornecer “tags” ou “códigos de barras” nos produtos amplificados para fins
sequenciamento de nucleotídeos, síntese de oligonucleotídeos e desenvolvimento de detecção e classificação em reações complexas.
de bancos de dados genéticos permitem análises de sequências baratas que
substituíram procedimentos menos rigorosos para comparar alterações genéticas Programas de computador são usados para projetar conjuntos de primers
em cepas e isolados de vírus. A tecnologia atual permite a amplificação por ótimos e para prever os parâmetros (tempo/temperatura) para as reações, mas
PCR de “populações” de vírus com sequenciamento direto dos produtos testes empíricos ainda são necessários. Onde houver bases incompatíveis
amplificados da amostra clínica sem a potencial introdução de viés de seleção conhecidas ou incompatibilidades antecipadas entre as sequências de primer e
de cultura de células. Desenvolvimentos mais recentes permitem a detecção e alvo, os primers podem ser degenerados - conjuntos de primers com bases
caracterização de agentes desconhecidos (metagenômica viral). A tecnologia diferentes em um determinado local. Isso pode aumentar a sensibilidade
de amplificação de ácido nucleico e os protocolos de preparação de amostras diagnóstica do teste, pois mais variantes genéticas podem ser detectadas. Para
amadureceram a ponto de serem confiáveis e relativamente PCR, as reações são realizadas em um termociclador sob condições
cuidadosamente controladas de força iônica,
FIGURA 5.7 Dispositivo comercial de imunoensaio enzimático para uso clínico em um único animal. Este kit é para a detecção simultânea do antígeno (Ag)
do vírus da leucemia felina (FeLV) e do anticorpo (Ab) do vírus da imunodeficiência felina (FIV) no soro, plasma ou sangue total felino. A detecção de antígeno
específico do grupo FeLV é diagnóstica de infecção por FeLV, e a detecção de anticorpo específico para FIV é indicativa de infecção. O teste utiliza um
anticorpo monoclonal para FeLV p27, antígeno FIV inativado e controles positivos e negativos. Uma mistura conjugada contém anticorpo conjugado com
enzima para p27 e antígeno conjugado com enzima. Quando o conjugado e a amostra de teste são misturados, o anticorpo monoclonal conjugado se liga ao
antígeno p27 (se presente). A mistura conjugada da amostra é então adicionada ao dispositivo “Snap” e flui pela matriz manchada. O anticorpo p27 ligado à
matriz (ponto FeLV) capturará o complexo de anticorpo conjugado com p27, enquanto o antígeno FIV ligado à matriz (ponto FIV) capturará o complexo de
antígeno conjugado ao anticorpo FIV. O dispositivo é então ativado (encaixado), liberando a lavagem e os reagentes de substrato armazenados no dispositivo.
O desenvolvimento de cor no ponto de amostra de antígeno de FeLV indica a presença de antígeno de FeLV, enquanto o desenvolvimento de cor no ponto de
amostra de anticorpo de FIV indica a presença de anticorpo de FIV. Cortesia de Idexx Laboratories, Inc.
Desde a introdução do conceito de PCR em 1983, houve

inúmeras mudanças em praticamente todas as facetas do processo.
A incorporação de uma DNA polimerase termoestável permitiu a
desnaturação em alta temperatura e a separação das fitas dos
produtos sintetizados, o que eliminou a necessidade de reposição da
polimerase a cada ciclo.
O uso de uma polimerase termoestável também aumentou a
especificidade da reação, pois a ciclagem pode ser feita sob
condições de hibridização mais rigorosas; especificamente,
temperaturas de recozimento mais altas reduzem o emparelhamento
de bases incompatíveis, o que pode levar a resultados falso-positivos.
Para aumentar a sensibilidade do teste, foi desenvolvido um
procedimento de PCR “aninhado”. Neste procedimento, um conjunto
de primers foi usado para fazer uma amplificação inicial de uma área
alvo e o produto da primeira reação tornou-se o molde para um
segundo teste de PCR no qual novos primers direcionaram uma
região interna ao primeiro conjunto de primers. Essa amplificação do
produto amplificado aumentou muito a sensibilidade do teste, mas
aumentou muito as chances de resultados falso-positivos através da
contaminação dos materiais de teste pelo produto amplificado inicial.
Novos desenvolvimentos na tecnologia de PCR em tempo real
reduziram significativamente o uso de procedimentos aninhados.
O desenvolvimento de métodos de reação em cadeia da

polimerase com transcriptase reversa (RT-PCR) para detectar
sequências de RNA foi um grande avanço na biologia celular e no diagnóstico viral.
Há alguma confusão no uso do termo RT-PCR com o advento do
procedimento em tempo real, levando a várias designações do
procedimento em tempo real como “qRT-PCR” ou “RRT-PCR” ou
“RT- qPCR” para alvos de RNA ou R-PCR para alvos de DNA. Para
RT-PCR, o RNA é primeiro transcrito em cDNA usando uma DNA
polimerase capaz de usar RNA como modelo, como a transcriptase
reversa de retrovírus.
FIGURA 5.8 Amplificação de parte de uma sequência de DNA pela PCR.
Novas enzimas de transcriptase reversa foram desenvolvidas que
Os primers de oligonucleotídeos devem primeiro ser feitos de acordo com as
sequências de cada extremidade da porção de DNA a ser amplificada. Após permitem a síntese da fita de cDNA em temperaturas mais altas, o
o DNA ter sido desnaturado por aquecimento, os primers podem hibridizar que aumenta a sensibilidade analítica e a especificidade da reação.
com as sequências complementares na fita oposta. Na presença de Nos testes de RT-PCR de tubo único, todos os componentes para
polimerase de DNA resistente ao calor e trifosfatos de desoxinucleotídeos, ambas as reações são colocados no tubo de reação no início do
duas novas cópias da região desejada são produzidas. Os ciclos de fusão,
teste. A etapa de síntese de cDNA é seguida imediatamente pela
recozimento e extensão são repetidos rapidamente; cada vez, a quantidade
de sequência de DNA alvo dobra. Após os primeiros ciclos, praticamente reação de PCR. Neste formato de teste, não há oportunidade para
todos os modelos consistem apenas na região curta escolhida para os produtos de uma reação contaminarem outra, porque o tubo de
amplificação. Após 30 ciclos, levando cerca de 3 h, esta região delimitada reação nunca é aberto até o final do protocolo de teste.
pelos primers escolhidos foi amplificada muitos milhões de vezes. Cortesia de IH Holmes e R. Strugnell.
Avanços como o teste de tubo único aumentaram muito a

temperatura, concentração de primer e concentração de nucleotídeo. confiabilidade dos resultados do teste de PCR, eliminando
Ciclos repetitivos envolvendo desnaturação do molde por virtualmente os problemas de contaminação do laboratório.
aquecimento, hibridização do primer e extensão dos primers
hibridizados pela DNA polimerase resultam no acúmulo exponencial
de um fragmento de DNA específico, cujos terminais são definidos Métodos para detecção de produtos amplificados Na era
pelas 50 extremidades dos primers. inicial dos testes de PCR, os produtos amplificados eram detectados
Os produtos de extensão do primer sintetizados em um ciclo servem analisando os produtos da reação por filtração em gel para visualizar
como moldes no próximo, portanto, o número de cópias de DNA alvo o produto amplificado. Os produtos amplificados de um tamanho
dobra aproximadamente a cada ciclo; 20 ciclos rende cerca de um definido foram visualizados usando corantes fluorescentes que se
milhão de vezes de amplificação. ligam aos oligonucleotídeos
FIGURA 5.9 (A) Mecanismo de química da sonda TaqMan. Estas sondas baseiam-se na actividade de nuclease 5'-3' da Taq DNA polimerase para clivar uma sonda
duplamente marcada durante a hibridação com a sequência alvo complementar. (B) Dados de PCR quantitativos em tempo real. Curvas de reação para uma execução
de teste para avaliar as condições do ensaio usando diluições de um transcrito de RNA (controle de número de cópias) de um segmento clonado de pneumovírus canino.
As linhas verticais representam o valor Ct, que é o número de ciclos de PCR necessários para que o sinal fluorescente ultrapasse o valor limite. A sonda TaqMan1 foi
marcada com FAM (6-carboxi fluoresceína; o corante repórter) na extremidade 5' e BHQ (Black Hole Quencher; o supressor) na extremidade 3'.
separados em géis de agarose. Uma “faixa” no tamanho a partir de amostras subsequentes executadas na instalação.
apropriado foi considerada como um teste positivo para a Esforços heróicos foram feitos para evitar o problema do falso-
presença de um agente em uma amostra. Métodos foram positivo, mas a suspeita de resultados positivos nos testes tornou-
desenvolvidos para aumentar a sensibilidade da detecção de se predominante e ainda persiste. Felizmente, a tecnologia
bandas nos géis, mas mesmo com sensibilidade aprimorada, forneceu uma resposta que passou a dominar os testes de PCR:
esse procedimento de detecção teve uma grande falha - o tubo testes de PCR em tempo real (Fig. 5.9). Esse grande avanço
de reação teve que ser aberto para avaliar o status da amostra. tecnológico foi facilitado pelo desenvolvimento de um termociclador
Muitas áreas do laboratório ficaram contaminadas com os com um fluorímetro que podia medir (quantificar) com precisão o
acúmulo de
produtos da reação amplificada, com resultados falso-positivos frequentemente produto de PCR (amplicons) no tubo de reação à medida que era
obtidos
sendo feito - isto é, em tempo real. O produto é medido por três reações de PCR avaliando a presença de DNA de herpesvírus
aumentos na intensidade de fluorescência gerada por várias canino na amostra de teste. O mesmo seria verdadeiro para todos
moléculas repórter fluorescentes diferentes, incluindo corantes de os outros alvos no subarray. Este tipo de formato também permite
ligação de DNA não específicos (SYBR Green I), sondas TaqMan múltiplas reações de primer/sonda para o mesmo agente para
(Fig. 5.9A) e sinalizadores moleculares como exemplos. acomodar a variação genética encontrada em amostras de campo.
Uma vez que os reagentes são adicionados aos tubos de reação, O custo associado a este tipo de plataforma com manipulação
os tubos nunca precisam ser abertos novamente, evitando assim automatizada de amostras é tal que não será econômico executar
qualquer possibilidade de contaminação do laboratório. Os uma PCR de agente único nas instâncias em que o formato de
sistemas de detecção em tempo real também são mais sensíveis painel estiver disponível.
do que os sistemas de gel padrão, e a especificidade do ensaio
adicional é alcançada através do uso de sondas de detecção de
reação, porque o sinal é gerado apenas se a sequência da sonda
também for capaz de se ligar à sequência alvo amplificada. Vantagens e limitações da tecnologia de reação em
Outra vantagem do sistema em tempo real é que o processo cadeia da polimerase Dada a explosão no uso e
pode ser quantitativo. Sob condições otimizadas, a quantidade do disponibilidade de ensaios de PCR em testes virológicos, deve-se
amplicon aumenta por um fator de 10 a cada 3,3 ciclos de considerar os potenciais benefícios e limitações desses ensaios.
amplificação (Fig. 5.9B). Com sistemas de tempo real, a geração
de produto é registrada a cada ciclo. A quantidade de produto O ensaio de PCR é especialmente útil na detecção de vírus difíceis
gerada em uma reação de teste pode ser comparada com um de crescer em cultura, como certos adenovírus entéricos,
controle de número de cópias e, com controles de extração papilomavírus, astrovírus, coronavírus, norovírus (família
adequados no sistema, uma medida direta da quantidade de Caliciviridae) e rotavírus. A PCR pode ser usada em qualquer
sequência inicial pode ser determinada. Em humanos, por exemplo, amostra apropriada para isolamento de vírus; a decisão de fazer
esse recurso tem valor particular no monitoramento de respostas PCR em oposição a outros testes de detecção de vírus é baseada
ao longo do tempo a tratamentos medicamentosos para infecções na velocidade, custo e capacidade do laboratório. Os testes de
com vírus da hepatite C e da imunodeficiência humana (HIV). PCR também podem ser preferidos para a identificação inicial de
vírus zoonóticos, como vírus da raiva, certos poxvírus, filovírus ou
Uma outra variação no teste de PCR que está se tornando vírus da gripe, para minimizar o risco de exposição do pessoal do
mais comumente usada é a PCR multiplex. Neste método, dois ou laboratório, pois a amplificação do vírus infeccioso não é necessária
mais pares de primers específicos para diferentes sequências alvo para a detecção.
são incluídos na mesma reação de amplificação.
Desta forma, o teste pode ser feito para vários agentes ao mesmo Uma limitação da PCR ou de qualquer técnica de amplificação
tempo e no mesmo tubo de ensaio, economizando tempo e custos. de ácido nucleico pode ser a matriz na qual a amostra alvo é
Com ensaios de PCR multiplex em tempo real, várias sondas com incorporada. O material na matriz da amostra pode inibir as
diferentes moléculas fluorescentes podem ser detectadas enzimas nas quais o ensaio se baseia, o que tem sido uma
simultaneamente. Este tipo de aplicação é útil na avaliação de constante fonte de preocupação quando se trata de amostras
amostras de complexos de doenças, como doença respiratória fecais e, até certo ponto, amostras de leite.
aguda em cães. Questões de sensibilidade do teste devem ser Os controles de extração precisam ser incluídos nesses tipos de
abordadas neste formato, porque várias reações devem competir amostra para detectar problemas com o próprio processo de
por reagentes comuns na reação, portanto, um agente com alto amplificação (em vez da falta de um modelo específico).
número de cópias pode mascarar a presença de um com baixo Os ensaios de PCR padrão devem ser validados para a matriz na
número de cópias. qual o agente alvo está incorporado. Além disso, os testes de PCR
Uma tecnologia mais recente que expande o conceito de e amplificação de ácido nucleico simples são específicos do
multiplexação é a nova plataforma “OpenArray” disponível na agente, portanto, nenhum sinal será gerado se os primers não
máquina QuantStudio 12K Flex oferecida pela Thermo-Fisher/Life corresponderem à sequência de qualquer vírus contido na amostra.
Technologies. A “plataforma” é uma placa do tamanho de uma Com ensaios de PCR diretos anteriores, e especialmente com
lâmina de microscópio com 3072 poços de 33 nL cada. Em uma ensaios de PCR aninhados, os resultados de testes falso-positivos
configuração, 48 subarrays são produzidos com 64 poços/subarray. eram uma preocupação muito significativa como resultado da
Neste formato, 48 amostras podem ser testadas em cada placa. facilidade de contaminação do laboratório com o produto
Primers e sondas são impressos na placa em um formato amplificado. Com a disponibilidade de testes de PCR em tempo
personalizado. Para garantir a confiabilidade, vários poços podem real de tubo único para tapetes e testes de PCR em tempo real,
conter uma combinação específica de primer/sonda. Por exemplo, esse problema foi amplamente eliminado, embora o desempenho
em um painel de PCR respiratório canino, o teste de herpesvírus correto dos ensaios de PCR continue sendo um processo tecnicamente desafiador.
canino pode ser localizado em três poços do subarranjo. Para uma O desempenho dos ensaios de PCR em tempo real está sendo
determinada amostra, haverá continuamente aprimorado com kits de reagentes padronizados,
instrumentação, protocolos de extração padronizados e Amplificação de genes por amplificação

procedimentos operacionais laboratoriais definidos, e este isotérmica Para a amplificação de ácidos
formato de teste de detecção de ácido nucleico tornou-se o pilar
nucleicos, é necessário deslocar continuamente o produto recém-
dos laboratórios de teste. No entanto, a interpretação do teste
sintetizado para que outra cópia da sequência possa ser feita.
ainda requer avaliação se um determinado resultado de teste
Com a PCR, o deslocamento da fita é obtido com a temperatura:
(positivo ou negativo) é biologicamente relevante, o que, por sua
a temperatura máxima de 95°C derrete (separa) as fitas de DNA,
vez, requer uma avaliação global da história, sinais clínicos e
permitindo a ligação de novos primers que fornecem o ponto de
lesões no animal específico do qual a amostra foi obtida . Como
partida da polimerase. A amplificação isotérmica é uma técnica
precaução final, todos os testes de PCR para o mesmo agente
que não requer a ciclagem de temperatura e equipamentos de
não são criados “iguais” e a variação entre laboratórios pode
acompanhamento usados na PCR. Existem pelo menos seis
afetar o resultado do teste.
estratégias diferentes que foram desenvolvidas para amplificar
alvos de DNA em um formato isotérmico. Uma delas, a
amplificação isotérmica mediada por loop (LAMP), está recebendo
mais atenção com o advento dos testes em consultório com
Técnicas de Microarrays (Microchip) Outro
dispositivos microfluídicos. O teste requer quatro tipos de primers
avanço tecnológico que está impactando o campo do diagnóstico
que iniciam dois tipos de reações de alongamento, o que fornece
é o advento dos microarrays ou microchips.
alta especificidade para o teste. A DNA polimerase usada para
O microchip para detecção de ácido nucleico é uma matriz de
amplificação não é tão sensível a inibidores quanto as polimerases
suporte sólida na qual foram "impressos" pontos, cada um
do tipo TAQ, portanto, os processos de extração de ácidos
contendo um de várias centenas a vários milhares de
nucleicos podem ser simplificados e menos rigorosos. A alta
oligonucleotídeos. Cada vez mais, esses oligonucleotídeos
quantidade de produto amplificado produzido permite modalidades
podem representar sequências conservadas de praticamente
de detecção qualitativas ou quantitativas. A característica
todos os vírus representados nos vários bancos de dados
isotérmica do teste elimina a necessidade de um termociclador.
genéticos, ou podem ser personalizados para representar apenas
vírus de uma determinada espécie envolvida em uma síndrome
Esse recurso, juntamente com o processo de extração
de doença específica, como doença respiratória aguda em
simplificado, torna esse tipo de teste mais compatível para um
bovinos. A base do teste é a captura por esses oligonucleotídeos ambiente microfluídico. Um teste isotérmico para o vírus influenza
de sequências de ácidos nucleicos marcadas amplificadas aleatoriamente de amostras clínicas.
A ou B foi aprovado pelo FDA para uso no local de atendimento.
A ligação de uma sequência marcada é detectada por varredura
A desvantagem atualmente para os testes de amplificação
a laser do chip e os programas de software avaliam a força da
isotérmica é que eles não são prontamente formatados para
ligação. A partir da posição do mapa dos oligonucleotídeos
testes multiplex ou para detecção de agentes não direcionados.
reagentes, o software identifica a espécie de vírus na amostra
clínica. Esse tipo de teste foi usado para determinar que o vírus
responsável pela síndrome respiratória aguda grave (SARS) era Hibridação in situ Com a
um coronavírus. explosão na identificação de “novos” vírus em praticamente
Com o conhecimento das sequências de oligonucleotídeos que todas as espécies animais examinadas, o dilema diagnóstico
ligam o agente desconhecido, iniciadores podem ser feitos para torna-se vincular a presença de um vírus em uma amostra clínica
determinar até mesmo toda a sequência de nucleotídeos de uma com a causa da doença clínica sob investigação. Como
nova espécie de vírus. O baixo custo da síntese de observado anteriormente, isso pode ser feito usando
oligonucleotídeos, desenvolvimento de dispositivos de varredura imunofluorescência ou imunohistoquemia. Um problema com
a laser, técnicas de amplificação de ácidos nucleicos e essas técnicas, particularmente com um agente recém-
desenvolvimento de software tornaram essa tecnologia um dos descoberto, é ter um reagente de anticorpo validado disponível.
métodos pelos quais os vírus emergentes podem ser identificados A alternativa aos sistemas de detecção de anticorpos é o uso de
rapidamente em situações de surto ou em programas de sondas de ácido nucléico (FISH – hibridização in situ de
vigilância. Instrumentos e pessoal treinado foram implantados fluorescência). Pequenas sondas de DNA (25 50 nucleotídeos)
em várias partes do mundo onde o “emergência” de novos correspondentes a regiões conservadas do genoma são
patógenos virais pode ser antecipado. No formato padrão, essa sintetizadas com um marcador fluorescente na extremidade 50
técnica provavelmente não detectaria uma nova família de vírus (6-carboxifluoresceína como exemplo). A partir da avaliação
não representada em um banco de dados atual, porque os histopatológica das amostras de tecido, podem ser selecionados
oligonucleotídeos para o novo agente não seriam incluídos no cortes que apresentem uma lesão característica associada
microchip. Além disso, os sistemas de microarray atuais não com a doença clínica (por exemplo, ver Capítulo 27: Caliciviridae
possuem a sensibilidade analítica do teste de PCR em tempo e Astroviridae, Figs. 27.9 e 27.10).
real, mesmo com pré-amplificação do ácido nucleico alvo e não A aplicação da sonda específica do vírus à seção de tecido
são usados rotineiramente para testes de diagnóstico específicos do permite
agente. determinar se o agente é especificamente
associado às lesões em oposição ao sinal de PCR positivo inespecífico segregar essas sequências por gene e software de computador
de um extrato de tecido. Esse tipo de avaliação está se tornando alinha as sequências sobrepostas em um gene contínuo. Cada
crítico, pois os painéis de PCR multiplexados detectam vários sequência de genes é então comparada com sequências de
patógenos em amostras clínicas. genes comparáveis encontradas em bancos de dados compartilhados.
Os resultados confirmam rapidamente que o novo vírus da gripe
canina é um rearranjo entre um vírus aviário (seis genes) e um
SEQUENCIAMENTO DE ÁCIDO NUCLÉICO vírus suíno contemporâneo (dois genes).
Talvez nenhuma área da biologia molecular tenha avançado tão Assim, o vírus influenza envolvido neste surto em cães é único,
rapidamente quanto o sequenciamento de ácidos nucleicos. Com possivelmente indicando a necessidade de uma nova vacina
velocidade e capacidade veio o baixo custo, de modo que o contra o vírus influenza canino.
sequenciamento direto de genomas virais completos agora é comum. 3. Um episódio agudo da doença ocorre em um estábulo eqüino, com
Técnicas mais antigas, como mapeamento de restrição e impressão resultados de testes indicando que os cavalos afetados têm
digital de oligonucleotídeos, que foram usadas para detectar hepatite aguda. O teste diagnóstico padrão não identifica nenhum
diferenças genéticas entre isolados de vírus, foram substituídas pela agente etiológico. Os soros de vários cavalos são submetidos a
metodologia de sequenciamento. Na área de diagnóstico, novos vírus sequenciamento de alto rendimento e análise bioinformatica
estão sendo descobertos por meio de técnicas que aproveitam a (“metagenômica”). Sem conhecimento da natureza do vírus
amplificação aleatória de ácidos nucleicos e o sequenciamento de potencial na amostra, os soros foram passados por um filtro de
baixo custo (sequenciamento de alto rendimento também conhecido 0,2 µm para enriquecimento para qualquer vírus presente, o
como sequenciamento de próxima geração). A tecnologia de filtrado foi tratado com RNase e DNase para reduzir alvos de
sequenciamento é utilizada em diversas áreas do diagnóstico de ácidos nucleicos não virais e o ácido nucleico extraído foi
virologia, desde a confirmação de uma sequência alvo de PCR até a submetido a amplificação aleatória do primer. Os produtos
descoberta de agentes desconhecidos. O uso pretendido dos dados amplificados foram sequenciados e agrupados usando montagem
da sequência ditará o tipo de tecnologia usada e o nível de de novo. As “leituras” únicas são comparadas com sequências
bioinformática suportado necessário para analisar a sequência. Três de vírus conhecidos disponíveis em um banco de dados público
(GenBank). Um vírus semelhante à hepatite C não cultivável
exemplos relevantes ilustrarão a gama de complexidade e utilidade dessa abordagem:
anteriormente não descrito é identificado nas amostras de soro
1. Um teste de RT-PCR para o vírus da diarreia viral bovina (BVDV)
(ver Capítulo 30; Outros vírus: Hepeviridae, Hepadnaviridae,
detectou uma resposta positiva no tecido de um feto abortado.
Deltaviruses, Nodaviridae e vírus não classificados). O papel
Amplicons para testes de PCR diagnósticos são melhores se
desse agente no episódio agudo da doença não pode ser inferido
forem relativamente curtos (80.120 nucleotídeos) e, portanto, de
apenas a partir desse achado.
valor limitado na tipagem de isolados de vírus. Uma segunda
reação de PCR é feita usando primers de “tipagem” que abrangem
uma região de 400.600 nucleotídeos usada anteriormente para Claramente, esses tipos de protocolos de detecção de ácido
classificar isolados de vírus. A reação de amplificação é analisada nucleico podem ser usados para descobrir e caracterizar vírus
em um gel e a “banda” que representa o produto da PCR é anteriormente desconhecidos, sem a necessidade de que eles sejam
extraída e enviada para um centro de sequenciamento. propagados primeiro em cultura de células.
Geralmente dentro de 24 horas o arquivo de sequência é
retornado. Esta sequência é então comparada com as outras
sequências do vírus da diarreia viral bovina em bancos de dados
DETECÇÃO E QUANTITAÇÃO
compartilhados. Programas de software auxiliam no alinhamento DE ANTICORPOS ESPECÍFICOS DE VÍRUS
da sequência e na construção de uma árvore filogenética, se
(DIAGNÓSTICO SOROLÓGICO)
desejado (veja o Capítulo 1: A Natureza dos Vírus). O vírus que
estava presente no tecido abortado era um BVDV tipo 1c, A detecção de uma resposta imune a um agente infeccioso dependeu,
inconsistente com a suspeita de que um vírus de vacina vivo em grande parte, da determinação da resposta de anticorpos do
atenuado causou o aborto. hospedeiro ao agente de interesse. Essa abordagem mede apenas
2. Determina-se que um surto de doença respiratória em cães envolve um membro da resposta imune adaptativa (imunidade humoral);
um vírus influenza com um tipo de HA diferente do previamente técnicas para medir de forma confiável as respostas mediadas por
documentado em cães. Uma questão de interesse, portanto, é a células não foram rotineiramente disponíveis ou custo-efetivas. Para
identidade dos outros sete genes desse vírus influenza tipo A. muitas situações, a medição das respostas de anticorpos continua
Primers de sequenciamento com códigos de barras exclusivos sendo uma técnica valiosa para definir o status de infecção dos
para todos os oito genes foram usados para amplificar todo o animais.
material genético no genoma do vírus, e uma única reação de Os testes sorológicos podem ser usados para: (1) definir se um
sequenciamento determinou as sequências de todos os produtos animal já foi infectado por um determinado vírus; (2) determinar se
amplificados. Códigos de barra um vírus específico (ou outro patógeno) é
vinculada a um evento clínico; (3) determinar se um animal respondeu é necessário quando outros fluidos que não o soro estão sendo
a uma vacinação. Para o diagnóstico sorológico de uma doença viral coletados, a fim de evitar ter que re-amostrar o animal quando o soro
aguda em um animal individual, a abordagem clássica tem sido testar é o único material de teste aceitável. Os anticorpos no soro são muito
soros pareados – isto é, um soro agudo e um soro convalescente do estáveis em condições ambientais moderadas. Os protocolos padrão
mesmo animal, para uma mudança no título (quatro vezes ou mais) exigem que o soro seja mantido frio, mas o congelamento da amostra
do vírus -anticorpo específico. A amostra de soro da fase aguda é não é necessário, a menos que várias semanas se passem entre a
coletada o mais cedo possível na doença; a amostra da fase coleta e o teste. Os anticorpos podem até ser detectados em amostras
convalescente geralmente pelo menos 2 semanas depois. Dada essa de sangue secas em papel de filtro e armazenadas por meses à
linha do tempo, o diagnóstico baseado nessa abordagem é considerado temperatura ambiente antes do teste.
“retrospectivo”. Tal como acontece com outros aspectos dos testes de
Nos últimos anos, essa abordagem foi complementada por métodos diagnóstico, os avanços tecnológicos continuam a modificar a forma
sorológicos para detectar anticorpos IgM específicos de vírus - em como os anticorpos para vírus específicos são detectados. Na maioria
muitas doenças virais, um diagnóstico presuntivo pode ser feito com dos casos, as tecnologias mais recentes são aplicadas aos testes que
base na detecção de anticorpos IgM em uma única amostra de soro têm algum potencial comercial. Na medicina veterinária, existem
de fase aguda - por exemplo, West Infecção pelo vírus do Nilo em muitos testes para agentes que podem ser de pouca importância, mas
cavalos. úteis em determinadas situações. Os testes disponíveis para esses
Para avaliar se um animal já foi infectado agentes podem ser os primeiros desenvolvidos com tecnologia de
com certos vírus, os testes sorológicos podem ser mais confiáveis teste mais antiga. Dado que os vírus de espécies selvagens assumem
do que os esforços para detectar o próprio vírus. Por exemplo, testes maior importância através da sensibilização do público, será necessário
sorológicos são usados para rastrear cavalos quanto à exposição ao desenvolver testes serológicos adicionais, uma vez que os testes
vírus da anemia infecciosa equina, bovinos para o vírus da leucemia espécie-específicos para espécies domésticas não podem ser
bovina e caprinos para o vírus da artrite encefalite caprina. utilizados. Todos os tipos de testes sorológicos não serão discutidos
Nesses casos, o número de células infectadas em animais em detalhes (abaixo), mas os leitores devem estar cientes de que
cronicamente infectados pode ser muito baixo até mesmo para outros formatos de testes podem se tornar disponíveis e a comunicação
detecção por PCR, mas a infecção geralmente estimula uma resposta contínua com seu laboratório de testes é a maneira mais eficiente de
de anticorpos que é prontamente detectada por vários testes. conhecer os testes disponíveis para cada espécie e para cada vírus.
Os testes sorológicos também são amplamente utilizados tanto em
programas de erradicação de vírus quanto na certificação de animais
para movimentação e comércio.
Imunoensaio Enzimático - Ligado a Enzima
O uso de testes sorológicos para avaliar a eficácia da vacina pode
Ensaio Imunoadsorvente (ELISA)
ser um aspecto importante de um programa de manejo de doenças
infecciosas. Em muitos países, a compra da vacina pode ser feita pelo Os imunoensaios enzimáticos (EIAs, ELISA) são os ensaios
proprietário do animal. O teste de anticorpos de animais selecionados sorológicos de escolha para a determinação qualitativa (positiva ou
pode fornecer ao profissional uma visão valiosa sobre se o programa negativa) ou quantitativa de anticorpos virais porque são rápidos,
de imunização do produtor está sendo executado corretamente. À relativamente econômicos e podem não exigir a produção de vírus
medida que os programas de erradicação se expandem para doenças infeccioso para antígeno se recombinante antígenos são usados. No
de animais de produção, as vacinas marcadores estão sendo usadas formato de teste EIA para detecção de anticorpos, o antígeno viral é
com mais frequência e os chamados ensaios sorológicos DIVA podem ligado a uma matriz sólida. O soro é adicionado e, se anticorpos para
distinguir se uma determinada resposta de anticorpos é causada por o antígeno estiverem presentes na amostra, eles se ligam a ele. Em
vacina ou infecção natural. Para infecções por herpesvírus, como o testes EIA diretos, o anticorpo ligado é detectado por um anticorpo
herpesvírus bovino 1, é essencial determinar se uma resposta de antiespécie marcado com uma enzima. Com a adição do substrato
anticorpos é o resultado da infecção, porque a infecção invariavelmente enzimático, desenvolve-se uma reação de cor que pode ser avaliada
leva à latência. O movimento de um animal latentemente infectado visualmente ou com um espectrofotômetro.
para um rebanho negativo pode resultar em um surto da doença,
assim, as vacinas “marcadoras” de deleção de genes foram Os controles executados com a amostra definem se o teste é aceitável
desenvolvidas para facilitar a diferenciação de gado vacinado e e quais amostras no teste são positivas.
naturalmente infectado. Os EIAs baseados em cinética oferecem a vantagem de que os
ensaios quantitativos podem ser baseados em uma única diluição de
soro. O produto da reação enzimática é determinado várias vezes em
um curto intervalo. Os programas de software convertem a taxa de
Amostras de Soro para Ensaios Sorológicos Para a maioria
desenvolvimento do produto para a quantidade de anticorpos ligados
dos testes sorológicos, o soro é a amostra de escolha. ao antígeno.
No entanto, alguns testes foram validados usando plasma e soro. Uma desvantagem dos testes EIA diretos é que eles são
Comunicação com o laboratório de testes específicos para cada espécie. Um teste desenvolvido para cinomose canina
e a membrana é novamente lavada antes da adição do substrato

enzimático. O resultado é lido como uma mudança de cor no
círculo da amostra de teste, que é comparado com a mudança
de cor no controle positivo e nenhuma mudança no controle
negativo. Esses testes de um único paciente são relativamente
caros em comparação com as economias de testar centenas de
soros em uma única corrida em um laboratório totalmente
automatizado. A grande economia de tempo e esforço para
enviar amostras ao laboratório, além do fato de que as decisões
podem ser tomadas enquanto cliente e paciente ainda estão no
consultório, tornam os testes únicos atraentes e úteis no manejo
clínico imediato de pacientes críticos animais.
FIGURA 5.10 Ensaio imunoenzimático competitivo (cELISA) para anticorpos

virais da artrite encefalite caprina (CAEV).
Amostras de soro não diluídas em duplicata são adicionadas aos poços Ensaio de Neutralização de Soro (Vírus)
revestidos com antígeno de um teste comercial cELISA para anticorpos
Como o isolamento do vírus é considerado o padrão-ouro para a
CAEV. Após a remoção dos soros de teste, adiciona-se um anticorpo
específico para o antígeno CAEV e acoplado à peroxidase de rábano. O detecção de vírus contra o qual outros ensaios devem ser
anticorpo detector é removido após a incubação e um substrato é adicionado comparados, o teste de neutralização do soro (vírus) tem sido
para detectar a presença do anticorpo detector ligado. Se houver anticorpos historicamente o padrão-ouro, quando disponível, para a detecção
específicos para CAEV nos soros de teste, esses anticorpos ligados ao
e quantificação de anticorpos específicos do vírus. O anticorpo
antígeno impedirão a ligação do anticorpo detector. Uma amostra positiva,
neutralizante também atrai grande interesse porque é considerado
portanto, mostrará menos produto enzimático (cor) do que os controles
negativos. Os valores de corte são determinados pela leitura da intensidade um correlato direto do anticorpo protetor in vivo. Para o ensaio
da reação com um espectrofotômetro, embora a inspeção visual possa geralmentede anticorpos
detectar neutralizantes,
amostras positivas. estão disponíveis dois procedimentos
Poços A1 2 e G11 12: controles positivos; poços B1 2 e H11 12: controles gerais: o método de vírus variável de soro constante e o método
negativos; poços D1 2, H1 2, B3 4, F3 4, C5 6, D5 6, A7 8, E7 8, G7 8 e B9 de vírus constante
10: amostras positivas para anticorpos para CAEV.
método de soro variável de vírus. Embora o método de vírus
variável de soro constante possa ser um ensaio mais sensível,
raramente é usado porque utiliza quantidades relativamente
anticorpos do vírus em um cão não podem ser usados para grandes de soro, que podem não estar prontamente disponíveis.
determinar a presença ou ausência de anticorpos para o mesmo A base do ensaio de neutralização é a ligação do anticorpo ao
vírus em um leão. Para evitar este problema, foram desenvolvidos vírus infeccioso, evitando assim que o vírus inicie uma infecção
testes de EIA competitivos ou de bloqueio. Neste formato de em uma célula suscetível. O crescimento do vírus é detectado
teste, um anticorpo que se liga ao antígeno de interesse por sua capacidade de matar a célula (efeito citopático) ou por
(geralmente um anticorpo monoclonal) é marcado com a enzima. sua capacidade de produzir antígeno nas células infectadas que
O anticorpo não marcado que pode se ligar ao mesmo sítio que é detectado por imunofluorescência ou imunohistoquímica.
o anticorpo monoclonal competirá com o anticorpo monoclonal A quantidade de anticorpo em uma amostra é determinada pela
marcado por aquele sítio. Uma redução na ligação do anticorpo diluição em série da amostra e “desafiando” cada uma dessas
monoclonal marcado indica que a amostra continha anticorpo diluições com uma quantidade padrão de vírus (método de soro
(Fig. 5.10). Neste formato de teste, a espécie do anticorpo não variável de vírus constante). A última diluição que mostra a
marcado não é um fator. A sensibilidade diagnóstica e a neutralização do vírus é definida como o ponto final e o título do
especificidade dos testes EIA, sejam diretos ou indiretos, foram soro é o recíproco da diluição do ponto final; por exemplo, um
grandemente aumentadas pelo desenvolvimento de anticorpos ponto final de 1:160 equivale a um título de 160. As desvantagens
monoclonais e pela produção de antígenos recombinantes. dos testes de soroneutralização são que eles são relativamente
lentos para gerar um resultado, requerem a produção de vírus
Em um formato amplamente utilizado para kits de teste que infecciosos para o teste e têm um alto custo geral constante na
podem ser executados no consultório do médico, o soro de teste manutenção das instalações de cultura de células para o teste.
flui através de um filtro de membrana que possui três áreas Esses ensaios têm a vantagem de serem independentes das
circulares impregnadas com antígeno, duas das quais já espécies e, como tal, são muito úteis em estudos de vida
interagiram com um soro positivo e um negativo, respectivamente selvagem. Com novos agentes, um teste de neutralização do
(Fig. 5.7). Após o soro de teste fluir através da membrana e uma soro pode estar operacional dentro de várias semanas após o
etapa de lavagem ser concluída, um segundo anticorpo isolamento do vírus, enquanto o desenvolvimento do teste EIA
antiespécie com uma enzima ligada a ele é adicionado pode levar meses ou até anos para ser validado.
Immunoblotting (Western Blotting) Ensaio de Inibição de Hemaglutinação

Testes de Western blotting simultaneamente, mas de forma independente Para aqueles vírus que hemaglutinam os glóbulos vermelhos do
medir anticorpos contra várias proteínas do uma ou outra espécie, como muitos dos vírus transmitidos por artrópodes,
agente de interesse. Há quatro passos principais para o Ocidente vírus da gripe e vírus da parainfluenza,
borrão. Primeiro, o vírus concentrado é solubilizado e o ensaios de inibição de hemaglutinação têm sido amplamente utilizados.
proteínas constituintes são separadas em bandas discretas Para detectar e quantificar anticorpos no soro de
de acordo com sua massa molecular (Mr), por sódio animais, os métodos são sensíveis, específicos, simples, confiáveis e
Eletroforese em gel de poliacrilamida dodecil sulfato bastante baratos. Apesar de todos os avanços tecnológicos, os ensaios
(SDS-PAGE). Em segundo lugar, as proteínas separadas são de inibição da hemaglutinação continuam sendo o
transferidos eletroforeticamente (“blotted”) para nitrocel lulose para esteio para determinar as respostas de anticorpos a
imobilizá-los. Em terceiro lugar, o soro de teste é vírus influenza A. O princípio do ensaio é simples—
permitido ligar-se às proteínas virais na membrana. vírus se liga aos glóbulos vermelhos por meio de receptores em seus
Em quarto lugar, a sua presença é demonstrada usando um anticorpo superfície (ver Capítulo 3: Patogênese de infecções virais e
anti-espécie marcado com rádio ou, mais comumente, um anticorpo Doenças, Fig. 3.11). Os anticorpos antivirais ligam-se a estes
antiespécie marcado com enzima. Assim, o immunoblotting permite receptores e bloquear a hemaglutinação. O soro é diluído em série nos
demonstração de anticorpos para alguns ou todos os poços da placa de microtitulação, geralmente em duas vezes
proteínas de qualquer vírus, e pode ser usado para monitorar etapas, e para cada poço uma quantidade constante de vírus, geralmente
a presença de anticorpos para diferentes antígenos em diferentes quatro ou oito unidades hemaglutinantes. A recíproca da maior diluição
estágios da infecção. Embora este procedimento não seja de soro que inibe a aglutinação das hemácias pela quantidade
usados rotineiramente em um ambiente de diagnóstico com vírus, os padronizada de
Western blots foram fundamentais para a identificação de proteínas vírus representa o título de inibição da hemaglutinação do
imunogênicas em uma variedade de vírus. Da mesma forma, o soro (Fig. 5.11). Deve-se ter cuidado na interpretação
ensaio é usado na análise de amostras para a presença muitos soro-inquéritos anteriores baseados em resultados de testes de
de proteínas priônicas em tecidos de ruminantes. Western blots são inibição de hemaglutinação, particularmente para paramixovírus, como
mais um teste qualitativo do que quantitativo, e
não são facilmente padronizados de laboratório para laboratório. Por
esta razão, ELISAs e ensaios baseados em grânulos são
formatos de teste preferidos.
Ensaio de Imunofluorescência Indireta

Os ensaios de imunofluorescência indireta são usados para
detecção e quantificação de anticorpos; especificamente, estes
são testes que usam células infectadas por vírus (geralmente em vidro
lâminas de microscópio) como uma matriz para capturar anticorpos
específico para esse vírus. Diluições seriadas do soro de teste são
aplicado a poços individuais do substrato celular e geralmente um
anticorpo antiespécie com uma etiqueta fluorescente é então
adicionado como o detector de ligação do anticorpo. Os slides são lidos
FIGURA 5.11 Teste de inibição de hemaglutinação (HI) para detecção
com um microscópio fluorescente e pontuado como positivo se
anticorpos específicos para o vírus da gripe canina (H3N8). Sera tratado para
a célula infectada mostra um padrão fluorescente consistente remover aglutininas inespecíficas e inibidores inespecíficos de aglutinação são diluídos (duas
com a distribuição do antígeno do vírus utilizado. Este teste é vezes) em solução salina tamponada nos poços de um 96-well
rápido (menos de 2 horas) e pode ser usado para determinar a placa de microtitulação. Após a operação de diluição, um volume igual de
vírus da gripe canina (4 unidades de hemaglutinina) é adicionado a cada poço e
isotipo do anticorpo reagente se for utilizado um soro específico anti-
a placa incubada por 30 minutos. Um volume igual de sangue vermelho de peru
isotipo tal como uma IgM anticanina.
células (suspensão a 0,5%) é então adicionada a cada poço. As reações HI são
A fluorescência não específica pode ser um problema, particularmente determinado quando os poços da célula de controle mostram assentamento completo (botão) de
com animais que foram fortemente vacinados os glóbulos vermelhos. Linhas A, B: titulação da suspensão viral usada no teste,
pode conter anticorpos anticélulas que se ligarão a células não infectadas mostrando a quantidade correta de hemaglutinina adicionada aos poços de teste. Linha C: vermelho
controle de células sanguíneas. Linhas DH: testar soros caninos. Wells D H1: soro de teste
e mascararão a fluorescência específica do antivírus. Teste
controle não mostrando aglutinação inespecífica de glóbulos vermelhos no mínimo
slides para alguns agentes podem ser adquiridos, de modo que os
diluição testada. Os títulos de HI são o recíproco da última diluição mostrando
laboratórios que oferecem este teste não precisam ter vírus infecciosos ou inibição da aglutinação pelo vírus teste. Linha D: título HI 564; linha E: HI
instalação de cultura de células. título, 4; linha F:HI título 58; linha G: título HI 52048; linha H: título HI 5 256.
inibidores inespecíficos de aglutinação produziram muitos testes é que eles geralmente não são adequados para uso em
resultados falso-positivos em alguns desses estudos. animais que foram vacinados, pois as respostas de IgM a esse
antígeno já ocorreram em resposta à vacina.
Imunodifusão
Historicamente, os ensaios de imunodifusão em gel de ágar Tecnologias de nova geração
(IDGA) foram usados para o diagnóstico específico de uma série
de infecções e doenças virais, incluindo febre catarral ovina, gripe Plataforma de Citometria de Fluxo
suína, gripe, anemia infecciosa equina (o chamado “teste de Tal como acontece com as tecnologias de ácido nucleico, os
Coggins” em homenagem ao seu inventor, LeRoy Coggins) e desenvolvimentos tecnológicos para a detecção de analitos estão
leucemia bovina. Esses ensaios são muito simples de realizar, evoluindo rapidamente, e um número substancial de plataformas
utilizam materiais baratos e não requerem a produção de material potencialmente novas para ensaios sorológicos foram
infeccioso pelo laboratório de testes. Muitas vezes, extratos desenvolvidos que ainda não foram totalmente validados para uso
celulares brutos ou mesmo extratos de tecidos de animais diagnóstico de rotina. Está além do escopo deste texto fornecer
infectados podem ser usados como antígeno de teste. Os testes uma lista exaustiva dessas tecnologias, muitas das quais nunca
AGID são relativamente rápidos, facilmente controlados, mas chegarão ao uso rotineiro de diagnóstico. No entanto, uma
carecem de sensibilidade em comparação com os testes EIA tecnologia que demonstrou ser particularmente promissora na
desenvolvidos posteriormente. Além disso, eles são estritamente área clínica e de pesquisa é o XMAP, desenvolvido pela Luminex.
qualitativos (fornecendo uma simples resposta sim/não) e não O sucesso desta plataforma de testes provavelmente reflete a
podem ser automatizados (Fig. 5.12). Assim, a maioria desses maturidade das tecnologias existentes que foram combinadas
testes foi substituída por testes EIA. para fornecer um sistema versátil de detecção de analitos. O
XMAP combina uma plataforma de citometria de fluxo, microesferas
marcadas exclusivamente, processamento de sinal digital e
Ensaio de anticorpos específicos da classe IgM
reações de acoplamento químico padrão para fornecer um sistema
Um diagnóstico rápido baseado em anticorpos de uma infecção que pode ser usado para detectar proteínas ou ácidos nucleicos
ou doença viral pode ser feito com base em um único soro de fase (Fig. 5.13). As microesferas carregam corantes únicos (até 100
aguda, demonstrando anticorpos específicos do vírus da classe diferentes) que emitem sinais fluorescentes que identificam as
IgM. Como os anticorpos IgM aparecem logo após a infecção, esferas individuais acopladas a um ligante específico. Para testes
mas caem para níveis baixos em 1 2 meses e geralmente de detecção de anticorpos, o antígeno de interesse é acoplado a
desaparecem completamente em 3 meses, eles geralmente são um grânulo específico. As esferas são expostas ao soro de teste
indicativos de infecção recente (ou crônica). e o anticorpo ligado é detectado com um anticorpo antiespécie
O método mais comum usado é o ensaio de captura de marcado com um corante relatado. As microesferas são analisadas
anticorpos IgM, no qual o antígeno viral é ligado a um substrato em um citômetro de fluxo no qual os lasers excitam tanto os
de fase sólida, como um poço de microtitulação. O soro de teste corantes do grânulo quanto os corantes repórter. Múltiplas esferas
pode reagir com este substrato e os anticorpos IgM “capturados” para cada antígeno são analisadas em cada teste, fornecendo leituras independente
pelo antígeno são então detectados com anticorpo anti-IgM Uma vantagem distinta deste sistema é sua capacidade
marcado correspondente à espécie da qual a amostra foi obtida. multiplex. Teoricamente, 100 ou mais antígenos diferentes podem
Uma desvantagem para o IgM ser avaliados quanto à reatividade do anticorpo em um único ensaio.
Para máxima sensibilidade e especificidade, os antígenos
recombinantes são necessários para eliminar proteínas estranhas
que reduziriam a densidade de antígenos específicos nas esferas
e aumentariam a reatividade de fundo inespecífica que pode
confundir a interpretação do teste. As vantagens deste sistema
baseado em esferas são: (1) utiliza pequenos volumes de amostra;
(2) pode ser multiplexado; (3) foi relatado ser mais sensível do
que os testes ELISA padrão; (4) pode ser menos caro do que
FIGURA 5.12 Teste de imunodifusão em gel de ágar para detecção de anticorpos muitos testes sorológicos; (5) pode ser mais rápido do que os
para agentes virais como BTV, EIA, EHD e vírus influenza A. testes de ELISA, principalmente ao testar anticorpos para vários
Poços espacialmente definidos são produzidos em uma matriz semi-sólida, como antígenos. Como exemplo, esta plataforma de teste é ideal para
ágar ou agarose. No poço central é colocado o antígeno de teste (AG). O soro
os testes de triagem de anticorpos que são necessários para
contendo anticorpos (AS) para o vírus de interesse é colocado em poços
alternados ao redor do poço de antígeno central. Os soros de teste (1, 2, 3) são manter colônias de roedores de pesquisa nas quais as respostas
colocados nos poços restantes. As placas são incubadas por 24 48 h para de anticorpos a vários agentes são monitoradas e para as quais
permitir o desenvolvimento de linhas de precipitina visíveis entre o antígeno e os sorosos
devolumes
teste. de amostra são frequentemente limitantes. Esta
Poço 15 positivo fraco; poço 25 negativo; bem 35 forte positivo. plataforma também pode fornecer testes DIVA como seria aplicado para
FIGURA 5.13 Ensaio multiplex para detecção de citocinas. A viabilidade deste tipo de ensaio multiplex reside na capacidade de fazer microesferas com
assinaturas fluorescentes únicas e com grupos reativos à superfície que podem ser usados para ligar vários ligantes. Para o ensaio de citocinas, conjuntos de
microesferas são individualmente revestidos com anticorpos específicos para citocinas no painel de triagem. As microesferas são misturadas e reagem com a
amostra de teste. A ligação é detectada por anticorpos anticitocina com um marcador fluorescente. A assinatura fluorescente das microesferas individuais e o
sinal fluorescente dos anticorpos ligados são lidos em um dispositivo de classificação de células usando lasers para excitação dos corantes. As assinaturas
exclusivas das microesferas permitem uma análise quantitativa de até 100 reagentes diferentes em uma única amostra. Cortesia de B. Wagner, Universidade de Cornell.
controle de doenças regulatórias importantes, como a febre aftosa. agora permitindo a produção de antígenos ou peptídeos de alta
Como exemplo, antígenos recombinantes representando as proteínas qualidade em quantidades ilimitadas. Microarrays de proteínas de
do capsídeo presentes em vacinas inativadas de vírus da febre praticamente qualquer tamanho podem ser usados para interrogar
aftosa, juntamente com proteína viral não estrutural, podem ser amostras de soro quanto à presença de anticorpos para a variedade
acoplados a diferentes esferas para analisar o perfil de anticorpos de peptídeos no array. A saída pode simplesmente fornecer uma
de um animal suspeito. Em um único ensaio, o teste pode fornecer resposta positiva versus negativa, ou pode ser uma saída quantitativa
evidências de vacinação – resposta apenas ao antígeno do capsídeo com diluição em série das amostras de teste. Um exemplo prático
– ou de uma infecção natural – resposta a ambos os tipos de do uso dessa tecnologia é a triagem de amostras de soro quanto à
proteínas. Pode-se imaginar esse tipo de ensaio baseado em reatividade a qualquer vírus influenza A. Normalmente, isso é um
grânulos como um Western blot quantitativo, em que a reatividade a desafio, pois agora existem 18 tipos de HA. Por exemplo, para
vários antígenos pode ser avaliada. À medida que os programas de responder à pergunta sobre quais vírus influenza A são capazes de
erradicação de doenças virais de animais de produção progridem, é infectar uma determinada espécie (por exemplo, morcegos) envolve
muito provável que a exigência para este tipo de teste DIVA só uma triagem de antígeno 18-HA com quantidades de µL de soro de
aumente. A desvantagem para a detecção de anticorpos é a teste. Os antígenos HA1 gerados por recombinantes são colocados
necessidade de antígenos recombinantes para obter sensibilidade em lâminas revestidas de nitrocelulose em vários locais dentro de
aceitável e altos custos de validação associados a reações multiplex. um poço de matriz definido.
As diluições dos soros de teste são aplicadas às matrizes de
proteínas e a ligação do anticorpo é detectada com um anticorpo
antiespécie marcado com fluorescência. As lâminas são digitalizadas
para a intensidade do sinal fluorescente e os sinais positivos são
Microarrays de proteínas mapeados para o antígeno específico na matriz. Este tipo de sistema
Outra solução potencial para a questão da triagem simultânea de de detecção de anticorpos pode definir a presença de anticorpos
múltiplos epítopos é o microarray de proteínas. específicos de antígenos no soro que representam a exposição a
Este tipo de teste tornou-se viável à medida que a tecnologia qualquer número de vírus.
INTERPRETAÇÃO DO LABORATÓRIO entre os peixes ornamentais altamente valiosos, desencadearia

DESCOBERTAS uma resposta substancial.
Como com qualquer dado laboratorial, a significância de resultados

específicos obtidos do laboratório de virologia deve ser interpretada Interpretação do Laboratório Sorológico
à luz da história clínica do animal do qual a amostra foi coletada. Descobertas
Até certo ponto, a significância de qualquer resultado também é
Um aumento significativo (convencionalmente, quatro vezes ou
influenciada pelo tipo de vírus detectado. Um teste de anticorpo
mais) no título de anticorpos entre amostras agudas e
fluorescente positivo para o vírus da raiva em um morcego
encontrado no quarto de uma criança provocará uma resposta de convalescentes é a base, embora em retrospecto, para vincular
um vírus específico a um caso clínico de uma doença específica.
saúde pública na ausência de dados clínicos, enquanto um teste
No entanto, deve-se estar sempre atento ao estado vacinal do
sorológico positivo para o vírus da leucemia bovina da mãe de um
animal, pois as soro-respostas às vacinas, principalmente as
feto abortado provavelmente ser um achado irrelevante se o animal
vacinas de vírus vivos atenuados, podem ser indistinguíveis
for de uma região enzoótica. Com o teste de PCR multiplex, pode
daquelas que ocorrem após infecções naturais. A demonstração
ser possível detectar vários vírus, bactérias e espécies de
de anticorpos em uma única amostra de soro pode ser diagnóstica
micoplasma diferentes em um único cão com doença respiratória
de infecção atual em um animal não vacinado (por exemplo, com
aguda, levantando a questão óbvia: “o que é significativo?” Os
retrovírus e herpesvírus), porque esses vírus estabelecem infecções
sinais do vírus são decorrentes de uma vacinação recente,
ao longo da vida. No entanto, em tais circunstâncias, não há
reativação de um herpesvírus ou “pegadas” do agente etiológico?
garantia de que o vírus persistente foi responsável pela doença em
Claramente, várias fontes de dados devem ser integradas pelo
questão. Os ensaios projetados para detectar anticorpos IgM
clínico para chegar a uma estratégia de tratamento coerente. No
fornecem evidências de infecção recente ou atual. Um resumo dos
entanto, também está claro que a velocidade, o número e a
principais pontos fortes e limitações das várias abordagens
confiabilidade dos testes de detecção de vírus mudaram a maneira
alternativas para o diagnóstico sorológico de infecções virais é
como os médicos usam os resultados dos testes laboratoriais, e
apresentado na Tabela 5.1.
esses resultados estão tendo maior impacto nas decisões de
A detecção de anticorpos antivirais no cordão ou sangue
tratamento e gerenciamento. Ao tentar interpretar o significado da
venoso do recém-nascido pré-sucção fornece uma base para o
detecção de um vírus específico em uma amostra clínica, pode-se
diagnóstico específico de infecções in utero. Essa abordagem foi
orientar pelas seguintes considerações.
usada, por exemplo, para mostrar que o vírus Akabane era a causa
da artrogripose-hidranencefalia em bezerros. Como a transferência
transplacentária de imunoglobulinas não ocorre na maioria dos
O local de onde o vírus foi isolado. Por exemplo, seria bastante
animais domésticos, a presença de anticorpos IgG ou IgM no
confiável sobre o significado etiológico do herpesvírus equino 1
sangue pré-sucção é indicativa de infecção do feto.
detectado nos tecidos de um feto equino abortado de 9 meses de
idade com lesões macroscópicas e microscópicas típicas. No
entanto, a recuperação de um enterovírus das fezes de um porco
jovem pode não ser necessariamente significativa, porque esses Sensibilidade e Especificidade A
vírus são frequentemente associados a infecções inaparentes. interpretação e o valor de um teste sorológico específico dependem
criticamente da compreensão de dois parâmetros-chave:
As circunstâncias epidemiológicas em que o vírus foi isolado. sensibilidade diagnóstica e especificidade diagnóstica. A
A interpretação do significado de um resultado de isolamento de sensibilidade diagnóstica de um determinado teste é expressa em
vírus é muito mais significativa se o mesmo vírus for isolado de porcentagem e é o número de animais com a doença (ou infecção)
vários casos da mesma doença no mesmo local e horário.
em questão que são identificados como positivos por aquele teste,
dividido pelo número total de animais que têm a doença (ou
O caráter patogenético do vírus detectado. infecção) (Tabela 5.3).
O conhecimento de que o vírus detectado está quase sempre Por exemplo, um EIA específico usado para rastrear uma população
etiologicamente associado à doença franca – ou seja, raramente é de bovinos quanto a anticorpos para o vírus da leucemia bovina
encontrado como “passageiro” – gera confiança de que a pode ter uma sensibilidade diagnóstica de 98% - ou seja, de cada
descoberta é significativa. 100 bovinos infectados testados, 98 serão diagnosticados
A identidade do vírus específico. A detecção do vírus da febre corretamente e dois serão perdidos (o taxa de falso-negativo 5
aftosa em qualquer ruminante em um país livre de vírus seria, por 2%). Em contraste, a especificidade diagnóstica de um teste é uma
si só, causa de grande alarme, enquanto a detecção do vírus da medida da porcentagem de pessoas sem a doença (ou infecção)
rinite bovina relacionado não seria. Da mesma forma, a identificação que produzem um resultado negativo. Por exemplo, o mesmo EIA
do vírus da hepatite do camundongo em uma colônia livre, ou para o anticorpo do vírus da leucemia bovina pode ter uma
herpesvírus koi especificidade diagnóstica de 97% - ou seja, de cada 100 não infectados
TABELA 5.3 Cálculos de precisão dos testes sorológicos

Tabela de teste
Resultados do teste de referência
1 2
Novos resultados do teste 1 TP PF
FN TN
Sensibilidade A sensibilidade de um teste é a probabilidade de produzir um resultado positivo verdadeiro

quando usado em uma população infectada (em comparação com uma referência ou “padrão ouro”).
Após inserir os resultados do teste em uma tabela configurada como a Tabela de Teste acima, o
TP
A sensibilidade de um teste pode ser determinada calculando: TP 1 FN
Especificidade A especificidade de um teste é a probabilidade de um teste produzir um resultado negativo verdadeiro

quando usado em uma população não infectada (conforme determinado por uma referência ou “gold
padrão"). Depois de inserir os resultados do teste em uma tabela configurada como a Tabela de teste acima,
TN
a especificidade de um teste pode ser determinada calculando: TN 1 FP
Valor preditivo positivo O valor preditivo positivo de um teste é a probabilidade de uma pessoa ser infectada quando
um resultado de teste positivo é observado. Na prática, os valores preditivos só devem ser
calculado a partir de estudos de coorte ou estudos que refletem legitimamente o número de pessoas
naquela população que estão infectados com a doença de interesse naquele momento. Isto é
porque os valores preditivos são inerentemente dependentes da prevalência da infecção.
Após inserir os resultados em uma tabela configurada como a Tabela de Teste acima, o resultado positivo
TP
valor preditivo de um teste pode ser determinado calculando: TP 1 FP
Valor preditivo negativo O valor preditivo negativo de um teste é a probabilidade de uma pessoa não estar infectada
quando um resultado de teste negativo é observado. Esta medida de precisão só deve ser usada
se a prevalência estiver disponível a partir dos dados. (Ver nota em valor preditivo positivo
definição.) Depois de inserir os resultados do teste em uma tabela configurada como a Tabela de Teste acima, o
TN
valor preditivo negativo de um teste pode ser determinado calculando: TN 1 Nações Unidas
FP, número de amostras falso-positivas; FN, número de espécimes falsos negativos; TP, número de amostras positivas verdadeiras; TN, número de verdadeiros negativos
espécimes.
bovinos, 97 serão diagnosticados corretamente como negativos, mas 3 objetivo é rastrear uma infecção grave ou quando a erradicação da
será diagnosticado incorretamente como infectado (a taxa de falsos doença é o objetivo, caso em que casos positivos
positivos 5 3%). Considerando que a sensibilidade diagnóstica e não deve faltar. Um ensaio (geralmente baseado em uma tecnologia
especificidade diagnóstica são porcentagens fixas intrínsecas ao independente) com especificidade diagnóstica muito alta
determinado ensaio de diagnóstico e a população de animais é necessária para a confirmação de que o diagnóstico está correto.
usado para validar o teste, o valor preditivo de um ensaio A sensibilidade analítica de um determinado imunoensaio é uma
é muito afetada pela prevalência da doença (ou medida de sua capacidade de detectar pequenas quantidades de anticorpos
infecção) na população de teste. Assim, se o mesmo EIA for (ou antígeno). Por exemplo, EIAs e soroneutralização
usado para rastrear uma população de alto risco com um os ensaios geralmente exibem análises analíticas substancialmente mais altas
prevalência de leucemia bovina de 50%, o valor preditivo sensibilidade do que os testes AGID. Melhorias na análise
do teste será alto, mas se for usado para rastrear uma população com sensibilidade pode ser obtida pelo uso de reagentes purificados
uma prevalência conhecida de 0,1%, a grande maioria dos 3,1% de e instrumentação sensível. No entanto, a análise
animais com teste positivo será de fato especificidade de um imunoensaio é uma medida de sua capacidade
falso-positivos e exigirá acompanhamento com um teste confirmatório discriminar a presença de anticorpos dirigidos contra
de especificidade muito mais alta. Esta impressionante ilustração um vírus contra outro. Essa qualidade é influenciada
chama a atenção para a importância de selecionar principalmente pela pureza dos principais reagentes, especialmente o
ensaios de diagnóstico com um objetivo específico em mente. Um antígeno ao testar o anticorpo e o anticorpo quando
ensaio com alta sensibilidade diagnóstica é necessário quando o teste de antígeno.
Capítulo 6
Epidemiologia e Controle
de Doenças Virais
EPIDEMIOLOGIA DE INFECÇÕES VIRAIS 131 Hospedeiro e Determinantes Ambientais da Emergência
Termos e Conceitos Usados em Epidemiologia 132 de Doenças Virais 146
Computações e Bancos de Dados 132 Atravessando a Barreira das Espécies – “Saltando Espécies” 146
Cálculos de Taxas e Proporções 132 Fatores Ambientais 147
Tipos de Investigação Epidemiológica 133 Bioterrorismo 147
Estrutura Conceitual 133 VIGILÂNCIA, PREVENÇÃO, CONTROLE,

Exemplos de como vários tipos de epidemiologia E ERRADICAÇÃO DE DOENÇAS VIRAIS 147
Investigação são usados na prevenção e controle de Princípios de Prevenção, Controle,

Doenças virais 134 e Erradicação 147
Modelagem matemática 135 Vigilância de Doenças 148

Transmissão do vírus 135 Fontes de dados de vigilância 148
Transmissão Horizontal 136 Investigação e Ação em Surtos de Doenças 149
Transmissão Vertical 137 Fase inicial 149
Mecanismos de Sobrevivência de Vírus na Natureza 137 Fase Intermediária 149
Padrões de infecção autolimitada aguda 137 Fase Tardia 150

Padrões de infecção persistente 138 Estratégias para Controle de Doenças Virais 150
Padrões de transmissão vertical 138 Controle de Doenças Através de Higiene e Saneamento 150
Padrões de transmissão de vírus transmitidos por artrópodes 138 Controle de Doenças Através da Eliminação
Variações na incidência de doenças associadas às estações do ano Vetores Artrópodes 150
e Práticas de Manejo Animal 141 Controle de Doenças Através da Quarentena 151

DOENÇAS VIRAIS EMERGENTES 141 Controle de Doenças Através da Vacinação 151
Determinantes virológicos do surgimento de doenças virais 142 Influência de Mudanças nos Padrões de Produção Animal
Evolução de Vírus e Surgimento de Variantes Genéticas 143 sobre Controle de Doenças 152
Recombinação genética entre vírus 145 Erradicação de Doenças Virais 152
EPIDEMIOLOGIA DE VIRAIS é determinada por características do vírus (por exemplo, genética

variação da evolução), o hospedeiro e a população hospedeira (por exemplo,
INFECÇÕES
resistência passiva, inata e adquirida; veja o Capítulo 4:
Epidemiologia é o estudo dos determinantes, dinâmicas, Imunidade Antiviral e Vacinas contra Vírus), e comportamentais,
e distribuição de doenças nas populações. Fundamental para fatores ambientais e ecológicos que afetam o vírus
a compreensão da ocorrência de doenças virais é transmissão de um host para outro. Epidemiologia
delineamento dos mecanismos pelos quais os vírus se espalham tentativas de fundir esses fatores em uma perspectiva unificada,
e como eles causam doenças (ver Capítulo 3: Patogênese da baseada na população.

Infecções e Doenças Virais), como os vírus sobrevivem em Embora derivado da raiz do termo demos, significando
natureza, como eles evoluem e como isso potencialmente altera pessoas, a palavra epidemiologia é amplamente usada agora
propriedades como virulência, como as doenças causadas por vírus independentemente do hospedeiro; portanto, os termos endêmicos,
continuam a surgir e ressurgir, e como surgem novas doenças virais, epidemia e pandemia são usados para descrever doenças em
muitas vezes aparentemente do nada. O risco de populações humanas, animais, aviárias e vegetais. Os termos
infecção e/ou doença em um animal ou população animal enzoóticas, epizoóticas e panzoóticas são algumas vezes usadas para

descrevem doenças em populações animais, mas a distinção actividades de controlo e na investigação veterinária. Devido às
quanto ao tipo de população é desnecessária, dados os mesmos despesas de coleta e armazenamento de soros adequadamente,
princípios e métodos subjacentes da epidemiologia. Ao introduzir muitas vezes se aproveita uma ampla gama de fontes de amostras
medidas quantitativas das tendências das doenças, a epidemiologia de soro representativas, como matadouros, operações de abate
passou a ter um papel importante no avanço de nossa compreensão (especialmente úteis para avaliação de populações de animais
da natureza das doenças e no alerta e informação das atividades selvagens), bem como vigilância de doenças e vacinação programas.
de controle e prevenção de doenças. O estudo epidemiológico Esses soros podem ser usados para determinar a prevalência ou
também é eficaz para esclarecer o papel dos vírus na etiologia das incidência de infecções particulares, avaliar o sucesso de programas
doenças, entender a interação dos vírus com os determinantes de erradicação e imunização e avaliar o impacto, dinâmica e
ambientais da doença, determinar os fatores que afetam a distribuição geográfica de vírus novos, emergentes e reemergentes.
suscetibilidade do hospedeiro, desvendar os modos de transmissão Ao detectar anticorpos para vírus selecionados em várias faixas
e testar em larga escala de vacinas e medicamentos. etárias da população, é possível determinar a eficácia com que os
vírus se espalharam ou quanto tempo se passou desde o último
aparecimento de um determinado vírus na população. A correlação
dos dados sorológicos com as observações clínicas permite
TERMOS E CONCEITOS USADOS EM determinar a proporção de infecções clínicas e subclínicas.
EPIDEMIOLOGIA
A epidemiologia molecular denota o uso de dados biológicos
O termo doença endêmica (enzoótica) refere-se à presença de moleculares como base da investigação epidemiológica (ver Capítulo
várias ou contínuas cadeias de transmissão que resultam na 5: Diagnóstico laboratorial de infecções virais).
ocorrência contínua da doença em uma população. Ensaios de PCR em tempo real (quantitativos) e dados de sequência
Doença epidêmica (epizoótica) refere-se a picos na incidência de nucleotídeos são cada vez mais usados para esses estudos,
da doença que excedem a linha de base endêmica ou a incidência pois facilitam a detecção rápida de vírus e a comparação genética
esperada da doença. O tamanho do pico necessário para categorizar direta de cepas de vírus individuais, respectivamente, como é feito
uma doença como epidemia ou surto é arbitrário e é influenciado no rastreamento da introdução e prevalência relativa de diferentes
pela taxa de infecção de fundo, a taxa de morbidade e a ansiedade vírus. genótipos em populações animais.
que a doença desperta devido à sua gravidade clínica, impacto
econômico e potencial zoonótico. Assim, alguns casos de
COMPUTAÇÕES E BANCOS DE DADOS
paramixovírus-1 aviário virulento causando a doença de Newcastle
em um bando de aves podem ser considerados como uma epidemia,
Cálculos de Taxas e Proporções
enquanto alguns casos de bronquite infecciosa não.
A comparação da experiência da doença em diferentes populações
A doença pandêmica (panzoótica) refere-se a uma epidemia em é expressa na forma de taxas e proporções.
grande escala que envolve a disseminação da doença em todos os Multiplicadores (por exemplo, taxas por 10n ) são usados para
continentes ou mesmo em todo o mundo, como a recentemente fornecer taxas que são números inteiros gerenciáveis – o
associada ao vírus influenza H1N1 e, anteriormente, ao parvovírus multiplicador de taxa mais comum usado é 100.000 – ou seja, a
canino, entre muitos outros exemplos. taxa dada é expressa por 100.000 da população dada por unidade
O período de incubação refere-se ao intervalo entre a infecção de tempo. Quatro taxas ou proporções são mais amplamente
e o início dos sinais clínicos. Em muitas doenças, os animais são utilizadas para descrever a ocorrência de doenças em populações:
infecciosos antes de ficarem doentes. incidência, prevalência, taxa de morbidade e taxa de mortalidade.
Período de contágio (período infeccioso) refere-se ao tempo A definição de caso (numerador) é um componente crítico das
durante o qual um animal infectado espalha o vírus. Este período taxas e proporções que devem ser padronizadas para permitir a
varia de acordo com a doença em questão. Por exemplo, em comparação da ocorrência da doença em diferentes populações e
infecções por lentivírus, como a infecção pelo vírus da subpopulações. Os critérios podem ser especificados para casos
imunodeficiência felina, os animais eliminam o vírus por um período confirmados, prováveis e possíveis, dependendo se os critérios
muito longo antes de apresentar sinais clínicos. Em tais infecções, selecionados são patognomônicos para a doença viral de interesse
a quantidade de vírus eliminado pode ser muito pequena, mas como e se os resultados laboratoriais estão disponíveis para todos os
o período de infectividade é tão longo, o vírus é mantido prontamente casos. Diferentes definições de caso podem ser especificadas nos
na população. níveis individuais de animais e rebanhos.
A soroepidemiologia denota simplesmente o uso de dados Em todas as quatro medidas (incidência, prevalência, morbidade
sorológicos como base da investigação epidemiológica, conforme e mortalidade), o denominador (número total de animais em risco)
determinado por técnicas sorológicas diagnósticas (ver Capítulo 5: pode ser tão geral quanto a população total de um rebanho, estado
Diagnóstico laboratorial de infecções virais). ou país, ou tão específico quanto a população conhecida por ser
A soroepidemiologia é extremamente útil em doenças veterinárias suscetível ou em risco (por exemplo, o número de
Epidemiologia e Controle de Doenças Virais Capítulo | 6 133
animais em uma população específica que não possuem anticorpos medida útil da “infecciosidade” dos vírus transmitidos por aerossóis
para o vírus de interesse). Em cada situação é imperativo que a ou gotículas. É definido como o número de animais em contato com
natureza do denominador seja esclarecida – de fato, a epidemiologia o(s) caso(s) primário(s) ou índice(s) que se infectaram ou adoeceram
tem sido chamada de “a ciência do denominador”. Cada uma dessas dentro do período máximo de incubação, como porcentagem do
medidas pode ser afetada por vários atributos que distinguem um número total de animais suscetíveis expostos ao vírus.
animal de outro: idade, sexo, constituição genética, estado
imunológico, nutrição, gravidez e vários parâmetros comportamentais. A incidência também pode ser medida como a taxa de densidade
de incidência, onde o denominador no cálculo da incidência é o
O atributo mais amplamente aplicável é a idade, que pode englobar número de animais anos ou meses de animais em risco. Esta medida
e, portanto, pode ser confundida pelo estado imunológico do animal, é mais útil do que a incidência cumulativa para doenças crônicas e
além de várias variáveis fisiológicas. Com exceção da prevalência quando as populações estão abertas, com muitos animais saindo e
(uma proporção) que fornece um instantâneo da doença em um entrando.
determinado momento, as outras três taxas requerem especificação
de tempo, conforme descrito nas seções a seguir. Prevalência
A incidência de doença viral crônica é muitas vezes difícil de medir,
Determinar a ocorrência de uma determinada doença em uma
especialmente quando o início é insidioso e a maioria dos animais
determinada população animal é mais difícil do que o cálculo das
está infectada subclinicamente. Para tais doenças, costuma-se
taxas descritas abaixo. O denominador – ou seja, o número de
determinar a prevalência – isto é, a razão, em um determinado
animais na população em risco – muitas vezes é impossível de
momento, do número de casos atualmente presentes na população
calcular ou estimar com precisão, especialmente em populações de
dividido pelo número de animais na população; é um instantâneo da
vida selvagem de vida livre. Determinar o número de casos da
ocorrência de infecção ou doença em um determinado momento e,
doença também pode ser impossível, dependendo da definição de
portanto, uma proporção em vez de uma taxa. A prevalência é,
caso selecionada. Quando essa informação for considerada
portanto, uma função da incidência e da duração da doença.
essencial, as regulamentações governamentais podem declarar uma
doença de notificação obrigatória, exigindo que os veterinários
A soroprevalência refere-se à ocorrência de anticorpos para um
relatem todos os casos às autoridades. Por exemplo, a suspeita da
determinado vírus em uma população; assim, a soroprevalência
presença de febre aftosa é de notificação obrigatória nos países
geralmente representa a experiência cumulativa de uma população
desenvolvidos.
com um determinado vírus, pois os anticorpos geralmente duram
muitos anos, ou mesmo a vida toda.
Incidência
A incidência cumulativa, às vezes denominada taxa de ataque Taxas de Morbidade e Mortalidade A taxa
quando usada durante um surto de doença, é uma medida da de morbidade é a porcentagem de animais em uma população que
ocorrência de novos casos de infecção ou doença em uma população desenvolve sinais clínicos atribuíveis a um determinado vírus durante
em um determinado período de tempo - por exemplo, um mês ou um um período de tempo definido. A mortalidade por uma doença pode
ano - e é especialmente útil para descrever doenças agudas de curta ser categorizada de duas maneiras: a taxa de mortalidade por causa
duração. Para infecções agudas, vários parâmetros determinam a específica (o número de mortes pela doença em um determinado
incidência de infecção ou doença em uma população, incluindo: (1) ano, dividido pela população total no meio do ano), geralmente
a porcentagem de animais suscetíveis; (2) a porcentagem de animais expressa por 100.000 habitantes, ou o caso -taxa de letalidade (a
suscetíveis que estão infectados; (3) a porcentagem de animais porcentagem de animais com uma determinada doença que morrem
infectados que sofrem da doença; e (4) a taxa de contato para da doença dentro de um período de tempo definido).
aquelas doenças transmitidas por contato, que é afetada pela
densidade de alojamento dos animais, tempo de alojamento e fatores
relacionados. A porcentagem de animais suscetíveis a um vírus
TIPOS DE EPIDEMIOLÓGICA
específico reflete seu histórico de exposição a esse vírus e a duração INVESTIGAÇÃO
de sua imunidade.
A porcentagem de infectados durante um ano ou uma estação pode Estrutura Conceitual
variar consideravelmente, dependendo de fatores como número e Os estudos de controle de caso, coorte, transversais e de rebanho
densidade de animais, estação e – para infecções por arbovírus – a de longo prazo fornecem as estruturas conceituais nas quais as
população de vetores. Dos infectados, apenas alguns podem relações entre os fatores de risco e a incidência e prevalência da
desenvolver a doença aberta; a proporção de infecções clínicas e doença, a segurança e a eficácia das vacinas e o valor terapêutico
subclínicas (inaparentes) varia muito entre os vírus. de vacinas e medicamentos podem seja determinado. As duas
A taxa de ataque secundário, quando aplicada a grupos últimas relações também podem ser avaliadas com ensaios clínicos
comparáveis e relativamente fechados, como rebanhos ou bandos, é umarandomizados.
Estudos de controle de caso dado vírus em uma área. Eles também podem ser projetados para
fornecer informações sobre a eficácia de vacinas ou medicamentos
Os estudos de caso-controle são tipicamente retrospectivos, ou seja, a
terapêuticos. Apesar da automação dos métodos diagnósticos e da
investigação começa após a ocorrência do episódio da doença.
informatização dos arquivos de dados, tais estudos ainda são caros e
Na epidemiologia de doenças humanas, esse é o tipo mais comum de
estudo, frequentemente usado para identificar fatores de risco para trabalhosos. Quando usados para avaliar vacinas ou agentes
terapêuticos, os estudos de rebanho de longo prazo têm a vantagem
uma doença cujo agente causador não foi identificado.
de incluir todas as variáveis atribuíveis a todo o sistema de criação.
As vantagens dos estudos retrospectivos são que eles fazem uso de
dados existentes e são relativamente baratos de realizar. Em muitos
Quando usados para determinar a introdução de um vírus
casos, eles são o único método prático para investigar ocorrências
específico em uma população em uma determinada área, tais
raras. Embora os estudos de controle de caso não exijam a criação de
investigações são chamadas de estudos sentinela. Por exemplo,
novos dados ou registros, eles exigem uma seleção cuidadosa do
grupo de controle, que às vezes é combinado com o grupo de caso estudos sentinela são amplamente usados para determinar a introdução
(sujeito). inicial de arbovírus zoonóticos em áreas de alto risco – animais

sentinela, geralmente galinhas, são sangrados regularmente e os soros
A unidade de interesse pode ser animais individuais ou grupos de
são testados para anticorpos ou a primeira evidência de atividade do
animais, como rebanhos/bandos, mas, como os registros necessários
vírus, para que o controle vetorial adequado ações podem ser iniciadas.
geralmente não estão disponíveis na maioria dos surtos de doenças
Para vírus animais, outras espécies não aviárias são freqüentemente
animais, isso pode apresentar dificuldades insolúveis na medicina
usadas como sentinelas, como o gado para infecção pelo vírus da
veterinária.
língua azul.
Estudos de coorte
Os estudos de coorte são prospectivos ou longitudinais e envolvem Exemplos de como vários tipos de
comparações da incidência de doença ou infecção em animais ou A investigação epidemiológica é usada em
rebanhos com fator de risco positivo (exposto) e fator de risco negativo Prevenção e Controle de Doenças Virais
(controle). Exemplos de fatores de risco incluem histórico de vacinação,
práticas de biossegurança e distância dos rebanhos vizinhos. Esse tipo Investigando a Causa da Doença
de estudo exige a criação de novos dados e registros. Também requer As investigações originais da produção de defeitos congênitos em
seleção cuidadosa do grupo controle, que deve ser desenhado para bovinos pelo vírus Akabane fornecem exemplos tanto de casos-controle
ser o mais semelhante possível ao grupo exposto, exceto pelo(s) quanto de estudos de coorte. Estudos caso-controle de epidemias de
fator(es) de risco em estudo. Os estudos de coorte não se prestam a defeitos congênitos em bezerros, caracterizados por membros
análises rápidas, pois os grupos devem ser acompanhados até que a deformados e desenvolvimento cerebral anormal, foram realizados na
doença seja observada, muitas vezes por longos períodos de tempo. Austrália nas décadas de 1950 e 1960, mas a causa da doença não foi
Isso torna esses estudos caros. identificada.
Durante o verão e os primeiros meses de inverno de 1972 a 1975, mais
No entanto, quando os estudos de coorte são bem-sucedidos, as de 40.000 bezerros nasceram com esses mesmos defeitos congênitos
evidências de relações de causa e efeito geralmente são fortes. no centro e oeste do Japão. Cientistas japoneses postularam que a
doença era infecciosa, mas não conseguiram isolar um vírus de
Estudos Transversais bezerros afetados.
No entanto, quando os soros pré-colostrais desses bezerros foram
Quando os fatores de risco para uma doença viral específica são
testados para anticorpos para vários vírus, o anticorpo para o vírus
desconhecidos, um estudo transversal pode ser realizado de forma
Akabane, um bunyavírus que foi isolado pela primeira vez de mosquitos
relativamente rápida usando métodos de detecção de anticorpos ou
na província de Akabane no Japão em 1959, estava presente em quase
organismos para o vírus e um questionário para obter dados sobre
todos os soros. Um levantamento sorológico retrospectivo indicou uma
fatores de risco. Estudos transversais fornecem dados sobre a
associação muito forte entre a distribuição geográfica da doença e a
prevalência de determinada doença/infecção em uma população de
presença de anticorpos para o vírus, sugerindo que o vírus Akabane foi
uma área específica em um determinado momento e permitem avaliar
o agente etiológico da hidranencefalia da artrogripose congênita em
a relação entre fatores de risco que não se alteram ao longo do tempo
e a infecção pelo vírus de interesse. bovinos. Estudos de coorte (prospectivos) foram então iniciados.
Rebanhos sentinelas foram estabelecidos em
Estudos de Rebanho de Longo Prazo Japão e Austrália, e logo se descobriu que o vírus poderia ser isolado
Estudos de rebanho de longo prazo, usando desenhos transversais de fetos obtidos por abate ou cesariana por apenas um curto período
ou longitudinais, são outro tipo de investigação epidemiológica que após a infecção, explicando assim falhas anteriores nas tentativas de
pode fornecer informações únicas sobre a presença e atividade isolar o vírus após o nascimento dos bezerros. Inoculação experimental
continuada (ou falta de atividade) de um de
vacas prenhes com vírus Akabane durante os dois primeiros trimestres Testes de vacinas
resultaram em anomalias congênitas em bezerros semelhantes às
A imunogenicidade, potência, segurança e eficácia das vacinas são
observadas em casos naturais da doença; sinais clínicos não foram
primeiramente estudadas em animais de laboratório, seguidas por
observados em vacas. Após esses estudos e estimativas do impacto ensaios fechados de pequena escala nas espécies animais-alvo e,
econômico da doença, uma vacina foi desenvolvida e programas de finalmente, por ensaios de campo em larga escala. Neste último, são
controle contínuos foram iniciados.
utilizados métodos epidemiológicos como os empregados em estudos de coorte.
Não há nenhuma maneira alternativa de avaliar novas vacinas, e o
Em contraste com o tempo considerável necessário para
projeto de ensaios de campo controlados e randomizados foi
estabelecer o vírus Akabane como o agente causador de defeitos
desenvolvido para que produzam o máximo de informações com o
congênitos distintos entre bovinos no Japão e na Austrália, em 2011
mínimo de risco e custo. Mesmo com esse sistema, no entanto, um
outro ortobuniavírus, mas não reconhecido anteriormente, foi
problema sério pode ser reconhecido somente após a vacina ter sido
rapidamente identificado como a causa de uma síndrome de doença licenciada para uso comercial. Isso ocorreu, por exemplo, após a
semelhante entre o gado no norte da Europa . Essa síndrome da introdução de vacinas de vírus vivos atenuados para infecções
doença foi reconhecida pela primeira vez em gado leiteiro adulto na
rinotraqueíte bovina (causada pelo herpesvírus bovino 1) nos Estados
Alemanha e na Holanda, e alguns meses depois pelo nascimento de
Unidos na década de 1950. Surpreendentemente, as vacinas estavam
bezerros e cordeiros com artrogripose congênita e hidranencefalia
em uso há 5 anos antes de ser reconhecido que o aborto era uma
idênticas às causadas pelo vírus Akabane. O vírus Schmallenberg –
sequela comum da vacinação. Os estudos de caso-controle e de coorte
batizado em homenagem à cidade na Alemanha onde a síndrome foi
confirmaram a relação causal.
reconhecida pela primeira vez em 2011 – foi caracterizado por métodos
metagenômicos poucos dias após o reconhecimento da doença,
mesmo antes de ser isolado em cultura de células. Modelagem matemática Desde a
época de William Farr, que estudou problemas médicos e veterinários

na década de 1840, os matemáticos se interessaram por “curvas
Investigando a Distribuição Geográfica e epidêmicas” e tendências seculares na incidência de doenças
Variação genética de vírus infecciosas. Com o desenvolvimento da modelagem matemática
usando o computador, houve um ressurgimento do interesse pela
A epidemiologia global da infecção pelo vírus da língua azul foi definida
dinâmica das doenças infecciosas nas populações. Como a modelagem
por meio de estudos transversais e de longo prazo do rebanho, e a
envolve previsões sobre ocorrências futuras de doenças, os modelos
aplicação tanto da soroepidemiologia quanto da epidemiologia
carregam um grau de incerteza; os céticos disseram que “para cada
molecular. O vírus da língua azul é endêmico em todas as regiões
modelo existe um modelo igual e oposto”, mas nos últimos anos os
tropicais e temperadas do mundo, mas antes de 1998 o vírus havia
modelos têm desempenhado um papel cada vez mais importante na
ocorrido apenas transitoriamente na Europa.
direção das atividades de controle de doenças.
Desde 1998, vários sorotipos e várias cepas diferentes do vírus da
língua azul se espalharam por extensas porções da Europa,
Modelos matemáticos foram desenvolvidos para prever vários
precipitando uma epidemia maciça da doença, predominantemente
parâmetros epidemiológicos, como (1) tamanhos populacionais críticos
em ovinos, mas também em bovinos. O uso extensivo de estudos de
necessários para suportar a transmissão contínua de vírus animais
longo prazo do rebanho sentinela aliado à vigilância entomológica em
com períodos de incubação curtos e longos; (2) a dinâmica de
vários países europeus, notadamente na Itália, estabeleceu
endemicidade dos vírus que estabelecem infecções persistentes; e (3)
definitivamente a distribuição do vírus e aspectos importantes de seu
as variáveis importantes na patogenicidade viral dependente da idade.
ciclo de transmissão.
A modelagem computacional também fornece insights sobre a eficácia
Além disso, análises moleculares dos sorotipos e cepas de vírus que
dos programas de controle de doenças. Os modelos trazem uma série
invadiram a Europa levaram, em alguns casos, à determinação de sua
de questões em foco, e os resultados são muitas vezes inesperados,
origem geográfica precisa por comparação com vírus da febre catarral
apontando para a necessidade de melhores dados e diferentes
isolados em outras partes do mundo. Técnicas moleculares também
estratégias de controle, especialmente para a potencial disseminação
têm sido usadas para monitorar a evolução dos vírus dentro de cada
nacional e internacional de doenças virais exóticas. Os modelos
região e para determinar a contribuição de vírus vacinais atenuados
vivos para a evolução de cepas de campo do vírus. também dependem de informações detalhadas sobre os mecanismos
de transmissão do vírus e sobrevivência do vírus na natureza, conforme
discutido na próxima seção.
Os regulamentos de comércio internacional foram substancialmente
modificados para refletir os resultados desses estudos e dados de
estudos semelhantes em outras regiões do mundo, como América do
TRANSMISSÃO DO VÍRUS
Norte, Austrália e Sudeste Asiático, onde a infecção pelo vírus da
língua azul de ruminantes também é endêmica, mas a doença é Os vírus sobrevivem na natureza apenas se puderem ser transmitidos
tipicamente esporádicos ou raros. de um hospedeiro para outro, seja do mesmo ou de diferentes
espécies. Os ciclos de transmissão requerem a entrada do vírus no corpo, longas distâncias – muitos quilômetros se o vento e outras condições
replicação e eliminação, com subsequente disseminação para outro climáticas forem favoráveis. Em animais aquáticos, a transmissão pela
hospedeiro (ver Capítulo 3: Patogênese de infecções e doenças virais). água é o modo análogo de transmissão de vírus (por exemplo, anemia
Aspectos relevantes para a propagação de vírus em populações são infecciosa do salmão).
abordados aqui.
A transmissão do vírus pode ser horizontal ou vertical.
Transmissão transmitida por artrópodes A
A transmissão vertical descreve a transmissão da mãe para a prole. No
transmissão transmitida por artrópodes envolve as picadas de vetores
entanto, a maior parte da transmissão é horizontal, ou seja, entre animais
artrópodes (por exemplo, mosquitos transmitem vírus da encefalite equina;
dentro da população em risco e pode ocorrer por contato direto, contato
carrapatos transmitem vírus da peste suína africana; e Culicoides spp.
indireto ou por um veículo comum; eles podem ser transportados pelo ar,
seção Padrões”).
transmitidos por vetores ou iatrogênicos. Alguns vírus são transmitidos na
natureza por vários modos, outros exclusivamente por um único modo.
Transmissão iatrogênica A
transmissão iatrogênica (“causada pelo médico”) ocorre como resultado
Transmissão Horizontal direto de alguma atividade do veterinário assistente, tecnólogo veterinário
Transmissão de contato direto ou outra pessoa durante o cuidado dos animais, geralmente por meio de
equipamentos não estéreis, seringas de uso múltiplo, ou lavagem
A transmissão por contato direto envolve contato físico real (por exemplo,
inadequada das mãos.
lamber, esfregar ou morder) entre um animal infectado e um animal
A transmissão iatrogênica tem sido importante na disseminação do vírus
suscetível. Essa categoria também inclui o contato sexual, que, por
da anemia infecciosa equina por meio de seringas e agulhas de uso
exemplo, é importante na transmissão de alguns herpesvírus e retrovírus,
múltiplo. Da mesma forma, galinhas foram infectadas com o vírus da
como o vírus da imunodeficiência humana (HIV). reticuloendoteliose por meio de Marek's contaminados.
vacina da doença.
Transmissão de contato indireto Transmissão Nosocomial

A transmissão por contato indireto ocorre por meio de fômites, como A transmissão nosocomial ocorre enquanto um animal está em um
recipientes de alimentação compartilhados, roupas de cama, caspa,
hospital ou clínica veterinária. Durante o pico da epidemia de parvovirose
dispositivos de contenção, veículos, roupas, equipamentos cirúrgicos
canina na década de 1980, muitos filhotes foram infectados em hospitais
inadequadamente esterilizados ou seringas ou agulhas inadequadamente
e clínicas veterinárias. Em alguns hospitais, os desinfetantes de uso
esterilizadas (este último também está sob o título de transmissão
rotineiro foram ineficazes contra o vírus. Infecções respiratórias e virais
iatrogênica). Por exemplo, o vírus da arterite equina que é excretado no
entéricas em felinos e caninos também são adquiridas nosocomialmente
sêmen de garanhões portadores pode se espalhar em fômites ou camas
com considerável frequência em abrigos de animais. Na medicina humana,
contaminadas para cavalos coalojados sem qualquer contato sexual direto.
a recente epidemia do vírus Ebola na África Ocidental ilustrou graficamente
o significado potencial da infecção nosocomial iatrogênica e a ameaça
associada aos profissionais de saúde.
Transmissão de Veículo Comum
A transmissão por veículo comum inclui contaminação fecal de alimentos
e suprimentos de água (transmissão fecal oral) e produtos de carne ou
osso contaminados por vírus [por exemplo, para a transmissão da peste Transmissão Zoonótica
suína clássica (cólera suína) e encefalopatia espongiforme bovina].
Como a maioria dos vírus é restrita ao hospedeiro, a maioria das infecções
virais é mantida na natureza dentro de populações da mesma espécie ou
de espécies intimamente relacionadas. No entanto, vários vírus são
Transmissão Aérea disseminados naturalmente entre várias espécies diferentes de animais –
A transmissão aérea, que resulta em infecção do trato respiratório, ocorre por exemplo, raiva e encefalites arbovirais. O termo zoonose é usado
por meio de gotículas e núcleos de gotículas (aerossóis) emitidos por para descrever infecções que são transmissíveis de animais para
animais infectados durante a tosse ou espirro (por exemplo, gripe) ou por humanos, ou o inverso (também denominado zooantroponose).
fontes ambientais, como caspa ou poeira da cama (por exemplo, doença
de Marek). Zoonoses, envolvendo reservatórios de animais domésticos ou selvagens,
As gotículas grandes se depositam rapidamente, mas as microgotas geralmente ocorrem apenas em condições nas quais os seres humanos
evaporam, formando núcleos de gotículas (menos de 5 µm de diâmetro) estão envolvidos em atividades que envolvem contato próximo com
que permanecem suspensos no ar por longos períodos. As gotículas animais, ou onde os vírus são transmitidos por artrópodes.
podem viajar apenas um metro ou mais, mas os núcleos das gotículas podem viajar
Transmissão Vertical que causa mixomatose em coelhos, pode sobreviver por várias
semanas no aparelho bucal de mosquitos.
O termo “transmissão vertical” é geralmente usado para descrever a
A maioria dos vírus tem um mecanismo principal de sobrevivência,
infecção que é transferida da mãe para o embrião, feto ou recém-
mas se esse mecanismo for interrompido – por exemplo, por um
nascido antes, durante ou logo após o parto, embora algumas
declínio súbito na população da espécie hospedeira – um segundo
autoridades prefiram restringir o termo a situações em que a infecção
ou mesmo um terceiro mecanismo pode existir como “backup”.
ocorre antes do nascimento. . Certo
Na diarreia viral bovina há um ciclo primário de transmissão direta
os retrovírus são transmitidos verticalmente através da integração
de animal para animal; no entanto, a infecção de longo prazo nos
do DNA proviral diretamente no DNA da linhagem germinativa do
rebanhos é mantida pela disseminação menos comum e persistente
óvulo fertilizado. Os citomegalovírus são frequentemente transmitidos
do vírus pelo gado infectado congenitamente. A compreensão
ao feto através da placenta, enquanto outros herpesvírus são
desses mecanismos de perpetuação do vírus é valiosa na elaboração
transmitidos durante a passagem pelo canal do parto. Ainda outros
e implementação de programas de controle.
vírus são transmitidos via colostro e leite (por exemplo, vírus da
artrite-encefalite caprina e vírus maedi-visna de ovelhas) ou ovos
(por exemplo, vírus da anemia infecciosa de galinha).
A transmissão vertical de um vírus pode causar morte embrionária Padrões de infecção autolimitada aguda
precoce ou aborto (p. defeitos congênitos (por exemplo, vírus Os dados mais precisos sobre a importância do tamanho da
Akabane, Cache Valley e Schmallenberg, vírus da língua azul, população em infecções agudas e autolimitadas vêm historicamente
parvovírus felino). de estudos do sarampo, que é uma doença humana cosmopolita. O
sarampo tem sido uma doença favorita para modelar epidemias,
porque é uma das poucas doenças humanas comuns em que as
infecções subclínicas são raras, o diagnóstico clínico é direto e a
imunidade pós-infecção é vitalícia. O vírus do sarampo está
MECANISMOS DE SOBREVIVÊNCIA DE intimamente relacionado ao vírus da cinomose canina, e muitos
aspectos do modelo se aplicam igualmente bem a ele e a outros
VÍRUS NA NATUREZA
morbilivírus (ver Capítulo 17: Paramyxoviridae e Pneumoviridae).
A perpetuação de um vírus na natureza depende da manutenção
de infecções em série – isto é, uma cadeia de transmissão; a A sobrevivência do vírus do sarampo em uma população requer um
ocorrência de doença não é necessária nem necessariamente grande suprimento contínuo de hospedeiros suscetíveis. Análises
vantajosa. De fato, embora os casos clínicos possam ser fontes de da incidência do sarampo nas grandes cidades e nas comunidades
vírus um pouco mais produtivas do que infecções inaparentes, estas insulares mostraram que é necessária uma população de cerca de
últimas são geralmente mais numerosas e mais importantes, pois meio milhão de pessoas para garantir uma entrada anual
não restringem a circulação de indivíduos infecciosos e, portanto, suficientemente grande de novos hospedeiros suscetíveis, por
oferecem uma melhor oportunidade para a disseminação do vírus. À nascimento ou imigração, para manter o vírus no população. Como
medida que nosso conhecimento das diferentes características da a infecção depende da transmissão respiratória, a duração da
patogênese, suscetibilidade das espécies, rotas de transmissão e epidemia de sarampo é inversamente correlacionada com a
estabilidade ambiental de vários vírus aumentou, os epidemiologistas densidade populacional. Se uma população estiver dispersa por uma
reconheceram quatro padrões principais pelos quais os vírus mantêm grande área, a taxa de propagação é reduzida e a epidemia durará
a transmissão em série em seu(s) hospedeiro(s): (1) o padrão de mais, de modo que o número de pessoas suscetíveis necessárias
infecção aguda autolimitada, em que a transmissão é sempre afetada para manter a cadeia de transmissão é reduzido. No entanto, em tal
pelo tamanho da população hospedeira; (2) o padrão de infecção situação, uma ruptura na cadeia de transmissão é muito mais
persistente; (3) o padrão de transmissão vertical; e (4) o padrão de provável. Quando uma grande porcentagem da população é
transmissão do vírus transmitido por artrópodes. inicialmente suscetível, a intensidade da epidemia aumenta muito
rapidamente e as taxas de ataque são quase 100% (epidemia de
A estabilidade física de um vírus afeta sua sobrevivência no solo virgem). Existem muitos exemplos de padrões de transmissão
ambiente; em geral, os vírus transmitidos pela via respiratória semelhantes entre vírus de animais domésticos, mas os dados
apresentam baixa estabilidade ambiental, enquanto os transmitidos quantitativos não são tão completos quanto os do sarampo.
pela via fecal oral apresentam maior estabilidade. Assim, a Vírus exóticos (sin., doenças virais de animais estranhos) - isto é,
estabilidade do vírus na água, em fômites ou nas peças bucais de aqueles que não estão presentes em um determinado país ou região
vetores artrópodes mecânicos favorece a transmissão. Isto é - representam o grupo mais importante de vírus com potencial para
particularmente importante em comunidades animais pequenas ou causar epidemias em solo virgem, como ilustrado graficamente
dispersas; por exemplo, o vírus parapox que causa orf em ovelhas recentemente com o epidemias de vírus da língua azul e
sobrevive por meses em pastagens. Durante o inverno, o vírus do Schmallenberg na Europa e vírus da diarreia epidêmica suína entre
mixoma, suínos na América do Norte.
A história da peste bovina em bovinos na África, no início do todos os arenavírus, vários herpesvírus, parvovírus, pestivírus e
século 20, mostra muitos paralelos com o sarampo em populações retrovírus, alguns togavírus e alguns bunyavírus e coronavírus podem
humanas isoladas. Quando foi introduzido pela primeira vez em ser transmitidos dessa maneira. De fato, se a consequência da
populações de gado, o impacto inicial foi devastador. Gado e transmissão vertical for uma infecção persistente ao longo da vida,
ruminantes selvagens de todas as idades eram suscetíveis, e a como no caso de arenavírus e retrovírus, a sobrevivência a longo
mortalidade era tão alta que na Tanzânia o solo estava tão cheio de prazo do vírus é garantida. A transmissão do vírus no período perinatal
carcaças de gado que um membro da tribo massai comentou que “os imediato, por contato ou via colostro e leite, também é importante.
abutres haviam esquecido como voar”.
O desenvolvimento de vacinas, a partir da década de 1920, mudou a
epidemiologia da peste bovina, levando a um período na década de
1960 em que se antecipava sua erradicação global.
Infelizmente, na década de 1970, os programas de vacinação na
Transmissão de Vírus Transmitidos por Artrópodes
África Ocidental foram mal mantidos e, na década de 1980, a doença
Padrões
voltou a se tornar galopante e a causa de grandes perdas de gado em
muitas partes da África. Isso levou a campanhas renovadas de Várias doenças transmitidas por artrópodes são discutidas em
vacinação e controle na África e no subcontinente indiano e, em última capítulos apropriados da Parte II deste livro; este capítulo considera
análise, preparou o terreno para a erradicação global da peste bovina algumas características comuns que serão úteis na compreensão de
em 2011. sua epidemiologia e controle. Um grande número de arbovírus foi
A natureza cíclica da ocorrência de tais doenças é determinada descrito – cada vez mais por análises metagenômicas – dos quais
por diversas variáveis, incluindo a taxa de acúmulo de animais cerca de 40 causam doenças em animais domésticos, e muitos deles
suscetíveis, introdução do vírus e condições ambientais que promovem também causam doenças zoonóticas (Tabela 6.1).
a disseminação do vírus. Às vezes, a transmissão de artrópodes pode ser mecânica, como na
mixomatose e na varíola, nas quais os mosquitos agem como “agulhas
voadoras”. Mais comumente, a transmissão envolve a replicação do
Padrões de infecção persistente
vírus no vetor artrópode, que pode ser um carrapato, um mosquito,
As infecções virais persistentes, sejam elas associadas à doença um flebotomíneo (Phlebotomus spp.) ou um mosquito (Culicoides
inicial aguda ou a episódios recorrentes da doença clínica, spp.).
desempenham um papel importante na perpetuação de muitos vírus. O vetor artrópode adquire o vírus ao se alimentar do sangue de
Por exemplo, a disseminação recorrente de vírus por um animal um animal virêmico. A replicação do vírus ingerido, inicialmente no
persistentemente infectado pode reintroduzir um vírus em uma intestino do inseto, e sua disseminação para a glândula salivar levam
população de animais suscetíveis, todos nascidos desde o último vários dias (o período de incubação extrínseca); o intervalo varia com
episódio clinicamente aparente de infecção. Esse padrão de diferentes vírus e é influenciado pela temperatura ambiente. Os vírions
transmissão é potencialmente importante para a sobrevivência do nas secreções salivares do vetor são injetados em novos hospedeiros
vírus da diarreia viral bovina, vírus da peste suína clássica (cólera animais durante o repasto sanguíneo. A transmissão de artrópodes
suína) e alguns herpesvírus, e esses vírus têm um tamanho fornece uma maneira de um vírus atravessar as barreiras das
populacional crítico muito menor do que ocorre em infecções agudas espécies, pois o mesmo artrópode pode picar pássaros, répteis ou
autolimitadas. De fato, a população de sustentação de alguns mamíferos que raramente ou nunca entram em contato próximo.
herpesvírus pode ser tão pequena quanto uma única fazenda, canil,
gatil ou unidade de criação. A maioria dos arbovírus tem habitats naturais localizados nos
Às vezes, a persistência da infecção, a produção da doença e a quais artrópodes receptivos específicos e hospedeiros vertebrados
transmissão do vírus estão dissociadas; por exemplo, infecções por estão envolvidos no ciclo de vida do vírus. Os hospedeiros reservatórios
togavírus e arenavírus têm efeito adverso mínimo em seus hospedeiros vertebrados são geralmente mamíferos ou aves selvagens; animais
reservatórios (artrópodes, pássaros e roedores), mas a transmissão é domésticos e humanos raramente estão envolvidos em ciclos de
muito eficiente. Em contraste, a persistência da infecção no sistema transmissão primária, embora as exceções a essa generalização
nervoso central, como no vírus da cinomose, não tem significância sejam importantes (por exemplo, vírus da encefalite equina
epidemiológica, pois nenhum vírus infeccioso é liberado desse local. venezuelana em cavalos, vírus da febre amarela e dengue em
A infecção do sistema nervoso central pode ter um efeito severo no humanos). Espécies de animais domésticos são, na maioria dos
cão, mas não tem consequências para a sobrevivência do vírus. casos, infectadas incidentalmente – por exemplo, pela extensão
geográfica de um hospedeiro vertebrado reservatório e/ou um artrópode vetor.
A maioria dos arbovírus que causam epidemias periódicas tem
ciclos endêmicos ecologicamente complexos, que muitas vezes
Padrões de transmissão vertical
envolvem hospedeiros artrópodes e vertebrados diferentes daqueles
A transmissão do vírus da mãe para o embrião, feto ou recém-nascido envolvidos nos ciclos epidêmicos. Ciclos endêmicos, muitas vezes
pode ser importante na sobrevivência do vírus na natureza: mal compreendidos e inacessíveis
TABELA 6.1 Exemplos de vírus zoonóticos novos, emergentes e reemergentes importantes
prião da encefalopatia espongiforme bovina; reconhecido pela primeira vez em gado 1986 e mais tarde como a causa da doença do sistema nervoso central humano: nova variante
da doença de Creutzfeldt Jakob
vírus da febre hemorrágica da Crimeia-Congo (transmitidos por carrapatos); reservatório em ovinos; doença humana grave com mortalidade de 10%; difundido em todo
África, Oriente Médio e Ásia
vírus da encefalite equina oriental; aumento no número de casos humanos no leste dos Estados Unidos, em áreas onde raramente foi detectado anteriormente
Vírus Ebolaa e Marburga (morcegos e primatas não humanos parecem ser hospedeiros reservatórios naturais; vírus Ebola e Marburg são as causas das febres hemorrágicas mais
letais conhecidas). O maior surto de infecção humana por Ebola ocorreu na África Ocidental em 2014 e está em andamento
vírus Hendra; reconhecido pela primeira vez em Queensland, Austrália, em 1994; a causa da síndrome do desconforto respiratório agudo fatal em cavalos; espalhar para humanos
causando doenças semelhantes, também fatais; os morcegos servem como hospedeiros reservatórios; Nipah causa uma doença zoonótica semelhante em humanos em
Malásia, mas com porcos como hospedeiros amplificadores do reservatório animal
Guanarito virusa (transportado por roedores); a causa da febre hemorrágica venezuelana
Hantavirusa (transportado por roedores); a causa da importante febre hemorrágica transmitida por roedores na Ásia e na Europa; O vírus Sin Nombre e vírus relacionados são a
causa da síndrome pulmonar por hantavírus nas Américas
Vírus da gripe (reservatório em aves, especialmente aves aquáticas, às vezes com evolução intermediária em suínos, e espécies de vírus saltando, trazendo novos vírus
para populações humanas a cada ano; a causa da epidemia humana mais mortal já registrada – a pandemia de 1918 na qual 25 40 milhões de pessoas morreram; episódios em
andamento globalmente
vírus da encefalite japonesa (transmitido por mosquito); os suínos servem como hospedeiros de reservatórios amplificadores; encefalite grave e letal em humanos; espalhou-se
recentemente pelo sudeste da Ásia; grande potencial epidêmico
Junin virusa (transportado por roedores); a causa da febre hemorrágica argentina
Lassa virusa (transportado por roedores); uma doença importante e grave na África Ocidental
Machupo virusa (transportado por roedores); a causa da febre hemorrágica boliviana
Vírus da raiva (transmitido pela mordida de animais raivosos); epidemia de guaxinim ainda se espalhando pelo nordeste dos Estados Unidos; milhares de mortes todos os anos na
Índia, Sri Lanka, Filipinas e outros lugares
vírus da febre do Vale do Rift (transmitidos por mosquitos); ovelhas, gado e mamíferos selvagens servem como hospedeiros amplificadores; a causa de uma das epidemias
mais explosivas já vistas quando o vírus apareceu pela primeira vez em 1977 no Egito; epidemias subsequentes na África Austral e Oriental e na Península Arábica
vírus Ross River (transportado por mosquitos); causa da artrite epidêmica humana; mudou-se várias vezes pela região do Pacífico. Uma causa potencial de doença sistêmica
em cavalos, bem como em humanos
Sabia´ virusa (transportado por roedores); causa de febre hemorrágica grave e até fatal no Brasil
Síndrome de doença respiratória aguda grave (SARS) coronavírus (reservatório em morcegos, espalhado para humanos por civetas de palmeira, cães-guaxinim, etc. em mercados
de animais vivos na Ásia; doença respiratória grave em humanos afetados; síndrome respiratória do Oriente Médio (MERS) é causada por um coronavírus relacionado identificado
pela primeira vez em humanos em 2012, o vírus é espalhado de camelos, com morcegos provavelmente sendo o hospedeiro do reservatório; coronavírus MERS se espalha entre
humanos, grande surto de doença humana com alta taxa de letalidade na Coréia do Sul em 2015
Infecções pelo vírus vaccinia em humanos que trabalham com gado no Brasil – possível ressurgimento do vírus em população humana não mais vacinada para varíola
vírus da febre amarela (transmitidos por mosquitos); macacos servem como hospedeiros reservatórios; uma das doenças mais mortais da história, potencial para reemergência
urbana
uma
Vírus que causam febres hemorrágicas em humanos.
medidas de controle eficazes, propiciam a amplificação do meses em climas temperados quando os vetores artrópodes
vírus e, portanto, são fundamentais para ditar a magnitude estão inativos. Dois mecanismos importantes para “inverno”
das epidemias. são a transmissão transovariana e transestadial.
Quando os artrópodes estão ativos, os arbovírus se A transmissão transovariana ocorre com os flavivírus
replicam alternadamente em hospedeiros vertebrados e transmitidos por carrapatos e foi demonstrado que ocorre
invertebrados. Um enigma que preocupou muitos com alguns bunyavírus e flavivírus transmitidos por mosquitos.
investigadores foi entender o que acontece com esses vírus durante
Alguns
o inverno
bunyavírus são encontrados em altas latitudes do norte, onde
a época de reprodução do mosquito é muito curta para permitir a transporte de vírus e artrópodes (especialmente carrapatos) em
sobrevivência do vírus apenas por ciclos de transmissão horizontal; todo o mundo.
muitos dos primeiros mosquitos a surgir a cada verão carregam vírus 4. Fatores ecológicos relacionados ao uso da água – isto é, o
como resultado da transmissão transovariana e trans-estadial, e o aumento da irrigação e a expansão do reuso da água, estão se
conjunto de vírus é amplificado rapidamente pela transmissão tornando fatores muito importantes no surgimento de doenças
horizontal nos ciclos de mosquitos vertebrados. virais. O problema com os sistemas primitivos de água e
A transmissão vertical em artrópodes pode não explicar a irrigação, que são desenvolvidos sem atenção ao controle de
hibernação de todos os arbovírus, mas outras possibilidades ainda artrópodes, é exemplificado no surgimento da encefalite japonesa
são infundadas ou especulativas. Por exemplo, acredita-se que em novas áreas do Sudeste Asiático.
vertebrados em hibernação desempenham um papel na hibernação
de certos arbovírus. Em climas frios, morcegos e alguns pequenos 5. Novas rotas de migração de aves de longa distância, provocadas
roedores, assim como cobras e sapos, hibernam durante os meses por novos represamentos de água feitos pelo homem,
de inverno. Acredita-se que suas baixas temperaturas corporais representam um risco importante, mas ainda não verificado, de
favorecem a infecção persistente de certos vírus, com viremia introdução de arbovírus em áreas anteriormente não infectadas.
recrudescente ocorrendo quando a temperatura aumenta na A extensão da área geográfica do vírus da encefalite japonesa
primavera. Embora demonstrado em laboratório, esse mecanismo para novas áreas da Ásia provavelmente envolveu o transporte
nunca foi demonstrado na natureza. Da mesma forma, em climas do vírus por aves.
temperados, insetos individuais podem sobreviver por períodos 6. Fatores ecológicos relacionados à poluição ambiental e
prolongados durante os meses de inverno e iniciar um ciclo de baixo urbanização descontrolada estão contribuindo para muitos novos
nível de transmissão de vírus de invertebrados vertebrados que episódios de doenças emergentes. Os vetores artrópodes que
sustenta os vírus durante o período de transmissão intersazonal – se reproduzem em acumulações de água (latas, pneus velhos,
como identificado recentemente como um mecanismo de hibernação etc.) e águas carregadas de esgoto são um problema mundial.
do vírus da língua azul. Em califórnia. Tóxicos químicos ambientais (herbicidas, pesticidas e resíduos)
também podem afetar as relações vetor-vírus direta ou
Muitas atividades humanas perturbam a ecologia natural e, indiretamente, inclusive promovendo o desenvolvimento de
portanto, os ciclos de vida naturais dos arbovírus, e essas atividades resistência de mosquitos a inseticidas licenciados.
foram incriminadas na disseminação geográfica ou aumento da
prevalência de doenças causadas por esses vírus: 7. As mudanças climáticas, que afetam os níveis do mar, áreas
úmidas estuarinas, pântanos de água doce e padrões de
1. Os movimentos populacionais e a intrusão de humanos e animais
habitação humana, podem estar afetando as relações de vírus
domésticos em novos habitats de artrópodes resultaram em
vetoriais nos trópicos; no entanto, faltam dados definitivos e
epidemias dramáticas. Alguns tiveram impacto histórico: a
muitos programas para estudar os efeitos do aquecimento global
compra da Louisiana ocorreu por causa das perdas que o
no surgimento de doenças infecciosas falharam em abordar
exército de Napoleão sofreu com a febre amarela no Caribe.
adequadamente a importância potencial de outros fatores
Várias décadas depois, a mesma doença afetou marcada e
ambientais e antropogênicos no processo.
adversamente a construção do Canal do Panamá. Fatores
ecológicos pertencentes a ambientes únicos e fatores geográficos A história da colonização européia da África está repleta de
contribuíram para muitos novos episódios de doenças exemplos de novas doenças de arbovírus resultantes da introdução
emergentes. Econiches remotos, como ilhas, livres de espécies de gado europeu suscetível naquele continente – por exemplo, peste
particulares de hospedeiros reservatórios e vetores, são suína africana, peste equina africana, febre do Vale do Rift, doença
frequentemente particularmente vulneráveis a um vírus da ovelha de Nairóbi e febre catarral ovina. Os vírus que causam
introduzido. essas doenças são agora temidos em muitos países industrializados
2. O desmatamento tem sido a chave para a exposição de agricultores como ameaças exóticas que podem devastar seu gado, com recentes
e animais domésticos a novos artrópodes – há muitos exemplos exemplos pungentes de eventos como o surgimento da febre catarral
contemporâneos da importância desse tipo de ruptura ecológica. ovina em toda a Europa. Outro exemplo da importância dos fatores
O desmatamento também tem sido associado ao aumento do ecológicos é a infecção de cavalos na parte leste da América do
surgimento de certos filovírus e arenavírus. Norte com o vírus da encefalite equina do leste, quando seu pasto
se sobrepõe ao habitat do pântano do ciclo do mosquito pássaro
3. O aumento das viagens de longa distância facilita o transporte de mosquito desse vírus. Da mesma forma, no Japão e nos países do
vetores de artrópodes exóticos em todo o mundo. O transporte sudeste asiático, os suínos podem ser infectados com o vírus da
dos ovos do mosquito asiático Aedes albopictus para os Estados encefalite japonesa e tornar-se importantes hospedeiros
Unidos em pneus usados representa um problema não resolvido amplificadores quando são picados por mosquitos que se reproduzem
desse tipo. O aumento do transporte de gado de longa distância em campos de arroz.
facilita a
Flavivírus transmitidos por carrapatos ilustram duas pastagens – existem dois grandes problemas: os animais são
características de importância epidemiológica. Primeiro, a infecção submetidos ao estresse do transporte e são colocados em contato
transovariana em carrapatos é muitas vezes suficiente para garantir com novas populações que podem estar transportando e eliminando
a sobrevivência do vírus independentemente de um ciclo em diferentes agentes infecciosos.
vertebrados; a infecção de vertebrados amplifica a população de Em áreas do mundo onde o gado é movimentado anualmente
carrapatos infectados. Em segundo lugar, para alguns desses vírus, por grandes distâncias, como na zona do Sahel na África, doenças
a transmissão de um hospedeiro vertebrado para outro, uma vez virais como pestes des petits ruminants estão associadas ao contato
iniciada pela picada de um carrapato infectado, também pode ocorrer entre populações anteriormente separadas provocadas por essa
por mecanismos que não envolvem um artrópode. Assim, na Europa prática tradicional de criação. Na África Austral, o uso comunitário de
central e na parte oriental da Rússia, uma variedade de pequenos poços de água durante a estação seca promove a troca de vírus,
roedores pode ser infectada com vírus da encefalite transmitida por como o vírus da febre aftosa, entre diferentes espécies de animais
carrapatos. Cabras, vacas e ovelhas são hospedeiros incidentais e selvagens e, potencialmente, entre animais selvagens e animais
sustentam infecções inaparentes, mas excretam vírus no leite. Os domésticos.
ungulados adultos e juvenis podem adquirir o vírus durante o
pastoreio em pastagens infestadas de carrapatos, e os animais recém-
nascidos podem ser infectados pela ingestão de leite infectado. Os
Aspectos epidemiológicos da imunidade A imunidade
seres humanos podem ser infectados por uma picada de carrapato
ou por beber leite de uma cabra infectada. Da mesma forma, a peste adquirida por infecção prévia ou por vacinação desempenha um
suína africana se espalhou recentemente por aerossóis de suínos papel vital na epidemiologia das doenças virais; na verdade, a
em uma extensa área da Eurásia sem a necessidade de carrapatos vacinação (ver Capítulo 4: Imunidade Antiviral e Vacinas contra
que são vetores essenciais do vírus em regiões historicamente endêmicasVírus) é o método mais eficaz de controlar a maioria das doenças
da África.
virais. Por exemplo, a vacinação contra cinomose e hepatite infecciosa
canina diminuiu drasticamente a incidência de ambas as doenças
Variações na Incidência de Doenças entre cães de estimação em muitos países. Para alguns vírus, a
imunidade é relativamente ineficaz devido à falta de anticorpos
Associadas a Estações e Manejo Animal
Práticas neutralizantes no local da infecção (por exemplo, o trato respiratório
ou intestinal). Os vírus sinciciais respiratórios causam doença do
Muitas infecções virais mostram variações sazonais pronunciadas na trato respiratório leve a grave em bovinos e ovinos.
incidência. Em climas temperados, as infecções por arbovírus
transmitidas por mosquitos, mosquitos hematófagos ou flebotomíneos As infecções geralmente ocorrem durante os meses de inverno,
ocorrem principalmente durante o final do verão e início do outono, quando os animais são alojados em condições confinadas. O vírus
quando os vetores são mais numerosos e ativos. As infecções
se espalha rapidamente por infecção por aerossol, e a reinfecção do
transmitidas por carrapatos ocorrem mais comumente durante os trato respiratório não é incomum. Anticorpos pré-existentes, sejam
meses de primavera e início do verão. Outras razões biológicas para derivados passivamente por transferência materna ou ativamente por
a ocorrência de doenças sazonais incluem fatores virais e hospedeiros.
infecção prévia, não impedem a replicação e excreção do vírus,
Os vírus da gripe e os poxvírus sobrevivem melhor no ar em baixa embora os sinais clínicos sejam geralmente leves quando o título do
umidade do que em alta, e todos os vírus sobrevivem melhor em anticorpo é alto. Não surpreendentemente, a vacinação nem sempre
temperaturas mais baixas em aerossóis. Também foi sugerido que é eficaz.
existem mudanças sazonais na suscetibilidade do hospedeiro, talvez
associadas a mudanças no estado fisiológico das mucosas nasais e
orofaríngeas. DOENÇAS VIRAIS EMERGENTES
Com exceção das doenças arbovirais, mais importantes na
medicina veterinária do que quaisquer efeitos sazonais naturais são Uma doença viral emergente é aquela que é recentemente
as mudanças nas práticas de alojamento e manejo que ocorrem em reconhecida ou recentemente evoluída, ou que ocorreu anteriormente,
diferentes estações do ano. Alojar animais como bovinos e ovinos mas mostra um aumento na incidência ou expansão na área
para o inverno muitas vezes aumenta a incidência de doenças geográfica, hospedeira ou vetor. Por essa definição, inúmeras
respiratórias e entéricas. Essas doenças geralmente têm uma doenças virais neste livro atualmente se qualificam como doenças
patogênese complexa com uma etiologia primária obscura, geralmente emergentes. As Tabelas 6.1 e 6.2 listam algumas dessas doenças e
viral, seguida de infecções secundárias por outros patógenos, muitas os vírus que as causam. Mudanças constantes nos fatores
vezes bactérias. Nesses casos, o diagnóstico, a prevenção e o demográficos, ecológicos e antropogênicos garantem que doenças
tratamento de doenças infecciosas devem ser integrados a um novas e recorrentes continuem a surgir, mas os determinantes
sistema geral de gestão das instalações, bem como das práticas de virológicos e do hospedeiro também contribuem para o surgimento
manejo. Em áreas onde os animais são movidos - por exemplo, para de algumas doenças virais, e o surgimento de novas doenças em
confinamentos ou sazonalmente para locais distantes particular.
TABELA 6.2 Exemplos de Vírus Animais Novos, Emergentes e Reemergentes Importantes
vírus da peste equina africana (vetor Culicoides spp.); endémico na África subsariana e tem incorrido ocasionalmente na Península Ibérica, no Médio Oriente e no
subcontinente asiático; recentemente ativo na Etiópia e na África Ocidental; uma grande ameaça para os cavalos em todo o mundo
Vírus da peste suína africana (transmitido por carrapatos) e também disseminado por contato direto; um vírus extremamente patogênico; recentemente presente na Rússia,
Geórgia e porções da Europa Oriental e dos países bálticos; uma ameaça potencial para as indústrias de suínos comerciais em todo o mundo
Astrovírus confirmado como causa de encefalite esporádica em bovinos e doença neurológica em outras espécies
vírus da gripe aviária; vírus da gripe aviária altamente patogênicos na Ásia, África, Europa e América do Norte; grande ameaça para as indústrias avícolas comerciais
de todos os países
vírus da língua azul (vetor Culicoides spp); grandes epidemias na Europa forçaram a revisão dos protocolos de comércio/movimento de animais da União Européia e da OIE; cepa
de vírus de vacina viva atenuada circulou recentemente na Rússia e na Europa Oriental
Encefalopatia espongiforme bovina; uma doença priônica que continua sendo uma barreira ao comércio internacional de gado e uma ameaça ao gado e à saúde humana
Vírus da gripe canina; Vírus influenza eqüino H3N8 que foi identificado em cães galgos na Flórida em 2004, e vírus aviário H3N2 que entrou na população canina da Ásia em
2004. Pode causar pneumonia hemorrágica fatal; ambos os vírus agora circulam em cães nos Estados Unidos
vírus da doença hemorrágica epizoótica (vetor Culicoides spp.); em bovinos na Bacia do Mediterrâneo, Madagascar, África do Sul e América do Norte
Coronavírus equino; cada vez mais reconhecida como uma importante causa de doença em cavalos adultos
Pegivírus equino (relacionado ao vírus da hepatite C humana, família Flaviridae) recentemente identificado como uma infecção persistente em cavalos clinicamente normais
calicivírus felino; uma variante do calicivírus felino está associada a uma infecção sistêmica altamente virulenta de gatos
A febre aftosa é considerada a doença viral de animais mais perigosa no mundo hoje devido à sua capacidade de transmissão rápida e grande perda econômica; ainda
entrincheirado na África, Oriente Médio e Ásia; ainda capaz de surgir em qualquer indústria comercial de gado ou suínos: surtos mais recentes no Extremo Oriente (Japão, Taiwan e
Coréia do Sul)
A infecção pelo vírus da anemia infecciosa do salmão (ISAV) é uma das principais doenças limitantes da produção no salmão do Atlântico em todo o mundo Existem 2 tipos de
cepas: região altamente polimórfica (HPR) deletada (virulenta) ou HPR0 (ISAV não virulenta com HPR não deletada). HPR0 pode reverter para cepas virulentas (HPR-deletadas)
Microvariantes do herpesvírus ostreid 1 causam mortalidade em ostras do Pacífico e se espalharam pelo mundo na última década
Circovírus suíno 2, agora reconhecido como um cofator em várias síndromes de doenças importantes de suínos em todo o mundo
Coronavírus delta suíno e vírus da diarreia epidêmica suína; coronavírus que causam uma doença semelhante à gastroenterite transmissível com altas taxas de mortalidade em
suínos suscetíveis; se espalhou recentemente por toda a América do Norte
Doença da dilatação proventricular de psitacídeos causada por um bornavírus distinto dos bornavírus de mamíferos
A infecção por alfavírus de salmão pode causar doença do pâncreas (doença do sono sin.) em salmão do Atlântico e truta. A infecção foi recentemente listada pela OIE reconhecendo
sua importância global para o comércio
O vírus Schmallenberg, um ortobuniavírus, foi detectado pela primeira vez na Alemanha em 2011, onde causou malformações congênitas em bovinos, ovinos e caprinos
semelhantes às associadas às infecções por vírus Akabane e Cache Valley. Desde então, foi detectado em muitos países europeus
Vírus do Nilo Ocidental, causa de doença neurológica em cavalos e alta mortalidade em aves na América do Norte e partes da Europa; surgimento e reconhecimento de
vírus virulentos da linhagem 2
DETERMINANTES VIROLÓGICOS DO As espécies de vírus continuam a crescer ainda mais

EMERGÊNCIA DE DOENÇAS VIRAIS rapidamente – estima-se que pode haver várias centenas de
milhares de vírus de mamíferos no total. A importância dessa
Os vírus existem, não como indivíduos de um único genótipo, diversidade genética é que novos vírus continuarão a surgir,
mas como populações de cepas geneticamente distintas, mas potencialmente para causar doenças em animais e humanos.
relacionadas. O número de espécies de vírus individuais Além disso, cepas específicas da mesma espécie de vírus
continua a crescer, particularmente com a avaliação da vida podem ter propriedades biológicas profundamente diferentes,
selvagem e outras espécies “não tradicionais”, como répteis e incluindo determinantes críticos como variedade de
peixes. Com o advento de tecnologias moleculares e análises hospedeiros, tropismo tecidual e virulência. Assim, novas
metagenômicas, o número de cepas de vírus distintas dentro doenças continuam a surgir como consequência da evolução de novos vírus qu
vírus endêmicos. Uma apreciação da genética e evolução viral, portanto, é contra vírus, mas os vírus, por sua vez, desenvolveram sistemas
central para a compreensão do surgimento de doenças virais. igualmente elaborados para escapar das defesas do hospedeiro (ver
Capítulo 4: Imunidade Antiviral e Vacinas contra Vírus).
Na natureza, os vírus têm uma série contínua de ciclos de replicação à Os vírus, particularmente aqueles com genomas grandes, possuem
medida que são transmitidos de um hospedeiro para outro. Durante esse genes que codificam proteínas que interferem nas atividades antivirais
processo, as variantes genéticas são continuamente geradas, algumas das específicas do hospedeiro. A capacidade de causar infecção fetal e
quais terão propriedades biológicas diferentes (como virulência, tropismo infecção viral pós-natal persistente representa uma progressão evolutiva
ou variedade de hospedeiros) do vírus parental do qual elas surgem. Muitos que dá ao vírus uma vantagem de sobrevivência extrema (por exemplo,
vírus, particularmente vírus de RNA, têm tempos de geração curtos e altas infecção pelo vírus da diarréia viral bovina em bezerros ou infecção
taxas de mutação, enquanto outros vírus evoluem por meio de mudanças pelo vírus da coriomeningite linfocítica em camundongos).
genéticas mais drásticas, incluindo a troca de segmentos gênicos inteiros
(rearranjo), deleção ou aquisição de genes, recombinação e translocação. 6. A capacidade de sobreviver após ser derramado no ambiente externo.
As pressões seletivas exercidas por seus hospedeiros animais ou insetos Todas as coisas sendo iguais, um vírus que desenvolveu um capsídeo
vetores podem favorecer a seleção de algumas dessas variantes biológicas, que é ambientalmente estável tem uma vantagem evolutiva. Por
principalmente devido à sua capacidade preferencial de transmissão exemplo, devido à sua estabilidade, o parvovírus canino foi transportado
seriada. Propriedades importantes na sobrevivência e progressão evolutiva ao redor do mundo dentro de 2 anos após seu surgimento,
de vírus na natureza podem incluir: principalmente por transporte em fômites (sapatos e roupas humanas,
gaiolas, etc.).
7. A capacidade de ser transmitido verticalmente. Vírus que empregam
transmissão vertical e sobrevivem sem nunca confrontar o ambiente
1. A capacidade de replicar rapidamente. Em muitos casos, as cepas mais
externo representam mais uma progressão evolutiva.
virulentas de um vírus se replicam mais rapidamente do que as cepas
mais temperadas. No entanto, se a replicação for muito rápida, pode
ser autodestrutiva – o crescimento viral extremamente rápido pode não
permitir tempo suficiente para a transmissão antes que o hospedeiro
Evolução de vírus e surgimento de
seja removido por morte ou doença grave.
variantes genéticas
2. A capacidade de replicar para títulos altos. Os vírus transmitidos por
artrópodes desenvolvem um título de viremia muito alto em hospedeiros Uma pergunta simples que pode ser feita é: “qual é a importância da
vertebrados como um mecanismo de sobrevivência para favorecer a diversidade genética para a sobrevivência dos vírus?” Previsivelmente, a
infecção do próximo artrópode. Os mesmos vírus também produzem resposta não é simples. Os vírus que causam epidemias repentinas de
títulos especialmente altos nas glândulas salivares de seus hospedeiros doenças, como surtos de febre aftosa, gripe e síndrome respiratória aguda
artrópodes para favorecer a infecção do próximo hospedeiro vertebrado. grave (SARS), frequentemente atraem grande interesse e preocupação do
Esses altos títulos de vírus podem estar associados a infecções público. Deve-se ressaltar, no entanto, que esses vírus emergem de algum
silenciosas em alguns hospedeiros vertebrados naturais (por exemplo, nicho endêmico, e é claro que, como um grupo, os vírus que estão
hospedeiros aviários reservatórios), mas geralmente em outros constantemente presentes nas populações (endêmicos) geralmente cobram
hospedeiros vertebrados a evolução dessa capacidade é mais um custo contínuo maior do que doenças emergentes ou novas. Assim, o
frequentemente associada a doenças graves, até fatais. entendimento da evolução do vírus é pré-requisito para o entendimento
3. A capacidade de replicação em certos tecidos-chave. Essa qualidade é tanto do surgimento de doenças virais quanto da manutenção de endêmicas.
muitas vezes importante para a conclusão do ciclo de transmissão do
vírus. Por exemplo, a evolução dos tropismos virais e o emprego de
receptores específicos da célula hospedeira definem muitos padrões
de doenças. Além disso, a evolução da capacidade de crescer em Os vírus evoluíram com dependência variável da
locais imunologicamente isolados ou em células do próprio sistema geração de diversidade genética. Morbilivírus como a peste rinite, o
imunológico fornece uma grande vantagem de sobrevivência (ver sarampo e a cinomose têm diversidade genética e antigênica limitada, e a
Capítulo 3: Patogênese de infecções e doenças virais). infecção ou vacinação gera imunidade de longo prazo. Vírus desse tipo
dependem do acesso contínuo a populações de animais suscetíveis para
4. A capacidade de ser derramado por longos períodos de tempo. A sua manutenção, com disseminação periódica e regular da epidemia. A
evolução da capacidade de disseminação crônica oferece uma erradicação global da peste bovina foi alcançada usando estratégias de
oportunidade excepcional para a sobrevivência e o enraizamento do manejo apropriadas, juntamente com a vacinação de gado suscetível. Em
vírus. A recrudescência e a eliminação intermitente adicionam contraste, vírus como os rotavírus, que são constantemente endêmicos em
vantagens adicionais de sobrevivência ao vírus (por exemplo, infecções populações de gado, dependem da diversidade genética e da imunidade
por herpesvírus em todos os animais). transitória do hospedeiro para garantir sua perpetuação.
5. A capacidade de iludir as defesas do hospedeiro. Animais desenvolveram
sistemas imunológicos elaborados para se defender
Esses vírus circulam continuamente e geralmente causam doenças em média) sequência da população; em tempos relativamente curtos, a deriva
apenas alguns indivíduos – aqueles que são infectados em estágios críticos genotípica ocorre à medida que variantes particulares ganham vantagem. A
da vida, quando são mais suscetíveis à infecção devido à falta de proteção deriva genotípica em tempos mais longos leva à evolução de vírus
imunológica e outros fatores fisiológicos e ambientais. substancialmente diferentes. Manfred Eigen, John Holland e outros
introduziram o termo “qua sispecies” para descrever populações de vírus tão
Os vírus evoluem através de uma variedade de mecanismos, mas as diversas, em rápida evolução e concorrentes.
principais propriedades biológicas de cepas de vírus individuais raramente
são determinadas por substituições de um único nucleotídeo. Em vez disso, Espera-se que a evolução de quasispécies seja mais conspícua em
diferenças importantes nas propriedades fenotípicas de cepas de vírus vírus com genomas de RNA grandes, nos quais mudanças não letais podem
individuais (por exemplo, virulência, tropismo, variedade de hospedeiros) se acumular rapidamente. De fato, os genomas dos coronavírus, os maiores
são geralmente determinadas por múltiplos genes como características poligênicas.
genomas de RNA conhecidos, estão repletos de “defeitos genéticos”. Nas
taxas de mutação observadas anteriormente, talvez um dos 3.000
Mutação nucleotídeos em cada genoma de coronavírus seria alterado em cada rodada

de replicação; como os genomas do coronavírus contêm cerca de 30.000
Em infecções virais produtivas de animais, alguns vírions entram e se
nucleotídeos, cada genoma deve diferir do próximo em pelo menos um
replicam através de muitos ciclos para gerar milhões ou bilhões de progênies.
nucleotídeo. Além disso, os genomas do vírus corona sofrem outras
Durante esses ciclos de replicação, inevitavelmente ocorrem erros na cópia
mutações mais substanciais, incluindo grandes deleções, que afetam sua
do ácido nucleico viral, levando a um acúmulo de mutações. A maioria das
patogenicidade.
mutações envolve alterações de um único nucleotídeo (mutações de ponto
sin.), mas também ocorrem deleções ou inserções de vários nucleotídeos
A partir disso, pode-se perguntar como os coronavírus ou outros vírus de
contíguos. As mutações podem ser letais, normalmente porque o vírus
RNA podem manter suas identidades como patógenos durante qualquer
mutado perdeu algumas informações vitais e não pode mais se replicar ou
período de tempo evolutivamente significativo. Por que esses vírus não
competir com o vírus do tipo selvagem. A sobrevivência ou não de uma
sofreram mutação? A resposta está no conceito de quase-espécie, que
mutação não letal específica depende se a alteração fenotípica resultante
agora é bem aceito para muitos vírus.
em seu produto gênico é desvantajosa, neutra ou confere ao vírus mutante
alguma vantagem seletiva.
Se a replicação do ácido nucleico viral fosse sem erros, toda a progênie
seria a mesma e não haveria evolução de fenótipos. Se a taxa de erro fosse
muito alta, mutantes de todos os tipos apareceriam e a população de vírus
A replicação do DNA celular em células eucarióticas está sujeita a
perderia sua integridade. No entanto, em uma taxa de erro intermediária,
revisão, um mecanismo de correção de erros envolvendo atividade de
como ocorre com os vírus de RNA, a população de vírus torna-se uma
exonuclease. Como a replicação desses vírus de DNA que se replicam no
entidade coerente e auto-sustentável que se assemelha a uma “nuvem”
núcleo está sujeita à mesma revisão, suas taxas de mutação são
metafórica de variantes centradas em torno de uma sequência de consenso,
provavelmente semelhantes às do DNA da célula hospedeira
mas capaz de expansão e contração contínuas em diferentes direções à
(aproximadamente 1028 por nucleotídeo incorporado, ou seja, por nucleotídeo
medida que novos mutantes continuam a surgir dentro da população a partir
por ciclo de replicação). Os vírus de RNA mostram variabilidade genética
de uma sequência mestra central e outros desaparecem. A seleção
extremamente alta e evolução rápida, em última análise, devido às suas
darwiniana limita a sobrevivência dos mutantes mais extremos – os extremos
taxas elevadas de mutação espontânea que variam de 1026 a 1024
extremos não sobrevivem – e favorece variantes próximas ao centro da
substituições por nucleotídeo por rodada de cópias. No entanto, as
nuvem, pois elas atingem melhor o “ajuste” ambiental.
estimativas da taxa de mutação variam consideravelmente, mesmo para o
mesmo vírus e dependendo do tipo de célula em que o vírus se replica, mas
essa taxa de substituição de nucleotídeos é talvez 100 a 10.000 vezes maior
No centro da nuvem está a sequência do genoma de consenso, o nucleotídeo
do que a taxa média no DNA eucariótico. É claro que a maioria das
médio em cada locus do genoma, conforme determinado pelo sequenciamento
substituições de nucleotídeos que ocorrem durante a replicação do vírus de
convencional. No entanto, a sequência de consenso pode não existir
RNA são deletérias e os genomas que as contêm são perdidos. No entanto,
realmente como uma molécula de RNA, enquanto a chamada sequência
mutações não letais no genoma de vírus de RNA se acumulam muito
mestre existe, pois é o genoma mais comum na população.
rapidamente.
A sequência nucleotídica genômica publicada da maioria dos vírus reflete

uma escolha aleatória de material de partida: um clone biológico entre
Um conceito de quase-espécie da evolução do vírus Cada espécie de muitos, mais ou menos representativo da sequência de consenso do genoma
vírus, conforme definida pelas propriedades fenotípicas convencionais, da população como um todo, a nuvem como um todo. A Fig. 6.1 mostra a
existe como uma população de vírions geneticamente dinâmica e diversificada evolução de uma nuvem de variantes de vírus de RNA ("enxame mutante")
na qual os genótipos individuais têm apenas uma existência fugaz. A maioria em seus hospedeiros mamíferos e insetos durante o ciclo natural da infecção
dos genomas virais individuais diferem em um ou mais nucleotídeos do pelo vírus do Nilo Ocidental.
consenso (ou
(UMA) (B)
Ciclo 12 3 Divulgar
Transmite
Transmite
Fundador
Divulgar
Transmite
Consenso
FIGURA 6.1 (A) Evolução de um enxame de mutantes virais de RNA começando com um genoma fundador (linha). Surgem genomas mutantes (pontos); aqueles com efeitos
deletérios são selecionados negativamente e não sobrevivem para servir como moldes para sucessivos ciclos de replicação, representados por setas. Mutações que aumentam
em frequência (ponto azul no ciclo 3) conferem uma vantagem fenotípica (linha pesada) e são selecionadas positivamente. Apesar da evolução constante do enxame mutante
que leva a mudanças dinâmicas na população, o consenso geralmente permanece inalterado, como neste exemplo. O número de genomas em uma população em uma célula
pode chegar a vários milhares, fornecendo um enxame altamente complexo de mutantes. Os genomas que contornam a seleção negativa servem como fundadores que atuam
como modelos para ciclos de replicação subsequentes e desempenham papéis importantes na transmissão natural, como em (B) enxames mutantes em hospedeiros naturais
durante a infecção pelo vírus do Nilo Ocidental. Hospedeiros humanos e equinos incidentais tornam-se infectados e adoecem, mas são incapazes de transmitir de volta aos mosquitos vetores.
Mutações selecionadas positivamente (ponto azul em mosquitos vetores, por exemplo) que conferem alterações na patogenicidade, tropismo e transmissibilidade podem
aumentar para dominar as populações. Apenas mutantes dominantes foram convencionalmente identificados e caracterizados. Cortesia de L. Coffee, Universidade da Califórnia.
Recombinação genética entre vírus exemplificado pela agora clássica descoberta da

recombinação entre SV40 (um poliomavírus) e adenovírus.
Quando dois vírus diferentes infectam simultaneamente a A recombinação pode ocorrer entre o material genético
mesma célula, a recombinação genética pode ocorrer entre
viral e celular e, pelo menos para alguns vírus, também é
as moléculas de ácido nucleico durante ou após sua síntese.
importante na evolução do vírus. Afinal, os vírus têm acesso
Isso pode assumir a forma de recombinação intramolecular,
ao pool genético quase ilimitado de suas células hospedeiras
rearranjo ou reativação (a última, se um dos vírus tiver sido
e certamente têm a capacidade de incorporar e explorar
inativado).
genes que favorecem seu crescimento e sobrevivência. A
presença de genes celulares ou “pseudogenes” dentro dos
Recombinação intramolecular genomas de retrovírus está bem estabelecida, e o mesmo já
A recombinação intramolecular envolve a troca de sequências foi encontrado para outros vírus. Por exemplo, em infecções
de nucleotídeos entre vírus diferentes, mas geralmente por vírus influenza, a clivagem proteolítica da hemaglutinina
intimamente relacionados, durante a replicação. Ocorre com viral por proteases celulares é essencial para a produção de
todos os vírus de DNA de fita dupla, presumivelmente devido progênie infecciosa. Durante a adaptação de cepas não
à troca de moldes pela polimerase. A recombinação virulentas do vírus influenza a células de galinha (não
intramolecular também ocorre entre vírus de RNA (por permissivas à clivagem da hemaglutinina), foi isolada uma
exemplo, picornavírus, coronavírus e togavírus); por exemplo, variante patogênica, contendo uma inserção de 54
o vírus da encefalite equina ocidental provavelmente surgiu nucleotídeos que era complementar a uma região do RNA
como resultado da recombinação intramolecular entre um antigo ribossômico
Sindbis 28S da célula hospedeira. Isso sugere a troca
como vírus e vírus da encefalite equina oriental. Tais de modelo pela polimerase viral durante a replicação do RNA
fenômenos são provavelmente mais difundidos entre os viral. Essa inserção parece ter alterado a conformação do
vírus de RNA do que se pensava anteriormente. Em produto gênico viral, a hemaglutinina, tornando-o acessível
condições experimentais, a recombinação intramolecular às proteases celulares e, assim, produzindo vírions
infecciosos
pode ocorrer até mesmo entre vírus pertencentes a famílias diferentes, comoem células previamente não permissivas. Da mesma forma, gran
como os de Asfarviridae e Poxviridae incluem genes que codificam segmentos. Em uma célula infectada com dois vírus relacionados
proteínas imunomoduladoras semelhantes às normalmente dentro de cada uma dessas famílias, pode ocorrer uma troca de
produzidas pelos seus hospedeiros animais. segmentos, com a produção de rearranjos viáveis e estáveis. Tal
As consequências patogenéticas da informação celular inserida rearranjo ocorre na natureza e é uma importante fonte de
em vírus por recombinação intramolecular podem ser dramáticas. variabilidade genética; por exemplo, as cepas do vírus da língua
A descoberta de que o vírus da doença de Marek, um herpesvírus azul são muitas vezes rearranjadas, às vezes contendo genes
oncogênico de galinhas, foi classificado erroneamente porque semelhantes ou idênticos aos de vírus de vacina vivos atenuados.
carrega genes extras foi particularmente surpreendente. Este vírus
foi anteriormente considerado um gammaherpesvírus, em parte
porque todos os outros herpesvírus oncogênicos são membros ANFITRIÃO E AMBIENTE
desta subfamília (Gammaherpesvirinae). Posteriormente, como o DETERMINANTES DA EMERGÊNCIA
genoma do vírus foi parcialmente sequenciado, percebeu-se que se DE DOENÇAS VIRAIS
trata de um alfaherpesvírus (subfamília Alphaherpesvirinae) – cepas
Para que uma nova doença viral surja, o vírus causador deve
oncogênicas do vírus adquiriram genes oncogênicos de retrovírus
infectar e invadir com sucesso seu hospedeiro, contornando as
aviários ou de homólogos celulares de genes de retrovírus.
defesas antivirais complexas e sofisticadas que evoluíram em todos
os animais (ver Capítulo 4: Imunidade Antiviral e Vacinas contra
Vírus). Deve-se enfatizar que os fatores hospedeiros, virológicos e
Igualmente surpreendente foi a descoberta da base molecular
ambientais necessários devem, tipicamente, coincidir para que uma
para a progressão da diarreia viral bovina para doença da mucosa.
doença surja.
Quando um gene de ubiquitina celular (ou várias outras sequências
de células) é inserido no gene não estrutural NS2-3 de cepas de
vírus de diarreia viral bovina não citopáticas, elas se tornam
citopáticas em cultura de células. A doença grave – isto é, a doença
Atravessando a Barreira das Espécies – “Espécies
da mucosa – ocorre quando esses vírus mutantes se desenvolvem Saltando”
nos animais persistentemente infectados que são produzidos após A variação genética nos vírus (como descrito anteriormente) pode
a infecção do feto com cepas de vírus não citopáticos durante os levar ao surgimento de vírus com variedade de hospedeiros alterada
primeiros 80 125 dias de gestação. Esse padrão complexo de (ou seja, tropismo), seja para novas espécies animais ou humanos.
infecção e mutação explica a ocorrência esporádica de doença da Por exemplo, propõe-se que o vírus da síndrome reprodutiva e
mucosa universalmente fatal em bezerros e, em alguns casos, em respiratória porcina surgiu do vírus que eleva a lactato desidrogenase,
animais mais velhos. presumivelmente após um evento de salto de espécie do último
Ao contrário de outros vírus de RNA, os retrovírus não possuem vírus de camundongo para porco.
pool de replicação de RNA viral. Embora o genoma dos retrovírus Da mesma forma, a cinomose phocid, que afeta as focas, talvez
seja RNA de fita simples de sentido positivo, a replicação não tenha se originado de uma foca que contraiu a infecção de um cão
ocorre até que o RNA genômico seja transcrito em DNA pela que estava espalhando o vírus da cinomose canina. O tipo A da
transcriptase reversa associada ao virion, e o DNA de fita dupla gripe é um vírus capaz de transmissão interespécies, muitas vezes,
resultante seja integrado ao DNA do hospedeiro. célula. No entanto, mas nem sempre, como consequência de uma mudança genética
as recombinações de fita negativa e fita positiva ocorrem entre as rápida como resultado do rearranjo de segmentos gênicos. Além da
duas cópias de DNA do genoma do retrovírus diplóide, bem como transmissão regular e altamente divulgada de novos vírus da gripe
entre o provírus de DNA e o DNA celular. No último caso, o A de aves para humanos, trocas semelhantes podem ocorrer entre
retrovírus pode pegar um oncogene celular; tais oncogenes são outras espécies animais – como a transmissão do vírus da gripe
então incorporados ao genoma viral para se tornarem oncogenes equina para cães.
virais, que conferem a propriedade de oncogenicidade rápida ao Agentes zoonóticos são aqueles que são transmitidos de
retrovírus em questão (ver Capítulo 14: Retroviridae). animais para humanos, e a maioria das novas doenças infecciosas
de humanos descobertas no último meio século ou mais são
zoonoses. Um exemplo é a transmissão para humanos de uma
variante genética do vírus da imunodeficiência símia que entrou e
se espalhou entre a população humana como HIV; Acredita-se que
Rearranjo tanto o HIV-1 quanto o HIV-2 tenham surgido em humanos nos
O rearranjo é uma forma de recombinação genética que ocorre em últimos 100 anos, o HIV-1 do chimpanzé e o HIV-2 do mangabey
vírus de RNA com genomas segmentados, independentemente de fuliginoso.
serem de fita simples ou dupla e se envolverem poucos ou muitos Embora esses vírus possam infectar experimentalmente primatas
segmentos. O rearranjo foi documentado em famílias com genoma não humanos, eles não causam doenças. Outros exemplos
2 (Arenaviridae e Birnaviridae), 3 (Bunyaviridae), 6, 7 ou 8 importantes incluem os vírus henipah (Hendra e Nipah), coronavírus
(Orthomyxoviridae) ou 10, 11 ou 12 (Reoviridae) como os responsáveis pela Respiratória Aguda Grave (SARS) e
Respiratória do Oriente Médio (MERS)
síndromas, hantavírus e arenavírus, filovírus tais como os ebolavírus, e destruição de ecossistemas há muito estabelecidos, como as
flavivírus tais como os vírus da encefalite B do Nilo Ocidental e florestas tropicais da América do Sul.
Japonês, os alfavírus equinos encefalíticos e bunyavírus tais como
o vírus da febre do Vale do Rift. Em muitos casos, os humanos são
hospedeiros sem saída que não desempenham nenhum papel no Bioterrorismo
ciclo natural de transmissão do vírus, enquanto em outros, como
A nova ordem mundial levou a atitudes revisadas em relação à bio
dengue, ebola, influenza A e HIV, a transmissão entre humanos
continua após a incursão inicial do vírus. na população humana. guerra lógica. Em comparação com as armas nucleares e, em menor
grau, com os agentes químicos de destruição em massa, os agentes
É cada vez mais evidente que os morcegos abrigam vários vírus biológicos combinam disponibilidade relativamente fácil com potencial
zoonóticos com potencial para causar doenças devastadoras em máximo de destruição e terror. Catástrofes econômicas e/ou
humanos. Os morcegos são onipresentes e frequentemente ecológicas em populações animais são possíveis através do uso
coexistem dentro ou adjacentes às populações humanas. orquestrado e intencional de vários vírus discutidos neste livro.
Além disso, os morcegos normalmente residem em colônias
densamente povoadas que facilitam prontamente a transmissão de
vírus de animal para animal. Exemplos de vírus transmitidos de
morcegos para humanos, entre muitos, incluem raiva e lyssaviruses VIGILÂNCIA, PREVENÇÃO,
de morcegos zoo notic relacionados, vírus Nipah e Hendra, CONTROLE E ERRADICAÇÃO
coronavírus SARS e ebola e marburgviruses. DE DOENÇAS VIRAIS
Roedores, como morcegos, ocorrem em praticamente todos os
cantos do planeta, onde eles convivem com humanos. Os roedores
PRINCÍPIOS DE PREVENÇÃO DE DOENÇAS,
são importantes reservatórios dos hantavírus que causam febre
CONTROLE E ERRADICAÇÃO
hemorrágica com síndrome renal no Extremo Oriente e Europa
Oriental, e síndrome pulmonar por hantavírus nas Américas. Da A prevenção, controle e erradicação de doenças veterinárias e
mesma forma, os roedores são hospedeiros reservatórios zoonóticas são cada vez mais complexas em uma era de comércio
assintomáticos de vários arenavírus que causam febres hemorrágicas global e sistemas políticos entrelaçados (por exemplo, União
virais de pessoas em partes da América do Sul – por exemplo, febre Européia, Acordo de Livre Comércio da América do Norte, Associação
de Lassa, febre hemorrágica boliviana e febre hemorrágica argentina. de Nações do Sudeste Asiático). Da mesma forma, os sistemas de
Os roedores também servem como hospedeiros reservatórios de produção, processamento e distribuição de alimentos também são
alguns arbovírus (p. ex., vírus da doença do louping, vírus da cada vez mais complexos e interligados, como exemplificado pelo
encefalite equina venezuelana) que podem ser transmitidos a comércio internacional de carnes e aves, laticínios, frutos do mar e
humanos ou outros animais pela picada de vetores infectados mariscos, bem como aves de estimação, peixes ornamentais e
(carrapatos e mosquitos). répteis. Com essas mudanças, aumentou a conscientização pública
As aves também são importantes hospedeiros reservatórios de sobre os riscos de doenças e uma crescente expectativa pública da
vários vírus zoonóticos, principalmente os vírus influenza A. profissão médica veterinária como o administrador global da saúde
Além disso, as aves são os hospedeiros reservatórios de uma animal e das áreas relacionadas à qualidade ambiental, segurança
variedade de arbovírus, incluindo alfavírus, como os vírus da e proteção alimentar, bem-estar animal e controle de doenças
encefalite equina oriental e ocidental, e flavivírus, como o vírus do zoonóticas. Todas essas responsabilidades exigirão a aplicação dos
Nilo Ocidental. Os vírus são transmitidos de aves infectadas para princípios da medicina preventiva, o que significa que a vigilância e
humanos e animais pela picada de mosquitos vetores. Alguns desses as ações investigativas e de prevenção e controle de doenças serão
vírus podem causar doenças em seus hospedeiros reservatórios de cada vez mais necessárias.
aves, enquanto outros invariavelmente não.
A medicina preventiva eficaz começa com o médico local, na
fazenda, rancho, confinamento ou aviário, e na clínica veterinária ou
Fatores Ambientais abrigo de animais. A esse respeito, pouco mudou: os princípios
básicos de uma boa criação, o conhecimento da prevalência de
A mudança ecológica inevitavelmente altera a ocorrência e doenças específicas e como elas são transmitidas, e os melhores
distribuição de doenças virais, especialmente aquelas transmitidas métodos de desinfecção, vacinação e controle de vetores ainda se
por artrópodes. As atividades humanas continuarão a alterar a aplicam. No entanto, a profundidade necessária de conhecimento
distribuição das doenças virais, tanto diretamente, por meio da da base científica que sustenta a prática da medicina preventiva está
translocação de vírus e seus vetores, quanto indiretamente, por meio avançando rapidamente – em muitos casos, será a prevenção e o
de mudanças antrópicas, como alterações demográficas da controle de doenças virais que abrirão o caminho para outras
população em resposta às mudanças climáticas, a crescente atividades de avaliação de risco médico veterinário e gestão de risco.
indefinição da interface urbano-rural. , práticas agrícolas dinâmicas,
incluindo sistemas de produção pecuária,
Em nenhum lugar da medicina veterinária o ditado “um grama de até mesmo a suspeita, muito menos a confirmação, de doenças
prevenção é melhor que um quilo de cura”, mais apropriado do que em específicas em seu país. Claramente, o conteúdo da lista de doenças
doenças virais. Além da terapia de suporte, como a administração de de notificação obrigatória deve ser adequado; caso contrário, a
fluidos para hidratação de animais com diarreia viral ou o uso de notificação será ignorada. No entanto, os dados fornecidos por um
antibióticos para prevenir infecções bacterianas secundárias após sistema de notificação podem influenciar as decisões sobre a alocação
doenças respiratórias virais, não existem tratamentos eficazes ou de recursos para o controle de doenças e a intensidade das atividades de acompanhamento
práticos para a maioria das doenças virais de animais domésticos, Muitos países coletam dados sobre doenças que não são de
especialmente para gado (ver Capítulo 4: Imunidade Antiviral e Vacinas notificação obrigatória, fornecendo dados úteis que podem ser usados
contra Vírus). No entanto, existem abordagens comprovadas para a para desenvolver estratégias de prevenção, especialmente ao permitir o
prevenção, controle e até mesmo a erradicação de importantes doenças cálculo de relações custo-benefício e índices de eficácia das vacinas.
virais de animais. Dependendo das características de uma determinada doença, da
disponibilidade de vacinas eficazes e da sensibilidade e especificidade
A prevenção e o controle de doenças virais baseiam-se em diversas dos testes diagnósticos, programas de erradicação progressiva podem
estratégias, cada uma escolhida de acordo com as características do ser planejados e implementados, como a erradicação relativamente
vírus, seu(s) padrão(ões) de transmissão e estabilidade ambiental, sua recente da pseudo-raiva e da peste suína clássica de muitos países.
patogênese e ameaça à saúde animal, produtividade e lucratividade,
risco zoonótico, e assim por diante. A exclusão é cada vez mais praticada
para muitos vírus patogênicos de animais de produção, e o uso
abrangente de vacinas também é amplamente utilizado – não apenas Fontes de dados de vigilância
para a proteção do animal individual, mas também para construir um
Os métodos de vigilância comumente usados para doenças animais
nível de imunidade populacional suficiente para quebrar as cadeias de
são: (1) notificação de doenças de notificação obrigatória; (2) vigilância
transmissão.
laboratorial; e (3) vigilância de base populacional.
Medidas de higiene e saneamento são especialmente importantes no
A chave para a vigilância é muitas vezes o médico veterinário e,
controle de infecções entéricas (fecais orais) em canis e gatis, em
especialmente, o médico veterinário. Embora qualquer profissional possa
fazendas e fazendas e em instalações comerciais de aquicultura. O
ver apenas alguns casos de uma determinada doença, os dados de
controle de vetores de artrópodes é a chave para a prevenção regional
muitos profissionais podem ser acumulados e analisados para revelar
de várias doenças virais transmitidas por artrópodes. Programas de teste
tendências espaciais e temporais na ocorrência de doenças. Outra
e remoção continuam a ser usados para erradicar importantes doenças
chave para uma vigilância eficaz, especialmente para doenças animais
virais de gado e aves.
exóticas ou incomuns, é uma maior conscientização entre os médicos
O risco de importação e disseminação de doenças exóticas (sin. doenças
veterinários e os médicos – “quando você ouve cascos, pense em
de animais estrangeiros) em países ou regiões é mitigado por controles
cavalos, não em zebras” pode ser um bom conselho diagnóstico para os
regulatórios na fronteira, quarentena e testes e atividades de vigilância
médicos em geral, mas aumentado consciência significa que não se
de doenças.
deve descartar totalmente a possibilidade de que os cascos possam, de
fato, ser zebras.
Cada país tem seu próprio sistema de coleta e compilação de dados,
VIGILÂNCIA DE DOENÇAS e agências internacionais, como a Organização Mundial de Saúde
Animal (OIE), coordenam o intercâmbio de informações entre os países.
A implementação de programas de controle de doenças e políticas
Existem várias fontes de informação sobre a incidência de doenças que
regulatórias depende criticamente de informações precisas sobre a
são utilizadas pelas autoridades veterinárias na maioria dos países, nem
incidência de doenças, prevalência e padrões de transmissão espacial.
todas são pertinentes para todas as doenças:
A vigilância de doenças virais fornece essas informações básicas por
meio da coleta, comparação e análise sistemática e regular de dados
sobre a ocorrência da doença. Seu principal objetivo é detectar 1. Dados de morbidade e mortalidade avaliados por meio de informações
tendências – mudanças na distribuição de doenças, incluindo incursões submetidas a laboratórios nacionais, estaduais e locais de
de vírus em países e regiões onde historicamente não ocorreram. diagnóstico e disponibilizadas, com vários graus de acesso, por
meio de agências nacionais, regionais e internacionais, por exemplo,
o OIE World Animal Health System em http: //www.oie.int/wahis_2/
A necessidade de dados sobre a ocorrência de doenças infecciosas public/index.php/home . Alguns desses dados também são
levou ao conceito de doenças “de notificação obrigatória”, que os publicados por meio de vários relatórios anuais, revistas científicas
veterinários são obrigados a relatar às autoridades de entrada, como e assim por diante.
autoridades veterinárias estaduais ou nacionais. 2. Informações de investigações de casos e surtos, mais uma vez,
Por sua vez, por meio de acordos regionais ou internacionais, como a muitas vezes vinculadas a laboratórios de diagnóstico e unidades
Organização Mundial de Saúde Animal [Office International des de investigações veterinárias estaduais e nacionais.
Epizooties (OIE)], as autoridades nacionais podem eleger ou ser 3. Monitoramento da atividade do vírus por exame clínico, patológico,
obrigadas a informar imediatamente outros países sobre sorológico e virológico de animais
apresentados para abate em matadouros, testados para circulação profissionais que trabalham diretamente com diagnosticadores, produtores
legal, examinados em laboratórios de patologia ou usados como e proprietários. Para doenças identificadas como exóticas ou com
sentinelas para detectar a atividade do vírus. potencial epidêmico, investigações e ações adicionais dependem de
4. Monitoramento de populações de artrópodes e taxas de infecção viral conhecimentos e recursos especializados.
e monitoramento de animais sentinela para detectar atividade de Investigação epidemiológica de campo. Muitas das atividades
arbovírus. investigativas iniciais em torno de um episódio de doença devem ser
5. Inquéritos serológicos e virológicos específicos. realizadas no campo e no laboratório de diagnóstico, não no laboratório
6. Análises de fabricação e uso de vacinas. de pesquisa. Este é o mundo da “epidemiologia do couro de sapato”.
7. Revisões de reportagens da mídia local sobre doenças.
8. Listar servidores, comunicações de grupos de interesse especial e Investigação etiológica. A identificação do vírus etiológico é crucial –
outros recursos da Internet. Prevê-se que a mineração de dados não basta encontrar um vírus; seu papel causador no episódio deve ser
disponíveis nas mídias sociais seja usada cada vez mais para estabelecido (ver Capítulo 5: Diagnóstico laboratorial de infecções virais).
detectar eventos de doenças incomuns.
Desenvolvimento diagnóstico. Pode ser difícil, após a identificação de
Após a coleta de dados, é importante que eles sejam analisados com
um vírus causador, desenvolver e adaptar testes diagnósticos apropriados
rapidez suficiente para influenciar as medidas de acompanhamento
(para detectar vírus ou anticorpos específicos para vírus – ver Capítulo 5:
necessárias. Por exemplo, os dados disponíveis em bancos de dados
Diagnóstico laboratorial de infecções virais) que possam ser usados no
nacionais provavelmente serão confiáveis e anotados, mas muitas vezes
laboratório de diagnóstico e em investigações epidemiológicas. Isso
refletem informações coletadas por várias semanas ou
requer testes que sejam precisos (sensíveis e específicos), reprodutíveis,
mesmo vários meses atrás. Por outro lado, as informações obtidas a partir
confiáveis e econômicos, e também requer testes de diagnóstico de
de análises da mídia local, de atividades incomuns nas mídias sociais e
campo no cenário do episódio específico da doença.
de relatos individuais de doenças não confirmadas na internet podem
representar o primeiro aviso de uma epidemia de doença iminente. No
entanto, essas fontes podem fornecer informações bem-intencionadas,
mas falsas. A ação rápida quando necessário e a disseminação de
informações, principalmente para veterinários locais, é um componente Fase Intermediária
vital de sistemas de vigilância eficazes. Deve-se ter cuidado, no entanto,
O continuum avança para a área geral de gerenciamento de riscos, a área
para evitar alarme público desnecessário.
representada não pela pergunta: “O que está acontecendo aqui?” mas
pela pergunta: “O que vamos fazer a respeito?” Esta fase pode incluir a
expansão de muitos elementos do processo investigativo.
INVESTIGAÇÃO E AÇÃO NA DOENÇA Pesquisa focada. A importância da pesquisa focada, destinada a

SURTOS determinar mais sobre o vírus etiológico, a patogênese e a fisiopatologia
da infecção e as ciências imunológicas, ecológicas (incluindo biologia
Quando há um surto de doença, deve primeiro ser reconhecido, vetorial, biologia zoonótica do hospedeiro, etc.) em programas de controle
geralmente ao nível dos cuidados veterinários primários. Isso nem sempre de doenças.
é fácil quando ocorre uma nova doença ou uma doença ocorre em um
novo ambiente. A investigação e as ações podem ser descritas na forma Treinamento, extensão, educação continuada e educação pública.
de um “contínuo descoberta ao controle”. O continuum envolve três fases Cada um desses elementos requer experiência profissional e adaptação
principais, cada uma com vários elementos. às circunstâncias especiais do local da doença.
Comunicações. A comunicação de risco deve ser de

escopo e escala apropriados, utilizando as tecnologias apropriadas,
Fase inicial incluindo mídia impressa e mídia social.
A investigação inicial ao primeiro sinal de um episódio de doença incomum Transferência de tecnologia. O desenvolvimento de diagnósticos,
deve se concentrar em características práticas, como mortalidade, desenvolvimento de vacinas, saneamento e controle de vetores e muitas
gravidade da doença, transmissibilidade e disseminação remota, todos os atividades de cuidados veterinários exigem a transferência de informações
quais são importantes preditores de potencial epidêmico e risco para e conhecimento especializado para os necessitados.
populações animais. Observações clínicas e achados diagnósticos (por Isso é especialmente verdadeiro em relação à transferência de informações de
exemplo, patologia macroscópica) geralmente fornecem pistas iniciais centros nacionais para unidades locais de controle de doenças.
importantes. Comercialização ou produção governamental.

Descoberta. O reconhecimento preciso de uma nova doença em sua Quando apropriado, os recursos para a produção de diagnósticos, vacinas
população hospedeira é o ponto de partida. Para doenças identificadas e assim por diante devem ser transferidos de locais em escala de pesquisa
como endêmicas ou presentes esporadicamente em uma determinada para locais em escala de produção. A capacidade de envolver a indústria
população animal, os surtos geralmente são tratados por veterinários. privada difere entre os países e
com diferentes doenças virais, mas em geral, o setor privado é mais são geralmente mal sucedidas, especialmente em sistemas de
oportuno na comercialização da produção de vacinas. produção animal intensiva com altas densidades populacionais.
Infecções nosocomiais
As infecções por vírus nosocomiais são menos comuns em clínicas
Fase Tardia
veterinárias de animais de grande porte, onde os animais são
As ações se tornam cada vez mais complexas à medida que recursos geralmente tratados na fazenda, do que em práticas de animais de companhia.
e conhecimentos especializados e mais caros entram em jogo. O manejo adequado pode reduzir a probabilidade de infecções
Desenvolvimento de sistemas de saúde animal. Isso inclui sistemas nosocomiais, e as clínicas veterinárias geralmente exigem que todos
rápidos de notificação de casos/rebanhos, sistemas de vigilância os pacientes internados tenham a imunização atual.
contínuos e registros e registros de doenças. Também inclui pessoal e As clínicas devem ser projetadas para facilitar a desinfecção, com
apoio logístico, como instalações, equipamentos, suprimentos e paredes e pisos laváveis e o menor número possível de instalações
transporte. Muitas vezes, é necessário o desenvolvimento de legislação permanentes. Eles também devem ter ventilação e ar condicionado
e regulamentação. Esses elementos são ilustrados pelos sistemas eficientes, não apenas para minimizar odores, mas também para
necessários para controlar um surto de febre aftosa em um país ou reduzir a transmissão de vírus por aerossol.
região livre. A lavagem frequente das mãos e a descontaminação de equipamentos

contaminados são essenciais. Estratégias semelhantes são necessárias
Sistemas clínicos especiais. Em alguns casos, é necessário o em abrigos de animais onde um grande número de gatos e/ou cães
isolamento de casos por quarentena (geralmente exigindo autorização podem ser alojados em um ambiente altamente propício a surtos
e fiscalização legal) e cuidados clínicos especiais e manejo de rebanho/ explosivos de uma ampla variedade de doenças virais.
rebanho.
Sistemas de infraestrutura pública. Em alguns casos, são
necessários sistemas de saneamento e esgoto novos ou adicionais, Desinfetantes e Desinfecção
abastecimento de água potável, controle ambiental e controle de
Os desinfetantes são germicidas químicos formulados para uso em
hospedeiros e vetores de reservatórios, o que necessariamente envolve
superfícies inanimadas, ao contrário dos antissépticos, que são
órgãos governamentais ou reguladores. As maiores epidemias podem
germicidas químicos projetados para uso na pele ou membranas
exigir recursos substanciais – por exemplo, limitar o movimento de mucosas. A desinfecção de instalações e equipamentos contaminados
animais em escala nacional ou regional, ou programas de teste e abate
desempenha um papel importante no controle de doenças do gado.
– e ações semelhantes geralmente exigem novos financiamentos
especiais e o envolvimento de agências internacionais.
Os vírus de diferentes famílias variam muito em sua resistência
aos desinfetantes, sendo os vírus envelopados geralmente muito mais
É claro que nem todos esses elementos são apropriados em cada
sensíveis do que os vírus não envelopados.
episódio de doença viral; em vez disso, surtos de doenças graves, A maioria dos desinfetantes modernos inativa vírus, mas sua
exóticas ou zoonóticas geralmente provocam a maior resposta. eficácia é muito influenciada pelo acesso e tempo de
exposição: os vírus presos em camadas pesadas de muco
ou material fecal não são inativados facilmente. Existem
problemas especiais quando as superfícies não podem ser
ESTRATÉGIAS PARA CONTROLE DE
completamente limpas ou onde rachaduras e fendas são
DOENÇAS VIRAIS relativamente inacessíveis, como em antigos edifícios de
madeira ou os postes e grades de currais de gado e ovelhas.
Controle de Doenças Através da Higiene e
Novos dados sobre a eficácia de desinfetantes padrão ou o
Saneamento
lançamento de novos produtos exigem acesso a informações
A pecuária intensiva leva ao acúmulo no ambiente local de fezes, urina, atualizadas sobre o uso correto de desinfetantes. Um
pêlos, penas, etc., que podem estar contaminados com vírus; isso é excelente recurso nesse sentido é o Center for Food Security
especialmente problemático com vírus resistentes à dessecação & Public Health da Iowa State University (www.cfsph.iastate.edu).
ambiental. Para evitar isso, as unidades de pecuária intensiva operam
um sistema de gestão “tudo dentro, tudo fora”, pelo qual os biotérios
Controle de doenças por meio da eliminação de vetores
são esvaziados, limpos e desinfetados entre as coortes de animais. A
artrópodes O controle de infecções por arbovírus depende,
higiene e a desinfecção são mais eficazes no controle das infecções
fecais orais; eles têm muito menos efeito sobre a incidência de sempre que possível, do uso de vacinas, porque as grandes áreas e
infecções respiratórias. Esforços para alcançar o “saneamento do ar” os longos períodos em que os vetores podem estar ativos tornam o
controle de vetores difícil ou, em muitos casos, impraticável.
No entanto, a vigilância de populações de vetores (por exemplo, período de tempo, agora é aumentada e muitas vezes acelerada por
contagem de larvas de mosquitos) e/ou as condições climáticas extensos testes de laboratório projetados para detectar a exposição
propícias à transmissão de vetores em áreas geográficas mais anterior a vírus selecionados ou um estado de portador. Os requisitos
amplas justificam o controle local de vetores, tanto como estratégia de testes laboratoriais são estabelecidos em protocolos detalhados
preventiva quanto de controle. Por exemplo, a pulverização aérea e são apoiados pela legislação nacional.
com inseticidas de baixíssimo volume tem sido usada para impedir Historicamente, a quarentena de animais tem sido um método
o estabelecimento de populações de mosquitos portadores do vírus bem sucedido para prevenir a introdução de muitas doenças; no
da encefalite em algumas partes da América do Norte, embora haja entanto, outras doenças podem ser introduzidas em produtos
problemas relacionados ao aumento da resistência do mosquito e animais (por exemplo, febre aftosa em produtos à base de carne) ou
objeções ambientais. Alguns países basearam seus planos de por artrópodes infectados por vírus (por exemplo, febre catarral).
programas de controle de arbovírus de emergência na pulverização Também deve ser reconhecido que a maioria dos países tem
aérea de inseticidas. Esta estratégia visa a redução rápida da fronteiras terrestres com seus vizinhos e não pode controlar
população de mosquitos fêmeas adultas em uma área definida por facilmente o movimento humano e da vida selvagem; assim, espera-
um tempo muito curto. se que os países confirmem seu status de doença à Organização
Mundial de Saúde Animal, que é o órgão internacional responsável.
Inseticidas organofosforados, como malathion ou fenitrothion, Além de seu papel central na notificação de doenças do gado em
são fornecidos como um aerossol de volume ultrabaixo (ação curta) todo o mundo, esta organização também é responsável por
gerado por máquinas de pulverização montadas em mochilas, harmonizar os testes de diagnóstico e a criação de critérios
caminhões ou aeronaves voando baixo. A pulverização dos internacionalmente acordados para a movimentação segura de
compartimentos de bagagem e cabines de passageiros das animais e produtos de origem animal. No entanto, persistem
aeronaves com inseticidas reduz as chances de transferência problemas que geralmente são sociais, econômicos e políticos, em
intercontinental de artrópodes exóticos, infectados ou não. vez de científicos – por exemplo, o contrabando de aves exóticas
A exclusão de carrapatos provou ser bem-sucedida no controle pode desempenhar um papel significativo na introdução de vírus da
da peste suína africana em regiões endêmicas; no entanto, o doença de Newcastle e da peste aviária (gripe aviária altamente
controle é mais difícil em animais de vida livre. patogênica) em populações aviárias suscetíveis .
Controle de Doenças Através da Quarentena

O movimento de animais domésticos através das fronteiras Controle de Doenças Através da Vacinação Cada um
internacionais e até mesmo estaduais pode ser regulamentado em dos métodos anteriores de controle de doenças virais se concentra
países onde há serviços veterinários apropriados e infraestrutura na redução do risco de infecção, enquanto a vacinação se destina a
regulatória. A quarentena continua sendo uma pedra angular em tornar os animais resistentes à infecção por vírus específicos.
muitos programas de controle de doenças animais. Um período de Animais imunes não podem participar da transmissão e perpetuação
quarentena, com ou sem teste etiológico específico (p. um país ou de tais vírus na população de risco. Assim, a vacinação pode reduzir
região para o controle ou erradicação de agentes infecciosos a circulação do vírus na população de risco, como comprovado em
específicos. países onde há ampla vacinação de cães contra cinomose e hepatite
infecciosa canina.
O relaxamento do uso da vacina, no entanto, pode ter consequências

À medida que o movimento internacional de animais vivos para devastadoras, como, por exemplo, na Finlândia na década de 1990,
fins de reprodução e exibição aumentou, também aumentou o risco quando o vírus da cinomose ressurgiu em uma população canina na
de introdução de doenças. Antes do advento do transporte aéreo, a qual o uso da vacina havia diminuído.
duração do embarque geralmente excedia o período de incubação Vacinas seguras e eficazes estão disponíveis para muitas
da maioria das doenças, mas isso não é mais o caso. doenças virais comuns de animais. Eles são especialmente eficazes
Com o valor cada vez maior do gado, as autoridades veterinárias em doenças com uma fase virêmica necessária, como cinomose
nacionais tendem a adotar regulamentos de quarentena mais canina e panleucopenia felina. Provou-se muito mais difícil imunizar
rigorosos para proteger suas indústrias pecuárias. eficazmente contra infecções que se localizam apenas no trato
Embargos completos à importação são impostos para alguns animais alimentar ou respiratório.
por alguns países. O conceito de quarentena (italiano, quarantina: A vacinação tem sido amplamente utilizada, e com sucesso
originalmente 40 dias durante os quais, na época medieval, os variável, em programas de controle e/ou erradicação de certas
navios que chegavam ao porto eram proibidos de desembarcar doenças. Por exemplo, a vacinação foi fundamental para a recente
cargas ou passageiros em caso de suspeita de doença contagiosa), erradicação global da peste bovina. A vacinação tem sido amplamente
onde os animais eram simplesmente isolados e observados para utilizada nos esforços de controle da febre aftosa em porções da
exames sinais de doença para um determinado América do Sul e da Ásia, em conjunto com
outras atividades de controle de doenças. O uso de vacinas 2. A introdução de vírus não endêmicos representa um risco maior para
geneticamente modificadas com testes sorológicos de acompanhamento essas populações; embora muitas fazendas sejam projetadas para
que distinguem animais vacinados de animais naturalmente infectados fornecer barreiras confiáveis contra tais introduções, muitas outras
(DIVA) são especialmente úteis em programas de controle (ver Capítulo não são.
4: Imunidade Antiviral e Vacinas contra Vírus). 3. Essas condições favorecem várias infecções atuando sinergicamente,
complicando ainda mais o diagnóstico, a prevenção e a terapia.
Influência da Mudança de Padrões de Animais

A doença é um componente das preocupações atuais sobre o bem-
Produção sobre Controle de Doenças
estar em sistemas intensivos, mas é improvável que as doenças virais
Mudanças relativamente recentes nos sistemas de manejo e produção mudem esses sistemas intensivos de produção pecuária devido à sua
de alimentos para animais tiveram efeitos profundos nos padrões e eficiência econômica.
controle de doenças. Os sistemas de produção animal para alimentação No entanto, há grande mérito em melhorar esses sistemas de
e fibra são extensivos em grande parte do mundo, tipificados pelo produção, minimizando as perdas de doenças, aumentando assim os
pastoreio de ovelhas e gado em pastagens, como nas Américas e na rendimentos e reduzindo os custos. A principal restrição é a gestão,
Austrália, ou pelo movimento de pequenos rebanhos de gado ou cabras com a solução exigindo a introdução de métodos epidemiológicos
através do Sahel por tribos nômades na África. Galinhas e suínos foram modernos na formação e experiência de veterinários e outros cientistas
confinados e alojados séculos atrás, mas os sistemas intensivos de animais envolvidos na produção pecuária.
produção animal, particularmente para frangos e suínos e, em menor
grau, para bovinos e ovinos, foram estabelecidos apenas relativamente A crescente adoção de métodos de agricultura orgânica e a
recentemente. A preocupação com o bem-estar dos animais nessas pecuária extensiva tradicional que é praticada em muitos países
unidades intensivas levou à reintrodução de pecuária mais tradicional aumenta a possibilidade de interação do gado com outras espécies e
em muitos países. animais selvagens em particular, por exemplo, aves caipiras com aves
aquáticas selvagens.
As doenças infecciosas, particularmente as virais, têm sido O movimento frequente e extenso de gado doméstico, espécies
frequentemente o passo limitante da taxa e do lucro no desenvolvimento selvagens e pessoas exacerba a propagação de doenças infecciosas,
de sistemas intensivos. Aspectos significativos da produção animal especialmente em regiões onde a vida selvagem abriga vírus que são
intensiva incluem o seguinte: contagiosos para gado ou humanos.
São questões de interesse nacional e internacional, não só por razões
1. A reunião de um grande número de animais, muitas vezes de origens
humanitárias, mas pelo risco de transferência internacional de vírus
diversas, e confiná-los a espaços limitados, em alta densidade. exóticos de gado.
A situação com os animais de companhia é bem diferente, mas o
2. Remoção assíncrona de animais para venda e a
risco de doenças infecciosas varia muito entre o cão doméstico, gato
introdução de novos animais.
ou pônei solteiro e maduro e os grandes estabelecimentos de criação,
3. O cuidado de um grande número de animais por poucos, às vezes
às vezes de má reputação, para essas espécies (“fazendas de filhotes”,
inadequadamente treinados, pessoal.
para exemplo) em que várias centenas de animais, de todas as idades,
4. Elaborar sistemas de alojamento com complexos sistemas mecânicos
são mantidos e criados. Da mesma forma, embora os abrigos de
de ventilação, alimentação, eliminação de resíduos e limpeza.
animais forneçam um refúgio necessário para cães e gatos indesejados,
a coabitação intensiva de um grande número de animais estressados
5. Limitação do sistema de criação a uma espécie.
fornece um ambiente fértil para a transmissão de doenças virais. O
6. Manipulação de ritmos biológicos naturais pelo uso de luz artificial, movimento dos cavalos
sincronização de estro, etc.
para eventos esportivos, reprodução e comércio aumenta muito o risco
7. Utilização de lotes muito grandes de alimentos pré-misturados e de de translocação de doenças virais para regiões ou países livres,
fácil digestão.
conforme ilustrado por recentes surtos de gripe equina na Austrália e
8. Melhores condições de higiene.
na África do Sul.
9. Isolamento de populações animais.
Unidades de produção intensiva de animais, como confinamentos

de gado, unidades de suínos, laticínios secos e galinheiros, colocam ERRADICAÇÃO DE DOENÇAS VIRAIS
um número extraordinariamente grande de animais muito próximos.
Controle de doenças, seja por vacinação isoladamente ou por vacinação
Três consequências seguem nestas situações:
em combinação com os vários métodos
descrito anteriormente, é um processo contínuo que deve ser mantido
1. As condições favorecem o surgimento e disseminação de doenças enquanto a doença for de importância econômica e/ou social. A
infecciosas endêmicas, bem como infecções oportunistas. erradicação bem-sucedida de uma doença endêmica geralmente requer
um tratamento sustentado e substancial.
compromisso financeiro. Se uma doença pode ser erradicada dentro a varíola ocorreu na Somália em outubro de 1977. A erradicação
de um país de modo que o vírus não esteja mais presente em global foi alcançada por um esforço intensificado liderado pela
nenhum lugar, exceto em laboratórios seguros, as medidas de Organização Mundial da Saúde, que envolveu um alto nível de
controle nesse país não são mais necessárias e os custos são cooperação internacional e fez uso de uma vacina potente, barata e
reduzidos permanentemente. A vigilância para evitar a reintrodução muito estável. No entanto, a vacinação em massa por si só não
da doença no país ainda é necessária. É essencial uma estreita poderia ter conseguido erradicar a doença dos países tropicais
cooperação entre os serviços veterinários e as indústrias agrícolas, densamente povoados, onde permaneceu endêmica na década de
o que exige que os programas de erradicação de doenças sejam 1970, porque era impossível alcançar o alto nível necessário de
justificados politicamente e por análises de custo-benefício e risco. cobertura vacinal em muitas áreas remotas. Uma estratégia revisada
À medida que os programas avançam, eles devem garantir o foi implementada nos últimos anos da campanha de erradicação,
feedback das informações sobre o progresso (ou problemas) envolvendo vigilância e contenção: casos e nichos onde a
diretamente aos envolvidos e ao público por meio da mídia. transmissão era atual foram ativamente procurados e “vacinação em
anel” (vacinação de todos na área, primeiro no domicílio e então a
A febre aftosa já foi erradicada de vários países nos quais já foi distâncias crescentes do caso índice) foi implementado. A campanha
importante, mas os surtos da doença em países anteriormente livres global de erradicação da varíola foi uma operação altamente
continuam a ocorrer regularmente, muitas vezes com consequências econômica, especialmente à luz do custo contínuo da vacinação,
econômicas devastadoras. Um surto em Taiwan em 1997 ilustra inspeções aeroportuárias e outras intervenções tornadas necessárias
vividamente o impacto desta doença nas exportações agrícolas de pela existência da varíola, para não falar dos custos e complicações
um pequeno país e é um lembrete importante da importância desta da vacinação, a miséria, e mortes por varíola. Um esforço global
doença. Aproveitando sua vantagem geográfica de ser uma ilha, semelhante para erradicar a pólio não obteve sucesso semelhante
Taiwan estava livre da febre aftosa desde 1929, enquanto a maioria até o momento, pois a doença ainda é endêmica no Afeganistão,
dos países vizinhos da Ásia continental permanecia endemicamente Nigéria e Paquistão.
infectada. Antes do surto, Taiwan tinha um mercado robusto de
exportação de carne suína para o Japão (6 milhões de suínos por
ano), que representava 70% de suas exportações de carne suína e
aproximadamente 60% de sua produção suína. A presença de febre A peste bovina é a primeira doença animal a ser erradicada
aftosa na ilha passou despercebida inicialmente e, quando a extensão globalmente. A peste bovina foi uma doença devastadora do gado
da epidemia se tornou aparente, todas as exportações de carne na Europa antes de ser finalmente eliminada do continente em 1949,
suína cessaram e os mercados internacionais foram perdidos. Os e foi um flagelo na África subsaariana desde que a pecuária foi
fatores que contribuíram para a propagação muito rápida do vírus introduzida no final de 1800. Notavelmente, foi quase eliminada da
incluíram altas densidades de suínos e controle ineficaz do movimento África na década de 1980 por programas maciços de vacinação de
de animais e produtos até que a epidemia estivesse em seu curso. gado, mas as guerras e a violência regionais intervieram, os
Não havia legislação contra a alimentação de restos de comida, e programas foram interrompidos e a doença voltou rapidamente em
vários surtos provavelmente se originaram de produtos suínos muitas áreas antes de sua erradicação final. As lições aprendidas
infectados. Os procedimentos utilizados para o descarte dos suínos com esses programas de vacinação, lições adicionais do sucesso
eram caóticos e provavelmente resultaram em maior disseminação na erradicação da varíola e no controle da poliomielite, e a
do vírus. Durante os primeiros 100 dias da epidemia, cerca de 60 disponibilidade de uma vacina eficaz, contribuíram para o sucesso
surtos foram relatados a cada dia – um grande desafio para qualquer da erradicação global da peste bovina em 2011.
serviço veterinário!
A erradicação bem-sucedida regional/nacional da doença de

Um surto semelhante, mas ainda mais economicamente Newcastle, peste aviária, peste suína clássica, febre aftosa,
devastador de febre aftosa, ocorreu no Reino Unido em 2001, cerca rinotraqueíte infecciosa bovina, pseudo-dorábica, gripe equina,
de 34 anos após o último surto desse tipo. O surto de 2001 precipitou leucemia bovina e até diarreia viral bovina levanta a questão de
uma crise que levou ao abate de mais de 10 milhões de bovinos e saber se existem outras doenças animais que um dia poderá ser
ovinos, e que teve um impacto devastador na agricultura, turismo e erradicada globalmente. Os vírus que causam doenças mais
economia britânicas: estima-se que este evento tenha custado à passíveis de erradicação normalmente não têm reservatórios
economia britânica até US $ 16 bilhão. Da mesma forma, epidemias incontroláveis, existem como um ou poucos sorotipos estáveis e
devastadoras de febre aftosa ocorreram no Japão e na Coreia do vacinas seguras e eficazes estão disponíveis para prevenir a
Norte e do Sul em 2010-2011, e novamente na Coreia em 2014-2015. infecção. É claro que, uma vez que um vírus é erradicado de uma
determinada população animal, essa população se torna totalmente
suscetível a qualquer nova introdução desse vírus específico.
Até agora, a erradicação global foi alcançada para apenas uma
doença humana: a varíola. O último caso endêmico de
Capítulo 7
Poxviridae
Propriedades dos POXVÍRUS 158 VÍRUS CAMELPOX 169

Classificação 158 VÍRUS DA ECTROMÉLIA (VÍRUS MOUSEPOX) 170
Propriedades do Virion 158 VÍRUS MONKEYPOX 171
Replicação de vírus 161 MEMBROS DO GÊNERO PARAPOXVÍRUS 171
Intervalo de hospedeiros de vírus e tropismo 162 VÍRUS ORF (ECTIMA CONTAGIOSO/CONTÁGIO

MEMBROS DO GÊNERO AVIPOXVÍRUS 163 VÍRUS DA DERMATITE PUSTULAR) 171
FOWLPOX e outros POXVÍRUS aviários 163 VÍRUS PSEUDOCOWPOX 172
MEMBROS DO GÊNERO CAPRIPOXVÍRUS 164 VÍRUS DA ESTOMATITE PAPULAR BOVINA 172
VÍRUS DE SHEEPPOX, VÍRUS DE GOAPOX e MEMBROS DO GÊNERO SUIPOXVÍRUS 173

VÍRUS DE DOENÇA DE PELE LUMPY 164 VÍRUS DA VÍRUS 173
MEMBROS DO GÊNERO LEPORIPOXVÍRUS 167 MEMBROS DO GÊNERO YATAPOXVIRUS 173
MYXOMA VÍRUS, COELHO FIBROMA VÍRUS, VÍRUS YABAPOX E TANAPOX 173
e VÍRUS DE FIBROMA DE ESQUILO 167 Outros POXVÍRUS 173

MEMBROS DO GÊNERO MOLUSCIPOXVÍRUS 168 POXVÍRUS DE ESQUILO 173
VÍRUS CONTAGIOSO DE MOLUSCOS 168 POXVÍRUS DE CROCODILO 174
MEMBROS DO GÊNERO ORTOPOXVÍRUS 169 CARPA EDEMA/KOI DOENÇA DO SONHO POXVÍRUS 174
VÍRUS VACCÍNIA e VÍRUS BUFFALOPOX 169 POXVÍRUS DE GALHA DE SALMÃO 174
VÍRUS DA VÍRUS 169
A família Poxviridae inclui numerosos vírus de importância veterinária e/ lesões dos indivíduos afetados. Embora a primeira de Jenner
ou médica. Doenças por poxvírus ocorrem em vacinas provavelmente vieram do gado, as origens da moderna
maioria das espécies animais, e são de considerável vaccinia, o vírus da vacina contra a varíola, são desconhecidos. Dentro
importância em algumas regiões do mundo. varíola, para seu Inquérito publicado em 1798, Jenner descreveu o quadro clínico
exemplo, foi erradicada em muitos países, enquanto sinais de varíola bovina em bovinos e humanos e como
permanece enzoótica na África, Oriente Médio e Ásia. Dentro infecção forneceu proteção contra a varíola. A descoberta de Jenner
Em contraste, ocorre uma variedade de infecções por poxvírus em aves logo levou ao estabelecimento de programas de vacinação em todo o
em todo o mundo. Uma característica de muitos desses vírus é mundo. No entanto, não foi até Pasteur
sua capacidade comum de induzir lesões características de trabalhar quase 100 anos depois que o princípio foi usado
“varíola” (marca de varíola) na pele e/ou mucosa oral de pacientes afetados novamente - na verdade, foi Pasteur quem sugeriu o general
animais. termos vacina e vacinação (de vacca, latim para vaca)
A história dos poxvírus tem sido dominada pela varíola. Esta em homenagem a Jenner. Outras descobertas importantes vieram de
doença, outrora uma doença mundial e muito temida pelos humanos, pesquisas iniciais sobre o vírus do mixoma, uma importante causa de
agora foi erradicada pelo uso do doença e alta mortalidade em coelhos domésticos, descritos
vacina que traça sua ascendência para Edward Jenner e o pela primeira vez por Sanarelli em 1896. O vírus do mixoma é a causa da
estábulos de Gloucestershire, na Inglaterra. Antes de Jenner mixomatose em coelhos europeus (Oryctolagus cuniculus)
inovações, a imunização de humanos exigia a prática perigosa de e foi o primeiro patógeno viral de um animal de laboratório a ser
“variolação” – especificamente, a deliberada descrito. O vírus do fibroma do coelho foi descrito pela primeira vez em 1932
exposição ao vírus infeccioso da varíola contido na pele por Shope, como a causa de grandes tumores semelhantes a verrugas da face,

158 PARTE | II Vírus veterinários e zoonóticos
pés e pernas de Sylvilagus spp. coelhos, o primeiro vírus que incluem Poxviridae, Asfarviridae e outras famílias de grandes vírus de
demonstrou causar hiperplasia tecidual. DNA, incluindo vírus gigantes que infectam protozoários (ver Capítulo
Com a erradicação da varíola no século 20, o uso do vírus 8: Asfarviridae e Iridoviridae, Fig. 8.1). A maioria desses vírus
vaccinia como vacina foi descontinuado em todo o mundo. No entanto, normalmente se replica nas chamadas “fábricas de vírus” no
o vírus vaccinia continua a servir como um modelo útil para o estudo citoplasma das células infectadas.
laboratorial de aspectos fundamentais da biologia do poxvírus,
fornecendo informações básicas essenciais sobre os mecanismos de
replicação viral e modulação das respostas imunes inatas do
Propriedades do Virion
hospedeiro. Além disso, vaccinia e outros poxvírus são agora usados A maioria dos vírions de poxvírus são grandes, pleomórficos,
como vetores para a entrega de vários antígenos microbianos em tipicamente em forma de tijolo (220 450 nm 3 140 260 nm) com uma
vacinas de DNA recombinante. Por exemplo, uma vacina contra a superfície irregular de estruturas tubulares ou globulares projetadas,
raiva com vetor de vírus vaccinia tem sido amplamente utilizada em enquanto os do gênero Parapoxvirus são ovóides (250 300 nm de
algumas áreas enzoóticas para controlar a raiva na vida selvagem. comprimento e 160 190 nm de diâmetro) com uma superfície regular
Da mesma forma, o vírus da varíola aviária é usado como um vetor (Fig. 7.1; Tabela 7.2). Os vírions dos membros do gênero Parapoxvirus
de expressão para imunização de aves e vacinas vetoradas de vírus são cobertos com longos túbulos superficiais semelhantes a fios que
da varíola canina foram desenvolvidas para cinomose, vírus do Nilo parecem estar dispostos de forma cruzada, lembrando um novelo de
Ocidental e vírus da gripe equina, entre outros, assim como vacinas lã. Os vírions de alguns vírus não agrupados de répteis são em forma
vetoradas de vírus da varíola recombinante para raiva e panleucopenia de tijolo, mas têm uma estrutura de superfície semelhante à dos
felina. Os usos futuros potenciais adicionais para os vírus da varíola parapoxvírus. Células infectadas com poxvírus produzem dois tipos
incluem terapia genética e terapias virais oncolíticas direcionadas ao de vírions descendentes, designados como vírions maduros (MVs) e
tecido para o tratamento do câncer. vírions envelopados (EVs).
(Fig. 7.2). Os virions contêm um número variável de cópias de mais
de 80 proteínas diferentes e consistem em um núcleo em forma de
haltere e dois corpos laterais cercados por uma (MVs) ou duas (EVs)
PROPRIEDADES DOS POXVÍRUS membranas lipídicas. A membrana adicional de EVs (envelope viral)
contém proteínas que são distintas daquelas da membrana do MV. O
Classificação
núcleo contém
A família Poxviridae é subdividida em duas subfamílias: o DNA genômico junto com proteínas virais, incluindo cerca de 20
Chordopoxvirinae (poxvírus de vertebrados) e Entomopoxvirinae proteínas dedicadas à transcrição. Nas células infectadas pelo vírus
(poxvírus de insetos). A subfamília Chordopoxvirinae é subdividida vaccinia, a maioria das partículas da progênie são do tipo MV, que
em dez gêneros que incluem vírus que causam doenças em animais são liberadas por brotamento ou após a lise celular, enquanto os EVs
domésticos ou de laboratório (Tabela 7.1). Um número considerável saem da célula por exocitose. Em contraste com os EVs, os MVs são
e crescente de poxvírus aguarda uma atribuição taxonômica precisa muito estáveis e são pensados para mediar a transmissão entre os
e está atualmente “não classificado”. hospedeiros, enquanto os EVs mais frágeis são mais adequados para
sair da célula intacta e se espalhar dentro do hospedeiro. Como não
Devido ao grande tamanho e estrutura distinta dos vírions de há nucleocapsídeo isométrico em conformidade com a simetria
poxvírus, o exame de microscopia eletrônica de coloração negativa icosaédrica ou helicoidal encontrada na maioria dos outros vírus, diz-
do material da lesão ainda é usado em laboratórios de virologia se que os poxvírus têm uma estrutura “complexa”.
veterinária e zoonótica para diagnóstico – esse método permite a O genoma poxviral consiste em DNA linear de fita dupla de 130 a
visualização rápida de poxvírus em vários espécimes, mas não 360 quilobases (kb) pares de comprimento e codifica cerca de 130 a
permite verificação específica de espécies ou variantes de vírus. 320 proteínas, dependendo da espécie do vírus.
Assim, as amostras de diagnóstico são frequentemente deixadas com A região genômica central contém genes envolvidos em mecanismos
um diagnóstico de “poxvírus”, “ortopoxvírus” ou “parapoxvírus”, com replicativos básicos e na estrutura do vírion e morfogênese. Esses
identificação adicional apenas referente à espécie de origem. A genes são conservados entre os membros da família e geralmente
aplicação de métodos moleculares como PCR e, especialmente, são essenciais para a replicação do vírus. As regiões genômicas
ensaios de PCR em tempo real (ver Capítulo 5: Diagnóstico laboratorial terminais representam 20 a 40% do genoma viral e contêm genes
de infecções virais) ajudará a confirmar rapidamente poxvírus que codificam proteínas que neutralizam especificamente as respostas
conhecidos em animais doentes ou a identificá-los em novos antivirais do hospedeiro (ver Capítulo 4: Imunidade Antiviral e Vacinas
hospedeiros. Além disso, o uso de tecnologias de sequenciamento de contra Vírus). Essas proteínas, conhecidas como modificadores de
próxima geração ajudará a caracterizar outras espécies de poxvírus resposta do hospedeiro viral, tendem a ser dispensáveis para o
patogênicos que não foram isoladas e propagadas in vitro e a crescimento do vírus nas células. No entanto, a interrupção dos genes
descobrir outras que são novas para a ciência. modificadores da resposta do hospedeiro viral frequentemente afeta a virulência viral.
Algumas dessas proteínas são homólogas das proteínas imunes
Com base em reconstruções filogenéticas, uma nova ordem de inatas do hospedeiro, enquanto outras são exclusivas dos poxvírus.
vírus, Megavirales, foi recentemente proposta que As atividades do gene modificador de resposta do hospedeiro viral
TABELA 7.1 Poxvírus: Faixa de Hospedeiros e Distribuição Geográfica de Poxvírus na Subfamília Chordopoxvirinae
Subfamília Chordopoxvirinae
Gênero Vírus Principais anfitriões Intervalo de hosts Distribuição geográfica
Ortopoxvírus Vírus da varíola (varíola) Humanos Estreito Erradicado globalmente
Vírus Vaccinia Numerosos: humanos, gado, Largo No mundo todo
búfalos, suínos, coelhos
Vírus da varíola Numerosos: roedores, gatos domésticos Largo Europa, Ásia

e grandes felinos, bovinos, humanos,
elefantes, rinocerontes, ocapi,
mangusto, alpaca
Vírus da varíola Camelos Estreito Ásia, África
Vírus Ectromelia Ratos, ratazanas Estreito Europa
vírus da varíola Numerosos: esquilos, macacos, Largo África Ocidental e Central

tamanduás, grandes macacos, humanos
Vírus da doença Uasin Gishu Cavalos ? África Oriental
O vírus da varíola Gerbils (Tatera kempi) ? África Ocidental
Poxvírus de guaxinim Guaxinins Largo América do Norte
Vírus Volepox Ratazanas (Microtus californicus) ? Califórnia
Vírus da varicela Gambás (Mephitis mephitis) ? América do Norte
Capripoxvírus Vírus da varíola Ovelhas, cabras Estreito África, Ásia
Vírus da varíola cabras, ovelhas Estreito África, Ásia
Cervidpoxvirus Vírus da doença de pele irregular Gado, búfalo do Cabo Estreito África
Vírus da varíola Veados incluindo renas, gazelas Largo América do Norte
Suiboxvirus Vírus da varicela suíno Estreito No mundo todo
Leporipoxvirus Vírus do mixoma, fibroma de coelho Coelhos (Oryctolagus e Estreito Américas, Europa, Austrália
vírus Sylvilagus spp.)
Vírus do fibroma de lebre Lebre Europeia (Lepus Estreito Europa

europaeus)
Vírus do fibroma de esquilo Esquilo cinzento oriental (Sciurus Estreito América do Norte
carolinensis),
Moluscipovírus Vírus do molusco contagioso Humanos, primatas não humanos, Largo No mundo todo
pássaros, cangurus, cães e equídeos
Yatapoxvirus vírus Yabapox e tanapox Macacos, humanos Estreito África Ocidental

vírus
Avipoxvirus Vírus da varíola aviária, varíola canária, Galinhas, perus e muitos Estreito No mundo todo
varíola, juncopox, mynahpox, outras espécies de aves de diferentes

varicela, psitacinepox, ordens
varíola, varicela,
varíola, varicela do peru (etc.)
vírus
Crocodylidpoxvirus Vírus crocodilopox Crocodilos Estreito África
Parapoxvírus Vírus Orf Ovinos, caprinos, humanos (relacionados Largo No mundo todo
vírus de camelos e camurças)
Vírus da pseudovaríola Gado, humanos Estreito No mundo todo
Vírus da estomatite papular bovina Gado, humanos Estreito No mundo todo
vírus Ausdyk Camelos Estreito África, Ásia
Vírus da varíola focas, humanos Estreito No mundo todo
Parapoxvírus do veado vermelho veado vermelho Estreito Nova Zelândia
Atualmente Vírus do edema da carpa Carpa comum e koi Estreito Japão, Europa
não classificado (Cyprinus carpio)
poxvírus das brânquias de salmonídeos Salmão do Atlântico (Salmo salar) Estreito Noruega
Esquilo Poxvírus Esquilos vermelhos e cinzentos Estreito Europa e América do Norte

(UMA) (B)
Lateral
(C) Lateral
corpo
Túbulos Envelope corpo
Membrana de superfície Filamento
de superfície Envelope
de superfície
Membrana
de superfície
Nucleoproteínas
Nucleoproteínas 100 nm
Membrana central
Membrana central
Gênero: Orthopoxvirus Gênero: Parapoxvirus

FIGURA 7.1 Poxviridae (bar 5 100 nm). (A) Vírions de vírus vaccinia corados negativamente mostrando túbulos de superfície característicos de vírus membros de todos
os gêneros, exceto o gênero Parapoxvirus. (B) Vírus orf corado negativamente mostrando túbulos de superfície característicos dos vírus membros do gênero
Parapoxvirus. (C, à esquerda) Diagrama esquemático, gênero Orthopoxvirus (e todos os outros gêneros de poxvírus de vertebrados, exceto o gênero Parapoxvirus). (C, à direita)
Diagrama esquemático, gênero Parapoxvirus. Parte dos dois diagramas mostra a estrutura da superfície de um vírion não envelopado, enquanto a outra parte mostra
uma seção transversal através do centro de um vírion envelopado.
TABELA 7.2 Propriedades dos Poxvírus
Os virions na maioria dos gêneros são em forma de tijolo (220 450 3 140 260 nm), com um arranjo irregular de túbulos superficiais. Os vírions de membros do
gênero Parapoxvirus são ovóides (250 300 3 160 190 nm), com arranjo regular cruzado dos túbulos superficiais.
Os virions têm uma estrutura complexa com um núcleo, corpos laterais, membrana externa e, às vezes, um envelope.
O gernome é composto por uma única molécula de DNA linear de fita dupla, 130 150 kbp (gênero Parapoxvirus), 170 250 kbp (gênero Orthopoxvirus) ou 300
kbp (gênero Avipoxvirus) de tamanho.
Os genomas têm a capacidade de codificar cerca de 200 proteínas, das quais 100 estão contidas em vírions. Ao contrário de outros vírus de DNA, os poxvírus
codificam todas as enzimas necessárias para transcrição e replicação, muitas das quais são transportadas no vírion.
Replicação citoplasmática, vírions maduros (não envelopados) liberados por lise celular ou brotamento; virions envelopados liberados por exocitose.
Os produtos são diversos e incluem inibidores de protease do e sinalização do fator regulador do interferon (IRF3) e resistência
complemento e da serina, proteínas que modulam a atividade de antiviral induzida pelo interferon. Especificamente, os vírus da
quimiocinas e citocinas e aquelas que visam especificamente vias varíola codificam uma ampla variedade de proteínas que modulam
imunes inatas, como o fator nuclear kappa B (NF-ÿB) a atividade das quimiocinas funcionando como: (1) receptor de quimiocinas
Capítulo Poxviridae | 7 161
MV
ISTO
MV 4 Virossoma
5
ou fábrica
2 Cedo
3 Intermediário
ISTO
1
Tarde 6
7 Núcleo
MV
8 4
7
WV
Golgi 12
9 TIVEMOS
11
10
ISTO 13
(CEV)
EV (CEV)
ISTO
FIGURA 7.2 O ciclo infeccioso dos poxvírus, baseado principalmente no do vírus vaccinia: ATI, corpo de inclusão do tipo A; IV, virião imaturo; MV, virião maduro; WV,
virião embrulhado; EV, virião envelopado; CEV, virião envelopado associado a células. (1) Ruptura do envelope de EV após a ligação aos receptores da superfície
celular, essencialmente revelando MV, que como MV nu pode (2) fundir-se diretamente com a membrana celular ou do endossomo para liberar o núcleo nu e os corpos
laterais. O núcleo é (3) transportado para a região perinuclear ao longo dos microtúbulos. Os genes iniciais são expressos (setas onduladas) diretamente do núcleo
intacto; os produtos gênicos iniciais mediam (4) o desnudamento do núcleo, (5) a replicação do DNA viral e a expressão gênica intermediária. Produtos gênicos
intermediários medeiam a expressão gênica tardia. Os produtos gênicos tardios incluem proteínas estruturais (incluindo a polimerase necessária para a expressão inicial
dos genes) e proteínas necessárias para a morfogênese. Crescentes de membrana única são montados (6) para envolver as proteínas do núcleo viral e o DNA genômico, formando o IV.
Estes amadurecem (7) em MV que são transportados para o compartimento de Golgi/endossomal para (8) envolver com uma membrana dupla para produzir WP. Estes
são (9) transportados para a superfície celular ao longo dos microtúbulos, onde (10) exocitose, perdendo o exterior das duas membranas adicionais para formar EV.
O EV pode permanecer na superfície da célula como CEV ou ficar livre no meio. O CEV pode (11) ser impulsionado para longe da célula nas pontas das projeções
acionadas por actina. A MV de alguns poxvírus pode (12) alternativamente ser transportada e incorporada na ATI. Avipoxviruses não parecem formar WV de forma
significativa; em vez disso, a produção de EV envolve o transporte de MV para a membrana plasmática, onde sofrem brotamento para sair da célula (13).
Adaptado de Andrew MQ King, Michael J. Adams, Elliot Lefkowitz, Eric B. Carstens, (Eds.), 2012. Taxonomia de Vírus: Nono Relatório do Comitê Internacional de
Taxonomia de Vírus, p. 294. Copyright r Elsevier, com permissão.
homólogos que se ligam a quimiocinas; (2) homólogos de pele e, para alguns vírus, o trato respiratório superior.
quimiocinas biologicamente inativos que bloqueiam os receptores Vários poxvírus, incluindo varíola ovina, varíola suína, varíola
do hospedeiro; (3) proteínas de ligação de quimiocinas que aviária e vírus mixoma, são transmitidos mecanicamente por
neutralizam a atividade de quimiocinas; ou (4) moduladores artrópodes que picam. Os poxvírus são resistentes no ambiente
intracelulares que interferem nas vias antivirais. Ao interferir com sob temperatura ambiente e podem sobreviver por muitos anos
as respostas e atividades normais das quimiocinas, os em crostas secas ou outros materiais carregados de vírus.
modificadores da resposta do hospedeiro poxviral inibem ou
retardam a migração de leucócitos para áreas de infecção para
facilitar a conclusão do ciclo de replicação do vírus. Em geral, os
Replicação do vírus Em
modificadores de resposta do hospedeiro viral são expressos no
início da infecção, indicando que a inibição precoce das respostas contraste com a maioria dos outros vírus de DNA, a replicação
do hospedeiro é crítica para uma infecção poxviral bem sucedida. dos vírus da varíola ocorre predominantemente, se não
Os poxvírus são transmitidos entre animais pelo contato direto exclusivamente, no citoplasma. A entrada do poxvírus nas células
ou indireto de material infeccioso com ocorre pela fusão da(s) membrana(s) viral(is) com o plasma ou
membrana endossomal, em um processo que depende da dinâmica da em que uma proporção de MVs está incorporada. No entanto, essas
actina e da sinalização celular, bem como de pelo menos 10 proteínas inclusões protegem os vírions do estresse ambiental, influenciando assim
virais. Receptores celulares específicos para poxvírus não foram a transmissão do vírus. Os vírions são liberados por exocitose (EVs) e
identificados. Após a entrada do vírus no citoplasma, as partículas virais por brotamento ou lise celular (MVs) (Fig. 7.2).
são “não revestidas” em um processo de duas etapas (Fig. 7.2). A
transcrição ocorre em uma cascata temporal na qual os genes iniciais
são transcritos primeiro, seguidos pela transcrição dos genes
intermediários e tardios. A transcrição gênica precoce é iniciada pela
Intervalo de hospedeiros de vírus e tropismo
transcriptase viral e outros fatores carreados no núcleo do vírion que
medeiam a produção de RNAs mensageiros minutos após a infecção. Enquanto alguns poxvírus exibem uma gama estreita de hospedeiros
Os primeiros transcritos que representam aproximadamente metade do (por exemplo, vírus camelpox, vírus varíola), outros naturalmente infectam
número total de genes virais são sintetizados a partir de ambas as fitas uma ampla gama de espécies animais (por exemplo, vírus da varíola
de DNA e extrudados da partícula central do vírus antes da tradução bovina, vírus mon keypox) (Tabela 7.1). A compreensão dos determinantes
pelos ribossomos. As proteínas produzidas pela tradução de RNAs virais da gama de hospedeiros de poxvírus é limitada, mas é provável
mensageiros precoces incluem modificadores de resposta do hospedeiro, que os vírus individuais tenham evoluído com subconjuntos únicos de
proteínas que completam o desnudamento do núcleo, fatores de genes que determinam sua gama de hospedeiros.
transcrição necessários para a transcrição de genes intermediários e Curiosamente, os poxvírus não parecem depender de receptores
enzimas como DNA polimerase e timidina quinase que são necessárias celulares específicos para entrar nas células. Em vez disso, eles utilizam
para a replicação do genoma viral. Os genes intermediários codificam os moléculas hospedeiras que estão ubiquamente presentes em muitos
fatores de transcrição necessários para a transcrição de genes tardios. tipos de células diferentes em muitas espécies animais. Foi sugerido que
A replicação do DNA ocorre após a liberação do genoma do núcleo, e o o grande número de proteínas empregadas pelos poxvírus para entrar
DNA da progênie serve como molde para a transcrição de genes de nas células explica parcialmente sua capacidade de entrar em vários
estágio intermediário e tardio. Genes tardios codificam proteínas virion, tipos de células diferentes. No entanto, se um vírus pode se replicar após
bem como fatores de transcrição iniciais que são empacotados em virions a entrada em um determinado tipo de célula depende da manipulação
e usados precocemente em rodadas subsequentes de infecção. Algumas bem-sucedida das respostas antivirais celulares, incluindo apoptose,
proteínas virais requerem modificação pós-traducional por clivagem indução e atividade do interferon, apresentação de antígeno e vias pró-
proteolítica, fosforilação, glicosilação, etc. A síntese macromolecular do inflamatórias.
hospedeiro é inibida no início da produção de proteínas virais precoces.
Um aspecto notável das infecções por cordopoxvírus (membros da
subfamília Chordopoxvirinae) é a capacidade desses vírus de colonizar,
replicar em altos títulos e induzir patologia na pele. Isso reflete o tropismo
dos poxvírus pelos queratinócitos epidérmicos. Enquanto os vírus da
A replicação do DNA do poxvírus geralmente pode ser detectada varíola (por exemplo, vírus da varíola ovina) que causam infecções
dentro de 2 horas após a infecção de uma célula suscetível. Ele é iniciado sistêmicas podem infectar vários tipos de células, os vírus da varíola que
próximo aos terminais do genoma e envolve a síntese de longos causam doença localizada (por exemplo, vírus orf, vírus do molusco
intermediários concataméricos, que são subsequentemente cortados em contagioso) parecem se replicar exclusivamente nos queratinócitos.
genomas de comprimento unitário que são incorporados em núcleos
imaturos antes de seu fechamento. Como os virions de poxvírus são É importante ressaltar que, como os queratinócitos podem funcionar
compostos por um número muito grande de proteínas, não é como células imunes inatas, pois possuem um amplo repertório de
surpreendente que a montagem do vírus seja um processo complexo sensores moleculares para detecção de patógenos, os poxvírus
que requer várias horas para ser concluído. A formação de virions individuais desenvolveram seu próprio conjunto de modificadores de
envolve a coalescência de DNA dentro de estruturas membranosas em resposta do hospedeiro para contornar esses mecanismos.
forma de crescente, que então formam esferas chamadas virions O agrupamento taxonômico dos poxvírus geralmente reflete suas
imaturos. Quando essas partículas absorvem o DNA, elas sofrem uma propriedades biológicas, e há extensa reatividade sorológica cruzada
mudança morfológica dramática para formar partículas em forma de entre os vírus dentro de cada gênero. Assim, este capítulo reterá a atual
quasibrick, as MVs, um processo que envolve a clivagem extensa de organização taxonômica desses vírus, embora deva ser enfatizado que
proteínas estruturais. A replicação do genoma, transcrição e tradução espécies animais individuais podem ser infectadas com vários poxvírus
viral intermediária e tardia e montagem e maturação do virion ocorrem em diferentes gêneros (por exemplo, as propriedades biológicas dos
em locais justanucleares discretos (diversamente designados como vírus orf e da estomatite papular bovina são semelhantes (ambos os
inclusões do tipo B, viroplasmas, virossomos ou fábricas de vírus). Certos membros do gênero Parapoxvirus), e muito diferentes dos vírus da
poxvírus (por exemplo, vírus da varíola bovina) induzem a formação de varíola ovina e da doença da pele grumosa do vírus do gado (gênero
corpos intracitoplasmáticos chamados inclusões do tipo A (ATIs) Caprivirus)).
MEMBROS DO GÊNERO
(UMA)
AVIPOXVÍRUS
FOWLPOX E OUTRAS AVES

POXVÍRUS
Poxvírus sorologicamente relacionados que infectam
especificamente aves foram recuperados de lesões em todas
as espécies de aves e muitas espécies de aves selvagens,
com infecções por poxvírus naturais descritas em 232 espécies
em 23 ordens de aves. Vírus recuperados de vários
as espécies de aves recebem nomes referentes às suas
respectivas espécies hospedeiras, como varíola aviária
(galinhas), varíola canário, varicela de peru, varicela, varíola,
etc. cada uma das quais exibe um grau substancial de
especificidade de gama de hospedeiros, especialmente
aquelas de aves selvagens. No entanto, toda a gama de
hospedeiros da maioria desses vírus ainda precisa ser
determinada com precisão. Os avipoxvírus estão entre os
poxvírus mais complexos que infectam vertebrados, com
grandes genomas que codificam até 320 proteínas, incluindo novos homólogos celulares e famílias de genes.
Diferenças nas sequências do genoma e propriedades
biológicas de vírus individuais confirmam que existem muitas
espécies diferentes de poxvírus aviários. A transmissão
mecânica por artrópodes, especialmente mosquitos, fornece
um mecanismo de transferência de vírus entre diferentes
espécies de aves.
Fowlpox é uma doença grave de aves que ocorre em todo
o mundo há séculos. O vírus da varíola é altamente infeccioso
para galinhas e perus, raramente para pombos, e não para
patos e canários. Em contraste, o vírus da varíola do peru é
virulento para patos. Existem duas formas de varíola aviária, (B)
provavelmente associadas a diferentes vias de infecção. A
forma mais comum, a cutânea – que provavelmente resulta
de infecção por picada de artrópodes ou transmissão mecânica
para pele ferida ou lacerada – é caracterizada por pequenas
pápulas no pente, barbela e ao redor do bico; as lesões
ocasionalmente se desenvolvem nas pernas e pés e ao redor
da cloaca. Os nódulos tornam-se amarelados e progridem
para uma crosta espessa e escura. As lesões múltiplas
frequentemente coalescem.
O envolvimento da pele ao redor das narinas pode causar
corrimento nasal e lesões nas pálpebras podem causar
lacrimação excessiva e predispor as aves a infecções
bacterianas secundárias. Em casos não complicados, a
cicatrização ocorre em 3 semanas. A segunda forma de FIGURA 7.3 Doença de poxvírus aviário. (A) Varíola aviária afetando a
varíola aviária é provavelmente causada por infecção via cavidade oral e o estômago. (B) Aspecto histológico da varíola aviária;
gotículas e envolve infecção das membranas mucosas da hiperplasia epidérmica com corpos de inclusão intracitoplasmáticos
boca, faringe, laringe, esôfago e, às vezes, da traqueia (Fig. eosinofílicos (vermelhos) característicos. (A): Cortesia de L. Woods, Universidade da Califórnia.
7.3A). Isso é muitas vezes referido como a forma diftérica ou

úmida da varíola porque as lesões, à medida que coalescem, pode causar um declínio lento na produção de ovos. A infecção
resultam em uma pseudomembrana necrótica, que pode cutânea causa pouca mortalidade e esses lotes retornam à
causar morte por asfixia. O prognóstico para esta forma de produção normal na recuperação. As aves recuperadas são
varicela é ruim. Infecção extensa em um rebanho imunes a infecções subsequentes pelo vírus da varíola.
Sob condições naturais pode haver diferenças de raça na de vida e novamente 8 12 semanas depois. As vacinas recombinantes
suscetibilidade; galinhas com favos grandes parecem ser mais para aves foram desenvolvidas usando vírus da varíola aviária ou
afetadas do que aquelas com favos pequenos. A taxa de mortalidade da varíola canary como vetores. Em aves, vacinas com vetor de
é baixa em bandos saudáveis, mas em bandos de postura e em varíola aviária foram licenciadas com inserções de genes para vírus
galinhas em más condições ou sob estresse a doença pode assumir da doença de Newcastle, vírus da gripe aviária H5 e H7, vírus da
sérias proporções com taxas de mortalidade de 50% ou até mais, laringotraqueíte infecciosa, vírus da doença infecciosa da bolsa e
embora tal mortalidade seja rara. Mycoplasma spp. Esses vírus também têm sido utilizados como
A forma cutânea da varíola raramente apresenta um problema vetores de vacina em mamíferos, por exemplo, para expressão da
diagnóstico. A forma diftérica é mais difícil de diagnosticar, pois pode glicoproteína C da raiva para imunização de gatos, as glicoproteínas
ocorrer na ausência de lesões cutâneas e pode ser confundida com HA e F do vírus da cinomose para imunização de cães e a
deficiências de vitamina A, ácido pantotênico ou biotina, necrose de hemagluinina H3 do vírus influenza A e pré-membrana e
contato induzida por micotoxicose T-2 e várias outras doenças Glicoproteínas E do vírus do Nilo Ocidental para uso em cavalos.
respiratórias causada por vírus como o vírus laringotra cheitis
infeccioso (um herpesvírus). A histopatologia e a microscopia Além da varíola aviária, os relatos economicamente mais
eletrônica são utilizadas para confirmar o diagnóstico clínico. significativos de varíola em aves foram varíola canary, varicela de
peru, varíola e psitacídeos em papagaios da Amazônia. Essas
As lesões típicas incluem hiperplasia extensa e local da epiderme e infecções por poxvírus são tipicamente a forma cutânea, mas em
do epitélio folicular de penas subjacente, com ulceração e crostas canários a forma cutânea é rara e a forma sistêmica é comum e
concomitantes. O epitélio hiperplásico contém células com grandes pode produzir 80 a 90% de mortalidade.
corpos de inclusão eosinofílicos intracitoplasmáticos característicos Nos canários, a doença sistêmica apresenta-se com necrose
(Fig. 7.3B). hepática e nódulos pulmonares. A vacinação é praticada em aviários
O vírus pode ser isolado pela inoculação de culturas de células de canários.
aves ou pela membrana corioalantóica de ovos embrionados.
Uma característica única da maioria das cepas de vírus da MEMBROS DO GÊNERO

varíola aviária é a ocorrência de sequências de vírus de CAPRIPOXVÍRUS
reticuloendoteliose quase completas integradas ao genoma do vírus.
O vírus da reticuloendoteliose é um retrovírus que causa tumores
VÍRUS DE SHEEPPOX, VÍRUS DE GOAPOX,
(neoplasia) e corrimento em galinhas (ver Capítulo 14: Retroviridae).
E VÍRUS DE DOENÇA DE PELE LUMPY
Especulou-se que o provírus de reticuloendoteliose integrado pode
conferir uma vantagem seletiva ao vírus da varíola aviária ao induzir A varíola ovina, caprina e varicela do gado são consideradas,
imunossupressão via infecção concomitante pelo vírus da coletivamente, as doenças poxvirais mais importantes do gado, pois
reticuloendoteliose. Da mesma forma, o vírus da reticuloendoteliose causam perdas econômicas significativas devido à redução da
pode se beneficiar ao ser transmitido por artrópodes que picam. produção de leite, aumento das taxas de aborto, diminuição do
Surtos de linfomas viscerais em galinhas causados por vírus da ganho de peso, aumento da suscetibilidade a infecções bacterianas
varíola aviária integrados ao vírus da reticuloendoteliose foram secundárias. , e alta mortalidade. Os agentes causadores, varíola
descritos. ovina, varíola caprina e vírus da doença de pele irregular, são
Fowlpox virus é extremamente resistente à dessecação: pode indistinguíveis por testes sorológicos convencionais e são
sobreviver por longos períodos sob as condições ambientais mais geneticamente semelhantes.
adversas em crostas esfoliadas. O vírus Além disso, a infecção com qualquer um desses vírus induz proteção
é transmitida dentro de um rebanho através de pequenas feridas e cruzada contra capripoxvírus heterólogos.
escoriações, brigas e bicadas, mecanicamente por mosquitos, Enquanto o vírus da doença de pele irregular infecta apenas o gado,
piolhos e carrapatos, e possivelmente por aerossóis. algumas cepas de vírus da varíola ovina e caprina podem infectar
Vários tipos de vacina estão disponíveis. Vacinas não atenuadas tanto ovelhas quanto cabras. A maioria dos isolados de vírus da
de vírus da varíola aviária e da varíola dos pombos preparadas em varíola ovina e caprina, no entanto, causa doença mais grave em
ovos de galinha embrionados, e vacinas de vírus vivo atenuado ovinos ou caprinos e apenas infecção leve ou assintomática nas
preparadas em culturas de células de aves são amplamente outras espécies.
utilizadas para vacinação. As vacinas são normalmente aplicadas A distribuição geográfica da varíola ovina, caprina e doença de
em galinhas, perus e pombos por inoculação de teia de asa, mas pele irregular é muito diferente. A varíola ovina e caprina estende-se
em perus, a escarificação da pele da coxa reduz as complicações da África ao norte do Equador até o Oriente Médio e Ásia, incluindo
de pústulas faciais que podem ocorrer por esfregar a cabeça do local regiões da Índia e China (Fig. 7.4A). Mais recentemente, as doenças
de inoculação da teia de asa. Uma vacina pode ser administrada na expandiram seu alcance para o Vietnã, Cazaquistão e Mongólia,
água potável. Em bandos com infecção enzoótica, as aves são com incursões na Grécia, Bulgária, Israel,
vacinadas durante as primeiras semanas
(UMA)
1- Taiwan
2,3,5- Rússia 4 3
4- Cazaquistão
5 8 2
6- Bulgária 6
7- Israel
7
8- Mongólia 9
9- Grécia 1
10
10- Vietnã
(B)
6
7
2 1
1- Armênia 8 3
2- Grécia
3- Irã, Kuwait e Arábia Saudita 4
4- Iraque
5- Moçambique
6- Rússia
7- Turquia
8- Israel
5
FIGURA 7.4 Mapa mostrando a provável distribuição global de (A) vírus da varíola ovina e caprina e (B) vírus da doença de pele irregular (LSD). Os surtos
recentes estão marcados com setas. Adaptado de Babiuk, SL, Bowden, TR, Boyle, SB, Wallace, DB, Kitchen, RP, 2008. Capripoxvírus: uma ameaça mundial
emergente para ovinos, caprinos e bovinos. Transfronteiriço. Emerg. Des. 55, 263 272, com permissão.
Rússia e Taiwan. Em contraste, a doença de pele irregular foi poxvírus em pequenas feridas na pele. As crostas que foram
reconhecida pela primeira vez em uma extensa epizootia na Zâmbia eliminadas por ovelhas infectadas permanecem infecciosas por
em 1929, de onde se espalhou para o norte e o sul. Em grande parte vários meses. A prática comum de pastoreio de ovelhas e cabras
uma doença endêmica subsaariana no século passado, a doença em recintos à noite em países onde a doença ocorre pode fornecer
de pele irregular estendeu seu alcance para o Egito e Israel, com exposição suficiente para manter a infecção enzoótica. Durante um
recentes incursões em várias regiões do Oriente Médio (Fig. 7.4B). surto, o vírus provavelmente é transmitido entre ovelhas por gotículas
Capripoxviruses não estão presentes nas Américas, sudeste da Ásia respiratórias; também há evidências de que a transmissão mecânica
(exceto Vietnã) ou Australásia. As doenças que infligem podem por artrópodes que picam, como moscas do estábulo, pode ser
impactar negativamente no comércio internacional de gado e importante. O vírus da doença de pele irregular é provavelmente
produtos pecuários, e estão na lista da Organização Mundial de transmitido mecanicamente entre o gado por insetos que picam,
Saúde Animal de doenças animais importantes que precisam ser com o vírus sendo perpetuado em um hospedeiro reservatório da
notificadas. vida selvagem, possivelmente o búfalo do Cabo Africano. Se houver
vetores adequados, a importação de ruminantes selvagens para
zoológicos também pode disseminar o vírus.
Embora os sinais clínicos variem entre indivíduos e surtos em
Características Clínicas e Epidemiologia
diferentes áreas geográficas, os sinais de varíola ovina, caprina e
Em comum com a maioria dos poxvírus, a contaminação ambiental doença de pele irregular do gado são geralmente semelhantes.
pode levar à introdução de ovinos ou caprinos Ovinos e caprinos de todas as idades podem ser
afetada, embora a doença seja tipicamente mais grave em animais o gado afetado geralmente permanece debilitado por vários meses
jovens e/ou imunologicamente virgens. Uma epizootia em um (Fig. 7.6B). A morbidade em rebanhos suscetíveis pode chegar a
rebanho de ovelhas suscetível pode afetar mais de 75% dos animais, 100%, mas a mortalidade raramente é superior a 1,2%. Raças de
com mortalidade de até 50%; as taxas de letalidade em ovelhas gado como Jersey e Guernsey podem ter maior suscetibilidade. A
jovens e/ou ingênuas podem se aproximar de 100%. importância econômica da doença está relacionada à convalescença
Após um período de incubação de 4 a 12 dias, ocorre aumento da prolongada e, nesse aspecto, a doença de pele irregular é
temperatura e da frequência respiratória, edema das pálpebras, semelhante à febre aftosa.
lacrimejamento e secreção mucosa do nariz. As ovelhas afetadas
podem perder o apetite e ficar com as costas arqueadas. Um a dois
dias depois, pápulas (nódulos cutâneos) de até 1 cm de diâmetro se
desenvolvem aparentemente aleatoriamente na pele e no subcutâneo.
Patogênese e Patologia
Nas regiões enzoóticas, a apresentação mais comum são algumas A varíola ovina, a varíola caprina e a doença de pele irregular são
pápulas abaixo da cauda; em animais ingênuos, no entanto, as todas doenças sistêmicas, com viremia associada a células
pápulas podem se estender amplamente pelo corpo, com as lesões precedendo o aparecimento de lesões e linfadenopatia acentuada.
mais óbvias em áreas da pele onde a lã é mais curta, como cabeça, É provável que os monócitos do sangue sejam importantes na
pescoço, orelhas, axilas e sob a cauda (Fig. 7.5). disseminação do vírus para locais secundários de infecção. Como a
maioria dos membros da subfamília Chordopoxviridae, os
Essas lesões geralmente formam crostas e persistem por 3 a 4 capripoxvírus exibem um tropismo distinto para queratinócitos. As
semanas, cicatrizando para deixar uma cicatriz deprimida lesões cutâneas são caracterizadas por hiperplasia e balonização
permanente. Lesões dentro da boca afetam a língua e as gengivas
e ulceram. Tais lesões constituem uma importante fonte de vírus
para infecção de outros animais. Em animais que sobrevivem à
infecção, o vírus infeccioso pode ser detectado em algumas
secreções por até um mês após a resolução da doença aguda. A
varíola caprina é clinicamente semelhante à varíola ovina.
A doença de pele irregular do gado é caracterizada por febre,
seguida logo em seguida pelo desenvolvimento de lesões nodulares
na pele que podem cobrir todo o corpo (Fig. 7.6A). Linfadenite
generalizada e edema dos membros são comuns. Durante os
estágios iniciais da doença, os bovinos afetados apresentam
lacrimejamento, secreção nasal e perda de apetite. Os nódulos
cutâneos envolvem tanto a derme quanto a epiderme; eles se elevam
e depois ulceram, e podem se infectar secundariamente. Lesões
ulceradas podem estar presentes na boca e narinas. A cura é lenta e
FIGURA 7.5 A varíola ovina, com lesões cutâneas elevadas características.
Cortesia de D. Rock, Universidade de Illinois.
(UMA) (B)
FIGURA 7.6 (A) Doença de pele grumosa aguda em bovinos. (B) Animal aproximadamente 2 meses após a infecção pelo vírus da doença de pele irregular. Cortesia
de M. Scacchia, Namíbia.
degeneração dos queratinócitos do estrato espinhoso, formação doença de pele em países livres de capripoxvírus é por exclusão;
de microvesículas epidérmicas e infiltração de células inflamatórias estas são doenças de notificação obrigatória na maioria dos países
na derme. Na doença de pele irregular, as microvesículas do mundo, com qualquer suspeita de doença exigindo divulgação
epidérmicas coalescem em grandes vesículas que ulceram às autoridades competentes.
rapidamente. Lesões proliferativas nodulares podem ocorrer
internamente na varíola ovina e caprina grave, principalmente nos
pulmões, mas também no pré-estômago, e menos frequentemente MEMBROS DO GÊNERO
no fígado, língua e rins. As lesões pulmonares são de natureza LEPOXVÍRUS
marcadamente proliferativa, envolvendo hiperplasia dos pneumócitos
tipo II e do epitélio bronquiolar. A presença de partículas virais MYXOMA VÍRUS, FIBROMA DE COELHO
maduras dentro dessas lesões por microscopia eletrônica confirma
VÍRUS E VÍRUS DA FIBROMA DO ESQUILO
que são locais de replicação viral produtiva. As lesões histológicas
da varíola ovina e caprina geralmente incluem células com núcleos O vírus do mixoma causa fibromas benignos localizados em seus
vacuolizados, cromatina marginalizada e corpos de inclusão hospedeiros naturais, coelhos selvagens nas Américas (Sylvilagus
intracitoplasmáticos eosinofílicos, denominados células da varíola spp.); em contraste, causa uma doença generalizada grave
ovina, que representam fagócitos mononucleares infectados por (mixomatose) em coelhos europeus (O. cuniculus), com uma taxa
vírus e fibroblastos. Nos linfonodos e baço, a lesão histológica de mortalidade muito alta. Atualmente, o vírus do mixoma é
essencial é a necrose e a depleção linfóide. enzoótico para as Américas, Europa e Austrália. Os primeiros sinais
característicos de mixomatose no coelho europeu são
blefaroconjuntivite e inchaço do focinho e região anogenital, dando
aos animais uma aparência leonina (Fig. 7.7). Coelhos infectados
Diagnóstico tornam-se febris e apáticos, e muitas vezes morrem dentro de 48
Além de surtos ocasionais em rebanhos parcialmente imunes – nos horas após o início dos sinais clínicos. Essa progressão rápida e
quais a doença pode ser leve – ou quando a presença de orf resultado fatal são observados especialmente com a cepa do vírus
(ecitema contagioso) dificulta o diagnóstico, a varíola ovina e mixoma da Califórnia. Em coelhos que sobrevivem por mais tempo,
caprina apresentam pouca dificuldade no diagnóstico clínico. Para inchaços gelatinosos subcutâneos (daí o nome mixomatose)
diagnóstico laboratorial presuntivo, a microscopia eletrônica de aparecem em todo o corpo dentro de 2 a 3 dias. A grande maioria
contraste negativo pode ser usada para demonstrar os vírions em dos coelhos (0,99%) infectados a partir de uma fonte selvagem
material clínico, pois os vírions são indistinguíveis daqueles do (Sylvilagus spp.) do vírus do mixoma morre dentro de 12 dias após
vírus vaccinia. Os vírus podem ser isolados em várias culturas de a infecção. Estudos de patogênese confirmam que o vírus
células derivadas de ovelhas, gado ou cabras; a presença de vírus inicialmente se replica em células dérmicas no local da inoculação,
é indicada por citopatologia e corpos de inclusão citoplasmáticos. provavelmente células dendríticas. A partir daí, o vírus se espalha
O diagnóstico clínico da doença de pele grumosa também apresenta para macrófagos e células epidérmicas locais e para o linfonodo de
poucos problemas para os clínicos familiarizados com ela, embora drenagem. A replicação do vírus neste último resulta em depleção
as lesões cutâneas precoces possam ser confundidas com linfóide, com perda extensa de linfócitos corticais e paracorticais.
infecções cutâneas generalizadas de doença de pele Do linfonodo, o vírus se espalha através de leucócitos do sangue
pseudogrumosa, causada pelo pesvírus bovino 2. Vários testes para tecidos distais, incluindo o baço e outros tecidos linfoides,
sorológicos e baseados em PCR foram desenvolvidos para o
diagnóstico/confirmação rápido e preciso de infecções por
capripoxvirus.
Imunidade, Prevenção e Controle

Os animais que se recuperam de uma infecção por capripoxvírus
geram uma imunidade vitalícia que os protege da reinfecção
subsequente com qualquer capripoxvírus. A imunidade protetora
parece correlacionar-se mais com a imunidade mediada por células
do que com a imunidade humoral. As vacinas baseadas em cepas
de vírus indígenas atenuadas pela passagem seriada do vírus em
cultura de tecidos são geralmente seguras e conferem proteção prolongada.
No entanto, a espécie e a raça do animal, bem como a cepa do
vírus, podem influenciar significativamente a eficácia da vacina e
FIGURA 7.7 Mixomatose em coelho de laboratório (Oryctolagus cuniculus),
foram relatados surtos de doenças após aparente falha da vacina. mostrando lesões faciais generalizadas. Cortesia de S. Barthold e D.
Controle de varíola ovina, caprina e grumosa Brooks, Universidade da Califórnia.
testículos, pulmões e pele. A epiderme rica em vírus da face e Esquilos cinzentos americanos (Sciurus spp.), e talvez em raras
orelhas inchadas de coelhos afetados fornece uma fonte de vírus ocasiões, esquilos vermelhos (Tamiasciurus spp.), desenvolvem
para transmissão a artrópodes que picam. surtos naturais de fibromatose do esquilo como resultado de um
A transmissão respiratória entre coelhos suscetíveis também pode vírus que está intimamente relacionado aos leporipoxvírus mixoma
resultar em “mixomatose amixomatosa”, com a doença afetando e fibroma de coelho. Os animais desenvolvem lesões cutâneas
principalmente o trato respiratório. multifocais a coalescentes, nodulares, bronzeadas, muitas vezes
O genoma do vírus mixoma codifica mais de 20 modificadores envolvendo a cabeça, e lesões disseminadas em órgãos internos,
de resposta do hospedeiro que permitem ao vírus subverter e caracterizadas por proliferação focal de células mesenquimais com
manipular as respostas imunes do hospedeiro e facilitar a replicação, inclusões citoplasmáticas. Surtos naturais de fibromatose do esquilo
disseminação e transmissão do vírus. Estes incluem fatores de ocorrem periodicamente em algumas regiões dos Estados Unidos,
crescimento, proteínas anti-apoptóticas, inibidores da via do NFkB resultando em declínios nas populações de esquilos cinzentos.
e sinalização do interferon e reguladores negativos do complexo
principal de histocompatibilidade (MHC). A transmissão do vírus do
mixoma pode ocorrer por gotículas respiratórias, mas mais
frequentemente por transmissão mecânica por artrópodes (dedos MEMBROS DO GÊNERO
de mosquito, pulgas, moscas negras, carrapatos, piolhos, ácaros).
VÍRUS DO MOLUSCIPOX
O diagnóstico de mixomatose em coelhos europeus pode ser
feito com base na aparência clínica característica, ou pelo isolamento
VÍRUS CONTAGIOSO DE MOLUSCOS
do vírus em coelhos suscetíveis, na membrana corioalantóica de
ovos de galinha embrionados, ou em cultura de células de coelho O vírus do molusco contagioso é um patógeno humano, mas ele ou
ou galinha. A microscopia eletrônica de exsudatos ou preparações vírus intimamente relacionados foram documentados como
de esfregaço de lesões revela virions morfologicamente produzindo naturalmente lesões semelhantes em aves (galinhas,
indistinguíveis daqueles do vírus vaccinia. pardais e pombos), chimpanzés, cangurus, cães, burros e cavalos,
entre outras espécies. A infecção é caracterizada por múltiplos
Coelhos de laboratório ou de gaiolas podem ser protegidos nódulos discretos de 2 a 5 mm de diâmetro, limitados à epiderme,
contra mixomatose por inoculação com o vírus do fibroma de coelho e ocorrendo em qualquer parte do corpo, exceto nas solas dos pés
relacionado ou com vacinas de vírus do mixoma atenuado e palmas. Os nódulos são de cor branca perolada ou rosa e
desenvolvidas na Califórnia e na França. As vacinas que usam indolores.
cepas atenuadas do vírus camelpox também são eficazes. A doença pode durar vários meses antes que a recuperação ocorra.
As células do nódulo estão muito hipertrofiadas e contêm grandes
O vírus do mixoma foi o primeiro vírus já introduzido na natureza massas citoplasmáticas acidófilas hialinas patognomônicas
com o objetivo de erradicar uma praga vertebrada, ou seja, o coelho chamadas corpos de molusco. Estes consistem em uma matriz
europeu selvagem na Austrália em 1950 e na Europa 2 anos depois. esponjosa dividida em cavidades, em cada uma das quais estão
O fracasso bem documentado a longo prazo dessa estratégia foi agrupadas massas de partículas virais que têm a mesma estrutura
consequência de pressões seletivas naturais sobre as populações geral das do vírus vaccinia. A doença é vista mais comumente em
de coelhos e vírus, o que resultou no surgimento de animais crianças e ocorre em todo o mundo, mas é muito mais comum em
resistentes à mixomatose e variantes atenuadas do vírus. A algumas localidades – por exemplo, partes da República Democrática
experiência é considerada um exemplo clássico de coevolução do do Congo e Papua Nova Guiné. O vírus é transmitido por contato
patógeno hospedeiro após a transmissão entre espécies de um direto, talvez através de pequenas escoriações e sexualmente em
patógeno. adultos. Nos países desenvolvidos, piscinas e ginásios comunitários
têm sido fontes de contágio.
Embora o vírus do mixoma receba mais atenção, existem outros
vírus da varíola antigenicamente distintos, mas relacionados, de A infecção em animais é rara e geralmente está associada ao
coelhos selvagens Oryctolagus e Sylvilagus e Lepus spp. lebres na contato humano.
Europa e nas Américas, incluindo o vírus do fibroma do coelho (ou Em equinos, a infecção é autolimitada, com múltiplas pápulas
vírus do fibroma de Shope) e o vírus do fibroma da lebre. O vírus pequenas surgindo em várias partes da pele que podem persistir
do fibroma de coelho e o vírus do mixoma intimamente relacionado por meses ou anos. Em jumentos, as lesões podem se tornar
originaram-se nas Américas, enquanto o vírus do fibroma de lebre papilomatosas e crostosas, exsudando um material pastoso.
era originalmente nativo da Europa. As alterações histológicas na epiderme de cavalos afetados são
Todas as espécies de leporídeos são suscetíveis à infecção por semelhantes às descritas em humanos. Evidências genéticas
esses vários leporipoxvírus. Vírus menos virulentos e aqueles que limitadas indicam que os vírus isolados de cavalos e burros são
infectam seus hospedeiros naturais tendem a produzir lesões muito semelhantes às cepas humanas. O progresso na
fibromatosas localizadas, enquanto isolados virulentos tendem a caracterização dos vírus do molusco contagioso foi dificultado pela
produzir lesões mixomatosas em hospedeiros aberrantes de Oryctolagus.
incapacidade de propagar os vírus em cultura de células.
MEMBROS DO GÊNERO vírus ocorreu de rato para elefante para humano. O elefante exibiu
lesões ulcerativas disseminadas da pele e membranas mucosas. No
ORTOPOXVÍRUS
Reino Unido, as espécies do reservatório são ratazanas de banco
(Clethrionomys brilhoolus), camundongos de madeira (Apodemus
VÍRUS VACCÍNIA E BUFALOPOX
sylvaticus) e, como na Finlândia, ratazanas de campo (Microtus
VÍRUS
agrestis). A transmissão zoonótica do vírus da varíola bovina de
Devido ao seu uso extensivo como vacina humana e sua ampla ratos de estimação tem sido relatada com frequência crescente em
gama de hospedeiros, o vírus vaccinia às vezes tem causado vários países da Europa. As lesões em humanos geralmente
doenças naturalmente disseminadas em animais domésticos (p. ). aparecem como erupções maculopapulares únicas nas mãos,
Surtos de doenças associadas a vírus “semelhantes à vaccinia” (por pescoço ou face com reação sistêmica mínima, exceto em pacientes
exemplo, vírus Araçatuba e Cantagalo) foram relatados entre gado imunossuprimidos.
leiteiro e humanos, e análises genéticas de genes virais selecionados A doença clínica da varíola bovina em bovinos é extremamente
mostraram que esses vírus estão mais relacionados ao vírus rara, mas ocorre esporadicamente em áreas enzoóticas. O vírus da
vaccinia. O isolamento de vírus semelhantes a vaccinia de roedores varíola bovina produz lesões nos tetos e nas partes contíguas do
selvagens no Brasil fornece mais indicações de que os vírus úbere das vacas e é disseminado pelos rebanhos pelo processo de
semelhantes a vaccinia se estabeleceram na natureza. Antes de a ordenha. A infecção pelo vírus da varíola bovina em gatos domésticos
vacinação humana contra a varíola ter sido descontinuada, casos é frequentemente sistêmica e mais grave do que em bovinos ou
putativos de varíola bovina eram frequentemente causados pela humanos. Normalmente há uma história de uma única lesão primária
infecção pelo vírus vaccinia. manifestada como dermatite necrosante, geralmente na cabeça ou
em um membro anterior, mas no momento em que o gato é
apresentado para atendimento veterinário, lesões cutâneas
Surtos de buffalopox afetando búfalos, vacas e humanos foram disseminadas e lesões faríngeas e esofágicas ocasionais se
registrados regularmente no subcontinente indiano e no Egito. O desenvolveram. Infecção pulmonar e até infecção disseminada às
agente causador é um vírus ortopox que está tão intimamente vezes ocorrem em gatos, geralmente com consequências fatais. A
relacionado ao vírus vaccinia que é considerado um clado. A doença soroprevalência da varíola bovina em gatos varia entre 0% e 16%,
é caracterizada por lesões pustulosas nos tetos e úberes de búfalas com infecções ocorrendo mais frequentemente no final do verão e
em ordenha. Lesões também podem ocorrer na base da orelha e na outono, quando as densidades de roedores são mais altas.
região inguinal. Raramente, especialmente em bezerros, ocorre uma
doença generalizada. Surtos ainda ocorrem na Índia (embora o vírus
vaccinia não seja usado para nenhum tipo de vacinação no país), às
VÍRUS CAMELPOX
vezes produzindo lesões nas mãos e rosto de trabalhadores humanos
que não são Camelpox é uma doença socioeconomicamente significativa em
países asiáticos e africanos com populações indígenas de camelos,
mais protegidos pela vacinação contra a varíola. especificamente camelos dromedários (Camelus dromedários), mas
não camelos bactrianos (Camelus bactria nus). As perdas associadas
ao camelpox incluem perda de peso, redução da produção de leite
e mortalidade. Os casos mais graves geralmente ocorrem em
VÍRUS DA VÍRUS
animais jovens, e nas epizootias a letalidade pode chegar a 25%. A
Inapropriadamente nomeado, o vírus da varíola bovina tem como apresentação clínica varia de doença cutânea leve e localizada
reservatório hospedeiros roedores, dos quais o vírus ocasionalmente (vesícula, pápula, erupção cutânea) a moderada e, menos
se espalha para gatos domésticos, vacas, humanos e animais de frequentemente, erupção cutânea generalizada com envolvimento
zoológico, incluindo grandes felinos (especialmente chitas, concomitante da mucosa dos sistemas respiratório e/ou
jaguatiricas, panteras, linces, leões, pumas e onças) , tamanduás, gastrointestinal superior.
mangustos, rinocerontes, alpacas, ocapis, elefantes e micos-topo de algodão.
A transmissão ocorre por contato e por via respiratória, embora
Os vários isolados de varíola bovina são agrupados em genótipos vetores artrópodes, como carrapatos, também possam estar
distintos que diferem consideravelmente em sua patogenicidade, envolvidos. Relatórios recentes sugerem que o vírus pode persistir
sugerindo que uma diversidade significativa do vírus ocorre na por até um ano em camelos infectados, embora não haja um
natureza. A infecção pelo vírus da varíola bovina é enzoótica na verdadeiro estado de portador e a imunidade seja vitalícia em
Europa e regiões adjacentes da Rússia. Durante um surto no camelos recuperados. Vacinas que utilizam cepas atenuadas de
zoológico de Moscou, o vírus também foi isolado de ratos de camelpox virus pode ser usado para imunização protetora de
laboratório usados para alimentar os grandes felinos, e uma pesquisa camelos suscetíveis.
subsequente demonstrou infecção em susliks selvagens O vírus causador, o vírus camelpox, é um vírus ortopox que se
(Spermophilus citel lus e Spermophilus suslicus) e gerbos pensava infectar apenas camelos. No entanto, casos humanos
(Rhombomys opimus) na Rússia. Na Alemanha, a transmissão da varíolarecentes
bovina de camelpox na Índia sugerem que
A infecção pelo vírus camelpox é potencialmente zoonótica. Essa horas e derramou pouco vírus. Genótipos de camundongos altamente
descoberta é especialmente intrigante, pois o vírus da varíola está resistentes desenvolvem infecções mais limitadas e se recuperam antes
intimamente relacionado ao vírus da varíola (varíola), o que levanta a da disseminação do vírus. Camundongos com suscetibilidade
óbvia questão hipotética sobre quais alterações genéticas podem intermediária são, portanto, críticos para surtos de doenças, pois
permitir que o vírus da varíola cause doenças humanas semelhantes à desenvolvem infecções disseminadas e sobrevivem tempo suficiente
varíola. para espalhar o vírus para outros animais. Nessas circunstâncias, tais
Os camelos também são infectados por parapoxvírus, camundongos desenvolvem lesões necrosantes multifocais em muitos
especificamente o vírus Ausdyk e o vírus pseudocowpox, produzindo órgãos, particularmente fígado, tecidos linfoides e baço, bem como
lesões que podem ser confundidas com as de camelpox leve (Tabela erupção cutânea disseminada e gangrena dos membros. A necrose das
7.1). placas de Peyer no intestino pode resultar em hemorragia intestinal.
Colônias que contêm camundongos de vários genótipos e perturbações
imunes correm maior risco de alta mortalidade, pois podem conter
VÍRUS DA ECTROMÉLIA (VÍRUS MOUSEPOX) camundongos semi-suscetíveis que sustentam a infecção e camundongos
altamente suscetíveis que contribuem para alta mortalidade. Nessas
O vírus Ectromelia, a causa da varíola do camundongo, foi espalhado circunstâncias, o quadro clínico típico na população é um espectro de
inadvertidamente pelo mundo em remessas de camundongos de doença clínica, variando de infecções subclínicas a alta mortalidade.
laboratório e produtos de camundongo, e foi relatado repetidamente em
laboratórios na América do Norte, Europa e Ásia. Surtos em colônias de
camundongos nos Estados Unidos resultaram da importação de
camundongos infectados ou produtos de outros países – por exemplo, As consequências da introdução do vírus da ectromelia em uma
via material tumoral de camundongo e fontes comerciais de soro de colônia de camundongos são suficientemente graves para que seja
camundongo da China. A origem do vírus da ectromelia permanece um
necessário um diagnóstico rápido e definitivo. A varíola do camundongo
mistério. Ele apareceu pela primeira vez em uma colônia de ratos de pode ser diagnosticada pelo exame histopatológico dos tecidos dos
laboratório na Inglaterra, envolvendo ratos com perda de membros e casos suspeitos, tendo como características diagnósticas os sinais
caudas. O nome deriva das designações gregas ectro, que significa clínicos típicos e lesões macroscópicas e, histologicamente, a presença
aborto, e melia, que significa membro (Fig. 7.8). Desde então, a doença de necrose multifocal de muitos tecidos, com distintos corpos de inclusão
se espalhou pelo mundo, mas sua ocorrência é esporádica e rara. citoplasmáticos eosinofílicos nas células epiteliais ao nível bordas de
lesões de pele e mucosas.
A microscopia eletrônica também é um valioso auxiliar de diagnóstico:
Existem várias cepas nomeadas de vírus ectromelia que variam em
vírions distintos podem ser vistos em qualquer tecido infectado.
virulência, incluindo NIH-79, Wash-U, Moscou, Hampstead, St. Louis-69, O vírus pode ser isolado em culturas de células embrionárias de
Bejing-70 e Ishibashi I III. A gravidade da doença é determinada pela camundongo e identificado por meios imunológicos.
cepa do vírus, mas o genótipo e a idade do camundongo também são Como os camundongos são infectados prontamente por inoculação,
determinantes importantes. As cepas de camundongo suscetíveis soro de camundongo contaminado por vírus, linhas de hibridoma,
incluem C3H, A, DBA, SWR, CBA e BALB/c. As cepas de camundongo tumores transplantáveis ou tecidos constituem um risco para colônias
resistentes incluem AKR e C57BL/6. A infecção é adquirida principalmente de laboratório previamente livres de infecção. A prevenção e o controle
através de abrasões na pele e contato direto. da varíola do camundongo baseiam-se na quarentena e na
regulamentação da importação e distribuição do vírus ectro melia,
O vírus pode ser eliminado da pele, secreções respiratórias, fezes e camundongos e materiais que possam estar carregando o vírus. No
urina. Genótipos de camundongos altamente suscetíveis desenvolvem entanto, como essas precauções não oferecem proteção contra fontes
infecção disseminada, mas morrem rapidamente insuspeitas de infecção, testes sorológicos regulares (ELISA) são
realizados em muitas colônias que abrigam animais valiosos. Em
linhagens de camundongos imunocompetentes, a infecção é aguda e
os animais se recuperam sem status de portador. Assim, os animais
soropositivos podem ser colocados em quarentena, mantidos sem
reprodução por algumas semanas, e então usados para restabelecer
colônias de reprodução. A vacinação com o vírus vaccinia (estirpe IHD-
T) tem sido usada para proteger colônias valiosas contra doença clínica
grave, mas a vacinação não previne a infecção ou transmissão do vírus
ectromelia. A vacinação, no entanto, também obscurecerá a
FIGURA 7.8 Ectromelia: lesões amputadas curadas das extremidades distais sorovigilância, porque o vírus vaccinia é transmissível entre camundongos
de um camundongo que sobreviveu à infecção natural pelo vírus da ectromelia.
e pode permanecer enzoótico na população.
De Percy, DH, Barthold, SW, 2007. Patologia de roedores e coelhos de
laboratório, 3ª ed., p. 127. Copyright r Wiley-Blackwell, com permissão.
VÍRUS MONKEYPOX “nódulo do ordenhador”; se de ovelha, é conhecido como “orf”.

A morfologia característica das partículas virais (Fig. 7.1B) permite o
O vírus Monkeypox é um agente zoonótico com uma ampla gama
diagnóstico rápido da infecção por parapoxvírus por exame
de hospedeiros. Surtos de doenças humanas ocorrem em aldeias
microscópico eletrônico do material da lesão.
nas florestas tropicais da África Ocidental e Central, especialmente
na República Democrática do Congo. O vírus foi descoberto em
1958, quando foi isolado de lesões de varíola de macacos
cynomolgus importados para a Dinamarca.
Os primeiros casos humanos foram reconhecidos na década de
ORF VÍRUS (ECTIMA CONTAGIOSO/
1970. Os sinais e sintomas são muito semelhantes aos da varíola, DERMATITE PUSTULAR CONTAGIOSA
com erupção pustulosa generalizada, linfadenopatia e febre. VÍRUS)
Há uma variação marcante na virulência de cepas de vírus
Orf (sin. dermatite pustular contagiosa, ecthy ma contagioso, boca
individuais, com as da Bacia do Congo sendo consistentemente
sarnenta) é uma importante doença de ovinos e caprinos, e é comum
mais virulentas do que as da África Ocidental.
em todo o mundo onde pequenos ruminantes são criados como
O vírus Monkeypox é adquirido por humanos por contato direto com
animais de fazenda. Orf, que em inglês antigo significa “áspero”,
animais selvagens mortos para alimentação, especialmente esquilos
geralmente afeta as junções mucocutâneas do focinho e dos lábios,
e macacos. O vírus é mantido em roedores e espécies de primatas
embora possam ocorrer lesões dentro da boca que afetam as
não humanos.
gengivas, o palato e a língua, especialmente em cordeiros e cabritos.
A doença humana é relativamente incomum, embora mais de
Menos frequentemente, as lesões ocorrem nas pálpebras, pés e
500 casos humanos tenham sido relatados no Congo em 1996 97, o
tetas. As lesões de orf progridem de pápulas para pústulas e depois
maior surto relatado da doença.
para crostas espessas (Fig. 7.9A). As alterações histológicas são
Em 2003, um surto amplamente divulgado de infecção pelo vírus da
típicas de infecções por poxvírus, incluindo hiperplasia epidérmica,
varíola dos macacos ocorreu nos Estados Unidos. Neste surto, o
degeneração de queratinócitos, hiperqueratose e infiltração de
vírus da varíola dos macacos foi transmitido de roedores africanos
células inflamatórias (Fig. 7.9B). No final do curso da infecção, a
importados (Funisciurus spp. (esquilo), Cricetomys spp. (rato gigante)
epiderme se expande para a derme subjacente, formando uma
e Graphiurus spp.
intrincada rede epitelial (rete pegs) que persiste após a resolução
(arganazão africano)) a cães da pradaria (Cynomys spp.). Os cães
macroscópica das lesões (Fig. 7.9C). A derme da pele afetada é
da pradaria infectados transmitiram o vírus aos humanos. Um total
extensamente vascularizada devido à expressão de células infectadas
de 82 infecções em crianças e adultos
por vírus de um homólogo codificado por vírus do fator de crescimento
ocorreu durante o surto, que posteriormente resultou na proibição
endotelial vascular. Como consequência, as lesões sangram
da importação de roedores africanos para os Estados Unidos.
facilmente após traumas leves.
Animais severamente afetados podem perder peso e estar

predispostos a infecções secundárias. A morbidade é alta em
MEMBROS DO GÊNERO animais jovens, mas a mortalidade geralmente é baixa, a menos que
PARAPOXVÍRUS as lesões impeçam o aleitamento de cordeiros e cabritos. A
diferenciação clínica da orf de outras doenças raramente apresenta
Os parapoxvírus infectam uma ampla gama de espécies, geralmente um problema, mas a microscopia eletrônica pode ser usada, se
causando apenas lesões cutâneas ou mucocutâneas localizadas. necessário, para confirmar o diagnóstico de infecção por parapoxvírus.
Doenças em ovinos, bovinos, caprinos e camelos podem ter As ovelhas são suscetíveis à reinfecção e podem ocorrer
importância econômica. Os parapoxvírus também infectam várias infecções crônicas. Essas características e a resistência do vírus à
espécies da vida selvagem terrestre e marinha (por exemplo, dessecação explicam como o vírus, uma vez introduzido em um
camelos, camurças, carneiros selvagens, veados de cauda vermelha rebanho, pode ser difícil de erradicar. A propagação da infecção
e preta, focas e leões marinhos e renas), mas sua importância clínica pode ser por contato direto ou por exposição a comedouros
nessas espécies é mais conjectural. Esses vírus são zoonóticos; contaminados e fômites semelhantes, incluindo restolho de trigo e
agricultores, tosquiadores de ovelhas, veterinários, açougueiros e plantas espinhosas.
outros que lidam com animais infectados ou seus produtos estão As ovelhas podem ser vacinadas várias semanas antes do parto,
especialmente em risco e podem desenvolver lesões localizadas, usando vacinas comerciais de vírus não atenuados derivadas de
geralmente na mão. As lesões, que são idênticas independentemente sarnas infectadas coletadas de ovelhas ou de vírus cultivados em
da fonte do vírus e se assemelham às do hospedeiro animal, cultura de células – de maneira análoga à vacinação pré-jenneriana
começam como uma pápula inflamatória e depois aumentam antes para varíola. As vacinas são aplicadas na pele escarificada,
de regredir. preferencialmente na axila, onde se desenvolve uma lesão localizada.
Eles podem persistir por várias semanas. Se a infecção é adquirida Uma imunidade de curta duração é gerada; as ovelhas são, portanto,
de vacas leiteiras, a lesão é conhecida como menos propensas a desenvolver orf no momento do parto,
(UMA) (B) (C)

MV
Hong Kong
EP
FIGURA 7.9 (A) Lesão Orf no lábio de um cordeiro. (B) Alterações cutâneas precoces durante a infecção pelo vírus orf dos lábios em ovelhas. Observe a
hiperplasia acentuada, a presença de queratinócitos hipertrofiados (HK) na epiderme (E) e a infiltração de neutrófilos na derme (D) e na epiderme. 3 400;
ELE. (C) Alterações tardias durante a infecção pelo vírus orf dos lábios em ovelhas. Notar os pinos epiteliais (EP) e a presença de infiltrados inflamatórios
mononucleares na derme e uma microvesícula (MV) na epiderme. 3 100, H&E. Cortesia de G. Delhon. Universidade de Nebraska.
(UMA) (B) (C)
FIGURA 7.10 Estomatite papular bovina. (A) Aparência grosseira do palato duro. (B) Aparência histológica do epitélio bucal normal.
(C) Aparência histológica do epitélio da mucosa bucal afetado. (A): Cortesia de M. Anderson, Universidade da Califórnia.
minimizando o risco de uma epizootia nos cordeiros. Estas vacinas mais frequente em rebanhos de ordenha, acometendo os tetos e
não devem ser utilizadas em bandos sem histórico de doença. úbere de vacas e focinhos e bocas de bezerros lactantes. As lesões
Orf é uma doença zoonótica, afetando pessoas em contato da pseudovaríola são caracterizadas por crostas em forma de
próximo com ovelhas e cabras afetadas (por exemplo, durante a “anel” ou “ferradura”, sendo esta última característica da doença.
tosquia, atracação, encharcamento, abate ou em zoológicos) ou A infecção é transmitida por aleitamento cruzado de bezerros,
vida selvagem. Após um período de incubação de 2 a 4 dias, grupos de tetos inadequadamente desinfetados de máquinas de
podem ser observados os seguintes estágios: (1) lesões maculares; ordenha e provavelmente pela transferência mecânica de vírus por
(2) lesões papulares; (3) nódulos bastante grandes e dolorosos moscas. A atenção à higiene no galpão de ordenha e o uso de
que se assemelham a papilomas em alguns casos. As lesões bicos de tetas reduzem o risco de transmissão. O vírus da
ocorrem mais frequentemente nas mãos e são, via de regra, pseudovaríola pode infectar as mãos desprotegidas de pessoas
solitárias, embora múltiplas lesões tenham sido descritas. A que trabalham com gado afetado, causando “nódulos de ordenha”.
duração das lesões varia de 4 a 9 semanas. A cicatrização ocorre
sem cicatrizes, mas infecções secundárias podem retardar a
cicatrização. Complicações graves, como febre, adenite regional,
VÍRUS DA ESTOMATITE PAPULAR BOVINA
linfangite ou cegueira quando o olho é afetado, ocorrem apenas raramente.
O vírus orf inativado pode ser usado como imunomodulador A estomatite papular bovina é geralmente de pouca importância
para profilaxia e tratamento de doenças infecciosas do gado, pois clínica, mas ocorre em todo o mundo, afetando bovinos de todas
essas preparações promovem estimulação inespecífica da resposta as idades, embora a incidência seja maior em animais com menos
imune inata. de 2 anos de idade. O desenvolvimento de lesões no focinho, nas
margens dos lábios, na mucosa oral e, menos frequentemente, nas
tetas, é semelhante ao da pseudovaríola (Fig. 7.10).
VÍRUS PSEUDOCOWPOX
Presume-se que a transmissão da estomatite papular bovina ocorre
A pseudovaríola ocorre como uma infecção enzoótica comum em por contato direto entre animais infectados, sem necessidade de
bovinos na maioria dos países do mundo. A infecção é reservatórios de vírus que não sejam bovinos ou
vetores. A detecção de DNA viral em um grande número de animais superfícies mucosas das narinas, seios da face, lábios e palato de
saudáveis sugere que os animais infectados subclinicamente são o macacos asiáticos (Macaca mulatta) mantidos em laboratório na
reservatório do vírus. A imunidade é de curta duração e o gado pode Nigéria. Casos subsequentes ocorreram em colônias de primatas na
ser reinfectado. A demonstração por microscopia eletrônica dos Califórnia, Oregon e Texas. Acredita-se que o Yabapox seja
vírions característicos do parapoxvírus em raspados de lesões é enzoótico em macacos africanos, onde a soroprevalência em
usada para o diagnóstico. Assim como a orf e a pseudocowpox, a macacos verdes africanos (Chlorocebus aethiops) foi relatada como
estomatite papular bovina é uma zoonose ocupacional. sendo tão alta quanto 76%. O vírus é zoonótico, espalhando-se para
humanos em contato com macacos doentes e causando lesões
semelhantes às dos macacos afetados.
Tanapox é uma infecção de pele relativamente comum de
MEMBROS DO GÊNERO humanos em partes da África, que se estende desde o leste do
SUIPOXVÍRUS Quênia até a República Democrática do Congo. Parece ser
disseminado mecanicamente por picadas de insetos de um
VÍRUS DA VÍRUS reservatório desconhecido de animais selvagens, provavelmente
uma espécie de primata não humano. Em humanos, as lesões
A infecção e a doença pelo vírus da varíola suína ocorrem em suínos
cutâneas começam como pápulas que progridem para vesículas.
em todo o mundo em associação com a falta de saneamento, o que
Geralmente há uma doença febril com duração de 3 a 4 dias, às
raramente é visto em ambientes de produção modernos. Análises
vezes com forte dor de cabeça, dor nas costas e prostração.
genéticas comparativas indicam que o vírus da varíola suína está
mais intimamente relacionado aos capripoxvírus, e menos aos
yatapoxvírus ou leporipoxvírus. Durante a era da erradicação da OUTROS POXVÍRUS
varíola, muitos surtos de poxvírus em suínos foram causados pela
infecção pelo vírus vaccinia. Infecções por poxvírus foram descritas em muitas espécies animais,
A varíola é mais grave em suínos até 4 meses de idade, nos quais incluindo répteis e peixes. A caracterização genética limitada segrega
a morbidade pode chegar a 100%, enquanto os adultos geralmente alguns desses vírus em gêneros estabelecidos de Chordopoxvirinae,
apresentam uma doença leve com lesões restritas à pele. As lesões enquanto outros provavelmente representam novos gêneros. O
típicas de “varíola” podem ocorrer em qualquer lugar, mas são mais número de espécies e gêneros de poxvírus inquestionavelmente
óbvias na pele do abdômen. crescerá à medida que vírus adicionais forem encontrados em
Uma febre baixa transitória pode preceder o desenvolvimento de associação com doenças em animais em cativeiro ou descobertos
pápulas que, em 1 2 dias, tornam-se vesículas e depois pústulas usando abordagens de sequenciamento de próxima geração.
umbilicadas, com 1 2 cm de diâmetro. As pústulas formam crostas e
formam crostas em 7 dias; a cicatrização é geralmente completa em
3 semanas. O quadro clínico é característico, portanto raramente é
necessária a confirmação laboratorial. POXVÍRUS DE ESQUILO
O vírus da varíola suína é transmitido mais comumente entre
Squirrelpox é uma doença fatal de esquilos vermelhos da Eurásia
suínos pela picada do piolho do porco, Hematopinus suis, que é
(Sciurus vulgaris) no Reino Unido. A doença é caracterizada por
comum em muitos rebanhos; o vírus não se replica no piolho, mas a
lesões ulcerativas multifocais ao redor da boca e pálpebras. É uma
transmissão vertical esporádica foi relatada. Não há vacinas
doença de vida selvagem altamente significativa, em que a taxa de
disponíveis para a varicela, que é controlada mais facilmente pela
mortalidade é de quase 100% e é responsável por contrações locais
eliminação do piolho do rebanho afetado e pela melhoria da higiene.
dramáticas de populações de esquilos vermelhos. O vírus é endêmico
Tal como acontece com outros poxvírus de gado, o vírus da varíola
em uma espécie não nativa introduzida, o esquilo cinzento da
suína está sendo desenvolvido como um vetor de vacina recombinante
América do Norte (Sciurus carolinensis). Embora a maioria dos
para expressão de genes heterólogos.
esquilos-cinzentos na Inglaterra e no País de Gales sejam
soropositivos para o vírus, indicando infecção generalizada, eles
desenvolvem apenas doença leve ou permanecem assintomáticos.
MEMBROS DO GÊNERO As origens históricas do vírus não foram determinadas. Embora se
acredite que o vírus tenha sido introduzido por esquilos cinzentos, a
VÍRUS YATAPOX
evidência sorológica de infecção de esquilos cinzentos na América
do Norte foi identificada apenas recentemente, e o vírus não foi
VÍRUS YABAPOX E TANAPOX
identificado entre esquilos cinzentos introduzidos em outras partes
Yabapox e tanapox ocorrem naturalmente apenas na África tropical. da Europa. Embora o vírus squirrelpox inicialmente tenha sido
O vírus yabapox foi descoberto porque produzia grandes tumores classificado como membro do gênero Parapoxvirus, o sequenciamento
benignos nas áreas calvas da face, nas palmas das mãos e nas e análise subsequentes do genoma mostraram
áreas interdigitais e nas
representa um gênero novo, relativamente próximo, mas que causa a “doença do sono koi”, pois, antes da morte, os
claramente distinto dos parapoxvírus. O vírus Squirrelpox é peixes afetados ficam deitados de lado no fundo da lagoa, onde
notável por codificar homólogos da proteína quinase R (PKR) e podem morrer de anoxia. A doença foi reconhecida pela primeira
da oligoadenilato sintetase (20-50 OAS ), que são enzimas da vez em 1974 entre as populações de carpas cultivadas no Japão.
célula hospedeira que medeiam a resistência antiviral induzida Os peixes acometidos desenvolveram corpos edemaciados e
pelo interferon. Prevê-se que esses homólogos virais destruam proliferação do epitélio branquial, este último iniciando-se nas
a imunidade antiviral inata do hospedeiro (ver Capítulo 4: pontas mais distais e prosseguindo até a base da lamela. A
Imunidade Antiviral e Vacinas contra Vírus); por exemplo, os microscopia eletrônica do epitélio branquial afetado revelou
três sítios enzimaticamente ativos da oli goadenilato sintetase vírions pleomórficos tipo amora de 335 265 nm, com um
do hospedeiro estão todos inativados no homólogo viral. Como envelope, uma membrana de superfície circundando o núcleo e,
resultado, a oligoadenilato sintetase viral pode deslocar seu reminiscente de partículas de entomopoxvírus, um único corpo
homólogo hospedeiro, prevenindo ou retardando as respostas lateral. Em surtos graves, a mortalidade variou de 80 a 100%
antivirais. entre as carpas juvenis em temperaturas da água na faixa de 15
a 25°C. O vírus não foi isolado em cultura de células, mas a
POXVÍRUS DE CROCODILO doença pode ser transmitida para carpas ingênuas por injeções
com filtrados das brânquias de carpas infectadas. Os métodos
Os poxvírus têm sido associados a extensas lesões cutâneas e de diagnóstico atuais incluem os sinais clínicos característicos
perdas econômicas significativas entre crocodilos e jacarés em carpas juvenis e o exame microscópico eletrônico de tecidos
cultivados em todo o mundo. As células epiteliais infectadas por de peixes afetados. Ensaios de PCR foram desenvolvidos para
vírus estão inchadas (hipertrofia) com inclusões detectar DNA viral em peixes. O controle depende atualmente
intracitoplasmáticas contendo matrizes de vírions semelhantes do tratamento prolongado da água dos tanques afetados com a
a varíola. Morfologicamente, os vírions de poxvírus de crocodilo adição de 0,5% de NaCl, um processo que evita a mortalidade
e cai man são em forma de tijolo com cantos arredondados induzida pelo vírus, mas provavelmente não afeta a infecção de
semelhantes aos vírions de ortopoxvírus, mas têm um padrão peixes portadores.
de superfície cruzada semelhante aos parapoxvírus. O genoma
de um poxvírus que infecta o crocodilo do Nilo foi determinado
como tendo 190.054 pb de comprimento e previsto para conter
POXVÍRUS DE GALHA DE SALMÃO
173 genes. Este vírus crocodilepox é o protótipo de um novo
gênero Crocodylidpoxvirus na subfamília Chordopoxvirinae Uma doença proliferativa distinta das guelras do salmão do
(Tabela 7.1). Curiosamente, o vírus crocodilpox carece de Atlântico foi reconhecida pela primeira vez entre o salmão de
muitos dos genes presentes em outros vírus cordopox que estão viveiro na Noruega em 1998. A doença é mais frequente logo
envolvidos com virulência, gama de hospedeiros e resposta de após os peixes juvenis serem transferidos para a água do mar
interferon e modulação imune do hospedeiro. Outros poxvírus e ocorre em temperaturas da água de 8,5 a 16ºC, com
possivelmente relacionados, mas ainda não caracterizados, mortalidade variando de 10 50 %. Protozoários (ameba),
ocorrem em uma ampla variedade de outros répteis, incluindo bactérias (clamídia) e um paramixovírus estão todos associados
uma tartaruga de Hermann, um camaleão de pescoço abaulado a infecções nas guelras do salmão do Atlântico e podem
e um tegu (lagarto sul-americano). contribuir para a expressão da doença, mas é provável que um
poxvírus seja o verdadeiro agente causador. A hiperplasia e
hipertrofia do epitélio branquial no salmão do Atlântico são
DOENÇA DO SONHO DO EDEMA DA CARPA/KOI
semelhantes às descritas em carpas com infecção pelo vírus do
POXVÍRUS
edema da carpa. Vírions com morfologia semelhante, mas
O primeiro poxvírus significativo para a cultura de peixes foi menores em tamanho do que os de carpas, foram identificados
associado a uma doença em juvenis de carpa comum e koi, a no epitélio branquial do salmão do Atlântico afetado. Análises
cepa altamente colorida da carpa comum (Cyprinus carpio). A recentes de sequenciamento genômico indicam que o poxvírus
doença é caracterizada por edema e mortalidade. Este poxvírus das brânquias de salmão é um cordopoxvírus distantemente
do edema da carpa também demonstrou ser a causa de uma relacionado aos cordopoxvírus de répteis, aves e mamíferos.
doença importante de carpas maiores em Testes baseados em PCR e imuno-histoquímica foram desenvolvidos para o diag
Capítulo 8
Asfarviridae e Iridoviridae
MEMBROS DA FAMÍLIA ASFARVIRIDAE 175 LINFOCISTIVÍRUS 182
Propriedades dos ASFARVÍRUS 175 MEGALOCITIVÍRUS 185

Classificação 175 RANAVIRUS 186
Propriedades do Virion 175 Outros IRIDOVÍRUS de Peixes 187
Replicação de vírus 176 IRIDOVÍRUS de Moluscos 187

VÍRUS DA PESTE SUÍNA AFRICANA 176
MEMBROS DA FAMÍLIA IRIDOVIRIDAE 182
Propriedades dos IRIDOVÍRUS 182
Os vírus das famílias Asfarviridae e Iridoviridae são peste suína e vírus relacionados). vírus da peste suína africana
taxonomicamente e biologicamente distintas, mas ambas as famílias é o único arbovírus de DNA conhecido e é transmitido por
incluem vírus grandes com genomas altamente complexos de DNA de carrapatos moles do gênero Ornithodoros. As cepas de vírus se
fita dupla que estão distantes entre si e distinguem por sua virulência para suínos, que varia de
a outros grandes vírus de DNA “nucleocitoplasmáticos” (Fig. 8.1). altamente letal à infecção subclínica. As cepas de vírus também podem
Com base em reconstruções filogenéticas, uma nova ordem de vírus, ser diferenciados por suas sequências genéticas, e vários
Megavirales, foi recentemente proposto que incluiria genes codificados por vírus, incluindo p72 (também conhecido como
os Poxviridae, Asfarviridae, Iridoviridae e outras famílias p73), pode ser usado para genotipagem do vírus; No entanto, o
de grandes vírus de DNA, incluindo os vírus de DNA gigantes a diversidade genômica do vírus na natureza ainda precisa ser
(mimivírus e pandoravírus) que infectam ameba. completamente caracterizada. O genoma da peste suína africana
O vírus da peste suína africana da família Asfarviridae é vírus contém um complemento único de famílias multigênicas.
a causa da peste suína africana, uma doença importante que
continua a ser uma séria ameaça para as indústrias de suínos em todo o
mundo. A família Iridoviridae inclui vários vírus em
vários gêneros que foram isolados de poiquilotérmicos
animais, incluindo peixes, artrópodes, moluscos, anfíbios, Os vírions do Asfarvirus são envelopados, aproximadamente 200 nm
e répteis. Muitas infecções por iridovírus são subclínicas ou de diâmetro, e possuem um núcleo de nucleocapsídeo que é
assintomáticos, mas vírus individuais são a causa de cercado por camadas lipídicas internas e um capsídeo icosa-hedral
doenças importantes e emergentes de peixes e anfíbios. complexo (Fig. 8.2; Tabela 8.1). O capsídeo consiste
de um arranjo hexagonal de unidades estruturais, cada uma
que aparece como um prisma hexagonal com um furo central.
MEMBROS DA FAMÍLIA O genoma consiste em uma única molécula de
ASFARVIRIDAE DNA de fita dupla, 170 190 kbp de tamanho, dependendo
na cepa do vírus. O DNA tem extremidades covalentemente fechadas
PROPRIEDADES DOS ASFARVÍRUS com repetições terminais invertidas e loops em gancho, e
inclui aproximadamente 150 quadros de leitura abertos que são
Classificação
espaçados e lidos de ambas as fitas de DNA. Mais
O vírus da peste suína africana é um grande vírus de DNA de fita dupla mais de 50 proteínas estão presentes nos vírions, incluindo várias
envelopado que é o único membro do gênero enzimas e fatores necessários para o mensageiro precoce
Asfivirus dentro da família Asfarviridae (Asfar 5 Africano Transcrição e processamento de RNA (mRNA).

MsEPV Varíola LSDV

1000 Mixoma Asfarviridae
YMTV
BA71V
Poxviridae ASFVL Benin97
Ken
Horários
Senhor
Nosso T88/3
Contra
DpAV4 Lá
Iridoviridae Caloroso
CIV Guerra
789
ISKNV 1000 Mimivírus
1000 APMV
OSGIV 746
721 Phycodnaviridae
TFV 703 ATCV1
986
SGIV 80
715
I. scapularis
LDV H. andersenii
1000
K. JI2008
1000 L. acerinae G.
945 anomala
GATO
SfAV1
HvAV3 TnAV2c
Ascoviridae
FIGURA 8.1 Análise filogenética de sequências de vírus da peste suína africana de RNA polimerase, em comparação com sequências correspondentes
de vírus dsDNA e sequências não virais. As sequências são mostradas em cores da seguinte forma: asfarvírus, vermelho; mimivírus, marrom; poxvírus,
púrpura; ficodnavírus, verde; ascovírus, organge; iridovírus, azul; fósforos noviral Blast, amarelo. Valores de bootstrap acima de 65% (0,650/1000
repetições) são mostrados. APMV, Acanthamoeba polyphaga mimivirus; ACTV1, Acanthocystis turfacea chlorella virus 1; CIV, vírus Chilo iridescente;
DpAV4, Diadromus pulchellus ascovirus 4; G. anomola, Glugea anomola; H. andersenii, Hemiselmis andersinii; HvAV3, Heliothis virescens ascovirus 3; I.
Scapularis, Ixodes scapularis; ISKNV, vírus da necrose do baço e do rim; LSDV, vírus da doença de pele irregular; MsEPV, Melanoplus
sanguinipesentomopoxvirus; OSGIV, iridovírus de garoupa manchada de laranja; SfAV1, ascovírus 1 de Spodoptera frugiperda; SGIV, iridovírus de
garoupa de Singapura; TFV, vírus da rã-tigre; TnAV2c, Trichoplusia ni ascovirus 2c; YMTV, vírus do tumor do macaco Yaba; Variola, ASFVL, sequência
semelhante ao vírus da peste suína africana. Redesenhado de Loh, J., et al., 2009. Detecção de novas sequências relacionadas ao vírus da peste suína
africana em soro humano e esgoto. J. Virol. 83, 13019 13025; King, AM, Adams, MJ, Carstens, EB, Lefkowitz, EJ, (Eds.), 2012. Taxonomia de Vírus: Nono
Relatório do Comitê Internacional de Taxonomia de Vírus. Elsevier Academic Press, San Diego, CA, p. 161. Copyright r Elsevier (2012), com permissão.
O vírus da peste suína africana é termolábil e sensível a transcrição e replicação: após a entrada no citoplasma, os virions
solventes lipídicos. No entanto, o vírus é muito resistente a uma não são revestidos e seu DNA é transcrito por uma RNA polimerase
ampla faixa de pH (várias horas em pH 4 ou pH 13) e sobrevive por dependente de DNA (transcriptase) associada a virions. A replicação
meses e até anos em carne refrigerada. do DNA é semelhante à dos poxvírus: o DNA genômico parental
serve como molde para a primeira rodada de replicação do DNA,
cujo produto serve então como molde para a síntese de grandes
complexos replicativos que são clivados para produzir o DNA do
Replicação de vírus virion maduro. No final da infecção, o vírus da peste suína africana
Isolados do vírus da peste suína africana replicam-se em monócitos/ produz arranjos paracristalinos de vírions no citoplasma. As células
macrófagos suínos e células endoteliais in vitro. infectadas formam muitas projeções semelhantes a microvilosidades
Após a adaptação, alguns isolados do vírus podem se replicar em através das quais os vírions brotam; no entanto, a aquisição de um
certas linhagens celulares de mamíferos. A replicação ocorre envelope externo não é necessária para a infecciosidade viral.
principalmente no citoplasma, embora o núcleo seja necessário para
a síntese do DNA viral e o DNA viral esteja presente no núcleo logo
após a infecção (daí a designação de “nucleocitoplasmático”). O
vírus entra nas células suscetíveis por endocitose mediada por
VÍRUS DA PESTE SUÍNA AFRICANA
receptor. Estudos de ligação celular e neutralização sugerem que as
proteínas virais p72 e p54 estão envolvidas na fixação do vírus, e A peste suína africana foi considerada uma doença apenas da África
p30 na internalização do vírus. Como o dos poxvírus, o DNA subsaariana até 1957, quando ocorreu um surto na Península
genômico do virion inclui genes para todo o maquinário necessário Ibérica. Surtos esporádicos ocorreram posteriormente na década de
para 1970 em algumas ilhas do Caribe,
Capítulo Asfarviridae e Iridoviridae | 8 177
FIGURA 8.2 (A) Diagrama de vírions extracelulares do vírus da peste suína africana mostrando nucleoide, matriz ou casca do núcleo interno, capsídeo e envelopes lipídicos.
(B) Imagem de microscopia eletrônica de vírions extracelulares. A seta preta é o envelope externo, a seta branca é a membrana do vírus. Barra 5 200 nm. O método de
preparação foi a fixação química padrão para microscopia eletrônica. (C) Imagem de microscopia eletrônica de vírions intracelulares. IM, virião imaturo; M, virião maduro. A
seta preta é a proteína do capsídeo, a seta branca é a membrana do vírus. Barra 5 200 nm. O método de preparação foi congelamento a alta pressão seguido de substituição
por congelamento. (D) Imagem de microscopia eletrônica de vírions intracelulares. A seta preta é a proteína do capsídeo, a seta branca é a membrana do vírus.
Barra 5 200 nm. O método de preparação foi crio-seções descongeladas coradas com acetato de uranila. Imagens gentilmente cedidas por Pippa Hawes, Institute for Animal
Health, Reino Unido). De King, AM, Adams, MJ, Carstens, EB, Lefkowitz, EJ, (Eds.), 2012. Taxonomia de Vírus: Nono Relatório do Comitê Internacional de Taxonomia de
Vírus. Elsevier Academic Press, San Diego, CA, p. 154. Copyright r Elsevier (2012), com permissão.
TABELA 8.1 Propriedades de Asfarvírus e Iridovírus

Os vírions Asfarvirus são envelopados, com aproximadamente 200 nm de diâmetro, e contêm um complexo capsídeo icosaédrico, com aproximadamente 180 nm
de diâmetro.
O genoma do vírus da peste suína africana é uma única molécula de DNA linear de fita dupla, com aproximadamente 170 190 kbp de tamanho. Possui extremidades
covalentemente fechadas com repetições terminais invertidas e alças em gancho, e codifica aproximadamente 150 proteínas, das quais mais de 50 estão incluídas
em vírions.
Os virions de iridovírus de vertebrados são semelhantes em morfologia aos de asfarvírus: o genoma é uma única molécula de DNA linear de fita dupla, 140 200 kbp
que codifica até 200 proteínas. É permutado circularmente e tem extremidades terminalmente redundantes e extensa metilação
O núcleo está envolvido na replicação do DNA; As funções tardias e a montagem do virion ocorrem no citoplasma
incluindo Cuba e República Dominicana, e no continente sul- período de 3 a 10 dias, os suínos desenvolvem febre (40,5 42C),
americano no Brasil. Durante a década de 1980 ocorreram surtos que persiste por cerca de 4 dias. Começando 1 2 dias após o início
de peste suína africana em alguns países europeus (França, Itália, da febre, há inapetência, incoordenação e prostração. Os suínos
Bélgica, Holanda e Malta). O vírus foi erradicado pelo abate de todos podem morrer nesta fase sem outros sinais clínicos. Em alguns
esses países, exceto da ilha italiana da Sardenha, onde ainda suínos há dispneia, vômitos, secreção nasal e conjuntival,
ocorrem surtos periódicos. O vírus apareceu novamente na Europa vermelhidão ou cianose das orelhas, focinho e corpo, e sangramento
continental em 2007, inicialmente na Geórgia, de onde se espalhou do nariz e ânus. Porcas grávidas muitas vezes abortam. A
para o leste e posteriormente para o noroeste nas partes ocidentais mortalidade é frequentemente de 100%, com suínos domésticos
da Rússia, Armênia, Azerbaijão, Ucrânia, Bielorrússia, Lituânia, morrendo dentro de 1 a 3 dias após o início da febre. Warthogs
Letônia, Polônia e Estônia. A doença também permanece enzoótica adultos infectados não desenvolvem doença clínica.
em grande parte da África subsaariana.
Ocorrem dois padrões distintos de transmissão: um ciclo silvestre
em javalis e carrapatos na África e ciclos epizoóticos e enzoóticos
O vírus da peste suína africana infecta suínos domésticos e em suínos domésticos (Fig. 8.3).
outros membros da família Suidae, incluindo javalis (Potamochoerus
aethiopicus), porcos-do-mato (Potamochoerus porcus) e javalis (Sus Ciclo Silvestre Em
scrofa ferus). Todos os esforços para infectar outros animais foram
infrutíferos. O vírus seu nicho ecológico original no sul e leste da África, o vírus da peste
suína africana é mantido em um ciclo silvestre envolvendo infecção
pode ter se originado como um vírus de carrapatos: na África,
numerosos isolados do vírus foram feitos a partir do carrapato mole assintomática em porcos selvagens (javalis e, em menor grau,
porcos do mato) e carrapatos argasídeos (carrapatos moles, gênero
Ornithodoros moubata coletado em tocas de javalis.
Quando se acreditava que o vírus da peste suína africana estava Ornithodoros ), que ocorrem em tocas utilizadas por esses animais.
Os carrapatos são vetores biológicos do vírus. A maioria das
confinado à África subsaariana, presumiu-se que isso se devia ao
populações de carrapatos no sul e leste da África está infectada,
seu ciclo natural em carrapatos argasídeos e suínos selvagens; no
com taxas de infecção de até 25%. Após se alimentar de suínos
entanto, o vírus se espalhou ocasionalmente para além dessa área
virêmicos, o vírus se replica no intestino do carrapato e posteriormente
tradicional e invadiu partes da Europa, onde o carrapato mole
infecta seu sistema reprodutivo, o que leva à transmissão
Ornithodoros erraticus e possivelmente outras espécies de carrapato
transovariana e venérea do vírus.
mole Ornithodorus podem servir como vetor, embora o vírus tenha
se espalhado amplamente nessas regiões (Europa Oriental,
O vírus também é transmitido entre os estágios de desenvolvimento
Transcaucásia e porções ocidentais da Federação Russa) sem
do carrapato (transmissão transestadial) e é excretado na saliva do
qualquer exigência aparente de carrapatos.
carrapato, fluido coxal e excremento Malpighiano. Carrapatos
infectados podem viver por vários anos, podem sobreviver por longos
períodos de tempo sem se alimentar de sangue e são capazes de
transmitir o vírus aos suínos a cada refeição de sangue.
As formas aguda e peraguda da peste suína africana em suínos Estudos sorológicos indicam que muitas populações de javalis
suscetíveis são caracterizadas por uma doença hemorrágica grave africanos no sul e leste da África estão infectadas. Após a infecção
com alta mortalidade. Após uma incubação primária, os javalis jovens desenvolvem uma viremia que
Infecção persistente de carrapatos Transmissão tick-to-tick FIGURA 8.3 Padrões de transmissão do vírus da
• Transestadial peste suína africana. De Tulman, ER, Delhon, GA,
• Transovariana Ku, BK, Rock, DL, 2009.
• Sexual Vírus da peste suína africana. atual Topo. Microbiol.
Immunol. 328, 43 87, com permissão.
Doméstico Ciclo
ciclo Silvestre
Javalis adultos •
Sem viremia •
Vírus em vários
tecidos linfóides
Javalis juvenis •
Viremia significativa
é suficiente para infectar pelo menos alguns dos carrapatos que se citocinas inflamatórias como fator de necrose tecidual (TNF),
alimentam deles. Os javalis mais velhos são persistentemente interferon tipo 1 (IFN) e interleucina-8, mas induz a expressão do
infectados, mas raramente são virêmicos. Portanto, é provável que o fator de crescimento transformador ÿ. Em contraste, a expressão
vírus seja mantido em um ciclo envolvendo javalis jovens e carrapatos. aumentada de TNF também foi relatada após infecção pelo vírus da
peste suína africana in vitro e in vivo. É importante ressaltar que as
cepas do vírus da peste suína africana com diferentes fenótipos de
Ciclo doméstico Os
virulência diferem em sua capacidade de induzir (ou inibir) a
surtos primários de peste suína africana em suínos domésticos na expressão de citocinas pró-inflamatórias ou genes relacionados ao
África provavelmente resultam de suínos infectados por carrapatos interferon no início da infecção de macrófagos (Fig. 8.4). A inibição
que foram transportados por porcos de guerra vivos ou suas carcaças, da inflamação é mediada, pelo menos em parte, pelo gene viral
ou alternativamente por suínos infectados através do consumo de A238L, que codifica uma proteína semelhante a um inibidor do fator
tecidos de suínos domésticos agudamente infectados ou javalis. A de transcrição celular, o fator nuclear ÿB (NFÿB).
introdução do vírus em um país previamente não infectado pode
resultar na transmissão entre suínos, bem como na infecção de Esta proteína viral demonstrou inibir a ativação de NFÿB e, assim,
carrapatos indígenas. Várias espécies de carrapato mole Ornithodorus, regular negativamente a expressão de todas as citocinas antivirais
encontradas em associação com suínos domésticos e selvagens no que são controladas por NFÿB.
hemisfério ocidental, demonstraram ser capazes de transmissão
Mecanicamente, a proteína A238L atua como um análogo da droga
biológica do vírus, embora não haja evidências de que tenham se imunossupressora ciclosporina A, que representa uma nova estratégia
infectado durante as epizootias no Caribe e no Sul América. de evasão imune viral. Além disso, esta proteína pode ser central
para a expressão de doença hemorrágica fatal em porcos domésticos,
mas infecção leve e persistente em seu hospedeiro natural, o javali
Uma vez que o vírus tenha sido introduzido em suínos
africano.
domésticos, seja pela picada de carrapatos infectados ou por meio Proteínas adicionais codificadas pelo vírus da peste suína africana
de carne infectada, os animais infectados constituem a fonte mais também modulam as respostas imunes do hospedeiro; estes incluem
importante de vírus para suínos suscetíveis. Altos títulos de vírus 8DR (pEP402R), um homólogo viral de CD2 celular envolvido na
estão presentes nas excreções nasofaríngeas durante o início dos ativação de linfócitos T e mediação de hemadsorção por células
sinais clínicos, e o vírus também está presente em outras excreções, infectadas com o vírus da peste suína africana.
incluindo grandes quantidades nas fezes e na urina durante a doença
aguda. A doença se espalha rapidamente por contato direto e dentro Se a infecção é adquirida pelo trato respiratório, o vírus se replica
de edifícios por aerossol. A disseminação mecânica por pessoas, primeiro nas tonsilas faríngeas e linfonodos que drenam a mucosa
veículos e fômites é possível devido à estabilidade do vírus no nasal, antes de se disseminar rapidamente por todo o corpo por meio
sangue, fezes e tecidos suínos. de uma viremia primária na qual os vírions estão associados tanto
A propagação internacional do vírus da peste suína africana tem com eritrócitos quanto com leucócitos. Segue-se uma infecção
sido associada à alimentação com restos de carne crua de suínos generalizada, com títulos virais muito altos (até 109 doses infecciosas
infectados. Quando o vírus apareceu em Portugal em 1957 e no por mL de sangue ou por grama de tecido), e todas as secreções e
Brasil em 1978, foi relatado pela primeira vez nas proximidades de excreções contêm grandes quantidades de vírus infecciosos.
aeroportos internacionais, entre suínos alimentados com resíduos
aeroportuários. O vírus que se espalhou para as ilhas do Caribe e do Os suínos que sobrevivem à infecção aguda podem parecer
Mediterrâneo em 1978 era altamente provável de ter surgido da saudáveis ou cronicamente doentes, mas ambos os grupos podem
alimentação de porcos com restos de alimentos infectados de navios. permanecer persistentemente infectados. De fato, os suínos podem
A análise genética revelou que a fonte do vírus responsável pelo se tornar persistentemente infectados sem nunca apresentar sinais clínicos.
surto na Geórgia em 2007 foi quase certamente através da A duração da infecção persistente não é conhecida, mas baixos
alimentação de porcos locais com restos de alimentos infectados de níveis de vírus foram detectados nos tecidos mais de um ano após a
navios nos portos do Mar Negro, que viajaram para lá do sudeste da exposição.
África.
Em casos agudamente fatais em suínos domésticos, as lesões
macroscópicas são mais proeminentes nos sistemas linfoide e
vascular (Fig. 8.5). As hemorragias ocorrem amplamente e os
Patogênese e Patologia linfonodos viscerais podem assemelhar-se a coágulos sanguíneos.
Infecção pelo vírus da peste suína africana de suínos domésticos Há petequiação acentuada de todas as superfícies serosas,
resulta em leucopenia, linfopenia, trombocitopenia e apoptose de linfonodos, epicárdio e endocárdio, córtex renal e bexiga, e edema e
linfócitos e células fagocitárias mononucleares. A capacidade do congestão do cólon e dos pulmões. O baço geralmente é grande e
vírus da peste suína africana de induzir eficientemente a citopatologia friável, e há hemorragias petequiais no córtex do rim. A doença
em macrófagos é um fator crítico na virulência viral. Em macrófagos crônica é caracterizada por úlceras cutâneas, pneumonia, pericardite,
infectados, o vírus inibe efetivamente a expressão de pró pleurite e artrite.
ASFV
Macrófago
Mitocôndria
5EL IÿB
Citocinas
B318L
(–) (+) ? É
Posso NFÿB
TNF-ÿ TNF-ÿ S273R
NFAT
INF-a UBCv1
TGF-ÿ
IL-8 IL-4 IAP
IL-10 4CL Bcl-2 dUTPase
Transcrição celular 5HL TK

?
? Caspase 3
SMCp ALR/ERV1
p36 9GL
Apoptose ?
elF2a
PP1a MGF360/530
? ?
8CR 8DR
NL Reino Unido
CD69/
NKG2 CD2
E
etc T
FIGURA 8.4 Vírus da peste suína africana (ASFV)—interações de macrófagos no hospedeiro suíno. ASFV contém vários genes (caixas brancas) que
interagem ou potencialmente interagem com vias regulatórias celulares em macrófagos, as células-alvo primárias infectadas por ASFV. Um homólogo viral de
IÿB (5EL) inibe as vias de transcrição de NFÿB e calcineurina (CaN)/NFAT. A proteína do domínio de ligação ao DNA SMCp é um possível substrato para a
enzima conjugadora de ubiquitina viral (UBCv1), e os homólogos virais Bcl-2 e IAP (5HL e 4CL, respectivamente) exibem propriedades antiapoptóticas. A
infecção por ASFV afeta as respostas imunes do hospedeiro através da indução de apoptose em linfócitos não infectados, através da modulação da expressão
de citocinas e potencialmente através de 8CR e 8DR, que são homólogos codificados por vírus de proteínas de células imunes como CD2 e CD69/NKG2. A
montagem eficiente do vírus e a produção viral em macrófagos requerem ou podem utilizar genes virais semelhantes ao ALR/ERV1 celular (9GL), enzimas do
metabolismo de nucleotídeos (dUTPase e timidina quinase, TK), protease específica de SUMO-1 (S273R) e trans-geranilgeranil- difosfato sintase (B318L). Os
genes ASFV que afetam a virulência viral em suínos domésticos incluem NL, Reino Unido e membros das famílias multigênicas MGF360 e MGF530. De
Tulman, ER, Rock, DL, 2001. Novos genes de virulência e variedade de hospedeiros do vírus da peste suína africana. atual Opinião. Microbiol. 4, 456 461, com permissão.
Diagnóstico culturas de leucócitos do sangue periférico, nas quais a

hemadsorção pode ser demonstrada e um efeito citopático é
Os sinais clínicos da peste suína africana são semelhantes aos
evidente poucos dias após a inoculação. Após o isolamento
de várias doenças, incluindo septicemias bacterianas como
inicial, o vírus pode ser adaptado para crescer em várias
erisipela e salmonelose aguda, mas o principal problema
linhagens celulares, como as células Vero. A detecção de
diagnóstico é distingui-la da peste suína clássica (cólera suína).
antígeno é obtida por coloração de imunofluorescência de
Qualquer doença febril em suínos associada a hemorragia
esfregaços de tecido ou seções congeladas, por imunodifusão
disseminada (diátese hemorrágica) e alta mortalidade deve
usando suspensões de tecido como fonte de antígeno e por
levantar a suspeita de peste suína africana. O diagnóstico de
ensaio imunoenzimático (ELISA). Os anticorpos para o vírus da
infecções crônicas é problemático, pois os sinais clínicos e as
peste suína africana podem ser detectados por ELISA indireto,
lesões nos suínos afetados são altamente variáveis.
embora seja importante notar que os porcos com infecção aguda
ou peraguda provavelmente morrerão antes de desenvolverem anticorpos.
A confirmação laboratorial é essencial, e amostras de
sangue, baço, rim, linfonodos viscerais e amígdalas, em
particular, devem ser coletadas para isolamento do vírus,
detecção de antígeno ou ensaio de reação em cadeia da polimeraseOs
(PCR).
componentes humorais e celulares (incluindo linfócitos CD81
O isolamento do vírus é realizado na medula óssea de suínos ou específicos de vírus ) contribuem para a proteção
(UMA) (B)
(C) (D)
FIGURA 8.5 Sinais clínicos e patológicos típicos da peste suína africana. (A) Hemorragias subcutâneas das orelhas começando nas pontas
seguidas por (B) hemorragias generalizadas adicionais no corpo. (C) Aumento e hemorragia do linfonodo gastro-hepático e (D) baço. Cortesia de
Marie-Fre´de´rique Le Potier e Roland Cariolet, Anses-Ploufragan, França.
resposta imune de suínos ao vírus da peste suína africana. javalis, geralmente por cercas duplas com uma cerca de perímetro
As respostas de anticorpos ao vírus da peste suína africana de malha de arame que se estende abaixo do solo.
demonstraram proteger parcialmente os porcos do desafio letal; no Em outras partes do mundo, os países livres da peste suína
entanto, anticorpos neutralizantes para as proteínas p30, p54 e p72 africana mantêm seu status de livres do vírus proibindo a importação
não são suficientes para conferir proteção mediada por anticorpos. de suínos vivos e produtos suínos de países infectados e monitorando
a destruição de todos os resíduos de alimentos de navios e
A prevenção e o controle da peste suína africana podem ser aeronaves envolvidos em operações internacionais. rotas.
complicados por vários fatores, incluindo a falta de uma vacina
eficaz, a transmissão do vírus em carnes frescas e alguns produtos Se a doença ocorrer em um país previamente não infectado, o
suínos curados, a existência de infecção persistente em alguns controle depende primeiro do reconhecimento precoce e do
suínos, confusão diagnóstica com agentes que causam síndromes diagnóstico laboratorial rápido. As formas virulentas da peste suína
de doenças semelhantes, como a peste suína clássica (cólera suína) africana causam uma mortalidade tão dramática que os episódios
e (em algumas partes do mundo) a participação de carrapatos moles são levados rapidamente ao conhecimento das autoridades
na transmissão do vírus. A presença do vírus em carrapatos e javalis veterinárias, mas a doença causada por cepas menos virulentas que
em muitos países da África Subsaariana torna difícil, se não ocorreram fora da África no passado pode causar confusão com
impossível, quebrar o ciclo silvestre do vírus. outras doenças e, portanto, pode não ser reconhecida até que o
vírus esteja bem estabelecido na população suína.
No entanto, os suínos domésticos podem ser criados em África se o Uma vez confirmada a peste suína africana em um país até
sistema de gestão evitar a alimentação de restos alimentares não então livre da doença, é necessária uma ação imediata para controlar
cozinhados e impedir o acesso de carraças e o contacto com e erradicar a infecção. Tudo
os países não africanos que foram infectados optaram por metilado, enquanto o dos iridovírus de invertebrados não é:
tentar a erradicação. A estratégia de erradicação envolve o uma metiltransferase codificada por vírus presente nos
abate de suínos infectados e suínos em contato com eles, e iridovírus de peixes, répteis e anfíbios facilita a metilação de
descarte de suas carcaças. O movimento de suínos entre até 25% dos resíduos de citosina no DNA genômico,
fazendas é controlado e a alimentação com restos de comida semelhante à das bactérias. Essa metilação do DNA viral
é proibida. Onde é conhecida a ocorrência de carrapatos ocorre no citoplasma durante a replicação e sua finalidade
moles, os edifícios infestados são pulverizados com acaricidas. pode ser proteger o genoma das endonucleases virais.
O reabastecimento das granjas só é permitido se os suínos
sentinela não forem infectados. A eliminação foi amplamente A família Iridoviridae atualmente inclui cinco gêneros
bem sucedida usando esta abordagem, exceto na Sardenha e nomeados, especificamente Iridovirus, Chloriridovirus,
no surto atualmente em curso na Rússia Ocidental, Ranavirus, Megalocytivirus e Lymphocystivirus, com um sexto
Transcaucásia e países vizinhos da Europa Oriental, onde a grupo de vírus intraeritrocitários de peixes e répteis que
presença de javalis e práticas extensivas de criação de porcos parecem distintos (Tabela 8.2). Os vírus desta família são de
podem sustentar o vírus dentro do países infectados. importância emergente, pois vários são patógenos importantes
na produção comercial de peixes e outros causam mortalidade
em anfíbios em cativeiro e selvagens. Os iridovírus também
MEMBROS DA FAMÍLIA causam doenças entre répteis, incluindo quelônios (tartarugas
IRIDOVIRIDAE e cágados), cobras e lagartos. Curiosamente, embora os vírus
dos gêneros Iridovirus e Chloriridovirus sejam considerados
A família Iridoviridae é grande e complexa com muitos membros vírus de artrópodes, esses vírus foram identificados em várias
não caracterizados ou apenas parcialmente caracterizados. espécies de lagartos e escorpiões sugerindo que podem ser
Os vírus desta família têm uma gama de hospedeiros transmitidos aos lagartos de suas presas de insetos. A
incomumente ampla, infectando artrópodes, peixes, anfíbios e répteis.
capacidade de alguns iridovírus de infectar hospedeiros de
Iridovírus nos gêneros Ranavirus, Megalocytivirus e taxa muito diferentes, sua tendência a causar infecções de
Lymphocystivirus são a causa de uma série de distúrbios em longo prazo, o comércio internacional de peixes e animais
peixes, incluindo uma variedade emergente de doenças letais selvagens, a criação em cativeiro de espécies suscetíveis e
sistêmicas (gêneros Ranavirus, Megalocytivirus) e lesões um clima regulatório limitado facilitaram a disseminação global
tumorais na pele (Lymphocystivirus). Os ranavírus são desses vírus. e seu surgimento como uma causa significativa de doença.
considerados um fator potencial no declínio global das A maioria das informações relevantes para o ciclo de
populações de anfíbios e são de especial preocupação para a replicação dos iridovírus é derivada de estudos do vírus do
sobrevivência de populações isoladas ou ameaçadas de sapo 3, a espécie-tipo do gênero Ranavirus (Fig. 8.7). Os vírus
extinção. Os vírus em todos os três gêneros são capazes de irido de vertebrados crescem em uma ampla variedade de
persistência a longo prazo em seus hospedeiros após infecções células de origem piscínica, anfíbia, aviária e mamífera, em
agudas ou inaparentes, uma característica que facilitou muito temperaturas entre 12°C e 32°C. A sua replicação é semelhante
sua disseminação global. à do vírus da peste suína africana; no entanto, os vírus não
codificam uma RNA polimerase, mas usam a RNA polimerase
II celular, que suas proteínas estruturais modificam para
PROPRIEDADES DOS IRIDOVÍRUS
favorecer a síntese viral de mRNA. Como o vírus da peste
Os membros da família Iridoviridae são vírus de DNA que suína africana, há uma rodada limitada de replicação inicial no
geralmente têm 120 200 nm de diâmetro, mas às vezes são núcleo, seguida por uma extensa replicação citoplasmática. No
ainda maiores (até 350 nm), com vírions morfologicamente final da infecção, os iridovírus de vertebrados produzem
semelhantes aos dos Asfarviridae. Os vírions exibem simetria arranjos paracristalinos de vírions no citoplasma. As células
icosaédrica, com um núcleo viral e capsídeo externo separados infectadas formam muitas projeções semelhantes a
por uma membrana lipídica interna (Fig. 8.6). Os vírions são microvilosidades através das quais os vírions brotam; no
estruturalmente complexos e incluem mais de 30 proteínas. entanto, a aquisição de um envelope não é necessária para a
Um envelope está presente nos vírions que brotam das células infecciosidade viral, e partículas virais infecciosas são liberadas
infectadas, mas não é necessário para a infectividade. Os após a lise das células infectadas.
genomas dos iridovírus consistem em uma única molécula
linear de DNA de fita dupla que varia de 140 a 300 kbp em
LINFOCISTIVÍRUS
tamanho, e os vírus individuais codificam entre aproximadamente
100 e 200 proteínas. Lymphocystis é uma doença benigna e autolimitada descrita
Os terminais são diferentes dos vírus da peste suína africana, em uma ampla gama de espécies de peixes de água doce e
sendo circularmente permutados e terminalmente redundantes. marinha. A condição é causada por um grupo de vírus irido
O genoma dos iridovírus de vertebrados é altamente que infectam e depois transformam fibroblastos do
FIGURA 8.6 (canto superior esquerdo) Invólucro externo do vírus iridescente de invertebrado 2 (IIV-2) (de Wrigley et al., 1969. Um estudo de microscopia eletrônica da
estrutura do vírus iridescente Sericesthis. J. Gen. Virol. 5, 123; com permissão). (canto superior direito) Diagrama esquemático de uma seção transversal de uma partícula
de iridovírus, mostrando capsômeros, proteínas transmembranares dentro da bicamada lipídica e um núcleo de nucleoproteína filamentoso interno (de Darcy-Tripier et al., 1984.
A organização do vírus do sapo 3, conforme revelado por liofilização. Virology 138, 287; com permissão). (Inferior esquerdo) Micrografia eletrônica de transmissão de uma
célula de peixinho de cabeça gorda infectada com um isolado do vírus do bagre europeu. Núcleo (nu); corpo de inclusão de vírus (VIB); arranjo paracristalino de partículas
de vírus sem envelope (setas); nucleocapsídeos incompletos (pontas de seta); citoplasma (cy); mitocôndria (mi); a barra representa 1 ÿm (de Hyatt et al., 2000. Estudos
comparativos de piscine e iridovírus anfíbio. Arch. Virol. 145, 301; com permissão). (inserção) Micrografia eletrônica de transmissão de partículas do vírus do sapo 3 (FV-3),
brotando da membrana plasmática. Setas e pontas de seta identificam o envelope viral; a barra representa 200 nm (de Devauchelle et al., 1985. Ultraestrutura comparativa
de iridoviridae. Curr. Topics Microbiol. Immunol. 116, 1; com permissão). De King, AM, Adams, MJ, Carstens, EB, Lefkowitz, EJ, (Eds.), 2012. Taxonomia de Vírus: Nono
Relatório do Comitê Internacional de Taxonomia de Vírus. Elsevier Academic Press, San Diego, CA, p. 154. Copyright r Elsevier (2012), com permissão.
pele e brânquias e tecidos conjuntivos internos, resultando em podem atingir 100.000 vezes o tamanho normal da célula, são
notável hipertrofia das células afetadas (Fig. 8.8). resultado da interrupção da divisão celular mediada por vírus,
Essas células, denominadas “linfocistos”, aparecem como lesões mas não do crescimento celular, o que leva à formação de megaócitos.
semelhantes a pérolas elevadas e podem ser observadas Os linfocistos possuem uma cápsula distinta semelhante a hialina,
prontamente a olho nu. As infecções ocorrem em mais de 125 um núcleo aumentado e inclusões citoplasmáticas bizarras e
espécies e 34 famílias de peixes de ambientes quentes, segmentadas que contêm vírions em desenvolvimento. A
temperados e frios, marinhos ou de água doce. Linfocistos, que aparência histológica característica dos linfocistos é
TABELA 8.2 Taxonomia da Família Iridoviridae

Gênero Vírus
Iridovírus Vírus iridescente de invertebrados 6 (IIV-6) e IIVs-1, -2, -9, -16, -21, -22, -23, -24, -29, -30 e -31
Cloriridovírus Vírus iridescente de invertebrados 3
Ranavírus Vírus da rã 3 (vírus do edema do girino, vírus da rã-tigre)

Ambystoma tigrinum virus (rana vírus)
Bohle iridovirus
Vírus da necrose hematopoiética epizoótica
Vírus do peixe-gato europeu (vírus do peixe-gato europeu)
Santee Cooper ranavirus (vírus largemouth bass, vírus doctor fish, vírus guppy 6)
Iridovírus de garoupa de Cingapura, iridovírus de garoupa
Megalocytivirus Vírus da necrose infecciosa do baço e do rim (iridovírus do sargo vermelho; iridovírus do lampeye africano;
iridovírus de garoupa; iridovírus da brema; Iridovírus de robalo, iridovírus de mandíbula de faca manchada; garoupa de Taiwan
iridovírus; Pregado iridovírus)
Linfocistivírus vírus da doença Lymphocystis 1 (LCDV-1 e LCDV-2); Dab LCDV; Rockfish LCDV
Não classificado Iridovírus do esturjão branco
Vírus da necrose eritrocitária
FIGURA 8.7 Ciclo de replicação do vírus da rã 3 (FV-3). De Chinchar et al., 2002. Ranaviruses (família Iridoviridae): assassinos de sangue frio emergentes.
Arco. Virol. 147, 447, com permissão; Fauquet, CM, Mayo, MA, Maniloff, J., Desselberger, U., Ball, LA, (Eds.), 2005. Taxonomia de vírus: Oitavo
Relatório do Comitê Internacional de Taxonomia de Vírus. Academic Press, Nova York, NY, p. 148. Copyright r Elsevier (2005), com
permissão.
FIGURA 8.8 (A) Lymphocystis em um walleye. (B) Aspecto histológico de linfocisto, mostrando hipertrofia celular. Cortesia de P. Bowser,
Universidade de Cornell e R. Hedrick, Universidade da Califórnia.
patognomônico para doença linfocística, embora a microscopia potenciais hospedeiros de megalocytivirus. Todos os vírus
eletrônica seja frequentemente usada para confirmar a presença de compartilham homologia significativa, com 97% ou mais de
virions típicos de iridovírus. identidade no nível de aminoácidos deduzido para a proteína principal do capsídeo.
O vírus 1 da doença de Lymphocystis está associado a A sequência completa do genoma foi determinada para vários
infecções em duas espécies de peixes marinhos, linguado e solha, megalocytivirus, incluindo o vírus da necrose do baço e do rim da
enquanto o vírus 2 da doença de Lymphocystis ocorre em um espécie-tipo, iridovírus do goraz, iridovírus do goraz, grou manchado
terceiro peixe marinho, dab. Existem muitos vírus adicionais e de laranja por iridovírus, iridovírus do corpo avermelhado do pregado
relacionados associados a linfocistos que ocorrem em outras e iridovírus da corvina amarela grande. Mortalidade de até 100% foi
espécies de peixes em habitats marinhos e de água doce, mas descrita durante epizootias em populações de peixes em cativeiro e
estes não foram totalmente caracterizados. As infecções pelo vírus após infecção experimental. Os sinais exibidos por peixes doentes
da doença lym phocystis raramente são fatais e, na maioria das incluem letargia, anemia grave e hemorragias branquiais. Na
vezes, os peixes se recuperam por descamação de linfocistos necropsia, o baço pode estar muito aumentado. Na avaliação
externos. O impacto mais importante do vírus é a perda de valor microscópica, numerosas células grandes, basofílicas, “citomegálicas”
comercial como resultado dos efeitos cosméticos que ocorrem em que têm uma localização subendotelial estão tipicamente presentes
peixes cultivados ou capturados na natureza vendidos como em órgãos internos como baço, rim, intestino, olho, pâncreas,
alimento. Além dos efeitos cosméticos com peixes ornamentais, fígado, coração, brânquia, cérebro e intestino; essas células
infecções intensas na região oral podem inibir a alimentação, e os características são refletidas no nome do gênero para esses vírus.
efeitos das infecções virais podem resultar em pontos de entrada As células aumentadas, que podem ser macrófagos, contêm
para patógenos secundários. A transmissão de peixe para peixe é inclusões citoplasmáticas características que incluem o local de
provavelmente através do contato com vírus liberados de linfocistos montagem viral.
rompidos que espalham o vírus entre populações de peixes lotadas.
Separação e quarentena de peixes infectados até a resolução dos Em contraste com os ranavírus, os megalocitivírus são muitas vezes
linfocistos são os meios para reduzir infecções em populações de difíceis de isolar em cultura de células e, portanto, o diagnóstico
peixes em cativeiro. Análises genéticas de linguado japonês com tem sido tradicionalmente dependente de avaliação histológica
linfocisto sugerem uma base genética para a suscetibilidade ao seguida de confirmação com microscopia eletrônica. Métodos de
vírus, uma descoberta que pode eventualmente ajudar na reprodução diagnóstico baseados em DNA, como PCR, agora são usados
seletiva para reduzir a prevalência da doença. rotineiramente para detectar e distinguir megalocytivirus em
populações de peixes em cativeiro e selvagens.
Os métodos de controle incluem o uso de peixes livres de
MEGALOCITIVÍRUS patógenos, melhor saneamento nas fazendas de peixes e práticas
O impacto emergente e significativo dos megalocytivirus na produção de criação que minimizam o estresse (menor densidade de peixes,
comercial de alimentos e peixes ornamentais tornou-se cada vez boa qualidade da água, etc.). Uma vacina de vírus morto com
mais aparente desde sua detecção inicial em 1990 entre populações formalina administrada por injeção provou ser eficaz no controle do
cultivadas de dourada no Japão. Mais de 30 espécies de peixes iridovírus do goraz no Japão. Os megalocytivirus são transmitidos
marinhos e de água doce do Japão, do Mar da China Meridional e horizontalmente entre os peixes na água, e não há evidências até o
de vários países do Sudeste Asiático estão agora documentados momento de transmissão vertical de adultos para progênie. A ampla
como gama de hospedeiros e detecção de
megalocytiviruses em muitas espécies de peixes ornamentais enviados foi encontrado para ser a causa de um surto grave com alta mortalidade
de áreas enzoóticas representa uma grande preocupação para o (91%) em uma população cativa de sapos boreais ameaçados
controle deste importante grupo de patógenos de peixes. (Anaxyrus boreas boreas). Os sapos, originários do Sudeste Asiático
e de outros locais, estavam sendo criados como parte de um “plano
de garantia de sobrevivência” em um zoológico norte-americano.
RANAVIRUS
Embora a origem do vírus não tenha sido determinada, os sapos
Desde a detecção do primeiro ranavírus, o vírus do sapo 3, na década sobreviventes pareciam estar persistentemente infectados, destacando
de 1960, um número crescente de vírus nomeados separadamente, os riscos representados pelos ranavírus para populações nativas e
mas intimamente relacionados, tem sido associado a doenças cativas ameaçadas e para o sucesso dos programas de reintrodução
emergentes em anfíbios e peixes em seus ambientes de água doce. de anfíbios.
O vírus da rã 3 foi inicialmente isolado de rãs-leopardo no leste dos Doenças de peixes associadas ao Ranavírus foram relatadas pela
Estados Unidos, durante uma investigação sobre as causas de primeira vez na Austrália em 1986, inicialmente entre populações de
carcinomas renais de ocorrência natural que mais tarde foram perca vermelha que tinham uma doença sistêmica caracterizada por
atribuídas à infecção por um herpesvírus oncogênico, ranid her extensa necrose do fígado, pâncreas e células hematopoiéticas do rim
pesvirus 1. considerado relativamente benigno, em meados da década e baço. Esta doença, denominada “necrose hematopoiética epizoótica”,
de 1980 era cada vez mais evidente que os ranavírus estavam foi posteriormente identificada em populações de truta arco-íris nos
associados a epizootias graves e generalizadas entre populações de mesmos sistemas de água que a perca vermelha afetada. O vírus
anfíbios selvagens na América do Norte, Europa e Ásia. Os girinos causador foi transmitido experimentalmente a várias espécies de
infectados, que são mais suscetíveis, e as rãs podem apresentar peixes adicionais encontradas na Austrália. Alevinos e peixes juvenis
hemorragia e/ou ulceração cutânea localizada ou uma doença são comumente afetados; no entanto, quando o vírus da necrose
sistêmica mais grave com edema, hemorragia e necrose em vários hematopoiética epizoótica é recentemente introduzido, os adultos
órgãos. Infecções subclínicas ocorrem em populações de sapos também são suscetíveis. Um vírus rana relacionado, mas diferente, o
selvagens e em cativeiro aparentemente normais, nas quais os vírus do bagre europeu, foi detectado durante episódios de doença
ranavírus são detectados em tecidos renais, incluindo macrófagos entre populações de água doce cultivadas de bagres silurídeos e
dentro do parênquima renal que servem como local para a persistência ictalurídeos na Europa e um vírus semelhante foi relatado em peixes
do vírus. marinhos, o bacalhau do Atlântico (Gadus morhua) e pregado (Psetta
maxima) na Dinamarca.
O vírus Ambystoma tigrinum é um ranavírus que causa mortalidade
em salamandras larvais e adultas no oeste da América do Norte do O ranavírus Santee Cooper (vírus syn. largemouth bass) tem sido
final do verão ao início do outono. associado com a perda sazonal substancial de largemouth bass adulto
A mortalidade que pode ultrapassar 90% ocorre dentro de 7 a 14 dias selvagem em lagos nos Estados Unidos.
de exposição ao vírus na água ou por contato direto com salamandras O vírus afeta uma variedade de tecidos internos, incluindo a bexiga
doentes. Animais doentes podem apresentar qualquer combinação de natatória, que fica avermelhada e aumentada e contém um exsudato
necrose e hemorragia no baço, fígado, rim e trato gastrointestinal, amarelo. O envolvimento da bexiga natatória resulta em peixes
descamação da pele, desenvolvimento de pólipos cutâneos e descarga moribundos que flutuam para a superfície, o que geralmente é a
de exsudato inflamatório do respiradouro. A temperatura ambiente primeira indicação de doença em peixes selvagens. Em estudos
desempenha um papel importante na patogênese da infecção, pois a experimentais, o vírus causou apenas mortalidade de baixo grau em
maioria das salamandras infectadas a 26°C sobrevive, enquanto a largemouth bass, o que sugere que a mortalidade por epizootias que
18°C a maioria morre da infecção. O papel da transmissão vertical de ocorre durante surtos de doenças entre peixes selvagens é
adultos infectados para ovos é desconhecido, e o vírus não parece ter provavelmente devido a fatores contribuintes adicionais.
um hospedeiro reservatório alternativo, embora as rãs tenham se Outros ranavírus, ainda não classificados, continuam a ser
mostrado suscetíveis por infecção experimental com vírus semelhantes. reconhecidos à medida que a aquicultura intensiva se desenvolve em
novas áreas do mundo. Por exemplo, em 1994, a “doença da garoupa
sonolenta” surgiu para causar perdas significativas em fazendas
O iridovírus Bohle foi isolado de girinos doentes da rã-buraqueira marinhas que criam garoupa de manchas marrons (Epinephelus tauvi
ornamentada (Limnodynastes ornatus) em Queensland, Austrália. na) em Cingapura. O agente causador foi posteriormente isolado e a
Inicialmente acredita-se estar confinado a essa região, um vírus análise genômica sugeriu que o iridovírus da garoupa de Cingapura e
semelhante foi posteriormente isolado de duas espécies de pererecas outro ranavírus, denominado vírus irido da garoupa, eram distintos de
nativas criadas em cativeiro no Território do Norte, Austrália, que outros vírus do gênero Ranavirus. Em geral, os ranavírus de peixes
foram destinadas ao comércio comercial de animais de estimação. As podem ser facilmente detectados pelo isolamento de órgãos internos
rãs sofriam de letargia, lesões na pele e alta mortalidade com lesões (rim, baço, fígado) em uma variedade de linhagens celulares,
internas que incluíam necrose multifocal do fígado, rim e baço. Mais geralmente de origem de peixe, que são incubadas a 20 25°C. As
recentemente, outro vírus semelhante várias espécies de ranavírus podem ser distinguidas por DNA
procedimentos de diagnóstico (por exemplo, PCR). Como nos (Clupea pallasii) confirmou ser um iridovírus. O vírus da necrose
anfíbios, os ranavírus muitas vezes podem ser isolados de peixes eritrocitária de peixes pode ser transmitido experimentalmente
assintomáticos, uma característica que contribui para a dispersão por injeção intraperitoneal de eritrócitos infectados e estudos
não intencional do vírus com o comércio internacional de anfíbios experimentais confirmam que o vírus persiste em peixes
e peixes vivos. A transmissão de ranavírus entre anfíbios e peixes infectados por meses após a recuperação. Virions semelhantes a
foi demonstrada em ambientes naturais e experimentais, iridovírus associados a infecções eritrocitárias também foram
demonstrando ainda mais a ampla gama de hospedeiros e o observados em répteis e anfíbios. Embora os vírus intraeritrocitários
potencial para mudanças de hospedeiros representados por este de três táxons de vertebrados poiquilotérmicos ainda não tenham
importante grupo de vírus. sido isolados, presumivelmente devido à ausência de linhagens
Os ranavírus também são cada vez mais reconhecidos como celulares adequadas de origem hematopoiética, análises de
a causa de doenças entre répteis selvagens e em cativeiro, sequência confirmam que eles estão relacionados e podem
incluindo quelônios (tartarugas e cágados), lagartos e cobras em representar membros de um novo gênero da família Iridoviridae .
vários continentes. Essas infecções às vezes estão associadas a
síndromes de doenças específicas e eventos de mortalidade O iridovírus do esturjão branco, um vírus atualmente não
graves semelhantes aos encontrados em peixes ou anfíbios atribuído na família Iridoviridae, foi reconhecido pela primeira vez
infectados por ranavírus, mas também ocorrem como coinfecções como a causa da mortalidade por epizootias de esturjão juvenil
com outros patógenos virais ou bacterianos. Em répteis, os vírus de criação na década de 1980 na Califórnia. A infecção por este
rana foram encontrados para atingir vários órgãos internos, vírus resulta na destruição do epitélio da pele e brânquias,
incluindo o rim, fígado, baço ou estômago, bem como tecidos do comprometendo tanto a respiração quanto o equilíbrio osmótico.
trato respiratório, incluindo esôfago, pulmões e narinas. As A doença do iridovírus do esturjão branco é considerada a doença
infecções em répteis podem ser diagnosticadas por isolamento viral mais problemática do esturjão branco cultivado para carne
de cultura de células, imunoensaios e ensaios de PCR que visam ou caviar. O vírus foi identificado em populações selvagens e em
os genes que codificam a proteína principal do capsídeo ou cativeiro de esturjão branco em todo o noroeste do Pacífico da
polimerase. Estudos de transmissão mostram que diferentes América do Norte. Ele também foi movido para além de seu
espécies de répteis podem apresentar sinais de doença alcance original através da exportação de esturjão branco vivo.
semelhantes após a infecção com uma determinada cepa de As infecções são detectadas por exame histológico que revela a
vírus/isolado, enfatizando o risco que esses vírus representam presença de células anfofílicas a basofílicas no epitélio, muitas
para uma ampla gama de hospedeiros répteis e seu potencial de disseminação
vezes associadas
global. à necrose das células circundantes. Os virions
podem ser identificados por exame microscópico eletrônico de
células aumentadas.
OUTROS IRIDOVÍRUS DE PEIXES
A necrose eritrocítica viral é uma doença que afeta os glóbulos Mais recentemente, foram desenvolvidos testes específicos de
vermelhos de peixes, causada por um ou mais vírus com PCR para auxiliar na confirmação de infecções pelo iridovírus do
características morfológicas mais semelhantes às dos membros esturjão branco. A transmissão do vírus ocorre em água
da família Iridoviridae. Os virions estão presentes no citoplasma contaminada, e há fortes evidências de transmissão vertical do
de células hematopoiéticas imaturas ou eritrócitos maduros de vírus com gametas de peixes adultos infectados.
mais de 20 espécies de peixes marinhos e anádrômicos A separação das classes de ano do esturjão e a segregação de
encontrados nos oceanos Pacífico Norte e Atlântico Norte. lotes de juvenis infectados são os principais métodos de controle.
Infecções intensas de bacalhau, arenque e alguns salmonídeos Infecções e perdas significativas de várias espécies diferentes de
com o vírus causador, agora denominado vírus da necrose esturjão juvenil com vírus relacionados ao iridovírus do esturjão
eritrocitária, resultam em anemia significativa e perdas entre branco já foram relatadas em populações selvagens e em cativeiro
populações de peixes selvagens e de criação. Grandes eventos de esturjão-de-pá, pálida e de lago nos Estados Unidos, e esturjão
de mortalidade associados a esse vírus são frequentemente italiano e russo na Europa.
acompanhados por estressores ambientais, como baixo oxigênio
dissolvido ou infecções secundárias. Os eritrócitos infectados
normalmente contêm uma única inclusão citoplasmática circular
IRIDOVÍRUS DE MOLUSCOS
distinta, como visto em esfregaços de sangue corados, bem como
a presença de vírions semelhantes a iridovírus no citoplasma. Iridovírus ou agentes semelhantes a iridovírus associados à
Embora a microscopia eletrônica tenha sido usada para confirmar mortalidade de ostras larvais e adultas foram descritos na Europa
infecções, foram relatadas diferenças no tamanho do virion e na América do Norte. Perdas catastróficas da ostra portuguesa
sugerindo a presença potencial de diferentes cepas de vírus. cultivada ao longo da costa atlântica da França durante o início
Embora o vírus da necrose eritrocitária ainda não tenha sido da década de 1970 foram atribuídas à infecção por iridovírus que
propagado em nenhuma linhagem celular de peixe, dados causou necrose grave do epitélio branquial, ou que infectou
limitados de sequência genômica de um vírus que infecta o arenque do Pacífico
células sanguíneas (hemócitos). UMA
O surto subsequente da doença hemocítica ocorreu entre ostras larvas. A infecção resulta na formação de bolhas e descamação
do Pacífico (Crassostrea gigas) cultivadas na França em 1977, do epitélio ciliado e, em seguida, morte.
sugerindo que essa espécie de ostra introduzida era a fonte Os vírions nas células infectadas compartilham propriedades
potencial do vírus que infectou as populações de ostras morfológicas com as ostras adultas afetadas na França, embora
residentes. A doença do vírus velar da ostra foi descrita pela sejam ligeiramente menores em tamanho (228 nm de diâmetro).
primeira vez no final da década de 1970 como causa de As medidas de controle para infecções por iridovírus em
mortalidade que se aproximava de 100% entre os estágios moluscos dependem do uso de água do mar tratada com luz
ultravioleta com detecção precoce e destruição de grupos
larvais da ostra do Pacífico em incubadoras no estado de Washington.
O tecido alvo desse vírus é o véu, uma estrutura ciliada infectados, seguida de desinfecção vigorosa, particularmente
responsável pela locomoção e alimentação do em ambientes de incubação.
Capítulo 9
Herpesvírus
Propriedades dos HERPESVÍRUS 190 Alfaherpesvírus de primatas 205
Classificação 190 HERPESVÍRUS DE CEROPITECINA 9 (SÍMIO
Propriedades do Virion 191 VÍRUS DA VARICELA) 205
Replicação de vírus 193 HERPESVÍRUS MACACINO 1 (Vírus B) 205
Características comuns a muitos HERPESVÍRUS VÍRUS HERPES SIMPLEX 1 em Animais 206

Infecções 194 HERPESVÍRUS SUID 1 (PSEUDORBIOS OU AUJESZKY'S
MEMBROS DA FAMÍLIA HERPESVIRIDAE 195 VÍRUS DA DOENÇA) 206
Subfamília Alphaherpesvirinae 195 ALFAHERPESVÍRUS de outras espécies 208
Alfaherpesvírus aviário 195 Subfamília BETAHERPESVIRINAE 208
HERPESVÍRUS ANÁTICO 1 (ENTERITE VIRAL DO PATO HERPESVÍRUS ELEFANTÍDEOS (ENDOTELIOTRÓPICOS

VÍRUS OU VÍRUS DA PRAGA DO PATO) 195 HERPESVÍRUS DO ELEFANTE) 208
HERPESVÍRUS GÁLIDO 1 (INFECTIOSO AVIÁRIO ESTUDANTE HERPESVÍRUS E BETAHERPESVÍRUS
VÍRUS DA LARINGOTRAQUEÍTE) 195 de Animais de Laboratório 209
HERPESVÍRUS PSITÁCIDO 1 (PACHECO'S HERPESVÍRUS DO SUL 2 (SUÍNO

VÍRUS DA DOENÇA) 196 VÍRUS CITOMEGALOVÍRUS) 209
GALLID HERPESVIRUS 2 (VÍRUS DA DOENÇA DE MAREK) 196 Subfamília GAMMAHERPESVIRINAE 209
HERPESVÍRUS DE COLUMBIDA 1 (HERPESVÍRUS DE POMBO) 198 FEBRE CATARRAL MALIGNA
Alfaherpesvírus bovinos 199 GAMAHERPESVÍRUS 210
HERPESVÍRUS BOVINO 1 (BOVINO INFECCIOSO HERPESVÍRUS BOVINO 4 E 6 212

RINOTRAQUEÍTE/PUSTULAR INFECCIOSA HERPESVÍRUS EQUIDADOS 2, 5 E 7
vírus da vulvovaginite) 199 (HERPESVÍRUS ASININO 2) 212
HERPESVÍRUS BOVINO 2 (MAMMILLITE/PSEUDO PRIMATAS GAMMAHERPESVÍRUS 212
VÍRUS DE DOENÇA DE PELE LUMPY) 201 Outros GAMMAHERPESVÍRUS 212
HERPESVÍRUS BOVINO 5 (VÍRUS DA ENCEFALITE BOVINA) 201 MEMBROS DAS FAMÍLIAS ALLOHERPESVIRIDAE
HERPESVÍRUS CANÍDEO 1 202 E MALACOHERPESVIRIDAE 213
HERPESVÍRUS CAPRINO 1 202 ICTALURID HERPESVÍRUS 1 (VÍRUS DE PEIXE-GATO DO CANAL) 213
Alphaherpesvirus equino 202 HERPESVÍRUS DE CIPRÍNIO 1, 2 E 3

HERPESVÍRUS EQUID 1 (VÍRUS DO ABORTO EQUINO) 202 (CARPA VÍRUS; NECROSE HEMATOPOIÉTICA
HERPESVÍRUS EQUIDADO 3 (COITAL EQÜINO HERPESVÍRUS DO PEIXE DOURADO; KOI HERPESVÍRUS) 213
EXANTEMA VÍRUS) 204 HERPESVÍRUS 1, 2 E 3 DE SALMONID 214
HERPESVÍRUS EQUID 4 (EQUINO Outros ALOHERPESVÍRUS EM PEIXES E ANFÍBIOS 215
VÍRUS DA RINOPNEUMONITE) 204 MALACOHERPESVÍRUS (HERPESVÍRUS OSTREÍDEOS

HERPESVÍRUS EQUIDADOS 6, 8 E 9 204 E HERPESVÍRUS HALIOTID 1) 215
HERPESVÍRUS FELIDO 1 (VIRAL FELINO

VÍRUS DA RINOTRAQUEÍTE) 205
Herpesvírus foram encontrados em moluscos, peixes, répteis, exceto ovelhas, é causada por um herpesvírus, incluindo
anfíbios, e em todas as espécies de aves e mamíferos doenças importantes como a rinotraqueíte infecciosa bovina,
que foi investigado. É provável que todos os vertebrados pseudo-raiva, rinotraqueíte viral felina e doença de Marek
está infectada com várias espécies de herpesvírus. No doença. Os herpesvírus são adaptados às suas
pelo menos uma doença importante de cada espécie de animal doméstico, hospedeiros como consequência da coevolução prolongada.
Virologia Veterinária de Fenner. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/B978-0-12-800946-8.00009-X

Assim, com algumas exceções – notadamente alguns membros Família Herpesviridae A

da subfamília Alphaherpesvirinae em particular – as infecções por família Herpesviridae é subdividida em três subfamílias:
herpesvírus normalmente produzem doença grave apenas em Alphaherpesvirinae, Betaherpesvirinae e Gammaherpesvirinae,
recém-nascidos, fetos, indivíduos imunocomprometidos ou em refletindo suas propriedades genéticas e biológicas comuns.
espécies hospedeiras não definitivas (alternativas) (o chamado Embora muitos dos herpesvírus nomeados nas subfamílias sejam
salto de espécies). atribuídos a gêneros, um número substancial de vírus não o é, e
Os vírions do herpesvírus são facilmente inativados e não mais subdivisão taxonômica e reclassificação de vírus individuais
sobrevivem bem fora do corpo. Em geral, a transmissão requer ocorrerão inquestionavelmente à medida que vírus de herpes
contato próximo, particularmente contato com a mucosa (por adicionais são caracterizados em detalhes, particularmente
exemplo, coito ou lambedura e focinho, como entre mãe e filho ou aqueles isolados de hospedeiros evolutivamente distantes.
entre recém-nascidos). Em populações grandes e confinadas, espécies.
como as encontradas em confinamentos de gado, unidades
modernas de produção de suínos, abrigos de animais, gatis ou
Subfamília Alphaherpesvirinae A
instalações de frangos de corte, espirros e disseminação de
subfamília é subdividida em cinco gêneros. Os vírus prototípicos
gotículas a curta distância são os principais modos de transmissão.
No entanto, as condições ambientais úmidas e frias e a ausência de cada gênero são herpesvírus humano 1 (vírus herpes simplex
1; gênero Simplexvirus), herpesvírus humano 3 (vírus varicela-
de luz ultravioleta oferecem oportunidades de transmissão em
zoster; gênero Varicellovirus), gallid her pesvirus 2 (vírus da
distâncias maiores, como mostrado para o herpesvírus ovino 2, o
doença de Marek; gênero Mardivirus), herpesvírus gal lid 1 ( vírus
agente causador da febre catarral maligna associada a ovelhas.
da laringotraqueíte infecciosa; gênero Iltovirus) e herpesvírus
Da mesma forma, durante surtos ativos de herpesvírus em peixes,
quelonídeo 5 (gênero Scutavirus).
o vírus lançado na água pode se espalhar rapidamente entre
A maioria dos alfaherpesvírus tem um ciclo lítico rápido, lisa
indivíduos em lagoas densamente povoadas. Além disso, a
células infectadas e estabelece infecções latentes principalmente
transmissão vertical de adultos para a progênie pode ser o
em gânglios sensoriais ou células sanguíneas mononucleares.
principal modo pelo qual os herpesvírus são mantidos em
Alguns herpesvírus alfa, como o vírus da pseudo-raiva (suid
populações de peixes selvagens e em cativeiro.
herpesvírus 1), têm uma ampla gama de hospedeiros, enquanto
O aspecto unificador da patogênese do herpesvírus é a
a maioria é altamente restrita em sua gama de hospedeiros
latência. A latência é definida como infecção persistente e
naturais, sugerindo que os alfaherpesvírus individuais evoluíram
presumivelmente ao longo da vida de um hospedeiro com
em estreita associação com um único hospedeiro.
replicação viral restrita, mas recorrente. A replicação recorrente
do vírus (recrutamento ou reativação) pode levar à eliminação,
transmissão e manutenção de respostas imunes antivirais Subfamília Betaherpesvirinae Esta
detectáveis. Portanto, infecções latentes em hospedeiros subfamília compreende quatro gêneros: Citomegalovírus,
infectados subclinicamente fornecem um reservatório constante e Muromegalovírus, Proboscivírus e Roseolovírus, com herpesvírus
em grande parte não diagnosticado para a transmissão do vírus e humano 5 (citomegalovírus), herpesvírus murid 1, herpesvírus
elefante (vírus do herpes endoteliotrópico de elefante) e
permitem que os herpesvírus se mantenham em populações suscetíveis.
herpesvírus humano 6, respectivamente, servindo como vírus
protótipo de cada gênero. Os betaher pesvírus individuais têm
PROPRIEDADES DOS HERPESVÍRUS uma gama de hospedeiros altamente restrita. Seu ciclo replicativo
é lento e a lise celular é retardada. Os vírus podem permanecer
Classificação
latentes nas glândulas secretoras, nos rins e nos tecidos
A classificação dos herpesvírus é complexa. Todos os vírus do linforeticulares (por exemplo, linfonodos e baço) e em alguns
herpes compartilham uma morfologia comum e possuem genomas outros tecidos. Foi proposto, mas ainda não adotado, que, devido
de DNA linear de fita dupla (dsDNA). Análises recentes de dados ao seu repertório genético único, os vírus do gênero Proboscivirus
de sequência genômica resultaram na segregação de herpesvírus sejam removidos do Betaherpesvirinae para formar uma nova
em três grupos genéticos distintos que estão relacionados apenas subfamília, o Deltaherpesvirinae, dentro da família Herpesviridae.
de maneira tênue entre si; assim, os vírus do herpes são agora
atribuídos à ordem Herpesvirales, com três famílias distintas: os
Herpesviridae, que inclui os herpesvírus de mamíferos, aves e
répteis; o Alloherpesviridae que inclui os herpesvírus de peixes e Subfamília Gammaherpesvirinae
anfíbios, e o Malacoherpesviridae que contém dois herpesvírus Esta subfamília compreende quatro gêneros: Lymphocryptovirus,
de invertebrados, um de ostras e um de outro molusco comestível, Macavirus, Percavirus e Rhadinovirus, com seu pesvirus humano
o abalone (syn. ear shell ou p¯aua). 4, alcelaphine herpesvirus 1 (vírus da febre catarral maligna),
equid herpesvirus 2 e saimiriine herpesvirus 2, respectivamente,
servindo como vírus protótipo de cada
Capítulo Herpesvirales | 9 191
gênero. Os vírus desta subfamília têm uma gama estreita de hospedeiros, número de proteínas e é densamente empacotado, resultando
são linfotrópicos e estabelecem latência nos linfócitos; em um núcleo eletrodenso em forma de toro.
alguns estão ligados à transformação oncogênica de linfócitos, Ao redor do capsídeo há uma camada de material globular
notadamente herpesvírus humano 4 (vírus Epstein Barr), conhecido como o tegumento, que é cercado por um típico
que é a causa do linfoma de Burkitt e carcinoma de nasofaringe em envelope de lipoproteínas com numerosos picos de glicoproteínas.
humanos, e herpesvírus humano 8, Devido ao tamanho variável do envelope, os vírions podem
que está associado ao sarcoma de Kaposi e variam em diâmetro de B200 a 300 nm (Tabela 9.1).
Doença de Castleman em humanos. Normalmente, as infecções A aparência do tegumento e a quantidade de proteínas do tegumento
citolíticas dos membros da subfamília ocorrem em células epiteliais. incorporadas aos vírions de indivíduos
células e fibroblastos. O primata não humano e ungulado herpesvírus varia (Fig. 9.1).
Os gammaherpesvirus geralmente não são reconhecidos como causas O genoma dos herpesvírus consiste em um único
significativas de doenças em seus hospedeiros naturais, a menos que sejam molécula linear de dsDNA que é infecciosa sob condições
imunocomprometidos, mas podem causar doença linfoproliferativa experimentais apropriadas. Há um notável
grave em hospedeiros heterólogos, mas relacionados. grau de variação na composição, tamanho e organização dos genomas
A fibrose pulmonar de cavalos tem sido recentemente associada dos herpesvírus: (1) a porcentagem de guanina mais citosina (razão
com infecção por herpesvírus eqüino 5 e herpesvírus eqüino 2 G:C) varia
com uma síndrome em cavalos jovens que lembra um pouco substancialmente mais do que o DNA de eucarioto; (2) o
mononucleose infecciosa (“febre glandular”) de adolescentes humanos tamanho dos genomas do herpesvírus varia entre 108 e
causada por herpesvírus humano 4. mais de 300 kbp; (3) a organização dos genomas varia de forma
complexa entre os vários vírus do herpes, tanto em ordem quanto em
Família Alloherpesviridae orientação (Fig. 9.2), que
é refletido, por sua vez, pela classificação taxonômica complexa
A família inclui herpesvírus de peixes e anfíbios,
desses vírus. As sequências de DNA reiteradas são
com quatro gêneros agora reconhecidos: Ictalurivirus,
presente em ambas as extremidades do genoma e em alguns vírus
Salmonivírus, Ciprinivírus e Batracovírus. O gênero
também internamente, o que “isola” as seções exclusivas de
O ictalurivirus contém o vírus do bagre do canal (ictalurid
o genoma. No caso de genomas de alfaherpesvírus,
herpesvírus 1), que foi bem caracterizado e
os segmentos são designados como únicos longos (UL) e
serve como protótipo para aproximadamente 30 vírus aloherpes que
único-curto (EUA). O UL e o US podem ser invertidos em
representam um grupo geneticamente distinto e diverso.
sua orientação, pois os componentes únicos podem inverter
linhagem do vírus. O gênero Cyprinivirus inclui ciprinídeos
um em relação ao outro durante a replicação. Esta inversão
herpesvírus 3, que pode ser altamente patogênico para carpas e
dá origem a quatro isômeros diferentes do genoma que são
carpa comum, bem como peixinho dourado. Vírus aloherpes adicionais
não necessariamente presentes em proporções equimolares,
foram isolados ou identificados de rãs e
particularmente no caso dos chamados genomas de classe E que ocorrem
vários tipos de peixes, incluindo enguias, peixinhos dourados, carpas,
em membros do gênero Varicellovirus. Além disso, eventos de
esturjão, lúcio, linguado, bacalhau, cheirava, tubarões, peixes-anjo,
recombinação intra e intergenômica podem alterar a
sardinhas, walleye, pregado e salmonídeos.
número de qualquer sequência de repetição em particular e resultar em
polimorfismo genômico.
Família Malacoherpesviridae Os genes do herpesvírus se dividem em três categorias gerais:
Esta família inclui atualmente dois herpesvírus de (1) aquelas que codificam proteínas relacionadas com a regulação
moluscos, especificamente herpesvírus ostreid 1 e haliotid funções e replicação do vírus (imediato precoce e precoce
herpesvirus 1 que são alocados aos gêneros Ostreavirus genes); (2) aqueles que codificam proteínas estruturais (genes tardios);
e Aurivírus, respectivamente. O herpesvírus da ostra tem (3) um conjunto heterólogo de genes não essenciais, no sentido
causou graves danos à indústria de ostras do Atlântico em que eles não são encontrados em todos os herpesvírus e têm funções
França e outros lugares. relacionadas ao controle de contramedidas do hospedeiro, como
respostas imunes inatas e adaptativas (ver Capítulo 4:
Imunidade Antiviral e Vacinas de Vírus). Os íons virais do herpesvírus
contêm mais de 30 proteínas estruturais, das quais
Os vírions do herpesvírus são envelopados e incluem um núcleo, seis estão presentes no nucleocapsídeo, sendo dois associados ao
capsídeo e tegumento (Fig. 9.1). O núcleo consiste na DNA. As glicoproteínas, das quais existe um número variável ( 0,10),
genoma viral empacotado como uma única molécula linear de dsDNA estão localizadas no envelope, do qual parte
dentro do capsídeo proteico que em vírus de herpes humano tem um projeto como picos. Alguns dos reguladores de crescimento e
diâmetro externo de aproximadamente proteínas imunomoduladoras que não são necessárias para
125 nm e é composto por 162 capsômeros (150 hexons A replicação e maturação do vírus em células cultivadas são
e 12 pentons). O genoma do DNA está associado a uma homólogos de genes celulares que codificam proteínas reguladoras chave.
FIGURA 9.1 Morfologia do herpesvírus. (A) Reconstrução de um capsídeo de herpesvírus humano 1 (HHV-1) gerado a partir de imagens de microscópio
crioeletrônico, visto ao longo do eixo duplo. Os hexões são mostrados em azul, os pentons em vermelho e os triplex em verde. Cortesia de W. Chiu, H. Zhou,
Zhou, ZH, Dougherty, M., Jakana, J., He, J., Rixon, FJ, Chiu, W., 2000. Vendo o capsídeo do herpesvírus em 8,5A. Ciência 288, 877 880; reimpresso com
permissão da AAAS. (B) Representação esquemática de um vírion com diâmetros em nm. G, genoma; C, capsídeo; T, tegumento; E, envelope.
(C) imagem de microscópio crioeletrônico de um virion HHV-1. De Rixon, FJ, 1993. Estrutura e montagem de herpesvírus. Semin. Virol. 4, 135 144; com
permissão da Elsevier. (D e E) Renderização de superfície segmentada de um único tomograma de virion após remoção de ruído. (D) superfície externa
mostrando a distribuição de picos de glicoproteína (amarelo) saindo da membrana (azul). (E) Vista em corte do interior do vírion, mostrando o capsídeo (azul
claro) e a “tampa” do tegumento (laranja) dentro do envelope (azul e amarelo). pp, pólo proximal; dp, pólo distal. Barra 5 100 nm. De Grunewald, K., Desai, P.,
Winkler, DC, Heyman, JB, Belnap, DM, Baumeister, W., Steven, AC, 2003. Estrutura tridimensional do vírus herpes simplex de tomografia crioeletrônica. Ciência
302, 1396 1398; reimpresso com permissão da AAAS. De Virus Taxonomy: Nono Relatório do Comitê Internacional de Taxonomia de Vírus. In: AMQ King, MJ
Adams, EB Carstens, EJ Lefkowitz, eds., p. 100. Copyright r Elsevier (2012), com permissão.
TABELA 9.1 Propriedades dos Herpesvírus
Os virions são envelopados e de tamanho variável (aproximadamente 200 300 nm de diâmetro), contendo um nucleocapsídeo icosaédrico de
aproximadamente 125 nm composto por 162 capsômeros
Genoma é DNA linear de fita dupla, 108 300 kbp de tamanho
A replicação ocorre no núcleo, com transcrição sequencial e tradução de genes imediatos precoces (ÿ), precoces (ÿ) e tardios (ÿ) que produzem
proteínas ÿ, ÿ e ÿ, respectivamente; as proteínas ÿ são principalmente fatores de transcrição que regulam a expressão de proteínas ÿ envolvidas na
Replicação e transcrição do DNA e as proteínas ÿ estruturais
A replicação e encapsidação do DNA ocorrem no núcleo; existem dois envoltórios. O envoltório primário é adquirido por brotamento através da
camada interna do envoltório nuclear, que é perdido por fusão com a membrana nuclear externa. O envolvimento final ocorre no Golgi ou vesículas
endossomais
A infecção resulta em corpos de inclusão intranucleares eosinofílicos característicos
A infecção torna-se latente, com recrudescência e excreção intermitente do vírus

FIGURA 9.2 Exemplos de quatro estratégias diferentes utilizadas por herpesvírus

(UMA) individuais. Os genomas dos alfaherpesvírus compreendem dois
regiões, designadas longa (L) e curta (S). Repetição terminal (TR) e
sequências de repetição interna (IR) podem incluir sequências únicas (UL,
US) de L e S ou apenas S. As sequências de repetição são mostradas como caixas
(B) e são codificados conforme indicado pela direção das setas.
De Fauquet, CM, Mayo, MA, Maniloff, J., Desselberger, U.,
Ball, LA, (eds.), 2005. Taxonomia de Vírus: Oitavo Relatório da
Comitê Internacional de Taxonomia de Vírus. Imprensa Acadêmica,
(D) Nova York, NY, pág. 195. Copyright Elsevier (2005), com permissão.
(E)
TRL UL IRL IRS US TRS
FIGURA 9.3 Diagrama representando transcrição,

tradução e replicação do DNA de um herpesvírus típico.
Transcrição e processamento pós-transcricional
ocorrem no núcleo, tradução no citoplasma; algum
das proteínas ÿ e ÿ estão envolvidas na transcrição adicional, e
algumas proteínas ÿ estão envolvidas na replicação do DNA. A
proteína de desligamento do hospedeiro virion (vhs) é um tegumento
proteína codificada pelo gene UL41 e inibe a síntese proteica da
célula hospedeira; VP16, codificado pelo UL48
gene, é outra proteína do tegumento que é uma transcrição
fator que entra no núcleo e ativa
genes virais iniciais. Cortesia de K. Osterrieder e Teng
Huan, Universidade Livre de Berlim.
envolvidos na regulação do crescimento e na modulação do originalmente de células hospedeiras, com os vírus agindo como
resposta imune. Exemplos incluem imunoglobulina codificada por vírus e vetores para a captura e expressão de genes celulares.
proteínas de ligação ao complemento, quimiocina Genomas latentes de herpesvírus são mantidos principalmente em
homólogos de receptores e proteínas de ligação a quimiocinas que células hospedeiras em uma forma epissomal circular (extracromossômica)
alterar a resposta imune através do mimetismo. As quimiocinas codificadas ou, menos frequentemente, por integração cromossômica.
por vírus mostram uma diversidade considerável em seus
propriedades farmacológicas — de agonísticas a antagônicas. Por
exemplo, o vírus da doença de Marek codifica a chamada “interleucina-8
viral” que compartilha homologia com
quimiocinas CXC de mamíferos e aves. Da mesma forma, IL-10 A replicação do herpesvírus tem sido estudada mais extensivamente
homólogos foram identificados na maioria dos galovírus de citoma de com herpesvírus humano (vírus herpes simplex 1; Fig. 9.3)
primatas, herpesvírus equídeo 2 e em pelo menos um vírus de herpes de e, à luz da diversidade genética de vírus na Ordem
peixe. É provável que essas proteínas codificadas por vírus Herpesvirales, é provável que haja uma variação considerável
desempenham um papel importante na patogênese do herpesvírus na estratégia de replicação utilizada por vírus de herpes individuais. A
infecções. Além disso, como eles estão agrupados no local de iniciação fixação celular dos herpesvírus ocorre através da
para a replicação do DNA viral, foi proposto ligação de picos de glicoproteína de virion a um dos vários receptores de
que os genes que codificam essas proteínas foram adquiridos células hospedeiras. Após o anexo, o envelope viral
funde-se com a membrana plasmática da célula, o nucleocapsídeo

entra no citoplasma e o complexo de proteína de DNA é então
liberado do nucleocapsídeo e entra no núcleo, interrompendo
rapidamente a síntese de macromoléculas da célula hospedeira.
Três classes de mRNA - ÿ, ÿ e ÿ - são transcritas em sequência
pela RNA polimerase II celular (Fig. 9.3).
Assim, os RNAs ÿ (iniciais imediatos), quando processados
adequadamente para se tornarem mRNAs, são traduzidos para
formar proteínas ÿ, que iniciam a transcrição de mRNAs ÿ (iniciais),
cuja tradução produz proteínas ÿ (iniciais) e suprime a transcrição
de outras ÿ. mRNAs. A replicação do DNA viral começa então,
utilizando algumas das proteínas virais ÿ e ÿ, além das proteínas
da célula hospedeira.
O programa de transcrição então muda novamente, e os mRNAs
ÿ (tardios) resultantes, que são transcritos de genes encontrados
em todo o genoma, são traduzidos em proteínas ÿ. O proteoma
viral completo reflete a capacidade de codificação dos herpesvírus
individuais, mas está se tornando cada vez mais evidente que
mais de 100 proteínas individuais são produzidas durante o ciclo
FIGURA 9.4 Microscopia eletrônica de seção fina de uma célula infectada com
de replicação, com muitas das proteínas ÿ e particularmente ÿ herpesvírus mostrando a formação de capsídeos e seu envolvimento primário por
sendo enzimas e proteínas de ligação ao DNA, enquanto a maioria brotamento através do envelope nuclear (cabeça de seta).
das proteínas ÿ são estruturais. Controles intrincados regulam a Ampliação: 365.000.
expressão no nível de transcrição e tradução. O DNA viral é

replicado no núcleo e o DNA recém-sintetizado é translocado em
capsídeos imaturos pré-formados em um processo dependente de
energia.
A maturação envolve a conclusão da encapsidação do DNA

do vírion em nucleocapsídeos e a associação de nucleocapsídeos
com manchas especializadas da camada interna do envelope
nuclear, onde um subconjunto de proteínas virais se acumula. O
envolvimento primário ocorre por brotamento de capsídeos através
da membrana nuclear (Fig. 9.4) e os vírions com envelope primário
estão presentes no retículo endoplasmático, do qual são liberados
por fusão com as membranas nucleares externas. Este processo
libera nucleocapsídeos nus no citoplasma. O envolvimento
secundário ocorre no Golgi e nas vesículas endossomais, nas
quais os vírions maduros se acumulam e são finalmente liberados
por exocitose. Proteínas de membrana codificadas por vírus
também são encontradas na membrana plasmática, onde estão
envolvidas na fusão celular, podem atuar como receptores Fc e FIGURA 9.5 Aspecto histológico da rinotraqueíte viral felina (herpesvírus felino
são presumivelmente alvos para citólise mediada por anticorpos. 1). Lesão na língua de um gato infectado mostrando necrose epitelial e célula
infectada com corpo de inclusão intranuclear (seta).
Cortesia de P. Pesavento, Universidade da Califórnia.
Corpos de inclusão intranucleares eosinofílicos são
característicos de muitas infecções por herpesvírus, tanto em
animais quanto em culturas de células (Fig. 9.5).
contato direto com a mucosa, mas a infecção por gotículas e
fômites também é comum. Condições ambientais úmidas e frias
Características comuns a muitos promovem a sobrevivência prolongada dos herpesvírus,
Infecções por HERPESVÍRUS especialmente quando o vírus não está sujeito à exposição à luz
ultravioleta. Muitos alfaherpesvírus produzem lesões localizadas,
Os herpesvírus exibem muitas características de infecção distintas particularmente na pele ou nas mucosas dos tratos respiratório e
e novas que os tornam patógenos versáteis. A transmissão está genital, enquanto infecções generalizadas caracterizadas por focos
geralmente associada a de necrose em quase qualquer órgão ou
são típicos de infecção de animais muito jovens ou ALFAHERPES AVIÁRIAS

imunocomprometidos ou quando os herpesvírus infectam
produtivamente hospedeiros não definitivos. Em animais prenhes, HERPESVÍRUS ANÁTICO 1 (PATO VIRAL
uma viremia associada a células mononucleares pode resultar na VÍRUS DA ENTERITE OU VÍRUS DA PRAGA DO PATO)
transferência de alfaherpesvírus através da placenta, levando ao
A enterite viral do pato, historicamente chamada de peste do pato,
aborto, caracteristicamente com áreas multifocais de necrose em
ocorre em todo o mundo entre patos domésticos e selvagens,
vários órgãos fetais. As infecções com os vírus beta e gamaherpes
gansos, cisnes e outras aves aquáticas. As operações comerciais
são frequentemente, mas não invariavelmente, clinicamente
de patos na Europa e particularmente na Ásia são afetadas.
silenciosas, especialmente em mamíferos.
As aves aquáticas migratórias contribuem para a disseminação
dentro e entre continentes, mas a maioria das pesquisas não
A infecção persistente com excreção periódica ou contínua é a
identificou o vírus como enzoótico em aves aquáticas selvagens da
marca registrada e o princípio unificador de todas as infecções por
América do Norte, embora grandes epizootias tenham ocorrido em
herpesvírus. Em infecções por alfaherpesvírus, múltiplas cópias de
fazendas de patos nos Estados Unidos e ocasionalmente em aves
DNA viral são demonstráveis, seja como epissomas ou – mais
aquáticas selvagens. Acredita-se que a ingestão de água contaminada
raramente e apenas em espécies de vírus selecionadas, como o
seja o principal modo de transmissão, mas o vírus também pode ser
vírus da doença de Marek – integradas ao DNA cromossômico de
transmitido por contato. O período de incubação é de 3 7 dias. Há
neurônios ou células mononucleares infectadas de forma latente. O
anorexia, apatia, corrimento nasal, penas opacas eriçadas, pálpebras
genoma latente é essencialmente silencioso, exceto pela produção
aderentes, fotofobia, sede extrema, ataxia levando ao decúbito com
de gene(s) relacionado(s) à latência. Dependendo do herpesvírus
asas estendidas e com a cabeça estendida para frente, tremores,
individual, os transcritos de RNA associados à latência podem não
diarréia aquosa e respiradouros sujos. A maioria dos patos que
codificar nenhuma proteína. No entanto, a expressão proteica
desenvolvem sinais clínicos morre, e patos selvagens doentes muitas
limitada é observada em alguns herpesvírus, mas para muitos os
vezes se escondem e morrem na vegetação à beira da água.
mecanismos precisos responsáveis pelo estabelecimento,
Comumente há ulceração multifocal da mucosa do trato
manutenção e reativação da infecção latente não estão totalmente
gastrointestinal e múltiplos focos pálidos de necrose no baço e fígado.
caracterizados. No caso do vírus herpes simplex humano, o transcrito
associado à latência mostrou dar origem a micro-RNAs que
desestabilizam os transcritos ÿ e bloqueiam o ciclo lítico. A reativação
Os achados clínicos são sugestivos de enterite viral de pato, e o
geralmente está associada a estressores frequentemente mal
diagnóstico pode ser confirmado pelo achado de corpos de inclusão
definidos, como infecções microbianas concomitantes, transporte,
de herpesvírus em tecidos de aves afetadas, juntamente com
frio, aglomeração ou pela administração de drogas glicocorticóides.
coloração imuno-histoquímica positiva do antígeno viral ou detecção
A disseminação do vírus em secreções nasais, orais ou genitais
de DNA viral. O vírus pode ser isolado em patos de 1 dia de idade
(bem como na pele para alguns alfaherpesvírus, por exemplo, vírus
ou patos brancos de Pequim, ou por inoculação de membranas
da doença de Marek) fornece a fonte de infecção para outros
corioalantóicas de 9 ovos embrionados de pato com 14 dias de
animais, incluindo a transferência da mãe para a prole. Em animais
idade. A enterite viral do pato deve ser diferenciada da hepatite
domésticos, a reativação geralmente não é notada, em parte porque
causada por picornavírus ou infecções por astrovírus (ver Capítulo
as lesões nas mucosas nasais ou genitais não são facilmente
26 e 27: Picornaviridae; Caliciviridae e Astroviridae), e da doença de
aparentes.
Newcastle e gripe aviária. A doença é efetivamente controlada pelo
uso de vacinas de vírus vivos atenuados nas operações comerciais
afetadas.
MEMBROS DA FAMÍLIA
HERPESVIRIDAE HERPESVÍRUS GÁLIDO 1 (AVIÁRIA
VÍRUS DA LARINGOTRAQUEÍTE INFECCIOSA)
SUBFAMÍLIA ALPHAHERPESVIRINAE
Identificada como uma doença viral específica de galinhas nos
A subdivisão dos vírus incluídos na subfamília Alphaherpesvirinae Estados Unidos em 1925, a laringotraqueíte infecciosa, causada
em gêneros (Simplexvirus, Varicellovirus, Mardivirus, Iltovirus, pelo herpesvírus gallid 1 (ou vírus da laringotraqueíte infecciosa),
Scutavirus) é potencialmente confusa, pois reflete as propriedades ocorre entre galinhas em todo o mundo. Este vírus também causa
moleculares dos vírus individuais, em vez de seu comportamento doenças em faisões, e infecções foram identificadas raramente em
biológico. Assim, os alfaherpesvírus serão agrupados de acordo com pavões, perus e patos. Galinhas de todas as idades são suscetíveis,
a espécie animal que infectam, ao invés de sua atribuição taxonômica. mas a doença é mais comum entre 4 e 18 meses. Após um período
de incubação de 6 a 12 dias, tosse e espirros leves são seguidos por
secreção nasal e ocular, dispnéia, respiração ofegante e tosse e é cada vez mais adotado, particularmente na indústria de frangos de
depressão. Em casos graves, o pescoço é levantado e a cabeça corte, onde as aves são colhidas com 5 9 semanas de idade e onde o
estendida durante a inspiração – “respiração do punho da bomba”. A manejo “tudo dentro, tudo fora” é possível. No entanto, para rebanhos
agitação da cabeça com a tosse é característica e pode estar associada de reprodução e produção de ovos, a vacinação ainda é amplamente
à expectoração de muco sanguinolento e sangue franco que aparecem praticada, usando vacinas de vírus vivos atenuados ou vacina de
no bico, face e penas. A morbidade se aproxima de 100%; a mortalidade herpesvírus de peru recombinante vetorizada ou vacina de poxvírus
para cepas virulentas pode ser de 50 a 70% e para cepas de baixa aviário com inserções de glicoproteína I do vírus da laringotraqueíte
virulência cerca de 20%. Cepas de baixa virulência estão associadas infecciosa. A vacinação protege as aves contra doenças, mas não
a conjuntivite, secreção ocular, inchaço dos seios nasais e infraorbitais contra a infecção por vírus virulentos ou o desenvolvimento de um
e diminuição da produção de ovos. Alguns desses vírus de baixa estado de portador latente para os vírus virulentos ou vacinais. As
virulência surgiram da reversão do vírus da vacina de origem de aves domésticas são um importante reservatório do vírus e um fator
embrião de galinha vivo atenuado. A forma enzoótica leve associada de risco para introdução em aves comerciais. Surtos de doença aguda
às cepas de vírus de baixa virulência é mais comum na produção ocorreram em frangos de corte como resultado da reversão à virulência
avícola moderna, mas a forma epizoótica grave tem sido um problema de cepas de vírus vacinais de origem em embrião de galinha vivos
em algumas áreas densas de aves, particularmente no sul dos Estados atenuados. O fato de que a recombinação de duas cepas diferentes
Unidos. de vírus de vacina viva atenuada aparentemente pode gerar um vírus
virulento levou à recomendação de que apenas uma única vacina viva
atenuada seja usada em um determinado lote.
Há laringotraqueíte grave nas aves afetadas, caracterizada por
necrose, hemorragia, ulceração e formação de membranas diftéricas.
A extensa formação de membrana diftérica pode obstruir as vias HERPESVÍRUS PSITÁCIDO 1 (PACHECO'S
aéreas na bifurcação traqueal, resultando em morte por asfixia, o que
VÍRUS DA DOENÇA)
levou ao uso do termo “difteria aviária”. Como em todos os herpesvírus,
a infecção inicial transita para uma infecção latente e o vírus foi A doença de Pacheco é uma doença aguda, contagiosa e muitas
recuperado de culturas de explantes traqueais mais de 3 meses após vezes letal em psitacídeos (Ordem Psittaciformes) causada por um
a infecção, embora o local de latência permaneça um tanto obscuro. alfaherpesvírus relacionado ao herpesvírus gallid 1. A doença ocorre
em araras, papagaios, periquitos-monge e conures, mas os papagaios
do velho mundo são geralmente resistente a doenças e infecções
crônicas (estado de portador).
O diagnóstico de laringotraqueíte infecciosa geralmente é feito O vírus causador é transmitido por contato direto, alimentos e água e
com base em sinais clínicos e um ou mais testes confirmatórios, como por aerossol. A recrudescência da infecção latente de aves recém-
detecção de inclusões intranucleares típicas em tecidos respiratórios, introduzidas é um importante meio de disseminação. As aves afetadas
detecção de antígeno específico do vírus por anticorpo fluorescente podem morrer rapidamente com poucas lesões macroscópicas óbvias,
ou coloração imuno-histoquímica de esfregaços e tecidos, detecção no entanto, hepatomegalia, esplenomegalia e hemorragias petequiais
de DNA específico do vírus por ensaio de reação em cadeia da no pericárdio e na gordura mesentérica podem ocorrer em algumas
polimerase (PCR), ou isolamento do vírus por inoculação na membrana aves e a avaliação histológica geralmente mostra necrose esplênica e
corioalana de ovos embrionados ou por culturas de células. hepática com inclusões típicas de herpesvírus intranuclear. As vacinas
autógenas têm sido usadas durante os surtos para reduzir a morbidade
Como uma ferramenta de diagnóstico adjunta, o anticorpo neutralizante e a mortalidade.
pode ser detectado por ensaios de redução de pock ou placa; ELISAs
também foram desenvolvidos.
HERPESVÍRUS GÁLIDO 2 (MAREK'S
O vírus da laringotraqueíte infecciosa é geralmente introduzido em
VÍRUS DA DOENÇA)
um bando por meio de aves portadoras; é transmitido por gotículas e
inalação para o trato respiratório, gotículas para a conjuntiva ou, menos Josef Marek descreveu pela primeira vez a doença que hoje leva seu
comumente, por ingestão, mas esta última ainda requer exposição ao nome na Hungria em 1907, mas a identificação do agente causador
epitélio nasal através da fenda coanal que se comunica entre a como um herpesvírus não foi estabelecida até 1967. Antes da
cavidade oral e a câmara nasal média. Embora o vírus se espalhe introdução da vacinação em 1969/1970, a doença de Marek era o
rapidamente em um bando, novos casos clínicos podem ocorrer em linfoproliferativo mais comum doença das galinhas, causando perdas
um período de 2 a 8 semanas; assim, ela se espalha um pouco mais econômicas substanciais em todo o mundo. A vacinação reduziu a
lentamente do que doenças respiratórias agudas, como doença de
Newcastle, gripe e bronquite infecciosa. É viável estabelecer e manter incidência de doença dramaticamente, mas não infecção.
bandos livres de laringotraqueíte infecciosa e, onde os sistemas de A doença de Marek continua a ser uma doença importante das
manejo permitirem, esta prática galinhas devido às perdas contínuas da doença e aos custos da
vacinação.
Características Clínicas e Epidemiologia A doença que atinge o pico no segundo mês de vida e depois declina acentuadamente.
de Marek é uma doença progressiva com sinais variáveis e várias Praticamente todas as galinhas poedeiras comerciais nos Estados Unidos
e em outros países com produção intensiva de aves comerciais agora são
síndromes patológicas sobrepostas.
Em sua apresentação clínica, a doença de Marek pode se assemelhar à vacinadas contra a doença de Marek in ovo no dia 18 da embrionação, ou
leucose aviária, embora existam diferenças importantes entre as duas na eclosão, tornando a incidência da doença muito baixa. No entanto, o
doenças. As síndromes linfoproliferativas são mais frequentes na doença fato de os frangos não serem vacinados regularmente na Europa e o
de Marek, sendo o linfoma mais comum, com envolvimento de vários surgimento de novas cepas de vírus “resistentes à vacinação” resultou na
órgãos viscerais e, geralmente, paralisia de uma ou ambas as pernas ou evolução de cepas cada vez mais virulentas que ameaçam as medidas de
controle tradicionais, que são quase exclusivamente baseadas na vacinação.
asas. A incoordenação é um sinal precoce comum: uma perna é mantida
para frente e a outra para trás quando a ave está parada, por causa de
paresia ou paralisia unilateral, geralmente envolvendo o nervo ciático. A
queda das asas e o abaixamento da cabeça e do pescoço são comuns. Se
o nervo vago estiver envolvido, pode haver dilatação do papo e respiração Patogênese e Patologia O vírus da
ofegante. doença de Marek é lentamente citopático e permanece altamente associado

às células, de modo que o vírus infeccioso livre de células é produzido
O linfoma da doença de Marek às vezes pode ocorrer sem sinais apenas no epitélio folicular das penas do qual é liberado para o ambiente.
neurológicos e apresentar-se apenas como depressão e estado comatoso, O resultado da infecção de galinhas pelo vírus da doença de Marek é
com linfomas viscerais. influenciado pela cepa do vírus, dose e via de infecção e pela idade, sexo,
A doença de Marek aguda ou paralisia aviária ocorre em surtos estado imunológico e suscetibilidade genética das galinhas. A infecção
explosivos em galinhas jovens, em que uma grande proporção de aves em subclínica com disseminação do vírus é a regra. A infecção é adquirida
um bando apresenta depressão seguida, após alguns dias, por ataxia e pela inalação de poeira e pêlos contaminados. A primeira célula-alvo na
paralisia de algumas aves. galinha após a captação do vírus não é clara, mas acredita-se que envolva
A mortalidade significativa ocorre sem localizar os sinais neurológicos. Os células dendríticas e macrófagos. A infecção produtiva de células linfóides
linfomas viscerais geralmente estão ausentes nas aves afetadas, mas as em órgãos linfóides primários, incluindo o timo, bolsa cloacal (bursa de
lesões nervosas são proeminentes. Fabricius) e baço, resulta em amplificação e imunossupressão do vírus.
A linfomatose ocular é uma síndrome rara que leva ao acinzentado da
íris de um ou ambos os olhos como resultado da infiltração de linfócitos
transformados (neoplásicos); a pupila é irregular e excêntrica, e há cegueira
parcial ou total. A mortalidade é rara e geralmente as aves mais velhas são A partir de cerca de 4 dias após a infecção, há uma viremia persistente
infectadas. associada à célula seguida por uma proliferação de células T CD41. As
A doença cutânea de Marek é reconhecida prontamente após a mortes podem ocorrer dentro de uma semana após a infecção, mas
depenagem, quando ocorrem lesões nodulares arredondadas de até 1 cm geralmente começam dentro do lote entre 3 e 4 semanas, embora a
de diâmetro, particularmente nos folículos das penas de aves jovens. A regressão também possa ocorrer.
área sem penas das pernas pode ter uma coloração vermelha distinta, e a A descoberta de que o genoma do vírus da doença de Marek abriga
doença de Marek é, portanto, às vezes chamada de “síndrome da perna genes que se assemelham a oncogenes encontrados em retrovírus aviários
vermelha”. fornece uma base racional para explicar a patogênese da doença. Um
Outras síndromes incluem imunossupressão e paralisia transitória de subconjunto de linfócitos T CD4 1 é transformado pelo vírus para produzir
edema cerebral. Este último é relativamente comum com cepas de vírus linfomas de células T, e geralmente 10 15 equivalentes de genoma do DNA
mais recentes e mais virulentas e resulta regularmente em doença de do vírus da doença de Marek estão presentes em células transformadas
Marek clínica completa após várias semanas e na morte dos animais. em um estado integrado.
Transitório
a paralisia está associada a genótipos específicos de galinhas ligados a A base para a resistência genética não está totalmente definida, mas
haplótipos específicos dos genes do complexo principal de tem sido fortemente correlacionada com haplótipos específicos do MHC,
histocompatibilidade (MHC). embora a resistência também possa ser conferida por genes fora do MHC.
Não está claro se o vírus da doença de Marek pode ser transmitido O anticorpo materno pode persistir em pintinhos recém-nascidos por até 3
através da linhagem germinativa, embora a infecção congênita tenha sido semanas, e a infecção desses pintinhos com o vírus virulento da doença
considerada por muito tempo como não ocorrendo. As aves normalmente de Marek pode não produzir doença evidente, mas pode levar a uma
são infectadas pela inalação de vírus na poeira e pelos de folículos de resposta imune ativa. Galinhas que são bursectomizadas e então
penas infectados que estão presentes nos galinheiros, independentemente imunizadas ativamente também sobrevivem à infecção por desafio.
do status de vacinação do bando, pois o vírus também é eliminado pelas
aves vacinadas. As epizootias da doença de Marek geralmente envolvem
aves não vacinadas e sexualmente imaturas e resultam em alta mortalidade Muitas aves aparentemente saudáveis são portadoras e eliminadoras
(cerca de 80%), de vírus ao longo da vida. Quando totalmente suscetível com 1 dia de idade
os pintinhos estão infectados com vírus virulentos, o tempo mínimo parenteralmente; entretanto, mais de 80% das 8 bilhões de aves
para detecção de lesões microscópicas é de 1 a 2 semanas e as vacinadas anualmente nos Estados Unidos são vacinadas in ovo
lesões macroscópicas estão presentes em 3 a 4 semanas. A aos 18 dias, por máquinas robóticas. A vacina está disponível como
eliminação máxima do vírus ocorre de 2 a 3 semanas após a uma preparação heterotípica liofilizada livre de células (herpesvírus
infecção e persiste por toda a vida das aves. de perus) ou uma preparação associada a células usando herpesvírus
O alargamento de um ou mais troncos nervosos periféricos é um 3 gallid ou vírus da doença de Marek atenuado. A vacina sem células
achado macroscópico constante: na grande maioria dos casos, o não é eficaz na imunização de pintos com anticorpos maternos,
diagnóstico pode ser feito se forem examinados os nervos celíaco, enquanto as vacinas associadas a células são. A imunidade protetora
craniano, intercostal, mesentérico, braquial, ciático e esplâncnico se desenvolve em cerca de 2 semanas, mas as aves vacinadas
maior. Em uma ave doente, os nervos têm até três vezes o seu desenvolvem resistência à manifestação da doença mais cedo.
diâmetro normal, mostram perda de estriação devido ao edema e Ainda não está claro como a vacinação induz a resistência à doença,
infiltração de células T que resulta em uma aparência cinza ou particularmente na primeira semana de vida, pois o vírus infeccioso
amarelada e um tanto translúcida. Como o aumento é frequentemente é encontrado geralmente desde o primeiro dia de vida no ambiente
unilateral, é especialmente útil comparar os nervos contralaterais. contaminado. A vacinação diminui a incidência da doença,
As lesões macroscópicas da doença de Marek são semelhantes às particularmente de lesões neoplásicas em órgãos viscerais, e tem
da leucose aviária, mas podem ser claramente distinguidas desta sido mais bem sucedida no controle das síndromes linfoproliferativas
última por meios moleculares. da doença de Marek. A doença neurológica periférica continua a
ocorrer em bandos vacinados, mas com incidência reduzida.
As lesões da doença de Marek resultam do infiltrado
ção e proliferação in situ de linfócitos T, o que pode resultar em
leucemia, mas, além disso, muitas vezes há uma resposta celular As cepas do vírus da doença de Marek variam consideravelmente
inflamatória significativa à lise de células não linfóides pelo vírus. As em sua virulência e nos tipos de lesões que produzem.
lesões do folículo da pena estão invariavelmente associadas a um As cepas avirulentas são reconhecidas e têm sido usadas como
influxo de linfócitos infectados e outras células inflamatórias. O vacinas, como acabamos de observar. Com o surgimento nos últimos
envolvimento de células epiteliais na base dos folículos das penas é 30 anos de cepas de campo do vírus da doença de Marek que
importante, pois a infecção produtiva dessas células também está podem superar a imunidade induzida pela vacina, tem havido um
associada à liberação de vírus infecciosos livres de células. uso crescente de novas cepas vacinais de vírus da doença de Marek
de baixa patogenicidade.
Um nível adicional de controle pode ser alcançado se os bandos
Diagnóstico forem formados com aves com maior resistência genética. É possível
estabelecer bandos livres da doença de Marek, mas comercialmente
Se um número suficiente de aves for examinado, a história, a idade,
é extremamente difícil manter esse status livre da doença. A
os sinais clínicos e os achados macroscópicos da necropsia são
produção de frangos no princípio “tudo dentro tudo fora”, pelo qual
adequados para o diagnóstico, que pode ser confirmado por
são incubados, iniciados, criados e dispersos como uma unidade,
histopatologia e métodos quantitativos de PCR. A detecção do
melhora a eficácia da vacinação como medida de controle. Em
antígeno viral por imunofluorescência é o procedimento de
alguns países, a redução da carga do vírus da doença de Marek no
diagnóstico laboratorial mais simples e confiável. Difusão em gel,
ambiente pela remoção de lixo e limpeza/desinfecção do alojamento
imunofluorescência indireta ou neutralização de vírus são usados
após cada ciclo de produção reduziu ou mesmo eliminou a
para a detecção de anticorpos específicos para vírus, mas raramente
necessidade de uso de vacinas.
são necessários ou feitos. Uma variedade de métodos de inoculação
pode ser usada para o isolamento de vírus: inoculação de culturas
de células, preferencialmente células de rim de galinha, bem como
fibroblastos de embrião de galinha ou pato. A presença de vírus HERPESVÍRUS COLUMBIDO 1
pode ser demonstrada por imunofluorescência ou imunohistoquímica (HERPESVÍRUS DO POMBO)
em tecidos ou culturas usando anti-soros monoespecíficos ou
O herpesvírus columbid 1 (herpesvírus de pombo) está relacionado
anticorpos específicos para o vírus da doença de Marek,
ao herpesvírus gálido 2 e é a causa da doença aguda e fatal em
demonstração de antígeno específico em testes de imunodifusão em
pombos e aves de rapina de cativeiro e selvagens, incluindo várias
gel de ágar, detecção de partes do genoma viral da doença de Marek
espécies de corujas, gaviões e falcões. A ocorrência da mesma
por meio quantitativo Ensaios de PCR, ou por microscopia eletrônica
infecção em pombos e aves de rapina sugere uma relação predador
para demonstrar a presença de virions de herpesvírus característicos.
predador. Na avaliação da necropsia, as aves afetadas, tanto
pombos quanto aves de rapina, podem apresentar hepato e
Imunidade, Prevenção e Controle A esplenomegalia, e na avaliação histológica há focos de necrose
vacinação é o principal método de controle. O método padrão tem frequentemente com corpos de inclusão intranucleares característicos.
sido vacinar pintos de 1 dia de idade
ALFAHERPES BOVINO
HERPESVÍRUS BOVINO 1 (INFECCIOSO

RINOTRAQUEÍTE BOVINA/INFECCIOSA
VÍRUS DA VULVOVAGINITE PUSTULAR)
A rápida expansão dos confinamentos de gado nos Estados
Unidos durante a década de 1950 levou rapidamente ao
reconhecimento de várias novas síndromes de doenças, incluindo
uma síndrome distinta de rinotraqueíte, da qual um herpesvírus foi isolado.
Na época, a comparação do herpesvírus isolado de casos de
rinotraqueíte e de casos de vulvovaginite em gado leiteiro no
leste dos Estados Unidos indicou que os vírus eram indistinguíveis.
Agora está claro que o herpesvírus bovino 1 é o agente causador
de uma variedade de doenças em bovinos, incluindo rinotraqueíte,
vulvovaginite, balanopostite, conjuntivite, aborto, enterite e uma
doença generalizada de bezerros recém-nascidos. A encefalite
que anteriormente era atribuída à infecção por herpesvírus bovino
1 é agora conhecida por ser causada por um vírus distinto, o
herpesvírus bovino 5, encontrado principalmente nas Américas.
FIGURA 9.6 Vulvovaginite induzida por herpesvírus caprino. Cortesia de K.

Thompson, Universidade Massey.
Características Clínicas e Epidemiologia O
herpesvírus bovino tipo 1 é a causa tanto da rinotraqueíte
infecciosa bovina quanto da vulvovaginite pustulosa infecciosa.
A rinotraqueíte infecciosa bovina ocorre como uma doença para lesões comparáveis em uma cabra). As pústulas adjacentes
subclínica, leve ou grave. A morbidade em populações suscetíveis geralmente coalescem para formar uma pseudomembrana
se aproxima de 100% e a mortalidade pode ser substancial, fibrinosa que cobre uma mucosa ulcerada. O estágio agudo da
principalmente se ocorrerem complicações. Os sinais iniciais doença dura 4 a 5 dias e as lesões não complicadas geralmente
incluem febre, depressão, inapetência e secreção nasal profusa, cicatrizam em 10 a 14 dias. Muitos casos são subclínicos ou
inicialmente serosa e posteriormente mucopurulenta. passam despercebidos.
A mucosa nasal é hiperêmica e as lesões dentro da cavidade As lesões de balanopostite infecciosa em touros e o curso
nasal, que podem ser difíceis de visualizar, progridem de necrose clínico da doença são semelhantes aos seus equivalentes em
focal com inflamação purulenta associada para grandes áreas de vacas afetadas. O sêmen de touros recuperados é regularmente
mucosa rasa, hemorrágica e ulcerada, coberta por uma membrana contaminado com vírus como resultado da eliminação periódica.
diftérica de cor creme. No entanto, as vacas podem conceber para manutenção ou
A respiração pode ser fétida. Dispnéia, respiração bucal, inseminação artificial por touros infectados, dos quais adquirem
salivação e tosse brônquica profunda são comuns. Casos agudos vulvovaginite pustulosa infecciosa, e vacas prenhes que
e não complicados podem durar de 5 a 10 dias. desenvolvem a infecção raramente abortam.
A conjuntivite unilateral ou bilateral, muitas vezes com Doenças genitais e respiratórias raramente são diagnosticadas
lacrimejamento profuso, é um sinal clínico comum em bovinos simultaneamente no mesmo rebanho. A traqueíte infecciosa do
com rinotraqueíte infecciosa bovina, mas pode ocorrer em um rinoceronte bovino é uma doença incomum em bovinos caipiras,
rebanho como um sinal clínico quase exclusivo. A gastroenterite mas é de grande importância em confinamentos e fazendas
pode ocorrer em bovinos adultos e é um achado proeminente na leiteiras intensivas se não for controlada. A infecção primária
doença generalizada de bezerros neonatos, que muitas vezes é geralmente coincide com o transporte e a introdução em
fatal. O aborto pode ocorrer aos 4-7 meses de gestação, e o vírus confinamento de gado jovem e totalmente suscetível de diversas
também foi relatado como causador de mastite. origens. A adaptação do campo às condições de confinamento e
A vulvovaginite pustulosa infecciosa é mais comumente mudanças na dieta contribuem para um ambiente estressante
reconhecida em vacas leiteiras. As vacas afetadas desenvolvem que pode potencializar a doença. A lesão induzida por vírus na
febre, depressão, anorexia e ficam afastadas, muitas vezes com mucosa do trato respiratório predispõe à infecção bacteriana,
a cauda afastada do contato com a vulva; a micção é frequente e especialmente em bovinos estressados, e contribui para o
dolorosa. Os lábios vulvares estão inchados, há uma leve chamado complexo de doença respiratória bovina (também
secreção vulvar e a mucosa vestibular fica avermelhada e contém conhecido como “febre do ping”) que culmina em pneumonia
muitas pequenas pústulas ( Fig. 9.6 grave causada por Mannheimia haemolytica ou Pasteurella multocida.
200 PARTES | II Vírus veterinários e zoonóticos
O vírus pode ser transmitido mecanicamente entre touros em centros herpesvírus 1 incluem PCR vírus-específico, avaliação microscópica
de inseminação artificial, e o vírus também pode ser transmitido por eletrônica de fluido vesicular ou raspados e coloração de
inseminação artificial. imunofluorescência de esfregaços de mucosa ou seções de tecido.
A infecção latente ao longo da vida com excreção periódica do O isolamento e a caracterização do vírus fornecem um diagnóstico
vírus ocorre após a infecção pelo herpesvírus bovino 1; os gânglios definitivo. Os herpesvírus são cultivados mais facilmente em culturas
ciático e trigêmeo são os principais locais de latência após doença de células derivadas de seu hospedeiro natural. Assim como outros
genital e respiratória, respectivamente. A administração de alfaherpesvírus, há efeito citopático rápido, com sincícios e corpos
corticosteróides resulta na reativação do vírus e tem sido utilizada de inclusão intranucleares característicos. A PCR específica do
como meio de detecção e eliminação de touros portadores em herpesvírus bovino 1 para detecção de vírus e imunoensaios
centros de inseminação artificial. enzimáticos específicos para detecção de anticorpos (sorologia) são
O herpesvírus bovino 1 e as doenças que ele causa ocorrem em agora rotineiramente usados em laboratórios de referência em
todo o mundo, embora vários países da União Européia tenham muitos países.
erradicado recentemente o vírus (incluindo Dinamarca, Finlândia, Para fetos abortados, a avaliação histopatológica associada à
Suécia, Suíça e Áustria), e a erradicação está em andamento em coloração imuno-histoquímica é diagnóstica e a presença de
vários outros países. Medidas de controle em granjas de criação herpesvírus bovino 1 pode ser confirmada por PCR ou isolamento
dentro de zonas de erradicação impedem a compra de animais com do vírus.
vírus positivos, o uso de vacinas vivas atenuadas ou de vírus inteiros,
a menos que constituam vacinas marcadoras (veja abaixo), e a
inseminação de vacas com sêmen de touros positivos. A erradicação Imunidade, Prevenção e Controle As
bem-sucedida leva a restrições estritas de importação de gado, infecções por herpesvírus bovino tipo 1 são especialmente
sêmen e embriões, porque a reintrodução do vírus nessas populações importantes em bovinos confinados, onde as estratégias de controle
imunologicamente ingênuas provavelmente terá sérias consequências. são direcionadas às práticas de manejo e vacinação. As vacinas
O gado bovino é o reservatório primário do seu pesvírus bovino 1, e contra o herpesvírus bovino 1 são usadas extensivamente, sozinhas
a infecção é transmitida durante a doença clínica inicial ou a partir ou em combinação como formulações de vírus múltiplos. Vacinas
da reativação de infecções latentes, com subsequente eliminação do inativadas e vivas atenuadas estão disponíveis e vacinas de DNA
vírus. recombinante foram construídas nas quais a timidina quinase e
certos genes de glicoproteínas foram deletados.
Essas vacinas “marcadoras” geralmente são desprovidas de
Patogênese e Patologia A doença glicoproteína E (gE) contra a qual uma resposta robusta de anticorpos
é montada em resposta à infecção natural. Como o gado vacinado
genital pode resultar de coito ou inseminação artificial com sêmen
não responde a esse antígeno específico, é possível a diferenciação
infectante, embora alguns surtos, particularmente em vacas leiteiras,
de animais infectados de vacinados (DIVA). Embora as vacinas não
possam ocorrer na ausência de coito. A doença respiratória e a
previnam a infecção, elas reduzem significativamente a incidência e
conjuntivite resultam principalmente da transmissão por gotículas ou
a gravidade da doença.
esfregaços. Dentro do animal, a disseminação do vírus do foco inicial
É importante ressaltar que os animais reprodutores em países
de infecção ocorre por meio de uma viremia associada à célula.
enzoóticos, exceto aqueles para exportação para países livres do
vírus do herpes bovino 1, devem ser vacinados antes da concepção
Tanto na forma genital quanto na respiratória da doença, as
para evitar que o vírus induza o aborto mais tarde na gestação. Em
lesões são áreas focais de necrose de células epiteliais nas quais
regiões enzoóticas, a vacinação para manter a imunidade da
há um balonamento das células epiteliais; inclusões típicas de
população é melhor feita antes de situações estressantes, como
herpesvírus podem estar presentes em núcleos na periferia de focos
desmame ou transporte. As vacinas experimentais produzidas por
necróticos. Há uma intensa resposta inflamatória dentro da mucosa
métodos recombinantes foram testadas: elas são baseadas em
necrótica, frequentemente com formação de um acúmulo sobrejacente
genes de glicoproteína única, particularmente gD, que foram
de fibrina e restos celulares (pseudomembrana). Lesões
expressos em vários sistemas ou foram colocados em vetores
macroscópicas frequentemente não são observadas em fetos
plasmidiais para entrega como vacinas de DNA. No entanto, essas
abortados, mas focos microscópicos de necrose estão presentes na
vacinas ainda não estão disponíveis comercialmente e parecem ser
maioria dos tecidos e o fígado e as glândulas adrenais são afetados
menos imunogênicas do que as vacinas convencionais.
de forma mais consistente.
As vacinas de vírus inteiro não foram utilizadas durante o

Diagnóstico os programas bem sucedidos de erradicação do herpesvírus bovino
A apresentação clínica da rinotraqueíte infecciosa bovina e da 1 de alguns países da União Européia, devido à sua incompatibilidade
vulvovaginite pustulosa infecciosa são características; no entanto, com o princípio DIVA. Nesses programas de erradicação, a vacinação
muitas infecções por herpesvírus bovino 1 são subclínicas, de bovinos em fazendas com evidência de atividade viral recente foi
especialmente em gado livre ou imune. Métodos de diagnóstico rigorosamente regulamentada pelas autoridades veterinárias.
rápido para detecção de bovinos
HERPESVÍRUS 2 BOVINO (MAMILITE/ Búfalos, girafas e outros animais selvagens africanos podem ser
VÍRUS DA DOENÇA DE PELE PSEUDO-LUMPY) naturalmente infectados com herpesvírus bovino 2.
Embora inicialmente se acreditasse que as máquinas de ordenha
São descritas duas formas clínicas de infecções por herpesvírus eram responsáveis pela transmissão da mamilite em rebanhos
bovino 2: uma em que as lesões são localizadas nos tetos,
leiteiros, há evidências de que isso raramente acontece.
ocasionalmente se espalhando para o úbere (milite mamária bovina), A infecção pode se espalhar rapidamente através de um rebanho,
e uma segunda doença de pele mais generalizada (doença cutânea mas em alguns surtos a doença está confinada a novilhas recém-
pseudo-caroçosa). O herpesvírus bovino 2 foi isolado pela primeira paridas ou vacas prenhes no final da gestação.
vez em 1957 de bovinos na África do Sul com uma doença de pele
grumosa generalizada. A doença era branda e seu maior significado Patogênese e Patologia A distribuição
residia na necessidade de diferenciá-la de uma doença de pele das lesões na mamilite sugere disseminação local restrita, enquanto
grumosa mais grave encontrada na África do Sul causada por um a distribuição generalizada das lesões na doença de pele pseudo-
poxvírus (ver Capítulo 7: Poxviridae). caroçosa sugere disseminação virêmica. No entanto, a viremia é
A natureza benigna da doença de pele pseudo-caroçosa, a depressão difícil de demonstrar em bovinos infectados com herpesvírus bovino
central característica na superfície dos nódulos da pele, a necrose 2.
superficial da epiderme e o curso mais curto da doença são úteis para
diferenciar a condição da verdadeira doença de pele grumosa. Em
Diagnóstico
outros lugares da África, um herpesvírus semelhante foi isolado de
O diagnóstico de infecção pelo vírus da mamilite do herpes pode ser
gado com extensas erosões das tetas; foi posteriormente isolado de
confirmado por PCR, demonstração do vírus em raspados ou líquido
lesões semelhantes em bovinos em muitos países do mundo. O
vesicular por PCR, microscopia eletrônica, isolamento do vírus em
herpesvírus bovino 2 é tanto antigenicamente quanto geneticamente
cultura celular ou biópsia e avaliação histopatológica de lesões iniciais
relacionado ao vírus herpes simplex humano.
para confirmar a presença de lesões intranucleares características.
inclusões nas margens das úlceras dos tetos.

Imunidade, Prevenção e Controle Devido à
Como geralmente é verdade para os membros da subfamília
Alphaherpesvirinae, pesquisas sorológicas indicam uma maior possibilidade de transmissão de bovinos clinicamente normais, mas
incidência de infecção do que de doença. A doença de pele pseudo- persistentemente infectados, através da reativação do vírus latente,
os bovinos infectados não devem ser introduzidos em populações
caroçosa tem um período de incubação de 5 a 9 dias e é caracterizada
por uma febre leve, seguida pelo aparecimento súbito de nódulos virgens. A diferenciação clínica das várias condições que afetam os
tetos dos bovinos pode ser difícil, e infecções com vírus do papiloma
cutâneos: alguns, ou muitos, na face, pescoço, costas e períneo. Os
nódulos têm superfície plana com centro levemente deprimido e (verrugas), varíola bovina, pseudovaríola, estomatite vesicular, febre
envolvem apenas as camadas superficiais da epiderme, que sofrem catarral e febre aftosa podem produzir lesões semelhantes.
necrose. Dentro de 7 a 8 dias, o inchaço local diminui e a cicatrização,
Por esta razão, é aconselhável examinar todo o rebanho, pois uma
sem formação de cicatriz, é concluída em algumas semanas.
comparação dos estágios iniciais de desenvolvimento ajuda
consideravelmente a fazer um diagnóstico definitivo. As lesões
Em muitos países, o herpesvírus bovino 2 é reconhecido apenas avançadas são frequentemente semelhantes, independentemente da causa.
como causa de mamilite, mas o vírus isolado experimentalmente de
casos de mamilite pode causar doença cutânea generalizada. As HERPESVÍRUS BOVINO 5
lesões geralmente ocorrem apenas nas tetas, mas em casos graves
(VÍRUS DA ENCEFALITE BOVINA)
a maior parte da pele do úbere pode ser afetada. Ocasionalmente, as
novilhas podem desenvolver febre, coincidindo com o aparecimento Subtipos de herpesvírus bovino 1 foram previamente associados à
de lesões. A produção de leite pode ser reduzida em até 10% como encefalite, particularmente entre bovinos na Argentina, Brasil e
resultado da dificuldade na ordenha das vacas afetadas e da mastite Austrália. A encefalite causada pelo herpesvírus bovino 5 tem sido
concomitante. reconhecida em vários países como uma meningoencefalite fatal em
A doença de pele pseudo-caroçosa ocorre mais comumente no bezerros. Acredita-se que a doença resulte da disseminação neural
sul da África, em áreas baixas e úmidas, especialmente ao longo dos direta da cavidade nasal, faringe e amígdalas através dos ramos
rios, e tem sua maior incidência nos meses de verão e início do maxilar e mandibular do nervo trigêmeo. As lesões ocorrem
outono. Gado suscetível não pode ser infectado colocando-o em inicialmente no mesencéfalo e depois envolvem todo o cérebro.
contato com gado doente se alojado em alojamento à prova de Devido à estreita relação antigênica dos herpesvírus bovinos 1 e 5,
insetos. Supõe-se, portanto, que a transmissão mecânica do vírus as vacinas contra o herpesvírus bovino 1 são provavelmente
ocorra por artrópodes, mas o vetor específico permanece protetoras contra a infecção pelo herpesvírus bovino 5.
descaracterizado.
HERPESVÍRUS CANÍDEO 1 Alphaherpesvirus equino

O herpesvírus canídeo 1 é a causa de uma doença hemorrágica HERPESVÍRUS EQUID 1 (ABORTO EQÜINO
generalizada rara, mas altamente fatal, em filhotes com menos de 4 VÍRUS)
semanas de idade. A prevalência do vírus, com base em pesquisas
O herpesvírus eqüino 1 é considerado a causa viral mais importante
de anticorpos, é baixa (20%). Provavelmente ocorre em todo o
de aborto em equinos e é enzoótico em populações de equinos em
mundo. Em cães sexualmente maduros, o herpesvírus canídeo 1
todo o mundo. O vírus também é a causa de doença respiratória e
causa doença genital, embora raramente seja diagnosticada clinicamente.
encefalomielite por vírus do herpes eqüino (doença neurológica do
O período de incubação varia de 3 a 8 dias e no caso de doença
herpesvírus eqüino 1). O herpesvírus eqüino 1 foi historicamente
fatal em filhotes, o curso é breve, apenas 1 a 2 dias. Os sinais em
designado como vírus da rinopnuemonite equina, mas, com a
filhotes afetados incluem choro doloroso, dor abdominal, anorexia e
descoberta do herpesvírus eqüino 4 como um vírus predominantemente
dispneia. Em cães mais velhos pode haver corrimento vaginal ou
respiratório, o termo “vírus da rinopnuemonite equina” é agora
prepucial e, ao exame cuidadoso, pode-se identificar uma lesão
aplicado a este agente. No entanto, no que diz respeito à literatura
nodular focal do epitélio vaginal, peniano e prepucial.
científica histórica, simplesmente igualar o vírus da monite equina ao
herpesvírus equino 4 será incorreto em muitos casos, pois os dois
O vírus pode causar doença respiratória leve e pode fazer parte do
vírus foram considerados subespécies de um único tipo de vírus até
complexo de doenças respiratórias caninas (a chamada síndrome da
meados da década de 1980.
“tosse dos canis”).
Os filhotes são infectados oronasalmente, na maioria dos casos
pela vagina da mãe durante o parto ou raramente por outros cães
infectados. Filhotes com menos de 4 semanas de idade que se Sinais Clínicos e Epidemiologia A principal
tornam hipotérmicos desenvolvem a doença generalizada, muitas
via de infecção do herpesvírus equídeo 1 é através do trato
vezes fatal. Há uma viremia associada à célula, seguida pela
respiratório. Uma pequena proporção de potros é infectada muito
replicação do vírus no endotélio vascular que reveste os pequenos
cedo e o vírus circula, muitas vezes de forma inaparente, entre éguas
vasos sanguíneos. A temperatura ideal para a replicação do vírus é
e potros e, posteriormente, entre potros mais velhos após o desmame
de cerca de 33°C, ou seja, a temperatura do trato genital externo e
e entre cavalos adultos. A viremia ocorre após infecção respiratória,
do trato respiratório superior. Os centros termorreguladores
às vezes levando a infecção sistêmica e manifestações graves da
hipotalâmicos do filhote não estão totalmente operacionais até cerca
doença. Em cavalos totalmente suscetíveis, o herpesvírus eqüino 1
de 4 semanas de idade. Assim, no contexto da infecção por
é uma causa significativa de aborto.
herpesvírus canídeo 1, o filhote é criticamente dependente da
temperatura ambiente e do contato materno para a manutenção de
Dependendo do estado imunológico de um rebanho, os casos de
sua temperatura corporal normal. Quanto mais grave a hipotermia,
aborto são geralmente esporádicos e afetam apenas uma única
mais grave e rápido é o curso da doença, portanto, aumentar a
égua, mas se um grande número de éguas suscetíveis for exposto
temperatura corporal no início do curso da infecção pode ter valor
ao concepto abortado, ocorrem grandes surtos de aborto (tempestades
terapêutico.
de aborto). As éguas abortam sem nenhum sinal premonitório
Achados macroscópicos de necropsia, particularmente
específico e o feto geralmente nasce morto. Embora os abortos
hemorragias equimóticas em todo o rim e trato gastrointestinal dos
possam ocorrer no início da gestação, a maioria ocorre no último
filhotes afetados, são característicos. Os corpos de inclusão
trimestre da gestação. Pode ser difícil identificar definitivamente a
geralmente estão presentes nos hepatócitos, e o vírus causador
fonte do vírus responsável por tempestades de aborto, pois tais
pode ser isolado prontamente em culturas de células caninas. Uma
surtos podem ocorrer em rebanhos totalmente fechados nos quais
vacina inativada (vírus morto) está disponível na Europa.
nenhum novo cavalo foi introduzido por muitos anos. Em outros
casos, os surtos ocorrem após a introdução de novos animais em um
rebanho estabelecido. Doenças sistêmicas e fulminantes podem
HERPESVÍRUS CAPRINO 1
ocorrer em potros recém-nascidos infectados imediatamente antes
Herpesvírus foram isolados de cabras em grande parte do mundo, do parto.
em associação com uma variedade de sinais clínicos, incluindo A encefalomielite tem sido reconhecida há muitos anos como
conjuntivite e doenças dos tratos respiratório, digestivo e genital, uma manifestação clínica irregular da infecção sistêmica pelo
incluindo aborto, e uma síndrome de doença idêntica à vulvovaginite herpesvírus equídeo 1. No entanto, surtos de encefalomielite induzida
pustulosa infecciosa de bovinos. (Fig. 9.6). O herpesvírus 1 caprino por herpesvírus têm sido relatados com maior frequência nos últimos
está geneticamente e antigenicamente relacionado ao herpesvírus 1 anos, particularmente nos Estados Unidos e na Europa. Uma série
bovino; embora o vírus caprino possa infectar o gado, sua capacidade de grandes autódromos, hospitais veterinários e outros locais onde
de causar doença parece restrita aos caprinos. os cavalos se reúnem foram fechados e colocados em quarentena
devido a surtos desta doença. Os sinais clínicos variam
em apresentação e gravidade, dependendo do local e extensão da a uma única alteração de aminoácido na enzima polimerase
lesão no sistema nervoso central, variando de ataxia leve e (codificada pelo quadro de leitura aberto 30) foi supostamente
incontinência urinária a paralisia de membros e morte. O prognóstico associada ao aumento da neurovirulência do vírus herpes equídeo
para cavalos que não ficam em decúbito é geralmente favorável, 1; entretanto, essa alteração não está presente em todos os vírus
mas o decúbito está associado a alta mortalidade. isolados de casos de encefalomielite e também está presente em
algumas cepas de herpesvírus eqüino 1 que foram isoladas de
cavalos sem doença neurológica.
Patogênese e Patologia A maioria
dos casos de aborto por herpesvírus 1 ocorre no final da gestação Diagnóstico
e o feto é abortado sem evidência de autólise. Em contraste, fetos O diagnóstico de infecções por herpesvírus 1 geralmente começa
abortados antes dos 6 meses de gestação podem apresentar com a apresentação clínica característica de aborto. Lesões
autólise significativa. Os fetos abortados podem apresentar icterícia, macroscópicas e histológicas em potros abortados são altamente
coloração meconial do tegumento, líquido excessivo (edema) nas sugestivas de herpesvírus eqüino 1, particularmente a identificação
cavidades corporais, distensão dos pulmões (Fig. 9.7), de corpos de inclusão intranucleares nos tecidos afetados. O
esplenomegalia com folículos linfoides proeminentes e numerosos diagnóstico pode ser rapidamente confirmado por coloração imuno-
focos de necrose pálidos que são evidentes na cápsula ou histoquímica usando anti-soros específicos para herpesvírus equino
superfícies de corte do fígado e rim. Não é incomum, no entanto, 1. O diagnóstico definitivo de aborto por herpesvírus 1 depende da
que o feto abortado não seja digno de nota. Lesões microscópicas identificação do vírus, seja por PCR vírus-específico ou por
características, quando presentes, incluem bronquiolite e
isolamento do vírus. As amostras preferidas para detecção de vírus
pneumonite intersticial, necrose grave da polpa branca esplênica e são placenta, pulmão fetal, timo, fígado e baço. A identificação do
necrose focal do fígado e das glândulas adrenais. vírus causador é importante porque, embora o aborto seja
geralmente associado ao herpesvírus eqüino 1, casos esporádicos
Corpos de inclusão intranucleares típicos de herpesvírus podem são causados pela infecção pelo herpesvírus eqüino 4.
ser abundantes nessas lesões. Lesões semelhantes podem estar
presentes em potros nascidos vivos infectados no final da gestação. Em contraste com a encefalite induzida por alfaherpesvírus em
A encefalomielite por herpesvírus equino 1 não é resultado de outras espécies, pode ser difícil ou impossível isolar o herpesvírus
infecção de neurônios ou células gliais; em vez disso, as lesões equino 1 de tecidos neurais de cavalos com encefalomielite, mas a
resultam da infecção e replicação do vírus nas células endoteliais presença do vírus dentro das lesões pode ser confirmada por
que revestem as arteríolas da medula espinhal e, mais raramente, coloração imuno-histoquímica ou por ensaio de PCR específico do
do cérebro. As lesões são caracterizadas por vasculite com vírus . Enquanto os herpesvírus equídeos 1 e 4 compartilham
trombose e necrose isquêmica do tecido neural adjacente. As muitos antígenos, um antígeno recombinante baseado em uma
lesões são focais e sua identificação pode exigir um exame região variável no terminal C da glicoproteína G está disponível
minucioso de todo o cérebro e medula espinhal de um cavalo para detectar anticorpos específicos para cada vírus.
afetado. As regiões afetadas são identificadas por áreas discretas Recentemente, foram desenvolvidos ensaios imunossorventes
e distribuídas aleatoriamente de hemorragia dentro do cérebro e/ ligados a enzimas (ELISAs) baseados em peptídeos que também
ou medula espinhal de cavalos afetados. Um único polimorfismo permitem a diferenciação de anticorpos específicos para herpesvírus
de nucleotídeo correspondente 1 e 4. Quando o tecido fetal não está disponível, um nível crescente
de anticorpos em ELISA na égua afetada pode ser usado para
confirmar o aborto do herpesvírus 1.
Imunidade, Prevenção e Controle O

herpesvírus eqüino 1 circula subclinicamente em rebanhos com
infecção enzoótica e, portanto, o controle de doenças associadas
é obtido por meio de uma combinação de práticas de manejo e
vacinação. As éguas geralmente são vacinadas regularmente para
reduzir a frequência de abortos, e uma variedade de vacinas de
vírus inativados e vivos atenuados estão comercialmente
disponíveis e amplamente utilizadas.
A vacinação com vacinas inativadas é frequentemente usada
durante surtos de aborto em um esforço para minimizar as perdas,
mas as práticas de manejo e a adesão a códigos de prática bem
FIGURA 9.7 Aborto por herpesvírus equino: pneumonia intersticial em estabelecidos também são fundamentais; especificamente, o
potro abortado. Cortesia de H. DeCock, Universidade da Califórnia. isolamento de éguas prenhes em pequenos grupos com base em seus partos
datas, pois a probabilidade de recrudescência do vírus pode ser O herpesvírus equino 3 pode causar infecção respiratória
reduzida ao não introduzir novas éguas em grupos estabelecidos. O subclínica em cavalos de um ano, e tem sido isolado de lesões
isolamento do caso índice (a primeira égua a abortar) e de todas as vesiculares no focinho de potros em contato com éguas infectadas.
éguas em contato até que abortem ou parem também é crítico. É
importante ressaltar o valor da imunidade de rebanho, particularmente
no contexto de infecções por herpesvírus em geral. Os veterinários
HERPESVÍRUS EQUID 4 (EQUINO
devem garantir que todos os animais nas instalações, incluindo
VÍRUS DA RINOPNEUMONITE)
potros desmamados, garanhões e castrados, e não apenas as
éguas, sejam adequadamente vacinados, pois as consequências de O herpesvírus equino 4 é o mais importante dos vários herpesvírus
novas infecções ou eventos de recrudescência provavelmente serão que causam doença respiratória aguda em cavalos.
menos graves em populações bem vacinadas. Os potros são frequentemente infectados nas primeiras semanas de
vida e o vírus circula, muitas vezes subclinicamente, entre a
população de éguas e potros. A doença respiratória aguda devido
ao herpesvírus equino 4 ocorre mais comumente em potros com
HERPESVÍRUS EQUIDADO 3 (COITAL EQÜINO mais de 2 meses de idade, à medida que a proteção imune passiva
derivada de suas mães diminui. Os desmamados e os novilhos
EXANTEMA VÍRUS)
normalmente são infectados e exibem sinais clínicos de doença
Uma doença que provavelmente era o exantema coital equino é respiratória causada pelo herpesvírus eqüino 4 à medida que são
conhecida há muito tempo, mas seu agente causador não foi misturados em novos grupos sociais após o desmame ou durante a
demonstrado ser um alfaherpesvírus (herpesvírus equino 3) até preparação para vendas de novilhos. Há febre, anorexia e secreção
1968. Apesar de compartilhar antígenos com ambos os vírus do nasal serosa profusa que posteriormente se torna mucopurulenta. A
herpes equino 1 e 4, e o fato de que todos os vírus são classificados recrudescência do vírus latente pode levar a episódios de doença
no gênero Varicellovirus, o herpesvírus equino 3 não apresenta mais tarde na vida. Vacinas vivas atenuadas e inativadas contra
reatividade cruzada sorológica com outros herpesvírus equinos por herpesvírus equino 1 estão disponíveis, incluindo produtos
ensaios de neutralização. O herpesvírus equino 3 cresce apenas em combinados que incluem ambos os pesvírus equinos 1 e 4. Foi
células de origem equina. O vírus causa uma doença venérea de relatado que as vacinas vivas atenuadas contra herpesvírus equino
cavalos análoga ao herpes genital humano causado pelos vírus 1 fornecem alguma proteção contra infecções por herpesvírus equino
herpes simplex 1 e 2. 4.
O exantema do coito eqüino é uma doença aguda, geralmente
leve, caracterizada pela formação de lesões pustulosas e ulcerativas
HERPESVÍRUS EQUIDADOS 6, 8 E 9
nas mucosas vaginal e vestibular e na pele perineal adjacente das
éguas afetadas, e no pênis e prepúcio dos garanhões afetados. As Os herpesvírus equinos 6 e 8 também são designados,
lesões estão ocasionalmente presentes nas tetas, lábios e mucosa respectivamente, como herpesvírus asinino 1 e 3, pois ambos foram
respiratória. originalmente isolados de burros. O herpesvírus asinino 1 causa
A incidência de anticorpos em cavalos sexualmente ativos é muito lesões venéreas semelhantes às do herpesvírus eqüino 3, enquanto
maior (cerca de 50%) do que a incidência relatada da doença. O o herpesvírus asinino 3 está intimamente relacionado ao herpesvírus
período de incubação pode ser tão curto quanto 2 dias e, em casos eqüino 1. Esses vírus também infectam equídeos selvagens,
não complicados, a cicatrização geralmente é completada em 14 incluindo jumentos e zebras. O herpesvírus equino 9 tem alta
dias. Onde a pele da vulva, pênis e prepúcio é preta, manchas identidade de sequência e está mais intimamente relacionado ao
brancas despigmentadas marcam para sempre o local de lesões herpesvírus equino 1, mas a infecção natural de cavalos não foi
anteriores e identificam possíveis portadores. descrita. Equid herpesvirus 9 (gazelle herpesvirus) foi descrito pela
Embora as lesões genitais possam ser extensas, não há sinais primeira vez em gazelas de Thomson (Eudorcas thomsonii), e
sistêmicos e, a menos que as áreas afetadas sejam examinadas posteriormente foi identificado em uma girafa com encefalite, bem
cuidadosamente, os casos passam despercebidos prontamente. O como em rinocerontes e ursos polares e pretos adultos com sinais
aborto ou a infertilidade geralmente não estão associados à infecção neurológicos progressivos. O herpesvírus equino 9 foi transmitido
pelo vírus do herpes eqüino 3; aliás, as éguas costumam conceber experimentalmente a representantes de vários táxons diferentes,
ao serviço em que adquirem a doença. O aborto foi descrito após incluindo primatas. Especula-se que os eventos de recombinação
inoculação experimental in utero. Os garanhões afetados apresentam entre os herpesvírus equídeos 1 e 9 são frequentes, provavelmente
diminuição da libido e a ocorrendo em zebras, o que pode resultar na geração de novos vírus
a presença da doença pode perturbar seriamente os horários de que podem infectar outras espécies. Tais eventos seriam
reprodução. A doença recorrente é mais provável de ocorrer quando particularmente importantes em zoológicos e circos, onde há
os garanhões estão em uso frequente. O manejo da doença consiste aproximação de espécies que de outra forma nunca entrariam em
na retirada dos garanhões do serviço até que todas as lesões contato, mas provavelmente também na natureza. A este respeito, o
tenham cicatrizado, juntamente com o tratamento sintomático. herpesvírus eqüino 9 parece se comportar, nas circunstâncias
corretas, como o herpesvírus suid 1 (veja abaixo).
HERPESVÍRUS FELIDO 1 (VIRAL FELINO reduzem a doença, mas não previnem a infecção. Além disso,
VÍRUS DA RINOTRAQUEÍTE) várias vacinas geneticamente modificadas foram desenvolvidas
para o herpesvírus felino, embora ainda não estejam
Felid herpesvirus 1 causa doença aguda do trato respiratório comercialmente disponíveis. Normalmente, a vacina contra o
superior, mais comumente entre gatos no primeiro ano de vida. herpesvírus felino 1 é administrada em combinação com
A infecção e, portanto, a doença são mais comuns em domicílios calicivírus felino e Chlamydia trachomatis para prevenir a
com vários gatos, abrigos de animais e gatis. Após um período síndrome da doença respiratória associada à infecção por um
de incubação de 24 a 48 h, há um início súbito de espirros, ou mais desses patógenos que cooperam na doença.
tosse, descargas nasais e oculares serosas profusas, salivação
espumosa, dispneia, anorexia, perda de peso e febre.
Ocasionalmente pode haver úlceras na língua. A ceratite ALPHAHERPES VÍRUS PRIMATAS
associada a úlceras corneanas puntiformes é comum (Fig. 9.8).
Em gatinhos totalmente susceptíveis até 4 semanas de idade, a HERPESVÍRUS DE CEROPITECINA 9
extensa queíte de rinotra e uma broncopneumonia associada (VÍRUS DA VARICELA DO SÍMIO)
podem ser fatais.
A varicela símia é uma doença natural dos macacos do Velho
Clinicamente, a doença aguda causada pelo herpesvírus felino
Mundo (superfamília Cercopithecoidea). A doença é caracterizada
1 é muito semelhante à causada pelos calicivírus felino, e os
por sinais clínicos semelhantes à varicela (varicela), incluindo
ensaios de detecção do vírus são geralmente necessários para
febre, letargia e erupção vesicular na face, extremidades e
a identificação definitiva do vírus causador específico. De fato,
particularmente no abdome. A infecção disseminada geralmente
os dois vírus são freqüentemente encontrados juntos nas lesões
resulta em pneumonia e hepatite com risco de vida. Epizootias
de gatos afetados. A infecção por herpesvírus Felid 1 em gatos
ocorreram em macacos verdes africanos (vervet) em cativeiro
com mais de 6 meses provavelmente resultará em infecção leve
(Cercopithecus aethiops), macacos patas (Erythrocebus patas)
ou subclínica. Rainhas grávidas podem abortar, embora não
e várias espécies de macacos (Macaca spp.). Como o vírus
haja evidências de que o vírus atravesse a placenta e infecte
fatalmente os fetos, e o vírus não tenha sido isolado de placenta varicela-zoster humano, o vírus símio estabelece latência nos
gânglios sensoriais e é reativado para causar doença
ou fetos abortados.
recrudescente (Herpes zoster) e excreção. A reativação leva à
As lesões histológicas características da rinotraqueíte felina
transmissão do vírus altamente contagioso para macacos
incluem necrose do epitélio da cavidade nasal, faringe, epiglote,
suscetíveis e é a base das epizootias.
amígdalas, laringe e traqueia e, em casos extremos, em gatinhos
jovens, broncopneia. Corpos de inclusão intranucleares típicos
podem estar presentes nos tecidos afetados de gatos que
morrem no curso da doença aguda, dentro de 7 a 9 dias após a
infecção (Fig. 9.5). HERPESVÍRUS MACACINO 1 (VÍRUS B)
Os macacos são frequentemente infectados com o herpesvírus

As vacinas de vírus inativado e vivo atenuado são utilizadas
1 do macaco (vírus sin. B; herpesvírus simiae; herpesvírus
para o controle de infecções causadas pelo herpesvírus felino 1; cercopitecino 1). A história natural desta infecção é semelhante
à da infecção por herpes simplex tipo 1 em humanos e
geralmente causa doença leve em macacos.
O vírus B é, no entanto, um perigo zoonótico significativo.
Embora a transmissão zoonótica para humanos seja
relativamente rara, as consequências são profundas. Ocorreram
vários casos fatais de paralisia ascendente e encefalite em
humanos, sendo a infecção transmitida diretamente pela mordida
de macaco ou indiretamente pela saliva do macaco. A maioria
dos casos ocorreu entre manipuladores de animais e
pesquisadores biomédicos com exposição ocupacional a
macacos, embora a transmissão também tenha sido
documentada entre trabalhadores de laboratório que manipulam
o sistema nervoso central e tecidos renais de macacos. O risco
apresentado aos proprietários de macacos de estimação e aos
turistas que visitam parques de animais selvagens exóticos onde
FIGURA 9.8 Doença do herpesvírus felino: conjuntivite e opacidade da
existem macacos de vida livre também foi reconhecido.
córnea como consequência da infecção pelo herpesvírus felino 1. Cortesia A infecção por herpesvírus cercopithecine 1 é comum em
de D. Maggs, Universidade da Califórnia. todos os macacos (Macaca spp.), com rhesus (M. mulatta),
Os macacos japoneses (M. fuscata), cynomolgus (M. fascicularis), rabo-de- laboratórios); (3) um médico especializado em tais riscos ocupacionais é
porco (M. nemestrina) e rabo-de-coto (M. arctoides) são as espécies mais contatado para tratar a pessoa.
usadas em pesquisas biomédicas. Anticorpos neutralizantes são encontrados
em 75 100% dos macacos adultos em populações cativas.
VÍRUS HERPES SIMPLEX 1 EM ANIMAIS
O vírus é transmitido entre macacos de vida livre ou alojados em grupo, A infecção pelo vírus herpes simplex 1 é comum em humanos e pode ser um
principalmente por meio de atividade sexual e mordidas. Essas características agente antropozoonótico significativo. Tem sido associado a surtos de
biológicas se prestam a eliminar a infecção enzoótica em macacos em doenças generalizadas graves com alta mortalidade em primatas do Novo
cativeiro, isolando animais jovens e não infectados de macacos infectados Mundo, particularmente saguis e macacos-coruja, e também é um perigo
mais velhos. para os primatas do Novo Mundo de estimação ou de pesquisa. Uma grande
Através deste processo, um número crescente de macacos de pesquisa variedade de espécies do Novo Mundo são experimentalmente suscetíveis.
criados em cativeiro está se tornando livre do vírus B. Como muitas infecções
pelo vírus do herpes simples em humanos, a infecção primária pelo vírus B Os primatas do Velho Mundo tendem a não ser tão suscetíveis a doenças
em macacos é muitas vezes menor, mas é caracterizada por infecção latente graves. Epizootias de doenças multissistêmicas com alta mortalidade foram
ao longo da vida nos gânglios trigêmeos e lombossacrais, com reativação documentadas em instalações de criação e detenção de coelhos que são
intermitente e excreção do vírus na saliva ou secreções genitais, atribuíveis a um vírus geneticamente relacionado ao vírus do herpes simples,
particularmente durante períodos de estresse e imunossupressão. Animais se não o mesmo. A transmissão do vírus herpes simplex de proprietários
infectados, especialmente juvenis agudamente infectados, podem desenvolver humanos para coelhos de estimação, resultando em encefalite, ocorre
vesículas e úlceras orais. esporadicamente.
A doença do vírus B em humanos geralmente resulta de mordidas ou

arranhões de macacos. Os períodos de incubação podem ser tão curtos
quanto 2 dias, mas mais comumente são de 2 a 5 semanas. HERPESVÍRUS 1 DO SUL (PSEUDORÁBICO OU
Em alguns casos, os primeiros sinais clínicos são a formação de vesículas, VÍRUS DA DOENÇA DE AUJESZKY)
prurido e hiperestesia no local da picada. Isso é seguido rapidamente por
Pseudorabies (doença de Aujeszky, nomeada em homenagem a Alada´r
paralisia ascendente, encefalite e morte. Em alguns casos, não há sintomas
Aujeszky um patologista e microbiologista húngaro que fez um trabalho
clínicos característicos antes do início da encefalite. Em uma série de 24
pioneiro sobre a entidade da doença) é principalmente uma doença de
casos humanos relatados, 19 (79%) foram fatais e a maioria dos pacientes
suínos, embora uma gama diversificada de hospedeiros alternativos
sobreviventes teve comprometimento neurológico moderado a grave, algumas
(secundários), incluindo cavalos, gado , ovelhas, cabras, cães, gatos e muitas
vezes exigindo institucionalização vitalícia; no entanto, o uso de medicamentos
espécies selvagens podem se infectar e desenvolver doenças. Os seres
antivirais (aciclovir ou agentes relacionados) pode ser benéfico, e o diagnóstico
humanos são refratários à infecção. A diversidade de hospedeiros também
rápido e o início da terapia são de suma importância na prevenção da morte
se reflete in vitro, pois as culturas de células derivadas de quase todas as
ou incapacidade permanente em pacientes sobreviventes.
espécies animais suportam a replicação do vírus da pseudo-raiva.
Na maioria dos países desenvolvidos, existem regulamentações rígidas Sinais Clínicos e Epidemiologia Embora o
em relação à importação, criação e manuseio de primatas não humanos, em herpesvírus suid 1 tenha sido erradicado de suínos domésticos em vários
muitos casos proibindo seu uso como animais de estimação. No entanto, países, esse vírus permanece enzoótico em suínos selvagens e domésticos
macacos e outras espécies de primatas continuam a ser comercializados e em muitas partes do mundo, causando impacto econômico adverso
mantidos como animais de estimação, apesar das evidências de que todas substancial à produção suína nos países onde ocorre. Os suínos são o
as espécies de macacos são inerentemente perigosas devido ao risco de hospedeiro primário e reservatório do vírus, que causa uma doença
transmissão do vírus B, bem como à probabilidade de lesões físicas graves uniformemente fatal quando transmitido a uma ampla variedade de
por mordidas. Após a exposição ocupacional de um ser humano a um macaco hospedeiros não definitivos. O vírus é excretado na saliva e nas descargas
por mordida, arranhão ou ferimento por agulha, o macaco deve ser avaliado nasais dos suínos, de modo que a transmissão pode ocorrer por lambidas,
quanto à possível disseminação do vírus B: (1) o macaco é examinado quanto mordidas e aerossóis. O vírus não é eliminado em títulos significativos na
a quaisquer sinais de ulceração da mucosa oral e genital ou anomalias urina ou nas fezes. A contaminação da ração do gado ou a ingestão de
neurológicas; (2) amostras de swab oral são coletadas para teste de antígeno carcaças infectadas por suínos é comum, e a ingestão de material
viral e/ou ácido nucleico e sangue/soro é coletado para sorologia em um contaminado por vírus, incluindo carne suína, é provavelmente a fonte mais
laboratório de referência especial (imunoensaios enzimáticos e ensaios de comum de infecção para hospedeiros carnívoros.
immunoblot substituíram o isolamento de vírus e
Os ratos podem contribuir para a transferência de fazenda para fazenda, e

ratos doentes ou mortos e outros animais selvagens são provavelmente a fonte
de infecção para cães e gatos. A transmissão direta de suínos Sinais Clínicos em Hospedeiros Não Definitivos Hospedeiros
para bovinos por aerossol foi descrita. secundários importantes incluem bovinos (“coceira louca”), cães
Alguns suínos que se recuperaram da pseudo-raiva podem (“pseudorábios”) e gatos. A doença em hospedeiros secundários
liberar vírus continuamente em suas secreções nasais. Outros é esporádica e ocorre onde há contato direto ou indireto com suínos.
dos quais o vírus não pode ser isolado por meios convencionais A infecção geralmente ocorre por ingestão, menos comumente
podem produzir vírus de culturas de explantes derivadas da por inalação e possivelmente por meio de pequenas feridas. Em
tonsil. O DNA do vírus pseudobiológico pode ser demonstrado bovinos o sinal clínico dominante é o prurido intenso. Locais
nos gânglios trigeminal de suínos recuperados, mas há um particulares, muitas vezes nos flancos ou membros posteriores,
debate sobre o significado relativo das células linforreticulares e são lambidos incessantemente; há roer e esfregar de tal forma
células nervosas como locais de latência. que a área fica desgastada. O gado pode ficar frenético. Há
envolvimento progressivo do sistema nervoso central; após os
Sinais Clínicos em Suínos Em rebanhos nos quais a doença é primeiros sinais, o curso que leva à morte pode ser tão curto
enzoótica, a reativação do vírus ocorre sem sinais clínicos óbvios, quanto algumas horas e nunca é superior a 6 dias.
mas a disseminação do vírus dentro de um rebanho suscetível Nos cães, o frenesi associado a prurido intenso e paralisia
(não imune) pode ser rápida, com as consequências da infecção dos maxilares e da faringe, acompanhados de salivação e uivos
primária sendo marcadamente influenciadas por idade e, em lamentosos, simulam a raiva verdadeira; no entanto, não há
porcas, por prenhez. O prurido, que é uma característica tão tendência para os cães atacarem outros animais. Em gatos, a
dominante da doença em hospedeiros secundários, como doença pode progredir tão rapidamente que o frenesi não é
bovinos, é raro em suínos. É importante ressaltar que, na observado.
ausência de vacinação em países livres de vírus, a erradicação
do vírus da pseudo-raiva de suínos domésticos fornece uma
população suína doméstica totalmente suscetível e aumenta a Patogênese e Patologia Após
necessidade de biossegurança. infecção oral ou intranasal primária de suínos, o vírus se replica
Porcas grávidas. Em rebanhos totalmente suscetíveis, até na orofaringe. Não há viremia durante as primeiras 24 horas e é
50% das porcas prenhes podem abortar em um curto período de difícil identificar o vírus a qualquer momento. No entanto, dentro
tempo, como resultado da rápida disseminação da infecção de de 24 h, o vírus pode ser isolado de vários gânglios de nervos
um caso índice ou portador. A infecção de uma porca antes do cranianos e da medula e ponte, para os quais os vírions viajaram
30º dia de gestação resulta em morte e reabsorção de embriões através do axoplasma dos nervos cranianos. O vírus continua a
(perda embrionária), enquanto a infecção após esse período se espalhar dentro do sistema nervoso central; há ganglioneurite
pode resultar em aborto. A infecção no final da gravidez pode em muitos locais, incluindo aqueles que controlam as funções
terminar com o parto de uma mistura de suínos mumificados, vitais.
macerados, natimortos, fracos e normais, e algumas dessas A relativa ausência de lesões macroscópicas mesmo em
gestações podem ser prolongadas. Até 20% das porcas abortadas suínos jovens é notável. Amigdalite, faringite, traqueíte, rinite e
são inférteis na primeira reprodução subsequente, mas esofagite ocasionalmente podem ser evidentes, com a formação
eventualmente concebem. de uma pseudomembrana diftérica sobrejacente à mucosa
Leitões. As taxas de mortalidade entre leitões nascidos de afetada. Da mesma forma, pequenos focos de necrose brancos
mães não-imunes dependem um pouco da idade, mas se ou amarelos discretos podem às vezes estar presentes no fígado
aproximam de 100%. O anticorpo materno é protetor e a doença e no baço. Microscopicamente, os principais achados em suínos
em leitões nascidos de porcas recuperadas ou vacinadas é muito e hospedeiros secundários estão no sistema nervoso central. Há
reduzida em gravidade, com a recuperação como resultado usual. meningoencefalite e ganglioneurite difusa não supurativa
Suínos desmamados, em crescimento e maduros. O período (predominantemente linfocítica), manguito perivascular acentuado
de incubação é tipicamente de cerca de 30 h. Em porcos mais e gliose focal associada a extensa necrose de células neuronais
jovens, o curso é talvez de 8 dias, mas pode ser tão curto quanto e gliais.
4 dias. Os sinais iniciais incluem espirros, tosse e febre moderada Inclusões típicas de herpesvírus intranuclear são incomuns nas
(40°C), que aumenta até 42°C nas 48 horas seguintes. lesões em suínos afetados.
Há constipação durante a febre; as fezes são duras e secas e
podem ocorrer vômitos. Os porcos são apáticos, deprimidos e
tendem a permanecer deitados. No 5º dia há incoordenação e Diagnóstico
espasmo muscular acentuado, movimentos circulares e A história e os sinais clínicos muitas vezes sugerem o diagnóstico,
convulsões intermitentes acompanhadas de salivação excessiva. que é confirmado por histopatologia e métodos de detecção de
No 6º dia, os suínos tornam-se moribundos e morrem em 12 vírus. A imunohistoquímica ou coloração de anticorpos
horas. Em suínos maduros a taxa de mortalidade é baixa, fluorescentes de seções de tecido congelado, ensaio de PCR,
geralmente inferior a 2%, mas pode haver perda de peso isolamento de vírus ou ensaio de neutralização do soro são
significativa e taxas de crescimento pobres após a recuperação. usados para confirmação. O imunoensaio enzimático foi aprovado como
teste padrão em vários países e é usado em associação com Leporid herpesvirus 4 tem sido associado a surtos esporádicos de
programas de vacinação e erradicação. doença sistêmica em coelhos comerciais, resultando em taxas de
mortalidade de até 30%. Apesar do nome, não é de origem leporídica
e está geneticamente relacionado ao herpesvírus bovino 2. Doença
As práticas de gerenciamento de imunidade,
fibropapilomatosa que ocorre em todas as espécies de tartarugas
prevenção e controle influenciam os padrões epidemiológicos de
marinhas é potencialmente causada pelo herpesvírus quelônio 5. O
infecção e doença por herpesvírus suid 1 em suínos.
vírus está presente em todo o mundo e causa restrita a extensa
Perdas por doença grave ocorrem quando porcas prenhes formação de fibropapilomas (ver Capítulo 11: Papillomaviridae e
suscetíveis ou suínos com menos de 3 meses de idade, nascidos
Polyomaviridae) que não são malignos, mas podem causar perdas
de porcas não imunes, são infectados. É provável que esse padrão
substanciais às populações de tartarugas. A doença é prevalente
ocorra quando o vírus é introduzido recentemente em um rebanho
nas Américas e, na forma mais grave, pode resultar em morte, pois
ou unidade dentro de uma fazenda. Quando as porcas reprodutoras
as tartarugas afetadas não conseguem ingerir alimentos. A
são imunes com níveis adequados de anticorpos, a doença evidente temperatura da água e os poluentes ambientais são provavelmente
em sua progênie não é observada ou é bastante reduzida. Onde as
cofatores na expressão da doença e acredita-se que as tartarugas
operações de criação e crescimento/terminação são realizadas
chamadas “superdisseminadoras” que constantemente produzem
separadamente, perdas significativas por pseudo-raiva ocorrem
vírus infecciosos a partir das lesões desempenhem um papel crítico
quando suínos desmamados de várias origens são reunidos na
na manutenção do vírus. O vírus também
unidade de crescimento/terminação, mas a doença nesses suínos
mais velhos é menos grave do que em leitões. Se for tomado
pode ser detectado em tartarugas marinhas clinicamente normais,
cuidado para evitar a entrada do vírus, o movimento em direção à
bem como naquelas com fibropapilomas. Uma variedade de outras
integração completa das operações de criação de suínos (chamado
infecções de répteis por alfaherpesvírus não caracterizados e/ou não
parto até o final) fornece uma situação ideal para produzir e manter
atribuídos foram reconhecidas, incluindo o vírus herpes quelonídeo
rebanhos livres de pseudo-raiva e, assim, evitar o custo da doença e 6.
os problemas inerentes à vacinação.
Vacinação de suínos em áreas onde o vírus é
SUBFAMÍLIA BETAHERPESVIRINAE
enzoótica pode reduzir as perdas. As vacinas de DNA recombinante,
mutantes de deleção, atenuadas e inativadas estão disponíveis Os betaherpesvírus se replicam mais lentamente do que os
comercialmente, mas não previnem a infecção ou o estabelecimento alfaherpesvírus e geralmente produzem células muito aumentadas,
de infecção latente pelo vírus do tipo selvagem. Uma vacina contra daí a designação “citomegalovírus”. Sua gama de hospedeiros é
a pseudo-raiva da qual tanto a timidina quinase quanto um gene de estreita e, durante a latência, o DNA viral parece ser sequestrado
glicoproteína foram deletados, e o gene E1 do vírus da peste suína em células-tronco hematopoéticas e, possivelmente, em células de
clássica (cólera suína) inserido, fornece proteção contra pseudoraiva glândulas secretoras e rins. Os betaherpesvírus são eliminados de
e peste suína clássica em regiões onde ambos os vírus são forma mais consistente, resultando em um padrão contínuo e não
enzoóticos . A vacinação de hospedeiros secundários raramente é intermitente de excreção de vírus em comparação com os
realizada, devido à incidência esporádica da doença. alfaherpesvírus. A subfamília é subdividida em quatro gêneros,
especificamente Cytomegalovirus, Muromegalovirus, Proboscivirus
e Roseolovirus, embora essa classificação possa mudar com a
reatribuição de vírus no gênero Proboscivirus (herpes vírus
endoteliotrópicos de elefantes). Muitos dos betaherpesvírus infectam
ALFAHERPESVÍRUS de outras espécies humanos e primatas não humanos, mas os betaherpesvírus também
infectam camundongos (herpesvírus murid 1 e 2), ratos (herpesvírus
Algumas espécies de alfaherpesvírus de outros animais merecem
murid 8), porquinhos-da-índia (herpesvírus caviídeo 2), elefantes
breve menção. Os alfaherpesvírus têm sido associados a doenças
(herpesvírus de elefante) e suínos (herpesvírus suid 2). ).
fatais em ouriços, cangurus, cangurus, vombates e focas, entre
outros.
O herpesvírus phocid 1 causa mortalidade significativa em filhotes
de foca recém-nascidos, com infecção generalizada caracterizada HERPESVÍRUS DE ELEFANTE
por necrose multifocal em muitos tecidos, incluindo pulmões e fígado. (ELEFANTE ENDOTELIOTRÓPICO
Alfaherpesvírus relacionados antigenicamente ao herpesvírus bovino
HERPESVÍRUS)
1 foram isolados de várias espécies de ruminantes, incluindo veados,
renas e búfalos. Herpesvírus equino 1 e 9 ou recombinantes dos Vários herpesvírus endoteliotrópicos relacionados, mas distintos,
dois vírus relacionados não raramente têm sido a causa de aborto e/ causam infecções benignas localizadas ou doenças sistêmicas
ou encefalite em espécies de ruminantes, incluindo gado, lhama, graves em elefantes. O mais preocupante são as infecções por
alpaca, gazelas e camelos. herpesvírus endoteliotrópicos de elefante 1A e 1B que causam até
20% de mortalidade em recém-nascidos asiáticos
elefantes (Elephas maximus) em cativeiro. A doença causada herpesvírus 5; panina herpesvírus 2; herpesvírus aotina 1 3;
pelos herpesvírus elefantes é geralmente aguda ou peraguda, herpesvírus 3 de simiriina; herpesvírus papiínico 3).
levando à morte em 24 horas após vagos sinais iniciais, como O citomegalovírus Rhesus (syn. macacine herpesvirus 3,
letargia e inapetência. O quadro clínico é o de hemorragias maciças cercopithecine herpesvirus 8) tem sido amplamente utilizado como
e generalizadas (hemorrágica diátese) após a replicação do vírus modelo animal e induz doença neurológica em fetos, semelhante
no endotélio vascular. A epidemiologia da infecção ainda é à doença humana.
enigmática, pois a suspeita original de um salto de espécie do
betaherpesvírus causador de elefantes africanos (gênero Loxodonta) HERPESVÍRUS DO SUL 2 (SUÍNO
para elefantes asiáticos ocorrendo em zoológicos é provavelmente
CITOMEGALOVÍRUS)
incorreta. Independentemente da espécie de elefante, esses vírus
são eliminados de forma intermitente, conforme evidenciado pela Reconhecido pela primeira vez em 1955, o herpesvírus suid 2 é
demonstração do DNA viral nas lavagens do tronco ao longo do enzoótico em suínos em todo o mundo. Dentro de um rebanho, até
tempo. Estudos recentes confirmam a variação genética entre os 90% dos suínos podem ser portadores do vírus. Muitas vezes a
herpesvírus de elefantes, com múltiplas espécies de vírus doença não é observada em rebanhos em que o vírus é enzoótico;
(herpesvírus endoteliotrópicos de elefantes 1A, 1B, 2, 3, 4, 5A, 5B é mais provável que esteja associado à introdução recente do vírus
e 6) que segregam em duas linhagens filogenéticas distintas. ou a fatores ambientais, como má nutrição e doenças intercorrentes.
Foram estabelecidos rebanhos livres de vírus.
Como cerca de 50% do conteúdo genético dos herpesvírus
endoteliotrópicos de elefantes é significativamente diferente dos A rinite pode ocorrer em suínos afetados até 10 semanas de
vírus nas três subfamílias existentes de Herpesviridae, há uma idade, após o que a infecção é subclínica, e é mais grave em
discussão em andamento sobre se esses herpesvírus suínos com menos de 2 semanas de idade. Há espirros, tosse,
endoteliotrópicos de elefantes devem ser os membros fundadores secreção nasal e ocular serosa e depressão. A secreção torna-se
de uma nova subfamília , o Deltaherpesvirinae. mucopurulenta e pode bloquear as vias nasais, o que interfere na
sucção; esses leitões perdem peso rapidamente e morrem em
poucos dias.
Os sobreviventes são atrofiados. Uma doença generalizada após
a disseminação virêmica também é reconhecida em suínos jovens.
HERPESVÍRUS MURÍDEOS e
Suid herpesvírus 2 atravessa a placenta e pode causar morte fetal
BETAHERPESVÍRUS de Animais de Laboratório Citomegalovírus ou resultar em doença generalizada nas primeiras 2 semanas após
hospedeiro-específicos são frequentes entre os progenitores o nascimento, ou pode haver corrida e ganho de peso insuficiente.
selvagens de camundongos de laboratório (Mus musculus) e ratos Grandes inclusões intranucleares basofílicas são encontradas em
de laboratório (Rattus norvegicus). O vírus de camundongo original, células aumentadas das glândulas mucosas da mucosa dos
agora denominado herpesvírus murid 1 (syn. citomegalovírus de cornetos (daí o sinônimo “rinite por corpos de inclusão”).
camundongo), foi estudado extensivamente como um modelo Quando recém-introduzido em um rebanho suscetível, o
animal de citomegalovírus humano, mas o vírus não é comum herpesvírus suid 2 é transmitido tanto por via transplacentária
como uma infecção natural em colônias de camundongos quanto horizontal. Em rebanhos em que o vírus é enzoótico, a
contemporâneas. Continua a ser um contaminante de linhas de transmissão é predominantemente horizontal, mas, como os suínos
tumor de camundongos mais antigas. Embora a infecção por jovens são infectados quando o anticorpo materno está presente,
a infecção é subclínica. A doença ocorre quando o vírus é
citomegalovírus seja prevalente em ratos selvagens (herpesvírus
murídeos 2 e 8), também é inexistente ou rara em ratos de introduzido em rebanhos suscetíveis ou se suínos suscetíveis são
laboratório. As infecções naturais de roedores com esses vírus são misturados com suínos portadores. Suínos livres de vírus podem
subclínicas e associadas a inclusões e citomegalia em glândulas ser produzidos por histerotomia; no entanto, como o vírus atravessa
salivares. Camundongos de laboratório e selvagens também são a placenta, os suínos produzidos dessa maneira devem ser
propensos à infecção por um herpesvírus não classificado, que monitorados cuidadosamente quanto à presença de anticorpos por
também é conhecido como agente tímico do camundongo. Este pelo menos 70 dias após o parto.
agente, cuja classificação ainda está em fluxo, é enzoótico em
camundongos selvagens e é um cocontaminante frequente de estoques de citomegalovírus de camundongos.
SUBFAMÍLIA GAMMAHERPESVIRINAE
Porquinhos-da-índia (Cavia porcellus) são universalmente
infectados pelo herpesvírus cavídeo 2, que na maioria das vezes Os Gammaherpesviruses são classificados em quatro gêneros
se manifesta na forma de inclusões de glândulas salivares e (Lymphocryptovirus, Macavirus, Percavirus e Rhadinovirus). Os
citomegalia. Este vírus tem sido usado como modelo experimental, gamaherpesvírus são caracterizados por seu tropismo e replicação
pois é mais propenso a atravessar a placenta do que o agente do em células linfóides, com diferentes membros da subfamília sendo
camundongo. Os primatas não humanos do Velho e do Novo específicos para linfócitos B ou T. Nos linfócitos, a infecção pode
Mundo também possuem seus próprios citomegalovírus (p.
ser interrompido e o estado latente estabelecido com expressão os tratos respiratório e gastrointestinal e o sistema nervoso central de
mínima do genoma viral. Herpesvírus Saimiriine 2 (sin. herpesvirus espécies de ungulados suscetíveis. Os vírus da febre catarral maligna
saimiri) e herpesvírus humano 8 (herpesvírus humano associado ao são nomeados por seus respectivos hospedeiros reservatórios (p.
sarcoma de Kaposi) codificam ciclinas que regulam o ciclo celular em
um ponto de restrição entre as fases G1 e S por fosforilação da
proteína retinoblastoma (uma proteína supressora de tumor ). Ao
substituir a parada normal do ciclo celular, essas proteínas codificadas
por vírus induzem as respostas linfoproliferativas que são O hospedeiro reservatório e o potencial patogênico de alguns “vírus
características de infecções com alguns desses vírus. da febre catarral maligna” aguardam esclarecimentos.
Dois padrões epidemiológicos distintos de infecção com vírus da
Os gamaherpesvírus entram em um estágio lítico, geralmente no febre catarral maligna são reconhecidos, de apenas um dos quais foi
epitélio da mucosa, causando morte celular e produção de vírions. isolado um herpesvírus. Na África (e dentro e ao redor de zoológicos
O herpesvírus alcelaphine 1 e o herpesvírus ovino 2 são os que abrigam ungulados africanos, independentemente da localização),
principais (e melhor caracterizados) agentes causadores da febre epizootias de febre catarral maligna podem ocorrer em bovinos e
catarral maligna de bovinos, veados, bisões e alguns outros ungulados ruminantes selvagens (incluindo animais de cativeiro ou de criação)
selvagens e domésticos. A doença também pode ser causada por após a transmissão do vírus causador de gnus (Connochaetes gnu e
outros gammaherpesvírus relacionados, incluindo herpesvírus Connochaetes taurinus), principalmente na época do parto.
alcelaphine 2, herpesvírus caprino 2 e vários outros vírus menos bem
caracterizados. Esses Alcelaphine herpesvirus 1 foi isolado desta forma africana ou
Os “vírus da febre catarral maligna” estão todos incluídos no gênero associada a gnus de febre catarral maligna e demonstrou
Macavirus, juntamente com os vírus linfotrópicos de suínos experimentalmente reproduzir a doença. Um vírus com propriedades
(herpesvírus suid 3, 4 e 5) e bovinos (herpesvírus bovino 6). Os semelhantes, o vírus do herpes alcelaphine 2 (syn. Hartebeest vírus
herpesvírus equídeos 2 e 5 estão incluídos no gênero Percavirus, da febre catarral maligna), ocorre em hartebeest (Alcelaphus
enquanto o herpesvírus equídeo 7 (herpesvírus asinino 2) permanece buselaphus). Outros vírus intimamente relacionados, mas menos bem
atualmente não classificado. caracterizados, ocorrem em topi (Damaliscus korrigum), antílope ruão
Leporid herpesvirus 1 (herpesvirus de coelho) infecta naturalmente (Hippotragus equinus) e gemsbok (Oryx gazelle).
coelhos selvagens. A infecção experimental de kits de coelho
Sylvilagus com herpesvírus leporídeo 1 resulta em linfoma, e esse Fora da África e zoológicos, uma doença designada febre
vírus foi, portanto, estudado como um herpesvírus oncogênico. Os catarral maligna associada a ovelhas é causada pelo herpesvírus
vírus herpes leporídeos 2 e 3 foram isolados de culturas de células ovino 2, geralmente quando espécies de ungulados suscetíveis são
derivadas de coelhos de coelho e de laboratório, respectivamente, mantidas adjacentes a ovelhas portadoras de vírus infectadas
mas não possuem patogenicidade conhecida. O herpesvírus murídeo subclinicamente. Esta forma de febre catarral maligna associada a
4 (gamaherpesvírus murino 68), isolado de um camundongo silvestre, ovelhas pode ser transmitida por inoculação de gado ou bisão com
é um radinovírus que é utilizado para infectar experimentalmente sangue de um animal clinicamente afetado ou por aerossol para gado
camundongos de laboratório, nos quais produz uma síndrome ou bisão com secreções nasais de ovelhas experimentando um
semelhante à mononucleose humana (“febre glandular”). episódio de disseminação do vírus. O herpesvírus ovino 2 ainda não
foi isolado in vitro, mas seu genoma, como o do herpesvírus
Herpesvírus atualmente não classificados que provavelmente estão alcelaphine 1, foi completamente sequenciado, confirmando que são
incluídos nesta subfamília foram isolados de culturas de células e gammaherpesvírus intimamente relacionados. Pesvírus gammaher
leucócitos de cobaias. menos bem caracterizados com propriedades semelhantes ao
herpesvírus ovino 2 ocorrem em outras espécies, incluindo cabras
(herpesvírus caprino 2), veados de cauda branca (Odocoileus
FEBRE CATARRAL MALIGNA virginianus; as cabras são o provável hospedeiro reservatório desse
vírus, portanto, seu nome proposto é caprino herpesvírus 3), íbex
HERPESVÍRUS
(gênero Capra), boi-almiscarado (Ovibos moschatus) e aoudad
A febre catarral maligna é uma doença linfoproliferativa generalizada (Ammotragus lervia).
quase invariavelmente fatal de ungulados de dedos pares (membros
da família Artiodactyla), incluindo bovinos, veados, antílopes, girafas
e suínos. A febre catarral maligna resulta da infecção com qualquer
um dos vários gam maherpesvirus (vírus da febre catarral maligna) Os vírus da febre catarral maligna persistem na natureza como
intimamente relacionados que causam apenas infecção subclínica infecções linfotrópicas subclínicas de seus respectivos hospedeiros
persistente de seus hospedeiros reservatórios (naturais), mas um reservatórios, mas causam uma síndrome de doença característica
processo de doença grave e mais marcante que afeta os tecidos quando infectam hospedeiros suscetíveis aos quais não estão
linfoides, a mucosa de adaptados, principalmente bovinos, veados e bisões, mas também suínos, girafas. , e
Os achados de necropsia em animais com febre catarral maligna,
que geralmente são bovinos ou ungulados selvagens de criação (p.
Os animais afetados normalmente exibem opacidade da córnea
acompanhada de extensas erosões, edema e hemorragia em todo
o trato gastrointestinal, incluindo a cavidade oral. Há uma
linfadenopatia generalizada: todos os linfonodos estão aumentados,
edematoso e, às vezes, hemorrágicos. Frequentemente existem
múltiplos focos de inflamação intersticial no rim que aparecem
macroscopicamente como discretas estrias brancas dentro do
córtex, hemorragias difusas por toda a mucosa da bexiga urinária
(cistite hemorrágica) e erosões e hemorragias na mucosa dos
cornetos nasais, laringe e traquéia. O revestimento epitelial do
FIGURA 9.9 Opacidade corneana causada por febre catarral maligna em focinho pode se desprender. Histologicamente, há proliferação
um bovino. Cortesia de D. Knowles, Washington State University.
disseminada de linfócitos (linfoblastos) e áreas multifocais de
necrose, centradas em artérias e veias de médio calibre.
determinado antílope. Em geral, após um período de incubação de

cerca de 3 a 4 semanas, a febre catarral maligna é caracterizada
por febre, depressão, leucopenia, descargas nasais e oculares
profusas, opacidade corneana bilateral que pode progredir para
As artérias afetadas exibem necrose fibrinóide característica de
cegueira (Fig. 9.9), linfadenopatia generalizada, erosões da mucosa
suas paredes musculares (túnica média). Essas lesões histológicas
e sinais do sistema nervoso central que são característicos da forma
estão presentes em todos os tecidos afetados, incluindo cérebro e
“cabeça e olho” da doença.
olho. Uma doença semelhante ocorre esporadicamente em porcos.
Erosões da mucosa gastrointestinal levam a hemorragia e melena,
Embora a morte ocorra caracteristicamente em menos de 2 a 7
além de extensa ulceração em toda a cavidade oral, incluindo a
dias após o início dos sinais clínicos, dependendo da espécie,
língua.
alguns bovinos e veados afetados que desenvolvem sinais clínicos
A epidemiologia dos dois principais (e melhor estudados) tipos
da doença sobrevivem, pelo menos por um curto período de tempo,
de vírus da febre catarral maligna (ou seja, aqueles causados pelo
com evidência de doença ocular, arteriosclerose e por persistência
herpesvírus alcelaphine 1 e herpesvírus ovino 2) dentro de seu
do vírus detectado por PCR. A febre catarral maligna em cervos de
reservatório, hospedeiros bem adaptados, difere significativamente.
cauda branca (Odocoileus virginianus) e sika (Cervus nipponis)
Enquanto a intensa eliminação de vírus do gnus ocorre
infectados com herpesvírus caprino 2 pode ser crônica e
predominantemente durante os primeiros 90 dias de vida, os
caracterizada por perda de peso e alopecia.
cordeiros não liberam vírus até os 5 meses de idade. A febre catarral
maligna associada a gnus em bovinos (e outras espécies suscetíveis)
As lesões linfoproliferativas e vasculares floridas em animais
ocorre mais frequentemente na África durante a estação de parto
com febre catarral maligna sugerem que a doença é mediada
de gnus, enquanto a forma de febre catarral maligna associada a
imunologicamente, provavelmente como consequência da
ovelhas ocorre durante todo o ano em bovinos domésticos, com
desregulação imune. De fato, as lesões imitam aquelas em animais
apenas um aumento modesto na incidência durante o parto. estação.
que não possuem interleucina 2 (IL-2), como camundongos
No bisão americano, a febre catarral maligna é tipicamente uma
geneticamente modificados (IL-2 knockout). Também foi especulado
doença de inverno, sem associação discernível com a época do
que uma ou mais proteínas codificadas por vírus servem como um
parto.
“superantígeno” para estimulação e proliferação inespecífica de
O vírus associado a ovelhas não é transmitido entre bovinos ou
linfócitos, e outras proteínas imunomoduladoras codificadas por
bisões, que são considerados hospedeiros “sem saída”.
vírus provavelmente contribuem para a patogênese da doença.
O gado Bali (Bos javanicus) é especialmente suscetível à febre
catarral maligna associada a ovelhas, em comparação com o gado
Bos taurus. Surtos desta forma de febre catarral maligna (causada
pelo herpesvírus ovino 2 ou vírus relacionado) também ocorrem
Diagnóstico
entre veados de criação e em cativeiro, incluindo o veado de Pere
David (Elaphurus daidianus), veado-vermelho (Cervus elaphus), A história e os sinais clínicos, principalmente a presença de
veado-catineiro (Mazama americana) , veado sika (Cervus nipponis), opacidade corneana bilateral, juntamente com os demais sinais
veado de cauda branca (Odocoileus virginianus), búfalo (gênero clínicos e lesões características, sugerem o diagnóstico de febre
Bubalus), suíno e várias espécies de antílopes africanos. catarral maligna. Alcelaphine herpesvirus 1 (vírus da febre catarral
maligna associado ao gnus)
pode ser isolado a partir de leucócitos de sangue periférico lavados em Um segundo gammaherpesvirus de crescimento lento (equid herpesvirus
células da tireóide de bezerro. Os inóculos livres de células não produzem vírus. 5) também é onipresente nas populações de cavalos em todo o mundo.
O herpesvírus ovino 2 ainda não foi propagado em cultura de células, mas Este vírus foi incriminado recentemente como a causa de uma síndrome
a presença desse vírus pode ser demonstrada por PCR vírus-específico em grave e progressiva de fibrose pulmonar multifocal em cavalos. Cavalos
secreções nasais e sangue. com esta doença apresentam dificuldade respiratória progressiva e em
Este ensaio também detecta DNA viral nos tecidos de animais com febre casos fulminantes desenvolvem pneumonia intersticial grave e fibrose.
catarral maligna. Ensaios de PCR estão sendo desenvolvidos cada vez
mais para outros vírus da febre catarral maligna, notadamente o herpesvírus Inclusões características de herpesvírus estão presentes no pulmão afetado,
caprino 2. mas o papel preciso do herpesvírus equino 5 em causar essa síndrome
distinta da doença ainda precisa ser caracterizado definitivamente.
Imunidade, Prevenção e Controle Herpesvírus asinino 2 (herpesvírus 7 do equídeo) e outros

A febre catarral maligna é controlada pela prevenção do contato entre os gammaherpesvírus mal caracterizados foram isolados de equídeos
portadores do vírus e os hospedeiros suscetíveis. As tentativas de saudáveis, incluindo burros e mulas, e de burros com encefalite ou
desenvolver uma vacina foram infrutíferas até o momento. pneumonia intersticial grave.
HERPESVÍRUS BOVINO 4 E 6
O herpesvírus bovino 4 (vírus Movar) tem uma organização genômica
PRIMATAS GAMMAHERPESVÍRUS
semelhante à do vírus Epstein Barr humano (herpesvírus humano 4). Foi O herpesvírus humano 4 (vírus Epstein Barr) causa a doença humana febre
isolado em todo o mundo de bovinos que sofrem de uma variedade de glandular/mononucleose infecciosa e é o protótipo do gênero
doenças, incluindo conjuntivite, doença respiratória, vaginite, mastite, Lymphocryptovirus.
endometrite, nódulos cutâneos e linfossarcoma. Embora não haja associação Vários vírus de primatas, incluindo herpesvírus ateline 2 e 3, herpesvírus
etiológica comprovada entre essas várias doenças, ou reprodução macacino 5 (syn. rhesus rhadinovirus), herpesvírus saimiriine 2 são membros
experimental das mesmas, relatórios clínicos recentes sugerem que o do gênero Rhadinovirus. Saimiriine herpesvirus 2 (herpesvirus sai miri) é
herpesvírus bovino 4 pode ser um cofator no desenvolvimento de doenças um vírus linfocitotrópico T que causa infecções latentes subclínicas em
reprodutivas de bovinos que são iniciadas por bactérias. As cepas de macacos-esquilo (Saimiri sciureus), mas a infecção de macacos aberrantes
herpesvírus bovino 4 foram isoladas quando culturas de células são do Novo Mundo (saguis, micos, macacos-coruja) com este vírus induz uma
preparadas a partir de tecidos de gado aparentemente normal; também doença linfoproliferativa rápida e fatal . Macacos Rhesus (Macaca mulatta)
foram isolados de sêmen de touros normais. comumente abrigam herpesvírus (por exemplo, herpesvírus macacino 5)
que estão intimamente relacionados ao rhadinovírus (herpesvírus humano
8) que causa o sarcoma de Kaposi em humanos imunossuprimidos, e esses
O herpesvírus bovino 6 (vírus linfotrópico bovino) é rhadinovírus primatas podem estar associados a uma síndrome chamada
onipresente em bovinos saudáveis. fibromatose retroperitoneal, bem como linfomas de células B, em animais
imunossuprimidos como resultado de infecção concomitante com retrovírus.
HERPESVÍRUS EQUIDADOS 2, 5 E 7
(HERPESVÍRUS ASININO 2)
O herpesvírus equino 2 pode ser detectado por PCR (ou isolamento de
vírus) em filtrados de zaragatoas nasais ou de células de buffy coat da
maioria dos cavalos adultos. Os cavalos podem ser infectados nas primeiras
Outros GAMMAHERPESVÍRUS
semanas de vida, mesmo na presença de anticorpos maternos. Existem
muitos tipos antigênicos desse vírus; mais de um tipo antigênico pode ser As infecções por Gammaherpesvirus são comuns em mamíferos marinhos.
recuperado em momentos diferentes, ou ao mesmo tempo, do mesmo A classificação taxonômica precisa e o significado patogênico de muitos
cavalo. O herpesvírus equino 2 foi recuperado de cavalos com desses vírus não são claros, e é provável que outros gammaherpevirus
ceratoconjuntivite, úlceras gastro esofágicas e doença respiratória sejam identificados à medida que mais espécies de mamíferos marinhos (e
caracterizada por tosse, inchaço dos linfonodos submaxilares e parotídeos espécies selvagens não aquáticas) forem avaliadas. Phocid herpesvirus 2 é
e ulceração faríngea. O papel do vírus nessas e em outras doenças é um gammaherpesvirus que infecta focas phocid (focas verdadeiras ou “sem
incerto, embora seu pesvírus eqüino 2 tenha sido incriminado como causa orelhas” da família Phocidae), enquanto a infecção por herpesvírus otarine
de uma síndrome da doença em potros que se assemelha à mononucleose 1 está associada a carcinomas urogenitais entre focas “orelhudas” da família
infecciosa (“febre glandular”) de adolescentes humanos causada pelo Otariidae (por exemplo, leões marinhos da Califórnia (Zalophus) californianus)
herpesvírus humano 4 (Epstein vírus Barr). e focas sul-americanas (Arctocephalus australis)).
Este vírus parece ser disseminado por infecção venérea, e os vírus causador foi estudado mais extensivamente do que outros
carcinomas urogenitais são uma causa significativa de mortalidade em herpesvírus de peixes. O vírus é altamente virulento entre populações
leões marinhos da Califórnia. Tanto os leões-marinhos machos quanto jovens ingênuas de bagres de canal cultivados. O período de incubação
as fêmeas são afetados, e esses cânceres urogenitais associados a pode ser tão curto quanto 3 dias; sinais de infecção incluem natação
vírus geralmente metastatizam amplamente. Outro gammaherpesvirus, convulsiva, que pode incluir uma postura de “cabeça erguida”, letargia,
designado otarine herpesvirus 3, foi identificado pela primeira vez em exoftalmia, abdome distendido e hemorragias na base das barbatanas.
um leão-marinho da Califórnia com linfoma de células B e úlceras A mortalidade pode se aproximar de 100% em surtos. As lesões em
gástricas. Este vírus está comumente presente em células de buffy coat peixes afetados incluem líquido tingido de amarelo ou vermelho no
de leões marinhos saudáveis e doentes, especialmente animais jovens peritônio, vísceras pálidas e baço aumentado; hemorragias petequiais
(novinhos). Gamaherpesvírus relacionados foram identificados em no rim, fígado e gordura visceral podem estar presentes. As lesões
outros mamíferos marinhos, incluindo focas-monge do Havaí microscópicas são caracterizadas por edema e necrose grave e
(Neomonachus schauinslandi), elefantes marinhos do norte (Mirounga generalizada dos tecidos hemopoiéticos do rim e do baço. Necrose e
angustirostris), focas (Phoca vituli na) e morsas (Odobenus rosmarus). hemorragia também ocorrem no fígado e no trato digestivo. O vírus
pode ser cultivado a partir de bagres, especialmente durante infecções
Um gammaherpesvirus atualmente não classificado que infecta ativas, usando várias linhagens celulares derivadas de ictalurídeos nas
lagartos Iguana (gênero Iguana) é designado como herpesvírus iguanid quais um tipo sincicial de efeito citopático é produzido. Os ensaios de
2. PCR foram desenvolvidos para identificar o vírus.
MEMBROS DE FAMÍLIAS
A falta de isolamentos de vírus relatados de bagre de canal
ALLOHERPESVIRIDAE E
selvagem indica fortemente que fatores como estoque denso e más
MALACOHERPESVIRIDAE
condições ambientais podem predispor as populações de peixes de
viveiro a surtos de doenças. Um fator chave é a temperatura: a maioria
Embora os herpesvírus de peixes, anfíbios e moluscos se assemelhem
dos surtos ocorre nos meses de verão em temperaturas mais altas da
morfológica e biologicamente a outros herpesvírus, suas sequências
água (por exemplo, 30°C). A doença aguda ocorre apenas em juvenis
genômicas são distintas e quase não têm semelhança com as dos
de bagre do canal - geralmente até cerca de 6 meses de idade. O vírus
herpesvírus de mamíferos e aves. Este paradoxo óbvio levou à recente
é transmitido facilmente de peixe para peixe; A excreção do vírus é
criação de duas novas famílias de vírus dentro da ordem Herpesvirales.
provavelmente pela urina, e a entrada do vírus é provavelmente pelas
A família Alloherpesviridae é subdividida em quatro gêneros que incluem
brânquias.
uma extensa variedade de vírus de peixes e anfíbios, notadamente
As tentativas de vacinar o bagre do canal contra o vírus do bagre
ictalurid herpesvirus 1 (channel catfish virus), três vírus de peixes
do canal mostraram-se promissoras e as vacinas de vírus vivos
cyprinid, incluindo carp pox herpesvirus (cyprinid herpesvirus 1),
atenuados com base em vírus alterados molecularmente demonstraram
herpesvirus de necrose hematopoiética de goldfish (cyprinid herpesvirus
proteger os receptores contra o desafio letal.
2) e koi herpesvirus (cyprinid herpesvirus 3).
Esforços para controlar infecções de juvenis também utilizaram ensaios
de PCR para eliminar a transmissão vertical através da triagem de
reprodutores para portadores latentes.
Entre as características comumente compartilhadas dos vírus aloherpes
estão um nível relativamente alto de especificidade do hospedeiro,
capacidade de modular as defesas do hospedeiro, latência de longo
prazo e tendência a ser epiteliotrófico. A família Malacoherpesviridae
HERPESVÍRUS DE CIPRÍNIO 1, 2 E 3
inclui dois gêneros, Ostreavirus, contendo um vírus de ostras (ostreid
herpesvirus 1), e Aurivirus, com uma espécie de vírus afetando o (CARPA VÍRUS; HEMATOPOIÉTICO
abalone (haliotid herpesvirus 1). A falta de semelhança de sequência NECROSE HERPESVÍRUS DE PEIXE DOURADO;
desses vírus bivalves com herpesvírus de aves e animais sublinha a KOI HERPESVÍRUS)
origem precoce e a longa história evolutiva de cada herpesvírus com
Três herpesvírus foram isolados de populações de peixes ciprinídeos,
seu respectivo hospedeiro.
cada um dos quais amplamente distribuído através do comércio mundial
de produção viva (aquacultura) e peixes ornamentais. Todos os três
vírus foram propagados em linhagens celulares derivadas de peixes
ICTALURID HERPESVÍRUS 1 (Canal
ciprinídeos, embora o isolamento e a propagação iniciais sejam
VÍRUS DO PEIXE)
desafiadores e a histopatologia, microscopia eletrônica e ensaios de
Ictalurid herpesvirus 1 (canal catfish herpesvirus) foi o primeiro PCR específicos do vírus sejam usados para fins de diagnóstico de
herpesvirus de peixe a ser isolado. O vírus tem impactos adversos rotina. O controle depende da exclusão do vírus sempre que possível.
significativos na criação comercial de suas espécies hospedeiras na Ensaios limitados com o antiherpesvírus
América do Norte e, como resultado, a
drogas comumente usadas em mamíferos mostraram-se pouco 100% em carpas e tem início rápido – geralmente 7 a 10 dias após a
promissoras com os herpesvírus ciprinídeos. exposição a peixes persistentemente infectados que carregam o vírus.
O herpesvírus ciprinídeo 1 é a causa de uma doença de pele A hipersecreção de muco que pode turvar o tanque é frequentemente
recorrente conhecida como “varíola da carpa”, que é comumente o sinal inicial de infecção, e os peixes afetados desenvolvem letargia e
observada durante as estações de águas mais frias (25C). lesões cutâneas irregulares e opacas.
Crescimentos superficiais semelhantes a papilomas podem ocorrer em Antes da morte, os peixes afetados desenvolvem brânquias pálidas,
áreas limitadas ou extensas da pele, mas geralmente são mais inchadas e, em casos graves, erodidas. As lesões internas geralmente
proeminentes nas barbatanas. Embora não seja uma causa de são sutis, incluindo inchaço do rim e do baço.
mortalidade, os crescimentos da pele são cosmeticamente As lesões microscópicas são mais pronunciadas nas brânquias e são
desagradáveis, particularmente entre os peixes de exposição. Uma caracterizadas por hiperplasia epitelial inicial seguida de necrose. As
infecção sistêmica com alta mortalidade ocorre em peixes muito jovens inclusões intranucleares ocorrem menos comumente do que com os
enquanto ainda estão nos tanques antes da classificação inicial. Os outros herpesvírus ciprinídeos (1 e 2). Os peixes que sobrevivem aos
sobreviventes de infecções clínicas ou subclínicas são provavelmente surtos iniciais são considerados portadores, embora isso ainda não
portadores ao longo da vida, alguns dos quais mais tarde sofrerão episódiostenha
típicos de comprovado
sido varíola da carpa.
experimentalmente.
As proliferações cutâneas consistem histologicamente em áreas focais O diagnóstico é baseado nos sinais clínicos característicos em carpas
de extensa hiperplasia epidérmica – uma característica comum a muitas ou carpas comuns e confirmado por ensaio de PCR de tecidos
infecções por herpesvírus em peixes, embora mais pronunciada na agrupados da brânquia, rim e baço. O controle da doença do herpesvírus
varíola da carpa. A presença de vírus nas lesões cutâneas é confirmada koi tem se baseado na prevenção de peixes soropositivos. Vacinas de
por microscopia eletrônica, coloração de imunofluorescência direta ou vírus vivos atenuados estão disponíveis em Israel e em alguns outros
ensaio de PCR. países, e há tentativas em andamento para gerar vacinas aprimoradas
O controle se dá principalmente pela prevenção e segregação de peixes usando deleções direcionadas de genes de virulência que se mostram
livres de lesões recorrentes. Embora os crescimentos superficiais da promissoras.
pele possam ser removidos por abrasão, este procedimento não é Outros métodos de controle incluem a alteração da temperatura da
recomendado devido a complicações com outros invasores oportunistas água semelhante à descrita para o herpesvírus ciprinídeo 2, embora
quando a epiderme é rompida. essa abordagem apenas reduza a incidência da doença, podendo não
O herpesvírus ciprinídeo 2 está associado a uma doença sistêmica eliminar o estado de portador.
aguda em peixinho dourado (Carassius auratus) conhecida como
necrose hemopoiética de peixinho dourado. Observada pela primeira
HERPESVÍRUS 1, 2 E 3 DE SALMONID
vez no Japão em 1992, a doença agora é relatada na maioria dos
continentes entre peixes dourados com menos de 1 ano, com Três herpesvírus salmonídeos geneticamente distintos foram associados
mortalidade de até 90% quando a temperatura da água é de 15 a 25°C. à mortalidade em populações cultivadas de peixes salmonídeos.
Antes da morte, os peixes afetados podem apresentar letargia e palidez Salmonid herpesvirus 1 (syn. herpesvirus salmonis) foi recuperado de
focal das brânquias. As lesões internas incluem palidez do rim e baço. uma truta arco-íris adulta (Oncorhynchus mykiss) em um incubatório no
As lesões histológicas incluem necrose grave dos tecidos hemopoiéticos estado de Washington nos Estados Unidos na década de 1970. Desde
intersticiais no rim e baço. Inclusões intranucleares dentro de células então, o vírus foi identificado em trutas adultas subclinicamente
infectadas fornecem um diagnóstico presuntivo em populações de infectadas (O. mykiss) que retornam aos incubatórios na Califórnia. O
peixes dourados afetadas, e a presença do vírus pode ser confirmada vírus não é altamente virulento, pois infecções naturais ou experimentais
por microscopia eletrônica, coloração imunofluorescente ou ensaio de em peixes salmonídeos jovens resultam em baixa mortalidade, com
PCR. O controle da doença tem utilizado temperaturas da água sinais clínicos limitados e lesões internas modestas.
artificialmente aumentadas (até 32°C), o que impede a ocorrência da
doença, mas não elimina a infecção.
O herpesvírus salmonídeo 2 (sin. Oncorhynchus masou vírus) é
um herpesvírus oncogênico que foi inicialmente isolado de várias
Cyprinid herpesvirus 3, também conhecido como koi herpesvirus, espécies de salmão adulto e truta arco-íris no Japão de 1970 a 1980.
foi detectado pela primeira vez em carpas e carpas comuns na Europa O vírus é mais patogênico para salmonídeos jovens do que o
e Israel em 1996 97. Desde então, o vírus foi introduzido em populações herpesvírus salmonídeo 1, particularmente entre o salmão kokanee (O.
de carpas e carpas em todo o mundo, como causa de mortalidade entre nerka) e o salmão cereja (O. masou). Por razões incertas, algumas
peixes de todas as idades e em todas as configurações, incluindo cepas de herpesvírus salmonídeo 2 têm a propriedade única de induzir
produção, varejo e hobby individual. uma alta prevalência de tumores epiteliais em peixes sobreviventes de
Impactos significativos do vírus foram relatados na produção de carpa infecção experimental, embora os mecanismos oncogênicos envolvidos
comum, um peixe alimentar primário em Israel, Europa e Ásia. A sejam desconhecidos. Antes da morte, os peixes salmonídeos afetados
doença é geralmente sazonal, ocorrendo na primavera ou no outono, apresentam letargia, escurecimento da cor e exoftalmia. As lesões
quando as temperaturas da água estão na faixa de 18 a 28°C. A histológicas são limitadas, mas incluem
mortalidade pode aproximar-se
necrose epitelial tubular renal, formação de sincício nos tecidos doenças de pele em várias espécies de peixes de água doce e
hemopoiéticos e necrose multifocal no fígado. marinha. Entre os estágios larvais dos peixes, as infecções
As lesões são mais pronunciadas em salmão chum juvenil (O. podem ser mais graves e resultar em mortalidade significativa,
keta) experimentalmente infectado. como exemplificado pela cultura do linguado japonês
Um terceiro herpesvírus salmonídeo, herpesvírus (Paralichthys olivaceous), em que esses vírus têm dificultado
salmonídeo 3, ou vírus epiteliotrópico epizoótico, foi descrito muito o cultivo desse peixe marinho. Herpesvírus também
como uma causa grave de mortalidade de trutas de lago foram identificados em casos de dermatite em várias espécies
criadas em incubação (Salvelinus namaycush) na região dos de tubarões, e um herpesvírus é a causa suspeita de
Grandes Lagos da América do Norte. A epiderme do corpo e mortalidade muito substancial entre populações selvagens de
das nadadeiras é a mais afetada, e infecções cutâneas sardinhas na Austrália.
extensas resultam em alta mortalidade devido ao Dois aloherpesvírus distintos, herpesvírus ranídicos 1 e 2,
comprometimento significativo dessa importante barreira foram identificados no sapo leopardo (Rana pipiens). Ranid
osmótica. Manchas pálidas na pele podem ser os únicos sinais herpesvirus 1 é a causa de adenocarcinomas renais que foram
externos à medida que os peixes progridem da letargia para a relatados pela primeira vez em 1932 entre populações de rãs-
leopardo
morte, um processo dependente da temperatura da água (até 30 dias a 6 9C,selvagens em Vermont,
mas apenas 9 10 dias Estados
a 12C). Unidos. As células
As lesões microscópicas estão confinadas à pele e incluem que compõem o tumor exibem inclusões intranucleares e os
hiperplasia e descamação das células epidérmicas. virions são abundantes durante a estação fria (4 9C), mas
Ambos os herpesvírus salmonídeos 1 e 2 podem ser estão ausentes durante os períodos mais quentes (20 25C). A
isolados usando linhas celulares de salmonídeos apropriadas atividade metastática dos tumores aumenta durante os períodos
e o diagnóstico confirmado por neutralização de vírus e ensaios mais quentes, atingindo uma prevalência de até 12% em rãs
de PCR específicos de vírus. Salmonid herpesvirus 3 não foi selvagens e até 50% entre as populações de laboratório de rãs
isolado em cultura de células, e um ensaio de PCR substituiu adultas. Ranid herpesvirus 2 foi isolado da urina de um tumor
métodos confirmatórios anteriores que dependiam apenas de com rã leopardo, mas não demonstrou ter atividade oncogênica.
microscopia eletrônica. A prevenção é o principal método de Ambos os vírus podem ser detectados por PCR.
controle para os herpesvírus salmonídeos, e a triagem de
reprodutores adultos, a desinfecção de ovos fertilizados com
soluções contendo iodo e a criação de peixes em fontes de
água livres de vírus ajudaram a reduzir ou eliminar a infecção MALACOHERPESVÍRUS (OSTREID
em muitas populações de incubadoras. .
HERPESVÍRUS E HALIOTID
HERPESVÍRUS 1)
Outros ALOHERPESVÍRUS em Peixes e
Herpesvírus de bivalves foram descritos pela primeira vez em
Anfíbios 1972 entre ostras adultas (Crassostrea virginica) na costa
Os dois aloherpesvírus que originalmente foram isolados de atlântica dos Estados Unidos que morreram após exposição
enguias japonesas (Anguilla japonica) e europeias (Anguilla ao aumento da temperatura da água. Episódios de alta
anguilla) são agora considerados diferentes isolados do mesmo mortalidade associados a infecções por herpesvírus entre
vírus, herpesvírus anguillid 1. Este vírus está associado a uma larvas e ostras do Pacífico juvenis (C. gigas) na Nova Zelândia
síndrome de hemorragia dérmica e mortalidade de animais de e ostras planas européias (Ostrea edulis) foram relatados na
criação enguias no Japão, Taiwan e Holanda. O vírus década de 1990 e posteriormente em C. gigas do Japão,
provavelmente foi disseminado pelo comércio internacional e Coréia e China. Infecções por herpesvírus também foram
movimento de duendes europeus e japoneses. A presença de relatadas em duas espécies adicionais de ostras, O. angasi
herpesvírus entre esturjões brancos juvenis cultivados adulto na Austrália e Tiostrea chilensis larval na Nova Zelândia,
(Acipenser transmonta nus) foi relatada pela primeira vez na bem como larvas de duas espécies de moluscos, Ruditapes
Califórnia em 1991. Subsequentemente, aloherpesvírus decussa tus e R. philippinarum, na França. Os herpesvírus
adicionais foram identificados como causa de doenças de pele envolvidos nesses surtos entre várias espécies de moluscos
em esturjões brancos e outras espécies. Esses aloherpesvírus bivalves representam isolados de herpesvírus ostreid 1, o único
tendem a causar doença insidiosa em enguias e esturjões, membro do gênero Ostreavirus da família Malacoherpesviridae.
provavelmente porque as lesões cutâneas que causam Entre as ostras larvais, os primeiros sinais de infecção são a
predispõem a infecções por patógenos oportunistas. Assim, a interrupção da alimentação, que é seguida por alta mortalidade
eliminação de doenças ectoparasitárias secundárias é central 6 10 dias depois. As lesões são proeminentes nos tecidos
para o controle dessas infecções por pesvírus em esturjão conjuntivos das ostras afetadas, onde as células semelhantes
cultivado. Os peixes que sobrevivem aos surtos iniciais da a fibroblastos têm núcleos aumentados com cromatina marginal
doença são tipicamente resistentes depois disso. Outros e uma coloração basofílica anormal no citoplasma. A
aloherpesvírus estão associados a microscopia eletrônica confirma a
presença de numerosos vírions de herpesvírus nessas células. supertexta e outras Haliotis spp.), primeiro em Taiwan e na
Há também uma infiltração marcada de hemócitos nas áreas Austrália, mas posteriormente em outras partes do mundo.
afetadas do manto, palpos labiais e glândula digestiva das O vírus, haliotid herpesvirus 1, é o único membro do gênero
ostras infectadas. Os métodos de detecção atuais incluem o Aurivirus na família Malacoherpesviridae e causa infecção do
ensaio de PCR e o controle depende da exclusão do sistema nervoso do abalone afetado com poliganglioneurite. A
herpesvírus causador, o que pode exigir a triagem de severidade e letalidade da doença são determinadas
reprodutores usados para a produção de larvas. Outra doença principalmente pelas temperaturas ambientes que têm uma
de herpesvírus de molusco associada à mortalidade rápida e importante influência do sistema imunológico e da resistência
alta foi identificada em abalones (Haliotis diversicolor natural dos moluscos.
Capítulo 10
Adenoviridae
Propriedades dos ADENOVÍRUS 217 ADENOVÍRUS CERVINO (ODOCOILEUS
Classificação 217 ADENOVÍRUS 1) 224
Propriedades do Virion 219 ADENOVÍRUS de Aves 225
Replicação de vírus 220 VÍRUS DE BRONQUITE DE CODORNIZ 225
ADENOVÍRUS de cães 221 SÍNDROME DO HIDROPERICÁRDIO
ADENOVÍRUS CANINO 1 (INFECCIOSO (DOENÇA DE ANGARA) VÍRUS 225
HEPATITE CANINA) 221 VÍRUS DA SÍNDROME DA GOTA DO OVO 225

ADENOVÍRUS CANINO 2 222 ADENOVÍRUS 3 DA TURQUIA (HEMORRÁGICO
ADENOVÍRUS de cavalos 222 ENTERITE DE PERUS, DOENÇA DO BAÇO DE MÁRMORE
ADENOVÍRUS EQUINOS 1 e 2 223 de Faisões e ADENOVÍRUS AVIÁRIO
ADENOVÍRUS de roedores de laboratório e lagomorfos 223 VÍRUS DE ESPLENOMEGALIA) 226
ADENOVÍRUS de Primatas 223 Outros ADENOVÍRUS aviários 226
ADENOVÍRUS de bovinos, ovinos, caprinos, ADENOVÍRUS de Anfíbios e Répteis 226
Camelídeos, porcos e veados 224 ADENOVÍRUS de Peixes 227
Em 1953, Wallace Rowe e colegas, tendo observado comportamento em roedores de laboratório experimentalmente infectados.
que culturas de explantes de adenóides humanas degeneraram Especificamente, alguns dos adenovírus de humanos, bovinos,
espontaneamente, isolaram um novo vírus que deram o nome de e galinhas causam tumores quando inoculadas em recém-nascidos
adenovírus. No ano seguinte, Cabasso e colegas demonstraram animais de laboratório e têm sido usados em
que o agente etiológico da hepatite infecciosa canina foi estudos de oncogênese; no entanto, nenhum foi comprovado
um adenovírus. Posteriormente, numerosos adenovírus, causar tumores em seus respectivos hospedeiros naturais.
a maioria parecendo ser altamente específica do hospedeiro, foram isoladas
de humanos e muitos outros mamíferos e aves, geralmente
do trato respiratório superior, mas às vezes de PROPRIEDADES DOS ADENOVÍRUS
fezes. De fato, é provável que todas as espécies de vertebrados, desde
Classificação
peixes a mamíferos, têm seu próprio adenovírus único ou
adenovírus com os quais co-evoluíram. O máximo de A família Adenoviridae compreende atualmente cinco gêneros:
esses vírus produzem infecções subclínicas em seu (1) Mastadenovírus, compreendendo vírus que infectam apenas
respectivos hospedeiros, com doenças respiratórias superiores ocasionais, espécies de mamíferos, incluindo morcegos, cães, ruminantes, cavalos,
mas os adenovírus caninos e aviários são especialmente humanos, suínos e camundongos; (2) Aviadenovírus, compreendendo
associada a síndromes de doenças clinicamente importantes. vírus que infectam apenas aves; (3) Atadenovírus, que
Desde a sua descoberta, os adenovírus têm estado no inclui vírus que infectam uma ampla gama de hospedeiros, incluindo
núcleo de descobertas básicas significativas sobre vírus répteis, aves, gambás e ruminantes; (4) Siadenovírus,
estrutura, expressão e organização de genes eucarióticos, que inclui adenovírus de aves, répteis e anfíbios; e (5) Ichtadenovírus,
splicing de RNA e apoptose. Os adenovírus são frequentemente que inclui adenovírus
usados como vetores experimentais para terapia gênica e câncer de peixes. Um sexto gênero, Testadenovirus, é proposto para incluir
terapia, e têm sido usados como vetores para adenovírus de tartarugas (Ordem Testudines). Embora todos
vacinas. Eles também receberam uma breve onda de interesse adenovírus têm uma morfologia semelhante (Fig. 10.1), o
logo após sua descoberta, por causa de seus efeitos oncogênicos A organização genômica difere entre os vírus nas várias

II (hexon)
III (base
penton)
IIIa
IVa2
IV (fibra)
DENTRO
NÓS
VII
VIII
IX
X (nós)
ADN
proteína
terminal
protease
FIGURA 10.1 (Esquerda) Reconstrução crio-elétron de uma partícula de uma partícula de adenovírus humano 2 (Stewart, PL, Burnett, RM, Cyrklaff, M.,
Fuller, SD, 1991. A reconstrução da imagem revela a organização molecular complexa do adenovírus. Célula 67 , 145 154). (Centro). Seção estilizada de
uma partícula de denovírus masta mostrando as proteínas do capsídeo (II, III, IIIa, IV, VI, VIII, IX) e do núcleo (V, VII, X e TP (proteína terminal)). Como a
estrutura do núcleo da oproteína nuclear não foi estabelecida, os polipeptídeos associados ao DNA são mostrados em localizações hipotéticas. Adaptado
de Stewart, PL, Burnett, RM, 1993. Estrutura do adenovírus revelada por cristalografia de raios X, microscopia eletrônica e imagem diferencial. Jpn. J.
Appl. Física 32, 1342 1347. (Direita) Partícula de adenovírus de aves 9 corada negativamente com acetato de uranilo, mostrando as fibras duplas
características de adenovírus de aves (De Gelderblom, H., Miachle-Lauppe, I., 1982. As fibras de adenovírus de aves. Archiv. Virol. 72, 289 298; com
permissão). De King, AM, Adams, MJ, Carstens, EB, Lefkowitz, EJ, (Eds.), 2012. Taxonomia de Vírus: Nono Relatório do Comitê Internacional de Taxonomia de Vírus.
Elsevier Academic Press, San Diego, CA, p. 125. Copyright r Elsevier (2012), com permissão.
gêneros (Fig. 10.2). Os mastadenovírus contêm as proteínas únicas V e gêneros. Os hexões estão envolvidos na neutralização e as fibras tanto na
IX; a proteína V está envolvida no transporte do DNA viral para o núcleo neutralização quanto na hemaglutinação (Fig. 10.1). O antígeno específico
da célula e a proteína IX é um ativador da transcrição. Embora os genes do gênero está localizado na superfície basal do hexon, enquanto os
que codificam as proteínas V e IX estejam ausentes nos aviadenovírus, antígenos específicos do sorotipo estão localizados principalmente na
seus genomas são 20 a 45% maiores que os dos mastadenovírus, pois região da torre do hexon. Os sorotipos são diferenciados com base em
incluem uma variedade de genes únicos. Os atadenovírus codificam uma ensaios de neutralização; eles são definidos como aqueles que incluem
proteína estrutural única, p32K, e aparentemente não possuem as adenovírus que não apresentam reação cruzada com outros adenovírus
proteínas imunomoduladoras que ocorrem na região E3 dos mastadenovírus. ou mostram uma razão de título homólogo/heterólogo, em ambas as
A estrutura genômica dos siadenovírus não possui os genes que codificam direções, superior a 16. As fibras do penton contêm outros epítopos
as proteínas V e IX, bem como aqueles que codificam as regiões precoces específicos do tipo, que também são importantes na ensaios de
E1, E3 e E4 dos mastadenovírus. O genoma do adenovírus do esturjão neutralização. Inesperadamente, embora os botões distais (de fibra) no
branco (Ichtadenovirus) é maior e com uma organização gênica diferente penton contenham os ligantes de ligação celular que são responsáveis
da de qualquer outro adenovírus. pela ligação do vírus a receptores celulares específicos, o anticorpo para
esses botões ou para as fibras do penton é apenas fracamente
Os adenovírus foram originalmente designados de acordo com sua neutralizante. Assim, a estruturação sorológica anterior da família baseava-
espécie hospedeira e um número de série (por exemplo, adenovírus se mais na dominância relativa de certos epítopos em testes sorológicos
canino 1 e 2, adenovírus de aves 1 10). Organização genômica e particulares do que na sua localização no vírion.
parentesco, características de crescimento em cultura de células e gama
de hospedeiros têm sido usados para a categorização precisa de cepas Embora os vírus membros dos vários gêneros de adenovírus tenham
de vírus e, em geral, os resultados estão de acordo com categorizações sido inicialmente distinguidos pela sorologia, com os membros de cada
anteriores baseadas em reações cruzadas sorológicas, embora não gênero compartilhando um antígeno de grupo comum, a taxonomia atual
consistentemente. Depois que a estruturação geral da família foi refeita é baseada nas características de organização do genoma e nas distâncias
com base nas características moleculares dos vírus, ficou clara a base filogenéticas entre os vírus. As espécies de vírus são agora designadas
para as relações imunológicas entre os vírus. por táxons hospedeiros, gênero de vírus e uma letra (por exemplo,
mastadenovírus equino A), enquanto a nomenclatura tradicional usa
Especificamente, os determinantes antigênicos associados com a parte números para distinguir diferentes adenovírus da mesma espécie
interna dos hexons – isto é, as unidades estruturais que compõem a maior hospedeira (por exemplo, adenovírus equino 1 e adenovírus equino 2).
parte do capsídeo – contêm os epítopos que foram usados pela primeira Embora os adenovírus individuais sejam tipicamente específicos da
vez antigenicamente para definir (sorologicamente) os dois epítopos originais. espécie, os adenovírus de
Capítulo Adenoviridae | 10 219
Mastadenovírus (adenovírus humano 2)

IX
E1B-19K 52K III V pVI protease 33K região E3
E1A E1B-55K VA pIIIa pVII pX hexon 100K 22K fibra pVIII
IVa2 pol pTP pTP' PAD UXP' "UXP" 6/7 3 dUTPase

pol' UXP 34K 4 2
região E4
Aviadenovírus (adenovírus de aves 1)

0 dUTPase pIIIa pVII pVI protease 33K fibra1 10 26 9
1A-C parvo-NS1 52K III pX hexon 100K 22K pVIII fibra2 GAM-1 11
14 NS1 IVa2 pol pTP pTP' PAD Exão U 22 20 17 E

NS1 14' NS1' 20A MDV-gp 16
Atadenovírus (adenovírus ovino 7)

região LH 1
23 pIIIa pVII pVI protease fibra 33K
(E1B 55K) 52K III pX hexon 100K 22K pVIII
p32K IVa2 pol pTP pTP' Exão DBP U 34K E4.1 5 2 34K
641 região RH
Siadenovírus (adenovírus de sapo 1)

Conservado em todos os gêneros
sialidase pIIIa pVII pVI protease 33K fibra pVIII
Em mais de um gênero
hidrofóbica 52K III pX hexon 100K 22K E3 7
Único no gênero
IVa2 pol pTP pTP' PAD Exão U 8
10.000 20.000 30.000 40.000
FIGURA 10.2 Ilustração esquemática das várias organizações genômicas encontradas em membros de quatro gêneros de adenovírus. As setas pretas representam
os genes conservados em cada gênero, as setas cinza mostram os genes presentes em mais de um gênero e as setas coloridas mostram os genes específicos do
gênero. De King, AM, Adams, MJ, Carstens, EB, Lefkowitz, EJ, (Eds.), 2012. Taxonomia de Vírus: Nono Relatório do Comitê Internacional de Taxonomia de Vírus.
Elsevier Academic Press, San Diego, CA, p. 126. Copyright r Elsevier (2012), com permissão.
mais de um gênero pode infectar uma única espécie animal. hexons consistem em duas partes distintas: uma base pseudo-
Dada a realidade de que as atribuições taxonômicas não se hexagonal com um centro oco e um topo triangular que inclui três
correlacionam consistentemente com o comportamento biológico “torres” distintas. De cada penton projeta-se uma fibra penton de
de adenovírus individuais ou com o tropismo de sua espécie, este 9 77,5 nm de comprimento, com um botão terminal. Os adenovírus
capítulo será organizado de acordo com as espécies animais e aviários têm duas proteínas de fibra por vértice.
não com a atribuição taxonômica de cada adenovírus. Além disso, O genoma dos adenovírus consiste em uma única molécula
a nomenclatura tradicional é amplamente mantida. linear de DNA de fita dupla, com aproximadamente 26 48 kbp de
tamanho, com repetições terminais invertidas. O genoma viral
codifica aproximadamente 40 proteínas que são transcritas após
Os vírions de adenovírus são não envelopados, com contorno splicing complexo de RNA. Cerca de um terço das proteínas são
precisamente hexagonal, com simetria icosaédrica, 70 90 nm de proteínas estruturais, incluindo uma protease de cisteína codificada
diâmetro (Fig. 10.1; Tabela 10.1). Os virions são compostos por por vírus que é necessária para o processamento de algumas
252 capsômeros: 240 hexões que ocupam as faces e arestas das proteínas precursoras. As proteínas estruturais incluem aquelas
20 facetas triangulares equiláteras do icosaedro e 12 pentons que compõem os hexons, pentons e fibras penton, e outras
(capsômeros de vértices) que ocupam os vértices. o associadas ao núcleo do vírion.
TABELA 10.1 Propriedades dos Adenovírus
Cinco gêneros: Mastadenovirus, Aviadenovirus, Atadenovirus, Ichtadenovirus e Siadenovirus
Os vírions são não envelopados, de contorno hexagonal, com simetria icosaédrica, 70 90 nm de diâmetro, com uma (gênero Mastadenovirus) ou duas (gênero
Aviadenovirus) fibras (glicoproteína) projetando-se de cada vértice do capsídeo
O genoma consiste em uma única molécula linear de DNA de fita dupla, 26 48 kbp de tamanho, com repetições terminais invertidas
A replicação ocorre no núcleo por um programa complexo de transcrição precoce e tardia (antes e depois da replicação do DNA); virions são liberados por lise
celular
Corpos de inclusão intranucleares são formados, contendo um grande número de vírions, muitas vezes em arranjos paracristalinos
Vírus aglutinam glóbulos vermelhos
Alguns vírus são oncogênicos em animais de laboratório, mas não em seus hospedeiros naturais
Muitos adenovírus aglutinam glóbulos vermelhos, com de um promotor separado, enquanto a região tardia usa um único
hemaglutinação ocorrendo quando as pontas das fibras do penton promotor chamado de promotor tardio principal. A região E1A do
se ligam aos receptores celulares e formam pontes entre as células. genoma viral codifica proteínas que são essenciais para três
As condições ideais e as espécies de glóbulos vermelhos para resultados principais da transcrição precoce de adenovírus: (1)
demonstrar esse fenômeno com cada adenovírus foram indução da progressão do ciclo celular (síntese de DNA) para
determinadas, pois o ensaio de inibição da hemaglutinação (ver fornecer um ambiente ideal para a replicação do vírus; (2) proteção
Capítulo 5: Diagnóstico laboratorial de infecções virais) tem sido de células infectadas das defesas imunes antivirais do hospedeiro,
um importante método de diagnóstico sorológico por muitos anos. incluindo apoptose induzida por citocinas; (3) síntese de proteínas
virais necessárias para a replicação do DNA viral.
Os adenovírus são relativamente estáveis no ambiente, mas
são facilmente inativados por desinfetantes comuns. A maioria dos Os produtos dos genes E1A e E1B também são responsáveis
vírus tem faixas estreitas de hospedeiros; no entanto, o ade novirus pela transformação celular e, portanto, pela oncogenicidade
canino 1, a causa da hepatite infecciosa canina, também causou (experimental) de alguns adenovírus. Ambas as proteínas inativam
epizootias em raposas, ursos, lobos, coiotes e gambás. Muitos o gene supressor de tumor celular, p53, e assim desregulam a
adenovírus causam doença respiratória ou gastroentérica aguda progressão do ciclo celular. A inativação é mediada pela
de gravidade variável. ubiquitinação de p53 e outras proteínas através de E3 ligases
montadas em vírus, levando à degradação mediada por
proteassoma. A região E3 não é essencial para a replicação de
adenovírus em culturas de células e pode ser deletada ou
A replicação de adenovírus é descrita e ilustrada no Capítulo 2, substituída sem interromper a replicação do vírus in vitro. É,
Replicação de Vírus. Os adenovírus se replicam no núcleo e sua portanto, um dos locais de inserção para DNA estranho ao construir
replicação é facilitada pela extensa modulação da resposta imune vetores de adenovírus. As proteínas E3 são conhecidas por
do hospedeiro. interagir com os mecanismos de defesa imunológica do hospedeiro,
Os vírus se ligam aos receptores da célula hospedeira por meio de modulando assim a resposta do hospedeiro à infecção por
seus botões de fibra penton e a subsequente internalização é adenovírus. A inibição do transporte de antígenos de
mediada pela interação entre a base penton e as integrinas celulares. histocompatibilidade principal classe I por E3/19K inibe o
O capsídeo externo é então removido e o núcleo que compreende reconhecimento de células infectadas por linfócitos T citotóxicos e
o genoma viral com suas histonas associadas entra no núcleo células natural killer (ver Capítulo 4: Imunidade Antiviral e Vacinas
onde ocorre a transcrição do RNA mensageiro (mRNA), a contra Vírus). A apoptose induzida pelo fator de necrose tumoral é
replicação do DNA viral e a montagem dos vírions (ver Fig. 2.11). inibida pelo adenoviral E3/14.7K através do bloqueio da
internalização do receptor do fator de necrose tumoral 1, o que
No núcleo, o genoma é transcrito pela RNA polimerase II impede o estabelecimento do complexo de sinalização indutor de
celular de acordo com um programa complexo envolvendo ambas morte. E3/14.7K também demonstrou modular as respostas
as fitas de DNA (Fig. 10.2). Existem cinco unidades transcricionais inflamatórias antivirais pela inibição da atividade transcricional do fator nuclear NFÿÿ.
precoces (E) (E1A, E1B, E2, E3 e E4), duas unidades intermediárias A replicação do DNA viral, usando a proteína 55K ligada a 50
(IX e IVa2) e uma unidade tardia (L) da qual cinco famílias de como primer, procede de ambas as extremidades por um
mRNAs tardios (L1 a L5) são transcritos. Cada região inicial está mecanismo de deslocamento de fita. As sequências repetidas
sob o controle formam estruturas do tipo panhandle de DNA de fita simples que
Em cães, além de causar hepatite aguda, o vírus pode causar

doenças respiratórias ou oculares. Em contraste, a infecção por
adenovírus canino 2 está localizada no trato respiratório (conforme
descrito na seção subsequente).

A doença induzida pelo adenovírus canino 1 é bem controlada pela
vacinação em muitos países e, portanto, a maioria das infecções é
subclínica ou se manifesta como doença respiratória indiferenciada.
Em alguns casos, especialmente no hospedeiro imunologicamente
ingênuo, a infecção prossegue do local respiratório inicial para
causar doença sistêmica. A doença sistêmica pode ser dividida em
três síndromes sobrepostas, que geralmente são observadas em
FIGURA 10.3 Infecção por adenovírus aviário 1 no baço de um pintinho. animais mais jovens: (1) doença peraguda na qual o filhote é
O núcleo à esquerda contém vírions dispersos e marginação inicial de encontrado morto sem doença anterior aparente ou após uma
cromatina, enquanto o núcleo à direita contém muitos vírions e cromatina doença que durou apenas 3 ou 4 h; (2) doença aguda, que pode
extremamente condensada. Microscopia eletrônica de seção delgada; ser fatal, marcada por febre, depressão, perda de apetite, vômitos,
ampliação 316.000. Cortesia de N. Cheville.
diarréia sanguinolenta, hemorragias petequiais das gengivas,
mucosas pálidas e icterícia (icterícia); (3) doença leve, que na
verdade pode ser uma doença modificada por vacina – isto é, o
resultado de imunidade parcial.
servem como origens de replicação. Após a replicação do DNA, os
mRNAs tardios são transcritos; estes são traduzidos em proteínas
O período de incubação da doença aguda é de 4 9 dias.
estruturais, que são feitas em excesso considerável. Todas as
Os sinais clínicos incluem febre, apatia, anorexia, sede, conjuntivite,
regiões de codificação tardia de adenovírus são transcritas a partir
secreção serosa dos olhos e nariz e, ocasionalmente, dor abdominal
de um promotor comum, o principal promotor tardio. A transcrição
e petéquias da mucosa oral. Pode haver taquicardia, leucopenia,
primária tem cerca de 29 kb; pelo menos 18 mRNAs distintos são
tempo de coagulação prolongado e coagulação intravascular
produzidos por splicing alternativo da transcrição primária tardia. O
disseminada.
desligamento da síntese macromolecular da célula hospedeira
Em alguns casos pode haver hemorragia (por exemplo, sangramento
ocorre progressivamente durante a segunda metade do ciclo de
ao redor dos dentes decíduos e hematomas espontâneos).
replicação. Os virions são montados no núcleo, onde formam
Embora o envolvimento do sistema nervoso central não seja
arranjos cristalinos. Muitos adenovírus causam severa condensação
comum, os cães gravemente afetados podem ter convulsões. Sete
e marginalização da cromatina da célula hospedeira, fazendo com
a dez dias após o desaparecimento dos sinais agudos, cerca de
que os núcleos pareçam anormais; esta é a base para os corpos
25% dos cães afetados desenvolvem uma opacidade corneana
de inclusão observados caracteristicamente em células infectadas
bilateral característica e útil para o diagnóstico, que geralmente
com adenovírus (Fig. 10.3, veja também Fig. 2.2C). Os vírions são
desaparece espontaneamente.
liberados por lise celular.
Em raposas, o adenovírus canino 1 causa principalmente
doença do sistema nervoso central; animais infectados podem
ADENOVÍRUS DE CÃES apresentar convulsões intermitentes durante o curso de sua doença
e, em fase terminal, podem sofrer paralisia de um ou mais membros.
Embora sejam membros intimamente relacionados da mesma
espécie de vírus do gênero Mastadenovirus, os dois adenovírus A infecção do rim está associada à virúria, que é o principal
caninos reconhecidos (adenovírus canino 1 e 2) têm propriedades modo de transmissão, juntamente com fezes e saliva. Cães
biológicas muito distintas. recuperados podem liberar vírus na urina por até 6 meses.
ADENOVÍRUS CANINO 1 (INFECCIOSO Patogênese e Patologia

HEPATITE CANINA)
O vírus entra pelas vias nasofaríngea, oral e conjuntival; A infecção
A hepatite infecciosa canina, uma doença sistêmica causada pelo inicial ocorre nas amígdalas e, em seguida, se espalha para os
adenovírus canino 1, também é um importante patógeno de linfonodos regionais e para o sangue.
raposas, lobos, coiotes, gambás e ursos. De fato, o vírus foi A viremia resulta em disseminação para saliva, urina, fezes e
reconhecido pela primeira vez como a causa da encefalite da raposa. infecção de células endoteliais e parenquimatosas em
muitos tecidos, levando à necrose, especialmente no fígado, rins, células do epitélio tubular e, portanto, podem ser isoladas da urina
baço e pulmões. O adenovírus canino 1 também é uma das várias por meses após a resolução dos sinais clínicos.
causas de doença respiratória aguda, embora seja provavelmente
menos importante que o adenovírus canino 2. A síndrome que
deu nome à doença, hepatite infecciosa canina, envolve a Imunidade, Prevenção e Controle
destruição extensa de hepatócitos, resultando em morte peraguda As vacinas de adenovírus canino 1 inativado e vivo atenuado têm
de cães afetados. Invariavelmente, nesses casos, o exame sido amplamente utilizadas por muitos anos. A relação antigênica
histológico revela corpos de inclusão característicos nos entre os adenovírus caninos 1 e 2 é suficientemente próxima para
hepatócitos. que a vacina contra o adenovírus canino 2 seja de proteção
Nos estágios de convalescença da infecção natural, bem cruzada. A vacina de adenovírus canino 2 tem a vantagem de
como 8 a 12 dias após a vacinação com a vacina de vírus não causar edema de córnea. O anticorpo materno interfere com
atenuado do adenovírus canino 1, ocasionalmente pode ser a imunização ativa até que os filhotes tenham 9 a 12 semanas de
observado edema da córnea (“olho azul”). Embora clinicamente idade. O desenvolvimento de anticorpos neutralizantes correlaciona-
dramático e alarmante, principalmente após a vacinação, o edema se diretamente com a proteção imunológica, e cães com altos
geralmente se resolve após alguns dias, sem consequências. O títulos de neutralização estão protegidos contra doenças clínicas.
edema é causado pela deposição de complexos de anticorpos do
vírus nos pequenos vasos sanguíneos do corpo ciliar, interferindo Um dos fenômenos mais marcantes na prática veterinária foi
na troca normal de fluidos dentro da córnea. o virtual desaparecimento da hepatite infecciosa canina das
As lesões presentes em cães com hepatite infecciosa canina regiões onde a vacinação era realizada há muitos anos. Isso
dependem do curso clínico da infecção. Um curso clínico rápido pode, em parte, ser resultado da disseminação do vírus da vacina
resulta em edema e hemorragia de linfonodos superficiais, com por cães vacinados, “semeando” o ambiente com o vírus da
hemorragias petequiais e equimóticas multifocais a difusas nas vacina atenuado, imunizando outros cães secundariamente e
superfícies serosas. O fígado e o baço estão aumentados, com construindo um alto nível de imunidade de “rebanho”.
manchas do quima do parênquima esplênico e acúmulo de fibrina
nas superfícies serosas das vísceras abdominais. A parede da
vesícula biliar é caracteristicamente espessada e edemaciada.
ADENOVÍRUS CANINO 2
Lesões macroscópicas em outros órgãos podem incluir
hemorragias renais corticais e múltiplas áreas de consolidação
O adenovírus canino 2 causa uma doença respiratória localizada
pulmonar. As lesões oculares podem incluir edema corneano
em cães e é uma causa potencial da síndrome da tosse do canil
difuso e opacidade.
(doença respiratória infecciosa canina). A doença respiratória em
Os achados histológicos hepáticos em filhotes com infecção
cães afetados é caracterizada principalmente por bronquite e
aguda incluem necrose hepatocelular multifocal e, às vezes, bronquiolite. Uma diferença essencial entre
necrose hepática centrolobular como consequência de coagulação adenovírus canino 1 e 2 é que, enquanto o adenovírus canino 1
intravascular disseminada. Inclusões intranucleares podem estar
causa doença sistêmica, a infecção por adenovírus canino 2
presentes nas células de Kupffer e nos hepatócitos.
resulta apenas em doença respiratória restrita. A base molecular
Essas inclusões características também ocorrem em células
dessa diferença permanece incerta, mas essa propriedade é
endoteliais dentro do rim de cães afetados. Há tipicamente
explorada para a vacinação de cães: especificamente, embora o
hemorragia e necrose generalizadas associadas à trombose
uso de vacinas de adenovírus canino 1 atenuado às vezes resulte
intravascular em cães que desenvolvem coagulação intravascular
em olhos azuis devido à capacidade do vírus da vacina de se
disseminada.
replicar sistemicamente, as vacinas contra o adenovírus canino 2
não se replicam sistemicamente. As vacinas contra o adenovírus
canino 2, no entanto, fornecem proteção homóloga completa e
Diagnóstico cruzada contra a doença induzida pelo adenovírus canino 1.
Enquanto o adenovírus canino 1 é uma infecção comum de
O diagnóstico de infecções por adenovírus canino é obtido pelo
raposas, lobos e coiotes, a evidência de infecções por adenovírus
isolamento do vírus, ensaios de reação em cadeia da polimerase
canino 2 na vida selvagem é em falta.
(PCR) ou sorologia usando um ensaio imunoenzimático, inibição
da hemaglutinação ou ensaio de neutralização. O isolamento do
vírus é realizado em qualquer uma das várias linhagens celulares ADENOVÍRUS DE CAVALOS
de origem canina (por exemplo, células renais caninas Madin Darby).
A citopatologia ocorre na maioria dos casos em 24 48 h e, além Dois adenovírus equinos, adenovírus equinos 1 e 2 (mais
das inclusões intranucleares características, o adenovírus canino recentemente designados como mastadenovírus equinos A e B)
1 pode ser identificado por imuno-histoquímica e/ou coloração por foram identificados. Ambos os vírus são membros do gênero
imunofluorescência. O vírus persiste nos rins Mastadenovirus.
ADENOVÍRUS EQUINOS 1 E 2 designados como adenovírus murinos 1 e 2. Esses vírus,

juntamente com um vírus de camundongo listrado (Apodemus
O adenovírus equino 1 foi isolado em todo o mundo a partir de
agrarius), foram recentemente redesignados como murine mas
secreções respiratórias superiores de potros e cavalos com e
tadenoviruses A, B e C no gênero Mastadenovirus.
sem doença. O adenovírus equino 2 foi isolado
O adenovírus murino 1 foi isolado do baço de
de linfonodos e fezes de potros com doença respiratória superior e
camundongos infectados com o vírus da leucemia Friend (portanto, seu
diarréia. A maioria das infecções por adenovírus eqüino é subclínica ou
designação como vírus “FL”) e induz uma
apresenta-se como leve superior ou inferior. infecção quando inoculado em camundongos neonatais ou
doença do trato respiratório. Estes últimos são marcados por febre,
imunodeficientes. A doença que ocorre naturalmente parece ser
corrimento nasal e tosse. Infecções bacterianas secundárias, que
inexistente, e o vírus é muito raro, se não extinto, em
produzem secreção nasal mucopurulenta e
colônias contemporâneas de camundongos. Uma sorologicamente relacionada, mas
exacerbar a tosse, não são incomuns.
adenovírus distinto, adenovírus murino 2, é relativamente
Potros árabes com imunodeficiência combinada grave primária como
mais comum, e pode estar associado com camundongo infantil
consequência de um defeito hereditário autossômico
corrida e baixa mortalidade. O adenovírus murino 2 é enterotrópico,
têm uma ausência total de células T e B e, portanto, são
produzindo inclusões adenovirais nos enterócitos que revestem as
incapaz de montar uma resposta imune adaptativa
vilosidades do intestino delgado. Essas inclusões são
adenovírus equinos. À medida que os anticorpos maternos diminuem, esses potros
mais aparente em camundongos infantis, mas também pode ser encontrada
tornar-se suscetível à infecção por adenovírus. A infecção é
em menor número em camundongos adultos. A relação sorológica desses
progressiva, e esses potros invariavelmente morrem dentro de 3 meses de
vírus envolve uma reatividade cruzada unidirecional,
era. Muita pesquisa foi feita sobre infecções por adenovírus
com anticorpo contra ambos os adenovírus murinos 1 e 2
em potros árabes com doença de imunodeficiência combinada grave
reagindo com o antígeno do adenovírus murino 2, enquanto o anticorpo
primária. Entre todos os patógenos oportunistas potencialmente
contra o adenovírus murino 2 não reage contra o antígeno murino
importantes que podem tirar vantagem do sistema imunológico
antígeno de adenovírus 1. Ratos de laboratório também podem ter
incompetência desses potros, o papel dominante dos eqüinos
inclusões adenovirais intestinais e soroconverter para adenovírus murino
adenovírus na patogênese geral desta síndrome é
2, mas o vírus do rato parece ser distinto daquele.
intrigante. Além de causar bronquiolite e pneumonia, o vírus destrói
do camundongo, pois é infeccioso apenas para ratos. Os hamsters sírios
células em uma ampla gama de outros tecidos em
também são suscetíveis a uma descaracterização intestinal
esses potros, particularmente o pâncreas e as glândulas salivares, mas
adenovírus, que provavelmente é de origem de rato.
também renal, vesical e epitélio gastrointestinal.
As cobaias são suscetíveis a um adenovírus respiratório
O diagnóstico de infecção por adenovírus pode, na maioria dos casos,
que causa doença pulmonar e inclusões no epitélio respiratório de cobaias
ser feita por isolamento de vírus, sorologia ou detecção por PCR
jovens. Animais afetados
e análise de sequência de ácido nucleico viral. Adenovírus
pode ser severamente dispneica, com alta mortalidade, mas a morbidade
detecção de antígeno usando imunoensaio enzimático e anticorpos
dentro de uma população de cobaias é baixa. Doença
monoclonais específicos de vírus também podem ser usados. Vírus
não pode ser reproduzido por inoculação experimental de
isolamento (a partir de zaragatoas nasais de casos suspeitos ou tecidos de
cobaias, então outros fatores de suscetibilidade são suspeitos
potros com imunodeficiência combinada grave primária
na doença natural. Enterite com diarreia profusa em
doença) é realizada em qualquer uma das várias linhagens celulares de eqüinos
filhotes de coelhos Oryctolagus foram descritos em
origem. Citopatologia típica de infecções por adenovírus
Europa. O vírus foi isolado de vários órgãos. Há
(arredondamento e agrupamento semelhante a uva de células infectadas) evidência de soroconversão para adenovírus no Norte
ocorre na maioria dos casos em 24 48 h. O diagnóstico sorológico é
coelhos americanos, mas nenhuma doença foi relatada.
geralmente feita por testes de inibição de hemaglutinação ou neutralização.
Uma variedade de métodos de detecção de ácido nucleico
foram descritos, mas o ensaio de PCR é agora amplamente utilizado.
ADENOVÍRUS DE PRIMATAS
Como a maioria dos outros adenovírus, os adenovírus equinos são
provavelmente transmitida por via oral e nasofaríngea. Existem numerosos isolados e cepas de adenovírus humano (adenovírus
Nada é feito para prevenir ou controlar infecções,
humano 1,50), que agora são classificados em sete espécies principais
sua natureza autolimitada.
(mastadenovírus humanos
AG). Os adenovírus de primatas não humanos são menos bem
caracterizados, mas são representados por muitos sorotipos distintos que
ADENOVÍRUS DE LABORATÓRIO agora estão incluídos em vírus humanos e símios
ROEDORES E LAGOMORFOS espécies. Esses vírus foram isolados de uma ampla
variedade de macacos e símios, incluindo macacos, vervet
Camundongos de laboratório e selvagens (Mus musculus) são suscetíveis macacos, babuínos, gorilas, macacos-esquilo, micos,
a pelo menos dois adenovírus sorologicamente distintos, e chimpanzés. A maioria das infecções é subclínica, mas
doença respiratória, conjuntivite, ileíte segmentar, pancreatite e mastadenovirus A, B e C no gênero Mastadenovirus. As sequências
hepatite, todas com inclusões adenovirais características, foram genômicas de adenovírus isolados de camelídeos (alpacas) com
relatadas em várias espécies. doença entérica, pneumonia e hepatite os colocam no gênero
Mastadenovirus, distinto das linhagens bovinas e ovinas.
ADENOVÍRUS DE BOVINOS, OVELHAS, Estes representam adenovírus de camelídeos ou vírus de

CABRAS, CAMELÍDEOS, PORCOS E CERVOS transbordamento de algumas espécies de contato não identificadas.
Claramente, estudos epidemiológicos e experimentais adicionais
A importância dos adenovírus em animais domésticos importantes são necessários para definir melhor a virulência e a patogênese
para a agricultura é conjectural. Vários sorotipos de adenovírus das infecções por adenovírus de gado.
bovinos foram isolados de bezerros com pneumonia, enterite, Mastadenovírus também foram isolados de esquilo
conjuntivite, ceratoconjuntivite e síndrome da panturrilha fraca. Em rels, musaranhos e morcegos.
ovinos, os adenovírus são mais frequentemente isolados de
cordeiros e podem estar associados a infecções/doenças
respiratórias e entéricas. Os adenovírus suínos têm sido associados ADENOVÍRUS CERVINO (ODOCOILEUS
a infecção/doença respiratória e/ou entérica ou encefalite; no
ADENOVÍRUS 1)
entanto, acredita-se atualmente que os adenovírus suínos
raramente causam doença grave. A excreção prolongada de Em 1993, um novo adenovírus foi determinado como a causa de
adenovírus nas fezes foi descrita após infecções experimentais, uma epizootia de doença sistêmica grave em cervos de cauda
inclusive com os vírus que causam infecções do trato respiratório. preta (Odocoileus hemionus) na Califórnia. O vírus causador,
adenovírus cervino (odocoileus adenovir rus 1) foi provisoriamente
classificado no gênero Atadenovirus. A doença causada por este
A nomenclatura atual para adenovírus de gado é confusa. Por vírus – doença hemorrágica do adenovírus do cervo – também
exemplo, alguns adenovírus bovinos (p. incluídos no gênero ocorre entre os cervos no Oregon e em outras regiões da América
Atadenovirus como bovine atade novirus D. Os adenovírus ovinos do Norte.
1 5, o adenovírus bovino 2 e o adenovírus caprino 2 estão incluídos O adenovírus Odocoileus 1 foi isolado de veados de cauda branca
como mastadenovírus ovinos A e B no gênero Mastadenovirus, selvagens e/ou em cativeiro naturalmente infectados, veados-mula,
enquanto o adenovírus ovino 7 e o adenovírus caprino 1 são veados de cauda preta e alces, muitas vezes em associação com
classificados como ovinos atadenovirus D no gênero Atadenovirus. uma síndrome de doença hemorrágica fatal. A doença é marcada
Os adenovírus suínos 1 5 estão agora incluídos como por edema pulmonar e erosões, ulcerações, hemorragia ou
abscessos na cavidade oral (Fig. 10.4A).
Histologicamente, há vasculite disseminada com inclusões
intranucleares endoteliais (Fig. 10.4B). O diagnóstico laboratorial
é baseado na detecção do antígeno viral em
FIGURA 10.4 Adenovírus Cervino

(UMA) (B) infecção. (A) Edema pulmonar grave
em veados de cauda preta (Odocoileus
hemi onus) infectados
experimentalmente. (B) Inclusões
intranucleares em células endoteliais
(seta) que revestem uma arteríola afetada. Cortesia de L.
Woods, CA Animal Health and Food
Safety Laboratory.
tecidos por imunofluorescência e pela detecção de vírions por derrame pericárdico, edema pulmonar e hepatomegalia, e têm rins
microscopia eletrônica ou ensaio de PCR vírus-específico. aumentados. Uma vacina está disponível em alguns países.
ADENOVÍRUS DE AVES VÍRUS DA SÍNDROME DA GOTA DO OVO
A síndrome da queda do ovo, relatada pela primeira vez em 1976,

Os adenovírus que infectam aves estão incluídos nos gêneros
é caracterizada pela produção de ovos com casca mole e sem
Aviadenovirus, Atadenovirus e Siadenovirus. O significado patogênico
casca por galinhas aparentemente saudáveis. A doença foi
de muitos adenovírus aviários é incerto.
reconhecida em galinhas e em patos e gansos selvagens e
domésticos em todo o mundo, embora a doença não esteja presente
nos Estados Unidos. O vírus da síndrome da queda do ovo, que é
classificado no gênero Atadenovirus, provavelmente se originou em
VÍRUS DE BRONQUITE DE CODORNIZ
patos e se espalhou para galinhas por meio de uma vacina
A bronquite de codorna é uma doença importante de codornas contaminada. Pato atadenovirus A também está incluído no gênero
selvagens e criadas em cativeiro em todo o mundo, mas também Atadenovirus. As galinhas são as principais espécies afetadas pela
pode afetar codornas japonesas; em aves jovens, manifesta-se doença. O vírus cresce em alto título em ovos embrionados de patos
como dificuldade respiratória, respiração pela boca aberta, secreção ou gansos, ou culturas de células derivadas de patos, gansos ou
nasal, tosse, espirros, estertores, lacrimejamento e conjuntivite. Em galinhas – especialmente bem em rim de pato, fígado de embrião
aves mais velhas também há diarréia. A mortalidade pode ser de de pato e fibroblastos de embrião de pato.
100% em aves jovens, mas cai para menos de 25% em aves com Em bandos de galinhas previamente livres de infecção por este
mais de 4 semanas quando infectadas. A doença é marcada por vírus, os primeiros sinais clínicos de infecção são a perda de cor
traqueíte necrótica ou hemorrágica, com grandes inclusões dos ovos pigmentados e ovos de casca mole, casca fina e sem
intranucleares basofílicas distintas, saculite aérea, necrose hepática casca. Ovos de casca fina podem ter uma superfície áspera ou até
multifocal e enterite gasosa mucóide. O agente etiológico é o parecida com uma lixa. Como as aves tendem a comer os ovos sem
adenovírus aviário 1 (agora denominado aviadenovírus A no gênero casca, os ovos afetados podem ser negligenciados, mas os números
Aviadenovirus), que pode ser isolado prontamente do trato de produção de ovos diminuem em um máximo de 40%. Em lotes
respiratório de aves agudamente afetadas e do trato intestinal de em que há anticorpos, a doença é vista como uma falha em atingir
aves levemente afetadas. O vírus é altamente contagioso e se as metas de produção. Há também uma forma enzoótica da doença,
espalha rapidamente pelos bandos. O controle é baseado em semelhante, mas mais difícil de detectar. Lesões características em
isolamento rigoroso, quarentena de aves introduzidas e aves infectadas ocorrem na glândula da concha e no oviduto, onde
descontaminação regular de instalações e equipamentos. Em alguns as células epiteliais se tornam necróticas e contêm corpos de
casos, as aves recuperadas são mantidas como reprodutoras, pois inclusão intranucleares. Há infiltração inflamatória associada. Esses
não há derramamento de longo prazo e a imunidade é duradoura.
achados são praticamente patognomônicos, mas o diagnóstico pode
ser confirmado pelo isolamento do vírus ou sorologia.
Ensaios de inibição de hemaglutinação ou neutralização são

SÍNDROME DO HIDROPERICÁRDIO específicos para este vírus e não apresentam reação cruzada com
anticorpos de infecções por aviadenovírus.
(DOENÇA DE ANGARA) VÍRUS
A principal via de transmissão é através de ovos contaminados.
A síndrome do hidropericárdio infeccioso foi identificada pela primeira Os excrementos também contêm vírus, e fômites contaminados,
vez em 1987 em frangos de corte no Paquistão e, desde então, se como caixotes ou caminhões, podem espalhar o vírus.
espalhou por todo o Oriente Médio e partes do centro e leste da O vírus também é transmitido por agulhas usadas para vacinações.
Ásia. Uma variante mais branda da doença foi relatada na América Ao mesmo tempo, esse vírus foi disseminado pela contaminação
Central e do Sul. A doença está tipicamente associada à infecção da vacina contra a doença de Marek, que foi produzida em
pelo adenovírus aviário 4 (agora designado aviadenovírus aviário C fibroblastos de embrião de pato. Os rebanhos reprodutores foram
no gênero Aviadenovirus), mas as manifestações mais graves da infectados e o vírus se espalhou amplamente através de ovos férteis.
doença requerem coinfecção com um agente imunossupressor ou Como a infecção geralmente permanecia latente até que as aves
exposição a aflatoxinas imunossupressoras. A doença causa 20 a atingissem a maturidade sexual e porque o vírus é transmitido
80% de mortalidade, geralmente começando em aves com 3 verticalmente nos ovos, a detecção dessa fonte de contágio foi muito
semanas de idade e atingindo o pico em 4 a 5 semanas em frangos difícil. Surtos esporádicos também foram atribuídos ao contato de
de corte. Uma doença mais branda pode ocorrer em galinhas mais galinhas com patos ou gansos domésticos e à água contaminada
velhas, como reprodutoras e poedeiras. Exibição de aves afetadas com excrementos de aves selvagens.
Esta doença foi erradicada de criadores primários não conseguiram reproduzir a doença associada sem
rebanhos na maioria dos países. A sua entrada em bandos de infecções secundárias. Tais síndromes incluem hepatite por corpos
poedeiras é ainda gerida: (1) evitando o contacto com outras aves, de inclusão, erosões de moela (adenovírus Fowl 1 e
especialmente aves aquáticas; (2) desinfecção regular de todos os 8), e redução da produção de ovos ou taxa de crescimento em
equipamentos; (3) cloração da água. As vacinas inativadas são galinhas. Infecções semelhantes por adenovírus têm sido
disponível para uso em galinhas antes de começarem a postura relatados em perus, gansos, patos, pombos e avestruzes.
ovos, mas eles apenas reduzem, em vez de eliminar, vírus A hepatite por corpos de inclusão associada a adenovírus tem sido
transmissão. relatado em perus, falcões, merlin e psitacídeos.
A pancreatite tem sido associada à infecção por aviadenovírus em
galinhas-d'angola. Siadenovírus foram identificados
ADENOVÍRUS 3 DA TURQUIA (HEMORRÁGICO em várias espécies de aves, incluindo aves de rapina mortas (raptor
ENTERITE DE PERU, BAÇO DE MÁRMORE siadenovírus A) e periquitos (adenovírus periquito
DOENÇA DE FAISÕES E AVES 1) com doença sistêmica fatal.
VÍRUS DE ADENOVÍRUS E ESPLENOMEGALIA)
Várias síndromes de doenças importantes de diferentes espécies ADENOVÍRUS DE ANFÍBIOS

de aves são causadas por membros do gênero Siadenovirus
E RÉPTEIS
(anteriormente designado como adenovírus aviário do subgrupo II).
A enterite hemorrágica, causada pelo adenovírus de peru 3 (agora Um número crescente de adenovírus geneticamente distintos, a
denominado siadenovírus de peru A) é uma maioria dos quais estão atualmente incluídos no gênero
infecção aguda comum de perus com mais de 4 semanas Atadenovirus, foram descritos em uma ampla variedade de
caracterizada por esplenomegalia e hemorragia intestinal. répteis, incluindo diferentes espécies de cobras, lagartos
Clinicamente, a doença tem início agudo com (incluindo monitor esmeralda, lagarto mexicano,
depressão, excrementos sangrentos e morte. Causas de infecção dragão barbudo e monstro de Gila), camaleões, tartarugas,
imunossupressão humoral e mediada por células, de modo e crocodilos. Muitos desses adenovírus reptilianos
infecções bacterianas oportunistas são frequentemente uma intercorrência parecem ter co-evoluído com as espécies que infectam, e
problema. A mortalidade do rebanho pode chegar a 60%, embora a assim são geneticamente distintos. Além disso, dado que há
a mortalidade usual é de 1 a 3%. Sorologicamente indistinguível são cerca de 9.000 espécies de escamados (lagartos e cobras),
vírus causam a doença do baço de mármore de faisões e o número de adenovírus de répteis identificados certamente
Esplenomegalia por adenovírus aviário em frangos de corte. aumentará. Embora as infecções por adenovírus em répteis sejam
As lesões são patognomônicas: há por vezes subclínica, existem inúmeros relatos de doença em
hiperplasia de células macrófagos-fagocitárias e animais infectados. Lesões em pacientes infectados por adenovírus
corpos de inclusão no baço, intestinos sangrentos distendidos, répteis incluem hepatite, esofagite, enterite, esplenite,
e inflamação pseudomembranosa (fibrinonecrótica) em e encefalopatia, muitas vezes com características adenovirais
o duodeno. O diagnóstico da infecção pode ser confirmado por inclusões nos tecidos afetados. O adenovírus agamídico é o
sorologia usando um imunoensaio ou imunodifusão em gel de ágar causa de uma doença altamente prevalente de lagartos Agamid
ou por isolamento do vírus com identificação dos isolados por incluindo dragões barbudos (espécies Pogona) em todo o mundo.
imuno-histoquímica, imunofluorescência ou ensaio de PCR. Um siadenovírus também foi recentemente isolado de Sulawesi
O vírus é transmitido facilmente por contato e tartarugas (Indotestudo forstenii) que apresentavam anorexia,
fômites, e é muito estável em excrementos contaminados, lixo, etc. letargia, erosões orais, diarreia e corrimento nasal e ocular.
O controle da doença em perus ou faisões é Infecções subclínicas de tartaruga de panqueca em cativeiro
com base na vacinação, usando um vírus vivo atenuado produzido (Malacochersus tornieri), tartarugas de caixa oriental (Terrapene
em células de baço de peru ou em células linfoblastóides B de carolina carolina), sliders de orelha vermelha (Trachemys scripta
peru. A vacina é administrada através da água potável. elegans), e sliders de barriga amarela (Trachemys scripta
Como o anticorpo materno interfere na vacinação, scripta) com adenovírus geneticamente novos recentemente
a idade ideal para a vacinação (geralmente 4 5 semanas) descrito tanto na Europa como na América do Norte.
pode variar de acordo com o nível de anticorpos no lote. O sapo siadenovírus A é a espécie tipo do gênero
Siadenovírus e tem o menor genoma de qualquer adenovírus já
caracterizado. Embora relacionado a siadenovírus associados a
OUTROS ADENOVÍRUS AVIÁRIOS
doenças em aves ou répteis,
Uma variedade de síndromes de doenças têm sido associadas com infecções por siadenovírus de anfíbios são tipicamente subclínicas.
infecções por aviadenovírus e siadenovírus em diferentes espécies Enquanto alguns adenovírus de répteis e anfíbios podem ser
de aves, mas faltam estudos experimentais e, em isolados em linhagens celulares derivadas de répteis,
alguns casos, infecções experimentais com esses vírus eles agora são identificados com mais frequência usando ensaios de PCR
e sequenciamento de zaragatoas ou amostras de tecidos de animais designado como necrose de células endoteliais virais. A injeção de
infectados. Alternativamente, os adenovírus podem ser detectados enguias saudáveis usando vírus cultivados em uma linhagem de
por análises de hibridização in situ de tecidos fixados. células endoteliais de enguia reproduziu a doença com barbatanas
avermelhadas, abdômen inchado e congestão das brânquias, fígado e intestino.
O adenovírus de esturjão branco foi isolado em linhas celulares
derivadas de tecidos de coração ou baço de esturjão branco.
ADENOVÍRUS DE PEIXE Inicialmente associado à hipertrofia nuclear das células epiteliais que
revestem a válvula espiral e o intestino em esturjão branco juvenil
Adenovírus putativos foram identificados por microscopia eletrônica criado em cativeiro, o significado patogênico desse vírus, se houver,
nos tecidos de várias espécies de peixes, incluindo bacalhau do é incerto. A análise de sequência demonstrou que o adenovírus do
Atlântico (Gadus morhua), dab (Limanda liman da) e dourada (Pagrus esturjão branco era suficientemente distinto para apoiar a criação de
major) com hiperplasia epidérmica, papilomas epidérmicos ou um novo gênero, Ichtadenovirus, com o ichtadenovirus A do esturjão
leucemia. No entanto, até o momento, os adenovírus foram isolados como espécie-tipo. O adenovírus do esturjão branco pode ser
apenas da enguia japonesa (Anguilla japonica) e do esturjão branco detectado em peixes infectados usando ensaios de PCR. Atualmente
(Acipenser transmontanus). O adenovírus da enguia japonesa foi é incerto se outros adenovírus de peixes são ou não membros do
isolado de enguias cultivadas com uma condição mesmo gênero.
Capítulo 11
Papillomaviridae e Polyomaviridae
MEMBROS DA FAMÍLIA PAPILLOMAVIRIDAE 230 PAPILLOMAVIRUSES de outras espécies de mamíferos 239
Propriedades dos PAPILOMAVÍRUS 230 PAPILLOMAVIRUSES de Espécies Não Mamíferas 240

Classificação 230 MEMBROS DA FAMÍLIA POLYOMAVIRIDAE 240
Propriedades do Virion 232 Propriedades dos POLIOVÍRUS 240
Replicação de vírus e patogênese 232 POLIOVÍRUS de Animais de Laboratório 242

PAPILLOMAVIRUSES de Bovinos 235 Outros POLIOVÍRUS de Mamíferos 243
PAPILLOMAVIRUSES de Cavalos 236 DIVERSOS 243
Sarcoide Eqüino 237 PAPILOMATOSE BANDICOOT
PAPILLOMAVIRUSES de cães 238 VÍRUS DA CARCINOMATOSE 243

PAPILLOMAVIRUSES de gatos 238
Sarcoide Felino 239
Papilomavírus e poliomavírus são taxonomicamente e espécies de animais. Os papilomas cutâneos (pele) são mais
biologicamente distintas, mas compartilham semelhanças comuns em bovinos, mas também são freqüentemente observados em
sua organização do genoma, estrutura do virion, mecanismos de certos cervídeos [por exemplo, veado de cauda branca (Odocoileus virginianus),
replicação e regulação do ciclo celular, e características biológicas alces (Alces alces)], e cavalos. São menos comuns
incluindo seus respectivos mecanismos de indução tumoral em cães e ovelhas e são extremamente raras em gatos. Oral
e capacidade de causar infecções persistentes de seus hospedeiros. papilomas ocorrem mais freqüentemente em cães jovens e em pedaços de
Os papilomavírus são onipresentes, mas altamente hospedeiros coelho. Os papilomas genitais são relativamente comuns no gado doméstico.
específico. A esmagadora maioria dos papilomavírus
infecções não resultam em lesões óbvias. No entanto, a infecção por alguns A capacidade dos papilomavírus de causar câncer foi
tipos de papilomavírus pode causar papilomas visíveis na pele ou nas demonstrado em coelhos em 1935. A descoberta na década de 1980
membranas mucosas. O termo que os papilomavírus podem causar carcinomas cervicais humanos
“papiloma” descreve um foco proliferativo, geralmente exofítico motivou muitas pesquisas sobre a natureza e os mecanismos de
de espessamento epitelial. Os papilomas são divididos em oncogênese induzida pelo papilomavírus, que por sua vez tem
papilomas induzidos por papilomavírus (simplesmente referidos como conhecimento avançado das infecções por papilomavírus em
“verrugas”), que são lesões hiperplásicas vistas mais comumente em animais domésticos. Os papilomavírus humanos são estimados em
animais jovens que quase invariavelmente causam cerca de 5% de todos os cânceres humanos, incluindo quase todos
resolução e papilomas não virais que são neoplasias benignas os cânceres cervicais e uma proporção de carcinomas genitais e orais.
que se desenvolvem em animais mais velhos e não Algumas infecções por papilomavírus podem ser diagnosticadas pelo
resolver. Para aumentar ainda mais a confusão, papilomas cutâneos que observação histológica de alterações celulares características (características
estão associados a outras infecções que não os vírus do papiloma (por citopatológicas) ou pela detecção de papilomavírus
exemplo, com herpesvírus) foram descritos em proteínas usando imuno-histoquímica. Alternativamente,
algumas espécies. embora quase todos os papilomavírus ainda não possam ser cultivados em
Os papilomas foram reconhecidos em animais por culturas de células convencionais, seus genomas podem ser facilmente
séculos: um mestre estável para o califa de Bagdá detectada por técnicas moleculares, como amplificação por PCR,
descreveu “verrugas” equinas no século IX. Uma etiologia viral de papilomas hibridização in situ e sequenciamento de próxima geração
foi reconhecida já em 1907, (metagenômica).
e na década de 1970 foi determinado que diferentes tipos de Os poliomavírus foram reconhecidos como
Os papilomavírus causam papilomas virais em diferentes família de vírus separada desde 2000. Anteriormente, eles eram

incluídos no gênero Polyomavirus que, juntamente com o antigo

gênero Papillomavirus, compunham a agora histórica família
Papovaviridae. Assim como os papilomavírus, os poliomavírus são
onipresentes e a grande maioria das infecções ocorre sem
consequências clínicas. Os poliomavírus atraíram atenção significativa
pela primeira vez depois que foi reconhecido que as linhas celulares
contaminadas com o vírus vacuolante símio (SV40), um poliomavírus
que posteriormente demonstrou causar câncer em roedores e doenças
neurológicas em primatas de laboratório, foram usadas para propagar
lotes do pólio humano original. vacina. Felizmente, no entanto,
pesquisas subsequentes demonstraram que as infecções naturais com
poliomavírus de mamíferos são altamente específicas para a espécie
hospedeira. Os poliomavírus são, como os papilomavírus, onipresentes
em humanos e animais e as infecções geralmente persistem em um
estado subclínico ao longo da vida. O número crescente de poliomavírus
humanos e animais reconhecidos levanta alguma preocupação sobre
seu potencial de causar doenças, uma vez que a reativação do vírus
em humanos imunossuprimidos pode levar a doenças graves, como
leucoencefalopatia multifocal progressiva (associada ao poliomavírus
JC) e nefropatia progressiva (associada ao BK poliomavírus). Além FIGURA 11.1 Árvore filogenética ilustrando as relações entre gêneros de
disso, os poliomavírus são incriminados como agentes causadores de papilomavírus. Esta árvore foi gerada usando filogenia de máxima verossimilhança
cânceres incomuns, mas distintos, tanto em humanos quanto em não enraizada com base em um alinhamento de nucleotídeos concatenados de
animais. No entanto, a maioria das infecções por poliomavírus em 2759 bp da sequência ORF E1, E2, L1 e L2 de 65 tipos de papilomavírus.
mamíferos não parece causar doença, enquanto as infecções por Reimpresso de Munday, JS, Thomson, N., Dunowska, M., Knight, CG, Laurie, RE,
Hills, S., 2015. Caracterização genômica do papilomavírus felino associado ao
poliomavírus em aves podem ser altamente patogênicas. sarcoide e proposta de classificação como Bos taurus papillomavirus tipo 14. Vet .
Microbiol., 177, 289 295, com permissão de Elsevier.
tipos de papilomavírus foram identificados dentro de uma gama

MEMBROS DA FAMÍLIA diversificada de espécies, incluindo bovinos, cavalos, cães, gatos,
PAPILLOMAVIRIDAE ovelhas, veados, coelhos, ursos, leões marinhos, golfinhos, primatas,
pássaros, uma variedade de roedores de laboratório e de vida livre,
PROPRIEDADES DOS PAPILOMAVÍRUS morcegos, cobras , e tartarugas. Os papilomavírus foram identificados
em praticamente todas as espécies que foram intensamente estudadas
Classificação
e pesquisas futuras identificarão, sem dúvida, muitos outros tipos de
A família Papillomaviridae, como a família Polyomaviridae, inclui vírus papilomavírus em animais. Com raras, mas importantes exceções, os
com genomas circulares de DNA de fita dupla. Os Papillomaviridae papilomavírus são altamente específicos para cada espécie.
estão atualmente divididos em 39 gêneros que são nomeados usando Os papilomavírus podem ser categorizados de acordo com seu
o alfabeto grego (Alpha-, Beta-, Gamma-, Deltapapillomavirus, etc., e tropismo tecidual e as lesões que causam. A grande maioria dos
seus derivados, por exemplo, Dyodeltapapillomavirus) (Fig. 11.1). Os papilomavírus infecta apenas os queratinócitos e induz um papiloma
papilomavírus incluídos em cada gênero normalmente compartilham escamoso composto por epitélio dobrado espessado. Em contraste, os
sua especificidade de espécie hospedeira e propriedades biológicas, deltapapilomavírus de ruminantes infectam e causam proliferação tanto
incluindo as doenças que causam. Dentro dos gêneros, os papilomavírus de queratinócitos quanto de fibroblastos subjacentes para produzir
que apresentam maior similaridade são então agrupados em espécies fibropapilomas. Embora esses papilomavírus sejam capazes de infectar
nomeadas numericamente. Atualmente, mais de 250 tipos individuais células epiteliais e mesenquimais, a replicação produtiva do vírus é
de papilomavírus foram totalmente classificados, a maioria de humanos. restrita ao componente epitelial dos fibropapilomas. O resultado da
Cada tipo de papilomavírus é nomeado sequencialmente usando o infecção pelo papilomavírus humano depende tanto do tipo de
nome científico da espécie hospedeira. Por exemplo, o quarto papilomavírus quanto de fatores imunológicos do hospedeiro, portanto,
papilomavírus de cães domésticos totalmente classificado é o Canis mu, nu ou alfapapilomavírus de “baixo risco” podem causar papilomas
familiaris papillomavirus tipo 4, que é uma espécie Chipapillomavirus 2 cutâneos ou anogenitais (verrugas) de resolução espontânea, enquanto
dentro do gênero Chipapillomavirus. Cada espécie animal pode estar a infecção por “alta- risco” alfapapilomavírus podem causar neoplasia
infectada com vários tipos de papilomavírus geneticamente distintos anogenital ou oral. A infecção da pele por betapapilomavírus é
que estão incluídos em diferentes gêneros. Numerosos assintomática, exceto em
Papillomaviridae e Polyomaviridae Capítulo | 11 231
pessoas imunossuprimidas que podem desenvolver as placas pigmentadas cutâneas também têm um papilomavírus
placas epiteliais predispostas à transformação neoplásica. Os etiologia. Lesões induzidas por papilomavírus são menos comuns
papilomavírus causam uma diversidade similar em gatos, embora se acredite que esses vírus causem
variedade de doenças em animais domésticos (Tabela 11.1). Como em e papilomas cutâneos e epiteliais cutâneos
humanos, a maioria das infecções por papilomavírus em animais placas nesta espécie. Ao contrário dos humanos, os
domésticos não produz lesões óbvias. No entanto, a infecção por relação entre papilomavírus e câncer é menos
estabelecido em animais domésticos. No entanto, os vírus do
papilomavírus em bovinos também pode resultar em lesões cutâneas, genitais,
e papilomas orais. Lesões visíveis causadas por vírus do papiloma são considerados um fator chave no desenvolvimento
papiloma em cavalos incluem papilomas cutâneos, de sarcoides equinos e felinos, que são distintivos
placas e papilomas genitais. O mais comum tumores mesenquimais que se assemelham a fibropapilomas
apresentação da infecção por papilomavírus em cães é induzidos por papilomavírus. Também há evidências de que
papilomatose oral, embora papilomas cutâneos e papilomavírus pode ser importante no desenvolvimento de
TABELA 11.1 Doenças Associadas a Papilomavírus em Diferentes Animais
Espécies Doença Papilomavírus Associados

Gado Fibropapiloma e papiloma escamoso da pele, teto, genitais e BPV-1, -2, -3, -5, -6, -7, -8, -9, -10,
cavidade oral rostral -11, -12, -13
Papiloma escamoso do trato alimentar superior BPV-4
Neoplasia da bexiga BPV-2
Carcinoma de células escamosas do trato digestivo superior BPV-4
Cavalo Papiloma escamoso cutâneo EcPV-1
Papiloma peniano e prepucial e carcinoma de células escamosasb EcPV-2
Placas auditivas EcPV-3, -4, -5 e -6
Sarcoide BPV-1, -2 e -13
Cão Papilomas orais CPV-1d
Papilomas cutâneos CPV-2 e -6
Placa pigmentada cutânea CPV-3, -4, -7, -8, -9, -10, -11, -14,
-15, -16
Gato Placa cutânea, Carcinoma Bowenóide in situ e Carcinoma cutâneo FcaPV-1, -2, -3f
carcinoma de células escamosas
Sarcoide BPV-14
Ovelha fibropapiloma cutâneo OaPV-1, -2
Carcinoma cutâneo de células escamosasb OaPV-3
Rena fibropapiloma cutâneo RtPV-1
Coelho Papilomas cutâneos e carcinomas de células escamosas induzidos experimentalmente SfPV-1g
Papiloma oral OcPV-1h
Laboratório Papiloma cutâneo MmuPV-1

rato
Os cânceres bovinos são restritos a bovinos que ingerem carcinógenos em samambaia e o papel do papilomavírus não foi totalmente resolvido.
uma
b
Embora o DNA do papilomavírus seja detectável com mais frequência em cânceres do que em amostras não cancerosas, o papel do papilomavírus no desenvolvimento de neoplasias
não foi totalmente definido.
c
Fatores adicionais parecem ser necessários para o desenvolvimento do sarcoide.
d
Anteriormente papilomavírus oral canino.
e
Tanto papilomas quanto placas pigmentadas raramente progrediram para carcinoma de células escamosas, embora o papel do papilomavírus na lesão
progressão não está resolvida.
f
Anteriormente, papilomavírus doméstico felino (FdPV).
g Anteriormente papilomavírus de coelho de coelho e papilomavírus Shope.
h
Anteriormente papilomavírus oral de coelho.
BPV, papilomavírus Bos bull; EcPV, papilomavírus equino; CPV, Papilomavírus doméstico canino; FcaPV, vírus do papiloma felino;
HPV, vírus do papiloma humano; OaPV, papilomavírus Ovis aries; RtPV, papilomavírus Rangifer tarantus; SfPV, vírus do papiloma Sylvilagus floridanus;
OcPV, Oryctolagus cuniculus PV; MmuPV, vírus do papiloma Mus musculus.
FIGURA 11.2 (Esquerda) Renderização atômica de um capsídeo de papilomavírus com reconstruções de imagem combinadas de crimicroscopia
eletrônica de papilomavírus bovino (BPV) com resolução de 9 A com coordenadas da estrutura cristalina de pequenas partículas semelhantes a vírus do
papilomavírus humano 16 (HPV-16) proteína L1 (Modis et al., 2002). (Centro) Diagrama esquemático representando os 72 capsômeros em um arranjo T
5 7 de um capsídeo de papilomavírus (a estrutura icosaédrica inclui 360 subunidades VP1 dispostas em 12 capsômeros pentavalentes e 60 hexavalentes).
(Direita) Micrografia eletrônica de contraste negativo dos vírions do papilomavírus humano 1 (HPV-1). A barra representa 100 nm. De Fauquet, CM,
Mayo, MA, Maniloff, J., Desselberger, U., Ball, LA (Eds.), Virus Taxonomy: Eighth Report of the International Committee on Taxonomy of Viruses, p. 239.
Copyright r Elsevier (2005), com permissão.
câncer do trato alimentar superior e da bexiga em bovinos, câncer papilomavírus para interagir com a membrana basal, o que facilita
genital de cavalos e câncer de pele em gatos. sua infecção através de um receptor secundário desconhecido de
Dada a complexidade da classificação taxonômica dos um queratinócito basal. Após a entrada na célula, o papilomavírus é
papilomavírus, este capítulo será organizado de acordo com as transportado para vários locais, incluindo o retículo endoplasmático,
infecções por papilomavírus em espécies animais individuais. onde é total ou parcialmente desmontado. O genoma e algumas
proteínas virais precoces (E) entram no núcleo, resultando na
produção de 10.200 cópias epissomais de DNA genômico viral.
Embora a replicação do DNA do papilomavírus durante a replicação
Os vírions do papilomavírus são não envelopados, esféricos, com normal dos queratinócitos basais mantenha a infecção latente pelo
55 nm de diâmetro, com simetria icosaédrica. Os vírions são papilomavírus, a replicação produtiva depende da diferenciação
compostos por 72 capsômeros hexavalentes (6 lados) dispostos em terminal de uma célula basal infectada.
arranjos pentaméricos (5 lados) (Fig. 11.2). Ambas as partículas de
vírus “vazias” e “cheias” são vistas por microscopia eletrônica. O Os papilomavírus são dependentes da maquinaria nuclear da célula
genoma consiste em uma única molécula de DNA circular de fita infectada para replicação. No entanto, uma vez que uma célula basal
dupla, com tamanho de 6,8 a 8,4 kb. O círculo do DNA é tenha se diferenciado terminalmente, ela perde a capacidade de se
covalentemente fechado, superenrolado e associado a seus tons. O dividir e, assim, ocorre normalmente a degradação do núcleo.
genoma codifica cerca de 810 proteínas, 2 das quais (L1 e L2) Portanto, uma propriedade chave dos papilomavírus é sua
formam o capsídeo (Fig. 11.3). O restante são proteínas não capacidade, por meio da expressão de genes E adicionais, de forçar
estruturais (designadas E1 E8, dependendo do vírus individual) que a célula infectada a continuar se dividindo e reter seus núcleos. À
exercem importantes funções reguladoras e replicativas. A medida que as células se aproximam da superfície do epitélio, os
organização do genoma difere entre os gêneros individuais de genes tardios (L) do papilomavírus são expressos formando capsídeos virais.
papilomavírus, cujos detalhes precisos estão além do escopo deste Os vírions são montados no núcleo e uma célula infectada
texto. pode produzir 10.000 100.000 novas partículas de vírus.
Os papilomavírus são resistentes a diversos insultos ambientais e a Os papilomavírus não causam lise celular e os vírions são liberados
infectividade sobrevive a solventes e detergentes lipídicos, baixo pH apenas após a célula epitelial ter sido descamada da superfície
e altas temperaturas. epitelial e degradada. A avaliação histológica de uma infecção
latente não revela lesões, enquanto a replicação produtiva pode
levar a alterações celulares características induzidas pelo
Replicação de vírus e patogênese A replicação de
papilomavírus (características citopatológicas), incluindo células
papilomavírus está ligada ao crescimento e diferenciação de células aumentadas com citoplasma azul-acinzentado borrado, células
no epitélio escamoso estratificado. aumentadas com núcleos encolhidos cercados por um halo claro
A infecção começa quando o microtrauma permite a (coilócitos) , e raros eosinofílicos indistintos
E6 E7
ou
0
7600 400
7200 800
L1
E1
Papilomavírus bovino 1, BPV-1
(7945 pb)
4000
4800 3200
4400 3600
L2
E4
E2
E5
FIGURA 11.3 Diagrama do genoma do papilomavírus bovino (BPV-1). O dsDNA viral (tamanho, 7.945 pares de bases; origem de replicação—ori).
As setas externas indicam as estruturas de leitura aberta (ORFs) codificadoras de proteínas e sua direção de transcrição (L1, L2 – proteínas do
capsídeo; E1 E8 – proteínas não estruturais). De King, AM, Adams, MJ, Carstens, EB, Lefkowitz, EJ (Eds.), Virus Taxonomy: Nono Relatório do
Comitê Internacional de Taxonomia de Vírus, p. 236. Copyright r Elsevier (2012), com permissão.
ou inclusões intranucleares anfofílicas. Se a infecção resulta ou não 180 graus de distância no DNA circular. Um complexo de iniciação
em um papiloma depende do aumento na replicação dos liga-se à origem e desenrola uma região (a bolha de replicação e a
queratinócitos que é induzido pelo papilomavírus individual. Como a forquilha); cadeias de DNA nascentes são formadas, uma fita sendo
maioria dos papilomavírus aumenta apenas levemente a replicação sintetizada continuamente na direção do desenrolamento, a outra
dos queratinócitos, eles não causam lesão clinicamente óbvia. No sintetizada de forma descontínua na direção oposta. À medida que
entanto, uma infecção por papilomavírus que causa um aumento a replicação prossegue, a tensão de torção criada pelo
acentuado na replicação de queratinócitos induzirá um epitélio desenrolamento das fitas parentais de DNA é liberada pela ação de
dobrado, extensa ou maciçamente espessado e um papiloma visível uma helicase viral específica. A replicação bidirecional prossegue
(Fig. 11.4). em torno de todo o círculo de DNA genômico, ponto em que os
Durante a infecção produtiva, a transcrição das regiões círculos de DNA da progênie se separam.
codificadoras de E e L é controlada por promotores separados e Um componente essencial do ciclo de vida dos vírus do
ocorre na mesma fita de DNA. Primeiro, os genes E são transcritos papiloma é sua capacidade de produzir proteínas E que impedem a
produzindo as proteínas envolvidas na replicação do vírus e na célula infectada de deixar o ciclo celular. Como essas proteínas E
regulação celular. As proteínas estruturais (L1, L2) que estão influenciam o crescimento e a divisão celular, são classificadas como
envolvidas na montagem do capsídeo são transcritas da outra oncoproteínas, pois têm potencial para causar câncer. A capacidade
metade do genoma viral somente quando as células epiteliais de um papilomavírus causar câncer depende da quantidade e
diferenciadas se aproximam da superfície do epitélio. Neste número de oncoproteínas e suas interações com os sistemas
momento, as moléculas de DNA da progênie servem como moldes reguladores celulares. Muitos papilomavírus humanos e animais
adicionais, amplificando grandemente a produção de proteínas produzem uma oncoproteína E7 que degrada a proteína do
estruturais. Várias estratégias de tradução diferentes são utilizadas retinoblastoma (RB). Como o RB é um inibidor do ciclo celular, a
para aumentar a capacidade de codificação limitada do genoma do degradação dessa proteína promove a divisão celular. As
papilomavírus. oncoproteínas E6 dos papilomavírus humanos de “alto risco” também
A replicação do DNA começa em uma única origem única de degradam a p53, uma proteína chave supressora de tumor.
replicação (ori) e prossegue bidirecionalmente, terminando cerca de
FIGURA 11.4 (A) Representação esquemática dos eventos na infecção por papilomavírus de queratinócitos. (1) A infecção primária ocorre em uma célula do
striatum germinativum, com o vírus entrando por abrasão, etc. maturação das células infectadas. (3) A diferenciação celular ocorre eventualmente e um grande
número de vírions é produzido em associação com a formação de um papiloma. Isso é mais pronunciado no estrato granuloso. Os vírions são eliminados com
células esfoliadas do estrato córneo. (B) Localização de hibridização in situ do DNA do papilomavírus (coloração marrom) em todo o epitélio espessado. (C)
Coloração com imunoperoxidase do antígeno do capsídeo do papilomavírus apenas nas camadas superficiais do epitélio infectado de uma placa escamosa
de um cão. Observe a coloração nuclear intensa e focalmente extensa (marrom) das células em uma região discreta do estrato espinhoso (o pigmento
citoplasmático granular nas outras camadas celulares é a melanina). (A) Cortesia de H. zur Hausen. (B) Cortesia de P. Pesavento, Universidade da Califórnia
(C)
Cortesia de J. Luff, Universidade da Califórnia.
A oncoproteína mais importante produzida pelos lomavírus deltapapil paxilina, e também pode inibir a função de p53 pela interação com o
é a E5, que altera o crescimento celular por meio de uma interação coativador de transcrição CBP/p300.
com o receptor beta do fator de crescimento derivado de plaquetas. Os papilomavírus são uma das famílias de vírus mais antigas e
A oncoproteína E6 do deltapapilomavírus influencia a adesão e a co-evoluíram com seus hospedeiros ao longo de milhões de anos.
motilidade da célula infectada ao se ligar a Durante esta longa coevolução, os papilomavírus
desenvolveram métodos para permitir a infecção crônica, minimizando -6, -9, -10, -11 e -12, que são membros do gênero Xipapillomavirus;
a reação imune do hospedeiro. Isto é conseguido não causando lise BPV-5 e -8, que estão incluídos no gênero Epsilonpapillomavirus; e
celular e produzindo apenas antígenos virais nas camadas BPV-7, que é um membro do gênero Dyoxipapillomavirus.
superficiais da epiderme, que estão distantes das células inflamatórias Historicamente, cada tipo de papilomavírus tem sido associado a um
da derme. Além disso, alguns papilomavírus podem inibir a expressão tipo específico de papiloma (papiloma ou fibropapiloma) em um local
do complexo principal de histocompatibilidade classe I na superfície específico do corpo. No entanto, agora é evidente que vários tipos
celular, comprometendo o reconhecimento de antígenos virais e a diferentes de papilomavírus estão presentes na maioria dos
eliminação de células infectadas pelo vírus pelo sistema imunológico papilomas bovinos, tornando difícil determinar quais desses vírus
(ver Capítulo 4: Imunidade Antiviral e Vacinas contra Vírus). realmente causaram o papiloma e quais representam apenas uma
infecção viral latente. Os vírus deltapapiloma parecem ser únicos em
A resposta imune do hospedeiro a uma infecção por papilomavírus sua capacidade de infectar células epiteliais e mesenquimais tanto
pode ser dividida em dois componentes. Em primeiro lugar, os de bovinos quanto de espécies não bovinas.
anticorpos são produzidos contra o próprio vírus. Esses anticorpos
previnem a infecção subsequente, embora não haja proteção cruzada
contra outros tipos de papilomavírus. A capacidade das vacinas de Os papilomavírus são provavelmente transmitidos entre os
induzir anticorpos protetores é agora usada para prevenir a infecção animais por fômites, incluindo equipamentos de ordenha
pelo papilomavírus em pessoas e, posteriormente, proteger contra contaminados, cabrestos, guias nasais, equipamentos de preparação
os cânceres do colo do útero e da cavidade oral induzidos pelo e marcação, postes de fricção e cercas de arame e outros artigos
papilomavírus humano. Em segundo lugar, uma resposta mediada contaminados pelo contato com gado afetado. É provável que a
por células é feita contra células que são infectadas por papilomavírus, transmissão sexual de papilomas genitais induzidos pelo
resultando na regressão do papiloma. A resposta mediada por papilomavírus (verrugas venéreas) ocorra em bovinos, pois tais
células é demonstrada pelos infiltrados de linfócitos tipicamente lesões são raras em animais inseminados artificialmente. Os
presentes em um papiloma em regressão. Significativamente, as papilomas da teta e do úbere são comuns em gado leiteiro,
vacinas protegem contra a infecção, mas não desencadeiam uma presumivelmente devido à transmissão durante a ordenha. Os
resposta mediada por células e, portanto, não influenciam a regressão dopapilomas
papiloma.são mais comuns em bovinos alojados do que em bovinos a pasto.
Como o DNA do papilomavírus é detectado em pele bovina
clinicamente normal, também é possível que papilomas possam se
PAPILOMAVÍRUS DE BOVINOS
desenvolver devido à reativação de uma infecção latente devido a
Os papilomas e fibropapilomas induzidos pelo papilomavírus são lesão ou imunossupressão. A infecção de células epiteliais resulta
reconhecidos mais comumente em bovinos do que em qualquer em hiperplasia e hiperqueratinização, geralmente dentro de 6
outro animal doméstico. Todas as idades podem ser afetadas, mas semanas após a exposição. Em geral, os papilomas persistem por 1
a incidência é maior em bezerros e novilhos. Atualmente, foram a 6 meses antes da regressão espontânea (imunomediada); várias
identificados cerca de 14 papilomavírus Bos taurus (BPVs) divididos verrugas geralmente regridem simultaneamente. Raramente,
em quatro gêneros, incluindo: papilomavírus bovino 1, 2, 13 e 14 infecções persistentes e floridas podem ocorrer e causar morbidade
(BPV-1, -2, -13 e -14), que são membros do gênero Deltapapillomavirus; ou mortalidade por interferir na visão ou predispor ao ataque de
BPV-3, -4, moscas ou infecção bacteriana (Fig. 11.5). Atualmente é
(UMA) (B)
FIGURA 11.5 Papilomas bovinos. (A) Apesar do grande número de papilomas, esta vaca exibiu poucos outros sinais de doença. (B) Aspecto
histológico, com proliferação de fibroblastos dérmicos e epitélio sobrejacente hiperplásico. A inserção mostra coilócitos característicos no epitélio
hiperplásico. De Munday, JS, 2104. Papilomavírus bovino e humano: uma revisão comparativa. Veterinario. Pathol., 51, 1063 1075, com permissão.
Não se sabe por que alguns bovinos parecem incapazes de produzir pode ser usado para amplificar o DNA viral e para tipar o
uma resposta imune eficaz contra infecções por papilomavírus. papilomavírus envolvido. No entanto, vários tipos de papilomavírus
Os papilomavírus causam dois subtipos diferentes de papilomas normalmente estão presentes nas lesões, e a presença de DNA de
(verrugas) em bovinos. Os papilomas escamosos geralmente se papilomavírus em amostras de animais clinicamente não afetados
desenvolvem nas áreas mucocutâneas, exceto aqueles causados complica ainda mais a interpretação diagnóstica.
pelo BPV-4, que se desenvolvem na cavidade oral caudal, esôfago e A inoculação de gado suscetível com papilomavírus bovino
rúmen. Os papilomas escamosos tendem a ser planos com uma inativado ou com proteínas do capsídeo viral produzidas por
base larga. As características histológicas de um papiloma escamoso tecnologia de DNA recombinante previne a formação de papiloma.
incluem um epitélio dobrado extensivamente espessado com No entanto, a falta de proteção cruzada significa que as vacinas
evidência de replicação produtiva do papilomavírus (por exemplo, devem conter vários tipos de vírus para serem totalmente protetoras
“coilócitos”) sobrejacente a uma derme tipicamente normal. O contra todos os papilomavírus bovinos. Como nem papilomas
segundo subtipo é representado pelos fibropapilomas, que se acredita escamosos nem fibropapilomas normalmente resultam em morbidade
serem causados por infecções por BPV-1, -2 e possivelmente -5. significativa ou perda de produção, atualmente há pouca justificativa
para a vacinação de rotina para prevenir infecções por papilomavírus
Fibropapilomas são comuns no úbere e tetas e na cabeça, pescoço em bovinos. Papilomas que interferem na função normal do animal
e ombros; também podem ocorrer no trato alimentar superior, vagina, podem ser tratados cirurgicamente; no entanto, a grande maioria dos
vulva, pênis e ânus. Em contraste com os papilomas escamosos, os tumores acabará por se resolver. Embora vários tratamentos para
fibropapilomas são tipicamente exofíticos ou pedunculados e variam acelerar a resolução do papiloma tenham sido sugeridos, sua eficácia
de pequenos nódulos firmes a grandes crescimentos semelhantes a é difícil de avaliar devido à duração variável e autolimitada da doença.
couve-flor; eles são de cor acinzentada a preta e ásperos e Uma das estratégias terapêuticas mais comuns é a inoculação com
espinhosos ao toque. tecido de verruga autólogo, homogeneizado e inativado com
Grandes massas estão sujeitas à abrasão e podem sangrar. formalina. Embora essa abordagem tenha sido usada por muitos
As características histológicas de um fibropapiloma incluem uma anos, a eficácia nunca foi avaliada adequadamente em experimentos
proliferação de fibroblastos dérmicos que formam um núcleo fibroso controlados.
coberto por epitélio hiperplásico (Fig. 11.5B).
As características citopatológicas da replicação produtiva do
papilomavírus podem ser óbvias dentro do componente epidérmico
PAPILOMAVÍRUS DE CAVALOS
dos fibropapilomas, enquanto não há evidência histológica de
infecção pelo papilomavírus dos fibroblastos em proliferação. Até o momento, sete papilomavírus Equus caballus (EcPVs) foram
Além de sua capacidade de causar papilomas benignos de auto- totalmente classificados de cavalos domésticos. Os papilomavírus
resolução, os papilomavírus bovinos também têm sido associados a equinos causam papilomas cutâneos, placas aurais, papilomas
neoplasias, notadamente câncer de bexiga associado a BPV-2 e genitais e estão cada vez mais associados a carcinomas de células
câncer alimentar superior associado a BPV-4. Ambos os cânceres escamosas penianas e prepuciais. Além disso, há evidências
são altamente dependentes da exposição à samambaia (Pteridium convincentes de que os deltapapilomavírus bovinos causam sarcoides
aquilinum) e são extremamente raros em bovinos que não são eqüinos.
expostos a esta planta. A samambaia contém produtos químicos Acredita-se que a maioria dos papilomas cutâneos seja causada
imunossupressores e cancerígenos. Devido à necessidade de um por EcPV-1 e geralmente são lesões pequenas, elevadas e
carcinógeno no desenvolvimento de cânceres da bexiga e do trato queratinizadas que são mais comuns ao redor dos lábios e nariz de
alimentar bovino, é difícil determinar até que ponto os papilomavírus cavalos jovens, mas também podem ocorrer nas orelhas, pálpebras
influenciam o desenvolvimento do câncer. A samambaia é encontrada e membros. Eles geralmente regridem dentro de 9 meses, embora
em pastagens não melhoradas em muitas partes do mundo e esses alguns proprietários optem pela excisão cirúrgica das verrugas.
cânceres são uma causa significativa de morbidade em alguns As placas aurais são placas ou nódulos discretos, elevados,
sistemas agrícolas. As vacinas contra papilomavírus bovino foram lisos ou ásperos na superfície interna do pavilhão auricular. As placas
desenvolvidas experimentalmente; no entanto, atualmente não se não são pruriginosas nem dolorosas, porém, ao contrário dos
sabe se a vacinação reduziria significativamente o desenvolvimento papilomas cutâneos, não regridem espontaneamente. As placas
de câncer em gado pastando pastagens contaminadas com aurais estão predominantemente associadas à infecção por EcPV-3
samambaia-samambaia. e -4, embora EcPV-5 e -6 também possam ser causas potenciais.
A aparência clínica dos papilomas é característica e o diagnóstico Os papilomas genitais são predominantemente causados por
laboratorial raramente é necessário. Uma infecção produtiva por EcPV-2. A epidemiologia desta infecção é atualmente incerta, pois
papilomavírus pode ser diagnosticada por detecção histológica de os papilomas ocorrem em cavalos castrados, o que significa que a
alterações celulares induzidas por vírus, detecção imuno-histoquímica transmissão sexual não é necessária.
de proteínas do capsídeo viral ou visualização microscópica eletrônica Os papilomas podem se desenvolver singularmente, mas múltiplos
de vírions. PCR específico para papilomavírus papilomas ou papilomas extensos cobrindo grande parte do pênis
FIGURA 11.7 Sarcoide equino na face de um cavalo. Cortesia de H.

Hilton, Universidade da Califórnia.
acima de 4 anos, podendo ocorrer isoladamente ou em grupos,

com predileção pela cabeça, abdome ventral e membros (Fig.
11.7). Sarcoides podem ter uma aparência variável e vários
“tipos” clínicos diferentes foram descritos, incluindo verrucosos
(semelhantes a verrugas), fibroblásticos, mistos e planos. Deve-
se notar que estas são descrições grosseiras e os diferentes
tipos clínicos não mostram diferenças na aparência histológica
ou prognóstico. Ulceração superficial e trauma secundário são
comuns. Histologicamente, os sarcoides equinos consistem em
FIGURA 11.6 Papilomatose peniana equina. De Knight, CG, Munday,
fibroblastos proliferantes, dispostos ao acaso, cobertos por
JS, Rosa, BV, Kiupel, M., 2011. Formação persistente e generalizada
de papiloma no pênis de um cavalo: uma nova apresentação da infecção epitélio tipicamente hiperplásico que possui extensões finas
pelo papilomavírus equino tipo 2. Veterinario. Dermatol., 22, 570 574, características semelhantes a frondes na massa dérmica. Embora
com permissão. os sarcoides sejam localmente agressivos e frequentemente
recorram após a excisão cirúrgica, eles não metastatizam.
(papilomatose) também é comum (Fig. 11.6). Os papilomas não
parecem causar desconforto ao cavalo e seu principal significado Evidências de que os sarcoides equinos são causados pelos
é sua predisposição para progredir para carcinomas de células deltapapilomavírus bovinos BPV-1, -2 ou -13 incluem a detecção
escamosas. A regressão espontânea pode ocorrer, mas por que quase universal do DNA do papilomavírus bovino em sarcoides
alguns papilomas progridem para câncer e outros não é equinos, a demonstração do mRNA do gene precoce e tardio do
atualmente desconhecido. papilomavírus bovino e a expressão da proteína dentro do
Carcinomas de células escamosas penianas e prepuciais fibroblasto população de sarcóides, e a capacidade dos
são cânceres relativamente comuns em cavalos. Esses deltapapilomavírus bovinos para transformar fibroblastos in vitro.
carcinomas de células escamosas podem se desenvolver a partir No entanto, a inoculação de cavalos com papilomavírus bovino
de papilomas genitais e os carcinomas de células escamosas resulta em “pseudosarcoides” que, ao contrário dos sarcoides
penianas contêm mais frequentemente DNA de EcPV-2 e em que ocorrem naturalmente, permanecem pequenos e regridem
maior número de cópias do que o tecido peniano eqüino não espontaneamente. Além disso, os papilomavírus bovinos podem
afetado (não neoplásico). Embora isso confirme uma associação
ser detectados na epiderme e na derme de cavalos clinicamente
entre o EcPV-2 e esses cânceres, a proporção de cânceres que normais. Essas observações, juntamente com a identificação de
se desenvolvem a partir de papilomas e o papel dos papilomavírus variabilidade determinada geneticamente na suscetibilidade a
em causar esses cânceres não foram resolvidos, pois outros sarcóides, sugerem que fatores ambientais e do hospedeiro são
fatores, incluindo luz ultravioleta e irritação, também podem ser importante.
importantes para determinar se a infecção por um vírus do
papiloma bovino resultará no desenvolvimento de sarcóides.
Sarcoide Eqüino
A epidemiologia da infecção de equinos por papilomavírus
Sarcoide é o tumor de pele mais comum em cavalos, mulas e bovino não foi totalmente esclarecida. Os cavalos têm sido
burros. Sarcoides são mais comuns em cavalos menos historicamente considerados como hospedeiros sem saída para bovinos.
papilomavírus. No entanto, há evidências recentes de que a

replicação de papilomavírus bovino pode ocorrer na epiderme de
cavalos infectados. Se os vírus do papiloma causadores puderem
se replicar em cavalos, isso explicaria por que cavalos em contato
têm um risco aumentado de desenvolvimento de sarcóides, por que
sarcóides podem se desenvolver em cavalos na ausência de contato
com gado e por que epizootias aparentes de sarcóides foram
relatadas.
Numerosos tratamentos, incluindo excisão cirúrgica, crioterapia,
hipertermia, quimioterapia, radioterapia, tratamentos antivirais e
imunomodulação foram sugeridos para tratar sarcoides eqüinos.
Infelizmente, a recorrência é comum independentemente do
tratamento e os sarcoides eqüinos podem ser frustrantes de tratar.
Poucos dos tratamentos sugeridos foram comparados diretamente
e é difícil concluir que qualquer tratamento seja superior. Uma
resposta imune robusta pode ser estimulada em cavalos pela injeção FIGURA 11.8 Papilomas orais em um cão. Cortesia de RA Rosychuk.
de partículas semelhantes a vírus quiméricos das proteínas L1 e E7 Universidade Estadual do Colorado e S. White, Universidade da Califórnia.
do papilomavírus bovino 1 (BPV-1). Enquanto esses anticorpos
resultaram na resolução do sarcóide em apenas uma minoria de os papilomas cutâneos são subclassificados como exofíticos, que
cavalos com sarcóides, a resposta do anticorpo sugere que a são histologicamente semelhantes aos papilomas de outras espécies,
prevenção de sarcóides por vacinação pode ser viável. ou invertidos. Os papilomas invertidos consistem em estruturas
dérmicas discretas em forma de taça revestidas por uma epiderme
espessada que exibe alterações típicas da infecção pelo
papilomavírus. Ambos os papilomas exofíticos e invertidos geralmente
PAPILOMAVÍRUS DE CÃES
regridem espontaneamente, embora existam relatos raros de
Dezesseis papilomavírus de três gêneros diferentes foram relatados progressão de um papiloma para carcinoma de células escamosas.
em cães domésticos, com Canis familiaris papillomavirus (CPV) Os demais tipos de papilomavírus canino (juntamente com
tipos 1 e 6 incluídos no gênero Lambdapapillomavirus, CPV tipos 2, segmentos curtos de DNA de vários outros tipos de papilomavírus)
7 e 13 no gênero Taupapillomavirus e o restante no gênero foram identificados em placas pigmentadas cutâneas caninas. Estas
Chipapillomavirus . As doenças causadas por papilomavírus em são placas únicas ou, mais frequentemente, múltiplas placas escuras
cães incluem papilomas orais, papilomas cutâneos e placas elevadas que normalmente ocorrem no ventrum. Eles são mais
pigmentadas cutâneas. comuns em pugs, mas foram relatados em muitas raças de cães.
Histologicamente, as placas pigmentadas cutâneas aparecem como
Os papilomas orais causados pelo CPV-1 (antigo papilomavírus um foco bem definido de hiperplasia epitelial com grandes
canino) e, possivelmente, pelo CPV-13, são as doenças induzidas quantidades de melanina nas camadas mais profundas da epiderme
pelo papilomavírus mais comuns em cães. e na derme superficial. A maioria das placas não contém citos de
Os cães afetados são tipicamente jovens e apresentam múltiplas queratino que exibem alterações celulares características induzidas
lesões orais exofíticas. As verrugas geralmente se desenvolvem pelo papilomavírus. O principal significado clínico das placas
primeiro nos lábios, mas podem se espalhar para a mucosa bucal, pigmentadas caninas é sua rara progressão para carcinomas de
língua, palato e faringe (Fig. 11.8). As características histológicas células escamosas.
dessas lesões incluem hiperplasia epitelial com características
citopatológicas proeminentes consistentes com infecção por
papilomavírus. Os papilomas desenvolvem-se 4 a 8 semanas após
PAPILOMAVÍRUS DE GATOS
a infecção, com a maioria das lesões tipicamente regredindo em 8 semanas.
Embora a progressão para carcinoma espinocelular oral tenha sido Quatro diferentes papilomavírus Felis catus (FcaPVs) foram
relatada, este parece ser um evento raro. totalmente sequenciados de gatos domésticos, incluindo membros
Os papilomas cutâneos caninos são mais frequentemente dos gêneros Lambdapapillomavirus (FcaPV-1), Dyothetapapillomavirus
causados pelo CPV-2, embora o envolvimento pelo CPV-6 também (FcaPV-2) e Taupapillomavirus (FcaPV-3 e 4). Ao contrário de outras
tenha sido relatado. Os papilomas cutâneos ocorrem mais espécies domésticas, os papilomas virais raramente são descritos
comumente nas patas de cães jovens. Eles podem se desenvolver em gatos. Os papilomas virais orais felinos são causados pelo
dentro do epitélio do leito ungueal, causando distorção da garra e FcaPV-1 e aparecem como lesões sésseis pálidas na superfície
destruição do osso subjacente. A epidemiologia da infecção é ventral da língua. A causa dos papilomas virais cutâneos é
incerta. No entanto, o trauma cutâneo e a imunossupressão parecem atualmente desconhecida, embora um
predispor ao desenvolvimento do papiloma. Canino
e comportamento clínico aos sarcoides equinos. Também

consistente com os sarcóides equinos, um papilomavírus bovino é
o provável agente causador. No entanto, o tipo de papilomavírus
que parece causar sarcóides felinos, BPV-14, é distinto dos tipos
de papilomavírus bovinos que causam sarcóides eqüinos. Não
surpreendentemente, sarcoides felinos são quase invariavelmente
vistos em gatos de áreas rurais que têm contato com gado.
PAPILOMAVÍRUS DE OUTROS
ESPÉCIES DE MAMÍFEROS
Os papilomavírus foram identificados em uma ampla gama de
FIGURA 11.9 Carcinoma Bowenóide in situ felino. Observe a presença
mamíferos, incluindo animais de laboratório e espécies terrestres e
de numerosas placas levantadas nesta raça de gato sem pêlos. De
aquáticas não domésticas. A maioria dos papilomavírus foi
Munday, JS, 2014. Papilomavírus em felinos. Veterinario. J. 199, 340
347, com permissão. identificada em papilomas da pele, genitais ou cavidade oral,
embora os papilomavírus também tenham sido detectados na pele
aparentemente normal ou em superfícies mucosas de muitas
papilloma continha uma sequência de DNA de um tipo de
espécies.
papilomavírus humano. Outras doenças reconhecidamente
Destes numerosos papilomavírus, Sylvilagus flori damus
causadas por papilomavírus em gatos incluem placas virais felinas,
papilomavírus tipo 1 (também chamado papilomavírus de coelho de
carcinomas Bowenóides in situ (BISCs) e sarcóides felinos.
coelho e papilomavírus Shope) é notável, pois este foi o primeiro
papilomavírus a causar câncer.
O FcaPV-2 está associado à maioria das doenças induzidas
Rous e colegas relataram em 1935 que a inoculação de coelhos
pelo papilomavírus em gatos e causa tanto placas virais cutâneas
domésticos e coelhos com este papilomavírus resultou no
quanto BISCs. Placas virais e BISCs são lesões cutâneas
semelhantes, mas incomuns, de gatos que geralmente aparecem desenvolvimento de papilomas que progrediram para carcinomas
de células escamosas em uma proporção de animais. Essa
como placas sem pêlos únicas ou múltiplas, que podem ser pálidas
capacidade de induzir câncer pela inoculação do papilomavírus
ou pigmentadas (Fig. 11.9). Essas lesões são diferenciadas
torna os coelhos únicos e esse modelo animal foi amplamente
histologicamente e as placas virais são provavelmente uma forma
utilizado no desenvolvimento de vacinas contra o papilomavírus
leve ou precoce da doença com BISCs um estágio mais avançado
para prevenir o câncer cervical humano. A infecção de coelhos
do mesmo processo da doença. Placas virais e BISCs têm um curso
domésticos por seu próprio vírus do papiloma adaptado à espécie
clínico variável, com algumas lesões se resolvendo ou permanecendo
(Oryctolagus cuniculus papillomavirus 1 ou papilomavírus oral de
estáticas por anos e outras lesões continuam a se desenvolver para
coelho) resulta em papilomas de auto-resolução que aparecem mais
se tornarem extensas sobre a pele do gato ou até mesmo
frequentemente como nódulos cinza-esbranquiçados, filiformes ou
progredindo para um câncer invasivo. Além de placas virais cutâneas
pedunculados (5 mm de diâmetro) na parte inferior lado da língua
e BISCs, o FcaPV-2 pode contribuir para o desenvolvimento de
e, menos frequentemente, os lábios.
carcinomas de células escamosas cutâneos felinos.
Vários papilomavírus foram recentemente detectados em
Os carcinomas de células escamosas são comuns em gatos e a
roedores selvagens, incluindo ratos e castores, bem como em
evidência de que são causados por infecção por papilomavírus
hamsters e camundongos de laboratório. Em geral, essas infecções
inclui a detecção frequente de sequências virais nos cânceres e a
virais não se manifestam clinicamente. Notavelmente, o tratamento
detecção de alterações nas proteínas reguladoras das células que
da mucosa lingual de hamsters sírios com um carcinógeno em
indicam uma etiologia do papilomavírus em cânceres humanos semelhantes.
conjunto com ferimento excisional resultou no desenvolvimento de
No entanto, embora haja evidências de uma etiologia do
lesões displásicas e neoplásicas contendo antígeno do
papilomavírus em cerca de 40% dos carcinomas de células
papilomavírus, partículas virais, DNA e evidência histológica de
escamosas cutâneos felinos, o papel preciso do papilomavírus no
inclusões intranucleares e coilócitos.
desenvolvimento do câncer não está resolvido.
O agente foi sequenciado e nomeado MsPV1.
O DNA do papilomavírus também foi detectado na mucosa não
tratada. Este modelo de infecção subclínica por papilomavírus de
Sarcoide Felino
ocorrência natural não reconhecida anteriormente exemplifica o
Sarcoides felinos são proliferações fibroblásticas dérmicas que papel da infecção latente por papilomavírus que pode resultar em
ocorrem mais frequentemente em gatos jovens, na cabeça, pescoço doença quando exacerbada por carcinógenos e/ou estímulos
e dedos. Esses tumores têm uma aparência histológica semelhante proliferativos. O papilomavírus detectado em
lesões de um castor (Castor Canadensis Papillomavirus tipo 1) é as lesões induzidas pelo papilomavírus em tartarugas são
único em que o vírus pode ser propagado in vitro em células de distintas da fibropapilomatose da tartaruga, que é causada por
coelho e felinos. um herpesvírus (ver Capítulo 9: Herpesvirales).
PAPILOMAVÍRUS DE MEMBROS DA FAMÍLIA

ESPÉCIES NÃO MAMÍFERAS POLYOMAVIRIDAE
Em aves, foi demonstrado que os papilomavírus causam
PROPRIEDADES DOS POLIOVÍRUS
papilomas em tentilhão-comum selvagem (Fringilla coelebs),
brambling (Fringilla montifringilla) e tentilhão-da-Eurásia (Pyrrhula Os poliomavírus foram identificados em uma ampla variedade de
pyrrhula). Os papilomas ocorrem exclusivamente nos dedos dos espécies de aves e mamíferos, e a família em rápida expansão
pés e nas pernas distais, e mostram estágios de desenvolvimento inclui várias sequências genômicas completas depositadas no
desde um leve nódulo em um dedo até um forte envolvimento do GenBank, a grande maioria descoberta nos últimos 10 anos.
pé e regiões adjacentes, com obscurecimento dos dedos Embora a classificação atual do Comitê Internacional para
individuais e resultante supercrescimento e distorção das garras. Taxonomia de Vírus identifique apenas um único gênero
Em casos graves, o tumor pode representar até 5% do peso Polyomavirus na família Polyomaviridae, os poliomavírus aviários
corporal total da ave, mas as aves afetadas aparentemente (APyVs) provavelmente constituem um gênero distinto
permanecem em boas condições. (Avipolyomaviridae) dos poliomavírus de mamíferos e os
Diferentes tipos de papilomavírus também foram detectados em poliomavírus de mamíferos são subdivididos provisoriamente em
papilomas de papagaios cinzentos africanos (Psittacus erithacus) dois gêneros distintos, Orthopolyomaviridae e Wukipolyomaviridae.
e pele saudável de um Francolin de pescoço amarelo (Francolinus O último atualmente inclui apenas dois poliomavírus humanos,
leucoscepus). enquanto o primeiro contém todos os vírus conhecidos de polioma
Papilomavírus também foram detectados em papilomas de laboratório e de mamíferos não humanos, juntamente com o
cutâneos em répteis, incluindo pítons-diamante (Morelia spilota restante dos vírus humanos (Fig. 11.10).
spilota) e em tartarugas marinhas Cabeçuda (Caretta car etta) e
Verde (Chelonia myda). o
FIGURA 11.10 Árvore filogenética ilustrando os

quatro gêneros de poliomavírus propostos. As
sequências do genoma inteiro foram obtidas no site
do Center for Cancer Research ( http://
home.ccr.cancer.gov/LCO/PyVgenomes.txt).
A análise filogenética foi realizada usando o
método “One Click” sem Gblocks em
Phylogeny.fr (http://phyloeny.lirmm.fr).
As sequências foram alinhadas com MUSCLE 3.5.
A filogenia foi construída com PhyML 3.0 usando o
teste de razão de verossimilhança aproximada para
ramos. O cladograma foi gerado no FigTree 1.4.2
com enraizamento de ponto médio.
critérios em uma região precoce e uma região tardia, com uma região
TABELA 11.2 Propriedades de Papilomavírus de controle não codificante intermediária de B400 bp curta.
e Poliomavírus A região precoce codifica o complexo de antígeno tumoral, e
transcritos alternativos desta região produzem o “tumor” ou antígenos
Os virions são não envelopados, de contorno esférico, com simetria
icosaédrica. Os virions têm 55 nm (Papillomaviridae) ou 45 nm (Polyomaviridae) T (T-Ags) que exercem uma função central tanto na replicação do
de diâmetro vírus quanto no controle do ciclo celular do hospedeiro.
Entre muitas outras proteínas virais de poliomavírus bem estudados,
O genoma consiste em uma única molécula de DNA circular de fita
dupla, com tamanho de 6,8 8,4 kbp (Papillomaviridae) ou 5 kbp existem interações específicas de ligação de T-Ag com proteína
(Polyomaviridae). O DNA tem extremidades fechadas covalentemente, é fosfatase 2A, pRB e p53. A ligação do T-Ag à região reguladora não
circular e superenrolado e é infeccioso codificante também inicia a transcrição da região tardia, o que resulta
Os membros de ambas as famílias se replicam no núcleo; membros de na produção de três proteínas estruturais do capsídeo (VP1, VP2 e
Polyomaviridae cresce em células cultivadas; a maioria dos membros do VP3). A região reguladora não codificante tem um alto nível de
Papillomaviridae não foi cultivado em células cultivadas convencionais, mas variação de sequência, o que pode, em parte, contribuir para a
transformará células cultivadas; virions infecciosos produzidos apenas em
adaptação ao hospedeiro de poliomavírus. Um subconjunto distinto
células epiteliais terminalmente diferenciadas
de poliomavírus contém um gene de “sobreimpressão”, chamado
Durante a replicação, o DNA do poliomavírus é transcrito de ambas as fitas, ALTO, dentro de sua região T-Ag. A sobreimpressão é a capacidade
enquanto o DNA do papilomavírus é transcrito de uma fita.
de usar um segmento de DNA originalmente codificando apenas uma
proteína para expressar um segundo quadro de leitura deslocado
Integrado ou epissomal (tanto Polyomaviridae quanto
além do primeiro. Embora esta seja uma estratégia bem conhecida
Papillomaviridae) DNA pode ser oncogênico
em algumas famílias de vírus, ALTO foi descoberto apenas
recentemente em um grupo de poliomavírus.
Em contraste com os papilomavírus, que são restritos à pele ou

superfícies mucosas, os poliomavírus têm uma notável variedade de
tropismo tecidual e foram relatados como causadores de doenças
neurológicas, renais e de pele. A gravidade da doença causada por
poliomavírus também é altamente variável, com aves infectadas com
os vírus polioma muitas vezes desenvolvendo doença aguda,
sistêmica e citolítica, enquanto a infecção em mamíferos geralmente
resulta em persistência assintomática ao longo da vida.
Os T-Ags produzidos por poliomavírus são totalmente capazes

de transformar células in vitro, e são até suficientes sozinhos para
causar tumores em infecções experimentais, mas poucos casos de
FIGURA 11.11 Organização do genoma do poliomavírus. O genoma do poliomavírus
oncogênese viral de ocorrência natural em humanos e espécies não
dsDNA de aproximadamente 5 kb possui três regiões principais: uma região
humanas foram demonstrados. Exemplos de neoplasias causadas
reguladora não codificante contendo a origem de replicação (ori) e promotores
precoces e tardios; uma região precoce que codifica o antígeno T grande (LT) e o por infecção por poliomavírus são reconhecidos em humanos
antígeno T pequeno (ST); e uma região tardia que codifica as proteínas de (carcinomas de células de Merkel devido ao poliomavírus de células
revestimento viral (VP 1 3). Os quadros de leitura para VP2 e VP3 são idênticos, de Merkel), animais selvagens (tumores neurogliais devido ao
mas a tradução começa em diferentes códons AUG para gerar proteínas diferentes.
poliomavírus rac coon, RacPyV) e várias espécies comuns de animais
de laboratório, notadamente hamsters e camundongos.
Os poliomavírus têm genomas de DNA de fita dupla, circulares e

POLIOMAVÍRUS AVIÁRIAS DE AVES
pequenos encapsulados em vírions icosaédricos.
Os vírions são geralmente menores (40 45 nm) que os dos Em contraste com os poliomavírus de mamíferos que têm uma
papilomavírus e o genoma dos poliomavírus (aproximadamente 5 kb) especificidade definida, se não absoluta, da espécie hospedeira, os
também é menor que os dos papilomavírus. Embora a estratégia de poliomavírus aviários (APyVs) exibem uma gama mais ampla de hospedeiros.
replicação dos poliomavírus seja semelhante à dos papilomavírus O poliomavírus da doença de periquito periquito foi o primeiro APyV
(Tabela 11.2), a transcrição das regiões codificantes ocorre em fitas descoberto e pode causar uma doença devastadora em periquitos
de DNA opostas no caso de poliomavírus e na mesma fita com jovens, com taxas de mortalidade de até 100%. A doença pode ser
papilomavírus. Todos os vírus de polioma compartilham uma limitada à displasia das penas primárias das asas e penas da cauda,
organização genômica semelhante (Fig. 11.11), que pode ser evidente como ausência de penas ou bainhas espessas. Em pintos
essencialmente bissetada por transcrição jovens, a doença pode ser sistêmica, com o vírus geralmente se
formando levemente
inclusões intranucleares basofílicas nas células epiteliais do rim, leucoencefalopatia. Isso forneceu um modelo valioso para investigar
fígado e ventrículos do cérebro. Necrose do fígado é comum, assim o papel de um poliomavírus humano, o vírus JC, no desenvolvimento
como ascite e hidropericárdio. Se os filhotes sobreviverem, eles de leucoencefalopatia multifocal progressiva em humanos
podem desenvolver desordens crônicas de penas à medida que imunossuprimidos, como aqueles com síndrome da imunodeficiência
envelhecem. Embora o vírus tenha sido inicialmente designado por adquirida (AIDS).
poliomavírus da doença do bico e das penas, o nome atualmente Os poliomavírus de mamíferos foram mais intensamente
aceito de APyV reflete a ampla gama de hospedeiros do vírus. estudados no camundongo. Camundongos neonatos imunodeficientes
Embora muitas espécies de aves sejam suscetíveis, o grau de que são inoculados com MPyV desenvolvem infecções multissistêmicas
suscetibilidade, o tropismo tecidual e a doença resultante parecem muitas vezes fatais com replicação citolítica do vírus em vários
depender da espécie infectada. Por exemplo, em psitacídeos maiores órgãos. Em camundongos que sobrevivem, surgem focos de células
(papagaios) o vírus tem como alvo células fagocíticas mononucleares transformadas, resultando na evolução de muitos tipos (“poli”) de
com inclusões sendo mais aparentes, e às vezes exclusivamente, no tumor (“oma”), incluindo tumores de células mesenquimais e epiteliais.
baço, enquanto em passeriformes o APyV tem como alvo as células Os tumores cutâneos compreendem focos de epitélio hiperplásico
endoteliais. com replicação do vírus no epitélio queratinizante, mas, caso
O outro poliomavírus de aves bem estudado é o poliomavírus contrário, os tumores não são produtivos para replicação do vírus.
hemorrágico do ganso (GHPyV), que, como o APyV, pode causar Sob condições naturais, camundongos neonatos em populações
doença inflamatória aguda e crônica. infectadas enzoóticamente são protegidos da infecção por anticorpos
GHPyV é o agente causador de nefrite hemorrágica e enterite de maternos e adquirem a infecção quando os anticorpos maternos
gansos jovens (2 10 semanas de idade). estão diminuindo. Nessas circunstâncias, a infecção é subclínica,
Lesões características de nefrite, depleção de linfócitos na bolsa sem indução tumoral, e pode ser persistente, com excreção crônica
cloacal, enterite, ascite e edema dos tecidos subcutâneos refletem do vírus na urina. Esta característica de eliminação urinária persistente
um tropismo de células epiteliais e endoteliais do vírus. Finch subclínica é comum entre muitos poliomavírus. O camundongo
polyomavirus (FPyV), Crow polyomavirus (CPyV) e canary também é hospedeiro do vírus K, agora designado como “vírus
polyomavirus (CaPyV) foram isolados de aves doentes, no entanto, a pneumotrópico murino” (MPtV), um nome infeliz para um vírus
importância clínica desses vírus não foi bem caracterizada. endoteliotrópico que não tem como alvo primário o pulmão como
local primário.
APyVs têm algumas diferenças dos poliomavírus de mamíferos A infecção de neonatos imunodeficientes com este vírus pode resultar
em relação à sua estrutura genômica. em edema pulmonar e hemorragia como resultado de seu tropismo e
APyV, CPyV, FPyV e GHPyV, por exemplo, contêm um quadro de replicação citolítica no epitélio vascular. Como outros poliomavírus, o
leitura aberto adicional na extremidade 50 da região de codificação MPtV se replica no rim e é cronicamente eliminado na urina. Tanto o
tardia. A proteína codificada é designada VP4 e não é produzida por MPyV quanto o MPtV são essencialmente inexistentes como infecções
nenhum dos vírus de polioma de mamífero. Além disso, alguns dos que ocorrem naturalmente em colônias de camundongos
domínios de ligação ao DNA dos T-Ags de aves são diferentes contemporâneas.
daqueles dos poliomavírus de mamíferos. APyVs não foram No entanto, como o MPyV continua a ser estudado experimentalmente,
associados a neoplasias em aves e esses vírus são incapazes de ocasionalmente tem sido a causa de infecção acidental de
transformar células in vitro. camundongos imunodeficientes que podem desenvolver neoplasia
induzida por poliomavírus.
Notavelmente, o MPtV é não-cogênico comparado ao MPyV, uma
vez que seu genoma não possui uma sequência para o antígeno T
médio (MT); O antígeno MT é a principal proteína de transformação
POLIOVÍRUS DE LABORATÓRIO
que ativa proteínas quinases da família c-Src e é usado em muitos
ANIMAIS
construtos transgênicos para indução de tumores em camundongos
Os poliomavírus infectam várias espécies comuns de animais de geneticamente modificados.
laboratório, incluindo macacos, camundongos, ratos, hamsters e Hamsters sírios (Mesocricetus auratus) e europeus (Cricetus
coelhos. O poliomavírus murino (MPyV) foi o primeiro poliomavírus cricetus) podem ser infectados por um vírus de polioma de hamster.
descoberto, seguido 2 anos depois pelo SV40. Como outros poliomavírus de mamíferos, a infecção por poliomavírus
A descoberta de que as células cultivadas transformadas por MPyV de hamster de um animal imunodeficiente pode resultar na formação
e SV40 foi valiosa para determinar como a interrupção do ciclo celular de tumor. Os hamsters sírios têm uma deficiência imunológica celular
leva ao câncer. O SV40 também pode causar doença natural, quase indefinida que provavelmente se deve à sua natureza altamente
exclusivamente em primatas imunossuprimidos, tipicamente macacos endogâmica que os torna suscetíveis à infecção pelo poliomavírus
rhesus (Macaca mulatta) infectados pelo vírus da imunodeficiência do hamster e à indução de tumores por poliomavírus de outras
símia. Nesses animais, o SV40 pode causar lesões multifocais espécies hospedeiras. Quando inicialmente introduzido a uma
progressivas. população ingênua de hamsters, o hamster
poliomavírus induzirão epizootias maciças de linfomas transmissíveis aparentemente limitado a guaxinins no oeste dos Estados Unidos é
em hamsters jovens, geralmente surgindo inicialmente nos linfonodos atualmente desconhecido.
mesentéricos, mas envolvendo vários órgãos. Quando a infecção se O poliomavírus bovino está frequentemente presente em soros
torna enzoótica na população, a prevalência de linfomas diminui e bovinos, especialmente soros fetais e neonatais de bezerros. No
os animais frequentemente manifestam múltiplos epiteliomas entanto, nenhuma doença foi associada à infecção, e o significado
cutâneos. permanece incerto. Da mesma forma, uma variedade de poliomavírus
Acredita-se que o hospedeiro natural do poliomavírus do hamster foi detectada em morcegos de vida livre, mas seu significado clínico,
seja o hamster europeu, que não desenvolve a doença. se houver, é atualmente desconhecido.
Embora os poliomavírus sejam clinicamente inconseqüentes
em coelhos, um dos primeiros poliomavírus a serem descobertos foi
o agente vacuolizante de rim de coelho, porque induziu alteração
citopática em culturas de rim de coelho de coelho. O vírus é nativo
de Sylvilagus spp., mas corpos de inclusão intranucleares DIVERSOS
semelhantes a poliomavírus também podem ser encontrados nos
túbulos renais de Oryctolagus spp. coelhos, sugerindo a presença PAPILOMATOSE BANDICOOT
de um vírus semelhante nesta espécie. A doença respiratória em
VÍRUS DA CARCINOMATOSE
ratos imunodeficientes tem sido associada à infecção por um
poliomavírus atualmente não classificado. Esses animais têm Dois vírus recentemente descobertos em bandicoots, designados
numerosos corpos de inclusão intranucleares proeminentes no como Bandicoot papillomatosis carcinomatosis virus (BPCV)-1 e -2,
epitélio respiratório e pulmões, bem como glândulas salivares. podem ser o resultado de um evento de recombinação entre um
poliomavírus e um papilomavírus, pois há alta identidade de
sequência para poliomavírus na região inicial (T complexo gênico) e
aos papilomavírus na região tardia do genoma. O primeiro BPCV a
OUTROS POLIOMAVÍRUS DE MAMÍFEROS
ser identificado foi detectado em uma série de papilomas e
RacPyV foi recentemente descoberto como a causa provável de carcinomas da pele e junções mucocutâneas do ameaçado bandicoot
tumores cerebrais neurogliais em guaxinins de vida livre (Procyon barrado ocidental (Perameles bougainville).
lotor) no oeste dos Estados Unidos. A evidência de que o vírus do
guaxinim causa essas neoplasias inclui a detecção consistente de A evidência de que os papilomas são causados por infecção por
poliomavírus nos tumores e a detecção de expressão gênica precoce BPCV-1 inclui características histológicas e imuno-histoquímicas
em 60 a 80% das células tumorais, mas não no parênquima cerebral indicativas de infecção por vírus. À medida que os papilomas
normal adjacente. progridem para carcinomas invasivos e o DNA do BPCV-1 pode ser
Além disso, o DNA RacPyV pode ser detectado em focos metastáticos detectado em uma proporção de neoplasias, o vírus provavelmente
e o tecido tumoral possui uma alta carga de vírus. A infecção influencia o desenvolvimento do câncer. Posteriormente, o BPCV-2
persistente e inócua por RacPyV pode ser detectada em vários foi identificado em múltiplas lesões papilomatosas na pele de um
tecidos epiteliais, incluindo células epiteliais do rim, na maioria dos bandicoot marrom do sul (Isoodon obesulus).
guaxinins. Por que a oncogênese é
Capítulo 12
Parvoviridae
Propriedades dos PARVOVÍRUS 245 MEMBROS DO GÊNERO AVEPARVOVÍRUS 256

Classificação 245 PARVOVÍRUS DE FRANGO E PERU 256
Propriedades do Virion 246 MEMBROS DO GÊNERO BOCAPARVOVÍRUS 256
Replicação de vírus 247 PARVOVÍRUS BOVINO 256

MEMBROS DO GÊNERO PROTOPARVOVÍRUS 249 VÍRUS DO MINUTO CANINO (PARVOVÍRUS CANINO 1;
VÍRUS DA PANLEUCOPENIA FELINA 249 BOCAVÍRUS CANINO 1) 256
VÍRUS DA ENTERITE DO MINK 251 MEMBROS DO GÊNERO DEPENDOVÍRUS 256
PARVOVÍRUS CANINO 2 251 PARVOVÍRUS DO GANSO 256
PARVOVÍRUS PORCINO 253 PARVOVÍRUS DE PATO 257
PARVOVÍRUS de Roedores 254 MEMBROS DO GÊNERO ERITROPARVOVÍRUS 257
COELHO (COELHO) PARVOVÍRUS 255 PARVOVÍRUS de primatas não humanos 257

MEMBROS DO GÊNERO AMDOPARVOVÍRUS 255 Outros PARVOVÍRUS (GÊNERO COPIPARVOVÍRUS
VÍRUS DA DOENÇA DO VISON ALEUTIAN 255 E TETRAPARVOVÍRUS) 257
Os parvovírus infectam muitas espécies animais e são PROPRIEDADES DOS PARVOVÍRUS

agentes causadores de várias doenças animais importantes
(Tabela 12.1). Também é claro que há muito mais Classificação
parvovírus que causam apenas infecções leves ou subclínicas,
A família Parvoviridae compreende duas subfamílias: a
e infecções com esses vírus são cada vez mais diagnosticadas
subfamília Parvovirinae, que contém vírus de vertebrados, e a
usando ensaios moleculares e sequenciamento de próxima geração
subfamília Densovirinae, que contém
(metagenômica) procedimentos. Doenças induzidas por parvovirose vírus de insetos e outros invertebrados (que não serão
como a causada pelo vírus da panleucopenia felina têm
discutido mais adiante). Atualmente, existem oito designados
reconhecidos há cerca de 100 anos, enquanto outros como
gêneros da subfamília Parvovirinae. A taxonomia
como a parvovirose canina surgiram mais recentemente.
organização das parvoviroses pode ser confusa, pois essas
Apesar de sua complexa organização taxonômica, o
os vírus são agrupados em gêneros de acordo com suas propriedades
parvoviroses estão todas relacionadas e provavelmente derivam de uma
moleculares e não sua espécie hospedeira de origem. Além disso,
ancestral comum antigo. Eles compartilham biológicos comuns
mudanças recentes na nomenclatura tornam difícil
propriedades, incluindo sua resistência à dessecação no
identificar nomes históricos de espécies de vírus para que, para maior clareza, o
ambiente e sua necessidade de células que estão passando pela fase
nomes coloquiais bem estabelecidos de parvovírus individuais que
S mitótica para replicar seus
causam doenças animais específicas serão usados
ADN. O aumento relativo da disponibilidade de mitoticamente
ao longo deste capítulo. O vírus da doença do vison das Aleutas é
células ativas em tecidos específicos no início da vida confere uma
incluído no gênero Amdoparvovirus (anteriormente
suscetibilidade dependente da idade a várias infecções induzidas por parvovírus.
Amdovírus), juntamente com o amdovírus da raposa cinzenta. Alguns
doenças. Assim, certas infecções por parvovírus são mais
parvovírus competentes de replicação de aves (por exemplo, ganso e
grave em fetos (após infecção transplacentária) e neonatos. Este
parvovírus de pato) estão incluídos no gênero
requisito para células mitoticamente ativas também é
Dependoparvovírus juntamente com vírus adeno-associados
refletido no tropismo de alguns parvovírus por
de mamíferos que dependem da presença de um auxiliar
dividindo precursores hemopoiéticos e linfócitos, e
vírus para a sua replicação eficiente, enquanto o intestino
células progenitoras da mucosa intestinal.
parvoviroses de galinhas e perus estão agora incluídas

TABELA 12.1 Manifestações de Doenças de Parvovirose em Animaisa
Vírus Doença
Vírus da panleucopenia felina Doença generalizada em gatinhos, com panleucopenia, enterite; hipoplasia cerebelar
Parvovírus canino 1 (vírus minuto dos caninos) Mínimo
Parvovírus canino 2 (subtipos 2a, 2b, 2c) Doença generalizada em cachorros; enterite, miocardite (raramente), linfopenia
Parvovírus suíno Natimorto, aborto, morte fetal, mumificação, infertilidade.
Vírus da enterite do vison Leucopenia, enterite
Vírus da doença do vison Aleutian Doença crônica do complexo imune, encefalopatia. Pneumonia intersticial em recém-nascidos
Parvoviroses de camundongos, vírus diminutos de camundongos, Infecção subclínica ou persistente; malformações fetais congênitas; hemorrágico
parvovírus de ratos, vírus H-1 de ratos síndrome em ratos
Parvovirose do ganso Hepatite, miocardite, miosite
Parvovirose de pato Hepatite, miocardite, miosite
Parvoviroses de frango e peru Enterite
uma
Parvovírus também foram detectados em uma variedade de espécies animais, frequentemente na ausência de doença clínica óbvia.
o gênero Aveparvovirus. Uma variedade de parvoviroses de exibe uma série de recursos de superfície que estão associados
cães (incluindo vírus do minuto canino ou parvovírus canino com o seu funcionamento, incluindo um cilindro oco em cada
1 ou bocavírus canino), mamíferos marinhos, primatas e eixo quíntuplo de simetria que é circundado por um círculo
os ungulados estão incluídos no gênero Bocaparvovirus (anteriormente depressão, saliências proeminentes ao redor do triplo
Bocavirus). O gênero Copiparvovirus inclui pelo menos eixo de simetria e, na maioria dos vírus, uma depressão
menos dois parvovírus ungulados adicionais. O gênero cada eixo duplo de simetria. O sítio de ligação do receptor
Eritroparvovírus (anteriormente Eritrovírus) inclui de parvoviroses felinas e caninas, o que determina sua
parvovírus humano B19 e vírus relacionados de não humanos tropismo do hospedeiro e do tecido, está localizado na superfície do
primatas e ungulados. O gênero Protoparvovirus (anteriormente spike, que também é o local de ligação da maioria dos anticorpos
Parvovirus) inclui: vírus da panleucopenia felina dirigido contra o capsídeo, enquanto o receptor de ácido siálico
e o parvovírus canino intimamente relacionado, enterite de vison sítio de ligação nos parvovírus de roedores está localizado no
vírus e parvovírus de guaxinim; parvoviroses de roedores depressão no eixo duplo.
e lagomorfos; e parvoviroses de ungulados e primatas. Vírus O capsídeo do parvovírus é composto por um total de 60
recentemente reconhecidos relacionados com o ser humano moléculas de proteínas, aproximadamente 90% sendo VP2 e
parvovirus-4 são agora classificados no gênero aproximadamente 10% sendo o VP1 sobreposto, mas maior
Tetraparvovírus, incluindo parvovírus de morcegos e proteína. VP1 e VP2 são formados por emendas alternativas
ungulados. Assim, parvoviroses individuais de cães, pássaros, do mesmo RNA mensageiro (mRNA), e todo o
humanos e primatas não humanos, roedores e ruminantes sequência de VP2 é codificada dentro do gene VP1. Dentro
gado, bem como de muitos animais selvagens, são classificados em alguns vírus, uma terceira proteína estrutural, VP3, é formada
vários gêneros. No entanto, a atribuição taxonômica de parvovírus a (apenas em capsídeos contendo DNA) por clivagem de um peptídeo
gêneros específicos é geralmente do terminal amino de VP2. A parvovirose
refletindo suas propriedades biológicas, então essa associação Todas as proteínas do capsídeo contêm um motivo ÿ-barril antiparalelo
será mantido neste capítulo. de oito fitas centrais, e as fitas do barril ÿ são
ligados por quatro laços estendidos; esses laços formam a maior parte
a superfície externa da partícula do vírus e são responsáveis
por sua ligação ao receptor, suas propriedades antigênicas e
Os vírions de parvovírus são não envelopados, com 25 nm de diâmetro, sua estabilidade ambiental. De fato, os parvovírus são
e têm simetria icosaédrica (Fig. 12.1). O capsídeo extremamente estável às condições ambientais, incluindo
Parvoviridae Capítulo | 12 247
FIGURA 12.1 (topo) Modelos de preenchimento de espaço das estruturas do capsídeo do parvovírus canino (CPV) (esquerda); vírus adeno-associado-2
(AAV-2) (centro) e Galleria mellonella densovirus (GmDNV) (direita). Cada modelo é desenhado na mesma escala e colorido de acordo com a distância do
centro viral. Em cada caso, a visão está em um eixo duplo no centro do vírus, com três eixos à esquerda e à direita do centro e cinco eixos acima e abaixo (Cortesia de M.
Chapman). (Inferior esquerdo) Diagrama representando uma estrutura de capsídeo T 5 1. (Inferior direito) Micrografia eletrônica de contraste negativo de
partículas de CPV. A barra re apresenta 100 nm. De Fauquet, CM, Mayo, MA, Maniloff, J., Desselberger, U., Ball, LA, (Eds.), 2005. Taxonomia de Vírus: Oitavo
Relatório do Comitê Internacional de Taxonomia de Vírus. Academic Press, Nova York, NY, p. 353. Copyright r Elsevier (2005), com permissão.
extremos de calor e pH, e desinfecção de instalações em seguida, absorvida na célula por endocitose.
contaminadas usando desinfetantes comercialmente disponíveis O receptor de transferrina é o receptor do parvovírus canino e
é um grande desafio. do vírus da panleucopenia felina, e também direciona o vírus
O genoma dos parvovírus consiste em uma única molécula para a via de captação mediada pela clatrina. A utilização do
de DNA linear de fita simples, com comprimento entre 4,5 kb e receptor de transferrina provavelmente também facilita o tropismo
5,5 kb (Fig. 12.2). Alguns parvovírus encapsulam apenas a fita tecidual desses vírus, pois é marcadamente suprarregulado nas
de DNA de sentido negativo, enquanto outros encapsulam células em proliferação; A replicação do parvovírus está
diferentes proporções de fitas negativas e positivas, de modo que intimamente associada à replicação celular, porque a replicação
os virions individuais desses últimos vírus podem conter DNA de do vírus ocorre apenas nas células que passam pela fase S
fita simples de qualquer polaridade. O genoma contém dois mitótica. Muitos parvovírus também se ligam a resíduos de ácido
grandes quadros de leitura aberta: um quadro de leitura aberto siálico, consistente com sua capacidade de hemaglutinar
na 30ª metade do genoma que codifica as proteínas não eritrócitos de várias espécies; o ácido siálico é um componente
estruturais que são necessárias para a transcrição e replicação essencial do processo de ligação ao receptor celular utilizado por
do DNA, e outro quadro de leitura aberto em direção à 50ª metade alguns parvovírus de roedores. Outros determinantes do tropismo
que codifica as proteínas estruturais. designado de várias do parvovírus não são bem compreendidos. Os receptores
maneiras como CAP, VP ou S) do capsídeo. Ambos os quadros conhecidos para a maioria dos parvovírus animais não parecem
de leitura estão presentes na mesma fita de DNA de membros ser tecidos suficientemente específicos para explicar o tropismo
da Parvovirinae. O genoma tem sequências palindrômicas dos vírus, embora seja provável que a afinidade de ligação de
terminais, permitindo que cada extremidade forme gancho de vírions específicos a seus receptores possa influenciar a
cabelo ou outras estruturas pareadas complexas necessárias patogênese das infecções por esses vírus.
para a replicação do vírus.
Uma vez dentro das células, os vírions transitam pelas vias

endossomais dentro do citoplasma, incluindo os endossomos
A ligação do receptor na membrana plasmática inicia a infecção precoces e tardios e, em alguns casos, os endossomos de reciclagem.
viral de células suscetíveis, e os vírions são Exatamente como as partículas saem do sistema endossomal
3'NS1 e NS2 VP1 e VP2 5ÿ

TABELA 12.2 Propriedades dos Parvovírus
Oito gêneros: Amdoparvovirus, Aveparvovirus, Bocaparvovirus, Copiparvovirus,

Dependoparvovirus, Erthroparvovirus, Protoparvovirus e Tetraparvovirus.
NS1
Um 1
Os vírions são icosaédricos, com 25 nm de diâmetro e compostos por 60
subunidades proteicas.
NS2
Um 2 quadros
VP1 de leitura O genoma é uma única molécula de DNA de fita simples, com
Um 3 aproximadamente 4 6 kb de tamanho; alguns vírus encapsulam
VP2 exclusivamente DNA de sentido negativo, enquanto outros encapsulam DNA
Um 3 de sentido positivo e negativo.
A replicação ocorre no núcleo das células em divisão; infecção leva a

1 2 3 4 5 kb grandes corpos de inclusão intranucleares
FIGURA 12.2 DNA genômico do parvovírus canino e sua estratégia de transcrição. O
Os vírus são muito estáveis, resistindo a 60C por 60 min e pH 3 a pH 9
genoma tem sequências palindrômicas terminais que permitem que cada extremidade
forme estruturas em gancho; essas estruturas servem como origem da replicação do
DNA e também facilitam a encapsidação (empacotamento) do DNA viral dentro dos A maioria dos vírus hemaglutina os glóbulos vermelhos
virions nascentes. As 50 extremidades dos transcritos de RNA são cobertas (círculos
pretos) e as 30 extremidades são poliadeniladas (An ). VP1 e VP2, que são produzidos
em grandes quantidades, são codificados no mesmo mRNA. Eles são formados por
códons de iniciação alternativos (pontas de seta) – toda a sequência de VP2 é (50 ) metade do genoma, dirige a síntese das proteínas
codificada dentro do gene VP1. A proteína não estrutural NS1, também produzida em
estruturais. A proteína não estrutural (NS1) que é codificada na
grandes quantidades, tem várias funções: (1) liga-se ao DNA e é necessária para a
porção esquerda (30 ) do genoma tem várias funções: (1) ela
replicação do DNA viral; (2) serve como uma helicase; (3) serve como uma
endonuclease; (4) interfere na replicação do DNA celular, causando a interrupção do se liga à extremidade 50 do DNA viral durante a replicação; (2)
ciclo de divisão celular na fase S. NS2, que é codificado em dois quadros de leitura serve como heli case durante a replicação e empacotamento do
abertos e é formado por splicing, também regula a expressão do gene viral. Entre os DNA; (3) serve como uma nickase específica do local; e (4)
diferentes parvovírus, há uma notável diversidade em detalhes de transcrição
medeia a parada da célula na fase G1 do ciclo celular.
(frameshifting, splicing, etc.) e produtos que não podem ser mostrados usando nenhum
vírus como modelo. Cortesia de CR Parrish, Universidade de Cornell.
O mecanismo de replicação do genoma é descrito como
uma replicação em espiral; é complexo, e alguns detalhes ainda
não são completamente compreendidos. O grampo de 30
terminais no genoma de DNA de sentido negativo serve como
não está claro. No entanto, a proteína VP1 viral contém uma um auto-iniciador para o início da síntese de um intermediário
atividade da enzima fosfolipase A2 em sua região única N- replicativo de DNA de fita dupla. A detecção de uma forma
terminal que pode estar envolvida na modificação da membrana dimérica do intermediário replicativo – isto é, um concatemero
endossomal e facilitando a liberação do capsídeo. Essa região cabeça a cabeça de duas formas de fita dupla ligadas
única de VP1 está enterrada dentro da partícula recém-formada covalentemente – levou a um modelo no qual a fita de DNA em
e, portanto, a exposição dentro do endossomo requer uma crescimento replica de volta sobre si mesma para produzir uma
transformação estrutural do capsídeo para liberar essa atividade. forma tetramérica de em que duas fitas positivas completas e
As partículas que entram no citoplasma são transportadas para duas fitas negativas completas são geradas por uma série
o poro nuclear, e a partícula mais ou menos intacta parece complicada de reabertura de formas circulares fechadas, reinício
entrar no núcleo, onde ocorre a replicação. da replicação em grampos formados transitoriamente e clivagens
A replicação do DNA viral e a montagem do capsídeo de endonucleares de fita simples (Tabela 12.2).
ocorrem no núcleo e requerem funções da célula hospedeira da
fase S do ciclo de divisão celular. A necessidade de células Um dos principais determinantes da patogênese dos
cíclicas para a replicação do vírus é devido a uma necessidade parvovírus é a necessidade de células em ciclo para a replicação
viral da maquinaria de replicação do DNA do hospedeiro para a do vírus. Infecções por parvovírus do feto (porco ou gato) ou do
replicação do DNA viral, uma vez que o vírus não codifica ou recém-nascido (cão ou gato) em estágios críticos da
empacota uma DNA polimerase. Em vez disso, as DNA organogênese, quando há considerável divisão celular, podem
polimerases celulares replicam o DNA viral para formar um resultar em infecção generalizada e destruição de tecidos que
intermediário de DNA de fita dupla, que é então usado como causam morte fetal ou defeitos de desenvolvimento. Assim, a
modelo para a transcrição de mRNAs virais. O splicing alternativo infecção pelo vírus da pan leucopenia felina destrói seletivamente
dá origem a várias espécies de mRNA que são traduzidas em o cerebelo em desenvolvimento em fetos ou gatinhos felinos
quatro proteínas principais e proteínas adicionais pequenas e menosinfectados no período perinatal, enquanto o coração em
bem caracterizadas.
O mRNA mais abundante, que é codificado no lado direito desenvolvimento (miocárdio) pode ser afetado em filhotes infectados com parvov
e gansos. Normalmente, a replicação desses mesmos vírus é Características Clínicas e Epidemiologia

restrita em animais mais velhos com órgãos diferenciados;
O vírus da panleucopenia felina é altamente contagioso. O vírus
entretanto, células em divisão contínua, como precursores
pode ser adquirido por contato direto com gatos infectados ou via
hematopoiéticos, linfócitos e células progenitoras da mucosa
fômites (roupas de cama, pratos de comida); moscas e humanos
intestinal, podem ser infectadas em animais de todas as idades.
podem atuar como vetores mecânicos. O vírus é eliminado
A infecção seletiva por parvovírus e a destruição desses tipos de
predominantemente nas fezes, mas também pode estar presente
células que se dividem rapidamente leva a uma lesão tecidual
no vômito, urina e saliva de animais doentes, e é muito estável no
análoga à induzida pela radiação – daí a designação de algumas
ambiente.
infecções por parvovírus como sendo “radiomiméticas”.
A panleucopenia felina é mais comum em gatinhos infectados
O tropismo do vírus da doença do vison das Aleutas também
na época do desmame, quando os anticorpos maternos diminuem,
muda com a idade; em neonatos sem imunidade materna há
mas gatos de todas as idades são suscetíveis à infecção. O
infecção e destruição de pneumócitos tipo II, levando à pneumonia
período de incubação é de aproximadamente 5 dias (intervalo de
intersticial aguda, enquanto animais mais velhos (ou neonatos nos
2 a 7 dias). No início dos sinais clínicos, pode desenvolver-se uma
quais anticorpos estão presentes) desenvolvem infecções crônicas
leucopenia profunda, e a gravidade da doença e a taxa de
com menos infecção de pneumócitos tipo II.
mortalidade são paralelas à gravidade da leucopenia; o prognóstico
é grave se a contagem de leucócitos cair abaixo de 1.000 células
Enquanto muitos parvovírus causam infecções agudas que
por mL de sangue. Os sinais clínicos incluem febre (superior a
duram apenas alguns dias, outros persistem por longos períodos
40°C), que pode persistir por 24 horas ou mais.
em face de respostas imunes aparentemente robustas do
A morte ocorre durante esta fase na forma peraguda da doença.
hospedeiro. Os mecanismos precisos de persistência do parvovírus
Nos gatos que sobrevivem, a temperatura volta ao normal e
não são bem compreendidos, pois a maioria dos vírus parece ser
aumenta novamente no 3º ou 4º dia da doença, quando há
suscetível à neutralização mediada por anticorpos. O vírus da
lassidão, inapetência, pelagem áspera e vômitos muitas vezes
doença do vison das Aleutas se replica persistentemente em altos
repetidos. Uma diarreia profusa e persistente pode se desenvolver
níveis em muitos visons, talvez por causa dos fosfolipídios
aproximadamente no 3º ou 4º dia da doença. A desidratação por
associados ao capsídeo que reduzem a ligação ou neutralização
diarreia grave de má absorção é frequentemente um dos principais
do anticorpo. A doença se desenvolve em martas persistentemente
fatores que contribuem para infecções fatais.
infectadas como resultado dos altos níveis de complexos antígeno-
A infecção perinatal ou in utero de gatinhos pode causar
anticorpo circulantes que se depositam nos tecidos e iniciam uma
desenvolvimento anormal do cerebelo (síndrome de hipoplasia/
reação de hipersensibilidade tipo III que resulta em lesão e destruição do tecido.
atrofia cerebelar). Os gatinhos afetados ficam visivelmente atáxicos
quando se tornam ambulatórios por volta das 3 semanas de idade
(a chamada síndrome do gato espástico ou instável); eles têm
MEMBROS DO GÊNERO uma postura de base ampla e se movem com passos exagerados,
PROTOPARVOVÍRUS tendendo a ultrapassar a marca e a pausar e oscilar em torno de
um objetivo pretendido.
Os vírions de alguns membros do gênero Protoparvovirus contêm
exclusivamente DNA de sentido negativo, enquanto os de outros
vírus do gênero também incluem proporções variáveis de DNA de
sentido positivo. A maioria dos parvovírus animais patogênicos
está incluída neste gênero.
Após a entrada do vírus na orofaringe, a replicação inicial do vírus
ocorre no tecido linfóide da faringe. A partir daqui o vírus é
distribuído em uma viremia livre e associada a células para outros
VÍRUS DA PANLEUCOPENIA FELINA
órgãos e corrente sanguínea. As células que possuem receptores
Todos os membros da família Felidae são provavelmente apropriados e estão na fase S do ciclo celular são infectadas e
suscetíveis à infecção pelo vírus da panleucopenia felina (agora mortas ou impedidas de entrar em mitose; também pode haver
designado como protoparvovírus carnívoro 1), que ocorre em todo efeitos “indiretos” em células não infectadas através da ligação ao
o mundo. A maioria dos membros das famílias Viverridae, receptor, ou resultantes dos efeitos regulatórios e citotóxicos de
Procyonidae e Mustelidae também são suscetíveis à infecção, citocinas induzidas por vírus, como o fator de necrose tumoral. A
embora apenas um número menor de hospedeiros tenha sofrido leucopenia profunda característica envolve todos os elementos
a doença clínica, incluindo o guaxinim (Procyon lotor), o vison das células brancas do sangue, incluindo linfócitos, neutrófilos,
(Mustela) e o quatimundi (Nasua). . monócitos e plaquetas. Essas células são destruídas – tanto as
A doença associada, a panleucopenia felina, pode ser muito grave presentes na circulação quanto as dos órgãos linfoides e
e causar mortalidade substancial em animais suscetíveis. hematopoiéticos, incluindo o timo, medula óssea, linfonodos, baço
e células de Peyer.
manchas. Leucócitos periféricos em repouso podem ser estimulados camada granular externa do cerebelo normalmente
proliferar, tornando-se assim permissivo para a replicação do vírus. A sofrem divisão rápida e migram para formar o
presença de vírus ligado à superfície das células camadas de células granulares e de Purkinje; essa proliferação e
também podem torná-los alvos de lise citotóxica. a migração é interrompida e os gatinhos afetados permanecem
Células epiteliais de divisão rápida que revestem o intestino permanentemente atáxicos.
glândulas (criptas) também são altamente suscetíveis à infecção.
Estas células são progenitoras de toda a mucosa intestinal,
Diagnóstico
então sua destruição resulta em colapso da mucosa com contração e
fusão das vilosidades do intestino delgado, e Sinais clínicos, alterações hematológicas e post mortem
atenuação do epitélio de revestimento. A consequência funcional é má achados são característicos e suficientes para
digestão e má absorção, com diagnóstico de panleucopenia felina. A habitual confirmação
diarréia. Na necropsia, pode haver congestão segmentar testes incluem imunoensaio enzimático de captura de antígeno
da mucosa e/ou hemorragias petequiais no intestino ou imunofluorescência para detecção de antígeno em tecidos, ou ensaio
serosa, embora as lesões macroscópicas sejam frequentemente muito sutis, mesmo em de PCR para detecção de DNA viral em fezes
gatos severamente afetados. Histologicamente, além de marcadas ou tecidos. Os ensaios de isolamento ou hemaglutinação de vírus também
contração das vilosidades intestinais e atenuação do epitélio de pode ser usado. O diagnóstico sorológico é feito por ensaios de inibição
revestimento, as criptas são dilatadas e distendidas com de hemaglutinação, ELISA ou imunofluorescência indireta. Os resultados
muco e restos celulares. Atenuação do revestimento do enterócito de PCR positivos devem ser interpretados cuidadosamente na ausência
da mucosa intestinal em infecções agudas ocorre como de outra confirmação, e
células individuais se espalham, prevenindo a exposição da membrana PCR quantitativa mostrando altos níveis de DNA viral pode
basal ao conteúdo intestinal, mas ulceração e ser útil para confirmar uma infecção ativa. O DNA viral
a violação desta importante barreira é frequente. Raramente, inclusões pode persistir em níveis baixos nos tecidos por meses (ou talvez
intranucleares podem estar presentes nos enterócitos da cripta. anos) na ausência de replicação viral ativa. O derramamento
A proliferação e expansão dos enterócitos das criptas são proeminentes verdadeiramente persistente de DNA nas fezes geralmente não é visto.
na fase de recuperação da infecção, pois essas células
tentar repovoar a mucosa danificada. Má digestão
e má absorção pode ocorrer durante a fase de reparo
devido à imaturidade do revestimento da mucosa intestinal. Após infecção natural em gatos previamente saudáveis
Os linfonodos podem estar aumentados e edematosos; histologicamente, há uma resposta imune rápida. Anticorpo neutralizante
há destruição generalizada de linfócitos. pode ser detectado dentro de 3 a 5 dias após a infecção e pode
Em fetos infectados durante as últimas 2 semanas de gravidez e as aumentar para níveis muito elevados. A presença de títulos elevados
primeiras 2 semanas de vida, lesões dramáticas são O anticorpo está correlacionado com a proteção contra a reinfecção,
presente na camada granular externa do cerebelo— e a imunidade protetora após infecção natural ou vacinação com vacinas
esta é a base para a hipoplasia cerebelar característica/ vivas modificadas é provavelmente vitalícia.
atrofia que ocorre em gatos infectados nesta fase de O título de anticorpos adquiridos passivamente em gatinhos é
desenvolvimento (Fig. 12.3). Nesse período, as células do relacionado com o título de anticorpos maternos, e cai a uma taxa
constante. Assim, os gatinhos ficam protegidos por períodos variados
relacionados ao seu título inicial, variando de algumas semanas a
até 16 semanas. A vacinação é amplamente praticada,
com vacinas de vírus inativados e de vírus vivos atenuados
acessível. Embora cada tipo de vacina tenha suas próprias vantagens e
desvantagens inerentes,
as vacinas vivas são seguras e significativamente melhores do que as
vacinas inativadas para o controle da doença.
A estabilidade do vírus e as taxas muito altas de
excreção do vírus pode resultar em altos níveis de
contaminação, particularmente durante surtos onde
há um grande número de gatinhos (por exemplo, em abrigos de animais);
portanto, pode ser difícil desinfetar instalações contaminadas. O vírus
pode ser adquirido nas instalações após a
introdução de gatos suscetíveis semanas ou mesmo meses
após a remoção de gatos previamente afetados. o
FIGURA 12.3 Hipoplasia/atrofia cerebelar (seta) induzida por
vírus da panleucopenia felina em um gatinho jovem. Cortesia de J. Peauroi, e vírus também pode ser transportado a uma distância considerável
Universidade da Califórnia. fómites. Em grandes gatis, rigorosa higiene e quarentena
dos gatos que chegam são essenciais para excluir o vírus; os gatos uma causa muito importante de diarréia infecciosa em canídeos
devem ser mantidos em isolamento por cerca de 2 semanas antes selvagens e domésticos.
da entrada, os gatos doentes devem ser removidos e isolados e as O parvovírus canino 2 é geneticamente distinto de um parvovírus
vacinas devem ser usadas rigorosamente. Para desinfecção, o de cães previamente descrito, o vírus diminuto de caninos, que
hipoclorito de sódio a 1% aplicado em superfícies limpas destruirá o agora é chamado de parvovírus canino 1 ou bocavírus canino (ver
vírus contaminante residual, mas é menos eficaz na presença de mais adiante neste capítulo). Desde o seu surgimento na década de
matéria orgânica. Desinfetantes orgânicos fenólicos ou à base de 1970, a variação genética contínua resultou no aparecimento de
iodo ou glutaraldeído podem inativar o vírus, enquanto a limpeza novas cepas de parvovírus canino 2, com uma variante principal
completa com água quente e produtos de limpeza à base de designada tipo CPV-2a substituindo a cepa original de parvovírus
detergente remove os vírus do ambiente. canino 2 em todo o mundo durante 1979 e 1980, após o que tem
sido o principal vírus encontrado em cães. Outras cepas referidas
como CPV-2b e 2c são variantes antigênicas adicionais, pois diferem
em uma posição na proteína do capsídeo.
VÍRUS DA ENTERITE DO MINK
Curiosamente, a variante CPV-2a e os vírus descendentes dele são
A enterite do vison é causada por um parvovírus que está intimamente
mais infecciosos para os gatos do que as cepas originais do
relacionado ao vírus da panleucopenia felina. Em martas, o vírus
parvovírus canino 2 que surgiram pela primeira vez na década de 1970.
produz uma síndrome semelhante à causada pela doença em gatos,
exceto que a hipoplasia/atrofia cerebelar não foi reconhecida. A
doença em martas parece ter resultado da introdução de um vírus Características Clínicas e Epidemiologia
semelhante ao vírus da panleucopenia felina em fazendas comerciais
As características epidemiológicas das infecções por parvovírus
de martas em Ontário, Canadá, durante a década de 1940.
canino 2 são semelhantes às da panleucopenia felina. O vírus é
altamente contagioso e muito estável no ambiente, portanto, a
maioria das infecções resulta da exposição de cães suscetíveis a
fezes contaminadas pelo vírus. A doença grave é mais comum em
PARVOVÍRUS CANINO 2
filhotes de crescimento rápido entre 6 semanas e 6 meses de idade;
A doença da parvovirose canina, causada pelo parvovírus canino 2 no entanto, muitos cães que são naturalmente infectados com
(agora designada com o vírus da panleucopenia felina como carni parvovírus canino 2 apresentam apenas doença leve ou subclínica.
vore protoparvovirus 1), foi descrita pela primeira vez como uma O parvovírus canino 2 é a causa de uma síndrome de enterite
nova doença em 1978. Após seu reconhecimento inicial, o vírus se análoga à panleucopenia felina, embora a leucopenia seja
espalhou rapidamente pelo mundo, causando um “ terra frequentemente menos grave em cães. Além disso, a hemorragia
virgem” (pandemia) que foi marcada por altas taxas de incidência e intestinal com diarreia sanguinolenta grave é mais característica da
altas taxas de mortalidade. Análises de sequência e estudos parvovirose canina do que da panleucopenia felina. A incidência da
sorológicos retrospectivos indicam que o ancestral imediato do vírus síndrome da enterite caiu desde o surgimento do vírus, devido à
começou a infectar cães na Europa durante o início ou meados da ampla vacinação, mas o parvovírus canino 2 ainda é uma importante
década de 1970; esta conclusão é baseada na descoberta de causa de diarreia infecciosa em cães jovens. O vômito é
anticorpos específicos para vírus em soros de cães na Grécia, frequentemente o sinal inicial e pode ser grave e prolongado;
Holanda e Bélgica em 1974, 1976 e 1977, respectivamente. Durante acompanha anorexia, letargia e diarréia que rapidamente podem
1978, anticorpos foram encontrados pela primeira vez em cães no levar à desidratação grave. As fezes são frequentemente manchadas
Japão, Austrália, Nova Zelândia e Estados Unidos, confirmando que de sangue ou são francamente hemorrágicas e permanecem líquidas
o vírus se espalhou pelo mundo em menos de 6 meses. A até a recuperação ou morte. A morte é incomum, exceto em filhotes
estabilidade do vírus, sua transmissão fecal oral eficiente e a jovens. Algumas cepas de parvovírus canino 2 podem ser mais
suscetibilidade quase universal da população canina do mundo virulentas do que outras, e parece que algumas raças de cães são
provavelmente explicam a ocorrência dessa notável pandemia. mais suscetíveis a doenças graves do que outras.
Todos os membros da família Canidae (cães, lobos, coiotes) Uma síndrome de miocardite que resulta de infecção na primeira
são suscetíveis à infecção natural pelo parvovírus canino 2. Também semana de vida geralmente se manifesta como insuficiência cardíaca
está claro que o parvovírus canino 2 tem uma ampla gama de aguda e morte súbita em filhotes, muitas vezes sem sinais clínicos
hospedeiros e pode infectar muitos membros da Ordem Carnivora, precedentes. Filhotes que sobrevivem a lesão miocárdica aguda
embora muitas vezes o infecções parecem ser leves ou subclínicas. podem desenvolver cardiomiopatia entre 4 e 8 semanas de idade.
A infecção e a doença foram descritas em membros das famílias Essa síndrome era relativamente comum quando o vírus surgiu pela
Mustelidae e Felidae – especificamente gatos, martas e furões, bem primeira vez, mas agora é rara como resultado da imunidade
como em guaxinins (família Procyonidae). O vírus continua generalizada em cadelas reprodutoras que protege a maioria dos
filhotes durante o período suscetível.
Patogênese e Patologia Diagnóstico

A patogênese da infecção por parvovírus canino no O início súbito de diarréia sanguinolenta e fétida em
cão é semelhante à infecção pelo vírus da panleucopenia felina no cães jovens é sugestivo, mas certamente não diagnóstico, de
gato, mas a ausência de hipoplasia cerebelar/ infecção por parvovírus canino. Ensaios de enzimas fecais
atrofia e a ocorrência de miocardite em filhotes distinguem as (ELISA) agora facilitam a detecção rápida do vírus,
doenças. A infecção por parvovírus do miocárdio pode ocorrer devido embora a eliminação de vírus detectável seja transitória (entre
à rápida proliferação de dias 3 e 7 após a infecção). Diagnóstico laboratorial de
miócitos que ocorre na primeira semana após o nascimento. A infecção por parvovírus canino também pode ser feita usando hem
A infecção leva à necrose miocárdica e inflamação aglutinação de glóbulos vermelhos de porco, gato ou macaco rhesus
em filhotes afetados, o que, por sua vez, resulta em (pH 6,5, 4C) por vírus presentes em extratos fecais, e o
edema e/ou congestão hepática por insuficiência cardíaca aguda. especificidade desta hemaglutinação é determinada por
A hipertrofia excêntrica (cardiomiopatia dilatada) ocorre em titulação da amostra em paralelo na presença de
filhotes que sobrevivem por algum tempo, com miocardite linfocítica e soro de cão imune. Amostras fecais de cães com
associada e fibrose miocárdica. A enterite aguda pode conter muitos milhares de unidades
A infecção por parvovírus em cães resulta em infecção sistêmica hemaglutinantes de vírus, refletindo títulos muito altos de vírus.
após a entrada orofaríngea do vírus (análogo à infecção pelo vírus Microscopia eletrônica, isolamento de vírus e amplificação de
da panleucopenia felina). Intestinal DNA viral usando PCR em amostras fecais também são
lesões em cães afetados resultam de infecção e destruição de utilizado para confirmação laboratorial do diagnóstico clínico.
enterócitos que povoam as criptas intestinais, com O diagnóstico retrospectivo pode ser feito com sorologia, normalmente
colapso subsequente da mucosa, má digestão e diarreia por má usando a imunoglobulina IgM e/ou captura de IgG
absorção (Fig. 12.4). A hemorragia da mucosa e da serosa pode ser ensaio imunoenzimático em soros pareados.
grave, talvez refletindo
coagulação intravascular disseminada em cães afetados.
Podem ocorrer hemorragias em outros órgãos e hemorragias
no sistema nervoso central pode causar Há uma resposta imune rápida após a infecção natural de cães com
sinais, por exemplo. Os tecidos linfoides também são afetados, parvovírus canino 2. Anticorpos neutralizantes podem ser detectados
com destruição generalizada de linfócitos, e a dentro de 3 a 5 dias após a infecção e
a imunossupressão resultante pode predispor a infecções secundárias. aumentar rapidamente para títulos elevados. Imunidade após natural
infecção parece durar toda a vida. A maioria dos anticorpos maternos
(UMA) (B)
(C) (D)
FIGURA 12.4 Lesões intestinais induzidas por parvovírus canino. (A) Hemorragia serosa. (B) Hemorragia da mucosa. (C) Necrose da cripta.
(D) Coloração imuno-histoquímica de antígenos de parvovírus no epitélio da cripta. Cortesia de P. Pesavento, Universidade da Califórnia.
é transferido com colostro; o título do anticorpo nos filhotes é paralelo Se o verdadeiro isolamento não for possível, os filhotes devem pelo
ao título do anticorpo materno e também depende da quantidade de menos ser mantidos em áreas onde os filhotes ou cães infectados
colostro ingerido e, portanto, é bastante variável e fornece proteção se reúnem.
por apenas algumas semanas ou até 16 semanas. A imunidade de
células T, incluindo células T citotóxicas, também é gerada após
PARVOVÍRUS PORCINO
infecção e vacinação.
O parvovírus suíno (agora designado como ungulado protopar
Vacinas de vírus vivos atenuados estão disponíveis e amplamente vovírus 1) é uma causa de falha reprodutiva em suínos em todo o
utilizadas; no entanto, a falha da vacina em filhotes desmamados mundo. Quando o vírus é introduzido em um rebanho reprodutor
pode ocorrer como resultado da interferência de anticorpos maternos totalmente suscetível, pode ter efeitos devastadores. Algumas
durante a imunização e é a causa mais comum de falha. Os filhotes manifestações da doença são descritas pela sigla SMEDI (natimorto,
recebem cerca de 10% de seus anticorpos maternos via transferência mumificação, morte embrionária, infertilidade). A infecção de suínos
transplacentária e 90% através do colo trum (a meia-vida da IgG mais velhos causa apenas uma doença leve ou subclínica, mas o
canina é de 7 a 8 dias). Foi determinado que um título de anticorpo vírus também tem sido associado mais raramente a doenças
de 80 ou superior é protetor (conforme medido pelo ensaio de respiratórias e doenças vesiculares e doenças sistêmicas de recém-
inibição de hemaglutinação); assim, os filhotes nascidos de cadelas nascidos. Embora existam diferenças genéticas entre algumas cepas
com títulos de anticorpos baixos podem se tornar suscetíveis ao de parvovírus suíno, apenas um único sorotipo é reconhecido.
vírus do tipo selvagem tão cedo quanto 4 a 6 semanas após o
nascimento, enquanto os nascidos de cadelas com títulos altos
podem ser imunes à infecção por 12 a 18 semanas.
Claro, filhotes nascidos de cadelas soronegativas são suscetíveis
ao nascimento. O nível de anticorpos maternos que é capaz de
proteger os filhotes contra a infecção pelo vírus selvagem é diferente A parvovirose suína ocorre em todo o mundo e é enzoótica em
daquele que interfere com um vírus vacinal atenuado. Além da muitos rebanhos, embora a ocorrência da doença tenha diminuído
diferença em suas propriedades intrínsecas, o vírus do tipo selvagem drasticamente pela vacinação. Como o vírus é tão estável, as
é introduzido pela via oronasal em vez da via parenteral. De fato, à instalações podem permanecer infectadas por muitos meses, mesmo
medida que a imunidade adquirida pela mãe diminui, há um período quando a higiene parece satisfatória. As perdas são mais extremas
de aproximadamente 1 semana em que os títulos de anticorpos se o vírus for introduzido em um rebanho soronegativo no momento
diminuem para níveis em que os filhotes são suscetíveis ao vírus do em que muitas porcas estão prenhas. Existe a possibilidade de
tipo selvagem, mas ainda são refratários à imunização. O tempo alguns porcos infectados no útero sobreviverem como portadores
desse intervalo pode ser estimado para cada filhote por teste imunotolerantes de longo prazo, mas isso não está comprovado. Na
sorológico, mas isso é caro e, na maioria dos casos, provavelmente maioria dos rebanhos, uma grande proporção de marrãs é infectada
fornece apenas uma estimativa da data alvo da vacinação dentro de naturalmente antes de conceber e, portanto, são imunes, de modo
um período de 1 semana. A abordagem usual é administrar aos que os fetos são protegidos. No entanto, o anticorpo materno pode
filhotes uma série de vacinações em intervalos de 2 a 3 semanas, persistir por até 6 meses ou mais, o que interfere na imunização
começando às 6 8 semanas de idade e continuando até as 16 20 ativa após infecção natural ou vacinação. Consequentemente,
semanas de idade. Outra abordagem tem sido o uso de vacinas de algumas marrãs podem conceber e, então, quando seus níveis
títulos muito altos, superando parcialmente a interferência residuais de anticorpos maternos diminuem para níveis não
imunológica. Ainda outra abordagem tem sido usar vacina contendo protetores, sua gravidez está em risco muito alto. Os javalis podem
um vírus de passagem inferior, ligeiramente mais virulento, que desempenhar um papel na disseminação do vírus, pois podem
permite mais replicação do vírus no receptor, resultando em uma liberar vírus no sêmen por períodos prolongados.
melhor chance de superar a interferência.
O maior impacto do parvovírus suíno resulta da infecção de
Problemas na prevenção e controle da parvovirose são marrãs ou porcas grávidas, e o estágio de gestação em que a
comumente encontrados em colônias de reprodução ou instalações infecção ocorre determina os sinais clínicos particulares observados
que abrigam um grande número de filhotes, como abrigos, criadouros e abrange toda a gama da síndrome SMEDI. O primeiro sinal de
ou canis, e em clínicas veterinárias, onde podem ocorrer altas cargas infecção em um rebanho é frequentemente um aumento no número
virais. Juntamente com qualquer estratégia de vacinação, em de marrãs ou porcas que retornam ao estro 3 a 8 semanas após o
ambientes contaminados pode ajudar a isolar os filhotes para acasalamento. Algumas porcas podem permanecer
minimizar suas chances de serem infectados durante o período mais “endocrinologicamente prenhes”, não retornando ao estro até depois
vulnerável. É especialmente importante em canis isolar os filhotes do tempo esperado para o parto. Essas características clínicas são
de outros cães, começando por volta das 6 semanas de idade e causadas por infecção fetal e reabsorção. A infecção que ocorre
continuando até que sua série de vacinação esteja completa. Em mais tarde na gestação é evidente no parto por ninhadas menores
casa que o normal e por fetos mumificados, devido à
reagentes padronizados é rápido e confiável e o teste de

diagnóstico preferido. A hemaglutinação de hemácias de cobaia
por vírus contidos em extratos de tecidos fetais também pode ser
utilizada. O ensaio de PCR é muito sensível, mas a interpretação
dos resultados é importante, pois o ensaio pode detectar DNA
viral mesmo quando o vírus não é a causa primária da doença.
Testes sorológicos são de valor limitado, porque o vírus é tão
difundido em suínos, e a imunidade vacinal não pode ser
distinguida. O diagnóstico específico da parvovirose suína é difícil
se a infecção ocorrer nas primeiras semanas de gestação;
comumente, os fetos são completamente reabsorvidos e pode
não haver suspeita da presença do vírus e, portanto, não há coleta
de amostras para diagnóstico laboratorial.
FIGURA 12.5 Infecção por parvovírus suíno. Fetos infectados em vários

estágios de mumificação, consistentes com natimortalidade, mumificação,
morte embrionária e síndrome de infertilidade (SMEDI).
A vacinação é amplamente praticada como o único meio de
apenas alguns dos fetos são infectados e o curso variável da
garantir que todas as marrãs estejam protegidas. São utilizadas
doença nos fetos que são infectados (Fig. 12.5). Além disso,
vacinas de vírus inativados e atenuados. Muitas vezes há apenas
alguns leitões ao nascer podem ser menores do que o normal, ou
uma breve janela de oportunidade para imunizar marrãs que são
tão fracos que não sobrevivem. Em porcos jovens, a infecção tem
criadas antes dos 7 meses de idade. A duração da imunidade é
sido associada a uma doença vesicular dos pés e da boca.
incerta, embora se espere que vacinas vivas modificadas forneçam
proteção ao longo da vida. Em qualquer caso, parece haver boa
memória imunológica, e a infecção em porcos vacinados raramente
leva à doença fetal.
Foi demonstrado experimentalmente que leva cerca de 15 dias
após a infecção materna para o vírus atingir o feto. Quando a
PARVOVÍRUS de Roedores
infecção ocorre menos de 30 dias após a concepção, o feto morre Um espectro de diferentes parvovírus do gênero Protoparvovírus
e é reabsorvido; quando a infecção ocorre entre 30 e 70 dias após (agora designados como protoparvovírus de roedor 1 e 2) foi
a concepção, o feto geralmente não desenvolve uma resposta descrito em roedores de laboratório, incluindo parvovírus de
imune e geralmente é gravemente afetado e morre. Fetos camundongos, como vírus diminuto de camundongos, parvovírus
infectados 70 ou mais dias após a concepção, embora de camundongo tipos 1, 2 e 3; vírus parvo de ratos, tais como
freqüentemente desenvolvam lesões, são afetados menos vírus de rato de Kilham, vírus H-1 de Toolan, vírus minuto de rato
severamente e montam uma resposta imune (a imunocompetência tipo 1 e parvovírus de rato tipo 1; e um parvovírus de hamster que
de fetos suínos começa em 55-70 dias). O vírus se replica nos é geneticamente idêntico ao parvovírus 3 de camundongo e,
linfonodos, amígdalas, timo, baço, pulmões, glândulas salivares e portanto, representa a transmissão entre espécies. Há também
outros órgãos. uma alta prevalência de parvovírus de camundongo e rato em
Ele se replica bem nos linfócitos do sangue, e tanto a infecção camundongos e ratos selvagens, respectivamente.
quanto a resposta imune estimulam a proliferação celular, A maior importância desses vírus para a medicina veterinária é
aumentando assim a carga viral. Monócitos e macrófagos também seu efeito de confusão na pesquisa, especialmente na imunologia
podem ser infectados liticamente. Mais do que com os outros e na pesquisa do câncer. Eles também podem contaminar
parvovírus, o parvovírus suíno causa infecção persistente, com linhagens celulares e estoques de vírus tumorais, às vezes
excreção crônica. A infecção por parvovírus suíno pode exacerbar causando pouca citopatologia, o que pode permitir que sejam
a doença em suínos associada ao circovírus suíno 2 (ver Capítulo introduzidos com células ou materiais derivados de células em
13: Circoviridae e Anelloviridae), talvez criando uma replicação colônias limpas.
aprimorada de células que são então infectadas pelo circovírus. Os parvovírus de roedores causam mais comumente infecção
subclínica, mas raramente podem causar anormalidades fetais e
neonatais, com hipoplasia cerebelar, como na panleucopenia
felina. Os parvovírus de roedores destroem as células em divisão,
Diagnóstico
mas com um espectro mais limitado em comparação com os
Fetos infectados podem conter grandes quantidades de vírus. parvovírus de outras espécies. Mais importante ainda, nenhum
Imunofluorescência de cortes congelados de tecidos fetais usando dos parvovírus de roedores infecta o epitélio intestinal, mas
em vez disso, eles tendem a ter tropismo primário para hemopoiéticos repovoada por cesariana e uso de mães adotivas.
e tecidos linfóides. A esmagadora maioria das infecções por par vovírus Sob tais circunstâncias, a transferência de embriões pode ser
em roedores são clinicamente silenciosas, mas eficaz.
com efeitos significativos sobre as respostas imunes. Em ratos,
a doença clínica é mais frequentemente associada ao rato de Kilham
COELHO (COELHO) PARVOVÍRUS
vírus, resultando em lesão cerebelar, encefalopatia hemorrágica e
hepatite em ratos jovens, e surtos de hemorragia peritesticular e intra- Evidências sorológicas indicam que o parvovírus lapino é
abdominal em ratos mais velhos. muito comum entre coelhos domésticos, mas é clinicamente
As lesões hemorrágicas são provavelmente resultado do tropismo silencioso. A infecção experimental de kits jovens tem sido
do vírus para o endotélio vascular, bem como o tropismo pode resultar em infecção disseminada, enterite leve,
para megacariócitos, resultando em trombocitopenia. sinais clínicos de depressão e anorexia.
As deformidades periodontais e craniofaciais têm sido
observado em hamsters naturalmente infectados com hamster par
vovirus (mouse parvovirus 3), e pode ser experimentalmente MEMBROS DO GÊNERO
induzida com vários outros parvovírus de roedores. AMDOPARVOVÍRUS
Uma consequência das infecções por parvovírus de roedores,
particularmente parvovírus de camundongo, pode ser o carreamento Virions de vírus neste gênero (designados como carnívoros
persistente do vírus, mesmo na presença de altos títulos de neutralizantes. amdovírus 1 e 2) incluem genomas exclusivamente de
anticorpo. Isso é importante, porque alguns experimentos DNA de sentido negativo.
manipulações, especialmente aquelas que são imunossupressoras,
podem causar reativação do vírus e eliminação recrudescente. Por sua
VÍRUS DA DOENÇA DO VISON ALEUTIAN
vez, a infecção pode ser imunossupressora (p.
anulando as respostas de linfócitos T citotóxicos e auxiliando O vírus da doença das Aleutas e o vírus amdo da raposa cinzenta,
Respostas de células B dependentes de células T), novamente afetando infectam naturalmente o vison (Mustela), os gambás
experimentos em que animais infectados são usados sem saber. (Mephitidae), guaxinins (Procyon lotor) e furões
A sorologia é frequentemente usada para rastrear (Mustela putorius furo), geralmente causando uma doença leve ou
infecções em colônias de camundongos - muitas vezes, camundongos sentinelas são subclínica. Quando a doença clínica ocorre em martas,
testado, e que se baseia principalmente na sorologia (inibição da é caracterizada por estimulação antigênica crônica que
hemaglutinação, imunofluorescência indireta, neutralização ou à expansão de células plasmáticas em vários tecidos (os chamados
imunoensaio enzimático). Suspeita de infecção plasmacitose), hipergamaglobulinemia, esplenomegalia,
os animais podem ser testados por isolamento de vírus em culturas de linfadenopatia, arterite, glomerulonefrite, hepatite,
células de roedores. Os reagentes de referência são usados para identificar anemia e morte. As lesões resultam de infecção crônica
cepas de vírus ou DNA viral podem ser identificados por PCR e em que há uma produção sustentada de vírus e uma
o tipo de vírus específico determinado por sequenciamento de DNA. falha em eliminar complexos de anticorpos (imunes) do vírus.
Ambos os métodos sorológicos e de detecção de ácido nucleico podem Apesar dos níveis extremamente altos de anticorpos específicos do vírus,
ser desafiador com algumas linhagens de camundongos, como C57BL/ o vírus não é neutralizado, e o vírus infeccioso pode ser
6 camundongos, que podem estar infectados com níveis indetectáveis recuperados de imunocomplexos circulantes. Imune
de anticorpo ou DNA viral. Assim, sentinela de contato direto estimulação e doença mediada por imunocomplexos seguem. A doença
animais de um genótipo mais suscetível são necessários para ocorre principalmente em martas que são homozigotos para o gene
detectar infecção dentro de tais colônias. recessivo para uma espécie comercialmente
Em colônias de laboratório, esses vírus são transmitidos desejável cor de pelagem pálida (aleuta). Este gene de cor de pelagem
horizontalmente por contato e fômites. Animais jovens nascidos está ligado a um gene associado a uma anormalidade lisossomal do tipo
de mães infectadas são protegidos por anticorpos maternos Chediak Higashi que inibe a destruição
nas primeiras semanas de vida, mas depois são infectados por de complexos imunes internalizados. O nível do
a via oronasal. Tal como acontece com outros parvovírus, roedores hipergamaglobulinemia é cíclica, com morte tipicamente
vírus são extremamente estáveis e resistentes à dessecação, ocorrendo durante um pico de resposta entre 2 e 5 meses
e pode ser transportado entre colônias de roedores por fômites; após a infecção. A imunização de martas portadoras do
o rigor da quarentena das instalações deve ser rigoroso. Gene Aleutian com vacina de vírus inativado aumenta a
Quando o vírus é detectado, a eliminação é efetuada por despovoamento, gravidade da doença. Por outro lado, a imunossupressão
desinfecção meticulosa das instalações e introdução de novos estoques diminui a gravidade da doença. Como o vírus
fundadores, rastreados e livres de parece ser apenas pouco transmissível, e os martas são criadores
vírus e/ou anticorpo. Ao contrário da situação na reconstrução de um sazonais, a doença das Aleutas pode ser controlada em um
colônia após eliminar alguns outros vírus de roedores, colônias que população de visons de viveiro por meio de testes sorológicos e
tiveram infecções por parvovírus nem sempre podem ser eliminação de animais soropositivos.
MEMBROS DO GÊNERO todo o intestino, especialmente o intestino delgado.

A doença dura 4 a 6 dias e o vírus pode ser eliminado por até 11
AVEPARVOVÍRUS
dias após a infecção.
O gênero inclui parvovírus intestinais patogênicos de galinhas e
perus (agora designados coletivamente como aveparvovírus
VÍRUS DO MINUTO CANINO (CANINO
galliforme 1), que possuem uma organização genômica distinta de
outros parvovírus. PARVOVÍRUS 1; BOCAVÍRUS CANINO 1)
Um parvovírus isolado de um cão clinicamente normal em 1967 foi
PARVOVÍRUS DE FRANGO E PERU originalmente chamado de vírus minuto dos caninos (também foi
chamado vírus minuto canino, canino par vovírus tipo 1 e, mais
As infecções por aveparvovírus foram relatadas pela primeira vez recentemente, bocavírus canino 1).
na década de 1980 em perus jovens e, posteriormente, em Por testes sorológicos, parece que este vírus é amplamente
galinhas, principalmente associadas à doença entérica em frangos disseminado em cães, mas que a grande maioria das infecções
ou frangos de corte de crescimento rápido, enquanto galinhas do são muito leves ou subclínicas. A doença clínica mais comum
tipo ovo ou Leghorns brancos são resistentes à doença entérica associada ao vírus do minuto canino é a diarreia ou morte súbita
clínica. Os sinais entéricos são observados principalmente durante em filhotes neonatais. Alguns casos foram aparentemente
a primeira semana de vida, mas podem afetar aves até os 28 dias associados à infecção primária pelo vírus do minuto canino, mas
de idade. Essas aves têm crescimento prejudicado, penas fracas, em outros casos os cães afetados também foram infectados com
ossos macios e flexíveis com 2 a 4 semanas de idade, diarreia outro patógeno. Infecções fetais foram relatadas, embora pareçam
aquosa a amarela e intestino delgado distendido por gases, ser raras.
coletivamente denominados “síndrome de atrofia e atrofia”. A
eclodibilidade diminuída de ovos foi relatada em perus e hipoplasia
cerebelar congênita e hidrocefalia foram descritas em frangos de
corte. Histologicamente, o intestino delgado apresenta enterite
MEMBROS DO GÊNERO
catarral aguda e distensão moderada a grave das criptas com
DEPENDOVÍRUS
inclusões intranucleares de eosinófilos associadas dentro das
células epiteliais. Essas inclusões são compostas por matrizes de Populações de virions maduros de vírus contidos neste gênero
partículas de parvovírus. Em perus, o parvovírus também é contêm quantidades equimolares de DNA de sentido positivo e
encontrado na bolsa cloacal e no pâncreas. Parvovírus foi negativo. O gênero inclui vírus adeno-associados de humanos e
identificado em fezes de pombos, mas a associação com a doença é desconhecida.
primatas não humanos, morcegos, pássaros, cães, bovinos e
ovinos, cavalos, pinípedes e cobras. Com as notáveis exceções
MEMBROS DO GÊNERO dos parvovírus do pato e do ganso, a replicação eficiente dos vírus
dependentes depende da presença de um vírus “auxiliar”,
BOCAPARVOVÍRUS
especificamente um adenovírus, herpesvírus ou poxvírus.
Em contraste com outros parvovírus, os bocaparvovírus contêm

um quadro de leitura aberto adicional que codifica uma proteína
não estrutural (NP1) que pode funcionar para auxiliar na montagem
PARVOVÍRUS DO GANSO
do capsídeo. As infecções por Bocaparvovírus ocorrem em animais,
principalmente cães, ungulados, primatas e pinípedes, como leões O parvovírus do ganso causa uma doença letal em gansos com 8
marinhos. Bocaparvovírus também foram identificados em a 30 dias de idade, caracterizada por degeneração vacuolar focal
humanos, especificamente em crianças com doenças respiratórias ou difusa para hepatite necrosante e necrose aguda disseminada
inferiores, embora a doença clínica pareça estar associada a e degeneração do músculo estriado, liso e cardíaco. Os corpos de
coinfecções com outros patógenos. inclusão ocorrem no fígado, baço, miocárdio, timo, tireóide e
Da mesma forma, o significado patogênico das infecções por intestinos.
bocaparvovírus em animais é muitas vezes incerto. A enterite necrosante com ulceração da boca e faringe ocorre com
menos frequência. O curso clínico prolongado resulta em perda de
penas e redução do peso corporal. O controle é feito pela vacinação
PARVOVÍRUS BOVINO
de gansos em postura com vacina de vírus atenuado; o anticorpo
Um parvovírus foi isolado de vacas, que é disseminado, mas materno é transmitido através da gema e persiste nos gansos por
raramente associado a doenças clínicas. Em bezerros recém- pelo menos 4 semanas, o período de vulnerabilidade máxima. O
nascidos, o parvovírus bovino (agora designado como parvovírus de ganso também foi identificado em um cisne na China,
bocaparvovírus ungulado) pode causar diarreia leve a aquosa a e ocorreu infecção acidental de gansos do Canadá e da neve.
mucóide. A infecção de enterócitos ocorre
PARVOVÍRUS DE PATO macacos cinomolgos. Considerando o grande número de

espécies e subespécies de macacos, é provável que existam
A doença da parvovirose foi descrita em patinhos de Muscovy
muitos outros parvovírus entre os primatas não humanos.
na França em 1989. A mortalidade pode ser alta, e os achados
Dos vírus do gênero Erythroparvovirus que foram caracterizados
clínicos e post-mortem assemelham-se aos de gansos
até o momento, todos são geneticamente relacionados, mas
infectados com parvovírus de ganso com a adição de neurite
distintos uns dos outros, e também estão distantemente
isquiática leve e polioencefalite. Os patos que sobrevivem são
relacionados ao vírus B19 de humanos. Esses vírus podem
atrofiados e a emplumação é atrasada. Vacinas eficazes estão estar associados a anemia clínica e anormalidades fetais.
disponíveis, incluindo uma que consiste em proteínas virais
Parvovírus de humanos e primatas não humanos também
recombinantes VP2 e VP3 expressas em um sistema de baculovírus.
estão incluídos nos gêneros Bocaparvovirus, Dependovirus,
Protoparvovirus e Tetraparvovirus.
MEMBROS DO GÊNERO
ERITROPARVOVÍRUS
OUTROS PARVOVÍRUS
Populações de virions maduros de vírus dentro do gênero (GÊNERO COPIPARVOVÍRUS
Erythroparvovirus contêm proporções equivalentes de DNA de E TETRAPARVOVÍRUS)
sentido positivo e negativo. O gênero inclui parvovírus de
humanos e primatas não humanos, esquilos siberianos Novos parvovírus relacionados ao parvovírus-4 humano
(Eutamias sibiricus) e parvovírus bovino 3 (agora denominado (incluindo os chamados Hokovírus) que ocorrem em primatas
eritroparvovírus ungulado 1). (chimpanzés e babuínos), ungulados (ovelhas e porcos,
incluindo javalis) e morcegos são agora classificados no
PARVOVÍRUS DE NÃO HUMANOS gênero Tetraparvovirus, recentemente estabelecido. Todos
esses vírus compartilham uma organização genômica distinta,
PRIMATAS
embora seu significado patogênico permaneça incerto. Da
Vários parvovírus foram identificados em macacos, incluindo mesma forma, outros parvovírus de ungulados geneticamente
parvovírus símio em macacos cynomolgus distintos (por exemplo, parvovírus bovino 2) de significado
(Macaca fascicularis), parvovírus rhesus em maca rhesus patogênico desconhecido estão agora incluídos no gênero Copiparvovirus.
(Macaca mulatta) e parvovírus cynomolgus em
Capítulo 13
Circoviridae e Anelloviridae
MEMBROS DA FAMÍLIA CIRCOVIRIDAE 259 CIRCOVÍRUS SUÍNOS 1 E 2 263
Propriedades dos CIRCOVÍRUS 259 CIRCOVÍRUS CANINO 265

Classificação 259 MEMBROS DO GÊNERO GYROVIRUS 265
Propriedades do Virion 259 VÍRUS DA ANEMIA DAS GALINHAS 265
Replicação de vírus 261 MEMBROS DA FAMÍLIA ANELLOVIRIDAE 266

MEMBROS DO GÊNERO CIRCOVÍRUS 262 Propriedades dos ANELOVÍRUS 266
VÍRUS DA DOENÇA DO BICO E PENA 262 TORQUE TEVE SEUS VÍRUS 267
Outros CIRCOVÍRUS aviários 263
Embora os circovírus e os anelovírus sejam biologicamente e e subsequente recombinação com um vírus de mamífero. A
taxonomicamente distintos, os vírus das duas famílias são família atualmente inclui dois gêneros (Circovirus, Gyrovirus). O
morfologicamente semelhantes e possuem genomas de DNA circovírus suíno 1 é a espécie tipo do gênero Circovirus, cujos
circular de fita simples. Juntamente com os vírus da família membros utilizam uma estratégia de replicação do genoma
Parvoviridae, os membros das famílias Circoviridae e Anelloviridae ambisense com genes virais em diferentes orientações. O gênero
são os menores vírus de DNA conhecidos de vertebrados. A Circovirus inclui o vírus da doença do bico e da pena, circovírus
família Circoviridae inclui importantes patógenos de aves e canário, circovírus de ganso, circovírus de pombo, circovírus de
suínos, e talvez cães. A família Anelloviridae inclui uma coleção pato, circovírus de tentilhão, circovírus de gaivota e circovírus
cada vez mais extensa de vírus geneticamente diversos que suíno 1 e 2. Um circovírus canino recentemente descrito
infectam uma grande variedade de espécies animais, compartilha as mesmas propriedades gerais desses circovírus,
principalmente humanos e suínos, embora seu significado clínico como fazem muitos outros circovírus aviários que ainda não são
seja atualmente incerto. classificados taxonomicamente. O vírus da anemia de galinha é
o membro tipo do gênero Gyrovirus, no qual os genes virais estão
todos na mesma orientação.
Girovírus geneticamente diversos adicionais foram recentemente

MEMBROS DA FAMÍLIA
identificados em humanos e galinhas, embora o significado
CIRCOVIRIDAE biológico e clínico desses novos girovírus seja incerto. As
sequências de “Cyclovirus” recentemente detectadas em fezes
PROPRIEDADES DOS CIRCOVÍRUS de humanos e chimpanzés podem formar um gênero adicional,
anteriormente não reconhecido, da família Circoviridae.
Classificação
Os vírus membros da família Circoviridae compartilham algumas

propriedades comuns de vírus e genoma, mas são ecologicamente,
biologicamente e antigenicamente bastante distintos. Os
circovírus são semelhantes aos vírus e nanovírus de plantas Os virions dos circovírus são pequenos (aproximadamente 20 25
gemini em termos de organização genômica e estratégia de nm de diâmetro), não envelopados, de contorno esférico, com
replicação. Especula-se, portanto, que os circovírus animais simetria icosaédrica T 5 1 (Tabela 13.1). Os virions são compostos
podem ter se originado de um nanovírus vegetal através da troca de 60 subunidades do capsídeo que empacotam o DNA circular
de hospedeiro. de fita simples viral. Viriões do indivíduo

os circovírus diferem em sua estrutura de superfície e morfologia, DNA circular (extremidades fechadas covalentemente) ambisense
com o vírus da anemia das galinhas tendo 12 estruturas de fita simples (gênero Circovirus) ou DNA de sentido negativo
semelhantes a trompetes que são menos óbvias nos outros (gênero Gyrovirus), com aproximadamente 1,7 2,3 kb de tamanho.
circovírus (Fig. 13.1). Especificamente, os virions dos membros Os circovírus são os menores vírus de DNA conhecidos por
do gênero Circovirus têm uma superfície comparativamente lisa infectar mamíferos, e seu pequeno genoma é reduzido ao mínimo
e sem características em comparação com os do gênero Gyrovirus absoluto para cumprir apenas duas funções básicas, ou seja,
(isto é, vírus da anemia de galinha). Os vírions maduros ocorrem copiar e empacotar o genoma viral.
como partículas livres dentro de células infectadas contidas em O vírus da doença do bico e da pena, circovírus suíno 1 e 2,
espécimes diagnósticos ou em um padrão linear de “colares de circovírus canino e os outros membros do gênero Circovirus
pérolas” em espécimes livres de células. O genoma dos circovírus utilizam uma estratégia de transcrição ambisense – ou seja,
consiste em uma única molécula de alguns genes são codificados no DNA viral e outros na fita
complementar (Fig. 13.2).
O genoma dos vírus do gênero Circovirus contém dois grandes
quadros de leitura aberta (ORFs) orientados na direção oposta
TABELA 13.1 Propriedades dos Circovírus
(ambisense), um codificando a proteína replicase (Rep) e o outro
Os virions são pequenos (20 25 nm), não envelopados, de contorno codificando a proteína do capsídeo imunogênico (Cap). O splicing
esférico, com simetria icosaédrica alternativo é usado para transcrever as transcrições de RNA Rep
Os vírions maduros estão presentes nas células infectadas e ocorrem em e Rep'. A origem da replicação do vírus (Ori) é a região intergênica
matrizes lineares em amostras diagnósticas livres de células entre as 50 extremidades dos genes rep e cap. Em contraste, os
O genoma consiste em uma única molécula de DNA circular (extremidades genes do vírus da anemia das galinhas (gênero Gyrovirus) são
fechadas covalentemente) ambisense de fita simples (gênero Circovirus) ou DNA todos codificados na fita complementar de DNA de sentido positivo
de sentido positivo (gênero Gyrovirus), com tamanho de 1,7 a 2,3 kb que é transcrita para dar um único transcrito policistrônico (Fig.
O vírus da anemia de galinha codifica uma proteína (VP3) que induz a 13.3). O vírus da anemia de galinha tem três ORFs parcialmente
apoptose em linfócitos de galinha (apoptina) sobrepostas. O ORF1 codifica a proteína do capsídeo VP1 que
A replicação ocorre no núcleo das células cíclicas. Grandes corpos de
está presente nos vírions, e ORF2 e ORF3 codificam as proteínas
inclusão citoplasmáticos são característicos não estruturais VP2 e VP3, respectivamente.
Os virions são muito estáveis, resistindo a 60C por 30 minutos e pH 3 a pH 9

A proteína VP3, denominada apoptina, induz a apoptose de
FIGURA 13.1 (superior esquerdo) Imagem de microscopia crioeletrônica de uma partícula de um isolado do vírus da anemia de galinha. Foi proposto um modelo estrutural
composto por 60 subunidades (T 51) dispostas em 12 anéis pentaméricos em forma de trombeta. (Esquerda inferior) Imagem de microscopia crioeletrônica de uma partícula de um
isolado de circovírus suíno 2. Foi proposto um modelo estrutural compreendendo 60 subunidades (T 51) dispostas em 12 unidades morfológicas pentaméricas planas.
(Direita) Microscopia eletrônica de contraste negativo de partículas de um isolado de vírus da anemia de galinha (seta preta) e vírus da doença do bico e pena (seta branca),
corados com acetato de uranila. Bar520nm. De King, AMQ, Adams, MJ, Carstens, EB, Lefkowitz, EJ (Eds.), Virus Taxonomy: Nono Relatório do Comitê Internacional de Taxonomia
de Vírus, p. 343. Copyright r Elsevier Academic Press (2012), com permissão.
Circoviridae e Anelloviridae Capítulo | 13 261
Origem da replicação linfócitos T e é provavelmente importante para a patogênese de

infecções em galinhas.
Os circovírus são todos altamente estáveis no ambiente e,
como os parvovírus, são notoriamente difíceis de inativar, por
exemplo, eles não são inativados por aquecimento a 60°C por 30
minutos, são altamente resistentes a muitos desinfetantes e
podem exigir longa exposição mesmo a produtos químicos
eficazes esterilizadores.
boné circovírus suíno-1, representante
PCV-1 (1.759 nt)
Os receptores responsáveis pela fixação celular dos circovírus
não são bem caracterizados, mas alguns circovírus hemaglutinam
eritrócitos e, portanto, são susceptíveis de se ligarem a resíduos
de ácido siálico na superfície celular. O circovírus suíno 2 utiliza
heparina/sulfato de heparano e glicosaminoglicanos de sulfato de
FIGURA 13.2 Organização do genoma de um isolado de circovírus porcino 1 condroitina B como receptores gerais de ligação, o que pode
(PCV-1). A origem da replicação está localizada entre os locais de início dos
explicar por que o vírus exibe amplo tropismo para múltiplos
dois principais quadros de leitura aberta (ORFs) dispostos de forma divergente,
órgãos e tecidos em suínos. Apesar da natureza onipresente
cap e rep (setas coloridas). O gene cap, que codifica a proteína do capsídeo
(CP), é expresso a partir de um transcrito spliced, e o gene rep direciona a desses receptores, no entanto, as células da linhagem de
monócitos/macrófagos são preferencialmente direcionadas. Não
síntese de duas proteínas distintas, Rep e Rep', usando transcritos spliced diferencial.
De King, AM, Adams, MJ, Carstens, EB, Lefkowitz, EJ (Eds.), Virus Taxonomy: foi identificado um receptor de entrada específico para o circovírus
Nono Relatório do Comitê Internacional de Taxonomia de Vírus, p. 345.
suíno 2.
As partículas de vírus são absorvidas pelas células por endocitose,
provavelmente por endocitose mediada por clatrina, embora os
mecanismos específicos também não sejam bem compreendidos.
Promotor enhancer
O circovírus suíno 2 é internalizado por células dendríticas
maduras e imaturas, incluindo células dendríticas do sangue,
VP2 células dendríticas plasmocitóides e precursores de células
VP3 dendríticas, sugerindo que uma captação não macropinocítica do
vírus pode estar envolvida na entrada do vírus. As células epiteliais
também são os principais alvos do circovírus suíno 2 em suínos,
e uma via independente de dinamina e colesterol, mas dependente
Vírus da anemia de galinha, de actina e pequena GTPase, facilita a entrada e internalização
boné CAV (2.298 nt) do vírus nas células epiteliais antes da replicação.
Após a entrada e localização do circovírus suíno 2 nos

endossomos, uma serina protease é necessária para a liberação
do vírus do endossomo, o que sugere que a clivagem proteolítica
da proteína do capsídeo (Cap) ocorre durante o processo de
descamação. A replicação do DNA viral ocorre no núcleo das
VP1
células infectadas e requer proteínas celulares e outros
componentes produzidos durante a fase S do ciclo celular.
Acredita-se que a replicação do genoma ocorra por meio de um
FIGURA 13.3 Organização do genoma do vírus da anemia de galinha (CAV). círculo rolante que se origina em uma estrutura de haste-alça.
O transcrito de CAV sem splicing (50 30 ) contém três ORFs de ping Três motivos de replicação de círculo rolante conservados (RCR-
parcialmente sobrepostos, que são expressos em células infectadas por CAV. I, RCR-II e RCR-III) e um motivo de ligação a dNTP estão
A região não transcrita possui atividade promotor-potenciadora. A estrutura de
presentes dentro das proteínas replicase (Rep e Rep') de
leitura aberta (ORF) 1 (gene cap) codifica a proteína do capsídeo VP1; ORF2
circovírus suínos e mutação de motivos conservados negativamente
codifica VP2, uma proteína fosfatase, e ORF3 codifica VP3 também conhecido
como apoptina. De King, AM, Adams, MJ, Carstens, EB, Lefkowitz, EJ afeta a replicação do vírus. Três proteínas distintas (VP1, VP2 e
(Eds.), Virus Taxonomy: Nono Relatório do Comitê Internacional de Taxonomia VP3) são produzidas durante a replicação do vírus da anemia das
de Vírus, p. 347. Copyright r Elsevier (2012), com permissão. galinhas. Um motivo de 3 aminoácidos em VP1 está associado à
replicação de círculos rolantes. A atividade de fosfatase de VP2
é importante, embora não obrigatório, para a replicação do vírus, e

o VP3 é essencial para a conclusão do ciclo de vida do vírus.
Uma característica importante dos circovírus que determina
sua patogênese é a necessidade de células em divisão ativa para
facilitar a replicação de seu DNA, assim a replicação do vírus
ocorre em células em divisão ativa nos tecidos de animais jovens.
Da mesma forma, a replicação do circovírus suíno 2 em suínos é
aumentada durante os períodos de estimulação imune que resultam
na proliferação de linfócitos nos quais o vírus pode se replicar. Os
circovírus normalmente causam infecções persistentes em seus
respectivos hospedeiros, embora os mecanismos responsáveis
pelo estabelecimento da infecção persistente sejam pouco
compreendidos, pois esses vírus persistem apesar das respostas
imunes antivirais aparentemente robustas do hospedeiro. No caso
FIGURA 13.4 Doença do bico e das penas em uma cacatua. Cortesia de
do vírus da anemia das galinhas, a replicação do vírus no oviduto
L. Lowenstine, Universidade da Califórnia.
das galinhas pode ser regulada pelo estrogênio e, portanto, é
estimulada diferencialmente, particularmente durante a postura de
as vias naturais de exposição são via partículas de vírus
ovos, para permitir uma transmissão vertical mais eficiente. A
aerossolizadas ou ingestão direta de materiais contaminados. O
proteína apoptina do vírus da anemia das galinhas pode, por si só,
vírus se espalha através da eliminação de vírus em pêlos de penas
causar a destruição de linfócitos infectados e, portanto, promover
e também por eliminação fecal e alimentação de pintinhos com
uma relativa imunossupressão que favorece a persistência do vírus.
conteúdo de papo regurgitado. A mortalidade e os sinais clínicos
são variáveis e dependentes da idade, espécie e estado de infecção
MEMBROS DO GÊNERO concomitante das aves susceptíveis. Os achados clínicos típicos
CIRCOVÍRUS incluem perda de penas, penas anormais de alfinetes (constritas,
batidas ou atrofiadas), penas maduras anormais (retenção de
VÍRUS DA DOENÇA DO BICO E PENA bainhas, sangue no corpo, fratura de raque) e várias anormalidades
do bico (Fig. 13.4). Os bicos das aves afetadas são descritos como
Há muito se sabia que muitas espécies de papagaios australianos
brilhantes, crescidos ou quebrados, exibindo delaminações ou com
sofrem perda permanente de penas e desenvolvem deformidades
necrose palatina. As aves podem ter lesões nas penas, lesões no
no bico e nas garras quando em cativeiro. O exame de microscopia
bico ou ambas. Leucopenia grave e anemia não regenerativa foram
eletrônica de seção delgada dos tecidos afetados dessas aves,
relatadas em alguns papagaios, mas geralmente sem lesões nas
realizado em 1984, revelou um grande número de vírions que se
penas.
assemelhavam ao circovírus 1 suíno descrito anteriormente. Aves
psitacídeos do Velho Mundo e do Pacífico Sul.
Circovírus ou seu DNA também foram detectados em muitas outras A doença pode ser reproduzida experimentalmente pela exposição
aves, incluindo canários, avestruzes, pombos, patos, gansos, de psitacídeos a homogenatos de folículos de penas de aves
tentilhões, gaivotas, corvos, faisões, gaios e estorninhos. afetadas. O vírus da doença do bico e das penas tem tropismo por
células que se dividem rapidamente, notadamente as da camada
epitelial basal dos folículos das penas, bico e garra, bem como em
tecidos linfoides e epitélio intestinal. Inclusões intracitoplasmáticas
Muitas infecções por circovírus em psitacídeos são leves ou basofílicas características (“botrióides”) ocorrem no epitélio folicular,
subclínicas. Onde ocorre, a doença do bico e das penas é uma que por microscopia eletrônica contém massas de vírions. Inclusões
doença debilitante de cacatuas, papagaios e periquitos, mas é também ocorrem em macrófagos e no epitélio da bolsa cloacal,
principalmente uma doença de cacatuas. A infecção natural ocorre mas como consequência da fagocitose e não da replicação do
principalmente em aves com menos de 5 anos de idade, mais vírus. Microscopicamente, há necrose e inflamação nas penas
frequentemente em aves jovens durante a formação das primeiras distróficas. A depleção linfóide ocorre, talvez como resultado dos
penas, embora as aves mais velhas também possam ser infectadas. efeitos indiretos da infecção. A doença é progressiva; algumas aves
Geralmente há uma alta morbidade, mas baixa mortalidade morrem após o primeiro aparecimento de penas malformadas ou
associada à infecção por circovírus em aves. A prevalência da anormalidades no bico, enquanto, se cuidadas, outras podem viver
infecção pelo vírus da doença do bico e das penas é alta (até 95%) meses ou anos sem penas. A infecção pode resultar em
entre psitacídeos de vida livre em partes da Austrália, mas imunossupressão persistente, de modo que os
relativamente baixa (5%) entre aves em cativeiro nos Estados Unidos. o
as aves muitas vezes também desenvolvem outras infecções virais, fúngicas ou não comprovada para causar, uma síndrome do pintinho em avestruzes,
bacterianas (secundárias). caracterizada por apatia, anorexia e diarréia.
Diagnóstico CIRCOVÍRUS SUÍNOS 1 E 2

O diagnóstico da doença do bico e das penas é feito com base nos Existem dois circovírus de suínos antigenicamente distintos que são
sinais e sinais clínicos e na presença de corpos de inclusão designados como circovírus porcinos 1 e 2 que compartilham
intracitoplasmáticos basofílicos característicos, determinados por exame aproximadamente 75% de identidade de sequência de nucleotídeos. O
histopatológico de espécimes de biópsia de folículos de penas afetados. circovírus 1 suíno foi isolado pela primeira vez na Alemanha em 1974,
A presença do vírus da doença do bico e das penas pode ser confirmada embora tenha sido inicialmente identificado erroneamente como as
usando microscopia eletrônica, coloração imuno-histoquímica com anti- “partículas semelhantes a papovavírus e picornavírus” contidas em uma
soros específicos para vírus ou demonstração do genoma do circovírus linhagem celular de rim de porco permanente persistentemente infectada
por ensaio de PCR que detecta DNA viral em pontas de penas, sangue, (PK15). Este vírus foi posteriormente denominado circovírus (em 1982)
amostras de biópsia ou swabs. para refletir a natureza de seu genoma como uma molécula de DNA circular de fita simples.
Estudos sorológicos iniciais sugeriram que o vírus estava disseminado
em todas as populações de suínos testadas; no entanto, pelo menos
parte dessa aparente soropositividade para o circovírus suíno 1
Imunidade, Prevenção e Controle provavelmente representou anticorpos de reação cruzada para a
A natureza contagiosa da doença do bico e das penas e seu curso proteína replicase, que é altamente conservada entre os circovírus
persistente e progressivo podem levar a pedidos de eutanásia de aves suínos 1 e 2. Testes com ensaios sorológicos mais específicos
infectadas. O vírus da doença do bico e das penas é altamente confirmaram que o circovírus suíno 1 infecção não é tão prevalente em
prevalente como consequência de infecções subclínicas em muitas aves porcos como se pensava.
e, como resultado, a erradicação do vírus é difícil, uma vez que está Da mesma forma, embora anticorpos para circovírus suíno 1 tenham
presente em uma colônia. Higiene rigorosa, protocolos de triagem e sido descritos em soros humanos, estudos subsequentes não
longas quarentenas são usados em cacatuas e colônias de reprodução confirmaram esse relato inicial. Dos vários animais testados, apenas
de outras aves suscetíveis para evitar a introdução do vírus. O vírus suínos domésticos, miniporcos e javalis demonstraram ter anticorpos
persiste e é excretado por aves adultas, e a transmissão do vírus pode específicos para o circovírus suíno 1.
ser por meio de rotas verticais ou horizontais. Os anticorpos são O circovírus suíno 1 é considerado não patogênico em suínos, embora
protetores, mas as vacinas não estão disponíveis porque o vírus ainda tenha sido isolado de leitões natimortos.
não foi propagado em sistemas de cultura de células. O circovírus suíno 2 foi isolado pela primeira vez em 1997 de suínos
com síndrome da doença debilitante crônica. Está agora claramente
No entanto, foram desenvolvidas vacinas experimentais promissoras estabelecido que o circovírus suíno 2 estava presente em suínos muito
que utilizam preparações de vírus recuperados diretamente de aves antes de sua identificação inicial em 1997, conforme determinado pela
afetadas ou proteína do capsídeo isoladamente expressa a partir de presença de anticorpos específicos do capsídeo do circovírus suíno 2 e
baculovírus recombinantes. o próprio vírus em tecidos e soros de arquivo. O vírus foi isolado na
maioria das regiões do mundo onde os suínos são criados. O significado
patogênico do circovírus suíno 2 foi rapidamente reconhecido após sua
OUTROS CIRCOVÍRUS AVIÁRIOS
identificação inicial. O circovírus suíno 2 está associado a várias
Infecções por circovírus foram relatadas em pelo menos 18 espécies de síndromes de doença, coletivamente designadas por doença associada
aves selvagens e domésticas não psitacídeos das ordens Columbiformes, ao circovírus suíno (PCVAD), que ocorrem mais comumente em leitões
Passeriformes, Anseriformes, Galliformes, Charidiiformes e desmamados às 5-18 semanas de idade e às vezes adultos, mas
Struthioformes, incluindo pombos, tentilhões, canários, gansos, patos, raramente em suínos de 1-3 semanas de idade, presumivelmente devido
faisões, gaivotas e avestruzes. A maioria dos casos ocorre em aves à proteção de anticorpos maternos. São reconhecidos pelo menos
jovens, geralmente causando imunossupressão e anormalidades de quatro subgrupos geneticamente distintos de circovírus suíno 2 (PCV2a,
desenvolvimento. Os pombos infectados podem apresentar mau PCV2b, PCV2c e PCV2d), que podem ou não estar associados à
desempenho, diarreia e má parcimônia, mas as lesões nas penas são expressão da doença. Embora estudos retrospectivos tenham mostrado
raras em pombos-correio. Em contraste, pombas infectadas podem claramente que a infecção por circovírus suíno 2 está presente em
apresentar perda de penas. populações suínas há muitos anos, por razões ainda indeterminadas,
A atrofia da bolsa cloacal é comum e resulta em imunossupressão. tanto a frequência quanto a gravidade clínica das infecções parecem ter
Patos Mulard têm distrofia de penas, retardo de crescimento e aumentado dramaticamente desde 1997. O circovírus suíno 2a
mortalidade durante toda a criação. historicamente tem sido o genótipo predominante infectante
Os canários apresentam distensão abdominal e déficit de crescimento.
Os tentilhões apresentam secreção nasal, dispnéia, anorexia, depressão
e distrofia de penas. Os circovírus estão implicados, mas
suínos em todo o mundo, no entanto, desde 2003, houve uma Mycoplasma hyopneumoniae e outras infecções virais; no
mudança acentuada, de modo que o circovírus suíno 2b agora entanto, o antígeno 2 do circovírus suíno abundante pode ser
predomina e, concomitantemente, a doença clínica de maior detectado nas lesões em alguns casos.
gravidade em suínos foi reconhecida. Os circovírus suínos 2a e
2b diferem em até 10% em todo o nível da sequência de
nucleotídeos do genoma. Em 2012, um circovírus suíno mutante Patogênese e Patologia
2 (mPCV2) com um resíduo de lisina adicional na proteína do
A expressão da doença clínica em suínos infectados com
capsídeo foi identificado em casos de PCVAD entre suínos
circovírus suíno envolve tipicamente infecções microbianas
vacinados nos Estados Unidos.
secundárias que podem influenciar direta ou indiretamente o tipo
de doença expressa. As infecções que parecem aumentar a
replicação e patogenicidade do circovírus suíno 2 incluem
parvovírus suíno, vírus da gripe suína, vírus da síndrome
As cepas de circovírus suíno 2 estão disseminadas na maioria reprodutiva e respiratória dos suínos, M. hyopneumoniae e
das populações de suínos em todo o mundo, e é claro que as provavelmente outros. Por exemplo, os vírus torque teno sus
infecções são frequentemente subclínicas ou muito leves. A via (TTSuVs) foram recentemente implicados como potencialmente
natural de transmissão do circovírus suíno 2 é oronasal, embora contribuindo para a patogênese de PCVADs. A característica
os porcos possam ser infectados experimentalmente pelas vias comum dessas infecções é a ativação imune, que de alguma
de inoculação intramuscular, oral, oro nasal e intrauterina. A forma aumenta a replicação do circovírus suíno 2 em uma
transmissão ocorre por contato direto e transmissão por fômites, variedade de células-alvo. Assim, os PCVADs são aparentemente
com o vírus sendo eliminado nas fezes, secreções respiratórias exacerbados pela imunoestimulação resultante da coinfecção de
e urina. A transmissão vertical ocorre em suínos, embora os patógenos, ou mesmo da ação imunoestimuladora de adjuvantes
anticorpos maternos protejam os leitões contra a infecção. como a hemocianina da lapa. No entanto, a imunossupressão
O circovírus suíno 2 tem sido associado a uma notável por corticosteróides também pode resultar em aumento da
variedade de diferentes síndromes de doenças, incluindo expressão da doença, portanto, a patogênese dessas doenças
síndrome de definhamento multissistêmico pós-desmame, associadas ao circovírus em suínos é altamente complexa.
síndrome de dermatite e nefropatia suína, complexo de doenças Além disso, o circovírus suíno 2 pode modular a resposta antiviral
respiratórias suínas, falha reprodutiva, enterite granulomatosa, do hospedeiro, pois o genoma viral contém uma sequência de
epidermite exsudativa e linfadenite necrosante. Perda de peso elementos de resposta estimulada por interferon, que, quando
progressiva ou diminuição da taxa de ganho de peso, palidez ou presente no contexto do vírus intacto, mas não isoladamente,
icterícia e má parcimônia são características de PCVADs. Alguns desempenha um papel potencial na patogênese viral em suínos. .
porcos infectados também podem apresentar respiração ofegante A PCVAD identificada como síndrome de perda multissistêmica
com tosse e/ou diarreia. O papel preciso da infecção por pós-desmame é caracterizada por focos de inflamação
circovírus suíno 2 na patogênese de cada uma dessas síndromes granulomatosa individuais a coalescentes em tecidos linfoides,
da doença continua a ser claramente definido. O complexo da pulmões, fígado, rim, coração e intestinos, às vezes com corpos
doença respiratória suína, por exemplo, normalmente se de inclusão “botrióides” proeminentes em macrófagos infectados
manifesta como pneumonia broncointersticial associada a por vírus (Fig. . 13.5). A depleção linfoide e a inflamação
combinações de patógenos, incluindo granulomatosa florida são
FIGURA 13.5 Infecção por circovírus suíno: (A) macrófagos com inclusões “botrióides” e (B) matriz viral paracristalina nas inclusões. Cortesia de D.
Imai, Universidade da Califórnia.
lesões características em tecidos linfoides de suínos infectados com diarreia, vasculite e linfadenite granulomatosa, mas a relação
com circo vírus 2. A síndrome da nefropatia por dermatite suína causal entre a infecção por circovírus canino e a expressão da
também tem sido associada à infecção por circovírus suíno 2 e é doença permanece incerta.
caracterizada ainda por lesões cutâneas infartivas (necrose
isquêmica), particularmente nas pernas traseiras.
Os rins dos porcos afetados apresentam vasculite e
MEMBROS DO GÊNERO
glomerulonefrite; no entanto, os antígenos ou ácido nucleico do GYROVÍRUS
circovírus suíno 2 raramente são demonstrados nessas lesões,
portanto, não existe uma relação causal direta entre a infecção O vírus da anemia das galinhas (girovírus aviário 1) tem sido o
pelo circovírus suíno 2 e essa síndrome de dermatite e nefropatia. protótipo e único membro do gênero Gyrovirus.
Em resumo, a patogênese das várias síndromes de PCVAD não Vírus relacionados com sequências divergentes foram
está bem caracterizada, incluindo o papel de patógenos recentemente identificados em humanos (girovírus humanos 1, 3
coinfectantes e mecanismos imunomediados de lesão tecidual. 6) e galinhas (girovírus aviário 2). O significado patogênico desses
girovírus humanos e aviários geneticamente novos é atualmente
incerto.
Diagnóstico
VÍRUS DA ANEMIA DAS GALINHAS
Como o circovírus suíno 2 é difundido em populações de suínos
e muitas vezes causa infecções subclínicas, o diagnóstico de A doença associada ao vírus da anemia das galinhas foi
PCVADs requer uma avaliação cuidadosa da extensão da infecção reconhecida pela primeira vez no Japão em 1979, embora não
em suínos individuais pela quantificação do número e distribuição seja um agente novo e provavelmente esteja presente em
de células infectadas pelo vírus por imuno-histoquímica e/ou ou galinhas por muitos anos. A infecção ocorre em todo o mundo em
carga viral por PCR em tempo real (quantitativo). todos os países com indústrias avícolas industriais. O vírus não é
conhecido por infectar outras aves além de galinhas, e apenas
um único sorotipo foi reconhecido, embora alguma variação
Imunidade, Prevenção e Controle genética (de baixo nível) tenha sido relatada entre isolados de
O controle de PCVADs deve incluir práticas gerais de manejo vírus dentro e entre países.
para limitar todas as infecções por circovírus suíno, bem como
aquelas causadas por outros patógenos, presumivelmente
“secundários”, que podem atuar como gatilhos para uma melhor Características Clínicas e Epidemiologia
replicação do circovírus suíno. crítica, assim como a desinfecção O vírus da anemia das galinhas é transmitido horizontalmente por
das instalações de animais para evitar a transmissão do vírus contato direto e fômites contaminados. O vírus também é
entre os grupos. Pelo menos quatro vacinas comerciais estão transmitido verticalmente através do ovo. A transmissão horizontal
disponíveis contra a infecção por circovírus suíno 2 e suas é por inalação ou exposição oral, e o vírus é eliminado nas fezes
doenças associadas. Vírus inteiros inativados ou partículas e pelos de penas. Os bandos de reprodutoras podem ser
semelhantes a vírus expressas em baculovírus que incluem a infectados antes de começarem a pôr ovos férteis, e o vírus
proteína do capsídeo do vírus estão disponíveis como vacinas, e subsequentemente é transmitido verticalmente enquanto a galinha
foram desenvolvidas vacinas comerciais quiméricas de nova estiver virêmica. Se as galinhas são soropositivas, os anticorpos
geração que utilizam o circovírus 1 porcino não patogênico como maternos geralmente protegem os pintinhos de doenças, mas
uma espinha dorsal genética para a expressão do capsídeo não de infecções. Muitos bandos de galinhas livres de patógenos
imunogênico proteína do circovírus suíno 2. Uma vacina comercial específicos carregam o vírus da anemia das galinhas, e muitas
bivalente que protege os suínos contra o circovírus suíno 2 e o M. vezes é difícil erradicar o vírus uma vez que esteja presente.
hyopneumoniae também foi desenvolvida recentemente. As O vírus da anemia das galinhas causa uma doença
vacinas são eficazes na redução da carga viral e subsequente imunossupressora aguda de galinhas jovens, caracterizada por
eliminação, e podem reduzir significativamente a ocorrência de anorexia, letargia, depressão, anemia, atrofia ou hipoplasia de
PCVADs e mortalidade. órgãos linfoides, hemorragias cutâneas, subcutâneas e
intramusculares e aumento da mortalidade. A doença ocorre em
pintos nascidos de galinhas reprodutoras infectadas
CIRCOVÍRUS CANINO
assintomáticamente que foram infectadas antes da postura dos
O circovírus canino foi identificado pela primeira vez em 2012. O vírus é ovos. Tipicamente, galinhas de 2 a 4 semanas de idade são
mais intimamente relacionado ao circovírus suíno e, como outros infectadas e desenvolvem anemia com valores de hematócrito variando de 60% a 2
circovírus animais, o circovírus canino tem uma organização As galinhas infectadas têm uma mortalidade de aproximadamente
genômica ambisense com duas ORFs principais inversamente 10 a 20%, e as galinhas sobreviventes recuperam da anemia 20
orientadas que codificam a replicase e as proteínas do capsídeo. a 28 dias após a infecção. Os pintinhos infectados tornam-se
Desde o seu reconhecimento, o circovírus canino foi identificado em cães anoréticos, letárgicos, deprimidos e pálidos. A doença é mais grave
em pintos coinfectados com outros vírus, tais como reovírus aviário, é prontamente detectado por PCR e o antígeno viral pode ser detectado
adenovírus aviário, vírus da reticuloendoteliose, vírus da doença de Marek nos tecidos por imuno-histoquímica usando anticorpo específico do vírus.
ou vírus da doença infecciosa da bolsa. O isolamento do vírus pode ser feito em linhagens celulares suscetíveis,
Geralmente não há doença ou perda de produção de ovos quando as pintinhos de 1 dia ou embriões de pintinho (que devem ser negativos para
galinhas adultas são infectadas, pois as galinhas mais velhas se tornam vírus e anticorpos). O vírus é não citopático quando isolado pela primeira
resistentes à anemia induzida pelo vírus, mas como as aves infectadas vez, portanto, métodos imunológicos devem ser usados para identificar
podem se tornar crônica ou persistentemente infectadas, a transmissão sua presença. Os métodos para identificação sorológica da infecção pelo
pode ocorrer tanto horizontal quanto verticalmente. vírus da anemia de galinha incluem ELISA, imunofluorescência indireta e
neutralização do vírus.
A via natural de transmissão do vírus da anemia das galinhas é
oral, e as fezes de galinhas infectadas são a principal fonte de vírus para Imunidade, Prevenção e Controle
transmissão horizontal entre galinhas.
A imunidade ao vírus da anemia das galinhas é complexa. Os anticorpos
O vírus da anemia das galinhas também pode ser transmitido verticalmente
neutralizantes protegem contra a doença, mas não protegem completamente
através de ovos para incubação. A transmissão vertical ocorre por um
as galinhas contra a infecção ou resultam na eliminação do vírus. A
período de 3 a 9 semanas após a infecção pelo vírus da anemia das galinhas.
presença de anticorpos em reprodutores reduz muito a transmissão vertical
Quando pintos suscetíveis de 1 dia de idade são inoculados com o vírus
e horizontal.
da anemia das galinhas, a viremia ocorre em 24 horas e o vírus pode ser
Várias vacinas comerciais estão disponíveis e são usadas principalmente
recuperado da maioria dos órgãos e do conteúdo retal por até 35 dias. em matrizes de frangos de corte. Anticorpos maternos e exposição
Atrofia do timo e da medula óssea, e menos comumente atrofia bursal, são
controlada são métodos primários de controle em frangos de corte.
lesões macroscópicas características em aves infectadas. Em galinhas
Galinhas reprodutoras jovens podem ser infectadas deliberadamente com
infectadas pelo vírus da anemia das galinhas com anemia grave, também
vírus do tipo selvagem pela adição de homogenatos brutos de tecidos de
pode ocorrer a síndrome da anemia hemorrágica-aplástica caracterizada
galinhas afetadas à água potável. Isso garante infecção e soroconversão
por hemorragias intracutâneas, subcutâneas e intramusculares. As lesões
antes que as galinhas comecem a botar ovos, mas não é recomendado
histológicas em aves infectadas pelo vírus da anemia das galinhas incluem
porque pode manter altos níveis de vírus na população. Como a doença
atrofia e depleção linfoides generalizadas e panmieloftise da medula óssea.
grave resulta da coinfecção com vírus imunossupressores, como o vírus
O vírus infecta os hemocitoblastos, causando pancitopenia evidente como
da doença de Marek, o controle desses outros patógenos também é
anemia, leucocitopenia e trombocitopenia. Os volumes de células importante. A eliminação completa do vírus da anemia das galinhas dos
compactadas são baixos e os esfregaços sanguíneos geralmente revelam
lotes de frangos é muito desafiadora e, portanto, uma boa gestão da granja
anemia e leucopenia. O sangue pode ser aquoso e coagular lentamente
e procedimentos de higiene são importantes para minimizar o impacto
como consequência da trombocitopenia.
econômico associado à infecção pelo vírus da anemia das galinhas.
As taxas de mortalidade geralmente são baixas (10% ou menos), mas

podem ser superiores a 50%. A infecção bacteriana secundária é comum.
A resistência da idade à doença (mas não à infecção) começa por volta de MEMBROS DA FAMÍLIA
1 semana de idade e é completada por 2 semanas após a eclosão. No
ANELLOVIRIDAE
entanto, os efeitos protetores dos anticorpos maternos e a resistência à
idade podem ser superados quando há coinfecção com outros vírus PROPRIEDADES DOS ANELOVÍRUS
imunossupressores.
A infecção pelo vírus da anemia das galinhas também pode suprimir o O primeiro anelovírus foi identificado em 1997 de um paciente japonês
sistema imunológico das galinhas, e as infecções duplas envolvendo o com hepatite não viral pós-transfusão (ou seja, não causada por vírus da
vírus e outros patógenos aviários são frequentemente mais graves do que hepatite AE). Este vírus original foi designado “vírus TT” após as iniciais
seria esperado. do paciente do qual foi isolado, embora a designação “TT” também seja
usada para representar “vírus transmitido por transfusão”, pois a infecção
crônica por esses vírus é altamente prevalente em humanos saudáveis ,
Diagnóstico incluindo doadores de sangue. Em 2005, o nome “torque teno
O diagnóstico da infecção pelo vírus da anemia das galinhas em galinhas virus” (derivado das palavras latinas “torques” que significa “colar” e “tenuis”
é baseado na história, sinais clínicos e achados patológicos macro e que significa “fino”) foi usado para descrever com mais precisão a natureza
microscópicos. O vírus da anemia de galinha é o único circovírus aviário do genoma circular do vírus (“colar fino” ) preservando o amplamente
que pode ser propagado eficientemente em cultura de células, utilizado “TTV”
especificamente em células T linfoblastóides (MDCC-MSB1 e MDCC-JP2)
e linhagens de células B (LSCC-1104B1). DNA viral
designação. Os vírus torque teno são vírus de DNA circular de fita Leões marinhos da Califórnia (Zalophus californianus) e focas do
simples geneticamente heterogêneos que são morfologicamente Pacífico (Phoca vitulina). Esta lista, sem dúvida, continuará a
semelhantes aos circovírus. De fato, os vírus torque teno já foram crescer em termos de espécies animais infectadas e diversidade
classificados na família Circoviridae, mas desde então foram genética dos anelovírus envolvidos.
reclassificados na família Anelloviridae.
A família Anelloviridae atualmente inclui onze gêneros— TORQUE TEVE SEUS VÍRUS
Alphatorquevirus, Betatorquevirus, Deltatorquevirus, O anelovírus suíno ou vírus torque teno sus é classificado no
Epsilontorquevirus, Etatorquevirus, Gammatorquevirus, gênero Iotatorquevirus. Existem pelo menos duas espécies de
Iotatorquevirus, Kappatorquevirus, Lambdatorquevirus, TTSuVs, especificamente o vírus torque teno sus 1 (TTSuV1) e o
Thetatorquevirus e Zetatorquevirus. Os anelovírus são diversos vírus torque teno sus 2 (TTSuV2). O genoma de ambos os vírus é
em termos de tamanho e sequência de genoma e em seus de aproximadamente 2,8 kb. A organização do genoma dos
hospedeiros animais de origem. O genoma de DNA circular de fita TTSuVs é semelhante à dos anelovírus humanos, com pelo menos
simples (Fig. 13.6) varia de 2,0 a 3,9 kb de tamanho; por exemplo, quatro putativos quadros de leitura aberta (ORF1, ORF2, ORF1/1
os anelovírus humanos incluem torque teno vírus (3,6 3,9 kb), e ORF2/2), bem como um pequeno trecho de alto teor de G:C em
torque teno mini vírus (2,8 2,9 kb) e torque teno midi vírus (3,2 kb). a região não traduzida (Fig. 13.6). Como os anelovírus humanos,
Os anelovírus humanos são onipresentes, causam infecção os TTSuVs são geneticamente diversos: TTSuV1 e TTSuV2
persistente e se replicam em altos títulos em indivíduos infectados, compartilham apenas aproximadamente 55% de identidade de
e foram incriminados em várias doenças, incluindo doenças sequência de nucleotídeos, e há pelo menos dois genótipos
autoimunes, hepatite e esclerose múltipla. distintos de TTSuV1, TTSuV1a e TTSuV1b, que compartilham
aproximadamente 70% de identidade de sequência de nucleotídeos.
No entanto, a maioria das infecções ocorre em indivíduos Até o momento, existe apenas um único genótipo de TTSuV2, mas
saudáveis e não há uma relação forte ligando os anelovírus com pelo menos três subtipos com aproximadamente 15% de
humanos a qualquer doença em particular. A incapacidade de divergência na sequência de nucleotídeos. Um novo TTSuV,
propagar esses vírus em um sistema de cultura de células até o designado TTSuVk2b, foi identificado recentemente a partir de
momento dificultou os esforços para entender melhor sua biologia, soros comerciais de suínos e constitui uma nova espécie do gênero Kappatorqueviru
replicação e patogenicidade. Com o advento e aplicação de
estratégias de sequenciamento metagenômico (próxima geração),
os anelovírus têm sido cada vez mais identificados em outros Características Clínicas e Epidemiologia
animais, incluindo morcegos, primatas não humanos, musaranhos Os TTSuVs são altamente prevalentes em populações de suínos
(gênero Tupaia), porcos, gatos, cães, cavalos e mamíferos marinhos, como
em todo o mundo. Acredita-se que a via de transmissão seja
primariamente fecal oral, embora também sejam descritas
transmissões verticais e transplacentárias ou intrauterinas. As
caixa rica infecções por TTSuV em suínos são geralmente subclínicas. Há
de GC
ORF2 reatividade cruzada antigênica entre os dois genótipos do vírus
torque teno sus 1 (TTSuV1a e TTSuV1b), mas não entre as duas
espécies (TTSuV1a ou -1b e TTSuV2).
Além disso, a infecção com um genótipo ou subtipo de TTSuVs
não parece proteger os porcos contra a infecção por outro genótipo
ou subtipo, pois os porcos individuais podem estar infectados com
ORF4 eu seguro o vírus pelo menos dois genótipos ou subtipos diferentes.
TTV (3.853 nt) De fato, a coinfecção de suínos com diferentes genótipos ou
espécies de TTSuV é comum. Os anelovírus humanos são
ORF3
antigenicamente distintos dos TTSuVs.
ORF1 O potencial patogênico dos TTSuVs permanece incerto, embora
possam contribuir para o complexo de doenças associadas ao
FIGURA 13.6 Organização do genoma de um vírus torque teno (TTV), circovírus suíno. Tanto as infecções experimentais com TTSuVs
família Anelloviridae. GC, citosina de guanosina; ORF, quadro de leitura aberto.
quanto os estudos de ocorrência espontânea do complexo de
De King, AMQ, Adams, MJ, Carstens, EB, Lefkowitz, EJ (Eds.), Virus
doenças associadas ao circovírus suíno deram resultados
Taxonomy: Nono Relatório do Comitê Internacional de Taxonomia de Vírus,
p. 332. Copyright r Elsevier Academic Press (2012), com permissão. conflitantes e muitas vezes contraditórios em relação ao significado
patogênico desses vírus.
Diagnóstico, Prevenção e Controle em cultura de células, e sua falta de associação clara a uma
condição de doença particular, há pouca justificativa atual
O diagnóstico da infecção por TTSuV é atualmente dependente
para o desenvolvimento de vacinas para TTSuVs. o
da detecção do DNA viral por PCR,
natureza ubíqua desses vírus em suínos,
embora um ensaio sorológico baseado no recombinante com sua resistência ambiental e transmissão eficiente entre
A proteína do capsídeo TTSuV foi desenvolvida recentemente para a
suínos, sugerem que o controle ou eliminação
detecção de anticorpos específicos para TTSuV no soro de
de TTSuVs será um desafio.
porcos infectados. Devido à incapacidade de propagar TTSuVs
Capítulo 14
Retroviridae
Propriedades dos RETROVÍRUS 270 MEMBROS DO GÊNERO ATLANTIC SALMON SWIM
Classificação 270 VÍRUS DO LEIOMYOSARCOMA DA BEXIGA 285
Propriedades do Virion 270 Gênero GAMMARETROVIRUS 285
Replicação de vírus 272 MEMBROS DO GÊNERO VÍRUS DA LEUCEMIA FELINA 285
Oncogênese Induzida por Retrovírus 274 MEMBROS DO GÊNERO VÍRUS DA LEUCEMIA MURINA 288
Retrovírus endógenos 275 MEMBROS DO GÊNERO AVIAN

MEMBROS DA SUBFAMÍLIA ORTHORETROVIRINAE 276 GRUPO DE VÍRUS DE RETICLOENDOTHELIOSE 289
GÊNERO ALPHARETROVÍRUS 276 GÊNERO LENTIVÍRUS 290
MEMBROS DO GÊNERO LEUCOSE AVIÁRIA, SARCOMA, MEMBROS DO GÊNERO BOVINO
E ALFARETROVÍRUS RELACIONADOS (LEUCOSE AVIÁRIA VÍRUS DA IMUNODEFICIÊNCIA 290
VÍRUS COMPLEXOS) 276 MEMBROS DO VÍRUS DA DOENÇA DO GÊNERO JEMBRANA 290

GÊNERO BETAROVÍRUS 279 MEMBROS DO GÊNERO EQUINO INFECCIOSO
MEMBROS DO GÊNERO OVELHAS JAAGSIEKTE VÍRUS DA ANEMIA 291
RETROVÍRUS (PULMONAR OVINO MEMBROS DO GÊNERO FELINO IMUNODEFICIÊNCIA
VÍRUS DO ADENOCARCINOMA) 279 VÍRUS 292

MEMBROS DO GÊNERO ENZOOTIC NASAL MEMBROS DO GÊNERO PEQUENOS RUMINANTES
VÍRUS TUMORAIS 280 (OVINO/CAPRINO) LENTIVÍRUS 293
MEMBROS DO GÊNERO ENDÓGENO MEMBROS DO GÊNERO ARTRITE CAPRINA
RETROVÍRUS DE PEQUENOS RUMINANTES 281 vírus da encefalite 294
MEMBROS DO GÊNERO SIMIAN BETARETROVIRUS 281 MEMBROS DO GÊNERO VISNA/MAEDI
MEMBROS DO GÊNERO RATO MAMÁRIO (OVINE PROGRESSIVE PNEUMONIAS)
VÍRUS TUMORAIS 282 VÍRUS 295
GÊNERO DELTARETROVÍRUS 283 MEMBROS DO GÊNERO SIMIANO
MEMBROS DO GÊNERO VÍRUS DA LEUCEMIA BOVINA 283 VÍRUS DA IMUNODEFICIÊNCIA 296
GÊNERO EPSILON RETROVÍRUS 284 MEMBROS DA SUBFAMÍLIA SPUMARETROVIRINAE 297
MEMBROS DO GÊNERO WALLEYE DERMAL GÊNERO ESPUMAVIRUS 297
VÍRUS DE SARCOMA E HIPERPLASIA EPIDERMICA 284
Os retrovírus infectam uma grande variedade de espécies animais, cópia de DNA de fita dupla, uma aparente violação de uma
incluindo mamíferos, répteis, pássaros e peixes; esses vírus são dogma da biologia. A transcrição reversa é feita por
associada a muitas doenças economicamente importantes. a enzima codificada por vírus transcriptase reversa, descoberta
As infecções por retrovírus são tipicamente confinadas a um único em 1970 por Howard Temin, Renato Dulbecco e David
espécies hospedeiras (adaptadas ao hospedeiro) e raramente cruzam as barreiras das espécies. Baltimore, todos os quais posteriormente receberam o Prêmio Nobel
As doenças induzidas por retrovírus são diversas e, dependendo Prêmio. É difícil exagerar a importância dessa descoberta, pois
sobre o vírus individual e sua doença associada, pode facilitou avanços seminais em diversos
incluem mecanismos patogênicos distintos envolvendo inflamação, campos da biologia, incluindo virologia, genética molecular,
neurodegeneração, imunodeficiência e crescimento celular/carcinogênese e medicina diagnóstica.
transformação (neoplasia). Todos os retrovírus são envelopados, Doenças associadas a infecções por retrovírus têm
Vírus de RNA de fita simples de sentido positivo com um genoma reconhecido há mais de um século. Equino
duplicado (diplóide) que requer uma nova etapa de transcrição anemia infecciosa, Jaagsiekte (adenomatose pulmonar)
reversa durante seu ciclo de replicação. Durante a marcha à ré de ovinos e leucose bovina foram todos descritos no
transcrição, o genoma do RNA viral é convertido em um século 19, muito antes de sua etiologia

Entendido. Retrovírus em filtrados de tecidos de galinhas com A classificação de retrovírus é complicada por um esquema de
leucose foram investigados pelo médico Vilhem Ellerman e classificação mais antigo baseado na aparência ultraestrutural do
veterinário Oluf Bang em Copenhague em 1908. Eles foram vírion. Neste sistema, ainda em uso, quatro tipos diferentes de
capazes de transmitir leucemia inoculando galinhas com filtrados partículas virais são reconhecidos e designados como retrovírus
livres de células. Peyton Rous, um patologista médico, conseguiu tipo A, B, C e D. A morfologia dos vírions é classificada em
produzir sarcomas transplantáveis em galinhas injetando filtrados estruturas com: uma membrana dupla intracelular sem formas de
livres de células derivados de tumor de galinha em 1910-1911 (o brotamento (A), um núcleo esférico excêntrico extracelular (B),
epônimo vírus do sarcoma de Rous). Quase 60 anos após esta um núcleo central esférico (C) ou um núcleo cilíndrico (D) . Fig.
descoberta, Rous foi agraciado com o Prêmio Nobel. 14.2). Outros esquemas de classificação são baseados na
transmissão horizontal versus vertical de retrovírus individuais, ou
sua capacidade de transformar células infectadas (retrovírus
oncogênicos). Atualmente, a classificação taxonômica mais
PROPRIEDADES DOS RETROVÍRUS amplamente aceita de retrovírus é baseada em sua sequência
As principais características biológicas dos retrovírus incluem a genômica; os vírus são assim agrupados por parentesco evolutivo
capacidade de sofrer mutação e recombinação, adquirir e alterar (Fig. 14.1).
sequências genéticas derivadas do hospedeiro, integrar-se A subfamília Orthoretrovirinae é subdividida em seis gêneros,
covalentemente no genoma da célula hospedeira e ativar ou Alpharetrovirus, Betaretrovirus, Gammaretrovirus, Deltaretrovirus,
inativar genes específicos do hospedeiro próximo ao local de sua Epsilonretrovirus e Lentivirus, enquanto a subfamília
integração. Essas características da biologia dos retrovírus foram Spumaretrovirinae inclui apenas um único gênero, Spumavirus
exploradas por pesquisadores para gerar vetores que entregam (Fig. 14.1).
transgenes não virais (terapia gênica). Nos últimos anos, muitos Os vírus incluídos em cinco desses gêneros são potencialmente
dos detalhes da biologia dos retrovírus foram obtidos a partir de oncogênicos (anteriormente conhecidos como oncovírus),
intensas pesquisas focadas no vírus da imunodeficiência humana (HIV).enquanto os membros incluídos nos gêneros Lentivirus e
Spumavirus não são oncogênicos. As infecções por lentivírus são
caracterizadas por um período de incubação prolongado entre a
Classificação infecção inicial e a ocorrência da doença (do latim “lenti”, que
A família Retroviridae (latim retro, “para trás”) é dividida em duas significa “lento”). Os spumavírus são nomeados por sua tendência
subfamílias (Orthoretrovirinae e Spumaretrovirinae) e sete gêneros a causar vacuolização distinta e característica do citoplasma das
(Fig. 14.1). células infectadas (do grego “spuma”, que significa “espuma”).
Apesar dos esforços significativos, os spumavírus não foram
associados de forma convincente a doenças em animais.
Lentivírus
SIV-agm HIV-1
HIV-2
FIV
Os vírions de retrovírus têm 80 100 nm de diâmetro com um
Murchar
genoma que inclui quatro genes principais que codificam as
EIAV
Spumavirus proteínas do vírion: gag, pro, pol e env. O gene gag, ou antígeno
Betaretrovírus
BFV
HFV MMTV associado ao grupo, codifica as principais poliproteínas estruturais
MPMV não glicosiladas: especificamente, matriz (MA), capsídeo (CA) e
Epsilonretrovírus
RSV nucleocapsídeo (NC) (Figs. 14.2 e 14.3). O gene pro codifica uma
WDSV Alfaretrovírus
PHV protease responsável por facilitar a maturação da proteína viral,
BLV
WEHV-2 enquanto o gene pol codifica a proteína multifuncional que inclui
WHEV-1
SnRV as funções da enzima transcriptase reversa (RT) e integrase. O
HTLV-1 Deltaretrovírus
MuLV CABEÇA gene env codifica as glicoproteínas de superfície antigênica (SU)
FeLV HTLV-2 e a proteína transmembranar (TM).
Gamaretrovírus
O genoma dos retrovírus é único por ser composto por duas
FIGURA 14.1 Análise filogenética de regiões conservadas do gene da
cópias de 7 12 kbp de RNA de sentido positivo que tornam os
polimerase de retrovírus Cortesia de S. Quackenbush e J. Casey. Foi
construído um alinhamento de sequência de aminoácidos de resíduos
retrovírus efetivamente diplóides. Os dois monômeros com
nos domínios 14 e parte do domínio 5 da transcriptase reversa (Xiong, Y., ligações de hidrogênio têm uma região dimerizada curta, uma
Eickbush, TH, 1990. EMBO J. 9, 3353 3362). Uma árvore filogenética de cauda 50 CAP e uma cauda poli-A de aproximadamente 200 nucleotídeos 30 .
junção de vizinhos não enraizada foi construída usando o pacote PHYLIP Os terminais do genoma têm regiões de repetição idênticas (R)
(Felsenstein, J., 1995. PHYLIP [Phylogeny Inference Package] Versão
perto de ambas as extremidades e regiões U5 e U3 únicas nas
3.57c. University of Washington, Seattle). De King, AM, Adams, MJ,
Carstens, EB, Lefkowitz, EJ, (Eds.), 2012. Taxonomia de Vírus: Nono
extremidades 50 e 30 , respectivamente. Estas e as regiões
Relatório do Comitê Internacional de Taxonomia de Vírus. Elsevier adjacentes são críticas para o início da transcrição reversa,
integração e transcrição pós-integração. Embora o retrovírus padrão
Academic Press, San Diego, CA, p. 494. Copyright r Elsevier (2012), com permissão.
Capítulo Retroviridae | 14 271
Glicoproteína de
ligação ao receptor (SU)
Proteína do Transmembranar
capsídeo principal (CA) glicoproteína (TM)
Proteína do Transcriptase reversa (RT)

nucleocapsídeo (NC) Integrase (IN)
Proteína da matriz (MA)

RNA genômico
(UMA) (B) (C) (D) (E) (F)
FIGURA 14.2 Estrutura de partículas de retrovírus. (Topo) Desenho esquemático (sem escala) mostra as localizações inferidas das várias estruturas
e proteínas. (Abaixo) (A) Alfaretrovírus: vírus da leucose aviária (ALV); morfologia tipo “C”; (B) Betaretrovírus: vírus do tumor mamário de camundongo
(MMTV); morfologia tipo “B”; (C) Gamaretrovírus: vírus da leucemia murina (MLV); (D) Deltaretrovírus: vírus da leucemia bovina (BLV); (E) Lentivírus:
Vírus da imunodeficiência humana 1 (HIV-1); (F) Spumavirus: vírus espumoso símio (SFVepz(hu)) (anteriormente chamado de HFV). Cortesia de M.
Gonda, reproduzido com permissão de JM Coffin, SH Hughes, H. Varmus (Eds.), 1997. Retroviruses. Laboratório Cold Spring Harbor, Cold Spring
Harbor, NY. De King, AM, Adams, MJ, Carstens, EB, Lefkowitz, EJ, (Eds.), 2012. Taxonomia de Vírus: Nono Relatório do Comitê Internacional de
Taxonomia de Vírus. Elsevier Academic Press, San Diego, CA, p. 477. Copyright r Elsevier (2012), com permissão.
O genoma é representado como 50 -R U5 gag pro pol env U3 , Uma vez que a enzima transcriptase reversa é essencial para
R-30 os retrovírus mais complexos (como deltaretrovírus, a conversão do RNA genômico em DNA provírus (logo após a
epsilonretrovírus e lentivírus) incluem genes adicionais que são entrada do vírus em uma célula suscetível), aproximadamente
importantes para a regulação da expressão gênica, replicação 30 cópias desta enzima são empacotadas no núcleo do vírion. A
do vírus e patogênese (Fig. 14.3). transcriptase reversa requer um cátion Mg21 ou Mn121 para
Os vírions de retrovírus têm uma estrutura de três camadas atividade, e a maioria dos retrovírus utiliza Mg21. O produto
composta por várias poliproteínas Gag (Fig. 14.2). No núcleo do proteico do gene pol tem múltiplas funções e pode servir como
virion estão duas cópias do genoma do vírus complexadas com uma DNA polimerase dependente de RNA (transcriptase reversa),
proteínas NC em uma estrutura helicoidal. Essa estrutura central uma DNA polimerase dependente de DNA e uma RNase. Cada
é encerrada dentro de um polímero de proteínas CA, formando o uma dessas funções enzimáticas é realizada por uma parte
capsídeo icosaédrico. Proteínas MA polimerizadas circundam o diferente da molécula de proteína. A transcriptase reversa é mais
capsídeo, que por sua vez é circundado pelo envelope lipídico propensa a erros do que as polimerases de DNA da célula
derivado do hospedeiro. O envelope lipídico é cravejado com as hospedeira devido à sua falta de um mecanismo de revisão de
glicoproteínas SU e TM que são responsáveis pela ligação ao 30 50 exonucleases. A introdução de erros de sequência
receptor e pela fusão da membrana. Os anticorpos que (mutações) durante o processo de transcrição reversa RNA -
neutralizam a infectividade do vírus em cultura de células são DNA desempenha um papel crítico no estabelecimento da
frequentemente direcionados para as glicoproteínas do envelope, diversidade genética de retrovírus dentro do hospedeiro infectado.
embora esses anticorpos nem sempre sejam preditivos de A recombinação é
neutralização in vivo devido ao surgimento dos chamados vírus outro importante mecanismo de geração de diversidade genética
variantes “mutantes de escape” resistentes à neutralização. A em retrovírus. Como consequência da troca frequente de
presença do envelope lipídico permite a inativação por solventes lipídicos, detergentes
modelos ou calor.
entre os dois monômeros do genoma diplóide pela
Os retrovírus são, no entanto, mais resistentes do que muitos transcriptase reversa viral, as células infectadas com dois
outros vírus à radiação ultravioleta e X, em parte porque seus retrovírus relacionados, mas geneticamente diferentes, podem
genomas diplóides compensam as mutações induzidas pela produzir vírions heterozigotos. Vírus recombinantes genéticos
radiação durante a transcrição reversa. estáveis são então gerados em células infectadas por esses vírus.
FIGURA 14.3 (A) Expressão do genoma do

(UMA) Vírus da leucose aviária, ALV (7,2 kbp)
alfaretrovírus, um retrovírus simples.
LTR LTR O genoma do provírus do vírus da leucose
aviária (ALV) de 7,2 pb é mostrado com
repetições terminais longas (LTRs), regiões
codificadoras de proteínas (gag, pro, pol e
mordaça pró env env) e transcrições (setas de linha contínua
com nomes de proteínas adicionados)
pol marcadas . A seta entre os quadros de
leitura pro pol indica uma mudança de
quadro. (B) Expressão do genoma do
lentivírus, um retrovírus complexo. O
Mordaça, Pro, Pol
provírus do vírus da imunodeficiência
humana 1 (HIV-1) de 9,3 kbp é mostrado,
Ambiente
com LTRs, regiões codificadoras de
proteínas (gag, pro, pol, env, vif, vpr, vpu,
tat, rev e nef) e transcritos (setas de linha
contínuas com nomes de proteínas
adicionados) marcado. A seta entre os
quadros de leitura pro pol indica uma
mudança de quadro. As regiões de
(B) Vírus da imunodeficiência humana 1, HIV-1 (9,3 kbp)
codificação em outros membros do gênero
LTR LTR
podem ocupar diferentes quadros de leitura.
De King, AM, Adams, MJ, Carstens, EB,
Lefkowitz, EJ, (Eds.), 2012. Taxonomia de
mordaça vif Vírus: Nono Relatório do Comitê Internacional de Taxonomia de
pró pol env
vpr
tat vpu rev nef
Mordaça, Pro, Pol
Vif
Vpr
Gat
Rev
Vpu, Env
Nef
virions heterozigotos. A geração de diversidade de sequências de vírus é a gama de hospedeiros do vírus. A especificidade dos receptores de
uma característica chave da persistência, evolução e patogênese do superfície celular define tanto a suscetibilidade da espécie hospedeira
retrovírus. quanto o tropismo celular. Por exemplo, lentivírus indutores de
imunodeficiência, como o vírus da imunodeficiência felina e o vírus da
imunodeficiência humana, são capazes de se ligar, entrar e infectar tanto
Replicação de vírus monócitos/macrófagos quanto células T CD41 de seus respectivos
hospedeiros (gatos e humanos), enquanto um vírus lenti indutor de
Conforme descrito em detalhes no Capítulo 2: Replicação do Vírus (Fig.
inflamação como o vírus da artrite encefalite caprina infectará apenas
2.10), o ciclo de replicação dos retrovírus começa com o envolvimento do
monócitos/macrófagos de cabra e não células T CD41.
receptor de superfície da glicoproteína do envelope do vírus com os
ligantes da superfície celular (Fig. 14.4). Esta etapa altamente específica
A fixação do vírus é seguida pela membrana da célula hospedeira do vírus
e molecularmente complexa restringe efetivamente
Vírus FIGURA 14.4 Uma visão geral do ciclo de

infeccioso replicação dos retrovírus. Os vírions entram em
Ligação do
receptor de suas células hospedeiras por fusão ou por
envelope endocitose mediada por receptor (em cima, à
esquerda) e amadurecem por brotamento
Fusão
através da membrana plasmática (à direita). De
e entrada
Transcrição Coffin, JM Retroviridae: os vírus e sua
Conjunto replicação. In: Fields, BN, Knipe, DM, Howley,
PM, Chanock, RM, Melnick, JL, Monath, TP,
Roizman, B., Strus, SE (Eds.), Fields Virology, terceira ed., pp. 176
Copyright 1996 Lippincott-Raven, Filadélfia,
PA, com permissão.
Brotando
Tradução
Integração RNA
genômico viral Maturação
Transcrição reversa
Vírus
fusão, facilitando a inserção do núcleo do vírus no citoplasma O DNA de fita simples forma então um híbrido DNA-RNA com
da célula. Menos comumente, a entrada celular é mediada por a região 30 R da mesma molécula modelo (intramolecular) ou
endocitose. O complexo central dos retrovírus consiste no a região 30 R da segunda fita do genoma diplóide
genoma do retrovírus diplóide, transcriptase reversa e enzimas (intermolecular). De qualquer forma, a formação deste híbrido
integrase e proteínas Gag associadas. Após a penetração da de DNA RNA cria um molde (primeiro salto) para a enzima RT
partícula central do vírus no citoplasma, a enzima transcriptase completar a transcrição reversa do genoma do retrovírus para
reversa estrategicamente propensa a erros sintetiza uma cópia o 50 R-U5. Para completar o U3-R U5 LTR, a região 50 U3 é
de DNA do genoma de RNA de fita simples e sentido positivo copiada do 30 LTR completo (segundo salto). O resultado é um
(1) do vírus por meio de um mecanismo molecular complexo. genoma viral completo com LTRs terminais emparelhados
Um RNA de transferência derivado da célula hospedeira (tRNA) (provírus).
serve como um iniciador de RNA para a enzima transcriptase A síntese do DNA do provírus mediada pela transcriptase
reversa, ligando-se perto da região U5 do RNA viral. reversa ocorre no citoplasma da célula. O provírus é
Cada retrovírus possui um tRNA específico para iniciação subsequentemente translocado para o núcleo onde a enzima
otimizada. A enzima transcriptase reversa multifuncional integrase facilita a integração da cópia linear do provírus no
sintetiza uma fita complementar de DNA R-U5 para formar um genoma da célula hospedeira. A maioria dos retrovírus (exceto
híbrido de DNAextremidade
de fita negativa
50 do( )genoma
/ RNA de
viral.
fita positiva (1) na vírus lenti) depende da divisão celular para uma passagem
eficiente para o núcleo. A integração no DNA cromossômico do
O RNA genômico infeccioso de retrovírus não possui as hospedeiro não é totalmente aleatória, pois tende a ocorrer em
regiões flanqueadoras de repetição terminal longa (LTR) da regiões de cromatina aberta (áreas do cromossomo que sofrem
cópia de DNA de fita dupla, ou provírus. As LTRs idênticas são transcrição ativa). Uma vez que o provírus é integrado ao
sintetizadas através de um complexo mecanismo de replicação genoma do hospedeiro, é relativamente estável (geneticamente)
envolvendo dois “saltos” da enzima transcriptase reversa entre e pode ser replicado e transcrito por mecanismos celulares
as 50 e 30 moléculas molde. A chave para entender esta etapa utilizando DNA do hospedeiro e RNA polimerases. Como
de replicação é a região R do genoma do vírus; a região R é promotor viral, o 50 LTR funciona como uma forma de
uma repetição direta localizada perto de ambos os terminais “processador”, avaliando uma variedade de sinais celulares e
genômicos. Após a transcriptase reversa sintetizar um segmento ambientais para otimizar o tempo e a magnitude da replicação
de DNA de fita negativa ( ) complementar à região 50 R, ocorre do vírus. Essa região também contém vários elementos
a digestão restrita do RNA molde (a partir da função RNase da intensificadores, o sítio de ligação ao ribossomo (início da
proteína transcriptase reversa) para expor o DNA de fita tradução), sinais de terminação da transcrição e um sinal para a adição da cauda
simples. O exposto O provírus pode permanecer latente (transcricionalmente
inativo) ou, alternativamente, transcrever ativamente o RNA viral para
graus de eficiência (transcricionalmente ativo). Os mecanismos de Vogt descobriu o oncogene src no vírus do sarcoma de Rous,
sinalização e regulação epigenética da transcrição de retrovírus são responsável pela transformação celular induzida pelo vírus. Em
um campo ativo de investigação pertinente tanto à patogênese do 1989, Bishop e Varmus receberam o Prêmio Nobel por esta
retrovírus quanto à tecnologia de terapia gênica. descoberta seminal. Os retrovírus são capazes de transformar
A transcrição do provírus integrado resulta em moléculas de células de pelo menos três maneiras diferentes: (1) o processo de
RNA viral de comprimento total (RNA genômico) e moléculas de mutagênese insercional; (2) através da “captura” e expressão não
mRNA que foram spliced em RNAs menores pelo spliceossomo da regulada de um proto-oncogene da célula hospedeira; e (3) certos
célula hospedeira para fornecer molde para o Gag, Pro, Pol, Env e retrovírus, por exemplo, vírus de leucemia bovina, retrovírus de
o vírus acessório proteínas. Em retrovírus simples, a transcrição e o ovelha Jaagsiekte e vírus de tumor nasal enzoótico, incluem genes
splicing são realizados por moléculas da célula hospedeira, enquanto que codificam produtos proteicos que são diretamente oncogênicos
que em retrovírus complexos (membros dos gêneros Deltaretrovirus para células infectadas.
e Lentivirus), em conjunto com proteínas da célula hospedeira,
proteínas codificadas por vírus como Tat e Rev influenciam direta e
Mutagênese Insercional A inserção
dramaticamente a transcrição viral e emenda de RNA. As moléculas
do provírus no genoma da célula hospedeira é, por definição,
de RNA viral são transportadas para o citoplasma e são traduzidas
mutagênica. Os retrovírus muitas vezes têm promotores
em proteínas virais pelos ribossomos da célula hospedeira. Em
transcricionalmente poderosos, potencialmente influenciando a
muitos retrovírus, a varredura ribossômica eficaz do mRNA viral
expressão de genes hospedeiros vizinhos no local de inserção. Se
depende de eventos de mudança de quadro para produzir todos os
um gene hospedeiro próximo ao local de inserção do provírus for um
produtos gênicos necessários. Esses eventos de mudança de
proto-oncogene, pode ocorrer transformação celular. Os proto-
quadro permitem que uma única sequência de material genético no
oncogenes são genes do hospedeiro que regulam o crescimento
genoma do vírus codifique vários produtos genéticos. As proteínas
celular; como tal, eles codificam fatores de crescimento, receptores
Env SU e TM são glicosiladas à medida que são processadas no
de fatores de crescimento, moléculas de sinalização intracelular ou
aparelho de Golgi citoplasmático; essas proteínas são posteriormente
fatores de transcrição. Como proto-oncogenes, esses genes
transportadas para a membrana plasmática.
importantes estão normalmente sob rigoroso controle celular.
A mutagênese insercional induzida por retrovírus interrompe essa
regulação rígida, potencialmente resultando em expressão não
Os vírions se reúnem na membrana plasmática (para a maioria
regulada do proto-oncogene e transformação celular.
dos gêneros) ou como partículas intracitoplasmáticas (etrovírus beta
Menos comumente, a integração do provírus também pode
e spumavírus). O RNA viral genômico completo é “empacotado”
interromper um gene supressor de tumor, levando à perda desse
com proteínas Gag para formar a estrutura central do vírus. Na
produto gênico e à transformação celular resultante.
maioria dos retrovírus, um trecho crítico de nucleotídeos conhecido
como sinal de empacotamento está presente entre o 50 LTR e o
quadro de leitura aberta de gag (50 região não traduzida ou 50 UTR). Captura de Oncogenes Os
Os vírions recém-formados são liberados da superfície da célula por retrovírus podem capturar um proto-oncogene da célula hospedeira,
“brotamento” através de microdomínios de membrana especializados incorporá-lo em seu genoma e, subsequentemente, passá-lo para a
conhecidos como jangadas lipídicas (veja a Fig. 2.12). Durante a progênie de vírus que expressam o gene de maneira aberrante de
brotação, os vírions são revestidos com uma esfera externa de maneira desregulada (Fig. 14.5). Tal expressão aberrante pode
moléculas lipídicas derivadas da membrana plasmática contendo as resultar em transformação celular; um gene expresso desta maneira
glicoproteínas do envelope incorporadas. é referido como um oncogene viral (v-onc).
Notavelmente, a conclusão do ciclo de replicação (vida) do retrovírus Os vírus que expressam seu próprio oncogene são designados
geralmente não leva à morte da célula hospedeira (lise celular). como de transformação forte (ou rápida). A captura de proto-
oncogenes pode ocorrer como resultado da leitura da transcrição no
DNA do hospedeiro adjacente, e eventos de recombinação
subsequentes incorporam o gene do hospedeiro no genoma viral.
Oncogênese Induzida por RETROVÍRUS Mutações também podem ocorrer dentro do oncogene capturado
Os retrovírus oncogênicos infectam e transformam células em durante a replicação do vírus, resultando em função desregulada
todas as classes de vertebrados, mas exemplos especialmente constitutiva quando o oncogene viral é expresso. O oncogene celular
bem caracterizados ocorrem em galinhas, camundongos capturado normalmente substitui parte do material genético do
consanguíneos, ruminantes e gatos domésticos. A pesquisa sobre próprio vírus, resultando em um vírus incompetente para replicação
a oncogênese induzida por vírus tem sido realizada há mais de um (syn. replicação defeituosa). Para se replicar, esses vírus defeituosos
século e essa pesquisa descobriu muitos dos detalhes complexos na replicação devem infectar uma célula que está coinfectada com
que governam o crescimento celular. Os genes indutores de tumor outro vírus intacto (referido como vírus auxiliar) que pode fornecer
(oncogenes) foram descobertos através do estudo de retrovírus e o(s) produto(s) do gene viral ausente em trans. O vírus do sarcoma
tumores animais associados. Em 1976, Stehelin, Varmus, Bishop e de Rous alpharetrovirus é um
Célula Célula
normal A normal B
Retrovírus
1a
Infecção por
um retrovírus
1e Mutação
1b 1c espontânea ou
1 dia A infecção da
Integração do Replicação do induzida em um
O gene celular célula B normal
genoma viral genoma viral. proto-oncogene
anexado pode por um vírus
Às vezes, um gene
sofrer uma contendo um
celular adjacente (o mutação, tornando- oncogene
proto-oncogene)
se um oncogene
permanece ligado Células
transformadas
Chave:
ao genoma viral
DNA celular
Ácido nucleico viral
Local de uma mutação
FIGURA 14.5 Mecanismos de captura de oncogenes por retrovírus. Oncogenes celulares incorporados ao genoma do vírus muitas vezes sofrem mutação e não
possuem controle normal, levando à transformação das células infectadas. Cortesia de M. Lairmore e T. Vojt, The Ohio State University.
exceção a esta regra; possui um complemento completo dos A infecção/inserção de retrovírus na linhagem germinativa
genes de retrovírus esperados, além de um gene v-onc. Como permite sua transmissão vertical entre indivíduos, com o provírus
resultado, esse vírus é competente para replicação sem a integrado herdado de maneira mendeliana (a chamada
necessidade de uma coinfecção com um vírus auxiliar, e a “transmissão genética”). O sequenciamento do genoma mostrou
infecção com o vírus do sarcoma de Rous também resulta em oncogênese
que umarápida.
proporção significativa dos genomas de animais é
A transdução de proto-oncogenes celulares foi encontrada composta por elementos genéticos transponíveis, ou transposons;
apenas em retrovírus simples, e não foi identificada em retrovírus um subconjunto substancial desses elementos é de fato
complexos, como os lentivírus. constituído por retrovírus endógenos. Por exemplo, as ovelhas
Por que isso é assim ainda não está claro. têm aproximadamente 27 cópias de retrovírus endógenos
integrados de forma estável em seus genomas, e esses retrovírus
endógenos estão intimamente relacionados aos betaretrovírus
Genes de retrovírus oncogênicos O
“exógenos” de ovelhas, ou seja, retrovírus de ovelha Jaagsiekte
terceiro mecanismo de oncogênese viral é mediado pelos e vírus de tumor nasal enzoótico. Muitos (ou a maioria) dos
produtos de genes virais que são eles próprios oncogênicos. retrovírus endógenos têm múltiplos códons de parada prematuros
Este mecanismo é limitado a vírus em certos gêneros, e outras mutações espalhadas por todo o genoma do provírus.
notadamente o Deltaretrovirus e Betaretrovirus. Por exemplo, o Como resultado, os retrovírus endógenos são tipicamente
produto do gene env dos betaretrovírus de ovelha, especificamente incapazes de produzir partículas virais infecciosas, exceto em
vírus de tumor nasal enzoótico e retrovírus de ovelha Jaagsiekte, camundongos consanguíneos. Existe controvérsia sobre se os
é ele próprio oncogênico, e a infecção de ovelhas com esses retrovírus exógenos evoluíram de retrovírus endógenos ou,
vírus pode resultar na produção de carcinomas nasais ou alternativamente, se os retrovírus endógenos são os
pulmonares, respectivamente. Esta patogênese fascinante foi remanescentes evolutivos de um evento de infecção anterior
demonstrada através de experimentos elegantes de expressão com um retrovírus exógeno.
de genes trans em modelos de camundongos. Antes considerados inertes, agora é evidente que os
retrovírus endógenos podem influenciar as células em que são
encontrados. Em relação à patologia celular, ambos os papéis
RETROVÍRUS endógenos Ao longo do
positivos e negativos foram propostos para retrovírus endógenos
tempo, a integração de retrovírus no genoma da célula hospedeira através de seu papel potencial no rearranjo cromossômico
proporcionou uma oportunidade e um mecanismo para os induzido por recombinação homóloga entre loci distantes e sua
retrovírus infectarem e serem perpetuados nos tecidos da influência direta na expressão gênica. Os retrovírus endógenos
linhagem germinativa de praticamente todas as espécies de animais.também atuam como transposons, que integram
aleatoriamente durante a divisão celular, criando assim uma organização genômica simples (Fig. 14.3). O estudo de
mutações de novo. Muitos fenótipos de camundongos infecções por alfa-retrovírus em aves (grupo leucose/sarcoma
(características de cepas) são devidos a tais eventos, por ou historicamente chamado vírus do complexo da leucose
exemplo, degeneração da retina e cor da pelagem. Há também aviária) desempenhou um papel crítico no surgimento da
evidências convincentes de que alguns retrovírus endógenos virologia como disciplina. Na primeira parte do século 20,
interagem e interferem com retrovírus exógenos patogênicos – infecções pelo vírus da leucose aviária causaram grandes
aqueles transmitidos entre animais como infecções virais típicas perdas econômicas para a indústria avícola. Como resultado,
– protegendo assim a célula hospedeira da infecção. Ainda os alfaretrovírus foram intensamente estudados por cientistas
assim, o efeito líquido da “carga” do retrovírus endógeno em de animais e virologistas motivados por esses patógenos
suas células hospedeiras (e a associação de retrovírus interessantes e economicamente importantes. Tumores
resultantes de infecções por vírus da leucose/sarcoma aviária
endógenos com a doença) permanece controverso e um tanto enigmático.
foram os primeiros tumores induzidos por vírus a serem
identificados em qualquer espécie. Em muitos casos, esses
MEMBROS DA SUBFAMÍLIA tumores aviários resultaram da expressão aberrante de
ORTHORETROVIRINAE oncogenes de retrovírus; o estudo molecular moderno de genes
onco virais e vírus do grupo da leucose/sarcoma aviária
Como o comportamento biológico dos vírus individuais incluídos revolucionou nossa compreensão da oncogênese (sin. carcinogênese, tumorigên
na subfamília Orthoretrovirinae é reflexo das propriedades
gerais dos diferentes gêneros da subfamília, os vários
ortorretrovírus serão descritos de acordo com seu agrupamento CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS E EPIDEMIOLOGIA
taxonômico (por gênero) e não pela espécie de animal que
infectam. . Os alfaretrovírus são vírus genomicamente simples que podem
ser transmitidos de ave para ave de três maneiras diferentes:
horizontal, congênita e geneticamente.
Os variados mecanismos de transmissão desses agentes têm
GÊNERO ALPHARETROVÍRUS
consequências importantes para o controle de patógenos.
MEMBROS DO GÊNERO AVIAN A transmissão horizontal ocorre de uma ave infectada para
outra, diretamente ou através de fômites infectados (Fig. 14.6).
LEUCOSE, SARCOMA E RELACIONADOS
A infecção horizontal é frequentemente, mas nem sempre, não
ALFARETROVÍRUS (LEUCOSE AVIÁRIA
patogênica. A maioria das aves desenvolve uma viremia
VÍRUS COMPLEXOS) transitória que é efetivamente controlada e eliminada por
O gênero Alpharetrovirus inclui muitos vírus aviários importantes; anticorpos neutralizantes. No entanto, algumas aves infectadas
o vírus da leucose/sarcoma aviária é o protótipo do gênero. podem eventualmente desenvolver leucemia ou linfoma. Em
Esses vírus exibem morfologia “tipo C” e têm contraste, a infecção congênita ocorre quando uma galinha infectada
Transmissão
horizontal
Vírus competente Viremia transitória

exógeno/replicação Anticorpo neutralizante
Doença rara
Transmissão genética
Vírus endógeno/defeituoso Transmissão
de replicação congênita
Geralmente
nenhuma doença (latente)
Viremia
Vírus exógeno/
defeituoso de replicação
Tolerância
Neoplasia
Surgem como evento raro em aves

individuais Geralmente não são
transmitidos Neoplasias FIGURA 14.6
Transmissão horizontal e vertical dos vírus da leucose aviária. Cortesia de K. Murphy.
transmite o retrovírus do oviduto para o óvulo em desenvolvimento. semelhantes aos vírus exógenos da leucose aviária, mas a maioria
Machos infectados não parecem infectar sua progênie. Como resultado da também possui inúmeras mutações (mutações/deleções de parada) que
tolerância imunológica, muitas aves infectadas congenitamente impedem a expressão e a montagem de vírus infecciosos.
desenvolvem uma viremia persistente sem resposta de anticorpos óbvia. A transmissão do vírus da leucose aviária endógena dos pais para os
Essas aves liberam grandes quantidades de vírus no ambiente e podem, filhotes é por transmissão genética.
posteriormente, desenvolver várias condições neoplásicas. Os vírus do complexo da leucose aviária são divididos em pelo menos
10 subgrupos, 6 dos quais infectam galinhas (A, BC, D, E e J). Esse
Por fim, a transmissão genética ocorre quando um retrovírus endógeno esquema de classificação é baseado na variação da glicoproteína do
integrado é transmitido de maneira mendeliana do gameta infectado para envelope de superfície, que determina as propriedades de neutralização
o pintinho. Esse evento de transmissão (que ocorre na maioria das aves) do soro-vírus e o tropismo celular de vírus individuais. A incidência de
geralmente resulta em uma infecção silenciosa (latente) e geralmente não infecção varia muito de país para país, com rara ocorrência de infecção
resulta em viremia ou formação de tumor (neoplasia). em estoques genéticos de aves comerciais nos Estados Unidos devido ao
programa de testes e eliminação do National Poultry Improvement Plan.
Os alfa-retrovírus incluem um número substancial de vírus relacionados,
mas distintos (vírus da leucose/sarcoma aviária) que podem ser: (1)
exógenos (o que significa que são transmitidos entre aves como vírus No entanto, em muitos outros países, a maioria dos bandos comerciais de
típicos) e competentes para replicação; (2) exógeno mas com replicação galinhas poedeiras será infectada com o vírus da leucose/sarcoma aviário
deficiente; ou (3) vírus endógenos e com deficiência de replicação. Os nos primeiros meses após a eclosão.
vírus exógenos/competentes para replicação podem ser transmitidos Historicamente, a doença ocorre apenas esporadicamente (incidência de
horizontalmente ou congenitamente e têm o complemento padrão dos B1 2%) em aves com mais de 14 semanas de idade se os vírus de
genes gag, pol, pro e env (Fig. 14.3). A taxa de desenvolvimento tumoral transformação rápida como o vírus do sarcoma de Rous não estiverem presentes.
entre as aves infectadas com esses vírus, se houver, é geralmente lenta Na década de 1990, no entanto, quando o vírus da leucose aviária J foi
porque esses vírus não carregam seu próprio oncogene e quaisquer detectado pela primeira vez nos Estados Unidos em frangos de corte, a
tumores que eles induzem surgem da mutagênese insercional. incidência da doença subiu para 20%. Hoje, no entanto, as indústrias
comerciais de reprodução de poedeiras e frangos de corte quase
erradicaram o vírus da leucose/sarcoma aviário de rebanhos de reprodução
Um desses vírus, no entanto, o vírus do sarcoma de Rous, tem o primária através da seleção de raças resistentes e testes e eliminação de
complemento padrão de genes de retrovírus mais um oncogene viral (ou aves infectadas, e a ocorrência de leucose/sarcoma aviário no campo é
seja, é um alfa-retrovírus exógeno, competente para replicação e contendo geralmente de origem horizontal. transmissão do vírus entre aves poedeiras
oncogene). Como resultado, o vírus do sarcoma de Rous é competente comerciais nos Estados Unidos e não é comum.
para replicação e transforma-se rapidamente/agudamente. Em contraste,
os outros alfaretrovírus aviários que capturaram um oncogene sacrificaram
um de seus próprios genes em troca do capturado (o que significa que
eles perderam um ou mais de seu complemento de genes gag, pro, pol ou
Patogênese e Patologia No início do século
env). Esses vírus são exógenos, mas de replicação deficiente; para
completar seu ciclo de vida, eles requerem a presença de um vírus auxiliar 20, Ellerman identificou e caracterizou múltiplas cepas de vírus da leucose
para fornecer os produtos gênicos virais ausentes em trans. aviária e criou um esquema de classificação para definir as várias
neoplasias e leucemias que eles induziam, especificamente quanto à sua
origem celular como eritróide, mielóide ou linfóide.
Embora sejam defeituosos na replicação, esses vírus geralmente se
transformam rapidamente como resultado do gene onco capturado. Em Este esquema de classificação ainda é empregado hoje.
geral, esses vírus defeituosos surgem como eventos raros em cada ave
individual em que são encontrados; por serem deficientes na replicação e Leucose linfóide Em 1981,
serem tão rapidamente fatais, raramente são transmitidos de ave para ave. Hayward e colegas descobriram que os linfomas (syn. linfossarcoma ou
linfoma maligno) da bolsa cloacal que foram causados por vírus da leucose
Os vírus endógenos da leucose aviária foram descobertos na década aviária exógena/replicação competente, estavam associados à integração
de 1960, quando pesquisadores identificaram produtos retrovirais de genes do provírus adjacente ao proto-oncogene c-myc celular. A integração da
gag e env herdados como se fossem genes autossômicos dominantes em 30 LTR do provírus aparentemente induziu a expressão transcricional do
embriões de galinha que estavam livres do vírus da leucose aviária proto-oncogene celular adjacente c-myc. Esses linfomas bursais (originados
infecciosa. Posteriormente, os cientistas demonstraram que quase todas em linfoblastos de células B) levaram tempo para se desenvolver (vírus de
as células somáticas e germinativas de frango contêm sequências parciais transformação lenta), muitas vezes originados de um antecedente de
a completas do vírus da leucose aviária integradas em seus genomas. Os hiperplasia linfóide.
vírus endógenos da leucose aviária têm uma estrutura genética geral
Tal patogênese é consistente com o conceito de mutagênese por Diagnóstico

inserção. A leucose linfóide, sinônimo de linfomatose visceral, é a
História, sinais clínicos, lesões macroscópicas e histopatologia são
doença mais comum associada à infecção pelo vírus da leucose aviária
e ocorre em galinhas com 14 a 30 semanas de idade. Os sinais clínicos geralmente suficientes para diagnosticar a leucose aviária. Para
diagnóstico diferencial, entretanto, deve-se enfatizar que dois vírus
são frequentemente inespecíficos, mas o pente pode estar pálido e
aviários adicionais também podem induzir linfoma, a saber, o vírus da
ocasionalmente cianótico. As aves afetadas podem ser inapetências,
doença de Marek (um herpesvírus, ver Capítulo 9: Herpesvirales) e o
emaciadas, fracas e ter uma cavidade celômica distendida. As
neoplasias podem estar presentes por algum tempo antes do início dos vírus da reticuloendoteliose aviária (um gamaretrovírus que também
induz linfomas de células B; veja mais adiante neste capítulo).
sinais clínicos e só podem ser reconhecidas no momento do abate de
galinhas poedeiras ou reprodutoras envelhecidas, quando sua presença
Vírus de transformação aguda competentes para replicação, como
normalmente resulta em condenação da carcaça. A doença é rara em
o vírus do sarcoma de Rous, podem ser quantificados usando ensaios
frangos de corte jovens.
de formação de focos proliferativos em culturas de células de
fibroblastos de embrião de galinha. Os vírus da leucose aviária
As neoplasias linfóides são tipicamente massas nodulares/proliferativas
competentes para replicação, exceto o vírus do sarcoma de Rous, não
multifocais discretas localizadas na bolsa cloacal, fígado, baço e outras
transformam as células in vitro. No entanto, uma vez que esses vírus
vísceras. Curiosamente, uma bursectomia, mesmo até os 5 meses de
interferem com os vírus que carregam um gene v-onc, os ensaios de
idade, bloqueará o desenvolvimento da leucose linfóide.
interferência na cultura celular são frequentemente usados para
quantificá-los. Vírus de transformação rápida defeituosos de replicação,
que carregam um gene v-onc, também podem ser quantificados pela
Tumores Mesenquimais e Osteopetrose Infecções pelo vírus formação de foco em cultura de células, mas os virions não serão
produzidos a menos que as culturas sejam coinfectadas com um vírus
da leucose aviária em aves também podem induzir neoplasias
de leucose aviária auxiliar competente para replicação.
mesenquimais, osteopetrose ou neoplasias renais.
Métodos de detecção sorológica, como ELISA, também podem ser
A infecção com determinados alfa-retrovírus pode resultar em uma
usados para confirmar a presença do vírus da leucose aviária em um
variedade de neoplasias mesenquimais sólidas, incluindo fibrossarcoma,
lote de aves, no entanto, deve-se enfatizar que as aves infectadas
fibroma, mixossarcoma, mixoma, sarcoma histiocítico, osteoma,
congenitamente não desenvolvem uma resposta imune detectável. O
osteossarcoma e condrossarcoma.
ensaio RT PCR, usando RNA ou DNA viral como molde, pode ser
Essas neoplasias são o resultado de infecções com retrovírus exógenos
usado para detectar e quantificar a maioria dos alfa-retrovírus aviários,
contendo genes v-onc, sejam vírus competentes para replicação, como
mas para realizar tal ensaio, é necessário ter um índice de suspeita de
o vírus do sarcoma de Rous, ou vírus defeituosos para replicação. A
qual vírus está sendo testado (para projeto primário). Ensaios de
osteopetrose (chamada síndrome da perna grossa) é mais
análise de sequência mais sofisticados (sequenciamento de próxima
frequentemente um espessamento uniforme ou irregular do selo
geração, sequenciamento profundo; ver Capítulo 5: Diagnóstico
diafisário dos ossos longos da perna. As aves afetadas também podem
laboratorial de infecções virais) podem ser empregados para identificar
ter anemia e leucose linfóide. As neoplasias renais incluem
novos subgrupos de vírus associados a padrões incomuns de doenças.
nefroblastomas e carcinomas renais.
Tanto os tumores renais quanto a osteopetrose são o resultado de
infecções de aves com vírus do complexo de leucose aviária exógeno/
competente para replicação.

Tumores mielóides/eritróides A Pintos infectados congenitamente com o vírus da leucose aviária
transformação neoplásica de células eritróides (glóbulos vermelhos) ou eliminam o vírus em seu mecônio e fezes após a eclosão e são
mielóides (granulocíticas) derivadas da medula óssea ocorre em aves frequentemente soronegativos para o vírus da leucose aviária como
infectadas com alfa-retrovírus exógenos/defeituosos de replicação que resultado da tolerância imunológica. A infecção congênita é geralmente
incluem um gene v-onc. uma consequência da presença do vírus no oviduto durante a formação
Tipos específicos de neoplasia estão frequentemente associados à do ovo em galinhas virêmicas. Neste cenário, altos títulos de vírus
expressão aberrante de oncogenes específicos. Por exemplo, a estão presentes no ovo albúm com infecção subsequente do embrião
expressão de v-myc está associada a mielocitomatose (leucemia de muito cedo na gestação. Embora os títulos de vírus no pintinho
células mieloides), a expressão de v-myb está associada a mieloblastose infectado congenitamente possam atingir 109 vírions/mL de sangue,
(leucemia de mieloblastos) e a expressão aberrante de v-erbA ou v- pintos imunotolerantes e persistentemente infectados geralmente
erbB está associada a eritroblastose (leucemia de células eritroides). parecem clinicamente normais. No entanto, um subconjunto de pintos
Pelo menos 15 oncogenes diferentes foram identificados em persistentemente infectados acabará por desenvolver leucose. Esses
alfaretrovírus aviários. pintinhos são um importante reservatório potencial de vírus para o
bando e
são capazes de transmitir o vírus horizontalmente nas fezes e saliva GÊNERO BETAROVÍRUS
para outras aves por contato próximo. As aves virêmicas infectadas
O gênero Betaretrovirus inclui importantes patógenos de ovinos,
transmitem o vírus de forma contínua (geralmente aves virêmicas,
caprinos, primatas e camundongos de laboratório. O vírus do tumor
soronegativas) ou intermitentemente (aves virêmicas, soropositivas).
mamário de camundongo é o protótipo do gênero. Os vírus deste
A eficiência de transmissão diminui em aves com mais de 18 meses
gênero incluem retrovírus exógenos e endógenos de camundongos,
de idade.
O cenário é diferente para pintos que não foram expostos primatas e pequenos ruminantes (ovelhas e cabras). Nenhum
betaretrovírus contendo oncogene foi descrito, no entanto, os vírus
congenitamente ao vírus da leucose aviária. A eficiência da
murinos e de pequenos ruminantes estão associados a diferentes
transferência passiva de anticorpos específicos do vírus da galinha
tipos de neoplasias, enquanto os vírus primatas estão associados a
para o pintinho é baixa; a maioria dos pintos de 1 dia de idade tem
síndromes de imunodeficiência.
títulos de anticorpos maternos de apenas 1 a 10% dos títulos de
suas mães. Por volta de 4 a 7 semanas de idade, a maioria dos
pintinhos é soronegativa. Se o pintinho estiver infectado
horizontalmente neste momento, ele geralmente se torna
transitoriamente virêmico, monta uma resposta imune eficaz
MEMBROS DO GÊNERO JAAGSIKTE
eliminando o vírus e é soropositivo a partir de então. Alguns pintinhos RETROVÍRUS OVINOS (PULMONAR OVINOS
permanecem persistentemente infectados, servindo como fonte de VÍRUS DO ADENOCARCINOMA)
vírus para o bando, como fazem as aves infectadas congenitamente.
O retrovírus de ovinos Jaagsiekte, também chamado de vírus do
A higiene é importante para minimizar a contaminação
carcinoma pulmonar ovino, é um retrovírus oncogênico exógeno de
ambiental, particularmente no período pós-eclosão, quando a idade,
ovelhas e, menos frequentemente, caprinos, que causa
a densidade populacional e os níveis de vírus são propícios à
adenocarcinomas/adenomas pulmonares infecciosos. A síndrome
transmissão horizontal. Como resultado, sistemas de gerenciamento
da doença associada é denominada adenomatose pulmonar ovina,
“tudo dentro, tudo fora”, associados à desinfecção completa de
com sinônimos que incluem carcinoma pulmonar ovino ou
incubadoras, incubatórios, galpões e outros equipamentos são uma
adenomatose pulmonar ovina. Jaagsiekte ovinos retrovírus tem uma
prática padrão.
distribuição global com as notáveis exceções da Austrália e Nova
Zelândia. Foi erradicada da Islândia em 1952. A doença ocorre
Linhagens genéticas de galinhas geneticamente suscetíveis ao
esporadicamente na América do Norte e na Europa, enquanto no
vírus da leucose aviária foram involuntariamente selecionadas
Peru pode ser responsável por até um quarto da mortalidade anual
quando métodos intensivos de produção de frangos e ovos foram
em ovinos adultos.
introduzidos na década de 1940. Hoje, a maioria dos bandos
comerciais consiste em linhas de aves geneticamente resistentes, o
que resultou em uma redução acentuada na incidência de leucose
aviária. Uma vez que a resistência genética das galinhas à infecção
está associada à falta de moléculas receptoras específicas da
membrana celular para as glicoproteínas do envelope do alfa- Os criadores de ovelhas sul-africanos descreveram originalmente a
retrovírus, é possível selecionar linhas resistentes desafiando a adenomatose pulmonar ovina no início de 1800, onde foi referida
membrana corioalantóica ou culturas de fibroblastos de galinha como Jaagsiekte. “Jaagsiekte” é um termo em africâner que é
derivadas de linhagens genéticas de aves com pseudotipagem. traduzido como “doença de perseguição”, descrevendo
Vírus do sarcoma de Rous. A falha em produzir focos de apropriadamente a síndrome da doença em ovelhas afetadas – as
transformação celular in vitro indica resistência genética, e linhagens ovelhas afetadas exibem perda crônica e têm numerosos
de galinhas resistentes à leucose podem então ser criadas. Como adenocarcinomas/adenomas pulmonares que levam a desconforto
os vírus com mutações compensatórias surgem continuamente, a respiratório, especialmente quando os animais estão estressados
resistência genética como base para o controle do vírus da leucose através de exercícios como pastoreio.
aviária requer um programa de seleção contínuo. O vírus é transmitido horizontalmente entre ovelhas em contato
próximo por fluido pulmonar aerossolizado. Após a exposição, há
É possível criar bandos de aves livres de leucose aviária um período de incubação prolongado de talvez 1 a 3 anos, de modo
transmitida horizontalmente. Esses bandos são importantes quando que as ovelhas afetadas são tipicamente animais adultos com 0,2
os ovos que produzem são usados para a produção de vacinas. anos de idade. Experimentalmente, no entanto, o vírus pode causar
Embora essas aves estejam livres do vírus exógeno da leu kosis tumores pulmonares em cordeiros muito jovens. Apenas um
aviária, elas ainda carregam retrovírus aviários endógenos integrados. subconjunto de ovelhas infectadas pelo vírus desenvolve
adenomatose pulmonar, talvez 30%. Ovelhas clinicamente afetadas
As estratégias de imunização usando vacinas vivas atenuadas apresentam dispneia progressiva, crises de tosse espasmódica,
ou inativadas não foram bem sucedidas na prevenção da doença. perda de peso e anorexia. Os sinais clínicos refletem tanto a
substituição do parênquima pulmonar por tecido tumoral
bem como a produção copiosa de surfactantes contendo Imunidade, Prevenção e Controle

fluido pelas células neoplásicas. O resultado final é respiratório
Surtos de adenomatose pulmonar ovina ocorrem tipicamente quando
falência do sistema e, frequentemente, pneumonia secundária.
ovelhas infectadas com vírus são introduzidas em rebanhos não
infectados, especialmente se as ovelhas estiverem confinadas.
As vacinas não estão disponíveis, nem seriam eficazes
Patogênese e Patologia dada a aparente tolerância imunológica das ovelhas ao
vírus. A incidência da doença pode ser reduzida
O retrovírus de ovelhas Jaagsiekte é um retrovírus simples que não
isolamento estrito dos rebanhos e remoção imediata de animais
não incluem um oncogene viral (v-onc). Em uma série de elegantes
clinicamente doentes, pois eles liberam grandes quantidades de vírus
experimentos, a própria proteína Env do vírus mostrou
infecciosos. Erradicação do retrovírus de ovelhas Jaagsiekte
induzir a transformação celular in vitro e criar
da Islândia envolveu o quase despovoamento de todos
adenocarcinomas pulmonares em camundongos. LTR do vírus
Ovelhas islandesas, uma vez que nenhum teste de diagnóstico de
região e produto do gene env definem coletivamente seu tecido
rastreio estava disponível na altura. Países, regiões e bandos individuais
tropismo. O receptor celular é a hialuronidase 2 (Hyal2),
que estão livres do vírus podem manter seu status
que é expresso em muitos tipos de células e serve como
quarentena rigorosa e triagem de qualquer ovelha importada.
ligante para a glicoproteína Env. O LTR é transcricionalmente ativo em
dois tipos celulares específicos que estão confinados ao pulmão,
pneumócitos alveolares tipo II e MEMBROS DO GÊNERO ENZOOTIC
células de Clara bronquiolares, definindo assim o tropismo tecidual VÍRUS DO TUMOR NASAL
altamente restrito desse vírus; produção de vírus
O vírus do tumor nasal enzoótico (ENTV) infecta tanto
proteínas foi demonstrada apenas no epitélio pulmonar, células tumorais
ovinos (ENTV-1) e caprinos (ENTV-2), e estes (ENTV 1 e ENTV-2) são
e fluido associado ao tumor. Embora
vírus aparentemente distintos que compartilham
a transcrição do vírus está aparentemente confinada ao pulmão, o DNA
B95% de semelhança geral de aminoácidos com ovelhas Jaagsiekte
do provírus integrado está presente no pulmão, tecido linfóide,
retrovírus. Pouco se sabe sobre a distribuição global, patogênese e
macrófagos alveolares e mononucleares do sangue periférico.
constituição molecular de
células de ovelhas infectadas.
vírus do tumor nasal do que o vírus relacionado de ovelhas. o
Neoplasias pulmonares, que se manifestam como tumor sólido
O vírus do tumor nasal enzoótico pode transformar as células epiteliais
massas, são frequentemente detectados no abate de ovelhas abatidas
secretoras do corneto etmoidal, uma região restrita do
de bandos endêmicos, mas metástases para o pulmão
cavidade nasal, portanto, infecções com este vírus freqüentemente
linfonodos são raros. Histologicamente, as neoplasias pulmonares são
resultar em adenocarcinomas nasais (adenocarcinoma nasal enzoótico,
classificadas como adenomas ou
tumor nasal enzoótico; Fig. 14.7). A condição
adenocarcinomas que são histologicamente semelhantes aos humanos
carcinoma bronquioloalveolar. foi reproduzido experimentalmente em cordeiros seguindo
inoculação com vírus de tumor nasal enzoótico.
Embora estudos experimentais tenham mostrado que a formação
tumoral pode ocorrer em até 12 semanas após a infecção pelo vírus,
Diagnóstico o período de incubação para infecções naturais é tipicamente

mais tempo. Uma vez que os sinais clínicos se manifestam, eles geralmente progridem
Os sinais clínicos da adenomatose pulmonar são característicos,
notadamente o fluido abundante que é produzido no
pulmões de ovelhas afetadas. No entanto, o diagnóstico definitivo
requer diferenciação da pneumonia crônica causada
pelo lentivírus da pneumonia progressiva ovina e por várias bactérias,
inclusive coinfecções com esses vários
agentes são todos comuns. Uma característica única do Jaagsiekte
a infecção por retrovírus de ovelhas é que não provoca nenhuma
resposta anticorpo óbvia, talvez por causa da tolerância imunológica
induzida pela presença de substâncias endógenas intimamente relacionadas
retrovírus no genoma de ovelhas. A falta de qualquer ensaio de triagem
sorológica complica a detecção precoce da infecção de ovelhas. No
entanto, a amplificação mediada por PCR de
provírus contido nas células do sangue periférico tem sido usado
com sucesso como uma ferramenta de triagem em programas de FIGURA 14.7 Tumor nasal induzido por vírus de tumor nasal enzoótico em um
controle de doenças, pois o DNA do provírus está presente no sangue periférico
ovelha. Corte sagital mostrando tumor expansivo (seta) no nariz
células antes do desenvolvimento de tumores pulmonares. passagens. Cortesia de B. Murphy, Universidade da Califórnia.
rapidamente à morte ou levar ao abate do animal afetado do rebanho. betaretrovírus exógenos não são soroconvertidos. Essa tolerância
Clinicamente, os animais afetados podem apresentar corrimento imunológica não apenas complica a detecção sorológica da infecção
nasal copioso, desconforto respiratório, respiração de boca aberta, por esses vírus, mas qualquer estratégia de vacina convencional
exoftalmia e deformidades/destruição do osso nasal/placa cribriforme. também pode falhar devido às semelhanças entre os betaretrovírus
A metástase dos tumores nasais induzidos por vírus não foi relatada. endógenos e exógenos.
Quanto ao retrovírus de ovelha Jaagsiekte, o receptor celular para o A presença de múltiplas cópias de enJSRV integradas ao genoma
vírus do tumor nasal enzoótico é Hyal2; no entanto, o vírus do tumor de pequenos ruminantes potencialmente complica a detecção
nasal enzoótico tem como alvo as células epiteliais nas passagens baseada em PCR dos vírus exógenos, um problema que acabou
nasais, não o trato respiratório inferior. As regiões LTR do genoma sendo resolvido explorando pequenas regiões de divergência de
do vírus do tumor nasal enzoótico têm elementos potenciadores que sequência entre os vírus exógenos e endógenos.
promovem a transcrição do vírus no epitélio nasal de ruminantes,
mas não os elementos potenciadores específicos do pulmão que O receptor celular para os betaretrovírus de pequenos ruminantes
são característicos do retrovírus de ovelhas Jaagsiekte. Como o é o Hyal2. Como resultado, a expressão de enJSRV env bloqueia a
retrovírus de ovelha Jaagsiekte, a proteína Env do vírus do tumor replicação dos vírus betaretro exógenos por um mecanismo de
nasal enzoótico demonstrou ser necessária e suficiente para induzir interferência do receptor. Uma possível explicação para a existência
adenocarcinomas nasais. de múltiplas cópias do enJSRV integrado em pequenos ruminantes,
portanto, é proteger o hospedeiro de infecções exógenas
Embora o vírus esteja presente no tecido tumoral e nas (patogênicas) por betaretrovírus, de modo que, ao longo do tempo,
secreções nasais, o vírus do tumor nasal enzoótico, como o retrovírus a interferência do receptor possa ter fornecido uma força seletiva
da ovelha Jaagsiekte, ainda não pode ser cultivado em sistemas de positiva para a integração de enJSRV.
cultura de tecidos. Da mesma forma, a confirmação da infecção pelo
vírus do tumor nasal enzoótico de pequenos ruminantes requer
amplificação por PCR do ácido nucleico viral, pois os animais
infectados não montam uma resposta sorológica.
MEMBROS DO GÊNERO SIMIANO
BETARETROVÍRUS
Betaretrovírus endógenos e exógenos foram descritos em primatas

MEMBROS DO GÊNERO ENDÓGENO
do Velho e do Novo Mundo. O betaretrovírus símio (SRV-1, 2 e
RETROVÍRUS DE PEQUENOS RUMINANTES
provavelmente outros), anteriormente conhecido como retrovírus
Ovinos e caprinos têm múltiplas cópias de retrovírus endógenos símio tipo D, é responsável por uma síndrome imunossupressora
integrados em seu genoma que são transmitidos verticalmente de fatal em muitas espécies de macacos (gênero Macaca, subfamília
maneira mendeliana. A presença, estabilidade e relevância biológica Cercopithecinae). Macacos asiáticos são os hospedeiros naturais
desses elementos retrovírus integrados têm intrigado os deste vírus, e diferentes sorotipos de betaretrovírus infectam pelo
pesquisadores por muitos anos. Os ovinos carregam cerca de 27 menos oito espécies diferentes de macacos. O betaretrovírus símio
cópias genômicas de retrovírus endógenos integrados que estão original isolado e caracterizado em 1970 foi designado como o vírus
intimamente relacionados aos retrovírus exógenos de pequenos do macaco Mason Pfizer.
ruminantes [Jaagsiekte sheep retrovirus (JSRV) e enzootic nasal
tumor virus], assim eles são designados como endógenos Jaagsiekte O betaretrovírus símio é o agente etiológico de uma síndrome
sheep retrovirus (enJSRV). imunossupressora infecciosa que pode resultar em alta morbidade e
As cabras têm um número semelhante de enJSRV integrados, mortalidade em primatas em cativeiro.
embora as localizações cromossômicas sejam diferentes das ovelhas. Embora vírus endógenos relacionados estejam presentes em
As sequências enJSRV integradas normalmente têm várias deleções macacos, apenas o betaretrovírus símio exógeno está associado à
e mutações de parada que resultam em proteínas virais truncadas. doença clínica. A imunossupressão induzida pelo betaretrovírus
A expressão de proteínas enJSRV ocorre em vários tecidos de símio em sua forma mais grave é clinicamente semelhante, embora
ovelhas, incluindo pulmões, rins, timo, medula óssea, baço, patologicamente distinta, àquela associada ao vírus da
linfonodos mediastinais e leucócitos. imunodeficiência símia (SIV), outro ortorretrovírus do gênero
Níveis especialmente dramáticos de expressão de RNA enJSRV Lentivirus. A descoberta do modelo rhesus macaco/vírus da
ocorrem no trato reprodutivo da ovelha, sugerindo que há um forte imunodeficiência símia (SIV) do vírus da imunodeficiência humana/
viés seletivo para a perpetuação desses retrovírus endógenos. síndrome da imunodeficiência adquirida (HIV/AIDS) tornou a
síndrome da imunodeficiência induzida pelo betaretrovírus símio
Como resultado das semelhanças genômicas entre o enJSRV e (SRV) menos relevante como modelo animal de HIV/AIDS e , como
os betaretrovírus exógenos de pequenos ruminantes, a expressão resultado, a gênese do patógeno da infecção por betaretrovírus
de proteínas enJSRV no timo durante o desenvolvimento fetal resulta símio em primatas permanece incompletamente compreendida.
em tolerância imunológica aos vírus exógenos, de modo que os
animais infectados com o
O betaretrovírus símio é excretado nos fluidos corporais de leite e em lesões de tumores mamários. Em camundongos selvagens
macacos infectados, incluindo sangue, urina, saliva e secreções infectados, a incidência de formação de tumor é geralmente baixa.
lacrimais. Embora a transmissão indireta mediada por fômites seja A forma exógena do vírus do tumor mamário de camundongo é
possível, acredita-se que o contato direto seja responsável pela transmitida aos filhotes através do leite e da saliva da mãe.
maioria das infecções. O vírus é mais eficazmente transmitido através Como está implícito no nome do vírus, a infecção com o vírus do
de fluidos corporais, principalmente saliva durante mordidas ou tumor mamário de camundongo exógeno pode resultar na formação
arranhões. Vários resultados são possíveis após a inoculação: (1) de tumores mamários, mas a infecção também pode resultar em
viremia e doença clínica; (2) viremia transitória e recuperação; (3) outros tumores (principalmente linfoma de células T). Embora o vírus
mia viral intermitente e latência; (4) viremia persistente com eliminação do tumor mamário de camundongo exógeno tenha sido essencialmente
do vírus e estado de portador assintomático. Ao contrário do vírus da eliminado das cepas de camundongos de laboratório contemporâneos
imunodeficiência símia, o betaretrovírus símio tem um amplo tropismo (a menos que seja mantido propositalmente para fins de pesquisa), o
celular, incluindo linfócitos T e B, bem como macrófagos de linfonodos, provírus endógeno está presente nos genomas de todos os
baço e timo, juntamente com células epiteliais do trato gastrointestinal, camundongos de laboratório. Algumas cepas de camundongos têm
glândulas salivares e plexo coróide do cérebro. até 50 cópias de provírus do vírus endógeno do tumor mamário de
camundongo. A distribuição genômica desses loci é uma característica
da cepa particular. Muitos desses provírus são transcricionalmente
Uma apresentação clínica típica de um macaco infectado com inativos ou não codificam vírus infecciosos. No entanto, certas cepas
betaretrovírus símio inclui perda de peso, diarréia, linfocitopenia e de camundongos codificam provírus endógenos que produzem vírus
anemia. As infecções agudas estão associadas à hiperplasia linfóide, infecciosos.
enquanto há depleção linfóide acentuada dos linfonodos nas fases A competência de replicação do vírus endógeno do tumor mamário
terminais de infecções fatais. A ocorrência comum de fibrose de camundongo é, portanto, um tanto única.
retroperitoneal (fibromatose) e linfomas de células B em macacos O vírus endógeno do tumor mamário de camundongo pode
infectados com betaretrovírus símio é o resultado da coinfecção com induzir neoplasia mamária por mutagênese de inserção.
um herpesvírus específico. A imunossupressão induzida pelo A neoplasia mamária espontânea associada a vírus é diversa,
betaretrovírus símio em macacos está associada a uma alta incidência variando de hiperplasia glandular pré-cancerosa a adenomas e vários
de fibrossarcomas subcutâneos que lembram um pouco o sarcoma carcinomas. As glândulas afetadas geralmente estão aumentadas,
de Kaposi em humanos com HIV/AIDS. A imunossupressão também firmes e frequentemente circunscritas (Fig. 14.8). As lesões podem
tem sido associada a infecções por patógenos oportunistas, incluindo ocorrer em qualquer parte da cadeia mamária, desde a axila até a
citomegalovírus, Cryptosporidium spp., Candida spp. e outros. região inguinal. Curiosamente, a morfologia específica do tumor é
muitas vezes preditiva da ativação de oncogenes específicos.
As infecções por betaretrovírus símios são detectadas usando Os vírus de tumor mamário de camundongo codificam uma
uma combinação de ensaios sorológicos (ELISA, Western immunoblot) proteína de superantígeno (Sag). Esta proteína derivada de vírus é
e métodos de detecção de ácido nucleico (PCR, sequenciamento apresentada em moléculas de MHC II murinas em células
direto de ácido nucleico), pois nem todos os animais infectados apresentadoras de antígenos, conferindo ampla reatividade clonal de
montam uma resposta imune robusta. Como macacos com alto título células T responsivas. Essas células T, por sua vez, ativam múltiplos
de viremia são mais propensos a espalhar a infecção, o vírus foi clones de células B, resultando em hiperplasia de células B,
controlado em instalações de primatas por meio de testes e remoção promovendo a integração e replicação do vírus, bem como o tráfico de
de animais infectados. Pelo menos duas abordagens de vacinas
diferentes demonstraram proteger efetivamente macacos desafiados
experimentalmente, especificamente uma vacina de vírus SRV-1
inteiro inativado com formalina e um vírus vaccinia recombinante
expressando glicoproteínas SRV Env.
MEMBROS DO GÊNERO RATO

VÍRUS DO TUMOR MAMÁRIO
O vírus do tumor mamário de camundongo tem formas exógenas e
endógenas. Os vírus endógenos são passados verticalmente, são
incorporados ao genoma do camundongo de maneira mendeliana e
se tornam características específicas de diferentes linhagens de
camundongos. O vírus exógeno do tumor mamário de camundongo FIGURA 14.8 Ade noma mamário induzido por vírus de tumor mamário de
também foi identificado em camundongos selvagens, tanto em camundongo, camundongo C3H/He. Cortesia de S. Barthold, Universidade da Califórnia.
células B infectadas para a glândula mamária. O LTR do vírus células infectadas, principalmente sangue e leite. A transmissão
do tumor mamário de camundongo é um importante determinante tem sido associada a traumas, reutilização de luvas de toque
do tropismo do tecido mamário. retal, agulhas/instrumentos cirúrgicos contaminados, fômites
como dispositivos de contenção e insetos picadores que servem
GÊNERO DELTARETROVÍRUS como vetores mecânicos do vírus. Mais comumente, a
transmissão ocorre da mãe para a prole através da ingestão de
O gênero Deltaretrovirus inclui o protótipo do vírus da leucemia leite infectado, pois apenas alguns (10%) dos bezerros nascidos
bovina e os deltaretrovírus primatas intimamente relacionados, de mães infectadas são vírus-positivos ao nascimento, adquirindo
especificamente os vírus linfotrópicos humanos (HTLV-1 e -2) e a infecção por via transplacentária ou durante o parto. Os
símios (STVL-1, -2 e -3). Apenas as formas exógenas desses bezerros são mais propensos a serem infectados através da
vírus são reconhecidas e os oncogenes não foram identificados ingestão de leite infectante ou colostro de vacas com altas
nesses vírus. Além do complemento típico de genes de retrovírus cargas virais. O vírus livre de células é menos infeccioso do que
(gag, pro, pol, env), os vírus deltaretro também codificam várias o associado às células sanguíneas, pois o vírus da leucemia
proteínas acessórias/reguladoras únicas, incluindo as proteínas bovina utiliza contatos célula a célula para sua transmissão entre
Tax e Rex. Tax (transacti vating protein) aumenta a transcrição células infectadas e células-alvo não infectadas (a chamada
do promotor viral ligando-se a sítios únicos na região U3 do LTR sinapse virológica).
(Tax response elements ou TRE). A proteína Rex facilita o A maioria das infecções pelo vírus da leucemia bovina em
transporte de RNA viral com e sem emenda simples do núcleo bovinos são subclínicas, mas podem ser detectadas por ensaios
para o citoplasma, uma função semelhante à da proteína Rev sorológicos, ou seja, infecção encoberta com soroconversão.
dos lentivírus. Enquanto o vírus da leucemia bovina exibe um Aproximadamente 30% dos bovinos infectados eventualmente
tropismo distinto pelos linfócitos B, como o próprio nome indica, desenvolvem linfocitose persistente (persistentemente 0,7500
os vírus primatas infectam os linfócitos T. linfócitos/ÿL de sangue), que geralmente não está associada a
nenhum sinal clínico óbvio. Aproximadamente 1 3% dos animais
infectados desenvolvem linfossarcoma multicêntrico aos 4 8
MEMBROS DO GÊNERO BOVINO anos de idade. Apesar da baixa taxa de ocorrência de doença
clínica em bovinos infectados pelo vírus da leucemia bovina, a
VÍRUS DA LEUCEMIA
infecção pode resultar em perdas econômicas pelo abate de
A leucose enzoótica bovina foi descrita pela primeira vez em vacas leiteiras de alta produção devido à redução da produção e
1871, embora o agente causador (vírus da leucemia bovina) não restrições à exportação de gado. Embora bovinos domésticos e
tenha sido identificado e caracterizado pela primeira vez até búfalos sejam hospedeiros naturais do vírus da leucemia bovina,
1969. O vírus ocorre mundialmente como uma infecção de muitas outras espécies podem ser infectadas experimentalmente:
bovinos e, regionalmente, búfalos. Campanhas de erradicação coelhos, ratos, galinhas, porcos, cabras e ovelhas.
bem-sucedidas foram empregadas em países da União Européia Não há evidências convincentes de que o vírus da leucemia
e Escandinávia, enquanto a infecção permanece endêmica com bovina infecte humanos, e extensos estudos epidemiológicos
prevalência variável em muitos outros países. O gado leiteiro não conseguiram mostrar qualquer conexão entre a leucemia e
geralmente tem as maiores taxas de infecção em áreas as pessoas que bebem leite cru de gado infectado pelo vírus.
endêmicas. O vírus da leucemia bovina causa uma infecção
persistente ao longo da vida que pode progredir para
linfossarcoma multicêntrico (linfoma) em um pequeno subgrupo de bovinos adultos infectados.
Ao contrário do nome, o vírus da leucemia bovina é a causa A célula-alvo primária da infecção pelo vírus da leucemia bovina
esporádica de tumores linfóides sólidos em bovinos e geralmente é o linfócito B, embora monócitos e macrófagos também possam
não está associado à leucemia. ser infectados. Bovinos que desenvolvem linfossarcoma de
O vírus da leucemia bovina exibe menos variação genética origem de linfócitos B (linfoma de células B sin.) podem ter
entre as cepas em comparação com a maioria dos outros tumores sólidos em vários órgãos, incluindo linfonodos periféricos
retrovírus, e os genomas de vírus isolados de vários países ao e centrais, coração, baço, rim, abomaso, meninges espinhais,
redor do mundo compartilham aproximadamente 97% de suas cérebro, região retrobulbar e útero (Fig. 14.9). A transformação
sequências nucleotídicas em comum. Consistente com esta celular induzida pelo vírus da leucemia bovina não é resultado
fidelidade de sequência, a enzima transcriptase reversa do vírus de mutagênese insercional, mas a oncoproteína viral Tax
promove tanto a sobrevivência celular (através da expressão
da leucemia bovina é menos propensa a erros do que a de outros retrovírus.
aumentada de Bcl-2) quanto a proliferação celular. A expressão
do gene viral também é regulada epigeneticamente por meio de
Características Clínicas e Epidemiologia modificações de proteínas histonas como acetilação e/ou
O vírus da leucemia bovina é transmitido horizontalmente entre metilação, e essas modificações epigenéticas ajudam o vírus a
bovinos através do contato com fluidos corporais contendo manter a transcrição
É possível eliminar o vírus da leucemia bovina de um rebanho

por meio de estratégias rigorosas de “teste e descarte”, como foi
demonstrado com sucesso em países europeus e escandinavos. No
entanto, tentativas semelhantes em outros países não foram bem
sucedidas. Na América do Norte, proprietários individuais realizaram
programas de teste e remoção voluntariamente, mas os programas
nacionais não estão em vigor. Esses programas geralmente exigem
testes em intervalos de 2 a 3 meses com o gado com teste positivo
sendo removido imediatamente. Se a prevalência da infecção for
muito alta para permitir a remoção de todos os bovinos soropositivos,
pode-se tentar a segregação de bovinos soropositivos/soronegativos.
Bezerros de mães infectadas devem ser isolados, testados e
autorizados a entrar no rebanho soronegativo somente se
permanecerem soronegativos aos 6 meses de idade.
GÊNERO EPSILON RETROVÍRUS
Muitas doenças neoplásicas de peixes têm sido atribuídas a

FIGURA 14.9 Linfossarcoma (linfoma) em coração bovino.
retrovírus com base na observação de partículas semelhantes a
Extenso envolvimento neoplásico (setas) da superfície epicárdica.
Cortesia de M. Lairmore, Universidade Estadual de Ohio. retrovírus (principalmente do tipo C) por microscopia eletrônica ou
na presença de atividade de transcriptase reversa em tecidos de
peixes afetados. No entanto, apenas um número limitado de
silêncio e, assim, persistir diante de uma resposta imune robusta retrovírus de peixes putativos foi sequenciado e mostrou estar
(latência). Na maioria dos animais, o número de células portadoras associado à indução de tumores usando ensaios de transmissão
do provírus transcricionalmente inativo excede em muito as que controlados. Três deles foram atribuídos como espécies no gênero
expressam mRNA viral. Epsilonretrovirus, incluindo o vírus do sarcoma dérmico walleye e os
A infecção pelo vírus da leucemia bovina pode resultar em vírus da hiperplasia epidérmica walleye 1 e 2. Todos são retrovírus
função imunológica anormal, levando à imunossupressão do gado exógenos e complexos com genomas que codificam proteínas
infectado e aumentando a suscetibilidade a outras doenças infecciosas. acessórias além do complemento usual de retrovírus estrutural
proteínas e enzimas. Uma dessas proteínas acessórias adicionais é
a proteína do retrovírus (rv)-ciclina, que provavelmente regula a
Diagnóstico transcrição de maneira análoga à de uma ciclina celular, embora o
A presença de infecção pelo vírus da leucemia bovina em rebanhos homólogo viral esteja apenas distantemente relacionado às proteínas
bovinos é indicada por uma prevalência relativamente alta de linfoma ciclina animais, sugerindo que a transdução gênica foi um evento
multicêntrico em animais adultos. Ressalta-se que a forma esporádica evolutivamente remoto. A proteína rv-ciclina codificada por orfA
de linfossarcoma que ocorre em bezerros e animais jovens (de um promove a proliferação e transformação celular tanto in vitro quanto
ano) não é causada pela infecção pelo vírus da leucemia bovina. Os em camundongos transgênicos.
ensaios sorológicos usados para detectar anticorpos específicos de
vírus incluem ELISA, imunodifusão em gel de ágar e ensaios de
inibição de sincício. Os ensaios de PCR são usados para detectar o MEMBROS DO GÊNERO WALLEYE
ácido nucleico viral.
SARCOMA DÉRMICO E EPIDERMICO
VÍRUS DE HIPERPLASIA
Imunidade, Prevenção e Controle Infecções com sarcoma dérmico walleye e vírus da hiperplasia
Após a infecção pelo vírus da leucemia bovina, anticorpos específicos epidérmica walleye tipos 1 e 2 resultam em lesões cutâneas
do vírus podem ser detectados nas primeiras semanas e tendem a proliferativas benignas que se desenvolvem e regridem em uma
persistir por toda a vida. As proteínas do envelope viral (gp51) e Gag determinada população de peixes anualmente.
(capsídeo p24) provocam respostas humorais particularmente fortes, O vírus do sarcoma dérmico Walleye é o protótipo e o vírus mais
e anticorpos para a proteína Tax viral também foram detectados. bem caracterizado do gênero. O vírus do sarcoma dérmico walleye
Linfócitos T citotóxicos (CTLs) específicos para células infectadas causa múltiplos tumores epiteliais em walleye (Sander vitreus), um
por vírus também são induzidos, mas, apesar de uma resposta importante peixe esportivo de água doce da América do Norte.
imune antiviral robusta do hospedeiro, a latência impede a eliminação Lesões consistentes com sarcomas dérmicos e hiperplasia epitelial
viral. foram relatadas pela primeira vez em peixes walleye
obtido de Oneida Lake em 1969 no estado de Nova York. retrovírus simples com, no máximo, uma região codificadora
Em alguns anos, aproximadamente 30% dos walleye adultos potencial além dos genes gag, pol e env. No entanto, ao contrário
colhidos no Lago Oneida foram afetados. Peixes afetados da da maioria dos retrovírus exógenos simples, nenhum homólogo
mesma forma foram encontrados posteriormente em vários lagos endógeno foi encontrado no genoma do salmão do Atlântico,
de água doce na América do Norte. talvez indicando que a espécie é um hospedeiro recente e que o
Partículas de retrovírus tipo C e atividade de transcriptase potencial oncogênico do vírus é devido a um produto do gene
reversa foram identificadas nas lesões cutâneas proliferativas viral, como Env, como mostrado para Jaagsiekte retrovírus ovino.
em peixes afetados. Homogenatos livres de células derivados de O vírus do sarcoma da bexiga natatória do salmão do Atlântico
tumores têm sido usados para transmitir experimentalmente está mais intimamente relacionado a um retrovírus endógeno do
peixe-zebra (Danio rerio).
lesões a peixes jovens não infectados através de uma variedade de rotas.
A infecção do walleye com o vírus do sarcoma dérmico walleye
resulta em lesões dérmicas multifocais e coalescentes, de
superfície lisa e branca/rosa, enquanto a infecção com o vírus Gênero GAMMARETROVIRUS
da hiperplasia epitelial do olho da parede tipos 1 ou 2 resulta em As infecções por gammaretrovirus causam doenças importantes
múltiplas placas cutâneas translúcidas sésseis e largas com e naturais em mamíferos, aves e répteis. O vírus da leucemia
margens bem delineadas . Embora sem graça, o walleye afetado murina é o vírus protótipo do gênero. Os vírions de gamaretrovírus
raramente, ou nunca, morre como consequência direta dessas lesões. exibem morfologia do tipo C. Tanto os gamaretrovírus exógenos
Os tumores associados ao Epsilonretrovirus começam a se quanto os endógenos são encontrados em mamíferos (gatos,
desenvolver no outono, atingindo o tamanho máximo no início primatas, camundongos, porquinhos-da-índia, coalas e suínos),
da primavera. No final da primavera, os tumores totalmente como vírus competentes para replicação ou vírus defeituosos
desenvolvidos regridem e grandes quantidades de vírus são para replicação que carregam oncogenes. Os vírus da
lançadas na água. Este processo de regressão da lesão coincide reticuloendoteliose aviária são todos vírus exógenos, muitos dos
com um período de máximo contato peixe a peixe, permitindo a quais carregam oncogenes. Os gamaretrovírus individuais estão
transmissão horizontal eficiente do vírus. Peixes individuais associados a neoplasias, imunossupressão e distúrbios neurológicos.
desenvolvem tumores em uma única estação e permanecem
livres de tumores depois disso, sugerindo o desenvolvimento de
uma resposta imune protetora. O grande número de células MEMBROS DO GÊNERO FELINOS
inflamatórias mononucleares dentro de lesões em regressão em VÍRUS DA LEUCEMIA
alguns peixes afetados foi proposto para representar a resolução
imunomediada, no entanto, a inflamação é inconsistente, Características Clínicas e Epidemiologia
sugerindo que as condições ambientais sazonais (temperatura) O vírus da leucemia felina (FeLV) é um vírus gammaretro
e/ou fisiologia hormonal do hospedeiro podem desempenhar um exógeno que causa uma variedade de doenças frequentemente
papel mais importante. papel central na regressão da lesão. A debilitantes em gatos domésticos infectados. O vírus da leucemia
caracterização completa desses epsi lonretrovírus é dificultada felina é excretado nas mucosas e, como resultado, o vírus é
pela falta de um sistema de cultura de tecidos in vitro para sua propagação.
transmitido pela saliva ou pelo leite, seja por meio de limpeza
mútua (allo grooming), mordidas ou de filhotes amamentando
mães infectadas pelo vírus. Em relação aos gatos adultos, os
gatinhos são mais suscetíveis à infecção. O vírus da leucemia
MEMBROS DO GÊNERO ATLÂNTICO
felina foi documentado em pumas norte-americanos de vida livre
BEXIGA DE NATAÇÃO DE SALMÃO
(Puma concolor), bem como em felídeos sul-americanos e
VÍRUS DO LEIOMIOSARCOMA
africanos em cativeiro, incluindo leopardos (Panthera pardus) e
Sarcomas da bexiga natatória em salmão do Atlântico (Salmo guepardos (Acinonyx jubatus). Relacionados, os elementos do
salar) criados em cativeiro foram descritos na Escócia e no vírus da leucemia felina endógena incompetente de replicação
Maine. Esses tumores aparecem como massas lisas, firmes e (enFeLV) ocorrem dentro do genoma felino que não são
bronzeadas que podem contrair a bexiga natatória e causar transmitidos horizontalmente de animal para animal (e, portanto, não são infeccios
letargia, inapetência e um nível significativo de mortalidade. Os Na maioria dos países, a infecção pelo vírus da leucemia
tumores, que estão associados a um retrovírus exógeno, são felina e suas doenças associadas tornaram-se muito menos
compostos por células fusiformes que são variavelmente comuns nos últimos anos, provavelmente como resultado de
imunopositivas para ÿ-actina do músculo liso e fortemente vacinação, testes de diagnóstico aprimorados e eutanásia ou
imunopositivas para desmina, características consistentes com sequestro de animais infectados. No entanto, as infecções
sua origem no músculo liso (ou seja, leiomioscarcoma). O naturais ainda são relativamente comuns, estimadas atualmente
genoma do vírus do sarcoma da bexiga natatória do salmão do nos Estados Unidos em 2% em gatos saudáveis e até 30% em
Atlântico difere do dos epsilonretrovírus do walleye por ser um gatos de alto risco ou doentes. Gatos machos adultos com
acesso ao ar livre estão em maior risco de infecção.
As síndromes de doenças associadas ao vírus da leucemia felina infecções podem ser o resultado de uma resposta imune eficaz e
são multiformes e incluem: (1) distúrbios neoplásicos; (2) supressão da robusta do hospedeiro ou exposição a uma dose muito baixa de vírus.
medula óssea; (3) distúrbios neurológicos; (4) imunodeficiência; (5) Por fim, a infecção focal, também conhecida como infecção atípica pelo
doenças imunomediadas; e (6) estomatite. Em gatas grávidas, a viremia vírus da leucemia felina, foi descrita em um subconjunto de gatos
geralmente leva a falhas reprodutivas (morte embrionária, natimorto) infectados experimentalmente (B10%). Nesses animais, a replicação
ou filhotes virais que se descompensam rapidamente (síndrome do do vírus ocorre em tecidos específicos, o que pode levar a viremia
gatinho desvanecido). Entre os gatos infectados pelo vírus da leucemia intermitente de baixo nível e resultados de testes diagnósticos
felina que se apresentaram em hospitais veterinários norte-americanos, discordantes. Infecções regressivas, abortivas e focais normalmente
as doenças associadas ao vírus mais comuns foram coinfecções com não resultam em doenças associadas ao vírus da leucemia felina.
outros micróbios (15%), anemia (11%), linfoma (linfossarcoma, 6%), Apesar da falta de sinais clínicos, os gatos infectados de forma latente
outras citopenias (5%) e leucemia ou distúrbios mieloproliferativos (4%). com o vírus da leucemia felina provavelmente nunca conseguem
eliminar completamente a infecção.
Como vários outros retrovírus, os determinantes da patogenicidade
Gatos progressivamente infectados (veja abaixo) de casas com vários do vírus da leucemia felina estão localizados na região LTR viral e na
gatos têm uma taxa de sobrevivência de 50% ou 80% diminuída em 2 proteína Env. O promotor viral é codificado dentro do LTR e sequências
ou 3 anos, respectivamente, e estudos recentes em gatos norte- específicas foram associadas à expressão específica de células de
americanos documentaram um tempo médio de sobrevivência de 2,4 genes virais. A proteína de superfície Env determina o tropismo celular
anos para gatos infectados em comparação com gatos infectados. 6 e tecidual e, como resultado, pode influenciar o curso da doença. As
anos para gatos não infectados. cepas do vírus da leucemia felina foram subdivididas em subgrupos,
designados como FeLV-A, -B, -C e -T, que são determinados pela
proteína do envelope de superfície SU. Subgrupos de vírus específicos
Patogênese e Patologia têm sido associados a desfechos específicos da doença, notadamente
A infecção pelo vírus da leucemia felina está associada tipicamente a FeLV-B com neoplasia, FeLV-C está fortemente associado com
um curso da doença crônica, geralmente incluindo uma fase hipoplasia eritroide e anemia progressiva, FeLV-T com destruição de
assintomática prolongada. Múltiplas trajetórias de doenças são possíveis linfócitos T levando à depleção linfoide e imunossupressão.
para qualquer gato infectado em particular, variadamente descritas
como doenças progressivas, regressivas, abortivas ou focais. Qual
dessas síndromes ocorre em um determinado gato depende de A recombinação entre vírus exógenos nos diferentes subgrupos e
múltiplas variáveis, incluindo a idade do animal na infecção, a presença elementos endógenos (enFeLV) cria potencialmente novos híbridos
concomitante de outros agentes infecciosos, a genética do subgrupo, com propriedades patogênicas distintas.
cepa e dose do vírus, a constituição genética do gato individual , e
provavelmente outros fatores ambientais, todos interagindo de maneira
complexa. Neoplasia O
As infecções progressivas são caracterizadas por uma viremia vírus da leucemia felina pode induzir transformação neoplásica por sua
persistente de alto título que não é efetivamente controlada pelo sistema proximidade insercional de proto-oncogenes celulares, como c-myc (por
imunológico do gato infectado. A infecção geralmente começa nos exemplo, mutagênese insercional). O locus cromossômico da integração
tecidos linfoides orais/faríngeos e o vírus é subsequentemente do provírus também está ligado ao resultado da doença. As células
disseminado por monócitos e linfócitos para os tecidos periféricos. Os transformadas podem desenvolver tumores; no caso da infecção pelo
gatos progressivamente infectados pelo vírus da leucemia felina vírus da leucemia felina, o resultado mais frequente é o linfoma
eliminam o vírus de forma persistente e permanecem infecciosos para (linfossarcoma) (Fig. 14.10).
outros gatos ao longo da vida, geralmente desenvolvem doenças O linfoma é uma das neoplasias mais comuns em gatos, mas, como é
associadas ao vírus da leucemia felina (neoplasia, anemia) e a maioria o caso do linfossarcoma bovino, existem causas associadas a vírus e
morrerá dentro de alguns anos. Infecções regressivas de gatos resultam não virais (esporádicas) de linfoma felino. Estima-se que gatos
em uma fase virêmica inicial (antígenos virais detectáveis no sangue) infectados pelo vírus da leucemia felina tenham um risco 0,60 vezes
seguida de eliminação aparente do vírus dentro de semanas a meses maior de desenvolver linfoma ou leucemia. Em alguns estudos, a
após a infecção como resultado de uma resposta imune efetiva. No infecção pelo vírus da leucemia felina é considerada responsável por
entanto, apesar da falta de antígeno viral em seu sangue, ensaios de cerca de 30% de todos os tumores em gatos.
PCR sensíveis demonstram a presença de provírus dentro de leucócitos
sanguíneos e tecidos de gatos com infecções regressivas (latência). O linfoma em gatos é categorizado pela localização anatômica do
Nas infecções abortivas, o vírus da leucemia felina se replica nos tumor como alimentar (associado ao intestino), multicêntrico (múltiplos
tecidos linfoides da orofaringe, mas sem viremia subsequente. Nem o linfonodos), tímico (mediastino) ou não classificado (pele, olhos, sistema
antígeno viral nem o DNA do provírus são detectáveis no sangue em nervoso central). O linfoma associado ao vírus da leucemia felina é
momento algum. Aborto tipicamente da linhagem de células T e é mais frequentemente
multicêntrico, tímico ou não classificado.
sarcomas induzidos por vírus devem ser diferenciados de

sarcomas associados à vacina em gatos que não têm um vírus
etiologia.
Supressão da Medula Óssea

Uma das sequelas clínicas mais comuns da
infecção pelo vírus da leucemia é a supressão da medula óssea que
resulta em anemia ou outra citopenia periférica (neutropenia,
trombocitopenia ou pancitopenia). De fato, a anemia associada ao
vírus é clinicamente mais comum do que o linfosarcoma. A anemia
pode ser regenerativa ou não regenerativa e tem múltiplos mecanismos
patogênicos potenciais.
As anormalidades plaquetárias incluem não apenas reduções na
número de plaquetas (trombocitopenia), mas alterações funcionais
também (trombocitopatia). As citopenias periféricas podem
resultado do efeito inibitório direto do vírus sobre o branco
e precursores de glóbulos vermelhos (células hematopoiéticas), ou
FIGURA 14.10 Linfossarcoma induzido pelo vírus da leucemia felina alternativamente, pode ser o resultado de condições neoplásicas dentro
(linfoma) em um gato. Nódulos neoplásicos de tamanho variável (setas) se projetam
cavidade medular (mieloproliferativa ou mielodisplásica
da superfície do rim. Cortesia de M. Lairmore, The Ohio State
distúrbios). Distúrbios mieloproliferativos, incluindo leucemia, podem
Universidade.
induzir citopenias periféricas ao preencher o osso
nicho medular com células neoplásicas e
As lesões macroscópicas típicas são nódulos de tamanho variável que
tecido hematopoiético normal (mieloftise).
são homogeneamente amarelo pálido a branco dentro das localizações
anatômicas descritas acima. Nos últimos anos, tem
houve uma redução na taxa de infecção pelo vírus da leucemia felina Outros Associados ao Vírus da Leucemia Felina
entre gatos com linfoma ou leucemia. Em um alemão Síndromes
estudo, por exemplo, de 1980 a 1995, cerca de 59% dos gatos Uma variedade de outras síndromes são reconhecidas em gatos
com linfoma ou leucemia foram infectados com o vírus da leucemia infectados pelo vírus da leucemia felina. A disfunção neurológica é
felina, enquanto de 1996 a 1999 apenas 20% desses relativamente comum e pode se manifestar como
gatos foram positivos para o antígeno do vírus na mesma universidade vocalização, hiperestesia, incontinência urinária, paresia,
hospital de ensino. Essa prevalência decrescente de neoplasia paralisia e anormalidades oculares (anisocoriose, midria sis, cegueira
associada ao vírus da leucemia felina provavelmente está relacionada a uma
central e síndrome de Horner). Esses
prevalência reduzida do vírus na população geral de gatos (como sinais clínicos podem resultar de tumores no cérebro ou
resultado de vacinação e testes). No entanto, vários estudos indicaram medula espinhal (linfoma levando à compressão neural),
que gatos com antígenos negativos para o vírus no entanto, em outros gatos afetados, os tumores não foram
com linfossarcoma, na verdade, têm provírus detectáveis identificado por meio de diagnóstico por imagem ou post mortem
dentro do tecido tumoral. exame; disfunção neurológica nestes gatos é
Um mecanismo alternativo de transformação celular está associado Acredita-se que seja o resultado da neurotoxicidade associada ao vírus
aos vírus defeituosos da leucemia felina que perderam uma ou algum outro mecanismo mal definido.
parte do genoma viral. Ao fazê-lo, tais defeitos O vírus da leucemia felina é bem reconhecido como causa de
os vírus capturaram um oncogene derivado de células e são capazes imunodeficiência (supressão imunológica) que difere em sua
de transformar células hospedeiras. Embora sejam gravidade entre gatos individuais. O mecanismo preciso
replicação incompetente, esses vírus defeituosos rapidamente de imunossupressão é pouco compreendido, mas o timo
induzem a formação de tumores e são referidos como atrofia linfonodal paracortical, leucocitopenia,
vírus de transformação aguda. Essas transformações agudas e disfunção leucocitária foram descritos em
e vírus defeituosos de replicação são referidos como felinos gatos infectados. A imunossupressão pode resultar em infecções
vírus do sarcoma, e requerem a presença concomitante de um oportunistas com bactérias, vírus, fungos e protozoários.
vírus auxiliar competente de replicação para sua replicação e A infecção pelo vírus da leucemia felina também tem sido associada
eles não são transmitidos horizontalmente entre gatos. Em gatinhos com doenças imunomediadas, incluindo anemia hemolítica
e gatos jovens, o vírus do sarcoma felino pode induzir uma imunomediada, glomerulonefrite, uveíte e
fibrossarcoma subcutâneo anaplásico. Tais tumores crescem poliartrite. A estomatite ulcerativa também foi identificada
rapidamente, são muitas vezes multicêntricos na pele e rapidamente em gatos infectados, e às vezes pode ser notavelmente grave,
metástase para os pulmões e outros lugares. Sarcoma felino levando à perda de dentes, anorexia e emaciação. Por último, felino
o vírus da leucemia causa uma infecção sistêmica em alguns gatos que gatis. Quaisquer novos animais trazidos para esses ambientes devem
mimetiza a panleucopenia felina causada pelo parvovírus felino (ver ser testados antes da introdução. Gatos alojados em ambientes fechados
Capítulo 12: Parvoviridae). são menos propensos a serem infectados, e gatos positivos para o vírus
não devem circular livremente ao ar livre.
Várias vacinas eficazes estão comercialmente disponíveis para
Diagnóstico prevenir a infecção pelo vírus da leucemia felina em gatos, embora a
Estão disponíveis kits comerciais de ELISA para o diagnóstico da eficácia da vacina e a duração da imunidade variem. A vacinação de
infecção pelo vírus da leucemia felina em gatos. Esses ELISAs detectam gatos já infectados é de pouco valor, e a dependência absoluta da
a presença do antígeno p27 Gag no sangue e são sensíveis e específicos vacinação para prevenir a infecção, independentemente das
para gatos progressivamente infectados (ou seja, gatos com viremia circunstâncias, como a cohousing de vírus positivos com gatos negativos,
persistente). Em contraste, os gatos sem viremia persistente (ou seja, mas vacinados, não é recomendada.
aqueles com infecções regressivas, abortivas ou focais) frequentemente
testarão como antígeno viral negativo, de modo que podem subestimar
a verdadeira prevalência da infecção. A sensibilidade diagnóstica é
MEMBROS DO GÊNERO MURINE
aumentada com o uso de ensaios de PCR comercialmente disponíveis
VÍRUS DA LEUCEMIA
que detectam a presença de provírus nas células sanguíneas, e os
ensaios de PCR que detectam RNA viral no sangue, soro, plasma, saliva O vírus da leucemia murina, do qual existem várias cepas de uma única
ou fezes também estão disponíveis. Ensaios de PCR apropriados devem espécie de vírus, foi originalmente identificado em meados de 1900. Os
distinguir o vírus da leucemia felina exógena dos retrovírus felinos gamaretrovírus murinos têm uma biologia complexa envolvendo formas
endógenos ubíquos e integrados (enFeLV). exógenas e endógenas. Os vírus endógenos são geralmente defeituosos
e incapazes de se replicar por conta própria sem a assistência de um
Os ensaios de coloração de imunofluorescência e isolamento de vírus vírus de leucemia murina competente para replicação (vírus auxiliar). No
não são mais usados comumente. Os testes sorológicos são de pouca entanto, em certas cepas de camundongos consanguíneos, os retrovírus
utilidade, pois alguns gatos formam anticorpos de reação cruzada para seus endógenos podem ser competentes para replicação e capazes de induzir
retrovírus felinos endógenos (enFeLV) e (dependendo da vacina) podem neoplasia.
ser difíceis de distinguir dos animais vacinados. A repetição do teste é
indicada em caso de resultados discordantes (resultados de teste Todos os camundongos carregam múltiplas sequências de retrovírus
positivos/negativos com diferentes ensaios). É importante ressaltar que endógenos dentro de seus genomas (conhecidos coletivamente como
a vacinação não interfere com os ensaios de diagnóstico atualmente retroelementos), que são transmitidos de animal para animal
usados, a menos que o sangue seja amostrado imediatamente após a geneticamente de maneira mendeliana. Com o tempo, esses vírus
vacinação. endógenos tornaram-se gradualmente incompetentes para replicação
através da aquisição de mutações pontuais, deleções/truncamentos e
alterações epigenéticas. Embora sejam incompetentes para a replicação,
Imunidade, Prevenção, Controle as proteínas virais podem ser expressas em células somáticas de uma
A transmissão do vírus da leucemia felina ocorre por allogrooming, maneira específica para a cepa, idade e tecido do camundongo.
mordida, amamentação e verticalmente da mãe para o feto. Assim, o
controle efetivo da infecção é realizado por meio de uma combinação de Os vírus endógenos desempenham um papel importante na biologia
testes para identificar gatos infectados, vacinação e prevenção da do camundongo por meio da reintegração durante a divisão celular, o
disseminação do vírus entre animais suscetíveis pela remoção ou que resulta em cópias distribuídas aleatoriamente em todo o genoma do
segregação dos animais infectados e pelo saneamento. Como resultado camundongo. Esses elementos integrados são um determinante
de seu envelope lipídico, o vírus da leucemia felina é lábil no ambiente e importante do fenótipo do camundongo (retina nua, sem pêlos, sem
suscetível à maioria dos desinfetantes comerciais. A limpeza é, portanto, haste, etc.). Estratégias de endogamia durante o desenvolvimento de
parte de qualquer programa de controle, pois sangue seco infectado ou linhagens de camundongos de laboratório resultaram em genomas
secreções corporais podem abrigar e proteger temporariamente o vírus. homozigotos contendo combinações únicas de retroelementos endógenos
Da mesma forma, práticas que limitam/minimizam a exposição a gaiolas, e alguns exógenos. De fato, o padrão de integração endógena é
instrumentos e outros fômites potencialmente contaminados também considerado uma assinatura genética para uma determinada linhagem
fazem parte de um sistema de controle eficaz. Estratégias eficazes de de camundongos.
sequestro podem incluir a coabitação de gatos infectados, mas com seu As cepas exógenas do vírus da leucemia murina normalmente são
isolamento estrito de gatos ingênuos. As estratégias de sequestro/ vírus de transformação crônica (lenta), induzindo tumores com longos
quarentena são particularmente importantes para limitar a propagação períodos de latência (Fig. 14.10). No entanto, a recombinação de vírus
do vírus da leucemia felina em situações em que um grande número de exógenos com sequências endógenas do vírus da leucemia murina em
gatos é frequentemente misturado, como abrigos ou camundongos endogâmicos pode resultar em sua transformação em
oncovírus de ação rápida com curtos períodos de latência. A oncogênese
geralmente parece
ser resultado de mutagênese insercional (inserção próxima e MEMBROS DO GÊNERO AVIAN

ativação de um proto-oncogene celular). Em contraste, os chamados GRUPO DE VÍRUS DE RETICLOENDOTHELIOSE
vírus fortemente transformadores, também conhecidos como vírus
do sarcoma murino, adquiriram um oncogene derivado de células às O vírus da reticuloendoteliose é um etrovírus gammar aviário
custas do material genético viral. Esses vírus são em grande parte patogênico que infecta aves em todo o mundo. Embora o vírus da
fenômenos experimentais e resultado de endogamia, e não parecem reticuloendoteliose aviária seja um retrovírus simples, ele pode
ocorrer em camundongos selvagens. Como resultado da aquisição induzir linfomas em aves suscetíveis que devem ser distinguidos
de oncogenes (v-onc), os vírus de sarcoma murino fortemente daqueles causados pelo vírus da leucose aviária (gênero
transformadores não são mais competentes para replicação, exceto Alpharetrovirus) e vírus da doença de Marek (herpesvírus 2; ver
na presença de vírus auxiliar. Capítulo 9: Herpesvirales). Ao contrário do vírus da leucose aviária,
Quando o vírus da leucemia murina foi isolado pela primeira vez o vírus da reticuloendoteliose é capaz de infectar uma grande
e transmitido em camundongos, cada cepa de vírus recebeu variedade de aves domésticas, aves de caça e aves aquáticas,
frequentemente o nome da pessoa que originalmente os caracterizou, incluindo galinhas, perus, patos, gansos, faisões, codornas
ou seja, vírus da leucemia murina Gross, Friend, Moloney e japonesas, pavões e galinhas da pradaria.
Rauscher. Essas cepas de vírus induzem padrões característicos e A infecção pelo vírus da reticuloendoteliose aviária resulta em
previsíveis de doença (linfoma de células T, eritroleucemia, várias síndromes patológicas, incluindo: (1) neoplasia, principalmente
imunossupressão ou distúrbios neurológicos). linfomas de células B e T, mas também carcinoma de células
A patogênese da doença pode envolver a recombinação sequencial escamosas e adenocarcinoma; (2) imunossupressão; e (3) retardo
específica da idade entre vários genomas retrovirais exógenos e do crescimento ou síndrome de corrida.
endógenos, produzindo novas variantes que resultam em diferentes O linfoma induzido pelo vírus da reticuloendoteliose espontânea é
síndromes da doença. Foram necessárias décadas de trabalho raro e está associado a um período de latência prolongado
diligente para desvendar essas complexas interações biológicas. consistente com a mutagênese insercional como mecanismo de
indução do tumor. Os mecanismos de imunossupressão e retardo
O produto do gene env determina os tropismos do hospedeiro e de crescimento induzidos pelo vírus da reticuloendoteliose não estão
do tecido de diferentes cepas do vírus da leucemia murina e os bem caracterizados.
O vírus da reticuloendoteliose foi identificado pela primeira vez
segrega em quatro categorias de tropismo diferentes: ecotrópico,
xenotrópico, politrópico e anfotrópico. Os vírus ecotrópicos são em 1957 em um peru adulto com reticuloendoteliose visceral
capazes de infectar apenas células de camundongos e ratos, (proliferação desregulada de histiócitos) associada a um vírus
enquanto os vírus xenotrópicos podem infectar células de outras incompetente na replicação carregando um v-onc (vírus fortemente
espécies, mas não de camundongos. Os vírus anfotrópicos ou transformador) que experimentalmente pode induzir neoplasia
politrópicos são capazes de infectar tanto células de camundongos rapidamente. Outras cepas reconhecidas do vírus reticuloen
quanto células de outras espécies (incluindo humanos) in vitro. dotheliosis são competentes para replicação e não possuem
Através do processo de pseudotipagem, esses genes que definem oncogenes, mas produzem linfoma crônico e síndromes de runting.
o tropismo do vírus da leucemia murina têm sido amplamente Curiosamente, genomas de provírus parciais a quase completos do
utilizados para manipular o hospedeiro e o direcionamento do tecido vírus da reticuloendoteliose foram identificados incorporados em
de vetores de terapia gênica. vários grandes vírus de DNA de aves, notadamente o vírus da varíola
Em camundongos selvagens ou não consanguíneos, as cepas aviária e o herpesvírus 2, o agente etiológico da doença de Marek.
exógenas do vírus da leucemia murina são estáveis, de baixa Esses vírus aviários quiméricos circulam em aves selvagens e foram
encontrados em cepas de vírus vacinais. Surtos de doença
patogenicidade e caracterizadas por longos períodos de latência. O
vírus da leucemia murina exógena é transmitido horizontalmente de envolvendo a morte de um grande número de galinhas ocorreram
animal para animal, principalmente da mãe para os filhotes através como consequência da contaminação de uma vacina contra a
da ingestão de leite e, em menor grau, pela via venérea. Filhotes doença de Marek com o vírus da reticuloendoteliose.
infectados geralmente tornam-se persistentemente imunotolerantes
ao vírus da leucemia murina como resultado da infecção pelo vírus O vírus é transmitido horizontalmente por contato direto ou
próximo ao momento do nascimento. É possível eliminar o vírus verticalmente de mães infectadas para seus descendentes. Existem
exógeno da leucemia murina das colônias através de filhotes adotivos algumas evidências de que os mosquitos podem transmitir
em camundongos de laboratório não infectados. Como resultado da mecanicamente o vírus reticuloen dotheliosis. Estudos sorológicos
confirmam que a infecção pelo vírus da reticuloendoteliose é comum
seleção genética, o vírus exógeno (infeccioso) da leucemia murina
não está mais presente em colônias de camundongos de laboratório, em poedeiras comerciais, frangos de corte e bandos de perus nos
embora ainda ocorram ocasionalmente e causem doenças em Estados Unidos. Em geral, essas infecções causam doenças apenas
camundongos selvagens. É impossível eliminar os vírus endógenos esporadicamente ou raramente e, portanto, são de pequeno impacto
da leucemia murina de camundongos, pois eles, entre outros econômico. Nos Estados Unidos, as medidas de controle não são
elementos retrotransponíveis, constituem mais de 30% do genoma comumente praticadas devido à baixa incidência de doenças
do camundongo. comerciais. Em contraste, estudos epidemiológicos recentes
pesquisas confirmam que a infecção pelo vírus da cepas do vírus da imunodeficiência símia juntamente com os
reticuloendoteliose é comum em bandos comerciais de aves na vírus da imunodeficiência humana (HIV-1 e HIV-2).
China, causando danos significativos à indústria avícola.
MEMBROS DO GÊNERO BOVINO

GÊNERO LENTIVÍRUS
VÍRUS DA IMUNODEFICIÊNCIA
Embora as doenças associadas aos lentivírus sejam reconhecidas
O vírus da imunodeficiência bovina foi isolado pela primeira vez
e descritas há muito tempo na medicina veterinária, a descoberta
em 1972 de uma vaca leiteira com fraqueza progressiva,
em 1983 de que a síndrome da imunodeficiência adquirida
linfocitose persistente, hiperplasia linfóide e lesões no sistema
humana (AIDS) também é causada por um lentivírus (vírus da
nervoso central. Estudos sorológicos indicam que o vírus está
imunodeficiência humana (HIV)) acelerou rapidamente o estudo
presente em todo o mundo. No entanto, apesar do nome
desse gênero. de retrovírus. Houve um progresso notável na
provocativo do vírus, faltam evidências epidemiológicas
definição das propriedades básicas desses vírus e na patogênese
inequívocas que liguem a infecção pelo vírus da imunodeficiência
das doenças que eles causam. A AIDS humana hoje serve como
bovina em bovinos com uma síndrome da doença da
paradigma para o melhor entendimento das doenças lentivirais
imunodeficiência semelhante à que ocorre em primatas e gatos
de importância veterinária, e as doenças lentivirais de animais
infectados por lentivírus.
têm sido utilizadas como modelos para o estudo da doença
O vírus da imunodeficiência bovina é um retrovírus complexo
humana. Essa “fertilização cruzada” é relevante para todos os
com múltiplos genes acessórios/reguladores, incluindo vif, tat, rev
lentivírus animais e as doenças que eles causam, pois cada um
e os genes únicos vpy, vpw e tmx. Como outros lentivírus, a
oferece lições particulares e vantagens experimentais particulares.
variação genética entre as cepas é comum, particularmente nas
Os lentivírus (lentos, lentos) não são oncogênicos, mas causam
sequências env. O vírus tem um amplo espectro de tropismo
uma variedade de imunodeficiências progressivas e síndromes
celular, incluindo: células T CD41 , células T CD81 , células T ÿÿ,
de doenças inflamatórias específicas de tecidos em uma variedade
que são especialmente comuns em bovinos, células B, células
de espécies animais. O tipo de doença causada por cada vírus
nulas e monócitos.
em seu hospedeiro específico é determinado em parte pelo seu
O vírus da imunodeficiência bovina pode ser propagado em
tropismo celular e especificamente pelo tipo de leucócito que está
culturas de células derivadas de uma variedade de tecidos
infectado – seja célula T CD41 , célula T CD81 , célula B, monócito/
embrionários de bovinos, produzindo um efeito citopático
macrófago ou outros .
caracterizado pela formação de sincícios multinucleados. O vírus
Os vírus do gênero incluem vírus exógenos que são
pode ser detectado e quantificado usando ensaios de RT-PCR.
transmitidos horizontal e verticalmente em humanos e animais, e
Quando inoculado experimentalmente em bezerros (Bos
vírus endógenos relacionados foram descritos em algumas
taurus) por via intravenosa, o vírus da imunodeficiência bovina
espécies. Os vírions dos lentivírus têm uma morfologia distinta,
causa leucopenia imediata seguida de linfocitose persistente em
com um núcleo em forma de barra.
15 a 20 dias. Bezerros infectados experimentalmente exibiram
Os lentivírus são retrovírus complexos que incluem genes
linfadenomegalia, ataxia, meningoencefalite e síndrome
adicionais aos genes estruturais gag, pro, pol e env.
paraplégica. Vários relatórios sugeriram que a infecção pelo vírus
Esses genes adicionais codificam um número variável,
resulta em um risco aumentado de problemas reprodutivos, menor
dependendo do vírus individual, de proteínas adicionais
produção de leite, abscessos, peritonite e artrite.
acessórias ou reguladoras que são importantes para otimizar a
replicação e a infectividade do vírus (Fig. 14.3B). A expressão
No entanto, apesar desses relatos, um papel direto do vírus da
desses genes acessórios/reguladores resulta na manipulação do
imunodeficiência bovina na doença clínica entre bovinos infectados
comportamento da célula hospedeira e respostas antivirais inatas
em condições naturais não foi claramente demonstrado, e o
de uma maneira precisa e específica do vírus. As proteínas
verdadeiro impacto econômico da infecção pelo vírus da
acessórias/reguladoras são codificadas por múltiplos transcritos submetidos a splicing.
imunodeficiência bovina permanece conjectural.
As espécies individuais de lentivírus são segregadas em pelo
menos cinco grupos específicos de espécies animais, a saber: (1)
um grupo de lentivírus bovino que inclui o vírus da imunodeficiência
MEMBROS DO GÊNERO JEMBRANA
bovina; (2) um grupo equino que inclui o vírus da anemia
VÍRUS DA DOENÇA
infecciosa equina; (3) um grupo de lentivírus felino que inclui o
vírus da imunodeficiência felina, lentivírus puma e um número Em contraste com o curso tipicamente benigno da infecção pelo
crescente de lentivírus de outras espécies de felinos; (4) um vírus da imunodeficiência bovina em bovinos europeus, uma cepa
grupo de lentivírus de pequenos ruminantes (ovinos/caprinos) intimamente relacionada do vírus foi isolada do gado de Bali (Bos
que inclui o vírus da artrite encefalite caprina e o vírus visna/ javanicus) na Indonésia associada a um curso mais virulento da
maedi (pneumonia progressiva ovina); (5) um extenso grupo de doença caracterizado por alta morbidade e mortalidade
lentivírus de primatas que inclui muitos (aproximadamente 20%). A doença tem o nome
o distrito de Jembrana em que foi reconhecido pela primeira vez em ainda não explicado. Os produtos do gene acessório Tat e Rev têm
1964. A doença permanece enzoótica em Bali e se espalhou para funções análogas às de outros vírus lenti. O gene acessório S2 é
Sumatra, Java Oriental e Kalimantan. Em contraste distinto com as exclusivo do vírus da anemia infecciosa equina e estudos de
doenças crônicas insidiosas causadas por outras infecções por mutagênese indicam que ele não é necessário para a replicação do
lentivírus, a doença de Jembrana tem um curso agudo. Após um vírus in vitro, mas pode servir como um determinante de virulência
curto período de incubação de 5 a 12 dias, bovinos de Bali infectados necessário para a expressão da doença em cavalos.
apresentam pirexia, linfadenomegalia, letargia, anorexia,
panleucopenia e viremia de título extremamente alto (carga viral).
Durante a recuperação, as cargas virais são reduzidas, mas são
persistentemente detectáveis por 2 anos ou mais. Achados de Características Clínicas e Epidemiologia
necropsia em bovinos que morrem da doença incluem hemorragias A síndrome da doença induzida pela infecção pelo vírus da anemia
disseminadas, linfadenomegalia e esplenomegalia. Assim como o infecciosa equina em cavalos é caracterizada por anemia ondulante,
vírus da anemia infecciosa equina, especula-se que o vírus trombocitopenia e febre. Um subconjunto de cavalos agudamente
Jembrana se espalhe entre o gado mordendo insetos. infectados morrerá; cavalos sobreviventes progridem para uma
O genoma da doença de Jembrana foi sequenciado e está infecção persistente ao longo da vida. Animais persistentemente
relacionado, mas distinguível, dos outros isolados do vírus da infectados podem apresentar episódios recorrentes de doença que
imunodeficiência bovina. Curiosamente, a infecção prévia pelo vírus variam de doença leve e déficit de crescimento a febre episódica,
da imunodeficiência bovina em bovinos de Bali não previne a caquexia, anemia e edema ventral. Cavalos persistentemente
infecção subsequente com o vírus da doença de Jembrana nem infectados podem parecer clinicamente normais (portadores assintomáticos).
melhora os sinais clínicos da doença de Jembrana em bovinos. Das A anemia infecciosa equina é uma infecção transmitida pelo
proteínas acessórias do vírus da doença de Jembrana, o sangue que é transmitida mecanicamente por moscas tabanídeos
transativador da transcrição (tat) parece ser especialmente (moscas do cavalo e do veado; família Tabanidae) e moscas do
importante no aumento da replicação do vírus. Uma vacina inativada estábulo (Stomoxys spp.). Os mosquitos vetores são considerados
derivada de cultura de tecidos é usada para controlar a infecção relativamente sem importância na transmissão do vírus da anemia
pelo vírus da doença de Jembrana em bovinos na Indonésia, e esta infecciosa equina. A transmissão é mais comum onde os vetores
vacina demonstrou reduzir bastante as cargas de vírus em bovinos artrópodes são temporalmente e geograficamente mais numerosos
infectados e, assim, reduzir a transmissão do vírus. (meses de verão e regiões pantanosas baixas). A prevalência pode
ser muito alta em fazendas onde a infecção tem sido enzoótica por
muitos anos. Há fortes evidências epidemiológicas de que a
disseminação iatrogênica do vírus é possível através do uso de
MEMBROS DO GÊNERO EQUINO
equipamentos contaminados com sangue, notadamente a
VÍRUS DA ANEMIA INFECCIOSA
reutilização de agulhas hipodérmicas. A infecção transplacentária
A anemia infecciosa equina foi descrita pela primeira vez na França foi descrita e a disseminação do vírus nas secreções corporais de
em 1843 e demonstrou ser causada por uma infecção com um cavalos infectados (saliva, leite, etc.) pode levar à transmissão
“agente filtrável” em 1904 por Carre e Vallee, o que significa que foi horizontal.
uma das primeiras doenças animais a serem causadas por um vírus
– vários anos após a descoberta original de que a febre aftosa era
causada por um vírus, mas antes que a etiologia viral da leucose Patogênese e Patologia
aviária ou qualquer outra doença retroviral fosse estabelecida. A O vírus da anemia infecciosa equina é trópico de monócitos/
anemia infecciosa equina continua sendo uma importante doença macrófagos e a viremia associada a células ao longo da vida ocorre
de cavalos e outros equídeos (por exemplo, burros, mulas, zebras) em cavalos que sobrevivem à infecção aguda. A febre, anemia e
que, com notáveis exceções, ocorre em todo o mundo. As trombocitopenia que ocorrem em cavalos infectados pelo vírus são
consequências clínicas da infecção pelo vírus da anemia infecciosa provavelmente mediadas por níveis aumentados de citocinas pró-
equina em cavalos são altamente variáveis, variando de morte inflamatórias, como fator de necrose tecidual (TNF-ÿ), interleucina-1
aguda, episódios de doença crônica recidivante ou infecção e interleucina-6. Essas citocinas pró-inflamatórias podem induzir
assintomática, mas persistente. uma resposta febril e regular negativamente a produção de plaquetas
O vírus da anemia infecciosa equina é um dos lentivírus menos derivadas da medula óssea (levando à trombocitopenia e
complexos com apenas três genes acessórios – tat, rev e S2 – além hemorragias resultantes) e eritrócitos (levando à anemia).
dos genes padrão gag, pro, pol e env do retrovírus. O vírus da
anemia infecciosa equina é o único lentivírus que não possui o gene A destruição imunomediada de plaquetas revestidas de
acessório vif, e como o vírus da anemia infecciosa equina é capaz imunoglobulina e eritrócitos revestidos de complemento
de se replicar e causar doença em cavalos na ausência desse provavelmente também contribui para anemia e trombocitopenia. A
produto gênico que aparentemente é essencial para outros lentivírus destruição das hemácias resulta em esplenomegalia em cavalos
é infectados e deposição de complexos de antígenos virais e
o anticorpo nos tecidos pode induzir vasculite e glomerulonefrite por epítopos e cepas de vírus vivos atenuados. Essas várias estratégias
imunocomplexos. tiveram sucesso limitado no controle da progressão da doença, e
Estudos em cavalos com imunodeficiências congênitas ou algumas até melhoraram a patogênese da doença. Em regiões
induzidas confirmam que é necessário um sistema imunológico enzoóticas, a transmissão do vírus pode ser reduzida por estabulação
competente para o controle da infecção pelo vírus da anemia de cavalos em instalações protegidas por insetos durante as épocas
infecciosa equina. Anticorpos específicos de vírus que aparecem pela do ano (verão) e do dia (amanhecer e anoitecer) quando os vetores
primeira vez após a infecção geralmente não conseguem neutralizar artrópodes são mais ativos.
o vírus, mas evoluem para uma ligação de alta avidez com o tempo A transmissão iatrogênica do vírus é evitada por meio de higiene
(2 a 3 meses após a infecção). Os linfócitos T citotóxicos específicos adequada para impedir a transferência de sangue infeccioso. A
de vírus (CTLs, consulte o Capítulo 4: Imunidade antiviral e vacinas anemia infecciosa equina é controlada em muitos países através da
contra vírus) que têm como alvo as proteínas Env, Gag e Rev do identificação de cavalos infectados por testes sorológicos, e a
vírus aparecem aproximadamente 14 dias após a infecção e eutanásia ou quarentena de quaisquer animais soropositivos.
provavelmente são responsáveis pelo controle inicial da viremia .
Os sinais clínicos geralmente diminuem após a viremia/infecção
inicial ser controlada, apenas para reaparecer quando surge uma MEMBROS DO GÊNERO FELINOS
variante viral que pode evadir a resposta imune anterior. A variação
na proteína Env do vírus leva ao surgimento dessas variantes
resistentes à neutralização. Em alguns cavalos, esse padrão crescente O vírus da imunodeficiência felina foi identificado pela primeira vez
e decrescente de doença recrudescente persiste por toda a vida. no final da década de 1980 por Niels Pedersen e colaboradores. O
vírus da imunodeficiência felina infecta as células T CD41 e, como
resultado, a infecção de gatos domésticos resulta em uma doença de
imunodeficiência progressiva. Esse resultado difere marcadamente
Diagnóstico
de doenças induzidas por lentivírus que são incapazes de infectar
Suspeita-se de anemia infecciosa equina em cavalos que apresentam células T CD41 (por exemplo, lentivírus de pequenos ruminantes,
os sinais clínicos característicos de febre e icterícia, acompanhados vírus da anemia infecciosa equina), que causam doenças inflamatórias
de anemia e trombocitopenia. O diagnóstico geralmente é confirmado crônicas.
com ensaios sorológicos específicos, notadamente o ensaio de
imunodifusão em gel de ágar (o chamado teste de Coggins, em
Características Clínicas e Epidemiologia O vírus da
homenagem ao seu inventor, o falecido Leroy Coggins), que utiliza
uma reação de precipitação de antígeno viral de anticorpo visível imunodeficiência felina infecta gatos domésticos em todo o mundo,
para avaliar o estado da infecção. Em um esforço para aumentar a e vírus intimamente relacionados infectam várias espécies de felinos
sensibilidade e a especificidade do diagnóstico, outros ensaios selvagens. O vírus da imunodeficiência felina é transmitido através
baseados em sorologia (ELISA, immunoblot) têm sido usados em de feridas de mordida (saliva contaminada por vírus) e de gatas
conjunto com o teste de Coggins. Uma deficiência de todos os infectadas para seus filhotes. A transmissão sexual parece ser
diagnósticos baseados em sorologia é que animais recentemente incomum, mas o vírus foi identificado no sêmen de gatos machos
infectados podem dar um resultado falso negativo (viremia precedendo infectados. A soroprevalência da infecção pelo vírus da imunodeficiência
a resposta imune humoral), e potros que amamentam mães infectadas felina em gatos varia acentuadamente entre as regiões geográficas.
podem dar um resultado falso positivo devido à transferência passiva
de anticorpos maternos. Ensaios diagnósticos baseados em ácidos Três estágios de infecção foram descritos em gatos infectados
nucleicos, notadamente a amplificação por PCR do DNA do provírus experimentalmente: um estágio agudo caracterizado por viremia de
leucocitário, foram prejudicados pela variação da sequência do alto título (carga viral alta), febre e linfadenopatia; um estágio
genoma em diferentes cepas do vírus, o que leva a resultados falsos assintomático crônico prolongado que geralmente dura anos;
negativos. Além disso, após a diminuição dos sinais clínicos agudos, potencialmente seguido por um estágio terminal de imunodeficiência
as cargas virais no sangue e nos tecidos costumam ser muito baixas. (imunodeficiência adquirida em felinos). A imunodeficiência terminal
No entanto, vários ensaios diagnósticos baseados em PCR foram é o resultado da depleção profunda das células T CD41 e é
desenvolvidos e são usados para a detecção de cavalos infectados pelo vírus da anemiapor
caracterizada infecciosa
infecçõesequina.
oportunistas, doenças neurológicas e
doenças neoplásicas. No entanto, é importante ressaltar que a maioria
dos gatos naturalmente infectados com o vírus da imunodeficiência
Imunidade, Prevenção e Controle felina não desenvolve doença grave e a vida útil geral dos gatos
Inúmeras estratégias de vacinas foram propostas e avaliadas para a naturalmente infectados não é menor do que a dos gatos não
prevenção potencial da infecção pelo vírus da anemia infecciosa infectados. Essa profunda dicotomia entre as consequências da
equina em cavalos, incluindo vacinas que incorporam vírus inteiro infecção experimental e natural do vírus da imunodeficiência felina
inativado, proteínas virais individuais ou recombinantes, peptídeos em gatos ainda não está clara.
contendo T-helper
Patogênese e Patologia alguns laboratórios realizam outros ensaios diagnósticos, como

Western immunoblotting, isolamento de vírus ou ensaio de PCR, mas
A viremia atinge o pico dentro de 2 a 3 semanas após a infecção de
esses testes não estão amplamente disponíveis.
gatos suscetíveis, momento em que a maioria dos gatos soroconverte
Testes sorológicos positivos em gatinhos com menos de 6 meses
para os antígenos estruturais do vírus (Gag). Anticorpos para
de idade são potencialmente problemáticos, pois podem ser o
anticorpos do vírus da imunodeficiência felina geralmente persistem
resultado da transferência passiva de anticorpos da mãe e não devido
durante toda a infecção, fornecendo um indicador diagnóstico útil do a uma infecção ativa. Como os gatinhos geralmente não são infectados
estado da infecção. A fase aguda da infecção é caracterizada por
pelo vírus da imunodeficiência felina, o teste nessas situações deve
linfonodomegalia periférica (linfadenomegalia), leucopenia e febre
ser repetido ou confirmado por outra modalidade de teste.
transitória que pode ou não ser reconhecida pelos proprietários. Os
gatos infectados normalmente controlam a infecção e a viremia
associada dentro de 3 a 10 meses da infecção inicial, que inicia a fase
crônica assintomática da infecção. Durante esta fase subclínica, a Imunidade, Prevenção e Controle
viremia ocorre apenas em um nível muito baixo ou mesmo indetectável, O declínio característico na carga viral no sangue (viremia) no final da
e os gatos são clinicamente normais, embora normalmente tenham fase aguda da infecção pelo vírus da imunodeficiência felina parece
uma inversão persistente de sua proporção de linfócitos T CD4/CD8 refletir a presença de anticorpos neutralizantes juntamente com CTLs
no sangue periférico, o que fornece um substituto útil de seu estado específicos do vírus ( células T CD81) e uma resposta imune celular
de infecção. Essa inversão característica da proporção de linfócitos T efetiva.
CD4/CD8 é o resultado tanto de uma diminuição progressiva das
Apesar da redução da carga viral no sangue, os gatos não conseguem
células T CD41 quanto de um aumento das células T CD81. Apesar eliminar o vírus devido à integração do provírus e sua latência em
do declínio progressivo no número de células T CD41, o período de
células de vida longa, por exemplo, células T de memória.
infecção subclínica pode persistir por anos, muitas vezes durante A imunodeficiência felina é excretada na saliva e, como resultado,
grande parte da vida do gato. Nos poucos estudos de infecção de o principal mecanismo de transmissão é por meio de mordidas. Gatos
longo prazo que foram realizados, os números de linfócitos T CD41 e machos territoriais e soltos, tanto selvagens quanto domésticos,
T CD81 continuam a diminuir (linfopenia). A linfopenia profunda inicia correm o maior risco de infecção. Em contraste marcante com o FeLV,
o estágio de imunodeficiência terminal da infecção, onde os gatos o grooming mútuo (allogrooming) não parece ser epidemiologicamente
infectados tornam-se suscetíveis a múltiplos patógenos oportunistas relevante. No entanto, em gatas com infecção aguda, o vírus é
(síndrome da imunodeficiência adquirida felina (AIDS)). Infecções derramado no leite e pode infectar gatinhos em amamentação. Uma
oportunistas virais, bacterianas, protozoárias ou fúngicas podem vacina comercial está disponível para prevenir a infecção pelo vírus
ocorrer em muitos tecidos diferentes, incluindo a cavidade oral, trato da imunodeficiência felina em gatos, mas seu uso permanece
respiratório, trato gastrointestinal, sistema nervoso central e outros. controverso, incluindo se a vacina efetivamente induz imunidade
Várias neoplasias, especialmente linfoma, também ocorrem em gatos protetora cruzada contra as várias cepas de vírus circulantes
com síndrome da imunodeficiência adquirida felina. Nem todos os naturalmente.
gatos progridem para o estágio terminal da infecção, e alguns gatos A vacinação seria mais indicada para gatos com estilos de vida que
permanecem subclínica, mas persistentemente infectados com o vírus os colocam em maior risco de infecção, ou seja, gatos ao ar livre que
da imunodeficiência felina pelo resto de suas vidas (os chamados não- circulam livremente ou gatos livres de vírus que coabitam com gatos
progressores de longo prazo). Atualmente, os determinantes infectados pelo vírus. Dada a longa fase de infecção subclínica em
imunológicos, virológicos e ambientais do estado de progressão muitos gatos, os programas de teste e remoção para gatos selvagens
permanecem mal definidos. infectados pelo vírus da imunodeficiência felina também são
controversos. Nenhum risco de saúde pública humana foi associado à
infecção pelo vírus da imunodeficiência felina em gatos.
MEMBROS DO GÊNERO PEQUENO
Diagnóstico RUMINANTE (OVELHA/CABRA)

LENTIVÍRUS
Na maioria dos animais, a soroconversão em 2 a 3 semanas após a
infecção facilita o diagnóstico preciso de animais infectados por meio Com certas exceções notáveis, o pequeno ruminante (sin.
de uma variedade de ELISAs comercialmente disponíveis. Os lentivírus ovinos/caprinos têm distribuição mundial.
Esses kits avaliam a presença no soro de anticorpos para uma Os lentivírus de pequenos ruminantes constituem um espectro
variedade de antígenos virais, incluindo a proteína do capsídeo p24 genético de vírus intimamente relacionados que incluem o vírus visna/
(Gag). No entanto, o uso de uma vacina comercial contra o vírus da maedi (maedi, dispnéia; visna, emaciação) de ovelhas e o vírus da
imunodeficiência felina pode confundir o diagnóstico sorológico da artrite encefalite caprina de caprinos. Análises filogenéticas confirmam
infecção, pois os ensaios ELISA podem não distinguir gatos vacinados a transmissão entre espécies dos lentivírus caprinos e ovinos, mas
de gatos naturalmente infectados. Como consequência, sem demonstrar claramente
que um vírus emergiu do outro. Notavelmente, alguns boleto e articulações vertebrais também podem ser afetadas, assim
países com extensas indústrias de ovinos (por exemplo, Nova como a broca - particularmente a atlanto-occipital - e as bainhas dos tendões.
Zelândia e Austrália) estão aparentemente livres das ovelhas A condição é progressiva, muitas vezes ao longo de períodos de meses
lentivírus (visna/maedi) apesar da infecção de cabras com ou mesmo anos. Pode ocorrer degeneração articular progressiva,
vírus da artrite encefalite caprina. resultando em distensão de fluidos, destruição das superfícies articulares
Além da mordaça retroviral padrão, pro, pol e e, eventualmente, anquilose articular e perda de flexibilidade.
env, os lentivírus caprinos/ovinos têm três As bainhas dos tendões e as bursas também podem estar inflamadas,
genes acessórios/reguladores adicionais: vif, rev e um gene semelhante edemaciadas e dolorosas. Em contraste, a leucoencefalomielite é uma
a vpr (anteriormente conhecido como tat). Esses vírus infectam destruição segmentar inflamatória desmielinizante progressiva do
monócitos e macrófagos, mas não infectam linfócitos. Como resultado cérebro e/ou medula espinhal. Embora a lesão mediada por vírus no
direto, esses vírus induzem lesões inflamatórias (imunes), mas não sistema nervoso central resulte em
causam a paresia, crianças gravemente afetadas permanecem afebris e alertas e
síndrome de imunodeficiência que caracteriza a infecção geralmente mantêm bom apetite e visão. Embora a leucoencefalomielite
com alguns outros lentivírus. O pequeno ruminante tenha sido a primeira síndrome
lentivírus causam uma variedade de a caprinos infectados com o vírus da artrite encefalite caprina,
síndromes de doença inflamatória progressiva multissistêmica que são tem sido difícil de recriar experimentalmente, e nos últimos
caracterizadas por diferentes combinações anos, esta síndrome da doença tornou-se cada vez mais rara.
perda de peso, disfunção neurológica associada a
inflamação do sistema nervoso, dispnéia associada a
pneumonia intersticial, artrite e mastite. O tropismo tecidual específico
do hospedeiro dos ditames do lentivírus causador Os lentivírus de pequenos ruminantes, incluindo os caprinos
quais das várias síndromes de doenças ocorrem, embora vírus da artrite encefalite, infectar células do monócito/
o(s) mecanismo(s) responsável(is) por esta variabilidade permanece(m) sistema de macrófagos no sangue e em muitos tecidos diferentes.
ser totalmente elucidado. Infecção por vírus resulta em inflamação
embora não esteja claro o que dita o desenvolvimento de
as diferentes síndromes da doença, especificamente encefalite,
MEMBROS DO GÊNERO CAPRINO
mielite, pneumonia intersticial, mastite ou artrite.
VÍRUS DA ARTRITE ENCEFALITE
Provavelmente, existem múltiplos hospedeiros (espécies e raças de
Linda Cork e colaboradores reconheceram pela primeira vez em 1974 a animais, imunogenética do hospedeiro incluindo o haplótipo MHC) e
doença que acabou se tornando conhecida como artrite caprina determinantes virológicos (LTR, env), bem como fatores ambientais
encefalite. O agente causador, o vírus da artrite encefalite caprina, (densidade do rebanho, época do ano, idade e dose
ocorre em todo o mundo e está mais intimamente relacionado de exposição, etc.) que influenciam o resultado da doença
geneticamente às cepas norte-americanas do vírus visna/maedi. para qualquer animal em particular.
As cabras leiteiras são mais comumente infectadas, e o vírus da A leucoencefalomielite é diagnosticada de forma mais confiável por
avaliação histológica, e é caracterizada por focos de necrose na
encefalite da artrite caprina, ou pequenos ruminantes intimamente relacionados
lentivírus, também podem infectar ovelhas e espécies de ruminantes selvagens substância branca (leucomalácia) com acompanhamento
incluindo cabras montesas (Oreamnos americanus), muflão desmielinização e inflamação. Na artrite caprina, a
(grupo Ovis orientalis orientalis), íbex (Capra ibex), e a sinóvia das articulações afetadas é muitas vezes marcadamente espessada
camurça (Rupicapra rupicapra). com hiperplasia das vilosidades sinoviais e infiltração por grandes
número de macrófagos, linfócitos e plasmócitos.

Duas principais síndromes de doença são reconhecidas em caprinos
Diagnóstico
infectados pelo vírus da artrite encefalite caprina, uma doença crônica Um diagnóstico presuntivo de artrite encefalite caprina é
artrite progressiva em cabras adultas (artrite caprina) e muitas vezes com base nos sinais clínicos característicos em
uma síndrome de paresia/paralisia ascendente em jovens (2 6- caprinos afetados, o que pode ser confirmado por testes sorológicos
mês de idade) cabritos (leucoencefalomielite). Individual (ELISA, imunodifusão em gel de ágar, etc.) usando núcleo (Gag)
as cabras geralmente desenvolvem apenas uma dessas duas síndromes ou anticorpos dirigidos à proteína de superfície (Env). Variação
da doença, e geralmente não as duas. Menos frequentemente, a entre as cepas do vírus pode complicar o diagnóstico sorológico da
infecção pelo vírus da encefalite da artrite caprina tem sido associada a infecção pelo vírus da artrite encefalite caprina, porque
pneumonia intersticial e mastite. potencialmente leva a testes falsos negativos em alguns animais.
O início da artrite caprina é insidioso e pode afetar A presença de lesões histológicas características em
múltiplas articulações sinoviais. Normalmente, as articulações do carpo são tecidos (ou seja, cérebro, medula espinhal, pulmão, glândula mamária,
mais severamente afetados, mas o jarrete, joelho, ombro, e tecidos articulares) é altamente sugestiva e o diagnóstico
pode ser confirmado usando anti-soros específicos para vírus e predispostos a doenças causadas por lentivírus, especialmente visna. Está
procedimentos de coloração imuno-histoquímica. O antígeno viral, no agora claro que maedi e visna são causados pelos mesmos lentivírus ou
entanto, é frequentemente escasso/raro nos tecidos afetados, portanto, a muito intimamente relacionados que, juntamente com o vírus da artrite
detecção por PCR é preferida. A viremia é transitória em cabras infectadas, encefalite caprina, são designados como lentivírus de pequenos ruminantes
mas o DNA do provírus pode ser detectado em tecidos usando ensaios de ou lentivírus ovinos/caprinos.
PCR sensíveis. O isolamento do vírus pode ser realizado co-cultivando As infecções por lentivírus ovinos ocorrem em todos os países produtores
linfócitos derivados do sangue ou do leite de animais infectados com de ovinos do mundo, com as notáveis exceções da Austrália e Nova
culturas de células caprinas apropriadas, e o vírus pode ser isolado dos Zelândia, onde a infecção pelo vírus da artrite encefalite caprina ocorreu
tecidos de cabras infectadas usando culturas de explantes. em caprinos. Os lentivírus de pequenos ruminantes são divididos em
múltiplos subgrupos sorológicos (AD) e subtipos (A1 A7, B1 B2, etc.).
Imunidade, Prevenção e Controle Maedi é conhecido por vários nomes diferentes em todo o mundo,
incluindo “Zwoegerziekte” na Holanda, “la Bouhite” na França, “doença de
A eliminação da infecção pelo vírus da artrite encefalite caprina pelas
Graaf Reinet” na África do Sul e “pneumonia progressiva ovina” na América
respostas imunes do hospedeiro (por exemplo, imunidade esterilizante)
do Norte. O início do maedi é insidioso e a doença
geralmente não ocorre devido à integração estável do provírus no genoma
do hospedeiro e à persistência latente em células de vida longa em todo o
geralmente não é detectado em animais com menos de 3 anos de idade.
corpo. Embora as respostas imunes humoral e celular possam ser eficazes
Períodos de incubação prolongados de até 8 anos foram relatados. Os
no controle da infecção, a capacidade do vírus de persistir através da
animais afetados geralmente apresentam perda de peso progressiva,
variação antigênica e da latência leva a uma infecção persistente ao longo
intolerância ao exercício progredindo para dispneia, secreção nasal e
da vida. No entanto, nem todas as cabras infectadas desenvolverão doença
tosse. Os animais gravemente afetados geralmente ficam deitados e
clinicamente significativa ao longo de sua vida.
podem ter falhas reprodutivas (abortos). O curso clínico pode durar de 3 a
8 meses, mas pode ser prolongado com cuidados de enfermagem ou
encurtado pela gravidez, intempéries, estresse, má nutrição ou doença
A infecção de cabras neonatais com o vírus da artrite encefalite
concomitante.
caprina ocorre através da ingestão de leite ou colostro infectante,
consequentemente a taxa de infecção de cabras recém-nascidas pode ser
O período de incubação para visna varia de alguns meses a 9 anos.
drasticamente reduzida pela remoção de cabras de cabras infectadas ao
Os sinais clínicos geralmente se manifestam inicialmente como fraqueza
nascimento, fornecendo colostro/leite caprino pasteurizado ou substituindo
e/ou paresia dos membros peitorais, muitas vezes progredindo para
leite de vaca. No entanto, tais medidas geralmente não eliminam totalmente
paralisia. Os animais apresentam perda de peso progressiva e podem
a infecção.
apresentar fasciculação dos músculos faciais.
Testes sorológicos contínuos são úteis para monitorar o status de infecções
dentro de um rebanho. Não há febre, o apetite é mantido e os animais geralmente permanecem
alertas. O curso da doença pode ser prolongado, durando vários anos
intercalados com períodos de remissão.
MEMBROS DO GÊNERO VISNA/MAEDI
Em geral, os ruminantes afetados apresentam sinais clínicos e lesões
(OVINE PROGRESSIVE PNEUMONIAS)
atribuíveis ao trato respiratório inferior (maedi) ou ao sistema nervoso
VÍRUS
central (visna), embora lesões multissistêmicas (respiratório, sistema
Em 1933, 20 ovelhas Karakul foram importadas da Alemanha para a nervoso central) tenham sido documentadas. As lesões macroscópicas de
Islândia e em 1935 surgiram duas doenças, respectivamente chamadas maedi são mais pronunciadas no pulmão e nos linfonodos torácicos. No
maedi (dispneia) e visna (desagregação), que resultaram na morte de mais momento da necropsia, os pulmões afetados estão consolidados e não
de 100.000 ovelhas nos anos subsequentes. Em uma tentativa agressiva colapsam, mantendo-se as impressões das costelas quando a cavidade
de eliminar essas doenças, mais 600.000 ovelhas foram abatidas em 1965, torácica é aberta.
após o que as doenças foram declaradas erradicadas. Bjorn Sigurdsson
realizou o trabalho investigativo pioneiro para demonstrar que ambas as Os linfonodos traqueobrônquicos geralmente estão muito aumentados
doenças islandesas eram transmissíveis com (linfadenite/hiperplasia linfóide). A lesão pulmonar caracteriza-se
histologicamente por pneumonia intersticial mononuclear, fibrose intersticial
e hiperplasia do tecido linfático associado aos bronquíolos. As lesões
filtrados. Sigurdsson descreveu as doenças como “infecções virais lentas” macroscópicas de visna geralmente estão ausentes, embora as lesões
e introduziu este novo conceito no campo da virologia. Curiosamente, histológicas possam ser marcantes. A lesão histológica característica é
antes de 1933, as ovelhas islandesas foram geneticamente isoladas por uma leucoencefalomielite desmielinizante. As meninges e os espaços
centenas de anos e foi postulado que essas ovelhas podem ser perivasculares são infiltrados por grandes
geneticamente
número de linfócitos, plasmócitos e macrófagos. Necrose multifocal primata hospedeiro. Pelo menos 40 espécies diferentes de primatas
(malácia) pode ser pronunciada. Além de pneumonia intersticial e africanos não humanos são naturalmente infectados com cepas
distintas (diferentes), mas relacionadas, de imunodeficiência símia
encefalomielite, infecção pelo vírus visna/maedi vírus. Essa relação sugere que esses vírus
raramente está associada a uma mastite indurativa coevoluíram com seus respectivos hospedeiros primatas e, na maioria
e/ou artrite em ovinos, sendo essas lesões mais comuns em caprinos casos, esses vírus da imunodeficiência não causam
infectados com artrite encefalite caprina doença evidente em seus hospedeiros naturais. Tal é o caso de
contágio do vírus. o Macaco Verde Africano (Cercopithecus aethiops)
A patogênese, imunidade, prevenção e controle infectado com a cepa do vírus da imunodeficiência símia
de infecções por lentivírus ovinos são análogas às de SIVagm. Uma alta proporção de macacos verdes africanos selvagens
Infecções pelo vírus da artrite encefalite caprina em caprinos. estão infectados com SIVagm e a maioria não demonstra
Transmissão do vírus para neonatos via colostro infeccioso ou doença clínica. Animais infectados normalmente têm alta
leite é a principal via de disseminação com cargas, mas redução da ativação imunológica e mantém níveis normais
rebanhos, embora a transmissão respiratória horizontal também de células T CD41 da mucosa. Parece que o
pode acontecer. Sorológico (ELISA, imunodifusão em gel de ágar) lentivírus de primatas em seus hospedeiros naturais têm “inteligentemente”
e virológicos (PCR) são usados para diagnóstico e co-evoluiu para permitir a replicação e transmissão viral em
controle dessas infecções, e o isolamento do vírus pode ser face à morbidade limitada do hospedeiro. No entanto, quando
feito se necessário. As vacinas não estão disponíveis. cepas específicas do vírus da imunodeficiência símia infectam
outras espécies (heterólogas) de primatas, como o Novo
Macaco rhesus do mundo (Macaca mulatta), ou o velho
Mangabey preto mundial (Lophocebus aterricus), chimpan zee (Pan
MEMBROS DO GÊNERO SIMIANO
troglodytes) e babuíno (gênero Papio), um
e muitas vezes a doença de imunodeficiência fatal resulta que
Além dos genes retrovirais padrão gag, pro, pol, emula muitas das características da imunodeficiência adquirida
e env, o vírus da imunodeficiência símia (SIV) induzida pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV-1)
codifica uma variedade de genes acessórios/reguladores incluindo tat, síndrome (AIDS) em humanos.
rev, nef, vif e vpr. O gene tat codifica um Outra cepa do vírus da imunodeficiência símia,
potente proteína transativadora que aumenta marcadamente SIVmac, não foi identificado em macacos rhesus (maca ques) na
transcrição viral pela RNA polimerase celular, natureza na Ásia, mas se espalha facilmente de animais
RNApol II, através da prevenção da terminação prematura ao animal em cativeiro e causa uma síndrome de imunodeficiência
de transcrição. O produto do gene rev “resgata” isoladamente profunda nestes animais. Semanas a meses depois
RNA viral spliced e unpliced do splicing celular, e transporta essas infecção, os animais têm uma erupção inguinal e linfadenomegalia. Os
moléculas de RNA para o animais exibem uma depleção linfóide progressiva em
citoplasma para posterior processamento e empacotamento. O Nef órgãos linfoides primários e secundários, incluindo o
proteína regula negativamente a expressão de receptores celulares tecido linfóide associado à mucosa e uma inversão no
como CD4. Em cultura de células, o gene nef não é necessário proporção de células T CD4/CD8. As principais características da progressão
para a replicação viral, mas tem se mostrado necessário da doença em rhesus mon keys infectados pelo vírus da imunodeficiência
para patogênese viral in vivo. Assim como a transcriptase reversa, símia parecem estar correlacionadas com a perda de células T CD41, destruição
a proteína Vif é incorporada no próprio virion, do sistema linfóide da mucosa e, ironicamente, a ativação imune
ligando e promovendo a degradação do hospedeiro induzida por vírus evidente. Rhesus experimentalmente infectado
citidina desaminase derivada de células (APOBEC 3G). macacos geralmente progridem para uma síndrome debilitante, crônica
As proteínas citidina-desaminases são fatores de restrição celular enterite, e têm maior suscetibilidade a muitos patógenos oportunistas,
(fatores antivirais) que promovem a mutagênese viral durante como Toxoplasma gondii, Pneumocystis
replicação. Vpr tem uma série de funções importantes carinii, Cryptosporidium spp., adenovírus, vírus polioma e
incluindo o bloqueio do ciclo celular, facilitando o transporte do citomegalovírus (síndrome da imunodeficiência adquirida símia (AIDS)).
complexo de pré-integração viral no núcleo, Além disso, os animais infectados
e aumento transcricional. Apesar do intenso estudo, muitas vezes têm uma encefalopatia com lesões neurais semelhantes a
o papel completo dessas proteínas acessórias no vírus Demência da AIDS em humanos infectados pelo HIV. Como resultado desses
ciclo de vida e patogênese ainda aguarda esclarecimento completo. semelhanças da doença, o macaco rhesus experimentalmente
O vírus da imunodeficiência símia infecta as células T CD41, infectado pelo vírus da imunodeficiência símia tornou-se um
bem como monócitos e macrófagos. Como resultado da infecção de modelo animal de HIV/AIDS humano. Evidência substancial
células T CD41 , o vírus da imunodeficiência símia agora indica que os dois principais vírus da imunodeficiência humana
infecção em certas espécies de primatas induz uma doença de (HIV 1 e 2) evoluíram recentemente de um
imunodeficiência. Notavelmente, a gravidade da doença retrovírus símio de chimpanzés (Pan troglodytes, HIV-1)
curso parece ser altamente dependente das espécies de ou mangabeys fuliginosos (Cercocebus atys, HIV-2).
MEMBROS DA SUBFAMÍLIA spumavirus) e apostar. A transcrição nos promotores 50 LTR e

internos é marcadamente ativada pela presença do fator de transcrição
ESPUMARETROVIRINA
Tas. No entanto, na ausência de Tas, o promotor 50 LTR é
essencialmente desligado, permitindo a expressão diferencial de
GÊNERO ESPUMAVIRUS
genes precoces (tas/bet do IP) e tardios (gag, pol e env do 50 LTR).
A subfamília Spumaretrovirinae inclui um único gênero, Spumavirus
(Fig. 14.1). Infecções com vírus exógenos da espuma ocorrem em Estudos recentes sugerem ainda que a proteína Bet do spumavírus
muitas espécies de mamíferos, incluindo gatos, bovinos, cavalos e funciona de maneira análoga à proteína Vif do lentivírus, bloqueando
primatas não humanos (vírus espumosos felinos, bovinos, equinos e a função das proteínas antivirais da citidina desaminase celular
símios). Os spumavírus são talvez os mais antigos dos retrovírus, (APOBEC) editar/mutar o mRNA viral.
coevoluindo com seus hospedeiros mamíferos por milhões de anos e,
como resultado, esses vírus parecem ter alcançado um estado de Ao contrário de outros retrovírus, a proteína Gag do spumavirus é
infecção persistente (ao longo da vida), mas apatogênico em seus clivada apenas uma vez, resultando em produtos de clivagem Gag
respectivos hospedeiros. Em contraste, e talvez surpreendentemente, grandes (p68Gag) e pequenos (p71Gag) . Da mesma forma, o produto
eles são capazes de induzir uma lesão celular dramática in vitro com do gene Pol é clivado em apenas duas subunidades – uma proteína
a formação de sincícios multinucleados e vacuolização citoplasmática, multifuncional maior com atividades de protease, transcriptase reversa
culminando em morte celular. A discrepância acentuada entre os e RNAseH e uma enzima menor com função de integração. A maioria
resultados celulares in vivo e in vitro de infecções por spumavírus dos virions descendentes não são liberados da membrana plasmática
ainda não foi explicada adequadamente. A distinta vacuolização da célula infectada, mas sim das membranas intracelulares do retículo
citoplasmática que ocorre em culturas de células infectadas deu a endoplasmático e Golgi. Os virions de Spumavirus têm uma morfologia
esses vírus o apelido de “vírus espumosos” após sua primeira distinta com picos de superfície proeminentes e um núcleo central não
detecção em 1954. condensado.
Como acontece com outros membros da família Retrovirinae, o

Embora a organização genômica seja idêntica à de outros tropismo dos spumavírus é determinado pela proteína Env viral. O
retrovírus, assim como o requisito para a transcrição reversa, os receptor celular para entrada (o ligante Env) ainda não foi determinado,
spumavírus diferem marcadamente de outros membros do mas parece estar presente em muitos tipos de células em muitas
Orthoretrovirinae de várias maneiras. A etapa de transcrição reversa espécies evolutivamente distantes, incluindo mamíferos, pássaros e
ocorre apenas tardiamente na replicação do vírus, após a montagem répteis.
do capsídeo no citoplasma e antes de brotar no retículo endoplasmático O mecanismo de transmissão do vírus entre hospedeiros permanece
ou da membrana plasmática das células infectadas. Como resultado, pouco compreendido, embora infecções humanas tenham sido
aproximadamente 10 a 20% dos vírions de spumavirus contêm DNA documentadas em veterinários e funcionários de zoológicos que
proviral. Notavelmente, estudos in vitro usando inibidores da trabalham com primatas não humanos. Infecções ocorreram após
transcriptase reversa demonstraram que o DNA desse virion contribui mordidas graves, sugerindo que a saliva pode ser um meio de
significativamente para a infectividade do vírus. A integração do transmissão. A transmissão de humano para humano não foi
provírus no genoma do hospedeiro também é única, tanto no documentada, e os humanos parecem ser hospedeiros sem saída.
mecanismo molecular quanto na especificidade do sítio de integração. Durante as últimas duas décadas, as muitas características únicas
O 50 LTR contém o promotor viral primário, porém, diferentemente de do ciclo de vida dos spumavírus foram examinadas e exploradas por
outros retrovírus, os spumavírus possuem um promotor interno pesquisadores interessados no desenvolvimento de sistemas de
adicional (IP) com baixa atividade basal que regula a expressão dos vetores de terapia genética baseados em spumavírus. Em particular,
genes acessórios tas (trans-ativador de os vetores virais baseados em spumavírus mostraram-se promissores
na transferência de genes de alta eficiência e na expressão sustentada
em células-tronco hematopoiéticas.
Capítulo 15
Reoviridae
Propriedades dos vírus membros da família Reoviridae 300 VÍRUS DA ENCEFALOSE EQUINA 312
Classificação 300 VÍRUS DA DOENÇA HEMORRÁGICA EPIZOÓTICA e
Propriedades do Virion 303 VÍRUS IBARAKI 313
Replicação de vírus 305 VÍRUS PALYAM 313

MEMBROS DO GÊNERO ORTOREOVÍRUS 306 Outros ORBIVÍRUS 313
Infecções por ORTOREOVÍRUS em Mamíferos e Aves 306 MEMBROS DO GÊNERO ROTAVÍRUS 313
Outros ORTOREOVÍRUS 307 Infecções por ROTAVÍRUS em Mamíferos e Aves 313
MEMBROS DO GÊNERO ORBIVIRUS 308 MEMBROS DO GÊNERO COLTIVIRUS 316
VÍRUS DA LÍNGUA AZUL 308 COLORADO VÍRUS DA FEBRE DO TICK 316
VÍRUS DA DOENÇA DO CAVALO AFRICANO 311 MEMBROS DO GÊNERO AQUAREOVÍRUS 316
Doença Humana 312 Outros REOVÍRUS 317
A família Reoviridae é uma das mais complexas de todas infecções de aves domésticas, e talvez primatas, são de grande importância
de virologia, atualmente compreendendo 15 gêneros reconhecidos significado patogênico. Os aquareovírus mais próximos
dentro de duas subfamílias de vírus com genomas compostos de assemelham-se aos ortoreovírus, tanto morfologicamente quanto
múltiplos (10 12) segmentos de fita dupla geneticamente, e foram isolados de peixes e moluscos
RNA (dsRNA) (Fig. 15.1). Vírus individuais dentro do tanto em água doce como em água do mar. Enquanto um grande número de
infectam uma notável variedade de hospedeiros, incluindo aquareovírus foram descritos, apenas um número limitado
mamíferos, aves, répteis, anfíbios, peixes, moluscos, demonstraram servir como patógenos primários.
crustáceos, insetos, plantas e fungos. Vírus nos diferentes gêneros Os vírus do gênero Orbivirus são transmitidos para
podem ser distinguidos com base em vários animais principalmente por vetores artrópodes, que, dependendo
características diferentes, incluindo a estrutura do capsídeo, número no vírus individual, podem ser certas espécies de Culicoides
e tamanho dos segmentos do genoma, gama de hospedeiros e mosquitos, mosquitos, moscas negras, flebotomíneos ou carrapatos. o
doenças, propriedades sorológicas e pelo nucleotídeo distribuição global e sazonal de vírus individuais,
seqüência de seus genomas. O termo raiz “reo” é um portanto, coincide com a de suas características biológicas específicas.
sigla para “órfão entérico respiratório”, que foi vetor e condições climáticas adequadas. Língua azul e
cunhado porque os primeiros membros da família foram identificados Os vírus da peste equina são os membros mais importantes deste
no trato respiratório e entérico dos animais gênero do ponto de vista econômico, embora
e humanos como “órfãos” – isto é, não associados a vários outros são potencialmente importantes, seja regionalmente ou
qualquer doença. Esses vírus são agora membros do gênero globalmente. A infecção pelo vírus da língua azul foi historicamente
Ortoreovírus. Vírus do gênero Orbivirus, restrita a áreas relativamente definidas do mundo que incluem
Coltivírus, Rotavírus, Seadornavírus e Aquareovírus No entanto, em grande parte das regiões tropicais e temperadas,
são importantes patógenos de humanos e uma variedade de espécies vários sorotipos de vírus diferentes surgiram nos últimos dois
animais, incluindo animais aquáticos (Tabela 15.1). décadas em extensas porções da Europa, talvez em
A distribuição dos vírus membros do gênero parte como consequência das mudanças climáticas na região. Lá
O ortoreovírus é onipresente, incluindo vírus de gado, é, portanto, alguma preocupação que a peste equina africana e/
ovelhas, suínos, humanos, primatas não humanos, morcegos, pássaros e ou outros orbivírus patogênicos podem seguir.
peixe; no entanto, a maioria dessas infecções não está associada Os rotavírus também são comuns; essencialmente, cada
com qualquer doença clínica significativa. Apenas ortoreovírus espécies de animais domésticos e aves foram encontrados para

Sedoreovirinae
Seadornavírus
Cardoreovírus LNV-NE9731
KDV-Ja7075 BAV-Ch
Fitoreovírus
ESRV
Rotavírus Nomeação-Ch
RDV-A
RDV-H
Orbivírus
Hu/MuRV-B/BETWEEN
100
PoRV-C/Co SCRV
CHUV AHSV9
97 BTV11
SiRV-A/SA11 BTV2
BTV13
BoRV-A/Reino Unido
100 BTV10
98 BTV17
99
100 Mimoreovírus
MPRV
100
RaRV 99 98
GSRV
CpMYRV-1 99
100 GCRV
Micoreovírus GIRV
CSRV
EYAV-Fr578 SBRV
CTFV-FI MRV2 Aquareovírus
Coltivírus MRV1
MRV3 Ortoreovírus
MRV4
NLRV BmCPV-1 RRSV

DsCPV-1
OpbuRV Inoreovírus
Fijivírus APRV
LdCPV-14 Oryzavirus
Cipovírus Dinovernavírus
0,2
Spinareovirinae
FIGURA 15.1 Árvore filogenética (árvore de junção vizinha) da família Reoviridae com base na sequência de aminoácidos da RNA polimerase dependente de RNA (RdRP).
Seadornavirus, vírus Banna: isolado BAV-Ch, vírus Kadipiro: isolado KDV-Ja7075, vírus Liao ning: isolado LNV-NE9731.
Coltivírus, vírus da febre do carrapato do Colorado, isolado CTFV-Fl, vírus Eyach, isolado EYAV-Fr578. Ortoreovírus, ortoreovírus de mamíferos, sorotipo-1 (MRV-1),
sorotipo-2 (MRV-2), sorotipo-3 (MRV-3), sorotipo-4 também conhecido como vírus Ndelle. Aquareovirus, Aquareovirus C, isolar golden shiner virus (GSRV), grass carp
reovirus (GCRV), Aquareovirus A, isolar striped bass reovirus (SBRV), isolar chum salmon reovirus (CSRV), Aquareovirus G isolar golden ide reovirus (GIRV). Orbivírus, vírus
da peste equina africana, sorotipo-9 (AHSV-9), vírus da língua azul, sorotipo-2 (BTV-2), sorotipo-10 (BTV-10), sorotipo-11 (BTV-11), sorotipo-13 ( BTV-13), sorotipo-17
(BTV-17), espécie Palyam virus, isolado CHUV, St Croix River virus, isolado SCRV. Rotavírus, Rotavírus A, cepa BoRV-A/UK, cepa SiRV-A/SA11, Rotavírus B, cepa Hu/
MuRV-B/IDIR, Rotavírus C, cepa PoRV-C/Co, Fijivirus, espécie Nilaparvata lugens reovirus, cepa NLRV -Iz. Phytoreovirus, espécie Rice dwarf virus, isolado RDV-Ch, isolado
RDV-H, isolado RDV-A. Mycoreovirus, espécie Mycoreovirus-1, isolado CpMYRV-1, espécie Mycoreovirus-3, isolado RnMYRV-3. Oryzavirus, isolado Rice ragged stunt virus,
estirpe RRSV-Th. Cypovirus, Bombyx mori cytoplasmic polyhedrosis virus-1 estirpe BmCPV-1, Dendrlymus punctatus cytoplasmic polyedrose virus-1 estirpe DsCPV-1,
Lymantria dispar cytoplasmic polyedrose virus-14 estirpe LdCPV-14. Dinovernavirus, espécie Aedes pseudoscutellaris reovirus, isolado APRV. Cardoreovirus, espécie
Eriocheir sinensis reovirus, isolado ESRV. Mimoreovirus, Micromonas pusilla reovirus, isolado MPRV. De King, AM, Adams, MJ, Carstens, EB, Lefkowitz, EJ, (Eds.), 2012.
Taxonomia de Vírus: Nono Relatório do Comitê Internacional de Taxonomia de Vírus. Elsevier Academic Press, San Diego, CA, p. 634. Copyright r Elsevier (2012), com
permissão.
abrigam pelo menos um rotavírus autóctone que normalmente é e aquareovírus, e entre rotavírus e seadornavírus.
responsável por causar diarreia (“escorva”) em animais recém-
nascidos. Os rotavírus causam cerca de 600.000 mortes infantis
anualmente, principalmente em países em desenvolvimento. Eles
também causam perdas econômicas consideráveis para as PROPRIEDADES DOS VÍRUS MEMBROS DA
indústrias pecuárias em todo o mundo. REOVIRIDAE DA FAMÍLIA
Os vírus incluídos nos gêneros Coltivirus e Seadornavirus
Classificação
são, respectivamente, transmitidos a humanos e animais
por carrapatos e mosquitos. Os vírus desses gêneros são a Todos os vírus animais com genomas de dsRNA
causa de doenças humanas graves, mas esporádicas. multissegmentados estão incluídos na família Reoviridae,
Análises genéticas sugerem uma ligação evolutiva distante com a notável exceção dos birnavírus e picobirnavírus (ver
entre pelo menos alguns segmentos ou características de coltivírus
Capítulo 16: Birnaviridae e Picobirnaviridae).
TABELA 15.1 Características das infecções por reovírus
Vírus/Hospedeiros/Sorotipos Doença/Sintomas Espécime de Transmissão/Diagnóstico Prevenção/Controle
Ortoreovírus
Reovírus em mamíferos Infecção assintomática, doença experimental Via oral fecal; infecção sistêmica Para colônias de camundongos: bom saneamento, testes regulares
Sorotipos 1 4 e quarentena preventiva
Reovírus em aves Tenossinovite/artrite Via oral fecal; infecção sistêmica Bom saneamento, testes regulares e quarentena preventiva
Reovírus em muitas espécies de aves, Doença respiratória, enterite, com perda de peso, Fezes, soro, vários tecidos-alvo
vários sorotipos crescimento atrofiado; muitas vezes subclínica Vacinas de vírus vivos atenuados e inativados disponíveis
Orbivírus
Vírus da língua azul Lingua Azul Transmissão vetorial: Culicoides spp. Vacinas de vírus vivos atenuados e inativados disponíveis Prevenir o
Ovinos, bovinos, caprinos, Febre, hiperemia, cianose, edema, erosões orais, Sangue—detecção de vírus; soro — teste de anticorpos; baço, contato com Culicoides spp.
veados Sorotipos 1 25 (27?) cavitárias, secreção nasal, claudicação pulmão, linfonodos
Vírus da peste equina africana Insuficiência respiratória ou cardiovascular Transmissão vetorial: Culicoides spp. Vacinas de vírus vivos atenuados e inativados disponíveis Prevenir o
Cavalos; burros, mulas, zebras Febre, edema Sangue—detecção de vírus; soro - teste de anticorpos, baço, contato com Culicoides spp.
(subclínicas) Sorotipos 1 9 pulmão, linfonodos
Vírus da encefalose equina Subclínica frequentemente Transmissão vetorial: Culicoides spp. Sem vacinas
Cavalos; burros, mulas, zebras Febre, doença semelhante à peste equina africana Sangue—detecção de vírus; soro - teste de anticorpos, baço, Prevenir o contato com Culicoides spp.
(subclínicas) Sorotipos 1 7 pulmão, linfonodos
Doença hemorrágica epizoótica de vírus Doença hemorrágica Transmissão vetorial: Culicoides spp. Sem vacinas
de veado Febre, hiperemia, cianose, edema Sangue—detecção de vírus; soro - teste de anticorpos, baço, Prevenir o contato com Culicoides spp.
Veado, gado, ovelha pulmão, linfonodos
Sorotipos 1 7; Vírus Ibaraki
(setor EHDV 2)
Vírus Palyam Doença reprodutiva do sistema nervoso central; Transmissão vetorial: Culicoides spp. Sem vacinas
Bovinos, sorotipos 1 13 Aborto, anomalias congênitas; hidranencefalia
doença do cavalo peruano Doença neurológica Transmissão vetorial: prováveis mosquitos Sem vacinas
Cavalos na América do Sul e
Austrália
Rotavírus
Rotavírus Gastroenterite/diarréia Via oral fecal Inoculação de barragem com vírus vivo atenuado ou inativado;
Praticamente todas as espécies Fezes Vacinas vivas atenuadas orais para recém-nascidos
Coltivírus
Vírus da febre do carrapato Colorado Febre do carrapato/febre da sela Transmissão vetorial trans-estadial: carrapato de madeira Sem vacinas ou tratamentos
Pequenos animais, humanos - zoonose Dor retro-orbital, mialgia, leucopenia (Dermacentor andersonia) Prevenir o contato com carrapatos
Sangue e soro
Cada vírus Anticorpos encontrados em pacientes com Carrapatos Ixodidae Europeus Sem vacinas ou tratamentos
Pequenos animais, humanos - zoonose meningoencefalite e polineurite Sangue e soro Prevenir o contato com carrapatos
Aquareovírus
Peixes, mariscos Necrose hepática focal, lesões hemorrágicas em muitos À base de água Uma vacina comercial está disponível para o reovírus da carpa
tecidos de capim
Consequentemente, a família é complexa, com diferenças segmentos entre diferentes cepas desses vírus é possível
substanciais entre os vírus nas duas subfamílias e diferentes dentro da mesma espécie de vírus, assim como uma alta
gêneros (Tabela 15.2; Fig. 15.2). Por causa de seus genomas taxa de mutação em genes individuais. A mudança e a deriva
de RNA segmentados, o rearranjo do genoma genética resultantes levam a uma notável diversidade de vírus, que é
TABELA 15.2 Propriedades dos Reovírus
Os virions são não envelopados, de contorno esférico, 55 80 nm de diâmetro
Os vírions são compostos por três camadas concêntricas do capsídeo, todas com simetria icosaédrica; o capsídeo externo difere na aparência nos vários
gêneros
O genoma é composto por RNA de fita dupla, dividido em 10 12 segmentos, tamanho total 18 27 kbp: gênero Orthoreovirus, 10 segmentos, 23 kbp; gênero
Orbivirus, 10 segmentos, 18 kbp; gênero Rotavirus, 11 segmentos, 16 21 kbp; gênero Coltivirus, 12 segmentos, 27 kbp; gênero
Aquareovírus, 11 segmentos, 15 kbp
Replicação citoplasmática
O rearranjo genético ocorre entre vírus dentro de cada gênero ou sorogrupo (mudança genética), juntamente com a mutação de genes individuais (deriva
genética)
(UMA)
(B) BTV trailer LÍNGUA
VP7(T13) VP6(T13) p2
VP3(T2) VP2(T2) ÿ1(T2 e Hel)
ÿ2(Cap)
VP1(Pol) VP1(Pol)
VP4(Cap) VP3 (Limite) ÿ3(Pol)
VP6(Hel) ÿ2
FIGURA 15.2 (A) Uma comparação de duas morfologias distintas de partículas de núcleo (spiked e unpiked) presentes entre os gêneros dentro das subfamílias de
Spinareovirinae e Sedoreovirinae. Orbivírus: um modelo 3D de cristalografia de raios-X da partícula central de um isolado do vírus da língua azul serotipo 1 (BTV 1).
Ortoreovírus: um modelo 3D de estudos de cristalografia de raios-X de uma partícula central de um isolado de revírus 3. Cipovírus: uma reconstrução 3D crio EM de
uma partícula de um isolado de cipovírus 5, com resolução de 25 Aÿ. Rotavírus: uma reconstrução crio-EM 3D de uma partícula de dupla camada de um isolado de
rotavírus A (SiRV-A/SA11), com resolução de 25 Aÿ. Fijivirus: uma micrografia eletrônica de uma partícula central de um isolado de vírus do anão rugoso do milho.
Phytoreovirus: uma reconstrução 3D crio-EM da partícula de dupla camada de um isolado de vírus do anão do arroz, com resolução de 25-A (realçado em cor é um
“grupo de 5 trímeros” contíguo encontrado em cada unidade assimétrica). Coltivírus: uma micrografia eletrônica de uma partícula de dupla camada corada negativamente
de um isolado do vírus da febre do carrapato do Colorado. Oryzavirus: uma micrografia eletrônica de uma partícula central corada negativamente de um isolado de
vírus de acrobacias irregulares de arroz. Micoreovírus: uma micrografia eletrônica de uma partícula central corada negativamente de micoreovírus 1 (Rosallinia necatrix mycoreovirus-1).
Seadornavirus: uma micrografia eletrônica de uma partícula central corada negativamente de um isolado de vírus Banna. As reconstruções e micrografias eletrônicas
não são mostradas exatamente na mesma escala. As morfologias do capsídeo externo de membros dos diferentes gêneros da família Reoviridae são mais variáveis e
podem apresentar-se lisas, ou com projeções superficiais, ou mesmo ausentes. (B) mostra uma representação diagramática (à esquerda) das partículas do núcleo de
um orbivírus (BTV), ou rotavírus (RV), que têm uma estrutura capsomérica bem definida, mas não possuem grandes projeções de superfície nos eixos icosaédricos
quíntuplos, em comparação à partícula central “torreada” (pontiaguda) de um ortoreovírus (Reo). Cortesia de J. Diprose. De Fauquet, CM, Mayo, MA, Maniloff, J.,
Desselberger, U., Ball, LA, (Eds.), 2005. Taxonomia de Vírus: Oitavo Relatório do Comitê Internacional de Taxonomia de Vírus.
Academic Press, Nova York, NY, p. 447. Copyright r Elsevier (2005), com permissão.
Capítulo Reoviridae | 15 303
refletido pelos numerosos sorotipos e miríades de cepas de vírus proteínas do capsídeo (VP4 e VP7) carregam epítopos específicos
individuais dentro de cada gênero. do tipo reconhecidos por anticorpos neutralizantes, um sistema
Os reovírus são divididos em duas subfamílias: Spinareovirinae binário de classificação de sorotipos foi desenvolvido, semelhante
e Sedoreovirinae. O Spinareovirinae compreende nove gêneros, ao usado para vírus influenza. Por exemplo, em membros do
incluindo Orthoreoviruses, Aquareoviruses e Coltiviruses que Rotavírus A, existem pelo menos 27 genótipos [G] e 14 sorotipos G
infectam uma variedade de espécies animais. O gênero Orthoreovirus que foram definidos com base nas diferenças em VP7, e pelo menos
compreende pelo menos cinco espécies de vírus diferentes: os 37 genótipos [P] e 14 sorotipos P com base nas diferenças em VP4.
ortoreovirus de mamíferos, que infectam muitas espécies diferentes Anticorpos monoclonais, eletroforese em gel de segmentos de RNA
de mamíferos e incluem quatro sorotipos (designados MRV1 4); os viral, hibridização de RNA e sequenciamento de cada segmento de
reovírus aviários, incluindo vários sorotipos isolados de galinhas, RNA são usados para fazer quaisquer outras distinções que possam
Moscóvia e outras espécies de patos, perus e gansos; Nelson Bay ser necessárias em estudos epidemiológicos moleculares para
ortoreovírus isolado de um morcego frugívoro; reovírus de babuíno; identificar rearranjos e eventos de transmissão interespécies
e ortor eovírus reptiliano. O gênero Aquareovirus contém atualmente potenciais. O sequenciamento de cada segmento do genoma permite
sete espécies, designadas AG, que incluem um grande número de uma atribuição de genótipo para cada gene (especificamente, G, P,
vírus isolados de muitas espécies de peixes e mariscos marinhos e I, R, C, M, A, N, T, E, H), o que avança ainda mais a compreensão
de água doce. Existem apenas alguns membros do gênero Coltivirus. da diversidade de cada segmento de gene, seu provável hospedeiro
O vírus da febre do carrapato do Colorado é o vírus protótipo, e o de origem e a evolução geral dos rotavírus.
vírus Eyach é o equivalente europeu. Alguns outros coltivírus foram
isolados de outras áreas do oeste dos Estados Unidos. O gênero Seadornavirus inclui vírus transmitidos por mosquitos
que infectam humanos e animais na Ásia, incluindo os vírus Banna,
Kadipiro e Liaoning. Esses vírus foram inicialmente incluídos no
gênero Coltivirus.
A subfamília Sedoreovirinae compreende seis gêneros que
incluem importantes patógenos de animais domésticos e humanos.
Dentro desta subfamília estão incluídos os gêneros Orbivirus,
Rotavirus e Seadornavirus. O gênero Orbivirus é dividido em pelo
menos 22 subgrupos de vírus, que representam espécies de vírus As partículas de reovírus são não envelopadas, esféricas e têm um
distintas. Vários deles incluem vírus que causam doenças em diâmetro de aproximadamente 85 nm. Os virions consistem em um
animais domésticos. Espécies de vírus separadas abrangem até 27 capsídeo multicamadas, cada um com simetria icosaédrica (Tabela
sorotipos do vírus da febre catarral ovina; 9 sorotipos do vírus da 15.2). A morfologia precisa do vírion varia entre os diferentes
peste equina; 7 sorotipos do vírus da doença hemorrágica epizoótica, gêneros (Fig. 15.2). Em geral, os vírus da subfamília Spinareovirinae
incluindo o vírus Ibaraki (uma variante do sorotipo 2 do vírus da apresentam vírions com pontas ou torres que correspondem aos 12
doença hemorrágica epizoótica); 7 sorotipos do vírus da encefalose vértices icosaédricos, enquanto os vírus da Sedoreovirinae têm uma
equina; 1 sorotipo do vírus da peste equina peruana; 13 sorotipos aparência “suave”. Ortoreovírus, aquareovírus e rotavírus são
do vírus Palyam, incluindo o vírus Chuzan; certos outros vírus que resistentes a solventes lipídicos e são estáveis em uma ampla faixa
afetam diferentes espécies animais. Espécies individuais de orbivírus de pH, mas orbivírus e coltivírus têm uma zona de estabilidade de
foram definidas sorologicamente e genotipicamente, e os vírus pH mais estreita (pH 6-8) e perdem alguma, mas não toda,
dentro de cada subgrupo compartilham um(s) antígeno(s) comum(is) infectividade na exposição a lipídios. solventes. As enzimas
demonstrável(s) por testes sorológicos. proteolíticas aumentam a infectividade de ortoreovírus, aqua reovírus
e rotavírus (por exemplo, a quimotripsina no intestino delgado cliva
As diferenças genéticas e as relações entre os vários vírus podem a proteína VP4 do capsídeo externo do rotavírus, aumentando assim
ser claramente identificadas por análises de sequência. a infectividade). A clivagem proteolítica da proteína do capsídeo
A classificação dos vírus membros do gênero Rotavirus foi externo VP2 do vírus da língua azul (gênero Orbivirus) também
historicamente baseada em análises genotípicas e sorológicas e aumenta sua infectividade para células de seu vetor inseto (espécies
atualmente inclui oito espécies. Culicoides), mas não para células de mamíferos. Orbivírus e
Rotavírus A inclui patógenos importantes de humanos, bovinos, rotavírus são notavelmente estáveis.
suínos, cavalos, aves galináceas, camundongos de laboratório,
coelhos e outros animais; Rotavírus B inclui rotavírus patogênicos Os vírus da língua azul são relativamente estáveis na presença de
de humanos, bovinos, ovinos, furões, suínos e ratos; Rotavírus C proteínas e foram reisolados do sangue armazenado por muitos
inclui apenas patógenos de humanos, suínos e bovinos; O Rotavirus anos à temperatura ambiente. Da mesma forma, alguns rotavírus
E inclui apenas vírus de suínos; Os rotavírus D, F e G incluem são estáveis por meses, mesmo quando mantidos em temperatura
apenas patógenos de aves. A diferenciação histórica dos rotavírus ambiente, ou por anos quando armazenados congelados.
em sorotipos é baseada em testes de neutralização. Porque ambos A infectividade viral é inativada por fenóis, formalina, etanol a 95%
exteriores e ÿ-propriolactona.
O genoma dos reovírus consiste em dsRNA linear dividido em 10 Gênero Orbivírus

segmentos (gêneros Orthoreovirus e Orbivirus), 11 (gêneros Rotavirus O capsídeo externo consiste em uma camada difusa formada por
e Aquareovirus) ou 12 (gêneros Coltivirus e Seadornavirus). O duas proteínas, VP2 e VP5. Este capsídeo externo é prontamente
tamanho geral do genoma é de aproximadamente 23 kbp (gênero dissociado da partícula central, que possui uma superfície composta
Orthoreovirus), 19 kbp (gênero Orbivirus), 16 21 kbp (gênero por 260 trímeros de VP7 dispostos em estruturas semelhantes a anéis
Rotavirus), 29 kbp (gênero Coltivirus), 21 kbp (gênero Seadornavirus) que dão nome ao gênero. Tanto o VP2 quanto o VP5 estão ligados
ou 24 kbp (gênero Aquareovirus). As fitas positivas de cada segmento ao VP7, que por sua vez está associado a um subnúcleo composto
de dsRNA têm 50 caps terminais (estrutura tipo 1). por 120 cópias de VP3 circundando o complexo da transcriptase
(VP1, VP4 e VP6) e os segmentos de RNA genômico. As projeções
Os 30 terminais de ambas as fitas não possuem caudas poli(A). Cada de superfície são observadas apenas em vírions que foram
segmento de RNA está presente em proporção equimolar em virions. estabilizados, caso contrário, a superfície dos vírions parece lisa e
Mais detalhes requerem menção separada de cada gênero. desestruturada. Os 10 segmentos do genoma dos orbivírus codificam
sete proteínas estruturais (VP1 7) e quatro proteínas não estruturais
(NS1 NS4). NS3 é expresso como duas isoformas NS3 e NS3A. Os
Gênero Ortorovírus
segmentos genômicos dos orbivírus são monocistrônicos, com
O capsídeo externo forma um icosaedro quase esférico, consistindo exceção dos menores segmentos gênicos (9 e 10). O segmento 9
predominantemente de complexos das proteínas ÿ3 e ÿ1C (Fig. 15.2). codifica uma proteína estrutural e uma não estrutural em duas
Além dos virions intactos, existem duas partículas subvirais estáveis. estruturas de codificação diferentes, enquanto a única estrutura de
O primeiro deles está faltando apenas seu capsídeo externo (ou seja, leitura aberta do segmento 10 codifica uma única proteína, mas com
está faltando ÿ3 e contém formas clivadas da proteína ÿ1); esta dois códons de iniciação funcionais próximos à extremidade 50 da fita
partícula é chamada de partícula subviral infecciosa (ISVP). A de sentido positivo. Tal como acontece com os ortoreovírus, os
segunda partícula subviral não possui os capsídeos externo e médio segmentos gênicos têm padrões de tamanho distintos durante a
e é chamada de partícula central. A proteína pela qual os virions se eletroforese que podem ser usados para identificar as diferentes
ligam às células hospedeiras, ÿ1, forma picos que se projetam através espécies de vírus orbi. No entanto, com o recente aprimoramento das
do capsídeo externo em cada um dos 12 vértices do virion. Mais tecnologias de sequenciamento, o sequenciamento completo do
importante ainda, quando a camada externa do capsídeo é removida, genoma é agora o método preferido para distinguir e comparar
as moléculas de proteína ÿ1 permanecem ligadas ao ISVP e formam diferentes cepas de vírus.
fibras estendidas contendo o domínio de ligação celular em suas
pontas. O núcleo contém a RNA polimerase viral (transcriptase) e
consiste em três proteínas principais (ÿ1, ÿ2 e ÿ2) e duas proteínas
menores (ÿ3 e ÿ2). Os 10 segmentos do genoma dos ortoreovírus se
dividem em três classes de tamanho: grande, médio e pequeno. Cada
Gênero Rotavírus
segmento codifica uma única proteína, exceto uma que é clivada
Os rotavírus são partículas de três camadas. O capsídeo externo
cotraducionalmente para formar duas proteínas. Cada segmento do
forma um icosaedro quase esférico; consiste na glicoproteína VP7,
genoma pode ser diferenciado por tamanho usando eletroforese em
da qual se estendem os dímeros de VP4 (Fig. 15.3). O capsídeo
gel, e esses padrões de eletroferótipo têm sido usados para tipar
externo de VP7 e o capsídeo médio, que é composto de VP6 (o
rapidamente isolados de vírus de mamíferos e aves.
equivalente estrutural de VP7 dos orbivírus), são dissociados
prontamente do núcleo, que é composto por três proteínas: VP1, VP2
e VP3.
Os 11 segmentos do genoma dos rotavírus são monocistrônicos,
exceto o segmento 11 do gene, que codifica duas proteínas. Além
Os vírions do gênero das seis proteínas estruturais (VP1 4, VP6, VP7), o genoma do
rotavírus também codifica seis proteínas não estruturais (NSP1 6).
Aquareovirus assemelham-se muito aos dos ortoreovírus
Os segmentos do genoma podem ser diferenciados por tamanho
morfologicamente com estruturas externas e internas do capsídeo.
usando eletroforese em gel, e esses padrões de eletroferótipo são
No entanto, o genoma dos aquareovírus consiste em 11 segmentos
usados para tipificar isolados, embora o sequenciamento completo do
de dsRNA linear que, como os vírus ortoreo, se enquadram em três
classes de tamanho que podem ser diferenciadas usando eletroforese genoma seja cada vez mais aplicado.
em gel.
Gênero Seadornavirus
Gênero Coltivírus Seadornavírus têm estruturas capsoméricas bem desenvolvidas.
Os virions também se assemelham aos dos ortoreovírus, mas com A partícula central de camada dupla inclui os 12 segmentos do
um genoma composto por 12 segmentos. genoma viral.
VP4 VP6 VP1/3 VP6
VP7 VP2
VP1/3
mRNA
VP6
VP2
VP6
dsRNA
FIGURA 15.3 (Esquerda) Vista em corte da partícula madura do rotavírus símio A/SA11 (SiRV-A/SA11), ilustrando a estrutura do capsídeo de camada tripla tirada dos
dados crio-EM e seguindo a reconstrução da imagem na resolução 24Aÿ. (Centro) Vista em corte da partícula de dupla camada transcricionalmente competente em 19Aÿ .
(Canto superior direito) Complexo enzimático de transcrição composto por VP1 e VP3, mostrado ancorado na superfície interna de VP2 no vértice icosaédrico. Esta figura
foi isolada computacionalmente da reconstrução 22Aÿ de um VP1/3/2/6-VLP (partícula semelhante a vírus). (Canto inferior direito)
Via proposta de translocação de mRNA através do capsídeo de dupla camada durante a transcrição do genoma. A massa de densidade na extremidade do mRNA
representa a porção estruturalmente discernível do mRNA nascente visível na estrutura 25A da partícula de transcrição ativa. Cortesia de BVV Prasad. De Fauquet, CM,
Mayo, MA, Maniloff, J., Desselberger, U., Ball, LA, (Eds.), 2005. Taxonomia de Vírus: Oitavo Relatório do Comitê Internacional de Taxonomia de Vírus. Academic Press,
Nova York, NY, p. 485. Copyright r Elsevier (2005), com permissão.
Os ortoreovírus servem como um modelo útil para entender a
replicação de vírus. A proteína ÿ1 dos ortoreovírus medeia a
ligação às células alvo. Os vírions (ou partículas subvirais
infecciosas) entram nas células suscetíveis por endocitose mediada
por receptor. A molécula de adesão juncional A é um receptor
independente de sorotipo para ortoreovírus, e as glicoproteínas
sialiladas podem servir como co-receptor para algumas cepas.
Variações na proteína ÿ1, um trímero filamentoso que se projeta
como um pico do virion, determinam o tropismo celular e tecidual
de cada vírus. Uma vez internalizados no citoplasma das células
infectadas, os vírions são degradados em partículas centrais,
dentro das quais a RNA polimerase (transcriptase) associada ao
vírion e as enzimas de capeamento transcrevem repetitivamente
mRNAs 50 -capeados que são extrudados para o citoplasma
através de canais nos vértices das partículas do núcleo. A RNA FIGURA 15.4 Citoplasma de uma célula infectada com rotavírus símio SA11,
mostrando um corpo de inclusão intracitoplasmático granular (viroplasma ou fábrica
polimerase (transcriptase) utiliza as fitas negativas de cada um
de vírus) com grande número de vírions se automontando em sua margem. Em
dos segmentos de dsRNA como modelo; apenas certos genes são muitos casos, essas inclusões podem ser dramáticas em tamanho e número de
transcritos inicialmente, quatro mRNAs aparecem antes dos outros vírions associados. Os vírions estão amplamente associados às células e são
seis. A proporção dos vários mRNAs encontrados nas células liberados por lise celular. Microscopia eletrônica de seção delgada. Ampliação: 325.000.
infectadas varia, e a eficiência da tradução de cada um também
garante
varia (em uma faixa de 100 vezes). Ainda não se sabe como essa regulação que uma cópia de cada segmento de dsRNA seja
é mediada.
Após a síntese inicial do mRNA, a replicação do RNA encapsidada em virions nascentes não é conhecida.
genômico ocorre dentro das partículas subvirais da progênie Logo após a entrada do vírus, a síntese proteica da célula
nascente no citoplasma das células infectadas. O mecanismo de hospedeira diminui abruptamente devido a vários mecanismos,
replicação do RNA genômico é complexo e não totalmente incluindo a indução do vírus ao acúmulo de mRNA celular contendo
compreendido. Recém-sintetizado, o dsRNA, por sua vez, serve poli(A) no núcleo. Estruturas, denominadas viroplasmas ou fábricas
como um molde para a transcrição de mais mRNAs, que neste de vírus, se formam em áreas localizadas do citoplasma – esses
momento estão destapados. Esses mRNAs são traduzidos corpos de inclusão intracitoplasmáticos podem ser dramáticos em
preferencialmente para produzir um grande conjunto de proteínas tamanho e número de vírions associados (Fig. 15.4, Fig. 2.2A). Os
estruturais virais que se automontam para formar vírions. O mecanismocorpos
que de inclusão têm um
Superinfecção
Vírus
Perda de membrana
instável Membrana celular
Ligação de vírus
rompida
Poço revestido de
Vírion envolto
VIB Antecipada clatrina
em membrana Endossoma
Síntese
proteíca
Síntese
de RNA
Remoção de vírus
Vírus
Brotamento
Essencial
mediado por
NS3
Subnúcleo
Membrana
inserida Corpo de inclusão viral (VIB) Translocação para
NS3 Essencial
o citoplasma
FIGURA 15.5 Diagrama esquemático do ciclo de replicação de reovírus (orbivírus). NS3, proteína não estrutural 3. De Fauquet, CM, Mayo, MA,
Maniloff, J., Desselberger, U., Ball, LA, (Eds.), 2005. Taxonomia de Vírus: Oitavo Relatório do Comitê Internacional de Taxonomia de Vírus.
Academic Press, Nova York, NY, p. 450. Copyright r Elsevier (2005), com permissão.
e aparência moderadamente elétron-densa na microscopia eletrônica de partículas de vírus para células do vetor inseto (Culicoides), enquanto
seção delgada. Os vírions descendentes tendem a permanecer associados partículas de núcleo são menos infecciosas para células de mamíferos.
às células, mas são eventualmente liberados por lise celular. As glicoproteínas da membrana celular podem funcionar como receptores,
A replicação de orbivírus e rotavírus é geralmente semelhante à dos mas essas interações são mal caracterizadas. A entrada do vírus resulta
ortoreovírus. A infectividade do rotavírus requer partículas de vírus de na remoção do capsídeo externo, que ativa a transcriptase associada à
camada tripla contendo as proteínas do capsídeo externo, VP4 e VP7, partícula central e a enzima capsulada. A transcrição ocorre dentro de
para fixação. A clivagem proteolítica de VP4 (isto é, pela quimotripsina no partículas de núcleo associadas a corpos de inclusão virais.
intestino delgado) é importante para a entrada do vírus nas células e
aumento da infectividade. Algumas cepas de rotavírus se ligam a resíduos Túbulos distintos compostos pela proteína viral NS1 estão
de ácido siálico na superfície celular, mas o receptor celular não foi caracteristicamente presentes no citoplasma das células infectadas,
identificado de outra forma, e há sugestões de que o rotavírus pode entrar embora sua função precisa permaneça incerta.
nas células por endocitose dependente do receptor ou por penetração Antes da liberação de partículas virais recém-formadas por lise da célula
direta. Independentemente disso, o processo de entrada na célula remove infectada, as partículas podem brotar através da membrana celular em
a camada externa do vírion para gerar a partícula de dupla camada um processo mediado pela proteína NS3.
transcricionalmente ativa que medeia a transcrição. As partículas
progenitoras de rotavírus adquirem um envelope lipídico temporário à
medida que brotam nas cisternas do retículo endoplasmático das células MEMBROS DO GÊNERO
infectadas, que então se decompõem, deixando VP7 como a principal ORTOREOVÍRUS
proteína do capsídeo externo.
INFECÇÕES POR ORTOREOVÍRUS DE

MAMÍFEROS E AVES
O vírus da língua azul — e presumivelmente outros orbivírus — entra
nas células por meio de endocitose mediada por receptor e dependente A gama de hospedeiros de ortoreovírus que infectam mamíferos e aves
de clatrina (Fig. 15.5). As proteínas do capsídeo externo (VP2 e VP5) e inclui bovinos, ovinos, suínos, humanos, primatas não humanos, cães,
do núcleo (VP7) têm sido implicadas na fixação e penetração celular. De roedores, lagomorfos, morcegos, galinhas, perus, faisões, avestruzes,
fato, as partículas do núcleo do vírus da língua azul (que não possuem patos almiscarados e outras espécies de patos domésticos e selvagens,
as proteínas do capsídeo externo, VP2 e VP5) têm infectividade pombos, águia-de-cauda-cunhada, chapim-de-cabeça-preta, pega, bulbul,
comparável à de partículas totalmente intactas. biguás, galinhola,
espécies de psitacídeos, codornas, corvos e gansos. Apenas fígado, rim e baço foram relatados com mais frequência em patos
infecções em primatas, galinhas e perus são de grande importância, da raça Muscovy, mas ocasionalmente em galinhas. Historicamente,
mas infecções respiratórias ou entéricas em outras espécies, necrose dentro da bolsa cloacal e outros tecidos linforeticulares,
especialmente animais de laboratório, podem complicar a hepatite por corpúsculos de inclusão e necrose no pâncreas têm
interpretação diagnóstica. sido atribuídas a infecções por reovírus, mas estudos subsequentes
identificaram outros agentes como a causa dessas condições, e os
reovírus foram incidentais ou , no máximo, co-patógenos leves. O
Características Clínicas e Epidemiologia reovírus com enterite associada também foi identificado em corvos
Os ortoreovírus, especialmente o reovírus sorotipo 3 (mamma lian mortos testados como parte dos programas de monitoramento do
reovirus 3 (MRV-3)), causam uma síndrome de doença experimental vírus do Nilo Ocidental nos Estados Unidos.
em camundongos de laboratório neonatal que é caracterizada por
icterícia, diarreia, corrimento, cabelos oleosos e sinais neurológicos
(por exemplo, ataxia) . As infecções naturais em camundongos de
Diagnóstico
laboratório são invariavelmente subclínicas. Camundongos de
laboratório, ratos, hamsters, cobaias e coelhos, e muitos outros As infecções por ortoreovírus em roedores e lagomorfos de
mamíferos também, podem ser infectados com qualquer um dos laboratório são diagnosticadas sorologicamente, geralmente por
sorotipos de reovírus. A maior importância dos reovírus em animais ELISA usando o antígeno de reovírus 3, que detecta a versão
de laboratório é o custo da vigilância e prevenção, que são esforços sorocon para todos os principais sorotipos de reovírus. Esses
questionáveis. Esses vírus também foram implicados como causas ensaios estão incluídos na bateria de testes feitos regularmente
de doenças respiratórias e entéricas em cavalos, bovinos, ovinos, como parte dos programas de vigilância usados para garantir que
os animais usados em pesquisas estejam livres de infecções intercorrentes. Semelha
suínos e cães; no entanto, como acontece com os camundongos,
seu verdadeiro significado patogênico é altamente conjectural. A ensaios e imunofluorescência são usados para o diagnóstico
infecção de primatas tem sido associada tanto à hepatite quanto à sorológico de infecções por ortoreovírus aviário; além disso, o
meningite. isolamento do vírus usando culturas de células de aves é usado
O resultado da infecção por ortoreovírus aviário em aves varia quando a sorologia se mostra inadequada. Os reovírus produzem
de inaparente a fatal. A infecção em alguns bandos de galinhas, vacúolos e sincícios em culturas de células infectadas e são
perus e gansos pode ser subclínica. A síndrome de doença tipificados por ensaio de neutralização.
associada mais frequente é tenossinovite e artrite em galinhas,
mas outras síndromes foram descritas após infecção de campo ou
experimental, incluindo doença respiratória, gastroenterite/síndrome
de má absorção, necrose hepática, hepatite, miocardite, As práticas usadas em colônias de roedores de laboratório para
hidropericárdio, perda de peso, corrida nanismo, imunossupressão manter o status de livre de patógenos específicos são adequadas
e aumento da mortalidade. A tenossinovite e a artrite geralmente para prevenir a introdução de ortoreovírus – a chave é boa higiene,
ocorrem em aves produtoras de carne com mais de 5 semanas de testes sorológicos regulares, quarentena e testes antes da
idade. A morbidade geralmente é de 100% e a mortalidade introdução de novos estoques e controle de roedores para evitar o
geralmente é inferior a 2%. Em alguns bandos de perus, a infecção contato com ratos selvagens. Em bandos de frangos e perus, a
pode ser indicada apenas por enterite. Um vírus ortoreo prevenção da tenossinovite e artrite se dá principalmente por meio
recentemente isolado de corvos foi associado à encefalite; este da vacinação, além de biossegurança e boas práticas de manejo.
vírus é geneticamente distinto e constitui uma nova espécie que A vacinação é principalmente através da administração de vacina
está apenas distantemente relacionada com outros reovírus aviários. viva atenuada ou inativada a galinhas reprodutoras, que fornece
imunidade passiva à progênie através da gema. Alternativamente,
vacinas vivas podem ser administradas a pintos com 1 dia de
idade, por pulverização grosseira ou inoculação subcutânea, se a
Patogênese e Patologia exposição de campo for alta e a doença clínica for um problema
A patogênese de infecções por ortoreovírus em camundongos tem recorrente. Essa vacinação pode, entretanto, interferir na imunidade
sido estudada extensivamente como um sistema modelo à doença de Marek se administrada ao mesmo tempo que a vacina
experimental que requer infecção de neonatos para indução da doença.contra herpesvírus de peru (ver Capítulo 9: Herpesvirales). A
O vírus é adquirido por meio de um ciclo de transmissão fecal oral vacinação é ineficaz na prevenção de doenças entéricas ou de
e a infecção é sistêmica, mas as lesões são bastante indefinidas, nanismo.
muitas vezes aparecendo como necrose focal e infiltrações
inflamatórias no parênquima de vários órgãos.
OUTROS ORTOREOVÍRUS
As infecções por ortoreovírus aviário causam mais
frequentemente necrose, hemorragia e inflamação nos tendões e A partir de 1999, surgiu uma doença com alta mortalidade,
bainhas dos tendões e ao redor das articulações. Necrose no denominada “inflamação do coração e do músculo esquelético”.
na Noruega entre o salmão do Atlântico de viveiro vários meses incluindo os países escandinavos que estão localizados mais ao
após a transferência para os tanques-rede de água do mar. A doença norte do que o vírus da febre catarral ovina já havia sido documentado
é caracterizada por inflamação e necrose dos tecidos do músculo anteriormente. Embora o noroeste da Europa estivesse livre da
cardíaco e vermelho. A doença pode se espalhar rapidamente entre língua azul em 2010, uma cepa virtualmente idêntica do sorotipo 8
os peixes nas fazendas e resultar em perdas econômicas do vírus da língua azul ressurgiu no centro da França em 2015, mas
significativas. Embora o agente etiológico não tenha sido isolado com doença associada mínima no gado. A cepa do sorotipo 8 do
usando linhagens celulares de peixes, o sequenciamento de tecidos vírus da língua azul que inicialmente se espalhou por toda a Europa
de peixes doentes da próxima geração identificou um novo vírus que era altamente virulenta para várias espécies animais e precipitou o
era mais semelhante aos membros do gênero Orthreovirus. O vírus surto economicamente mais devastador de língua azul na história
é agora denominado vírus ortoreo piscine, embora os ensaios de RT- registrada. Em 2008, duas cepas vacinais vivas atenuadas do vírus
PCR e análises de sequência confirmem que ortoreovirus piscine da língua azul (sorotipos 6 e 11) também apareceram no norte da
está presente no salmão da Europa, América do Norte e Chile, às Europa e, mais tarde, um terceiro vírus vacinal (sorotipo 14) se
vezes na ausência de doença clínica. Assim, o papel de estressores espalhou por extensas porções da Europa Oriental. Em 2008, um
secundários ou coinfecções na patogênese da doença inflamatória suposto 25º sorotipo do vírus da língua azul, designado vírus do
do coração e do músculo esquelético permanece incerto atualmente. orbivírus de Toggenberg (BTV-25), foi reconhecido pela primeira vez
Reovírus com genomas constituídos por 10 segmentos de entre caprinos na Suíça.
dsRNA também têm sido associados a pneumonia, traqueíte, Sorotipos adicionais do vírus da língua azul com propriedades
anormalidades neurológicas e mortalidade em várias espécies de potencialmente novas, como as do orbivírus de Toggenberg,
répteis mantidos em zoológicos ou herpetaria. Esses vírus podem provavelmente serão identificados à medida que as técnicas de
ser isolados em linhas celulares de répteis e mamíferos, onde detecção de vírus continuarem a melhorar. Por exemplo, um 26º
produzem sincícios. Os reovírus reptilianos podem ser identificados sorotipo do vírus da língua azul (BTV-26) foi isolado recentemente
por ensaio de RT-PCR, e as análises de sequência confirmam que de ovelhas no Kuwait e um 27º sorotipo entre cabras na Córsega.
eles são membros do gênero Orthreovirus. Em outras partes do mundo, a febre catarral ovina é de maior
importância econômica para a produção de ovinos, embora a
gravidade da doença varie acentuadamente dependendo da cepa
do vírus, raça da ovelha e estresses ambientais.
MEMBROS DO GÊNERO ORBIVIRUS
De fato, a infecção subclínica é característica da infecção pelo vírus
da língua azul em muitas regiões do mundo, incluindo grande parte
VÍRUS DA LÍNGUA AZUL
das Américas, e o maior impacto é através da imposição de barreiras
A língua azul foi descrita pela primeira vez na Colônia do Cabo, no comerciais não tarifárias que restringem o movimento de ruminantes
sul da África, logo após a introdução de ovelhas européias na região. vivos e germoplasma entre países livres do vírus da língua azul e
Epizootias de febre catarral foram relatadas posteriormente em regiões enzoóticas.
meados do século 20 nos Estados Unidos, países da bacia do
Mediterrâneo, Oriente Médio e Ásia, e a infecção pelo vírus da febre
catarral foi reconhecida na Austrália durante a década de 1970. A
infecção já foi descrita em todos os continentes, exceto na Antártida, A língua azul é mais comumente uma doença de certas raças de
e o vírus está presente na maioria, se não em todos, os países dos ovelhas e certos ruminantes selvagens. Em ovinos, é caracterizada
trópicos e subtrópicos. No entanto, diferentes sorotipos de vírus por febre que pode durar vários dias antes do início da hiperemia
(existem 27 sorotipos propostos do vírus da língua azul atualmente) das mucosas da cavidade oral, salivação excessiva e espuma na
ocorrem em diferentes regiões, coincidente com a distribuição de boca; uma descarga nasal, inicialmente serosa, mas posteriormente
diferentes espécies de vetores de mosquitos picadores. mucopurulenta, é comum. Raramente, e em casos graves, a língua
pode se tornar cianótica por comprometimento vascular, daí o nome
Vários sorotipos diferentes do vírus da língua azul (sorotipos 1, “língua azul” do africâner “bloutong”. Há uma perda acentuada de
2, 4, 9 e 16 inicialmente) se espalharam por áreas anteriormente condição e as ovelhas afetadas podem morrer, normalmente com
livres da bacia do Mediterrâneo, afetando ruminantes no norte da aumento do desconforto respiratório por edema pulmonar e, às
África, Península Ibérica, ilhas do Mediterrâneo (Ilhas Baleares, vezes, broncopneumonia bacteriana secundária aguda. As bandas
Sardenha, Córsega , Chipre), Itália, países balcânicos e Grécia. Dos coronárias dos pés exibem hiperemia e podem ser tão dolorosas
5 sorotipos de vírus que originalmente invadiram a bacia do que os animais afetados ficam em decúbito e relutam em se mover.
Mediterrâneo após 1998, apenas o sorotipo 1 se espalhou Da mesma forma, a ulceração dolorosa da cavidade oral torna as
posteriormente para o norte da Europa. Independentemente, outro ovelhas afetadas relutantes em comer, e elas caracteristicamente
sorotipo de vírus (sorotipo 8) que não estava anteriormente presente ficam sobre a água sem beber. Edema da cabeça e pescoço também
na bacia do Mediterrâneo apareceu no norte da Europa em 2006. é característico (Fig. 15.6). A hiperemia da pele pode
Este vírus se espalhou rapidamente para envolver muitos países,

(UMA) (B)
FIGURA 15.6 (A) Cianose e necrose mucosa focalmente extensa e ulceração da língua em uma ovelha com febre catarral ovina. (B) Hemorragia aguda,
necrose e ulceração da cavidade oral em uma ovelha com febre catarral ovina. De MacLachlan, NJ, Crafford, JE, Vernau, W., Gardner, IA, Goddard, A.,
Guthrie, AJ, Venter, EH, 2008. Reprodução experimental de febre catarral ovina grave. Veterinario. Patol. 45, 310 315, com permissão.
ocorrem durante a pirexia, levando à “quebra de lã” algumas ovos embrionados) atravessam prontamente a placenta para
semanas depois em animais que sobrevivem à infecção aguda. A causar infecções fetais e morte fetal ou anomalias de
degeneração muscular geralmente é grave, com torcicolo desenvolvimento (hidranencefalia congênita ou porencefalia). Da
pronunciado (torção do pescoço) em algumas ovelhas. A mesma forma, os poucos casos previamente documentados de
convalescença é frequentemente prolongada. A morbidade e a infecção fetal e malformações cerebrais induzidas por vírus em
mortalidade são altamente variáveis, dependendo da cepa do vírus, bovinos ocorreram em áreas onde vacinas vivas atenuadas foram
estressores ambientais e da suscetibilidade das ovelhas infectadas. usadas, sugerindo que a circulação natural desses vírus vacinais,
A infecção pelo vírus da língua azul em veados de cauda branca ou vírus rearranjados que incluem genes específicos de vírus
(Odocoileus virginianus) e antílope pronghorn (Antilocapra vacinais, é responsável por esses eventos esporádicos. No entanto,
americana) pode causar uma doença hemorrágica peraguda e a cepa de campo do sorotipo 8 do vírus da língua azul que se
fatal. A infecção pelo vírus da língua azul ocorre em carnívoros; espalhou pelo norte da Europa atravessa facilmente a placenta de
especificamente, a infecção e a mortalidade ocorreram em linces ruminantes para causar infecção fetal, causando perdas reprodutivas
da Eurásia alimentados com carne que continha o sorotipo 8 do consideráveis e uma alta incidência de malformação fetal
vírus da língua azul. Os anticorpos específicos do vírus da língua (hidranencefalia).
Osgrandes
azul também são comuns entre leões de vida livre, leopardos e alguns outros vírus dacarnívoros
língua azulafricanos.
são quase exclusivamente transmitidos
A infecção pelo vírus da língua azul foi descrita em cães, com alta por insetos que picam. Diferentes sorotipos do vírus são transmitidos
mortalidade associada em cadelas prenhes que receberam uma por diferentes espécies de mosquitos Culicoides em diferentes
vacina canina contaminada pelo vírus da língua azul. regiões do mundo. A epidemiologia e a história natural da infecção
A infecção pelo vírus da língua azul em bovinos, caprinos e, dependem das interações do vetor, hospedeiro, clima e vírus. A
com notáveis exceções, como veados americanos de cauda doença é mais comum entre os ruminantes nos limites superior e
branca, a maioria das espécies de ruminantes selvagens é inferior do alcance global do vírus. A infecção nessas áreas é
tipicamente subclínica; no entanto, doenças semelhantes às das sazonal, e a doença ocorre mais comumente no final do verão e
ovelhas às vezes ocorrem em bovinos e camelídeos sul-americanos início do outono. Os insetos Culicoides são vetores biológicos do
(lhamas, alpacas). A expressão da doença em bovinos parece vírus da língua azul, mas, das mais de 1.000 espécies, apenas
resultar da infecção com cepas específicas do vírus; notavelmente, algumas são vetores comprovados do vírus. Mesmo entre as
a cepa do sorotipo 8 do vírus da língua azul que invadiu o norte da espécies comprovadamente vetoras, há diferenças notáveis em
Europa. Este vírus também causou doença em uma extensa sua ecologia e comportamento.
variedade de ungulados selvagens de origem não africana, incluindo
aqueles alojados em zoológicos. As fêmeas dos mosquitos Culicoides transmitem o vírus da língua
Há uma confusão considerável sobre os efeitos reprodutivos azul, mas os insetos individuais só se tornam capazes de transmitir
da língua azul. Ovelhas grávidas que abortam durante surtos de o vírus após um período de incubação extrínseca de 7 a 10 dias
febre catarral ovina podem fazê-lo na ausência de transmissão após a alimentação de um animal infectado pelo vírus. A partir daí,
transplacentária do vírus. De fato, a maioria das cepas de campo o vírus é eliminado na saliva a cada refeição de sangue subsequente.
do vírus da língua azul raramente atravessa a placenta, enquanto Curiosamente, os sorotipos recém-identificados do vírus da língua
alguns vírus adaptados em laboratório (como cepas de vacinas azul (BTV-25, 26 e 27) parecem ter novas propriedades em
vivas atenuadas, especialmente aquelas propagadas em comparação com os sorotipos tradicionais (BTV 1 24),
potencialmente incluindo a transmissão horizontal entre ruminantes resultado de mediadores vasoativos liberados de células infectadas
que não é dependente de vetores Culicoides. por vírus, ou uma combinação desses dois mecanismos diferentes.
Ainda há muito a ser determinado em relação aos mecanismos As ovelhas com febre catarral ovina geralmente apresentam
que permitem que o vírus da língua azul persista entre as estações úlceras extensas e hemorragias na mucosa da cavidade oral,
nas zonas temperadas (o chamado “inverno”). esôfago e pré-estômago. A hemorragia também pode estar presente
Não há evidências concretas de transmissão viral transovariana em na mucosa intestinal. Os pulmões estão úmidos e pesados, e as vias
artrópodes ou de um verdadeiro estado de portador em ruminantes, aéreas cheias de líquido espumoso.
estudos bastante recentes mostram que o vírus da língua azul pode Pode haver extenso derrame pericárdico e pleural.
persistir durante todo o inverno em regiões temperadas em mosquitos O líquido do edema está tipicamente presente nos tecidos
fêmeas de longa vida que foram infectados durante o período sazonal subcutâneos da cabeça e pescoço, e na musculatura do pescoço e
anterior. período de transmissão do vírus. da parede abdominal. Hemorragias subintimais e adventícias estão
O vírus também pode ser transmitido oralmente a ruminantes recém- caracteristicamente presentes na artéria pulmonar, assim como áreas
nascidos através da ingestão de colostro contaminado pelo vírus; no multifocais de necrose no miocárdio do ventrículo esquerdo, bem
entanto, o significado epidemiológico desse mecanismo permanece como na musculatura esquelética do pescoço, membros e parede
incerto. O vírus provavelmente persiste em regiões tropicais através abdominal.
de um ciclo contínuo de infecção durante todo o ano entre insetos e
hospedeiros vertebrados. Há evidências claras de que o vírus pode
Diagnóstico
se espalhar por longas distâncias pela dispersão pelo vento de
Culicoides infectados, introduzindo ou reintroduzindo o vírus em A apresentação clínica e as lesões da febre catarral ovina são
áreas distantes. características, assim como a sazonalidade da doença em regiões
temperadas. O vírus da língua azul é muitas vezes difícil de isolar
em laboratório, e células sanguíneas lavadas, pulmão ou baço são
tecidos preferidos para cultura. O isolamento do vírus é realizado em
ovos embrionados ou em culturas de células, mas ambos os sistemas
Após a inoculação subcutânea, o vírus da língua azul se replica podem ser bastante insensíveis. Os ensaios de RT-PCR,
primeiro no linfonodo regional de drenagem, de onde se espalha especialmente os ensaios quantitativos de PCR, agora são o padrão
para outros órgãos, incluindo pulmões, linfonodos e baço, onde a para detecção de vírus; no entanto, os ruminantes permanecem
replicação do vírus ocorre principalmente em macrófagos, células positivos neste ensaio meses após o vírus infeccioso ter sido eliminado do sangue.
dendríticas e endotélio vascular. Técnicas sorológicas, principalmente imunoensaios enzimáticos
O vírus é então liberado no sangue, onde se associa promiscuamente competitivos, baseados na detecção de anticorpos para o antígeno
a todos os tipos de células sanguíneas, em títulos que refletem a do grupo VP7, são amplamente utilizadas para fins regulatórios
abundância de cada tipo de célula. Assim, a maioria dos vírus está envolvendo o comércio internacional de gado.
associada a plaquetas e glóbulos vermelhos. Devido à abundância e
ao prolongamento do tempo de vida dos glóbulos vermelhos (90 a
150 dias em ruminantes), o vírus da língua azul está quase
exclusivamente associado a essas células no final do curso da Animais infectados com um sorotipo do vírus da língua azul
viremia. A associação do vírus da língua azul com glóbulos vermelhos desenvolvem imunidade de longo prazo à reinfecção com esse
facilita tanto a viremia prolongada quanto a infecção do vetor de sorotipo; no entanto, a imunidade é amplamente específica do
inseto hematófago. A viremia raramente excede 60 dias em sorotipo e depende da presença de anticorpos neutralizantes do
ruminantes infectados e geralmente é consideravelmente mais curta. vírus. As respostas imunes celulares são provavelmente importantes
No entanto, o orbivírus Toggenberg (BTV-25) é uma exceção notável, na eliminação do vírus durante as infecções primárias, mas essas
pois a infecção persistente verdadeira de cabras foi descrita com respostas foram apenas parcialmente caracterizadas.
esse vírus, assim como com alguns vírus relacionados (por exemplo, O controle da infecção pelo vírus da língua azul é quase
orbivírus Middle Point na Austrália). exclusivamente por vacinação, pois a eliminação de insetos vetores
A infecção pelo vírus da língua azul causa lesão vascular em é geralmente impraticável. Vacinas inativadas e vivas atenuadas do
espécies suscetíveis infectadas com cepas virulentas de vírus. vírus da língua azul estão disponíveis em diferentes áreas do mundo.
A lesão vascular mediada por vírus resulta em trombose e infarto As vacinas vivas atenuadas para a maioria dos sorotipos virais foram
do tecido. Em cervos de cauda branca, lesão vascular extensa desenvolvidas há muito tempo na África do Sul e nos Estados Unidos.
resulta em coagulação intravascular disseminada e hemorragia Essas vacinas geralmente fornecem imunidade protetora forte e
disseminada, enquanto edema disseminado, especialmente edema específica do sorotipo após uma única inoculação e previnem
pulmonar, é característico da língua azul fulminante em ovelhas (Fig. doenças clínicas; no entanto, as vacinas de vírus atenuados também
15.6). Ainda não está claro se o vazamento vascular que caracteriza têm desvantagens potenciais inerentes: (1) algumas vacinas de vírus
a febre catarral ovina é consequência de lesão vascular direta vivos atenuados, especialmente aquelas propagadas em ovos
mediada por vírus ou se a embrionados, foram associadas a perdas reprodutivas,
incluindo morte fetal e anomalias cerebrais congênitas, quando no Hemisfério Ocidental, Ásia Oriental ou Australásia. Nove sorotipos de
administrado a ovelhas prenhes; (2) vírus vacinais subatenuados podem vírus da peste equina africana são descritos.
induzir reações clínicas em animais vacinados; (3) os vírus vacinais
podem ser adquiridos por insetos vetores, como enfaticamente
demonstrado recentemente na Europa com vários sorotipos de vírus, e Características Clínicas e Epidemiologia
anteriormente na América do Norte, de modo que seu uso também pode
A gravidade da doença clínica em cavalos, burros e mulas suscetíveis
levar ao surgimento de reagrupadores genéticos entre vírus vacinais e de
varia com a virulência da cepa específica do vírus. Existem várias formas
“campo”. As vacinas inativadas são seguras, mas são limitadas a alguns
diferentes da doença, embora estas sejam distinções um tanto artificiais:
sorotipos e são necessárias revacinações. No entanto, vacinas inativadas
A forma pulmonar (“Dunkop” ou forma central) é caracterizada por
foram usadas recentemente no norte da Europa com grande efeito,
desconforto respiratório grave e progressivo e morte. Após um
contribuindo potencialmente para a eliminação da infecção pelo vírus da
período de incubação de 3 5 dias, os cavalos desenvolvem febre por 1 2
língua azul serotipo 8 em grande parte da região. Recentemente, foi
dias, a taxa de respiração aumenta rapidamente e os animais afetados
desenvolvida uma extensa variedade de vacinas contra o vírus da língua
podem ficar com as patas dianteiras afastadas, cabeça estendida e
azul recombinante, mas ainda não estão disponíveis comercialmente.
narinas dilatadas. A tosse espasmódica pode ocorrer terminalmente,
acompanhada de sudorese profusa e descarga de líquido espumoso
É claro que o vírus da língua azul pode ser translocado a longas
pelas narinas. Esta forma pulmonar é mais comum em cavalos
distâncias por mosquitos transportados pelo vento ou animais virêmicos.
completamente suscetíveis infectados com um vírus altamente virulento.
Assim, apenas animais livres de vírus devem ser movidos de áreas
infectadas para áreas não infectadas.
VÍRUS DA DOENÇA DO CAVALO AFRICANO A forma cardíaca (“Dikkop” ou forma periférica) pode ser mais
prolongada e um pouco mais suave. A febre dura de 3 a 6 dias e, à
A peste equina africana é uma doença devastadora de cavalos, com até medida que a temperatura cai, aparece um edema característico,
95% de mortalidade após a infecção de cavalos suscetíveis com algumas envolvendo as fossas supraorbitais e as pálpebras, às vezes acompanhado
cepas de vírus. Mulas e burros são suscetíveis à infecção, mas geralmente de congestão e hemorragia na conjuntiva (Fig. 15.7). Posteriormente, o
desenvolvem uma doença mais leve. O vírus da peste equina foi descrito edema estende-se para os lábios, língua, espaço intermandibular e região
pela primeira vez no Oriente Médio no século 14, e epizootias ocorreram laríngea. O edema subcutâneo também pode seguir o pescoço em
na África do Sul em intervalos regulares por cerca de 300 anos. Um surto direção ao tórax. As taxas de mortalidade para esses casos podem
em 1855, por exemplo, matou cerca de 70.000 cavalos na região do Cabo chegar a 50%; a morte ocorre dentro de 4 a 8 dias após o início da febre.
da Boa Esperança, representando mais de 40% de toda a população de
cavalos na época. Mais recentemente, grandes epizootias ocorreram no
Oriente Médio, no subcontinente indiano, no norte da África, na Espanha Doença de gravidade intermediária (forma mista) é observada
e em Portugal. O vírus é enzoótico na África subsaariana e invade em alguns animais. A mortalidade é de aproximadamente 70%.
periodicamente regiões adjacentes. A peste equina manifesta-se em animais parcialmente imunes ou
resistentes à expressão da doença, como burros e zebras. Cavalos que
são parcialmente imunes como resultado da vacinação também podem
A peste equina nunca foi reconhecida em expressar esta
(UMA) (B)
FIGURA 15.7 Edema supraorbital (A) e congestão e hemorragia conjuntival (B) em um cavalo com peste equina africana aguda. Cortesia de A.
Guthrie, Universidade de Pretória.
forma, que se caracteriza por febre transitória, inapetência, aumento da (por exemplo, vírus da peste equina 19) é obtido por ensaios de
frequência respiratória e mortalidade muito baixa. neutralização, embora os ensaios de RT-PCR específicos para
A epidemiologia da peste equina africana é semelhante à da febre sorogrupos e sorotipos sejam cada vez mais usados para o diagnóstico
catarral ovina, e Culicoides imicola e Culicoides bolitinos são vetores rápido da infecção.
comprovados do vírus na África do Sul. A infecção e a doença são
altamente sazonais, ocorrendo tipicamente no final do verão em fazendas Imunidade, Prevenção e Controle
pantanosas. Espécies de Culicoides de outras regiões do mundo podem
Como a língua azul, os cavalos que se recuperam da infecção natural
ser infectadas experimentalmente com o vírus da peste equina, o que
pelo vírus da peste equina africana desenvolvem imunidade vitalícia
significa que o vírus pode emergir novamente além da África subsaariana
contra o sorotipo homólogo e, em alguns casos, imunidade parcial contra
no futuro.
sorotipos heterólogos. Potros de mães imunes adquirem imunidade
colostral passiva com duração de 3 a 6 meses. As vacinas de vírus vivos
atenuados têm sido usadas na África do Sul por muitos anos. A vacina
Patogênese e Patologia polivalente atual consiste em preparações trivalentes e quadrivalentes
que são administradas sequencialmente. Vários cursos de vacinação
A patogênese da peste equina africana tem muito em comum com a da
podem ser necessários para atingir a imunidade completa, e o reforço
febre catarral ovina. Após a picada de um inseto infectado, o vírus se
anual é recomendado. Doenças graves podem ocorrer após infecção
replica no linfonodo local antes de se espalhar para outros tecidos e
natural de uma pequena porcentagem de cavalos bem vacinados. As
órgãos. Tal como acontece com a língua azul, os mecanismos precisos
vacinas de vírus inactivados foram desenvolvidas quando necessárias
pelos quais o vírus causa a lesão vascular devastadora que caracteriza
para alguns serotipos, mas existe uma clara necessidade de vacinas de
a peste equina fatal são desconhecidos, mas é altamente provável que
nova geração seguras e eficazes caso a peste equina emerja da sua
mediadores pró-inflamatórios e vasoativos liberados das células
distribuição histórica. De fato, experiências recentes com o surgimento
infectadas pelo vírus (células dendríticas, macrófagos e células
da febre catarral ovina em toda a Europa fornecem um lembrete
endoteliais) células) são importantes.
preocupante do impacto econômico potencial devastador dessas doenças
transmitidas por Culicoides, os problemas inerentes associados às
Na necropsia, edema pulmonar marcante é característico da infecção
de cavalos com as cepas mais virulentas do vírus da peste equina vacinas de orbivírus vivos atenuados e a dificuldade enfrentada pelas
autoridades reguladoras na prevenção de doenças facilitar a propagação.
africana. Os pulmões estão distendidos e pesados, e o líquido espumoso
Além disso, estudos recentes na África do Sul confirmam que surtos de
pode encher a traqueia, os brônquios e os bronquíolos. Este exsudato
peste equina africana podem resultar da transmissão e disseminação de
espumoso pode escorrer das narinas. Também pode haver derrame
vírus de vacinas vivos atenuados revertentes ou rearranjados.
pleural e pericárdico, juntamente com hemorragia pericárdica. Os
linfonodos torácicos podem estar edematosos e o fundo gástrico
congestionado. O líquido gelatinoso amarelo está presente no subcutâneo
de equinos infectados com vírus menos virulentos e com evolução clínica
mais longa, principalmente nos tecidos que circundam as veias jugulares
e ligamento nucal.
Doença Humana
Muito raramente, a peste equina africana pode ser zoonótica.

A forma pulmonar é vista ocasionalmente em cães que consomem carne
A primeira evidência disso veio quando os trabalhadores de laboratório,
contaminada por vírus.
expostos ao vírus durante a fabricação da vacina, desenvolveram
encefalite, coriorretinite e coagulação intravascular disseminada.
Diagnóstico
A peste equina africana é uma doença exótica fora da África subsaariana.
VÍRUS DA ENCEFALOSE EQUINA
O diagnóstico clínico das formas pulmonar e cardíaca não é difícil,
devido à natureza espetacularmente grave da doença e ao edema Sir Arnold Theiler descreveu pela primeira vez uma doença de cavalos
característico das fossas supraorbitárias. Da mesma forma, o edema que ele chamou de “febre efêmera” no início do século 20. Theiler
pulmonar grave e o derrame pericárdico e pleural na necropsia fornecem reconheceu que a doença compartilhava muitas semelhanças com a
mais um motivo para suspeitar da doença, especialmente em áreas peste equina africana, mas que constituía uma entidade distinta. O que
enzoóticas e na estação apropriada. muito provavelmente é a mesma doença foi “redescoberto” cerca de 60
anos depois, quando recebeu o infeliz nome de encefalose equina, com
O vírus da peste equina africana pode ser isolado em cultura de células base em sinais bastante nebulosos e na falta de lesões macroscópicas
ou por inoculação intracerebral de camundongos de 2 a 6 dias de idade ou histológicas características ou graves nos cavalos afetados. Insetos
com sangue ou uma suspensão de baço do animal suspeito, usando Culicoides transmitem infecção pelo vírus da encefalose equina, portanto
frações de células lavadas para remover qualquer anticorpo neutralizante sua epidemiologia é semelhante
de vírus precoce. Identificação do particular
ao vírus da peste equina africana. A maioria das infecções é vírus é denominado vírus Chuzan. Hidranencefalia e hipoplasia
subclínica; no entanto, infecções fatais esporádicas – às vezes cerebelar foram as malformações congênitas características que
precedidas por períodos alternados de hiperexcitação e depressão ocorreram em bezerros infectados com esses vírus no início da
– ocorrem em cavalos. O vírus da encefalose equina pode ser gestação. Vírus semelhantes, incluindo vírus D'Aguilar e CSIRO
isolado em cultura de células de cavalos afetados ou, como cada Village, foram isolados na Austrália.
vez mais ocorre em áreas endêmicas, demonstrado por ensaio de
RT-PCR. Existem pelo menos sete sorotipos diferentes de vírus da
encefalose equina e muitas cepas. Esses vírus foram relatados até OUTROS ORBIVÍRUS
o momento apenas na África do Sul e em Israel, mas provavelmente Várias infecções adicionais e potencialmente importantes por
têm uma distribuição mais ampla. Além da mortalidade esporádica orbivírus patogênicos de animais foram identificadas e parcialmente
em cavalos, a importância da encefalose equina é que essa infecção caracterizadas. Estes incluem o vírus da peste equina peruana, que
pode, em raras ocasiões, mimetizar a peste equina em sua é a causa putativa de surtos regionalmente extensos de
apresentação clínica. meningoencefalite fatal em cavalos na América do Sul. Um vírus
semelhante, designado vírus Elsey, foi isolado de cavalos com uma
síndrome de doença semelhante no Território do Norte da Austrália.
DOENÇA HEMORRÁGICA EPIZOÓTICA Yunnan e vírus intimamente relacionados, como o vírus Rioja, foram
isolados de dedos de mosquito e gado, ovelhas, equídeos e cães na
VÍRUS E VÍRUS IBARAKI
Ásia e na América do Sul, incluindo animais com meningoencefalite.
A doença hemorrágica epizoótica do cervo foi demonstrada pela
primeira vez como tendo uma etiologia viral em 1955 nos Estados
Unidos e em 1964 no Canadá. Os vírus são transmitidos por insetos
Culicoides e foram isolados de ruminantes e artrópodes selvagens e MEMBROS DO GÊNERO ROTAVÍRUS
domésticos na América do Norte e do Sul, Ásia, África e Austrália,
muitas vezes sem qualquer doença clínica associada. Com a notável INFECÇÕES POR ROTAVÍRUS DE MAMÍFEROS
exceção do vírus Ibaraki, que é uma variante patogênica do sorotipo E PÁSSAROS
2 do vírus da doença hemorrágica epizoótica, a maioria das infecções
Rotavírus foram recuperados de fezes diarréicas de várias espécies
por vírus da doença hemorrágica epizoótica de ruminantes são leves
ou subclínicas. animais, incluindo bovinos, ovinos, caprinos, cavalos, cães, gatos,
No entanto, a doença ocorre em alguns animais infectados, e os coelhos, camundongos, ratos, primatas não humanos e pássaros.
cervos de cauda branca são especialmente suscetíveis. Os cervos Os rotavírus são uma das principais causas de diarreia em animais
de cauda branca infectados desenvolvem coagulação intravascular de criação intensiva em todo o mundo.
disseminada e uma doença hemorrágica generalizada (diátese) que Os sinais clínicos, diagnóstico e epidemiologia da doença são
é indistinguível daquela causada pela infecção pelo vírus da língua semelhantes em todas as espécies; a gravidade da doença varia de
azul. Da mesma forma, bovinos infectados com certas cepas do subclínica, passando por enterite de gravidade variável, até a morte.
vírus da doença hemorrágica epizoótica desenvolvem lesões orais A doença geralmente é observada apenas em animais jovens, de 1
semelhantes às da língua azul. Epizootias recentes de doença a 8 semanas de idade, e também durante a primeira semana de
hemorrágica epizoótica aparente ocorreram entre bovinos no norte vida (Rotavírus C em suínos). Com base na sequência e análise
da África e no Oriente Médio, nos Estados Unidos e na Ilha da filogênica, cepas de rotavírus intimamente relacionadas a rotavírus
animais foram detectadas em humanos.
Reunião no Oceano Índico.
A doença de Ibaraki foi registrada pela primeira vez como uma O sequenciamento recente dos 11 segmentos genômicos completos
doença febril aguda do gado no Japão em 1959; sabe-se agora que de vários rotavírus humanos também revelou linhagens intimamente
o vírus está presente em muitas partes do Sudeste Asiático, embora relacionadas a cepas suína, bovina ou felina, sugerindo sua
a infecção seja frequentemente subclínica. A doença de Ibaraki é derivação zoonótica anterior de eventos de transmissão interespécies.
caracterizada por estomatite ulcerativa e disfagia em bovinos

afetados, e os sinais clínicos refletem extensa necrose da musculatura
do trato gastrointestinal superior. Aborto e natimorto são comuns em
alguns surtos.
A diarreia por rotavírus em bezerros, leitões, potros e cordeiros é
frequentemente chamada de “limpeza branca” ou “limpeza do leite”. o
período de incubação é breve, apenas 1 24 h. Alguns animais
VÍRUS PALYAM
afetados estão apenas moderadamente deprimidos e muitas vezes
Abortos e malformações congênitas em bovinos causados pela continuam a sugar ou beber leite. As fezes são volumosas, moles a
infecção pelo vírus Palyam foram descritos em bovinos tanto no sul líquidas e muitas vezes contêm grandes quantidades de muco.
da África quanto no Japão. O japonês A ingestão de um grande volume de leite é um fator contributivo
à gravidade da diarreia, pois a produção reduzida de lactase causada explica por que os animais criados intensivamente são comumente
pela infecção por rotavírus da mucosa intestinal exacerba a desregulação afetados. Alguns rotavírus são altamente resistentes à cloração e podem
osmótica. Outros fatores, particularmente a ingestão reduzida de colostro, sobreviver por longos períodos na água, de modo que a transmissão
mas também infecções por outros patógenos entéricos, como Escherichia pela água também é um risco.
coli, falta de higiene, frio e superlotação, podem contribuir para a
gravidade da doença. Animais jovens podem morrer como resultado de
desidratação ou infecção bacteriana secundária, mas a maioria se
recupera em 3 a 4 dias. Os surtos são particularmente graves em As infecções por rotavírus causam má absorção intestinal e má digestão
sistemas de produção intensivos. pela destruição dos enterócitos terminalmente diferenciados que revestem
as pontas das vilosidades intestinais (Fig. 15.8). O intestino neonatal é
A infecção por rotavírus de neonatos em colônias de camundongos particularmente suscetível à infecção e doença por rotavírus, devido à
virgens resulta em uma síndrome conhecida como “diarréia epizoótica taxa de renovação epitelial lenta e à alta proporção de enterócitos
de camundongos infantis” (EDIM). Filhotes de camundongo sofrem de diferenciados terminalmente dentro do epitélio da mucosa. Isso é
inchaço abdominal, má absorção e colagem de fezes não formadas ao exemplificado em camundongos globalmente imunodeficientes, nos
redor do ânus, o que pode resultar em obstrução. Os filhotes continuam quais os neonatos são suscetíveis à doença, enquanto os adultos são
a mamar, mas são executados; a mortalidade costuma ser baixa. Uma afetados subclinicamente. As vilosidades danificadas tornam-se
vez que a infecção se torna enzoótica dentro de uma população encurtadas e cobertas por células epiteliais imaturas e menos
reprodutora de camundongos, os sinais clínicos da doença desaparecem, diferenciadas que migram das criptas.
porque os filhotes são protegidos por anticorpos maternos durante seu
período de suscetibilidade relacionada à idade. Uma síndrome semelhante Essas células secretam níveis reduzidos de dissacaridases, como a
foi relatada em ratos de laboratório infantis infectados com um rotavírus do grupo B. e são menos capazes de realizar o transporte de sódio acoplado
lactase,
Esta síndrome foi denominada “diarréia infecciosa de ratos infantis” (IDIR). à glicose. A lactose não digerida no leite promove o crescimento
O vírus não é mais comum em colônias de ratos de laboratório e parece bacteriano e exerce um efeito osmótico adicional; ambos os mecanismos
ter surgido como uma antropozoonose derivada de humanos. contribuem para a diarreia.
Mecanismos adicionais de diarréia por rotavírus são prováveis, com
A infecção por rotavírus também pode ser clinicamente significativa base em estudos de camundongos. Estes incluem efeitos induzidos pela
em coelhos jovens e pode contribuir para o complexo multifatorial de primeira enterotoxina viral relatada, NSP4, e estimulação de
enterite dessa espécie. O rotavírus é um agente de doença importante e neurotransmissores por rotavírus, ambos ativando vias secretoras. A
comum em coelhos comerciais. NSP4 desencadeia uma via de transdução de sinal que aumenta as
Durante infecções epizoóticas, os kits de coelho podem apresentar concentrações intracelulares de cálcio e a secreção de cloreto dos
mortalidade muito alta. Durante infecções enzoóticas, os kits recebem enterócitos das criptas que produz diarreia secretora em camundongos
anticorpos maternos por via transplacentária e apresentam baixa neonatos, resultando em rápida perda de água e eletrólitos (Fig. 15.8C).
mortalidade, mas alta morbidade. As infecções por rotavírus são comuns
entre primatas do Velho Mundo e do Novo Mundo, de acordo com Além disso, os rotavírus infectam também as células enterocromafins no
estudos de soroprevalência, mas a doença clínica é ambígua. Rotavírus intestino, resultando na secreção de serotonina, que por sua vez estimula
de camundongo, coelho e símio são todos usados como modelos os nervos aferentes vagais e as regiões do cérebro que controlam o
experimentais para investigação da patogênese e imunidade do rotavírus. vômito. Assim, a patogênese da diarreia induzida por rotavírus é complexa
e resultado de múltiplos processos.
As infecções por rotavírus aviário que resultam em doença clínica
são mais frequentes em perus jovens, mas também são comuns em
galinhas, faisões, galinhas-d'angola, perdizes, codornas e ratitas.
Diagnóstico
Infecções esporádicas foram descritas em pombos e patos. Os sinais
iniciais são diarreia e cama molhada, que podem ser acompanhadas por Suspeita-se de infecções por rotavírus em surtos de diarréia branca em
ingestão de cama, desidratação, ganho de peso insuficiente, inquietação, gado, diarréia epidêmica de camundongos infantis e outras síndromes
amontoamento, nanismo e mortalidade. As infecções por rotavírus são de enterite entre animais jovens.
frequentemente acompanhadas ou seguidas por infecções com outros Os rotavírus foram descobertos por microscopia eletrônica, e esta
vírus entéricos, como astrovírus e reovírus. continua sendo uma abordagem satisfatória para o diagnóstico rápido;
as partículas de vírus são abundantes nas fezes dos animais afetados e
Os rotavírus são excretados nas fezes de pessoas infectadas têm uma aparência de roda altamente distinta (daí o nome “rotavírus” do
animais em alto título (até 1011 partículas virais por grama); a eliminação latim Rota 5 wheel). A principal desvantagem dessa abordagem é que
máxima ocorre no 3º e 4º dias após a infecção. Os rotavírus sobrevivem uma alta concentração de vírions é necessária (pelo menos 105 por
nas fezes por vários meses e são resistentes a vários desinfetantes grama de fezes), mas isso pode ser compensado um pouco usando
comuns, de modo que pode ocorrer contaminação grosseira dos currais microscopia imunoeletrônica (Fig. 15.8A).
de criação, o que
(UMA) (B)
IEM Imunofluorescência
(C)
Atrofia das vilosidades = diarreia malabsortiva
Enterócitos vilosos
Infiltração de
células mononucleares
enterotoxina NSP4
ÿ[Ca2+]i
PARA NÓS
ÿ Cl
ENS >> diarreia secretora
enterotoxina NSP4 »diarreia secretora
FIGURA 15.8 A patogênese da diarreia induzida por rotavírus, incluindo o papel do sistema nervoso entérico (ENS) e a proteína não estrutural do rotavírus, NSP4. (A)
Microscopia imunoeletrônica (IEM) de partículas de rotavírus. (B) Detecção de infecção por rotavírus por coloração de imunofluorescência; observe a coloração das
células infectadas por rotavírus que revestem as vilosidades intestinais. (C) Mecanismos de diarreia induzida por rotavírus, incluindo a destruição de enterócitos que
revestem as vilosidades intestinais, levando a má digestão/má absorção, bem como diarreia secretora mediada por NSP4. IEM, microscopia imunoeletrônica. Cortesia
de L. Saif, Universidade Estadual de Ohio.
A microscopia imunoeletrônica usando anti-soro específico para aplicado para genotipagem. O RNA é purificado e então usado
sorogrupo de rotavírus tem a vantagem de ser capaz de diferenciar como molde para amplificação por RT-PCR, usando pares de
o Rotavírus A de outras espécies de rotavírus, e também detectar primers apropriados para o grau de especificidade desejado (grupos
múltiplos vírus em uma amostra fecal, como comumente visto em de rotavírus baseados em VP6, ou genótipos G e P baseados em
leitões desmamados e bezerros. No entanto, o ELISA é um método VP7 e VP4, respectivamente).
mais prático e sensível para a detecção de antígenos de rotavírus Devido à deriva genética dos rotavírus, os primers empregados
nas fezes na maioria dos laboratórios. A especificidade dos para genotipagem em ensaios de RT-PCR precisam ser reavaliados
imunoensaios enzimáticos pode ser manipulada selecionando periodicamente. A taxa de sucesso de qualquer teste diagnóstico
anticorpos específicos de grupo ou sorotipo ou de reação cruzada para rotavírus é significativamente afetada pelo momento da coleta
ampla como anticorpos de captura e/ou indicadores em um ensaio da amostra; amostras coletadas além de 48 h após o início da
de captura de antígeno. diarreia podem ser menos confiáveis, a menos que sejam usados
Recentemente, a atenção voltou-se para melhorar a sensibilidade ensaios de RT-PCR.
dos testes diagnósticos, identificando o genoma viral em RNA Os rotavírus são difíceis de isolar em cultura de células. A
extraído diretamente das fezes. Ensaios de RT-PCR altamente chave inicial para o sucesso foi a incorporação de tripsina ou
sensíveis e específicos podem ser usados para amplificar o RNA quimotripsina em meio (sem soro) para clivar a proteína do capsídeo
viral extraído das fezes e também podem ser externo relevante (VP4), facilitando assim a entrada
e descamação do vírus. Imunofluorescência ou MEMBROS DO GÊNERO

A coloração imuno-histoquímica pode ser usada para identificar
COLTIVÍRUS
antígeno de rotavírus em células infectadas (Fig. 15.8B). A maioria
Rotavírus bovino, suíno e aviário não são citopáticos
COLORADO VÍRUS DA FEBRE DO TICK
inicialmente, mas pode ser passado em série se cultivado em células
epiteliais de origem intestinal ou renal (mais comumente A febre do carrapato do Colorado é uma zoonose que ocorre em
usadas são células de rim de macaco MA104) em meios contendo tripsina/ habitats florestais a 1000 3000 m de altitude no Rocky
quimotripsina. Testes de neutralização usando Região montanhosa da América do Norte. O vetor é a madeira
anti-soros policlonais apropriados ou anticorpos monoclonais podem ser carrapato, Dermacentor andersoni; O vírus é transmitido transestadialmente
usados para determinar o sorotipo dos isolados. e hiberna em ninfas e adultos em hibernação.
Os anticorpos séricos podem ser medidos por ELISA ou testes de Algumas espécies de roedores têm viremia prolongada (mais de
neutralização. 5 meses), o que também pode facilitar a persistência do vírus.
Carrapatos de ninfas se alimentam de pequenos mamíferos, como esquilos
e outros roedores, que servem de reservatório para o vírus.
Carrapatos adultos se alimentam de mamíferos maiores, incluindo humanos,
Imunidade, Prevenção e Controle durante a primavera e início do verão. Cada vírus preenche o
Embora o manejo de unidades de criação intensiva para mesmo nicho na Europa: é difundido em carrapatos, e anticorpos foram
animais de fazenda podem ser melhorados para reduzir a incidência relatados em pacientes com meningoencefalite e polineurite, bem como
da doença, há pouca probabilidade de que a melhora uma síndrome semelhante
a higiene por si só pode controlar completamente as infecções por aquela causada pelo vírus da febre do carrapato do Colorado.
rotavírus. A imunidade local no intestino delgado é mais A doença em humanos é caracterizada por um período de incubação
importante do que a imunidade sistêmica no fornecimento de resistência de 3 a 6 dias, seguido por um início súbito de
à infecção. Nos mamíferos domésticos, o rotavírus doença. Há febre em sela, dor de cabeça, dor retro-orbitária, mialgia
anticorpos presentes no colostro imune e no leite são severa nas costas e pernas e leucopenia; convalescença pode ser
particularmente importante na proteção de animais neonatos. prolongada, particularmente em
Embora grande parte do anticorpo colostral entre no adultos. Formas mais graves da doença, notadamente goencefalite
circulação, os níveis séricos de anticorpos não são tão críticos para meníngea e febre hemorrágica, ocorrem talvez em
proteção, exceto possivelmente em bezerros, nos quais passivamente 5% dos casos, principalmente em crianças. Vírus pode ser isolado
anticorpos séricos adquiridos são transudados de volta para dos glóbulos vermelhos ou detectados dentro deles por imunofluorescência,
o intestino. Muito mais importante para muitas espécies é mesmo várias semanas após os sintomas
a presença contínua de anticorpos no lúmen intestinal. desapareceu. Esta é uma situação notável, pois
Ingestão de grandes volumes de colostro por um curto eritrócitos não têm ribossomos e não podem suportar vírus
dá proteção por apenas cerca de 48 h após o término da mamada, replicação; no entanto, o vírus se replica nos eritrócitos
enquanto a alimentação contínua de precursores na medula óssea, então persiste em eritrócitos maduros ao
quantidades de colostro podem fornecer proteção por tanto tempo longo de sua vida, protegidos de anticorpos durante uma viremia que pode
como está disponível. A inoculação da mãe com vacinas de rotavírus durar até 100 dias.
inativado ou atenuado promove maior O vírus Eyach relacionado, que é transmitido por carrapatos Ixodid,
níveis de anticorpos no colostro e no leite, e tem sido incriminado como uma causa esporádica de
um período mais longo de secreção de anticorpos no leite, com uma doença neurológica na Europa.
diminuição correspondente na incidência da doença em
neonatos. As vacinas estão geralmente disponíveis para o Rotavírus A
em gado, mas não estão disponíveis para aves e geralmente não estão MEMBROS DO GÊNERO
disponíveis para rotavírus não do grupo A devido à sua AQUAREOVÍRUS
falta de replicação em cultura de células, com algumas exceções.
A recuperação em bezerros ou potros severamente afetados pode ser Os aquareovírus são passíveis de isolamento em várias
auxiliado pela administração de soluções eletrolíticas orais contendo linhagens de células de peixes estabelecidas e, portanto, são frequentemente encontradas
glicose, para compensar a desidratação, logo após o início durante exames de rotina de peixes e moluscos saudáveis
de diarréia. populações. Os aquareovírus demonstraram em estudos experimentais
Como a diarreia epidêmica do mce infantil é uma doença clinicamente produzir patologia limitada (por exemplo, uma necrose hepática focal
síndrome da doença significativa em camundongos de laboratório, esforço autolimitada), mas também foram
considerável é despendido para vigilância sorológica proposto para ser a causa de doenças graves entre os peixes
e prevenção. Camundongos de laboratório podem ser protegidos de e moluscos (ostras e amêijoas). O aquareovírus de
exposição através da utilização de barreiras no nível da gaiola, como carpa capim na China tem recebido mais atenção como o
como topos de filtro ou sistemas de rack ventilados. suposta causa de mortalidade generalizada e significativa
entre alevinos e capim de um ano e carpa preta na Ásia. Os peixes OUTROS REOVÍRUS
afetados apresentam inúmeras hemorragias no músculo, pele,
intestino e brânquia, com mortalidade chegando a 80%. No entanto, Vírus do gênero Seadornavirus circulam continuamente na Ásia e
o papel potencial de infecções bacterianas concomitantes em muitos no Sudeste Asiático, onde são transmitidos por mosquitos para
surtos confundiu o papel do aquareovírus da carpa de capim em humanos e animais. As infecções humanas estão associadas a
epizootias de doenças específicas. O reovírus da carpa capim pode doenças semelhantes à gripe e doenças neurológicas. Esses vírus
ser isolado em linhagens celulares e as análises genéticas mostram foram isolados de suínos e bovinos naturalmente infectados na
que a maioria dos isolados são membros da espécie Aquareovirus China, e doenças fatais foram descritas após infecção experimental
C com pelo menos três subclados distintos. Vários métodos, incluindo de camundongos adultos.
ensaios baseados em RT-PCR, foram usados para confirmar a
presença de reovírus de carpa de capim em peixes infectados. Várias doenças de crustáceos (por exemplo, camarões e
Devido às altas perdas econômicas associadas às infecções por caranguejos) têm sido atribuídas a infecções por reovírus, alguns
reovírus da carpa capim, várias vacinas foram desenvolvidas para dos quais provavelmente representam membros de um novo gênero,
reduzir o impacto da doença em peixes cultivados e uma vacina de pois possuem genomas de 12 segmentos de dsRNA e análises
vírus vivo atenuado está sendo usada na China. genéticas limitadas revelam pouca identidade genética para o
estabelecido. gêneros. Esses vírus crustáceos são frequentemente
Aquareovírus também foram isolados de moluscos marinhos associados a doenças neurológicas caracterizadas por sinais como
(por exemplo, ostras americanas e moluscos), mas seu papel tremores e paralisia antes da morte, mas é necessária uma maior
patogênico não é claro. caracterização dessas síndromes.
Capítulo 16
Birnaviridae e Picobirnaviridae
Propriedades de BIRNAVÍRUS e PICOBIRNAVÍRUS 319 VÍRUS DA DOENÇA INFECCIOSA DA BOLSA 320
Classificação 319 VÍRUS INFECCIOSO DA NECROSE PANCREÁTICA 323
Propriedades do Virion 319 Outros AQUABIRNAVÍRUS e BLOSNAVÍRUS 325
Replicação de vírus 320 PICOBIRNAVÍRUS 325
Vírus das famílias Birnaviridae e Picobirnaviridae

PROPRIEDADES DOS BIRNAVÍRUS E
têm vírions de casca simples não envelopados que incluem um
PICOBIRNAVÍRUS
genoma de dois segmentos lineares de RNA de fita dupla. Dois
membros da família Birnaviridae são patógenos economicamente Classificação
significativos, especificamente, os agentes etiológicos da doença
A família Birnaviridae compreende quatro gêneros: Avibirnavirus,
infecciosa da bolsa das galinhas e da necrose pancreática
Aquabirnavirus, Blosnavirus e Entomobirnavirus. O vírus da
infecciosa dos peixes. A família Picobirnaviridae inclui vírus doença infecciosa da bolsa é o único membro do gênero
menores que os birnavírus verdadeiros. Vírus semelhantes a
Avibirnavirus. Os membros do gênero Aquabirnavirus incluem as
birnavírus e picobirnavírus foram detectados nas fezes de
humanos e animais com e sem diarréia, incluindo muitas espécies espécies-tipo, vírus da necrose pancreática infecciosa de peixes
salmonídeos e vários vírus relacionados associados a infecções
de mamíferos, répteis e aves, portanto, esses agentes ou doenças em uma ampla variedade de peixes, moluscos e
aparentemente onipresentes são causas potenciais, mas
crustáceos. O vírus blotched snakehead (um vírus de peixe) é o
amplamente não comprovadas, de diarréia em ambos os seres
único membro do gênero Blosnavirus e está mais relacionado
humanos. e animais.
geneticamente aos avibirnavírus do que aos aquabirnavírus.
A doença infecciosa da bolsa foi reconhecida pela primeira
vez em 1962 em um surto de doença em galinhas em Gumboro,
Membros do gênero Entomobirnavirus infectam apenas insetos
Delaware; outros surtos foram posteriormente referidos como e não serão considerados mais.
“doença de Gumboro”. A lesão mais proeminente desta doença
A família Picobirnaviridae inclui um único gênero
está localizada na bolsa cloacal (bursa de Fabricius), daí o nome
Picobirnavirus, cujos membros foram identificados nas fezes de
atual da doença. Um grande número de vírions foi observado por
humanos, coelhos e uma variedade de outras espécies de
microscopia eletrônica na bolsa de aves infectadas durante as
mamíferos, répteis e aves. Os picobirnavírus têm sido cada vez
primeiras investigações da doença, mas essas partículas de vírus
mais reconhecidos com o advento da análise de sequenciamento
foram inicialmente identificadas erroneamente como picornavírus,
profundo de amostras fecais de muitas espécies de animais, e
adenovírus ou reovírus. A necrose pancreática infecciosa foi
subgrupos genéticos distintos são agora descritos.
descrita pela primeira vez em 1941 entre a truta arco-íris
(Oncorhynchus mykiss) na América do Norte, embora a etiologia
viral não tenha sido estabelecida até a década de 1950. O vírus
da necrose pancreática infecciosa e muitas cepas de birnavírus
aquáticos intimamente relacionados são encontrados em todo o Propriedades do Virion
mundo e são responsáveis por perdas econômicas consideráveis Os vírions de birnavírus são não envelopados, com
para a aquicultura de água doce e marinha. aproximadamente 65 nm de diâmetro, e hexagonais com uma
única concha com simetria icosaédrica (Fig. 16.1). O genoma

consiste em duas moléculas não relacionadas de RNA de fita proteína ligada (VPg) que circulariza os segmentos A e B
dupla linear, designadas A e B (Fig. 16.2). O segmento A varia ligando-se firmemente às suas extremidades. Os terminais dos
de 3,1 a 3,6 kbp em tamanho e contém pelo menos dois segmentos do genoma se assemelham aos de outros vírus de
quadros de leitura abertos, o maior dos quais codifica uma RNA segmentados, como reovírus e vírus influenza, nos quais
poliproteína que é processada para formar as proteínas as extremidades 50 e 30 compartilham um alto grau de
estruturais, VP2 e VP3, e uma protease viral (designada como identidade de sequência entre os segmentos. Em ambas as
VP4 ou NS, dependendo do vírus) que cliva automaticamente extremidades de ambos os segmentos, existem repetições
a poliproteína. As funções dos produtos proteicos de outros terminais diretas e invertidas que são previstas para formar
quadros de leitura aberta (por exemplo, VP5) são menos estruturas secundárias de haste e alça e provavelmente
caracterizadas. VP2 forma o capsídeo do vírus e é responsável contêm sinais importantes para replicação, transcrição e encapsidação.
por ligar o receptor celular e determinar o tropismo celular do Os vírions de picobirnavírus se assemelham aos vírus
vírus. A VP2 também contém os principais sítios antigênicos birna com um único invólucro de proteína do capsídeo, mas
responsáveis pela indução de anticorpos neutralizantes. A são menores (33 37 nm) em diâmetro. O genoma dos
proteína do capsídeo interno, VP3, contém determinantes picobirnavírus também é menor que o dos birnavírus:
antigênicos específicos do grupo e está associada ao RNA especificamente, um segmento maior de 2,4 2,6 kbp que
genômico. O segmento B tem aproximadamente 2,8 3,3 kbp codifica o precursor da proteína do capsídeo e um segmento
de tamanho e codifica VP1, que é a RNA polimerase. VP1 menor de 1,5 1,9 kbp que codifica a RNA polimerase dependente de RNA viral.
existe como um genoma Os vírions são relativamente estáveis ao calor e sua
infectividade é resistente à exposição em pH 3 e ao éter e
clorofórmio.
Replicação do vírus O
vírus da doença infecciosa da bolsa se replica em células de
frango e de mamífero; no entanto, cepas altamente patogênicas
podem ser difíceis de cultivar. O vírus da necrose pancreática
infecciosa e outros birnavírus aquáticos se replicam em
linhagens celulares de peixes incubadas abaixo de 24°C.
Tanto os vírus avibirna quanto os aquabirnavírus entram nas
células suscetíveis pela via endocítica, embora a acidificação
endossomal não seja um pré-requisito para a internalização
do vírus. A proteína de choque térmico 90 e a integrina ÿ4ÿ2
são propostas para contribuir com o complexo receptor putativo
para o vírus da doença infecciosa da bolsa em células de
frango. Muitos eventos iniciais no ciclo de infecção, no entanto,
VP3 ainda precisam ser caracterizados. Os birnavírus se replicam
VP2+pVP2
no citoplasma sem deprimir muito o RNA celular ou a síntese
dsRNAA
de proteínas. O mRNA viral é transcrito por uma RNA
polimerase dependente de RNA associada ao virion (transcript
tase-VP1). Acredita-se que a replicação do RNA seja iniciada
independentemente nas extremidades dos segmentos e
Peptídeos proceda pelo deslocamento da fita, com as repetições terminais
VP1/VPg
invertidas nas extremidades de cada segmento desempenhando
dsRNA B
um papel na replicação (Tabela 16.1).
60 nm A replicação de picobirnavírus não foi totalmente
FIGURA 16.1 (topo) Micrografia eletrônica de contraste negativo de caracterizada, em parte devido à atual falta de sistemas de
partículas do vírus da doença infecciosa da bolsa (IBDV) (cortesia de J. cultura de células para sua propagação.
Lepault). A barra representa 100 nm. (Inferior esquerdo) Um modelo
tridimensional do virion IBDV derivado de cristalografia de raios-X cortesia de F. Rey.
(Inferior direito) Representação esquemática de uma partícula IBDV, que
possui uma única camada icosaédrica T 5 13. De King, AM, Adams, MJ, VÍRUS DA DOENÇA INFECCIOSA DA BOLSA
Carstens, EB, Lefkowitz, EJ, (Eds.), 2012. Taxonomia de Vírus: Nono
A doença infecciosa da bolsa ocorre em todo o mundo em
Relatório do Comitê Internacional de Taxonomia de Vírus. Elsevier
Academic Press, San Diego, CA, p. 499. Copyright r Elsevier (2012), com galinhas, e poucos bandos comerciais estão livres do vírus
permissão. causador. A doença infecciosa da bolsa é de grande
Birnaviridae e Picobirnaviridae Capítulo | 16 321
Vírus da doença infecciosa da bolsa (IBDV) FIGURA 16.2 Representação

esquemática do genoma de
Segmento A vírus da doença infecciosa da bolsa
ORF2 (IBDV) ilustrando o processamento de

5 VP 3 as proteínas codificadas. Números
ORF1
(3261) entre parênteses indicam o
comprimentos de nucleotídeos dos
dois segmentos genômicos. Do Rei, AM,
1 1012
Adams, MJ, Carstens, EB,
preVP2 VP4 VP3
Lefkowitz, EJ, (Eds.), 2012. Vírus
512/513 755/756 Taxonomia: Nono Relatório da
Comitê Internacional de
Taxonomia de vírus. Elsevier
preVP2 VP4 VP3 Imprensa Acadêmica, San Diego, CA,
pág. 502. Direitos autorais da Elsevier
441/442
(2012), com permissão.
VP2
46aa 7aa 7aa11aa
VP5
Segmento B
ORF3
5 VP 3
(2827)
1 879
VP1 = VPg
TABELA 16.1 Propriedades de Birnavírus e Picobirnavírus

Os vírions dos birnavírus são não envelopados, de contorno hexagonal, com aproximadamente 65 nm de diâmetro, com uma única concha tendo icosaédrica.
simetria; picobirnavírus são vírus menores (35 nm) com aparência semelhante
O genoma consiste em duas moléculas de RNA linear de fita dupla, designadas A e B, com aproximadamente 6 kbp de tamanho total para
birnavírus e 4 kbp para picobirnavírus
Uma única proteína principal do capsídeo e uma ou mais proteínas não estruturais (RNA polimerase (transcriptase))
Sobrevive a 60C por 60 min; estável em pH 3 a pH 9
Os birnavírus ocorrem em galinhas (vírus da doença infecciosa da bolsa), peixes salmonídeos (vírus da necrose pancreática infecciosa) e muitas espécies de
peixes e mariscos marinhos (birnavírus aquáticos), bem como répteis, crustáceos e insetos. Os picobirnavírus foram detectados nas fezes
de humanos e uma grande variedade de outros mamíferos, aves e répteis, às vezes em associação com diarréia
importância econômica, principalmente devido à Existem dois sorotipos (1 e 2) de infecção da bolsa

imunossupressão grave e prolongada que ocorre vírus da doença, mas apenas o sorotipo 1 é patogênico e apenas
durante a convalescença em aves infectadas. A doença em galinhas. O sorotipo 1 possui três subgrupos antigênicos, todos
também é notável por causa do tropismo distintivo de dos quais variam marcadamente em sua virulência: (1) clássico ou
vírus da doença infecciosa da bolsa para divisão pré-B vírus padrão; (2) vírus variantes; (3) muito virulento
linfócitos dentro da bolsa cloacal, que em vírus. Os vírus variantes não produzem mortalidade, enquanto
por sua vez leva à deficiência adquirida de linfócitos B em vírus clássicos (padrão) ou muito virulentos podem causar
aves afetadas. 10 50% e 50 100% de mortalidade em jovens livres de anticorpos
galinhas white leghorn (linhagens de postura de ovos),

respectivamente, mas linhagens de frangos de corte são resistentes
à mortalidade, mas suscetíveis à infecção e efeitos imunossupressores.
Os vírus sorotipo 1 e 2 exibem proteção cruzada mínima, e a
proteção cruzada entre vírus sorotipo 1 é variável. Cepas muito
virulentas do vírus da doença infecciosa da bolsa ocorrem apenas
na Europa, África, Ásia, Ilhas do Caribe e América do Sul e, desde
2008, na Califórnia, enquanto as cepas clássicas e variantes são
distribuídas em todo o mundo. Infecções assintomáticas do sorotipo
2 foram relatadas frequentemente em galinhas e perus.
Raramente, anticorpos anti-vírus da doença da bursa infecciosa

foram relatados em aves assintomáticas de outras espécies, mas
tais infecções são insignificantes para a ecologia e epidemiologia do
FIGURA 16.3 Doença infecciosa da bolsa. Bursa cloacal edemaciada,
vírus. Não há significado conhecido para a saúde pública do vírus edemaciada e hemorrágica de uma galinha infectada, com hemorragia
da doença infecciosa da bolsa. superficial. Cortesia de DE Swayne, Universidade da Geórgia.

abaixo da serosa, e há focos necróticos em todo o parênquima
O vírus da doença infecciosa da bolsa é excretado nas fezes de bursal. No momento da morte, a bolsa pode estar atrófica e os rins
aves infectadas por 2 a 14 dias; é altamente contagiosa e a aumentados devido ao acúmulo de urato secundário à desidratação.
transmissão ocorre diretamente por contato e absorção oral. A
doença é mais grave quando o vírus é introduzido num bando não Após a exposição oral, o vírus se replica primeiro em macrófagos
infectado. Se a doença se tornar enzoótica ou for praticada a e linfócitos associados ao intestino no ceco e intestino delgado (por
vacinação, seu curso é muito mais suave e sua propagação é mais 4-5 h), a partir do qual entra na circulação portal, levando à viremia
lenta. primária. Dentro de 11 h da infecção, o vírus está presente nos
A doença infecciosa da bolsa é mais grave em pintos de 3 a 6 linfócitos da bolsa cloacal, com produção e liberação de grandes
semanas de idade, quando o órgão-alvo, a bolsa cloacal, atinge seu quantidades de vírus, resultando em viremia secundária e localização
estágio máximo de desenvolvimento. Pintos com menos de 3 em outros tecidos, incluindo outros tecidos linfóides. A bolsa cloacal
semanas de idade podem ter infecções subclínicas devido ao número desempenha um papel central na patogênese, porque as aves
limitado de linfócitos pré-B ou pela presença de anticorpos maternos bursectomizadas sobrevivem a uma infecção letal sem desenvolver
protetores. Aves com mais de 6 semanas raramente desenvolvem sinais clínicos ou doenças. No entanto, o estágio de diferenciação
sinais da doença, embora produzam anticorpos contra o vírus. Após dos linfócitos B na bolsa cloacal é crucial para apoiar a replicação
um período de incubação de 2 a 3 dias, os pintinhos apresentam máxima do vírus, pois apenas linfoblastos B não portadores de
angústia, depressão, penas eriçadas, anorexia, diarréia, tremores e imunoglobulina ou linfócitos B portadores de IgM suportam a
desidratação; mortalidade é tipicamente substancial. A doença replicação do vírus, enquanto células-tronco e células B periféricas
clínica dura 3 a 4 dias, após os quais as aves sobreviventes se não. Curiosamente, quando as células linfóides da bolsa são
recuperam rapidamente, embora a imunossupressão possa persistir, mantidas em cultura, apenas uma fração pode ser infectada, mas
aumentando a suscetibilidade a outros agentes virais ou bactérias. quando a bolsa é examinada diretamente (por imunofluorescência
de seção congelada ou microscopia eletrônica), quase todas as
células são infectadas produtivamente. Este fenômeno tem sido
interpretado como uma indicação de que o microambiente da bursa
é importante para manter o nível ótimo de diferenciação de linfócitos
A característica mais marcante da patogênese e patologia da doença B para suportar a replicação do vírus. É este tropismo viral requintado
infecciosa da bolsa é a replicação seletiva do vírus na bolsa cloacal, para apenas linfócitos em um certo estágio de diferenciação que
que, no início da infecção (3 a 4 dias após a exposição) aumenta até explica a doença clínica dependente da idade em galinhas.
cinco vezes seu tamanho normal, com edema, hiperemia , e estrias
longitudinais proeminentes (Fig. 16.3). Folículos linfoides da bolsa
colapsam como consequência da destruição de linfócitos por necrose
e apoptose, e em aves sobreviventes o órgão pode ser quase
desprovido de linfócitos. Cepas de vírus muito virulentas também A predileção do vírus por linfócitos bursais leva a uma importante
produzem depleção de células no timo, baço e medula óssea. manifestação imunopatológica em aves que se recuperam da
Ocorrem hemorragias infecção. O que tem sido chamado de “bursectomia viral” resulta em
uma diminuição de anticorpos
resposta e aumento da suscetibilidade a uma ampla gama de e tipos de galinhas. No entanto, a premissa básica é que os
agentes infecciosos oportunistas, incluindo Salmonella spp. e reprodutores são vacinados para produzir imunidade da progênie
Escherichia coli. Além disso, a imunossupressão leva à diminuição por meio de anticorpos maternos que são transferidos passivamente
da produção de anticorpos após a vacinação, podendo ocorrer pela gema do ovo. Pintinhos recém-nascidos são protegidos por 1
surtos de outras doenças virais. Esses efeitos são mais óbvios nas 3 semanas, mas, com altos títulos de soro nas matrizes, a proteção
semanas imediatamente após a aparente recuperação da infecção pode se estender até 4 5 semanas após a eclosão. Os programas
pelo vírus. de vacinação variam de acordo com as empresas de criadores,
Existe uma correlação entre a variedade e gravidade das infecções mas um programa típico inclui a vacinação oral com vírus vivo de
oportunistas e a idade da ave no momento da infecção viral: as reprodutores após atingirem a idade de cerca de 18 semanas, com
aves mais jovens são afetadas mais severamente. Paradoxalmente, uma injeção de vacina inativada em óleo adjuvante imediatamente
as aves recuperadas desenvolvem altos níveis de anticorpos antes da postura. A vacina inativada pode ser readministrada um
contra o próprio vírus, porque seus linfócitos B periféricos maduros ano depois, para garantir que altos níveis de anticorpos
ainda são funcionais. neutralizantes estejam presentes durante toda a vida de postura
das galinhas.
Em situações em que os pintinhos apresentam níveis baixos ou
Diagnóstico inconsistentes de anticorpos maternos, a vacinação é realizada
A coloração por imunofluorescência de esfregaços de impressão com uma vacina de vírus atenuado, a partir de 1 2 semanas de
ou seções de tecido bursal, testes de difusão em gel com tecido idade. Frangos de corte (tipo carne) podem ser vacinados in ovo
bursal infectado como antígeno, microscopia eletrônica de aos 18 dias de incubação com vacinas vivas atenuadas ou de
espécimes bursais e isolamento de vírus em ovos embrionados complexo imunológico de vírus, para induzir uma resposta imune
ou culturas específicas de células de galinha, como células ativa mais cedo na vida do pintinho.
linfoblastóides, são úteis para confirmar o quadro clínico. Experimentalmente, a proteína viral VP2 sozinha produz uma
diagnóstico. A presença de vírus ou antígeno viral pode ser resposta imune protetora e foi expressa como um imunógeno em
detectada no tecido bursal por imunofluorescência por 3 a 4 dias levedura, baculovírus e com vários vetores de vírus, como poxvírus
após a infecção, por 5 a 6 dias por imunodifusão e por até 14 dias de aves recombinante ou herpesvírus de perus. Esses potenciais
por isolamento do vírus. A detecção do genoma do vírus da produtos vacinais podem induzir altos títulos de anticorpos
doença infecciosa da bursa pelo ensaio de reação em cadeia da neutralizantes, mas ainda não substituíram as vacinas
polimerase com transcriptase reversa (RT-PCR) é agora rotina. convencionais atenuadas ou inativadas, e apenas o produto
Ensaios de neutralização de vírus, teste de precipitina em gel de herpesvírus de perus está comercialmente disponível para uso in
ovo e em pintos de 1 dia. Uma vacina de vírus vivo atenuado de
ágar e imunoensaios enzimáticos são métodos confiáveis para o sorodiagnóstico.
complexo imunológico também é licenciada para uso in ovo e em
pintos de um dia. Um grande desafio é continuar a modificar as
Imunidade, Prevenção e Controle vacinas para que sejam eficazes contra novas variantes antigênicas
O vírus da doença infecciosa da bursa é extremamente estável e à medida que surgem no campo.
persiste por mais de 120 dias no ambiente da granja e por mais
de 50 dias na ração, fezes e água. O vírus é resistente à inativação
por calor, limpeza e desinfetantes, a menos que seja usado na
concentração e temperatura corretas e com tempo de contato
NECROSE PÂNCREATICA INFECCIOSA
suficiente. A inativação foi demonstrada com compostos à base
VÍRUS
de fenólicos, complexos de iodo, formalina e compostos de
cloramina. A necrose pancreática infecciosa é uma doença altamente
A limpeza e desinfecção inadequadas podem levar à manutenção contagiosa e letal de várias espécies de peixes salmonídeos, mas
do vírus em instalações contaminadas e, portanto, à transmissão na maioria das vezes truta arco-íris e truta em incubadoras de água doce.
indireta contínua por meio de alimentos contaminados, água, Os alevinos de primeira alimentação são os mais aptos a mostrar
poeira, lixo e roupas, ou disseminação mecânica por meio de sinais clínicos de doença, enquanto a exposição ao vírus de peixes
insetos. O vírus não é transmitido verticalmente através do ovo e com mais de 4 meses geralmente resulta em infecções persistentes
as aves não são persistentemente infectadas. e em grande parte subclínicas. A doença também ocorre em
A vacinação é o principal método de controle, embora algumas jovens de salmão do Atlântico (Salmo salar) em água doce, mas
raças de frango apresentem resistência parcial natural à doença. também pode ocorrer entre juvenis 6 8 semanas após a
A proteção contra a infecção é mediada principalmente pela transferência para gaiolas de água do mar. Vários isolados
imunidade humoral, mas a imunidade mediada por células tem um sorologicamente e geograficamente distintos do vírus da necrose
efeito aditivo. Devido à complexidade da criação de aves, não pancreática infecciosa foram inicialmente associados à capacidade
existe um único programa de vacinação que se adapte a todos os de produzir doença em peixes salmonídeos; no entanto, nos anos
sistemas de produção seguintes, muitos birnavírus foram isolados de uma ampla gama de
animais aquáticos, muitos dos quais não apresentavam as lesões

(UMA)
pancreáticas características que deram o nome ao vírus. Assim, a
designação vírus da necrose pancreática infecciosa é normalmente
usada para aqueles birnavírus que produzem doenças em
salmonídeos e os termos “birnavírus aquático”, “vírus semelhante ao
vírus da necrose pancreática infecciosa” ou “aquabirnavírus marinho”
usados para os outros (veja abaixo).
(B) (C)
A doença é geralmente observada em alevinos de truta logo após
eles começarem a se alimentar em água doce, e entre os filhotes de
salmão do Atlântico após a transferência para gaiolas de água do
mar. Com o aumento da idade dos peixes, a infecção torna-se subclínica.
Infecções subclínicas são comuns e podem persistir por toda a vida
do peixe, com excreção periódica de vírus na urina, fezes e fluidos (E)
(D)
reprodutivos na desova. Os peixes afetados são de cor escura, com
abdome inchado, exoftalmia bilateral leve a moderada e, muitas
vezes, brânquias pálidas.
Hemorragias cutâneas na superfície ventral do corpo e na base das
nadadeiras, e cilindros fecais à direita também podem estar
presentes. Uma natação frenética em saca-rolhas seguida de
períodos de descanso é comumente observada antes da morte. A
mortalidade pode variar de 10% a 90%. FIGURA 16.4 Necrose pancreática infecciosa. (A) Distensão abdominal e
brânquias pálidas em uma truta infectada. (B) Hemorragias no mesentério
adjacente aos intestinos e cecos. (C) Células acinares normais do pâncreas
Patogênese e Patologia exócrino. (D) Necrose de células acinares nas proximidades de uma ilhota.
(E) Viriões purificados por gradiente. Para A e B, cortesia de K. Wolf,
Em peixes pequenos, os órgãos viscerais, incluindo coração, fígado, Cornell University. Para C e D, cortesia de R. Hedrick, Universidade da
rim e baço, são pálidos e o estômago e o intestino delgado contêm Califórnia.
muco viscoso (Fig. 16.4). Múltiplas petéquias podem estar presentes

na gordura visceral entre os cecos intestinais, especialmente em
peixes maiores. As lesões microscópicas são caracterizadas por com infecções subclínicas, mas a sorologia não é usada
pequenos a grandes focos de necrose nas células acinares do rotineiramente como abordagem diagnóstica.
pâncreas. As lesões também podem estar presentes no rim, baço,
fígado e mucosa intestinal.
A excreção de vírus de peixes portadores persistentemente infectados
Diagnóstico contribui para a transmissão horizontal do vírus para peixes que
O diagnóstico de necrose pancreática infecciosa em peixes com coabitam as mesmas águas. A presença do vírus em ovos pode
lesões macroscópicas ou microscópicas típicas é confirmado pelo resultar em transmissão vertical para a progênie, mesmo quando os
isolamento do vírus em uma ampla variedade de culturas de células ovos são submetidos a procedimentos tradicionais de desinfecção
de peixes padrão. O rim é o tecido de escolha para amostragem, de superfície. O vírus é altamente estável sob várias condições
pois altas concentrações de vírus estão presentes nos rins de peixes ambientais, sobrevivendo em uma faixa de pH de 3 9, aquecendo a
com infecções clínicas ou subclínicas. O vírus pode ser titulado em 60C por 1 h, por meses em água doce ou do mar e mantendo a
células de peixe por ensaio de placa. A imunofluorescência (seções infectividade após a passagem pelo intestino de aves que comem
congeladas ou esfregaços de tecido) com anticorpos monoclonais peixes. As estratégias de controle são baseadas na higiene, utilização
ou policlonais específicos de vírus pode ser usada para detecção de fontes de água livres de peixes (por exemplo, água de poço),
direta de antígenos virais em órgãos internos e como confirmação desinfecção de equipamentos, descarte de reprodutores infectados
da identidade do vírus a partir de culturas de células. A identidade e despovoamento e sanitização se ocorrer um surto.
do vírus da necrose pancreática infecciosa também pode ser
determinada por neutralização, ensaio de imunoabsorção enzimática O salmão do Atlântico é comumente imunizado com uma vacina
ou ensaios de RT-PCR. Anticorpos antivirais estão presentes em multivalente contendo antígenos bacterianos e VP2 recombinante
peixes da necrose pancreática infecciosa
vírus antes de sua transferência para a água do mar. Estudos de peixe. Por exemplo, os birnavírus aquáticos demonstraram ser a
provocação controlada confirmaram que a vacinação é uma causa de um surto de doença natural em menhaden (gêneros
medida de controle custo-efetiva contra esta doença. Mais Brevoortia e Ethmidium), além de produzir perdas significativas
recentemente, abordagens de reprodução seletiva assistida por em enguias, rabo amarelo, camarão e amêijoas cultivadas
marcadores têm sido usadas para desenvolver cepas de salmão comercialmente.
do Atlântico com grande resistência à infecção pelo vírus da O vírus blotched snakehead surgiu espontaneamente de
necrose pancreática infecciosa. culturas de células persistentemente infectadas estabelecidas a
partir de um peixe de água quente, o blotched snakehead (Channa lucius).
Até o momento, o vírus não tem associação conhecida com a
OUTROS AQUABIRNAVÍRUS E doença, mas a análise da sequência do genoma revela que o vírus
VÍRUS DE FLOR é suficientemente distinto de outros birnavírus para garantir a
Além do vírus da necrose pancreática infecciosa, infecções naturais formação de um novo gênero com o vírus blotched snakehead
com birnavírus aquáticos foram detectadas globalmente em como espécie-tipo.
membros de quase 40 famílias de peixes de água doce e marinhos,
sete famílias de moluscos e cinco famílias de crustáceos. Esses
PICOBIRNAVÍRUS
birnavírus aquáticos foram inicialmente caracterizados
sorologicamente, resultando em sua segregação em nove sorotipos O genoma dos picobirnavírus foi detectado em amostras fecais de
no sorogrupo A e um sorotipo no sorogrupo B. Mais recentemente, humanos e muitas espécies de animais. Entre as aves, o vírus foi
análises genéticas apoiaram amplamente essa divisão, confirmando detectado em galinhas, perus e emas com síndromes entéricas
que vários birnavírus aquáticos (por exemplo, vírus da ascite clínicas, incluindo diarréia, perda de peso e letargia; mas também
amarela, vírus tellina ) são suficientemente distintos para receber em infecções sem doença clínica. Esses agentes não demonstraram
nomes de espécies. Enquanto alguns desses birnavírus aquáticos conclusivamente serem causadores de doenças entéricas e são
são relativamente não patogênicos, outros têm sido associados a possivelmente agentes oportunistas.
doenças agudas ou crônicas, especialmente entre os marinhos.
Capítulo 17
Paramyxoviridae e Pneumoviridae
Propriedades de PARAMIXOVÍRUS e PNEUMOVÍRUS 328 MEMBROS DO GÊNERO RESPIROVIRUS 349

Classificação 328 VÍRUS DA PARAINFLUENZA BOVINA 3 349
Propriedades do Virion 329 VÍRUS SENDAI (VÍRUS DE PARINFLUENZA MURINA 1) 351
Replicação de vírus 332 MEMBROS DO GÊNERO RUBULAVIRUS 352

FAMÍLIA PARAMYXOVIRIDAE 336 VÍRUS DA PARAINFLUENZA CANINA 5 (VÍRUS SIMIANO 5) 352
MEMBROS DO GÊNERO AQUAPARAMYXOVIRUS 336 RUBULAVÍRUS PORCINO (LA-PIEDAD-MICHOACAN

PARAMIXOVÍRUS DE SALMÃO 336 VÍRUS DO MÉXICO) E VÍRUS MAPUERA 352
MEMBROS DO GÊNERO AVALAVIRUS 336 VÍRUS MENANGLE E TIOMAN 353
DOENÇA DE NEWCASTLE e outros PARAMYXOVÍRUS aviários FAMÍLIA PNEUMOVIRIDAE 353
Vírus tipo 1 336 MEMBROS DO GÊNERO ORTHOPNEUMOVIRUS 353

Doença Humana 339 VÍRUS SINCICIAL RESPIRATÓRIO BOVINO 353
Outros AVULAVÍRUS aviários PNEUMONIA VÍRUS DE RATOS (PNEUMONIA MURINE
(PARAMIXOVÍRUS 2 12 aviários) 339 VÍRUS) 354
MEMBROS DO GÊNERO FERLAVÍRUS 339 PNEUMOVÍRUS CANINO 354
FER-DE-LANCE e Outros PARAMIXOVÍRUS OFÍDIOS 339 MEMBROS DO GÊNERO METAPNEUMOVÍRUS 355

MEMBROS DO GÊNERO HENIPAVIRUS 340 VÍRUS DA RINOTRAQUEÍTE AVIÁRIA
VÍRUS HENDRA 340 METAPNEUMOVÍRUS) 355
VÍRUS NIPAH 341 MEMBROS NÃO CLASSIFICADOS DA FAMÍLIA
Outros HENIPAVÍRUS 342 PARAMYXOVIRIDAE 355
MEMBROS DO GÊNERO MORBILIVIRUS 342 GOLFINHO DE GARRAFA (Tursiops truncatus)
vírus da peste bovina 342 VÍRUS PARAINFLUENZA 355
VÍRUS PESTE DES PETITS RUMINANTS 344 Vírus do tipo TUPAIA PARAMYXOVIRUS
VÍRUS DA CINEMA CANINA 345 (Vírus semelhantes a TPMV) 356
MORBILIVÍRUS MARINHOS (FOCÍNEOS E CETÁCEOS) 348 PARAMIXOVÍRUS não classificados de roedores

MORBILIVÍRUS FELINO 349 e morcegos 356
VÍRUS DO Sarampo 349 VÍRUS DA LUZ DO SOL 356
As famílias Paramyxoviridae e Pneumoviridae são A família Paramyxoviridae inclui patógenos que

incluídos na ordem Mononegavirales, juntamente com o causar alguns dos mais devastadores problemas humanos e veterinários
famílias Rhabdoviridae, Filoviridae, Nyamiviridae e doenças. Em particular, peste bovina, cinomose,
Bornaviridae. Esta ordem foi estabelecida para reunir Os vírus da doença de Newcastle, sarampo e caxumba resultaram em
vírus com relações filogenéticas distantes e antigas mais morbidade e mortalidade do que qualquer outro
(Fig. 17.1) que também se refletem em semelhanças em suas outro grupo único de vírus relacionados. O uso de vacinas em
ordem gênica e estratégias de expressão e replicação gênica. Todos humanos e, muitas vezes em combinação com o despovoamento
esses vírus são envelopados, possuem e restrições de movimento, em animais, tem dramaticamente
picos de glicoproteínas do envelope e têm genomas que consistem em reduziu o impacto dessas doenças, e até resultou em
uma única molécula de sentido negativo, fita simples a erradicação do vírus da peste bovina em 2011. Outros vírus em
RNA. As características que diferenciam as famílias individuais da esta família também causa doenças em uma ampla variedade de
ordem incluem tamanho do genoma, estrutura do nucleocapsídeo, local mamíferos, aves, peixes e répteis – incluindo, entre muitos
de replicação e transcrição do genoma, modo exemplos: vírus sinciciais respiratórios em bovinos, ovinos,
e extensão do processamento de RNA mensageiro (mRNA), virion cabras e vida selvagem; vírus Sendai (parainfluenza murina
tamanho e morfologia, especificidade do tecido, variedade de hospedeiros e vírus 1) em roedores; vírus da rinotraqueíte aviária (metap neumovirus
potencial patogênico em seus respectivos hospedeiros (Tabela 17.1). aviário) em perus e galinhas; focina morbilivírus

Avulavírus
Respirovírus
Paramyxoviridae
NDV
Aquaparamixovírus APMV2
Homens
PV
Ferlavírus
Morbilivírus TioPV
ATV SV5
BatParamyxovirus Epo Rubulavírus
TupPV MuV
NiV
Henipavírus
HeV Sunshine V
PtldV AMPV
BatParamixovírus Hel JPV Metapneumovírus
hMPV
TlmPV
hRSV Pneumoviridae
PMV Ortopneumovírus
MARV
Filoviridae
ABV
VSV
MMV
LYNV
BDV
Bornaviridae
BEFV
VHSV
0,1 IHNV
Rhabdoviridae
FIGURA 17.1 Árvore filogenética não enraizada de membros da ordem Mononegavirales. A árvore foi construída usando as sequências do domínio conservado III da RNA
polimerase. ABV, vírus borna aviário; AMPV, metapneumovírus aviário; APMV2, paramixovírus aviário 2; APMV3, para mixovírus aviário 3; APMV4, paramixovírus aviário 4;
APMV6, paramixovírus aviário 6; AsaPV, paramixovírus do salmão do Atlântico; BDV, vírus da doença de Borna; BEFV, vírus da febre efêmera bovina; BeiPV, paramixovírus
Beilong; CDV, vírus da cinomose; FdlPV, vírus Fer-de-Lance; HeV, vírus Hendra; hMPV, metapneumovírus humano; hRSV, vírus sincicial respiratório humano; IHNV, vírus da
necrose hemorrágica infecciosa; JPV, vírus J; LNYV, vírus dos amarelos necróticos da alface; MARV, vírus Marburg; MenPV, vírus Menangle; MeV, vírus do sarampo; MMV,
vírus do mosaico do milho; MuV, vírus da caxumba; NDV, vírus da doença de Newcastle; NiV, vírus Nipah; PIV3, vírus parainfluenza 3; PtldV, vírus Portland; PVM, vírus da
pneumonia de camundongos; RabV, vírus da raiva; SeV, vírus Sendai; SV5, vírus símio 5; SYNV, Sonchus yellow net virus; TioPV, vírus Tioman; TlmPV, vírus Tailam; TupPV,
Tupaia paramixovírus; VHSV, vírus da septicemia hemorrágica viral; VSV, vírus da estomatite vesicular; ZEBOV, Zaire ebolavirus. Adaptado por V. von Messling de King,
AMQ, Lefkowitz, E., Adams, MJ, Carstens, EB (Eds.), 2011. Taxonomia de Vírus: Nono Relatório do Comitê Internacional de Taxonomia de Vírus.
Elsevier Academic Press, San Diego, CA, p. 657. r Elsevier (2012), com permissão.
em selos; paramixovírus ofídicos, incluindo vírus Fer-de-Lance em ocorreu como resultado de contaminação inaparente dos antígenos
cobras; e paramixovírus aquáticos em peixes salmonídeos. Além de teste, bem como a estimulação de anticorpos heterotípicos após
disso, os paramixovírus do gênero Henipavirus, que naturalmente infecção de animais com vírus individuais. O não reconhecimento
infectam várias espécies de morcegos, mas causam altas taxas de dessas limitações levou a conclusões errôneas, como uma suposta
mortalidade em humanos e animais infectados, são patógenos ligação entre a infecção pelo vírus parain fluenza 3 e o aborto em
emergentes de grande preocupação para a saúde pública. À medida bovinos ou
que as espécies selvagens entram em contato com humanos e doenças respiratórias em equinos.
animais domesticados por meio de mudanças no habitat, aumentam
as oportunidades para infecções entre espécies por esses e outros
paramixovírus ainda não identificados.
PROPRIEDADES DOS PARAMIXOVÍRUS E
A história dos paramixovírus inclui vários relatórios incorretos que PNEUMOVÍRUS
complicam sua classificação taxonômica e confunde a avaliação de
Classificação
sua verdadeira capacidade de causar infecções interespécies.
Especificamente, a interpretação dos resultados de pesquisas A família Paramyxoviridae contém os gêneros
sorológicas anteriores foi frequentemente complicada pela considerável Aquaparamixovírus, Avulavírus, Ferlavírus, Heniparvírus,
reatividade cruzada que Morbilivírus, Respirovírus e Rubulavírus; a família
Paramyxoviridae e Pneumoviridae Capítulo | 17 329
TABELA 17.1 Características Distintivas de Quatro Famílias da Ordem Mononegavirales

Característica Família Paramyxoviridae Família Família Filoviridae Família Bornaviridae
Rhabdoviridaea
Tamanho do genoma (kb) 15 19 11 15 19 9
Morfologia do virião Pleomórfico Em forma de bala Filamentoso Esférico
Local de replicação Citoplasma Citoplasma Citoplasma Núcleo
Modo de Polar com não sobreposição Polar com Polar com Complexo com mRNA
transcrição sinais (exceto não sobreposto não sobreposto emenda e sobreposição
pneumovírus) e passo a passo sinais e passo a passo sinais e passo a passo sinais de partida/parada
atenuação atenuação atenuação
Intervalo de hosts Vertebrados Vertebrados, insetos, Humanos, não humanos Cavalos, ovelhas, gatos, pássaros,
e plantas primatas, porcos e (humanos?) musaranhos e
morcegos
possivelmente outros pequenos
mamíferos
Patogênico Principalmente doenças respiratórias Leve febril a fatal Febre hemorrágica Imunomediado
potencial doença neurológica doença neurológica em
mamíferos
Dilatação proventricular
síndrome em aves
uma
Membros de vírus vertebrados.
Pneumoviridae contém os gêneros Orthopneumovirus e animais. A identificação de um morbilivírus em vampiro

Metapneumovírus (Fig. 17.2). As famílias continuam morcegos dá credibilidade à especulação de que a cinomose
expandem rapidamente à medida que novos vírus são descobertos em animais selvagens vírus foi trazido para a Europa em 1700 do Sul
populações, com uma lista crescente de América. Os roedores podem desempenhar um papel semelhante como reservatórios de
(e atualmente não classificado) paramixovírus de roedores, paramixovírus.
morcegos, répteis e peixes. A lista de membros e o número A organização dos vírus membros das famílias
de gêneros da família Paramyxoviridae certamente crescerá em gêneros com base em sua sequência de genoma e organização
à medida que o “viroma” de mais espécies selvagens é analisado. é refletida tipicamente por propriedades biológicas que são
A nomenclatura dos vírus dentro da família comuns aos vírus membros de cada gênero, portanto, a organização
Paramyxoviridae é confuso e cheio de inconsistências, pois os vírus taxonômica será mantida neste capítulo.
individuais foram nomeados de acordo com
suas espécies de origem (por exemplo, rubulavírus suíno, para
PROPRIEDADES DE VIRION
mixovírus aviário 2 12), locais geográficos de descoberta (por exemplo,
vírus da doença de Sendai, Hendra e Newcastle), antigênicos Os vírions de paramixovírus são pleomórficos, 150 350 nm em
relacionamentos (por exemplo, vírus da parainfluenza humana 1 5), ou diâmetro (Fig. 17.3), podendo apresentar-se como partículas esféricas
nomes próprios relacionados às doenças que produzem em ou filamentosas. Os virions são envolvidos, cobertos com
animais ou humanos afetados (por exemplo, cinomose, peste bovina, grandes picos de glicoproteína (8 14 nm de comprimento) e contêm
vírus do sarampo e da caxumba). Com efeito, parece que um nucleo capsídeo helicoidal simétrico em forma de “espinha de
muitos membros desta família representam linhagens relacionadas peixe”, aproximadamente 1 ÿm de comprimento e 18 nm
de vírus que são enzoóticos em uma espécie hospedeira principal (Paramyxoviridae) ou 13 14 nm (Pneumoviridae) em
mas carregam o potencial inerente de atravessar para outro diâmetro. O genoma consiste em uma única molécula linear
espécies (o chamado “salto de espécies”). Notavelmente, alguns de RNA de fita simples de sentido negativo, 13 19 kb em
dos “paramixovírus quirópteros” detectados em diferentes Tamanho. O RNA não contém um cap 50 e não é polia
espécies de morcegos estão intimamente relacionadas com membros reconhecidos denilado na extremidade 30 , mas possui 50 e 30 funcionais
das famílias Paramyxoviridae e Pneumoviridae, elementos não codificantes. Com exceção dos membros
incluindo vírus dos gêneros Henipavirus, Morbillivirus, dos Pneumoviridae, o tamanho genômico segue o
Metapnemovírus, Ortopneumovírus, Respirovírus e "regra dos seis" - isto é, o número de nucleotídeos é um
Rubulavirus, sugerindo que os morcegos podem ser hospedeiros ancestrais de múltiplo de seis, que parece ser uma função do
vários paramixovírus patogênicos de humanos e outros propriedades de ligação da proteína do nucleocapsídeo (N) ao
Vírus da cinomose
Vírus da cinomose da focina
Morbilivírus
Vírus do sarampo
vírus da peste bovina

Tupaia paramixovírus
vírus Mossmann
vírus Nariva
Não atribuído
vírus J
Vírus Beilong
Vírus Tailam
Paramixovírus de morcego Hel

vírus Hendra
Henipavírus
vírus Nipah
Vírus Salem Não atribuído
Vírus Fer-de-lance Ferlavírus
Papramixovírus do salmão do Atlântico Aquaparamixovírus
Vírus da parainfluenza bovina 3
Vírus da parainfluenza humana 33
Paramyxoviridae
Respirovírus
vírus Sendai
Paramixovírus aviário 2
Novo vírus da doença do castelo Avulavírus
Manipulação de vírus
Vírus Tioman
Rubulavírus suíno
Epo de paramixovírus de morcego
Vírus da caxumba Rubulavírus

Vírus parainfluenza 5
vírus da luz do sol
Metapneumovírus aviário
Metapneumovírus
Metapneumovírus humano
Pneumoviridae
vírus sincicial respiratório
Ortopneumovírus
Vírus da pneumonia de camundongos
0,2
FIGURA 17.2 Relações filogenéticas entre as sequências da proteína L de vírus membros das famílias Paramyxoviridae e Pneumoviridae.
Adaptado por V. von Messling de King, AMQ, Lefkowitz, E., Adams, MJ, Carstens, EB (Eds.), 2011. Taxonomia de Vírus: Nono Relatório do Comitê
Internacional de Taxonomia de Vírus. Elsevier Academic Press, San Diego, CA, p. 684. Copyright r Elsevier (2012), com permissão.
molécula de RNA. Existem 610 genes separados por hemaglutinina neuraminidase (HN), ou uma glicoproteína G
sequências não codificantes conservadas que contêm sinais que não tem atividade hemaglutinante nem neuraminidase.
de terminação, poliadenilação e iniciação para os mRNAs Proteínas variavelmente conservadas incluem proteínas não
transcritos (Fig. 17.4). Os genomas dos vírus da família estruturais (C, NS1, NS2), uma proteína rica em cisteína (V)
Paramyxoviridae codificam 9 12 proteínas pela presença de que se liga ao zinco, uma pequena proteína integral de
quadros de leitura sobrepostos no locus da proteína fosfo (P), membrana (SH) e fatores de transcrição M2 1 e M2 2.
enquanto os da família Pneumoviridae codificam apenas 8 10 Os picos de envelope dos paramixovírus são compostos
proteínas. A maioria dos produtos gênicos está presente em por duas glicoproteínas: a proteína de fusão (F) e HN
vírions associados ao envelope lipídico ou complexados com o (Aquaparamyxovirus, Avulavirus, Ferlavirus, Respirovirus,
RNA do vírion. Rubulavirus), H (Morbillivirus) ou G (Henipavirus,
As proteínas P e polimerase (L), que formam a RNA polimerase Orthopneumovirus, Metapneumovirus) (Tabela 17.2). Ambas
dependente de RNA viral, estão associadas ao RNA viral as proteínas do envelope têm papéis-chave na patogênese de
encapsidado em proteína N. Este complexo de ribonucleoproteína todas as infecções por paramixovírus: as proteínas HN, H ou
(RNP) é circundado pelo envelope viral que consiste em uma G, respectivamente, são responsáveis pela ligação ao(s)
proteína de matriz não glicosilada (M) e duas proteínas de receptor(es) celular(is), enquanto a proteína F medeia a fusão
envelope glicosiladas – uma proteína de fusão (F) e uma do envelope viral com o membrana plasmática da célula
proteína de ligação, sendo esta última uma hemaglutinina (H), umahospedeira.
proteína Ao contrário da entrada do vírus pela via endossomal,
FIGURA 17.3 (Direita) Micrografias eletrônicas de contraste negativo de partículas intactas de vírus símio 5 (SV-5) (gênero Rubulavirus) (Topo) e o
nucleocapsídeo SV-5 após lise detergente de vírions (Abaixo) Cortesia de GP Leser e RA Lamb. As barras representam 100 nm. (Esquerda superior e inferior)
Diagramas esquemáticos de partículas de SV-5 em seção transversal (N) (anteriormente NP), nucleocapsídeo; P, fosfoproteína; L, proteína polimerase
grande; V, proteína rica em cisteína que compartilha seu terminal N com a sequência P e para SV-5 é encontrada em vírions; M, proteína de matriz ou
membrana; F, proteína de fusão; NH, hemaglutinina neuraminidase; SH, pequena proteína hidrofóbica. Adaptado de Kingsbury, DW, 1990.
Paramyxoviridae: os vírus e sua replicação. In: Fields, BN, Knipe, DM (Eds.), Virology, segunda ed. Raven Press, Nova York, NY; Scheid, H., 1987.
Animal Virus Structure (MV Nermut, AC Steven, Eds.). Elsevier, Amsterdã com permissão. De King, AMQ, Lefkowitz, E., Adams, MJ, Carstens, EB (Eds.),
2011. Taxonomia de Vírus: Nono Relatório do Comitê Internacional de Taxonomia de Vírus. Elsevier Academic Press, San Diego, CA, p. 655. Copyright
r Elsevier (2012), com permissão.
a fusão da membrana iniciada pela proteína F do paramixovírus a proteína pode ser clivada pela furina, uma endopeptidase
não depende de um ambiente de baixo pH. Anticorpos presente na rede trans-Golgi (Tabela 17.3). A expressão ubíqua
neutralizantes específicos para a glicoproteína de ligação (HN, H desta enzima facilita a produção de vírus infecciosos em todas
ou G) inibem a adsorção do vírus aos receptores celulares, mas as células sensíveis ao vírus da doença de Newcastle.
anticorpos específicos para F também podem neutralizar a infectividade
Emviral.
contraste, cepas avirulentas de paramixovírus aviário 1 têm
A proteína de fusão é sintetizada como um precursor inativo um único resíduo básico no local de clivagem e, portanto, são
(F0) que deve ser ativado por clivagem proteolítica. Os peptídeos ativadas apenas por proteases extracelulares com especificidade
clivados permanecem próximos em virtude da ligação de ligações de substrato apropriada ou enzimas semelhantes a tripsina em
dissulfeto. A natureza específica do processo de clivagem e as células epiteliais, principalmente dos tratos respiratório e
características da proteína F0 diferem entre os vírus dos diferentes gastrointestinal. . Essa “clivagem” limitada restringe a infectividade
gêneros. do vírus a menos espécies de aves e reduz significativamente
No entanto, os paramixovírus podem ser grosseiramente divididos seu potencial patogênico. Após a clivagem, a sequência amino-
em dois grupos: aqueles com um único aminoácido básico no terminal recém-gerada da proteína F1 possui um domínio
local de clivagem e aqueles com vários aminoácidos básicos no hidrofóbico. Este peptídeo de fusão é inserido na membrana da
local de clivagem. A clivagem de F0 é essencial para a célula alvo para iniciar a formação de poros de fusão após o
infectividade e é um importante determinante de virulência para processo de fusão ter sido iniciado. Dependendo do gênero ou
certos vírus; por exemplo, cepas virulentas de paramixovírus mesmo da cepa, a proteína F pode desencadear a fusão
aviário 1 (vírus da doença de Newcastle) têm vários resíduos independentemente ou em conjunto com a proteína de fixação.
básicos no local de clivagem, o que significa que o F
FIGURA 17.4 Mapas de RNAs genômicos (30 50 ) de vírus pertencentes à família Paramyxoviridae e Pnuemoviridae juntamente com um grupo de cinco vírus
não atribuídos. Cada caixa representa um mRNA codificado separadamente; múltiplas ORFs distintas dentro de um único mRNA são indicadas por barras.
Os números indicam o comprimento do nucleotídeo do RNA genômico. Os códigos das letras das proteínas são como na Fig. 17.3. Adaptado de King, AMQ,
Lefkowitz, E., Adams, MJ, Carstens, EB (Eds.), 2011. Taxonomia de Vírus: Nono Relatório do Comitê Internacional de Taxonomia de Vírus. Elsevier Academic
Press, San Diego, CA, p. 675. Copyright r Elsevier (2012), com permissão.
A proteína M é a proteína mais abundante no vírion. Tal como Replicação de vírus

acontece com outros vírus com proteínas semelhantes, o M
Os paramixovírus geralmente causam infecção lítica em culturas
interage com o envelope lipídico, as “caudas” citoplasmáticas do
celulares, mas a adaptação do vírus (seleção de mutantes mais
F e proteínas de fixação e o RNP.
prontamente capazes de se replicar no sistema in vitro) é
Essas interações são consistentes com M tendo um papel central
geralmente necessária para alcançar altos rendimentos. A
na montagem de vírions maduros, fornecendo a ligação estrutural
formação de sincícios é uma característica de muitas infecções
entre as glicoproteínas do envelope e o RNP. Além disso, as
por vírus paramixo em culturas de células não polarizadas, mas
proteínas M estão implicadas no controle dos níveis de síntese de
menos em sistemas de cultura de células polarizadas; da mesma forma, os sincícios
RNA.
TABELA 17.2 Funções e Terminologia das Proteínas do Virion nas Famílias Paramyxoviridae e Pneumoviridae
Função Proteína Virion
Gera Aquaparamixovírus, Gênero Gênero Henipavírus

Avulavírus, Ferlavírus, Morbilivírus Ortopneumovírus e
Respirovírus e Rubulavírus Metapneumovírus
HN H Aqui
Proteína de fixação: hemaglutinina,
indução de imunidade produtiva
Neuraminidase: liberação de virions, destruição de HN Nenhum Nenhum
inibidores de mucina
Proteína de fusão: fusão celular, penetração de vírus, F FF

propagação celular, contribuição para a indução
de imunidade protetora
Nucleoproteína: proteção do RNA do genoma N N N
Transcriptase: transcrição do genoma de RNA L e P/C/V L e P/C/V LeP
Proteína da matriz: estabilidade do vírion M M M
Outro (SH) SH, M2

uma
Sem atividade hemaglutinante.
TABELA 17.3 Sequências de aminoácidos no local de clivagem F0 de cepas de paramixovírus aviário 1
Estirpe do vírus Virulência para galinhas Aminoácidos do local de clivagem 111 117
Herts 33 Alto -GRRQR-Ra F
Essex '70 Alto -GRRQK-Ra F
135/93 Alto -VRRKK-Ra F
617/83 Alto -GGRQK-Ra F
34/90 Alto -GKRQK-Ra F
Beaudette C Alto -GRRQK-Ra F
O Debaixo Baixo -GGRQG-Ra L
D26 Baixo -GGKQG-Ra L
MC110 Baixo -GERQE-Ra L
1154/98 Baixo -GRRQG-Ra L
Isolados Australianos
Cume de Turfas Baixo -GRRQG-Ra L
QV4 Baixo -GKRQG-Ra L
Somersby 98 Baixo -GRRQR-Ra L
Dean Park Alto -GRRQR-Ra F
PR-32 Baixo -GRRQG-Ra F
Isolados africanos
Frango/MG/92 Alto -GRRRR-Ra F
Frango/Mali/07 Alto -GRRRK-Ra F
uma
Ponto de clivagem. Os aminoácidos básicos são mostrados em negrito. Observe que todos os vírus virulentos têm fenilalanina (F) na posição 117, o N-terminal F1.
De Swayne, DE, Glisson, JR, McDougald, LR, Nolan, LK, Suarez, DL, Nair, V. (Eds.), 2013. Doenças de aves domésticas, décima terceira ed. Ames, IA:
Wiley-Blackwell, pág. 96. Copyright r 2013 Wiley-Blackwell, com permissão.
característica de algumas, mas certamente não de todas as a síntese de mRNA de tal forma que a quantidade de mRNAs
infecções por paramixovírus em animais (ver Fig. 2.2B). individuais diminui com o aumento da distância da extremidade
Inclusões citoplasmáticas acidófilas compostas por estruturas 30 do genoma.
RNP são características de infecções por paramixovírus e, Quando a concentração da proteína N atinge um nível
embora sua replicação seja inteiramente citoplasmática, os crítico, uma sequência promotora na extremidade 30 do RNA
morbilivírus também produzem inclusões intranucleares genômico é transcrita e a proteína N se liga à cadeia de RNA
acidófilas características que são complexos de elementos nascente. Isso leva a polimerase a ignorar os sinais de
nucleares e proteína N. A hemadsorção é uma característica terminação da mensagem, resultando na síntese de um
distintiva dos paramixovírus que carregam uma proteína HN antigenoma completo de sentido positivo. O antigenoma
(Ver Fig. 2.1D e Fig. 3.11), bem como alguns morbilivírus. encapsulado em proteína N serve então como molde para a
Os paramixovírus se replicam no citoplasma das células produção de RNA genômico de sentido negativo. Uma segunda
infectadas, e a replicação continua na presença de actinomicina fase da síntese de mRNA começa a partir do RNA genômico
D e em células enucleadas, confirmando que não há recém-criado, amplificando dramaticamente a síntese de
necessidade de funções nucleares. As respectivas proteínas proteínas virais.
de fixação (HN, H, G) reconhecem ligantes compatíveis na Enquanto a maioria dos genes codifica uma única proteína,
superfície das células alvo. Para os aquapara mixo-, avula-, o gene P dos vírus membros da família Paramyxoviridae
ferla-, rubula- e respirovírus, HN liga-se a resíduos de ácido codifica de três a sete proteínas P/V/C (Fig. 17.4; Tabela 17.2).
siálico ligados a glicolipídios ou glicoproteínas na membrana Estratégias notavelmente diferentes para maximizar o potencial
celular. Presume-se que a atividade da neuraminidase dessas de codificação desse complexo gênico evoluíram nos diferentes
proteínas auxilia a liberação das partículas virais nascentes gêneros. Por exemplo, o complexo gênico dos vírus membros
das células infectadas, semelhante à proteína neuraminiase dos gêneros Morbillivirus, Henipavirus, Aquaparamyxovirus e
do vírus influenza. Para os morbilivírus, dois receptores Respirovirus codifica 4 7 proteínas, cuja produção envolve
celulares foram identificados: o receptor de células imunes dois mecanismos de transcrição distintos: (1) iniciação interna
CD150 (molécula de ativação de linfócitos sinalizadores da tradução a partir de diferentes códons de iniciação; (2)
(SLAM)), que é expresso em linfócitos, macrófagos e células inserção de resíduos G não modelados no mRNA para mudar
dendríticas, e o receptor de células epiteliais nectina-4 o quadro de leitura original para aquele de outra forma
explicando a forte tropismo desses vírus para esses tipos de inacessível. Enquanto a própria proteína P é traduzida a partir
células. Para os henipavírus, a efrina B2 e B3 foram de uma cópia fiel do mRNA do gene completo, as proteínas C
identificadas como receptores celulares, com diferenças de e Y menores são lidas em um quadro de leitura diferente.
um único aminoácido na proteína G determinando qual Muito separadamente, a transcrição do gene V envolve a
receptor é preferencialmente utilizado. A distribuição dessas inserção de um nucleotídeo G extra em seu mRNA por
proteínas pode explicar em parte a disseminação sistêmica gagueira específica do local da polimerase (“edição”), o que
dos henipavírus, uma vez que esses receptores são expressos resulta na produção de uma proteína que exibe homologia N-
na superfície das células endoteliais e neurônios do tronco terminal com a proteína P , mas com uma sequência de
cerebral. Para vírus sincicial respiratório humano (gênero aminoácidos diferente a jusante da inserção G. Como o quadro
Orthopneumovirus), sulfato de heparan e nucleolina foram de leitura usado para transcrever o gene V também é distinto,
identificados como receptores putativos, e as moléculas todos os três quadros de leitura são utilizados na transcrição
análogas podem ser usadas por vírus sinciciais respiratórios do complexo do gene P/C/V. No caso do vírus parainfluenza
relacionados de outros animais. No entanto, os receptores 3, uma quarta proteína, D, é traduzida pela inserção de dois
celulares para muitos outros paramixovírus ainda precisam ser resíduos G não modelados, e os aquaparamixo- e henipavírus
identificados, e é altamente provável que moléculas adicionais geram uma proteína W pelo mesmo mecanismo. Membros
estejam envolvidas na entrada do vírus, mesmo para aqueles comdosreceptores
gênerosconhecidos.
Avulavirus e Ferlavirus produzem apenas
Após a fixação, a proteína F madura medeia a fusão do proteínas V, e no gênero Rubulavirus há variações adicionais
envelope viral com a membrana plasmática em pH fisiológico. na transcrição do complexo gênico P/C/V e nos produtos
O RNP é então liberado no citoplasma, onde as proteínas N, formados. Em contraste, na família Pneumoviridae, cada um
P e L iniciam a transcrição de mRNAs que codificam as dos 10 genes codifica apenas uma única proteína, sem
proteínas virais do RNA viral genômico, permitindo o início da nenhuma economia de codificação genômica e estratégias
síntese de mRNA antes da síntese proteica de novo. O utilizadas pelos membros da família Paramyxoviridae.
complexo de polimerase consistindo das proteínas P e L inicia
a síntese de RNA em um único sítio na extremidade 30 do
RNA genômico, e o genoma é progressivamente transcrito em
6 10 mRNAs discretos capped e poliadenilados por um O gene P é essencial para a replicação do vírus, mas as
mecanismo sequencial de síntese interrompida. Este processo funções das proteínas produzidas pela transcrição/tradução
de reinício de rescisão controla alternativa do gene ainda não foram completamente conhecidas.
dsRNA 5'trifosfoRNA
Proteínas de mda-5 EQUIPAMENTO-1

HRSV NS2
paramixovírus V
SeV C
VISTO
TAB2/3
RIP1
TRAF3 TRAF6 NEMO

TAB2
IKKÿ
TANQUE OBRIGADO1 IKKÿ
NiV IKKÿ TBK1
Citoplasma
IÿBÿ
PIV5 V, MuV V, IRF3

NFÿB
HPIV2V
Núcleo VPR C
IRF3
NiV W
NFÿB
IRF3 CBP/p300
PRD I/III PRD II
promotor de IFN-ÿ
FIGURA 17.5 As proteínas acessórias do paramixovírus têm como alvo os receptores de reconhecimento de padrão viral intracelular (PRR). As vias de
sinalização que levam das RNA helicases mda-5 e RIG-1 à indução de interferon-ÿ (IFN-ÿ) são mostradas. As proteínas do paramixovírus V interagem com
mda-5 e impedem sua ativação. A proteína C do vírus Sendai (SeV) tem como alvo o RIG-1, embora uma interação molecular específica ainda não tenha sido
demonstrada. A proteína NS2 (não estrutural) do vírus sincicial respiratório humano (HRSV) liga-se diretamente ao RIG-1 e inibe sua atividade. As proteínas V
do vírus da parainfluenza humana 2 (HPIV2), do vírus símio 5 (PIV5, anteriormente SV5) e do vírus da caxumba (MuV) interagem e inibem TBK1 e IKKÿ, e a
proteína V do vírus Nipah (NiV) inibe IKKÿ (embora não TBK1). A proteína C do vírus da peste bovina (RPV) e a proteína W do NiV possuem alvos nucleares
não caracterizados que atuam a jusante dos fatores de transcrição. CBP; IKK, proteína inibidora kappa B (IÿB) quinase; IRF3, fator regulador de IFN 3; NEMO,
NFÿB modulador essencial; NFÿB, fator nuclear ÿB; PRD; RIP1, proteína 1 que interage com o receptor; TAB2/3; TAK1, quinase 1 ativada por fator de
crescimento transformador ÿ; TANK, ativador de NFÿB associado a um membro da família TRAF; TBK1, quinase-1 de ligação a TANK; TRAF, fator associado
ao receptor do fator de necrose tumoral, VISA. De Goodbourn, S., Randall, RE, 2009. A regulação da produção de interferon tipo I por paramixovírus. J.
Interferon Cytokine Res. 29, 539 548, com permissão.
definiram. O terminal C da proteína liga-se à proteína L e ao rede, possivelmente através da inibição dos transdutores de
complexo proteína N:RNA para formar uma unidade essencial sinal e proteínas ativadoras de transcrição (STAT), fator
para a transcrição do mRNA. A porção N-terminal da proteína regulador do interferon 3 (IRF3), e outros genes de resposta
P também é proposta para se ligar à proteína N recém- ao interferon. Outras atividades atribuídas às proteínas
sintetizada para permitir a síntese de RNA genômico a partir acessórias envolvem a regulação dos níveis de síntese e
do molde de fita positiva. Os produtos proteicos do quadro de montagem de RNA viral.
leitura aberto P de vários paramixovírus, incluindo os A maturação do virião envolve: (1) a incorporação de
henipavírus e morbilivírus, rompem as defesas inatas do glicoproteínas virais em manchas na membrana plasmática
hospedeiro (Fig. 17.5); especificamente, as mutações que da célula hospedeira; (2) a associação da proteína da matriz
afetam essas proteínas acessórias geralmente não afetam o (M) e outras proteínas não glicosiladas com esta membrana
crescimento dos vírus em cultura de células, mas, in vivo, os da célula hospedeira alterada; (3) o alinhamento do RNP
mutantes são atenuados. Os dados disponíveis sugerem que abaixo da proteína M; (4) a formação e liberação via
brotamento
as proteínas acessórias, principalmente V, comprometem a resposta de virions maduros (Tabela 17.4).
do interferon
TABELA 17.4 Propriedades dos Membros da Família Paramyxoviridae e Pneumoviridae

A família Paramyxoviridae, contendo os gêneros Aquaparamyxovirus, Avulavirus, Ferlavirus, Henipavirus, Morbillivirus, Respirovirus e Rubulavirus; e a
família Pneumoviridae, contendo os gêneros Orthopneumovirus e Metapneumovirus
Os vírions são envelopados, pleomórficos (ocorrem formas esféricas e filamentosas) e têm diâmetro de 150.300 nm. Eles são cobertos com grandes
pontas (8 14 nm de comprimento)
Os virions contêm um nucleocapsídeo helicoidal simétrico em forma de espinha de peixe, com 600 800 nm de comprimento e 18 nm (família
Paramyxoviridae) ou 13 nm (família Pneumoviridae) de diâmetro
O envelope do virion contém duas ou três glicoproteínas virais e uma ou duas proteínas não glicosiladas
O genoma consiste em uma única molécula linear de RNA de fita simples de sentido negativo, 13 19 kb de tamanho, com sete a oito quadros de leitura
aberta que codificam 10 12 proteínas, incluindo NP (ou N), P, M, F, L, e HN (ou H ou G), que são comuns a todos os gêneros
Replicação citoplasmática, brotando da membrana plasmática
Formação de sincícios, corpos de inclusão intracitoplasmáticos e intranucleares (gênero Morbillivirus)
FAMÍLIA PARAMYXOVIRIDAE MEMBROS DO GÊNERO

AVULAVIRUS
MEMBROS DO GÊNERO
Todos os vírus do gênero Avulavirus exibem atividade de
AQUAPARAMIXOVÍRUS glutinina hemag e neuraminidase. Esses vírus estão mais
intimamente relacionados aos do gênero Rubulavirus, mas
PARAMIXOVÍRUS DE SALMÃO
existem diferenças essenciais nas atribuições de codificação
O paramixovírus do salmão do Atlântico está associado à de seus respectivos genomas. O gênero inclui patógenos
inflamação proliferativa das brânquias, uma síndrome de significativos de aves, em particular paramixovírus aviário
doença que afeta o salmão do Atlântico pós-muda durante os virulento 1 (vírus da doença de Newcastle).
primeiros meses após a transferência para a água do mar. A
doença é caracterizada pela palidez das brânquias com
inflamação e proliferação do epitélio branquial resultando em DOENÇA DE NEWCASTLE E OUTRAS AVES
perdas significativas para a indústria da aquicultura,
VÍRUS PARAMIXOVÍRUS TIPO 1
especialmente na Noruega. O papel do paramixovírus do
salmão do Atlântico na síndrome de inflamação proliferativa A doença de Newcastle tornou-se uma das doenças mais
das brânquias permanece incerto, pois a doença parece ser de importantes da avicultura em todo o mundo, afetando
etiologia multifatorial, talvez envolvendo vários agentes negativamente o comércio e a produção avícola em países
infecciosos e condições ambientais adversas. O paramixovírus desenvolvidos e em desenvolvimento. A doença foi observada
do salmão do Atlântico cresce lentamente em uma linha de pela primeira vez em Java, na Indonésia, em 1926, e se
células branquiais de truta arco-íris produzindo sincícios, e o espalhou para a Inglaterra no mesmo ano, onde foi reconhecida
vírus tem atividades de hemaglutinação e neuraminidase. O pela primeira vez em Newcastle-upon Tyne, daí o nome. A
genoma completo do paramixovírus do salmão do Atlântico foi doença é uma das mais contagiosas de todas as doenças
determinado mostrando que o vírus é mais semelhante aos virais, espalhando-se rapidamente entre as aves suscetíveis. O
membros do gênero Respirovirus, mas suficientemente distinto vírus da doença de Newcastle é, por definição, um vírus
para ser designado como espécie-tipo do gênero virulento, classificado no gênero Avulavirus no grupo de sorotipo
Aquaparamyxovirus. Um paramixovírus de salmão do Pacífico 1 do paramixovírus aviário, mas algumas cepas de vírus neste
semelhante, mas aparentemente apatogênico, foi isolado em grupo não são mais chamadas de vírus da doença de Newcastle,
uma linhagem de células de salmão Chinook do retorno de pois são avirulentas ou de baixa virulência. O gênero Avulavirus
salmão Chinook adulto em rios ao longo da costa do Pacífico também contém outras espécies de paramixovírus aviários de
da América do Norte. A análise parcial da sequência do baixa virulência, designados como paramixovírus aviários 2 12
paramixovírus do salmão do Pacífico confirma que este vírus (veja abaixo). Infecções naturais e experimentais do grupo de
representa uma segunda espécie do gênero Aquaparamyxovirus. sorotipo 1 de paramixovírus aviário foram descritas em mais de
Tanto os paramixovírus de salmão do Atlântico quanto do 241 espécies de aves de 27 das 50 ordens de aves, mas esse
Pacífico podem ser detectados usando ensaios de reação em cadeia da polimerase
grupo em ter
de vírus pode tempo real (RT-PCR)
o potencial específicos
de infectar para
a maioria, se cada vírus. as aves.
não todas,
espécies. Os sinais da infecção variam muito dependendo e dependente da cepa do vírus, assim as cepas do vírus têm
sobre a espécie de ave e a estirpe do vírus. foram agrupados em cinco patótipos: (1) velogênico viscerotrópico; (2)
Devido às graves consequências económicas de uma velogênico neurotrópico; (3) mesogênico; (4) lentogênico; (5) entérico
surto da doença de Newcastle em aves comerciais, o assintomático. O viscerotrópico,
doença é reportável à Organização Mundial de cepas neurotrópicas e mesogênicas são aquelas que produzem
Saúde Animal (Office International des Epizooties taxas de mortalidade moderadas a altas e são oficialmente designadas
(OIE)). No entanto, tendo em conta a grande variedade de doenças como doença de Newcastle. Já as cepas velogênicas
causada por cepas de sorotipo 1 de paramixovírus aviário, muito matam virtualmente 100% das aves infectadas, naturalmente avirulentas
foram estabelecidos critérios específicos para definir um surto cepas do vírus do sorotipo 1 do paramixovírus aviário (cepas
como doença de Newcastle devido às implicações comerciais lentogênicas e entéricas) foram usadas como vacinas
A doença é definida como uma infecção de aves causada por contra a doença de Newcastle porque induzem anticorpos de proteção
uma cepa de sorotipo 1 de paramixovírus aviário que atende a um cruzada.
dos seguintes critérios de virulência: (1) o vírus tem uma O vírus é eliminado por até 4 semanas em todas as secreções e
índice de patogenicidade intracerebral em galinhas de um dia excreções de aves que sobrevivem à infecção.
(Gallus gallus domesticus) de 0,7 ou superior; ou (2) vários aminoácidos A transmissão ocorre por contato direto entre as aves via
básicos foram demonstrados no vírus inalação de aerossóis e partículas de poeira, ou por ingestão
(diretamente ou deduzida) no C-terminal do F2 de alimentos e água contaminados, porque as vias respiratórias
proteína e fenilalanina no resíduo 117, que é o secreções e fezes contêm altas concentrações de vírus.
N-terminal da proteína F1 (Tabela 17.4). O termo "múltiplos aminoácidos A propagação mecânica entre bandos é facilitada pela relativa
básicos" refere-se a pelo menos três arginina ou estabilidade do vírus e sua ampla gama de hospedeiros. Sobre
resíduos de lisina entre os resíduos 113 e 116. Não raras ocasiões, a transmissão vertical foi documentada
demonstrar o padrão característico de resíduos de aminoácidos como para cepas de vírus lentogênicos e pintos infectados por vírus
descrito acima exigiria a caracterização de eclodiram de ovos contendo vírus. Resta
o vírus isolado por um índice de patogenicidade intracerebral incerto se há transmissão vertical de mais
teste. Como corolário, a doença de Newcastle só pode ser causada vírus patogênicos, embora, em um estudo experimental,
por uma cepa virulenta de paramixovírus aviário sorotipo 1. doses muito baixas do vírus virulento da doença de Newcastle
inoculadas em ovos resultaram no isolamento do vírus de um
poucos filhotes eclodidos. Assim, a transmissão vertical é uma rara
Características Clínicas e Epidemiologia ocorrência na melhor das hipóteses.
Galinhas, perus (Meleagridis gallapavo), faisões Comércio legal de aves engaioladas e aviários e aves de capoeira e
(Phasianus colchicus), pintada (Numida meleagris), seus produtos tem desempenhado um papel fundamental na disseminação de
Almíscar (Cairina moschata) e patos domésticos (Anas platyr hynchos), Vírus da doença de Newcastle de infectado para não infectado
gansos (Anser anser), pombos (Columba países, mas com implementação de quarentena rigorosa
livia), e uma ampla gama de aves semidomésticas e de vida livre em e procedimentos de teste tais introduções são agora incomuns. No
cativeiro e de vida livre, incluindo aves aquáticas migratórias, são entanto, o contrabando de aves e produtos continua
suscetíveis ao sorotipo 1 do paramixovírus aviário um fator de alto risco na epidemiologia do vírus da doença de
infecções, incluindo cepas virulentas - isto é, Newcastle Newcastle, como ilustrado pela introdução do vírus através
vírus da doença. A maioria das cepas de sorotipo 1 de paramixovírus galos de briga no sul da Califórnia em 2002 2003, e
aviário de baixa virulência ou avirulenta são mantidas em por um surto em partes dos Estados Unidos em 1991 devido
aves aquáticas e outras aves selvagens, enquanto outras são mantidas ao contrabando de psitacídeos. Algumas espécies de psitacídeos
em aves domésticas. Cepas do vírus da doença de Newcastle pode tornar-se persistentemente infectado com Newcastle virulento
são principalmente mantidos e distribuídos entre vírus da doença e excretar vírus intermitentemente por mais
aves de capoeira, mas os biguás (Phalacrocorax auritus) foram mais de um ano sem apresentar sinais clínicos. O vírus pode
identificados como hospedeiros reservatórios na América do Norte envolvidos em também ser disseminado em frangos congelados, crus
a propagação para perus domésticos. Apresentação do Newcastle lixo de cozinha, alimentos, roupas de cama, esterco e transporte
vírus da doença em um país tem sido o resultado do contrabando de recipientes. O maior risco de propagação, no entanto, é via
aves exóticas e do comércio ilegal de aves e produtos avícolas. Surtos atividade humana, por meio da transferência mecânica de
recentes da doença de Newcastle em material sobre equipamentos, suprimentos, roupas, sapatos e
Austrália e Reino Unido foram o resultado de mutações específicas outros fômites. Em contraste, a transmissão pelo vento e
dentro do gene da proteína F, alterando um movimento por aves selvagens são modos muito menos comuns de
sorotipo 1 de paramixovírus aviário enzoótico e avirulento a um transferir.
vírus da doença de Newcastle virulento. Respiratório, circulatório, gastrointestinal e nervoso
Os sinais clínicos associados a infecções por sorotipo 1 de os sinais são todos característicos de infecções por paramixovírus
paramixovírus aviário em galinhas são altamente variáveis aviário soro tipo 1 em galinhas. O conjunto particular de exames clínicos
As manifestações dependem da idade e do estado imunológico do placas de Peyer e amígdala cecal, submucosa
hospedeiro e na virulência e tropismo do agente infectante tecidos linfoides, e os tecidos linfoides primários e secundários, e
estirpe do vírus. O período de incubação varia de 2 a 15 congestão vascular generalizada em
dias, com média de 5 a 6 dias. As cepas velogênicas podem maioria dos órgãos, incluindo o cérebro.
causar alta mortalidade - perto de 100% - sem Cepas velogênicas virulentas causam hemorragia acentuada,
sinais. Outras cepas velogênicas podem causar aumento da taxa de em particular nas junções do esôfago e trículo comprovado, e
respiração, perda de apetite, apatia, ocasionalmente proventrículo e moela, e na metade posterior do intestino delgado. Em
edema ao redor dos olhos e da cabeça, geralmente terminando em uma casos graves,
algumas horas com prostração e morte. Sinais respiratórios hemorragias também estão presentes nos tecidos subcutâneos,
pode estar ausente a grave, novamente dependendo do respectivo músculos, laringe, traqueia, esôfago, pulmões, sacos aéreos, pericárdio
tensão. Algumas aves terão sinais neurológicos, incluindo e miocárdio, bem como folículos ovarianos de
tremores musculares, torcicolo, paralisia das pernas e asas, galinhas adultas. No sistema nervoso central, as lesões são
e opistótonos. As cepas neurotrópicas produzem características de encefalomielite com necrose neuronal.
doença respiratória seguida 1 2 dias depois por sinais neurológicos e
quase cessação da produção de ovos. A infecção produz 100% de
Diagnóstico
morbidade, mas apenas 50% de mortalidade, em
galinhas adultas com maior mortalidade em aves jovens. Como os sinais clínicos são relativamente inespecíficos e
As cepas mesogênicas produzem doenças respiratórias, porque a doença é uma ameaça tão grande, o diagnóstico de
produção de ovos e, raramente, sinais neurológicos e A doença de Newcastle deve ser confirmada pelo isolamento do vírus,
baixa mortalidade. As cepas lentogênicas geralmente não causam doença detecção de vírus por RT-PCR ou imuno-histoquímica
a menos que acompanhada de infecções bacterianas secundárias que ensaios de coloração e sorologia. O vírus altamente virulento
resultar em sinais respiratórios. pode ser isolado por inoculação do saco alantóide de 9 ovos
A doença em perus é semelhante, mas geralmente menos embrionados de 10 dias de idade de tecidos (baço, cérebro ou
grave do que em galinhas com sinais de doenças respiratórias e pulmões) de aves mortas e de baixa e alta virulência
envolvimento do sistema nervoso. A aerossaculite, em vez da traqueíte, vírus de zaragatoas traqueais e cloacais de tecidos mortos ou
é a lesão mais comum. A maioria das infecções em aves vivas. Quaisquer agentes hemaglutinantes detectados podem ser
patos e gansos são inaparentes, embora alguns casos de identificado por paramixovírus aviário sorotipo 1 específico
doenças graves foram relatadas em patos domésticos. ensaios de inibição de hemaglutinação ou RT-PCR e análise de
Aves de caça da maioria das espécies sofreram surtos sequências subsequentes. Determinação da virulência
da doença de Newcastle. Em pombos, paramixovírus aviário de cada vírus isolado é essencial. Imunofluorescência
infecções do sorotipo 1 causam diarréia e doenças neurológicas coloração de secções ou esfregaços traqueais é rápida, embora
sinais, e o vírus dos pombos produz sinais semelhantes aos das um pouco menos sensível. A demonstração de anticorpos específicos
estirpes de vírus velogénicos ou neurotrópicos em galinhas. é diagnóstica apenas em bandos não vacinados; a
ensaio de inibição de hemaglutinação é o teste de escolha
por causa de sua rapidez. Os kits comerciais de ensaio imunossorvente
ligado a enzima (ELISA) fornecem uma alternativa conveniente, mas a
Como observado anteriormente, o sorotipo 1 do paramixovírus aviário maioria dos testes ELISA são aplicáveis apenas a
As cepas diferem amplamente em virulência, dependendo da galinhas e perus. Esses testes sorológicos também podem ser
clivagem e ativação da proteína F. As cepas de sorotipo 1 de para usado para vigilância do sorotipo 1 do paramixovírus aviário
mixovírus aviário replicam-se inicialmente no infecções em países onde o vírus é enzoótico, ou para
epitélio da mucosa do trato respiratório superior e intestinal monitorar a imunidade induzida pela vacina. Conhecendo o rebanho
tratos, o que para cepas lentogênicas e entéricas significa história de vacinação é fundamental na interpretação virológica
essa doença é limitada a esses dois sistemas, sendo a culite por airsac e resultados sorológicos, porque vacinas de vírus vivos atenuados
a mais proeminente. Para a doença de Newcastle complicam a interpretação de RT-PCR positivo ou
cepas, o vírus se espalha rapidamente por via hematogênica para o o isolamento do vírus resulta em bandos vacinados.
baço e medula óssea, produzindo uma viremia secundária
que leva à infecção de outros órgãos-alvo: pulmão, intestino e sistema
nervoso central. Desconforto respiratório e
dispnéia resulta da congestão dos pulmões, bem como Anticorpos inibidores de hemaglutinação e neutralizadores de vírus
danos ao centro respiratório no cérebro. Bruto podem ser detectados dentro de 6 a 10 dias após a infecção,
lesões incluem hemorragias equimóticas na laringe, e a resposta atinge o pico em 3-4 semanas, e persiste por
traqueia, esôfago e em todo o intestino. mais de um ano. Embora o nível de anticorpos inibidores da
As lesões histológicas mais proeminentes são focos de necrose na hemaglutinação seja um correlato indireto da imunidade,
mucosa intestinal, especialmente títulos de anticorpos neutralizantes dirigidos tanto contra o HN
e proteínas F fornecem uma medida funcional de proteção. Os impedir o abate de aves infectadas. A doença não foi relatada em
anticorpos maternos transferidos através da gema do ovo protegem indivíduos que criam aves ou consomem produtos de aves.
os pintinhos por 3 a 4 semanas após a eclosão, pois eles têm uma
meia-vida de aproximadamente 4,5 dias. A imunoglobulina Y (IgY)
está confinada à circulação e não previne a infecção respiratória,
mas bloqueia a viremia; anticorpos IgA produzidos localmente OUTROS AVULAVÍRUS AVIÁRIOS
desempenham um papel importante na proteção do trato (PARAMIXOVÍRUS 2 12 aviários)
respiratório e do intestino, embora a IgY secretada no trato
Avulavírus sorologicamente distintos (vírus paramyxo aviários 2
respiratório também contribua.
12) foram isolados de várias espécies de aves, incluindo perus
com doença respiratória ou aves aquáticas selvagens infectadas
Como a doença de Newcastle é uma doença de notificação
subclinicamente, patos e gansos domésticos, passeriformes,
obrigatória na maioria dos países desenvolvidos, as medidas
avestruzes e psitacídeos, e novos subtipos (10 12) foram
legislativas constituem a base para o controle. Quando a doença
recentemente descobertos em rock hop per e pingüins de
é enzoótica, o controle pode ser alcançado por meio de boa
magalhães (família Spheniscidae), narceja comum (Gallinago
higiene combinada com imunização, usando vacinas de vírus
gallinago) e geon wid euro-asiático (Anas penelope). No entanto,
vivos atenuados contendo cepas de vírus lentogênicos de
o significado patogênico de muitos desses vírus é incerto. Esses
ocorrência natural, vacinas recombinantes (vetoradas) baseadas
vírus são comumente encontrados em aves passeriformes e
em herpesvírus de peru ou poxvírus aviário com paramixovírus
psitacídeos em instalações de quarentena de importação e em
aviário 1 F e /ou inserções do gene HN, ou vírus inativado. Essas
aves aquáticas selvagens infectadas subclinicamente durante a
vacinas são eficazes e seguras, mesmo em pintinhos. Enquanto
vigilância de vírus da gripe aviária. Um número crescente de
as vacinas baseadas em vírus vivos podem ser administradas via
paramixovírus não classificados também foi identificado nesses
água potável ou por aerossol, gotículas nos olhos ou narinas, ou
programas de vigilância, ou seja, vírus que não estão incluídos
imersão do bico, as vacinas inativadas são formuladas como
nos grupos de paramixovírus aviários 1 12.
emulsões de óleo e devem ser injetadas. As vacinas recombinantes
são administradas por injeção de aves no incubatório com 1 dia
de idade. Frangos de corte são vacinados pelo menos duas vezes,
enquanto aves de vida longa, como galinhas poedeiras, são MEMBROS DO GÊNERO FERLAVÍRUS
revacinadas várias vezes ao longo de suas vidas com vacinas
inativadas. A proteção contra a doença pode ser esperada
FER-DE-LANCE E OUTROS OFÍCIOS
aproximadamente uma semana após a vacinação. As aves
vacinadas com vacinas baseadas em vírus vivos excretam o vírus PARAMIXOVÍRUS
da vacina por até 15 dias, levando à restrição de movimento Uma doença respiratória aparentemente nova de serpentes foi
dessas aves por 21 dias após a vacinação. relatada pela primeira vez em 1976 em um serpentário na Suíça e
As vacinas inativadas administradas por via subcutânea são um agente semelhante ao paramixovírus foi isolado (vírus Fer-de-
geralmente administradas aos pombos. As vacinas vetorizadas Lance). Posteriormente, vírus semelhantes foram isolados de
têm várias vantagens, incluindo a ausência de doença respiratória surtos entre várias espécies (principalmente em cativeiro) de
induzida por vacina, como pode ocorrer com vacinas vivas de cobras, lagartos e tartarugas em várias áreas do mundo.
paramixovírus 1 aviário, e as vacinas recombinantes permitem a A análise da sequência do genoma do vírus Fer-de-Lance
detecção de infecções por vírus de campo na população vacinada demonstrou que o vírus era um membro de um novo gênero de
através da detecção de anticorpos para nucleoproteína que estão paramixovírus de répteis ou paramixovírus ofídicos. Os vírus deste
faltando na vacina recombinante. vacinas sozinho. grupo foram recentemente incluídos em um novo gênero,
Ferlavirus, com o vírus Fer-de-Lance como espécie-tipo.
DOENÇA HUMANA
Serpentes infectadas com esses vírus podem desenvolver
O vírus da doença de Newcastle pode produzir uma conjuntivite postura anormal, regurgitação, anorexia, fezes mucóides, tremores
transitória em humanos. A condição foi relatada principalmente na cabeça, convulsões terminais e alta mortalidade. Os pulmões
em trabalhadores de laboratório e em membros de equipes de das serpentes afetadas estavam congestionados e as lesões
vacinação expostos a grandes quantidades de vírus. Antes da histológicas incluíam pneumonia intersticial proliferativa com graus
vacinação ser amplamente praticada, infecções também foram variáveis de infiltração de células mononucleares.
relatadas em trabalhadores que evisceraram aves infectadas com Inclusões intracitoplasmáticas estavam presentes nas células
o vírus da doença de Newcastle. Nos países desenvolvidos, as epiteliais das vias aéreas. No pâncreas de várias serpentes, havia
aves infectadas com o vírus da doença de Newcastle não são áreas multifocais de necrose. A coloração imuno-histoquímica
processadas, mas em aves de aldeia e mercados vivos de países confirmou a presença de antígeno viral nas superfícies luminais
em desenvolvimento, a doença de Newcastle é comum e pode não do epitélio pulmonar e
células dentro do pâncreas. Um vírus isolado de juvenis de sucuris morreu. Um novo vírus (vírus Hendra) foi isolado de cavalos afetados
verdes foi associado a uma distribuição mais generalizada e e de um paciente humano, e a síndrome foi reproduzida
dermatite e nefrite graves. O vírus pode ser isolado usando células experimentalmente em cavalos. Desde então, houve casos
cardíacas de víbora ou células Vero, mas em temperaturas de esporádicos, mas contínuos, dessa doença devastadora em cavalos
incubação reduzidas (25 30C). Os paramixovírus ofídicos e humanos, incluindo veterinários que realizaram necropsias em
hemaglutinam hemácias de galinha, o que permitiu o desenvolvimento cavalos afetados.
de um teste sorológico para triagem de animais expostos. O vírus A vigilância sorológica confirmou que um vírus semelhante ou
pode ser detectado por coloração imuno-histoquímica de tecidos de idêntico infecta quatro espécies de morcegos frugívoros (raposas
serpentes afetadas e por ensaios de RT-PCR. voadoras, subordem Megachiroptera) na costa leste da Austrália, e
o vírus Hendra foi isolado de duas dessas espécies. Análises
moleculares dos vírus isolados de cavalos, humanos e morcegos
indicaram uma relação próxima com vírus do gênero Morbillivirus,
MEMBROS DO GÊNERO daí a designação inicial do vírus como “morbillivirus equino”. Para
HENIPAVIRUS evitar confusão com possíveis isolados futuros e não vincular o vírus
a um hospedeiro não natural, a designação do vírus foi alterada para
Os henipavírus zoonóticos causaram mortes humanas na Austrália, vírus Hendra para refletir a localização do primeiro isolamento, e o
Malásia, Cingapura, Índia e Bangladesh. vírus Hendra agora foi colocado em um novo gênero, Henipavirus,
Espécies Pteropus de morcegos frugívoros que são distribuídos do gênero subfamília Paramyxovirinae.
por toda a região do Indo-Pacífico, de Madagascar às ilhas do
Pacífico Sul, são os hospedeiros conhecidos dos vírus henipa (Fig.
17.6).
O vírus Hendra é mantido por infecção subclínica enzoótica em
VÍRUS HENDRA
certas espécies de morcegos frugívoros. O mecanismo preciso da
Em 1994, um surto de doença respiratória grave com alta mortalidade transmissão do vírus de morcegos para hospedeiros não naturais,
ocorreu em cavalos puro-sangue estabulados em Brisbane, como cavalos e humanos, é incerto, mas provavelmente envolve
Queensland, Austrália. Duas pessoas no estábulo desenvolveram contaminação ambiental por secreções ou excreções dos morcegos
uma doença semelhante à gripe grave e uma (saliva, fezes, urina, fluidos placentários).
FIGURA 17.6 Distribuição geográfica dos surtos de Henipavirus e morcegos frugívoros da família Pteropodidae.
A natureza esporádica dos surtos é provavelmente o resultado de devido às consequências potenciais devastadoras da exposição
mudanças no comportamento alimentar dos morcegos devido a humana. O teste sorológico pode ser feito por neutralização de vírus,
mudanças no suprimento de alimentos ou incursões de habitat que mas o ELISA é muito preferido devido a questões de segurança
facilitam a interação próxima de cavalos e morcegos. relacionadas à necessidade de usar vírus vivo no ensaio de neutralização.
Os sinais clínicos exibidos por cavalos infectados com o vírus
Hendra incluem qualquer combinação de anorexia inicial, depressão,
febre e aumento das frequências respiratória e cardíaca, seguido por
sinais respiratórios ou neurológicos. O curso clínico é geralmente curto,
com cavalos infectados morrendo rapidamente após o início dos sinais Cavalos que sobrevivem à infecção pelo vírus Hendra desenvolvem
clínicos. O período de incubação em cavalos infectados títulos muito altos de anticorpos neutralizantes para o vírus, e uma
experimentalmente foi de 6 a 10 dias. Gatos, furões, hamsters e vacina à base de proteína G recebeu recentemente autorização de
porquinhos-da-índia, mas não coelhos ou camundongos, são suscetíveis comercialização na Austrália. O vírus Hendra é um patógeno zoonótico
à infecção experimental, e gatos e furões desenvolvem uma pneumonia altamente perigoso que requer cuidados apropriados quando há
fatal idêntica à dos cavalos. suspeita de sua presença e a disponibilidade de instalações laboratoriais
de biocontenção adequadas para seu diagnóstico.
VÍRUS NIPAH
Os cavalos afetados geralmente exibem edema pulmonar grave, com
abundante fluido espesso, espumoso e hemorrágico nas vias aéreas. Em 1998 99, houve um surto de encefalite aguda com alta mortalidade
O derrame pericárdico também é característico. em trabalhadores que lidavam com porcos na Malásia.
Histologicamente, há pneumonia intersticial grave, com líquido rico em Uma doença concomitante nos porcos foi caracterizada como uma
proteínas e hemorragia nos espaços aéreos, vasos linfáticos dilatados, doença respiratória febril, com epistaxe, dispneia e tosse distinta em
trombose vascular e necrose das paredes dos pequenos vasos leitões jovens. Alguns animais mais velhos apresentaram sinais
sanguíneos. A vasculite é limitada a pequenas artérias, arteríolas e neurológicos como ataxia, paresia, convulsões e tremores musculares.
capilares, com antígeno viral nas células endoteliais e na túnica média Enquanto a mortalidade em humanos foi de cerca de 40%, a gravidade
dos vasos afetados. da doença em suínos foi moderada, sugerindo o vírus da encefalite
Os sincícios estão presentes no endotélio dos capilares e arteríolas japonesa como agente causador. No entanto, um morbilivírus foi isolado
pulmonares. Corpos de inclusão citoplasmáticos dentro desses sincícios de casos humanos e depois dos porcos afetados. O vírus foi
foram mostrados por microscopia eletrônica para consistir de antigenicamente relacionado ao vírus Hendra, mas a análise
nucleocapsídeos virais em massa. subsequente da sequência identificou uma nova espécie no gênero
A descoberta de que a efrina-B2, uma proteína transmembrana Henipavirus, agora designado como vírus Nipah.
abundantemente expressa nas células endoteliais, é o receptor
funcional para os henipavírus explica potencialmente a distribuição do Investigações epidemiológicas identificaram morcegos frugívoros
vírus no hospedeiro infectado. Assim como os morbilivírus, o gene P como a fonte do vírus, análoga à epidemiologia do vírus Hendra. O
do vírus Hendra codifica proteínas que interferem na indução e vírus Nipah ocorre em várias espécies de morcegos frugívoros no
sinalização do interferon. Essa estratégia de interferência seletiva com sudeste da Ásia, com infecções sendo relatadas até o oeste da Índia.
as defesas inatas do hospedeiro muito provavelmente aumenta a Em morcegos frugívoros experimentalmente infectados, o vírus pode
gravidade da infecção. ser detectado pelo isolamento do vírus ou por RT-PCR em amostras de
urina. Tal como acontece com o vírus Hendra, a transmissão dos
morcegos frugívoros para os animais provavelmente ocorre em
instalações agrícolas próximas às áreas de alimentação dos morcegos.
Diagnóstico O vírus pode ser facilmente transmitido entre os suínos expostos
A epidemiologia, os sinais clínicos e as lesões floridas da infecção pelo através da via respiratória. Os trabalhadores que manuseiam os porcos
vírus Hendra em cavalos são todos distintos, mas as lesões ou as carcaças dos carros dos porcos também foram infectados, e
macroscópicas devem ser diferenciadas daquelas da peste equina havia evidências de disseminação de humano para humano. Na
africana em particular. O diagnóstico rápido pode ser obtido por meio Malásia, a infecção em porcos era conhecida como “síndrome do porco
de testes de RT-PCR, e o vírus também pode ser identificado nos latindo” por causa da tosse característica. O vírus pode ser isolado
tecidos por imunofluorescência ou coloração imuno-histoquímica. O consistentemente de zaragatoas faríngeas de porcos infectados
isolamento do vírus pode ser realizado em vários tipos de células, mas experimentalmente a partir do dia 4 após a infecção, e o vírus se
as células Vero são as preferidas. As amostras só devem ser espalha horizontalmente para os porcos de controle. Os gatos também
manuseadas em instalações de alta contenção, e qualquer trabalho podem ser infectados pelo vírus Nipah e podem transmitir o vírus aos contatos.
envolvendo vírus vivo deve ser realizado em uma instalação de Nível A patologia da doença do vírus Nipah em porcos e humanos é
de Biossegurança 4 semelhante à causada pelo vírus Hendra.
Uma característica proeminente nos casos humanos foi uma vasculite vigilância, abate de animais, restrições de movimento e
com lesão de células endoteliais, necrose e gigante sincicial um intenso programa de vacinação.
células dos vasos afetados. A coloração imuno-histoquímica confirmou A peste bovina é uma das pragas mais antigas registradas de
que o antígeno viral abundante estava presente em gado. O agente causador, o vírus da peste bovina, foi
células endoteliais e musculares lisas do pequeno sangue mostrou ser um vírus filtrável em 1902.
embarcações. Ocorre disfunção grave dos neurônios do tronco cerebral análise filogenética, tem sido sugerido que o vírus da praga da carne é
em humanos com encefalite por vírus Nipah, provavelmente como o arquétipo do morbillivirus, especulado para
resultado do forte tropismo da proteína G de fixação do deram origem à cinomose e ao sarampo humano
vírus Nipah para o receptor de efrina-B3 que é abundantemente vírus cerca de 5.000 a 10.000 anos atrás. A peste bovina mais
expressa nessas células. Porcos naturalmente infectados desenvolveram provavelmente surgiu na Ásia e foi descrito no século IV. Epizootias
traqueíte e pneumonia broncointersticial com devastadoras de peste bovina ocorreram em
hiperplasia do epitélio das vias aéreas. Soro-inquéritos indicam que Europa nos séculos 18 e 19, e uma expansão epizoótica maciça pela
muitos suínos têm infecções subclínicas. África subsaariana no final
O vírus Nipah parece ser uma ameaça mais substancial para Século 19 (1887 97), dizimando populações de gado
agricultura e humanos do que o vírus Hendra, em parte porque e certos animais selvagens. O surto de 1920 na Europa levou a
do papel dos suínos como hospedeiros amplificadores. Experimental a fundação da OIE – a Organização Mundial para
foram desenvolvidas vacinas eficazes em diferentes modelos animais, Saúde Animal—que hoje coordena
mas não há produtos licenciados autoridades de doenças em todo o mundo para regular as doenças dos animais
para uso animal ou humano neste momento. Rápido e sensível e facilitar o comércio internacional baseado na ciência. O dele
testes de diagnóstico estão disponíveis, incluindo ensaios de RT-PCR, O impacto tórico da peste bovina foi mais eloquentemente resumido em
e imunofluorescência e ensaios de coloração imuno-histoquímica para 1992 pelos Drs. Gordon Scott e Alain Provost
detectar o antígeno viral. Assim como o vírus Hendra, quando descreveram a doença como “a mais temida
imunoensaios são usados rotineiramente para o diagnóstico sorológico peste bovina conhecida, pertence a um seleto grupo de notórias
devido aos problemas de biossegurança associados ao manuseio doenças infecciosas que mudaram o curso da
vírus Nipah ao vivo. Tal como acontece com o vírus Hendra, trabalhe com Nipah história. De sua terra natal ao redor da Bacia do Cáspio, rin derpest,
vírus deve ser confinado a um Laboratório de Biosegurança 4. século após século, varreu para o oeste e ao redor
Europa e leste sobre e ao redor da Ásia com cada exército saqueador
causando o desastre, morte e devastação que
OUTROS HENIPAVÍRUS precedeu a queda do Império Romano, a conquista de
Europa cristã por Carlos Magno, a Revolução Francesa,
Infecção por henipavírus de várias espécies de morcegos africanos,
o empobrecimento da Rússia e a colonização
incluindo morcegos frugívoros da África Ocidental (Eidolon helvum),
África."
confirma que vírus idênticos ou relacionados a Nipah e
Os vírus Hendra circulam em outras regiões do mundo, mas
em diferentes hospedeiros de morcegos. Além disso, a filogenia Características Clínicas e Epidemiologia
análises indicam que esses vírus quirópteros da henipa africana podem
A peste bovina é uma doença altamente contagiosa do gado e
ser os ancestrais daqueles que ocorrem em
Austrália e Ásia. outros artiodáctilos. A gama de hospedeiros inclui gado doméstico,
búfalo, iaque, ovelha e cabra. porcos domésticos
podem desenvolver sinais clínicos e foram considerados como um
importante reservatório de vírus na Ásia. Entre os animais selvagens,
MEMBROS DO GÊNERO
abelhas selvagens, pivas, javalis, elandes, kudus, girafas, veados,
MORBILIVÍRUS
várias espécies de antílopes, hipopótamos e espécies africanas
búfalos são todos suscetíveis, embora haja um amplo espectro de
Todos os membros do gênero Morbillivirus empregam o mesmo doença clínica que é mais grave em búfalos africanos, gnus e girafas, e
estratégia de replicação e todos carecem de atividade de neuraminidase.
invariavelmente leves ou
Causam síndromes de doenças leves a graves em seus
subclínica em várias espécies de antílopes e hipopótamos. Pode ser
respectivos hospedeiros que compartilham uma patogênese semelhante.
que todos os artiodáctilos sejam suscetíveis a
infecção, mas nem todos exibirão sinais clínicos óbvios.
Outras espécies, incluindo roedores, coelhos e furões, são
vírus da peste bovina
suscetível à infecção experimental, mas é improvável que
Desde 2011, a peste bovina tornou-se apenas a segunda doença contribuíram para a epidemiologia da doença.
infecciosa, depois da varíola, a ser erradicada oficialmente As características clínicas de surtos individuais de peste bovina
globalmente. A erradicação da peste bovina foi o resultado de uma refletiram a virulência da respectiva cepa de vírus
esforço intensivo e coordenado que envolveu e a suscetibilidade do hospedeiro animal individual. Em seu
manifestação típica em bovinos e outros animais silvestres suscetíveis animais agudamente infectados, mas ainda assintomáticos, muitas vezes
ou espécies de ruminantes domésticos, a peste bovina foi um introduziu o vírus da peste bovina em áreas livres de doenças.
doença febril com morbidade em populações suscetíveis Da mesma forma, a doença também foi trazida para novas áreas por
aproximando-se de 100% e uma mortalidade de 25 a 90%. Alguns importação de ovinos, caprinos e
as raças de gado indígenas na África são altamente suscetíveis, possivelmente outros ruminantes e animais selvagens. Subclinicamente
enquanto outras raças sofreram menor mortalidade suínos infectados de qualquer espécie podem atuar como fonte de
(menos de 30%). Após um período de incubação de 3 5 dias, infecção para bovinos, mas apenas raças asiáticas de suínos e
Há uma fase prodrômica com rápido aumento da temperatura, diminuição warthogs mostram sinais clínicos de infecção pelo vírus da peste bovina.
da produção de leite, respiração difícil e
cessação da alimentação. Segue-se o congestionamento de
as membranas mucosas da conjuntiva e da cavidade oral e
cavidades nasais e abundante secreção oculona sal serosa ou mucóide. Após infecção oronasal por aerossóis ou contato direto, o vírus rin
Os casos graves são caracterizados por extensa, derpest se replica primeiro dentro de leucócitos mononucleares nas
tipicamente coalescência, erosão e ulceração do revestimento epitelial amígdalas e linfa mandibular e faríngea
de toda a cavidade oral; placas de caseoso nós. Dentro de 2 a 3 dias, o vírus é transportado durante
detritos necróticos cobrem focos de necrose epitelial e viremia associada a leucócitos para os tecidos linfoides por todo o corpo
inflamação, e os animais afetados normalmente babam saliva e para o epitélio que reveste os tratos gastrointestinais e respiratórios.
devido ao desconforto associado à deglutição. O vírus utiliza o bovino
Isto é seguido por uma fase de diarréia sanguinolenta grave e equivalente do CD150 humano (SLAM) como um
prostração causada por envolvimento do trato gastrointestinal receptor celular, que é consistente com o tropismo celular e tecidual do
trato. Finalmente, há uma queda vertiginosa de temperatura, vírus da peste bovina, uma vez que esta molécula está presente
em que momento os animais afetados podem morrer de desidratação em timócitos imaturos, linfócitos ativados, macrófagos e células
e choque. Animais jovens estão predispostos a doenças graves. Um dendríticas. O vírus também infecta e
curso mais brando da doença é característico da infecção de animais replica em células endoteliais e algumas células epiteliais,
suscetíveis com cepas de vírus menos virulentas, presumivelmente usando a molécula de nectina-4 bovina, causando
e a infecção inaparente invariavelmente ocorre dentro de certos necrose multifocal e inflamação em uma variedade de
espécies hospedeiras como impala e hipopótamo. Doença membranas mucosas.
também é frequentemente menos grave em ovinos e caprinos. Esses leves A linfopenia profunda ocorre caracteristicamente em
infecções são caracterizadas por sinais clínicos reduzidos e animais infectados, provavelmente como consequência da destruição
lesão da mucosa, pouca ou nenhuma diarreia e consideravelmente de linfócitos mediada por vírus em todos os tecidos linfóides, incluindo
mortalidade mais baixa. o tecido linfóide associado ao intestino
Uma vez estabelecido em uma população, o vírus da peste bovina (manchas de Peyer). Como todos os morbilivírus, a peste bovina
causou uma doença consideravelmente mais leve. A atenuação de infecção pelo vírus resulta rapidamente no início rápido de
peste bovina em áreas enzoóticas provavelmente refletiu tanto a imunossupressão, mas induz um sistema imunológico robusto
seleção de cepas de vírus menos virulentas com o maior resposta em sobreviventes que confere proteção ao longo da vida contra
potencial de transmissão e imunidade em populações de animais reinfecção. Embora os mecanismos subjacentes tenham
suscetíveis. A infecção foi mantida em áreas enzoóticas em animais ainda a ser caracterizado para o vírus da peste bovina, como outros
mais jovens que se tornaram infecções por morbilivírus em animais, é provável que um
infectados à medida que sua imunidade materna diminuía. Peste bovina curso da doença está associado a um fraco e transitório,
O vírus também foi mantido por longos períodos por meio de infecções ou mesmo ausente, ativação da resposta imune inata
subclínicas em animais silvestres, que então serviram como reservatório (consulte o Capítulo 4: Imunidade Antiviral e Vacinas contra Vírus)
para infecção de bovinos. O vírus recuperou rapidamente e falta de qualquer resposta imune adaptativa sustentada. Dentro
sua virulência ao se espalhar de focos enzoóticos para causar Em contraste, os animais que manifestam doença subletal normalmente
epizootias em populações suscetíveis. exibem indução vigorosa de interferons e outros
O vírus da peste bovina é disseminado em todas as secreções e citocinas e respostas sustentadas e amplas de células B e T.
excreções de animais afetados, em maior quantidade durante os Em animais severamente afetados, diarréia profusa rapidamente
estágios febris agudos da doença. O vírus é relativamente frágil no leva à desidratação e choque hipovolêmico fatal. o
ambiente, de modo que a transmissão em lesões presentes em animais infectados refletem a virulência
áreas enzoóticas ocorreram predominantemente por contato direto a cepa do vírus infectante e, em casos graves e agudos
entre animais infectados e suscetíveis. No entanto, a transmissão por incluem: desidratação acentuada (por exemplo, olhos encovados);
aerossol e fômite também é possível. O vírus erosões e úlceras disseminadas por todo o revestimento da mucosa
pode persistir por vários dias em carcaças infectadas. Porque da cavidade oral, esôfago e estômago; difuso
bovinos infectados excretam grandes quantidades de vírus durante o hemorragia e necrose da mucosa do abomaso;
período de incubação antes do aparecimento dos sinais clínicos, congestão focal e hemorragia na mucosa do
trato intestinal, com necrose hemorrágica de Peyer introdução do vírus em áreas livres de vírus. Importação
manchas. Congestão vascular segmentar dentro do de carne crua e produtos cárneos de países infectados foi proibido, e os
mucosa do intestino grosso pode produzir animais do zoológico foram colocados em quarentena
“listras de zebra”. Hemorragia e congestão também podem antes de serem transportados para esses países. Nos países
ocorrem na mucosa da bexiga urinária e com peste bovina enzoótica e onde a doença teve um alto
trato respiratório superior e traqueia. Bactérias secundárias probabilidade de introdução, foram utilizadas vacinas de vírus vivos
pneumonias são comuns devido à imunossupressão grave. As lesões atenuados. As primeiras cepas vacinais contra a peste bovina foram
histológicas incluem necrose disseminada de linfócitos e necrose epitelial produzida pela passagem do vírus em coelhos (vacina lapinizada),
multifocal. Dentro ovos embrionados (vacina avianizada) ou caprinos (vacina caprinizada).
além disso, sincícios epiteliais e intracitoplasmáticos e, Na década de 1960, uma vacina viva atenuada
menos frequentemente, os corpos de inclusão eosinofílicos intranucleares são produzida em cultura de células (a chamada vacina Plowright
caracteristicamente presentes nos tecidos afetados. (depois de seu inventor, Walter Plowright) ou vacina rin derpest de
cultura de tecidos) foi
eliminando a doença porque induzia imunidade vitalícia e era barata de
Diagnóstico
produzir. Na verdade, foi um
Em países onde a peste bovina era anteriormente endêmica, o das melhores vacinas disponíveis para qualquer doença animal,
diagnóstico clínico era geralmente considerado suficiente. Peste bovina mesmo sendo termolábil inicialmente e necessitando de uma
historicamente pode ser confundida com outras doenças “cadeia de frio” bem mantida – um problema prático difícil em muitas
congestão da mucosa, erosões ou úlceras, como vírus bovino áreas onde a peste bovina ocorreu anteriormente.
diarréia, febre catarral maligna e, nos estágios iniciais, Uma versão termoestável da vacina Plowright foi
rinotraqueíte infecciosa bovina e febre aftosa. Esses problemas de desenvolvido na década de 1990 e amplamente utilizado para a eventual
diagnóstico foram amplamente resolvidos erradicação global da peste bovina. Como o número de
com o desenvolvimento de testes de PCR específicos para todos esses animais infectados diminuíram, a vacinação foi suspensa em
doenças “semelhantes”. RT-PCR quantitativo (em tempo real) para facilitar a vigilância sorológica, uma vez que a
estão agora disponíveis ensaios para o vírus da peste bovina que permitem a sua resposta imune induzida pela vacina foi indistinguível
rápida distinção da peste des petits ruminants relacionada daquela de infecções por vírus do tipo selvagem. Embora marcador
vírus. Historicamente, diferentes linhagens celulares e culturas primárias vacinas foram desenvolvidas para contornar este problema,
foram usados para isolamento de vírus, especialmente bovinos primários eles nunca foram amplamente utilizados.
células renais. Neutralização de vírus e, mais recentemente,
ELISA têm sido usados para avaliar a prevalência da infecção pelo vírus VÍRUS PESTE DES PETITS RUMINANTS
da peste bovina em uma determinada região.
Peste des petits ruminants é uma doença sistêmica altamente contagiosa
doença de caprinos e ovinos que é semelhante à peste bovina e
causada por um morbilivírus intimamente relacionado, peste des petits
O gado que sobrevive à infecção pelo vírus da peste bovina tem vida vírus de ruminantes. A infecção foi descrita pela primeira vez no oeste
imunidade. Anticorpos neutralizantes aparecem 6 7 dias após África, mas agora ocorre na África Subsaariana, no Médio
o início dos sinais clínicos, e os títulos máximos são Leste e o subcontinente asiático, incluindo o Nepal,
alcançado durante a 3ª e 4ª semanas após a infecção. Bangladesh e Tibete. Há sugestões de que isso
Com o advento da tipagem molecular, três vírus se mudou recentemente para áreas de onde a peste bovina
linhagens de vírus da peste bovina foram definidas; dois da África vírus foi erradicado anteriormente. O vírus Peste des petits ruminants é
e um da Ásia. Todas as cepas pertencem ao mesmo sorotipo, o que agrupado em quatro linhagens distintas com base em
permitiu o uso de uma vacina que continha a sequência da proteína F, mas há apenas um tipo de soro. As linhagens
uma única cepa de vírus. Antes da erradicação, a linhagem 3 era 1 e 2 ocorrem na África Ocidental, a linhagem 3 na
restrito à Ásia, linhagem 2 à África Oriental e Ocidental, e África Oriental, Oriente Médio e sul da Índia, e a linhagem 4 se estende
linhagem 1 para a Etiópia e Sudão. Em abril de 2007, havia do Oriente Médio ao Tibete. Há
não houve relatos de infecção pelo vírus da peste bovina em nenhum alguma correlação entre virulência e linhagem; por
dos países que reportaram à OIE, que inclui toda a Ásia e Por exemplo, as cepas da linhagem 1 na África Ocidental são mais
África. O Quênia se tornou o último país africano a relatar um virulentas do que as cepas da linhagem 2 da mesma área.
status autodeclarado livre. O vírus foi declarado eradi A transmissão do vírus é semelhante à do rinder
cado globalmente pela OIE em maio de 2011. Restrição estrita praga, e geralmente requer contato próximo com animais infectados. O
sobre a posse e o trabalho com o vírus é necessário vírus é excretado por vários dias antes do início da
garantir que o vírus nunca ressurja. sinais clínicos significativos, de tal forma que a propagação do vírus é
A campanha de erradicação da peste bovina foi baseada na reforçada com a aproximação dos animais. Animais selvagens
medidas veterinárias de saúde pública destinadas a prevenir não se acredita que desempenhem um papel importante na epidemiologia
da infecção pelo vírus peste des petits ruminants. A infecção natural especialmente em abrigos de resgate ou centros de adoção. A
ocorre em ovinos e caprinos, sendo os caprinos mais severamente presença continuada do vírus da cinomose canina em países com alta
afetados. Diferentes raças de caprinos apresentam diferentes taxas de cobertura vacinal é provavelmente devido à sua circulação em
morbidade, e o curso da doença é geralmente mais grave em animais reservatórios de animais selvagens, como guaxinins, raposas e
jovens. As taxas de letalidade podem chegar a 85% em caprinos, mas canídeos selvagens. O vírus da cinomose também emergiu como um
raramente acima de 10% em ovelhas. O vírus da peste dos pequenos patógeno significativo das grandes espécies da família Felidae. A partir
ruminantes é semelhante ao vírus da peste bovina, e o gado pode ser de 1994, milhares de leões africanos morreram em uma sucessão de
experimentalmente infectado com ambos os vírus; alguns casos epizootias, com canídeos soltos (hienas, cães selvagens) sendo a fonte
putativos de peste bovina podem, de fato, ter sido o vírus da peste des mais provável do vírus.
petits ruminants. Em caprinos, ocorre uma resposta febril 2 a 8 dias
após a infecção.
Os sinais clínicos incluem febre, anorexia, descargas nasais e
oculares, estomatite e gengivite necrótica e diarreia. Características Clínicas e Epidemiologia
A broncopneumonia é uma complicação frequente. O curso da doença A gama de hospedeiros do vírus da cinomose canina abrange todas as
pode ser superagudo, agudo ou crônico, dependendo da cepa do vírus, espécies das famílias Canidae (cão, dingo, raposa, coiote, chacal,
idade, estado imunológico e raça do hospedeiro. A patogênese da lobo), Procyonidae (guaxinim, quatimundi, panda), Mustelidae (doninha,
infecção é provavelmente semelhante ou idêntica à de outros furão, pescador, vison, gambá, texugo , marta, lontra), os grandes
morbilivírus, começando com uma infecção de células imunes e membros da família Felidae (leões, leopardos, guepardos, tigres) e o
subsequente viremia, leucopenia e infecção sistêmica, envolvendo queixada (Tayassu tajacu). Os surtos altamente divulgados de cinomose
principalmente linfócitos, macrófagos, células dendríticas e as células em leões (Panthera leo) no Parque Nacional Serengeti na Tanzânia e
epiteliais que revestem o trato alimentar. Na necropsia, há extensas casos no leopardo chinês (Panthera pardus japonensis) e outros
erosões e necrose na mucosa da cavidade oral, esôfago, abomaso e grandes felinos em zoológicos confirmaram graficamente a capacidade
intestino delgado. do vírus de invadir novo hospedeiro espécies. Além dos grandes
felinos, o vírus da cinomose também causa alta mortalidade em furões-
Os linfonodos regionais estão aumentados e normalmente há uma de-patas-pretas (Mustela nigripes), raposa-de-orelha-de-morcego
pneumonia intersticial. (Otocyon megalotis), pandas-vermelhos (Ailurus fulgus), hienas (gênero
O diagnóstico da doença, além dos sinais clínicos, passou do Hyaena), cães selvagens africanos (gênero Lycaon), guaxinins (gênero
isolamento do vírus para ensaios quantitativos de RT-PCR. Esses Procyon), civetas (Paradoxurus hermaphroditus), focas do Cáspio
testes podem distinguir entre peste des petits ruminants e vírus da (Pusa caspica) e Baikal (Pusa sibirica) e diferentes espécies de
peste bovina, que tem sido fundamental no programa de erradicação macacos. As altas taxas de morbidade e mortalidade nas colônias de
da peste bovina. O isolamento do vírus em células primárias de rim de macacos rhesus na Ásia levantaram preocupações sobre o potencial
cordeiro foi usado para obter isolados para posterior caracterização e zoonótico do vírus da cinomose canina, caso as taxas de vacina contra
comparação. Testes de neutralização de vírus podem ser usados para o sarampo caiam em humanos. Espera-se que a ameaça deste vírus
distinguir entre anticorpos induzidos em animais por peste des petits para espécies de vida selvagem suscetíveis e potencialmente
ruminants e infecções por vírus da peste bovina. Embora eficaz, a ameaçadas aumente com a invasão humana implacável em áreas
vacina contra a peste bovina não é mais usada para prevenir a peste historicamente subdesenvolvidas do mundo. Além disso, outros
des petits ruminants. Em vez disso, uma vacina viva atenuada baseada carnívoros que não os cães domésticos podem servir como principais
em um isolado de vírus da linhagem 2 (Nigéria 75/1) é agora mais hospedeiros reservatórios do vírus na África rural, principalmente hiena,
comumente usada. Com a erradicação bem-sucedida da rin derpest, raposa e chacais.
estão sendo consideradas propostas para a erradicação do vírus da
peste des petits ruminants.
Da mesma forma, os guaxinins disseminam o vírus para outras
espécies suscetíveis na América do Norte.
Pelo menos sete linhagens distintas de cinomose canina são
VÍRUS DA CINEMA CANINA
reconhecidas em todo o mundo, com base na análise da sequência do
A cinomose é uma doença febril aguda altamente contagiosa de cães gene H: Ásia-1, Ásia-2, América-1, América-2, Ártico, vida selvagem
que é conhecida desde pelo menos 1760. europeia, Europa. Linhagens adicionais que reagrupam cepas africanas
Edward Jenner descreveu pela primeira vez o curso e as características e sul-americanas foram propostas, e ainda mais linhagens provavelmente
clínicas da doença em 1809; sua etiologia viral foi demonstrada em serão identificadas no futuro, à medida que informações adicionais
1906 por Carre´. Desde a introdução de uma vacina na década de sobre a sequência se tornarem disponíveis. As cepas de vacinas
1960, as infecções pelo vírus da cinomose canina tornaram-se cada tradicionais do vírus da cinomose canina – Snyder Hill, Onderstepoort,
vez mais raras em cães domésticos em países industrializados. Casos Lederle – estão todas incluídas na linhagem America-1; no entanto,
clínicos que ocorrem invariavelmente são em cães não vacinados ou linhagens de campo desta linhagem não são atualmente
incompletamente vacinados,
circulando na população canina na América do Norte, nariz também ocorre em alguns cães, provavelmente como resultado
embora um vírus de linhagem America-1 seja ocasionalmente encontrado de danos epiteliais causados pelo vírus.
em carnívoros selvagens nos Estados Unidos. O Europeu O vírus da cinomose é excretado em todas as secreções e
vírus semelhante à vida selvagem também foi isolado no Norte excreções começando 5 7 dias após a infecção, que é
América, talvez como resultado do movimento desregulado de antes do início dos sinais clínicos, e continua ao longo da fase clínica.
cães da Europa Oriental. Apesar das diferenças genéticas A transmissão é feita principalmente por via direta
entre as cepas de campo do vírus da cinomose canina, estudos de contato, gotícula e aerossol, pois o vírus não é estável em
neutralização cruzada mostram apenas pequenas diferenças o ambiente. Cães jovens são mais suscetíveis à
antigênicas que não são consideradas significativas o suficiente para doença do que cães mais velhos, com a maior suscetibilidade
garantir mudanças nas vacinas existentes. entre 4 e 6 meses de idade, após os filhotes terem
Sinais clínicos de infecção pelo vírus da cinomose canina perderam seu anticorpo materno.
dependem da cepa do vírus, da idade do hospedeiro e
estado imunológico e níveis de estresse ambiental. UMA
uma proporção significativa (estimada em 50%) das infecções são
subclínicas ou tão leves que não requerem cuidados veterinários. Cães Após infecção respiratória por aerossol, cinomose canina
com doença leve apresentam febre, sinais O vírus se replica primeiro dentro de células mononucleares nos
de infecção do trato respiratório superior, e tornam-se apáticos tecidos do trato respiratório superior e, em seguida, rapidamente
e inapetência. Descargas oculares serosas bilaterais se espalha para as amígdalas e linfonodos regionais. Canino
pode tornar-se mucopurulento com tosse e trabalho cinomose, como outros morbilivírus, infecta células que
respiração, sinais muitas vezes indistinguíveis expressam o equivalente de CD150 humano (SLAM), que
os de “tosse dos canis” (doença respiratória aguda de está presente em timócitos, linfócitos ativados, macrófagos e células
caninos). Na cinomose generalizada grave, cães infectados dendríticas. O tropismo da cinomose canina por vírus para essas
desenvolver febre após um período de incubação de 3 6 células explica o efeito imunossupressor
dias, mas uma segunda resposta febril inaugura o efeitos do vírus, que provavelmente refletem
fase grave da infecção que coincide com a disseminação sistêmica do destruição de células imunes, bem como a modulação do
vírus e acompanha profunda resposta imune inata. Após a multiplicação em regiões
leucopenia. Os sinais que ocorrem neste momento incluem linfonodos, o vírus se espalha sistemicamente através
anorexia, inflamação do trato respiratório superior células B e T. A viremia associada à célula primária coincide
com secreção nasal serosa a mucopurulenta, conjuntivite e depressão. com o primeiro ataque de febre, e resulta em infecção de
Alguns cães apresentam principalmente sinais respiratórios, enquanto tecidos linfóides em todo o corpo, incluindo tecidos linfóides associados
outros desenvolvem sintomas gastrointestinais. ao intestino e macrófagos de tecidos fixos
sinais; sinais respiratórios refletem inflamação e lesão como as células de Kupffer no fígado. O recém-infectado
para o trato respiratório superior e grandes vias aéreas, causando células mononucleares do sangue levam a uma viremia secundária que
uma tosse produtiva, seguida de bronquite e pneumonia intersticial. O está associada ao segundo pico de febre. O resultado
envolvimento gastrointestinal manifesta-se por vómitos e diarreia infecção de células epiteliais no pulmão, bexiga e pele
aquosa. A duração de ocorre através da interação com a nectina-4, que é
doença varia, muitas vezes dependendo de complicações causadas expressa na superfície basolateral dessas células,
por infecções bacterianas secundárias (Fig. 17.7). facilitando a interação direta com os infectados circulantes
Sinais do sistema nervoso central se desenvolvem em alguns infectados células mononucleares do sangue. Infecção do sistema nervoso central
animais. As manifestações neurológicas da cinomose geralmente sistema ocorre relativamente tarde no curso da infecção,
ocorrem em 1 3 semanas após o início dos sinais agudos, mas e apenas em animais com imunodeficiência tardia ou insuficiente
também pode aparecer após infecção subclínica inaparente. respostas para garantir a eliminação eficiente do vírus. O celular
Não há como prever quais cães desenvolverão complicações receptor envolvido na infecção de neurônios e células gliais
neurológicas. Convulsões (chamadas gomas de mascar continua a ser identificado.
convulsões e crises epilépticas), sinais cerebelares e vestibulares, Filhotes com cinomose desenvolvem pneumonia, enterite,
paraparesia ou tetraparesia com ataxia sensorial e mioclonia são conjuntivite, rinite e traqueíte. Os pulmões são
comuns. Sinais neurológicos, sejam agudos ou tipicamente edematosa e, microscopicamente, há pneumonia intersticial
crônicas, geralmente são progressivas, o que leva a um mau brônquica com necrose do epitélio que reveste as pequenas vias
prognóstico e cães sobreviventes podem ter aéreas e espessamento das paredes alveolares.
sequelas do sistema nervoso. A chamada encefalite do cão velho A broncopneumonia bacteriana secundária é uma consequência
é uma doença neurológica crônica pouco caracterizada e lentamente comum tanto da imunossupressão mediada por vírus quanto da
progressiva causada pela cinomose inibição dos mecanismos normais de depuração pulmonar.
infecção em cães adultos que não são necessariamente “velhos”. Lesões no sistema nervoso central de cães infectados com
Hiperqueratose das almofadas dos pés (“doença da almofada dura”) e a cinomose são variáveis, dependendo da duração da infecção
Interação host-
Localização do vírus vírus Descobertas clínicas
Vírus entra no corpo

Aerossol Multiplicação do vírus no
sistema linfóide
0 Amígdalas, linfonodos brônquicos
1
Também timo, baço, linfonodos
2 retrofaríngeos da medula
Febre inicial
3 (leucopenia)
Multiplicação no sistema linfóide, também lanima
4 propria intestinal, células de Kupffer
5
Células mononucleares em negrito Propagação viral
6
(Viremia)
7
Anticorpo Supressão da
8 Imunidade inadequada do hospedeiro Imunidade adequada do hospedeiro antiviral imunidade
(Pobre resposta de anticorpos) (Boa resposta de anticorpos) mediada por
aumentado
9
Vírus pode entrar no SNC células
Invasão generalizada de todos os
10 tecidos epiteliais e SNC
11
12 Nenhum anticorpo Anticorpo baixo Boa resposta de

resposta resposta anticorpos
13 Doença clínica Conjuntivite
Febre
14 Forte Leve ou Doença Anorexia
inaparente inaparente
15 multissistêmico Vômito
Diarréia
16
O vírus persiste Vírus eliminado (pode Baixa prevalência
17 nos tecidos permanecer nos pulmões, pele) de sinais do SNC
Ataxia
18 Recuperar (pode liberar Tremores
vírus até 60 dias) Mioclonia

19 Recuperação da Morte Convulsões
Moribundo Morte
20 Sinais do SNC
FIGURA 17.7 Patogênese sequencial da cinomose canina. SNC, sistema nervoso central. De Greene, CE, 2006. Doenças Infecciosas do Cão e
do Gato, terceira ed. WB Saunders, Filadélfia, p. 29. Copyright r Elsevier (2006), com permissão.
e as propriedades da estirpe de vírus infectante; estes podem levantando a questão óbvia de saber se os sinais são causados
incluir qualquer combinação de desmielinização, necrose pelo vírus da vacina ou por uma cepa de campo. Esta questão
neuronal, gliose e meningoencefalomielite não supurativa. não é satisfatoriamente resolvida com testes sorológicos padrão,
Inclusões acidófilas podem estar presentes nos núcleos e isolamento de vírus ou detecção de antígenos. O RT-PCR está
citoplasma dos astrócitos infectados, bem como nas células se tornando um método padrão de teste, mas a distinção de
epiteliais do pulmão, estômago, pelve renal e bexiga urinária vírus de campo e de vacina também requer ensaios de RT-PCR
(Fig. 17.8). A infecção pelo vírus da cinomose canina em especializados que não estão disponíveis rotineiramente.
neonatos pode resultar em falha no desenvolvimento do esmalte O diagnóstico laboratorial é necessário para excluir outras
de dentes adultos (odontodistrofia) e osteosclerose metafisária doenças com manifestações clínicas semelhantes (por exemplo,
em ossos longos. A patogênese e patologia da cinomose são doença respiratória canina). O isolamento do vírus pode ser
semelhantes ou idênticas em todas as espécies suscetíveis. obtido por co-cultivo de linfócitos de animais suspeitos com
linhagens celulares expressando a molécula CD150 (SLAM), o
que eliminou a necessidade de usar células mononucleares
Diagnóstico
ativadas para isolamento de cepas de campo do vírus da
O diagnóstico clínico da cinomose pode ser complicado pelo uso cinomose. Após o isolamento inicial, o vírus pode ser adaptado
de vacinas vivas atenuadas. Casos de cinomose podem ocorrer para crescer em células pulmonares primárias de cães ou linhas
em filhotes recém-vacinados, celulares convencionais, incluindo rim canino Madin Darby ou Vero
FIGURA 17.8 Cinomose canina. (A) Corpos de inclusão intranucleares e intracitoplasmáticos no cérebro de um texugo infectado.
(B) Coloração imuno-histoquímica do vírus da cinomose canina no cérebro de um cão. Cortesia de RJ Higgins, Universidade da Califórnia, Davis.
células. Os métodos imuno-histoquímicos ou de coloração de vacinados com a vacina viva atenuada a partir das 6 semanas
anticorpos fluorescentes são úteis para demonstrar a presença de idade e depois em intervalos regulares até as 16 semanas de
de antígeno viral em esfregaços de impressão da conjuntiva e idade, o que agora é considerado prática padrão. As vacinas
biópsias de pele (antemortem) ou seções de pulmão, intestino, vivas atenuadas não devem ser usadas em outras espécies que
estômago, rim, cérebro e tecido da bexiga coletados na necropsia não canídeos, pois podem ser insuficientemente atenuadas para
(Fig. 17.7). Os testes de RT-PCR podem ser feitos em swabs espécies hospedeiras alternativas. As vacinas de vírus inativado
conjuntivais, células mononucleares do sangue, qualquer amostra foram usadas anteriormente para imunizar animais de zoológico;
de tecido que inclua epitélio e urina. Os resultados de RT-PCR no entanto, essas vacinas eram frequentemente de eficácia
podem ser confundidos pelo uso recente de vacinas vivas marginal. A disponibilidade de uma vacina vetorial do vírus da
modificadas. O estado sorológico dos cães pode ser avaliado varíola canina contendo apenas as proteínas H e F do vírus da
com ensaios de neutralização de vírus, ELISA ou testes de cinomose canina resolveu esse dilema, pois este produto fornece
anticorpos fluorescentes indiretos. imunização segura e eficaz sem nunca expor os animais ao vírus
da cinomose canina vivo. Este produto atualmente é usado para
imunização de espécies ameaçadas de extinção, como pandas
Imunidade, Prevenção e Controle gigantes e furões de patas negras em muitos zoológicos.
A imunidade mediada por células contribui de forma importante
para a proteção contra infecções por morbilivírus. No caso do MARINHO (FOCINA E CETÁCEO)
sarampo, indivíduos com agamaglobulinemia podem superar a
MORBILIVÍRUS
infecção, enquanto aqueles com deficiências hereditárias ou
adquiridas em seu sistema imunológico mediado por células Em 1988, uma grande mortandade de focas (Phoca vitulina)
estão em risco extremo de evolução grave da doença. ocorreu nos mares do Norte, Wadden e Báltico. As estimativas
No entanto, a presença de anticorpos neutralizantes é indicativa do número de animais mortos variaram de 17.000 a 23.000. Os
de proteção contra a infecção, e os sobreviventes são protegidos animais apresentaram inicialmente uma resposta febril com
por toda a vida da reinfecção. depressão grave. As focas afetadas exibiram sinais clínicos
O controle da infecção pelo vírus da cinomose canina é semelhantes aos da cinomose em cães, como secreção nasal
baseado em diagnóstico adequado, quarentena, saneamento e serosa, conjuntivite, gastroenterite, lesões cutâneas e sinais
vacinação. O vírus é relativamente frágil e suscetível a neurológicos. As lesões nas focas afetadas incluíram pneumonia,
desinfetantes padrão. A desinfecção completa das instalações, encefalite e oftalmite.
no entanto, pode ser um desafio. A imunização bem-sucedida de Os cérebros das focas afetadas apresentavam lesões compatíveis
filhotes com vacinas vivas atenuadas do vírus da cinomose com encefalite viral, com inclusões acidofílicas intracitoplasmáticas
depende da ausência de anticorpos maternos interferentes. e intranucleares. As lesões pulmonares eram compatíveis com
A idade em que os filhotes podem ser imunizados pode ser pneumonia intersticial. A depleção de linfócitos e necrose eram
prevista a partir de um nomógrafo se o título de anticorpos séricos proeminentes no baço, linfonodos brônquicos e placas de Peyer,
da mãe for conhecido; este serviço está disponível em alguns e as focas recuperadas tinham anticorpos neutralizantes para o
laboratórios de diagnóstico. Alternativamente, os filhotes podem ser vírus da cinomose.
Um morbilivírus foi posteriormente isolado de focas afetadas, e análises espécies de primatas não humanos, incluindo gorilas, macacos (gênero
de sequência genética revelaram que o morbilivírus phocine é distinto Macaca), babuínos (gênero Papio), macacos verdes africanos (gênero
do vírus da cinomose canina. Uma segunda epizootia ocorreu em 2002 Chlorocebus), macacos colobus (gênero Colobus), macacos-esquilo
que resultou em uma estimativa de 30.000 mortes. A fonte exata do (gênero Saimiri) e saguis (família Callitrichidae). A infecção é rara em
vírus que causa essas epizootias não foi determinada definitivamente, populações selvagens, mas pode ser comum em colônias de animais
mas evidências sugerem que outras focas nas quais o vírus é enzoótico de laboratório devido à transmissão de humanos infectados.
transportaram o vírus para a região afetada durante um período de
migração. Phocine morbillivirus está presente em populações de focas A maioria das instalações de animais de laboratório tem o cuidado de
em todo o Atlântico Norte, e talvez também em algumas áreas do evitar a exposição de primatas não humanos ao vírus do sarampo pela
Oceano Pacífico. vacinação do pessoal (ou histórico clínico de infecção pelo vírus do
sarampo recuperado). A doença clínica é relativamente leve na maioria
Uma epizootia que resultou na morte de milhares de golfinhos dos macacos, com exceção de saguis e macacos colobus, que podem
listrados no Mar Mediterrâneo começou em 1990. Um morbilivírus foi desenvolver alta mortalidade.
isolado e análises de sequência revelaram que o morbilivírus cetáceo é As lesões incluem erupção cutânea exantemática, conjuntivite,
distinto de isolados marinhos anteriores. Em 1990, um vírus mais tarde pneumonia de células gigantes e encefalite. Como em humanos
identificado como cetacean morbillivirus, foi isolado de uma toninha infectados com o vírus do sarampo, os macacos podem desenvolver
(Phocoena phocoena) no mar da Irlanda, mostrando sinais semelhantes panencefalite esclerosante subaguda meses ou anos após a recuperação
aos das focas infectadas com phocine morbillivirus. Estudos da infecção aguda. Os saguis também podem desenvolver gastrite e
retrospectivos sobre golfinhos nariz-de-garrafa do Atlântico (Tursiops enterocolite, com focos de necrose disseminados em vários outros
truncatus) que morreram entre 1987 e 1988 ao longo da costa leste da órgãos. O diagnóstico é facilitado pelo reconhecimento de sincícios
América do Norte também revelaram evidências de infecção por característicos e corpos de inclusão intranucleares e intracitoplasmáticos.
morbilivírus. Desde a sua identificação, epizootias de doenças em
mamíferos marinhos causadas por esses vírus ocorreram
esporadicamente, e outra grande morte de golfinhos listrados (Stenella
coeruleoalba) ocorreu no Mar Mediterrâneo em 2007. Pesquisas soro
MEMBROS DO GÊNERO
recentes indicam que infecções por morbilivírus de cetáceos ocorrem RESPIROVÍRUS
em uma grande variedade de mamíferos marinhos em todas as áreas
do mundo. Os fatores envolvidos na transmissão do vírus são O gênero Respirovirus inclui os vírus da parainfluenza humana 1 e 3,
desconhecidos, assim como as espécies animais responsáveis pela vírus da parainfluenza bovina 3 e vírus Sendai. Contraintuitivamente, os
manutenção das infecções enzoóticas. vírus da parainfluenza humana 2, 4 e 5 estão incluídos no gênero
Rubulavirus, apesar de sua reatividade cruzada antigênica com os
outros vírus da parainfluenza humana. A segregação desses vírus é
baseada na análise da sequência de genes específicos (por exemplo,
proteína N) e propriedades distintas dos vírus em cada grupo.
MORBILIVÍRUS FELINO
Em 2012, um paramixovírus foi detectado em gatos de rua. Embora as designações de espécies sejam frequentemente usadas
O sequenciamento completo do genoma deste vírus revelou uma para identificar vírus parainfluenza individuais, esses vírus não respeitam
organização típica do genoma do paramixovírus, e análises filogenéticas necessariamente os limites das espécies hospedeiras.
colocaram o vírus no gênero Morbillivirus.
Células mononucleares e tubulares renais positivas para morbillivírus
VÍRUS DA PARAINFLUENZA BOVINA 3
felinos foram identificadas em cortes histológicos. Uma associação
entre nefrite tubulointersticial e infecção por morbilivírus felino foi O vírus da parainfluenza bovina 3, embora antigenicamente e
descrita, embora seu verdadeiro significado patogênico seja atualmente geneticamente relacionado ao vírus da parainfluenza humana 3, ocupa
incerto. Este vírus já foi detectado em gatos de diferentes localizações um ramo distinto do grupo do vírus da parainfluenza 3.
geográficas, sugerindo uma distribuição mundial. Um ensaio de PCR Existe uma longa controvérsia sobre se a infecção pelo vírus da
para detecção de vírus foi descrito. parainfluenza bovina 3 por si só causa doença em bovinos e outros
ruminantes, independentemente de seu suposto papel de predispor a
Embora o vírus tenha sido isolado em células renais de felinos, um infecções bacterianas secundárias do trato respiratório. É o papel
ensaio sorológico ainda não está amplamente disponível. potencial do vírus na chamada “febre do transporte” do gado, ou
complexo de doenças respiratórias bovinas, que gerou mais atenção e
controvérsia. A febre do transporte ocorre em bovinos após o transporte
VÍRUS DO Sarampo
ou outras situações estressantes. O termo refere-se a uma síndrome de
O sarampo (rubeola) é uma doença de humanos causada por um doença mal definida envolvendo uma variedade de
morbilivírus. O vírus do sarampo também infecta naturalmente vários
agentes agindo em conjunto ou sequencialmente, o que culmina exsudato celular no lúmen das vias aéreas afetadas.
em broncopneumonia bacteriana grave que é mais comumente As células epiteliais do trato respiratório são as células-alvo
causada por Mannheimia haemolytica. A síndrome continua a ser primárias do vírus, mas pneumócitos tipo II e macrófagos
um problema economicamente importante, particularmente em alveolares também são infectados, às vezes com a presença de
confinamentos. corpos de inclusão intracitoplasmáticos e/ou intranucleares
acidófilos. A infecção dos macrófagos alveolares e a interferência
nos mecanismos normais de depuração mucociliar protetora do
pulmão predispõem à invasão bacteriana e à pneumonia.
O vírus da parainfluenza bovina 3 tem distribuição mundial e pode
infectar várias espécies de ungulados, incluindo bovinos, ovinos,
caprinos e ruminantes selvagens, bem como humanos e primatas
Diagnóstico
não humanos. Atualmente existem três genótipos reconhecidos,
mas não há dados sugestivos de patogenicidade alterada. Vários O diagnóstico da infecção pelo vírus da parainfluenza bovina 3 é
isolados do vírus da parainfluenza 3 foram sequenciados de feito mais frequentemente pelo isolamento do vírus ou por
cobaias infectadas subclinicamente e encontrados intimamente sorologia para demonstrar aumento nos títulos de anticorpos. Os
relacionados ao vírus da parainfluenza bovina 3. Em contraste testes sorológicos disponíveis incluem ensaios de inibição de
com o vírus da parainfluenza humana 3, o vírus da parainfluenza hemaglutinação e neutralização de vírus. O vírus é facilmente
bovina 3 é não patogênico e pouco transmitido em humanos. isolado em uma variedade de linhagens celulares, e o isolamento
Como esse vírus é um patógeno exclusivamente do trato do vírus também fornece um mecanismo para triagem de outros
respiratório que raramente se torna sistêmico, as vias de vírus associados ao complexo da doença respiratória bovina.
transmissão mais importantes em animais suscetíveis são por Swabs nasais ou fluidos de lavagem traqueal são as amostras de
aerossol e fômites resultantes de descargas nasais. Em bezerros, escolha para detecção de vírus, e o vírus pode ser isolado das
cordeiros e cabritos, a infecção geralmente é subclínica, mas às descargas nasais por 7 a 9 dias após a infecção. O vírus também
vezes se manifesta como febre, lacrimejamento, secreção nasal pode ser identificado em secreções nasais ou tecidos respiratórios
serosa, depressão, dispnéia e tosse. Alguns animais podem por coloração de imunofluorescência ou testes de RT-PCR ou
desenvolver pneumonia broncointersticial que afeta seletivamente imuno-histoquímica. No entanto, devido à extensa variedade de
as porções anteroventrais dos pulmões. Uma infecção não agentes potencialmente envolvidos e à alta incidência de infecção
complicada pelo vírus da parainfluenza bovina 3 tem um breve subclínica pelo vírus da parainfluenza 3, a detecção do vírus por
curso clínico de 3 a 4 dias, geralmente seguido por uma si só não prova a causalidade da doença.
recuperação completa e sem intercorrências. Em circunstâncias Em vez disso, a interpretação dos resultados requer uma
estressantes, no entanto, a infecção, isoladamente ou em conjunto avaliação da condição clínica geral do animal individual e do
com outras infecções virais (por exemplo, adenovírus bovino, rebanho.
coronavírus bovino, vírus da diarreia viral bovina, vírus da
rinotraqueíte infecciosa bovina, vírus sincicial respiratório bovino),
predispõe o animal à infecção bacteriana secundária ,
especialmente infecção por Mannheimia haemolytica. Animais convalescentes desenvolvem uma forte resposta imune
humoral, indicada pela presença de anticorpos específicos do
Esta síndrome é caracterizada por descarga nasal purulenta, vírus que medeiam a inibição da hemaglutinação, inibição da
tosse, respiração rápida, anorexia, febre, mal-estar geral e neur aminidase e neutralização do vírus. Esses anticorpos são
mortalidade substancial por broncopneumonia fibrinosa aguda. predominantemente direcionados contra as proteínas HN e, em
Má higiene, aglomeração, transporte, condições climáticas menor grau, as proteínas F. O papel da resposta celular na
adversas e outras causas de estresse normalmente iniciam essa imunidade protetora não foi completamente investigado. A
importante síndrome da doença. imunidade estéril é de curta duração, como acontece com muitos
vírus respiratórios, e os animais tornam-se suscetíveis à reinfecção
após vários meses. Os anticorpos colostrais previnem a doença
clínica, e as vacinas de vírus inativados e vivos atenuados
Em condições de campo, os sinais clínicos de infecção bovina disponíveis para uso intranasal e parenteral induzem anticorpos
parain fluenza virus 3 são muitas vezes obscurecidos por protetores. Não se sabe se as vacinas atuais protegem contra os
infecções concomitantes com outros agentes. Após a inoculação três genótipos com igual eficácia. Normalmente, são
intranasal ou intratraqueal do vírus da parainfluenza bovina 3 comercializadas vacinas multivalentes que também incluem
isoladamente em um ambiente experimental, os bezerros várias combinações de herpesvírus bovino 1 (vírus da rinotraqueíte
apresentam apenas febre leve e secreção nasal serosa. A infecciosa bovina), vírus sincicial respiratório bovino, vírus da
infecção resulta em necrose e inflamação nas pequenas vias diarreia viral bovina e componentes de Mannheimia haemolytica.
aéreas nos pulmões – especificamente bronquiolite e bronquite – com acúmulo de
Essas vacinas geralmente são capazes de controlar problemas de doença recuperar sem persistência do vírus. Infecção de outros
associados à infecção pelo vírus da parainfluenza bovina 3 em gado roedores e coelhos de laboratório é geralmente subclínica
leiteiro, mas os diferentes problemas de manejo ou suave.
enfrentados na produção de carne bovina complicam o controle de
síndromes de doenças multifatoriais como a doença respiratória
complexo em bovinos confinados. Vírus da parainfluenza bovina 3
vacinas também têm sido usadas para imunização protetora O tropismo respiratório estrito do vírus Sendai está relacionado
de ovelhas. o processamento de sua proteína F. Um único amino básico
ácido no local de clivagem da proteína F impede
VÍRUS SENDAI (MURINE PARA INFLUENZA em processamento. Em vez disso, uma endopeptidase semelhante à coagulação
O fator Xa secretado pelas células Clara no epitélio bronquiolar de ratos e
VÍRUS 1)
camundongos é responsável por sua
O vírus Sendai foi descoberto em 1952, após inoculação de ativação de clivagem, restringindo assim a replicação do vírus para
material pulmonar de bebês humanos com pneumonia em o trato respiratório. A patogênese do vírus Sendai
camundongos de laboratório durante tentativas de isolar vírus respiratórios infecção tem sido estudada extensivamente e fornece
humanos. Esses estudos originais ocorreram em Sendai, insights sobre a patogênese de outros vírus parainfluenza
Japão, daí a designação como vírus Sendai. Foi posteriormente infecções. O vírus Sendai é em grande parte não citolítico e infecta
demonstrado que roedores de laboratório (camundongos, ratos, seletivamente o epitélio respiratório do nariz, traquéia e bronquíolos, bem
porcos), roedores selvagens, coelhos, porcos e primatas não humanos como pneumócitos tipo II.
também pode estar infectado com o vírus Sendai, que está intimamente A doença clínica caracterizada por rinite necrosante, traqueíte, bronquiolite
relacionado ao vírus da parainfluenza humana 1. Essa relação e pneumonia intersticial surge
alimentou o debate sobre se o vírus Sendai se originou durante a fase “imune” da infecção, quando
de humanos ou camundongos. No entanto, embora o vírus Sendai As células T destroem as células infectadas. Morbidade e mortalidade em
pode se replicar em um grau equivalente em uma variedade de espécies camundongos totalmente imunocompetentes variam dependendo da
animais, incluindo primatas não humanos, o vírus parainfluenza humano 1 estirpe, imunocompetência e idade dos camundongos. Um determinante
infecta animais com menos crítico da sobrevivência é a extensão da destruição imunomediada de
eficiência. pneumócitos do tipo II infectados, como

lesão extensa dessas células-tronco progenitoras impede
reparação tecidual. Doença menos grave em idosos ou geneticamente
cepas resistentes de camundongos é devido ao início de uma resposta
Infecções pelo vírus Sendai de roedores selvagens e de laboratório imune específica antes que o vírus atinja a região distal.
ocorrem em todo o mundo. Embora anteriormente comum em roedores de vias aéreas. Da mesma forma, quando a infecção é enzoótica dentro de um
laboratório, o vírus esteve ausente nas últimas décadas, população, camundongos jovens com anticorpos maternos em declínio
provavelmente devido à melhoria da higiene e gestão das instalações para são parcialmente resistentes. Animais desprovidos de imunidade celular,
animais. O vírus Sendai era um flagelo de roedor de laboratório como camundongos nude, não apresentam a patognomônica
colônias durante os anos 1950 e 80, quando teve um bronquiolite necrosante imunomediada, mas sim uma
misterioso padrão de surtos sazonais em locais amplamente separados, pneumonia intersticial progressiva crônica, hipertrofia
sugerindo introdução por humanos. e sincícios do epitélio respiratório e inclusões intracitoplasmáticas. Ratos
O vírus Sendai está entre os poucos que ocorrem naturalmente de laboratório, porquinhos-da-índia e lagomorfos geralmente desenvolvem
vírus que podem causar doenças respiratórias graves com alta sintomas muito leves ou subclínicos.
mortalidade em camundongos adultos e, em menor grau, em infecções.
ratos e outros animais de laboratório.
O vírus Sendai é altamente contagioso entre roedores.
Diagnóstico
Os camundongos afetados exibem uma pelagem áspera, crostas de
os olhos, dispnéia, mortalidade em camundongos adultos e envelhecidos Os ensaios de ELISA e imunofluorescência são mais comumente usados
pós-desmame, perda de peso e reabsorção fetal em gestantes para o diagnóstico sorológico do vírus Sendai
animais. Existe uma notável base genética de suscetibilidade à pneumonia infecções em colônias de roedores de laboratório. Os anticorpos podem
viral clínica de Sendai entre ser detectado aproximadamente 7 dias após a infecção, e sua
cepas de camundongos, algumas cepas apresentando alta mortalidade, presença coincide caracteristicamente com o advento da
enquanto outros são principalmente infectados subclinicamente. Animais bronquiolite necrosante imunomediada e pneumonia. O uso de animais
com deficiência de células T, como nus atímicos e camundongos com sentinela é um método padrão para
imunodeficiência combinada grave, desenvolvem emaciação crônica vigilância do estado de saúde em colônias de camundongos e Sendai
doença, com perda progressiva de peso e dispnéia. a sorologia do vírus está incluída na maioria dos painéis padrão. o
Camundongos imunocompetentes que sobrevivem à infecção clínica vírus pode ser isolado em vários sistemas de cultura de células
(rim de macaco, células Vero e BHK-21 com tripsina em contaminação ou confusão com infecção com
meio de cultura) e ovos embrionados, e a presença do vírus é vírus relacionados, como o vírus da parainfluenza humana 3
confirmada por imunofluorescência ou infecção em cobaias.
coloração imuno-histoquímica de monocamadas infectadas. O vírus da parainfluenza canina 5 causa infecção inaparente ou
Os ensaios RT-PCR são agora o padrão para testes rápidos e doença respiratória leve em cães, e o vírus tem
confirmação de isolados. foi incriminado como uma causa incomum de
hidrocefalia. Estudos sorológicos indicam que infecções
dos cães ocorrem em todo o mundo. O vírus da parainfluenza canina 5 é
implicados na patogênese da doença respiratória aguda dos caninos
O vírus Sendai não persiste em animais imunocompetentes (síndrome da tosse dos canis), e doenças respiratórias mais graves ou
que se recuperam da infecção, e os anticorpos persistem por toda a crônicas podem se desenvolver quando
vida. Quando as infecções forem diagnosticadas, despovoamento, agentes microbianos ou virais adicionais, falta de higiene ou
desinfecção das instalações e triagem de o estresse complica as infecções. Há um período de incubação
animais que chegam são necessários para controle. As colônias de 3 a 10 dias após a infecção, seguido pelo início da
infectadas podem ser restabelecidas por cesariana e aleitamento sinais clínicos caracterizados por exsudato nasal seroso, episódios de
materno, por transferência de embriões ou isolando soropositivos. tosse paroxística e febre, com duração de 3 a 14 dias.
camundongos reprodutores imunocompetentes (recuperados), que O vírus é eliminado por 6 a 8 dias após a infecção e se espalha
subsequentemente dão à luz filhotes não infectados (mas transitoriamente por fômites ou aerossóis de curta distância. A doença é mais frequente
soropositivos). A derivação de cesariana ou transferência de embriões é entre cães em canis, abrigos de animais ou
útil para camundongos imunodeficientes, porque o vírus é creches, e é mais prevalente em cães mais jovens.
restrito ao trato respiratório. No entanto, toda a descendência O vírus causa destruição das células epiteliais ciliadas
devem ser cuidadosamente selecionados para garantir a rederivação bem sucedida do trato respiratório, o que predispõe os cães infectados
antes de iniciar a reprodução ou reintrodução de animais em populações a infecções bacterianas secundárias. A tosse pode continuar
não infectadas. muito tempo depois de o vírus ter sido eliminado. Em casos graves
(principalmente em cães desnutridos ou jovens) há também conjuntivite,
amigdalite, anorexia e letargia. Porque um
MEMBROS DO GÊNERO
número de outros agentes infecciosos (vírus da cinomose,
RUBULAVÍRUS pneumovírus canino, vírus da gripe canina, ade novírus canino 2,
herpesvírus canino, vírus corona respiratório canino) podem induzir
O gênero Rubulavirus inclui vírus da caxumba, vírus sinais clínicos semelhantes, definitivos
vírus da parainfluenza 2 e 4, e parainfluenza canina o diagnóstico depende do isolamento do vírus ou da detecção de ácido
vírus 5 (anteriormente vírus símio 5) e vírus símio 41, nucleico por RT-PCR de zaragatoas nasais ou da garganta. A sorologia pode
que estão intimamente relacionados com o vírus da parainfluenza humana 2, também pode ser usado para confirmar a presença do vírus da gripe
mas distinguidos com base na análise de sequência de genes paraina canina 5. As vacinas disponíveis geralmente são incluídas
específicos (por exemplo, proteína N) e sua gama de hospedeiros. em produtos combinados (multivalentes) que também protegem
contra outros patógenos virais e microbianos caninos.
VÍRUS DA PARAINFLUENZA CANINA 5 A vacinação pode complicar a interpretação dos resultados dos testes
de diagnóstico, especificamente RT-PCR e sorologia.
(VÍRUS SIMIANO 5)
O vírus da parainfluenza canina 5 e o vírus símio 5 são

essencialmente o mesmo vírus. O vírus símio 5 foi o primeiro RUBULAVIRUS PORCINO (LA-PIEDAD
vírus a ser isolado de culturas de células de macaco, mas é VÍRUS MICHOACAN-MÉXICO) E
geralmente agora acredita-se que o cão é o hospedeiro primário natural VÍRUS MAPUERA
deste vírus. Há relatos não comprovados de que
vírus da parainfluenza canina 5 é zoonótico, mas este debate Uma série de surtos de doença neurológica, conjuntivite e opacidade
é complicado por sua reatividade cruzada antigênica com da córnea, com mortalidade moderada a alta,
vírus da parainfluenza humana 2. Embora os dois vírus ocorreu entre suínos jovens em granjas comerciais de suínos em
são geneticamente distintos, sua relação próxima é ainda mais centro do México, a partir de 1980. A opacidade da córnea foi
refletido pelo fato de que o vírus canino foi historicamente a única manifestação da doença em não grávidas
conhecido como vírus parainfluenza 2 e agora é classificado animais, daí o nome comum para a doença, “azul
como vírus da parainfluenza tipo 5 (vírus da parainfluenza canina olho." Nas porcas grávidas houve um aumento de abortos,
5). Também foi alegado que outras espécies estão naturalmente natimortos e fetos mumificados. Histológico característico
infectadas com este vírus, mas a validade de algumas das alterações no cérebro foram elite encefálica não supurativa com
essas afirmações são duvidosas, pois provavelmente refletem manguito perivascular, necrose neuronal e
meningite. Um paramixovírus foi isolado de porcos afetados e a VÍRUS SINCICIAL RESPIRATÓRIO BOVINO
síndrome da doença foi reproduzida por inoculação de porcos
O vírus sincicial respiratório bovino foi detectado pela primeira
com este vírus. A análise da sequência resultou na designação
vez no Japão, Bélgica e Suíça em 1967 e foi isolado logo depois
do vírus causador como rubulavírus suíno, devido às suas
na Inglaterra e nos Estados Unidos. Sabe-se agora que ocorre
semelhanças com o vírus da caxumba. Especula-se que o vírus
em todo o mundo em todas as espécies bovinas, bem como em
se espalhou para porcos de um reservatório de vida selvagem,
ovinos, caprinos e outros ungulados. O vírus está intimamente
pois o rubulavírus suíno é geneticamente semelhante ao vírus
Mapuera que foi isolado de um morcego frugívoro no Brasil em relacionado ao vírus sincicial respiratório humano, e alguns
anticorpos monoclonais desenvolvidos para detectar o vírus
1979. Um morcego soro positivo foi detectado na região afetada
humano reagirão de forma cruzada com o equivalente bovino.
do México, apoiando ainda mais esta hipótese.
As cepas de vírus sincicial respiratório caprino e ovino podem
representar, juntamente com o vírus sincicial respiratório bovino,
VÍRUS MENANGLE E TIOMAN um subgrupo de vírus sincicial ruminante em vez de espécies
diferentes.
Em 1997, um paramixovírus aparentemente novo foi isolado de
Em muitos ambientes, o vírus bovino causa infecções
leitões natimortos mumificados e deformados na Austrália. As
inaparentes, mas em bezerros recém desmamados e bovinos
anormalidades presentes nos leitões natimortos incluíram
jovens pode causar pneumonia, edema pulmonar e enfisema. A
artrogripose, deformidades espinhais e craniofaciais e
infecção também predispõe a outras infecções do trato respiratório.
malformações do sistema nervoso central. Nenhuma doença foi
evidente em animais pós-natais. Houve uma alta soroprevalência
contra o vírus entre os suínos da fazenda afetada e em várias
adjacentes. Dois humanos na propriedade que sofreram doenças Características Clínicas e Epidemiologia
febris não diagnosticadas coincidentemente com o reconhecimento
da doença nos porcos tinham anticorpos séricos para o novo A infecção pelo vírus respiratório sincicial bovino ocorre mais
vírus, que foi nomeado como vírus Menangle. Como esse surto frequentemente durante os meses de inverno, quando bovinos,
ocorreu apenas 3 anos após a identificação inicial do vírus caprinos e ovinos são alojados em condições confinadas. No
entanto, também houve surtos substanciais em rebanhos de
Hendra, foi rapidamente determinado que os morcegos frugívoros
eram a fonte do vírus Menangle. O vírus Tioman, outro para- vacas e bezerros no verão. O vírus se espalha rapidamente,
mixovírus relacionado, foi isolado em 2001 de morcegos provavelmente através de aerossóis ou gotículas de excreções do trato respiratório
pteropodídeos na Ilha Tioman, Malásia. Este vírus também pode Anticorpos preexistentes, derivados passivamente da transferência
infectar porcos, embora cause apenas doenças muito leves. Mais materna ou ativamente por infecção ou vacinação prévia, não
recentemente, foram identificados paramixovírus de morcegos previnem a replicação e excreção do vírus, embora a gravidade
adicionais, especificamente, vírus Achimota-1 e -2 foram da doença possa ser reduzida. O vírus persiste em rebanhos,
identificados em morcegos frugívoros africanos (Eidolon helvum) muito provavelmente através de reinfecções subclínicas contínuas
e Tuhokoviruses 1 3 em morcegos frugívoros chineses (Rousettus ou em portadores de vírus supostamente inaparentes.
leschenaultii). Todos esses vírus são geneticamente distintos de A infecção inaparente do gado é comum. A doença causada
outros paramixovírus e estão incluídos provisoriamente no gênero pela infecção pelo vírus sincicial respiratório é particularmente
Rubulavirus. importante em bezerros de corte recém-desmamados e bovinos
jovens, principalmente quando mantidos em ambiente confinado.
A infecção é caracterizada por um início súbito de febre alta,
hiperpnéia, respiração abdominal, letargia, rinite, corrimento nasal
FAMÍLIA PNEUMOVIRIDAE e tosse. Pneumonia bacteriana secundária, especialmente aquela
causada por Mannheimia haemolytica, é comum. Os surtos
MEMBROS DO GÊNERO geralmente ocorrem após uma queda acentuada na temperatura.
ORTOPNEUMOVÍRUS Em geral, a morbidade é alta, mas a mortalidade é baixa, e os
animais que morrem são frequentemente infectados
Os vírus da família Pneumoviridae são geneticamente e persistentemente com o vírus da diarréia viral bovina ou têm
antigenicamente distintos daqueles da família Paramyxoviridae, outras infecções concomitantes, no entanto, foram reconhecidas
e utilizam estratégias de replicação um tanto diferentes. A maioria cepas de vírus especialmente virulentas.
dos pneumovírus não possui função de aglutinina hem e
neuraminidase e usa uma proteína G para fixação celular. Os
vírus do gênero Orthopneumovirus são ainda diferenciados
daqueles do gênero Metapneumovirus com base em sua relação Em bezerros infectados experimentalmente, o vírus causa
de sequência e diferenças em sua constituição genética (Fig. destruição do epitélio ciliado das vias aéreas, comprometendo a
17.4). depuração pulmonar, o que predispõe à
infecções bacterianas secundárias. Na necropsia, há pneumonia vitelos, a vacinação continua a ser o meio habitual de controlo.
intersticial com enfisema que afeta todos os lobos dos pulmões. A Várias vacinas inativadas e vivas atenuadas estão atualmente em
broncopneumonia bacteriana secundária que afeta os aspectos uso. Os dados de eficácia têm sido difíceis de obter porque os
anteroventrais do pulmão é comum. modelos de desafio para bovinos não são robustos. Há evidências
Sincícios podem estar presentes no epitélio das vias aéreas que anedóticas nos Estados Unidos sugerindo que a vacinação reduz a
revestem os brônquios e bronquíolos, bem como em macrófagos ocorrência de surtos graves de doenças associadas à infecção pelo
alveolares e pneumócitos tipo II. vírus sincicial respiratório bovino. No entanto, os esforços estão em
A proteção contra a reinfecção após a infecção natural é de andamento para desenvolver produtos mais eficazes, incluindo
curta duração, mas os sinais clínicos nas infecções subsequentes vacinas de vírus vetoriais.
são menos graves. A transferência passiva de anticorpos é protetora,
com base em observações de que a taxa de ataque é menor em PNEUMONIA VÍRUS DE RATOS
bezerros de 1 mês de idade do que em bezerros mais velhos sem
anticorpos colos trais. Bezerros imunizados com preparações de (VÍRUS DA PNEUMONIA MURINA)
vacinas inativadas com formalina desenvolveram lesão pulmonar O vírus da pneumonia de camundongos era altamente prevalente
mais grave após infecção de desafio com vírus sincicial respiratório em colônias de camundongos antes do início dos programas de
bovino do que animais controle, e foi proposto que o aumento da vigilância de rotina. Este vírus ou vírus relacionados também infectam
doença pode ser uma consequência de uma resposta predominante ratos, ratos do algodão (gênero Sigmondia), hamsters (subfamília
de células T-helper 2 (Th2) , com liberação preferencial de citocinas Cricetinae), gerbos (subfamília Gerbillinae), cobaias (Cavia porcellus)
inflamatórias na ausência de resposta de células T CD8. Essa e cães. A infecção é muitas vezes subclínica e tipicamente detectada
resposta anormal de células Th2 com eosinofilia pode ser reproduzida por serovigilância, geralmente por ELISA. O vírus da pneumonia de
por imunização com vacinas recombinantes expressando apenas a camundongos recebeu esse nome quando a pneumonia se
proteína G do vírus. Essa proteína é uma das mais exclusivas entre desenvolveu em camundongos lactentes após passagem
as proteínas virais devido ao seu alto grau de glicosilação ligada ao experimental em série, mas a doença natural ocorre apenas em
O, uma propriedade que pode ajudar o vírus a escapar da vigilância camundongos imunodeficientes. Camundongos imunocompetentes
imunológica e complicar os esforços para desenvolver uma vacina soropositivos se recuperam da infecção sem evidência de um estado
eficaz. de portador, mas o vírus é uma infecção clinicamente importante em
camundongos imunodeficientes, como camundongos nus e
imunodeficientes combinados graves. Como o vírus Sendai, o vírus
da pneumonia de camundongos é não citolítico e infecta o epitélio
Diagnóstico respiratório e os pneumócitos tipo II. No entanto, o vírus da
pneumonia do vírus do camundongo tende a infectar células
A infecção pelo vírus sincicial respiratório bovino não é diagnosticada
individuais, em vez de toda a população epitelial respiratória, de
de forma confiável pelo isolamento do vírus, pois o vírus
modo que as respostas imunes celulares não resultam em lesões
frequentemente é complexado com anticorpos em bovinos que já
necrosantes reconhecíveis que são típicas da infecção pelo vírus
desenvolveram uma resposta imune. O vírus pode ser isolado a
Sendai. Camundongos com deficiência de células T desenvolvem
partir de amostras apropriadas usando várias culturas de células
pneumonia intersticial progressiva que é difícil de diferenciar da
bovinas. A presença de vírus pode ser detectada de forma confiável
pneumonia por vírus Sendai em camundongos imunodeficientes.
em células derivadas da lavagem traqueal por imunofluorescência Pneumonia vírus de camundongos infecção de camundongos
com anticorpos monoclonais específicos para vírus e em amostras
marginalmente imunodeficientes (vários tipos de animais mutantes
de tecidos de casos de necropsia. Os testes de RT-PCR também
nulos genéticos) pode exacerbar pneumonias causadas por
foram desenvolvidos para o vírus sincicial respiratório bovino, e
Pneumocystis spp. ou infecções bacterianas.
esses ensaios têm a vantagem inerente de não serem afetados pela
presença de anticorpos neutralizantes, embora seja necessário ter
cuidado para considerar a possível detecção de ácido nucleico viral
de vírus vivos atenuados vacinas. Ensaios de neutralização de vírus PNEUMOVÍRUS CANINO
podem ser usados para detectar anticorpos neutralizantes, e O pneumovírus canino foi isolado pela primeira vez em 2010 de
amostras pareadas do caso índice, além de companheiros de cães com doença respiratória nos Estados Unidos. Desde então,
rebanho com a mesma idade, devem ser testadas. cães soropositivos foram detectados na Europa, África e Ásia com
sequências genômicas determinadas a partir de amostras na
Inglaterra e Itália. Cães soronegativos que entram em abrigos de
animais rapidamente soroconvertem com uma forte correlação entre
a exposição ao pneumovírus canino e o desenvolvimento de doenças
Embora a imunidade seja incompleta e transitória após a infecção respiratórias. Essas observações indicam que o pneumovírus canino
natural pelo vírus sincicial respiratório bovino em contribui para o que é comumente
referido como o complexo de doença respiratória infecciosa canina. 50% e é maior em aves jovens. A síndrome da cabeça inchada é
O vírus canino está intimamente relacionado ao vírus da pneumonia uma forma mais branda da doença que ocorre em galinhas,
de camundongos. A infecção de camundongos com o vírus canino tipicamente com coinfecção por bactérias como a Escherichia coli.
produziu uma pneumonia leve e camundongos recuperados foram Esta doença é caracterizada por inchaço dos seios infraorbitais,
protegidos de um desafio letal com vírus de pneumonia de torcicolo, desorientação e depressão geral, às vezes também com
camundongos. Pneumovírus também foi isolado de gatos e várias dificuldade respiratória. Em galinhas, a morbidade é geralmente
espécies selvagens (guaxinins e raposas) apresentam alta inferior a 4% e a mortalidade inferior a 2%.
soroprevalência para o vírus canino. Esses dados questionam se os
roedores são hospedeiros naturais do pneumovírus, pois os roedores Em perus, a doença do trato respiratório é caracterizada
selvagens apresentam pouca ou nenhuma exposição ao pneumovírus. histologicamente por aumento da secreção glandular, perda focal de
O pneumovírus canino é difícil de isolar em culturas de células e cílios, hiperemia e inflamação mononuclear leve da mucosa dentro
muitos laboratórios oferecem painéis de PCR que incluem dos cornetos durante os primeiros 2 dias após a infecção, destruição
pneumovírus canino. epitelial e intensa inflamação da mucosa nos dias 3 5, e exsudato
aquoso a mucoide nos cornetos dos dias 1 a 9.
MEMBROS DO GÊNERO As lesões traqueais são geralmente mais leves, mas em casos
METAPNEUMOVÍRUS graves podem incluir deciliação completa da mucosa da traqueia em
4 dias. As inclusões eosinofílicas citoplasmáticas ocorrem nas
VÍRUS DA RINOTRAQUEÍTE AVIÁRIA células epiteliais que revestem as vias aéreas e as cavidades nasais.
METAPNEUMOVÍRUS)
O diagnóstico da doença do metapneumovírus em perus e
O metapneumovírus aviário causa uma variedade de síndromes da galinhas baseia-se mais comumente na detecção de anticorpos
doença, dependendo da espécie de ave e do tipo de vírus (tipos A, específicos por ELISA em animais não vacinados com história
B, C e D). A designação atualmente preferida para infecções por recente de doença respiratória, ou na detecção de sequências
metapneumovírus aviário é “rinotraqueíte aviária”. As primeiras genômicas de metapneumovírus aviário por testes moleculares,
infecções foram descritas em perus na África do Sul em 1978. Essas como RT-PCR em doenças respiratórias agudas. casos de doenças.
infecções foram causadas por vírus do tipo A, e denominadas O isolamento do vírus é difícil, mas pode ser obtido por passagem
rinotraqueíte de peru. Mais tarde, infecções causadas pelo vírus tipo seriada em 6 embriões de peru ou galinha de 7 dias de idade ou em
B foram descritas em perus na Europa. Infecções por vírus tipo A e culturas de órgãos traqueais de embrião de galinha. Os ensaios de
B causam doença respiratória superior em galinhas, denominada RT-PCR fornecem dados sobre os subtipos de vírus que circulam
síndrome da cabeça inchada. A infecção pelo vírus do tipo C foi em uma determinada área. Ambas as vacinas vivas atenuadas e
relatada apenas em perus no centro-oeste superior dos Estados inativadas estão comercialmente disponíveis para três dos quatro
Unidos e em patos almiscarados na França; e o vírus do tipo D foi tipos de subgrupos genéticos de metapneumovírus aviário (A, B e
relatado em perus na França. C), e estas parecem fornecer proteção cruzada contra as várias
cepas.
Doença respiratória também foi descrita entre faisões e galinhas-
d'angola no Reino Unido que foram infectados com metapneumovírus
aviário tipo A. Na América do Norte, foi descrita a aparente infecção MEMBROS NÃO CLASSIFICADOS DE
assintomática por metapneumovírus tipo C de galeirões americanos FAMÍLIA PARAMYXOVIRIDAE
(Fulica americana), corvos americanos (Corvus brachyrhynchos),
gansos do Canadá (Branta canadensis), garças bovinas (Bubulcus GOLFINHO DE GARRAFA (TURSIOPS
ibis) e pombos (Columba livia) .
truncado) vírus da parainfluenza
Em perus jovens, a doença é caracterizada por inflamação do Um paramixovírus foi isolado de um golfinho nariz de garrafa de 19
trato respiratório, estertores, espirros, secreção nasal espumosa, anos com pneumonia broncointersticial fatal.
conjuntivite, inchaço dos seios infraorbitários e edema submandibular. Outros achados significativos foram traqueíte e laringite multifocal
Tosse e tremores de cabeça são freqüentemente observados em erosiva e ulcerativa. As análises filogenéticas indicaram que o vírus
aves mais velhas. estava mais intimamente ligado ao vírus da parainfluenza bovina 3.
Esses sinais podem ser exacerbados por infecções secundárias. Uma pesquisa sorológica confirmou que golfinhos saudáveis da
Nas operações de criação de perus, as infecções causam uma Flórida e da Califórnia já haviam sido expostos a esse vírus,
diminuição na produção de ovos de até 70% e um aumento da sugerindo que as infecções são comuns em golfinhos nariz-de-
incidência de prolapso uterino por tosse excessiva. Em galinhas, a garrafa e que o vírus podem estar envolvidos em surtos de doenças
doença respiratória é mais branda do que em aves jovens. respiratórias em mamíferos marinhos.
A morbidade costuma ser 100%; mortalidade varia de 0,4% a
VÍRUS SEMELHANTES A PARAMIXOVÍRUS TUPAIA mundo. Análises filogenéticas sugerem que esses vírus quirópteros
(de ambas as subfamílias Paramyxovirinae e Pneumovirinae) são os
(VÍRUS SEMELHANTES A TPMV)
ancestrais dos paramixovírus que emergem por “espécies saltando”
Por causa de suas semelhanças filogenéticas, propõe-se agrupar para humanos e outros animais.
vários paramixovírus atualmente não classificados em um novo gênero Semelhante à situação com morcegos, um número crescente de
tupaia de vírus semelhantes a paramixovírus. Além do paramixovírus paramixovírus foi identificado em linhagens celulares de roedores ou
tupaia, que foi isolado de células renais primárias de um musaranho durante a vigilância de espécies de roedores selvagens. Os membros
aparentemente saudável (Tupaia belangeri), os vírus Mossman e mais bem caracterizados deste grupo ainda a ser classificado incluem
Nariva, que são vírus de roedores não patogênicos, e o vírus Salem o vírus J, que foi isolado de camundongos selvagens na Austrália, o
de cavalos estão incluídos neste grupo. O vírus Salem foi reconhecido vírus Beilong, que foi identificado em células de ratos, e o vírus Tailam
pela primeira vez em 1992, quando um surto de doença febril com de ratos Sikkim (Rattus andamanensis).
edema de membros ocorreu em cavalos em três pistas de corrida no O significado patogênico desses vírus permanece incerto, assim como
nordeste dos Estados Unidos. Um vírus formador de sincício foi isolado
sua atribuição taxonômica precisa.
das células mononucleares do sangue de um cavalo afetado, e a Da mesma forma, os vírus paramyxo Pentlands atualmente não
análise subsequente da sequência o identificou como um membro da classificados 1, 2 e 3, são aparentemente prevalentes em esquilos
subfamília Paramyxovirinae que obedeceu à “regra dos seis”. Este vermelhos (Sciurus vulgaris) e cinzentos (Sciurus carolinensis) no
vírus, no entanto, não segregou com vírus nos gêneros existentes na Reino Unido. Esses vírus são geneticamente distintos, mas
subfamília. O vírus cresce em uma ampla variedade de culturas de filogeneticamente relacionados entre si e com os vírus J, Beilong e
células, mas não possui atividade de neuraminidase ou hemag- Tailam, bem como com outros vírus paramixo identificados em roedores
glutinação. Soro-inquéritos indicaram que cerca de 50% dos cavalos africanos.
da região eram soropositivos, e a sororreatividade também foi
demonstrada com soros caninos e suínos, mas não de ruminantes. Os
VÍRUS DA LUZ DO SOL
cães são suscetíveis à infecção, e o vírus foi isolado deles até 1 mês
após a infecção. O significado patogênico do vírus Salem é incerto, Em 2012, um novo paramixovírus foi isolado de pítons australianas
tanto para cães quanto para cavalos. com doença neurológica e respiratória.
A organização do genoma deste vírus, denominado vírus do sol, segue
a ordem genômica usual dos paramixovírus, mas as análises
filogenéticas o colocam fora dos atuais grupos de subfamílias da
família. O vírus da luz do sol está, portanto, apenas distantemente
relacionado com outros paramixovírus reptilianos do gênero Ferlavirus.
PARAMIXOVÍRUS NÃO CLASSIFICADOS DE
As cobras infectadas geralmente apresentam sinais neurológicos
ROEDORES E MORCEGOS
inespecíficos, como inapetência ou letargia.
Além de seu papel direto como reservatórios de vírus patogênicos que O vírus da luz do sol pode ser detectado de forma confiável por ensaio
se espalham para humanos e animais (por exemplo, vírus Hendra e de PCR no tecido cerebral, e as alterações histopatológicas no
Nipah), um espectro genético notavelmente amplo de paramixovírus rombencéfalo são caracterizadas por espongiose e gliose da substância
foi identificado em uma variedade de espécies diferentes de morcegos branca. Um subconjunto de animais apresenta sinais respiratórios
(Ordem Chiroptera) em todo o mundo. a associados à pneumonia intersticial.
Capítulo 18
Rhabdoviridae
Propriedades dos RABDOVÍRUS 358 VÍRUS SEMELHANTES À RAIVA 368
Classificação 358 MEMBROS DO GÊNERO VESICULOVIRUS 368
Propriedades do Virion 358 VÍRUS DA ESTOMATITE VESICULAR 368
Replicação de vírus 360 Doença Humana 370

MEMBROS DO GÊNERO EFEMEROVÍRUS 361 RABDOVÍRUS DE PEIXE 370
VÍRUS DA FEBRE EFÊMERA BOVINA 361 VÍRUS DA SEPTICICEMIA HEMORRÁGICA VIRAL 370
MEMBROS DO GÊNERO LYSSAVIRUS 362 VÍRUS DE NECROSE HEMATOPOIÉTICA INFECCIOSA 371
VÍRUS DA RAIVA 362 PRIMAVERA VIREMIA DO VÍRUS DA CARPA 371
Doença Humana 367 Outros RABDOVÍRUS de Peixes 372
A família Rhabdoviridae é ecologicamente diversa e inclui vírus que na costa leste dos Estados Unidos, afetando grande número de
infectam uma ampla gama de hospedeiros, incluindo mamíferos, cavalos e mulas e, em menor escala, gado.
aves, peixes, insetos e plantas. Alguns vírus rab são transmitidos A febre efêmera bovina, outra importante doença do gado induzida
por vetores artrópodes. A família Rhabdoviridae contém importantes por rhabdovírus, foi reconhecida pela primeira vez na África em
patógenos de mamíferos, notadamente raiva, estomatite vesicular e 1867, e agora é conhecida por estar espalhada por toda a África,
vírus da febre efêmera bovina, e vários vírus de peixes Oriente Médio, Ásia e Austrália.
economicamente importantes. Há também um grande número de Vários rabdovírus, incluindo o vírus da necrose hematopoiética
rabdovírus de significado ou importância patogênica incerta que infecciosa, o vírus da septicemia hemorrágica viral e a viremia da
infectam bovinos, suínos, mamíferos marinhos, marsupiais, aves, primavera do vírus da carpa, são a causa de sérias perdas nas
morcegos e répteis. indústrias de aquicultura da América do Norte, Europa e Ásia. Foi
proposto que os rabdovírus do golfinho-de-bico-branco
A raiva é talvez a zoonose mais importante e uma das doenças (Lagenorhynchus albirostris) podem ser derivados dos peixes dos
mais antigas e temidas de humanos e animais. A raiva foi descrita quais se alimentam.
na Grécia antiga por Aristóteles, e pode ter sido descrita ainda mais
cedo no Egito. Entre as doenças infecciosas mais letais, a raiva
também tem a distinção de ter estimulado uma das grandes PROPRIEDADES DOS RABDOVÍRUS
descobertas iniciais da ciência biomédica.
Classificação
Em 1885, antes que a natureza dos vírus fosse compreendida, Louis A família Rhabdoviridae está incluída nas famílias Bornaviridae,
Pasteur desenvolveu, testou e aplicou uma vacina contra a raiva. Filoviridae e Paramyxoviridae
Capítulo na
17:ordem
Paramyxoviridae
Mononegavirales
Pneumoviridae,
e Pneumoviridae
(ver Fig.
17.1).
A estomatite vesicular de cavalos, bovinos e suínos tem sido
reconhecida há muito tempo como a causa de epizootias periódicas Os rabdovírus são vírus de RNA de sentido negativo, fita simples e
de doença vesicular em gado no hemisfério ocidental. A doença foi envelopados. A família Rhabdoviridae atualmente inclui onze
um problema significativo em cavalos de artilharia e cavalaria gêneros, com gêneros adicionais propostos. A crescente subdivisão
durante a Guerra Civil Americana. A primeira grande epizootia a ser taxonômica dos rabdovírus é um reflexo de sua plasticidade inerente
descrita em detalhes ocorreu em 1916, quando a doença se espalhou ao genoma, provavelmente como resultado da estratégia de
rapidamente do Colorado para replicação descontínua que eles utilizam

que leva a uma variação notável tanto no tamanho do genoma

quanto na organização entre esses vírus. Os rabdovírus TABELA 18.1 Rhabdovírus de importância veterinária
patogênicos de animais de sangue quente estão incluídos nos e zoonótica
gêneros Lyssavirus, Vesiculovirus e Ephemerovirus, e os de
Gênero/Vírus Distribuição geográfica
peixes nos gêneros Novirhabdovirus, Perhabdovirus e Sprivivirus
Rhabdovírus de Mamíferos
(Tabela 18.1). O gênero Tibrovirus inclui vírus que foram isolados
de bovinos saudáveis e mosquitos picadores de Culicoides na Gênero Efemerovírus
Austrália, e o gênero Tupavirus inclui vírus de aves (galeirão
Febre efêmera bovina Ásia, África, Oriente Médio,
americano, Fulica americana), musaranhos (Tupaia belangeri) e, vírus Austrália
provisoriamente, um vírus que recentemente foi identificado em
Gênero Lyssavirus
porcos selvagens e domésticos saudáveis no Japão. Um novo
Vírus da raiva Em todo o mundo, exceto Australásia,
gênero proposto Ledantevirus inclui um grupo monofilético de
Antártica e algumas ilhas; recentemente
vírus com forte associação ecológica com morcegos, alguns dos
erradicado de partes da Europa e
quais também foram isolados de humanos, roedores e gado. Dois Escandinávia
gêneros adicionais (Cytorhabdovirus e Nucleorhabdovirus) incluem
Desenvolva um vírus África
vírus que infectam exclusivamente plantas, e o gênero Sigmavirus
inclui vírus que infectam insetos. Espécies individuais de Vírus do morcego de Lagos África
rabdovírus são distinguidas geneticamente e sorologicamente. Vírus Duvenhage África
Lissavírus de morcego europeu Europa

1e2
O gênero Lyssavirus (do grego “Lyssa”, que significa o espírito
Lyssavirus de morcego australiano Austrália
da raiva louca) inclui vírus da raiva e vírus intimamente
relacionados, incluindo Mokola, morcego de Lagos, Duvenhage, Gênero Vesiculovírus
lyssaviruses de morcego europeu 1 e 2 e lyssavirus de morcego Estomatite vesicular Norte, Centro e Sul
australiano. Cada um desses vírus é capaz de causar doenças Vírus Indiana América
semelhantes à raiva em animais e humanos. Certos mamíferos Estomatite vesicular Novo Norte, Centro e Sul
terrestres são hospedeiros reservatórios do vírus da raiva, e os vírus Jersey América
morcegos são reservatórios potenciais tanto da raiva quanto dos Estomatite vesicular América do Sul
vírus semelhantes à raiva. O gênero Vesiculovirus inclui o vírus Alagoas virus
da estomatite vesicular Indiana, o vírus da estomatite vesicular
Cocal virus América do Sul
de Nova Jersey, o vírus da estomatite vesicular Alagoas e o vírus
Rhabdovírus de Peixes
Cocal, além de vários vírus semelhantes que também causam
doença vesicular em equinos, bovinos, suínos e humanos. O Gênero Novirhabdovírus
gênero Ephemerovirus contém vírus da febre efêmera bovina e
hematopoiética infecciosa América do Norte, Europa, Ásia
outros vírus sorologicamente distintos que também infectam vírus da necrose
bovinos, mas normalmente não são patogênicos. O gênero
Vírus da septicemia Europa, América do Norte, Ásia
Novirhabdovirus contém importantes patógenos de peixes,
hemorrágica viral
notadamente o vírus da necrose hematopoiética infecciosa e o
Vírus cabeça de cobra Sudeste da Ásia
vírus da septicemia hemorrágica viral, o gênero Perhabdovirus
inclui os vírus da truta marinha e o rhabdo vírus, e o gênero Hiram rabdovírus Japão, Coreia
Sprivivirus inclui o vírus da carpa e o rabdovírus dos alevinos. Gênero Sprivivirus
Rhabdovírus Pike Frite Europa
Viremia de primavera do vírus Difundido

da carpa
Os vírions de rabdovírus têm aproximadamente 45 100 nm de

diâmetro e 100 430 nm de comprimento e consistem em um
RNA de fita simples de sentido negativo, 11 15 kb de tamanho.
nucleocapsídeo cilíndrico helicoidal cercado por um envelope com
Por exemplo, o genoma do vírus da raiva (estirpe Pasteur)
grandes picos de glicoproteína (5 10 nm de comprimento) (Tabela 18.2).
consiste em 11.932 nucleotídeos que codificam cinco genes na
A forma cilíndrica precisa do nucleocapsídeo é o que dá aos vírus
ordem 30 -NPMGL-50 : N é o gene da nucleoproteína que codifica
sua forma distinta de bala ou cônica (Fig. 18.1). O genoma é uma
o componente principal do nucleocapsídeo viral; P é um
única molécula de linear,
Rhabdoviridae Capítulo | 18 359
fosfoproteína que serve como cofator para a polimerase viral; M

TABELA 18.2 Propriedades dos Rhabdovírus é uma proteína interna do vírion que facilita a brotação do vírion
por ligação ao nucleocapsídeo e ao domínio citoplasmático da
Os vírions são envelopados, em forma de bala, com 45 100 nm de diâmetro e
100 430 nm de comprimento (embora alguns sejam mais longos, outros mais glicoproteína; G é a glicoproteína que forma trímeros que
curtos) e consistem em um envelope com grandes pontas dentro do qual está compõem os picos da superfície do virion; L é a RNA polimerase
um nucleocapsídeo cilíndrico helicoidalmente enrolado dependente de RNA que funciona na transcrição e replicação do
O genoma é uma única molécula de RNA linear, de sentido negativo, de RNA. A glicoproteína (G) contém epítopos neutralizantes, que
fita simples, com tamanho de 11 a 15 kb são alvos da imunidade mediada por anticorpos (por exemplo,
anticorpos induzidos por vacinação); ela e a nucleoproteína
incluem epítopos envolvidos na imunidade mediada por células.
A RNA polimerase dependente de RNA viral (transcriptase)
Os vírions também contêm lipídios, cuja composição reflete a
transcreve cinco mRNAs subgenômicos, que são traduzidos em cinco
proteínas: (1) L, a RNA polimerase dependente de RNA (transcriptase); (2) G, composição das membranas da célula hospedeira e carboidratos
a glicoproteína que forma os picos do envelope; (3) N, a nucleoproteína, a como cadeias laterais na glicoproteína.
proteína que se associa com Cada quadro de leitura aberta no genoma do rabdovírus é
RNA para formar o nucleocapsídeo viral; (4) P, uma fosfoproteína que
flanqueado por sequências conservadas de iniciação e terminação
medeia a ligação da proteína L ao nucleocapsídeo; (5) M, que se associa ao
de transcrição que direcionam a transcrição dos mRNAs
nucleocapsídeo viral e ao envelope lipídico
correspondentes. Alguns rabdovírus também têm genes adicionais
A maturação ocorre por brotamento através da membrana plasmática
ou pseudogenes interpostos, como quadros de leitura abertos
Alguns vírus, como os vírus da estomatite vesicular, causam citopatologia alternativos ou sobrepostos dentro dos genes de proteínas
rápida, enquanto outros, como o vírus da raiva não adaptado, não são estruturais ou como quadros de leitura abertos independentes
citopatogênicos.
nas regiões entre os genes de proteínas estruturais. Essa plasticidade genômica de
FIGURA 18.1 Família Rhabdoviridae. (A) Diagrama ilustrando um virion de rabdovírus e a estrutura do nucleocapsídeo. (B) Estomatite vesicular Vírus Indiana mostrando virions
característicos em forma de bala. (A) De Fauquet, CM, Mayo, MA, Maniloff, J., Desselberger, U., Ball, LA, (Eds.), Virus Taxonomy: Eighth Report of the International Committee on
Taxonomy of Viruses. Academic Press, Nova York, NY, p. 623. Copyright r Elsevier (2005), com permissão; Cortesia de P. Le Merder.
rhabdovírus resultou na notável variação na organização do foram identificados receptores (ou redundantes) para o vírus da
genoma e nas estratégias de expressão gênica que provavelmente raiva, incluindo: receptor de neurotrofina p75NTR, um membro da
explica sua diversidade ecológica como um grupo e sua segregação família de receptores do fator de necrose tumoral; a forma muscular
taxonômica cada vez mais complexa. do receptor nicotínico de acetilcolina; molécula de adesão celular
Os rabdovírus são relativamente estáveis no ambiente, neuronal, um membro da superfamília de imunoglobulinas; e talvez
especialmente em ambientes frios e úmidos e quando o pH é outros componentes da membrana celular, como gangliosídeos. A
alcalino – o vírus da estomatite vesicular pode contaminar fosfatidil colina é um receptor proposto para o vírus da estomatite
bebedouros por muitos dias, por exemplo – mas os vírus são vesicular e a fibronectina para o vírus da septicemia hemorrágica
termolábeis e sensíveis à irradiação ultravioleta da luz solar. Os viral.
vírus da raiva e da estomatite vesicular são inativados prontamente A replicação envolve primeiro a transcrição do RNA mensageiro
por desinfetantes à base de detergentes, e as preparações contendo (mRNA) do RNA genômico por meio da polimerase do virion (Fig.
iodo são comumente aplicadas como desinfetantes para reduzir ou 18.2). Quando quantidades suficientes de nucleocapsídeo (N) e
eliminar rabdovírus de peixes, como aqueles que ocorrem na fosfoproteína (P) são expressas, há uma mudança da transcrição
superfície de ovas de peixe. de mRNA para antigenomas de sentido positivo, que então servem
como molde para a síntese de RNA genômico de fita negativa.
Usando o RNA do virion como modelo, a tase de transcrição viral
Replicação de vírus transcreve cinco espécies de mRNA subgenômico. Existe apenas
A replicação de rabdovírus é descrita e ilustrada no Capítulo 2, um único sítio promotor, localizado na extremidade 30 do genoma
Replicação de vírus (Fig. 2.8). A entrada do vírus nas células viral; a polimerase se liga ao molde de RNA genômico neste local
hospedeiras ocorre por endocitose mediada por receptor através e, à medida que se move ao longo do RNA viral, encontra sinais de
de depressões revestidas, e a subsequente fusão dependente do parada de início nos limites de cada um dos genes virais. Apenas
pH do envelope viral com a membrana endossomal libera o uma fração das moléculas de polimerase passa por cada junção e
nucleocapsídeo viral no citoplasma, onde a replicação ocorre continua o processo de transcrição. Esse mecanismo de transcrição
exclusivamente. A glicoproteína G viral é a única responsável pelo descontínua do RNA genômico é chamado de transcrição atenuada,
reconhecimento do receptor e entrada na célula. ou interrupção, início da transcrição ou transcrição gagueira.
Receptores celulares específicos não foram claramente identificados
para rabdovírus individuais; vários aparentemente não essenciais
FIGURA 18.2 Estrutura do genoma do vírus da estomatite vesicular

e seu modo de transcrição (painel 1) e replicação (painel 2).
G, glicoproteína; N, nucleocapsídeo; P, fosfoproteína, M, proteína de matriz;
L, RNA polimerase. De Fauquet, CM, Mayo, M.
A., Maniloff, J., Desselberger, U., Ball, LA, (Eds.), Virus Taxonomy: Eighth
Report of the International Committee on Taxonomy of Viruses. Academic
Press, Nova York, NY, p. 627.
resulta em mais mRNA sendo produzido a partir de genes que estão

localizados na extremidade 30 do genoma e um gradiente de
progressivamente menos mRNA de genes a jusante NPMGL Isso
permite que grandes quantidades de proteínas estruturais, como a
proteína do nucleocapsídeo, sejam produzidas em relação ao a
quantidade da proteína L (RNA polimerase).
A ligação da proteína do nucleocapsídeo a moléculas de RNA

genômico recém-formadas leva à automontagem de nucleocapsídeos
helicoidalmente enrolados. Através da ação da proteína da matriz
(M), os nucleocapsídeos são, por sua vez, ligados às membranas
celulares nos locais onde a glicoproteína de pico do envelope está
inserida. A proteína M também está localizada no núcleo das células
infectadas e pode inibir a transcrição da célula hospedeira. Os vírions
são formados pelo brotamento de nucleocapsídeos através das
membranas celulares. A brotação do vírus da raiva ocorre
principalmente nas membranas intracitoplasmáticas dos neurônios
infectados, enquanto o mesmo processo ocorre quase exclusivamente
nas membranas plasmáticas das células epiteliais das glândulas
salivares. O vírus da estomatite vesicular causa citopatologia rápida
em cultura de células, enquanto a replicação dos vírus não adaptados
da raiva e da febre efêmera bovina é mais lenta e geralmente não
citopática, porque esses vírus não interrompem a síntese de
proteínas e ácidos nucleicos da célula hospedeira. O vírus da raiva
produz corpos de inclusão citoplasmáticos proeminentes (corpos de
Negri) nas células infectadas (Fig. 18.3).
As partículas de vírus interferentes defeituosas são comumente

formadas durante a replicação do rabdovírus (consulte o Capítulo 2:
Replicação do vírus). Estes são mutantes de deleção complexa com
RNA genômico substancialmente truncado, que interfere nos FIGURA 18.3 Raiva em um lince. (A) Inclusões citoplasmáticas (corpos
processos normais de replicação do vírus. Partículas interferentes de Negri) em neurônios (seta). (B) Coloração imuno-histoquímica do
defeituosas são proporcionalmente mais curtas que os vírions antígeno viral. Cortesia de K. Keel, Universidade da Califórnia.
infecciosos.
normalmente não causam doenças graves (por exemplo, vírus do

MEMBROS DO GÊNERO Rio Adelaide, Berrimah, Kimberley e Kotonkan).
EFEMEROVÍRUS
VÍRUS DA FEBRE EFÊMERA BOVINA
Os sinais clínicos de febre efêmera bovina em bovinos são
A febre efêmera bovina, também chamada de doença de 3 dias, é característicos, mas nem todos são vistos em um animal individual.
uma doença transmitida por artrópodes de bovinos e búfalos que O início é súbito, e a doença é marcada por uma febre bifásica ou
abrange zonas tropicais e subtropicais da África, Austrália, Oriente polifásica, com inapetência e queda grave imediata na produção de
Médio (incluindo Egito, Israel, Turquia e Arábia Saudita) , e Ásia leite. Outros sinais clínicos estão associados à segunda e mais
(incluindo Sudeste, Central e Extremo Oriente da Ásia). A partir tardias fases febris; estes incluem depressão, rigidez, claudicação e
desses sítios enzoóticos a doença se estende intermitentemente baba de saliva e – menos frequentemente – descargas nasais e
para zonas temperadas, causando epizootias de gravidade variável. oculares, cessação da ruminação, constipação e aborto.
A doença não foi relatada na América do Norte ou do Sul ou na
Europa. Vários efemerovírus relacionados infectam naturalmente Raramente há diarreia e paresia temporária ou permanente.
bovinos e outros animais em áreas endêmicas, mas Normalmente, a recuperação é dramática e completa em 3 dias
(intervalo de 2 a 5 dias), com exceção de um retorno
de produção de leite. Quando as vacas são infectadas no início da ELISA, por ensaios de neutralização, que são específicos de vírus,
lactação, pode levar semanas até que retornem à produção normal, ou por imunofluorescência ou testes de precipitina em gel de ágar,
embora muitas vezes a níveis abaixo do esperado. Se as vacas que apresentam reação cruzada com rabdovírus relacionados.
forem infectadas no meio da lactação, elas podem não retornar à Embora o isolamento do vírus fosse o “padrão ouro” tradicional, os
produção comercial. Os touros podem ser severamente afetados e ensaios de RT-PCR em tempo real são agora empregados
apresentar infertilidade por 3 a 6 meses como resultado da febre rotineiramente para obter uma confirmação rápida (ou seja, “no
severa que acompanha a infecção aguda. As taxas de morbidade mesmo dia”) da febre efêmera bovina.
geralmente se aproximam de 100%, e a taxa de mortalidade em um
surto geralmente é muito baixa (menos de 1%), mas ocasionalmente
pode chegar a 5% em bovinos de corte maduros e bem condicionados
e gado leiteiro de alta produção. Casos subclínicos de infecção pelo A infecção resulta em imunidade sólida e duradoura. Como os surtos
vírus da febre efêmera bovina ocorrem, particularmente em animais tendem a envolver uma alta proporção de animais em um rebanho,
muito jovens, mas a determinação de sua prevalência usando testes episódios clínicos repetidos geralmente envolvem animais jovens
sorológicos (detecção de anticorpos) é confundida por infecções nascidos desde surtos anteriores. A prevenção pelo controle de
intercorrentes nas mesmas áreas por rabdovírus relacionados, mas vetores é impraticável nas áreas do mundo onde esta doença é
não patogênicos. prevalente. A vacinação tem sido usada em países endêmicos,
A doença clínica é restrita ao gado doméstico e búfalo, embora incluindo Austrália, Bahrein, China, Egito, Israel, Japão, Namíbia,
uma variedade de outros ruminantes pareça ser suscetível à infecção Arábia Saudita, África do Sul, Coréia do Sul, Taiwan, Filipinas e
subclínica. Em áreas enzoóticas, a febre efêmera é uma doença Turquia. Tanto as vacinas inativadas quanto as vivas atenuadas são
sazonal que ocorre no verão e outono, principalmente na estação usadas, embora a imunização repetida seja frequentemente
chuvosa. necessária.
O vírus da febre efêmera bovina provavelmente é transmitido por Os problemas com as vacinas convencionais decorrem de sua falta
vetores artrópodes, embora ainda não tenham sido caracterizados de potência – as vacinas inativadas requerem mais massa antigênica
definitivamente. Os vetores potenciais incluem mosquitos culi cine e do que foi possível alcançar economicamente, e as vacinas vivas
anofelinos, e possivelmente mosquitos Culicoides; tanto a atenuadas sofrem com uma perda de imunogenicidade ligada ao
disseminação enzoótica quanto epizoótica é limitada pela distribuição processo de atenuação (ver Capítulo 4: Imunidade Antiviral e Vacinas
de vetores apropriados. de Vírus).
A imunização com a proteína G do vírus da febre efêmera bovina
sozinha pode conferir imunidade protetora em bovinos, assim como
vetores recombinantes que expressam essa proteína.
A patogênese da doença é complexa e provavelmente reflete efeitos
fisiopatológicos e imunológicos mediados pela liberação e atividade
MEMBROS DO GÊNERO LYSSAVIRUS
de vários mediadores inflamatórios (a chamada “tempestade de
citocinas”). A lesão do revestimento endotelial dos pequenos vasos VÍRUS DA RAIVA
sanguíneos é central para a expressão da febre efêmera bovina,
mas não há evidências de que o vírus cause destruição generalizada O vírus da raiva pode infectar todos os mamíferos e a infecção
dos tecidos. quase sempre resulta na morte de indivíduos suscetíveis (ou seja,
Em todos os casos, há uma neutrofilia precoce com um nível não vacinados), a menos que sejam tratados agressivamente antes
anormal de neutrófilos imaturos na circulação (desvio à esquerda). que os sinais apareçam. A doença ocorre ou ocorreu em extensas
Há um aumento do fibrinogênio plasmático e uma diminuição porções do mundo (Fig. 18.4), embora certas regiões nunca tenham
significativa do cálcio plasmático. Terapeuticamente, há uma resposta relatado raiva doméstica (por exemplo, Japão, Nova Zelândia) e
dramática aos anti-inflamatórios e, muitas vezes, à infusão de cálcio. outras são agora consideradas livres de raiva terrestre após
As lesões macroscópicas incluem poliserosite serofibrinosa e campanhas de erradicação da raiva em animais selvagens (por
sinovite, edema pulmonar e linfonodal e necrose focal de músculos exemplo, Suíça, França).
selecionados. Para complicar o conceito de países com status livre de raiva
terrestre, há situações em que os lyssavírus relacionados à raiva
que são transmitidos por morcegos são enzoóticos e ocorrem mortes
de humanos e animais por esses agentes (por exemplo, lyssavírus
Diagnóstico
de morcego europeu 2 no Reino Unido e lyssavírus de morcego
Embora as apresentações clínicas e epidemiológicas da febre australiano na Austrália). Estima-se que a raiva cause mais de
efêmera bovina sejam altamente características, é necessária a 60.000 mortes humanas em todo o mundo anualmente, com 40 a
confirmação laboratorial. Um aumento diagnóstico no título de 50% das mortes por raiva em crianças menores de 15 anos de
anticorpos, ou preferencialmente, soroconversão, pode ser detectado idade. Estima-se que 10 milhões de pessoas recebam tratamentos
por imunoensaio enzimático, incluindo bloqueio pós-exposição a cada ano após serem
FIGURA 18.4 Presença/ausência de raiva em todo o mundo em 2009. Cortesia da Organização Mundial da Saúde. http://www.infectionlandscapes.org/
2013/05/rabies.html .
expostos a animais suspeitos de raiva. A grande maioria dos casos América; morcegos frugívoros e insetívoros na Austrália (o lyssavirus
de raiva humana ainda resulta de mordidas de cães raivosos, do morcego australiano foi encontrado em todas as quatro principais
particularmente na África e na Ásia. Em contraste, a raiva da vida espécies de raposa voadora [morcegos frugívoros, Pteropus spp.] e
selvagem é agora a maior ameaça na América do Norte. uma espécie de morcego insetívoro [Saccolaimus flaviventris]); e
raposa vermelha, raposa-do-ártico, cão-guaxinim (Nyctereutes
procyo noides), cão doméstico e morcegos insetívoros (lissavírus de
morcego europeu 1 e 2) na Europa (Fig. 18.5). Nos Estados Unidos,
Os principais reservatórios da raiva no mundo são o cão doméstico, os morcegos têm sido a fonte da maioria dos casos de raiva humana.
o chacal (gênero Canis), o mangusto (família Além disso, um número excessivo dos casos mais recentes tem sido
Herpestidae), morcegos frugívoros e insetívoros na África; cão atribuído a um genótipo transportado pelo morcego de pêlo prateado
doméstico, lobo (Canis lupus) e furão chinês bad ger (Melogale (Lasionycteris noctivagans), uma espécie incomum e raramente
moschata) na Ásia; raposa ártica (Alopex lago pus), raposa vermelha submetida ao diagnóstico de raiva. Tem sido sugerido que esse
(Vulpes vulpes), raposa cinzenta (Urocyon cinereoargenteus), gambá genótipo de vírus pode ter maior capacidade de invasão, causando
listrado (Mephitis mephitis), raccoon (Procyon lotor) e morcegos infecção mesmo após a mordida mais trivial e não reconhecida. A
insetívoros no norte raiva transmitida para bovinos e humanos por morcegos hematófagos
América; morcegos hematófagos, morcegos frugívoros e insetívoros, é importante na América Central e do Sul. Os morcegos também
mangusto e cão doméstico no Centro e Sul transmitem um número
FIGURA 18.5 Mapa mostrando os importantes reservatórios e vetores de mamíferos para o vírus da raiva (publicado em Lancet Infectious Diseases Volume
2, Issue 6, June 2002, Pages 327 343). Cortesia da Organização Mundial da Saúde. http://www.infectionlandscapes.org/2013/05/rabies.html.
de vírus semelhantes à raiva, incluindo os lyssavírus de morcegos matam outras espécies, mas são transmitidas de forma mais eficiente
europeus e australianos, que causam casos esporádicos de encefalite dentro de sua própria população de hospedeiros reservatórios.
fatal em humanos e animais. Assim, quando o spillover ocorre de uma espécie de reservatório,
Normalmente, o único risco de transmissão do vírus da raiva é raramente há aptidão suficiente para sustentar a transmissão em
pela mordida de um animal raivoso. Em um número substancial de outras espécies, embora isso inquestionavelmente tenha ocorrido
casos na América do Norte, os humanos que morreram de raiva não em algumas ocasiões. Na América do Norte, várias variantes do
se lembraram de nenhuma mordida de animal e, na maioria desses vírus da raiva terrestre (ou seja, não associado a morcegos) são
casos, o vírus da raiva isolado era uma variante do vírus do morcego. atualmente reconhecidas em gambás, raposas, guaxinins e mangustos em Porto Rico.
A explicação provável para a maioria desses chamados casos Além disso, existem numerosos genótipos distintos transportados
enigmáticos de raiva é que a transmissão de fato resultou da mordida por diferentes espécies de morcegos. A análise filogenética dos vírus
de um morcego raivoso, mas a pessoa não a reconheceu porque da raiva provou ser inestimável em investigações epidemiológicas
tais mordidas podem ser bastante não traumáticas e despercebidas, porque pode identificar eventos de transbordamento (transmissão
particularmente por crianças adormecidas ou indivíduos intoxicados. entre espécies) e permitir que casos de raiva humana sejam
Além da transmissão por mordida, houve vários incidentes infelizes atribuídos a mordidas de um determinado animal.
em que tecidos de uma pessoa com infecção pelo vírus da raiva não As características clínicas da raiva são semelhantes na maioria
diagnosticada foram transplantados para outros indivíduos, resultando das espécies, mas há grande variação entre os indivíduos.
em infecção fatal nos receptores da planta trans. A transmissão do Após a mordida de um animal raivoso, como um morcego ou
vírus da raiva por aerossol foi relatada em alguns humanos cachorro, o período de incubação costuma ser entre 20 e 90 dias,
trabalhando em cavernas de morcegos, mas explicações alternativas mas pode ser consideravelmente maior. Foram descritos casos
(ou seja, mordidas de morcegos) muitas vezes não podem ser humanos em que a última oportunidade de exposição ocorreu cerca
excluídas como fonte de infecção nesses casos. de 2 a 7 anos antes do início da doença clínica. Em cada um desses
Diferentes vírus da raiva podem ser agrupados em genótipos casos humanos distintos de longa incubação, o vírus infectante foi
distintos, ou variantes, por sequenciamento do genoma ou reatividade identificado como uma variante canina (genótipo). Dados semelhantes
contra um painel de anticorpos monoclonais. Esses genótipos não estão disponíveis para animais domésticos, mas um período de
refletem a consequência evolutiva da preferência do hospedeiro: incubação de 2 anos foi relatado em um gato. Criticamente, o período
“guaxinins-mordida-guaxinins-mordida-guaxinins”, por exemplo, e de incubação é altamente variável e dependente da gravidade e
após um número desconhecido de passagens o vírus se torna um localização da picada e da dose viral.
genótipo distinto, ainda capaz de infectar e
Há tipicamente uma fase prodrômica antes da doença clínica

evidente que muitas vezes é negligenciada em animais ou é
lembrada apenas em retrospecto como uma mudança de temperamento.
Duas formas clínicas da doença são reconhecidas: raiva furiosa e
raiva muda (ou paralítica). Na forma furiosa, o animal fica inquieto,
nervoso, agressivo e muitas vezes extremamente perigoso, pois
perde o medo dos humanos e morde qualquer coisa que chame sua
atenção. O animal muitas vezes não consegue engolir água por
causa da paralisia da faringe, dando origem ao antigo nome da
doença, “hidrofobia”. Outros sinais característicos incluem salivação
excessiva, respostas exageradas à luz e ao som e hiperestesia (os
animais geralmente se mordem e se arranham). À medida que a
encefalite progride, a fúria dá lugar à paralisia, e o animal apresenta
o mesmo quadro clínico da forma muda da doença. Terminalmente,
ocorrem frequentemente crises convulsivas, coma e parada
respiratória, com a morte ocorrendo 2 a 14 dias após o início dos
sinais clínicos. Uma proporção maior de cães, gatos e cavalos exibe
fúria do que no caso de bovinos ou outros ruminantes ou espécies
de animais de laboratório. É importante ressaltar que não há
apresentação clínica definitiva para a raiva e em todos os casos de
alteração comportamental, até que seja definitivamente excluída, a
raiva deve ser incluída como diagnóstico etiológico diferencial.
FIGURA 18.6 Infecção pelo vírus da raiva na glândula salivar submandibular e no

cérebro de uma raposa raivosa. (A) Acúmulo maciço de vírions “a jusante” no ducto
Patogênese e Patologia A mordida de um salivar maior. (B) Infecção no cérebro.
Os vírions em forma de bala estão brotando nas membranas celulares internas; o
animal raivoso geralmente libera o vírus profundamente na
material granular é excesso de nucleocapsídeos virais formando um corpo de
musculatura e no tecido conjuntivo, mas a infecção também pode inclusão, que por microscopia de luz é visto como um corpo de Negri. Tanto nas
ocorrer, embora com menos certeza, após abrasão superficial da glândulas salivares quanto no cérebro, a infecção não é citopática, mas no cérebro
pele. A partir de seu local de entrada, o vírus deve acessar os nervos quase todos os vírus são formados por brotamento nas membranas internas dos
neurônios e, portanto, ficam presos, enquanto na glândula salivar quase todos os
periféricos, o que pode ocorrer diretamente, mas em muitos casos o
vírus são formados por brotamento no apical. membranas plasmáticas, onde é livre
vírus é amplificado pela primeira replicação nas células musculares
para entrar na saliva. Algumas espécies de hospedeiros reservatórios podem ter 106
(miócitos). O vírus invade o sistema nervoso periférico através de ID50 de vírus da raiva por ml de saliva no momento do pico de transmissibilidade.
terminações nervosas sensoriais ou motoras e se liga especificamente Microscopia eletrônica de seção delgada.
ao receptor do neurotransmissor acetilcolina nas junções
neuromusculares. A infecção neuronal e o movimento passivo
centrípeto do vírus dentro dos axônios resultam em infecção do Nas glândulas salivares, os vírions brotam nas membranas
sistema nervoso central. Ocorre então uma onda ascendente de plasmáticas na superfície apical (luminal) das células mucosas e são
infecção neuronal e disfunção neuronal. O vírus atinge o sistema liberados em altas concentrações na saliva (Fig. 18.6). Assim, a
límbico do cérebro, onde se replica extensivamente, levando à saliva é muitas vezes altamente infecciosa no momento em que a
mudança comportamental. A disseminação progressiva dentro do replicação do vírus no sistema nervoso central faz com que o animal
sistema nervoso central altera o quadro clínico para a forma muda infectado fique furioso e morda indiscriminadamente. A maioria dos
ou paralítica da doença. cães, gatos e furões apenas liberam vírus na saliva por 4 a 5 dias
antes de desenvolver mudanças comportamentais. O momento da
Seguem-se depressão, coma e morte por parada respiratória. disseminação do vírus na saliva é a base para o confinamento de 10
dias de um cão, gato ou furão clinicamente normal após a mordida
No final do curso da infecção, o vírus da raiva se espalha de um humano.
centrifugamente do sistema nervoso central através dos nervos
periféricos para uma variedade de órgãos, incluindo o córtex adrenal, Não há lesões macroscópicas características em animais que
pâncreas e, mais importante, as glândulas salivares. No sistema morrem de raiva, embora a automutilação seja comum. Os cérebros
nervoso, a maioria dos vírus é formada por brotamento nas de animais com raiva exibem inflamação variável e muitas vezes
membranas intracitoplasmáticas; no entanto, em apenas evidências histológicas modestas
de lesão neuronal; a presença de inclusões eosinofílicas quando combinado com a administração de globulina
intracitoplasmáticas (corpos de Negri) em neurônios é hiperimune. A intervenção imunológica é eficaz por algum
característica e diagnóstica, sendo especialmente comum em tempo durante o longo período de incubação devido ao atraso
neurônios do hipocampo e células de Purkinje no cerbelo (Fig. entre a replicação inicial do vírus nas células musculares e a
18.3A). A ganglioneurite ocorre em alguns animais e envolve o entrada do vírus no sistema nervoso.
gânglio de Gasser em particular. Vacinas inativadas, vivas atenuadas e recombinantes
A infecção generalizada de neurônios nos cérebros de animais foram desenvolvidas para a imunização parenteral de animais
afetados pode ser confirmada por avaliação ultraestrutural e humanos contra a raiva. As vacinas originais que incorporam
(microscopia eletrônica) ou coloração imuno-histoquímica com tecido nervoso contendo vírus inativado causam doença nervosa
anti-soros específicos do vírus da raiva (Fig. 18.3B). Este mediada imunologicamente em alguns indivíduos, e as vacinas
notável paradoxo de disfunção neurológica letal apesar da originais atenuadas que são propagadas em ovos embrionados
destruição mínima do alvo em muitos animais raivosos sugere de pato também podem induzir reações alérgicas. Um número
que a lesão neuronal primária é funcional e não estrutural. considerável de vacinas vivas atenuadas e inativadas derivadas
de cultura de células está agora disponível e, mais recentemente,
foram desenvolvidas vacinas recombinantes altamente eficazes
que expressam a glicoproteína do vírus da raiva.
Diagnóstico
As manifestações clínicas da raiva são altamente variáveis e o A vacinação oral bem sucedida contra a raiva foi alcançada
diagnóstico definitivo requer exames laboratoriais adicionais. usando vacinas vivas atenuadas ou recombinantes que são
Corpos de Negri nos neurônios dos animais afetados são entregues em iscas para atingir espécies selvagens. Os vírus
característicos da raiva, mas não raramente são difíceis de vaccinia recombinantes que expressam a glicoproteína do vírus
identificar. O diagnóstico laboratorial da raiva é feito na maioria da raiva provaram ser eficazes na imunização de raposas e
dos países apenas em laboratórios aprovados por pessoal guaxinins, mas uma variedade de outros vetores de vírus já foi
qualificado e experiente. A solicitação mais comum é determinar desenvolvida. Por exemplo, uma vacina recombinante contra a
se um animal conhecido por ter mordido um humano está raiva com vetor de adenovírus humano mostrou ser
raivoso. Se houver suspeita de raiva, o animal suspeito deve especialmente eficaz para a imunização oral de guaxinins e
ser morto e o tecido cerebral coletado para teste. gambás em partes do Canadá e dos Estados Unidos. O uso de
O diagnóstico postmortem mais comumente envolve iscas contendo vacinas tem sido usado para controlar e até
imunofluorescência direta ou coloração imuno-histoquímica (ver eliminar a raiva de raposas em grande parte da Europa e
Capítulo 5: Diagnóstico laboratorial de infecções virais, Fig. 5.4; regionalmente entre coiotes, guaxinins e raposas na América
Fig. 8.3B) para demonstrar o antígeno do vírus da raiva em do Norte. O grande mérito desta abordagem sobre a redução
cortes congelados ou esfregaços de impressão de tecido da população animal é que o nicho ecológico permanece
cerebral (medula, cerebelo e hipocampo). O diagnóstico post- ocupado, neste caso por uma população imune.
mortem também pode ser confirmado por ensaio de RT-PCR
para testar a presença de RNA viral no cérebro do animal
suspeito; isso é feito com primers que amplificam as sequências PAÍSES LIVRES DE RAIVA
genômicas e de mRNA do vírus da raiva.
A quarentena de cães e gatos rigidamente imposta antes da
entrada tem sido usada efetivamente para excluir a raiva
terrestre de países que sempre estiveram livres do vírus ou que
As proteínas do vírus da raiva são altamente imunogênicas, e o eliminaram recentemente. A presença de infecção enzoótica
vários tipos diferentes de vacinas eficazes foram desenvolvidos com lyssavirus semelhantes à raiva pode claramente complicar
para proteger humanos e animais da doença induzida pelo a designação de países como livres de raiva. Por exemplo, a
vírus da raiva. Em contraste, as respostas específicas do vírus raiva terrestre nunca se tornou enzoótica na vida selvagem no
muitas vezes não são detectadas em animais infectados durante Reino Unido e foi erradicada dos cães naquele país em 1902 e
o estágio de movimento do vírus do local da picada para o novamente em 1922 após seu restabelecimento na população
sistema nervoso central, provavelmente porque muito pouco canina em 1918. Desde então, não houve casos de doença
antígeno é entregue ao sistema imunológico, pois a maioria é clássica raiva reconhecida no Reino Unido, mas o vírus europeu
sequestrada no sistema nervoso central. células musculares ou lyssa 2 relacionado ao morcego foi isolado em um número
dentro de axônios. No entanto, o vírus infeccioso da raiva é muito limitado de ocasiões de morcegos e foi responsável por
suscetível à neutralização e eliminação mediada por anticorpos uma única infecção humana fatal em um biólogo de morcegos.
durante este estágio inicial da infecção, daí a eficácia em A Austrália também está livre da raiva terrestre, mas o lyssavirus
doespecialmente
humanos expostos da vacinação pós-exposição pasteuriana clássica, morcego australiano é
enzoótica em áreas onde os morcegos são prevalentes e a causa O controle da infecção pelo vírus da raiva de espécies selvagens
de infecções fatais esporádicas em humanos e cavalos. Apesar mais recentemente foi alcançado. A raiva foi historicamente
desses casos esporádicos de infecções por lyssavirus associadas a controlada na vida selvagem pela redução da população animal por
morcegos, a manutenção de quarentena estrita para cães e gatos armadilhas e envenenamento, uma abordagem amplamente ineficaz
importados ainda é fundamental para evitar que o vírus da raiva que foi substituída pela imunização de espécies hospedeiras de
clássico seja introduzido e se torne enzoótico em animais terrestres animais selvagens, especialmente raposas, pela distribuição de
selvagens e domésticos. iscas contendo vacina contra o vírus da raiva. A raiva da raposa, a
única raiva enzoótica em grande parte da Europa, foi recentemente
eliminada ou praticamente eliminada na Europa Ocidental usando
RAIVA-PAÍSES ENZOÓTICOS
esta abordagem, e está sendo cada vez mais aplicada na Europa
A raiva enzoótica canina continua sendo um problema sério em Oriental.
muitos países da Ásia, África e América Latina, marcado por
significativa mortalidade de animais domésticos e humanos. Nesses Países da América do Norte
países, um grande número de doses de vacinas anti-rábicas é usado
e, embora caro para instituir e manter, há uma necessidade contínua O número total de casos de raiva em animais domésticos nos
de programas abrangentes de controle da raiva. Por exemplo, Estados Unidos tem diminuído constantemente desde a introdução
programas intensivos de vacinação canina nas grandes cidades dos programas de controle da raiva nas décadas de 1940 e 1950 –
diminuíram significativamente o número de casos de raiva na programas que incluíam ampla vacinação parenteral de animais
América Latina, particularmente no México. O controle da raiva em domésticos. Esses programas eliminaram as principais variantes
regiões enzoóticas também é complicado pela presença de caninas do vírus da raiva dos Estados Unidos e uma variante
reservatórios de vida selvagem, como o mangusto-cinzento associada ao coiote foi erradicada por vacinação e regulamentos
(Herpestes auropunctatus) nas ilhas do Caribe e inúmeras espécies que proibiam a translocação de certas espécies selvagens.
de felídeos e canídeos selvagens na África.
Após atingir o pico no início da década de 1990, o número de casos
A raiva transmitida por morcegos-vampiros de gado e humanos de raiva animal relatados em animais selvagens nos Estados Unidos
ainda ocorre em áreas da América Latina. Existem três espécies de também mostrou um declínio desigual, mas gradual.
morcegos hematófagos, sendo a mais importante Desmodus Reservatórios de vírus da raiva persistem nos Estados Unidos em
rotundus. Os esforços de controle envolveram o uso de vacinas em raposas, gambás e guaxinins, e em mangustos em Porto Rico. A
bovinos e o uso de anticoagulantes, como difenadiona e varfarina, raiva também persiste em raposas vermelhas e árticas no Alasca e
que são fornecidos aos bovinos como bolus de liberação lenta (os no Canadá, embora os relatos de raposas raivosas tenham diminuído
bovinos são muito insensíveis ao seu efeito anticoagulante) ou no Canadá após a introdução de programas de vacinação oral. A
misturados com graxa e espalhados no costas do gado. Quando os raiva do gambá na América do Norte central é a principal causa de
morcegos-vampiros se alimentam do sangue do gado tratado ou se raiva em bovinos.
enfeitam uns aos outros para remover a gordura, eles ingerem Os guaxinins são reconhecidos como um importante reservatório de
anticoagulante e mais tarde sofrem hemorragias fatais. raiva no sudeste dos Estados Unidos há mais de 50 anos, e a raiva
associada a guaxinins mais tarde se espalhou por toda a costa leste
Na Europa e na América do Norte, as agências de controle da da América do Norte, bem como pelas montanhas Apalaches no
Raiva com apoio público operam nas seguintes áreas: (1) remoção vale de Ohio.
de cães e gatos de rua e controle do movimento de animais de
estimação (a quarentena é usada em circunstâncias epizoóticas,
mas raramente); (2) imunização de cães e gatos com vacinas
DOENÇA HUMANA
apropriadas para quebrar a cadeia de transmissão do vírus; (3)
instituição de programas de prevenção e controle da raiva na fauna Veterinários de saúde pública são chamados regularmente para
silvestre, refletindo o importante reservatório regional de animais fornecer aconselhamento sobre profilaxia pós-exposição da raiva,
hospedeiros; (4) diagnóstico laboratorial para confirmar as vacinação pré-exposição e outros assuntos relacionados ao risco de
observações clínicas e obter dados precisos de incidência; (5) raiva em humanos. Além disso, os veterinários em exercício
vigilância para medir a eficácia de todas as medidas de controle; (6) representam um importante grupo de risco para a infecção pelo vírus
programas de educação pública para assegurar a cooperação. da raiva em muitas áreas do mundo. Diretrizes para profilaxia pós-
exposição e vacinação humana estão disponíveis em organizações
locais de saúde pública, a Organização Mundial da Saúde (http://
Países europeus A raiva
www.who.int/mediacentre/factsheets/fs099/en/ ), ou os Centros de
canina foi controlada ou eliminada em toda a Europa, e os casos Controle de Doenças dos Estados Unidos (www.CDC.gov). Essas
humanos caíram como resultado. diretrizes são atualizadas conforme
novos dados e recomendações são disponibilizados; aqueles que MEMBROS DO GÊNERO

lidam com questões de Raiva devem, portanto, consultar essas
VESICULOVÍRUS
fontes com frequência.
O primeiro passo para lidar com uma possível exposição humana
VÍRUS DA ESTOMATITE VESICULAR
à raiva é a limpeza completa da ferida; lavagem vigorosa e imediata
com água e sabão é crucial, pois o vírus da raiva é envelopado e A estomatite vesicular é uma doença de bovinos, suínos e equinos
potencialmente suscetível. O próximo passo é uma avaliação da nas Américas e é importante por sua importância no diagnóstico
natureza da exposição. Em uma área enzoótica de raiva, se o diferencial da febre aftosa. A doença também pode causar perdas de
indivíduo simplesmente tocou no animal suspeito, o tratamento pode produção no gado, especialmente porque mais leite é realizado em
não ser recomendado, enquanto o tratamento deve ser instituído climas mais quentes. A estomatite vesicular é causada por um grupo
imediatamente se o indivíduo for arranhado ou mordido, ou se houver de rabdovírus antigênicos, mas distintos, incluindo o vírus da
escoriações na pele. estomatite vesicular Indiana, o vírus da estomatite vesicular de Nova
Jersey, o vírus da estomatite vesicular Alagoas e o vírus Cocal. O
Como este é um problema de saúde pública, os agentes de saúde vírus Cocal foi isolado originalmente em Trinidad e Brasil, e o vírus
locais devem ser contatados imediatamente quando houver suspeita da estomatite vesicular Alagoas no Brasil; nenhum dos vírus foi
de exposição à raiva, para que o tratamento adequado possa ser identificado na América do Norte.
iniciado e os testes diagnósticos adequados sejam avaliados para o
animal suspeito. A captura do animal suspeito para teste ou
quarentena é fundamental para o curso do tratamento pós-exposição.
Se a possível exposição envolver um cão ou gato, o tratamento pode
ser interrompido se o animal for devidamente vacinado, permanecer
saudável durante um período de observação de 10 dias ou for As características clínicas da estomatite vesicular variam muito entre
eutanasiado e considerado negativo por testes laboratoriais os animais de um rebanho. As lesões desenvolvem-se rapidamente
apropriados. Quando a possível exposição envolve qualquer outro após um período de incubação de 1 5 dias. Salivação excessiva e
animal doméstico ou selvagem, o animal é sacrificado imediatamente febre são frequentemente os primeiros sinais de infecção em bovinos
e seu cérebro examinado usando técnicas laboratoriais apropriadas. e cavalos, e a claudicação é frequentemente o primeiro sinal em suínos.
Nos Estados Unidos, devido a experiências recentes, foram feitas As vesículas que se desenvolvem na língua, mucosa oral, tetos e
recomendações mais conservadoras quando a exposição envolve bandas coronárias de bovinos se rompem rapidamente para deixar
morcegos; em tais situações o morcego é tratado como se estivesse úlceras extensas que rapidamente se tornam secundariamente infectadas.
raivoso até que se prove negativo por testes laboratoriais, e é dada Essas lesões podem causar salivação profusa e anorexia, claudicação
consideração extra à possibilidade de que a exposição possa ter e rejeição de bezerros lactentes. Em cavalos, as lesões na língua
ocorrido mesmo quando uma mordida não é evidente. Em áreas onde são mais pronunciadas, algumas vezes progredindo para ulceração
há pouca ou nenhuma raiva, a decisão de tratar ou não é ajustada de de toda a língua (Fig. 18.7). Em suínos, as lesões vesiculares são
acordo, com consideração extra dada a potenciais exposições de mais comuns no focinho e nas bandas coronárias. As lesões
morcegos, dado que a raiva de morcegos pode ocorrer na ausência geralmente cicatrizam dentro de 7 a 10 dias sem sequelas adversas.
de raiva em espécies terrestres e o fato que a vigilância da raiva em
morcegos não é comumente feita. A exposição a roedores, pedaços
de coelho e lebres raramente, ou nunca, requer tratamento antirrábico
específico.
VÍRUS SEMELHANTES À RAIVA
Os morcegos são importantes hospedeiros reservatórios do vírus da

raiva e lyssavírus relacionados (lissavírus de morcego europeu 1 e 2
e lyssavírus de morcego australiano), conforme descrito na seção
anterior, mas também transmitem vários outros rabdovírus zoonóticos
que causam casos esporádicos de doenças semelhantes à raiva.
doença. Esses vírus adicionais incluem vários vírus africanos, como
os vírus Duvenhage, Lagos bat e Mokola, entre outros. FIGURA 18.7 Úlcera extensa (cratera) na língua de um cavalo com estomatite
vesicular. Cortesia de R. Bowen, Colorado State University.
Epizootias de estomatite vesicular ocorrem no Norte, M. domestica, mas permanece incerto qual o papel preciso
América Central, América do Sul e partes do Caribe essas moscas atuam na epidemiologia da infecção durante
Bacia. As epizootias geralmente ocorrem anualmente ou em intervalos epizootias. A maneira pela qual a estomatite vesicular
de 2 ou 3 anos em países tropicais e subtropicais e em vírus são transmitidos a longas distâncias também permanece
intervalos de 5 a 10 anos em zonas temperadas. O vírus da estomatite controverso, apesar de anos de estudo. Em alguns casos,
vesicular de Nova Jersey é o mais comum e tem a transporte de animais infectados levou à rápida disseminação do
distribuição mais ampla, com isolamentos tão ao norte quanto o Canadá doença. Os vírus da estomatite vesicular podem ser estáveis no
e até o sul do Peru. Vírus da estomatite vesicular Indiana ambiente por dias - por exemplo, nas peças da máquina de ordenha
tem uma ampla distribuição geográfica semelhante, mas é encontrado onde a transmissão resulta em lesões de teto e úbere, em
com menos frequência. Análise genômica de grandes números bebedouros, no solo e na vegetação onde a transmissão resulta em
de isolados de estomatite vesicular New Jersey e vesicular lesões na boca.
vírus da estomatite Indiana indica que cada
zona epizoótica é causada por um único genótipo viral, sugerindo
disseminação de uma origem comum. Por exemplo, estomatite
vesicular Indiana isolada dos Estados Unidos e
O México sempre deriva de um ancestral comum recente. O vírus da estomatite vesicular provavelmente entra no corpo
Epizoóticas isoladas de diferentes áreas geográficas, como através de rupturas na mucosa ou na pele, como resultado da
as zonas temperadas da América do Norte e do Sul, são distintas, pequenas abrasões causadas, por exemplo, por forragem áspera ou
indicando isolamento genético espacial. Isolados de diferentes focos pelas picadas de artrópodes. Não parece haver um
enzoóticos nos trópicos também são distintos, mas substancial fase sistêmica e virêmica da infecção, exceto
refletem uma diversidade genética mais complexa, incluindo múltiplas talvez em suínos e pequenos animais de laboratório. Localizado
linhagens filogenéticas. Por exemplo, vários genótipos infecção viral do epitélio das membranas mucosas da cavidade oral e
do vírus da estomatite vesicular Indiana coexistem na Costa Rica, da pele leva ao edema intraepitelial e à formação de vesículas cheias
Panamá e países adjacentes da América do Sul. Dentro de de líquido
mesmo pequenos focos enzoóticos, essas variantes são mantidas que ulceram rapidamente. A coalescência dessas lesões geralmente
por longos períodos de tempo. Focos enzoóticos de vesículas resulta em ulceração extensa, de modo que não é incomum que todo
Os vírus da estomatite Indiana e New Jersey ocorrem no sudeste do o epitélio da língua ou da teta seja
México, Venezuela, Colômbia, Panamá e Costa descamado (Fig. 18.7). Altos títulos de vírus infecciosos são
Rica, principalmente em áreas úmidas de planície. Nos Estados Unidos, um presente, geralmente por um curto período de tempo, em fluidos vesiculares e em
banda de estomatite vesicular enzoótica vírus New Jersey tecidos nas margens das lesões. A partir desta fonte, o vírus
infecção existia anteriormente nas planícies costeiras de pode ser transmitida por fômites, como
Carolina do Sul, Geórgia e Flórida; até recentemente, apenas um alimentos, máquinas de ordenha e dispositivos de contenção. O vírus
foco único permaneceu na Ilha de Ossabaw, Geórgia, mas o também pode ser transmitida mecanicamente por artrópodes.
agora, aparentemente, o vírus também desapareceu deste foco. Apesar da extensão do dano epitelial, a cicatrização geralmente é
Várias linhas de evidência indicam que os vírus da estoma rápido e completo.
vesicular são transmitidos naturalmente por insetos que picam,
incluindo a natureza sazonal das epizootias e a seroconversão de
animais enjaulados durante as epizootias. Vírus
Diagnóstico
transmissão por flebotomíneos (Lutzomyia spp.)
tropicais e subtropicais, com transmissão transovariana do vírus em A estomatite vesicular é clinicamente indistinguível da
flebotomíneos provavelmente contribuindo para outras doenças vesiculares de bovinos e suínos, incluindo febre aftosa.
sua perpetuação em focos enzoóticos – a transmissão transovariana é No entanto, lesões vesiculares em cavalos
considerada evidência de uma relação evolutiva de longa data entre são característicos apenas de estomatite vesicular. Vírus pode
vírus e vetor. Flebotomíneos ser recuperado de fluidos vesiculares e raspados de tecido por
também foram incriminados na manutenção do caráter enzoótico técnicas padrão de isolamento de vírus em cultura de células, ou
foco de estomatite vesicular New Jersey que já existiu identificadas por ensaios de RT-PCR. Esses procedimentos devem ser
na Ilha de Ossabaw, Geórgia. Isolamentos de vírus realizados em laboratório autorizado, devido à
também foram feitos de Simuliidae (moscas negras), necessidade crítica de distinguir com rapidez e precisão a estomatite
Culicoides (mosquitos), Culex nigripalpus (mosquitos), vesicular da febre aftosa. Embora
Hippilates spp. (mosquitos), Musca domestica (moscas), A estomatite vesicular não é mais uma doença de notificação compulsória
e Gigantolaelapsis spp. (ácaros). Em uma extensa epizootia de Organização Mundial de Saúde Animal (OIE), sorologia
estomatite vesicular New Jersey que ocorreu em testes, especialmente de bovinos e cavalos, são muitas vezes necessários
oeste dos Estados Unidos em 1982, muitos vírus isolados para transporte de animais ou sêmen de áreas enzoóticas ou
foram feitos de moscas, principalmente da mosca doméstica comum, regiões com epizootias da doença.
Imunidade, Prevenção e Controle VÍRUS DA SEPTICICEMIA HEMORRÁGICA VIRAL

A infecção pelo vírus da estomatite vesicular induz uma resposta imune A septicemia hemorrágica viral (sin. Egtved) é uma infecção sistêmica
robusta. No entanto, bovinos com altos níveis de anticorpos neutralizantes de vários salmonídeos e uma lista crescente de peixes marinhos e de
são frequentemente suscetíveis à reinfecção, sugerindo que tais água doce. O vírus da septicemia hemorrágica viral já foi isolado de
anticorpos têm um efeito protetor limitado. Isso pode ser explicado pela cerca de 80 espécies de peixes em áreas temperadas do Hemisfério
replicação restrita e localizada do vírus no epitélio. Norte.
Na aquicultura, a truta arco-íris (Oncorhynchus mykiss) está entre as
Há pouca proteção cruzada entre os vírus da estomatite vesicular de espécies mais afetadas, com perdas também ocorrendo no linguado
Nova Jersey e da estomatite vesicular de Indiana. japonês e no pregado.
Os surtos de estomatite vesicular podem ser explosivos, mas os
métodos eficazes de controle são pouco definidos, pois a epidemiologia
da infecção é incerta e frequentemente há pouca resposta mesmo Características Clínicas e Epidemiologia
diante de epizootias.
Os sinais clínicos de septicemia hemorrágica viral aguda podem ser
Evitar pastagens conhecidas como locais de transmissão pode ajudar
inespecíficos e incluem letargia, escurecimento da pele, anemia
a evitar a infecção. Devido ao potencial de transmissão por artrópodes,
(evidenciada por brânquias pálidas) e hemorragias em muitos locais,
o controle de moscas é frequentemente defendido e a quarentena de
incluindo a pele na base das nadadeiras, músculos (musculatura
animais e restrições de movimento são frequentemente impostas. Nas
dorsal), brânquias, órgãos, meninges e olhos. A distensão abdominal
zonas temperadas, as epizootias ocorrem em intervalos tão infrequentes
por ascite e exoftalmia também pode ocorrer. Uma forma neurológica
que dizem respeito aos declínios durante os períodos inter-epizoóticos.
da doença apresenta-se como um comportamento anormal de natação
Tanto vacinas de vírus inativados quanto de vírus vivos atenuados
(em espiral ou intermitente). Sinais ou lesões externas podem não ser
foram desenvolvidas, mas não são amplamente utilizadas.
evidentes nos estágios crônicos da infecção.
A infecção pelo vírus da septicemia hemorrágica viral que resulta

DOENÇA HUMANA em mortalidade significativa pode ocorrer em peixes de qualquer idade.
No entanto, a mortalidade é geralmente maior em populações ingênuas
A estomatite vesicular é uma doença zoonótica, e os vírus causadores
e peixes jovens, nas quais pode chegar a 100%.
são transmissíveis aos seres humanos (tipicamente, agricultores e
Peixes que sobrevivem a doenças podem se tornar portadores de vírus.
veterinários) a partir de fluidos vesiculares e tecidos de animais
Surtos de epizootias e perdas de peixes ocorrem em temperaturas da
infectados. A doença em humanos se assemelha à gripe, apresentando-
água de 4°C a 14°C. Tanto a mortalidade quanto a proporção de peixes
se com início agudo de febre, calafrios e dores musculares. Resolve
que se tornam portadores do vírus diminuem à medida que as
sem complicações dentro de 7 a 10 dias. Casos humanos não são
temperaturas da água se aproximam ou excedem 15°C. Os surtos são
incomuns durante epidemias em bovinos e equinos, mas devido à falta
mais comuns na primavera, quando a temperatura da água está subindo
de conhecimento, poucos casos são relatados. Casos humanos podem
ou flutuando.
ser diagnosticados retrospectivamente por métodos sorológicos.
O sequenciamento do ácido nucleico do gene N confirma as
diferenças genéticas das cepas do vírus da septicemia hemorrágica
viral que estão relacionadas à localização geográfica (topotipo molecular)
RABDOVÍRUS DE PEIXES e, em menor grau, à especificidade do hospedeiro. Esses estudos
confirmam quatro principais genótipos de vírus com; genótipo que
Pelo menos nove rabdovírus distintos em três gêneros diferentes foram encontrei em peixes marinhos selvagens e surtos de doenças em trutas
associados a doenças economicamente importantes em peixes; arco-íris na Europa continental; genótipo II encontrado em arenque do
especificamente, o vírus da septicemia hemorrágica viral e o vírus da Atlântico clinicamente normal (Clupea harengus), bacalhau do Atlântico
necrose hematopoiética infecciosa no gênero Novirhabdovirus, e a (Gadus morhua) e espadilha (Sprattus sprattus) do Mar Báltico; genótipo
viremia da primavera do vírus da carpa no gênero Sprivivirus, estão III de infecção subclínica e epizootias de doença envolvendo truta arco-
entre os patógenos mais significativos de peixes cultivados e selvagens. íris e turbot (Scophthalmus maximus) criados no mar em águas marinhas
Esses vírus, e rabdovírus de peixes adicionais, são diferenciados por ao redor do Reino Unido e da Noruega; e genótipo IV encontrados em
testes de neutralização, ensaios baseados em RT-PCR ou análises peixes na América do Norte, Japão e Coréia. Os vírus do genótipo IV
comparativas de sequência genômica. Os vírus podem ser prontamente são ainda segregados em três subtipos (IVa, IVb e IVc). O subtipo IVa
propagados em uma variedade de linhagens celulares de origem de é encontrado em populações de peixes marinhos e anádromos, como
peixe e, em alguns casos, também podem se replicar em células de arenque do Pacífico (Clupea pallasii), sardinha do Pacífico (Sardinops
mamíferos, aves, répteis e insetos, embora as condições para o sagax), pescada do Pacífico (Theragra chalcogramma) e linguado
crescimento ideal variem substancialmente entre os vírus individuais e japonês (Paralichthys oliva ceus) do oeste da América do Norte e Ásia,
sejam tipicamente dependentes da temperatura. onde posso
ser altamente virulento. O genótipo IVb invadiu os Grandes Lagos da NECROSE HEMATOPOIÉTICA INFECCIOSA
América do Norte em 2003 causando eventos de mortalidade em larga VÍRUS
escala em muskellunge (Esox masquinongy), tambor de água doce
(Aplodinotus grunniens) e goby redondo (Neogobius melanostomus) A necrose hematopoiética infecciosa é uma doença de peixes
entre outras espécies. O genótipo IVc foi isolado de epizootias da salmonídeos. Foram identificados cinco grupos genéticos principais de
doença em mummi chog (Fundulus heteroclitus), esgana-gata vírus da necrose hematopoiética infecciosa, que tendem a segregar de
(Gasterosteus aculeatus aculeatus), truta marrom (Salmo trutta) e acordo com a região de origem (topótipo) e as espécies de salmonídeos
robalo (Morone saxatilis) nas regiões costeiras atlânticas da América das quais são isolados. Inicialmente restrito ao oeste da América do
do Norte. Norte, o vírus causador (vírus da necrose hematopoiética infecciosa)
se espalhou para a Europa e Ásia pelo movimento de peixes ou ovos
A transmissão do vírus da septicemia hemorrágica viral ocorre infectados.
horizontalmente através da água, com excreção do vírus na urina e O vírus da necrose hematopoiética infecciosa é endêmico em
fluidos reprodutivos de peixes infectados (tanto peixes doentes quanto muitas populações de peixes selvagens da costa oeste da América do
portadores do vírus). Dado o grande número de espécies de peixes que Norte, do norte da Califórnia ao Alasca. Surtos esporádicos com perdas
são suscetíveis ao vírus da septicemia hemorrágica viral, as infecções significativas ocorrem em juvenis de salmão e truta criados em
ativas são mantidas nas populações de peixes selvagens e são a incubadoras nesta região. Após a introdução do vírus da necrose
principal preocupação para a sua introdução nas instalações de hematopoiética infecciosa na Europa continental e no Extremo Oriente
produção aquícola. Aves piscívoras podem atuar como vetores (por exemplo, Japão, Coréia, China e Taiwan), o vírus causou graves
mecânicos do vírus. perdas em algumas populações de truta arco-íris cultivadas. Os surtos
geralmente envolvem peixes juvenis em temperaturas da água de 8°C
a 15°C, com mortalidade cumulativa chegando a 50-90%.
Diagnóstico
A infecção pelo vírus da septicemia hemorrágica viral é clinicamente O vírus também pode causar perdas significativas entre os salmonídeos
indistinguível de outras infecções virais em peixes. mais velhos na água do mar (por exemplo, salmão do Atlântico) ou
As lesões histopatológicas incluem necrose do fígado, baço e rim, com água doce (por exemplo, truta arco-íris). Os sobreviventes desenvolvem
hemorragia frequente. O diagnóstico é baseado no isolamento do vírus imunidade à reinfecção que está associada à presença de anticorpos
em culturas de células (linhas celulares BF-2 ou EPC) seguido de neutralizantes do vírus em seu soro. Salmonídeos anádromos que
confirmação com RT-PCR e sequenciamento específico do vírus, ou retornam à água doce para desovar podem liberar grandes quantidades
de vírus na urina e nos ovários e seminal.
abordagens de detecção baseadas em antígeno, incluindo teste de
anticorpos fluorescentes ou ELISA. Tecidos úteis para avaliação fluidos, na ausência de sinais clínicos da doença. Em contraste,
diagnóstica incluem baço, rim anterior, coração e cérebro. infecções agudas em peixes juvenis são caracterizadas por cor do
corpo escurecida, letargia, brânquias pálidas (indicando anemia),
exoftalmia bilateral, distensão do abdome como resultado do acúmulo
de ascite e hemorragias na base das nadadeiras.
A imunidade se desenvolve entre os peixes que sobrevivem à infecção. O diagnóstico baseia-se na observação de sinais clínicos típicos
As vacinas atenuadas e de DNA forneceram excelente proteção em da doença e isolamento do vírus em linhagens celulares de origem de
testes de campo limitados, mas nenhuma está disponível comercialmente. peixe. A confirmação é obtida pela identificação do vírus com
abordagens baseadas em antígeno, incluindo anticorpos fluorescentes,
A prevenção de surtos de septicemia hemorrágica viral em ELISA ou abordagens baseadas em ácido nucleico (RT-PCR ou sondas
populações de peixes de água doce cultivadas inclui a utilização de de DNA). As medidas de controle entre populações de peixes cultivadas
fontes de água livres de vírus (água de poços ou fontes separadas das são semelhantes às descritas para septicemia hemorrágica viral. A
fontes de água de superfície), obtenção de ovos de estoques certificados doença foi gerenciada com sucesso entre as populações de salmão do
livres de vírus e desinfecção de ovos antes da introdução na unidade Atlântico criadas em cercados marinhos ao longo da costa oeste da
de produção. O estabelecimento de um plano de biossegurança da América do Norte, utilizando estratégias de estocagem e colheita “tudo
instalação que define os equipamentos específicos do local e os dentro, tudo fora”, e pela separação física dos tanques-rede. Uma
procedimentos de desinfecção para pessoal e equipamentos que viajam vacina de DNA eficaz foi licenciada para o salmão do Atlântico no
entre os locais são agora comuns em instalações de aquacultura Canadá.
modernas. O uso de rações processadas (pelletizadas), em vez de
rações derivadas de peixes crus, demonstrou reduzir a incidência de
surtos de doenças. As estratégias de gestão para os sistemas de
PRIMAVERA VIREMIA DO VÍRUS DA CARPA
cultura marinha incluem a utilização de sistemas de produção all in-all
out. A viremia primaveril da carpa é uma doença de peixes ciprinídeos
(família Cyprinidae) que, como o nome indica, ocorre
geralmente na primavera, quando as temperaturas da água começam atenuadas, e todas as vacinas de DNA mostraram-se promissoras
a aumentar na faixa de 10 17C. A doença é causada por um grupo de experimentalmente.
vírus sorologicamente e geneticamente distintos que foram atribuídos O rabdovírus dos alevinos (também um membro do gênero
ao gênero Spirivivirus e são divididos em quatro subgrupos genéticos Sprivivirus) causa uma doença semelhante à viremia da primavera do
que exibem alguma, mas não única, distribuição geográfica (topótipo). vírus da carpa em alevinos de lúcios criados em incubação na Europa,
onde é controlado principalmente pelo isolamento e pelo tratamento
Uma vez considerada uma doença principalmente de populações de dos ovos com iodóforo para remover a contaminação do vírus da superfície .
carpas da Eurásia, surtos entre populações de carpas e carpas Rhabdovírus com propriedades sorológicas semelhantes às do pike
selvagens e cultivadas ocorreram na China e na América do Norte. fry rhabdovirus foram encontrados em várias espécies de ciprinídeos,
Embora a carpa comum seja a principal espécie afetada, a doença incluindo carpa capim e tenca.
também pode ocorrer em outros ciprinídeos, incluindo crucian, silver,
bighead e grass carp, bem como goldfish, orfe e tench. Surtos também
OUTROS RABDOVÍRUS DE PEIXES
foram relatados em sheatfish (um bagre silurid). As perdas são
grandes, mas não restritas a peixes com menos de um ano de idade. Hirame rhabdovirus e snakehead virus estão incluídos no gênero
Novirhabdovirus, juntamente com necrose hematopoiética infecciosa
Temperaturas mais baixas da água podem prolongar a infecção e a e vírus da septicemia hemorrágica viral, e são patógenos significativos
mortalidade, enquanto temperaturas acima de 20°C (com algumas de peixes no Extremo Oriente (Japão e Coréia) e Sudeste Asiático,
exceções) podem limitar a doença e facilitar a rápida eliminação do respectivamente. O rabdovírus de hirame é a causa de uma doença
vírus. Os reservatórios para o vírus são provavelmente ciprinídeos hemorrágica sistêmica em hirame (o solha de oliveira) e ayu (uma
selvagens ou cultivados que atuam como portadores que eliminam espécie semelhante à truta) que se assemelha tanto à septicemia
periodicamente o vírus durante períodos de estresse. hemorrágica viral quanto à necrose hematopoiética infecciosa em
Peixes com infecções agudas podem não apresentar sinais salmonídeos. O vírus Snakehead foi isolado de Snakehead selvagem
externos ou uma série de sinais clínicos inespecíficos, incluindo um e cultivado (Channidae) no sudeste da Ásia e está associado a uma
abdômen distendido com ascite hemorrágica, hemorragias petequiais doença ulcerativa; o vírus provavelmente tem um papel secundário ao
nas brânquias e na pele e uma abertura inflamada e saliente. Durante oomiceto Aphanomyces invadans em causar epizootias maciças de
a infecção aguda, o vírus é eliminado das lesões da pele e das doença ulcerativa em cabeça de cobra. Tanto o vírus hirame quanto o
brânquias, bem como pela urina e fezes. snakehead podem ser isolados em várias linhagens celulares de
O diagnóstico depende do isolamento e identificação do vírus, com origem de peixe e identificados por testes de neutralização ou métodos
confirmação por testes de soroneutralização ou RT-PCR. O controle baseados em ácidos nucleicos (RT-PCR).
da doença é melhor feito pela exclusão do vírus causador, usando
métodos análogos aos descritos tanto para septicemia hemorrágica
viral quanto para necrose hematopoiética infecciosa. Essas medidas
de controle podem ser complementadas com abordagens higiênicas Vários rabdovírus, foram isolados de enguias (Anguilla anguilla).
sólidas, incluindo desinfecção regular de equipamentos usados em O vírus da enguia e um rabdovírus da perca estão incluídos no gênero
lagoas, desinfecção de lagoas e remoção imediata e descarte Perhabdovirus. Nenhum dos vírus da enguia demonstrou causar
apropriado de peixes mortos. Não existem vacinas aprovadas para a doença nos estágios de água doce da enguia, mas certos isolados
viremia primaveril da carpa, embora inativadas, vivas são patogênicos para alevinos de truta arco-íris.
Capítulo 19
Filoviridae
Propriedades dos FILOVÍRUS 373 Replicação de vírus 376
Classificação 373 DOENÇA DE MARBURG E ÉBOLA
Propriedades do Virion 374 VÍRUS 376
Em 1967, 31 casos de febre hemorrágica grave, com 7 mortes, na Europa. Este vírus foi nomeado vírus Lloviu (gênero Cuevavirus).
ocorreram entre trabalhadores de laboratório na Alemanha e na
Iugoslávia que processavam rins de macacos verdes africanos Os vírus membros da família Filoviridae são intrigantes por várias
(Cercopithecus aethiops) importados de Uganda. Um novo vírus isolado razões: (1) os vírus, embora semelhantes a outros membros da ordem
dos tecidos desses pacientes e macacos foi denominado vírus Marburg, Mononegavirales (os vírus que compreendem as famílias
agora o membro protótipo do gênero Marburgvirus da família Filoviridae. Paramyxoviridae, Rhabdoviridae, Filoviridae e Bornaviridae, ver Capítulo
Nove anos depois, em 1976, ocorreram duas epidemias separadas de 17: Paramyxoviridae e Pneumoviridae ) em sua organização genômica
febre hemorrágica com alta mortalidade, uma em aldeias na floresta e modo de replicação, são morfologicamente os mais bizarros de todos
tropical do Zaire (atual República Democrática do Congo) e outra no os vírus; (2) os vírus causaram grandes surtos de doenças e, portanto,
sul do Sudão (atual República do Sudão do Sul). são reconhecidos como tendo potencial epidêmico substancial, como
evidenciado pelo recente surto (2013-2016) da doença do vírus Ebola
na África Ocidental, no qual mais de 28.000 pessoas foram infectadas
Vírus que eram morfologicamente idênticos, mas antigenicamente com mais de 11.000 mortes; (3) os vírus causam uma doença clínica
distintos do vírus Marburg foram isolados e denominados vírus Ebola devastadora em humanos e primatas não humanos, incluindo
(gênero Ebolavirus). Mais tarde, descobriu-se que os vírus do Zaire e chimpanzés, gorilas e macacos, com danos teciduais extremamente
do Sudão eram geneticamente distintos e agora são designados como rápidos e floridos e com alta mortalidade; (4) embora essas infecções
vírus Ebola e vírus do Sudão. Desde 1976, mais duas espécies de sejam claramente zoonóticas, ainda há muito a ser estabelecido em
ebolavirus foram descobertas na África, Taÿ¨ Forest virus na Costa do relação à sua epidemiologia, mas evidências recentes indicam que
Marfim em 1994, e Bundibugyo virus em Uganda em 2007. espécies de morcegos frugívoros podem ser hospedeiros reservatórios
Coletivamente, esses ebolavirus e marburgviruses causaram mais de de vírus ebola e marburg. Os vírus que causam essas doenças são
25 epidemias esporádicas na África do vírus Ebola e a doença do vírus patógenos de Nível de Biossegurança 4 e classificados como Agentes
de Marburg, formalmente designadas como febres hemorrágicas de Selecionados de Nível 1; devem ser manuseados no laboratório em
Ebola e Marburg. Em 1989 e 1990, macacos importados das Filipinas condições máximas de contenção para evitar a exposição humana.
para uma instalação de quarentena em Reston, Virgínia, foram
infectados com um quinto tipo de espécie de vírus ebola, agora
chamado de vírus Reston. Macacos infectados na instalação ficaram
doentes e muitos morreram. Quatro cuidadores de animais foram
infectados, mas não desenvolveram doença clinicamente aparente. O PROPRIEDADES DOS FILOVÍRUS
vírus Reston foi posteriormente identificado em macacos importados
Classificação
das Filipinas para a Itália (1992) e Texas (1996) e depois em porcos de
criação e seus tratadores nas Filipinas em 2008. Por último, em 2012, Todos os vírus de RNA de sentido negativo não segmentados
um filovírus semelhante ao ebolavirus foi relatado em mortos morcegos compartilham várias características: (1) uma organização genômica
(Miniopterus schreibersii) semelhante e aproximadamente a mesma ordem de genes; (2) uma
RNA polimerase associada a viriões (transcriptase); (3) um nucleocapsídeo helicoidal;

RAVV, Raven, Quênia, 1987

1
RAVV, 09RDC, RDC, 1999
MARV, 07 RDC, RDC, 1999

1
MARV, 05 RDC, RDC, 1999
MARV Marburgvirus
MARV, Ozolins, Zimbábue, 1975
1
MARV,1379c, Angola, 2005
1 MARV, Musoke, Quênia, 1980
MARV, Popp, Uganda da/Alemanha, 1967
LLOV, Lloviu, Espanha, 2003 LLOV Cuevavírus
EBOV, Kitwit, RDC, 1995

1
EBOV
1
EBOV, Mayinga, RDC, 1976
1
BDBV, Bundibugyo, Uganda, 2007 BDBV

1
1
Ebolavirus
TaFV, Floresta TaÏ, Costa do Marfim, 1994 TAFV
SUDV, Gulu, Uganda, 2000 SUDV

1
0,1 RESTV, Reston, Pensilvânia, 1989 RESTV
FIGURA 19.1 Filogenia Bayesiana mostrando as relações entre as sequências genômicas de filovírus. A escala no canto inferior direito representa substituições
de nucleotídeos por sítio. Os valores de probabilidade posteriores são exibidos à esquerda de seus nós correspondentes. RAVV, vírus Ravn; MARV, vírus
Marburg; LLOV, vírus Lloviu; EBOV, vírus Ebola; BDBV, vírus Bundibugyo; TAFV, Taÿ€ Forest virus; SUDV, vírus do Sudão; RESTV, vírus Reston. Cortesia
J. Towner, Centros de Controle de Doenças.
(4) transcrição de RNAs mensageiros (mRNAs) por síntese espécie de vírus Lloviu cuevavirus (vírus Lloviu) que foi detectado
sequencial interrompida a partir de um único promotor; (5) em morcegos mortos em cavernas na Espanha (Fig. 19.1).
maturação do vírion via brotamento de nucleocapsídeos pré-
montados da membrana plasmática celular em locais contendo
manchas de picos de glicoproteínas virais (peplômeros). Essas
características e domínios antigos conservados encontrados em Os virions de filovírus são marcadamente pleomórficos, aparecendo
sequências de nucleotídeos genômicos suportam a noção de uma como formas longas, filamentosas, às vezes ramificadas, ou em
ancestralidade comum, refletida no estabelecimento da ordem forma de U, em forma de “6” ou circulares. Os virions têm um
Mononegavirales. diâmetro uniforme de 80 nm e variam muito em comprimento (as
Os domínios conservados nos genes da nucleoproteína e da partículas podem ter até 14.000 nm de comprimento, mas têm
polimerase indicam que os vírus da família Filoviridae estão mais comprimentos de nucleocapsídeos unitários de cerca de 800 nm
relacionados aos do gênero Orthopneumovirus da família no caso de marburgvirus e 1.000 nm para ebolavirus). Os vírions
Pneumoviridae, em vez de aos vírus da família Rhabdoviridae, são compostos por um envelope lipídico coberto com picos de
como poderia ser esperado de seus nucleos helicoidalmente glicoproteína trimérico, envolvendo um nucleocapsídeo helicoidal
semelhantes. estruturas do capsídeo. (50 nm de diâmetro). Eles incluem pelo menos sete proteínas,
incluindo a RNA transcriptase/polimerase dependente de RNA (L),
A família Filoviridae contém três gêneros, Marburgvirus, a glicoproteína de superfície (GP), a nucleoproteína (NP), a
constituído por uma única espécie Marburg marburgvirus que proteína da matriz (VP40), um equivalente de fosfoproteína (VP35),
possui dois vírus geneticamente distintos isolados no Quênia, a uma polimerase cofator (VP30) e uma proteína associada à
saber, o vírus Marburg e o vírus Ravn; Ebolavirus, com cinco membrana (VP24)
espécies reconhecidas de Sudan ebola virus (Sudan virus), Zaire (Fig. 19.2; Tabela 19.1). GP consiste em dois domínios, GP1, uma
ebolavirus (Ebola virus), Reston ebolavirus (Reston virus), subunidade de ligação ao receptor, e GP2, uma unidade de fusão
Bundibugyo ebolavirus (Bundibugyo virus) e Taÿ¨Forest ebolavirus de membrana. O genoma é uma única molécula de RNA de fita
(Taÿ¨ Forest virus); e Cuevavirus que contém um único não simples de sentido negativo, com aproximadamente 19 kb de
cultivado tamanho, o maior de todos os vírus de RNA de sentido negativo. O gene
Filoviridae Capítulo | 19 375
FIGURA 19.2 (A) Diagrama do

seção transversal de um virion de filovírus. GP,
glicoproteína; VP40, proteína da matriz;
VP30, cofator de polimerase; NP, proteína
nucleo; VP35, fosfoproteína; VP24,
proteína associada à membrana; L, ARN
polimerase. De King, AM, Adams,
MJ, Carstens, EB, Lefkowitz, EJ
(Eds.), Taxonomia de Vírus: Nono Relatório
do Comitê Internacional de
Taxonomia de Vírus, p. 666. Direitos autorais
Elsevier (2012), com permissão. (B)
Família Filoviridae, gênero, Ebolavirus.
Viriões de espécimes de diagnóstico cultivados
durante 2 dias em células Vero. Mancha
negativa EM.
TABELA 19.1 Propriedades dos Filovírus
Os vírions são pleomórficos, aparecendo como longas formas filamentosas e outras formas; têm um diâmetro uniforme de 80 nm e variam muito
de comprimento (comprimentos de nucleocapsídeos unitários de cerca de 800 nm para Marburg e 1000 nm para vírus Ebola)
Os vírions são compostos por um envelope lipídico coberto com espículas ao redor de um nucleocapsídeo enrolado helicoidalmente.
O genoma é composto por uma única molécula de RNA fita simples de sentido negativo, com 19,1 kb de tamanho
A infecção é extremamente citopática em células cultivadas e em órgãos-alvo do hospedeiro
Replicação citoplasmática, grandes corpos de inclusão intracitoplasmáticos, brotamento da membrana plasmática
a ordem é: 30 -NP VP35 VP40 GP VP30 VP24 L-50 A glicoproteína ancorada requer a adição de um único resíduo de
(Fig. 19.3). Os genes são separados por sequências intergênicas adenosina não modelado via deslizamento da polimerase
variáveis ou por sobreposições - isto é, curtas (17 20 ao longo do molde do genoma viral durante a transcrição do RNA.
bases) regiões onde a transcrição inicia o sinal do Este resíduo de adenosina adicional altera o aminoácido
gene downstream precede o sinal de parada de transcrição de quadro de leitura de códons e facilita a expressão do
o gene a montante. Os vírus Ebola têm três sobreposições que glicoproteína de comprimento total, incluindo o domínio de âncora
alternam com sequências intergênicas, enquanto os vírus marburg têm transmembranar hidrofóbico. Sem adição deste
uma única sobreposição (Fig. 19.3). resíduo de adenosina não modelado, o quadro de leitura aberto é
A glicoproteína forma picos homotriméricos na superfície truncado para expressar a menor glicoproteína secretada que
virions e é importante na ligação de proteínas da célula hospedeira em é processado pela via de secreção celular e excretado em
conexão com a entrada via macropinocitose. Ebolavírus também alta quantidade. A proporção de sGP produzida para GP é de
codificar uma segunda glicoproteína que é feita em grandes quantidades aproximadamente 4:1. O papel desta glicoproteína solúvel na
e é secretada extracelularmente (sGP). A expressão de patogênese da doença do ebolavírus é desconhecido, mas pode servir
A glicoproteína e a glicoproteína secretadas envolvem a edição do RNA como um chamariz imunológico ou modulador da resposta imune
transcricional do mRNA da glicoproteína pelo vírus ao vírus. A glicoproteína secretada também é imunossupressora,
polimerase. Expressão da transmembrana de comprimento total afetando a resposta do hospedeiro à infecção.
Genomas do vírus Marburg e Ravn, 19,1 kb FIGURA 19.3 Diagrama de organização do genoma
do filovírus. Os genes que codificam proteínas
VP24 estruturais são identificados nos genomas e
GP eu desenhados em escala. Caixas coloridas designam
3ÿHO 5ÿ
regiões codificantes e caixas cinzas designam regiões não codificantes.
NP VP35 VP40 VP30 Os genes começam com sítios de iniciação de
transcrição conservados e terminam com sítios de
terminação de transcrição conservados (sítios de
Genomas dos vírus Ebola, Sudão e Taï Forest, 18,9 kb
poliadenilação). Os genes adjacentes são separados
VP40 GP um do outro por uma região intergênica (setas) ou se
eu sobrepõem. A sequência escorregadia do gene GP
3ÿHO 5ÿ
do ebolaviral é indicada por um triângulo preto. Nas
NP VP35 VP30 VP24 extremidades 30 e 50 dos genomas estão as
sequências líder e trailer, respectivamente, que são
em parte complementares. De King, AM, Adams, MJ,
Genoma do vírus Reston, 18,9 kb Carstens, EB, Lefkowitz, EJ (Eds.), Virus Taxonomy:
VP40 GP Nono Relatório do Comitê Internacional de Taxonomia
de Vírus, p. 667. Copyright r Elsevier (2012), com
3ÿHO 5ÿ
VP30 VP24 eu
permissão.
NP VP35
Outras proteínas virais, especificamente VP24, VP35 e VP40 exercem se move ao longo do RNA genômico, esses sinais fazem com que
profundos efeitos imunossupressores através do antagonismo de ele pare e, às vezes, saia do modelo e encerre a transcrição (chamado
múltiplas vias na resposta do interferon tipo I (ver Capítulo 4: gagueira ou parar/iniciar a transcrição).
Imunidade Antiviral e Vacinas contra Vírus). O resultado é um efeito polarizador no qual mais mRNA é produzido
Os vírions também contêm lipídios, cuja composição reflete a a partir de genes localizados perto da extremidade 30 do RNA com
composição das membranas das células hospedeiras e grandes sentido de virion e menos de genes a jusante. Isso regula a expressão
quantidades de carboidratos como cadeias laterais nas glicoproteínas. de genes, produzindo grandes quantidades de proteínas estruturais,
A infectividade do vírus é relativamente estável à temperatura como a nucleoproteína, e quantidades menores de proteínas
ambiente, mas sensível à irradiação ultravioleta e gama, detergentes enzimáticas, como a RNA polimerase. A replicação do genoma é
e desinfetantes comuns. mediada pela síntese de RNA de sentido complementar completo,
que então serve como molde para a síntese de RNA de sentido de
virion. Isso requer que os sinais de parada/início necessários para a
Replicação de vírus transcrição sejam substituídos pela polimerase viral – o envolvimento
imediato do RNA com sentido viral recém-formado pela nucleoproteína
Os filovírus se replicam bem em culturas de células de primatas,
parece mediar isso. A maturação dos vírions ocorre via brotamento
como as células Vero (rim de macaco verde africano) e Huh7 (fígado
de nucleocapsídeos pré-montados da membrana plasmática em locais
humano). A infecção é caracterizada por citopatologia rápida e
que já contêm fragmentos de glicoproteína viral (Tabela 19.1).
grandes corpos de inclusão intracitoplasmáticos (compostos por
massas de nucleocapsídeos virais). Os vírions entram nas células por
macropinocitose e subsequente ligação à proteína receptora Niemann-
Pick C1 (NPC1). NPC1 é uma proteína de transporte de colesterol do
hospedeiro que se liga a GP1 após clivagem proteolítica endossômica
VÍRUS DA DOENÇA DE MARBURG E EBOLA
e remoção de mucina fortemente glicosilada e subdomínios de capa
de glicano. Outras moléculas que promovem a fixação incluem As doenças dos vírus Ebola e Marburg são doenças zoonóticas
lectinas do tipo C e fosfatidilserina. Filamentos de actina e microtúbulos altamente letais e temidas, cuja incidência na África aumentou desde
celulares também podem ser importantes no processo de entrada, meados da década de 1990. A base desse aparente aumento não é
assim como a digestão proteolítica da glicoproteína viral por proteases bem compreendida e pode refletir um melhor relato de eventos de
endossomais. A replicação do vírus ocorre no citoplasma das células surto ou uma exposição genuinamente mais frequente de humanos e
infectadas. primatas não humanos ao reservatório do vírus.
A transcrição é iniciada em um único sítio promotor, localizado

na extremidade 30 do genoma viral. A transcrição produz mRNAs
monocistrônicos – isto é, mRNAs separados para cada proteína. Isso
é realizado por sinais de parada e início de transcrição conservados
que estão localizados nos limites de cada gene viral. Como a Marburgviruses e ebolaviruses africanos podem causar doenças
polimerase viral graves em humanos, de tal forma que foi dito que
“a evolução da doença muitas vezes parece inexorável e invariável.” Após a taxa geral de mortalidade de casos deixa claro que uma cadeia de
um período de incubação de geralmente 4 a 10 dias (variação extrema transmissão de fonte comum que se estende pela África Subsaariana não
de 2 a 21 dias), há um início abrupto da doença, com sinais e sintomas é o caso – em vez disso, espécies de vírus distintas de cada surto foram
iniciais inespecíficos, incluindo febre, cefaleia frontal intensa, mal-estar e responsáveis (Fig. 19.1).
mialgia. Frequentemente há leucopenia profunda, bradicardia, conjuntivite Uma atenção especial está agora sendo focada em morcegos como
e erupção macropapular. hospedeiros de filovírus. Para os ebolavírus, ácido nucleico viral e
anticorpos reativos ao antígeno de ebolavírus foram encontrados em três
A deterioração nos 2 a 3 dias seguintes é marcada por faringite, náusea, espécies de morcegos frugívoros arborícolas no Gabão e na República
vômito, prostração e sangramento, que se manifesta como petéquias, do Congo. No entanto, apesar das repetidas tentativas, o vírus infeccioso
equimoses, sangramento descontrolado nos locais de punção venosa e nunca foi isolado desses morcegos frugívoros supostamente “vírus-
melena. positivos”.
No entanto, embora a hemorragia externa seja bem conhecida como Para os marburgviruses, a ecologia da doença é mais conhecida.
manifestação característica dessas doenças, ela ocorre em menos de Episódios de repetidos transbordamentos do vírus marburg para humanos
50% dos casos. O aborto é uma consequência comum da infecção de na República Democrática do Congo de 1998 a 2000 e em Uganda de
mulheres grávidas, e os bebês nascidos de mães infectadas geralmente 2007 a 2008 foram epidemiologicamente ligados a cavernas e minas
morrem. Se fatal, a morte geralmente ocorre 6 a 9 dias após o início da levando à descoberta do morcego-ruste egípcio (Rousettus aegyp tiacus)
doença clínica (intervalo de 1 a 21 dias). A taxa de letalidade pode ser uma fonte consistente de marburgviruses. A partir de investigações
alta, até 80 90% para alguns surtos causados por vírus Marburg e ebola, ecológicas de morcegos egípcios nos locais dos surtos, mais de 20
50 60% para o vírus do Sudão e 30 40% para o vírus Bundibugyo. O isolados de vírus geneticamente diversos, tanto o vírus Marburg quanto o
único caso humano relatado de infecção pelo vírus Taÿ¨ Forest foi grave, vírus Ravn, foram isolados diretamente de tecidos de morcegos. Nas
mas não fatal. A convalescença é lenta e marcada por prostração, perda áreas tropicais, os morcegos egípcios dão à luz duas vezes por ano
de peso e muitas vezes amnésia durante o período da doença aguda. durante fevereiro e agosto.
Nos sobreviventes, o vírus pode persistir por meses em alguns locais com
privilégios imunológicos, como os olhos, e para os homens, o sêmen. A Um estudo longitudinal em Uganda demonstrou que a incidência de
morte é geralmente atribuída ao choque hipovolêmico, às vezes morcegos juvenis infectados aumenta a cada estação de nascimento e
acompanhado de hemorragia disseminada. Até o momento, as infecções esses períodos coincidem com 0,83% das datas conhecidas de
humanas relatadas com o vírus Reston foram subclínicas. transbordamento histórico de marburgvírus para humanos. Além disso,
estudos experimentais de infecção de morcegos egípcios com vírus de
Marburg mostraram que o vírus infeccioso é eliminado nas secreções
Os primatas não humanos são, em geral, altamente suscetíveis a orais por 1 2 semanas após a inoculação e o ácido nucleico do vírus
infecções por filovírus. Surtos causados por ebolavirus foram relatados também está presente na urina e nas fezes. As teorias sobre como o vírus
em populações selvagens de gorilas (Gorilla gorilla) e chimpanzés (gênero é transmitido incluem a exposição por mordida (morcego a morcego),
Pan). Em macacos rhesus (Macaca mulatta), macacos cynomolgus fruta mastigada (morcego a morcego ou primata) ou resíduos corporais
(Macaca fascicu laris), macacos verdes africanos (Cercopithecus aethiops) (morcego a morcego ou primata). Alguns turistas infectados com
e babuínos (Papio spp.) de doença clínica marcada por petéquias, marburgvírus relataram nunca terem sido mordidos e, em alguns casos,
equimoses, faringite hemorrágica, hematêmese, melena e prostração. A nunca entrarem na caverna, mas ficarem perto da entrada enquanto os
patogênese das infecções por filovírus é aparentemente semelhante em morcegos saíam da caverna. Os morcegos muitas vezes defecam e
humanos e primatas não humanos; entretanto, em primatas não humanos urinam quando descem, aumentando a forte possibilidade de transmissão
o curso clínico da doença é mais comprimido e a infecção quase sempre do vírus Marburg para humanos através de excrementos de morcegos.
termina em morte. Camundongos e porquinhos-da-índia não são altamente A melhor fonte de infecção para o índice de ebolavirus
suscetíveis a isolados de campo de filovírus, mas cepas de vírus os casos são muitas vezes desconhecidos, mas tem havido uma associação
adaptadas a roedores induzem doença letal uniforme e têm sido utilizadas com o manuseio ou abate de animais doentes, particularmente primatas
para testar vacinas e agentes terapêuticos. doentes ou mortos. Se os ebolavírus são excretados nas secreções orais de
morcegos frugívoros infectados, como ocorre com os marburgvírus, o
forrageamento de frutas por primatas não humanos previamente mordidos
por morcegos frugívoros infectados pode ser uma rota plausível de transbordamento.
A transmissão de filovírus entre humanos é propagada pelo contato
direto com pacientes infectados ou seus resíduos contaminados, e os
A faixa geográfica conhecida de infecções primárias por filovírus é a profissionais de saúde correm um risco substancial de serem infectados.
África tropical, com exceção do vírus Reston, que até agora só ocorreu Em alguns casos, isso pode ser extremo. A análise genética do material
ou se originou nas Filipinas. O fato de as várias espécies de ebolavírus do paciente do surto de doença do vírus ebola em 2013 e 2016 na África
que causaram episódios de doenças humanas serem diferentes umas Ocidental sugeriu um único evento de transbordamento seguido de
das outras em localização geográfica e transmissão para 0,28.000 pessoas, das quais quase 900 eram de saúde
trabalhadores. Em alguns ambientes, particularmente entre macacos Vacinas de Imunidade e Vírus), um efeito que anula a resposta do
infectados, a transmissão de filovírus por aerossol tem sido hospedeiro que normalmente limitaria a replicação do vírus nos
especulada, mas a infecção por contato direto com fluidos corporais estágios iniciais. Os linfócitos não são locais de replicação do vírus,
infecciosos não foi descartada nesses casos. A transmissão por mas a infecção está associada a extensa apoptose de linfócitos que
aerossol não era uma característica conhecida da recente epidemia se reflete na depleção linfóide e linfopenia periférica profunda.
da África Ocidental. Devido à alta viremia em primatas humanos e Déficits adicionais na montagem de uma resposta imune adaptativa
não humanos infectados, as picadas de agulha acidentais são podem resultar de falha na apresentação de antígenos por células
extremamente perigosas e têm sido responsáveis por várias dendríticas infectadas.
infecções relacionadas à saúde e adquiridas em laboratório. A infecção por filovírus de macrófagos, monócitos e células
dendríticas leva não apenas à disseminação do vírus por todo o
corpo, mas também à secreção de uma variedade de mediadores
Patogênese e Patologia inflamatórios, como fator de necrose tecidual e
Em rhesus, cynomolgus e macacos verdes africanos infectados

experimentalmente, os filovírus se replicam em alto título em
macrófagos, células dendríticas e endotélio. Frequentemente, há
necrose extensa em órgãos-alvo, especialmente o fígado, e a
hemorragia pode ser generalizada e grave. A disseminação de vírus
de primatas infectados pode ocorrer a partir de superfícies e orifícios
do corpo, incluindo a pele e membranas mucosas, e em locais de
sangramento. De todos os agentes da febre hemorrágica, os filovírus
causam as manifestações hemorrágicas mais graves e a necrose
hepática mais pronunciada (a última talvez corresponda apenas à
infecção pelo vírus da febre do Vale do Rift nas espécies-alvo). Há
uma leucopenia precoce e profunda, seguida por uma neutrofilia
dramática com desvio à esquerda e muito pouca infiltração
inflamatória em locais de necrose parenquimatosa no fígado (Fig.
19.4).
As infecções letais por filovírus estão associadas a falhas nas
respostas imunes inatas e adaptativas. Os macrófagos são o
principal local de replicação do vírus e produzem uma série de
citocinas pró-inflamatórias que exacerbam a doença sistêmica. As
proteínas virais VP35, VP24 (para ebolavírus) e VP40 (para
marburgvírus) são antagonistas robustos da resposta do interferon
tipo I, visando diretamente a sinalização RIG-I e interferon (Fig. 19.5;
consulte o Capítulo 4: Antiviral
FIGURA 19.5 As proteínas FilovirusVP35 bloqueiam a sinalização RIG-I em

mais de uma etapa. Os filovírus entram na célula hospedeira via micropinocitose
e escapam do endossomo (representado como um círculo contendo um vírus).
O genoma viral escapa para o citoplasma onde ocorrem as reações de replicação.
Os produtos da síntese de RNA viral, que podem incluir RNAs com características
de dsRNA (representados) e RNA com 5'-trifosfatos, são reconhecidos por RIG-
I ou MDA5. Isso, auxiliado pela proteína hospedeira PACT, ativa a sinalização
RIG-I ou MDA5 e estimula uma via de sinalização que leva à ativação das
quinases IKKÿ e TBK1. Esses fatores reguladores de interferon fosforilado 3 ou
FIGURA 19.4 Fígado de um macaco Cercopithecus aethiops (verde africano) 7 (IRF-3/7) que então dimerizam, movem-se para o núcleo e contribuem para a
inoculado com marburgvirus e morto no dia 7 pós-infecção quando clinicamente expressão do gene IFN-ÿ/ÿ. VP35 pode se ligar ao dsRNA, pode bloquear a
doente. Esta imagem mostra uma área onde os hepatócitos ainda estão intactos; ativação PACT de RIG-I e pode prevenir a fosforilação de IKKÿ e TBK1 de IRF-3
nesse local, os vírions preenchem o espaço intercelular como resultado do e IRF-7. De Basler, CF, 2015. Evasão imune inata por filovírus. Virologia 479
brotamento das membranas plasmáticas. Microscopia eletrônica de seção delgada. 480, 122 130, com permissão.
Ampliação 39.0003.
FIGURA 19.6 Modelo de patogênese do vírus Ebola. O vírus se espalha do local inicial da infecção (pequenas lesões) para os linfonodos regionais, fígado e
baço. Embora o vírus Ebola não infecte os linfócitos, sua rápida perda por apoptose é uma característica proeminente da doença. A interação direta de
linfócitos com proteínas virais não pode ser descartada como tendo um papel em sua destruição, mas a perda substancial de linfócitos provavelmente resulta
de uma combinação de fatores, incluindo comprometimento mediado por infecção de células dendríticas e liberação de fatores solúveis de monócitos e
macrófagos. . Os fatores solúveis liberados das células-alvo também contribuem para o comprometimento do sistema vascular, levando ao vazamento vascular,
conforme demonstrado aqui em culturas de células endoteliais (pontas de seta brancas). A disseminação e replicação sistêmica do vírus, a desregulação geral
da resposta imune do hospedeiro, as anormalidades da coagulação, o comprometimento do sistema vascular e a hipotensão, todos juntos, resultam em choque
e falência de múltiplos órgãos. IL, interleucina; MCP-1, proteína-1 quimioatraente de monócitos; MIPs, proteínas inflamatórias de macrófagos; NO, óxido nítrico;
TNFÿ, fator de necrose tumoral ÿ. De Feldman, H., Geisbert, TW, 2011. Febre hemorrágica Ebola. Lancet 377, 849 862, com permissão.
interleucina-8, óxido nítrico que tem efeitos potencialmente (Fig. 19.6). A coagulação intravascular disseminada é um
profundos na permeabilidade vascular e na coagulação. São evento terminal comum, que pode, em parte, ser resultado de
esses efeitos vasculares que contribuem para o choque necrose hepática e redução da síntese de fatores de
coagulação.
hipovolêmico e a falência de múltiplos órgãos em indivíduos afetados
Diagnóstico A glicoproteína do ebolavírus protegeu os macacos de um desafio

letal e até 72 horas após a infecção experimental.
Historicamente, o diagnóstico de infecções por filovírus se baseou Além disso, um coquetel de anticorpos monoclonais concentrados
no isolamento do vírus do sangue ou tecidos em cultura de células,
direcionados à glicoproteína mostrou reverter a doença avançada
como células Vero (rim de macaco verde africano), com detecção
do vírus ebola em primatas não humanos infectados
da presença de vírus por imunofluorescência ou microscopia
experimentalmente, uma descoberta confirmada quando esse
eletrônica. O diagnóstico também pode ser baseado na detecção
mesmo coquetel de anticorpos foi administrado a um número limitado
direta do antígeno viral nos tecidos por imunofluorescência ou ELISA
de pacientes com a doença do vírus ebola durante o recente período
de captura de antígeno, mas os ensaios de RT-PCR em tempo real
da África Ocidental. surto. Desafios adicionais para o desenvolvimento
são agora usados rotineiramente para o diagnóstico rápido de
de vacinas incluem a falta de proteção cruzada entre os vírus
infecções por filovírus. Como resultado do recente surto da doença
marburg e ebola e entre diferentes espécies de ebolavírus.
do vírus ebola na África Ocidental, vários testes de diagnóstico
As estratégias de prevenção e controle da doença do filovírus
rápido de fluxo lateral também foram desenvolvidos. O diagnóstico
não foram amplamente adotadas na África, embora os perigos
sorológico pode ser problemático – a imunofluorescência indireta
associados ao consumo de carne de caça, incluindo morcegos e
sofre de muitos falsos positivos, especialmente quando usada para
primatas não humanos doentes (ou mortos), sejam uma mensagem
soro-pesquisas de taxas de infecção por filovírus em macacos em
de saúde pública frequente entregue às comunidades nos países
cativeiro. Um ELISA de captura de imunoglobulina M e um ELISA de afetados. Eventos nos Estados Unidos e na Europa envolvendo a
imunoglobulina G provaram ser mais confiáveis do que outros
importação de primatas infectados pelo vírus Reston das Filipinas e
métodos sorológicos e se tornaram o padrão para o diagnóstico
humanos infectados pelo vírus ebola da África Ocidental reorientaram
sorológico de humanos e primatas. a atenção para o risco de introdução de filovírus em países fora das
No entanto, há um alto nível de reatividade cruzada ao antígeno de zonas enzoóticas. Apesar das proibições de exportação estabelecidas
cada uma das cinco espécies conhecidas de ebolavírus, portanto, a
pelos países de origem para fins de conservação, um grande número
identificação do agente infeccioso em nível de espécie geralmente
de macacos capturados na natureza ainda é importado para muitos
requer sequenciamento de ácido nucleico.
países, principalmente para produção de vacinas e pesquisa médica.
Hoje, a maioria dos países importadores opera instalações de
quarentena de importação e adere aos padrões internacionais de
transporte e importação de primatas. Esses padrões incluem testes
Um esforço considerável foi despendido no desenvolvimento de para a presença de filovírus e protocolos para prevenir infecções em
vacinas de filovírus. Os primeiros esforços mostraram que as vacinas trabalhadores de instalações de primatas. Da mesma forma,
de vírus inativados eram amplamente ineficazes. Mais recentemente, diretrizes revisadas estão em vigor para minimizar o risco no
uma variedade de vacinas vetoriais recombinantes foi desenvolvida atendimento de pacientes com febre hemorrágica por filovírus em
e mostra-se promissora; por exemplo, uma única injeção de um vetor hospitais em áreas não-zoóticas.
do vírus da estomatite vesicular que expressa o
Capítulo 20
Bornaviridae
Propriedades do VÍRUS DA DOENÇA DE BORNA 381 VÍRUS DA DOENÇA DE BORNA 382
Classificação 381 BORNAVÍRUS AVIÁRIA 385
Propriedades do Virion 382
Replicação de vírus 382
A doença de Borna é nomeada para a cidade de Borna na Saxônia, PROPRIEDADES DO VÍRUS DA DOENÇA DE BORNA
Alemanha, onde, desde pelo menos 1895, epidemias devastadoras
Classificação
de uma doença neurológica infecciosa, geralmente fatal, que ocorre
naturalmente em cavalos e ocasionalmente em ovinos.
Os vírus membros da família Bornaviridae são
A etiologia viral da doença foi estabelecida tão cedo
incluídos na ordem Mononegavirales, juntamente com vírus rabdo, filovírus
em 1925. Surtos esporádicos da doença de Borna foram
e paramixovírus (ver Capítulo 17:
descritos em cavalos em vários países europeus, notadamente
Paramyxoviridae e Pneumoviridae). A família
Alemanha, Suíça e Áustria. Há controvérsia significativa sobre se a doença
Bornaviridae contém um único gênero Bornavirus, que atualmente inclui
de Borna “clássica” ocorre ou não
pelo menos cinco espécies distintas de vírus:
fora da Europa. Estudos sorológicos sugerem que a causa
Bornavirus de mamífero 1 incluindo a doença de Borna clássica
vírus, ou parentes, tem uma distribuição ampla, talvez global. Dentro
vírus e a variante No/98; Bornavirus psitaciforme 1 que
Além de cavalos e ovelhas, a infecção foi relatada em
inclui bornavírus de aves/psitacídeos 1, 2, 3, 4, 7;
outros membros da família Equidae, bovinos, caprinos, coelhos,
Bornavírus Passeriforme 1 incluindo vírus Borna aviário/canário C1, C2,
linces, animais de zoológico (camelídeos, preguiças, várias espécies de
C3 e LS; Bornavírus Passeriforme 2
macacos, hipopótamos) e, raramente, animais de companhia (cães,
incluindo estridild finch bornavirus EF; e Waterbird 1
gatos). Sugestões de que a infecção de humanos com o clássico
Bornaviruses que incluem o Bornavirus aviário 062cg. Uma cobra
O vírus da doença de Borna pode estar ligado a doenças neuropsiquiátricas
Bornavirus, provisoriamente nomeado como Gartner de Loveridge
específicas foram refutados apesar da ocorrência de
Snake virus 1, é proposto para representar outra espécie de vírus
anticorpos específicos do vírus. No entanto, a compreensão das infecções
provisoriamente denominado elapid 1 bornavirus; outros vírus ainda não
pelo vírus Borna aumentou consideravelmente durante os últimos
classificados no gênero são os bornavírus aviários 5, 6 e
década como reservatório do vírus da doença de Borna clássico
“MALL” e um vírus de réptil adicional (Gaboon viper
que afeta cavalos e ovelhas foi identificada. Além disso, um
vírus, GAVV-1). Cerca de 14 genótipos distintos de vírus Borna aviário
variedade de bornavírus filogeneticamente diversos foram foram descritos até o momento, dos quais sete têm
detectado por métodos moleculares, incluindo a próxima geração
foi descoberto em espécies não psitacídeos. Considerando que a
sequenciamento. Notavelmente, um novo Bornavirus foi detectado em
genoma do vírus da doença de Borna clássico é altamente conservado
certos esquilos e humanos que criam esses esquilos. Outro
(homologia de nucleotídeos 0,95%), o do Bornavírus aviário é
Bornavírus geneticamente distintos foram identificados em
menos conservada com uma identidade de sequência de aproximadamente
aves, e são incriminados como causa de um importante e
68 85% entre genótipos e aproximadamente 60 69% como
síndrome da doença fatal designada como dilatação proventricular
em comparação com o vírus da doença de Borna clássico. Endógeno
doença.

Elementos semelhantes aos bornavírus semelhantes aos genes N,

M e L foram encontrados estavelmente integrados ao genoma de
várias espécies de vertebrados, incluindo cobras, morcegos,
elefantes, peixes, lêmures, roedores, esquilos, primatas e humanos.
Os vírions do vírus da doença de Borna são esféricos, envelopados,

com aproximadamente 90 nm de diâmetro e contêm um núcleo com
cerca de 50 a 60 nm de diâmetro (Fig. 20.1). O genoma é uma única
molécula de RNA fita simples de sentido negativo, com
aproximadamente 8,9 kb de tamanho, que inclui pelo menos seis
quadros de leitura aberta (Fig. 20.2) com a organização genômica
típica de vírus na ordem Mononegavirales; especificamente, 30 -NP/
. (N), aincluem
XMG L-50 As principais proteínas estruturais a nucleoproteína
fosfoproteína (P), a
proteína da matriz (M), a glicoproteína (G) e a RNA polimerase FIGURA 20.1 Micrografia eletrônica de contraste negativo de uma
dependente de RNA (L ) proteína; um pequeno polipeptídeo não partícula do vírus da doença de Borna, a barra representa 100 nm.
estrutural (X/p10) que é abundantemente expresso em células Cortesia do Dr. M. Eickmann. De King, AM, Adams, MJ, Carstens, EB,
infectadas está ausente em partículas de vírus. O vírus é sensível ao Lefkowitz, EJ (Eds.), Virus Taxonomy: Nono Relatório do Comitê
Internacional de Taxonomia de Vírus, p. 658. Copyright r Elsevier
calor, ácido, solventes lipídicos e desinfetantes comuns (Tabela 20.1).
Glicoproteína N-glicosilada (GP-84/94) e duas glicoproteínas menores

Replicação de vírus que representam as subunidades terminais N-(GP-N) e C-(GP-C)
geradas pela clivagem pela pró-tea furina celular. Tanto a GP-C como
A replicação de bornavírus foi caracterizada principalmente usando a GP-N estão presentes nos viriões. As proteínas N, P e L formam o
o vírus clássico da doença de Borna. Uma ampla gama de tipos de complexo polimerase. As proteínas N, P e X são todas expressas no
células pode ser infectada com este vírus, incluindo neurônios e citoplasma e no núcleo das células infectadas. Apenas um pequeno
células gliais derivadas de várias espécies animais. A proteína G número de células infectadas expressa a proteína G, em contraste
viral medeia a ligação e o vírus entra nas células suscetíveis por com aquelas que expressam N e P. A proteína M não glicosilada
meio de endocitose mediada por receptor. O receptor celular é medeia a montagem de virions dentro do citoplasma das células
descaracterizado. O vírus usa uma estratégia de replicação não infectadas.
citolítica que resulta na persistência do vírus em células cultivadas e
animais infectados.
VÍRUS DA DOENÇA DE BORNA
O vírus da doença de Borna difere de outros membros da ordem
Mononegavirales, pois tanto a transcrição quanto a replicação
ocorrem no núcleo da célula. O corte dos terminais do RNA do vírus
borna parece mediar a infecção persistente, evitando respostas A infecção natural com o vírus da doença de Borna clássica foi
antivirais inatas (interferon) do hospedeiro que normalmente são descrita predominantemente em cavalos e ovelhas em áreas da
desencadeadas pelo reconhecimento mediado por RIG-I de terminais Europa central, mas casos ocasionais também foram relatados em
genômicos trifoesforilados (ver Capítulo 4: Imunidade Antiviral e outras espécies. Experimentalmente, a gama de hospedeiros é
Vacinas contra Vírus) . ampla, de galinhas a primatas. Por muitos anos, a doença de Borna
O vírus da doença de Borna é incomum em sua estratégia de foi considerada esporadicamente enzoótica apenas em certas áreas
transcrição (Fig. 20.2). O genoma dos bornavírus difere de outros da Europa central. No entanto, investigações soroepidemiológicas
vírus de fita negativa na configuração dos sinais de iniciação e mostraram que a infecção em equinos é mais disseminada. Anticorpos
terminação, regiões intergênicas e sobreposições nos limites dos foram encontrados em aproximadamente 12% dos cavalos saudáveis
genes. O genoma é transcrito em seis transcritos primários, dois dos na Alemanha, e uma maior prevalência é encontrada em áreas
quais são modificados pós-transcricionalmente pela maquinaria de enzoóticas e em estábulos com cavalos afetados.
splicing de RNA celular para produzir espécies de mRNA adicionais. Embora anticorpos específicos de Bornavirus também tenham sido
Todas as espécies de mRNA em células infectadas com o vírus da encontrados em cavalos na Ásia, Austrália, Oriente Médio e Estados
doença de Borna são policistrônicas, exceto aquela que codifica a Unidos, a doença de Borna clássica clinicamente manifesta não foi
proteína N. Várias formas de algumas proteínas do vírus da doença identificada inequivocamente fora da Europa central. A grande
de Borna são geradas durante a replicação, incluindo duas isoformas maioria das infecções por bornavírus em mamíferos é clinicamente
da proteína N, proteína P e proteína L e três da proteína G, incluindo inaparente, de modo que a incidência da doença é tipicamente baixa,
uma mesmo em áreas enzoóticas. Importante,
Capítulo Bornaviridae | 20 383
54 1165 1275 1877 1893 2321 3996 8822
p40 (N) p24 (P) p16 (M) p180 (L)

3'OH 5ÿ
p10 (X) p56 (G)
1222 1486 2336 3747
S1 S2 S3
1 43 1175 1885
1192 1882 4511 4776 8885

E1 E2 E3 E5 E4
Tamanho do
RNA (kb)
1,9
1.2 N (pág. 40)

N (pág. 38)
X
0,8
P
P'
X
3,5
P
P'
2,8
M
2.7
G
1932 2025
1,6
M
2410 3703
1,5
1932 2025 2410 3703
7.2 M
7.1
G
1932 2025
6.1 M
2410 3703
6,0 L (pág. 190)

L (pág. 180)
1932 2025 2410 3703
0,9
1932 2025 2410 4559
6,0
1932 2025 2410 4559
FIGURA 20.2 Organização genômica e mapa de transcrição do vírus da doença de Borna clássica. Os quadros de leitura abertos (ORFs) são representados por
caixas na figura superior. A localização dos locais de iniciação e terminação da transcrição são indicados por S e E, respectivamente. Os números representam
as posições dos nucleotídeos no genoma. G(p56), glicoproteína; L, RNA polimerase; M(p16), proteína da matriz; N(p40), nucleoproteína; P(p24), fosfoproteína;
X(p10), proteína não estrutural. Posições dos íntrons: I (nt 1932 2025), II (nt 2410 3703), III (nt 2410 4559). De King, AM, Adams, MJ, Carstens, EB, Lefkowitz, EJ
(Eds.), Virus Taxonomy: Nono Relatório do Comitê Internacional de Taxonomia de Vírus, p. 660. Copyright r Elsevier (2012), com permissão.
no entanto, apenas dados de sequência genética foram A rota de infecção natural do vírus da doença de Borna
descritos até o momento para a maioria dos novos em cavalos é incerta, mas a transmissão oronasal por
bornavírus e, com a notável exceção dos bornavírus aviários contato direto foi proposta com base em resultados de
(veja abaixo), o impacto clínico e a epidemiologia dessas infecções experimentais de ratos de laboratório. O período
infecções permanecem mal definidos. de incubação é altamente variável, variando de semanas a meses,
os mamíferos são o hospedeiro reservatório natural da doença de Borna

TABELA 20.1 Propriedades do vírus da doença de Borna já que o vírus foi detectado nos tecidos de musaranhos de dentes brancos
(Crocidura leucodon) em áreas endêmicas de
Os vírions têm aproximadamente 90 nm de diâmetro, envoltos por
um núcleo interno, 50 60 nm de diâmetro Suíça e Alemanha. Além disso, dados recentes confirmam
que os musaranhos infectados liberam vírus infecciosos por meio de
O genoma é uma única molécula de sentido negativo,
várias secreções e excreções.
RNA de fita simples, 8,9 kb de tamanho
O genoma tem seis principais quadros de leitura aberta codificando em

pelo menos seis proteínas, incluindo uma nucleoproteína, fosfoproteína, Patogênese e Patologia
Proteína X, proteína de matriz, glicoproteína e um dependente de RNA
RNA polimerase O rato de laboratório forneceu a mais completa
investigou modelo experimental do vírus da doença de Borna
A transcrição e a replicação do vírus ocorrem no núcleo
infecção. A via intranasal parece ser mais provável
A infecção em cultura de células é caracteristicamente não citolítica e
responsável por infecções naturais, com passagem de vírus
infecção persistente é característica de infecções de animais e
em culturas de células intra-axonalmente para os bulbos olfatórios do cérebro de
terminações nervosas olfativas. O vírus é então disseminado
em todo o sistema nervoso central. Em ratos, e talvez em outros animais,
existem diferenças substanciais na
e o curso da doença clínica de Borna pode ser agudo ou patogênese, dependendo de quando a infecção é iniciada.
prolongado. A mortalidade é alta em cavalos que desenvolvem A infecção de ratos recém-nascidos imunotolerantes resulta em infecção
manifestações neurológicas. Os cavalos afetados podem inicialmente persistente do sistema nervoso central, bem como
apresentar febre e alterações comportamentais que se tornam outros órgãos, com lesão tecidual mínima ou
cada vez pior, incluindo depressão, alimentação alterada alteração, mas déficits na aprendizagem e na memória. Em contraste,
comportamento e pressão de cabeça. Casos mais avançados são infecção de ratos adultos de certas cepas leva a graves
caracterizada por distúrbios neurológicos profundos, lesões no sistema nervoso central e alterações comportamentais
incluindo déficits proprioceptivos e postura anormal, marcantes. O vírus se replica em ambos os neurônios e
e disfunção de nervos cranianos individuais porque células gliais, e a infecção persistente é característica
de envolvimento de seus respectivos núcleos. Os primeiros sinais Infecção pelo vírus da doença de Borna.
neurológicos são atribuíveis à disfunção do sistema límbico, enquanto A infecção pelo vírus da doença de Borna não provoca uma resposta
que, durante os estágios mais avançados da doença, imune protetora; em vez disso, a infecção estimula uma reação
disfunção dos sistemas motores causando paralisia pode predominar. imunopatológica mediada por células T (uma resposta de hipersensibilidade
Nos estágios terminais há anorexia, do tipo retardado) que contribui para a progressão da doença.
caminhada circular, tremor e pressão na cabeça e convulsões. Distúrbios Histologicamente, isso se manifesta como meningoencefalite não
oftalmológicos, incluindo nistagmo, supurativa (células inflamatórias claras mononu) acompanhada
disfunção do reflexo pupilar e cegueira podem ocorrer em por ativação astroglial e microglial. Células infiltrantes
estágios avançados. O curso da doença é variável, incluem células T CD41 e CD81 , macrófagos e células B.
3 20 dias aproximadamente, e geralmente termina em morte. Experimentalmente, enquanto a infecção de animais adultos
Tem havido um debate considerável, baseado na imunocompetentes resulta regularmente em doença, a infecção de
resultados de investigações sorológicas e virológicas, ou animais imunocomprometidos não leva à encefalite nem à doença,
se a infecção clássica pelo vírus da doença de Borna é zoonótica apesar da persistência do vírus.
e responsável por transtornos psiquiátricos humanos. Falha em Anticorpos produzidos em resposta ao vírus da doença de Borna
confirmar independentemente instâncias putativas de transmissão infecção são não neutralizantes e provavelmente não contribuem para a
zoonótica, juntamente com a possibilidade de contaminação cruzada, patogênese da doença. Transferência adotiva de imunoglobulinas de
tornam extremamente improvável que a doença clássica de Borna animais infectados para imunocomprometidos
vírus está associado a doenças humanas. Embora o vírus Borna receptores não induz alterações patológicas ou doença
anticorpos específicos da doença podem estar presentes no soro de pacientes Considerando que a transferência adotiva de células T específicas de vírus não
com várias doenças psiquiátricas, eles também podem ser encontrados em reproduzir a doença. As manifestações clínicas da doença de Borna
pessoas clinicamente saudáveis. Recentemente, no entanto, um novo provavelmente refletem alterações mediadas por vírus nas vias de
vírus de Borna que é geneticamente distinto do vírus da doença de Borna sinalização celular e modulação das funções das proteínas, por exemplo,
clássico foi detectado em esquilos variegados (Sciurus enzimas celulares.
variegatoides) e em humanos que criam esses esquilos que Infecção pelo vírus da doença de Borna em equinos e ovinos
desenvolveu encefalite fatal. induz uma encefalomielite grave que afeta principalmente
A ocorrência distintamente sazonal de casos de doença de Borna a substância cinzenta (polioencefalomielite); histologicamente,
na primavera e no início do verão, bem como sua distribuição há tipicamente um extenso manguito perivascular com linfócitos,
geograficamente restrita, sugerem um reservatório natural essencial de macrófagos e plasmócitos. A necrose neuronal não é uma característica,
infecção. Há agora evidências convincentes de que pequenas mas distintivo eosinofílico intranuclear
inclusões em neurônios, chamadas de corpos “Joest-Degen”, são doença neurológica e gastrointestinal de aves que foi reconhecida
características, até mesmo patognomônicas da doença de Borna, pela primeira vez na década de 1970 entre araras exportadas da
embora não possam ser demonstradas em todos os casos. As Bolívia (doença da ararinha-sin.). Embora a esmagadora maioria
lesões são especialmente proeminentes na substância cinzenta do dos casos de doença de dilatação proventricular ocorra em
bulbo olfatório, córtex basal, núcleo caudado e hipocampo. A retina psitacídeos (papagaios), a doença já foi identificada em
normalmente também está envolvida em animais de laboratório aproximadamente 80 espécies de aves, incluindo espécies não
infectados experimentalmente. psitacídeos. As aves afetadas apresentam sinais de disfunção
neurológica progressiva e/ou do trato gastrintestinal, incluindo
perda de peso, disfagia, regurgitação, ataxia e déficits
Diagnóstico proprioceptivos. A doença é geralmente fatal, mas infecções
O diagnóstico pré-morte da doença de Borna é difícil porque várias subclínicas podem resultar em aves que eliminam o vírus de forma
doenças podem induzir sinais clínicos semelhantes em cavalos, contínua ou intermitente. A morte súbita também pode ocorrer. Pelo
incluindo raiva, tétano, encefalomielite induzida por herpesvírus menos 14 genótipos diferentes de Bornavirus aviário já foram
eqüino 1, encefalomielite protozoária, doenças do Nilo Ocidental e detectados em aves de estimação e selvagens, incluindo espécies
outras doenças flavivirais e as encefalites por alfavírus eqüino. O de psitacídeos e não psitacídeos, como pássaros canoros [canários
diagnóstico geralmente é confirmado pela demonstração de (gêneros Serinus e Crithagra), tentilhões (família Fringillidae)] e
anticorpos no soro e/ou, preferencialmente, no líquido aves aquáticas, ou seja, cisnes (gênero Cygnus), gansos e patos.
cefalorraquidiano. Isso pode ser feito usando coloração de A infecção por bornavírus aviário aparentemente ocorre em aves
imunofluorescência indireta de células renais caninas Madin Darby em todo o mundo, e genótipos particulares de bornavírus aviário
persistentemente infectadas como substrato. Testes sorológicos são mais comuns do que outros.
alternativos incluem Western immunoblotting e ELISA. O isolamento
do vírus em células cultivadas suscetíveis pode ser usado para A epidemiologia das infecções por bornavírus aviário é pouco
confirmar a infecção por bornavírus, embora RT-PCR e análise de caracterizada, incluindo o(s) reservatório(s) natural(is) de infecção
sequência sejam cada vez mais usados. e as vias de transmissão do vírus. O período de incubação em aves
A coloração imuno-histoquímica do antígeno viral é usada para experimentalmente infectadas variou de 20 a 200 dias após a
confirmar o diagnóstico post mortem da doença de Borna em inoculação. O RNA do Bornavirus pode ser detectado nas fezes e
seções do cérebro com lesões histológicas típicas. Alternativamente, conteúdo cloacal e de papo de aves naturalmente infectadas,
a hibridização in situ pode ser usada para detectar a presença de sugerindo que a transmissão horizontal direta do vírus pode ser
RNA de bornavírus em seções de tecido. importante. No entanto, a co-alojamento de aves infectadas e
suscetíveis não leva consistentemente à transmissão do vírus e os
esforços para infectar experimentalmente aves suscetíveis por
Imunidade, Prevenção e Controle inoculação oronasal do vírus não tiveram sucesso até o momento.
Embora a terapia antiviral tenha se mostrado promissora em Da mesma forma, o papel da transmissão vertical do vírus é incerto.
estudos experimentais, atualmente não há tratamento específico
para animais com a doença clássica de Borna. Da mesma forma,
embora várias vacinas inativadas, vivas atenuadas e recombinantes Patogênese e Patologia
tenham sido desenvolvidas e testadas para a prevenção potencial
da infecção pelo vírus da doença de Borna, existem preocupações Infecções experimentais por bornavírus aviário de calopsitas e
quanto à sua segurança e eficácia e nenhuma ainda está licenciada canários forneceram muitas informações sobre o vírus e sua
ou disponível comercialmente. patogênese, embora os canários normalmente não desenvolvam a
Embora a transmissão do vírus da doença de Borna por contato síndrome da doença de dilatação proventricular que ocorre em
direto (cavalo) não tenha sido claramente demonstrada, a calopsitas. Até o momento, a maioria dos estudos experimentais
identificação e a quarentena de animais portadores são foi feita usando um único genótipo de vírus (bornavirus aviário 4).
potencialmente importantes para limitar a propagação do vírus. Dependendo da via de infecção (intracerebral, intramuscular,
Dada a recente identificação de novos bornavírus em uma ampla intravenosa), as aves inoculadas desenvolvem anticorpos
variedade de espécies animais, há uma necessidade considerável específicos do vírus entre aproximadamente 7 e 60 dias após a
de mais estudos para melhor caracterizar a epidemiologia dessas infecção, e o RNA do bornavírus está presente nas fezes das aves
infecções e sua potencial importância clínica. inoculadas entre 20 e 70 dias após a infecção. Aves naturalmente
infectadas com altas cargas virais e com altos títulos de anticorpos
específicos para bornavírus são mais propensas a desenvolver
BORNAVÍRUS AVIÁRIA
doença de dilatação tricular clinicamente comprovada. Como ocorre
em mamíferos infectados com bornavírus, anticorpos específicos
para bornavírus aviário não são protetores em aves. A correlação
O Bornavírus Aviário é o agente causador aparente da doença pró- de sinais clínicos, lesões macroscópicas e histológicas e detecção
dilatação ventricular, uma doença progressiva e devastadora de RNA viral e
Os antígenos variam entre os indivíduos, de modo que as aves

infectadas subclinicamente podem ter lesões histológicas típicas e
distribuição restrita (por exemplo, apenas no sistema nervoso
central) ou ampla de antígenos de bornavírus.
Achados típicos de necropsia de aves com doença de dilatação
proventricular incluem emagrecimento com atrofia dos músculos
peitorais e dilatação do papo, proventrículo, ventrículo e intestino
delgado. As alterações histológicas incluem inflamação mononuclear
(linfócitos, macrófagos e plasmócitos) no sistema nervoso central e
periférico (isto é, encefalite linfocítica, mielite, ganglionite e neurite
e suas combinações). O envolvimento do sistema nervoso autônomo
gastrointestinal é responsável por sinais de disfunção gastrointestinal,
incluindo dilatação paralítica do esôfago e proventrículo.
A inflamação também pode envolver o miocárdio e o sistema de

condução cardíaco, as glândulas supra-renais e os olhos.
Assim como os bornavírus de mamíferos, os bornavírus de
aves são neurotrópicos, mas também apresentam afinidade com o
trato gastrointestinal e órgãos periféricos. O papel dos mecanismos
imunopatológicos de lesão celular na mediação da expressão da
doença em aves infectadas com bornavírus ainda precisa ser
caracterizado. Claramente, a ocorrência da doença varia
marcadamente entre as espécies de aves e entre os indivíduos.
Diagnóstico
O diagnóstico antemortem da doença da dilatação proventricular
pode ser difícil, pois as aves afetadas manifestam sinais semelhantes
aos de outras doenças gastrointestinais causadas, entre outras, por
corpos estranhos, intoxicações, neoplasias e várias outras doenças
infecciosas. Para complicar ainda mais o diagnóstico de infecção
por bornavírus aviário é a presença intermitente de RNA viral nas
fezes de aves infectadas. O diagnóstico de doença de dilatação
proventricular é definitivamente confirmado por avaliação
histopatológica e coloração imuno-histoquímica de espécies de
biópsia do trato gastrointestinal superior. A lesão característica é a
ganglioneurite linfocítica (inflamação linfocítica que afeta os gânglios
autônomos) (Fig. 20.3) com coloração imuno-histoquímica
proeminente do antígeno viral nos neurônios afetados (Fig. 20.4).
Os anticorpos séricos específicos para o Bornavírus aviário

podem ser detectados por Western immunoblot, ELISA e ensaios
de coloração de imunofluorescência indireta. Western immunoblot
ting também pode ser usado para mostrar a presença de proteínas FIGURA 20.3 Lesões inflamatórias características da doença da
de Bornavirus em penas de aves infectadas. Embora o RT-PCR dilatação proventricular. (A) Infiltrado mononuclear perivascular no cérebro. (B)
seja útil para a detecção de RNA de bornavírus em fezes, swabs de Grave infiltrado mononuclear no proventrículo (seta). (C)
papo ou cloaca, sangue ou penas, a diversidade genética de cepas Infiltrado mononuclear dentro e ao redor dos gânglios da moela (seta).
Barra: 50 µm. De Herden, C., Briese, T., Lipkin, WI, Richt, JA, 2013.
de bornavírus aviário pode exigir o uso de vários ensaios; Ensaios
Bornaviridae. In: DM Knipe, PM Howley (eds.), Fields Virology, 6ª ed.,
de RT-PCR baseados nos genes N e M têm maior sensibilidade do pp. 1124 1150. Copyright r Lippincott Williams & Wilkins, Filadélfia, PA,
que aqueles baseados nos genes P com permissão.
FIGURA 20.4 Detecção de fosfoproteína (P) de bornavírus aviário (ABV) por imuno-histoquímica em psitacídeos. (A) Detecção de ABV P no cérebro
(cerebelo) em numerosas células de Purkinje e menos células granulares. Observe a presença de ABV P no núcleo, citoplasma e processos celulares.
(B) Detecção de ABV P no intestino delgado. Observe a presença de ABV P nas células e fibras dos gânglios (seta). (C) Detecção de ABV P na
moela. Observe a expressão predominantemente nas fibras nervosas (seta). Barra: 50 µm. De Herden, C., Briese, T., Lipkin, WI, Richt, JA, 2013.
Bornaviridae. In: DM Knipe, PM Howley (eds.), Fields Virology, 6ª ed., pp. 1124 1150. Copyright r Lippincott Williams & Wilkins, Filadélfia, PA, com
permissão.
e genes L. A avaliação sorológica e virológica repetida de aves Imunidade, Prevenção e Controle

individuais pode ser necessária para confirmar inequivocamente
O tratamento da síndrome da dilatação proventricular é apenas
que uma determinada ave está livre do vírus.
paliativo. Higiene e saneamento rigorosos, juntamente com o
O diagnóstico post mortem da doença da dilatação
isolamento, podem limitar a disseminação potencial do vírus de
proventricular é baseado na identificação das lesões histológicas
aves infectadas. Da mesma forma, a quarentena e o teste de
características, juntamente com a demonstração de antígenos
aves antes de sua introdução em aviários livres de Bornavírus
virais e/ou RNA nos tecidos por imuno-histoquímica, hibridização
aviário podem impedir a introdução do vírus. As vacinas não estão
in situ ou ensaio de RT-PCR. O isolamento do vírus pode ser
disponíveis comercialmente.
tentado em linhagens de células de codorna ou fibroblastos de embrião de pato.
Capítulo 21
Orthomyxoviridae
Propriedades dos ORTOMIXOVÍRUS 392 VÍRUS DA GRIPE AVIÁRIA 403
Classificação 392 Doença Humana 407
Propriedades do Virion 394 VÍRUS DA GRIPE CANINA 407
Replicação de vírus 395 VÍRUS DA GRIPE DE MORCEGO 408
Determinantes Moleculares da Patogênese 397 VÍRUS DA INFLUENZA D BOVINA 408

MEMBROS DO GÊNERO INFLUENZAVIRUS A 398 VÍRUS DA GRIPE HUMANA 408
VÍRUS DA GRIPE EQUINA 398 MEMBROS DO GÊNERO ISAVIRUS 408

VÍRUS DA GRIPE SUÍNA 400 VÍRUS DA ANEMIA INFECCIOSA DO SALMÃO 408
Doença Humana 403 Outros ORTOMIXOVÍRUS 409
A família Orthomyxoviridae inclui vírus com vírus da gripe pandêmica em animais selvagens e domésticos
genomas compostos por vários (seis a oito) segmentos de espécies. Por último, o uso generalizado de informações sensíveis e específicas
RNA de fita simples. Os membros mais importantes da Os ensaios de RT-PCR que detectam todos os vírus da gripe
família são os vírus influenza, que estão incluídos em quatro facilitaram a vigilância detalhada sem a necessidade de isolamento
gêneros (vírus da gripe A, B, C e D). Vírus da gripe do vírus. Uma vez que uma amostra é identificada como positiva para influenza A
que são patogênicos para animais selvagens e domésticos e aves com este ensaio, o vírus infectante rapidamente pode ser
estão incluídos no gênero Influenzavirus A, enquanto os vírus caracterizado por ensaios de RT-PCR gene-específico para determinar
nos outros dois gêneros (B e C) circulam continuamente seu subtipo hemaglutinina/neuraminidase e cultivado para análises
humanos. Os vírus da gripe A raramente são transmitidos antigênicas subsequentes.
de seus hospedeiros animais para humanos, mas epidemias humanas Embora o isolamento original de um vírus influenza tenha
e pandemias causadas por vírus influenza A normalmente ocorrer até 1930 (de suínos), doenças associadas já haviam sido
não têm envolvimento animal além da incursão inicial. reconhecidas em animais e humanos.
Os vírus da gripe humana são transmitidos esporadicamente para De fato, a gripe humana foi descrita por Hipócrates
suínos, levando ao estabelecimento de linhagens de vírus adaptadas cerca de 2400 anos atrás. Pandemias humanas ocorreram
esta espécie hospedeira. A vigilância contínua, portanto, é ao longo da história, e a pandemia da “gripe espanhola” de 1918
essencial para identificar e detectar variantes do vírus influenza A foi especialmente dramático. O agente causador de alta
que são capazes de infectar humanos enquanto eles ainda estão A gripe aviária patogênica (HPAI), “peste aviária”, foi reconhecida no
confinados ao seu hospedeiro animal ou a um número limitado final do século 19 como um agente filtrável (ou seja,
de contatos humanos. vírus), mas não foi identificado como um vírus influenza até
Desenvolvimentos recentes têm avançado significativamente a 1955. O vírus da gripe aviária de alta patogenicidade (HPAI) foi
compreensão da biologia dos vírus da gripe. Primeiro, isolado pela primeira vez de aves selvagens em 1961 - especificamente,
O aumento da vigilância virológica e a rápida caracterização de vírus comuns (Sterna hirundo) na África do Sul - mas até
por sequenciamento confirmaram extensas recentemente este vírus altamente letal tem sido raramente
rearranjos genômicos entre diferentes gripes detectado em aves selvagens. Gripe aviária de baixa patogenicidade
vírus. Em segundo lugar, o aparecimento de agentes altamente patogénicos (LPAI) foi isolado pela primeira vez de aves selvagens em 1972, e
vírus Eurasian H5N1 no Sudeste Asiático em 1997 e o tais vírus de baixa virulência são comuns em espécies aquáticas
A pandemia do vírus H1N1 de 2009 levou ao estabelecimento de de aves selvagens. Aves aquáticas (ordens Anseriformes e
programas de vigilância em todo o mundo para identificar Charadriiformes), especialmente patos, aves limícolas e gaivotas,

são os hospedeiros reservatórios essenciais dos vírus influenza A de vírus influenza A de aves aquáticas selvagens para
baixa patogenicidade (Tabela 21.1). Os vírus da gripe se replicam em aves ocorrem com muito mais frequência, mas até recentemente
o epitélio intestinal e respiratório superior dessas aves a maioria desses eventos passou despercebida como o imediato
sem produzir doença evidente, e são excretados em altas consequências eram limitadas. Houve apenas muito
concentrações nas fezes e secreções orais. Os vírus são transmitidos número limitado de surtos de aves de alta patogenicidade
eficientemente pela via fecal oral, e as aves aquáticas migratórias influenza em aves domésticas em todo o mundo que resultou em
carregam vírus entre o verão e altas perdas por morte ou ação regulatória para erradicar ou controlar
habitats de inverno, que podem abranger continentes. Paradas de alimentação a infecção, como a recente epizootia de Eurasian
ao longo das rotas durante as migrações fornecem mais Infecção pelo vírus H5N1 HPAI. Além disso, muitos humanos
oportunidade de propagação do vírus para contato residente infecções por influenza aviária H7N9 de baixa patogenicidade
populações de aves selvagens e domésticas e facilitar o processo vírus relatado pela China em 2013 complica a vigilância
contínuo de evolução desses vírus. devido à falta de mortalidade avícola como impulsionadora das
Infecções entre espécies ocorrem esporadicamente entre atividades diagnósticas. Os suínos domésticos são considerados um importante
aves e mamíferos, incluindo suínos, cavalos, cães, martas, hospedeiro intermediário (“ponte”) nessas áreas do mundo
mamíferos marinhos e humanos (Fig. 21.1). Incursões de onde há contato frequente entre aves e
TABELA 21.1 Distribuição do Subtipo de Hemaglutininaa Entre Diferentes Aves (Classe: Aves) e Mamíferos
(Classe: Mamíferos)
ELE TEM
Anfitrião de Origem
Subtipo
Mamíferos Aves
Humanos Suínos Eqüinos Anseriformes Charadriiformes e Galiformes
(por exemplo, patos dabbling) Procellariiformes (por exemplo, aves marinhas, (Doméstico
gaivotas, aves marinhas) Aves)
H1 11 11 1 1 11e
b
H2 (11) 61 1 1
H3 11 11 11 11 11 11e
H4 6 11 1 1
H5 6 6 1 1 11b
H6 6 11 1 1
b
H7 6 6 (11) 1 1 11b
H8 6 6
H9 6 6 1 11 11
H10 6 11 1
H11 1 11 1
H12 11 6
H13 1 11 1
H14d 6
H15d 6 6
H16 1
uma
6, esporádico; 1, vários relatórios;11, mais comum.

b
(), Anteriormente comum, mas agora não relatado.
c
Vírus LP e HP.
d
Subtipos raros.
e
Principalmente infecções pelo vírus da gripe suína de perus domésticos.
De Swayne, DE (Ed.). Gripe Animal. Copyright r John Wiley and Sons (2009), com permissão.
Orthomyxoviridae Capítulo | 21 391
FIGURA 21.1 Transmissão interespécies de vírus influenza A. Representação esquemática da origem e movimento dos vírus influenza A ou seus
genes em situações ecológicas e epidemiológicas de aves e mamíferos. H, subtipo de hemaglutinina; aqueles em ( ) eram anteriormente comuns,
mas não estão mais em circulação. De Swayne, DE (Ed.), Avian Influenza, p. 62. Copyright r John Wiley & Sons (2009), com permissão.
suínos, embora a premissa de que os suínos são um e o rearranjo pode complicar a interpretação das árvores
hospedeiro intermediário essencial para o desenvolvimento filogenéticas. Em contraste, as análises do gene da proteína
de cepas de vírus da gripe pandêmica não tenha sido da matriz (M) de cepas de campo do vírus influenza A mostram
fundamentada. O sequenciamento completo do genoma dos duas linhagens principais de aves (norte-americana e
vírus influenza é agora amplamente utilizado para reconstruir eurasiana), duas linhagens equinas, duas linhagens de gaivota
a filogenia de cada um dos oito segmentos de genes virais. (norte-americana e européia), duas linhagens suínas (norte-
Por exemplo, a comparação dos genes hem aglutinina (HA) e americanas e européias). americano e eurasiano) e uma
neuraminidase (NA) mostra divergência em vários subtipos linhagem humana. A análise do gene PB1 segrega vírus
(H1 a H16 e N1 a N9, respectivamente) e linhagens específicas humanos entre os grupos suínos norte-americanos e aves da
Eurásia.
do hospedeiro dentro de alguns subtipos. No entanto, a transmissão Previsivelmente, há exceções, como um surto de gripe equina em
entre espécies
China em 1989 que foi causado por um vírus H3N8 de uma fonte PROPRIEDADES DOS ORTOMIXOVÍRUS
aviária contemporânea da Eurásia, enquanto a linhagem equina
Classificação
H3N8 clássica tem sua origem de um vírus de linhagem aviária norte-
americana. Os vírus da gripe A de aves selvagens são muito A família Orthomyxoviridae compreende os gêneros Influenzavirus
diversos, compreendendo a maioria do pool genético viral, e todos A, Influenzavirus B, Influenzavirus C, Thogotovirus, Quaranjavirus e
os segmentos de genes evoluem constantemente. No entanto, os Isavirus. O nome da família é derivado do grego myxa, que significa
genes de superfície do virion acumulam alterações de aminoácidos muco, e orthos, que significa correto ou correto. O nome pretendia
com mais frequência. A evolução é detectada não apenas em vírus distinguir os ortomixovírus dos paramixovírus. Influenza é a forma
de mamíferos (por exemplo, equinos) e de aves domésticas, mas italiana do latim, de influentia, “influência”, tão usada porque se
também em vírus de aves selvagens.
acreditava que as epidemias eram causadas por influências
Com uma valorização renovada da história natural dos vírus da astrológicas ou outras influências ocultas. Os vírus da gripe A são
gripe como “saltos de espécies”, os esforços de prevenção patógenos comuns de cavalos, suínos, humanos e aves domésticas
logicamente continuarão a se concentrar nas situações em que altas em grande parte do mundo, mas também são a causa de infecções
densidades de aves e mamíferos são mantidas próximas e em que e doenças esporádicas ou geograficamente limitadas em martas,
há uma rápida mudança nas populações, como mercados de animais focas, baleias e cães. Os vírus influenza B são patógenos de
vivos. Estes últimos costumam reunir uma grande variedade de aves humanos, mas há relatos de infecção pelo vírus influenza B em
e outras aves, como galinhas, patos, perus, faisões, pintadas e focas. Os vírus influenza C infectam humanos e suínos, e foram
chukars, além de mamíferos, como porcos, coelhos e civetas, sem detectados reagrupamentos, mas os vírus influenza C raramente
práticas de biossegurança. causam doenças graves em ambas as espécies. Os thogotovírus
são vírus transmitidos por carrapatos que infectam esporadicamente
Os mercados de aves vivas amplificam, diversificam (reordenam) e animais e humanos na África, Europa, Ásia e, mais recentemente,
perpetuam vírus dentro deles e servem como fonte de infecção de na América do Norte, mas seu significado patogênico permanece
granjas avícolas por meio do movimento de gaiolas vazias e pessoal. conjectural. O gênero Quaranjavirus, recentemente estabelecido,
A vigilância também é necessária para a identificação precoce de inclui vírus isolados predominantemente de carrapatos e aves, mas
vírus rearranjados emergentes. às vezes também de humanos com doença febril. O único membro
Embora as melhores práticas de biossegurança agrícola que do gênero Isavirus é o vírus da anemia infecciosa do salmão, uma
separam a produção de suínos e aves domésticas de aves aquáticas doença altamente fatal do salmão do Atlântico de criação marinha.
selvagens possam reduzir a frequência de variantes de vírus da
gripe emergentes, tais abordagens são muitas vezes difíceis de
aplicar, e a ameaça potencial de epidemias de gripe humana que
emergem de aves ou reservatórios de mamíferos persistirão. Ortomixovírus recém-descobertos de vacas (novo gênero proposto
Influenzavirus D) e morcegos estão aguardando classificação
A necessidade de vigilância intensiva para o surgimento de taxonômica definitiva.
novos vírus influenza foi demonstrada dramaticamente em abril de Um sistema de classificação foi desenvolvido para os vírus
2009, com o aparecimento de uma nova cepa pandêmica do vírus influenza devido à necessidade prática de avaliar o risco representado
influenza A no México. Em vez do surgimento amplamente
pelo surgimento de novas variantes de vírus e a necessidade de
antecipado de um novo vírus pandêmico baseado no vírus influenza determinar a imunidade do rebanho ou da população contra cepas
Eurasiano H5N1 altamente patogênico, esse vírus recém-emergente previamente circulantes para que os requisitos da vacina possam
teve sua origem em vírus suínos de triplo rearranjo que circulavam ser avaliados. O surgimento de vírus variantes depende não apenas
em suínos na América do Norte desde o final da década de 1990. A da deriva genética – isto é, mutações pontuais (substituições de
nova característica deste novo vírus foi um rearranjo adicional que nucleotídeos, inserções, deleções), mas também da mudança
substituiu dois segmentos de genes (NA e M) do vírus suíno norte-
genética – isto é, rearranjo de segmentos genômicos.
americano pelos respectivos segmentos do vírus suíno da Eurásia. Anteriormente, a deriva e o deslocamento apenas na hemaglutinina
A origem e a data de desenvolvimento deste novo vírus H1N1 não viral e na neuraminidase eram monitorados intensivamente, mas,
foram definitivamente estabelecidas, pois a primeira indicação de com o advento da tecnologia de sequenciamento aprimorada, outros
sua existência foi de infecções humanas. As investigações iniciais genes virais podem assumir mais importância na avaliação de risco.
não conseguiram detectar a nova infecção por H1N1 em suínos na No sistema de classificação atual, os vírus influenza A são
ausência de contato com trabalhadores infectados. Este evento categorizados em 16 subtipos de hemaglutinina (H) e 9 neuraminidase
recente enfatiza ainda mais a evolução imprevisível e a emergência
(N), embora os vírus influenza de morcego descritos recentemente
do vírus influenza como um patógeno de mamíferos.
possam aumentar o número de subtipos de hemag glutinina. Ao
nomear cepas de vírus, tipo de vírus da gripe (A, B ou C), hospedeiro
se não for humano (suíno, equino, frango, peru, pato-real, etc.),
origem geográfica
(em nível de província ou estado), número de cepa, ano de (H5N1). Os vírus do surto inicial de Hong Kong de 1997 foram
coleta da amostra e subtipos de hemaglutinina e neuraminidase incluídos em um único clado com o vírus prototipo, baseado na
estão incluídos. Assim, a identificação completa de um vírus sequência de hemaglutinina.
da gripe parece um código secreto, mas é precisa e informativa. No entanto, desde 2003, os vírus se espalharam
Exemplos de nomes de estirpes de vírus incluem: A/equine/ progressivamente para mais regiões além da China e evoluíram
Miami/1/1963 (H3N8), o vírus prototípico da gripe equina 2; A/ para vários clados independentes, mas relacionados. Em 2004,
swine/Iowa/15/1930 (H1N1), a estirpe prototípica do vírus da 10 clados genéticos distintos de primeira ordem foram
gripe suína; A/Hong Kong/1/1968 (H3N2), o vírus que causou reconhecidos (0 9), e a evolução contínua nos anos
a pandemia humana de 1968; A/chicken/Scotland/1959 (H5N1), subsequentes resultou em um total de 30 clados adicionais de
o primeiro vírus HPAI do subtipo H5. segunda, terceira e quarta ordem (por exemplo, 2.1, 2.2, 2.1.3, 2.2.1, 2.1.3.2 e 2
(Fig. 21.2). Esse sistema de nomenclatura de clado identifica
Recentemente, foram implementadas mudanças na prontamente a ligação genética do vírus, independentemente
nomenclatura da hemaglutinina H5N1 eurasiana e de outros da localização geográfica, fonte do isolado ou ano do isolado.
vírus influenza A, conforme apropriado, porque a ligação dos O sistema de nomenclatura de cepas continuará a ser mantido
isolados a uma localização geográfica específica torna-se em repositórios e será usado para identificar sequências
confusa e pouco informativa à medida que o vírus se espalha depositadas em bancos de dados como o GenBank.
globalmente. Um sistema de clado numérico foi adotado para Embora qualquer constelação de genes e qualquer
melhor relacionar as mudanças evolutivas nestes isolados de combinação de genes HA e NA possam surgir por rearranjo
H5N1 relacionados ao longo do tempo; um clado é um grupo genético, apenas uma gama limitada de combinações são
taxonômico que compreende um único ancestral comum e reconhecidas como subtipos importantes e naturais
todos os descendentes desse ancestral. Para o gene da responsáveis por infecções em animais: (1) vírus enzoóticos
hemaglutinina H5N1 da Eurásia, o isolado de referência é A/Goose/Guangdong/1/1996
H7N7 e H3N8 (anteriormente designados por influenza equina vírus 1
1996–2004 2005 2008 2011 2014
2.3.4.3
2.3.4.4
2.3.4 2.3.4.2
2.3.4.2
2.3.3 2.3.4.5
2.3 2.3.2 2.3.4.1
2.3.3
2.3.3
2.3.1 2.3.2.1 2.3.2.1a
2.2 2.3.2
2.3.2 2.3.2.1b
2 2.2 2.3.2.1c
2,5
2,5 2.3.1 2.3.1
2.2.1.1a
1 2.1 2.2.1.1
2.1.3 2.2.1
2.2.1
9 2.4 2.1.2
1 2.1.1
8 2.2.2.1
8 2.4 2.2.2
2,5
1 2,5
6 2.1.3.3
2.1.3.2a
9 2.1.3.2
8 2.1.3.1 2.1.3
5 6 2.1.3 2.1.2
9 2.1.2 2.1.1
2.1.1
5 6 2.4 2.4
7 1.1.2
1.1 1.1.1
7 5 1
9 1
4 8 9
4 7 6 8
5 6
3 4 7.2 5
3 7,2
7.1
3 7,1
0
0 0 4
4 3
3 0
0
0,005
Não detectado desde pelo menos 2008 (n=13)
FIGURA 21.2 Evolução genética do gene HA do vírus H5N1 de alta patogenicidade da influenza aviária (HPAI), linhagem A/goose/Guangdong/1/1996, desde seu
surgimento em 1996. A constante divergência genética de HA levando ao surgimento de novos grupos genéticos (mostrado em sombreado de rosa) é ilustrado por
árvores filogenéticas que suportam classificações de clado atualizadas propostas pela Organização Mundial da Saúde, Organização Mundial para Saúde Animal
[Office International des Epizooties: International Office of Epizootics, Paris (OIE)] e a Organização das Nações Unidas para Alimentos e Organização da Agricultura,
Grupo de Trabalho de Evolução do H5N1. Os vírus não detectados desde 2008 são marcados com uma estrela vermelha. De Sistema de nomenclatura unificada
atualizado para os vírus da gripe aviária H5N1 de alta patogenicidade, OMS (adaptado e atualizado). http://www.who.int/influenza/gisrs_laboratory/h5n1_nomenclature/en/.
e 2, respectivamente) que causam doenças respiratórias em As funções estão ligadas às proteínas de superfície: ligação
equinos; (2) vírus enzoóticos H1N1, H1N2 e H3N2 que causam ao receptor, clivagem do receptor e fusão da membrana. Os
influenza em suínos; (3) vírus esporádicos H7N7 e H4N5 que envelopes do virion são revestidos pela proteína da matriz, M1
causam doenças respiratórias e sistêmicas em focas; (4) vírus na superfície interna da bicamada lipídica com um pequeno
H10N4 esporádicos que causam doenças respiratórias em número de canais iônicos intercalados compostos de tetrâmeros
martas; (5) os vírus H1N1, H2N2, H3N2 historicamente da segunda proteína da matriz, M2. Os segmentos genômicos
endêmicos e, mais recentemente, os vírus H5N1, H7N3, H7N7, consistem em uma molécula de RNA viral encerrada dentro de
H7N9 e H9N2 esporádicos ou limitados que causam doenças um capsídeo composto de nucleoproteínas dispostas
respiratórias em humanos; (6) vírus H3N8 e H3N2 helicoidalmente. Três proteínas que compõem o complexo
geograficamente restritos que causam doenças respiratórias RNA polimerase viral (PB1, PB2 e PA) estão associadas ao
em cães; (7) quase todas as combinações genéticas ocorrem RNA genômico e à oproteína nuclear (NP). O genoma consiste
em aves aquáticas selvagens, mas é dada especial ênfase à em seis a oito segmentos de RNA linear de fita simples de sentido negativo e
detecção de vírus H5 e H7 em aves domésticas porque podem
estar associadas ao fenótipo de alta patogenicidade (vírus
HPAI).
TABELA 21.2 Propriedades dos vírus da gripe
Propriedades do Virion Seis gêneros: vírus da gripe A, vírus da gripe B, vírus da gripe C,
Togotovírus, Isavírus e Quaranjavírus
Os vírions de Orthomyxovirus são pleomórficos, filamentosos,
Os vírions são pleomórficos, esféricos ou filamentosos, com 80 a 120 nm de
mas tornam-se esféricos após cultivo em laboratório e 80 a 120 diâmetro, e consistem em um envelope com grandes espículas circundando
nm em sua menor dimensão (Fig. 21.3). Eles consistem em de seis a oito segmentos de nucleocapsídeos helicoidalmente simétricos de
um envelope lipídico com grandes picos de glicoproteínas diferentes tamanhos.
envolvendo oito (gêneros Influenzavirus A, Influenzavirus B e O genoma consiste em RNA de fita simples de sentido negativo linear, dividido
Isavirus), sete (gênero Influenzavirus C) ou seis (gêneros em seis a oito segmentos, 10 14,6 kb de tamanho total
Thogotovirus e Quaranjavirus) segmentos de nucleocapsídeos Existem dois tipos de picos (vírus influenza A e B); em forma de
helicoidalmente simétricos de diferentes tamanhos (Tabela bastonete, consistindo de homotrímeros da glicoproteína hemaglutinina,
21.2 ). ). Para os vírus influenza A e B, existem dois tipos de e em forma de cogumelo, consistindo de homotetrâmeros da proteína
picos: homotrímeros da glicoproteína hemaglutinina e neuraminidase
homotetrâmeros da glicoproteína neuraminidase. Os vírus A transcrição e a replicação do RNA ocorrem no núcleo; 50 terminais capeados
influenza C não possuem um pico de neuraminidase distinto e de mRNAs precursores celulares são clivados e usados como iniciadores para
têm um único tipo de pico de glicoproteína que consiste em transcrição de mRNA; brotamento ocorre na membrana plasmática
moléculas multifuncionais de hemaglutinina-esterase. O vírus

da anemia infecciosa do salmão (gênero Isavirus) também Partículas interferentes defeituosas e rearranjo genético ocorrem com
frequência
possui uma hemaglutinina-esterase e uma proteína de fusão
ou F. Independentemente das configurações, pelo menos três
ELE TEM
M1
ESTE
M2
POR EXEMPLO Nós iremos
PB1
PB2
vRNA
FIGURA 21.3 (Esquerda) Diagrama de um vírion do vírus influenza A na seção. As glicoproteínas indicadas embutidas na membrana lipídica são a hemaglutinina trimérica
(HA), que predomina, e a neuraminidase tetramérica (NA). O envelope também contém um pequeno número de proteínas de canal iônico de membrana M2. Os componentes
internos são a proteína de membrana M1 (matriz) e a ribonucleoproteína viral (RNP) que consiste em segmentos de RNA, proteína de nucleocapsídeo associada (NP) e as
proteínas polimerase PA, PB1 e PB2. (Direita) micrografia eletrônica de contraste negativo de partículas do vírus influenza A Cortesia de N. Takeshi. A barra representa 100
nm. De Fauquet, CM, Mayo, MA, Maniloff, J., Desselberger, U., Ball, LA (Eds.), Virus Taxonomy: Eighth Report of the International Committee on Taxonomy of Viruses, p.
681. Copyright r Elsevier (2005), com permissão.
é 10 14,6 kb no tamanho total. Os segmentos do genoma têm preferência por oligossacarídeos longos presentes nas células
sequências reguladoras não traduzidas nas extremidades 50 e 30 . epiteliais do trato respiratório superior, e mutações que afetam essa
Os 13 nucleotídeos na extremidade 50 terminal e 12 na extremidade ligação alteram a transmissibilidade. Uma única alteração de
30 são idênticos para cada um dos segmentos genômicos e mostram aminoácido na proteína hemaglutinina do vírus da gripe espanhola H1
complementaridade invertida parcial. Esta característica é essencial de 1918 na posição 190 (E190D) altera a preferência de ligação de
para a síntese de RNA. SAÿ2,3Gal para SAÿ2,6Gal.
Devido às suas propriedades estruturais e bioquímicas, os vírus Os vírus da gripe entram nas células por endocitose mediada por
da gripe são sensíveis ao calor (56°C, 30 minutos), ácidos (pH 3) e receptores. Enquanto no endossomo, o tetrâmero do canal iônico M2
solventes lipídicos e, portanto, são muito lábeis sob condições (proteína da matriz 2) permite o fluxo de prótons na partícula do vírus
ambientais normais. No entanto, o vírus influenza A infeccioso foi para permitir a dissociação da outra proteína da matriz (M1) do
recuperado após 30 dias em água fria do lago. complexo RNP (que inclui RNA genômico viral, nucleoproteína e
polímero proteínas ase), liberando-o assim do envelope viral.
O baixo pH (ácido) do endossomo desencadeia uma mudança

conformacional na proteína hemaglutinina (HA) de tal forma que o
Os vírions da gripe ligam-se às células por meio da ligação de sua domínio hidrofóbico do trímero HA2 medeia a fusão do envelope viral
hemaglutinina ativada aos receptores contendo ácido siálico na com a membrana endossomal, liberando o RNA, nucleoproteína e
membrana plasmática, conforme ilustrado e descrito para o vírus da polimerase proteínas (RNP) no citoplasma (Fig. 21.4). A amantadina
gripe A (Fig. 21.4). Diferentes células hospedeiras têm glicanos de e a rimantadina inibem a infecção pelo vírus bloqueando a atividade
superfície com diferentes ligações de ácido N-acetil neuramínico do canal iônico de M2. Uma característica única do vírus influenza é
(ácido siálico) a um resíduo de galactose, e a hemaglutinina reconhece que toda a síntese de RNA ocorre no núcleo da célula. Isso requer
essas diferentes ligações, que por sua vez determinam a gama de que o RNP, devido ao seu tamanho, seja transportado ativamente
hospedeiros do vírus. O epitélio intestinal de patos possui um receptor para o núcleo. Os sinais de localização nuclear na nucleoproteína
com uma ligação ÿ2,3 (SAÿ2,3Gal), enquanto o receptor do vírus interagem com a maquinaria de transporte nuclear das células para
influenza predominante no trato respiratório superior de humanos é transportar o RNP para o núcleo.
uma ligação ÿ2,6 (SAÿ2,6Gal). Há também evidências de que a
afinidade de ligação para o glicano SAÿ2,6Gal varia com o comprimento
do oligossacarídeo. Tal como acontece com todos os vírus com genoma de RNA de
Os vírus H1 e H3 adaptados ao homem mostram ligação sentido negativo, o genoma dos ortomixovírus tem duas funções: como
FIGURA 21.4 Diagrama esquemático

grama do ciclo de vida viral da gripe.
RE, retículo endoplasmático; M1, M2,
proteínas de matriz; mRNA, RNA
mensageiro; NP, nucleoproteína; NS1,
NS2, proteínas não estruturais 1, 2; PA,
PB1, PB2, proteínas do complexo RNA
polimerase viral; PB1-F2, proteína
dependente de linhagem não essencial
ligada à vir ulência. De Neumann, G.,
Noda, T., Kawaoka, Y., 2009.
Emergência e potencial pandêmico do

vírus influenza H1N1 de origem suína.
Nature 459, 931 939, com permissão.
um modelo para a síntese de RNAs mensageiros (mRNAs)

(A) segmento PB1 do vírus da gripe A 2
e como um modelo para a síntese de RNA intermediário
0 PB1 A(n) 757 aa
replicativo de sentido positivo, que é o modelo para a
2341
+1 PB1-F2 A(n) 11, 57 ou 79-90 aa síntese de RNA genômico da progênie. A transcrição
primária envolve um fenômeno incomum conhecido como
0 PB1 N40 A(n) 718 aa cap snatching: a atividade de endonuclease viral da
polimerase (PA) cliva a capa de 50 -metilguanosina mais
(B) Segmento 7 do vírus influenza A
cerca de 10 13 nucleotídeos de mRNAs precursores
M1 A(n) 252 aa celulares que são capturados por PB2, outro componente
1027
da polimerase complexo. Essas tampas são então usadas
M2 A(n) 97 aa
pelo vírus como iniciadores para transcrição pela RNA
polimerase viral (transcriptase; PB1). Os mRNAs virais,
(C) Segmento 8 do vírus influenza A portanto, são capeados e também se tornam poliadenilados
NS1 A(n) 237 aa
890
através da página de deslizamento do modelo e da
A(n) 121 aa
transcrição repetida de cinco a sete resíduos “U” no RNA
NS2 (NEP)
do vírion. Todos os ortomixovírus estendem a capacidade
de codificação de seus genomas produzindo duas proteínas de certos genes
(D) Segmento 6 do vírus influenza B
NB ESTE O vírus da gripe A usa splicing para os segmentos gênicos
0 NB A(n)100 aa AAAAAUGAACAAUGCUA
1557 7 (M1 e M2) e 8 (NS1 e NEP/NS2) (Fig. 21.5); o vírus
+1 ESTE A(n) 466 aa NB influenza B utiliza o segmento gênico 8 (NS1 e NEP/NS2);
ESTE
o vírus influenza C usa os segmentos gênicos 6 (CM1 e CM2) e 7
(E) Segmento 7 do vírus influenza B
M1 A(n) 248 aa
M1 BM2
uuaUAAUGc 1191
M1 A(n) 109 aa segundo AUG, presente em muitos, mas não em todos os vírus, enquadrado na
BM2 ORF PB1 como o códon de iniciação codifica o polipeptídeo PB1 N40, os 718
aminoácidos do terminal C de PB1. (B) Segmento 7 do vírus influenza A mostrando
(F) Segmento 6 do vírus influenza C mRNAs M1 e M2 e suas regiões de codificação. M1 e M2 compartilham 9 resíduos
P42 A(n) 374 aa amino-terminais, incluindo a metionina de iniciação; no entanto, a ORF de M2
mRNA (nt 740 1004) difere daquela de M1.
Peptidase de sinal 1181
(C) Segmento 8 do vírus influenza A mostrando a metionina iniciadora.
M1' (p31) 259aa CM2 115aa
A ORF2 do mRNA de NS2 (NEP) (nt 529 861) difere daquela de NS1.
TG A (D) ORFs no segmento 6 de RNA do vírus influenza B, ilustrando a sobreposição
M1 A(n) 242 aa
de ORFs de ping de NB e NA. A sequência de nucleotídeos envolvendo os 2
(G) Segmento 6 de togotovírus códons de iniciação AUG, no sentido de mRNA, é mostrada. (E) ORFs do
segmento 7 do RNA do vírus B da influenza e a organização das ORFs usadas
ML A(n) 304 aa para traduzir as proteínas M1 e M2. Um pentanucleotídeo stop-start, pensado para
995
acoplar a tradução entre as 2 ORFs, é ilustrado. (F) mRNAs do vírus da gripe C
M A(n) 266 aa
derivados do segmento 6. Os mRNAs sem splicing e spliced codificam P42 e M1,
TG A respectivamente. A clivagem de P42 por uma pepti-dase de sinal produz M10
(H) Isavírus segmento 7 (p31) e CM2. (G) Segmento 6 do vírus Thogot mostrando M e ML. M é traduzido
a partir de um mRNA spliced com um códon de parada que é gerado pelo próprio
NS A(n) 301 aa
966 processo de splicing, como no mRNA M1 do vírus influenza C. ML é traduzido a
s7ORF2 A(n) 160 aa partir do transcrito sem splicing e representa uma forma alongada de M com uma
extensão C-terminal de 38 aa. (H) mRNAs de isavírus derivados do segmento 7.
O mRNA não cortado codifica a proteína NS e o mRNA não processado codifica
(I) Isavirus segmento 8
uma proteína de função desconhecida.
0 M1 A(n) 197 aa (I) mRNAs de isavírus derivados do segmento 8. ORF1 começa no nt 22 e codifica
736
a proteína M1, ORF2 começa no nt 36, no quadro de leitura 12 em relação ao
+2 s8ORF2 A(n) 242 aa
ORF1 e codifica uma proteína de função desconhecida. Para todos os painéis, as
FIGURA 21.5 Organização do genoma do ortomixovírus. A organização genômica caixas representam diferentes regiões de codificação. Os íntrons nos mRNAs são
e os quadros de leitura aberta (ORFs) são mostrados para genes que codificam mostrados pelas linhas em forma de V; retângulos preenchidos nas 50 extremidades
várias proteínas. Os segmentos que codificam os genes da polimerase, dos mRNAs representam nucleotídeos heterogêneos derivados de RNAs celulares
hemaglutinina e nucleoproteína não são representados, pois cada um codifica que estão covalentemente ligados a sequências virais. As linhas nos terminais 50
uma única proteína. (A) ORFs do segmento 2 de PB1 do vírus da gripe A. Acredita- e 30 dos mRNAs representam regiões não traduzidas. Modificado de Lamb e
se que o início da tradução de PB1 seja relativamente ineficiente com base na Horvath, 1991, e Garcia-Rosado et al., 2008. De King, AM, Adams, MJ, Carstens,
regra de Kozak, provavelmente permitindo o início da tradução de PB1-F2 por EB, Lefkowitz, EJ (Eds.), Virus Taxonomy: Ninth Report of the International
varredura ribossômica e resulta em proteínas PB1-F2 de tamanho diferente. Além Committee on Taxonomy de Vírus, pág. 752 753 Copyright r Elsevier (2012), com
disso, o uso de umpermissão.
(Continuação)
(NS1 e NEP/NS2); os togotovírus usam o segmento gênico 6 Para aves aquáticas selvagens, o vírus é eliminado nas fezes
(M e ML); isavirus usa os segmentos gênicos 7 e 8. O e a transmissão é fecal oral, mas a replicação respiratória
As proteínas NS1 e NS2 (HEP) são definidas como não estruturais recentemente foi documentado, indicando o potencial de
proteínas, enquanto as várias proteínas M, CM e ML são transmissão inalatória. Nas aves, a replicação ocorre predominantemente
todas as membranas associadas. O vírus da gripe B também usa um no trato respiratório, mas também pode
estratégia diferente para o segmento 7 do gene, envolvendo ocorrem no trato intestinal, sugerindo que a transmissão pode
sobreposição de códons de parada e início de ping para gerar dois ser por ingestão ou inalação. Nos mamíferos, a transmissão é por
produtos proteicos. Em certas cepas do vírus influenza A, um PB1-F2 aerossol, gotículas e fômites. Os vírus thogoto são transmitidos por
proteína de 87 90 aminoácidos é gerada por um ribossomal carrapatos e se replicam em ambos os carrapatos
11 mudança de quadro de leitura. e mamíferos. Os isavírus podem ser transmitidos em
A síntese de proteínas virais ocorre no citoplasma usando água, sendo as brânquias dos peixes suscetíveis o principal
a maquinaria de tradução celular do hospedeiro. Há evidências claras local de captação e infecção do vírus.
para a regulação temporal da expressão gênica, mas a
mecanismo não está resolvido. No início da infecção, há
Determinantes Moleculares da Patogênese
síntese aumentada de nucleoproteína e NS1, enquanto
síntese de hemaglutinina, neuraminidase e matriz A proteína hemaglutinina dos vírus influenza A é
proteína 1 está atrasada. A nucleoproteína é necessária para a sintetizado como um único polipeptídeo designado HA0.
replicação do RNA do virion, e NS1 demonstrou Um evento chave na história da biologia do vírus da gripe
inibem a resposta antiviral desencadeada pela infecção. foi a descoberta de que a proteína hemaglutinina tinha que
A nucleoproteína e as proteínas da polimerase devem ser transportadas ser clivado pós-tradução para que o vírus seja infeccioso, o que
para o núcleo para interagir com o RNA para iniciar estabeleceu uma ligação clara entre a clivabilidade
replicação do genoma. de hemaglutinina e virulência. O HA0 de aves
A replicação de segmentos de RNA genômico requer a vírus que foram designados como vírus da gripe aviária de alta
síntese de intermediários de RNA de sentido positivo de comprimento patogenicidade ou alta patogenicidade (HPAI) devido à sua
total, que, ao contrário dos transcritos de mRNA correspondentes, letalidade para galinhas tinha vários aminoácidos básicos na
deve faltar 50 caps e 30 -poly(A) tracts. A nucleoproteína recém- local de clivagem da hemaglutinina ou longas inserções de aminoácidos
sintetizada se liga a esses RNAs, facilitando sua ácidos. Em contraste, os vírus designados como influenza aviária de
usar como moldes para a síntese de RNAs genômicos. Tarde baixa patogenicidade (LPAI) e atualmente circulando
na infecção, a proteína da matriz, M1, entra no núcleo vírus da gripe adaptados aos mamíferos contêm um único
e se liga à RNA-nucleoproteína genômica nascente, arginina em um local de clivagem curto. As proteases que
reduzindo assim a transcrição e permitindo capazes de clivar na única arginina são tecidos
exportação do núcleo. NEP/NS2 ligam o M1 RNP restrito, e o acesso à protease apropriada determina o tropismo
complexos, fornecendo assim sinais de exportação nuclear e tecidual. Em aves e mamíferos, as células epiteliais
interação com o maquinário de exportação nuclear que se move as células dos tratos respiratório e gastrointestinal produzem enzimas
o RNP no citoplasma. semelhantes à tripsina que podem clivar a hemaglutinina de seus
Os vírions são formados por brotamento, incorporando a proteína respectivos vírus LPAI e de mamíferos.
M1 e nucleocapsídeos que se alinharam abaixo das manchas na O vírus é produzido de forma não infecciosa e ativação
a membrana plasmática na qual a hemaglutinina, neuramini dase e a de infecciosidade ocorre extracelularmente. Além disso, certos
proteína da matriz M2 foram inseridas. Nas células epiteliais polarizadas, bactérias respiratórias, incluindo a flora normal, podem secretar
o vírus da gripe brota do proteases que clivam e ativam a hemaglutinina
superfície da célula. A hemaglutinina e a neuraminidase vírus influenza A. Em contraste, a hemaglutinina de
Cada uma das proteínas contém domínios transmembranares que se Vírus HPAI, apresenta vários aminoácidos básicos no
associam a áreas da membrana enriquecidas por esfingolipídeos. local de clivagem, que expande a gama de órgãos capazes
e colesterol que são designados jangadas lipídicas. Esses lipídios de produzir vírus infecciosos, porque a clivagem pode ser
jangadas têm fluidez alterada que parece ser crítica para o mediado pela família onipresente de furinas endopeptidase
processo de brotamento e infectividade da partícula do vírus maduro. que estão localizados na rede trans-Golgi. Desta forma, a hemaglutinina
Estudos recentes mostraram que as embalagens específicas do segmento é clivada intracelularmente e totalmente
sinais contidos em cada segmento de RNA medeiam virions infecciosos são liberados de células infectadas sem
incorporação de apenas uma cópia de cada segmento de RNA em qualquer requisito para a etapa de ativação extracelular que
cada virião em brotamento. À medida que os vírions completam o é necessário para cepas de vírus LPAI. Assim, o monitoramento
brotamento (“beliscar”), os picos de neuraminidase (peplômeros) facilitam contínuo da sequência no local de clivagem da circulação
a liberação de vírions destruindo receptores no plasma cepas de vírus LPAI é usado para identificar hemaglutinina
membrana que, de outra forma, recapturaria os vírions e manteria mutações no local de clivagem que podem prever o surgimento
-los na superfície da célula. de vírus altamente virulentos. Em geral, os vírus HPAI
não são mantidos em reservatórios de aves selvagens, mas surgem determinado pela especificidade do receptor e clivagem da proteína
após mutação no sítio de clivagem da hemaglutinina dos vírus LPAI hemaglutinina, bem como pela atividade da proteína do complexo
como resultado da circulação sustentada em aves terrestres, incluindo PB2 polimerase. A nova proteína PB1-F2 aparentemente também
galinhas, perus, avestruzes e codornas, entre outras. contribui para o fenótipo de virulência de vírus individuais, e NS1 – e
talvez outras proteínas – interferem nas defesas inatas do hospedeiro.
Tal como acontece com a maioria dos vírus, os vírus da gripe Estudos em animais de laboratório também mostram alteração
desenvolveram mecanismos para neutralizar as defesas antivirais prolongada das respostas imunes inatas mediadas por receptores de
inatas do hospedeiro. NS1 é a proteína chave do vírus influenza reconhecimento de padrões após a infecção pelo vírus influenza, e
responsável por bloquear a resposta. A proteína dimérica NS1 liga- essas alterações presumivelmente podem predispor os animais
se ao RNA de fita dupla, que é um potente indutor de interferon (ver afetados a infecções respiratórias secundárias.
Capítulo 4: Imunidade Antiviral e Vacinas contra Vírus). O mecanismo
exato pelo qual NS1 bloqueia as respostas de interferon não é
conhecido, mas as cepas de vírus com mutações de NS1 são
atenuadas e as células infectadas com esses mutantes de NS1 MEMBROS DO GÊNERO
contêm níveis aumentados de transcritos de genes de resposta ao
INFLUENZAVÍRUS A
interferon em comparação com aquelas infectadas com vírus do tipo
selvagem. Os mutantes NS1 são letais para camundongos sem
genes de resposta ao interferon, enquanto a infecção é restrita em
VÍRUS DA GRIPE EQUINA
camundongos normais. A mutação de um único aminoácido na Embora surtos de uma doença respiratória em cavalos, provavelmente
posição 42 (P42S) de NS1 aumenta grandemente a virulência do influenza, tenham sido descritos ao longo da história, incluindo a
vírus influenza ao atenuar a capacidade anti-interferon de NS1. Nos chamada Grande Epizootia de 1872 entre cavalos na América do
isavírus, é a proteína 7i que assume o papel de antagonista do Norte, a diferenciação da influenza equina de outras doenças
interferon, enquanto nos gotovírus é a proteína ML; os sítios de ação respiratórias equinas não foi definitivamente estabelecida até 1956,
dessas proteínas na via antiviral podem ser diferentes. quando o vírus da gripe A/equine/Praga/1/56 (H7N7) (vírus da gripe
equina 1) foi isolado durante uma epizootia na Europa central.
A proteína PB2 do complexo polimerase é um componente chave Posteriormente, nos Estados Unidos, um segundo vírus, A/equine/
dos processos de transcrição e replicação de RNA dos vírus Miami/1/63 (H3N8) (vírus da gripe equina 2), foi isolado em 1963.
influenza, e pode exercer um papel importante na determinação da Desde então, a doença tem sido relatada em cavalos, e também em
virulência e variedade de hospedeiros. Os aminoácidos específicos burros e mulas, em praticamente todas as partes do mundo, embora
nos resíduos 591, 627 e 701 determinam se os vírus da gripe aviária alguns países insulares, incluindo a Islândia e a Nova Zelândia,
A se replicarão bem em células de mamífero. Esses resíduos também tenham se mantido livres de infecção. A Austrália e a África do Sul
determinam a virulência do vírus para camundongos de laboratório estão atualmente livres da gripe equina após terem passado por
experimentalmente infectados. Nos vírus da gripe aviária (H5N1, surtos recentes.
H7N7 e H10N8), uma lisina no resíduo 627, ou asparagina na
posição 701, ou um aminoácido básico na posição 59, aumenta o
crescimento do vírus em células de mamíferos, e essa mudança do A gripe é considerada a causa mais importante de doença
ácido glutâmico é selecionado quando os vírus aviários cruzam com respiratória viral em equinos. O vírus H3N8 foi identificado em todos
sucesso a barreira das espécies de mamíferos. os surtos recentes; o último surto causado pelo vírus do subtipo
H7N7 foi em 1979 e este vírus não circula mais em populações
Além das alterações nas glicoproteínas dos vírus responsáveis equinas. O vírus H3N8 sofreu uma deriva genética modesta desde
pelas pandemias de influenza humana de 1957 e 1968, houve que foi isolado pela primeira vez, e agora existem ramos discerníveis
também a incorporação do gene PB1 de um vírus aviário. Além na árvore evolutiva: um ramo eurasiano e um ramo americano. O
disso, a introdução de um gene PB1 de um vírus patogênico no vírus ramo americano é subdividido em sublinhagens Argentina, Flórida e
da gripe suína aumentou a virulência do rearranjo. Uma nova proteína Kentucky. Ambas as sublinhagens americanas também circulam em
que foi gerada pela tradução de um quadro de leitura aberto 11 do cavalos na Europa e na Ásia, mas a linhagem eurasiana foi detectada
gene PB1, designado PB1-F2, localizado nas mitocôndrias em células na América do Norte apenas uma vez. Embora apenas modestas
infectadas e induziu apoptose em monócitos/macrófagos. Embora mudanças antigênicas tenham ocorrido no vírus H3N8 ao longo do
PB1-F2 seja dispensável para replicação em cultura de células e tempo, a falha em atualizar as vacinas para incluir cepas atualmente
ovos embrionados, pode afetar a virulência do vírus em camundongos circulantes resultou em surtos significativos de doenças respiratórias
e, potencialmente, em outros mamíferos. nesses animais vacinados. A vigilância contínua para isolar novas
variantes é necessária para otimizar a eficácia da vacina.
A partir do precedente, os determinantes de virulência dos vírus

influenza podem claramente ser multifatoriais. O intervalo de hosts é
Características Clínicas e Epidemiologia Além de um surto na China em 1989 que foi derivado de uma
fonte aviária, os equídeos são a única fonte conhecida de vírus da
O vírus da gripe caracteristicamente se espalha muito rapidamente
gripe equina. Em 1989, um surto grave de infecção pelo vírus H3N8
entre cavalos suscetíveis e causa doença de alta morbidade 24 a influenza A ocorreu em cavalos no nordeste da China, com
48 horas após a infecção. Os sinais clínicos são decorrentes de
morbidade de 80% e mortalidade de 20%. Em uma segunda
infecção do trato respiratório: há vermelhidão da mucosa nasal,
epizootia no ano seguinte, a morbidade foi de cerca de 50%, mas
conjuntivite e serosa; posteriormente, secreção nasal mucopurulenta.
houve pouca ou nenhuma mortalidade, provavelmente devido ao
A descarga nasal serosa desenvolve-se ao mesmo tempo que uma
estado imunológico dos cavalos da região. De particular interesse
tosse áspera, seca e paroxística característica que pode persistir
foi a descoberta de que, embora o vírus causador tivesse a mesma
por até 3 semanas. Os cavalos infectados desenvolvem febre (39,5
composição antigênica dos vírus que circulam entre cavalos em
41C) com duração de 4 a 5 dias e tornam-se anoréxicos e
outras partes do mundo, seus genes eram de origem aviária recente.
deprimidos. A mortalidade é rara, mas a febre prolongada em éguas
Estudos sorológicos indicaram que o vírus não estava presente em
grávidas pode resultar em aborto.
cavalos na China antes de 1989; portanto, representa a transferência
O diagnóstico clínico de casos agudos é simples, mas o diagnóstico
de um vírus da gripe aviária para mamíferos sem rearranjo. Isso
em cavalos parcialmente imunes é mais difícil, pois a doença deve serve para enfatizar que, por mais incomum que seja o surgimento
ser diferenciada de outras infecções respiratórias, incluindo aquelas
de novas cepas do vírus influenza, é necessária uma vigilância
causadas por herpesvírus equino, vírus da rinite equina e uma
contínua para detectar tais eventos e desenvolver intervenções.
variedade de bactérias. Infecções subclínicas com excreção de
vírus são frequentemente observadas em cavalos vacinados nos
quais a resposta imune é fraca ou não compatível com o vírus
circulante. Podem ocorrer infecções bacterianas secundárias,
caracterizadas por exsudatos nasais purulentos e broncopneumonia.
Na ausência de tais complicações, a doença é autolimitada, com Os vírus da gripe equina replicam-se nas células epiteliais do trato
recuperação completa ocorrendo dentro de 2 a 3 semanas após a respiratório superior e inferior. A infecção causa destruição do
infecção. revestimento epitelial ciliado, o que induz inflamação e subsequente
Os vírus da gripe equina são altamente contagiosos e se formação de exsudato e secreção nasal. As alterações mais
espalham rapidamente em estábulos ou haras por exsudato importantes ocorrem no trato respiratório inferior e incluem laringite,
infeccioso que é aerossolizado pela tosse frequente. O vírus é traqueíte, bronquite e pneumonia broncointersticial que são
excretado durante o período de incubação e os cavalos permanecem acompanhadas de congestão pulmonar e edema alveolar. Infecções
infecciosos por pelo menos 5 dias após o início da doença clínica. secundárias podem resultar em conjuntivite, faringite,
O contato próximo entre os cavalos facilita a transmissão rápida; no broncopneumonia e doença respiratória crônica. Pneumonia
entanto, roupas contaminadas do pessoal do estábulo, equipamentos broncointersticial fatal foi descrita em potros com menos de 2
e veículos de transporte também podem contribuir para a semanas de idade durante a epizootia de influenza equina em 2007
disseminação do vírus. Populações equinas que são movimentadas na Austrália; como este país anteriormente estava livre do vírus, a
com frequência, como cavalos de corrida, reprodutores, saltadores epizootia ocorreu em uma população de cavalos imunologicamente
e cavalos enviados para vendas, estão em risco especial. A rápida ingênuos. A doença grave encontrada nesses potros foi atribuída à
disseminação internacional da gripe equina é causada pelo transporte falta de proteção de anticorpos colostrais específicos para o vírus
de cavalos durante todo o ano para fins de corrida e reprodução da gripe equina, em vez de uma infecção com um vírus incomumente
entre a Europa, América do Norte, Japão, Hong Kong, África do Sul, patogênico.
Australásia e outros lugares. Embora as manifestações clínicas
normalmente comecem na estação fria, as epizootias geralmente
ocorrem durante a principal temporada de corridas, ou seja, entre Os fatores que contribuem para a resistência inata dos cavalos
abril e outubro no hemisfério norte. incluem: (1) o manto de muco que protege o epitélio respiratório e o
A natureza altamente contagiosa do vírus da gripe equina foi batimento contínuo dos cílios que eliminam o vírus do trato
ilustrada graficamente em 2007, quando um vírus H3N8 (linhagem respiratório; (2) lectinas solúveis, surfactantes pulmonares e
americana) se espalhou entre cavalos na Austrália, país que sialoglicoproteínas presentes no muco e transudatos que se ligam
anteriormente estava livre do vírus. De uma incursão inicial em uma a vírions; e (3) macrófagos alveolares. Se o cavalo foi infectado
estação de quarentena em Nova Gales do Sul, o vírus se espalhou anteriormente, os anticorpos anti-magglutinina podem interceptar e
em três meses para cerca de 10.000 instalações em Nova Gales do neutralizar o vírus se o vírus de desafio for antigenicamente
Sul e Queensland. A epizootia foi controlada por restrições de compatível com o vírus imunizante. A imunoglobulina A secretora é
movimento e vacinação, mas este evento extraordinário confirmou proposta como o anticorpo mais relevante no trato respiratório
enfaticamente o impacto do vírus da gripe equina em uma população superior, mas os anticorpos derivados do soro também fornecem
de cavalos imunologicamente ingênuos. proteção. Níveis de soro induzido por vacina
anticorpos medidos por hemólise radial única correlacionam-se bem A vacinação é amplamente praticada nos países enzoóticos do
com a proteção em animais desafiados. Em modelos animais de vírus da gripe. A vacinação era anteriormente realizada exclusivamente
laboratório, macrófagos ativados, células natural killer e células T com vacinas inativadas que agora contêm duas linhagens diferentes
vírus-específicas são cruciais para a eliminação do vírus do trato de vírus A/equine (H3N8), preferencialmente incluindo cepas que
respiratório inferior, assim como o interferon-ÿ e a interleucina-2. Os correspondam ao vírus de campo prevalente.
esforços para realizar estudos semelhantes em cavalos são Várias vacinações são necessárias para alcançar a proteção total
complicados pela falta de reagentes necessários. de cavalos individuais, embora o momento ideal das imunizações de
reforço seja conjectural. O vírus da influenza equina H7N7 foi
eliminado da maioria das vacinas reformuladas desde 2000, quando
Diagnóstico um painel de especialistas da OIE concluiu que não havia evidência
A apresentação clínica da gripe em equinos é altamente característica. epidemiológica para apoiar a inclusão do H7N7 nas vacinas equinas.
Na maioria dos ambientes de laboratório, a detecção do vírus da gripe Uma preocupação contínua com as vacinas inativadas é sua
equina é alcançada usando ensaios de RT-PCR. incapacidade de induzir uma resposta imune celular equivalente
Swabs nasais ou orofaríngeos colhidos no início da infecção (dentro àquela que ocorre após infecções naturais. Várias formulações
de 3 a 5 dias do início dos sinais clínicos) são as amostras de escolha, tentaram corrigir esse problema, incluindo o uso de adjuvantes
e o vírus não precisa ser viável para detecção por ensaio RT PCR. imunoestimulantes (preparações com adjuvantes de óleo e polímero),
Amostras semelhantes podem ser usadas para isolamento de vírus, complexos imunoestimulantes baseados em Quil-A, vacinas de DNA
mas os swabs devem ser colocados em um meio de transporte de para uso em estratégias de prime-boost, vacinas vetorizadas de
vírus para preservar a infectividade. Os vírus H3N8 se replicam em poxvírus e uma vacina de vírus vivo atenuado e adaptado ao frio.
ovos embrionados com 10 dias de idade, usando a via amniótica ou Essas abordagens podem induzir uma resposta imune mais durável
alantóica de inoculação e incubando a 35 37°C por 3 a 4 dias, mas em comparação com vacinas anteriores de vírus inteiros e
uma passagem às cegas pode ser necessária para produzir um nível subunidades. Vacinas recombinantes com vetores de vírus canarypox
detectável de vírus por hemaglutinação padrão testes. O isolamento disponíveis comercialmente contendo a proteína hemaglutinina e um
do vírus pode ser realizado em sistemas de cultura de células. As complexo imunoestimulante demonstraram produzir uma resposta
células de rim canino Madin Darby (MDCK) são preferidas; a tripsina imune celular em cavalos. Vacinas recombinantes com vetores de
deve ser incluída no meio de cultura, pois a maioria das linhagens de vírus canarypox foram usadas em combinação com restrições de
células não consegue clivar a proteína hemag-glutinina, necessária movimentação de animais para controlar rapidamente incursões de
para a replicação do vírus. influenza equina na África do Sul e Austrália.
A replicação do vírus pode ser detectada pela demonstração da
atividade de hemaglutinação no fluido amniótico ou alantóico colhido
ou fluido de cultura de células por ELISA de captura de antígeno ou Um grande problema potencial com vacinas inativadas é sua
por RT-PCR. Os isolados são agora identificados por ensaios de RT- incapacidade de fornecer uma resposta imune protetora para potros
PCR específicos para hem aglutinina e neuraminidase ou, menos com anticorpos maternos. As recomendações atuais são suspender
frequentemente, por inibição da hemaglutinação usando um painel de a vacinação até pelo menos 6 meses de idade. As vacinas contra a
anti-soros de referência específicos para o subtipo. O diagnóstico gripe equina vetoradas pelo vírus da varíola canina podem estimular
sorológico retrospectivo da infecção pelo vírus da gripe equina pode os potros mesmo na presença de anticorpos maternos, o que pode
ser feito usando amostras de soro pareadas. proporcionar proteção aprimorada de animais jovens.
Surtos de doenças respiratórias em cavalos causados por
infecção pelo vírus influenza podem ser rapidamente confirmados em Independentemente do tipo de vacina, as agências reguladoras
campo (em ambientes não laboratoriais) usando testes de captura de devem desenvolver regulamentações flexíveis que possam permitir a
antígeno de fluxo lateral. Embora esses testes possam ser rápida incorporação de novas cepas de vírus nas vacinas de maneira
relativamente insensíveis na detecção de infecções de cavalos semelhante à adotada para vacinas humanas.
individuais, eles são muito específicos e úteis para a confirmação rápida de epizootias.
VÍRUS DA GRIPE SUÍNA

A gripe suína foi reconhecida e descrita pela primeira vez no centro-
O controle de incursões do vírus da gripe equina em países norte dos Estados Unidos na época da catastrófica pandemia de
anteriormente livres de vírus envolve isolamento e vacinação, como gripe humana em 1918, e por muito tempo foi relatada apenas nesta
praticado durante surtos no início deste século na Austrália e na área, onde surtos anuais ocorriam a cada inverno. O primeiro
África do Sul. Da mesma forma, estábulos e instalações de corrida isolamento da gripe suína
onde ocorrem surtos de gripe equina devem ser colocados em vírus foi por Richard Shope em 1930 [A/swine/Iowa/15/1930 (H1N1)].
quarentena. Após a recuperação de todos os cavalos, é necessária a Embora a pandemia de 1918 tenha afetado humanos em toda a
limpeza e desinfecção das baias e estábulos, equipamentos e Europa, a gripe suína não foi observada na Europa até as décadas
veículos de transporte. de 1940 e 1950 em
Tchecoslováquia, Reino Unido e Alemanha Ocidental. e genes PB1 de uma estirpe de vírus humano; PB2 e PA de
O vírus aparentemente desapareceu até 1976, quando uma cepa aviária; e os genes NP, M e NS do vírus suíno
reapareceu no norte da Itália e se espalhou para a Bélgica e o clássico (Fig. 21.6). Na China, o vírus H3N2 humano-like, H3N2
sul da França em 1979; desde então, tem ocorrido na Europa double ressortants e H3N2 triple reas sortants circularam na
com bastante regularidade. No entanto, o vírus que causa população suína. Outras combinações também existem, e
essas epizootias mais recentes em suínos era de origem aviária novos rearranjos podem se desenvolver com frequência, como
e intimamente relacionado a um vírus de pato. ocorreu com o surgimento do novo vírus pandêmico H1N1 em
Duas variantes distintas do vírus da gripe suína H1N1 agora 2009. Além disso, há acúmulo contínuo de alterações de
circulam no mundo – especificamente, a variante aviária aminoácidos nas proteínas hemaglutinanas de cepas circulantes
encontrada na Europa desde 1979, e a variante encontrada de influenza suína vírus.
nos Estados Unidos que é semelhante à cepa original do vírus. Os porcos têm sido considerados o “recipiente de mistura”
Os suínos também foram infectados com outros tipos de vírus para o vírus da gripe devido à sua suscetibilidade à infecção
influenza A, incluindo cepas humanas de H3N2 na China, com os vírus da gripe aviária e humana. Os porcos possuem
Europa e América do Norte, e surgiram vírus H1N2 rearranjados receptores do tipo aviário (SAÿ2,3Gal) e do tipo humano
que contêm genes de cepas de vírus suínos e humanos; (SAÿ2,6Gal). Os vírus influenza rearranjados que atualmente
existem até rearranjos triplos que contêm genes de vírus circulam em suínos em todo o mundo suportam esse papel
suínos, humanos e aviários. Por exemplo, um vírus que causou intermediário, embora apenas os vírus influenza humanos
uma epizootia significativa de doença respiratória em suínos H1N1 pandêmicos de 2009 estejam relacionados aos vírus
norte-americanos tem: HA, NA, suínos. Curiosamente, embora os porcos possam ser infectados com várias
FIGURA 21.6 Composição genômica dos vírus influenza A predominantes endêmicos em populações suínas ao redor do mundo. Embora todos os IAV estabelecidos em
populações suínas sejam dos subtipos H1N1, H1N2 ou H3N2, várias linhagens e constelações de genoma completo distinguem vírus de diferentes países e regiões. As
principais linhagens incluem vírus adaptados a suínos da América do Norte, Europa, Ásia e vírus sazonais humanos que foram transmitidos a suínos e se estabeleceram ao
alcançar a transmissão sustentada, incluindo o vírus pandêmico H1N1 2009 designado H1N1pdm09. A constelação do genoma do gene interno triplo rearranjado (TRIG)
surgiu em 1997 e tornou-se dominante em muitos países. De Vincent, A., et ai. (2014). Revisão do vírus Influenza A em suínos em todo o mundo: um apelo para maior
vigilância e pesquisa. Zoonoses e Saúde Pública 61, 4 17. doi:10.1111/zph.12049, com permissão.
vírus, os vírus suínos enzoóticos possuem apenas as hemaglutininas e há rápida progressão da infecção no epitélio da cavidade nasal
H1 ou H3. Os atuais vírus aviários Eurasian H5N1 esporadicamente e das grandes vias aéreas. A infecção pode progredir para envolver
podem infectar porcos, mas se replicam mal. A gripe suína, subtipos todas as vias aéreas em apenas algumas horas. Os animais
de vírus H3N2, foi transmitida aos perus. Os perus também foram desenvolvem pneumonia broncointersticial que se caracteriza por
infectados com o vírus pandêmico H1N1 de 2009 por exposição lesões pulmonares nitidamente demarcadas nos lobos apicais e
através de inseminação artificial. cardíacos, com hiperemia, consolidação e presença de exsudatos
inflamatórios nas vias aéreas. Histologicamente, as superfícies
epiteliais são desnudas, com acúmulo de detritos intraluminais nas
vias aéreas afetadas. Há colapso dos espaços aéreos adjacentes,
Após um período de incubação de 24 a 72 horas, o início da pneumonia intersticial e enfisema.
doença é abrupto, muitas vezes aparecendo em muitos animais de
um rebanho ao mesmo tempo. Há febre (42C), com apatia,
Diagnóstico
inapetência, amontoamento e relutância em se mover, e sinais de
desconforto respiratório: tosse paroxística, espirros, rinite com A gripe suína é caracterizada pelo aparecimento súbito de doença
secreção nasal, respiração difícil e estertores brônquicos à ausculta. respiratória altamente contagiosa que pode ser confundida com
Após 3 a 6 dias, os suínos geralmente se recuperam rapidamente, doenças infecciosas como as causadas por Actinobacillus
comendo normalmente 7 dias após o aparecimento dos primeiros pleuropneumoniae e Mycoplasma hyop neumoniae. De fato, as
sinais clínicos. Se os suínos doentes forem mantidos aquecidos e lesões pulmonares macroscópicas em suínos com influenza podem
livres de estresse, o curso da doença é benigno, com poucas se assemelhar muito às de suínos com infecção por M.
complicações e taxa de letalidade inferior a 1%; no entanto, alguns hyopneumoniae. Para o diagnóstico de rotina, o teste RT-PCR
animais desenvolvem broncopneumonia grave, que pode resultar substituiu o isolamento de vírus, graças à sua velocidade e
em morte. Ocorreram perdas reprodutivas entre porcas prenhes capacidade de automação. O isolamento ainda é usado para
infectadas com alguns vírus de tripla recombinação H3N2. Embora fornecer vírus para análises genéticas; isolamentos podem ser
a maioria dos suínos se recupere completamente sem intercorrências, alcançados usando ovos embrionados ou por cultura de células
as consequências econômicas da gripe suína são consideráveis, usando células MDCK com uma sobreposição contendo tripsina.
pois os suínos doentes perdem peso ou seus ganhos de peso são A identificação do subtipo de vírus é feita por testes de RT-PCR
reduzidos. específicos para hemaglutinina e neuraminidase com confirmação
Surtos de gripe suína são observados principalmente no final por análise de sequência dos produtos amplificados, ou com
do outono e inverno, ou após a introdução de novos suínos em anticorpos monoclonais específicos. O vírus pode ser detectado em
rebanhos suscetíveis. As infecções podem ocorrer durante todo o amostras de tecido por imunofluorescência ou por imunohistoquímica.
ano em instalações de suínos de confinamento. Freqüentemente, a Testes sorológicos (inibição da hemaglutinação e ELISA) podem
doença aparece simultaneamente em várias fazendas dentro de ser usados para detectar a infecção de suínos não vacinados. O
uma área; os surtos são explosivos, com todos os suínos de um sequenciamento completo do genoma e as análises filogenéticas
rebanho ficando doentes praticamente ao mesmo tempo. O podem fornecer informações adicionais sobre o genótipo do vírus;
mecanismo de sobrevivência interepizoótica do vírus da gripe suína tais análises são realizadas como parte de estudos de epidemiologia
tem sido objeto de intensa investigação por muitos anos, mas permanece sem solução.
molecular e ecologia viral.
O vírus da gripe suína claramente pode se tornar enzoótico em
grandes rebanhos nos quais há infusão contínua de animais recém-
suscetíveis, mas não há evidência crível de um verdadeiro estado
de portador em qualquer espécie infectada com um vírus da gripe. A gripe suína é controlada por vacinação e medidas rigorosas de
A nova cepa pandêmica de 2009 do vírus influenza H1N1 pode biossegurança que impedem a introdução do vírus.
infectar porcos, mas a doença clínica associada é leve. No entanto, Muitos produtores comerciais de suínos agora usam um sistema de
perdas econômicas substanciais foram incorridas com a quarentena produção “tudo dentro, tudo fora”. Nesse tipo de instalação, a
de rebanhos infectados devido a problemas de saúde pública. Como biossegurança pode ser suficiente para excluir a infecção pelo vírus
ocorre com frequência quando aparecem doenças zoonóticas, o influenza, desde que haja acesso confiável a estoques de reposição
consumo de carne suína caiu substancialmente após o surgimento livres de vírus. As vacinas podem ser usadas para controlar doenças
do vírus da “gripe suína” em 2009, embora estudos indiquem em instalações onde a exclusão não é prática. Devido ao número
ausência de risco de infecção para os consumidores de carne suína. de vírus influenza rearranjados que circulam atualmente na
população suína comercial, as vacinas estão sendo formuladas com
um mínimo de dois antígenos virais diferentes, e algumas com três.
Tal como acontece com todas as vacinas contra o vírus da gripe,
as vacinas não previnem a infecção ou suprimem completamente a
A infecção pelo vírus da gripe suína segue o padrão típico para disseminação do vírus após a infecção natural. Para instalações de
infecções virais respiratórias: a entrada do vírus é via aerossol, produção, o objetivo simples é
reduzir a propagação viral, prevenir doenças clínicas significativas Vírus HPAI que se extinguiram em poucos meses ou anos desde
e as perdas econômicas associadas. A vacinação confunde a o surgimento, a linhagem de vírus HPAI derivada de A/goose/
interpretação dos testes sorológicos, seja para fins de diagnóstico Guangdong/1/1996 (H5N1) persistiu por duas décadas, ganhou
ou em estudos de soroprevalência. distribuição quase global e afetou mais países e aves do que os
outros 34 surtos ou epizootias combinados. Esta linhagem de
Doença Humana vírus H5N1 da Eurásia foi reagrupada com diferentes subtipos de
neuraminidase dando origem aos vírus H5N2, H5N3, H5N5,
A infecção de humanos com o vírus da gripe suína pode ocorrer
H5N6 e H5N8 HPAI e, portanto, é aqui designada como H5Nx. A
entre trabalhadores de matadouros expostos a porcos infectados
recente introdução da linhagem eurasiana HPAI H5N8 na Europa
pelo vírus e pode causar doenças respiratórias. Infecções
(Reino Unido, Holanda, Itália e Alemanha), bem como na América
humanas com vírus H3N2 de suínos foram detectadas em feiras
do Norte (Canadá e Estados Unidos) foi atribuída às migrações
agrícolas nos Estados Unidos, muitas vezes quando esses vírus
de aves selvagens infectadas. Os surtos resultantes de H5Nx em
circulavam na população suína. A infecção humana é rara, e a
aves comerciais e de quintal na Europa, Canadá e Estados
disseminação de pessoa para pessoa é limitada. No entanto,
Unidos levantaram consideráveis preocupações de saúde pública.
devido aos temores de outra pandemia como a de 1918, as
infecções pelo vírus da gripe suína em humanos são objeto de
considerável preocupação de saúde pública. Por exemplo, o
Os vírus da gripe aviária são categorizados, para questões
isolamento do vírus da gripe suína H1N1 de recrutas militares em
de comércio internacional, como de alta ou baixa patogenicidade.
Fort Dix, nos Estados Unidos, em 1976, levou a uma campanha
As definições (conforme encontradas no Código de Saúde dos
massiva de imunização humana nos Estados Unidos. Muitos
Animais Terrestres da Organização Mundial de Saúde Animal
acreditam que a resposta em 1976 foi uma reação exagerada,
(OIE) (2015), Capítulo 10.4) são:
mas o surgimento da nova pandemia H1N1 em 2009 valida
claramente as preocupações em relação às infecções zoonóticas 1. Para efeitos do Código Terrestre, a gripe aviária é definida
pelo vírus influenza H1N1. Infecções humanas com vírus suínos como uma infecção de aves de capoeira causada por
de tripla recombinação H3N2 resultaram em transmissão limitada qualquer vírus da gripe A dos subtipos H5 ou H7 ou por
de pessoa para pessoa. qualquer vírus da gripe A com um índice de patogenicidade
intravenosa (IVPI) superior a 1,2 ( ou como alternativa pelo
VÍRUS DA GRIPE AVIÁRIA menos 75% de mortalidade) conforme descrito abaixo. Esses
vírus são divididos em vírus HPAI e vírus LPAI: a. Os vírus
A forma devastadora de gripe em galinhas conhecida como HPAI têm um IVPI em galinhas de 6 semanas maior que 1,2
“peste aviária” foi reconhecida como uma doença distinta já em
ou, como alternativa, causam pelo menos 75% de
1878, no norte da Itália. A doença se espalhou rapidamente na
mortalidade em galinhas de 4 a 8 semanas infectadas
Europa e na Ásia, e foi relatada na América do Norte e do Sul em
por via intravenosa. Os vírus H5 e H7 que não têm um
meados da década de 1920. O agente causador foi isolado em
IVPI superior a 1,2 ou causam menos de 75% de
1901, mas não foi identificado como um vírus influenza até 1955.
mortalidade em um teste de letalidade intravenosa devem
Em 1961, um surto de alta mortalidade ocorreu em andorinhas-
ser sequenciados para determinar se vários aminoácidos
do-mar-comuns (Sterna hirundo) na África do Sul que forneceu a
básicos estão presentes no local de clivagem da molécula
primeira evidência de envolvimento direto de espécies selvagens
de hemaglutinina (HA0) ; se o motivo de aminoácidos for
aves na ecologia de vírus. A partir da década de 1970, a gripe semelhante ao observado para outros isolados de HPAI,
aviária entrou em foco ecológico quando a vigilância indicou a
o isolado que está sendo testado deve ser considerado
presença onipresente de infecções assintomáticas em aves como vírus HPAI
aquáticas selvagens com vírus LPAI e esporadicamente com b. Os vírus LPAI são todos os vírus influenza A dos subtipos
vírus HPAI, representando uma ameaça constante para as
H5 e H7 que não são vírus HPAI.
indústrias comerciais de frango. Uma epizootia muito grande 2. Este padrão foi estabelecido porque todos os surtos de HPAI
centrada nas indústrias comerciais da Pensilvânia em 1983-1984,
foram causados por vírus H5 ou H7, e a presença de qualquer
que na época custou aproximadamente US$ 60 milhões para
vírus H5 ou H7 LPAI em uma instalação de criação comercial
controlar (perda de cerca de 17 milhões de frangos e perus),
é motivo de preocupação devido ao potencial inerente desses
trouxe substância para esse risco. Desde 1959, houve pelo
vírus de sofrer mutação para a variante altamente patogênica.
menos 35 surtos ou epizootias de infecção pelo vírus da gripe
aviária de alta patogenicidade causada por vírus distintos (ou
linhagens de vírus) em aves domésticas e selvagens, com perdas
por doença ou abate de mais de 500 milhões de aves. Todos os
Características clínicas e epidemiologia A doença
surtos foram causados por mutantes derivados de vírus LPAI
encontrados em populações de aves selvagens. Ao contrário de causada em galinhas e perus por vírus HPAI tem sido
todos os anteriores historicamente chamada de “praga aviária”. Hoje,
o termo deve ser evitado, exceto quando for parte do nome de cepas mercados. A primeira indicação de uma potencialmente nova
bem caracterizadas [por exemplo, A/fowl pest virus/Rostock/1934 epizootia do vírus da gripe aviária foi o isolamento de um vírus HPAI
(H7N1)]. Os vírus HPAI causam morte súbita sem sintomas de um ganso em Guangdong, China, em 1996, com subsequente
prodrômicos. Se as aves sobreviverem por mais de 48 horas (o que disseminação e surtos entre aves em Hong Kong em 1997, 2001 e
é mais provável em aves mais velhas), há interrupção da postura de 2002. além disso, esse vírus único causou 18 infecções humanas,
ovos, desconforto respiratório, lacrimejo, sinusite, diarreia, edema com 6 mortes; o primeiro documento de infecções humanas fatais
de cabeça, face e pescoço e cianose de aves sem penas. pele, por um vírus HPAI.
principalmente o favo e a barbela. As aves podem apresentar sinais Esforços para controlar o surto por despovoamento e alguma
nervosos como tremores na cabeça e pescoço, incapacidade de vacinação com uma vacina H5N2 eliminaram a doença e a infecção
ficar em pé, torcicolo e outras posturas incomuns se sobreviverem em Hong Kong, mas em 2003 esse vírus H5N1 HPAI se espalhou
mais de 3 a 5 dias após a exposição. para a Coréia, Japão, Indonésia, Tailândia e Vietnã. Aves aquáticas
selvagens infectadas experimentalmente com vírus HPAI isolados
Os vírus LPAI também podem causar perdas consideráveis, antes de 1997 não apresentaram sinais clínicos. No entanto, em
principalmente em perus, por causa da anorexia, letargia, diminuição 2002, aves aquáticas em dois parques em Hong Kong desenvolveram
da produção de ovos, doença respiratória e sinusite. Os sinais doença neurológica após a infecção com este vírus H5N1 da
clínicos em galinhas e perus podem ser acentuadamente agravados linhagem Goose/Guangdong-(Gs/GD). Além disso, tigres e leões em
por infecções concomitantes (p. Os vírus H9N2 de baixa cativeiro na Tailândia morreram após serem alimentados com aves
patogenicidade (LPAI) são onipresentes em aves terrestres em toda infectadas, o que confirmou suas propriedades incomuns. O vírus
a Ásia e partes do norte da África e do Oriente Médio. O H9N2 foi H5N1 HPAI que circulou em 2002 mostrou vários rearranjos e
identificado como uma fonte de genes adaptados a aves para mutações de genes em comparação com o vírus de 1997. No início
rearranjo com novos subtipos de hemaglutinina de aves aquáticas, de 2005, o vírus H5N1 HPAI foi isolado de aves selvagens mortas
por exemplo, H10Nx e H7N9, permitindo a circulação de novos vírus no Lago Qinghai, na China central, e o vírus foi detectado na
em bandos de aves. Mongólia, Sibéria, Cazaquistão e Europa Oriental no final daquele
ano. Este vírus eurasiano H5N1 HPAI foi detectado na maioria dos
países da Ásia, Europa e partes da África em 2006, embora o “vírus”
tenha passado por muitas mudanças desde o isolamento inicial do
ganso em 1996 (Fig. 21.7). O vírus H5N1 da linhagem eurasiana
O vírus da gripe aviária é excretado em altas concentrações nas tornou-se enzoótico em populações de aves da China, Vietnã,
fezes de aves selvagens e pode sobreviver por longos períodos em Camboja, Bangladesh, Índia, Indonésia, Egito e outros países dessas
água fria. O vírus é frequentemente introduzido em bandos regiões. Além disso, surtos esporádicos foram detectados na
suscetíveis periodicamente por transmissão interespécies – isto é, Península Coreana, Japão, Laos e Nepal. Os vírus H5N8 da
desde aves aquáticas selvagens, especialmente patos selvagens, linhagem eurasiana também foram detectados em aves domésticas
até instalações com espécies mistas de aves; assim, as instalações na Alemanha, Holanda, Itália e Reino Unido. O primeiro surto foi
onde as aves selvagens têm acesso facilitam este tipo de transmissão. detectado em 5 de novembro de 2014 em uma fazenda de perus em
Não está claro como os muitos subtipos de vírus da gripe aviária A Mecklenburg-Vorpommern, Alemanha.
são mantidos em aves selvagens de ano para ano; supõe-se que os
vírus sejam mantidos pela circulação em níveis baixos em grandes
populações de aves selvagens, mesmo durante a migração e
hibernação. Estudos de patos selvagens no Canadá mostraram que As migrações intercontinentais de aves selvagens introduziram
até 60% das aves juvenis já estão infectadas silenciosamente um vírus H5N8 relacionado da Ásia para a América do Norte no final
enquanto se reúnem antes de sua migração para o sul. Os vírus da de 2014. Um programa de vigilância de aves selvagens identificou
gripe aviária também têm sido frequentemente isolados em muitos no início de dezembro de 2014 um H5N8 2.3.4.4 totalmente euro-
países de aves engaioladas importadas, embora tais aves asiático de um girafalcão (Falco rusticolus) no estado de Washington.
passeriformes e psitacídeos não sejam reservatórios naturais de O rearranjo entre o H5N8 da Eurásia e os vírus de baixa
vírus LPAI e provavelmente só se infectem após exposição a aves patogenicidade de aves aquáticas norte-americanas resultou no
de aldeia infectadas, especialmente patos domésticos e de cativeiro. . surgimento de novos subtipos; por exemplo, H5N1 e H5N2 e novos
genótipos com três a quatro genes adicionais de origem norte-
Os mercados ao vivo também podem ser críticos para a americana; PB1, PA, NA e NS (H5N1) e PB1, NP, NA (H5N2). Esses
epidemiologia das infecções pelo vírus influenza. A epizootia euro- vírus são designados Eurasian American (EA AM) H5Nx. Em março
asiática H5N1 confirma claramente o risco associado ao influxo de 2015, um vírus H5N2 altamente patogênico (HPAI) foi detectado
contínuo de animais suscetíveis e mistura de várias espécies de em instalações comerciais de aves em Minnesota, Missouri, Arkansas
aves (incluindo aves terrestres e aquáticas), levando à amplificação e Kansas. O padrão de surto apoiou a introdução do vírus no Centro-
viral, rearranjo e rápida evolução através da transmissão em série Oeste
em aves nestes
FIGURA 21.7 Detecção global de vírus da gripe aviária de alta patogenicidade H5N1, linhagem A/goose/Guangdong/1/1996, em animais e humanos,
incluindo rearranjos com subtipos de genes N2, N3, N5 e N8 de neuraminidase, de janeiro de 2003 a janeiro de 2015 Cortesia de G. Belot, Organização
das Nações Unidas para Agricultura e Alimentação. Reproduzido com permissão, http://empres-i.fao.org/eipws3g/.
por aves aquáticas migratórias na rota do Mississippi. Até o final do a sequência de aminoácidos no local de clivagem proteolítica da
surto, mais de 200 instalações comerciais em 16 estados foram proteína hemaglutinina. Alterações na sequência de aminoácidos
despovoadas com uma perda de mais de 48 milhões de perus e podem alterar a taxa de clivagem da proteína e alterar drasticamente
galinhas com uma perda direta de 1,6 bilhão de dólares, claramente a virulência desses vírus. A maioria dos vírus LPAI tem um único
o surto de doença animal “estrangeiro” mais caro na história dos aminoácido básico (arginina) no local de clivagem. Além disso,
EUA . O HPAI H5N2 parece agora ser endêmico nas aves aquáticas algumas hemaglutininas possuem um sítio de glicosilação que
usando as formas de moscas norte-americanas. Embora o rápido protege o sítio de clivagem.
despovoamento de instalações infectadas ainda seja considerado a A eliminação do sítio de glicosilação, mais mudanças de aminoácidos
estratégia de controle preferida, o uso limitado de vacinas pode ser não básicos para básicos, inserções que abrem o sítio de clivagem
usado como medida temporária para conter um surto. e adições de aminoácidos básicos ao sítio de clivagem alteram a
clivagem e frequentemente aumentam a patogenicidade.
O papel das aves selvagens na transmissão do vírus Eurasian
H5Nx está intimamente ligado à sua patogenicidade diferencial para O fenômeno da clivagem da hemaglutinina é um dos principais
pelo menos algumas espécies de aves aquáticas selvagens. O determinantes da virulência dos vírus da gripe aviária; entretanto,
comércio legal e ilegal de aves e aves selvagens também deve ser outras porções da proteína hemaglutinina, além de outros produtos
cuidadosamente monitorado, pois a infecção pelo H5Nx foi detectada gênicos, também podem contribuir por meio de seus respectivos
em aves importadas nas fronteiras internacionais. papéis na ligação do vírus e na eficiência da replicação. Também há
A vigilância intensa para os vírus Eurasian H5Nx (x 5 1, 2, 3, 6 ou 8) variação na suscetibilidade ou resistência de diferentes espécies de
foi reiniciada na Europa, América do Norte e em outros lugares aves a cepas individuais de vírus HPAI. Por exemplo, o vírus A/
desde o final de 2014. Na América do Norte, os esforços iniciais chicken/Scotland/59 (H5N1) é mais virulento para galinhas, enquanto
visaram o Alasca, o oeste do Canadá e o oeste costa dos Estados o vírus A/turkey/Ontario/7732/66 (H5N9) é mais virulento para perus.
Unidos, por causa das rotas de migração sobrepostas de aves Na natureza, os patos historicamente têm sido refratários a resultados
selvagens da Ásia e da América do Norte, mas agora o programa se clinicamente graves com os vírus HPAI mais virulentos, mas a
expandiu para as rotas do Mississippi e do Atlântico. doença grave foi descrita após infecção com alguns vírus H5N1 da
linhagem Gs/GD desde 2002. Os vírus H5N1 HPAI da linhagem GS/
GD também causam doenças em humanos. No entanto, apesar de
milhões de potenciais exposições humanas a aves infectadas
Patogênese e Patologia A extraordinária
portadoras deste vírus, apenas pessoas B694 foram hospitalizadas
virulência de algumas cepas do vírus da gripe aviária reflete as e 402 mortes foram documentadas em 15 países (em 23 de janeiro
propriedades de vários produtos gênicos virais. Um marcador de 2015). Isso sugere que, embora altamente fatal,
patogênico chave que é monitorado com vírus da gripe aviária,
particularmente vírus H5 e H7, é
infecções por H5N1 da linhagem Gs/GD são raras, e que por ensaios de RT-qPCR específicos de genes ou com ensaios monoespecíficos
este vírus HPAI é principalmente um patógeno de aves e não anti-soros usando testes de inibição de hemaglutinação (HI).
um vírus humano pandêmico. A infecção de bandos também pode ser avaliada por sorologia
A patogênese da gripe aviária é bastante diferente testes como imunodifusão em gel de ágar, testes ELISA e
daquela em mamíferos, em que a replicação do vírus ocorre em testes de inibição da hemaglutinação para detectar anticorpos contra
do trato intestinal como do trato respiratório. Nas infecções com a maioria antígenos da gripe. A triagem inicial é com uma ampla
das cepas do vírus HPAI, há viremia e teste sorológico para vírus influenza (como gel de ágar
disseminação sistêmica, com hipercitocinemia precedendo necrose imunodifusão ou ELISA), seguido por 16 diferentes
linfóide multifocal e vasculite e trombose testes específicos de hemaglutinina e nove neuraminidase para
que resulta em necrose e inflamação em muitos órgãos subtipagem.
incluindo pâncreas, coração, cérebro, músculo esquelético e pele.
Galinhas, codornas e perus, que sucumbem após vários
dias de doença, exibem hemorragias petequiais e
exsudados nos tecidos respiratório, digestivo e cardíaco. Controle de infecções pelo vírus da gripe aviária de
Os perus também podem ter saculite aérea e congestão pulmonar. Em as aves de capoeira dependem de biossegurança, vigilância e
todas as espécies de aves que sobrevivem à infecção pelo vírus HPAI, despovoamento sempre que os vírus HPAI são detectados. Biossegurança é
ou após a infecção pelo vírus LPAI, neutralizar fundamental para evitar perdas econômicas potencialmente catastróficas
anticorpos são detectáveis dentro de 5 a 10 dias, pico durante como resultado de epizootias de infecções pelo vírus HPAI, e para
da segunda à terceira semana, e persistem por até 18 meses. prevenir a evolução dos vírus H5 e H7 LPAI para
Experimentalmente, poucas aves galináceas sobrevivem à infecção por Vírus HPAI segregando aves domésticas das selvagens
vírus HPAI, já que a infecção quase sempre resulta em pássaros. Instalações comerciais no sudeste da Ásia que utilizavam
morte. as medidas de biossegurança apropriadas não sofreram perdas durante
a recente epizootia do vírus H5N1 da linhagem Gs/GD
infecção, enquanto as perdas foram substanciais nas instalações que
Diagnóstico
permitiram a mistura de aves de capoeira com aves selvagens
O diagnóstico clínico é, na melhor das hipóteses, presuntivo e usado apenas ou aqueles que tinham ligações com os mercados de aves vivas. A
durante as epizootias, devido à extrema variabilidade mistura de aves aquáticas domésticas e selvagens claramente também
os sinais clínicos que acompanham as infecções pelo vírus da gripe promove a introdução de novos vírus LPAI em aves com evolução
em pássaros. Ao nível do lote, mortalidade, produção de ovos e subsequente para formas mais virulentas.
gráficos de peso corporal são frequentemente indicadores precoces de Rebanhos que estão infectados com vírus HPAI
doenças infecciosas e não infecciosas não específicas, incluindo aves são despovoadas, para evitar a propagação para outros
infecção pelo vírus influenza. Testes laboratoriais normalmente envolvem instalações e às aves selvagens do ambiente. este
ensaio de RT-PCR (RT qPCR) em tempo real (quantitativo) para detectar A abordagem inicialmente falhou em conter o surto de HPAI de 2015 nos
o gene da proteína da matriz (M), pois isso EUA porque as medidas de biossegurança em vigor
é altamente conservada em todas as gripes aviárias e de mamíferos eram inadequados para contabilizar o movimento de equipamentos e
vírus. As amostras positivas por este ensaio são então testadas para pessoal entre as instalações comerciais.
genes H5 e H7 específicos por RT-qPCR. Se as amostras forem A vigilância é usada para monitorar a presença de H5
H5 ou H7 positivo por RT-qPCR, a análise de sequência é e vírus H7 LPAI em aves domésticas. Estes LPAI
realizado para determinar as propriedades da clivagem cepas de vírus podem causar algumas perdas de produção, mas o
local. Amostras negativas H5/H7 podem ser sequenciadas para determinar preocupação é que a passagem contínua do vírus em
o subtipo HA. Se vários aminoácidos básicos são aves pode levar a mutações em determinantes de virulência
detectada no local de clivagem, então a ação regulatória é que resultam em vírus HPAI. Despovoamento de instalações
tomadas para eliminar o foco de infecção. O isolamento do vírus é infectados com o vírus H5 e H7 LPAI agora é rotineiramente
usado para obter vírus para análises antigênicas e para feito para eliminar potenciais implicações comerciais e preocupações com
testes de patogenicidade in vivo; também são realizados isolamentos a presença do vírus da gripe aviária A.
para vírus não-H5 ou -H7, especialmente se houver alguma mortalidade A maioria dos países com indústrias desenvolvidas se esforça para
associada ao local amostrado. Vírus é melhor prevenir a infecção e limitar os surtos de gripe aviária
isolados de swabs cloacais (aves selvagens e aves aquáticas) e swabs através de uma combinação de práticas de biossegurança, incluindo
traqueais (aves terrestres). Amostras educação dos trabalhadores, quarentena, vigilância com procedimentos
são inoculados na cavidade alantóide de 10 diagnósticos adequados e rápido despovoamento quando
ovos embrionados, ou em células MDCK, e a presença do vírus é indicada indicado. A vacinação não tem sido usada para controlar surtos de IAAP
pela atividade hemaglutinante na maioria dos países desenvolvidos, devido à
usando fluidos corioalantóicos ou de cultura de células e frango ou impacto potencialmente negativo em sua capacidade de conduzir o
glóbulos vermelhos de peru. Os isolados são rotineiramente caracterizados comércio internacional, o que exige que a fiscalização dispendiosa
programas sejam instituídos para identificar quaisquer aves facilmente transmitida entre cães alojados intensivamente.
infectadas dentro da população vacinada. Em certas situações, O vírus da gripe canina continua a evoluir, pois isolados recentes
principalmente aquelas associadas a infecções por vírus H5 e H7 exibem um acúmulo de alterações de aminoácidos na proteína
LPAI, a vacinação em combinação com quarentenas estritas pode hemaglutinina. Os isolados iniciais tinham múltiplas alterações de
ser usada para evitar sérias perdas econômicas, limitando o aminoácidos na hemaglutinina, em comparação com o vírus
despovoamento e permitindo a oportunidade de comercializar carne influenza eqüino circulante atual, H3N8.
ou ovos de bandos livres de H5 e H7 ou recuperados . A vacinação A infecção de cães de caça pelo vírus da gripe equina H3N8 foi
não controlada de H5 ou H7 provavelmente nunca será permitida detectada em vários casos na Inglaterra e ocorreu durante o recente
em países envolvidos no comércio internacional. surto de gripe equina na Austrália. No entanto, as infecções foram
limitadas e não há evidências de que tenham sido resultado do
vírus da gripe canina. Esses casos parecem ser simplesmente
Doença Humana
infecção pelo vírus da gripe equina em cães.
Acredita-se que os vírus da gripe aviária sejam a fonte original de
todos os genes do vírus da gripe A de mamíferos; no entanto, a Em 2008, um vírus H3N2 de origem aviária capaz de causar
infecção direta de humanos individuais por vírus da gripe aviária é doença clínica significativa em cães foi identificado na Coréia.
esporádica. A transmissão sustentada de vírus da gripe aviária em Posteriormente, a presença desse vírus da gripe canina foi
humanos nunca foi documentada. documentada na China e na Tailândia. Além dos cães, esse vírus
Apenas os genes hemaglutinina, neuraminidase e polimerase também é capaz de infectar gatos domésticos.
básica 1 do pool genético aviário entraram na população humana Desconcertantemente, a detecção em cães de rearranjos entre os
por rearranjo, levando às pandemias de 1957 H2N2 e 1968 H3N2. vírus H3N2 e H1N1 de origem aviária sugere que os cães podem
Entre os vírus da gripe aviária, dois vírus eurasianos, H5N1 e desempenhar um papel no surgimento de novas cepas do vírus
H7N9, são únicos na produção de infecções e fatalidades humanas. influenza. Em março de 2015, uma epizootia de infecção pelo vírus
influenza canino H3N2 ocorreu em Chicago, IL, e, inesperadamente,
A grande maioria desses casos de transmissão de H5N1 e H7N9 uma análise genômica completa mostrou que o vírus causador
para humanos pode estar diretamente ligada ao contato com aves estava diretamente relacionado ao vírus coreano. Este vírus da
infectadas e, em casos muito raros, são consistentes com a gripe canina H3N2 foi detectado posteriormente em Atlanta, GA, e
transmissão de pessoa para pessoa, mas apenas entre indivíduos com o movimento de cães infectados, casos foram relatados na
em contato muito íntimo entre si. . costa leste dos Estados Unidos. Existe agora a preocupação de
Embora o vírus H5N1 altamente patogênico tenha os aminoácidos que ocorra um rearranjo entre o novo vírus H3N2 e o vírus influenza
básicos necessários no local de clivagem, essa propriedade por si canino H3N8 preexistente.
só não melhorou a transmissão de humano para humano e o vírus
também não se replica bem em porcos. Assim, mudanças adicionais Os sinais de infecção pelo vírus influenza em cães,
claramente terão que ocorrer para que esses vírus adquiram independentemente da cepa, são semelhantes ou indistinguíveis
transmissibilidade de pessoa para pessoa e iniciem uma pandemia daqueles do complexo de doenças respiratórias caninas (“tosse dos canis”).
de influenza. A principal diferença é que até 50 a 70% dos cães em um canil ou
abrigo podem ser afetados pela gripe, enquanto a tosse do canil
normalmente afetaria menos de 10% da população. Todas as
VÍRUS DA GRIPE CANINA
idades e raças de cães são suscetíveis.
Em 2004, um surto de doença respiratória em um grupo de galgos A recuperação geralmente ocorre sem intercorrências, a menos
na Flórida resultou na morte de vários cães, alguns dos quais com que haja uma infecção secundária; a infecção pelo vírus influenza
pneumonia hemorrágica notavelmente grave. Análises abrangentes destrói as células epiteliais ciliadas do trato respiratório, o que
da sequência de um vírus da gripe, agora conhecido como vírus da aumenta muito as chances de uma infecção bacteriana secundária.
gripe canina, que foi isolado de um cão indicou que o vírus era da Existem alguns dados que indicam que o vírus H3N2 se replica
linhagem equina H3N8. Pesquisas sorológicas de populações de em títulos mais altos em cães infectados e é eliminado por
galgos nos Estados Unidos mostraram taxas de soroprevalência períodos mais longos em comparação com o vírus influenza H3N8.
muito altas para esse vírus H3N8, consistentes com um histórico O trato respiratório canino expressa as moléculas de ácido
recente de surtos de doenças respiratórias em galgos de corrida. O siálico (receptores ligados ao ácido ÿ-2,3- e ÿ-2,6-siálico) que
vírus foi isolado de cães residentes fora das pistas de corrida no servem como receptores para os vírus influenza em aves e
estado de Nova York em 2005. Incursões em vários outros estados humanos, e os caninos são suscetíveis à infecção por eurasian.
foram descritas posteriormente, embora o vírus tenha se espalhado vírus H5N1. Além disso, cães nas áreas epizoóticas para este vírus
muito lentamente e praticamente todos os casos até o momento foram soropositivos para anticorpos H5, e cães expostos ao vírus
tenham envolvido cães em canis, abrigos de animais ou -centros H5N1 foram infectados experimentalmente, excretaram o vírus,
de atendimento. O vírus é mas não apresentaram sinais clínicos óbvios. Um H5N2 de origem
suína foi isolado de um cão
na China, e isolamentos esporádicos de H1N1 pandêmico VÍRUS DA GRIPE HUMANA

humano foram identificados em cães. Todas essas ocorrências
A relação dos vírus da gripe animal com as infecções humanas
destacam a necessidade de vigilância contínua dos caninos para
foi descrita nas seções anteriores, incluindo o surgimento de
o potencial surgimento de qualquer vírus influenza altamente
vírus da gripe A de reservatórios animais. Em geral, a gripe
patogênico.
humana epidêmica raramente é mantida entre os animais,
embora haja exceções. O vírus pandêmico H1N1 que surgiu em
VÍRUS DA GRIPE DE MORCEGO
2009 foi transmitido aos suínos e tem circulado em suínos em
Um vírus da gripe foi descoberto pela primeira vez em pequenos muitas partes do mundo. Verificou-se também que o vírus H1N1
morcegos amarelos (Sturnira lilium) na Guatemala durante um de 2009 é transmitido de humanos infectados para gatos
estudo de vigilância virológica realizado em 2009 e 2010. domésticos, cães e furões de estimação, com ocorrência de
Verificou-se que os vírus detectados em dois morcegos doença clínica significativa em todas as espécies. Os furões
compartilham propriedades genéticas e funcionais que se podem ser infectados e transmitir os vírus da gripe humana A e
assemelham aos vírus influenza tipo A. As proteínas hemaglutinina B; eles são usados como modelos de laboratório para estudos
e neuraminidase do vírus do morcego foram filogeneticamente de patogênese, porque a doença associada imita de perto aquela
relacionadas às dos vírus da gripe aviária e o vírus do morcego em humanos. Primatas não humanos, incluindo gibões, babuínos
foi designado provisoriamente como subtipo H17N10. No entanto, e chimpanzés, também podem ser naturalmente infectados com
a hemaglutinina do vírus do morcego não medeia a aglutinação o vírus influenza A humano, e muitas espécies de macacos do
das hemácias e a neuraminidase não cliva o ácido siálico, Novo Mundo e do Velho Mundo são suscetíveis à infecção
sugerindo a utilização de um receptor diferente para entrar nas experimental.
células. Além disso, o vírus não pode ser cultivado em cultura de
células. Vírus de influenza de morcego relacionados foram
posteriormente detectados em outras espécies de morcegos no
MEMBROS DO GÊNERO ISAVIRUS
Peru e esses vírus foram provisoriamente designados como subtipo H18N11.
Levantamentos sorológicos realizados na América Central e do
Sul indicaram que esses vírus são comuns em morcegos, com VÍRUS DA ANEMIA INFECCIOSA DO SALMÃO
até 30% de amostras soropositivas de algumas espécies. Não
A anemia infecciosa do salmão é uma doença grave de culturas
se sabe se a infecção por influenza de morcego causa doença
em seus hospedeiros naturais ou se o vírus pode ser transmitido Salmão do Atlântico (Salmo salar) que causou mortalidade
significativa em fazendas de salmão no norte da Europa, leste do
a outras espécies de mamíferos.
Canadá, Maine e Chile. Globalmente, as perdas econômicas
devido à anemia infecciosa do salmão chegaram a bilhões de
VÍRUS DA INFLUENZA D BOVINA
dólares. Devido à gravidade da doença, a União Europeia inclui
Descobriu-se que um novo vírus recuperado do trato respiratório a anemia infecciosa do salmão em sua lista das doenças mais
de gado nos Estados Unidos compartilha muitas características perigosas dos peixes, e é uma das apenas 10 infecções por vírus
em comum com os vírus da gripe humana tipo C. de peixes que são reportadas à Organização Mundial de Saúde
No entanto, análises genéticas e antigênicas detalhadas Animal (OIE) . O agente causador, o vírus da anemia infecciosa
apoiaram a criação pelo Comitê Internacional de Taxonomia de do salmão, é o único membro do gênero Isavirus. O vírus possui
Vírus (ICTV) de um novo gênero Influenzavirus D com o vírus um genoma segmentado, com oito segmentos distintos que
influenza D bovino como espécie-tipo. Esses vírus foram codificam pelo menos 10 proteínas. Assim como o vírus influenza,
comumente detectados em amostras coletadas de bovinos com esses segmentos sofrem mutação, rearranjo ou eventos de
doença respiratória (complexo de doença respiratória bovina). A recombinação que geram uma grande variedade de cepas. Uma
soroprevalência frequentemente excedeu 80% nas populações das proteínas de superfície, a hemaglutinina-esterase (HE)
de bovinos estudadas. codificada pelo segmento 6 é responsável pela ligação e atividade
Vírus intimamente relacionados foram isolados posteriormente de destruição do receptor, enquanto a proteína de fusão (F)
de gado na China e o vírus também foi detectado na Europa. codificada pelo segmento 5 é responsável pela fusão da
O vírus infecta suínos, embora com frequência muito menor do membrana. As variantes do vírus da anemia infecciosa do salmão
que o gado. A análise genética identificou duas linhagens distintas que causam doença no salmão do Atlântico de viveiro podem ser
do gene de fusão da glicoproteína hemaglutinina esterase de isoladas em linhagens de células de salmonídeos e ter deleções
superfície. Essas linhagens de vírus mostraram reatividade em uma região altamente polimórfica (HPR) do HE e uma
cruzada antigênica mínima, mas podem rearranjar seus genes inserção ou alteração de aminoácidos perto do local de clivagem
uns com os outros. Embora os vírus da gripe bovina D possam da proteína F. As cepas do tipo selvagem do vírus da anemia
infectar e ser transmitidos em outras espécies de mamíferos, por infecciosa do salmão não possuem essas deleções na região do
exemplo, ovelhas e cabras, sua gama de hospedeiros ainda pedúnculo da proteína HE e são comumente chamadas de tipos
precisa ser determinada, assim como sua importância como patógenoHPR0. Essas cepas do tipo selvagem normalmente infectam
primário.
os tecidos das brânquias, são geralmente de baixa virulência para o salmão, Curiosamente, no entanto, a atividade esterase da proteína HE pode dissolver
e têm se mostrado resistentes ao isolamento em linhagens celulares de peixes. a reação de hemaglutinação com eritrócitos de peixes, com exceção dos do
Tais cepas HPR0 (tipo selvagem) só podem ser identificadas usando um salmão do Atlântico, o peixe mais severamente afetado pela infecção pelo
ensaio molecular visando sequências no segmento 6 ou outras porções do vírus da anemia infecciosa do salmão. Especula-se que essa ligação
genoma do vírus. Embora tenha sido demonstrado que outros salmões aumentada tenha um papel na anemia grave que se desenvolve nesses
selvagens carregam o vírus, surtos de doenças clínicas de anemia infecciosa peixes. Tal como acontece com outros ortomixovírus, o vírus da anemia
do salmão só foram observados em salmão do Atlântico de viveiro. infecciosa do salmão tem pelo menos uma proteína – 7i – que é capaz de
bloquear o sistema de defesa antiviral inato. O vírus da anemia infecciosa do
A característica marcante da doença é uma anemia profunda, com salmão é um forte indutor de genes de resposta ao interferon, mas é insensível
valores de hematócrito inferiores a 10% (valor normal, aproximadamente às ações da resposta do interferon.
40%). A forma grave da doença em peixes infectados é caracterizada por
exoftalmia, brânquias pálidas, ascite hemorrágica e necrose hepática
hemorrágica, hemorragia intersticial renal e necrose tubular. O diagnóstico da infecção pelo vírus da anemia infecciosa do salmão é
feito com base nas lesões macroscópicas e histopatológicas características,
As lesões histológicas incluem congestão de arteríolas filamentosas e coloração por imunofluorescência de amostras de tecido, isolamento do vírus
telangiectasias lamelares (aneurismas) nas brânquias, congestão sinusoidal usando linhas celulares e um dos vários ensaios de RT-PCR. Como a presença
difusa e eritrofagia no baço e regiões multifocais de congestão e hemorragia do vírus da anemia infecciosa do salmão tem consequências regulatórias, os
nos cecos pilóricos. No salmão de viveiro altamente sensível, a viremia se testes e protocolos de testes aceitáveis para um diagnóstico oficial podem
desenvolve, com o vírus atacando células sanguíneas, células endoteliais e variar, mas os testes de RT-PCR devem se tornar o padrão devido à sua
células semelhantes a macrófagos. sensibilidade e tempo de resposta rápido. Testes de anticorpos para detectar
a exposição ao vírus da anemia infecciosa do salmão foram desenvolvidos,
Inicialmente endêmica entre os salmonídeos selvagens no Oceano Atlântico mas não têm sido comumente aplicados. O controle das infecções pelo vírus
Norte, as cepas do tipo selvagem (HPR0) do vírus da anemia infecciosa do da anemia infecciosa do salmão é complicado pela questão de lidar com
salmão são mantidas por transmissão horizontal e vertical. No entanto, como peixes em um ambiente aberto no qual o vírus pode estar circulando em peixes
os ovírus ortomix, infecções pelo vírus da anemia infecciosa do salmão selvagens nativos sem evidência de infecção. Os surtos foram gerenciados
selvagem em populações cativas de salmão do Atlântico criadas em altas por meio de uma combinação de medidas regulatórias e práticas de manejo,
densidades podem dar origem a mutantes com virulência muito maior que incluindo movimentos restritos de peixes entre fazendas, abate forçado, uso
podem se espalhar rapidamente para fazendas próximas. Acredita-se que os de todos em programas nas fazendas e desinfecção de matadouros e plantas
surtos de doenças que devastaram a indústria de criação de salmão do de processamento. As preparações de vacinas de vírus inteiros inativados
Atlântico chileno são resultado da introdução do vírus da anemia infecciosa fornecem proteção parcial, mas seu uso é limitado por dificuldades associadas
do salmão da Noruega através de ovos contaminados. à administração de vacinas a um grande número de peixes e ao
desenvolvimento de infecções assintomáticas por portadores de alguns peixes
vacinados.
Há uma grande variação na mortalidade produzida por infecções pelo
vírus da anemia infecciosa do salmão, o que reflete a resistência do hospedeiro
e a variação da cepa do vírus. Usando o gene HE, isolados do vírus da anemia
infecciosa do salmão podem ser agrupados em uma linhagem norte-americana
e uma linhagem européia. Essas linhagens podem ser subdivididas em
genótipos com base nos padrões de deleção de HPR que estão associados à
virulência viral. Em infecções experimentais de salmão do Atlântico com as OUTROS ORTOMIXOVÍRUS
cepas de vírus mais virulentas, a morte começa dentro de 10 a 13 dias após
a infecção e continua por mais 9 a 15 dias, resultando em taxas de mortalidade Os vírus Thogotovirus e Dhori contêm, respectivamente, seis ou sete
superiores a 90%. Vírus moderadamente virulentos apresentam taxas de segmentos de genes, mas ambos os vírus estão incluídos no gênero
mortalidade entre 50% e 89% e morte prolongada, enquanto cepas de baixa Thhogotovirus. Esses vírus são transmitidos entre vertebrados por carrapatos
virulência apresentam taxas de mortalidade inferiores a 50% no salmão do e provavelmente têm uma distribuição global.
Atlântico. Infecções por togotovírus de carrapatos, humanos e uma variedade de animais
foram descritas na África e no sul da Europa. O alcance e o tropismo de
espécies do vírus Dhori são aparentemente semelhantes, mas também

No entanto, salmões coho infectados experimentalmente (uma espécie do incluem a Índia e a Europa Oriental. A infecção pelo vírus Dhori pode causar
Pacífico distantemente relacionada) foram resistentes ao desenvolvimento doença febril e encefalite em humanos, mas seu significado como patógeno
da doença com isolados do vírus da anemia infecciosa do salmão da Europa animal é incerto. Dois vírus ortomixos adicionais isolados há mais de 40 anos
e América do Norte. Tal como acontece com os vírus influenza A, não parece de carrapatos foram recentemente caracterizados, vírus Upolu da Austrália e
haver uma única proteína viral que seja sempre preditiva de virulência. Baía de Aransas
vírus dos Estados Unidos. Esses dois vírus têm propriedades anos atrás. Embora o vírus Quaranfil tenha sido isolado de crianças
morfológicas, sorológicas e genéticas que suportam sua classificação febris, o impacto desses vírus na saúde animal e humana permanece
dentro do gênero Thogotovirus. Um terceiro thogotovirus em incerto. No entanto, dois vírus identificados mais recentemente, o
potencial, chamado vírus Bourbon, foi recentemente isolado de um vírus Cygnet River da Austrália e o vírus Wellfleet Bay dos Estados
humano no Kansas que posteriormente morreu das complicações Unidos, foram respectivamente ligados a mortes significativas de
da infecção. patos almiscarados em cativeiro (Cairina moschata) e eiders comuns
Quaranjavirus é um gênero recentemente reconhecido na família (Somateria mollissima). A análise genética desses dois vírus sugere
Orthomyxoviridae. Os vírus Quaranfil, Johnston Atoll, Jos, Araguari que eles podem ser variantes geográficas da mesma espécie. O
e Lake Chad foram isolados de carrapatos, aves e mamíferos na envolvimento dos carrapatos no ciclo de infecção ainda é indefinido.
África, Ásia Central, América do Sul e ilhas do Pacífico em mais de
45 anos.
Capítulo 22
Bunyaviridae
Propriedades de BUNYAVIRUSES 411 MEMBROS DO GÊNERO ORTHOBUNYAVIRUS 418

Classificação 411 ELE TEM VÍRUS 418
Propriedades do Virion 413 VÍRUS SCHMALENBERG 420
Replicação de vírus 415 CACHE VALLEY e Outros TERATOGÊNICOS

MEMBROS DO GÊNERO HANTAVIRUS 415 ORTOBUNIAVÍRUS 421
FEBRE HEMORRÁGICA COM SÍNDROME RENAL (VELHO LA CROSSE e outras ENCEFALITES DA CALIFÓRNIA
MUNDO) HANTAVIRUS 416 VÍRUS DO SEROGRUPO 421
SÍNDROME PULMONAR DE HANTAVIRUS (NOVO MUNDO) Outros ORTOBUNIAVIRUS 421

HANTAVÍRUS 416 MEMBROS DO GÊNERO PHLEBOVIRUS 421
MEMBROS DO GÊNERO NAIROVIRUS 417 VÍRUS DA FEBRE DO RIFT VALLEY 421
VÍRUS DA DOENÇA DOS OVINOS NAIRÓBI 417
VÍRUS DA FEBRE HEMORRÁGICA DA CRIMEIA-CONGO 418
A família Bunyaviridae é a maior família de vírus, com infecção persistente ao longo da vida em seus vetores artrópodes,
mais de 350 vírus membros incluídos em 5 gêneros: Considerando que os hantavírus causam infecções persistentes em seus
Orthobunyavirus, Hantavirus, Nairovirus, Phlebovirus e hospedeiros de reservatório de roedores. A maioria dos bunyavírus nunca infecta
Tospovírus. O nome da família é derivado de Bunyamwera animais domésticos ou humanos, mas aqueles que o fazem podem
no oeste de Uganda, onde o protótipo bunyavirus do causar doenças importantes que variam de
mesmo nome foi isolado. As características comuns do malformação fetal a “febre hemorrágica” sistêmica
bunyavírus pertencem tanto à natureza dos vírions quanto à síndromes da doença.
às suas propriedades biológicas. Vírus em três gêneros
(Orthobunyavirus, Nairovirus e Phlebovirus) são mantidos em ciclos de
artrópodes de artrópodes vertebrados (ou seja, arbovírus), que têm PROPRIEDADES DOS BUNYAVIRUSES
especificidade em relação a ambos os artrópodes
Classificação
vetores e hospedeiros vertebrados. Essa especificidade é
a base para os limites geográficos e ecológicos geralmente estreitos O grande número e diversidade dos bunyavírus
nichos ocupados por cada vírus. Da mesma forma, os vírus no oferecem um desafio taxonômico considerável, e
gênero Tospovirus pode ser transmitido entre plantas por A nomenclatura é confusa. As características genômicas são usadas para
tripes e se replicam em tripes e plantas. Vírus no definir gêneros, particularmente a organização de cada RNA
gênero Hantavirus são uma exceção, na medida em que são mantidos segmento do genoma e as sequências de nucleotídeos conservados nos
em ciclos de vertebrados vertebrados sem artrópodes terminais de cada segmento. Sorologia clássica
vetores; no entanto, os hantavírus também apresentam grande métodos são usados para classificar esses vírus ainda mais. Em geral,
especificidade em hospedeiros reservatórios vertebrados e, portanto, também os determinantes antigênicos na proteína do nucleocapsídeo são
possuem nichos geográficos e ecológicos distintos (Tabela 22.1). relativamente conservados, e assim servem para definir amplos
Os bunyavírus transmitidos por artrópodes são transmitidos por agrupamentos entre os vírus, enquanto epítopos compartilhados no
mosquitos específicos, carrapatos, mosquitos ou moscas que picam, glicoproteínas de envelope, que são os alvos em ensaios de neutralização
Considerando que os hantavírus individuais são disseminados por e inibição de hemaglutinação, definem
roedores específicos. Bunyavírus causam infecção transitória agrupamentos (sorogrupos). Epítopos únicos nas coproteínas gli do
em seus hospedeiros vertebrados, sejam mamíferos ou aves, e envelope, também determinados por ensaios de neutralização, definem

TABELA 22.1 Família Bunyaviridae: Principais Patógenos de Animais e Humanos
Gênero Vírus Geográfico Artrópode Host de destino Doença em Doença em

Distribuição Vetor Espécie ou Animais Humanos
Anfitrião do Amplificador
Flebovírus Febre do Vale do Rift África Mosquitos Ovelhas, gado, Doença sistêmica, Doença semelhante
vírus búfalos, humanos hepatite, aborto à gripe, hepatite,
febre hemorrágica,
retinite
Nairovírus Vírus da doença da Oriental Carrapatos

Ovelhas, cabras Enterite Doença febril
ovelha de Nairobi África hemorrágica leve
Vírus da febre África, Ásia, Carrapatos

Ovinos, bovinos, caprinos, Leve se houver Febre
hemorrágica da Europa humanos hemorrágica, hepatite
Crimeia-Congo
Bunyavírus Quarto vírus Austrália, mosquitos, Gado, ovelhas, cabras Artrogripose, Nenhum
Japão, Israel, Culicoides hidranencefalia

Coreia, África spp.
vírus Schmallenberg Europa Culicoides Bovinos, ovinos, caprinos, Artrogripose, Nenhum
(incluindo spp. ruminantes selvagens, hidranencefalia

Unido camelídeos
Reino,
Peru)
Vírus do Vale do Estados Unidos Mosquitos Gado, ovelhas, cabras, Artrogripose, Encefalite
Cache veados, cavalos hidranencefalia esporádica e
raramente infecção
congênita rara
La Crosse e Norte Mosquitos Pequenos mamíferos, Nenhum Encefalite

outros vírus do grupo América humanos
da encefalite da
Califórnia
Hantavírus eu tenho um vírus China, Nenhum Apodemus agrarius (rato Febre hemorrágica
Rússia, Coreia de campo listrado) Nenhum documentado com síndrome
renal
Vírus Puumala Escandinávia, Nenhum Clethrionomys Febre hemorrágica

Europa, brilhoolus (rato de banco) Nenhum documentado com síndrome
Rússia renal
Vírus de Seul No mundo todo Nenhum Rattus norvegicus Febre hemorrágica

(Rato da Noruega) Nenhum documentado com síndrome
renal
Vírus sem nome o Nenhum Peromyscus Síndrome

e outros Américas maniculatus (rato de Nenhum documentado pulmonar por
Hantavírus do veado) e outras hantavírus
Novo Mundo espécies de roedores
reservatório
Bunyaviridae Capítulo | 22 413
espécies de vírus individuais. Com poucas exceções, os vírus dentro O gênero Hantavirus também inclui um número substancial de
de um determinado gênero estão relacionados antigenicamente vírus, muitos deles descobertos relativamente recentemente.
entre si, mas não com vírus de outros gêneros. A falta de Todos são transmitidos por hospedeiros roedores reservatório
caracterização bioquímica adequada de muitos bunyavírus nomeados persistentemente infectados através da urina, fezes e saliva; o
confunde sua classificação precisa. mesmo padrão de transmissão ocorreu entre ratos em colônias de
O rearranjo genético ocorre quando hospedeiros mamíferos, laboratório. Em humanos, vários desses vírus da Ásia causam febre
insetos vetores ou células cultivadas são coinfectados com hemorrágica com síndrome renal, enquanto os da Europa estão
bunyavírus intimamente relacionados, e isso provavelmente foi tipicamente associados a uma síndrome de doença diferente e
importante na evolução natural desses vírus. Dentro de seu nicho menos grave. Alguns dos hantavírus das Américas causam uma
ecológico particular, cada bunyavírus evolui por deriva e seleção síndrome de desconforto respiratório agudo grave, conhecida como
genética; por exemplo, isolados do vírus La Crosse de diferentes “síndrome pulmonar por hantavírus”.
regiões nos Estados Unidos diferem consideravelmente, como
resultado de mutações pontuais cumulativas e deleções e duplicações Propriedades do Virion
de nucleotídeos. A evolução do vírus La Crosse também envolveu o
rearranjo de segmentos do genoma, e vírus rearranjados foram As propriedades morfológicas variam entre os vírus dos vários
isolados de mosquitos no campo. gêneros, mas os vírions de bunyavírus são esféricos, com
aproximadamente 80 120 nm de diâmetro, e são compostos por um
Os bunyavírus são atribuídos a cinco gêneros, quatro dos quais envelope lipídico com picos de glicoproteínas, dentro do qual estão
incluem vírus que infectam animais e um quinto (o gênero Tospovirus) três complexos circulares de ribonucleoproteína (RNP) compostos
que contém apenas vírus de plantas. Um número muito substancial por genoma individual Segmentos de RNA associados à
de bunyavírus ainda não foi atribuído a um gênero ou sorogrupo. nucleoproteína viral (Tabela 22.2; Fig. 22.1). Esses complexos RNP
são estabilizados por uma estrutura panhandle gerada por ligações
O gênero Orthobunyavirus contém um grande número de vírus não covalentes entre sequências palindrômicas invertidas nas
que compartilham características genéticas comuns e são extremidades 30 e 50 de cada segmento do genoma de RNA. As
sorologicamente não relacionados a vírus em outros gêneros de sequências terminais são idênticas para todos os três segmentos de
Bunyaviridae. A maioria desses vírus é transmitida por mosquitos, RNA dentro de cada espécie de vírus e são críticas para o
mas alguns são transmitidos por flebotomíneos ou mosquitos reconhecimento pela polimerase viral para a replicação do genoma
(Culicoides spp.). O gênero inclui vários patógenos de animais do vírus e início da transcrição do mRNA do vírus.
domésticos e humanos, incluindo vírus Akabane e La Crosse e seus O genoma dos bunyavírus tem 11 19 kb e consiste em três
parentes. segmentos de RNA de fita simples de sentido negativo (ou
O gênero Phlebovirus contém mais de 50 vírus, todos transmitidos ambisenso), designados grande (L), médio (M) e pequeno (S). Os
por flebotomíneos ou mosquitos. O gênero contém patógenos segmentos de RNA diferem em tamanho entre os gêneros: o
importantes, incluindo o vírus da febre do Vale do Rift e os vírus da segmento de RNA L varia em tamanho de 6,3 a 12 kb, o segmento
febre do flebotomíneo. de RNA M de 3,5 a 6 kb e o segmento de RNA S de 1 a 2,2 kb. O
O gênero Nairovirus contém um grande número de vírus, a RNA L codifica uma única proteína grande (L), a RNA polimerase
maioria dos quais são transmitidos por carrapatos, incluindo os dependente de RNA. O RNA M codifica uma poliproteína que é
patógenos da doença da ovelha de Nairobi e os vírus da febre processada para formar duas glicoproteínas (Gn e Gc) e, em
hemorrágica do Congo da Crimeia.
TABELA 22.2 Propriedades dos Bunyavírus
Quatro gêneros infectam vertebrados: Bunyavirus, Phlebovirus e Nairovirus, todos transmitidos por artrópodes; Hantavírus, não transmitido por artrópodes
Os virions são esféricos, envelopados, com 80 120 nm de diâmetro
Os vírions têm picos de glicoproteínas, mas nenhuma proteína da matriz em seu envelope
Genoma de RNA de fita simples de sentido negativo segmentado; três segmentos - L (grande), M (médio) e S (pequeno) - totalizando 11 19 kb de tamanho
O segmento S do RNA genômico dos vírus membros do gênero Phlebovirus possui uma estratégia de codificação ambisense
Replicação citoplasmática; brotando em vesículas de Golgi
Geralmente citocida para células de vertebrados, mas infecção persistente não citocida em células de invertebrados
O rearranjo genético ocorre entre vírus intimamente relacionados

(UMA) (B) (C)
Gn
Gc
S RNA
eu
M RNA
L RNA
(D) (E)
80-110 nm
FIGURA 22.1 Representação esquemática de um virion bunyavirus em corte transversal. Família Bunyaviridae. (A) Gc, Gn, glicoproteínas produzidas pelo
processamento da poliproteína M RNA; L, transcriptase codificada por L RNA; L, M e S RNA, segmentos de RNA grandes, médios e pequenos; N, nucleoproteína
codificada por S RNA. (B) Hepatócito de um rato infectado com o vírus da febre do Vale do Rift, mostrando vírions brotando nas vesículas de Golgi. (C) Seção fina de
cérebro de camundongo infectado com o vírus da encefalite da Califórnia, mostrando vírions extracelulares. (D) virions do vírus Hantaan negativamente corados,
mostrando o padrão de colocação de pico em quadrados que é característico de todos os hantavírus. (E) Vírions do vírus da febre do Vale do Rift corados
negativamente, mostrando a delicada franja de espigas. As barras representam 100 nm. (A) De Fauquet, CM, Mayo, MA, Maniloff, J., Desselberger, U., Ball, LA (Eds.),
Virus Taxonomy: Eighth Report of the International Committee on Taxonomy of Viruses, p. 695. Copyright r Elsevier (2005), com permissão. (BE) De Virologia Veterinária, 3ª edição.
FIGURA 22.2 Estratégias de codificação de segmentos do genoma de membros da família Bunyaviridae. Os RNAs genômicos são representados por linhas finas (o
número de nucleotídeos é dado em torno da linha) e os mRNAs são mostrados como setas (indica a sequência do primer derivado do hospedeiro na extremidade 59).
Os produtos dos genes, com seu tamanho (em kDa), são representados por retângulos sólidos. (Modificado de Elliott, 1996). BUNV, vírus Bunyamwera; DUGV, vírus
Dugbe; HTNV, hantavírus Hantaan; UUKV, vírus Uukuniemi; Gc, Gn, glicoproteínas produzidas pelo processamento da poliproteína M RNA; L, transcriptase codificada
por L RNA; L, M e S RNA, segmentos de RNA grandes, médios e pequenos; N, nucleoproteína codificada por S RNA; NSm, NSs, proteínas não estruturais codificadas
por M e S RNA, respectivamente. De Fauquet, CM, Mayo, MA, Maniloff, J., Desselberger, U., Ball, LA (Eds.), Virus Taxonomy: Eighth Report of the International
Committee on Taxonomy of Viruses, p. 697. Copyright r Elsevier (2005), com permissão.
alguns casos, uma proteína não estrutural (NSm). O RNA S a proteína NSs, ocupando a metade 50 da mesma molécula
codifica a nucleoproteína (N) e, para membros dos gêneros de RNA S, é codificada no sentido complementar inverso,
Orthobunyavirus e Phlebovirus, uma proteína não estrutural sendo o RNAm NSs transcrito somente após a síntese de
(NSs) (Fig. 22.2). As proteínas N e NSs dos vírus do gênero intermediários de RNA do genoma viral completo; assim, o
Phlebovirus são traduzidas a partir de um mRNA subgenômico RNA do segmento S exibe uma estratégia de codificação ambisense.
separado. A proteína N é codificada na metade 30 do S RNA, Todos os bunyavírus têm pelo menos quatro proteínas
e seu RNA mensageiro (mRNA) é transcrito usando RNA virion (Fig. 22.1), incluindo duas glicoproteínas externas (Gn,
genômico como molde. No entanto, Gc), a proteína L (transcriptase) e a proteína N
(nucleoproteína). Os vírions também contêm lipídios, com sua MEMBROS DO GÊNERO

composição refletindo a composição das membranas da célula HANTAVIRUS
hospedeira (principalmente derivadas da membrana de Golgi, mas
também da membrana da superfície celular) e carboidratos como Os mais de 20 vírus membros do gênero Hantavirus compreendem
cadeias laterais nas glicoproteínas. A glicoproteína Gn (anteriormente os únicos vírus da família Bunyaviridae que não são transmitidos por
conhecida como G2) é responsável pela ligação ao receptor dos artrópodes. Eles são transmitidos entre roedores por derramamento
sorogrupos da Califórnia bunyavírus. A proteína NSs não estrutural de saliva, urina e fezes a longo prazo. Vários dos vírus são
do vírus da febre do Vale do Rift interfere com a resposta antiviral zoonóticos e a causa de doenças humanas graves. Embora haja
inata da célula hospedeira em vários níveis, levando à supressão sobreposição nas respectivas síndromes de doenças, quatro
global da resposta do interferon tipo I (ver Capítulo 4: Imunidade hantavírus do Velho Mundo (Ásia e Europa) causam doença
Antiviral e Vacinas contra Vírus). multissistêmica centrada nos rins (febre hemorrágica com síndrome
Os vírus são bastante sensíveis ao calor e às condições ácidas renal), enquanto vários hantavírus do Novo Mundo (Américas)
e são prontamente inativados por detergentes, solventes lipídicos e causam doença multissistêmica centrada nos pulmões (síndrome
desinfetantes comuns.
pulmonar por hantavírus).
Replicação de vírus A patogenicidade de alguns dos vírus recém-descobertos ainda não

foi determinada. Alguns vírus também infectam outras espécies de
A maioria dos bunyavírus se replica bem em muitos tipos de células, mamíferos, como cavalos, mas isso é incomum e não contribui para
incluindo células Vero (macaco verde africano), células BHK-21 (rim o ciclo de vida dos vírus ou para o risco de doença humana.
de hamster bebê) e, além dos hantavírus, células de mosquito C6/36
(Aedes albopictus). Com exceção dos hantavírus e alguns nairovírus, Um aspecto importante dos hantavírus tem sido o nível de
esses vírus são citolíticos para células de mamíferos, mas não
dificuldade em torno de sua descoberta. Por exemplo, durante a
citolíticos para células de invertebrados. A maioria dos vírus também guerra da Coréia de 1950 a 1952, milhares de soldados das Nações
se replica em alto título no cérebro de camundongos lactentes. Unidas desenvolveram uma doença marcada por febre, dor de
cabeça, manifestações hemorrágicas e insuficiência renal aguda,
A entrada viral em sua célula hospedeira é por endocitose com choque e mortalidade substancial de 5 a 10%. Apesar das
mediada por receptor; todas as etapas subsequentes ocorrem no intensas pesquisas, o agente etiológico dessa doença permaneceu
citoplasma. Os receptores celulares não são descritos para muitos um mistério por 28 anos até que o protótipo do hantavírus, o vírus
vírus bunya, mas aqueles que contribuem para a ligação dos Hantaan (o nome é derivado do rio Hantaan na Coréia), foi isolado
hantavírus incluem integrinas ÿÿ e outras proteínas receptoras do camundongo listrado do campo, Apodemus agrarius. Os
celulares, como gC1qR/p32, que é expressa em células endoteliais, hantavírus descobertos desde então também têm sido tão difíceis de
células dendríticas, linfócitos e plaquetas. isolar em células
Como o genoma dos vírus de RNA de sentido negativo de fita animais de cultura ou experimentais que RT-PCR ensaios, e agora
simples não pode ser traduzido diretamente, o primeiro passo após estratégias de sequenciamento de próxima geração (metagenômica)
a penetração da célula hospedeira e o desnudamento é a ativação tornaram-se ferramentas-chave para detecção e caracterização
da RNA polimerase do virion (transcriptase) e sua transcrição de desses vírus em espécimes clínicos e tecidos de roedores.
mRNAs virais de cada um dos vírus. três RNAs de virions. A Mais de 200.000 casos de febre hemorrágica com síndrome renal
exceção, como observado anteriormente, é que no gênero são relatados a cada ano em todo o mundo, com mais da metade
Phlebovirus a metade 50 do S RNA não é transcrita diretamente; em na China. Rússia e Coréia relatam centenas de milhares de casos;
vez disso, o mRNA para a proteína NSs é transcrito após a síntese menos são relatados no Japão, Finlândia, Suécia, Bulgária, Grécia,
do RNA complementar completo. A RNA polimerase também tem Hungria, França e países dos Balcãs.
atividade de endonuclease, clivando as capas 50 -metiladas dos
mRNAs do hospedeiro e adicionando-as aos mRNAs virais para Em 1993, uma doença zoonótica por hantavírus não reconhecida
iniciar a transcrição (o chamado cap snatching). Após a transcrição anteriormente foi reconhecida na região sudoeste dos Estados
e tradução do mRNA viral primário, ocorre a replicação do RNA do Unidos. A doença se manifestou, não como febre hemorrágica com
virion e uma segunda rodada de transcrição começa, com síndrome renal, mas sim como síndrome do desconforto respiratório
amplificação preferencial dos genes que codificam as proteínas agudo. O vírus causador é agora chamado de vírus Sin Nombre, e
estruturais necessárias para a síntese do virion. pelo menos oito outros vírus hanta foram identificados como causas
da síndrome pulmonar, incluindo os vírus Bayou, Black Creek Canal,
Os vírions amadurecem por brotamento através de vesículas Andes e Laguna Negra. Casos de síndrome pulmonar por hantavírus
intracitoplasmáticas associadas ao complexo de Golgi e são liberados foram relatados nos Estados Unidos e do Canadá à Argentina. Outro
pelo transporte de vesículas através do citoplasma e subsequente Novo Mundo
exocitose das membranas plasmáticas apicais e/ou basolaterais
(Tabela 22.2).
hantavírus foram descobertos recentemente, mas sua patogenicidade visto em todos os casos. O início da doença é súbito, com intensa dor
em humanos ainda não foi determinada. de cabeça, dor nas costas, febre e calafrios.
A hemorragia, se ocorrer, manifesta-se durante a fase febril como rubor
da face e injeção da conjuntiva e das membranas mucosas. Uma
FEBRE HEMORRÁGICA COM RENAL erupção petequial também pode aparecer. Hipotensão súbita e extrema
por vazamento vascular pode precipitar choque hipovolêmico fatal, e os
SÍNDROME (VELHO MUNDO)
pacientes que sobrevivem e progridem para o estágio diurético
HANTAVÍRUS
apresentam melhora da função renal, mas ainda podem morrer de
A característica da infecção por hantavírus em hospedeiros reservatórios choque ou complicações pulmonares. O estágio de convalescença pode
de roedores é uma infecção inaparente persistente, geralmente ao longo durar semanas a meses antes que a recuperação esteja completa.
da vida, com eliminação do vírus na saliva, urina e fezes. A doença Acredita-se que a doença em indivíduos afetados tenha uma base
humana envolve o contato com excrementos de roedores contaminados, imunopatológica, pois anticorpos específicos para vírus estão presentes,
geralmente no inverno, quando há contato máximo com roedores geralmente desde o primeiro dia em que o paciente se apresenta para
humanos. Em um estudo de patogênese de referência, HW Lee inoculou atendimento médico.
o roedor reservatório, A. agrarius, com o vírus Hantaan e seguiu o curso
da infecção por titulação viral de órgãos, sorologia e imunofluorescência. O diagnóstico é feito pela detecção do antígeno nos tecidos
A viremia foi transitória e desapareceu com o aparecimento de anticorpos (geralmente por imunofluorescência) ou sorologicamente por ELISA de
neutralizantes. No entanto, o vírus persistiu em vários órgãos, incluindo captura de IgG e IgM. O ELISA de captura de IgM é usado como uma
pulmões e rins. Os títulos de vírus em esfregaços de urina e garganta ferramenta de diagnóstico primária, mas os ensaios de RT-PCR estão
foram cerca de 100 1000 vezes maiores durante as primeiras semanas agora disponíveis para detecção de vírus. O isolamento do vírus é difícil:
após a inoculação do que subsequentemente, e os animais foram muito os vírus devem ser passados às cegas em cultura de células (mais
mais infecciosos para companheiros de gaiola ou camundongos comumente células Vero E6) e detectados por meios imunológicos ou
próximos durante esse período. moleculares. O envio de amostras diagnósticas de locais de doença é
muitas vezes menos do que satisfatório, e todo o trabalho de laboratório
Quatro características essenciais definem o contexto global da sobre Hantaan e outros hantavírus altamente patogênicos deve ser feito
doença febre hemorrágica com síndrome renal (Tabela 22.1): (1) os sob condições estritas de biocontenção.
vírus, per se; (2) seus hospedeiros roedores reservatórios; (3) a
localização dos casos humanos; (4) a gravidade dos casos humanos. Várias vacinas inativadas do vírus Hantaan foram
Pelo menos quatro vírus estão envolvidos: vírus Hantaan, Dobrava- desenvolvido e utilizado na Ásia. A chave para prevenir infecções pelo
Belgrado, Seul e Puumala. vírus hanta é o controle de roedores, incluindo tornar as casas e lojas
Normalmente, os vírus Hantaan e Dobrava-Belgrado causam doença de alimentos à prova de roedores e remover roedores mortos e
grave, com taxas de mortalidade de 5 a 15%. excrementos de roedores de habitações humanas. No entanto, o
O vírus de Seul causa doença menos grave, e o vírus Puumala causa controle dos amplos reservatórios de roedores dos vírus Hantaan, Seul
a forma menos grave da doença (taxa de mortalidade inferior a 1%), e Puumala não é possível na maioria dos cenários em que a doença
que é conhecida na Escandinávia como “nefropatia epidêmica”. Existem ocorre; no entanto, em algumas situações a sua entrada nas habitações
três padrões de localização da doença: rural, urbano e adquirido em pode ser minimizada.
laboratório. A doença rural é causada pelo vírus Hantaan, que é Houve vários casos em que roedores selvagens trazidos para
difundido na China, Rússia asiática e Coréia, e pelo vírus Dobrava- laboratórios, colônias estabelecidas de ratos de laboratório e até mesmo
Belgrado nos Balcãs e na Grécia. A doença rural também é causada culturas de células derivadas de ratos carregaram ou foram contaminadas
pelo vírus Puumala no norte da Europa, especialmente na Escandinávia com hantavírus e levaram à transmissão do vírus a cuidadores de
e na Rússia. A doença urbana é causada pelo vírus de Seul; ocorre no animais e
Japão, Coréia, China e América do Sul e do Norte. Cada vírus tem um pessoal de pesquisa. A prevenção da introdução de vírus em colônias
hospedeiro roedor reservatório específico. Para o vírus Hantaan este é de ratos de laboratório requer a entrada em quarentena de novos
o rato de campo listrado, Apodemus agrarius; para o vírus Dobrava- estoques (ou entrada apenas de estoques livres de vírus conhecidos),
Belgrade é o camundongo de pescoço amarelo, Apodemus flavicollis; prevenção do acesso de roedores selvagens e testes sorológicos regulares.
para o vírus de Seul é o rato da Noruega, Rattus norvegicus; e para o
vírus Puumala é a ratazana do banco, Clethrionomys brilhoolus.
SÍNDROME PULMONAR DE HANTAVIRUS
(NOVO MUNDO) HANTAVIRUS
Não há evidências de que haja qualquer doença clínica em animais
que não sejam humanos. O curso clínico da febre hemorrágica grave O vírus Sin Nombre e outros hantavírus do Novo Mundo provavelmente
com síndrome renal em humanos envolve cinco estágios sobrepostos – estiveram presentes por eras em extensas porções das Américas
febril, hipotensivo, oligúrico, diurético e convalescente – nem todos são habitadas por Peromyscus maniculatus e outras espécies de roedores
reservatórios; esses vírus foram
reconhecido em 1993 apenas por causa do número e agrupamento de O diagnóstico geralmente é feito pela demonstração de anticorpos para
casos humanos de uma síndrome de doença muito distinta no oeste dos o vírus infectante ou um de seus parentes próximos (geralmente
Estados Unidos. Um grande aumento usando ELISA de captura de IgM). Isolamento do vírus de
número de roedores após dois invernos especialmente úmidos e um pacientes é muito difícil, mas o ácido nucleico viral é facilmente
conseqüente aumento de sementes de pinyon e outros roedores detectado por RT-PCR. Testes sorológicos são geralmente realizados para
alimentos contribuíram para o número de casos humanos. A distribuição avaliar a infecção em hospedeiros roedores reservatórios,
temporal das doenças humanas reflete uma devido ao risco biológico associado ao isolamento do vírus.
sazonalidade do verão (embora casos tenham ocorrido Amplos programas de educação pública foram desenvolvidos para
ao longo do ano), novamente correspondendo aos padrões de aconselhar as pessoas sobre a redução do risco de infecção,
comportamento dos hospedeiros roedores. Assim como com o Velho Mundo principalmente reduzindo habitats de roedores e suprimentos de alimentos em
hantavírus, cada vírus do Novo Mundo tem um hospedeiro de roedor de e perto de casas e tomando precauções ao limpar
reserva específico: vírus Sin Nombre - o rato cervo, áreas contaminadas por roedores. Este último envolve alimentos à prova
Peromyscus maniculatus; vírus de Nova York — o camundongo de patas de roedores e recipientes de alimentos para animais de estimação, captura
brancas, Peromyscus leucopus; Canal do Riacho Negro e envenenamento de roedores dentro e ao redor das residências, eliminando
vírus — o rato do algodão, Sigmodon hispidus; vírus Bayou— habitats de roedores perto de residências, uso de respiradores e molhar as
o rato de arroz, Oryzomys palustris; e vírus Andes - o superfícies com detergente, desinfetante ou solução de hipoclorito antes
rato de arroz pigmeu de cauda longa, Oligoryzomys longicaudatus. de limpar áreas que possam conter
Como os hantavírus que causam febre hemorrágica excrementos de roedores. Também foram desenvolvidas recomendações
com síndrome renal, aqueles que induzem a síndrome pulmonar por oped para equipamentos e práticas específicas para reduzir os riscos
hantavírus não causam doença em seus hospedeiros roedores, mas podem ao trabalhar com roedores capturados na natureza, especialmente quando
induzir doença grave em isso envolve a obtenção de amostras de tecido ou sangue: estas
humanos. O vírus é eliminado na saliva, urina e fezes de incluem o uso de armadilhas de captura viva, roupas de proteção e
roedores por pelo menos muitas semanas, e provavelmente a vida inteira luvas, desinfetantes adequados e transporte seguro
do animal. A transmissão de roedor para roedor ocorre embalagem.
por contato próximo e por mordidas ou arranhões.
A transmissão e a infecção humana provavelmente também ocorrem por
a inalação de aerossóis ou poeira contendo MEMBROS DO GÊNERO
saliva ou excrementos de roedores.
NAIROVÍRUS
Síndrome pulmonar por hantavírus em humanos normalmente
começa com febre, mialgia, dor de cabeça, náuseas, vômitos,
VÍRUS DA DOENÇA DOS OVINOS NAIRÓBI
tosse não produtiva e falta de ar. Como doença
progride, há edema pulmonar, derrame pleural, Vírus da doença da ovelha de Nairobi, um membro do gênero
e rápida progressão da doença, com morte muitas vezes após Nairovirus, é altamente patogênico para ovinos e caprinos. o
em horas a dias. A recuperação pode ser tão rápida quanto o vírus é enzoótico na África Oriental e está intimamente relacionado
desenvolvimento de sinais clínicos com risco de vida. As lesões são aquelas vírus ocorrem na Nigéria (vírus Dugbe em bovinos), e em
da síndrome do desconforto respiratório agudo, com congestão e edema Índia e Sri Lanka (vírus Ganjam em ovinos e caprinos).
pulmonar e pneumonia intersticial. O vírus não é contagioso entre os mamíferos; mais, é
A transmissão de pessoa para pessoa parece ser rara, mas tem transmitida por todas as fases do carrapato da orelha marrom,
foi confirmado em casos de infecção pelo vírus Andes, e Rhipicephalus appendiculatus, em que há infecção transovarial e
técnicas estritas de enfermagem de barreira são agora recomendadas transestadial e car riagem de muito longa duração em carrapatos adultos
para o manejo de casos suspeitos. (até 2 anos). O vertebrado
Comprometimento funcional da integridade endotelial vascular com hospedeiro reservatório do vírus permanece desconhecido; o vírus tem
aumento da permeabilidade capilar, especialmente de não foi encontrado em ruminantes selvagens ou outros animais em
a vasculatura pulmonar e hipovolemia subsequente, áreas enzoóticas.
é central para a patogênese da síndrome pulmonar induzida por hantavírus. No Quênia, ovinos e caprinos adquirem a infecção quando
No entanto, embora haja uma ampla eles são transportados dos distritos do norte para o Nairobi
infecção por hantavírus de células endoteliais em indivíduos afetados, os área. Após um curto período de incubação, há febre alta,
hantavírus não lisam células infectadas. É incerto o que causa esse enterite hemorrágica e prostração. Animais afetados
aumento grave, muitas vezes fatal, na podem morrer em poucos dias e as ovelhas grávidas abortam.
permeabilidade capilar que resulta em choque hipovolêmico, mas os A mortalidade em ovinos é de até 90%. Infecções subclínicas
mediadores de citocinas induzidos por vírus provavelmente também ocorrem, e os animais recuperados são imunes. Diagnóstico
contribuem (a chamada tempestade de citocinas). é feito clinicamente e por exame patológico macroscópico; isto
Os achados clínicos e hematológicos do hantavírus pode ser confirmado pelo isolamento do vírus e identificação de
síndrome pulmonar são característicos, mas o isolados imunologicamente, ou por simples imunodifusão
testes em extratos de tecidos utilizando anti-soros específicos para 15 40%. A doença afeta principalmente agricultores, veterinários,
vírus hiperimunes. O controle depende principalmente de tratamentos trabalhadores de matadouros, açougueiros e outros que entram em
acaricidas para controlar o carrapato vetor, que também é o vetor da contato com gado, trabalhadores florestais e outros que entram em
doença protozoária economicamente importante, a febre da Costa contato com carrapatos infectados. O vírus também é transmitido
Leste. Tanto as vacinas vivas atenuadas quanto as inativadas são por contato direto com animais virêmicos infectados subclinicamente
eficazes na prevenção da doença em ovinos. – por exemplo, durante o corte de ovelhas, tosquia, administração
O vírus não é considerado um patógeno humano significativo, de anti-helmínticos e procedimentos veterinários. O vírus também é
embora tenha sido isolado de uma pessoa com uma doença febril contagioso, podendo ser transmitido de humano para humano,
leve. principalmente em hospitais.
O diagnóstico é feito pela detecção de antígeno nos tecidos
(geralmente por imunofluorescência) ou anticorpo IgM (por ELISA
CRIMEANO-CONGO HEMORRÁGICO de captura). Os ensaios de RT-PCR em tempo real são agora padrão
VÍRUS DA FEBRE para a detecção do vírus da febre hemorrágica da Crimeia-Congo.

O isolamento do vírus provou ser difícil: o vírus é muito lábil, o envio
O vírus da febre hemorrágica da Crimeia-Congo, um membro do de amostras de diagnóstico de locais habituais da doença é muitas
gênero Nairovirus, é a causa de uma importante doença zoonótica vezes menos do que satisfatório e todo o trabalho de laboratório
(febre hemorrágica da Crimeia-Congo), reconhecida há muitos anos deve ser realizado sob condições máximas de contenção.
na Ásia Central e na Europa Oriental. Não há evidência de doença
clínica em outros animais que não humanos, mas a infecção em As vacinas inativadas foram desenvolvidas e usadas em ensaios
animais domésticos é a base para a importância geral desta doença. de pequena escala, mas geralmente não estão disponíveis.
Este vírus é agora conhecido por ser enzoótico desde o oeste da A prevenção baseada no controle de vetores é difícil devido às
China, passando pela Ásia Central até a Índia, Paquistão, grandes áreas de habitat de carrapatos arborizados e arbustos
Afeganistão, Irã, Iraque, Turquia, Grécia e outros países do Oriente envolvidos. Uma importante abordagem de prevenção seria a
Médio, Europa Oriental e a maior parte do Saara e da região aplicação, em áreas endêmicas da Ásia, Oriente Médio e África, de
subsaariana. África. Nos últimos anos, ocorreram repetidos surtos padrões de segurança ocupacional em fazendas e mercados de
da doença na Turquia e nos países do Golfo Pérsico, especialmente gado, matadouros e outros locais de trabalho onde há contato
em relação às práticas tradicionais de abate e abate de ovinos. A rotineiro com ovelhas, cabras e gado. O risco individual pode ser
febre hemorrágica da Crimeia-Congo é um problema emergente, minimizado em pessoas que vivem em zonas endêmicas evitando
com cada vez mais casos sendo relatados a cada ano em muitas picadas de carrapatos por meio da inspeção de roupas e aplicação
partes do mundo, e aumentando a detecção de anticorpos em de repelentes.
populações animais. Por exemplo, em pesquisas sorológicas, mais
de 8% dos bovinos em várias regiões da África mostraram ser
soropositivos. MEMBROS DO GÊNERO
ORTHOBUNYAVIRUS
O vírus é mantido por um ciclo envolvendo transmissão ELE TEM VÍRUS

transovarial e transestadial em Hyalomma spp. e muitos carrapatos
O vírus Akabane é mais conhecido por seus efeitos teratogênicos
relacionados. Carrapatos larvais e ninfas são infectados quando se
em ruminantes, com epizootias sazonais de perda reprodutiva
alimentam de pequenos mamíferos e aves terrestres, e carrapatos
(mortalidade embrionária/fetal, aborto) e artrogripose congênita e
adultos quando se alimentam de ruminantes selvagens e domésticos
hidranencefalia sendo bem descritas em bovinos na Austrália, Japão
(ovelhas, cabras e gado). A infecção em ruminantes selvagens e
e Israel. O vírus pode causar perdas reprodutivas semelhantes e
domésticos resulta em viremia de alto título que é suficiente para
defeitos de desenvolvimento em ovinos e caprinos. O vírus Akabane
infectar carrapatos que se alimentam.
e/ou vírus intimamente relacionados ocorrem em grande parte da
A doença em humanos é uma febre hemorrágica grave.
África e da Ásia, além da Austrália.
O período de incubação é de 3 a 7 dias; o início é abrupto, com
febre, cefaleia intensa, mialgia, dor nas costas e abdominal, náuseas
e vômitos e prostração acentuada. É uma das mais dramáticas de
todas as febres hemorrágicas humanas, caracterizada por hemorragia
substancial no subcutâneo e nas superfícies mucosas que revestem
os tratos gastrointestinal e geniturinário. Há também necrose A infecção pelo vírus Akabane em ruminantes não gestantes é
hepática acentuada e lesão tanto do miocárdio quanto do sistema tipicamente subclínica, mas algumas cepas do vírus Akabane no
nervoso central; a taxa de letalidade é comumente Japão e na Coréia podem causar encefalite aguda em bovinos de
qualquer idade. A infecção de vacas ou ovelhas grávidas pode levar a
um de dois resultados: morte do feto e aborto, ou nascimento, às vezes no nascimento. Os animais afetados com artrogripose congênita
prematuro, de progênie com defeitos congênitos. Os fetos afetados apresentam poucas anormalidades macroscópicas, além da limitação
apresentam caracteristicamente extensos defeitos cavitários do sistema ou ausência de movimento de suas articulações. Microscopicamente,
nervoso central (hidranencefalia) e graves anormalidades há alterações degenerativas graves nos cornos motores da medula
musculoesqueléticas (artrogripose), assim o aborto ou o nascimento espinhal e pode haver alterações degenerativas no músculo esquelético.
são frequentemente acompanhados por distocia. Os fetos nascidos
com hidranencefalia geralmente são incapazes de ficar de pé após o As lesões associadas à hidranencefalia podem variar desde
nascimento; aqueles menos severamente afetados podem manifestar pequenas lesões císticas até a virtual ausência dos hemisférios
incoordenação acentuada e uma variedade de outros déficits cerebrais e substituição por sacos meníngeos cheios de líquido. A
neurológicos (“bezerros fictícios”). avaliação histológica dos tecidos de animais com hidranencefalia-
Embora os vetores do vírus Akabane ainda não tenham sido artrogripose grave geralmente não é recompensadora, pois as lesões
conclusivamente comprovados, acredita-se que o vírus seja transmitido cavitárias no cérebro afetado são tipicamente cercadas por parênquima
no Japão por Aedes spp. e Culex spp. mosquitos, e na Austrália pelo com arquitetura relativamente normal. Em bovinos, o cerebelo raramente,
mosquito hematófago, Culicoides brevitarsis. Como o vírus Akabane é ou nunca, é afetado, uma característica diferencial útil para distinguir de
uma infecção viral transmitida por artrópodes, sua transmissão é outras infecções congênitas, como o vírus da diarreia viral bovina, no
sazonal. O tipo e a gravidade dos sinais clínicos refletem o estágio da entanto, hipoplasia/atrofia cerebelar ocorre em alguns bezerros
gestação em que ocorreu a infecção fetal, e em rebanhos que praticam infectados congenitamente com outros ortobuniavírus, como Aino e
parto o ano todo, todo o espectro de lesões e desfechos podem ser Schmallenberg vírus.
observados.
Patogênese e Patologia Diagnóstico

Após a picada de um inseto infectado, o vírus infecta a ruminante Em áreas enzoóticas, o diagnóstico de infecção pelo vírus Akabane
prenhe (vaca, cabra ou ovelha) geralmente sem produzir sinais clínicos pode ser sugerido por observações clínicas, patológicas e
e atinge o feto pela circulação materna. A infecção fetal resulta em epidemiológicas (ocorrência sazonal), mas mais frequentemente por
encefalomielite e polimiosite, e a replicação do vírus dentro do sistema exame patológico macroscópico. O diagnóstico é confirmado pela
nervoso central em desenvolvimento leva à destruição do cérebro em detecção de anticorpos específicos no soro ou fluidos (pleural,
desenvolvimento e subsequente hidra nencefalia. Em geral, quanto pericárdico) coletados de fetos abortados ou de bezerros, cabritos ou
mais cedo o vírus atinge o cérebro em desenvolvimento, pior o defeito cordeiros recém-nascidos antes da ingestão de colostro. Alternativamente,
teratogênico; em casos graves, há ausência completa dos hemisférios o RT-PCR específico para vírus pode ser usado para detectar RNA viral
cerebrais, que são substituídos por bolsas cheias de líquido. As lesões em amostras de fetos malformados, especialmente do sistema nervoso
fetais mais graves em bovinos resultam de infecção aos 3-4 meses de central ou no soro de animais agudamente infectados, embora a viremia
gestação. A artrogripose, outra manifestação altamente característica dure apenas alguns dias. O vírus é difícil ou impossível de isolar após o
da infecção fetal pelo vírus Akabane, é caracterizada por atrofia nascimento de bezerros, cabritos ou cordeiros infectados congenitamente.
muscular e fixação anormal de vários membros, geralmente em flexão. No entanto, o vírus pode ser recuperado da placenta, cérebro ou
músculo de fetos abortados, ou de amostras de tecido retiradas de fetos
removidos por cesariana antes do parto normal ou após o abate da mãe.
Em bovinos, a artrogripose é o resultado da infecção entre 4 e 6 meses

de gestação. Os fetos gravemente afetados geralmente morrem e são O isolamento do vírus é realizado em culturas de células ou por
abortados, enquanto os que estão vivos ao nascer geralmente precisam inoculação intracerebral de camundongos lactentes. O RNA viral
ser sacrificados. Em ovinos e caprinos, devido ao menor período de residual pode ser detectado a partir de uma variedade de órgãos por RT-PCR.
gestação, não ocorre a ocorrência sequencial de hidranencefalia e
artrogripose como observado em bovinos. Os cordeiros ou cabritos
afetados frequentemente nascem com múltiplas lesões graves no
cérebro e na musculatura, podendo apresentar hipoplasia dos pulmões A infecção pelo vírus Akabane induz imunidade duradoura, e os surtos
ou de outros órgãos. normalmente são vistos nas margens das regiões endêmicas, pois a
distribuição de insetos vetores tende a flutuar sob a influência da
As lesões histológicas observadas também variam com o tempo de variação climática. Animais ingênuos importados para regiões endêmicas
gestação em que ocorre a infecção. Os bezerros infectados no final da também estão em risco. Ambas as vacinas inativadas e vivas atenuadas
gestação têm uma cefalomielite não supurativa da poliomielite, estão disponíveis para imunização protetora de gado contra Akabane
frequentemente associada a uma paralisia flácida
contágio do vírus. Vacinas de vírus inativados produzidas na célula O resultado da infecção congênita de ruminantes com
cultura têm se mostrado seguras e eficazes, e também são O vírus Schmallenberg espelha o descrito para Akabane
usado como vacinas combinadas contra outras infecções virais vírus. Cordeiros ou bezerros infectados congenitamente podem apresentar
(por exemplo, vírus Aino). graus variados de artrogripose, hidranencefalia, torcicolo, cifose, lordose,
escoliose, anquilose e quignatia do sutiã, cuja gravidade reflete a evolução
gestacional.
idade do feto na infecção (Fig. 22.3). O adverso
VÍRUS SCHMALENBERG
impacto da infecção pelo vírus Schmallenberg é maior em
O vírus Schmallenberg, o primeiro membro europeu da ovinos do que em bovinos.
O sorogrupo Simbu de ortobuniavírus, foi descoberto em O diagnóstico de aborto induzido pelo vírus Schmallenberg e/ou
final de 2011 perto da fronteira alemã/holandesa. Rapidamente depois anomalias congênitas é confirmado pelo
disso, o vírus se espalhou por grande parte do continente e detecção de ácido nucleico viral em tecidos fetais (cérebro, placenta,
as Ilhas Britânicas (veja https://flutrackers.com/forum/forum/ mecônio ou swabs de cabelo), ou pela detecção de
animal-doenças-of-concern-excludes-h5n1/schmallenberg virus/124383- anticorpos específicos do vírus no sangue do coração fetal (inimigos
schmallenberg-virus-in-europe-map-information -by-country-january-2013). abortados) ou no soro coletado antes da ingestão de colo trum (recém-
O vírus infecta os animais domésticos nascidos). A viremia é transitória (1 6 dias) em adultos
e ruminantes selvagens, mas não há evidências de que humanos ruminantes, mas o ácido nucleico viral pode ser detectado por RT PCR
são suscetíveis. Como o vírus Akabane, vírus Schmallenberg por um período prolongado em tecidos linfoides, particularmente nos
é transmitida por vetores, sendo transmitida principalmente por Culicoides linfonodos mesentéricos. Schmallenberg
mosquitos mordedores (C. obsoletus no sentido estrito, C. scoticus, C. anticorpos específicos do vírus são detectáveis no soro por pelo menos
chiopterus, C. dewulfi, C. nubeculosus). Adulto infectado menos 2 anos após a infecção.
ruminantes não apresentam sinais (infecção subclínica) ou Anticorpos neutralizantes adquiridos após infecção ou
apenas sinais clínicos leves e inespecíficos, como febre, diarreia ou vacinação previne a reinfecção com Schmallenberg
redução da produção de leite por alguns dias. De significância vírus. As vacinas inativadas estão disponíveis na Europa. o
consideravelmente maior é a capacidade do vírus de uso de repelentes ou inseticidas pode ser considerado
atravessar a placenta para causar parto prematuro, natimorto ou reduzir o risco de exposição de animais suscetíveis a
nascimento de descendentes severamente malformados após as barragens ingênuas serem vetores potencialmente infectados por vírus, embora isso raramente seja
infectados durante um período vulnerável da gestação. prático com gado de criação livre. Além disso, o
(UMA) (B)
(C) (D)
FIGURA 22.3 (A) Infecção pelo vírus Schmallenberg (SBV), cordeiro natimorto. Torcicolo, escoliose, artrogripose e leve coloração meconial. (B) SBV
infecção, cordeiro natimorto. O corte sagital mediano do crânio mostra calvário espessado, pequena cavidade cerebral, microencefalia e braquignatia inferior.
(C) Infecção por SBV, bezerro natimorto. Torcicolo, artrogripose, leve coloração meconial e membranas placentárias. (D) infecção por SBV, natimorto
bezerro. O corte sagital médio do crânio mostra hidrocefalia e um pequeno mesencéfalo e tronco cerebral. De Peperkamp, NH, Luttikholt, SJ, Dijkman, R.,
Vos, JH, Junker, K., Greijdanus, S., et al., 2015. Anomalias congênitas de ovinos e bovinos associadas à infecção intrauterina por Schmallenberg
vírus. Veterinario. Patol. 52, 1057 1066, com permissão.
A elaboração de programas de reprodução que minimizem o número paresia persistente e dificuldades de aprendizagem. A taxa de
de vacas e ovelhas imunologicamente ingênuas no estágio suscetível mortalidade é inferior a 1%. Estima-se agora que, anualmente, haja
da gestação durante a estação de maior atividade do vetor pode bem mais de 100.000 infecções humanas e pelo menos 100 casos
ajudar a reduzir a ocorrência de infecções fetais. de encefalite nos Estados Unidos. Esta doença vinha ocorrendo
regularmente por muitas décadas, muito antes de o vírus causador
ser identificado.
CACHE VALLEY E OUTROS

OUTROS ORTOBUNIAVÍRUS
ORTHOBUNYAVÍRUS TERATOGÊNICOS
Infecções de animais com outros ortobuniavírus ocorrem claramente,
O vírus Cache Valley, que é membro de outro sorogrupo
embora o significado patogênico de muitas dessas infecções
(Bunyamwera) do gênero Orthobunyaviridae, é a causa de surtos
permaneça conjectural. O vírus Main Drain tem sido implicado como
esporádicos de síndrome de artrogripose hidranencefalia (idêntica à
uma causa esporádica e incomum de encefalomielite em cavalos,
causada pelos vírus Akabane e Schmallenberg) em ovelhas – mas
assim como o vírus Shuni. Da mesma forma, cavalos e outros
não em bovinos – em os Estados Unidos. O vírus Cache Valley é
animais em regiões enzoóticas são infectados com vírus de
transmitido por mosquitos (Anopheles quadrimaculatus) e está
sorogrupos da Califórnia relacionados ao vírus Jamestown Canyon
amplamente distribuído na América do Norte e Central. Os cervos
e vírus de sorogrupos Bunyamwera relacionados ao vírus Northway.
são considerados um importante hospedeiro reservatório natural do
vírus. O vírus Cache Valley é zoonótico; infecções humanas
esporadicamente resultam em encefalite. Da mesma forma, vários
vírus relacionados ao vírus Akabane ou vírus Schmallenberg podem MEMBROS DO GÊNERO
causar anomalias congênitas semelhantes em ruminantes, embora FLEBOVÍRUS
apenas os vírus Aino e Shamonda tenham sido associados a
doenças de ocorrência natural em bovinos. VÍRUS DA FEBRE DO RIFT VALLEY
LA CROSS E OUTRAS CALIFÓRNIA Epizootias da febre do Vale do Rift em ovinos, caprinos e bovinos
ocorreram em intervalos regulares nos países do sul e leste da África
VÍRUS DO SOROGRUPO DE ENCEFALITE desde o momento em que a pecuária intensiva foi introduzida no
O sorogrupo da Califórnia no gênero Orthobunyavirus inclui pelo início do século XX. Uma epizootia excepcionalmente devastadora
menos 14 vírus individuais, cada um dos quais é transmitido por ocorreu no Egito em 1977 e 1979, lembrando a descrição bíblica de
mosquitos e possui uma faixa estreita de hospedeiros vertebrados e uma das pragas do antigo Egito. Além de centenas de milhares de
uma distribuição geográfica limitada. Não há evidências de que casos em ovinos e bovinos, havia uma estimativa de 200.000 casos
qualquer doença clínica esteja associada a esses vírus em animais humanos, com 600 mortes relatadas. No final de 1997 e 1998, uma
que não sejam humanos. No entanto, a infecção em animais grande epizootia se espalhou da Somália através do Quênia até a
hospedeiros reservatórios e mosquitos é a chave para a compreensão Tanzânia, causando a morte de muitos milhares de ovelhas, cabras
e prevenção das doenças humanas associadas. O patógeno e camelos, e mais de 90.000 casos humanos, com cerca de 500
zoonótico mais importante no sorogrupo da Califórnia é o vírus La mortes. Essa epizootia, considerada a maior já vista no leste da
Crosse, que é mantido pela transmissão transovariana em Aedes África, foi associada a chuvas excepcionais como resultado de um
triseriatus, um mosquito da floresta que cria buracos em árvores, e padrão climático El Niño.
é amplificado por um ciclo de mosquito vertebrado envolvendo
infecção silenciosa de roedores da floresta, como esquilos e chip
munks. O vírus ocorre em todo o leste e centro-oeste dos Estados Uma extensa epizootia no Iêmen e na Arábia Saudita em 2000 foi o
Unidos; um vírus intimamente relacionado, o vírus da lebre com primeiro reconhecimento da doença fora da África. Além disso,
sapatos de neve, ocupa um nicho semelhante no Canadá. A maioria ocorreram epidemias na Mauritânia em 2010 e 2012.
dos casos ocorre durante os meses de verão em crianças e adultos
jovens expostos a mosquitos vetores em áreas arborizadas. Os O vírus da febre do Vale do Rift sobrevive em regiões enzoóticas
humanos são hospedeiros sem saída e não há transmissão de da África em um ciclo de infecção silencioso e emerge após períodos
humano para humano. A encefalite causada pelo vírus La Crosse é de chuvas excepcionalmente fortes, para iniciar epizootias da doença
relativamente benigna em comparação com a causada por outros (Fig. 22.4). Foi descoberto no final da década de 1980 que o vírus é
vírus encefalíticos, mas claramente pode ser devastadora para transmitido transovariamente entre as águas das enchentes Aedes
pacientes individuais: cerca de 10% das crianças desenvolvem spp. mosquitos; o vírus sobrevive por períodos muito longos em ovos
convulsões durante a doença aguda e algumas desenvolvem de mosquito depositados nas bordas de depressões geralmente
secas, chamadas “dambos”, que são comuns
Ciclo enzoótico Ciclo epizoótico-epidêmico

Chuvas normais Inundação de chuvas
anormalmente fortes de dambos
Transmissão enzoótica local
Emergência maciça de Aedes spp. mosquitos
Aedes spp . alimentar-se de Epidemia humana

gado suscetível
Infecção de vetores secundários (ou

seja, Culex ou Anopheles spp.)
Exposições percutâneas ou aerossóis:

abate de animais ou
manipulação de tecidos fetais abortados
Epizoótica
Tempestades de aborto, ~ 90% de mortalidade de recém-nascidos,
10-30% de mortalidade de adultos (ovinos, bovinos)
FIGURA 22.4 Ciclos de transmissão epizoótica enzoótica e epidêmica do vírus da Febre do Vale do Rift (RVF). No ciclo de transmissão enzoótica (canto superior esquerdo
painel), a vida selvagem (por exemplo, espécies de búfalos africanos) são potenciais hospedeiros de manutenção. No ciclo de transmissão epizoótica epidêmica (resto da figura),
estão envolvidos hospedeiros de amplificação de animais vivos e vetores de ponte secundária. De Bird, BH, Ksiazek, TG, Nichol, ST, MacLachlan, NJ, 2009. Vale do Rift
vírus da febre. Geléia. Veterinario. Med. Associação 234, 883 893, com permissão.
em todas as regiões de planaltos gramados. Quando as chuvas vêm de animais e humanos em risco. Em seus ciclos epizoóticos, Rift
e os dambos inundam, os ovos eclodem e mosquitos infectados O vírus da febre do vale também é disseminado mecanicamente por fômites
emergem e infectam animais selvagens e domésticos próximos e pelo sangue e tecidos de animais infectados. Infetado
animais. as ovelhas têm um nível especialmente alto de viremia, e
Em uma epizootia, o vírus é amplificado em animais selvagens e transmissão no momento do aborto por via contaminada
domésticos por muitas espécies de Culex e outros Aedes placenta e sangue fetal e materno é um
mosquitos. Um grande número de mosquitos surge após problema. Trabalhadores de matadouros e veterinários (especialmente
chuvas fortes ou quando técnicas de irrigação inadequadas são aqueles que realizam necropsias) são frequentemente infectados diretamente.
usado; eles se alimentam indiscriminadamente de ovelhas e gado A capacidade de transmissão do vírus da febre do Vale do Rift
virêmicos (e humanos). Um nível muito alto de viremia é mantido por sem o envolvimento de um vetor artrópode aumenta
3 5 dias em ovinos e bovinos infectados, permitindo preocupações sobre a possibilidade de sua importação para áreas
muitos mais mosquitos se infectarem. Esta amplificação, juntamente não zoóticas por meio de materiais contaminados, produtos animais,
com a transmissão mecânica por mordida seres humanos virêmicos ou espécies animais não pecuárias.
moscas, resulta em infecção e doença em alta proporção Uma vez estabelecido em regiões anteriormente livres, é difícil
ou impossível erradicar o vírus por causa das muitas infiltrado inflamatório perivascular, é um evento tardio que
espécies de mosquitos capazes de transmissão eficiente de vírus ocorre em uma pequena proporção de animais que sobrevivem ao
e o fenômeno da transmissão transovariana. Por infecção hepática. Necrose hepática, insuficiência renal e choque,
exemplo, estudos experimentais de transmissão de mosquitos às vezes com complicações hemorrágicas, são as principais
mostraram que mais de 30 mosquitos comuns no causas de morte. Nos sobreviventes, a recuperação é rápida e a
Os Estados Unidos poderiam servir como vetores eficientes. imunidade é duradoura. Experimentalmente, o vírus infecta uma ampla
O período de incubação é curto em animais infectados com variedade de animais de laboratório e domésticos e é frequentemente
Vírus da febre do Vale do Rift—normalmente menos de 3 dias. letal. Em animais infectados experimentalmente, as duas síndromes
Ovelhas infectadas desenvolvem febre, inapetência, mucopurulência mais frequentes são a hepatite e a encefalite.
corrimento nasal e diarreia sanguinolenta. Em condições de campo, 90
100% das ovelhas prenhes podem abortar (“abortion
Diagnóstico
tempestade”) e há uma taxa de mortalidade de 90% em cordeiros e
20 60% em ovelhas adultas, dependendo da cepa do vírus e Devido à sua ampla distribuição geográfica e ao seu potencial explosivo
as raças de ovelhas. A doença clínica e o resultado são de invasão de novas áreas onde a pecuária é extensa, a confirmação
semelhantes em cabras. Em bovinos a doença é um pouco menos laboratorial da
grave, com taxas de mortalidade em bezerros e vacas de até a presença do vírus da febre do Vale do Rift é tratada como uma
10 30%, mas 90 100% das vacas prenhes podem abortar. UMA emergência diagnóstica. O diagnóstico rápido é obtido usando ensaios
vários outros animais podem ser infectados (camelos, cães, de RT PCR (principalmente RT-PCR quantitativo), e pode ser
gatos), mas, a menos que sejam muito jovens, raramente desenvolvem doença confirmado pelo isolamento do vírus por inoculação intracerebral
clínica grave. No entanto, os camelos também podem desempenhar um papel de camundongos ou em cultura de células. O vírus se replica em uma variedade
papel na amplificação do vírus. de culturas de células, como células Vero E6 e BHK-21, e
O vírus da febre do Vale do Rift é zoonótico e causa uma o vírus é rapidamente citopático e causa placas.
importante doença humana que ocorre coincidentemente com Sequenciamento de ácidos nucleicos e métodos imunológicos são
surtos em ovinos, bovinos e camelos. A doença humana usado para estabelecer a identidade dos isolados. O diagnóstico
começa após um período de incubação muito curto (2 6 dias) sorológico é feito pela enzima de captura de imunoglobulina (IgM)
com febre, dor de cabeça intensa, calafrios, “dor nas costas” imunoensaio em soros agudos únicos, ou por imunoensaios enzimáticos,
mialgia, diarreia, vômitos e hemorragias. Usualmente neutralização ou inibição da hemaglutinação
a doença clínica dura 4 a 6 dias, seguida por uma convalescença ensaios em soros pareados de animais sobreviventes (Fig. 22.5).
prolongada e recuperação completa. Um pequeno Veterinários e trabalhadores de laboratório estão em
porcentagem de humanos infectados desenvolve doenças mais graves, risco durante o exame post mortem de animais ou o processamento de
que podem incluir necrose hepática, materiais de diagnóstico em laboratório.
pneumonia, insuficiência renal, meningoencefalite ou retinite
com perda de visão. A taxa de letalidade é de cerca de 1,2%, mas
em pacientes com doença hemorrágica pode chegar a 10%.
A vacinação pode ser usada para prevenir doenças humanas, O controle é baseado principalmente na vacinação do gado, mas
especialmente aquelas em maior risco, como veterinários e trabalhadores o controle de vetores (através do uso de larvicidas e inseticidas para
de gado e matadouros. mosquitos) também é usado durante os surtos. Além disso, a gestão
Todos os procedimentos de pesquisa e diagnóstico com o Rift ambiental pode ser uma estratégia de controle útil,
Os vírus da febre do vale estão restritos a certos laboratórios nacionais. incluindo a avaliação do risco de criação de novas larvas
O vírus é um patógeno de Nível 3 de Biossegurança, e habitats (represas de água, dambos artificiais) em áreas enzoóticas.
devem ser manuseados no laboratório sob condições estritas de
biocontenção, para evitar a exposição humana. Produzidas vacinas de vírus atenuado contra a febre do Vale do Rift
no cérebro de camundongos e em ovos embrionados são eficazes e
baratos para uso em ovelhas, mas causam abortos em
ovelhas prenhes. Vacinas de vírus inativado produzidas em
O vírus da febre do Vale do Rift se replica rapidamente e em níveis muito altos culturas de células evitam o problema do aborto, mas são mais
título nos tecidos-alvo. Após a entrada por picada de mosquito, lesão caro para produzir. Ambos os tipos de vacinas foram
percutânea ou pela orofaringe por aerossóis, produzido na África em grandes quantidades, mas para ser totalmente
há um período de incubação de 30 72 horas, durante o qual eficazes, as vacinas devem ser entregues de forma sistemática
vírus invade o parênquima do fígado e órgãos linforeticulares. Necrose a populações inteiras de animais, de preferência de forma regular
hepatocelular extensa é comum horário antes do início da temporada de mosquitos, ou em
em ovelhas afetadas terminalmente. O baço está aumentado pelo menos nas primeiras indicações de atividade do vírus (conforme
e há hemorragias gastrointestinais e subserosas. determinado pela vigilância sentinela). No entanto, a propagação do vírus é
Encefalite, evidenciada por necrose neuronal e tão rápido em epizootias que é difícil de administrar
(A) Infecção e resposta do hospedeiro
Viremia: RT-PCR + IgG +
IgM +
108 Fatal 5,0
107
IgG
106 4,0
105 Não fatal
3,0
104
103 2,0
102
1,0
101 IgM
0 5 10 15 20 30 60 90 120 Anos?
Dias após a infecção
(B) Sinais clínicos - gado
Febre (40–42°C)
Mortalidade neonatal (~80–100%)

Aborto (~90–100%)
Letargia, inapetência, epistaxe, hematoquezia, queda na

produção de leite, morte aguda
Convalescença e imunidade vitalícia?
0 5 10 15 20 30 60 90 120 anos?
(C) Sinais clínicos - humanos
Febre (39–42°C)
Letargia, mialgia, artralgia

Encefalite e/ou retinite
Doença hemorrágica
Convalescença e imunidade vitalícia?
0 5 10 15 20 30 60 90120 Anos?
FIGURA 22.5 Curso de tempo generalizado de viremia e resposta de anticorpos contra o vírus da Febre do Vale do Rift (RVF) no gado (A) e o desenvolvimento
da doença RVF entre o gado (B) e humanos (C). No painel A, os intervalos durante os quais os testes diagnósticos envolvendo ensaios baseados em ácidos
nucleicos (ensaios RT-PCR) e sorológicos (IgM ou IgG específicos para vírus RVF) são apropriados são indicados em relação ao período de viremia. De Bird, BH,
Ksiazek, TG, Nichol, ST, MacLachlan, NJ, 2009. Vírus da febre do Vale do Rift. Geléia. Veterinario. Med. Associação 234, 883 893, com permissão.
vacina suficiente com rapidez suficiente. Mesmo quando a vacina é Várias novas vacinas, incluindo vacinas de subunidade que
administrada rapidamente, muitas vezes não há tempo suficiente permitem a diferenciação de vacinados de animais infectados
para o desenvolvimento da imunidade protetora. Assim, o controle (estratégia DIVA) ou novos vírus de vacina atenuados (por exemplo,
de doenças é caro, bastante ineficaz e muito exigente em termos de mutantes de dupla deleção NSs/NSm ou outras preparações de
recursos fiscais e humanos – essas realidades levaram à resistência vírus atenuados) estão em desenvolvimento para uso em animais e
à vacinação entre agricultores e pecuaristas na maioria das áreas humanos, usando principalmente tecnologia de DNA recombinante.
da África Austral.
Capítulo 23
Arenaviridae*
Propriedades de ARENAVIRUSES 425 VÍRUS DE MACHUPO (FEBRE HEMORRÁGICA BOLÍVIA) 433
Classificação 425 GUANARITO (FEBRE HEMORRÁGICA VENEZUELA)
Propriedades do Virion 427 VÍRUS 433
Replicação de vírus 428 VÍRUS SABIA´ (FEBRE HEMORRÁGICA BRASILEIRA) 433

MEMBROS DO GÊNERO MAMMARENAVIRUS 429 VÍRUS DA FEBRE HEMORRÁGICA 433
ARENAVÍRUS DO VELHO MUNDO 429 Aspectos Clínicos da Hemorrágica Sul-Americana
VÍRUS DA CORIOMENINGITE LINFOCÍTICA 429 Vírus da febre 433
LASSA VÍRUS 431 ARENAVÍRUS ASSOCIADOS A RÉPTEIS
LUXO DE VÍRUS 432 (MEMBROS DO GÊNERO REPTARENAVIRUS) 434

NOVOS ARENAVÍRUS MUNDIAIS 432 BOID INCLUSÃO CORPORAL ASSOCIADA
VÍRUS JUNIN (FEBRE HEMORRÁGICA ARGENTINA) 433 VÍRUS 434
Os arenavírus são um grupo geneticamente diverso e amplamente expandiu a gama de hospedeiros de arenavírus para incluir não
grupo distribuído de vírus, alguns dos quais são patógenos significativos apenas mamíferos, mas também répteis. Esses répteis associados
de humanos e, mais recentemente, de répteis vírus não são conhecidos por causar doenças humanas, e seus
(cobras). Antigas relações coevolucionárias com descoberta destaca lacunas importantes na compreensão
hospedeiros de reservatório de roedores são um determinante fundamental da da ecologia e patogênese de arenavírus em hospedeiros não-mamíferos.
a ecologia das infecções zoonóticas por arenavírus. O risco de
transmissão de cada um dos arenavírus zoonóticos para O protótipo do arenavírus, o vírus da coriomeningite linfocítica,
humanos relaciona-se com a natureza da infecção de seu roedor desempenhou ao longo de muitos anos dois
hospedeiro (geralmente infecção assintomática persistente com papéis na virologia comparativa: cepas do tipo selvagem da
excreção de vírus ao longo da vida), dinâmica populacional de roedores e vírus são patógenos zoonóticos e objeto de
comportamento, além do trabalho humano e outros vigilância sanitária em alguns países onde estão
fatores de risco que levam à exposição a roedores carregados de vírus enzoóticas, enquanto cepas de laboratório forneceram muito
excrementos. A infecção humana pode levar a alguns dos mais da base conceitual para a compreensão atual do vírus
febres hemorrágicas letais conhecidas: Lassa, Lujo, Argentina imunologia e patogênese usando rato de laboratório
(vírus Junin), boliviano (vírus Machupo), Venezuela modelos.
(vírus Guanarito), brasileiro (vírus da sabedoria), e Chapare
febres hemorrágicas. Os vírus que causam esses humanos
as doenças são patógenos de Nível de Biossegurança 4; eles devem ser
PROPRIEDADES DOS ARENAVÍRUS
manuseado em condições de contenção máxima para evitar a exposição
humana no laboratório. O recentemente Classificação
complexo de doença de corpo de inclusão boid identificado de vírus
(Vírus da Universidade de Helsinque, vírus Golden Gate e A família Arenaviridae contém dois gêneros, a saber
outros) isolados de cobras jiboias doentes Mammarenavirus com 27 espécies de vírus e Reptarenavirus
com três espécies de vírus (Tabela 23.1). Dentro do gênero
Os mammareniavirus são os arenavírus do Velho Mundo, incluindo o
vírus da coriomeningite linfocítica (agora designado
* As opiniões aqui expressas são de responsabilidade exclusiva do autor e não

coriomeningite linfocítica mammarenavirus), que é
necessariamente representam os pontos de vista ou posição dos Centros de Doenças
aliado ao rato doméstico comum, Mus musculus. este
Controle e Prevenção. vírus é agora enzoótico em todo o mundo por causa de

TABELA 23.1 História Natural e Potencial de Doenças Zoonóticas dos Arenavírus
Vírus Hospedeiro Natural Geográfico Doença Humana

Distribuição
Gênero Mammarenavirus
Arenavírus do Velho Mundo
Vírus da coriomeningite linfocítica Músculo do rato No mundo todo Doença “gripe-like”,

meningite,
meningoencefalite
vírus Lassa Mastomys natalensis África Ocidental Febre hemorrágica (Lassa

febre)
vírus de luxo Desconhecido África do Sul Febre hemorrágica (Lujo

febre)
vírus Mopeia Mastomys natalensis África do Sul Infecção, nenhuma doença
Leia o vírus Praomys jacksoni Centro-Africano Infecção, nenhuma doença

República
Vírus Ippy Arvicanthus spp. Centro-Africano Infecção, nenhuma doença

República
Arenavírus do Novo Mundo
vírus junin Calomys musculinus, Calomys Argentina Febre hemorrágica (Argentina

laucha, Akodon azarae Febre hemorrágica)
vírus Machupo Calomys callosus Bolívia Febre hemorrágica (boliviana)

Febre hemorrágica)
Vírus Guanarito Zygodontomys brevicauda, Venezuela Febre hemorrágica

Oryzomys spp. (hemorrágico venezuelano
febre)
vírus Sabia Desconhecido Brasil Febre hemorrágica (Brasil)

Febre hemorrágica)
vírus Desconhecido Bolívia Febre hemorrágica
Vírus Tacaribe Desconhecido, possivelmente Artibeus Trindade Nenhum, exceto um

spp. morcegos caso adquirido em laboratório de
doença sistêmica
Vírus Whitewater Arroyo Neotoma albígula Estados Unidos Febre hemorrágica
Vírus Pirital Sigmodon alstoni Venezuela Desconhecido
Vírus El-Arroyo Desconhecido Estados Unidos Desconhecido
vírus de Olivero Bolomys obscurus Argentina Desconhecido
Vírus Amapari Oryzomys goeldi, Neacomys Brasil Nenhum
guiné
Vírus Flexal Oryzomys spp. Brasil Nenhum
vírus latino Calomys callosus Bolívia Nenhum
vírus Paraná Oryzomys buccinatus Paraguai Nenhum
Vírus Pichinde Oryzomys albigularis Colômbia Nenhum
vírus Tamiami Sigmodon hispidus Flórida, Estados Unidos Nenhum
Gênero Reptarenavirus
Arenaviruses associados a répteis
Alethinopid 1, 2 e 3 reptarenavirus Incerto, isolados de vírus de Cobra Boid em cativeiro Nenhum
(Doença do Corpo de Inclusão Bóide associada Boa constrictor e Corrallus coleções; possivelmente
vírus) anulado no mundo todo
Capítulo Arenaviridae | 23 427
colonização global por Mus musculus. Outros arenavírus do Velho Propriedades do Virion
Mundo estão associados a Mastomys spp. e Praomys spp. roedores
Os vírions do Arenavirus são altamente pleomórficos. Seu tamanho
ou outros reservatórios ainda não identificados na África. Os vírus
varia de 50 a 300 nm, embora a maioria dos vírions tenha um
africanos incluem o vírus Lassa e o vírus Lujo (respectivamente,
diâmetro de 110 130 nm (Fig. 23.1). Os vírions são compostos por
Lassa mammarenavirus e Lujo mammarenavirus), que produzem
um envelope coberto com pontas em forma de clava de 8 a 10 nm
doenças graves em humanos, e alguns outros vírus que infectam
humanos, mas não são conhecidos por causar doenças. Um de comprimento composto pelas glicoproteínas virais GP1 e GP2.
Os vírions contêm pelo menos dois segmentos de nucleocapsídeos
segundo subgrupo dentro do gênero Mammarenavirus inclui os
helicoidais circulares, cada um assemelhando-se a um cordão de
arenavírus do Novo Mundo (anteriormente também chamados de
contas. Os nucleocapsídeos são circulares como consequência do
complexo Tacaribe), que estão associados a muitos roedores
RNA genômico formando “panhan dles” – isto é, ligações não
diferentes nas Américas do Norte, Central e do Sul. Este subgrupo,
covalentes entre sequências de nucleotídeos complementares
que é subdividido em três clados distintos, contém os importantes
conservadas nas extremidades 30 e 50 de cada segmento do
patógenos humanos Chapare, Guanarito, Junin, Machupo e Sabia´
genoma de RNA. A família deriva seu nome da presença dentro de
vírus (agora designados como Chapare Guanarito, Junin, Machupo
vírions de ribossomos celulares, que, sob microscopia eletrônica
e Sabia´ mammarenavirus) e vários outros vírus que são
de seção delgada, se assemelham a grãos de areia (latim: arena 5
patogênicos para humanos. Um grupo de novos arenavírus
sand). O significado biológico dessa propriedade distinta e incomum
(aletinopídeos 1, 2 e 3 reptarenavírus) associados a doenças
permanece incerto. O genoma dos arenavírus consiste em dois
graves em répteis (doença do corpo de inclusão de cobras jibóia
segmentos de RNA de fita simples, designados grande (L) e
[boid]) está incluído no gênero Reptarenavirus.
pequeno (S), com aproximadamente 7,5 e 3,5 kb de tamanho,
respectivamente. Os vírions podem conter múltiplas cópias dos
dois segmentos do genoma, muitas vezes com mais cópias do segmento S RNA.
FIGURA 23.1 Imagens de microscopia eletrônica do vírus da coriomeningite linfocítica. (A) Corte fino mostrando vários vírions brotando da superfície de
uma célula BHK-21 infectada. (B) Imagens microscópicas crio-elétron de virions não corados purificados congelados em gelo vítreo. As pontas de seta
indicam picos de glicoproteína que são compostos de GP2 transmembranar e cabeças globulares de GP1. A barra indica 100 nm. (C) Representação
esquemática da estrutura do vírion com picos triméricos (Eschli, B., Quirin, K., Wepf, A., Weber, J., Zinkernagel, R., Hengartner, H., 2006. Identificação de
um terminal N o núcleo de bobina enrolada trimérica dentro da glicoproteína 2 de arenavírus permite a atribuição a proteínas de fusão viral de classe I. J.
Virol. 80, 5897 5907. doi:10.1128/JVI.00008-06J; Schlie, K., Maisa, A., Lennartz, F. , Stroher, U., Garten, W., Strecker, T., 2010. Caracterização da
oligomerização da glicoproteína do vírus Lassa e influência do colesterol na replicação do vírus. J. Virol. 84, 983 992. doi:10.1128/JVI.02039- 09). A proteína
L é a RNA polimerase; IB são corpos de inclusão que podem ser ribossomos ou podem estar relacionados a corpos Z de automontagem (Kentsis, A., Gordon, RE, Borden, KL, 2
Propriedades de automontagem de um domínio RING de modelo. Proc. Nacional Acad. Sci. EUA, 99, 667 672). Cortesia de R. Milligan, J. Burns e M.
Buchmeier (A e B) e C. Clegg e A. Featherstone, [email protected] (C). De King, AM, Adams, MJ, Carstens, EB, Lefkowitz, EJ (Eds.), Virus
Taxonomy: Nono Relatório do Comitê Internacional de Taxonomia de Vírus, p. 716. Copyright r Elsevier (2012), com permissão.
FIGURA 23.2 Organização, transcrição e

replicação dos RNAs L e S de arenavírus. As
regiões que codificam as proteínas L, Z, GPC
e N são mostradas como caixas com pontas
de seta indicando a direção nocional da
tradução. o
regiões intergênicas que separam os quadros
de leitura aberta (ORFs) são indicadas por
caixas cinzas. Os sgRNAs que funcionam
como mensageiros estão sombreados em cinza.
Os processos de transcrição de RNA são
indicados por setas sólidas (de V.
Romanowski). GPC, precursor de
glicoproteína; L, RNA polimerase; N,
nucleoproteína; vRNA, RNA de sentido viral;
vcRNA, RNA viral de sentido complementar;
Z, proteína de ligação ao zinco. De Fauquet,
CM, Mayo, MA, Maniloff, J., Desselberger,
U., Ball, LA (Eds.), Virus Taxonomy: Eighth
Report of the International Committee on
Taxonomy of Viruses, p. 727. Copyright r
Elsevier (2005), com permissão.
A maior parte do genoma é de sentido negativo, mas a metade vírus. A entrada e a captação endossômica ocorrem por vias
50 do segmento S e a extremidade 50 do segmento L são de dependentes ou independentes de clatrina, talvez dependendo
sentido positivo; o termo ambisense é usado para descrever esse da espécie individual de arenavírus.
arranjo incomum do genoma, que também é encontrado em Especificamente, propõe-se que os arenavírus do Novo Mundo,
alguns membros da família Bunyaviridae (Fig. 23.2). como o vírus Junin, utilizam endocitose mediada por clatrina,
Especificamente, a nucleoproteína (N) é codificada na 30ª metade enquanto os arenavírus do Velho Mundo, como a coriomeningite
do S RNA de sentido complementar, enquanto o precursor da linfocítica e os vírus Lassa, utilizam uma via independente da
glicoproteína viral (GPC) é codificado na 50ª metade do S RNA clatrina. Como o genoma dos vírus de RNA de sentido negativo
de sentido viral. A RNA polimerase (L) é codificada na extremidade de fita simples não pode ser traduzido diretamente, o primeiro
30 do RNA L de sentido complementar e uma proteína passo na replicação é a ativação da RNA polimerase do virion
multifuncional de ligação ao zinco (Z) que também serve como (transcriptase). A estratégia de codificação ambisense do genoma
uma proteína da matriz do virion é codificada na extremidade 50 do arenavírus significa que apenas os mRNAs da nucleoproteína
da L de sentido viral RNA. Os RNAs contêm configurações em (N) e da polimerase (proteína L) são transcritos diretamente do
gancho entre os genes (regiões intergênicas) que funcionam para RNA genômico antes da tradução (Fig. 23.2). Proteínas polimerase
encerrar a transcrição de RNAs virais e complementares virais. e nucleocapsídeo recém-sintetizadas facilitam a síntese de RNA
Os mRNAs são capeados - os caps 50-metilados são clivados de sentido complementar de comprimento total, que então serve
dos mRNAs do hospedeiro pela RNA polimerase dependente de como modelo para a transcrição de mRNAs de glicoproteína (GP)
RNA viral (transcriptase), que também tem atividade de e proteína de ligação ao zinco (Z) e a síntese de mais mRNAs
endonuclease, e são adicionados aos mRNAs virais para iniciar a negativos de comprimento total. -sentido RNA. O brotamento de
transcrição (o chamado cap snatching). vírions ocorre a partir da membrana plasmática (Fig. 23.3).
Os vírus são bastante sensíveis ao calor e às condições
ácidas e são inativados por detergentes, solventes lipídicos e Os arenavírus têm capacidade limitada de lisar as células nas
desinfetantes comuns. quais se replicam, geralmente produzindo um estado de portador
no qual são produzidas partículas de interferência defeituosa (ver
Capítulo 2: Replicação do vírus). Após um período inicial de
Os arenavírus replicam-se não citoliticamente em títulos elevados transcrição do vírus ativo, tradução, replicação do genoma e
em muitos tipos de células, incluindo as células Vero (macaco produção de vírions descendentes, a expressão do gene viral é
verde africano) e BHK-21 (rim de hamster bebê). A replicação do regulada negativamente e as células entram em um estado de
vírus ocorre no citoplasma. A glicoproteína de pico viral se liga a infecção persistente em que a produção de vírions continua por
um receptor celular, que pode ser o receptor 1 de transferrina um período indefinido, mas a uma taxa muito reduzida,
para vários arenavírus do Novo Mundo e alfa-distroglicano para proporcionando uma mecanismo para infecção não letal
coriomeningite linfocítica persistente de hospedeiros reservatórios potenciais (Tabela 23.2).
edifícios, onde o vírus pode ser transmitido a partir de excrementos

secos e carregados de vírus por aerossóis ou fômites. A esse
respeito, o vírus da coriomeningite linfocítica foi identificado como
uma causa relativamente comum de meningite asséptica em
pacientes internados no hospital, e um número significativo de
moradores do centro da cidade pode ser soropositivo para esse
vírus. Em segundo lugar, o vírus pode se estabelecer em colônias
de ratos ou hamsters de laboratório, onde não apenas representa
uma ameaça zoonótica, mas também confunde resultados de
pesquisas dependentes de animais livres de vírus ou produtos
biológicos derivados desses animais. Por exemplo, tecidos de
camundongos infectados foram implicados em infecções de
trabalhadores de laboratório. Mais comumente, a transmissão
zoonótica ocorre a partir de roedores de estimação infectados,
particularmente hamsters. Ratos e hamsters são as únicas espécies
em que se sabe que existe infecção assintomática de longo prazo,
FIGURA 23.3 Brotação do vírus Lujo da membrana plasmática de uma célula Vero
mas cobaias, coelhos, ratos, cães, suínos e primatas também podem ser infectados.
infectada. Cortesia de C. Goldsmith, C. Humphrey, B. Bird, Centros de Controle de
Doenças.
A história natural do vírus da coriomeningite linfocítica envolve uma
TABELA 23.2 Propriedades dos Arenavírus íntima relação coevolutiva com seus hospedeiros reservatórios, Mus
musculus e espécies e subespécies de Mus relacionadas em toda a
Dois gêneros, Mammarenavirus e Reptarenavirus, com dois subgrupos
Europa e Ásia. Camundongos selvagens, particularmente o Mus
históricos de vírus de mamíferos, um para mammarenavirus do Velho
Mundo e outro do Novo Mundo. Reptarenavírus estão associados a cobras musculus domesticus, colonizaram o mundo inteiro e, ao fazê-lo,
transportaram o vírus da ningite por coriome linfocítica para o Novo
Mundo, África, Austrália e outras partes do globo. Certas populações
Os virions são pleomórficos, envelopados, com tamanho de 50.300
(geralmente 110.130) nm de espécies de roedores selvagens do Novo Mundo e do Velho
Virion contém ribossomos não funcionais da célula hospedeira
Mundo, incluindo Microtus, Apodemus e Sciurus spp., foram
encontradas como soropositivas, mas não se sabe se elas mantêm
Os vírions contêm pelo menos dois nucleocapsídeos helicoidais circulares um ciclo enzoótico semelhante ao Mus musculus. Infecções
com RNA polimerase dependente de RNA associada (transcriptase)
enzoóticas em populações selvagens de Mus musculus dependem
O genoma consiste em dois segmentos, grande (L, 7,2 kb) e pequeno (S, 3,4 da transmissão vertical de camundongos fêmeas persistentemente
kb), de RNA de fita simples, ambos ambisenses
infectadas para seus fetos, com manutenção desse ciclo de uma
Proteínas virais: nucleoproteína (N), RNA polimerase dependente geração para outra. O feto imunologicamente deficiente e ingênuo
de RNA (L), duas glicoproteínas (Gp1, Gp2) e uma proteína da matriz favorece a entrada e disseminação do vírus, que é não citopático e
de ligação ao zinco (Z)
exibe pancitotropismo para praticamente todos os tecidos. A infecção
A replicação ocorre no citoplasma; geralmente não citocida; infecções do timo em desenvolvimento resulta em tolerância imune específica
persistentes ao vírus. Os camundongos infectados dessa maneira são totalmente
A maturação ocorre por brotamento da membrana plasmática imunocompetentes e abrigam a infecção ao longo de suas vidas.
Sendo seletivamente imunotolerantes ao vírus, os camundongos
O rearranjo genético ocorre entre vírus intimamente relacionados
eliminam persistentemente o vírus em suas fezes, urina e saliva e
de outros locais, aumentando assim a oportunidade de propagação
do vírus para camundongos não expostos, bem como a transmissão
MEMBROS DO GÊNERO zoonótica. Populações de camundongos tendem a ser
MAMMARENAVIRUS demograficamente distintas e a infecção entre populações de
camundongos selvagens díspares não é uniforme. Os sinais clínicos
de infecção entre camundongos selvagens infectados enzoóticamente
ARENAVÍRUS DO VELHO MUNDO
estão ausentes e sua fecundidade reprodutiva não é alterada.
VÍRUS DA CORIOMENINGITE LINFOCÍTICA

Quando o vírus da coriomeningite linfocítica foi inicialmente
O vírus da coriomeningite linfocítica apresenta duas grandes descoberto em camundongos de laboratório, ele era enzoótico em
oportunidades de transmissão zoonótica. Primeiro, o vírus causa algumas colônias, mas não generalizado. Por causa da vigilância
doenças humanas quando, especialmente durante os meses de intensiva para este vírus, agora é raro em populações contemporâneas
de camundongos. Camundongos de laboratório são ocasionalmente
inverno, camundongos selvagens infectados invadem residências e fazendas.
expostos ao vírus por contato com camundongos selvagens e para a introdução de roedores selvagens persistentemente infectados
selvagens e por contaminação iatrogênica de populações de em colônias de reprodução com subsequente disseminação do vírus
camundongos com estoques de vírus experimentais e material e exposição dos trabalhadores devido à disponibilidade inadequada
biológico contaminado, incluindo tumores transplantáveis. de equipamentos de proteção individual. O controle do vírus nessas
A exposição de camundongos adultos imunocompetentes resulta instalações normalmente requer despovoamento e descontaminação
em infecção transitória com soroconversão, mas vários incidentes para remover animais e materiais infectados, exclusão de roedores
envolvendo a exposição de camundongos imunodeficientes selvagens e equipamentos de proteção individual adequados para
resultaram em transmissão zoonótica. A infecção enzoótica de trabalhadores e funcionários. Pelo menos cinco grupos de casos
populações de ratos de estimação e hamsters representa um risco humanos fatais de coriomeningite linfocítica ocorreram devido ao
muito maior de exposição humana. Ao contrário dos camundongos, transplante de órgãos em receptores imunossuprimidos de um
os hamsters são especialmente suscetíveis à infecção persistente doador infectado, mas não diagnosticado. Por ser ainda uma
após exposição natural em todas as idades, com amplificação do ocorrência relativamente incomum, ainda não há triagem sistemática
vírus e risco zoonótico muito alto. A doença clínica é rara em de órgãos sólidos para prevenir ou controlar a exposição humana
hamsters, mas a infecção de hamsters jovens pode levar a retardo via transplante de órgãos.
de crescimento, déficit de crescimento, fraqueza, conjuntivite,
desidratação, tremores ocasionais e prostração.
Os sinais clínicos de coriomeningite linfocítica em camundongos
dependem da idade, antecedentes genéticos, via de infecção e O vírus da coriomeningite linfocítica é mantido na natureza por
estado imunológico no momento da infecção. A maioria das cepas infecção persistente de camundongos, com excreção de vírus ao
de camundongos de laboratório infectadas no útero ou durante as longo da vida na urina, saliva e fezes. A infecção fetal ocorre por
primeiras 48 horas após o nascimento desenvolvem uma infecção transmissão transovarial e vertical transuterina, resultando em
persistente, aparentemente imunotolerante. Essa infecção pode ser infecção disseminada não citolítica do feto e tolerância imunológica.
assintomática ou, ao longo de várias semanas a um ano, pode se A infecção tolerante também pode surgir quando os camundongos
tornar evidente por perda de peso, corrida, blefarite e desempenho são infectados no pós-parto ainda recém-nascidos através do leite,
reprodutivo prejudicado. A glomerulonefrite do complexo imune saliva e urina. Os camundongos efetivamente se desenvolvem na
terminal é um resultado comum da quebra da tolerância. Animais vida adulta reprodutiva, com transmissão subsequente para a
infectados perifericamente após os primeiros dias de vida podem próxima geração dentro da população. No entanto, à medida que os
superar a infecção ou podem apresentar crescimento diminuído, camundongos envelhecem, seu estado de tolerância imunológica ao
pelagem áspera, postura encurvada, blefarite, fraqueza, fotofobia, vírus se deteriora gradualmente, resultando no desenvolvimento de
tremores e convulsões durante um período de semanas. uma síndrome debilitante conhecida como “doença tardia” ou “doença de início tardio”.
Embora os camundongos tenham depleção seletiva de células T
O vírus da coriomeningite linfocítica representa uma ameaça específicas do vírus, eles desenvolvem progressivamente anticorpos
particular para o mico-leão-dourado (Leontopithecus rosalia), um específicos do vírus que são indetectáveis sorologicamente porque
primata ameaçado de extinção encontrado atualmente apenas em estão complexados com o antígeno circulante. Isso foi denominado
uma pequena área do Brasil. A infecção pelo vírus da coriomeningite “tolerância dividida” e é provavelmente atribuível a anticorpos
linfocítica de micos ou saguis em coleções zoológicas resulta em naturais e de baixa afinidade que surgem na ausência de células T auxiliares.
uma doença chamada hepatite do sagui (calitriquídeo), que tem Camundongos com doença tardia desenvolvem glomerulonefrite,
ameaçado vários programas de reprodução em cativeiro. A fonte de arterite e proliferação linfoide generalizada, com infiltração de vários
infecção geralmente tem sido a prática de alimentar os primatas órgãos. Esses eventos provavelmente não ocorrerão (ou serão
camundongos neonatos de populações de camundongos infectados observados) em camundongos selvagens, porque sua vida útil é
enzooticamente. Entre outras espécies, os porquinhos-da-índia são curta como resultado da predação. Embora o vírus da coriomeningite
altamente suscetíveis à pneumonia intersticial quando naturalmente linfocítica infecte as células de forma não citolítica, uma característica
expostos ao vírus da coriomeningite linfocítica. patogênica adicional da infecção tolerante pode ser a perda de
A infecção humana pode ser assintomática ou apresentar-se funções celulares especializadas – por exemplo, atividade
como uma das três síndromes: (1) mais comumente como uma neurotransmissora reduzida e níveis reduzidos de crescimento e
doença semelhante à gripe com febre, dor de cabeça, mialgia e mal- hormônios tireoidianos. A síntese reduzida do hormônio do
estar; (2) menos frequentemente como meningite asséptica; (3) crescimento pode estar associada à corrida em camundongos
muito raramente como uma encefalomielite grave. Raramente, a jovens. Esses eventos têm sido objeto de estudos experimentais,
infecção intrauterina resultou em morte fetal e neonatal, bem como mas provavelmente não são significativos em infecções naturais.
hidrocefalia e coriorretinite em lactentes. Uma série de surtos entre O vírus da coriomeningite linfocítica ganhou esse nome por sua
trabalhadores em instalações de criação de animais de laboratório capacidade de induzir a coriomeningite linfocítica (inflamação da
ocorreram nos últimos anos. Nestas instalações, geralmente, práticas coróide e das meninges) após a inoculação intracerebral de primatas
de biossegurança deficientes permitem não humanos e outros
animais de laboratório, incluindo ratos de laboratório. Esta lesão tem e não possuem anticorpos circulantes detectáveis. Vigilância e
pouco significado prático na infecção natural, mas tem sido despovoamento de colônias infectadas são os métodos mais
extensivamente estudada como modelo experimental e, portanto, comumente utilizados para o controle da coriomeningite linfocítica em
merece discussão. A lesão que surge no sistema nervoso central camundongos de laboratório e hamsters. Valiosos estoques genéticos
ocorre em hospedeiros imunologicamente competentes e é o resultado de camundongos de pesquisa podem ser rederivados por cesariana ou
de uma resposta das células T CD8 à infecção não citolítica das transferência de embriões, mas com considerável dificuldade devido à
meninges, epêndima e plexo coróide. Na ausência de uma resposta de inclinação natural do vírus para a transmissão vertical. Métodos
células T, as lesões não surgem. Quando o vírus é inoculado alternativos, incluindo fertilização in vitro ou injeção intracitoplasmática
intraperitonealmente, a resposta das células T do hospedeiro resulta de esperma, seriam necessários se as tentativas de rotina de
em hepatite, e lesões mediadas por células T podem surgir em vários rederivação falharem. Programas de vigilância bem estabelecidos
outros órgãos. Outra característica da inoculação experimental de devem ser uma responsabilidade institucional para proteger não apenas
camundongos adultos imunocompetentes pode ser a indução de a pesquisa, mas também os seres humanos.
infecção persistente como resultado de um estado de esgotamento A prevenção da infecção de outros animais suscetíveis, incluindo
imunológico. Nessas circunstâncias, geralmente decorrentes da humanos, baseia-se na eliminação ou minimização da exposição a
inoculação intraperitoneal, o vírus atinge inicialmente as células roedores selvagens e fontes infectadas de roedores de estimação.
dendríticas do baço e órgãos linfoides, com extensão para os tecidos
linfoides. À medida que os camundongos montam uma resposta de LASSA VÍRUS
células T à infecção, há destruição imunomediada grave e necrose
maciça dos tecidos linfoides. Isso resulta em um estado de exaustão A febre de Lassa foi identificada pela primeira vez em 1969, entre
imunológica (em contraste com a tolerância imunológica), que favorece enfermeiras de um hospital missionário em Lassa, Nigéria, e o vírus
a infecção persistente e a síndrome debilitante. causador, o vírus Lassa, foi isolado do sangue de indivíduos afetados.
Nos anos seguintes, a febre de Lassa mostrou ser uma doença
Esses cenários experimentais são significativamente influenciados pela zoonótica prevalente na África Ocidental, com uma estimativa de
cepa do vírus, dose, via de inoculação, idade do camundongo e 100.000 a 300.000 casos por ano e talvez 5.000 mortes. O reservatório
genótipo do camundongo. Seguindo as vias naturais de exposição ao do vírus é o camundongo multimamado, Mastomys natalensis, um dos
vírus, camundongos adultos geralmente manifestam uma infecção roedores peridomésticos mais comuns na África Ocidental.
aguda e transitória, com soroconversão e recuperação.
Diagnóstico Características Clínicas e Epidemiologia

A sorovigilância para infecção pelo vírus da coriomeningite linfocítica Não há evidência de doença clínica em outros animais que não
em roedores de laboratório é mais comumente realizada usando ELISA humanos; no entanto, o vírus Lassa experimentalmente pode induzir
ou ensaios de imunofluorescência indireta. Essa abordagem é útil ao doença fatal em várias espécies de primatas não humanos e cobaias.
usar camundongos sentinela ou camundongos expostos ao vírus como A doença não ocorre no hospedeiro roedor reservatório, M. natalensis.
adultos, mas a sorologia não é útil para detectar infecção em
camundongos imunotolerantes infectados enzoóticamente. RT-PCR é A febre de Lassa em humanos é variável em sua apresentação,
mais útil para a triagem de camundongos com status microbiano dificultando o diagnóstico, seja em áreas enzoóticas ou em viajantes
desconhecido. Materiais biológicos (tumores, linhas celulares, que retornam. Geralmente começa com febre, dor de cabeça e mal-
anticorpos, soro) são uma fonte comum de introdução de vírus em estar e progride para dor de garganta, dor nas costas, no peito e nas
populações de camundongos de laboratório e devem ser submetidos a articulações, vômitos e diarreia. Em casos graves, há conjuntivite,
RT-PCR ou testes de produção de anticorpos de camundongos antes pneumonia, miocardite, necrose hepática e hepatite, encefalite, surdez
do uso em camundongos. Isso se aplica especialmente a linhas de e hemorragia; a morte ocorre em cerca de 20% dos pacientes
hibridoma e células-tronco embrionárias. O vírus é facilmente cultivado internados no hospital, geralmente após colapso cardiovascular. A
em uma ampla variedade de células de mamíferos, particularmente mortalidade é muito alta em mulheres grávidas, e a perda fetal é comum.
células Vero e células BHK-21. O vírus normalmente produz um efeito
citopático mínimo, portanto, as culturas devem ser testadas quanto ao A febre de Lassa foi importada para os Estados Unidos e Europa
antígeno por imunofluorescência, ELISA ou RT-PCR. em várias ocasiões, por pessoas que retornavam de regiões enzoóticas
da África Ocidental.

A exposição de animais adultos imunocompetentes resulta em
imunidade esterilizante efetiva com soroconversão, mas camundongos A infecção pelo vírus Lassa em M. natalensis é semelhante em caráter
infectados enzooticamente são imunologicamente tolerantes, à infecção pelo vírus da coriomeningite linfocítica em
camundongos, sendo persistentes, com excreção crônica de vírus e seringas. A instabilidade política e as mudanças ecológicas são
na urina, saliva e fezes. Casos fatais de febre de Lassa em humanos responsáveis por grande parte da crescente ocorrência da doença
são caracterizados por necrose focal no fígado, baço e glândulas em áreas enzoóticas da África Ocidental, especificamente a criação
adrenais, mas o mecanismo da doença fatal é pouco caracterizado. de aldeias temporárias nas quais as populações de M. natalensis
O vírus cresce em alto título em células dendríticas e macrófagos, e podem florescer. Projetos de demonstração mostraram o valor da
as citocinas produzidas por essas células provavelmente contribuem eliminação de roedores nas aldeias, especialmente durante os meses
para o colapso vascular e a síndrome do choque que caracteriza a da estação seca, quando as colheitas são colhidas e armazenadas
febre de Lassa fulminante (“tempestade de citocinas”). A resposta do dentro das residências; no entanto, esses programas têm sido difíceis
interferon tipo I é fundamental para controlar a infecção, e é muito de sustentar.
provável que o vírus Lassa subverta essa resposta nas células
dendríticas e macrófagos de humanos infectados, levando à produção
de vírus descontrolada.
LUXO DE VÍRUS
O vírus Lujo foi identificado pela primeira vez em 2008 após um

Modelos animais de febre de Lassa incluem infecções de primatas
pequeno surto de febre hemorrágica grave na África. O paciente
não humanos [macaco rhesus (Macaca mulatta) e sagui-comum índice foi transportado por via aérea de Lusaka, Zâmbia, para um
(Callithrix jacchus)], cobaias e hamsters. Macacos rhesus infectados hospital em Joanesburgo, África do Sul (dando assim ao vírus o seu
experimentalmente desenvolvem anorexia, perda progressiva, nome, Lu-Jo) e morreu aproximadamente 12 dias após o início dos
colapso vascular e choque, com morte ocorrendo 10 a 15 dias após supostos primeiros sintomas. Quatro indivíduos que estiveram em
a infecção. A base fisiopatológica para a doença ainda não está bem contato com o paciente índice durante o transporte e a internação
caracterizada em humanos ou modelos animais relevantes. também foram infectados, três dos quais morreram posteriormente.
A doença nesses pacientes incluiu trombocitopenia, marcadores de
enzimas hepáticas elevados, coagulopatia, sintomas neurológicos
em alguns casos e eventual morte. A facilidade com que o vírus se
Diagnóstico espalhou entre os contatos primários, secundários e terciários com o
paciente índice foi incomum em comparação com outros vírus de
O diagnóstico durante a fase sintomática aguda da infecção pode arena. O agente causador do surto foi identificado como um novo
ser feito pela detecção de ácido nucleico viral no sangue por RT-PCR arenavírus por sequenciamento do genoma completo.
e pela demonstração de anticorpos de imunoglobulina M (IgM)
usando um ELISA de captura de IgM. O antígeno viral também pode As cobaias fornecem um modelo animal relevante, pois
ser detectado no tecido hepático em casos fatais por normalmente desenvolvem uma doença fatal caracterizada por febre,
imunofluorescência ou ELISA e RT-PCR. anorexia, necrose hepática, miocardite, necrose tubular renal e
Casos convalescentes podem ser diagnosticados retrospectivamente hemorragia franca. Até agora, pouco se sabe sobre a ecologia,
pela demonstração de ELISA de captura de imunoglobulina G (IgG). patogênese ou imunologia da infecção pelo vírus Lujo.
Vírus infecciosos vivos também podem ser isolados de sangue ou
tecidos linfoides usando células Vero.
NOVOS ARENAVÍRUS MUNDIAIS

Anticorpos para o vírus Lassa estão presentes em humanos Cada uma das cinco febres hemorrágicas por arenavírus da América
recuperados e animais experimentais, mas geralmente não do Sul ocupa uma faixa geográfica separada, cada uma está
neutralizam o vírus em ensaios convencionais de neutralização e associada a um hospedeiro reservatório diferente e cada uma
presume-se que a imunidade mediada por células seja a chave para representa uma ameaça de doença zoonótica em expansão. Os
a recuperação e proteção contra a reinfecção. No entanto, a vírus têm histórias naturais semelhantes: causam infecções
imunoterapia passiva pode ser benéfica para alguns pacientes persistentes e duradouras em seus hospedeiros roedores
infectados. O medicamento antiviral Ribavirina pode ser benéfico em reservatórios, com eliminação de grandes quantidades de vírus na
alguns pacientes, e várias vacinas recombinantes mostraram-se urina, saliva e fezes. A história natural das respectivas doenças
promissoras na proteção de primatas não humanos da febre de humanas é determinada pela patogenicidade do vírus, sua distribuição
Lassa, mas ainda não foram desenvolvidas a ponto de serem usadas geográfica, o habitat e hábitos do hospedeiro reservatório do roedor
em campo. e a natureza do contato humano com roedores. A doença humana é
Os fatores de risco para infecção humana incluem contato com geralmente rural e muitas vezes ocupacional, refletindo o risco
roedores (práticas como capturar, cozinhar e comer roedores), relativo de exposição a poeira e fômites contaminados por vírus.
presença de roedores nas residências, contato direto com pacientes Vários outros arenavírus transmitidos por roedores foram identificados
e reutilização de agulhas não esterilizadas no sul
América, incluindo alguns que foram associados a doenças humanas rastreado para um hospedeiro roedor reservatório, o camundongo
(Tabela 23.1). As mudanças na ecologia e nas práticas agrícolas em cana-de-cauda curta Zygodontomys brevicauda. Na mesma área,
toda a região aumentaram as preocupações com a potencial ameaça outro novo arenavírus, o vírus Pirital, foi isolado do roedor Sigmodon
à saúde pública representada por esses vírus. alstoni; sua associação com doenças humanas é incerta.
JUNIN (ARGENTINA HEMORRÁGICA SABIA´ (FEBRE HEMORRÁGICA BRASILEIRA)

FEBRE) VÍRUS VÍRUS
A febre hemorrágica argentina, causada pelo vírus Junin, foi O vírus Sabia´ foi isolado de um caso fatal de febre hemorrágica em
reconhecida pela primeira vez na década de 1950 em uma região de São Paulo, Brasil, em 1990, mas há poucos casos documentados
cultivo de grãos da Argentina. Os trabalhadores rurais são mais desde então. Os roedores provavelmente servem como hospedeiros
comumente afetados, o que é explicado pelo comportamento dos do reservatório, como acontece com outros arenavírus do Novo Mundo.
hospedeiros roedores, Calomys musculinus e Calomys laucha.
Esses roedores não são peridomésticos, mas ocupam campos de CHAPARE (CHAPARE HEMORRÁGICO
grãos, expondo os seres humanos através do contato com poeira e
FEBRE) VÍRUS
produtos de grãos infectados por vírus. O vírus é adquirido através
de cortes e abrasões ou através de poeira gerada no ar principalmente O vírus Chapare foi isolado em 2003 após um pequeno grupo de
quando roedores são capturados em máquinas de colheita. Desde a casos com uma fatalidade perto de Cochabamba, Bolívia. Esta região
década de 1950, a doença se espalhou para áreas cada vez maiores, é distinta da faixa conhecida do vírus Machupo. O suposto reservatório
com a exposição potencial associada de um número maior de de roedores permanece desconhecido.
pessoas. Há uma tendência cíclica de 3 a 5 anos na incidência de
casos humanos, que é exatamente paralela às mudanças cíclicas na
densidade de Calomys spp. Aspectos Clínicos da América do Sul
Vírus da Febre Hemorrágica
Assim como em outros arenavírus patogênicos, o padrão de infecção
MACHUPO (BOLIVIA HEMORRÁGICA em hospedeiros reservatórios causados pelos vírus sul-americanos
FEBRE) VÍRUS difere com a idade, determinantes genéticos do hospedeiro, via de
exposição e entrada do vírus, dose e caráter genético do vírus. A
O vírus Machupo surgiu na Bolívia em 1952 entre pessoas que transmissão de roedor para roedor é horizontal, não vertical, e ocorre
tentavam a agricultura de subsistência nas fronteiras de pastagens
através de saliva, urina e fezes contaminadas. Ao contrário da
tropicais e florestas. Em 1962, mais de 1.000 casos de febre
coriomeningite linfocítica e dos vírus Lassa, os vírus Junin e Machupo
hemorrágica boliviana foram identificados, com uma taxa de letalidade
são patogênicos em seus hospedeiros roedores reservatórios.
de 22%. Calomys callosus, um roedor da floresta e hospedeiro
reservatório do vírus Machupo, adapta-se bem ao contato humano –
Junin causa até 50% de mortalidade entre os lactentes infectados C.
a invasão de aldeias resultou em aglomerados de casos em casas
musculinus e C. laucha, e crescimento atrofiado em outros. O vírus
particulares nas quais um número substancial de roedores infectados
Machupo induz anemia hemolítica e morte fetal em seu hospedeiro
foi posteriormente preso. O controle de C. callosus em domicílios na
roedor, C. callosus. Os vírus Junin e Machupo não apenas causam
área endêmica por armadilhas resultou no desaparecimento da
doenças em seus hospedeiros reservatórios, mas também induzem
doença por muitos anos, mas na década de 1990 os casos
esterilidade em fêmeas infectadas no período neonatal, minimizando
reapareceram, começando novamente em fazendas e depois se
assim seu papel na produção de descendentes que são
mudando para aldeias.
disseminadores crônicos de vírus. Acredita-se que flutuações cíclicas
complexas nas taxas de infecção e densidades populacionais sejam
uma consequência disso. Praticamente nada se sabe sobre a
GUANARITO (VENEZUELANO
patogênese das infecções pelos vírus Guanarito ou Sabia´ em seus
FEBRE HEMORRÁGICA) VÍRUS hospedeiros reservatórios.
A febre hemorrágica venezuelana foi reconhecida pela primeira vez Os arenavírus sul-americanos induzem febres hemorrágicas
nas áreas rurais da Venezuela em 1989, aparentemente como típicas em humanos. Características proeminentes são hemorragia,
consequência da derrubada da floresta e posterior preparação da trombocitopenia, leucopenia, hemoconcentração e proteinúria; alguns
terra para a agricultura. Embora houvesse cerca de 100 casos em casos culminam em edema pulmonar fatal, hipotensão e choque
1990-1991, menos casos foram vistos desde então. Um arenavírus, hipovolêmico. A transmissão de humano para humano pode ocorrer
o vírus Guanarito, foi isolado de casos e através de sangue contendo vírus ou
excreções e isolamento e enfermagem de barreira são necessários ARENAVÍRUS ASSOCIADOS A RÉPTEIS

para evitar a propagação nosocomial do vírus para outros
(MEMBROS DO GÊNERO
pacientes e equipe de enfermagem. A patogênese da infecção
REPTARENAVIRUS)
humana com arenavírus sul-americanos é pouco definida, mas
provavelmente é semelhante à do vírus Lassa, com infecção
BOID CORPO DE INCLUSÃO
disseminada e produtiva de células dendríticas e macrófagos.
Lesões em humanos infectados refletem choque circulatório, VÍRUS ASSOCIADOS A DOENÇAS
provavelmente como consequência de lesão tecidual mediada por A doença do corpo de inclusão de serpentes boídeas (boas e
vírus e a atividade de citocinas liberadas de macrófagos e células pítons, família Boidae) é reconhecida desde a década de 1970, e
dendríticas infectadas por vírus. emergiu como a doença mais importante de serpentes boídeas
O diagnóstico de infecções agudas por arenavírus sul- em cativeiro em todo o mundo. Clinicamente, a doença é
americano baseia-se na detecção do ácido nucleico do vírus por caracterizada por sinais nervosos centrais (torcicolo, desequilíbrio,
RT-PCR ou na demonstração de anticorpos IgM por ELISA de paralisia flácida), regurgitação, estomatite e pneumonia ou, em
captura de IgM ou por imunofluorescência. O antígeno viral alguns casos, distúrbios linfoproliferativos. Histologicamente,
também pode ser detectado no tecido hepático em casos humanos inclusões eosinofílicas intracelulares estão presentes em uma
fatais e por ensaios específicos de RT-PCR ou por isolamento de variedade de tecidos em animais afetados. A etiologia exata não
soro ou tecidos usando células Vero. Os casos de convalescença foi definitivamente comprovada, mas a recente detecção de
podem ser diagnosticados retrospectivamente pela demonstração nucleoproteína de arenavírus dentro de corpos de inclusão e o
de ELISA de captura de IgG. isolamento de novos arenavírus de serpentes sintomáticas
Uma vacina viva atenuada para o vírus Junin foi avaliada em
sugerem que esses vírus podem ser o agente causador da
áreas endêmicas e mostrou-se bastante eficaz na prevenção da doença. Isolados desses arenavírus associados a répteis (vírus
febre hemorrágica argentina, mas as vacinas não estão da Universidade de Helsinki, vírus Golden Gate, vírus NL B3 e
amplamente disponíveis para proteção contra os outros arenavírus vírus da Academia de Ciências da Califórnia) foram recentemente
sul-americanos. Para todos esses vírus, o contato reduzido com
atribuídos ao gênero Reptarenavirus, pois são geneticamente
roedores e suas excretas ou erradicação de roedores é a estratégia
distintos daqueles arenavírus no Velho Mundo e Subgrupos do
de controle potencial mais simples, mas muitas vezes não é Novo Mundo do gênero Mammarenavirus.
prática no campo.
Capítulo 24
Coronaviridae
Propriedades dos CORONAVÍRUS 435 CORONAVÍRUS de Animais de Laboratório 452
Classificação 435 VÍRUS DA HEPATITE DO RATO 452
Propriedades do Virion 440 CORONAVÍRUS DE RATO (SIALODACRIOADENITE DE RATO
Replicação de vírus 442 CORONAVÍRUS) 454

MEMBROS DA SUBFAMÍLIA CORONAVIRINAE 444 CORONAVÍRUS DA COBAIA E DO COELHO 454
CORONAVÍRUS de Aves 444 CORONAVÍRUS de suínos 454
VÍRUS DA BRONQUITE INFECCIOSA 444 VÍRUS DA GASTROENTERITE TRANSMISSÍVEL 454
TURQUIA CORONAVÍRUS 445 VÍRUS DA DIARREIA DA EPIDEMIA PORCINA 457
Outros CORONAVÍRUS DE AVES CORONAVÍRUS RESPIRATÓRIO PORCINO 457
E morcegos 446 HEMAGLUTINAÇÃO PORCINA
CORONAVÍRUS de gatos, cães e furões 446 VÍRUS DA ENCEFALOMIELITE 458

CORONAVÍRUS ENTÉRICO FELINO E FELINO DELTACORONAVÍRUS PORCINO 458
VÍRUS DA PERITONITE INFECCIOSA 446 CORONAVÍRUS zoonóticos 458
CORONAVÍRUS CANINO 448 SARS CORONAVÍRUS 458
CORONAVÍRUS RESPIRATÓRIO CANINO 449 MERS CORONAVÍRUS 459
TRANSPORTADO POR CORONAVÍRUS 449 MEMBROS DA SUBFAMÍLIA TOROVIRINAE 459
CORONAVÍRUS de Bovinos e Cavalos 449 GÊNERO TOROVÍRUS 459
CORONAVÍRUS BOVINO 449 Gênero BAFINIVIRUS 461
CORONAVÍRUS EQUINOS 451 Atualmente não classificado NIDOVÍRUS 461
A família Coronaviridae está incluída nas famílias contém patógenos de animais terrestres e aquáticos.
Arteriviridae, Roniviridae e Mesoniviridae na ordem O gênero Torovirus inclui a espécie-tipo, equino tor ovirus (Berne
Nidovirais; vírus nessas quatro famílias compartilham um virus), que foi isolado pela primeira vez de um cavalo
estratégia de replicação distinta. A família Coronaviridae com diarréia, e o vírus Breda, que foi isolado pela primeira vez
é composta por duas subfamílias. Um, a subfamília de bezerros neonatos com diarreia. Anticorpos neutralizantes do
Coronavirinae, contém um número substancial de patógenos vírus Berne foram detectados em soros de ovelhas, cabras,
de mamíferos e aves que individualmente causam uma notável coelhos e camundongos, e partículas semelhantes a torovírus também
variedade de doenças, incluindo pneumonia, doença reprodutiva, observado por microscopia eletrônica em fezes de suínos,
enterite, poliserosite, sialodacrioadenite, gatos, perus e humanos. O vírus da dourada de peixe é
hepatite, encefalomielite, nefrite e várias outras espécie-tipo do gênero Bafinivirus.
distúrbios (Tabela 24.1). Coronavírus e semelhante ao coronavírus
infecções foram descritas em suínos, bovinos, equinos,
camelos, gatos, cães, roedores, pássaros, morcegos, coelhos, furões,
PROPRIEDADES DOS CORONAVÍRUS
martas e várias espécies de animais selvagens, embora muitas Classificação
infecções por vírus corona sejam subclínicas. Em humanos, os coronavírus
estão incluídos no espectro de vírus que causam a Apesar das profundas diferenças na estrutura do vírion e
resfriado comum, bem como doenças respiratórias mais graves— tamanho do genoma, coronavírus, torovírus, arterivírus, vírus roni e
especificamente, síndrome respiratória aguda grave (SARS) mesonivírus apresentam semelhanças notáveis
e síndrome respiratória do Oriente Médio (MERS), que em sua organização do genoma e estratégia de replicação
são ambas zoonoses. A segunda subfamília, Torovirinae, (Fig. 24.1; Tabela 24.2). Nas células infectadas, esses vírus

TABELA 24.1 Propriedades moleculares e características clínicas das principais infecções por coronavírus de
significado veterinário
Vírus Doença/Sintomas Transmissão Prevenção/Controle
Subfamília Coronavirinae
Gênero Alfacoronavírus
Coronavírus felino (coronavírus Coronavírus entérico felino: gastroenterite Coronavírus entérico felino: Interrupção do ciclo de transmissão,
entérico felino; vírus da peritonite leve e diarreia contato direto; via oral fecal da quarentena, higiene de alto nível
infecciosa felina) excreção materna
Vírus da peritonite infecciosa felina: Vírus da peritonite

peritonite, pneumonia, sinais do SNC infecciosa felina: sangue,
etc. fluidos corporais
coronavírus canino Gastroenterite leve e diarreia Via oral fecal Vacina inativada
Possível enterite grave e sinais sistêmicos
(leucopenia)
Gastroenterite transmissível Gastroenterite. Diarreia aquosa, vômitos, Via oral fecal Vacina oral atenuada para porcas
(TGE) vírus de suínos desidratação gestantes. Bom saneamento
Coronavírus respiratório Doença respiratória leve ou subclínica Aerossol Não há vacina disponível
suíno
Esfregaços nasais; traqueia,
seções pulmonares
Vírus da diarreia epidêmica suína Gastroenterite. Diarreia aquosa, vômitos, Via oral fecal Vacina inativada e oral de
(PEDv) desidratação vírus vivo atenuado para porcas
gestantes. Bom
saneamento
Gênero Betacoronavírus
grupo A
Vírus da encefalomielite Vômitos, doença debilitante, Aerossóis, secreções Boa criação, manter porcas imunes
hemaglutinante suína encefalomielite. Anorexia, hiperestesia, oronasais
tremores musculares, emagrecimento
Não há vacina disponível
Vírus da hepatite do rato Enterite, hepatite, encefalomielite Introdução de vírus em uma Despovoamento. Quarentena
desmielinizante colônia ingênua: aerossóis e preventiva
contato direto
Aerossóis
Vírus da sialodacrioadenite do rato Rinite, epífora, pneumonia
Coronavírus bovino Gastroenterite com diarreia profusa ou Via oral fecal, Imunização materna: vacinas
sanguinolenta, desidratação, diminuição do leite aerossóis, gotículas inativadas ou atenuadas;
ou doença respiratória respiratórias nenhuma vacina para disenteria
de inverno
Coronavírus equino Gastroenterite Via oral fecal
Coronavírus respiratório Doença respiratória Aerossóis
canino
Grupo B
Síndrome respiratória aguda Doença respiratória; zoonótica com Aerossóis, secreções Não há vacinas disponíveis;
grave (SARS) coronavírus morcegos como reservatório natural oronasais biossegurança aprimorada para
casos humanos
Grupo C
Síndrome respiratória do Doença respiratória; zoonótico com camelos Aerossóis, secreções Não há vacinas disponíveis;
Oriente Médio (MERS) e morcegos como reservatório provável oronasais biossegurança aprimorada para
coronavírus casos humanos
(Contínuo )
Capítulo Coronaviridae | 24 437
Vírus Doença/Sintomas Transmissão Prevenção/Controle
Gênero Gamacoronavirus
Vírus da bronquite infecciosa Traqueobronquite, nefrite Aerossóis e ingestão de Vacinas multivalentes atenuadas
aviária alimentos contaminados com e inativadas disponíveis. Bom
fezes saneamento e testes
Rales, diminuição da produção de ovos
Turquia coronavírus, Enterite Via oral fecal, aerossol Vacina de vírus inativado
Vírus Bluecomb
Diarréia, depressão, pele cianótica
Gênero Deltacoronavírus
Deltacoronavírus suíno Gastroenterite em porcas e leitões; baixa Via oral fecal Sem vacina; biossegurança
mortalidade em leitões; clinicamente
indistinguível de TGE e PEDv
Subfamília Torovirinae
Gênero Torovírus
Vírus Breda (gado) Enterite Via oral fecal Não há vacina disponível
Diarréia, desidratação
Gênero Bafinivirus
Vírus da brema branca Nenhum observado Assumida horizontal via Nenhum método de controle proposto
agua
peixinho gordo Hemorragias nos olhos e na pele
Lesões necróticas de nidovírus no Assumida horizontal Não disponível
rim, fígado e baço
SNC, sistema nervoso central.
todos utilizam uma estratégia de transcrição distinta de de suínos, coronavírus respiratório suíno, vírus da diarreia
"conjunto aninhado" na qual a expressão de genes que epidêmica suína, coronavírus canino, coronavírus felino,
codificam proteínas virais estruturais é mediada por meio de coronavírus de furões e martas, os coronavírus humanos 229E
um conjunto aninhado de 30 mRNAs subgenômicos e HKU1, bem como muitos vírus encontrados em morcegos.
coterminais. Essa estratégia única foi reconhecida pelo O gênero Betacoronavirus (anteriormente coronavírus do
estabelecimento da ordem Nidovirales (do latim nidus, ninho), grupo 2) é dividido em quatro grupos; O grupo A de
englobando a família Coronaviridae, com duas subfamílias betacoronavírus inclui vírus da hepatite de camundongo,
(Coronavirinae e Torovirinae), e as famílias Arteriviridae, coronavírus de rato (sialodacrioadenite), coronavírus bovino e
Roniviridae e Mesoniviridae (Fig. 24.2A). ). A análise da equino, vírus da encefalomielite hemaglutinante suína,
sequência do gene codificando porções da RNA polimerase coronavírus respiratório canino e outros coronavírus humanos.
dependente de RNA viral (RdRp) sugere que os vírus membros O grupo B do betacoronavírus inclui coronavírus humano
da ordem Nidovirales provavelmente evoluíram de um ancestral SARS, gato civeta, cão-guaxinim e coronavírus de morcego-
comum. Rearranjos extensivos do genoma por meio da ferradura. O grupo C do betacoronavírus inclui o coronavírus
recombinação heteróloga de RNA, juntamente com o acúmulo MERS de humanos e camelos, bem como coronavírus de
de mutações ao longo do tempo, resultaram nas variações morcego intimamente relacionados, e o grupo D atualmente
observadas – isto é, vírus com estratégias de replicação e inclui apenas coronavírus de morcegos. O gênero
transcrição semelhantes, mas com características estruturais díspares.
Gammacoronavirus (anteriormente coronavírus do grupo 3)
A subfamília Coronavirinae é subdividida em quatro inclui vírus da bronquite infecciosa aviária, coronavírus de peru
gêneros com base nas propriedades genéticas e sorológicas, e várias novas espécies potenciais, mas ainda não
algumas vezes com subgrupos dentro destes (Tabela 24.1; caracterizadas, de aves selvagens e mamíferos marinhos,
Fig. 24.2). O gênero Alphacoronavirus (anteriormente incluindo golfinhos e baleias. O gênero Deltacoronavirus mais
recentemente identificado inclui vírus de porcos e uma variedade de aves selva
coronavírus do grupo 1) inclui o vírus da gastroenterite transmissível
FIGURA 24.1 Estrutura esquemática de partículas de membros da ordem Nidovirales. De King, AM, Adams, MJ, Carstens, EB, Lefkowitz, EJ
(Eds.), Virus Taxonomy: Nono Relatório do Comitê Internacional de Taxonomia de Vírus, p. 785. Copyright r Elsevier (2012), com permissão.
TABELA 24.2 Proteínas Estruturais de Nidovírus: Acrônimos e Tamanhos (em Resíduos de Aminoácidos). As proteínas em caixa são
acredita-se estar evolutivamente relacionado
Proteína Coronavírus Torovírus Bafinivírus Okavírus Arterivírus

Glicoproteína de pico S 1035 1472 1562 1584 1220 2 2
Glicoproteína de pico grande gp116 2 22 873c 899 2
Glicoproteína de pico pequeno gp64 2 22 539 22
Glicoproteína de superfície menor GP2 2
2 22 227 249
GP3 2
2 22 163 256
GP4 2
2 22 152 183
Principais glicoproteínas de superfície GP5 2
2 22 199 278
Proteína de membrana M 218 263 233 227 2
162 174
Proteína do nucleocapsídeo N 349 470 159 167 161 144 146 110 128
Proteína de envelope E 74 109 2 22 67 80
Proteína Hemaglutinina Esterase ELE 386 440b 416 430 2 2
uma
Apenas proteínas típicas para cada linhagem são listadas; para alguns CoVs, foram descritas proteínas adicionais do envelope acessórias específicas da espécie de vírus.
b
Encontrado apenas em um conjunto de betacoronavírus (“filogrupo A”, Betacoronavírus 1, coronavírus murino, coronavírus humano HKU1).
c
Tamanho previsto para a proteína gp116 do vírus associado às guelras.
gato. Uma subdivisão taxonômica adicional desses vírus é provável Os vírus da subfamília Torovirinae são todos aparentemente
no futuro. Atualmente, acredita-se que os vertebrados voadores de intimamente relacionados, mas geneticamente distintos dos coronavírus;
sangue quente sejam os hospedeiros definitivos do coronavírus no entanto, muitos torovírus ainda não foram totalmente caracterizados.
pool genético, com alfa e betacoronavírus tendo seus Existem atualmente dois gêneros dentro da família
origem em morcegos, e gama e delta-coronavírus com Torovirinae, especificamente, os gêneros Torovirus e
sua origem nas aves. Bafinivírus (Fig. 24.2A).
(A) Pedido
Você não fez isso
Família
Coronaviridae Roniviridae Arteriviridae
Subfamília
Coronavirinae Torvirinae
Gênero
Alfacoronavírus Betacoronavírus Gamacoronavírus Deltacoronavírus Torovírus Bafinivírus Okavírus Arterivírus
(B) Família coronavírus
FIGURA 24.2 (A) Taxonomia atual de Coronaviridae de acordo com o Comitê Internacional de Taxonomia de Vírus. Cortesia de G. Whittaker e R. Collins, Universidade de
Cornell. (B) Árvore filogenética de 50 coronavírus com sequências nucleotídicas parciais de RNA polimerase dependente de RNA.
A árvore foi construída pelo método de junção de vizinhos usando MEGA 5.0. A barra de escala indica o número estimado de substituições por 20 nucleotídeos. Abreviaturas
(números de acesso): AntelopeCoV, sable antílope coronavirus (EF424621); BCoV, coronavírus bovino (NC_003045); BdCoV HKU22, coronavírus de golfinho-nariz-de-
garrafa HKU22 (KF793826); BuCoV HKU11, coronavírus bulbo HKU11 (FJ376619); BWCoV-SW1, coronavírus de baleia beluga SW1 (NC_010646); CMCoV HKU21,
coronavírus de galinha-d'água comum HKU21 (NC_016996); DcCoV UAE-HKU23, coronavírus de camelo dromedário UAE-HKU23 (KF906251); ECoV, coronavírus equino
(NC_010327); ErinaceousCoV, betacoronavírus Erinaceus/VMC/DEU/2012 (NC_022643); FIPV, vírus da peritonite infecciosa felina (AY994055); HCoV-229E, coronavírus
humano 229E (NC_002645); HCoV-HKU1, vírus corona humano HKU1 (NC_006577); HCoV-NL63, coronavírus humano NL63 (NC_005831); HCoV-OC43, coronavírus
humano OC43 (NC_005147); Oi BatCoV HKU10, Hipposideros bat coronavirus HKU10 (JQ989269); Perdiz IBV, isolado de perdiz do vírus da bronquite infecciosa aviária
(AY646283); IBV-pavão, isolado de pavão do vírus da bronquite infecciosa aviária (AY641576); KSA-CAMEL-363, KSA-CAMEL-363 isolado de coronavírus da síndrome
respiratória do Oriente Médio (KJ713298); MERS-CoV, coronavírus da síndrome respiratória do Oriente Médio (NC_019843.3); MHV, vírus da hepatite murina (NC_001846);
Mi-BatCoV 1A, coronavírus de morcego Miniopterus 1A (NC_010437); Mi-BatCoV 1B, coronavírus de morcego Miniopterus 1B (NC_010436); Mi- (Continuação)
TABELA 24.3 Propriedades de Coronavírus
Os vírus membros da família Coronaviridae são envelopados, com e Torovírus
tamanho de 80.220 nm, pleomórficos, embora muitas vezes
esféricos (coronavírus), ou 120.140 nm de tamanho e formato de Os virions são pleomórficos ou esféricos (Subfamília Coronavirinae) ou
em forma de disco, rim ou bastonete (Subfamília Torovirinae); 80 220
disco, rim ou bastonete (torovírus e bafinivírus) (Fig. 24.1). nm (coronavírus) ou 120 140 nm (torovírus) de diâmetro. Os virions são
Os coronavírus têm picos distintos e grandes (20 nm de envelopados, com grandes pontas em forma de clava (peplômeros)
comprimento) em forma de clube (peplômeros, compostos por
trímeros da proteína spike). A associação da proteína Os vírions têm uma estrutura central icosaédrica dentro da qual há
nucleocapsídeo (N) com o RNA genômico forma o nucleocapsídeo um nucleocapsídeo helicoidal (coronavírus) ou um nucleocapsídeo
helicoidal que é circundado por uma estrutura icosaédrica tubular firmemente enrolado em forma de rosquinha (torovírus) ou
composta pela proteína da membrana viral (M). Alguns coronavírus baciliforme (bafinivírus)
também têm uma segunda franja de picos mais curtos (5 nm de O genoma consiste em uma única molécula de sentido positivo
comprimento) (compostos pela proteína hemaglutinina-esterase linear, RNA de fita simples, 25 31 kb de tamanho; o genoma é 50
(HE)), uma característica particular de alguns betacoronavírus. Os capeado, 30 poliadenilado e infeccioso
torovírus também têm grandes pontas em forma de taco, mas as Os vírions de coronavírus contêm três ou quatro proteínas estruturais:
partículas são mais pleomórficas e têm um nucleocapsídeo tubular uma glicoproteína de pico principal (S), glicoproteínas transmembrana
bem enrolado dobrado em forma de rosquinha. Por microscopia (M e E), uma nucleoproteína (N) e, em alguns vírus, uma hemaglutinina
esterase (HE). Os virions de torovírus contêm proteínas análogas,
eletrônica de seção fina, os nucleocapsídeos do vírus toro
mas não há proteína E. Os bafinivírus têm apenas três proteínas
aparecem como formas em forma de rim, disco ou bastonete. Os estruturais (S, M e N)
bafinivírus aparecem como bastonetes retos com morfologia bacilífera, circundados por grandes peplômeros.
Os vírus se replicam no citoplasma; o genoma é transcrito, formando
O genoma dos vírus da família Coronaviridae consiste em uma
um RNA complementar completo a partir do qual é transcrito um
única molécula de RNA de fita simples de sentido positivo linear, conjunto de 30 mRNAs aninhados coterminais, cujas sequências
27,6 31 kb de tamanho para coronavírus e 25 30 kb para torovírus, únicas são traduzidas
os maiores genomas virais de RNA não segmentados conhecidos.
Os vírions são formados por brotamento no retículo endoplasmático e
O RNA genômico é 50 capeado e 30 poliadenilado e é infeccioso são liberados por exocitose. Pode ocorrer fusão celular
(Tabela 24.3; Fig. 24.3).
As principais proteínas virionais dos vírus membros das
subfamílias Coronavirinae e Torovirinae incluem uma proteína de
nucleocapsídeo (N, 50 60 kDa, 19 kDa para vírus toro) e várias glicoproteína de membrana de segunda classe I (65 kDa por
proteínas de envelope: (1) o trímero de glicoproteína spike (S, 180 monômero), um HE que compartilha 30% de identidade de
220 kDa por monômero); (2) uma proteína transmembranar de sequência com a subunidade N-terminal da proteína de fusão HE
abrangência tripla (M, 23 35 kDa); (3) uma proteína transmembranar do vírus influenza C. As comparações de sequência indicam que
menor (E, 9 12 kDa), que, juntamente com a proteína M, é os genes HE de coronavírus, torovírus e ortomixovírus foram
essencial para a montagem e brotamento do vírion de coronavírus. adquiridos por eventos de recombinação independentes e não
Os torovírus não possuem um homólogo da proteína E do homólogos (provavelmente da célula hospedeira). Embora não
coronavírus, o que pode explicar as diferenças estruturais entre os haja semelhança de sequência entre as proteínas do torovírus e
coronavírus e os torovírus (Fig. 24.1). Os picos secundários suas contrapartes nos coronavírus, elas são semelhantes em
menores, vistos em alguns betacoronavírus e em torovírus, estrutura e função e estão relacionadas filogeneticamente. Os
consistem em um dímero de um bafinivírus possuem apenas as proteínas estruturais S, M e N.
BatCoV HKU7, coronavírus de morcego Miniopterus HKU7 (DQ249226); Mi-BatCoV HKU8, coronavírus de morcego Miniopterus HKU8 (NC_010438); MRCoV
HKU18, coronavírus magpie robin HKU18 (NC_016993); MunCoV HKU13, munia coronavírus HKU13 (FJ376622); My-BatCoV HKU6, coronavírus de morcego
Myotis HKU6 (DQ249224); NeoCoV, coronavírus Neoromicia/PML-PHE1/RSA/2011 (KC869678); NHCoV HKU19, coronavírus de garça noturna HKU19
(NC_016994); PEDV, vírus da diarreia epidêmica suína (NC_003436); PHEV, vírus da encefalomielite hemaglutinante suína (NC_007732); Pi-BatCoV-HKU5,
coronavírus de morcego Pipistrellus HKU5 (NC_009020); PorCoV HKU15, coronavírus suíno HKU15 (NC_016990); PRCV, coronavírus respiratório suíno
(DQ811787); RbCoV HKU14, coronavírus de coelho HKU14 (NC_017083); Parker RCoV, coronavírus de rato Parker (NC_012936); Rh-BatCoV HKU2, coronavírus
de morcego Rhinolophus HKU2 (EF203064); Ro-BatCoV-HKU9, coronavírus de morcego RousettusHKU9 (NC_009021); Ro-BatCoV HKU10, coronavírus de
morcego Rousettus HKU10 (JQ989270); SARS-CoV, coronavírus SARS (NC_004718); SARSr-CiCoV, coronavírus de civeta de palma relacionado a SARS
(AY304488); SARSr-Rh-BatCoV HKU3, coronavírus de morcego Rhinolophus relacionado à SARS HKU3 (DQ022305); Sc BatCoV 512, Scotophilus bat coronavirus
512 (NC_009657); SpCoV HKU17, coronavírus de pardal HKU17 (NC_016992); TCoV, coronavírus de peru (NC_010800); TGEV, vírus da gastroenterite
transmissível (DQ443743.1); ThCoV HKU12, aftas coronavírus HKU12 (FJ376621); Ty-BatCoV-HKU4, coronavírus de morcego Tylonycteris HKU4 (NC_009019);
WECoV HKU16, coronavírus de olho branco HKU16 (NC_016991); WiCoV HKU20, wigeon coronavi rus HKU20 (NC_016995). De Chan, JF, Lau, SK, To, KK,
Cheng, VC, Woo, PC, Yuen, KW., 2015. Síndrome respiratória do Oriente Médio corona vírus: outro betacoronavírus zoonótico que causa doença semelhante à
SARS. Clin. Microbiol. Rev. 28, 465 522, com permissão.
Vírus da hepatite de camundongo, MHV (31.526 nts)

1a 1b 2a 2b 3 45 6 7
EU
5ÿ A(n) 3'OH
PL PL A Mpro Pr
RdRp Z HelExo UMT N7 C HE S EM
12 3 4 5 6789 10 11
RNA
12 13 14 15 16
5ÿ A(n) 3'OH 1
A(n) 3'OH 2
A(n) 3'OH 2-1
A(n) 3'OH 3
A(n) 3'OH 4
A(n) 3'OH 5
A(n) 3'OH 6
A(n) 3'OH 7
FIGURA 24.3 Organização e expressão do genoma do coronavírus. (Painel superior) Representação esquemática do genoma do vírus da hepatite de
camundongo (MHV) mostrado como exemplo. Os quadros de leitura aberta (ORFs) são representados por caixas, indicadas pelo número (acima) e proteína
codificada (acrônimos abaixo). As regiões que codificam domínios-chave em poliproteínas de replicase pp1a e pp1ab são codificadas por cores com segmentos
hidrofóbicos mostrados em cinza escuro. A sequência de 50 líderes é representada por uma pequena caixa vermelha. A seta entre ORF 1a e 1b representa o
local de deslocamento de quadro ribossomal. A cauda poli (A) é indicada por "A(n)". As pontas de seta vermelhas indicam as localizações das sequências
reguladoras da transcrição (TSRs). PL (verde) proteinase 1 semelhante à papaína (PL1pro); PL (vermelho), proteinase 2 do tipo papaína (PL2pro); A, ADP-
reibose-1” fosfatase (macrodomínio); Mpro, protease principal do tipo 3C; Pr, RNA polimerase dependente de RNA não canônica, primase putativa; RdRp,
RNA polimerase dependente de RNA; Z, domínio de ligação ao zinco; Hel, domínio da helicase; Exo, domínio de exoribonuclease 30 50 ; N7, guanina-N7-
metiltransferase; U, endoribonuclease específica de uridilato de nidoviral (NendoU); MT, domínio ribose-20-O-metiltransferase; HE, hemaglutinina-esterase; S,
proteína spike; E, proteína do envelope; M, proteína de membrana; N, proteína do nucleocapsídeo; I, ORF interno. (Painel inferior) Processamento das
poliproteínas da replicase e relação estrutural entre o RNA genômico e os mRNAs subgenômicos de coronavírus. As setas indicam os locais de clivagem para
PL1pro (verde), PL2pro (vermelho) e Mpro (azul). As localizações das proteínas não estruturais (nsp's) são indicadas pelo seu número. As espécies de mRNA
são numeradas por convenção com base em seu tamanho, de grande a pequeno, com o genoma designado como RNA1. Para os mRNAs sg, apenas ORFs
que são traduzidos são mostrados. De King, AM, Adams, MJ, Carstens, EB, Lefkowitz, EJ (Eds.), Virus Taxonomy: Nono Relatório do Comitê Internacional de Taxonomia de Vírus,
Os anticorpos neutralizantes de vírus gerados durante codificados pelos quadros de leitura aberta 3b e 6 do coronavírus
infecções naturais são direcionados às glicoproteínas de superfície SARS, por exemplo, são antagonistas de respostas imunes inatas,
de coronavírus e torovírus, sendo a maioria epítopos interferindo especificamente no desenvolvimento de respostas de
conformacionais localizados na porção N-terminal da proteína S. interferon tipo I (ver Capítulo 4: Imunidade Antiviral e Vacinas
As respostas imunes celulares são direcionadas principalmente contra Vírus); os papéis específicos de outras proteínas acessórias
para as proteínas S e N. Além das proteínas estruturais canônicas, ainda são amplamente desconhecidos. As proteínas acessórias
os coronavírus são únicos entre os nidovírus porque seus genomas possuem versões homólogas dentro dos grupos de coronavírus,
codificam (dentro de diferentes regiões) números variáveis de mas não possuem similaridade com proteínas de diferentes
proteínas acessórias (quatro ou cinco na maioria; oito no grupos. Nos betacoronavírus, por exemplo, a proteína HE é
coronavírus SARS) que são dispensáveis para a replicação do considerada uma proteína acessória, e os mutantes de deleção
vírus in vitro, mas que aumentam a aptidão do vírus in vivo. As HE do vírus da hepatite de camundongo replicam-se como vírus
proteínas acessórias do tipo selvagem in vitro, mas em camundongos eles têm um fenótipo atenuado.
Replicação de vírus molécula de adesão intercelular específica do fígado/linfonodos integrina

3 (L-SIGN ou CD 209L) e dendrítica
O espectro/tropismo do hospedeiro de coronavírus individuais
molécula-3 de adesão intercelular específica da célula
parece ser em grande parte determinada pela proteína S, porções
nonintegrin (DC-SIGN ou CD 209)], que pode servir
dos quais medeiam a ligação ao receptor e a fusão de células virais
como fatores de apego inespecíficos em um complexo com um
que ocorrem na membrana plasmática ou dentro de endosomes de
receptor primário. Além da ligação ao receptor, a ativação da fusão do
células suscetíveis. Os coronavírus individuais utilizam
vírus por meio da ação de proteínas específicas da célula hospedeira que
uma variedade de proteínas celulares como receptores. Aminopeptidase
clivam o pico é provavelmente um meio poderoso de
N (APN ou CD13) serve como um receptor para vários coronavírus alfa,
regulação da infecção por coronavírus e tropismo de hospedeiro ou tecido.
incluindo coronavírus felino, vírus corona canino, vírus da gastroenterite
Replicação e transcrição de vírus, como para muitos RNA
transmissível, epidemia suína
vírus, ocorre dentro de uma extensa rede membranosa de vesículas
vírus da diarreia e coronavírus humano 229E. SARS coro navirus e
derivadas do retículo endoplasmático modificado por vírus. A estratégia
coronavírus humano NL63 utilizam angiotensina
de replicação viral e transcrição de
enzima conversora 2 (ACE2). MERS coronavírus utiliza
o genoma do coronavírus é complexo (Figs. 24.3 e 24.4;
dipeptidil-peptidase 4 (DPP4 ou CD26). Algumas cepas de
veja também o capítulo: Arteriviridae e Roniviridae, Fig. 25.4
o vírus da hepatite de camundongo utiliza a molécula de adesão celular 1
que retrata a replicação de outro membro da
relacionada ao antígeno carcinoembrionário (CEACAM-1). Outro
Ordem Nidovirales). Primeiro, o RNA viral serve como mensageiro
betacoronavírus utilizam ácidos siálicos como um receptor primário
RNA (mRNA) para a síntese do RNA dependente de RNA
(por exemplo, ácido N-acetil-9-O-acetil neuramínico). Em alguns casos,
polimerase (RdRp). As duas grandes 50 - leituras mais abertas
ex., vírus da gastroenterite transmissível, a proteína spike pode
frames, ORF1a e ORF1b (cerca de 20 kb no tamanho total)
se ligam a receptores específicos e inespecíficos (por exemplo, APN
codificando as subunidades da polimerase são traduzidos - o
e ácidos siálicos) através de subdomínios distintos. O funcional
maior via frameshifting ribossômico - como uma única poliproteína
receptor para gamacoronavírus, como o vírus da bronquite infecciosa, é
(pp1a ou pp1ab) que é então clivada por vírus codificados
indefinido, embora os resíduos de ácido siálico possam
proteases encontradas dentro da poliproteína, resultando na produção de
servem como fatores de apego inespecíficos. Muitos coronavírus
produtos maduros que são denominados nsp1 a nsp16
proteínas spike também interagem com lectinas do tipo C [como
(nsp, proteína não estrutural). Essas proteínas então montam
FIGURA 24.4 Replicação de coronavírus. RE, retículo endoplasmático; ERGIC, compartimento intermediário ER-Golgi; RdRP, RNA dependente de RNA
complexo de polimerase; TRS, sequência reguladora da transcrição. Cortesia de G. Whittaker e R. Collins, Universidade de Cornell.
dentro da rede de membranas rearranjadas para formar o RNAs subgenômicos de sentido negativo complementares ao
complexo de transcriptase de replicase ativa, compreendendo a conjunto aninhado de mRNAs também estão presentes em
RNA polimerase (nsp12) e proteínas acessórias, incluindo uma células infectadas por torovírus. O fato de esses RNAs
exonuclease 30 50 que confere algum grau de função de "leitura subgenômicos conterem sequências de 50 e 30 terminais que
de prova" durante a replicação, uma característica incomum para são idênticas às do RNA genômico implica que eles podem funcionar como replicon
vírus de RNA. Pensa-se que tal actividade de leitura de prova Os vírus do gênero Bafinivirus usam a mesma estratégia de
seja importante para manter a integridade de tais genomas de transcrição que os coronavírus e produzem suas poliproteínas
ARN tão grandes e para evitar a acumulação de números replicadas a partir do genoma do vírus e as três proteínas
excessivos de mutações associadas à infidelidade da ARN polimerase. estruturais de um conjunto aninhado de mRNAs subgenômicos
A polimerase viral é usada para sintetizar RNA de sentido de 30 coterminais, cada um com uma sequência líder comum de
negativo (complementar) de comprimento total copiando o 50 a do genoma do vírus.
genoma começando na extremidade 30 . O antigenoma é então A síntese, processamento, oligomerização e transporte das
copiado de volta para o RNA genômico de sentido positivo várias glicoproteínas do envelope dos vírus corona apresentam
completo. A geração de RNA genômico de comprimento total é algumas características incomuns. Por exemplo, a proteína M do
feita utilizando a atividade de replicase da RNA polimerase envelope, que em alguns coronavírus contém glicanos ligados a
dependente de RNA viral. Além disso, a RNA polimerase O em vez de ligados a N, é direcionada exclusivamente para as
dependente de RNA também pode sintetizar um conjunto cisternas do retículo endoplasmático e outras membranas pré-
aninhado de RNAs com diferentes tamanhos que são gerados Golgi. Como resultado, os vírions brotam no lúmen do retículo
por uma síntese descontínua de RNAs de sentido negativo. Isso endoplasmático de Golgi e não na membrana plasmática. Os
é feito usando a atividade de transcriptase da RNA polimerase vírions montados são transportados em vesículas derivadas de
dependente de RNA. Nesse caso, a RNA polimerase dependente Golgi para a membrana plasmática, onde são liberados por
de RNA sintetiza o RNA de sentido negativo começando a copiar exocitose (Fig. 24.5).
na extremidade 30 do genoma, então reconhece as sequências Após sua liberação, muitos dos vírions envelopados maduros
reguladoras internas, as sequências reguladoras transcricionais permanecem aderentes à parte externa da célula. O pico
(TRSs) encontradas a montante de cada quadro de leitura aberto,
onde ele pausa e transloca para a extremidade 50 do genoma,
guiado pela complementaridade de sequência.
A RNA polimerase dependente de RNA então estende o RNA
nascente de sentido negativo copiando a sequência líder
encontrada na extremidade 50 do genoma . Esses RNAs modelo
de sentido negativo, compartilhando ambas as extremidades 50
e 30 , são copiados em mRNAs subgenômicos de sentido positivo
que então permitem a expressão de genes virais a jusante da replicase.
A mudança de modelo empregada durante a transcrição está no
centro da recombinação de RNA, que é uma marca registrada da
replicação do coronavírus.
Além do acúmulo de mutações pontuais como resultado de
erros de polimerase (infidelidade) durante a transcrição (deriva
genética), a recombinação genética ocorre em alta frequência
entre os genomas de coronavírus diferentes, mas relacionados,
durante situações de coinfecção. A recombinação entre
coronavírus é resultado direto da estratégia de transcrição
descontínua empregada pela polimerase viral e da presença de
sequências reguladoras transcricionais no genoma viral. Essa
recombinação provavelmente é um mecanismo importante para
a geração da diversidade genética observada com esses vírus na
natureza e fornece uma fonte potencial constante de novos vírus
com novas propriedades fenotípicas, como variedade de
hospedeiros, tropismo tecidual e virulência.
Entre os membros da subfamília Torovirinae, a transcrição e FIGURA 24.5 Infecção pelo vírus da hepatite do camundongo no duodeno de um
a replicação aparentemente são semelhantes às dos coronavírus, camundongo com 1 semana de idade. Os vírions são transportados para a
membrana plasmática a partir de seu local de formação no retículo endoplasmático
exceto que não há 50 sequências líderes comuns nos mRNAs
em vesículas e são liberados por exocitose. Após sua liberação, muitos vírions
dos vírus do gênero Torovirus. Como ocorre durante a replicação permanecem aderentes à parte externa da célula. Microscopia eletrônica de seção delgada.
de coronavírus, Ampliação: 30.000 3 .
as proteínas estão co-associadas com M na interface de Golgi patógenos. Os surtos podem ser explosivos, com o vírus se
do retículo endoplasmático, mas também são expressas na espalhando rapidamente para envolver todo o rebanho em
superfície celular onde podem desencadear extensa fusão poucos dias. O período de incubação é tipicamente breve: 18 48
celular, resultando na formação de sincícios. horas. Em pintos de 1 a 4 semanas de idade, cepas virulentas
de vírus produzem doença respiratória grave, com respiração
ofegante, tosse, estertores traqueais, espirros, exsudato nasal,
MEMBROS DA SUBFAMÍLIA olhos úmidos, dificuldade respiratória e, ocasionalmente, seios nasais inchados.
CORONAVIRINAE A mortalidade em pintos jovens é geralmente de 25 a 30%, mas
em alguns surtos pode chegar a 75%. Cepas menos virulentas
A subdivisão dos vírus incluídos na subfamília Coronavirinae em causam menos e mais leves sinais respiratórios e menores taxas
gêneros (Alpha-, Beta-, Delta- e Gammacoronavirus) baseia-se de morbidade e mortalidade. A infecção de pintinhos fêmeas
amplamente em análises comparativas de sequência do genoma, jovens pode resultar em hipoplasia permanente do oviduto que é
em vez das propriedades biológicas de vírus individuais. Assim, evidente mais tarde na vida, como produção reduzida de ovos e
esses vírus serão agrupados de acordo com a espécie animal ovos de qualidade inferior.
que infectam, em vez de sua atribuição taxonômica; Quando a doença não é complicada por superinfecção
especificamente, coronavírus de aves (bronquite infecciosa, bacteriana oportunista, os sinais respiratórios duram 5 a 7 dias e
corona vírus do peru), gatos, cães e furões (coronavírus entérico desaparecem do lote em 10 a 14 dias.
felino, vírus da peritonite infecciosa felina, coronavírus canino, Alta mortalidade pode ocorrer em frangos de corte como resultado
coronavírus respiratório canino, coronavírus do furão), bovinos e de infecção secundária por Escherichia coli ou micoplasmas
cavalos (coronavírus bovino, coronavírus eqüino) , animais de patogênicos. As galinhas poedeiras geralmente apresentam
laboratório (vírus da hepatite do camundongo, coronavírus do envolvimento do trato reprodutivo que se manifesta como um
rato (coronavírus da sialodacroadenite do rato), coronavírus do declínio ou interrupção na produção de ovos ou, menos
porquinho-da-índia e do coelho), suínos (gastroenterite consistentemente, doença respiratória. Quando a postura é
transmissível, diarreia epidêmica suína, vírus corona respiratório retomada, muitos ovos são anormais, incluindo a falta de casca
suíno, vírus da encefalomielite hemaglutinante suína, calcificada, casca fina e casca com pontilhados, distorções,
deltacoronavírus suíno) e o coronavírus zoonótico infecções ondulações, depressões ou sulcos; os ovos que devem ser
(coronavírus SARS e MERS). coloridos geralmente são pálidos ou brancos, e a clara do ovo pode ser aquosa.
Em aves agudamente infectadas, os rins podem estar pálidos e
inchados, com uratos distendendo os ureteres, e na fase crônica
pode haver atrofia dos lóbulos renais, com grandes cálculos
CORONAVÍRUS DE AVES
dentro dos ureteres (urolitíase).
O vírus da bronquite infecciosa se espalha entre as aves por
VÍRUS DA BRONQUITE INFECCIOSA
aerossol e pela ingestão de alimentos contaminados com fezes.
Bronquite infecciosa foi o termo cunhado em 1931 para descrever No ambiente, o vírus pode sobreviver em fômites por vários dias
a principal característica clínico-patológica de uma doença e possivelmente por semanas, especialmente em baixas
respiratória transmissível de galinhas nos Estados Unidos temperaturas ambientais. Surtos de bronquite infecciosa
relatada pela primeira vez em Dakota do Norte. O vírus da diminuíram nos últimos anos como resultado do uso extensivo
bronquite infecciosa foi identificado retrospectivamente como a de vacinas; no entanto, a doença pode ocorrer mesmo em
causa de uma doença que havia sido erroneamente identificada bandos vacinados quando a imunidade está diminuindo, ou após
como influenza aviária de alta patogenicidade na Nova Inglaterra exposição a sorotipos de vírus variantes, com as primeiras cepas
e no meio-oeste superior durante 1924-1925. A doença já foi variantes surgindo na década de 1940 e novas variantes
identificada em todo o mundo e é uma das doenças virais mais importantes da galinhas.
continuam surgindo hoje. Para minimizar esse risco, a maioria
O vírus é o protótipo do gênero Gammacoronavirus; existem dos produtores de aves obtém pintinhos de 1 dia de matrizes
muitos genótipos e sorotipos como consequência de mutações positivas para anticorpos maternos e, em seguida, vacina-os por
em seu grande genoma. pulverização com vacina viva atenuada no incubatório, com
reforços adicionais por vacinas vivas atenuadas e/ou inativadas .
A tendência atual na produção de aves “ao ar livre” e de quintal
Características Clínicas e Epidemiologia provavelmente levará ao ressurgimento da bronquite infecciosa.
A apresentação clínica da bronquite infecciosa depende da idade,
antecedentes genéticos e estado imunológico da ave no momento
da infecção, via de exposição, fatores nutricionais (especialmente
níveis de cálcio na dieta), virulência da cepa do vírus e presença Patogênese e Patologia
de estressores como temperaturas frias, má ventilação ou O vírus se replica em títulos elevados primeiro no trato respiratório
bactérias secundárias (células epiteliais ciliadas); isto é seguido por viremia
(dentro de 1 2 dias após a infecção), que distribui o vírus para muitos antes do ovo ser posto. À medida que fica cercado de albumen
órgãos. O vírus pode causar danos extensos aos ovários, oviduto e durante a passagem pelo oviduto, o óvulo adquire anticorpos IgM e
rins, mas isso depende das propriedades das cepas individuais do IgA, que são transferidos para o líquido amniótico na metade do
vírus. desenvolvimento.
O trato intestinal é outro local de infecção primária, mas os danos Durante o último terço da embrionação, a IgG entra na circulação
geralmente são mínimos. a partir da gema; anticorpo pode inibir a replicação do vírus neste
A infectividade diminui rapidamente e o isolamento do vírus momento. O pintinho eclode com um nível de IgG circulante
além de 7 dias após a infecção é incomum (exceto em pintos). semelhante ao da galinha. O anticorpo IgG é metabolizado com
Raramente, foi relatado que o vírus persistiu por até 14 semanas meia-vida de aproximadamente 3 dias e pode persistir por 3 a 4
nas amígdalas cecais e foi recuperado das fezes por até 20 semanas semanas. O vírus pode sobreviver até que a imunidade passiva
após a infecção. Rim e intestino são os locais prováveis de diminua a um nível em que possa se replicar novamente, momento
persistência do vírus. em que a galinha monta uma resposta imune ativa.
O achado patológico macroscópico mais frequente é o No entanto, os correlatos da imunidade ativa ao vírus da bronquite
espessamento da mucosa no trato respiratório superior e inferior, infecciosa são menos certos. Os anticorpos neutralizantes podem
com exsudato seroso ou catarral nas passagens nasais, traqueia, impedir a disseminação do vírus do trato respiratório e bloquear a
brônquios e sacos aéreos. Em pintos muito jovens, os brônquios infecção secundária do trato reprodutivo e dos rins. A transferência
principais podem estar bloqueados com cilindros amarelos caseosos. adaptativa de linfócitos T CD8 protege os pintinhos contra o desafio
Pneumonia e conjuntivite ocorrem em alguns casos. do vírus da bronquite infecciosa, sugerindo um papel para a
Em aves poedeiras, os óvulos podem estar congestionados e às imunidade celular, bem como na proteção.
vezes rompidos, com gema livre na cavidade abdominal.
Descamação do epitélio respiratório, edema, hiperplasia epitelial, As vacinas de vírus vivos atenuados são amplamente utilizadas
infiltração de células mononucleares da submucosa e regeneração para proteger frangos de corte. Esses vírus vacinais são derivados
ocorrem em várias combinações. por passagem em série em ovos de galinha embrionados. São
Os processos de reparo começam após 6 a 10 dias e são concluídos administrados na água potável, por pulverização grosseira ou por
em 14 a 21 dias. Algumas cepas de vírus afetam o rim, causando deposição na conjuntiva (colírio). A primeira vacinação é normalmente
nefrite intersticial. administrada no incubatório quando as aves têm 1 dia de idade, e a
vacinação de reforço é dada aos 10-18 dias. A imunidade materna
passivamente adquirida previne infecções e doenças respiratórias
Diagnóstico
nos primeiros 7 dias. Para poedeiras ou reprodutoras, as vacinas
Swabs traqueais ou amostras frescas de traqueia são mais úteis vivas atenuadas são usadas para iniciação, seguidas por vacinas
para detecção ou isolamento de vírus. A coloração por de reforço com adjuvante de óleo morto, muitas vezes administradas
imunofluorescência direta de esfregaços de tecido traqueal é útil no repetidamente durante o ciclo de postura. As quebras vacinais
diagnóstico de casos precoces antes da ocorrência de infecção ocorrem devido à presença variável de novas variantes antigênicas
bacteriana secundária. Para o isolamento do vírus, os ovos de e existência de vários sorotipos. Tais variantes continuarão a surgir
galinha embrionados são inoculados pela via do saco alantóide. e se espalhar, apresentando problemas contínuos para os produtores
O vírus da bronquite infecciosa normalmente não infecta as células de aves.
em cultura, embora as células primárias do rim de galinha possam O controle da bronquite infecciosa é difícil devido à presença de
propagar o vírus. As alterações sugestivas da presença de um galinhas persistentemente infectadas em alguns bandos e ao
coronavírus incluem congestão dos principais vasos sanguíneos na surgimento contínuo de vírus antigenicamente variantes. A galinha
membrana corioalantóica e atrofia embrionária, enrolamento, doméstica é o hospedeiro primário e mais importante, mas infecções
baqueteamento ou depósitos de urato no mesonefro. A identificação e doenças foram descritas em faisões infectados com um coronavírus
do vírus na membrana corioal lantóica geralmente é feita por intimamente relacionado. Casos esporádicos ou individuais de
imunofluorescência ou coloração imuno-histoquímica, ou no líquido infecção pelo vírus da bronquite infecciosa aviária também foram
alantóide por métodos sorológicos, análise de ácidos nucléicos ou descritos em pavões, marrecos, perdiz e galinha-d'angola.
microscopia eletrônica. Os isolados geralmente são tipados e Coronavírus aviário relacionados ao vírus da bronquite infecciosa
subtipados por métodos sorológicos e análises de ácidos nucleicos, também foram identificados em muitas espécies de aves selvagens,
como ensaios RT-PCR específicos de genótipo. mas estes são normalmente encontrados no trato gastrointestinal.
Imunidade, Prevenção e Controle A infecção induz TURQUIA CORONAVÍRUS
anticorpos IgM, IgG e IgA. Em galinhas poedeiras imunes, o óvulo Os coronavírus foram reconhecidos pela primeira vez em perus no
começa a adquirir anticorpos IgG (alguns deles específicos do vírus) Estados Unidos em 1951 e foram associados a várias síndromes de
do sangue cerca de 5 dias doenças entéricas, diversas
doença”, “febre da lama”, “enterite transmissível” e “enterite espécies de coronavírus foram identificadas em uma ampla
coronaviral”. A doença está presente em todo o mundo, variedade de espécies de morcegos, o que implica que eles, como
essencialmente onde os perus são criados. pássaros, podem ser a fonte de futuras epidemias de doenças
O vírus pode infectar perus de todas as idades, mas a doença humanas e/ou animais.
entérica mais grave é evidente nas primeiras semanas de vida. O
início é caracterizado por perda de apetite, diarreia aquosa,
desidratação, hipotermia, perda de peso e depressão. Aves mais CORONAVÍRUS DE GATOS, CÃES,
jovens podem morrer. E furões
O duodeno e o jejuno são pálidos e flácidos, e os cecos cheios de
conteúdo aquoso e espumoso. As fezes podem ser verdes a CORONAVÍRUS ENTÉRICO FELINO E
marrons, aquosas e podem conter muco e uratos. A bolsa cloacal é VÍRUS DA PERITONITE INFECCIOSA FELINA
pequena (atrófica). Alguns perus podem eliminar o vírus nas fezes
por até 7 semanas, com transmissão do vírus pela via fecal oral. As A peritonite infecciosa felina foi descrita pela primeira vez na década
infecções por coronavírus da Turquia também resultam na redução de 1960 como uma doença sistêmica e muitas vezes fatal de gatos.
da produção de ovos em galinhas reprodutoras, e os ovos podem A patogênese da peritonite infecciosa felina é complexa e não
não ter pigmento normal e ter uma superfície de casca calcária. A totalmente caracterizada, apesar de intenso estudo. A infecção por
interação entre o vírus corona de peru e outros agentes (E. coli, coronavírus entérico felino é central para a patogênese desta
astrovírus, etc.) acentuam a doença. doença, pois a ocorrência esporádica de peritonite infecciosa felina
é proposta como resultado de mutações do coronavírus entérico
Apenas um sorotipo de coronavírus de peru é reconhecido. durante infecção natural de gatos, resultando no surgimento de um
O coronavírus da Turquia é classificado, juntamente com outros vírus com tropismo adquirido para macrófagos. Embora todos os
coronavírus aviários, como um gamacoronavírus. Embora haja alta coronavírus entéricos felinos sejam classificados como vírus
identidade de sequência (85-90%) nas três principais proteínas virais alfacorona (Tabela 24.1), foram identificados dois sorotipos distintos
(polimerase, M e N) do coronavírus de peru e vírus da bronquite do vírus, ambos capazes de causar peritonite infecciosa felina. A
infecciosa aviária, suas proteínas S são bastante diferentes, e o maioria dos coronavírus felinos circulantes é designada como
coronavírus de peru provavelmente representa um coronavírus sorotipo I. Os coronavírus entéricos felinos sorotipo II parecem ser
recombinante contendo um gene spike de origem desconhecida. relativamente raros e representam recombinantes que incluem
Também não está claro se a origem do coronavírus de peru reflete porções do genoma do coronavírus canino, presumivelmente
tropismo entérico alterado ou adaptação de um vírus semelhante à decorrentes de situações de coinfecção de coronavírus felinos e
bronquite infecciosa ao peru, ou se o vírus da bronquite infecciosa é caninos.
em si uma variante de um coronavírus entérico aviário ancestral.
Os vírus da peritonite infecciosa felina do sorotipo II crescem bem
Recentemente, foi demonstrado experimentalmente que o em cultura de células e utilizam a amino-peptidase-N (APN) como
coronavírus bovino infecta perus, mas casos naturais não foram receptor. Em contraste, os vírus do sorotipo I são muito difíceis de
descritos. cultivar e parecem usar um receptor distinto e atualmente não
O coronavírus de peru também pode ser isolado em ovos identificado. No entanto, ambos os tipos de vírus podem causar as
embrionários de perus e galinhas usando a rota amniótica de duas formas clínicas de peritonite infecciosa felina, uma com derrame
inoculação. Nenhuma vacina licenciada para o coronavírus de peru abdominal característico (forma “úmida”) e a outra (forma “seca”)
está disponível. O tratamento envolve cuidados de suporte e não é sem derrame abdominal. Assim, as manifestações patológicas não
específico. são apenas uma propriedade específica da cepa do vírus, pois
cepas de vírus individuais podem causar qualquer forma da doença
em gatos individuais.
Outros CORONAVÍRUS DE AVES

E morcegos Características Clínicas e Epidemiologia
Os vertebrados voadores de sangue quente provavelmente servem A peritonite infecciosa felina é uma doença comum progressiva,
como hospedeiros definitivos que abrigam o pool genético do debilitante e letal de membros domésticos e selvagens da família
coronavírus, com alfa e betacoronavírus tendo sua origem em Felidae. A doença geralmente ocorre em gatos jovens ou muito
morcegos e gama e delta-coronavírus tendo sua origem em pássaros. velhos, ou no contexto de imunossupressão. Os sinais clínicos
Uma grande variedade de coronavírus foi identificada em gansos, iniciais são vagos e os gatos afetados apresentam anorexia, febre
galinhas-d'angola, cisnes, gaivotas, aves limícolas, abutres, gaviões, crônica, mal-estar e perda de peso. Manifestações oculares e/ou
gaviões, pica-paus, corvos-das-frutas, grande kiskadee, ruddy neurológicas ocorrem em alguns indivíduos. Na forma clássica úmida
turnstone, pombos, patos, papagaios e outras espécies de aves . Da ou efusiva da peritonite infecciosa felina,
mesma forma, geneticamente divergentes
esses sinais são acompanhados por distensão abdominal progressiva forma úmida da doença. No entanto, há incerteza quanto aos
pelo acúmulo de um líquido altamente viscoso na cavidade peritoneal mecanismos patogenéticos envolvidos, pois há evidências crescentes
e rápida progressão da doença, com morte tipicamente dentro de de que a lesão vascular não é simplesmente o resultado da
semanas a meses. A forma seca ou não efusiva da doença, com deposição de imunocomplexos nas paredes dos vasos afetados,
pouco ou nenhum exsudato peritonial, é de progressão mais lenta. como já foi proposto. O papel central da infecção viral de macrófagos,
As formas úmida e seca da peritonite infecciosa felina são no entanto, é claro, e aglomerados perivasculares de macrófagos
manifestações diferentes da mesma infecção, e ambas as formas infectados por vírus estão caracteristicamente presentes nos tecidos
da doença são caracterizadas por focos de inflamação de gatos com as formas úmida e seca da peritonite infecciosa felina.
piogranulomatosa em vários órgãos.
Apesar da incapacidade dos macrófagos de impedir a replicação do
O seguinte é um cenário proposto de peritonite infecciosa felina vírus neles, a infecção dos macrófagos provavelmente leva à sua
fatal. Um gatinho amamentando uma gata soropositiva é protegido ativação, com produção de mediadores inflamatórios, incluindo
por anticorpos colostrais contra a infecção entérica por coronavírus citocinas e derivados do ácido araquidônico (leucotrienos e
durante as primeiras semanas de vida. À medida que o anticorpo prostaglandinas).
materno diminui, o gatinho é infectado durante um episódio de Esses mediadores provavelmente contribuem substancialmente para
eliminação materna do coronavírus entérico felino. o processo da doença, pois essas moléculas de resposta do
O gatinho agora desenvolve uma resposta imune ativa, mas na hospedeiro induzem alterações na permeabilidade vascular e
maioria dos casos não uma resposta esterilizante, e uma infecção fornecem estímulos quimiotáticos para neutrófilos e monócitos que
viral persistente do intestino com excreção fecal crônica é contribuem ainda mais para a resposta inflamatória. Tanto os
estabelecida. Vírus e anticorpos coexistem no gatinho, mas a monócitos e macrófagos intravasculares quanto os recém-emigrados
infecção é modulada por uma resposta imune celular eficiente que provavelmente servem como novos alvos do vírus, amplificando
mantém a replicação do vírus em macrófagos e monócitos infectados ainda mais a infecção. O resultado final é o aumento da produção
sob controle. O animal pode permanecer saudável, mas torna-se local de vírus, aumento do dano tecidual e uma resposta imune do
suscetível ao desenvolvimento de peritonite infecciosa felina caso hospedeiro forte, mas ineficaz.
fique estressado ou imunossuprimido. Surgem então mutantes virais, A imunidade humoral não é protetora e pode, na verdade,
com rápida seleção e proliferação de variantes macrofágicas que aumentar a progressão da doença. O aumento da infecção de
causam o desenvolvimento de peritonite infecciosa felina. macrófagos dependente de anticorpos é aparentemente mediado
por anticorpos neutralizantes para a proteína S, tornando o
desenvolvimento de vacinas problemático. Gatos que são
soropositivos para coronavírus entérico felino, seja por infecção
Patogênese e Patologia natural ou por meio de anticorpos IgG purificados transfundidos em
O principal evento patogênico inicial na peritonite infecciosa felina é animais não infectados, desenvolvem uma doença acelerada e
a infecção produtiva de monócitos e macrófagos por variantes fulminante quando desafiados experimentalmente com coronavírus
genéticas (mutantes) do coronavírus entérico original. felino virulento (o chamado vírus da peritonite infecciosa felina). Os
Experimentalmente, a virulência de cepas de coronavírus entérico sinais clínicos e as lesões desenvolvem-se mais precocemente e o
felino foi correlacionada com sua capacidade de infecção produtiva tempo médio de sobrevivência é reduzido em comparação com gatos soronegativos.
de macrófagos peritoneais cultivados, com cepas avirulentas As lesões macroscópicas da peritonite infecciosa felina refletem
infectando menos macrófagos e produzindo títulos de vírus mais uma das duas formas da doença. A forma úmida é caracterizada
baixos do que cepas virulentas. As cepas avirulentas também são pela presença de quantidades variáveis de exsudato peritoneal
menos capazes de sustentar a replicação do vírus e se espalhar amarelo espesso, viscoso e claro, e pela presença de extensa placa
entre os macrófagos. Mutações dentro do spike (S) e, potencialmente, fibrinosa com numerosos nódulos discretos cinza-esbranquiçados
outras proteínas alteram o tropismo do corona vírus entérico (de 0,1 a 0,10 mm de diâmetro) no omento e na superfície serosa
avirulento ubíquo para macrófagos, o que permite que o vírus se do fígado, baço, intestinos e rins (Fig. 24.6). Microscopicamente,
espalhe e, finalmente, cause peritonite infecciosa felina. As mutações esses nódulos são compostos por agregados de macrófagos e
que ocorrem mais consistentemente parecem estar dentro dos outras células inflamatórias (granulomas ou piogranulomas) que
domínios de ativação de clivagem e fusão de spike, e dentro do gene caracteristicamente estão centrados nos vasos sanguíneos, algumas
acessório 3C. Os gatos afetados normalmente produzem uma forte vezes com necrose da parede dos vasos envolvidos.
resposta de anticorpos que é ineficaz na eliminação do vírus, e as
respostas imunes celulares são incapazes de prevenir a replicação Essas lesões podem ocorrer em muitos tecidos, mas são locais
do vírus nos macrófagos. comuns o omento e a serosa peritoneal, fígado, rim, pulmão e pleura,
pericárdio, meninges, cérebro e úvea.
As lesões na peritonite infecciosa felina são caracteristicamente As lesões e patogênese da forma seca da peritonite infecciosa felina
centradas em pequenos vasos sanguíneos, e a lesão vascular e o são semelhantes, mas sem a poliserosite fibrinosa que caracteriza a
vazamento são centrais para a patogênese da doença. forma úmida, e discreta

A peritonite infecciosa felina não é controlada facilmente; o controle
requer a eliminação do vírus do ambiente local, seja este o domicílio
ou o gatil. Isso requer um alto nível de higiene, quarentena rigorosa
e medidas imunoprofiláticas. Como os gatinhos adquirem a infecção
de suas gatas, programas de desmame precoce também têm sido
usados na tentativa de interromper a transmissão do vírus.
O desenvolvimento de uma vacina segura e altamente eficaz

permanece indefinido, mesmo com a disponibilidade de abordagens
de bioengenharia. A única vacina contra peritonite infecciosa felina
comercialmente disponível contém um vírus mutante sensível à
temperatura, baseado em um vírus sorotipo II. A vacina é aplicada
na mucosa nasal para reduzir a replicação do vírus e a formação de
anticorpos. Nestas condições, uma resposta imune celular é
favorecida, e alguma proteção supostamente é alcançada. A
vacinação de gatos adultos soropositivos infectados não é eficaz.
Além disso, o desafio experimental de gatos vacinados resultou em

FIGURA 24.6 Peritonite infecciosa felina. Granulomas (nódulos
“morte precoce” devido à peritonite infecciosa felina em alguns casos.
brancos) disseminados por todo o rim de um gato afetado. Cortesia
de NJ Maclachlan, Universidade da Califórnia.
Um medicamento inibidor de protease do coronavírus de amplo
espectro mostrou recentemente uma eficácia terapêutica considerável
Os piogranulomas formam massas nodulares dentro do parênquima
para o tratamento de gatos com peritonite infecciosa felina, uma
dos órgãos afetados. Não se sabe o que determina a forma de
descoberta que sugere que a doença pode no futuro ser tratada com
peritonite infecciosa felina que se desenvolve em um gato individual;
medicamentos antivirais.
nem a relação entre as duas formas é bem compreendida, pois
cepas de vírus individuais podem causar qualquer forma em animais
diferentes e ambas as formas podem estar presentes em um único CORONAVÍRUS CANINO
gato.
Um coronavírus canino que geralmente produz apenas uma
gastroenterite leve em cães infectados foi originalmente identificado
Diagnóstico
em 1971. Mais recentemente, cepas desse coronavírus canino
A sorologia utilizando ensaios de imunofluorescência indireta ou entérico foram identificadas com propriedades diferentes, incluindo
ELISA geralmente mostra que gatos com peritonite infecciosa felina cepas pantrópicas do vírus entérico. A evolução constante e contínua
têm títulos de anticorpos moderados a altos. Alguns gatos com a do coronavírus canino, por meio do acúmulo de mutações pontuais
doença permanecem soronegativos ou têm apenas baixos títulos de no genoma e inserções ou deleções genéticas, leva ao surgimento
anticorpos, enquanto outros gatos sem sinais clínicos da doença regular de vírus com propriedades alteradas, incluindo seu tropismo
podem ter altos títulos. Portanto, a interpretação dos dados e virulência. Tal como acontece com os coronavírus felinos, existem
sorológicos é frequentemente confusa, e a biópsia cirúrgica dos dois sorotipos distintos do coronavírus canino entérico (I e II), com
órgãos afetados não apenas confirma o diagnóstico, mas também propriedades biológicas equivalentes: os coronavírus caninos do
revela a extensão e o estágio da doença. sorotipo I crescem mal em cultura e têm um receptor mal definido, e
Estão disponíveis testes diagnósticos de RT-PCR que podem ser os coronavírus caninos do sorotipo II crescem facilmente em cultura
usados em amostras de fezes ou tecidos/exsudatos e podem e usar o receptor APN. Dentro dos vírus do sorotipo II, os coronavírus
confirmar a presença de coronavírus felino. Avanços recentes na caninos variantes foram identificados em que o domínio N-terminal
compreensão das mutações no genoma do vírus que se correlacionam da proteína spike é altamente homólogo ao vírus da gastro enterite
com a infecção de macrófagos podem permitir a identificação transmissível dos suínos ou aos coronavírus felino/canino do sorotipo
específica do vírus da peritonite infecciosa felina. A análise por RT- I. Espera-se que esses vírus variantes tenham grandes diferenças
PCR de amostras de sangue continua sendo um desafio, pois os antigênicas em comparação com os protótipos de coronavírus canino
níveis de vírus geralmente são baixos e variantes virais podem estar soro tipo II.
presentes no sangue sem progressão para peritonite infecciosa
felina. A imunohistoquímica é normalmente usada para obter a
confirmação definitiva da infecção por coronavírus de macrófagos A infecção entérica por coronavírus canino é comum em cães
dentro das lesões em tecidos e amostras de biópsia de gatos afetados. em todo o mundo e supostas instâncias de coronavírus
enterite também foram registrados em cães selvagens. com uma variedade de agentes infecciosos. O corona vírus
Alfacoronavírus semelhantes ou idênticos foram identificados respiratório canino aparentemente se espalha rapidamente por
em raposas, cães-guaxinim (Nyctereutes procyonoides) e gatos. aerossol entre cães suscetíveis em canis, às vezes levando a
A doença intestinal causada pelo coronavírus canino é doenças moderadas ou mesmo graves caracterizadas por
semelhante à causada por coronavírus entéricos em outras desconforto respiratório e pneumonia, inapetência e até morte.
espécies (ver vírus da gastroenterite transmissível porcina), A doença é mais comum durante os meses de outono/outono e inverno.
com destruição de enterócitos maduros que revestem as Cães infectados experimentalmente também desenvolvem
vilosidades intestinais causando má digestão, má absorção e doenças respiratórias, incluindo corrimento nasal, espirros e tosse.
diarreia subsequente. Historicamente, casos graves de infecção O vírus é prontamente detectado por RT-PCR na orofaringe,
por coronavírus têm sido associados à coinfecção com amígdalas e trato respiratório de cães agudamente afetados e
parvovírus canino, mas as mortes por coronavírus canino raramente no trato gastrointestinal e nas fezes. A lesão mediada
aumentaram recentemente na ausência de coinfecção por vírus no epitélio respiratório ciliado é provavelmente
conhecida, especialmente em situações de habitação de alta responsável pela doença respiratória e predispõe à infecção
densidade. Como existem muitas causas de diarreia em cães, bacteriana dos pulmões.
a suspeita clínica de infecção por coronavírus canino deve ser O diagnóstico da infecção por coronavírus respiratório
confirmada por procedimentos laboratoriais. O vírus pode ser canino é realizado usando RT-PCR ou procedimentos de
visualizado por microscopia eletrônica, e algumas, mas não isolamento de vírus, embora este último seja tecnicamente
todas, cepas de vírus podem ser isoladas em cultura primária de células caninas.
desafiador e feito apenas em laboratórios especializados. A
Ensaios de RT-PCR altamente sensíveis e específicos já foram detecção sorológica de infecção prévia por coronavírus
desenvolvidos, embora esses testes possam não distinguir as respiratório canino em cães pode ser realizada por ELISA. As
diferentes formas de coronavírus canino. A detecção de vacinas caninas atualmente formuladas não incluem o
anticorpos no soro dos filhotes é de valor limitado, pois pode coronavírus respiratório canino, e aquelas para o coronavírus
ser de origem materna e não relacionada à causa da diarreia. entérico canino não são de proteção cruzada. O tratamento dos
Uma vacina inativada está disponível para o controle da diarreia cães afetados não é específico e atualmente depende de
canina por coronavírus, mas seu valor protetor é controverso. cuidados de suporte e terapia antimicrobiana para prevenir a
infecção bacteriana. As infecções também podem ser
As cepas pantrópicas de coronavírus canino também foram controladas em ambientes de alta densidade pela quarentena e pela redução da
descritas como a causa putativa de doença sistêmica grave em
cães, caracterizada por pirexia, anorexia, depressão, vômito,
diarreia, leucopenia e sinais neurológicos de ataxia e convulsões. TRANSPORTADO POR CORONAVÍRUS
Apesar desses sinais clínicos sistêmicos relatados, há Os furões são comumente infectados com um alfa coronavírus
evidências limitadas de viremia em cães infectados por entérico semelhante aos vírus que ocorrem em martas, mas
coronavírus. Além disso, não há indicações de que o coronavírus distintos dos vírus relacionados de porcos, gatos e cães. Além
canino possa se tornar trópico para macrófagos e se espalhar da infecção gastrointestinal generalizada, mas geralmente
sistemicamente, como em gatos, apesar de muitas semelhanças benigna, os vírus corona de furão podem causar a enterite
entre os coronavírus canino e felino.
catarral epizoótica mais grave, ou doença do “lodo verde”, bem
como uma doença sistêmica com muitas semelhanças com a
CORONAVÍRUS RESPIRATÓRIO CANINO peritonite infecciosa felina. Nesse caso, derrame característico
pode ocorrer em furões, mas a maioria dos casos relatados
Em 2003, um novo coronavírus foi associado à doença parece ser da forma “seca” da doença. Embora vírus específicos
respiratória infecciosa canina, a chamada “tosse dos canis”. denominados coronavírus sistêmico de furão tenham sido
O vírus é geneticamente distinto do coronavírus entérico canino; relatados, sua relação com os vírus corona entéricos de furão
O coronavírus canino entérico é classificado como um permanece incerta.
alfacoronavírus, enquanto o coronavírus respiratório canino é
um betacoronavírus geneticamente semelhante ao coronavírus
bovino e ao coronavírus humano “resfriado comum” OC43. Ao
contrário do coronavírus entérico canino, o coronavírus CORONAVÍRUS DE GADO
respiratório canino possui um gene de hemaglutinina-esterase E CAVALOS
(HE).
CORONAVÍRUS BOVINO
A ocorrência de doença respiratória infecciosa canina entre
cães que entram em canis tem sido fortemente associada à As infecções por coronavírus bovino estão associadas a três
sua subsequente soroconversão para coronavírus respiratório síndromes clínicas distintas em bovinos: diarreia de bezerro,
canino; no entanto, a doença respiratória em cães é claramente disenteria de inverno (diarreia hemorrágica) em bovinos adultos
multifatorial e a consequência potencial da infecção e infecções respiratórias em bovinos de várias idades.
incluindo o complexo de doenças respiratórias bovinas (febre do sendo mais comum no inverno, em parte devido à maior estabilidade
transporte) em bovinos confinados. Os coronavírus foram relatados do vírus no frio.
pela primeira vez como causa de diarreia em bezerros nos Estados O coronavírus bovino também foi implicado como causa da
Unidos em 1973 e, desde então, foram reconhecidos mundialmente em disenteria de inverno, uma doença entérica aguda e esporádica de
associação com as três síndromes clínicas. O impacto económico das gado adulto em todo o mundo que é especialmente prevalente durante
doenças respiratórias e da diarreia dos bezerros é considerável. os meses de inverno, como o nome indica.
A disenteria de inverno é caracterizada por diarreia explosiva, muitas
Embora muitos coronavírus tenham faixas restritas de hospedeiros, vezes sanguinolenta, acompanhada de diminuição da produção de
os betacoronavírus, como os coronavírus bovino e SARS (Tabela 24.1) leite, depressão, anorexia e sinais respiratórios frequentes.
podem infectar outras espécies animais, incluindo animais selvagens. As taxas de morbidade variam de 20% a 100% nos rebanhos afetados,
O coronavírus bovino está intimamente relacionado ao coronavírus mas as taxas de mortalidade são geralmente baixas (1,2%).
humano OC43 que causa o resfriado comum; de fato, o OC43 foi Uma síndrome de disenteria de inverno semelhante associada a
proposto para representar a transmissão zoonótica anterior do variantes de coronavírus bovino ocorre em ruminantes em cativeiro e
coronavírus bovino. O coronavírus bovino também demonstrou infectar selvagens. Essa descoberta sugere que certos ruminantes selvagens
cães subclinicamente e infectar perus, levando à eliminação de vírus (veados, alces, caribus, etc.) que compartilham áreas de pastagem
fecal, diarreia, soroconversão e transmissão para controles de contato. comuns com gado podem ser um reservatório para cepas de
coronavírus transmissíveis ao gado, ou vice-versa.
Variantes de coronavírus bovino geneticamente e/ou antigenicamente O coronavírus bovino também causa doença respiratória leve
relacionadas foram isoladas de cães com doença respiratória, humanos (tosse, rinite) ou pneumonia em 2 bezerros de 6 meses de idade. Um
com diarreia e ruminantes em cativeiro ou selvagens com doença estudo epidemiológico de bezerros desde o nascimento até 20 semanas
intestinal semelhante à disenteria de inverno do gado. de idade confirmou a excreção fecal e nasal do coronavírus, com
Estes últimos incluem veados Sambar (Cerous unicolor), fanfarrões diarreia proeminente na infecção inicial. Os bezerros subsequentemente
(Kobus ellipsiprymnus), girafas (Giraffa cameloparda lis) e veados de liberam o vírus intermitentemente pela via respiratória, com ou sem
cauda branca (Odocoileus virgineanus). O coronavírus bovino também sinais de doença, sugerindo que a imunidade da mucosa a longo prazo
foi associado a doenças entéricas em camelídeos sul-americanos. no trato respiratório superior é ineficaz na mediação da eliminação do
Curiosamente, o coronavírus entérico humano e os coronavírus de vírus. Como consequência, o coronavírus pode reciclar entre bovinos
ruminantes selvagens infectaram e causaram diarreia em bezerros de todas as idades e independentemente de seu estado imunológico,
gnotobióticos experimentalmente expostos, e os bezerros inoculados com excreção nasal ou fecal esporádica de animais individuais.
foram subsequentemente imunes à infecção por coronavírus bovino. Alternativamente, novas cepas de vírus podem ser introduzidas quando
bovinos de diferentes origens são misturados ou de ruminantes
Apesar das diferentes síndromes de doença e aparente transmissão selvagens coabitantes.
interespécies de coronavírus bovino e suas variantes, apenas um único
sorotipo de coronavírus bovino é reconhecido e há pouca diversidade Desde 1993, o coronavírus bovino foi incriminado como causa
de sequência entre os coronavírus de ruminantes selvagens e os precipitante do complexo da doença respiratória bovina (febre do
coronavírus associados às diferentes síndromes de doença em bovinos. transporte). Tanto a eliminação respiratória quanto a entérica do
coronavírus bovino são comuns em bovinos confinados afetados,
Além disso, existem poucas diferenças de sequência comuns para atingindo o pico logo após a chegada aos confinamentos.
explicar as diferenças no tropismo do hospedeiro ou do tecido. O Desde sua descoberta, o coronavírus bovino foi repetidamente
receptor da célula hospedeira para o coronavírus bovino é o ácido identificado nos pulmões de bovinos confinados que morreram com o
siálico, o que reflete o amplo tropismo desse vírus e explica a presença complexo de doenças respiratórias bovinas. A maioria dos bovinos
de um gene HE no vírus. confinados também soroconverte para o coronavírus bovino dentro de 3 semanas de
chegada. É importante ressaltar que os estudos sugerem que os
bovinos que chegam aos confinamentos com altos títulos séricos de
anticorpos contra o coronavírus bovino eram menos propensos a liberar
A diarreia induzida por coronavírus geralmente ocorre em bezerros vírus ou desenvolver febre do transporte. Esta observação sugere um
com menos de 3 semanas de idade após o declínio dos anticorpos papel dos anticorpos séricos na proteção, ou como um indicador de
adquiridos passivamente, mas a doença pode ocorrer em bezerros infecção recente e imunidade ativa.
com até 3 meses de idade. A gravidade da diarreia e desidratação
depende da dose infectante, bem como da idade e do estado
imunológico do bezerro. Coinfecções com outras infecções entéricas Patogênese e Patologia A eliminação
patógenos como rotavírus, torovírus, criptosporídeos e E. coli simultânea de vírus fecal e nasal persiste por até 10 dias após a
enterotoxigênica ou enteropatogênica são comuns; seus efeitos aditivos infecção de bezerros por coronavírus. O antígeno do coronavírus é
ou sinérgicos aumentam a gravidade da diarreia. A diarreia por comumente detectado em células epiteliais do trato respiratório superior
coronavírus em bezerros geralmente é sazonal, e intestinal e, ocasionalmente,
no pulmão. A patogênese da enterite por coronavírus em bezerros primers específicos de pan-coronavírus para detectar RNA viral. O
é semelhante à causada pelo rotavírus, com a notável exceção do uso de RT-PCR para detecção de coronavírus bovino aumentou
extenso envolvimento do intestino grosso pelo coronavírus. A significativamente a detecção desse agente, particularmente em
doença ocorre mais comumente em bezerros com cerca de 1 3 amostras respiratórias, e também aumentou substancialmente o
semanas de idade, quando a exposição ao vírus aumenta e os período reconhecido de disseminação do vírus por animais infectados.
títulos de anticorpos no leite da mãe começam a diminuir. A O diagnóstico post mortem é realizado em tecidos respiratórios ou
patogênese e as consequências da infecção entérica por intestinais frescos ou fixos agudos usando anti-soros hiperimunes
coronavírus de bezerros são semelhantes às descritas para ou anticorpos monoclonais para imunofluorescência ou coloração
gastroenterite transmissível em leitões. imuno-histoquímica do tecido.
A destruição das células absortivas maduras que revestem as
vilosidades intestinais e a superfície da mucosa do intestino grosso
leva à má digestão e má absorção, com rápida perda de água e
eletrólitos. A hipoglicemia, acidose e hipovolemia resultantes Imunidade passiva a bovinos entéricos
podem progredir para insuficiência circulatória e morte, Infecções por coronavírus em bezerros
especialmente em animais muito jovens.
Como a diarreia por coronavírus ocorre em bezerros jovens
A patogênese e as lesões da disenteria de inverno em gado
durante o período de amamentação, a vacinação materna é
leiteiro e de corte se assemelham às da diarreia de bezerros, mas
necessária para fornecer imunidade passiva imediata (lactogênica).
frequentemente com hemorragia intestinal acentuada e extensa
A imunidade passiva a infecções virais entéricas em bezerros se
necrose de células dentro das criptas da mucosa do intestino
correlaciona com altos níveis de anticorpos IgG1 no colostro e no
grosso. A excreção nasal e fecal é mais transitória (até 4 5 dias).
leite. Em ruminantes, os anticorpos IgG1 são dominantes no
A anorexia e a depressão observadas em gado leiteiro com
colostro e no leite e são transportados seletivamente do soro. A
disenteria de inverno podem explicar a queda abrupta e às vezes
maioria dos bovinos adultos é soropositiva para anticorpos contra o coronavírus bovi
prolongada na produção de leite. A causa da diarreia sanguinolenta
Portanto, a vacinação parenteral de mães com vacinas contra o
aguda e muitas vezes volumosa em alguns bovinos é inexplicada.
coronavírus bovino inativado com adjuvante aumenta efetivamente
os títulos de anticorpos IgG1 no soro e nas secreções mamárias,
A excreção nasal e fecal do coronavírus bovino pode ocorrer
para fornecer imunidade passiva aprimorada aos bezerros.
logo após o gado ser transportado para os confinamentos.
A infecção por coronavírus é provavelmente importante na
predisposição de bovinos que entram em confinamento à infecção Imunidade ao Coronavírus Bovino Respiratório
bacteriana secundária que resulta na pneumonia característica da Infecções
febre do transporte – uma broncopneumonia fibrinosa grave, Os correlatos da imunidade a infecções respiratórias por
muitas vezes fatal, causada por infecção por Mannheimia coronavírus em bovinos não estão claramente definidos. O título
haemolytica biótipo A, sorotipo 1. O antígeno do coronavírus de anticorpos séricos para coronavírus bovino pode ser um
bovino também foi detectado em células epiteliais do trato marcador para proteção respiratória, pois títulos de anticorpos
respiratório superior (traqueia, brônquios) e inferior (bronquíolos específicos para coronavírus e isotipo (IgG1, IgG2, IgA) foram
terminais e alvéolos) de alguns bovinos afetados, mas o papel correlacionados com a proteção de bezerros e bovinos confinados
preciso do coronavírus na precipitação do complexo da doença contra a ocorrência subsequente de doença respiratória, pneumonia
respiratória bovina aguarda caracterização definitiva. ou corona derramamento de vírus. No entanto, pode ser difícil
distinguir se os anticorpos séricos são correlatos de proteção ou
se refletem apenas uma infecção anterior por coronavírus entérico
Diagnóstico ou respiratório.
Inicialmente, o diagnóstico de infecções entéricas por coronavírus A vacinação intranasal usando vacina contra coronavírus
bovino baseava-se na detecção do vírus por microscopia eletrônica. entérico vivo atenuado foi proposta para reduzir o risco de
O isolamento de cultura de células tornou-se uma opção viável complexo de doença respiratória bovina (chamado “febre do
quando se descobriu que o vírus poderia ser cultivado quando a transporte”) em bovinos que entram em confinamento.
tripsina era adicionada ao meio – a replicação do vírus é
reconhecida por hemadsorção ou efeitos citopatogênicos, e a
presença de coronavírus é confirmada por testes de diagnóstico.
CORONAVÍRUS EQUINOS
Uma série de ensaios está agora disponível para detecção de As infecções por coronavírus eqüino têm sido historicamente
coronavírus bovino (ou variante) em cultura de células ou amostras associadas a casos esporádicos e relativamente leves de diarréia
de diagnóstico, como fezes ou swabs nasais, incluindo ELISAs em cavalos, sendo a doença grave rara e ocorrendo tipicamente
que incorporam anticorpos monoclonais para captura de antígeno, em potros. O vírus foi descoberto pela primeira vez associado a
microscopia eletrônica imunológica usando anti-soro hiperimune e surtos de doenças entéricas em potros nos Estados Unidos em
RT-PCR usando coronavírus bovino ou 2000, e mais tarde em cavalos adultos com
doença entérica no Japão em 2011. Mais recentemente, esse vírus foi embora a distinção entre enterotrópicos e politrópicos seja útil para a
associado a uma síndrome de doença entérica autolimitada entre compreensão da biologia do vírus, há considerável sobreposição entre
cavalos em instalações de embarque e reprodução e pistas de corrida os isolados, e um grupo provavelmente serviu como progenitor do outro.
na América do Norte, Europa e Japão. Os cavalos afetados apresentam
anorexia, letargia e febre. O vírus causador é classificado junto com o
coronavírus bovino como um betacoronavírus do grupo A. Assim, esses
dois vírus provavelmente compartilham características comuns em sua Características Clínicas e Epidemiologia
epidemiologia e patogênese. O coronavírus equino pode ser detectado As cepas enterotrópicas do vírus da hepatite do camundongo tendem a
por amplificação por RT-PCR do gene N, no entanto, o vírus está ser altamente contagiosas e causam epizootias devastadoras em
comumente presente no trato gastrointestinal de cavalos, incluindo populações de camundongos ingênuos, com mortalidade próxima de
cavalos aparentemente normais. 100% entre camundongos bebês. A doença clínica é limitada a
camundongos infantis, porque a suscetibilidade é determinada pela
cinética proliferativa da mucosa entérica. Assim, a infecção pelo vírus
da hepatite enterotrópica do camundongo segue as características das
CORONAVÍRUS DE LABORATÓRIO
enterites coronavirais entéricas neonatais em outras espécies.
ANIMAIS
O curso da doença é rápido, com os filhotes morrendo de desidratação
dentro de 24 a 48 horas após a introdução do vírus em uma população
VÍRUS DA HEPATITE DO RATO
reprodutora ingênua. Os filhotes mais velhos podem ficar raquíticos e
O vírus da hepatite de camundongo inclui um espectro de coronavírus inchados com fezes mal formadas, mas geralmente se recuperam.
de camundongo que podem não necessariamente causar hepatite. Os adultos são suscetíveis à infecção, mas não manifestam doença
Esses vírus variam amplamente em seu tropismo tecidual. clínica. Uma vez que o vírus é enzoótico em uma população, a doença
Os coronavírus entéricos estão em uma extremidade do espectro, pois clínica não é mais aparente, pois os filhotes são protegidos por
esses vírus têm tropismo seletivo para o epitélio entérico. Historicamente, anticorpos maternos durante o período de suscetibilidade relacionada à
o vírus da hepatite enterotrópica do camundongo recebeu o nome de idade. As cepas politrópicas do vírus da hepatite do camundongo são
“vírus intestinal letal de camundongos infantis”. geralmente menos contagiosas e tendem a se espalhar por contato
(LIVIM). A outra extremidade do espectro envolve os coronavírus direto entre camundongos virgens. O resultado da infecção com esses
politrópicos, que têm tropismo primário para o epitélio respiratório vírus é altamente variável e depende da idade, cepa do camundongo e
superior e tropismo secundário para uma ampla variedade de células virulência do vírus. Camundongos infantis são suscetíveis a doenças,
ou tecidos, particularmente endotélio vascular, tecido linfóide, tecidos por causa de um sistema imunológico imaturo. A doença clínica é
hemopoiéticos, fígado e sistema nervoso central. Esses vírus receberam muitas vezes inaparente, mas tende a se manifestar como atrofia e
o apelido de “vírus da hepatite” por causa de sua propriedade comum sinais neurológicos, com redução da sobrevida ao desmame como
de induzir hepatite em camundongos inoculados experimentalmente. resultado do canibalismo materno. Quando o vírus da hepatite politrópica
Graças ao seu politropismo, esses tipos de vírus da hepatite de de camundongo é enzoótico em uma população, os sinais clínicos estão
camundongo se replicam prontamente em uma ampla variedade de ausentes entre camundongos imunocompetentes. Em contraste, doença
tipos de células in vitro, enquanto as cepas enterotrópicas do vírus não debilitante, sinais neurológicos e mortalidade podem ser observados
o fazem e também tendem a não induzir hepatite. em camundongos imunodeficientes, particularmente camundongos com deficiência de célu
Uma apresentação clínica única ocorre em camundongos com
Assim, por muitos anos, o vírus intestinal letal de camundongos infantis deficiência de interferon-gama, que desenvolvem distensão abdominal
foi considerado distinto do vírus da hepatite do camundongo. como resultado de poliserosite.
Vírus da hepatite do camundongo no coronavírus mais amplamente A imunidade do hospedeiro ao vírus da hepatite de camundongo é
investigado e existem inúmeras cepas laboratoriais do vírus da hepatite específica da cepa do vírus e direcionada à proteína S mutável que
do camundongo que crescem prontamente in vitro, incluindo MHV-JHM, constitui os picos do virion. Camundongos imunocompetentes montam
MHV-S, MHV-A59 e MHV-3. uma resposta imune eficaz à infecção, com eliminação do vírus e
Esses vírus politrópicos têm sido amplamente estudados como modelos recuperação completa. A duração da infecção é, portanto, limitada,
de doenças neurológicas e hepatite, e formam a base de uma extensa exceto quando camundongos com vários tipos de perturbações imunes
literatura científica. Os vírus enterotrópicos são muito mais comuns em são infectados, caso em que a duração da infecção varia. O vírus da
colônias de camundongos contemporâneos, mas receberam menos hepatite do camundongo tem a reputação de ser “latente” e “persistente”,
escrutínio experimental. As cepas entéricas comuns do vírus da hepatite mas também não é o caso. A latência não ocorre, mas os sinais de
de camundongo incluem MHV-S/CDC, MHV-Y, MHV-RI e MHV-D. infecção são frequentemente subclínicos. A persistência ocorre dentro
do contexto da população, com o surgimento de mutantes em constante
Apesar do fato de que as cepas do vírus da hepatite do camundongo evolução que são capazes de reinfectar camundongos imunes,
são frequentemente nomeadas, a nomenclatura não tem sentido, devido mantendo assim o vírus na população. Em contextos de alojamento de
à propriedade inerente desses vírus de sofrer mutações e recombinar animais de laboratório,
constantemente dentro das populações de camundongos. Além disso,
camundongos obtidos comercialmente livres do vírus da hepatite do a outros órgãos. Mais comumente, o vírus se dissemina por via
camundongo tendem a ser introduzidos semanalmente nas colônias hematogênica para a vasculatura pulmonar, com viremia secundária
infectadas, que é o intervalo perfeito para manter a infecção e para outros órgãos, particularmente fígado, tecidos hemopoiéticos e
observar a doença. A transmissão vertical não é uma preocupação tecidos linfoides. O tecido linfóide associado ao intestino pode estar
prática, mas o vírus pode ser introduzido em uma população ingênua infectado, mas a mucosa entérica é frequentemente poupada.
de camundongos por meio de produtos biológicos (soro de Dependendo do fundo genético do camundongo, a suscetibilidade
camundongo, tecidos, tumores, etc.). O vírus da hepatite politrópica ao vírus da hepatite politrópica do camundongo pode ser ilustrada
do camundongo pode infectar persistentemente linhagens celulares, no nível celular in vitro (resistência intrínseca) ou in vivo, em que
incluindo células ES, sem efeito citopático. vários fatores do hospedeiro podem determinar a suscetibilidade
A importância do vírus da hepatite do camundongo nas (resistência extrínseca). A suscetibilidade às cepas MHV-A59 e MHV-
populações de camundongos de laboratório não é tanto sua JHM do vírus da hepatite de camundongo, por exemplo, tem sido
patogenicidade evidente; antes, são seus efeitos deletérios sobre a associada à variação alélica do receptor do vírus, CEACAM-1.
pesquisa. Uma grande variedade de efeitos sobre vários parâmetros Camundongos SJL não possuem esse alelo de suscetibilidade e são
fisiológicos, particularmente respostas imunes, foi documentada. marcadamente resistentes à infecção com essas cepas de vírus. No
Esses efeitos de pesquisa são frequentemente os únicos “sinais entanto, esta explicação de suscetibilidade não se aplica a todas as
cepas do vírus da hepatite de camundongo ou a todos os genótipos
clínicos” da doença dentro de uma população de camundongos infectados.
de camundongo.
Dependendo desses vários fatores, as lesões associadas ao
As cepas enterotrópicas do vírus da hepatite do camundongo tendem vírus da hepatite politrópica do camundongo são altamente variáveis.
a infectar seletivamente os enterócitos, com disseminação mínima A infecção de camundongos adultos imunocompetentes com cepas
para outros tecidos, exceto linfonodos mesentéricos. de vírus relativamente avirulentas é frequentemente subclínica.
O intestino do camundongo neonatal é pouco adequado para lidar Quando as lesões estão presentes, elas consistem em múltiplos
com a infecção pelo vírus da hepatite enterotrópica do camundongo, focos de necrose aguda e sincícios de parênquima e endotélio
que induz a citólise rápida de enterócitos terminalmente diferenciados vascular dentro de tecidos linfoides, tecidos hemopoiéticos
que revestem as vilosidades intestinais. A mucosa intestinal de (particularmente baço), fígado e cérebro. As lesões são
camundongos infantis tem progenitores de criptas rasos e de particularmente floridas em camundongos imunodeficientes, que
replicação lenta que são incapazes de responder aos rápidos efeitos desenvolvem doença debilitante progressivamente grave com lesões
citolíticos do vírus. As lesões consistem em necrose epitelial que são notavelmente aparentes no fígado, com focos de hemorragia,
segmentar, atenuação das vilosidades e erosão da mucosa. Uma necrose e hiperplasia nodular. Os baços também estão aumentados
característica diagnóstica da infecção pelo vírus da hepatite como resultado da hematopoiese extramedular.
enterotrópica do camundongo é o sincício epitelial proeminente. As A doença do sistema nervoso central pode surgir diretamente através
lesões são mais prováveis de ocorrer no intestino delgado terminal, de vias neurais olfativas (nasoencefalite) ou infecção hematogênica,
ceco e cólon proximal. À medida que os camundongos envelhecem, com encefalite necrosante. A infecção envolve neurônios, glia e
a cinética proliferativa da mucosa intestinal acelera, permitindo a endotélio, e os camundongos sobreviventes progridem para doença
substituição da mucosa danificada. Esta é caracterizada por desmielinizante, que pode se manifestar como paresia posterior. Isto
hiperplasia da mucosa, que pode contribuir para a doença clínica é mais apto a ser observado em camundongos imunodeficientes
através da má absorção e aumento da secreção mucosa de fluidos cronicamente infectados. Como observado anteriormente,
e eletrólitos. As lesões são mínimas em camundongos adultos, que camundongos deficientes em interferon-gama podem desenvolver
suportam ampla replicação do vírus, mas a mucosa pode compensar poliserosite crônica, que apresenta sincícios proeminentes entre os
o dano. Nessas circunstâncias, as lesões limitam-se a um eventual macrófagos infiltrantes. Curiosamente, o envolvimento de outros
sincício na mucosa superficial. A suscetibilidade à doença entre os órgãos ou tecidos (intestino, fígado, etc.) pode estar ausente,
camundongos imunossuprimidos varia com a natureza do defeito sugerindo que os camundongos são capazes de eliminar a infecção
imunológico, mas também depende da idade e da cinética da mucosa. parcialmente desses tecidos, mas não dos macrófagos.
A infecção de camundongos nude adultos imunodeficientes, por

Diagnóstico
exemplo, pode ser clinicamente silenciosa, com doença entérica
mínima limitada a alguns sincícios epiteliais. A infecção pelo vírus da hepatite de camundongo de uma população
As cepas de vírus politrópicos inicialmente se replicam no epitélio de camundongos pode ser detectada retrospectivamente por
respiratório nasal. A disseminação depende da idade do camundongo, sorologia. As diferentes cepas do vírus são todas altamente reativas
da cepa do camundongo, do estado imunológico do camundongo e sorologicamente, de modo que o antígeno é tipicamente preparado
da cepa do vírus. As cepas neurotrópicas podem se estender do a partir de cepas politrópicas de vírus propagadas em cultura de
epitélio olfatório aos tratos olfatórios do cérebro sem disseminação. células. Infecções agudas (ativas) podem ser diagnosticadas na
necropsia e o vírus detectado por RT-PCR ou isolamento em cultura de células
(especialmente para cepas politrópicas do vírus). Há pouca utilidade das glândulas salivares e lacrimais, edema periglandular e pneumonia
prática na identificação de estirpes de vírus por análise de sequências. intersticial. As lesões em resolução geralmente apresentam metaplasia
escamosa acentuada, particularmente nas glândulas de Harder. As
infecções são agudas, com recuperação completa, mas danos
permanentes ao olho podem surgir indiretamente da disfunção das
Imunidade, Prevenção e Controle glândulas lacrimais (ceratite seca) e inflamação no ângulo de filtração do
olho, resultando em hífema, megalóbulo e ulcerações da córnea. A
O vírus da hepatite do camundongo é geralmente controlado pela exclusão
infecção pode contribuir para a morte anestésica e predispor os ratos a
de populações de camundongos livres de patógenos ou pela aquisição
de camundongos livres do vírus de fornecedores comerciais. infecções bacterianas respiratórias secundárias. Ratos imunodeficientes
são incomuns, mas a síndrome debilitante crônica pode ocorrer em ratos
O controle de qualidade de doenças infecciosas e a contenção de
atímicos e imunodeficientes combinados graves, que sucumbem à
edifícios, salas e gaiolas são as principais áreas de ênfase na manutenção
pneumonia progressiva.
de camundongos de pesquisa. Camundongos imunocompetentes
infectados podem se livrar da infecção por quarentena seletiva de adultos
Embora os ratos sejam imunes à reinfecção com a cepa homóloga,
sem reprodução por várias semanas, iniciando a reprodução de animais
eles podem ser reinfectados com novas cepas do vírus. A infecção pelo
soropositivos e testando a progênie (que será temporariamente soropositiva
vírus da sialodacrioadenite é diagnosticada por sinais clínicos e lesões, e
do anticorpo materno). Devido à mutabilidade do vírus da hepatite do
o diagnóstico retrospectivo é realizado por sorologia, geralmente utilizando
camundongo, essa abordagem não é viável em uma base de sala ou
antígeno de reação cruzada do vírus da hepatite de camundongo.
população. Alternativamente, os camundongos podem ser “rederivados”
Isolamento de vírus, RT-PCR e imuno-histoquímica estão disponíveis,
por cesariana e promover a amamentação ou a transferência de embriões
mas raramente são usados para fins de diagnóstico.
para mães livres de vírus. Esta é a única opção com camundongos
imunodeficientes, e é necessário um cuidado especial ao testar a progênie
para garantir o status livre de vírus. Uma vez que uma população de
camundongos é restabelecida como livre do vírus da hepatite do COBAIA E COELHO
camundongo, é necessário um esforço rigoroso para prevenir a
CORONAVÍRUS
reintrodução do vírus.
Camundongos alojados convencionalmente não podem ser mantidos livres do Em coelhos europeus juvenis (Orcytolagus), os coronavírus entéricos
vírus da hepatite do camundongo a menos que sejam completamente isolados induzem doença caracterizada por atenuação das vilosidades intestinais,
de todos os outros camundongos, incluindo camundongos selvagens e selvagens má absorção e diarreia.
(que são comumente infectados). A infecção pode predispor os coelhos ou ser obscurecida pelo complexo
de enterite (disbiose). O coronavírus de coelho foi isolado, mas não
caracterizado. Outro coronavírus infecta coelhos subclinicamente, mas a
RATO CORONAVÍRUS inoculação experimental induz derrame seroso, aumento do coração do
lado direito, linfadenopatia mesentérica e necrose multifocal de múltiplos
(SIALODACRIOADENITE DO RATO
órgãos. O “vírus da efusão pleural” foi descoberto como contaminante do
CORONAVÍRUS)
Treponema pallidum, que é mantido experimentalmente por inoculação
Como o vírus da hepatite do camundongo, o vírus da sialodacrioadenite intratesticular em coelhos de laboratório. Pouco se sabe sobre a
é representado por muitas cepas de coronavírus de rato. prevalência do coronavírus de coelho, mas o coronavírus entérico
O chamado coronavírus de rato de Parker é simplesmente outro isolado provavelmente é comum.
do vírus da sialodacrioadenite. Embora os vírus da sialodacrioadenite e
da hepatite do camundongo estejam intimamente relacionados, eles não Diarréia e enterite causadas por um coronavírus foram relatadas em
cruzam naturalmente a barreira das espécies. cobaias jovens, mas sua prevalência entre as populações de cobaias e
O vírus da sialodacrioadenite é altamente contagioso em populações sua relação com outros coronavírus não são conhecidas.
de ratos ingênuos. O tropismo primário é para o epitélio respiratório nasal,
com disseminação secundária para as glândulas lacrimais, glândulas
salivares e pulmão. O vírus pode induzir a doença em ratos de todas as
idades, mas a doença é mais grave em ratos jovens. A mortalidade pode
CORONAVÍRUS DE SUÍNOS
ocorrer em ratos lactentes, complicada pela falha na amamentação como
VÍRUS DA GASTROENTERITE TRANSMISSÍVEL
resultado da destruição do epitélio olfatório. As características clínicas em
ratos mais velhos incluem secreção nasal e ocular, edema cervical, A gastroenterite transmissível é uma doença entérica altamente contagiosa
fotofobia, ceratite e dispneia. As secreções lacrimais ao redor dos olhos de suínos que ocorre em grande parte do mundo. O coronavírus
são tingidas com pigmento de porfirina derivado das glândulas Harderianas respiratório suíno surgiu do vírus da gastroenterite transmissível por meio
retro-orbitais afetadas. As lesões consistem em rinite necrosante, necrose de deleções genéticas, e o vírus respiratório agora substituiu seu pai
entérico em muitas regiões.
Características Clínicas e Epidemiologia do que os de animais mais velhos e sua dieta láctea tampona o
ácido trico gástrico, ambos de certa forma protetores ao vírus
Os sinais clínicos de gastroenterite transmissível são mais graves
durante sua passagem pelo estômago; (2) a renovação de
em leitões muito jovens e incluem vômitos, diarréia aquosa
enterócitos que revestem as vilosidades intestinais a partir de
abundante e amarela, rápida perda de peso e desidratação.
células progenitoras nas criptas intestinais é menos rápida do
A maioria dos recém-nascidos soronegativos sucumbe poucos
que em porcos mais velhos; (3) o sistema imunológico neonatal
dias após a infecção com cepas altamente virulentas do vírus da
é ingênuo e não totalmente maduro; (4) os recém-nascidos são
gastroenterite transmissível, enquanto a morte é incomum em
especialmente vulneráveis aos distúrbios eletrolíticos e hídricos
suínos infectados após 2 a 3 semanas de idade. Suínos mais
que resultam da má digestão e diarreia grave de má absorção
velhos em crescimento e terminação geralmente desenvolvem
que são características da gastroenterite transmissível em porcos
uma diarreia aquosa transitória, mas o vômito é incomum. As
muito jovens. Depois que o vírus passa pelo estômago, a infecção
infecções de suínos adultos geralmente são assintomáticas, mas
prossegue como uma onda pelo trato intestinal. O vírus infecta e
em alguns surtos há alta mortalidade, e as porcas infectadas às
destrói seletivamente os enterócitos maduros que revestem as
vezes apresentam anorexia, febre, vômitos, diarréia e agalactia.
vilosidades do intestino delgado, resultando rapidamente em
O vírus da gastroenterite transmissível é altamente contagioso
profundo encurtamento e embotamento das vilosidades, com
para suínos de todas as idades. Cães e gatos foram infectados
conseqüente perda da área de absorção da mucosa (Fig. 24.7).
experimentalmente com o vírus, embora seu papel na
A destruição dos enterócitos que revestem as vilosidades leva à
epidemiologia da infecção seja duvidoso. A disseminação do
má digestão devido à perda de enzimas digestivas críticas, como
vírus da gastroenterite transmissível entre granjas ocorre com a
lactase e outras dissacaridases, normalmente presentes na
introdução de suínos excretando o vírus ou por vetores mecânicos
borda em escova das microvilosidades dos enterócitos das
(fômites) como veículos, roupas, instrumentos contaminados,
vilosidades, responsáveis pela digestão do leite. Assim, a
etc. A introdução do vírus em rebanhos não imunes leva a surtos
destruição dos enterócitos das vilosidades resulta em má
explosivos, com disseminação epizoótica entre animais de todas
absorção e má digestão. O aumento da osmolaridade do
as idades; mortalidade é muito alta em recém-nascidos. A doença
conteúdo intestinal devido à presença de leite não digerido
é geralmente menos grave em animais mais velhos.
resulta em maior perda de água e eletrólitos para o lúmen intestinal.
A epizootia termina quando nenhum suíno suscetível permanece
A consequência é diarréia, desequilíbrio eletrolítico levando à
e nenhum novo animal é reintroduzido, tipicamente dentro de
acidose e desidratação grave. As células epiteliais da cripta
algumas semanas, embora a queda crônica ou intermitente
intestinal permanecem não infectadas, de modo que a
tenha sido descrita em algumas porcas expostas
recuperação da integridade e função das vilosidades é rápida se
experimentalmente. Outro padrão epidemiológico ocorre em
o animal sobreviver à infecção; entretanto, a proliferação de
instalações de produção intensa onde o sistema de parição
enterócitos progenitores nas criptas também aumenta a secreção
disponibiliza continuamente leitões suscetíveis. A infecção
intestinal de fluidos e eletrólitos, o que exacerba ainda mais a
enzoótica e a imunidade de base ao vírus da gastroenterite
diarreia e as perturbações metabólicas características da
transmissível ou coronavírus respiratório suíno relacionado
gastroenterite transmissível fulminante.
geralmente levam a baixa mortalidade e doença relativamente
A patologia macroscópica (exceto a desidratação) é restrita
leve, que é mais pronunciada logo após o desmame, quando a
ao trato gastrointestinal e consiste em um estômago distendido
imunidade materna baseada em imunoglobulina A (IgA) diminuiu.
que contém leite não digerido e intestinos flácidos, distendidos
Notavelmente na Europa, infecções virulentas por vírus da por gases e líquidos. A destruição das vilosidades, que pode ser
gastroenterite transmissível entérica foram em grande parte
observada quando seções do intestino são submersas em
substituídas por infecções por coronavírus respiratório enzoótico porcino.
tampão isotônico e vistas com um microscópio de dissecação,
O coronavírus respiratório suíno é uma variante genética do
resulta em afinamento da parede intestinal (Fig. 24.8).
vírus da gastroenterite transmissível com uma deleção de
tamanho variável dentro da proteína spike (veja abaixo), mas
que gera forte imunidade contra a infecção pelo vírus da Diagnóstico
gastroenterite transmissível.
Esfregaços de impressão da mucosa ou seções criostáticas do
intestino de leitões neonatos com doença aguda podem ser
corados para o vírus da gastroenterite transmissível por
procedimentos de imunofluorescência ou imunoperoxidase –
O vírus da gastroenterite transmissível entra no organismo por esses métodos fornecem resultados rápidos. O ensaio
ingestão (transmissão fecal oral), e após um período de incubação imunoenzimático de captura de antígeno (ELISA) também pode
de 18 a 72 horas causa sinais clínicos que variam de acordo com ser usado para detectar o vírus da gastroenterite transmissível
a idade do animal infectado. nas fezes de porcos infectados. O isolamento do vírus pode ser
Existem várias razões para a suscetibilidade de leitões muito feito em células de rim, tireoide ou testículo de suínos; existe
jovens: (1) suas secreções gástricas são menos ácidas citopatologia, e os isolados são identificados com
FIGURA 24.7 Patogênese da gastroenterite transmissível. Diagrama esquemático mostrando infecção viral e destruição de enterócitos que revestem as vilosidades
do intestino delgado, levando à diarreia por má absorção. Cortesia de L. Saif, The Ohio State University, adaptado por R. Collins, Cornell University.
(UMA) (B)
(D)
(C)
FIGURA 24.8 Patogênese da gastroenterite transmissível. (A) Micrografia eletrônica do vírus causador, com pontas de envelope proeminentes (seta).
Aspecto histológico do intestino delgado de (B) leitão normal e (C) leitão com gastroenterite transmissível. (D) Coloração imuno-histoquímica mostrando infecção
viral seletiva de enterócitos que revestem as vilosidades intestinais. Cortesia de L. Saif, Universidade Estadual de Ohio.
anti-soros, geralmente usando um ELISA. A sorologia infecções; Ensaios de reação em cadeia da polimerase
usando amostras de soro pareadas e soroneutralização com transcriptase reversa (RT-PCR) usando primers
ou ELISA permite o diagnóstico retrospectivo e também é direcionados à região de deleção do gene S do coronavírus
valiosa em investigações epidemiológicas. No entanto, respiratório suíno podem ser usados para detectar e
nenhum desses ensaios diferencia definitivamente diferenciar os dois vírus. A discriminação sorológica de
gastroenterite transmissível e coronavírus respiratório suíno infecção prévia com esses dois vírus pode ser realizada usando um
ELISA de bloqueio (competitivo) incorporando anticorpos monoclonais no intestino ou nas fezes, respectivamente, e o diagnóstico também
que reconhecem um sítio antigênico presente na proteína S do vírus da pode ser por ensaio de RT-PCR para detectar RNA viral, ou pela
gastroenterite transmissível que é deletado no coronavírus respiratório demonstração de anticorpos específicos do vírus em suínos
suíno. convalescentes. Vacinas inativadas e vivas atenuadas estão disponíveis
em alguns países para vacinação de porcas grávidas para fornecer
anticorpos passivos aos leitões em amamentação.
As vacinas orais não provaram ser altamente eficazes, e uma melhor CORONAVÍRUS RESPIRATÓRIO PORCINO
proteção foi obtida quando o vírus virulento foi administrado oralmente
a porcas grávidas, aumentando assim a imunidade lactogênica em A variante respiratória do vírus da gastroenterite transmissível, o
leitões. Os anticorpos IgA maternos, passados aos leitões no colostro e coronavírus respiratório suíno, foi descoberto em 1986 quando a
no leite, fornecem proteção contra a infecção, enquanto o anticorpo IgG soroconversão foi detectada em criadores de suínos em países (por
sistêmico não. Os anticorpos IgA são protegidos contra a degradação exemplo, Dinamarca) sabidamente livres de gastroenterite transmissível;
proteolítica no intestino e fornecem imunidade no lúmen intestinal. A o vírus que causa esse padrão de doença é um mutante de deleção da
imunidade lactogênica não é estimulada por imunização parenteral, proteína spike (gene S) que perdeu seu tropismo entérico. Em vez
apenas por infecção de mucosa ou imunização. disso, o coronavírus respiratório suíno adquiriu um tropismo respiratório
e um padrão de transmissão.
O controle da gastroenterite transmissível por exclusão do vírus

das instalações requer práticas rigorosas de saneamento e manejo que
eliminem todas as fontes potenciais do vírus, incluindo animais O coronavírus respiratório suíno infecta leitões de todas as idades,
potencialmente infectados ou portadores, e que impeçam a reintrodução causando doença respiratória subclínica ou leve. Os sinais clínicos
do vírus. podem incluir febre leve com graus variáveis de dispneia, polipneia e
anorexia. A co-infecção de suínos com outros patógenos respiratórios
VÍRUS DA DIARREIA DA EPIDEMIA PORCINA (bactérias, vírus influenza, vírus da síndrome reprodutiva e respiratória
suína) ou tratamento com agentes imunossupressores acentua as
A diarreia epidêmica suína é uma doença de leitões que foi descrita infecções e doenças respiratórias por coronavírus suíno.
pela primeira vez na década de 1970 na Europa e posteriormente se
espalhou por toda a Ásia, onde continua sendo um problema O coronavírus respiratório suíno agora é enzoótico em criadores de
significativo. O vírus foi introduzido nos Estados Unidos em 2013 como suínos em todo o mundo, espalhando-se por longas distâncias por
uma infecção de fonte pontual, onde provou ser altamente transmissível transmissão respiratória por via aérea ou diretamente por contato. A
e se espalhou rapidamente pelo país, causando alta mortalidade em densidade populacional de suínos, a distância entre granjas e a estação
leitões. O vírus da diarreia epidêmica suína já foi amplamente relatado do ano podem influenciar a epidemiologia da infecção por este vírus.
na América do Norte, Europa e Ásia. A doença é clinicamente
semelhante à gastroenterite transmissível e as duas infecções
provavelmente compartilham uma patogênese semelhante ou idêntica,
mas a diarreia epidêmica suína é causada por um alfacoronavírus A grande deleção de 50 regiões (621.681 nt de tamanho) no gene spike
distinto com propriedades sorológicas distintas. do coronavírus respiratório suíno provavelmente explica a virulência
reduzida e o tropismo alterado desse vírus. O coronavírus respiratório
Embora os vírus da diarreia epidêmica suína e da gastroenterite suíno é disseminado por gotículas respiratórias e aerossóis e, após a
transmissível possam compartilhar um receptor comum (APN), eles têm infecção, replica-se nas amígdalas, no epitélio da mucosa nasal e nas
propriedades de crescimento distintas em cultura de células. vias aéreas dos pulmões, e nos pneumócitos tipo I e II nos alvéolos.
Os parentes mais próximos conhecidos do vírus da diarreia epidêmica Inflamação e necrose induzidas por vírus nas vias aéreas terminais e
suína são encontrados em morcegos e humanos (HCoV-NL63). espaços aéreos manifestam-se como pneumonia broncointersticial que
O principal sinal clínico em porcos jovens é a diarreia aquosa, por pode afetar 5 a 60% do pulmão, mesmo em suínos infectados
vezes precedida de vómitos. A mortalidade pode ser muito alta (até subclinicamente.
100%) em leitões. O vírus também pode causar diarréia em suínos em
crescimento e engorda. A infecção de suínos adultos é freqüentemente A gravidade dos sinais clínicos e das lesões varia, mas a infecção é
subclínica, embora às vezes ocorra diarréia. Um diagnóstico pode ser subclínica em muitos rebanhos infectados.
confirmado pelo isolamento do vírus em cultura primária de células
suínas ou mais tipicamente células Vero (rim de macaco verde africano)
Diagnóstico
com adição de tripsina. Testes de imunofluorescência ou ELISA para
antígenos do vírus da diarreia epidêmica suína podem ser realizados O coronavírus respiratório suíno se replica em altos títulos nos pulmões
de suínos infectados e o vírus pode ser detectado
facilmente em swabs nasais. O diagnóstico laboratorial da infecção Um diagnóstico clínico de encefalomielite por vírus
por coronavírus respiratório suíno utiliza os mesmos ensaios hemaglutinante porcino pode ser confirmado pelo isolamento do
descritos para o vírus da gastroenterite transmissível, e os dois vírus em cultura primária de células de rim porcino ou em várias
vírus relacionados são distinguidos apenas por ensaios de RT-PCR linhagens celulares de porco; o crescimento do vírus é detectado
específicos de vírus ou ELISA competitivo altamente específico. O por hemaglutinação característica. Como não há vacinas disponíveis,
vírus também pode ser isolado e cultivado em células de rim ou uma boa criação é essencial para a prevenção e controle da doença.
testículo de porco.
Imunidade, Prevenção e Controle DELTACORONAVÍRUS PORCINO

Atualmente, não há vacinas para prevenção da infecção por Novos coronavírus, que foram classificados como deltacoronavírus,
coronavírus respiratório suíno, provavelmente porque a maioria das
foram recentemente identificados em casos de doença entérica de
infecções é tão leve que há pouca necessidade de uma vacina.
porcos nos Estados Unidos.
Estudos experimentais e de campo sugerem que a exposição
Esses vírus estavam intimamente relacionados aos deltacoronavírus
repetida de suínos ao coronavírus respiratório suíno resulta em
identificados anteriormente em porcos na China. Os sinais clínicos
altos níveis de imunidade passiva e ativa à gastroenterite
foram semelhantes aos associados à infecção pelo vírus da diarreia
transmissível, de modo que a última doença desapareceu
epidêmica suína, incluindo diarreia aquosa em porcas e morte em
amplamente dos rebanhos enzoóticos de coronavírus respiratório
leitões. No entanto, a taxa de mortalidade em leitões foi menor do
suíno em alguns países.
que a normalmente observada com a infecção pelo vírus da diarreia
epidêmica suína. Poucas informações estão disponíveis sobre o
HEMAGLUTINAÇÃO PORCINA deltacoronavírus suíno além de sua classificação genotípica.
VÍRUS DA ENCEFALOMIELITE
O vírus da encefalite hemaglutinante suína causa vômitos e doença
debilitante em leitões suscetíveis e doença neurológica em outros. CORONAVÍRUS ZOONÓTICOS
A doença de vômitos e debilitação foi relatada pela primeira vez no
SARS CORONAVÍRUS
Canadá em 1958, e pesquisas sorológicas indicam que o vírus
causador é comum em muitos países; no entanto, a doença é Em 2002, um novo coronavírus surgiu na China, associado à
relativamente infrequente, porque os porcos recém-nascidos são SARS e mortalidade substancial em humanos.
frequentemente protegidos passivamente por anticorpos colostrais A doença se espalhou rapidamente globalmente antes que a
e, posteriormente, desenvolvem resistência à doença relacionada à epidemia fosse contida em 2003, após mais de 8.000 casos e cerca
idade. de 800 mortes em 29 países. Os pacientes infectados com o vírus
A infecção de suínos adultos geralmente é inaparente, e a da SARS inicialmente apresentavam febre, mal-estar geral, calafrios
doença de vômito e definhamento é uma doença de leitões com e tosse seca que progrediram para diarreia com excreção de vírus
menos de 3 semanas de idade amamentando porcas não imunes. fecal, e cerca de 30% dos pacientes desenvolveram doença
A doença é caracterizada por vômitos repetidos após a alimentação, respiratória grave com pneumonia intersticial. As cargas virais na
depressão, emagrecimento progressivo e morte. Em contraste com nasofaringe, soro e fezes aumentaram progressivamente até o pico
a gastroenterite transmissível, a diarreia não é comum em vômitos por volta do dia 10, e cargas virais especialmente altas em aerossóis
e doenças debilitantes. A infecção também pode levar a sinais de alguns pacientes foram correlacionadas aos chamados eventos
neurológicos semelhantes aos da polioencefalomielite suína de superdisseminação, um meio importante, mas inexplicável, de
(causada por um picornavírus); especificamente, os leitões afetados transmissão do vírus SARS. Consistente com os sinais clínicos, o
podem apresentar uma postura de cão sentado, movimentos de vírus SARS foi detectado principalmente no intestino e pulmão, com
remada, opistótono, paralisia ou convulsões. infecção de pneumócitos tipo I e macrófagos. A epidemia foi contida
O vírus da encefalite hemaglutinante suína é disseminado por por estritas estratégias de quarentena e saneamento, sem a
aerossóis respiratórios e se multiplica primeiro na mucosa nasal, disponibilidade de vacinas ou terapia antiviral eficaz.
amígdalas, pulmão e intestino delgado; ele então se espalha para o
sistema nervoso central através dos nervos periféricos. A viremia
não é importante na patogênese desta doença, nem o envolvimento
de outros órgãos além do sistema nervoso. A infecção dos gânglios Um esforço internacional considerável e coordenado levou
sensoriais vagais é proposta como responsável pelo vômito que para o rápido isolamento de cultura de células, sequenciamento
ocorre caracteristicamente em animais afetados, e o componente genético e identificação de um coronavírus aparentemente novo
de perda é atribuído à infecção viral dos plexos mioentéricos como o agente causador da SARS (Betacoronavírus grupo B).
gástricos levando ao retardo do esvaziamento do estômago. Tanto os dados epidemiológicos quanto os genéticos sugerem que
a SARS em humanos é uma zoonose e que o coronavírus da SARS
evoluiu de um coronavírus que infecta naturalmente um hospedeiro O coronavírus MERS é distinto do coronavírus SARS em vários
reservatório de vida selvagem. Indivíduos que estavam intimamente aspectos: ele usa um receptor distinto (DPP4) e foi classificado
associados a mercados de animais vivos na China foram super- como um coronavírus “generalista”, pois o vírus é capaz de infectar
representados nos casos iniciais de SARS, e coronavírus uma ampla gama de células em cultura.
semelhantes a SARS foram isolados de civetas de palmeira do Esse coronavírus politrópico é altamente incomum e particularmente
Himalaia clinicamente normais (Paguma larvata) e um cão-guaxinim alarmante do ponto de vista epidemiológico, pois representa um
(Nyctereutes procyonoides) de mercados de animais vivos . candidato ideal para transferência zoonótica de um reservatório
Embora as civetas sejam suscetíveis à infecção experimental com o animal. O coronavírus MERS parece sofrer apenas transmissão
coronavírus SARS humano, esse vírus não foi detectado em civetas humana limitada; é mais frequentemente transmitido em
criadas em fazendas ou em civetas selvagens. estabelecimentos de saúde, com doenças graves normalmente
Assim, foi proposto que civetas e cães-guaxinim podem amplificar o ocorrendo em pacientes que já têm condições de saúde subjacentes
vírus em mercados de animais selvagens como hospedeiros significativas.
intermediários, mas provavelmente não são o reservatório hospedeiro Vírus essencialmente idênticos ao coronavírus MERS já foram
natural do coronavírus SARS. Os morcegos são agora propostos encontrados amplamente em camelos, e os vírus relacionados mais
para serem os hospedeiros reservatórios definitivos do coronavírus próximos ao coronavírus MERS são os vírus corona de morcego.
SARS, já que a infecção enzoótica de morcegos-ferradura chineses Uma pesquisa recente de camelos dromedários de Omã mostrou
(Rhinolophus sinicus) com um notável espectro genético de alta soroprevalência (100%) para o MERS coronavírus, enquanto
coronavírus do tipo SARS já foi estabelecida. apenas 15% dos camelos da Espanha foram soropositivos. Outros
Mudanças em três genes foram identificadas durante a adaptação animais (ovelhas, vacas, cabras e outros camelídeos) na região
do coronavírus SARS a humanos, incluindo o gene S, relacionado à eram todos soronegativos.
adaptação ao receptor da célula humana (ACE2) e nas proteínas Há poucas evidências de que camelos infectados com coronavírus
acessórias codificadas pelos quadros de leitura aberta 3a e 8, que MERS ou semelhantes a MERS fiquem clinicamente doentes,
são incertos. significado biológico. Em 2004, a SARS ressurgiu na embora sinais respiratórios leves estivessem presentes em alguns
China e, conforme determinado a partir de análises de sequência, camelos dos quais os vírus foram isolados. No entanto, camelos
as cepas de vírus da SARS ressurgidas eram mais parecidas com infectados liberam grandes quantidades de vírus em suas secreções
os vírus da civeta, sugerindo que esses casos representavam novas respiratórias, levantando a questão se eles são verdadeiros
introduções de animais para humanos. reservatórios de vírus ou hospedeiros intermediários na transmissão
de vírus para humanos, possivelmente de um reservatório original
O surgimento da SARS foi um lembrete sério, mas oportuno, de morcego. Suspeita-se de transmissão em aerossol do coronavírus
para a comunidade biomédica global das potenciais ramificações do MERS de camelos para outros animais e possivelmente humanos,
potencial “salto de espécies” dos vírus corona. Foi claramente juntamente com a transmissão do vírus via leite de camelo não
demonstrado anteriormente que alguns coronavírus animais eram pasteurizado ou carne de camelo. Em humanos, a doença é uma
promíscuos em termos de especificidade de espécie, mas foi síndrome respiratória grave análoga à SARS e uma preocupação
somente quando uma doença zoonótica tão devastadora quanto a para veterinários que tratam camelos infectados e para proprietários
SARS surgiu que atenção séria foi dada à importância desse de camelos. O diagnóstico da infecção por coronavírus MERS pode
fenômeno. É importante ressaltar que a SARS parece ter uma gama ser feito usando o ensaio RT-PCR, e testes sorológicos estão
de hospedeiros relativamente ampla, e a infecção experimental por disponíveis para detectar a exposição anterior.
coronavírus SARS já foi descrita em macacos rhesus, furões,
camundongos, gatos e hamsters. Apesar de sua importância óbvia,
os determinantes da especificidade da gama de hospedeiros e da MEMBROS DA SUBFAMÍLIA
transmissão interespécies entre os coronavírus permanecem em
TOROVIRINAS
grande parte indefinidos.
GÊNERO TOROVÍRUS
MERS CORONAVÍRUS
Os torovírus foram descritos em cavalos (vírus de Berna), bovinos
Em maio de 2012, uma nova e fatal doença respiratória foi (vírus de Breda) e perus. Os torovírus equinos e bovinos são
reconhecida em um paciente que morreu na Arábia Saudita e, logo sorologicamente relacionados. Um torovírus de suínos (torovírus
depois, em outro paciente do Reino Unido que havia viajado suíno) que está geneticamente relacionado aos vírus equinos e
recentemente do Oriente Médio. Um novo coronavírus foi isolado de bovinos foi demonstrado apenas por técnicas moleculares, e ainda
ambos os pacientes. Um vírus semelhante surgiu e se espalhou na não foi propagado em cultura de células.
Coreia do Sul em 2015, com infecções principalmente associadas a
hospitais e profissionais de saúde. O vírus é classificado como Pelo menos dois sorotipos do vírus Breda são reconhecidos
betacoronavírus na linhagem C (Tabela 24.1). Notavelmente, o (definidos por ensaios de inibição da hemaglutinação), com um
terceiro genótipo sugerido com base na sequência
heterogeneidade; existem dois genótipos distintos de torovírus de amostras de fezes humanas revelaram sequências essencialmente
suínos. Uma característica surpreendente dos torovírus é sua idênticas na região correspondente de 39 não traduzidas com vírus
divergência de sequência e a presença de homologia de sequência Berne e divergência de 9% com vírus Breda. No entanto, a sequência
interespécies, presumivelmente adquirida por meio de eventos de do gene HE do torovírus de amostras de fezes humanas foi única e
recombinação de RNA homólogo. Por exemplo, as sequências da divergente da de outros torovírus. Estudos adicionais de torovírus
proteína M e da subunidade S2 (haste) são altamente conservadas humanos são necessários para esclarecer sua prevalência e relações
(10 15% de divergência máxima) entre os torovírus, enquanto a com os torovírus animais.
subunidade S1 (topo globular da proteína S envolvida na ligação ao
receptor) é mais divergente (máximo de 38% de divergência ),
presumivelmente como consequência da pressão de seleção. As
proteínas HE que também estão sujeitas à pressão imunológica são
as mais divergentes. O vírus Berne não possui essa proteína, que é O vírus Breda, o torovírus bovino, é patogênico para gnotobióticos
amplamente deletada. A proteína N, que geralmente é altamente recém-nascidos e bezerros convencionais não imunes; estes animais
conservada dentro dos grupos de coronavírus, mostra menos desenvolvem diarreia aquosa com duração de 4 a 5 dias, com
divergência de sequência (20%) entre os vírus Berne e Breda e mais eliminação do vírus durante pelo menos vários dias depois. A diarreia
divergência (35-37%) com o vírus toro suíno (genótipo 2). Além disso, é mais grave em bezerros com flora intestinal normal do que em
os genes da proteína N dos vírus Breda de genótipos 2 e 3 parecem bezerros gnotobióticos. As lesões histológicas incluem necrose de
ter sido adquiridos de cepas de genótipo 1 de torovírus suíno, enterócitos com subsequente contração das vilosidades (atrofia) do
presumivelmente por meio de um evento de recombinação de RNA. jejuno médio ao íleo distal, além de necrose de enterócitos no
intestino grosso. As células epiteliais que revestem as criptas e as
vilosidades intestinais são infectadas. A infecção do primeiro pode
afetar a gravidade e a duração da diarreia, uma vez que a
Características Clínicas e Epidemiologia regeneração da mucosa começa pela divisão dos enterócitos das
Pouco se sabe sobre o potencial de doença do vírus Berne em criptas.
cavalos, pois apenas um único caso foi descrito – este em um cavalo Os centros germinativos das placas de Peyer ficam depletados de
com diarreia. O vírus Breda causa diarreia em bezerros e pode ser linfócitos. Há também necrose das células epiteliais do domo,
um problema sério em alguns rebanhos. Em suínos, a infecção por incluindo as células M.
torovírus tem sido associada a doenças neonatais e
diarreia pós-desmame, mas a infecção é aparentemente subclínica.
Diagnóstico
Infecções por torovírus em perus causam diarréia, má conversão
alimentar, ganho de peso reduzido (atrofia), apatia e ingestão de lixo. O vírus Berne foi originalmente isolado e então propagado in vitro
usando vários tipos de células equinas, com subsequente
As infecções por torovírus são comuns. Em bovinos, 90 a 95% manifestação de efeitos citopáticos. Recentemente, um torovírus
dos bovinos amostrados aleatoriamente têm anticorpos. Bovinos bovino (cepa Aichi/2004) foi isolado em células de tumor retal humano
positivos para anticorpos foram identificados em todos os países em (HRT-18) – a mesma linhagem celular usada para o isolamento
que os testes foram feitos. A maioria dos cavalos adultos na Suíça primário de coronavírus bovino.
possui anticorpos neutralizantes para o vírus de Berna, o que também Usando imunofluorescência, o antígeno do vírus Breda pode ser
é verdade para cabras, ovelhas, porcos, coelhos e algumas espécies detectado nas células epiteliais do intestino delgado.
de camundongos selvagens. Pesquisas epidemiológicas indicaram A fluorescência é citoplasmática e geralmente é mais intensa em
que as infecções por torovírus estão envolvidas em duas entidades áreas do intestino com menor dano tecidual. O jejuno médio é o
patológicas em bovinos: diarreia em bezerros de até 2 meses de primeiro local a ser infectado, com a infecção viral progredindo pelo
idade e disenteria de inverno em bovinos adultos na Holanda e Costa intestino delgado e eventualmente atingindo o intestino grosso. Dado
Rica. A disseminação nasal do vírus Breda em bovinos confinados este curso da infecção, as amostras de tecido devem ser obtidas em
foi relatada, mas sem qualquer associação clara com doença vários níveis, e o mais cedo possível após o início da diarreia. As
respiratória nos animais infectados. partículas de torovírus também podem ser visualizadas diretamente
Torovírus humanos foram detectados em amostras de fezes, nas fezes ou no conteúdo intestinal, usando microscopia eletrônica.
mais comumente de crianças diarreicas, com taxas de prevalência No entanto, a microscopia eletrônica imunológica usando anti-soro
de 22 a 35%. Sua detecção foi baseada em grande parte na detecção hiperimune é preferida para a identificação definitiva de complexos
por microscopia eletrônica de partículas virais com morfologia de anticorpos de torovírus e para evitar uma possível confusão
característica de torovírus, mas, mais recentemente, antígeno viral (identificação errônea) com coronavírus ou detritos celulares. Os
ou RNA foi detectado por ELISA ou RT-PCR, respectivamente, ensaios de neutralização do soro, ELISA e inibição da hemaglutinação
usando reagentes específicos para vírus Berne ou Breda. (apenas para torovírus bovino ou suíno) estão disponíveis, usando
Anticorpos neutralizantes do vírus Berne também são detectados em torovírus bovino ou vírus Berne de culturas de células infectadas
soros humanos. Análise de sequência de amplicons de torovírus como
antígeno, ou vírus Breda purificado das fezes ou conteúdo intestinal de vírus do gênero Torovirus, mas com características suficientemente
bezerros gnotobióticos. RT-PCR com primers direcionados à proteína S distintas para justificar o estabelecimento de um novo gênero, Bafinivirus,
tem sido usado para diagnosticar infecções de campo em bovinos, tendo como espécie-tipo o vírus da brema.
usando amostras de swab nasal ou retal ou fezes. Um segundo bafinivirus foi isolado de peixinhos moribundos juve nile
Da mesma forma, os torovírus podem ser detectados em fezes ou fathead (Pimephales promelas) cultivados nos Estados Unidos. Peixes
conteúdo intestinal de suínos usando RT-PCR ou análises metagenômicas doentes apresentaram hemorragias nos olhos e na pele, e necrose no
(sequenciamento de próxima geração). rim, fígado e baço. O vírus produziu um efeito citopático do tipo sincicial
O torovírus de peru pode ser isolado em embriões de peru em linhagens celulares e a microscopia eletrônica revelou vírions com
pela via amniótica de inoculação. morfologia baciliforme. Infecções experimentais produziram até 90% de
mortalidade entre grupos de peixinhos gordos, mas não em várias outras
espécies de peixes de água doce comercialmente importantes, incluindo
Imunidade, Prevenção e Controle bagre do canal, peixinho dourado, olho-negro e truta arco-íris. A análise
A soroprevalência de anticorpos para o vírus Breda em bovinos adultos genética mostrou que o nidovírus fathead minnow estava mais
e bezerros alimentados com colostro (aproximadamente 1 mês de idade) intimamente relacionado ao vírus da brema branca com o qual
é alta (até 90%). Neste último, isso presumivelmente reflete anticorpos compartilhava uma ordem genética semelhante, tamanho do genoma e
passivos adquiridos pela mãe que demonstraram proteger pelo menos estratégia de replicação. No entanto, fathead minnow nido virus tem
parcialmente contra a diarreia do vírus Breda, mas não a infecção durante divergência de sequência suficiente para ser considerado uma segunda
o mês inicial de vida. Os anticorpos maternos podem retardar as espécie de bafinivirus. A vigilância confirma que esse vírus está presente
respostas imunes ativas dos bezerros ao vírus Breda, com respostas em vários locais nos Estados Unidos e parece estar se movendo com o
tardias ou baixas de anticorpos séricos de IgM e IgG. Os anticorpos envio não regulamentado de iscas. Os bafinivírus caracterizados até o
passivos diminuem e os bezerros tornam-se soronegativos ou exibem momento podem ser isolados por cultivo em linhagens celulares de
títulos de anticorpos baixos aos 4-7 meses de idade. ciprinídeos e identificados por ensaio de RT-PCR. Não há estratégias de
controle disponíveis.
Aos 6-8 meses de idade, todos os bezerros soronegativos (100%), mas
menos soropositivos (57%) confinados foram suscetíveis à infecção pelo
vírus Breda, como demonstrado pela eliminação fecal e nasal do vírus e
soroconversão. Um aspecto surpreendente da infecção pelo vírus Breda
em um estudo foi a falta de soroconversão de IgA. Os autores atribuíram NIDOVÍRUS ATUALMENTE NÃO CLASSIFICADOS
isso à infecção de células M interferindo com uma resposta ativa de
anticorpos da mucosa. Atualmente, nidovírus não classificados recentemente foram detectados
Tendo em vista o papel variável dos torovírus como patógenos, não em insetos (mosquitos) e animais, incluindo bovinos, tartarugas e cobras.
foram desenvolvidas vacinas contra eles. Para o vírus Breda, o tratamento Doença respiratória grave de pitões-reais em cativeiro (Python regius) foi
de suporte (eletrólitos) pode ser necessário para controlar a desidratação descrita desde o final da década de 1990. Às vezes fatal, a doença é
em bezerros gravemente afetados. Anticorpos de torovírus bovino caracterizada por uma pneumonia intersticial proliferativa, muitas vezes
contendo colostro podem ser usados para profilaxia. Higiene geral, acompanhada de faringite, sinusite, estomatite, traqueíte ou hiperplasia
biossegurança e boas práticas de manejo de bezerros (alimentação de epitelial brônquica. O agente causador aparente não foi isolado em
colostro imediatamente após o nascimento) podem reduzir surtos ou cultura de células, mas o exame de microscopia eletrônica mostrou
efeitos adversos de infecções pelo vírus Breda em bovinos. vírions baciliformes em tecidos pulmonares de serpentes afetadas.
Análises metagenômicas de tecidos de serpentes doentes mostraram a
presença de um novo nidovírus. Análises filogenéticas confirmam que o
ball python nidovirus, embora mais intimamente relacionado aos
Gênero BAFINIVIRUS
bafinivírus de peixes e torovírus de mamíferos, pode ser um membro de
O primeiro membro do gênero Bafinivirus foi isolado de um ciprinídeo, a um terceiro gênero da subfamília Torovirinae. As vias de transmissão do
brema branca (Blicca bjoerkna), na Alemanha durante um exame de vírus não são conhecidas atualmente, mas parece estar amplamente
rotina de peixes selvagens saudáveis. Micrografias eletrônicas de vírus presente entre as populações de pítons em cativeiro, provavelmente
propagados em uma linhagem de células ciprinídeos mostraram vírions devido ao movimento frequente de animais no comércio de animais de
baciliformes de 130 160 nm de comprimento e 37 45 nm de diâmetro estimação.
com projeções de superfície proeminentes de 20 25 nm semelhantes
aos peplômeros de coronavírus. A análise genética do vírus da brema
branca mostrou que ele está mais intimamente relacionado com As infecções podem ser detectadas pelo ensaio RT-PCR. Não há vacinas
disponíveis.
Capítulo 25
Arteriviridae e Roniviridae
Propriedades dos ARTERIVÍRUS e RONIVÍRUS 463 REPRODUTIVA E RESPIRATÓRIA PORCINA
Classificação 463 VÍRUS DA SÍNDROME 472
Propriedades do Virion 463 VÍRUS DA FEBRE HEMORRÁGICA SIMIANA 474
Replicação de vírus 464 VÍRUS DA DOENÇA DO gambá trêmulo 475
MEMBROS DA FAMÍLIA ARTERIVRIDAE, Outros ARTERIVÍRUS 475

GÊNERO ARTERIVÍRUS 467 MEMBROS DA FAMÍLIA RONIVIRIDAE,
VÍRUS DA ARTERITE EQUINA 467 GÊNERO OKAVIRUS 475
VÍRUS DE ELEVAÇÃO DE LACTATO DESIDROGENASE 471 CABEÇA AMARELA E VÍRUS ASSOCIADOS À GILL 475
Vírus das famílias Arteriviridae e Roniviridae gambás (Trichosurus vulpecula) na Nova Zelândia
estão incluídos na ordem Nidovirales, juntamente com os (Tabela 25.1). Foi proposto que a família
vírus das famílias Coronaviridae e Mesoniviridae Arteriviridae ser subdividido taxonomicamente em
(ver Capítulo 24: Coronaviridae). Os Arteriviridae e acomodar os recém-identificados, altamente divergentes
Coronaviridae incluem um grande grupo de vírus que infectam arterivírus de primatas não humanos africanos e roedores.
vertebrados (principalmente vírus de mamíferos), enquanto Cinco gêneros estão incluídos nesta classificação proposta,
os Roniviridae e Mesoniviridae incluem vírus com base na sequência e análise filogenética do
que infectam invertebrados – crustáceos e insetos, respectivamente. quadro de leitura 1b. A família Roniviridae contém atualmente um
Os vírus nestas famílias têm viriões muito diferentes grupo de vírus relacionados que causam doenças em crustáceos
morfologia, mas o agrupamento reflete suas características comuns e que são membros de um único gênero, Okavirus.
estratégia de replicação distinta que utiliza um conjunto aninhado de
30 RNAs mensageiros subgenômicos coterminais (mRNAs).
O nome da família Arteriviridae é derivado do
doença causada por sua espécie protótipo, a arterite equina
vírus. A família Roniviridae contém vários genótipos Os vírions de arterivírus são envelopados, esféricos e 45 60 nm
de vírus associados a brânquias e de cabeça amarela. de diâmetro, que é apenas cerca de metade do tamanho daqueles
de coronavírus (Fig. 25.1; veja também Fig. 24.1). Em contraste
aos nucleocapsídeos de coronavírus e ronivírus,
que são helicoidais, os nucleocapsídeos de arterivírus são isométricos,
PROPRIEDADES DOS ARTERIVÍRUS
25 35 nm de diâmetro. Enquanto a glicoproteína do envelope
E RONIVÍRUS picos são proeminentes em coronavírus e ronivírus, eles
são pequenos e indistintos em vírions de arterivírus. O genoma
Classificação
dos arterivírus consiste em uma única molécula de
A família Arteriviridae compreende atualmente uma RNA fita simples de sentido positivo, aproximadamente
único gênero, Arterivirus, que contém todos os membros 12,7 15,7 kb de tamanho que inclui 9 12 leitura aberta
vírus: vírus da arterite equina, vírus reprodutor e armações (Fig. 25.2). Existem regiões não traduzidas em
vírus da síndrome respiratória, vírus de elevação da lactato as extremidades 50 e 30 do genoma (156 224 e 59 177 nt,
desidrogenase, vírus da febre hemorrágica símia e, provisoriamente, respectivamente), e uma sequência terminal 30 -poli(A).
vírus da doença do gambá wobbly, um novo vírus nido que foi Os vírions de arterivírus incluem uma única proteína de nucleocapsídeo (N)
identificado recentemente em brushtail australiano e sete proteínas de envelope, designadas E, GP2, GP3, GP4,

proteína de membrana tripla de função desconhecida).

TABELA 25.1 Arterivírus Animais As proteínas do envelope são produtos de clivagem de um precursor
Vírus Hospedeiro Doença de poliproteína maior.
Vírus da arterite Cavalo Doença sistêmica semelhante

equina à gripe, arterite, aborto, Replicação de vírus
pneumonia em potros
A gama de hospedeiros de arterivírus é altamente restrita e todos os
Vírus da suíno
arterivírus compartilham a capacidade de estabelecer infecções
Síndrome reprodutiva e
síndrome reprodutiva respiratória suína, doença
assintomáticas prolongadas ou persistentes em seus respectivos
e respiratória suína sistêmica; aborto de hospedeiros naturais. Os arterivírus se replicam em macrófagos e em
porcas ou nascimento de um número muito limitado de outros tipos de células dentro de seus
fetos natimortos ou mumificados;
respectivos hospedeiros. O vírus da arterite equina é menos exigente
doença respiratória
do que outros arterivírus, pois se replica in vitro em uma variedade de
culturas de células primárias, incluindo células endoteliais da artéria
Vírus de Ratos Geralmente nenhum, mas
pulmonar equina, rim de cavalo, rim de coelho e rim de hamster, e
elevação da lactato a presença do vírus pode
em uma ampla variedade de linhagens celulares, como bebê rim de
desidrogenase confundir a pesquisa usando
camundongos infectados hamster (BHK-21) e rim de coelho (RK-13). Outros arterivírus (por
exemplo, síndrome reprodutiva e respiratória suína, elevação da
símio Macacos Doença hemorrágica
sistêmica, morte
lactato desidrogenase e vírus da febre hemorrágica símia)
Febre hemorrágica
vírus normalmente se replicam apenas em macrófagos cultivados ou em
rabo de cavalo
um número muito limitado de outros tipos de células e/ou linhagens.
Vírus da doença do Doença neurológica
gambá vacilante australiano Alguns vírus arteri podem efetivamente subverter as respostas imunes
gambá inatas protetoras do hospedeiro, incluindo a apoptose de macrófagos
infectados e vias de sinalização de interferon.
Semelhante a outros vírus envelopados, os arterivírus se ligam

ao(s) receptor(es) da superfície celular usando suas proteínas do
envelope para mediar o processo de fixação e fusão celular com a
Proteína ORF5a, GP5 e M. Destas, três proteínas de envelope membrana da célula hospedeira. Os receptores para a maioria dos
menores (GP2, GP3 e GP4) formam um heterotrímero, e a proteína arterivírus não são caracterizados; no entanto, os potenciais
de membrana integral de membrana tripla não glicosilada, M, e a receptores envolvidos na ligação e internalização do vírus da síndrome
glicoproteína de envelope grande, GP5, formam um heterodímero. reprodutiva e respiratória suína incluem CD163 (uma proteína celular
Os principais determinantes de neutralização dos arterivírus são na superfamília rica em cisteína do receptor de eliminação),
expressos na GP5, embora a proteína M exerça uma influência sialoadesina (ou lectina 1 semelhante à imunoglobulina de ligação ao
conformacional na GP5. As proteínas estruturais do vírus da febre ácido siálico (Ig) (CD169)) e glicosaminoglicanos de sulfato de
hemorrágica símia não são tão bem caracterizadas quanto as de heparano. Estudos recentes usando vírus quiméricos recombinantes
outros arterivírus, e seu genoma inclui quatro quadros de leitura confirmam que os ectodomínios das proteínas do envelope principal
abertos adicionais que podem representar reduplicações de genes GP5 e M não são os determinantes essenciais do tropismo celular do
que codificam proteínas virais estruturais menores (as proteínas vírus da arterite equina, mas o heterotrímero das proteínas do
reduplicadas sendo designadas como E0 e GP40 ). envelope menor GP2, GP3 e GP4 é responsável pela tropismo e
, GP20 , GP30 , ligação ao receptor.
Os vírions de ronivírus são baciliformes, 40 60 nm 3 150 200 Os arterivírus parecem entrar nas células suscetíveis por uma via
nm, com extremidades arredondadas e picos de envelope de endocítica dependente de pH baixo.
glicoproteína proeminentes (Fig. 25.3; ver também Fig. 24.1). O Semelhante a outros nidovírus, a replicação e transcrição de
nucleocapsídeo tem simetria helicoidal e é constituído por um arterivírus são processadas através de diferentes intermediários de
filamento enrolado de 16 a 30 nm de diâmetro. O nucleocapsídeo é fita negativa: um molde de RNA de fita negativa de comprimento total
circundado pelo envelope, que possui projeções difusas (ou antigenoma) é usado para replicação, enquanto fitas negativas
(aproximadamente 8 nm de espessura e 11 nm de comprimento) de tamanho subgenoma produzidas durante um processo de
estendendo-se desde a superfície. Como outros nidovírus, o genoma descontinuidade A síntese de RNA é usada para sintetizar mRNAs
do vírus roni é uma molécula de RNA de fita simples de sentido subgenômicos (Fig. 25.4). Os dois grandes quadros de leitura aberta
positivo de 26,2 26,6 kb que contém uma estrutura de 50 caps, uma na extremidade 50 do genoma do arterivírus codificam duas
cauda 30 - poli(A) e inclui cinco quadros de leitura abertos (Fig. 25.2; poliproteínas de replicase que são expressas diretamente do RNA
veja também a Fig. 24.2). Os vírions consistem em pelo menos três genômico viral por meio de um mecanismo de deslocamento de
proteínas do envelope (gp116, gp64 e uma proteína N-terminal quadro ribossômico. Essas réplicas
Capítulo Arteriviridae e Roniviridae | 25 465
(UMA) (B)
(C)
FIGURA 25.1 Estrutura do virion, família Ateriviridae, gênero Arterivirus. (A) Representação esquemática de uma partícula de arterivírus (vírus da arterite equina).
Oito proteínas associadas ao virion foram identificadas no vírus da arterite equina: N, nucleocapsídeo; M, proteína de membrana; GP5, glicoproteína de envelope
principal; GP2, GP3 e GP4, glicoproteínas de envelope menor; Proteína E e ORF5a, proteínas de membrana não glicosiladas menores. (B) Micrografia crioeletrônica
(EM) de partículas do vírus da síndrome respiratória e reprodutiva suína (PRRSV) (estirpe SD-23983) em gelo vítreo. A barra representa 100 nm.
A seta branca aponta para uma partícula com um núcleo retangular. As setas pretas indicam características salientes que se pensa corresponderem a complexos
das proteínas do envelope menor. Vista ampliada (2 3 ) inserida de uma única partícula típica de PRRSV com as dimensões indicadas. Um complexo de pico de
envelope presumido é indicado, assim como a aparência estriada provavelmente correspondendo a domínios transmembrana. A área escura à esquerda faz parte
do filme de suporte de carbono. (C) Vista em corte de um virião PRRSV. O envelope, mostrado na representação de malha, foi descascado para revelar o núcleo interno.
(Esquerda) O núcleo é mostrado como uma isosuperfície, colorida pelo raio do centro da partícula (de vermelho para azul). (Meio) O núcleo foi aberto para mostrar
a estrutura interna e a densidade central característica (vermelho-laranja). (Direita) Uma placa de 63 nm de espessura através do centro de um tomograma de
partícula, com várias cópias da estrutura cristalina do dímero do domínio C-terminal de N renderizado em uma resolução comparável ao tomograma e sobreposto
nas densidades oblongas em o nucleo. De Spilman et ai. (2009). J. Gen. Virol. 90, 527 535, com permissão. Adaptado por UB Balasuriya de King, AM, Adams, MJ,
Carstens, EB, Lekkowitz, EJ (Eds.), Virus Taxonomy: Ninth Report of the International Committee on Taxonomy of Viruses, p. 797. Copyright r Elsevier (2012), com
permissão.
as poliproteínas são modificadas co e pós-tradução por quadro de leitura aberto que codifica uma ou mais proteínas
proteinases virais em pelo menos 13 (vírus da arterite equina) estruturais do virião e uma cauda 30 -poli(A) comum. Os
ou 16 (vírus da síndrome reprodutiva e respiratória porcina) quadros de leitura abertos individuais que estão incluídos
proteínas não estruturais (nsps) que medeiam a replicação. nesses mRNAs subgenômicos refletem quadros de leitura
Os genes que codificam as proteínas estruturais virais são sobrepostos contidos na extremidade 30 do genoma viral.
sobrepostos e localizados na extremidade 30 do genoma; eles Acredita-se que os mRNAs subgenômicos são gerados por
são expressos a partir de um conjunto aninhado de 30 RNAs transcrição descontínua que liga porções não contíguas do
subgenômicos coterminais (Fig. 25.2). Todos esses RNAs genoma viral, para produzir moldes de fita negativa que são
subgenômicos incluem uma sequência de 50 líderes comum transcritos em mRNAs subgenômicos de fita positiva que são
então traduzidos
derivada da região 50 não traduzida do RNA genômico viral, pelo menos um único nas proteínas individuais do virion.
(UMA)
(B)
FIGURA 25.2 Organização e expressão do genoma do arterivírus. (A) Representação esquemática da organização do genoma de diferentes vírus da família
Arteriviridae [vírus da arterite equina (EAV), vírus da síndrome reprodutiva e respiratória dos suínos (PRRSV; genótipo norte-americano), vírus da elevação do
nariz de desidrogena lática (LDV)], febre hemorrágica símia vírus (SHFV) e Roniviridae (vírus associado às brânquias, GAV). As estruturas de leitura aberta (ORFs)
que codificam proteínas replicase e proteínas estruturais virais são representadas. As ORFs de proteínas estruturais de SHFV duplicadas são indicadas por caixas
com linhas tracejadas. A estrutura de 50 caps, a sequência líder de 50 (L), o deslocamento de quadro ribossômico (RFS) da ORF1a/1b e a cauda de 30 poli A (An)
são indicadas. (B) Visão geral do processamento proteolítico das poliproteínas replicase de EAV, com potenciais semelhanças com as de PRRSV e LDV indicadas.
Os domínios para SHFV não foram descritos. Os sítios de clivagem de poliproteínas estão representados com pontas de seta que correspondem à cor da
proteinase envolvida. Abreviaturas: ZF, dedo de zinco; 1 (PLP1), proteinase de cisteína tipo papaína; 2 (PLP2), tipo papaína, proteinase de cisteína; SP (também
chamado Mpro), serina proteinase do tipo quimotripsina; TM, domínio transmembranar; RdRp, RNA polimerase dependente de RNA; Z, ligação de zinco; HEL,
NTPase/helicase; U, nidoviral endo nuclease específica para U (NendoU). Além disso, vários motivos de cisteína/histidina (C/H), bem como o sítio de deslocamento
de quadro ribossomal (RFS), são indicados abaixo das figuras. A grande região hipervariável em PRRSV nsp2 que é caracterizada por várias inserções e deleções
entre diferentes estirpes de vírus é mostrada pela barra cinzenta tracejada. Adaptado por UB Balasuriya de King, AM, Adams, MJ, Carstens, EB, Lekkowitz, EJ
(Eds.), Virus Taxonomy: Ninth Report of the International Committee on Taxonomy of Viruses, p. 798, 803. Copyright r Elsevier (2012), com permissão.
Em células infectadas por arterivírus, proteínas não proteínas que fazem parte dos complexos de replicação/
estruturais recém-sintetizadas são incorporadas em transcrição e RNA viral nascente estão associadas a essas
organelas celulares, particularmente no retículo vesículas de dupla membrana sugerindo que essas
endoplasmático, o que resulta no emparelhamento de vesículas carregam o complexo enzimático responsável
membranas e na formação de vesículas de membrana pela replicação do vírus e síntese subgenômica de mRNA.
dupla. Estudos microscópicos de imunoelétrons confirmaram que vírus não do
A replicação estruturais
arterivírus ocorre no citoplasma do
FIGURA 25.3 Morfologia do vírion de okavírus. (A) Representação esquemática do vírion de ronivírus (okaviurs). P20, nucleocapsídeo (N); gp64, glicoproteína de
pequeno pico; gp116, glicoproteína de pico grande; ssRNA, genoma de RNA de fita simples positivo. (B) Micrografia eletrônica de transmissão do virion de vírus
associado às brânquias (GAV) corado negativamente. (C) Micrografia eletrônica de transmissão do vírion do vírus da cabeça amarela parcialmente interrompido
(YHV) exibindo o nucleocapsídeo interno e uma estrutura semelhante a um anel que parece ser um vírion interrompido na seção transversal. (D) Micrografia
eletrônica de transmissão de nucleocapsídeos não envelopados citoplasmáticos em uma seção fina de células de camarão infectadas com GAV. As barras
representam 100 nm. Micrografias eletrônicas fornecidas por KM Spann, P. Loh, JA Cowley e RJ McCulloch e reproduzidas com permissão. De King, AM, Adams,
MJ, Carstens, EB, Lekkowitz, EJ (Eds.), Virus Taxonomy: Nono Relatório do Comitê Internacional de Taxonomia de Vírus, p. 830. Copyright r Elsevier (2012), com permissão.
células infectadas, embora proteínas não estruturais (nsp1) e MEMBROS DA FAMÍLIA

estruturais (N) transloquem seletivamente para o núcleo.
ARTERIVIRIDAE, GÊNERO ARTERIVIRUS
Durante os estágios iniciais da infecção, a nsp1 está localizada
principalmente no núcleo, enquanto sua localização
citoplasmática perinuclear se torna evidente mais tarde na
VÍRUS DA ARTERITE EQUINA
infecção. O genoma recém-sintetizado é encapsidado na Descrições de uma doença que muito provavelmente era
proteína N para formar o nucleocapsídeo, que se torna arterite viral equina foram publicadas pela primeira vez no final
envelopado por brotamento através do compartimento do século 18 e início do século 19, com nomes coloquiais
intermediário de Golgi do retículo endoplasmático que contém como “pinkeye”, “celulites infecciosas ou epizoóticas”, “influenza
membranas que incluem as proteínas do envelope viral. Os erisipelatosa” e “Pferdestaupe”. Os primeiros pesquisadores
vírions recém-formados amadurecem no complexo de Golgi também reconheceram que garanhões aparentemente
durante seu movimento pela via exocítica e são finalmente saudáveis transmitiam esta doença a éguas suscetíveis
liberados das células infectadas (Tabela 25.2). durante a reprodução. O agente causador, o vírus da arterite
A estratégia geral de replicação dos ronivírus é semelhante equina, foi isolado pela primeira vez em 1953 do tecido
à dos arterivírus, mas as proteínas estruturais são expressas pulmonar de um feto abortado durante uma epizootia de aborto
a partir de um conjunto aninhado de apenas dois mRNAs e doença respiratória em uma fazenda de criação perto de Bucyrus, Ohio.
subgenômicos que codificam várias proteínas. Os mRNAs Após isolamento do vírus causador e descrição de lesões
subgenômicos também não possuem uma sequência líder vasculares características, a arterite viral equina foi identificada
comum de 50 derivadas do RNA viral genômico. como uma doença etiologicamente distinta da
FIGURA 25.4 Visão geral esquemática do ciclo de vida do protótipo de arterivírus (vírus da arterite equina, EAV). A organização do genoma está representada na parte
superior da figura. Abreviaturas: ORF, quadro de leitura aberto; RE, retículo endoplasmático; PM, membrana plasmática; DMV, vesícula de membrana dupla; ERGIC,
compartimento intermediário ER-Golgi; NC, nucleocapsídeo. Cortesia de UB Balasuriya, Universidade de Kentucky.

TABELA 25.2 Propriedades dos Arterivírus
A maioria das infecções naturais com o vírus da arterite equina são
Os virions são esféricos, com 50 70 nm de diâmetro, com um nucleocapsídeo
isométrico e um envelope de superfície lisa estreitamente aderente com subclínicas ou leves, e as descrições da doença fatal são baseadas em
estruturas semelhantes a anéis. infecções experimentais com cepas laboratoriais do vírus altamente
adaptadas ao cavalo. No entanto, cepas de campo relativamente
O genoma consiste em uma única molécula de RNA de fita simples,
sentido positivo, linear, com tamanho de 13 a 15 kb. O RNA do virion tem uma virulentas do vírus da arterite equina causam periodicamente surtos
tampa 50 e sua extremidade 30 é poliadenilada; o RNA genômico é infeccioso naturais de arterite viral equina em cavalos.
Após um período de incubação de 3 a 14 dias (tipicamente 6 a 8 dias
A replicação ocorre no citoplasma; o genoma é transcrito para após a exposição venérea), o início da doença é marcado por febre
formar um RNA de sentido negativo completo, a partir do qual é (0,41C), leucopenia, depressão, lacrimejamento excessivo, anorexia,
transcrito um conjunto aninhado de 30 mRNAs coterminais; apenas as conjuntivite, rinite e secreção nasal, urticária de a cabeça, pescoço e
sequências únicas na extremidade 50 de cada mRNA são traduzidas
tronco, e edema, que é mais pronunciado sobre os olhos (supraorbital),
Os vírions são formados por brotamento no retículo endoplasmático, de o abdome, incluindo o prepúcio, escroto e glândulas mamárias, e os
onde são liberados por exocitose membros posteriores (muitas vezes resultando em uma marcha rígida).
Embora os cavalos naturalmente infectados geralmente se recuperem

cavalo. Os equídeos são o único hospedeiro natural conhecido do vírus completamente, a morte como resultado de pneumonia broncointersticial
da arterite equina. rapidamente progressiva ocorre esporadicamente em potros jovens
Embora estudos sorológicos indiquem que a infecção ocorre em (neonatais), e uma síndrome “pneumo-entérica” progressiva é descrita
todo o mundo, a incidência tanto da infecção quanto da doença manifesta em potros de 1 a 3 meses. O aborto é característico de infecções de
varia acentuadamente entre os países e entre os cavalos de diferentes éguas grávidas com cepas particulares do vírus, e a infecção de um
raças. Pesquisas sorológicas confirmam a infecção por arterite equina grande número de éguas grávidas suscetíveis (não vacinadas) pode
em cavalos na América do Norte e do Sul, Europa, Austrália, África e levar a “tempestades de aborto”.
Ásia, enquanto outros países como Islândia e Japão estão aparentemente O aborto geralmente ocorre 10 a 30 dias após a infecção e a qualquer
livres do vírus. A Nova Zelândia erradicou recentemente a infecção pelo momento entre 3 e 10 meses de gestação; está intimamente ligada à
vírus da arterite equina. fase febril tardia ou à fase inicial de convalescença da infecção, mas
pode ocorrer mesmo que não sejam observados sinais clínicos.
FIGURA 25.5 Ciclos de transmissão natural da infecção pelo vírus da arterite equina (EAV) em cavalos. O garanhão persistentemente infectado (garanhão portador)
desempenha um papel central na manutenção e disseminação do vírus na população equina. Cortesia de UB Balasuriya, Universidade de Kentucky.
Uma proporção variável de garanhões agudamente infectados infecção respiratória de cavalos suscetíveis e o vírus se espalha
(10-70%) tornam-se persistentemente infectados e eliminam o rapidamente para os linfonodos brônquicos de drenagem;
vírus exclusivamente em seu sêmen. A infecção persistente é posteriormente, é disseminado pela corrente sanguínea. Embora
mantida no trato reprodutivo de garanhões individuais por os macrófagos e as células endoteliais sejam os principais locais
intervalos variáveis, de várias semanas a toda a vida. Não há de replicação do vírus, o vírus também infecta produtivamente
evidências convincentes de que o vírus da arterite equina cause epitélios, mesotélio e músculo liso selecionados da média das
infecção persistente em éguas, castrados ou potros. artérias e da parede uterina. As manifestações clínicas da arterite
O vírus da arterite equina é disseminado pelas vias viral equina refletem a lesão vascular, mas o papel e a importância
respiratória e venérea, respectivamente por aerossol de cavalos do próprio vírus na patogênese da lesão vascular – em
agudamente infectados ou no sêmen de garanhões comparação com o envolvimento de citocinas induzidas por vírus
persistentemente infectados (portadores) (Fig. 25.5). Estes derivadas de macrófagos e células endoteliais – ainda não está
últimos são o reservatório natural essencial do vírus e claro. As cepas do vírus da arterite equina diferem claramente
desempenham um papel importante na manutenção e em sua virulência, incluindo seu potencial de causar aborto e em
perpetuação do vírus da arterite equina na natureza. O vírus é sua capacidade de induzir mediadores de citocinas pró-
transmitido de garanhões portadores exclusivamente por via inflamatórias.
venérea; sêmen coletado de garanhões persistentemente Fatores genéticos do hospedeiro influenciam o resultado
infectados e utilizado em inseminação artificial tem sido clínico da infecção pelo vírus da arterite equina, como refletido
responsável por surtos da doença. Além disso, a diversidade pela produção de citocinas pró-inflamatórias e imunomoduladoras
genética é gerada no vírus da arterite equina durante a infecção persistente de garanhões.
em cavalos clinicamente afetados versus não afetados.
Especificamente, os cavalos segregam em grupos fenotípicos
suscetíveis e resistentes com base na suscetibilidade in vitro de
Patogênese e Patologia seus linfócitos T CD31 à infecção pelo vírus. Da mesma forma,
A replicação inicial do vírus da arterite equina ocorre em garanhões que exibem o fenótipo suscetível a células T CD31 in
macrófagos alveolares e células endoteliais após aerossol vitro correm maior risco de se tornarem portadores persistentemente infectados
do vírus da arterite equina em comparação com garanhões que Imunidade, Prevenção e Controle
não possuem este fenótipo. A patogênese do estado de portador
A resposta inata da mucosa dos tratos respiratório e genital
em garanhões é pouco caracterizada. O vírus persiste na ampola
constitui a primeira linha de defesa à infecção pelo vírus da arterite
e, em menor grau, em outras glândulas sexuais acessórias do
equina em equídeos suscetíveis (ver Capítulo 4: Imunidade
trato reprodutivo do garanhão. O estabelecimento e manutenção
do estado de portador no garanhão é dependente do testoster um. Antiviral e Vacinas contra Vírus).
A infecção natural resulta em imunidade humoral duradoura que
Além disso, garanhões persistentemente infectados que são
provavelmente fornece proteção vitalícia contra a reinfecção com
castrados cessam a liberação de vírus no sêmen, enquanto
a maioria, senão todas as cepas do vírus. A resposta imune
aqueles suplementados com testosterona após a castração
continuam a liberar o vírus. humoral ao vírus da arterite equina é caracterizada pela produção
de anticorpos de fixação do complemento e neutralizantes
As lesões macroscópicas características de casos graves de
específicos do vírus que se desenvolvem 1 2 semanas após a
arterite viral equina em cavalos adultos são edema, congestão e
infecção. A primeira aparição de anticorpos neutralizantes coincide
hemorragia. Os derrames pleural e pericárdico são característicos
com o desaparecimento do vírus do sangue e tecidos de cavalos
da doença fulminante causada por cepas laboratoriais altamente
infectados. No entanto, o vírus persiste no trato reprodutivo do
patogênicas do vírus da arterite equina, assim como a coagulação
garanhão portador por um período variável, apesar da presença
intravascular disseminada terminal que leva à necrose e
de altos títulos de anticorpos neutralizantes do vírus no soro. Os
hemorragia em vários órgãos. Potros com pneumonia
potros nascidos de éguas imunes são protegidos contra a arterite
broncointersticial desenvolvem edema pulmonar acentuado, com
viral equina clínica pela transferência passiva de anticorpos
acúmulo de líquido rico em proteínas nos espaços aéreos e lesões
neutralizantes do vírus no colo. Anticorpos neutralizantes de vírus
típicas da síndrome do desconforto respiratório agudo.
aparecem no soro do potro algumas horas após a alimentação do
Eles também podem desenvolver derrame pleural e pericárdico,
colostro, atingem o pico em 1 semana de idade e declinam
hemorragia e necrose intestinal. Os fetos abortados geralmente
gradualmente até a extinção entre 2 a 6 e raramente 7 meses de
são expelidos juntamente com a placenta (membranas fetais) e
idade. A resposta imune mediada por células ao vírus da arterite
sem sinais clínicos premonitórios. Os fetos abortados são
equina é pouco caracterizada.
tipicamente autolisados e raramente exibem lesões macroscópicas
Surtos de arterite viral equina ocorrem quando os cavalos são
ou histológicas características. Alguns podem ter excesso de
reunidos de várias fontes, como em vendas e shows, e em
líquido nas cavidades peritoneal e pleural e hemorragias petequiais
fazendas de criação. O vírus é facilmente transmitido por aerossol
nas superfícies da mucosa peritoneal e pleural.
horizontal durante os surtos; éguas agudamente infectadas que
foram recentemente cruzadas com um garanhão portador são
frequentemente a fonte inicial do vírus. Assim, programas
Diagnóstico
adequados de biossegurança e controle são fundamentais para
O vírus da arterite equina pode ser detectado por isolamento do prevenir a introdução e/ou disseminação do vírus em fazendas,
vírus ou RT-PCR em swabs nasais ou conjuntivais e sangue total hipódromos, feiras de cavalos e clínicas veterinárias e hospitais.
(seja anticoagulante EDTA ou citrato de sódio) de cavalos A rápida identificação e isolamento de casos índice são
agudamente infectados, tecidos fetais (placenta, fluidos fetais, especialmente críticos, juntamente com qualquer contato de
pulmão, baço ou linfonodos) após o aborto e o sêmen (fração rica cavalos, pois o vírus da arterite equina é facilmente disseminado
em esperma) de garanhões portadores. O vírus também pode ser por secreções de cavalos infectados, bem como por fômites. A
detectado nos pulmões, baço e tecidos linfoides (por exemplo, identificação de garanhões portadores também é fundamental
timo, linfonodos mesentéricos e brônquicos) de potros que morrem para o controle efetivo, portanto, apenas éguas imunes devem ser cruzadas com es
de “síndrome pneumoentérica”. O sangue total coletado em O sêmen usado para inseminação artificial deve ser testado
heparina não é adequado para testes laboratoriais quanto à quanto à presença de vírus para que o uso de sêmen contaminado
presença do vírus da arterite equina. O isolamento do vírus possa ser restrito a éguas imunes. Além disso, as éguas devem
geralmente é feito em células de rim-13 de coelho, mas a RT-PCR ser isoladas após serem cruzadas com um garanhão portador,
tem vantagens significativas sobre o isolamento do vírus em para prevenir a transmissão potencial do vírus para coortes
termos de reprodutibilidade entre laboratórios, facilidade e suscetíveis. Não há terapia ou tratamento específico para cavalos
velocidade de conclusão e custo. infectados pelo vírus da arterite equina. O estado de portador em
O diagnóstico de arterite viral equina também pode ser garanhões persistentemente infectados é dependente de
confirmado pela demonstração sorológica de títulos de anticorpos testosterona, mas a castração cirúrgica continua sendo o único
neutralizantes crescentes (quatro vezes ou mais) em amostras de método confiável para eliminar esta infecção. A supressão
soro pareadas. Anticorpos séricos para o vírus da arterite equina transitória da produção de testosterona em garanhões portadores
são geralmente detectados pelo ensaio de neutralização do vírus, usando vacinas de hormônio liberador de antigonadotropina
embora o ELISA competitivo mais conveniente e rápido (cELISA) (GnRH) ou antagonistas de GnRH pode limitar temporariamente
tenha sido desenvolvido recentemente. a liberação de vírus no sêmen.
A imunização de cavalos com vacinas de vírus atenuados ou

inativados induz imunidade contra a infecção, justificando-se a
O vírus que eleva a lactato desidrogenase replica seletivamente
imunização de animais reprodutores valiosos.
em macrófagos teciduais diferenciados em todas as linhagens de
A vacinação de potros aos 6-8 meses de idade é feita para
camundongos de laboratório consanguíneos. O vírus atinge
prevenir o estabelecimento de infecções persistentes em garanhões
rapidamente uma viremia de título extremamente alto por infecção
reprodutores. Esse momento é importante, porque a vacinação
citolítica de macrófagos permissivos em muitos tecidos, incluindo
deve ser feita após a diminuição dos anticorpos maternos, mas
peritônio, medula óssea, timo, baço, linfonodos, fígado, pâncreas,
antes da puberdade, para evitar qualquer possibilidade de indução
rins e gônadas, o que esgota rapidamente essa população de
de infecção persistente. O estado de portador não ocorre em potros
células. A infecção persistente segue então em camundongos
expostos ao vírus da arterite equina antes da puberdade. Para
infectados por infecção seletiva de uma subpopulação renovável e
evitar abortos, éguas suscetíveis devem ser vacinadas antes da
continuamente gerada de macrófagos de células precursoras
reprodução.
aparentemente não permissivas de vírus.
Durante os surtos, a propagação do vírus da arterite equina é
A citólise de macrófagos teciduais induzida por vírus atrasa a
melhor controlada por: (1) restrições à movimentação de animais;
depuração de enzimas plasmáticas, como a lactato desidrogenase,
(2) isolamento de cavalos infectados, seguido de um período de
causando o aumento característico nas concentrações dessas
quarentena após a recuperação; (3) boa higiene, incluindo a
enzimas no plasma. A replicação do vírus que eleva a lactato
designação de pessoal separado para trabalhar com cavalos
desidrogenase em macrófagos permite que ele evite os mecanismos
infectados e não infectados; (4) implementação de diretrizes para
de defesa do hospedeiro, embora o mecanismo preciso de evasão
garanhões e éguas que incorporem triagem adequada e vacinação
imune e infecção persistente ainda não esteja claro.
anual; (5) vigilância com apoio laboratorial.
Embora os camundongos infectados desenvolvam anticorpos

para o vírus que eleva a lactato desidrogenase, eles são ineficazes
ELEVADOR DE LACTATO DESIDROGENASE na mediação da eliminação do vírus. A glicosilação extensiva da
VÍRUS porção N-terminal de GP5, que expressa os determinantes de
neutralização do vírus que eleva a lactato desidrogenase, reduz a
O vírus que eleva a lactato desidrogenase foi inicialmente
imunogenicidade desta região, aparentemente bloqueando o
identificado em vários laboratórios no início da década de 1960
acesso de anticorpos neutralizantes aos locais de neutralização.
durante experimentos com tumores transplantáveis em
Cepas do vírus que não possuem alguns ou todos esses
camundongos (Mus musculus domesticus). O vírus geralmente
os sítios de glicosilação são altamente suscetíveis à neutralização
causa infecções persistentes que se revelam apenas pelo aumento
mediada por anticorpos e têm tropismo tecidual alterado;
das concentrações de inúmeras enzimas plasmáticas, incluindo a
especificamente, os vírus que não possuem esses locais de
lactato desidrogenase. A presença do vírus em camundongos de
glicosilação não estabelecem infecção persistente, mas são
laboratório pode confundir os experimentos, pois a infecção pode
neurovirulentos em camundongos C58 e AKR imunossuprimidos.
alterar a resposta imune e, assim, distorcer os resultados dos
Curiosamente, a poliomielite dependente da idade que ocorre
experimentos imunológicos. Tentativas de infectar camundongos
nesses camundongos ocorre porque eles expressam um retrovírus
Peromyscus, ratos, cobaias e coelhos com vírus que eleva a lactato
endógeno em vários tecidos, e a coinfecção de células do neurônio
desidrogenase não tiveram sucesso.
motor do corno ventral da medula espinhal com o vírus que eleva
a lactato desidrogenase e o retrovírus endógeno resulta em
poliomielite e paralisia. Esses eventos não ocorrem em condições
Características Clínicas e Epidemiologia naturais, pois são exclusivos da natureza de linhagens endogâmicas
selecionadas de camundongos e seu complemento correspondente
Apesar da infecção persistente ao longo da vida, os camundongos
de retrovírus endógenos.
infectados com o vírus que eleva a lactato desidrogenase
geralmente têm uma expectativa de vida normal e não exibem
evidências clínicas de infecção além do nível elevado de enzimas
Diagnóstico
plasmáticas e mudanças sutis em seu estado imunológico. A
infecção de ratos de laboratório agora é muito incomum. O vírus é O vírus é mais facilmente detectado em tecidos ou produtos
transmitido entre os camundongos por contato direto e, biológicos por RT-PCR ou pelo teste de produção de anticorpos
principalmente, por pugilismo, por meio de mordidas. O vírus também está contido nas secreções
em camundongos. As concentrações plasmáticas de lactato
e excreções de camundongos infectados, e podem ser desidrogenase são substancialmente aumentadas em camundongos
disseminados por aerossol ou ingestão para coortes suscetíveis. infectados com este vírus, com um aumento de 8 a 11 vezes
A fonte mais provável de infecção em colônias de camundongos é tipicamente alcançado em 3 a 4 dias após a infecção. Os anticorpos
a inoculação de camundongos com material biológico contaminado, podem ser detectados 1 3 semanas após a infecção, por ELISA ou imunofluores
como tumores transplantáveis ou linhas celulares. ensaios.
Imunidade, Prevenção e Controle têm sido associados a surtos de doenças clinicamente semelhantes
doenças reprodutivas e respiratórias em suínos, apesar de
Camundongos infectados com vírus que eleva a lactato desidrogenase
que há apenas 55 70% de identidade de nucleotídeos nas várias
desenvolver respostas imunes celulares e humorais, nem
genes de vírus dos dois genótipos. Análises filogenéticas
dos quais são eficazes na mediação da eliminação de cepas de vírus de cepas de vírus de campo de todo o mundo identificaram vários
que possuem glicosilação heterogênea da porção N-terminal do
subtipos e linhagens diferentes dentro desses dois
ectodomínio GP5. Destruição e perda subsequente
genótipos de vírus. A distribuição global de vírus individuais
da população de macrófagos alvo é o principal fator na
subtipos varia consideravelmente, e o movimento internacional de suínos
reduzindo a viremia na infecção precoce. Linfócitos T citotóxicos
e seus produtos (incluindo germoplasma) é
as respostas desaparecem no curso da infecção persistente, como um
provavelmente responsável pela disseminação de diferentes vírus
resultado da exaustão clonal. Embora os anticorpos sejam ineficazes na
genótipos e subtipos em todo o mundo.
prevenção de infecção persistente, a ativação de células B policlonais
ocorre durante a persistência, com formação de células imunes.
complexos. A combinação de infecção viral de macrófagos, ativação de Características Clínicas e Epidemiologia
células B policlonais com complexo imune
O vírus da síndrome reprodutiva e respiratória suína infecta
formação e exaustão clonal de células T citotóxicas modula a capacidade
apenas porcos domésticos e selvagens. Porcos de todas as idades são suscetíveis
imunológica de camundongos infectados, que é o
em rebanhos imunologicamente ingênuos. Os sinais clínicos são variáveis
grande preocupação em relação à infecção por vírus de elevação da lactato
influenciada pela virulência da cepa do vírus e pela
desidrogenase adventícia em camundongos de laboratório.
o estado imunológico e as práticas de manejo do rebanho individual.
As vacinas não estão disponíveis, nem são indicadas,
Cepas de baixa virulência de suínos reprodutores e
como o controle da infecção pelo vírus que eleva a lactato desidrogenase
O vírus da síndrome respiratória pode resultar em infecção generalizada
em camundongos de laboratório é por exclusão. Prevenção de
de suínos (alta morbidade) com ocorrência mínima de
infecção em colônias de camundongos pode ser realizada por: (1)
doença (baixa mortalidade), enquanto cepas de vírus altamente virulentas
impedindo a entrada de ratos de laboratório e selvagens infectados ou
pode causar surtos graves de doenças em rebanhos suscetíveis.
produtos biológicos; (2) uso de sistemas de reprodução e alojamento
A doença é caracterizada inicialmente por anorexia, febre e
isentos de patógenos e barreiras específicas; (3) vigilância baseada
letargia. Os animais clinicamente afetados são hiperpnéicos ou dispnéicos
em testes de laboratório. O vírus pode ser eliminado de
e apresentam hiperemia transitória ou cianose do
linhagens celulares ou tumores contaminados por cultura in vitro ou por
extremidades. Os porcos de creche têm pêlos ásperos, reduzidos
passagem por ratos nus atímicos, como qualquer abordagem
taxas de crescimento e aumento da mortalidade. Em 2006, um evento especialmente
elimina a fonte de macrófagos de camundongo suscetíveis
cepa virulenta do vírus da síndrome reprodutiva e respiratória suína
que o vírus necessita para sua replicação contínua.
surgiu na China (também conhecida como “alta
doença febril”) e se espalhou regionalmente na Ásia. Porcos infectados
REPRODUÇÃO DE SUÍNOS E com este vírus altamente virulento desenvolveu
febre (41 42C), sinais respiratórios graves e descoloração vermelha da
VÍRUS DA SÍNDROME RESPIRATÓRIA
pele e cianose das orelhas. A mortalidade foi
Uma doença anteriormente não reconhecida - inicialmente designada especialmente alta (20-50%) entre os porcos afetados.
como “doença misteriosa dos suínos” na América do Norte – apareceu Vírus da síndrome reprodutiva e respiratória suína
em suínos na América do Norte na década de 1980 e, posteriormente, infecção de porcas no início e no meio da gestação pode ter pouco
na Europa. Um vírus identificado como “vírus Lelystad” foi consequências adversas, enquanto a infecção de porcas no final da
isolado na Holanda e comprovado posteriormente gestação (geralmente após 100 dias de gestação) resulta frequentemente
reproduzir a doença. Desde então, o vírus da síndrome reprodutiva e na falha reprodutiva. As ninhadas afetadas geralmente contêm uma
respiratória suína tornou-se um importante patógeno mistura variável de porcos normais, porcos pequenos fracos, natimortos
em populações suínas em todo o mundo, e estudos sorológicos suínos e fetos parcial ou completamente mumificados (chamados SMEDI;
retrospectivos indicam que o vírus causador apareceu pela primeira vez natimortos, mumificação, morte embrionária,
nos Estados Unidos em 1979, na Ásia em 1985 e na Europa em e infertilidade). Leitões que nascem vivos após infecção in utero
1987. Especulou-se, mas não provou, que este geralmente são fracos e morrem rapidamente, geralmente com dificuldade
surgiu pelo “salto de espécies”, aos suínos, do respiratória. A mortalidade em porcas infectadas reflete a virulência
vírus que eleva a lactato desidrogenase intimamente relacionado de da cepa do vírus infectante, mas pode ser alta. Porcas infectadas
seu hospedeiro natural, o rato doméstico (Mus musculus). também podem apresentar sinais neurológicos como ataxia e circulações.
Isolados de campo de suínos reprodutivos e respiratórios Os varrascos infectados podem continuar a excretar vírus em seus
vírus da síndrome são geneticamente heterogêneos e amplamente sêmen por longos períodos de tempo.
classificado em dois genótipos distintos, europeu (tipo 1 por cine O vírus da síndrome reprodutiva e respiratória suína é
reprodutivo e vírus da síndrome respiratória; protótipo transmitida por contato direto entre infectados e não infectados
vírus Lelystad) e norte-americano (PRRSV tipo 2; vírus prototipo suínos, incluindo pugilismo. O vírus é derramado de infectados
VR-2332). Vírus pertencentes a ambos os genótipos suínos em todas as secreções e excreções, incluindo
secreções do trato, saliva, sêmen, leite e colostro, urina e fezes. A (2) interferência na apresentação de antígenos por células
infecção horizontal de suínos suscetíveis normalmente ocorre por dendríticas e macrófagos; (3) redução na atividade das células
inalação de aerossóis infecciosos ou ingestão de alimentos natural killer; (4) supressão da resposta do interferon tipo I através
contaminados por vírus, enquanto a infecção congênita resulta da do bloqueio das vias de sinalização do gene 1 induzível pelo ácido
transmissão transplacentária (transmissão vertical) do vírus da retinóico (RIG-1) e do fator regulador do interferon 3 (IRF3); (5)
porca para sua progênie. O vírus também pode ser transmitido por indução ou supressão da produção de interleucinas (IL-10 e IL-12);
contato indireto com fômites ou pessoal, e moscas e mosquitos (6) uso de epítopos chamariz e glicosilação extensiva da porção N-
podem ser vetores mecânicos. A disseminação do vírus no sêmen terminal da proteína GP5, ambos limitando o impacto da resposta
é particularmente preocupante devido ao uso generalizado da do anticorpo neutralizante; (7) variação genética e antigênica; (8)
inseminação artificial na criação de suínos. Alguns porcos abrigam blindagem de glicano de epítopos neutralizantes; (9) interferência
o vírus em suas amígdalas muito tempo depois que o vírus é com respostas de células T específicas de vírus.
eliminado de outros tecidos, e a transmissão do vírus para porcas
foi descrita após a reprodução com sêmen de varrascos portadores O vírus da síndrome reprodutiva e respiratória suína
persistentemente infectados. aparentemente pode estabelecer infecções prolongadas (até
Outras doenças infecciosas (por exemplo, circovírus suíno) aproximadamente 5 meses) nos linfonodos (p. O vírus infeccioso,
são mais comuns em rebanhos com infecção pelo vírus da no entanto, só foi detectado no sêmen suíno por até 42 dias após
síndrome respiratória e reprodutiva porcina enzoótica. a infecção pelo vírus.
O vírus da síndrome reprodutiva e respiratória suína se replica
principalmente em macrófagos nos pulmões e tecidos linfoides de
Diagnóstico
porcos infectados. A infecção de células endoteliais, epitélio
respiratório e fibroblastos também ocorre. A viremia começa dentro O diagnóstico provisório da síndrome reprodutiva e respiratória
de 24 horas após a infecção e pode durar 1 2 semanas em porcos dos suínos é baseado na ocorrência de sinais clínicos e lesões
maduros e até 8 semanas em porcos jovens. característicos nos suínos afetados. A presença do vírus da
As lesões características da infecção aguda pelo vírus da síndrome síndrome reprodutiva e respiratória suína no lavado bronquioalveolar
reprodutiva e respiratória dos suínos em suínos suscetíveis incluem ou secreções orais, sangue, sêmen ou tecidos (pulmão, linfonodo)
linfonodomegalia e pneumonia intersticial, cuja gravidade reflete a pode ser detectada por ensaio de RT-PCR ou por isolamento do
virulência da cepa do vírus infectante. As lesões microscópicas vírus em macrófagos alveolares porcinos ou MA104 e linhagens
incluem pneumonia intersticial difusa, miocardite, vasculite e celulares relacionadas. As cepas do vírus variam em sua
encefalite. capacidade de serem isoladas e propagadas em tipos de células
Os tecidos linfóides exibem hiperplasia linfóide e necrose folicular individuais, portanto, o ensaio RT PCR é o método preferido de
com infiltração mista de células inflamatórias. detecção de vírus.
Os sinais clínicos e lesões resultantes da infecção pelo vírus Os anticorpos específicos de vírus podem ser detectados usando
da síndrome reprodutiva e respiratória suína são causados por um de uma variedade de ensaios sorológicos, incluindo ELISA,
vários mecanismos, incluindo apoptose de macrófagos infectados imunoensaio de microesferas, ensaios de imunofluorescência ou
pelo vírus e células vizinhas (apoptose indireta), produção de imunoper oxidase monocamada ou ensaio de neutralização de vírus.
citocinas pró-inflamatórias e imunomoduladoras, ativação de células
B policlonais , e fagocitose reduzida e morte de bactérias por
macrófagos levando a pneumonia e/ou septicemia. Suínos de
diferentes raças podem variar em sua inerente resistência/ Os porcos desenvolvem uma resposta imune variável,
suscetibilidade à expressão da doença após a infecção pelo vírus frequentemente fraca, após a infecção pelo vírus da síndrome
da síndrome reprodutiva e respiratória suína, pois o vírus modula a reprodutiva e respiratória suína. Animais recuperados normalmente
resposta inata das células infectadas, principalmente os macrófagos. são imunes à reinfecção, indicando que a imunidade é efetiva e a
A inibição mediada por vírus de respostas imunes inatas por suínos vacinação é viável. Além disso, a transferência passiva de
infectados também compromete sua resposta imune adaptativa anticorpos neutralizantes pode proteger porcas prenhes contra a
subsequente, levando a imunidade mediada por células fraca, infecção por vírus virulentos, e os leitões que ingerem colostro de
aparecimento tardio de anticorpos neutralizantes e, potencialmente, porcas imunes adquirem anticorpos protetores que persistem por 6
infecção prolongada e viremia. O vírus parece utilizar múltiplos a 8 semanas. No entanto, a resposta imune humoral ao vírus da
mecanismos para subverter as respostas imunes protetoras do síndrome reprodutiva e respiratória dos suínos varia
hospedeiro para facilitar sua replicação, incluindo: (1) inibição da significativamente entre os suínos, e há sugestões de que a
apoptose dependente de caspase de macrófagos infectados; imunidade protetora pode ser específica da cepa do vírus com
graus variados de proteção heteróloga contra outras cepas do
vírus. Porcos infectados produzem vírus específicos
Os anticorpos ELISA dentro de 5 a 7 dias e os títulos de anticorpos variação entre as cepas do vírus e devido à natureza incerta do que
ELISA atingem o pico em 5 a 6 semanas após a infecção e persistem constitui uma resposta imune protetora. No entanto, as vacinas de
depois disso. Os anticorpos neutralizantes do vírus aparecem mais vírus vivos modificados são amplamente utilizadas para reduzir a
lentamente, geralmente aparecendo apenas 4 a 5 semanas após a ocorrência e gravidade da doença, bem como a duração da viremia
infecção e não atingem o pico até aproximadamente 10 semanas e eliminação do vírus.
após a infecção. O aparecimento de anticorpos neutralizantes
coincide com a eliminação do vírus dos pulmões de porcos
VÍRUS DA FEBRE HEMORRÁGICA SIMIANA
infectados. Os determinantes de neutralização (epítopos) do vírus
da síndrome reprodutiva e respiratória porcina não foram totalmente A febre hemorrágica símia foi reconhecida pela primeira vez em
caracterizados. As proteínas do envelope GP2, GP3, GP4, GP5 e M 1964, tanto nos Estados Unidos quanto na antiga União Soviética,
foram identificadas, usando diferentes técnicas, como indutoras de em macacos importados da Índia. Quase todos os animais infectados
anticorpos neutralizantes. No entanto, epítopos de neutralização morreram nesses surtos iniciais. Houve notavelmente poucas
específicos foram identificados apenas nas proteínas GP3, GP4 e ocorrências documentadas desta doença devastadora desde então,
GP5 de cepas europeias do vírus e apenas na proteína GP5 de embora, nos Estados Unidos, em 1989, houvesse epizootias em três
cepas de vírus norte-americanas. A variação acentuada na colônias de primatas que resultaram na morte de mais de 600
glicosilação das proteínas GP3, GP4 e GP5 entre as cepas de macacos cynomolgus (Macaca fascicularis).
campo do vírus pode afetar a capacidade dos anticorpos de
neutralizar o vírus e também pode ser responsável pela resposta de Estudos sorológicos indicam que a infecção subclínica pelo
anticorpos neutralizantes fracos e retardados de muitos porcos vírus da febre hem orrágica símia ocorre em macacos cercopithe
infectados. Os porcos também desenvolvem uma resposta imune cine africanos, incluindo macacos Patas (Erythrocebus patas),
celular ao PRRSV, mas, apesar dessas respostas, a eliminação do macacos verdes africanos (Cercopithecus aethiops) e babuínos
vírus é retardada, levando a infecção prolongada em alguns animais. (Papio anuibus e Papio cyanocephalus).
A resposta das células T porcinas parece ser dirigida contra as Da mesma forma, estudos sorológicos indicam infecção subclínica
proteínas GP2, GP3, GP4, GP5, M e N do vírus, e a proteína M ou assintomática de macacos asiáticos na China, Filipinas e Sudeste
também pode expressar epítopos importantes das células T. Asiático, provavelmente com cepas de vírus atenuadas. Em
contraste, a transmissão do vírus da febre hemorrágica símia de
Também é proposto que as respostas imunes inatas e a macacos africanos persistentemente infectados para macacos
disponibilidade de populações suscetíveis de macrófagos são os asiáticos (Macaca mulatta, Macaca arctoides e Macaca fasicularis)
principais determinantes do resultado de infecções primárias de resulta em doença hemorrágica aguda, tipicamente fatal. A
suínos com o vírus da síndrome reprodutiva e respiratória suína. transmissão ocorre por contato direto, aerossol e fômites, incluindo
Várias proteínas virais não estruturais, incluindo nsp1, nsp2, nsp 4 e agulhas contaminadas. As epizootias em colônias de macacos se
nsp 11, podem inibir a produção de interferon tipo 1 em células originam da introdução acidental do vírus de outras espécies de
infectadas, potencialmente modulando o curso da infecção em suínos. primatas que são infectadas de forma persistente sem apresentar
sinais clínicos. Variantes geneticamente divergentes do vírus da
O controle do vírus da síndrome reprodutiva e respiratória suína febre hemorrágica símia foram recentemente identificadas em
em rebanhos livres é por exclusão, pois o vírus é disseminado entre macacos colobus (Procolobus rufomitratus tephrosceles) e macacos
rebanhos pela movimentação de suínos infectados ou sêmen africanos de cauda vermelha (guenon) (Cercopithecus ascanius).
infectante utilizado na inseminação artificial. Também é espalhado
mecanicamente por fômites e talvez por aerossol de longa distância. O início da doença em macacos é rápido, com febre precoce,
Uma vez introduzido, o vírus se espalha rapidamente em populações edema facial, anorexia, desidratação, petéquias na pele, diarreia e
de suínos ingênuos; assim, a disseminação dentro dos rebanhos é hemorragias. A morte ocorre entre 5 e 25 dias; mortalidade aproxima-
principalmente resultado do contato direto, e a separação dos currais se de 100%. Dentro de uma colônia, a infecção se espalha
reduz marcadamente a taxa de transmissão. rapidamente, provavelmente por contato e aerossol. As lesões
Uma vez estabelecida em um rebanho, a infecção enzoótica é incluem hemorragias na derme, mucosa nasal, pulmões, intestinos
perpetuada por um ciclo de transmissão de porcas para leitões no e outros órgãos viscerais.
útero ou através do colostro ou leite, e pela introdução regular de Suspeita-se de choque como a causa básica da morte. Como outros
novos animais no rebanho de porcas e a aproximação de porcos arterivírus, o vírus da febre hemorrágica símia se replica em
suscetíveis e infectados. O controle em rebanhos com infecção macrófagos, embora haja muita variação no tropismo celular,
enzoótica é difícil e geralmente alcançado por meio de uma imunogenicidade e virulência de cepas de vírus individuais em
combinação de estratégias de vacinação e manejo, pois não há diferentes espécies de macacos.
tratamentos específicos para suínos afetados. Tanto as vacinas As cepas de vírus derivadas de macacos africanos são altamente
vivas atenuadas quanto as inativadas estão comercialmente infecciosas e fatais em macacos, enquanto babuínos e Patas e
disponíveis, mas as vacinas não são infalíveis – talvez por causa da macacos verdes africanos são portadores persistentemente
notável genética infectados desses vírus.
As vacinas não estão disponíveis para a febre hemorrágica símia camarão tigre preto (Penaeus monodon) cultivado na Tailândia Central
e o controle é baseado em práticas de manejo, incluindo a segregação e desde então se espalhou para a maioria das áreas de criação de
de espécies para evitar a transmissão do vírus de macacos africanos camarões do mundo, incluindo o Sudeste Asiático, a região do Indo-
persistentemente infectados, como macacos Patas, para macacos. Pacífico e as Américas. Os vírus da cabeça amarela infectam uma
ampla gama de tecidos de origem ectodérmica e mesodérmica,
incluindo o órgão de Oka, que dá origem à designação do gênero
como Okavirus. Subsequentemente, um vírus semelhante foi detectado
VÍRUS DA DOENÇA DO gambá trêmulo
nas brânquias de P. monodon de criação moribunda. Este vírus
O vírus da doença Wobbly possum foi identificado pela primeira vez associado às brânquias foi determinado como um segundo genótipo
em 1995 em um gambá australiano (T. vulpecula) com doença do vírus da cabeça amarela e serve como espécie-tipo do gênero.
neurológica fatal, e a infecção com este vírus foi posteriormente Sabe-se agora que P. monodon, que ocorre na Ásia, Austrália e África
confirmada entre gambás de vida livre na Nova Zelândia. Sequência Oriental, é o principal hospedeiro invertebrado aquático de pelo menos
genômica parcial e análises filogenéticas indicam que o vírus da seis genótipos de ronivírus intimamente relacionados. Este “complexo
doença do gambá wobbly está intimamente relacionado aos vírus da da cabeça amarela” inclui o vírus da cabeça amarela (genótipo 1) que
família Arteriviridae. A doença neurológica foi reproduzida é a causa da doença da cabeça amarela e o vírus associado às guelras
experimentalmente usando uma variedade de inóculos de gambás (genótipo 2) que ocasionalmente causa doença e “síndrome da
afetados e administrados a gambás saudáveis. A doença é mortalidade no meio da colheita” em populações de camarões
caracterizada por inapetência e diminuição da responsividade a cultivados. Os demais genótipos (3 6) de vírus no complexo da cabeça
estímulos ambientais, seguida de tremores finos na cabeça, ataxia, amarela são altamente prevalentes e ocorrem principalmente em
cegueira aparente e caquexia. Histologicamente, a doença é camarões sem sinais específicos de doença. Evidências de
caracterizada por infiltrados mononucleares perivasculares em uma recombinação entre vírus dos vários genótipos foram relatadas.
variedade de tecidos, incluindo cérebro, fígado, baço e rim. O ácido
nucleico viral pode ser detectado nos tecidos por RT-PCR. Até à data, A doença da cabeça amarela ocorre na fase pós-larval e em todos
não existe um sistema de cultura de células adequado para isolar e os estágios subsequentes de P. monodon, bem como em uma ampla
propagar o vírus. variedade de espécies juvenis de camarões e krills de peneídeos e
palemonídeos. Os camarões infectados param abruptamente de se
alimentar e se reúnem perto da superfície ou nos cantos da lagoa. A
doença recebe esse nome devido à aparência pálida característica do
cefalotórax como resultado do amarelecimento do hepatopâncreas
OUTROS ARTERIVÍRUS subjacente, que normalmente é marrom. Mortalidade explosiva de até
100% pode ocorrer dentro de 3 a 5 dias após o aparecimento da
Arterivírus geneticamente novos foram identificados em uma variedade
doença. Os tecidos afetados incluem os órgãos linfoides, brânquias,
de primatas não humanos africanos (Procolobus [Piliocolobus]
subcutâneo, intestino, glândula antenal, gônadas e gânglios nervosos,
rufomitratus tephrosceles; Cercopithecus asca; Papio cynocephalus;
bem como hemócitos e tecidos hematopoiéticos. Microscopicamente,
Papio anubis; Chlorocebus pygerythrus; Papio kindae; Cercopithecus
corpos de inclusão são observados no citoplasma das células
negligenciaus), um rato gigante da floresta africana (Cricetomys emini) ,
infectadas. Camarões com infecções por vírus associados às brânquias
e em bovinos. Embora alguns dos vírus de primatas tenham sido
também param de se alimentar, nadam perto da superfície,
identificados em macacos asiáticos com febre hemorrágica símia, o
desenvolvem um corpo avermelhado e podem exibir coloração rosa a
significado patogênico de muitos desses vírus ainda não foi estabelecido.
amarela das brânquias. O vírus da cabeça amarela é eficientemente
transmitido horizontalmente por várias vias, incluindo exposição a vírus
transmitidos pela água durante a coabitação e por canibalismo de
carcaças infectadas.
MEMBROS DA FAMÍLIA O vírus da cabeça amarela é estável na água do mar por até 72 horas.
RONIVIRIDAE, GÊNERO OKAVIRUS Não há evidência direta de transmissão vertical do vírus da cabeça
amarela, mas há evidências substanciais de transmissão vertical do
vírus associado às brânquias em P. monodon selvagem e de cultivo.
CABEÇA AMARELA E GILL ASSOCIADOS
Infecções sobreviventes de camarões com ronivírus podem se tornar
VÍRUS
portadores de longo prazo e altos níveis de infecções persistentes são
A rápida expansão da aquicultura de camarão na Ásia e nas Américas encontrados entre camarões selvagens, fornecendo um importante
foi acompanhada por vários episódios em que doenças emergentes reservatório de infecção. O diagnóstico da doença da cabeça amarela
devastaram grandes porções da indústria. Entre as mais graves, está é melhor feito a partir de camarões moribundos das bordas da lagoa.
a doença da cabeça amarela, causada por um nidovírus em forma de Preparações coradas de filamentos branquiais ou hemolinfa diretamente
bastonete (vírus da cabeça amarela). A doença da cabeça amarela foi no campo podem fornecer diagnósticos presuntivos, mas a avaliação
detectada pela primeira vez em 1990 em histológica padrão é usada para identificar
inclusões basofílicas esféricas de 2 µm características no citoplasma triagem de reprodutores ou para vigilância de estoques selvagens de
das células nos tecidos afetados (por exemplo, órgão linfoide, camarão. O sequenciamento de amplicons de PCR pode ser usado
subcutículo do estômago e brânquias). Infecções subclínicas são para identificar genótipos específicos.
comuns, portanto, o diagnóstico requer o estabelecimento de que o Vacinação ou abordagens quimioterápicas para controle não estão
vírus está associado a lesões características nos tecidos-alvo. disponíveis. Procedimentos de desinfecção, uso de estoques de
Os testes de confirmação incluem RT-PCR, immunoblot, testes de sementes livres de patógenos específicos, conforme demonstrado por
hibridização in situ e microscopia eletrônica. Vários ensaios de RT triagem RT-PCR, e uso de suprimentos de água confirmados como
PCR, alguns específicos do genótipo, podem ser usados para livres de vírus são os principais métodos de controle usados.
Capítulo 26
Picornaviridae
Propriedades dos PICARNVÍRUS 478 TESCHOVÍRUS PORCINO 1 (TESCHOVÍRUS A) 490
Classificação 478 VÍRUS DO SENECA VALLEY 491
Propriedades do Virion 478 Outros PICARNVÍRUS de Suínos 491
Replicação de vírus 481 PICORNAVÍRUS de Cavalos (RINITE EQÜINA

INFECÇÕES POR PICORNAVÍRUS DE ANIMAIS 483 VÍRUS A [AFTOVÍRUS] e B [ERBOVÍRUS]) 491
VÍRUS DA AFETA 483 PICORNAVÍRUS de Aves 491
Infecções humanas 487 VÍRUS DA ENCEFALOMIELITE AVIÁRIA
VÍRUS DA ENCEFALOMIOCARDITE (CARDIOVÍRUS A) (TREMOVÍRUS A) 491

e Outros CARDIOVÍRUS 488 VÍRUS DA HEPATITE DO PATO (AVIHEPATOVÍRUS A) 492
O ILOVÍRUS (CARDIOVÍRUS B) e CARDIOVÍRUS C 488 VÍRUS DA HEPATITE DA TURQUIA (MELEGRIVÍRUS A) 493

Outros PICARNVÍRUS de Bovinos Outros PICARNVÍRUS aviários 493
(ENTERO- e rinite bovina [APHTHO] VÍRUS) 489 PICORNAVÍRUS de Peixes 493

PICORNAVÍRUS de Suínos 489 PICORNAVÍRUS de Primatas Não Humanos 494
VÍRUS DA DOENÇA VESICULAR SUÍNA (ENTEROVÍRUS B) 489 Outros PICARNVÍRUS 494

Doença Humana 490 Outros Membros da Ordem PICORNAVIRALES 495
Picornavírus, como o vírus da febre aftosa e epidemias de febre aftosa resultaram em grandes
poliovírus têm desempenhado um papel importante nas histórias de perdas, à medida que sistemas cada vez mais intensivos de produção
medicina humana e veterinária e virologia. Em 1897, pecuária foram desenvolvidos em muitos países. Produtores
Loeffler e Frosch mostraram que a febre aftosa exigiu de seus governos programas de controle para lidar
foi causada por um agente que passou por filtros que com essas epidemias, bem como programas de prevenção
bactérias retidas; esta foi a primeira demonstração que reintroduções. Por exemplo, em 1884, os Estados Unidos
uma doença de animais foi causada por um vírus filtrável. O Congresso criou o Bureau of Animal Industry dentro
O poliovírus, a causa da poliomielite humana, só foi identificado cerca o Departamento de Agricultura. Sua principal missão era
de 10 anos depois. O poliovírus e outros picor navírus também para lidar com a febre aftosa e outras duas doenças, a pleuropneumonia
estiveram envolvidos em desenvolvimentos importantes no contagiosa bovina e a suíno cólera (peste suína clássica). Desde o seu
técnicas usadas para estudar vírus, incluindo o crescimento de início, este
vírus em cultura de células, ensaios quantitativos de placa, agência foi pioneira no desenvolvimento de veterinários com
clones de vírus específicos, análise cristalográfica de raios-X habilidades especiais no controle de doenças. Uma extensa epidemia
da estrutura do virion no nível atômico, replicação do RNA e da febre aftosa em 1914 acelerou a criação de programas de controle
síntese de proteínas virais. O desenvolvimento de vacinas contra da doença e o treinamento de mais
poliovírus no século 20 reduziu muito a ocorrência veterinários especializados. Eventualmente, isso evoluiu para
da poliomielite humana, uma doença outrora prevalente e os complexos sistemas baseados em campo e laboratório necessários
frequentemente devastadora, reconhecida desde a antiguidade. para garantir a liberdade das indústrias pecuárias domésticas
De fato, o advento do poliovírus inativado altamente eficaz de doenças de animais estranhos. Desenvolvimentos semelhantes
vacinas tem estimulado os esforços para erradicar a doença ocorreu em outros países com cada vez mais intensa
a população humana global, como foi feito para a varíola. indústrias pecuárias, em cada caso avançando o escopo de
Na segunda metade do século XIX e na primeira a profissão de médico veterinário desde as suas raízes em eqüinos
metade do século 20, repetidas se espalhando rapidamente medicina e cirurgia.

PROPRIEDADES DOS PICORNAVÍRUS diferenças foram utilizadas na classificação de vírus picorna antes
que as técnicas moleculares estivessem disponíveis.
Classificação Especificamente, os aftovírus são instáveis abaixo de pH 7,
A família Picornaviridae agora está incluída nas famílias enquanto os enterovírus, hepatovírus, cardiovírus e parechovírus
Dicistroviridae, Iflaviridae, Marnaviridae e Secoviridae na Ordem são estáveis em pH 3. No entanto, outras semelhanças e diferenças
Picornavirales. Todos os vírus dentro desta ordem compartilham importantes foram identificadas com a disponibilidade de dados de
as seguintes características: (1) RNA polimerase dependente de sequência genômica completa. Todos os picornavírus são vírus de
RNA conservada; (2) um genoma que possui uma proteína (VPg) RNA de sentido positivo de fita simples com uma região 50 não
ligada à extremidade 50 ; (3) ausência de quadros de leitura aberta traduzida (50 -UTR ). O RNA é destapado, mas com uma proteína
sobrepostos dentro do genoma; e (4) RNA viral traduzido em uma viral (VPg) ligada covalentemente à extremidade 50 . Existem
poliproteína antes do processamento. Os vírus das famílias grandes diferenças estruturais no 50 -UTR entre os gêneros da
Iflaviridae, Marnaviridae e Secoviridae infectam apenas insetos, família dos picornavírus: o comprimento do 50 -UTR nos
plantas ou algas e não serão considerados neste capítulo. Os vírus picornavírus varia de aproximadamente 500 a 1200 nt e contém
da família Dicistroviridae infectam insetos e crustáceos, e a doença, um de pelo menos cinco diferentes sítios internos de entrada de
denominada “síndrome de Taura”, resultou em perdas devastadoras ribossomos (IRESs).
em fazendas de camarão. Cardiovírus, aftovírus, erbovírus, kobuvírus, teschovírus e
sapelovírus estão entre os 16 gêneros que também se distinguem
A família Picornaviridae passou por uma expansão significativa pela presença de uma proteína líder (L) codificada a montante das
nos últimos anos, devido principalmente à identificação de proteínas do capsídeo (Fig. 26.1). O vírus da febre aftosa, o
picornavírus até então desconhecidos pelo sequenciamento de aquamavírus A, o mosavírus A e, possivelmente, o passerivírus A,
“próxima geração” de amostras clínicas e ambientais. A família todos têm proteínas VPg múltiplas (2 3), mas não idênticas, que
está dividida atualmente em 29 gêneros, dos quais 23 incluem estão presentes em quantidades equimolares entre os RNAs do
apenas uma única espécie de vírus. virion.
Além dos gêneros bem estabelecidos de Aphthovirus, Enterovirus, Outras espécies de vírus dentro de cada gênero não contêm
Teschovirus, Cardiovirus,
Parechovirus,
Erbovirus,
a identificação
Kobuvirus,
comparativa eHepatovirus
análise
de genomas e de necessariamente múltiplas cópias de VPg.
vírus picorna novos e existentes resultou na criação de 21 novos
gêneros: Aquamavirus , Avihepatovirus, Avisivirus, Cosavirus,
Dicipivirus, Gallivirus, Hunnivirus, Kunsagivirus, Megrivirus,
Mischivirus, Mosavirus, Oscivirus, Pasivirus, Passerivirus, Os vírions de Picornavirus não são envelopados, têm
Rosavirus, Sakobuvirus,
Sicinivirus
Salivirus,
e Tremovirus.
oSapelovirus,
maior gênero
O gênero
Senecavirus,
dentro
eEnterovirus
da família
contém é
vírus aproximadamente 30 nm de diâmetro e possuem simetria
com maior relevância para a medicina humana; incluídos neste icosaédrica (Fig. 26.2; Tabela 26.2). Os virions aparecem lisos e
gênero estão os enterovírus que usam o trato gastrointestinal como redondos em micrografias eletrônicas e em imagens reconstruídas
o principal local de replicação (por exemplo, os vírus da poliomielite, a partir de análises cristalográficas de raios-X. O genoma consiste
eco e coxsackie), bem como os rinovírus que infectam o trato em uma única molécula de RNA linear, de sentido positivo, de fita
respiratório superior. Com exceção dos aftovírus que ainda não simples, 7 8,8 kb de tamanho. Ambas as extremidades 50 e 30 do
foram alterados, as espécies de picornavírus foram renomeadas RNA contêm sequências reguladoras não traduzidas. O RNA
recentemente para remover os nomes das espécies hospedeiras genômico é poliadenilado em sua extremidade 30 e possui uma
que foram substituídos por atribuições alfabéticas. Dada a proteína, VPg, ligada covalentemente à sua extremidade 50 . O
organização taxonômica aparentemente em constante mudança e RNA genômico é infeccioso.
potencialmente confusa dos picornavírus, juntamente com o fato Os vírions de picornavírus são construídos a partir de 60 cópias
de que as atribuições taxonômicas não se correlacionam de cada uma das quatro proteínas do capsídeo, VP1 (também
consistentemente com o comportamento biológico de picornavírus designada 1D), VP2 (1B), VP3 (1C) (Mr aproximadamente 30.000
individuais (incluindo a natureza da doença que eles induzem em para cada) e VP4 (1A) (Mr 7000 8000), e um cópia única da
animais, se houver), este capítulo será organizado de acordo com proteína ligada ao genoma, VPg (3B) ( variável Mr). As exceções à
as espécies animais e não com a atribuição taxonômica de cada regra da “proteína de quatro capsídeos” são os parechovírus e os
vírus. Importantes picornavírus em medicina humana e veterinária kobuvírus, nos quais a VP0, uma poliproteína que inclui as VPs 2
estão listados na Tabela 26.1. 4, permanece não clivada. VP1, VP2 e VP3 são estruturalmente
semelhantes entre si, sendo cada uma composta por um barril ÿ de
oito fitas em forma de cunha e diferindo principalmente no tamanho
e na conformação das alças que ocorrem entre as fitas e também
nas extensões. de seus terminais amino e carboxila. As substituições
Uma diferença significativa entre os vírus nos vários gêneros de aminoácidos correlacionadas com a variação antigênica ocorrem
de picornavírus é sua estabilidade em pH baixo; tal no
Capítulo Picornaviridae | 26.479 _
TABELA 26.1 Gêneros e Espécies de Picornavírus que Causam Doenças Importantes em Animais e Humanos
Gênero Espécies de vírus Anfitriões afetados Doença/Comentários
Aftovírus Doença de pé e boca Gado, ovelhas, suínos, cabras, vida selvagem Doença de pé e boca; 7 sorotipos
vírus espécies de ruminantes
Vírus da rinite A equina Cavalos, camelídeos Infecção sistêmica com sinais respiratórios
Vírus da rinite A bovina Gado Sinais respiratórios leves
Vírus da rinite B bovina Gado Sinais respiratórios leves
Avihepatovírus Avihepatovirus A [Pato Pato Hepatite

vírus da hepatite A]a
Cardiovírus Cardiovírus A Roedores, suínos, elefantes, primatas, Encefalomielite e miocardite em suínos e

[Vírus da encefalomiocardite] mamíferos em contato com roedores elefantes; raramente em outras espécies; 2 sorotipos
Cardiovírus B [Teilovírus] Roedores poliomielite murina; 15 genótipos
Cardiovírus C [Boone Ratos Isolamento fecal
cardiovírus]
Enterovírus Enterovírus A [Humano humano, símio Mão, febre aftosa, meningite;

enterovírus A] 25 sorotipos
Enterovírus B [Humano Humanos Erupção cutânea, doença respiratória, paralisia; 61 sorotipos
enterovírus B]
[Doença vesicular suína suíno Doença vesicular
vírus]
Enterovírus C [Humano Humano Poliomielite, Doença respiratória; 23 sorotipos
enterovírus C]
Enterovírus D Humanos, primatas Doença respiratória, paralisia focal do membro; 5 sorotipos
Enterovírus E [Bovine Gado Assintomática ou leve entérica, respiratória,
enterovírus grupo A] doença reprodutiva; 4 tipos
Enterovírus F [Bovine Gado Assintomática ou leve entérica, respiratória,
enterovírus grupo B] doença reprodutiva; 6 tipos
Enterovírus G [Porcino suíno, ovino Geralmente infecção assintomática; 11 sorotipos
enterovírus B]
Enterovírus H símio Geralmente infecção assintomática
[enterovírus símio A]
Enterovírus J símio Geralmente infecção assintomática; 6 tipos
Rinovírus A, B e C Humanos Doença respiratória; 80 (A), 32 (B) e
[Rinovírus humano A, B, 54 (C) sorotipos
e C]
Erbovírus Erbovírus A [Rinite Equina B Equino Associado a rinite leve

vírus]
Kobuvirus Aichivirus A [vírus Aichi] Humanos, caninos, felinos, roedores, pássaros Gastroenterite, infecções entéricas
Aichivírus B [Bovino Ovino, bovino, furão Detectado em fezes e soro
kobuvírus]
Aichivirus C [Porcino suíno Detecção fecal
kobuvírus]
Megrivírus Melegrivírus A Galinhas, perus, patos Detecção fecal, associada à hepatite em perus
Sapelovírus Sapelovírus aviário Patos Hepatite

Sapelovirus A [Porcino suíno Diarréia
sapelovírus/porcino
enterovírus A]
Sapelovírus B [Símio símio
sapelovírus]
vírus Tescho Teschovirus A [Porcino suíno Tipo 1; encefalomielite

teschovírus]
Tipos 2 13; leve/assintomático
Tremovírus Tremovírus A [Aviário Frango, faisão, peru, codorna Encefalomielite

vírus da encefalomielite]
Parênteses[] indicam nomes antigos (e frequentemente usados) de vírus individuais.

uma
Aftovírus (vírus da rinite equina A) ?

Aftovírus (vírus da febre aftosa) c
Avihepatovírus (vírus da hepatite A do pato)
Cardiovírus (vírus da encefalomiocardite) c
Cardiovírus (Theilovirus)
Enterovírus (enterovírus humano C)
Erbovírus (vírus da rinite B equina)
Hepatovírus (vírus da hepatite A)
Kobuvírus (vírus Aichi)
Parechovirus (parechovirus humano)
Parechovírus (vírus Heather)
Sapelovírus (sapelovírus suíno)
Senecavirus (vírus do Vale do Seneca)
Teschovirus (tescovirus suíno)
Tremovírus (vírus da encefalomielite aviária)
0 1000 2000 3000 4000 5000 6000 7000 8000 9000 10000
5'UTR L VP4 VP2(VP0) VP3 VP1 2A1 2A2 2A3 2B 2C 3A 3B1 3B2 3B3 3C 3D 3'UTR
c Trato Poli(C)
? Possível trato poli(C)
5' UTR está incompleto; alguns podem conter um trato poli(C)
FIGURA 26.1 Estrutura do genoma e organização gênica de membros selecionados da família Picornaviridae. Círculos dentro de 50 -UTR indicam tratos poli
(C) que estão presentes em alguns membros. Os produtos do gene 1A de muitos membros são miristoilados na glicina do terminal amino. A 50 -UTR é
seguida por uma longa estrutura de leitura aberta (ORF) que codifica a poliproteína, que por sua vez é seguida pela 30 UTR e uma cauda poli(A). Os
eventuais produtos de clivagem da poliproteína são indicados por linhas verticais e diferentes sombreados. A nomenclatura dos polipeptídeos segue um
esquema L:4:3:4 correspondente aos genes (números) codificados pelas regiões L, P1, P2, P3. A região P1 codifica as proteínas estruturais 1A, 1B, 1C e
1D, também referidas como VP4, VP2, VP3 e VP1, respectivamente. VP0 (1AB) é o precursor intermediário para VP4 e VP2 e nos vírus avihepato-, kobu- e
parecho permanece não clivado. Em todos os vírus 3C é uma protease, em enterovírus 2A é uma protease, enquanto em todos os vírus 3D é considerado
um componente da RNA replicase. O vírus da febre aftosa codifica 3 proteínas VPg que mapeiam em conjunto. 2A, 2B, 2C, 2B3, 3A, 3B, 3B2, 3C, 3D,
proteínas não estruturais; L, proteína líder; VP0 4, proteínas estruturais virais. De King, AM, Adams, MJ, Carstens, EB, Lefkowitz, EJ (Eds.), Virus Taxonomy:
Nono Relatório do Comitê Internacional de Taxonomia de Vírus, p. 858. Copyright r Elsevier (2012), com permissão.
FIGURA 26.2 Imagens de estruturas de

picornavírus: (A) poliovírus 1 (2PLV); (B) Mengo
(2MEV); (C) vírus da elite da encefalomia murina
de Theiler (1TME); (D) vírus O da febre aftosa
(1FOD); (E) vírus do Vale do Seneca (3CJI); a
barra representa imagens de 10 nm cortesia de
Jean-Yvres Sgro, com permissão.
(F) Diagrama de uma partícula de picornavírus.
A superfície mostra as proteínas VP1, VP2 e VP3.
A quarta proteína do capsídeo, VP4, está
localizada na superfície interna do ápice
pentamérico do icosaedro. (G) Micrografia
eletrônica de contraste negativo de partículas de
poliovírus (PV); a barra representa 100 nm
cortesia de Ann C. Palmenberg. (H) Micrografia
eletrônica de contraste negativo do vírus Aichi
(gênero Kobuvirus) mostrando a estrutura da
superfície; a barra representa 50 nm cortesia de Teruo Yamashita.
De King, AM, Adams, MJ, Carstens, EB,
Lefkowitz, EJ (Eds.), Virus Taxonomy: Nono
Relatório do Comitê Internacional de Taxonomia
de Vírus, p. 856. Copyright r Elsevier (2012),
com permissão.
estáveis, mas em condições de alta umidade podem permanecer

TABELA 26.2 Propriedades dos Picornavírus viáveis por várias horas. Devido às diferenças em sua estabilidade
Os virions parecem lisos e arredondados no contorno, não são envelopados, 30

de pH, apenas alguns desinfetantes são adequados para uso
nm de diâmetro e têm simetria icosaédrica. contra cada vírus; por exemplo, o carbonato de sódio (soda de
lavagem) é eficaz contra o vírus da febre aftosa, mas não é eficaz
O genoma consiste em uma única molécula de RNA linear, de sentido
positivo, de fita simples, 7 8,8 kb de tamanho
contra o vírus da doença vesicular suína.
O RNA genômico é poliadenilado em sua extremidade 30 e possui uma proteína,

VPg, ligado covalentemente à sua extremidade 50 ; RNA genômico é infeccioso Replicação de vírus
O RNA do virion atua como mRNA e é traduzido em uma(s) poliproteína(s),
A replicação de picornavírus é descrita em detalhes no Capítulo 2:
que é então clivada para produzir cerca de 11 ou 12 proteínas individuais.
Replicação de vírus, veja a Fig. 2.8. O poliovírus (gênero
Enterovirus), que na natureza infecta apenas humanos e primatas
não humanos, tem sido historicamente o principal modelo para
estudar a replicação de vírus de RNA. Este modelo serviu como
base para analisar o padrão de replicação para todos os outros
regiões de loop orientadas à superfície. Para o vírus da febre picornavírus, e os desvios deste modelo forneceram suporte para
aftosa, pelo menos cinco sítios antigênicos foram identificados. As a reclassificação contínua dos picornavírus.
proteínas VP1 estão localizadas em torno dos eixos quíntuplos da
simetria icosa-hedral, e VP2 e VP3 alternam-se em torno dos eixos Os receptores celulares para muitos picornavírus são
duplo e triplo. As extensões do terminal amino dessas três proteínas conhecidos e são surpreendentemente diversos (Tabela 2.1). Os
formam uma rede intrincada na superfície interna do invólucro da receptores para poliovírus, vírus coxsackie B e alguns rinovírus
proteína. A pequena proteína miristoilada, VP4, está localizada humanos são membros da superfamília das imunoglobulinas (Ig).
inteiramente na superfície interna do capsídeo, provavelmente em Para outros picornavírus, muitas outras moléculas da superfície
contato com o RNA. celular servem como receptores e correceptores, incluindo sulfato
Em vírions de poliovírus e rinovírus, o empacotamento de VP1, de heparan, lipoproteínas de baixa densidade, proteínas de ligação
VP2 e VP3 resulta na formação de um “canyon” ao redor dos eixos à matriz extracelular e integrinas. O vírus da febre aftosa pode
quíntuplos do virion. usar dois receptores diferentes, dependendo do histórico de
Os aminoácidos dentro do desfiladeiro, particularmente aqueles passagem da cepa de vírus individual; especificamente, cepas de
no fundo do desfiladeiro, são conservados, mas os aminoácidos campo do vírus da febre aftosa se ligam a integrinas, enquanto o
na “borda” do desfiladeiro são variáveis. Para poliovírus e rinovírus, vírus passado por cultura de células pode usar sulfato de heparan
os aminoácidos conservados no fundo do cânion formam os pontos como receptor, mas essa mudança na especificidade do receptor
de ligação dos vírus aos receptores da superfície celular. Alterações resulta na atenuação do vírus. Os vírus da febre aftosa também
na borda do cânion afetam a afinidade de ligação ao receptor. podem entrar nas células via receptores Fc se os vírions estiverem
complexados com moléculas de IgG não neutralizantes. Esta via,
Abaixo do chão do cânion em picornavírus há um bolso hidrofóbico denominada via de intensificação dependente de anticorpos da via
acessível a partir da superfície através de uma pequena abertura. de infecção, é de significado desconhecido, mas pode ser
Esta bolsa é um alvo para drogas quimioterápicas que podem importante no estado de portador de longo prazo que ocorre em certos ruminantes.
bloquear alterações do capsídeo críticas para a ligação efetiva do A(s) via(s) após a ligação do vírus ao seu receptor e a liberação
receptor ou liberação de RNA. Os vírus da febre aftosa têm uma do RNA do virion no citoplasma da célula hospedeira varia entre
superfície comparativamente lisa, sem estrutura de cânion. O sítio os picornavírus.
de ligação para os receptores da célula hospedeira está localizado As vias específicas utilizadas podem refletir a estabilidade do pH
em VP1, dentro da alça do GH. Esses sítios têm especificidades dos vírions de picornavírus em diferentes gêneros. Para o vírus da
antigênicas de sorotipo e subtipo que diferem entre as várias cepas poliomielite, sua interação com o receptor celular induz mudanças
do vírus da febre aftosa (ver Fig. 1.5 para obter mais informações estruturais no vírion, de modo que VP4 é liberado do vírion e o
sobre a estrutura da proteína do capsídeo). terminal amino de VP1 se desloca do interior do vírion para a
superfície. Esta região amino-terminal é hidrofóbica e pode induzir
A estabilidade dos picornavírus às condições ambientais é a capacidade de permeabilidade da membrana pela geração de
importante para a epidemiologia das doenças que causam e na um poro na membrana celular.
seleção de métodos de desinfecção. Por exemplo, se protegidos Tanto o pH quanto a miristoilação de VP4 influenciam a
por muco ou fezes e protegidos da luz solar forte, a maioria dos permeabilidade da membrana induzida pela formação de poros
picornavírus é relativamente estável ao calor em temperaturas associados a VP4. Propõe-se que o RNA da partícula do vírus
ambientes normais. Alguns enterovírus, por exemplo, podem tenha acesso ao citoplasma das células hospedeiras através deste
sobreviver por vários dias, e muitas vezes semanas, nas fezes. Os poro da membrana (ver Fig. 2.5). A via endossomal de entrada do
aerossóis do vírus da febre aftosa são menos vírus não é utilizada pelo poliovírus, conforme indicado pela
falta de inibição da infectividade por drogas que bloqueiam essa codificando 2 precursores de poliproteínas separados por uma
via. Para o vírus da febre aftosa, o processo de entrada é região intergênica de 588 bases. Em todos os picornavírus, alguns
diferente, pois a ligação desse vírus ao seu receptor não induz dos produtos de clivagem intermediários têm funções vitais para
alterações na estrutura do vírion, mas simplesmente funciona a replicação. A região 50 - terminal do genoma codifica as
como mecanismo de ancoragem; uma vez ligado ao receptor, o proteínas virion VP0 (VP4 1 VP2), VP3 e VP1, nessa ordem; a
vírus entra na célula através da via endossomal dependente de designação comum destas proteínas para o vírus da febre aftosa
clatrina. Bases fracas que aumentam o pH dos endossomos é respectivamente 1A, 1B, 1C e 1D. Os vírus em 16 gêneros da
bloqueiam a replicação do vírus da febre aftosa; o baixo pH do família têm uma sequência de proteína L não estrutural na
endossomo induz o capsídeo a se dissociar em pentâmeros, com extremidade 50 da sequência de codificação.
liberação do RNA viral. Em contraste, o poliovírus, que é estável O vírus da febre aftosa tem dois códons de iniciação na
em pH baixo, não pode utilizar o ambiente de pH baixo do extremidade 50 do genoma, o que resulta em duas formas da
endosome para penetração e liberação do RNA do virion da proteína L. A função das formas alternativas da proteína L não é
mesma maneira que o vírus da febre aftosa. conhecida, mas os dois códons são estritamente conservados em
todos os isolados, e a remoção da região codificadora de L no
Após adsorção, penetração e desrevestimento intracelular, a vírus da febre aftosa produz um vírus atenuado.
VPg na extremidade 50 do RNA é removida do RNA do virion por A região central do genoma dos picornavírus codifica proteínas
enzimas celulares (veja também a Fig. 2.8). Os picornavírus virais não estruturais (designadas 2A, 2B e 2C) que podem exibir
desenvolveram um mecanismo de tradução independente de cap atividade de protease em vírus dentro de alguns gêneros. A
que permite que a tradução dependente de cap celular normal extremidade 30 do genoma codifica proteínas não estruturais
seja inibida por produtos de genes virais. O início da tradução não adicionais 3A, 3B, 3C e 3D. A proteína 3C tem invariavelmente
segue o modelo de digitalização Kozak bem estabelecido. Em vez uma atividade de protease, 3B é a proteína do vírion VPg e 3D é
disso, a ligação ribossomal ao RNA viral ocorre em uma região a RNA polimerase central.
da 50 -UTR do genoma conhecida como segmento interno de A síntese de RNA viral ocorre em um complexo de replicação,
entrada do ribossomo (IRES). Este segmento do RNA genômico que compreende moldes de RNA, a RNA polimerase codificada
viral é dobrado em estruturas semelhantes a folhas de trevo, que por vírus e várias outras proteínas virais e celulares, fortemente
se ligam especificamente a proteínas da célula hospedeira que associadas a estruturas de membrana citoplasmática lisa recém-
desempenham papéis-chave no início da síntese de proteína viral montadas. A síntese da fita complementar é iniciada no terminal
e RNA. O IRES tem sido reconhecido como um determinante do 30 do RNA do virion e usa a proteína uridilada, VPg, como primer.
fenótipo e neurovirulência de alguns vírus. Pelo menos cinco A fita complementar completa, por sua vez, serve como molde
estruturas IRES diferentes foram identificadas na família dos picornavírus.
para a síntese do RNA do virion. A maioria dos intermediários
O Cadicivirus A (Canine dicistronic picornavirus), do gênero replicativos encontrados no complexo de replicação consiste em
Dicipivirus, é o único picornavirus com genoma dicistrônico, um RNA complementar completo (sentido negativo), a partir do
contendo um IRES na localização usual na 50 UTR, bem como qual várias fitas nascentes de sentido positivo são transcritas
outro em uma única região intergênica que ocorre entre o P1 simultaneamente pela RNA polimerase viral.
(estrutural região codificadora de proteína) e regiões P2 (descritas
no próximo parágrafo). Um vírus semelhante foi recentemente Com a ausência de um limite de 50 nos mRNAs de
identificado em camundongos. Todos os genomas de picornavírus picornavírus, esses vírus desenvolveram mecanismos únicos para
têm uma cauda 30 -UTR e 30 -poli(A) que é codificada pelo vírus inibir a tradução de mRNAs celulares. A protease 2A do poliovírus
em vez de adicionada por enzimas de poliadenilação da célula ou a protease L do vírus da febre aftosa cliva o eIF4G da iniciação
hospedeira. A função das caudas poli(A) não é conhecida, mas a da tradução
remoção das caudas poli(A) do RNA do virion o torna não complexo de uma maneira que permite que o mRNA viral seja
infeccioso. Uma estrutura de RNA curta (nucleotídeo B48) do tipo preferencialmente traduzido. Por outro lado, o vírus da
"bar bell" foi identificada na 30 -UTR do vírus sicini, passerivírus, encefalomiocardite (agora designado como cardiovírus A) bloqueia
gallivírus, avihepatovírus e alguns kobuvírus. Tem sido sugerido a fosforilação de uma proteína necessária para a tradução de
que a 30 -UTR está envolvida na regulação da síntese de RNA, mensagens limitadas, e a proteína 3CD é transportada para o
mas não é essencial para a infectividade. núcleo onde bloqueia a transcrição celular. Esses tipos de
interrupção do metabolismo celular bloqueiam as respostas
O genoma de RNA dos picornavírus (com exceção do antivirais da célula e liberam o sistema de tradução para produzir
cadicivírus A) compreende um único quadro de leitura aberto que produtos gênicos predominantemente virais. Assim, a replicação
é traduzido em uma única poliproteína (Fig. 26.2). de picornavírus pode ser muito eficiente, produzindo novos vírions
A poliproteína é clivada pós-tradução por proteinases codificadas após um período de eclipse de menos de 3 horas com rendimentos de até 106 vírio
por vírus de forma gradual para produzir 11 ou 12 proteínas. O Os picornavírus não têm um mecanismo definido de saída celular,
Cadicivirus A é único por conter 2 elementos IRES funcionais e 2 e grandes arranjos paracristalinos se acumulam nas células
quadros de leitura abertos, infectadas (Fig. 26.3).
TABELA 26.3 Distribuição Geográfica

da Febre Aftosaa
Região Sorotipos de vírus

América do Sul O, A, C
África O, A, C, SAT 1, 2, 3
Ásia, partes do Oriente Médio e O, A, C, Ásia 1

Europa Oriental
Europa Ocidental Livre de vírus (epidemias

periódicas)
América do Norte e Central Sem vírus
Caribe Sem vírus
Oceânia Sem vírus
FIGURA 26.3 O enterovírus C coxsackie vírus B4 no citoplasma de uma célula uma
Informações atuais sobre o status oficial de cada país em relação

muscular estriada de um camundongo, mostrando uma grande linha paracristalina ao seu status de febre aftosa, conforme reconhecido pela Organização
típica de vírions e destruição associada de fibras contráteis. Mundial de Saúde Animal, podem ser obtidas em http://www.oie.int/en/
animal-health-in-the -world/official-disease-status/fmd/en-fmd-carte/
Microscopia eletrônica de seção delgada. Ampliação: 67.0003 .
INFECÇÕES POR PICORNAVÍRUS DE foram estabelecidos em cada vez mais países (Tabela 26.3; consulte
ANIMAIS http://www.oie.int/fileadmin/Home/js/js2/images/eng/
FMD_world_ENG.png ). Sete sorotipos do vírus da febre aftosa
Deve-se enfatizar que os picornavírus, notadamente os enterovírus, foram identificados por proteção cruzada e testes sorológicos; eles
são onipresentes e provavelmente ocorrem em todas as espécies são designados O, A, C, SAT 1, SAT 2, SAT 3 e Asia 1. Em um
de vertebrados. Embora muitas infecções por picornavírus em momento ou outro, esses vírus ocorreram na maior parte do mundo,
animais sejam subclínicas, alguns picornavírus são patógenos muitas vezes causando epidemias extensas em bovinos e suínos
importantes e a causa de doenças distintas e economicamente domésticos. Ovelhas e muitas espécies de vida selvagem também
importantes. As síndromes de doenças causadas por picor navírus são suscetíveis. Embora a febre aftosa seja altamente contagiosa
individuais são notavelmente variáveis e podem incluir: (1) vesículas com alta morbidade durante os surtos, a mortalidade é tipicamente
dentro da cavidade oral, nos pés e em outros lugares (por exemplo, baixa. No entanto, a convalescença e a disseminação do vírus de
febre aftosa, doença vesicular suína); (2) doença do trato respiratório animais afetados podem ser prolongadas, e são essas características
superior análoga à rinite do resfriado comum em humanos (por que tornam a febre aftosa tão importante, especialmente quando o
exemplo, vírus da rinite equina A e B); (3) doença sistêmica (por vírus é introduzido em países anteriormente livres da doença. A
exemplo, hepatite, miocardite, reprodutiva) e/ou neurológica (por infecção pelo vírus da febre aftosa ainda é endêmica em grande
exemplo, vírus da encefalomiocardite, vírus da encefalomielite parte da África, Ásia e Oriente Médio, e surtos da doença ocorrem
aviária, vírus da doença de Teschen, vírus A da hepatite do pato). regularmente em países livres (por exemplo, recentemente no Japão
Dado o status potencialmente confuso da taxonomia atual, este e na Coréia do Sul).
capítulo será organizado de acordo com os picornavírus individuais
e/ou espécies animais afetadas. Durante o século 19, a febre aftosa foi amplamente relatada na
Europa, Ásia, África e América do Sul e do Norte, e ocorreu em uma
ocasião na Austrália.
VÍRUS DA AFETA
A partir de 1880, o controle da peste bovina e a pecuária aprimorada
O vírus da febre aftosa é a espécie tipo do gênero Aphthovirus, que nas indústrias pecuárias na Europa concentraram a atenção na
também inclui o vírus da rinite A equina e os vírus A e B da rinite febre aftosa. Suas sequelas foram consideradas mais importantes
bovina. do que a doença aguda. Em rebanhos leiteiros, a doença febril
resultou na redução da lactação, ou mesmo na interrupção da
mesma, e redução permanente da produção de leite nas lactações
Características Clínicas e Epidemiologia subsequentes. Para bovinos de corte e suínos, as taxas de
A febre aftosa continua sendo um importante problema de saúde crescimento foram reduzidas. Hoje, muitos países eliminaram a
animal global com ocorrência regular de epidemias de doenças, mas febre aftosa por meio de programas rigorosos de erradicação ou
sua distribuição geográfica tem diminuído nos últimos anos à medida reduziram muito sua incidência por meio de extensos programas de
que programas de controle e eliminação vacinação e controle. Considerando a
Rússia,
Rússia,
Amur
Grupos I e VI Chitinskaya
Rússia,
Khabarovsk
Grupo II
Mongólia
Rússia,
Grupo III
Primorsky
Uzbequistão
Grupo IV Quirguistão
Xinjiang AR Gansu Coréia do Norte
Grupo V Tajiquistão Ningxia AR

Qinghai Pequim
Grupos II e VI Afeganistão China
Irã
Tibete AR Hubei Hebei
Paquistão Sichuan
Grupos IV e V
Shandong
Identidade genética desconhecida Yunnan
Índia Mianmar
Hong Kong SAR Jiangsu
Chongqing
Vietnã
FIGURA 26.4 Origem (país e/ou região) dos isolados do vírus da febre aftosa sorotipo Ásia 1 que foram responsáveis por surtos na Ásia durante o período de 2003 a 2007.
Os seis grupos diferentes e suas localidades estão indicados por cores diferentes. AR, Região Autônoma; SAR, região administrativa especial. De Valarcher, JF, Knowles,
NJ, Zakharov, V., Scherbakov, A., Zhang, Z., Shang, YJ, et al., 2009. Múltiplas origens de surtos do sorotipo Ásia 1 do vírus da febre aftosa, 2003 2007. Emerg. Infectar. Des.
15, 1046 1051, com permissão.
importância da febre aftosa para o comércio internacional bovinos e suínos; no entanto, surtos foram relatados em suínos
de gado, a Organização Mundial de Saúde Animal (OIE) enquanto o gado em contato próximo com eles não desenvolveu
estabeleceu critérios para o status oficial de reconhecimento doença clínica, como ocorreu em Taiwan em 1997. Ovinos e caprinos
da doença para os países membros ( http://www.oie.int/en/ geralmente apresentam infecções subclínicas. Os animais selvagens
animal-health-in -the-world/official-disease-status/fmd/list-of apresentam um espectro de respostas, desde infecção subclínica
fmd-free-members/). até doença grave e até morte. No entanto, com a notável exceção
Historicamente, cada tipo de vírus foi subdividido com base nas do búfalo africano, as espécies selvagens não estão ligadas à
diferenças quantitativas na proteção cruzada e nos testes sorológicos. manutenção do vírus da febre aftosa em uma determinada região
A variação antigênica dentro de um tipo ocorre como um processo geográfica, mas são importantes, pois podem complicar qualquer
contínuo de deriva antigênica, sem demarcações claras entre os tentativa de programa de controle.
subtipos. Essa heterogeneidade antigênica tem importantes
implicações econômicas para o desenvolvimento e seleção de
vacinas, pois a imunidade adquirida por meio de infecção ou uso de
vacinas atuais é estritamente tipo-específica e, em menor grau, Gado
subtipo-específica. A dificuldade em definir o limite no qual um novo Após um período de incubação de 2 a 8 dias, há febre, perda de
isolado deve receber o status de subtipo sempre foi problemático. apetite, depressão e uma diminuição acentuada na produção de
Para fins epidemiológicos, os isolados do vírus da febre aftosa dentro leite. Dentro de 24 horas, a salivação começa e as vesículas se
de um determinado sorotipo são classificados de acordo com seu desenvolvem na língua e gengivas.
topótipo (topótipo 5 “genótipos de vírus geográficos”) O animal pode abrir e fechar a boca com um som característico de
estalo. Vesículas também podem ocorrer na pele interdigital e na
(Fig. 26.4). Para o sorotipo O, existem pelo menos sete topótipos, banda coronária dos pés e nos tetos. As vesículas logo se rompem,
refletindo a ampla distribuição geográfica desse sorotipo na América produzindo grandes úlceras semelhantes a crateras (Fig. 26.5). Os
do Sul e em toda a África até o Sudeste Asiático. que estão na língua geralmente curam em poucos dias, mas os que
estão nos pés e nas cavidades nasais muitas vezes são infectados
O vírus da febre aftosa infecta uma grande variedade de espécies secundariamente por bactérias, resultando em claudicação
de animais domésticos e selvagens. Embora o cavalo seja refratário prolongada e secreção nasal mucopurulenta. Em bezerros com até
à infecção, bovinos, búfalos, ovinos, caprinos, lhamas, camelos e 6 meses de idade, o vírus da febre aftosa pode causar a morte por
suínos são suscetíveis e desenvolvem sinais clínicos, e mais de 70 lesão no miocárdio e miocardite. A mortalidade em bovinos adultos
espécies de mamíferos silvestres pertencentes a mais de 20 famílias é muito baixa, mas – embora o vírus não atravesse a placenta – o
também são suscetíveis. Em geral, os sinais clínicos são mais graves gado pode abortar, presumivelmente como
em
o vírus, a produção de altos títulos de vírus nas secreções

respiratórias, os grandes volumes de gotículas e aerossóis de vírus
excretados por animais infectados, a estabilidade do vírus em tais
gotículas, o ciclo de replicação rápido com rendimentos de vírus
muito altos e o curto período de incubação.
A febre aftosa é disseminada rapidamente dentro de uma
localidade pelo movimento de animais infectados e pela transmissão
mecânica em itens como roupas, sapatos, veículos e instrumentos
veterinários. A excreção do vírus por até 24 horas antes do início
dos sinais clínicos significa que a disseminação do vírus pode ter
ocorrido de uma fazenda antes que qualquer suspeita de doença
seja levantada. O envolvimento de ovelhas ou outros animais que
apresentam sinais mínimos de infecção também pode contribuir para
FIGURA 26.5 Úlcera de uma vesícula rompida na língua de uma vaca com febre a rápida disseminação do vírus.
aftosa. Cortesia de G. O'Sullivan, Universidade de Minnesota. Não foi até uma dramática epidemia de 1967-1968 na Inglaterra
que a possibilidade de transmissão aérea de longa distância foi
percebida. A propagação de longa distância depende da direção e
consequência de febre e estresse na vaca afetada, ao invés de velocidade do vento e é favorecida pela baixa temperatura, alta
infecção do próprio feto. Além disso, os animais afetados tornam-se umidade e céu nublado.
improdutivos ou pouco produtivos por longos períodos. Eles podem A propagação de longa distância é, portanto, mais provável de
comer pouco por uma semana após o início dos sinais clínicos e ocorrer em climas temperados do que em climas tropicais. Com
muitas vezes são muito mancos; mastites e abortos podem reduzir rígidos controles internacionais de movimentação de animais
ainda mais a produção de leite. Em áreas endêmicas, onde o gado domésticos para alimentação e seus produtos, a maioria das
pode ter imunidade parcial, a doença pode ser leve ou subclínica. introduções do vírus da febre aftosa em países não-zoóticos pode
ser atribuída à carne com osso sendo fornecida aos suínos ou,
raramente, à disseminação a longa distância de vírus por aerossóis.
suíno Já estão disponíveis técnicas moleculares que permitem a rápida
genotipagem (topotipagem) de vírus envolvidos em novos surtos, de
Em suínos, a claudicação é frequentemente o primeiro sinal de
modo que a fonte da infecção possa ser rastreada.
febre aftosa. As lesões nas patas podem ser graves e dolorosas o
suficiente para impedir que o porco fique de pé. As áreas desnudadas
entre as garras geralmente ficam infectadas com bactérias; isso Países com Doenças Endêmicas
causa supuração e, em alguns casos, perda da unha e claudicação
prolongada. As vesículas dentro da boca são geralmente menos A introdução de um tipo de vírus não presente anteriormente em um
proeminentes do que no gado, embora vesículas grandes, que se país ainda pode causar uma epizootia, porque o gado não terá
rompem rapidamente, muitas vezes se desenvolvam no focinho. adquirido imunidade por infecção natural ou por vacinação para o
novo sorotipo.
Outros animais Por exemplo, em 1961, a disseminação do SAT 1 da África através
dos países do Oriente Próximo – onde diferentes sorotipos do vírus
A doença clínica em ovinos, caprinos e ruminantes selvagens é
da febre aftosa eram endêmicos – foi mais dramática do que
geralmente mais branda do que em bovinos e é caracterizada por
qualquer disseminação registrada desse tipo na África. Em países
lesões nos pés acompanhadas de claudicação. Esses casos leves
subtropicais e tropicais, com raças de gado predominantemente
ou inaparentes em ovinos podem atrasar o diagnóstico inicial e
locais, as cepas endêmicas produzem apenas doença leve em gado
facilitar a disseminação geográfica da infecção em países não
autóctone, mas causam doença grave em raças européias
endêmicos, como ocorreu no Reino Unido em 2001.
introduzidas. Há uma variedade maior de tipos antigênicos de vírus
da febre aftosa na África e na Ásia do que no Oriente Médio e na
Países Livres de Doenças Endêmicas América do Sul. A grande população de vida selvagem que ocorre
Em países onde a febre aftosa não existia anteriormente ou foi na África pode contribuir para a manutenção e disseminação do
eliminada, uma epidemia pode se desenvolver rapidamente a partir vírus da febre aftosa. Em particular, o búfalo do Cabo Africano
da introdução do vírus em uma fazenda. Dentro de um curto período, (Syncerus caffer) é o hospedeiro natural para os sorotipos SATs 1,
muitas vezes medido em dias em vez de semanas, o surto pode se 2 e 3 do vírus. A transmissão do vírus ocorre entre búfalos africanos,
estender a tantas fazendas que as autoridades veterinárias têm mas a doença clínica não foi registrada; no entanto, o búfalo africano
dificuldade em controlar sua propagação. As razões para a rapidez não parece transmitir o vírus de forma eficiente ao gado doméstico.
da disseminação em populações tão suscetíveis são a natureza
altamente infecciosa da
A febre aftosa, mais do que qualquer outra doença, influenciou o mais rápido possível. Porque vários outros vírus (incluindo
o desenvolvimento de regulamentações internacionais destinadas estomatite vesicular, doença vesicular suína, exantema vesicular
a minimizar o risco de introdução de doenças animais em um e vírus Seneca Valley) podem produzir lesões vesiculares
país. Alguns países evitaram com sucesso a introdução da febre clinicamente semelhantes ou indistinguíveis em animais
aftosa, proibindo a importação de todos os animais e produtos domésticos, bem como causas não virais, por exemplo, certas
animais de países onde a doença existe. bactérias e compostos fotodinâmicos em Umbelíferas plantas
como o aipo infestadas com o fungo Sclerotinia sclerotiorum, a
confirmação por diagnóstico laboratorial é essencial. A história
de surtos de doenças e o envolvimento de diferentes espécies
podem ser indicadores valiosos para o diagnóstico (Tabela 26.4).
A principal via de infecção em ruminantes é através da inalação A febre aftosa é uma doença de notificação obrigatória na maioria
de gotículas, mas a ingestão de alimentos infectados, inoculação dos países; assim, sempre que uma doença vesicular de animais
com vacinas contaminadas, inseminação com sêmen contaminado domésticos é observada, ela deve ser comunicada imediatamente
e contato com roupas contaminadas, instrumentos veterinários e à autoridade governamental competente.
assim por diante podem produzir infecção. Em animais infectados Funcionários do governo coletam amostras para diagnóstico
pelo trato respiratório, a replicação inicial do vírus ocorre na de animais com sinais clínicos; o procedimento exato difere em
faringe, seguida de disseminação virêmica para outros tecidos e diferentes países. No início da infecção, as amostras devem
órgãos antes do início da doença clínica. A excreção do vírus incluir fluido vesicular, tecido epitelial da borda de vesículas
começa cerca de 24 horas antes do início da doença clínica e recentemente rompidas, sangue (em anticoagulante), leite e
continua por vários dias. Os aerossóis produzidos por animais soro. Em casos mais avançados, deve-se submeter os fluidos
infectados podem conter grandes quantidades de vírus, esofágicos/faríngeos coletados com um copo probang (escarro)
particularmente aqueles produzidos por suínos, enquanto os de ruminantes.
ovinos eram transmissores relativamente pobres por aerossol do Swabs faríngeos de suínos também devem ser coletados.
sorotipo O do vírus da febre aftosa que causou a epidemia de Normalmente, essas amostras são diluídas imediatamente com
2001 no Reino Unido. Grandes quantidades de vírus também um volume igual de meio de transporte de vírus contendo um
são excretadas no leite. A excreção do vírus em alto título nas estabilizador de proteína, como 10% de soro fetal bovino. Uma
gotículas e no leite tem importância para o controle da doença. característica crítica do meio de transporte é um sistema de
tamponamento que pode manter o pH na faixa de 7,2 a 7,6. De
O vírus da febre aftosa pode persistir na faringe de alguns animais mortos, amostras de tecido adicionais podem ser
animais por um período prolongado após a recuperação. O vírus coletadas de linfonodos, tireóide e coração. As amostras devem
pode ser detectável por longos períodos em bovinos (talvez até ser resfriadas rapidamente e transferidas para uma instalação
2 anos) após a exposição inicial à infecção; em ovinos, por cerca de diagnóstico o mais rápido possível. Se for previsto um atraso
de 6 meses. A persistência do vírus não ocorre em suínos. Este no transporte, as amostras devem ser congeladas (de preferência a 70°C).
estado de portador também foi
observado em animais selvagens, particularmente o búfalo-do-
cabo-africano, que é comumente infectado com mais de um dos
tipos de vírus SAT, mesmo em áreas onde a febre aftosa não
ocorre em bovinos. TABELA 26.4 Diagnóstico diferencial de doenças
vesiculares com base em doenças que ocorrem naturalmente
Os mecanismos pelos quais o vírus produz uma infecção
em diferentes espécies de animais domésticosa
persistente em ruminantes permanecem pouco caracterizados e
controversos. O vírus está presente na faringe de forma Doença Gado Ovelha Suíno Cavalo
infecciosa: se os fluidos faríngeos são inoculados em animais
Doença de pé e SS S R
suscetíveis, os receptores desenvolvem febre aftosa. Tentativas boca
de demonstrar que o gado transportador pode transmitir doenças, Doença vesicular RR S R
colocando-os em contato com animais suscetíveis, deram suína
resultados ambíguos, mas a transmissão do vírus de búfalos do Estomatite SS S S
vesicular
Cabo Africano persistentemente infectados para o gado tem sido
descrita. Exantema RR S R
vesicular de
suíno
Diagnóstico uma
R, resistente por exposição natural; S, suscetível por exposição natural.

b Agora extinto em suínos domésticos, mas o vírus ocorre em mamíferos marinhos e
O diagnóstico rápido da febre aftosa é de suma importância, possivelmente em suínos selvagens.
c
O vírus Seneca Valley também pode causar doença vesicular em suínos.
principalmente em países geralmente livres de infecção, para
que programas de controle possam ser implementados como
Está disponível uma série de testes de diagnóstico para a vitalício. Animais recuperados, no entanto, podem ser infectados
diferenciação das doenças vesiculares do gado, incluindo a febre aftosa. imediatamente com um dos outros sorotipos do vírus da febre aftosa e
A diferenciação rápida dos agentes causadores da doença vesicular está desenvolver doença clínica.
agora disponível usando ensaios de RT-PCR multiplex, e os testes de RT- A imunidade após a infecção natural estimulou as tentativas de
PCR também podem ser usados para identificar sorotipos específicos do desenvolver uma vacina eficaz. Como visto com infecções naturais, uma
vírus da febre aftosa. Os testes do tipo multiplex têm a vantagem de estratégia de vacina baseada em um único sorotipo não funcionará para
proporcionar a identificação dos agentes de doença “semelhantes” quando controlar infecções por outros sorotipos. Mesmo dentro de um sorotipo, a
o vírus da febre aftosa não é o agente etiológico, o que confere maior variação antigênica pode tornar uma vacina menos eficaz do que o
confiança na determinação de que a amostra é verdadeiramente negativa necessário para prevenir a infecção. Para bovinos em que ocorrem
para vírus da febre aftosa. Assim que a febre aftosa for confirmada em infecções persistentes ou crônicas, seria desejável uma imunidade estéril,
uma nova área, os testes de vigilância podem mudar exclusivamente para para garantir que os animais vacinados não espalhariam a infecção, mas
testes de RT-PCR de alto volume. a imunidade estéril é difícil de alcançar com o vírus da febre aftosa. As
vacinas inativadas contra o vírus da febre aftosa que são parcialmente
purificadas para remover as proteínas não estruturais do vírus são a
Um imunoensaio de captura (ELISA) também está disponível, pelo qual tecnologia de vacina predominante atualmente, e essas vacinas são
um diagnóstico pode ser feito em poucas horas, desde que o fluido usadas rotineiramente em muitas áreas endêmicas para reduzir os sinais
vesicular ou os tecidos contenham quantidades adequadas de antígeno. clínicos da doença, em vez de alcançar a erradicação. Existe um interesse
Este teste também pode ser usado para identificar qual dos sete tipos de contínuo nos Estados Unidos, em particular, para desenvolver vacinas de
vírus da febre aftosa é a causa da doença. subunidades vetoriais de adenovírus recombinantes, a fim de eliminar o
risco biológico de usar qualquer vírus vivo na produção de vacinas. Embora
ELISAs sensíveis também estão disponíveis para determinações de as vacinas atuais não sejam perfeitas, a vacinação combinada com
anticorpos específicos, e testes ELISA que detectam anticorpos para as controles de movimento pode ser eficaz.
proteínas não estruturais do vírus da febre aftosa foram desenvolvidos na
tentativa de distinguir animais vacinados com vacinas mortas daqueles
naturalmente infectados com o vírus da febre aftosa. vírus (DIVA). Os
ensaios de neutralização de vírus têm sido um dos pilares no diagnóstico Para países que têm um histórico sustentado de ausência de febre
sorológico do vírus da febre aftosa, mas o teste é complicado pela aftosa (por exemplo, os da América do Norte e Australásia), as análises
pluralidade de sorotipos virais. de custo-benefício justificam uma política de “eliminação” sempre que a
doença ocorre. Isso foi baseado no abate de animais afetados e expostos
Culturas de células são usadas para isolar vírus de amostras clínicas e na aplicação rígida de procedimentos de quarentena e restrições à
para confirmar a identidade do agente e obter isolados de vírus para movimentação para fora da área de quarentena. Esta foi a política utilizada
análise genética e antigênica. As culturas primárias de rim bovino, suíno no surto de 2001 no Reino Unido. A destruição de milhões de animais não
ou ovino são mais sensíveis do que as linhas celulares estabelecidas, infectados, em parte como resultado da falta de alimentos nas áreas de
como as células BHK-21 ou IB-RS-2. As culturas de células são geralmente quarentena, tornou o custo em termos de apoio público muito alto para
usadas para isolar o vírus de tecidos, sangue, leite e fluidos esofágicos ou continuar tal política. Assim, novos procedimentos de controle foram
faríngeos. O vírus isolado é identificado por ELISA, RT-PCR ou neutralização desenvolvidos usando vacinação de emergência nas áreas afetadas para
impedir a propagação do vírus.
testes.
Testes sorológicos baseados na detecção de anticorpos para proteínas
não estruturais podem ser usados para discriminar entre animais vacinados
Imunidade, Prevenção e Controle e infectados (DIVA) para fins de controle de movimento. As vacinações
A recuperação da febre aftosa clínica está correlacionada com o cessariam com o fim da epidemia.
desenvolvimento de uma resposta de anticorpos específica do vírus.
Os primeiros anticorpos IgM neutralizam o tipo homólogo de vírus e
também podem ser eficazes contra os tipos heterólogos.
Infecções humanas
Em contraste, a IgG produzida durante a convalescença é específica do
tipo e, em graus variados, específica do subtipo. Poucas informações As infecções humanas bastante raras com o vírus da febre aftosa são
estão disponíveis sobre o papel da imunoglobulina mediada por células frequentemente subclínicas, enquanto outras produzem sinais que se
nidade na recuperação da febre aftosa, mas como em outras infecções assemelham a infecções em animais. Os sinais clínicos incluem febre,
por picornavírus, assumiu-se que é de menor importância. O gado que se anorexia e vesiculação na pele e/ou membranas mucosas. Pode haver
recuperou da febre aftosa geralmente é imune à infecção com o mesmo lesões vesiculares primárias no local de exposição ao vírus (por exemplo,
sorotipo do vírus por um ano ou mais, mas a imunidade não é considerada abrasões na pele) e lesões vesiculares secundárias na boca e nas mãos
e pés. A maioria dos casos relatados ao longo dos anos ocorreu em ou miocardite intersticial difusa e necrose de células musculares
pessoas em contato próximo com animais infectados e em cardíacas e fibras de Purkinje. Os animais infectados também
trabalhadores de laboratório. O diagnóstico laboratorial é necessário apresentaram amigdalite necrosante e pancreatite intersticial
para confirmar casos humanos. A prevenção da infecção humana destacada por infiltrados de células mononucleares. Por coloração
baseia-se no controle da doença em animais e no uso de práticas e imuno-histoquímica, o antígeno viral foi localizado nas células do
equipamentos de Biossegurança Nível 2 nas instalações do laboratório. músculo cardíaco, além das células endoteliais dos vasos cardíacos.
A infecção pelo vírus da febre aftosa em humanos não deve ser Nas amígdalas e no pâncreas, o antígeno foi localizado nas células
confundida com a doença mão-pé-boca, que ocorre principalmente epiteliais, macrófagos e fibroblastos.
em crianças e é causada pelo cox sackievirus A16.
Diagnóstico
VÍRUS DA ENCEFALOMIOCARDITE Testes laboratoriais são necessários para confirmar infecções pelo
vírus da encefalomiocardite (EMCV-1) em animais. O antígeno viral
(CARDIOVÍRUS A) E OUTROS
pode ser detectado no tecido por imunofluorescência ou por
CARDIOVÍRUS imunohistoquímica, e o próprio vírus pode ser isolado em inúmeras
linhagens celulares, incluindo células Vero e células de origem de
camundongo. O teste RT-PCR não é comumente aplicado, mas pode
Os hospedeiros naturais do vírus da encefalomiocardite (agora ser usado para identificar um agente isolado de casos clínicos. A
designado como cardiovírus A) são os roedores. Existem dois infecção induz uma forte resposta de anticorpos neutralizantes do
sorotipos conhecidos do vírus, especificamente, o vírus da soro que pode ser usada em contatos ou companheiros de rebanho
encefalomiocardite 1 (EMCV-1) e 2 (EMCV-2), com o segundo para definir a exposição ao EMCV-1.
sorotipo recentemente identificado em um camundongo de madeira
na Alemanha. O vírus é transmitido de roedores para muitos animais
diferentes, incluindo humanos, macacos, cavalos, bovinos e suínos. Imunidade, Prevenção e Controle
Epidemias graves de miocardite, com fatalidades, foram A transmissão do vírus da encefalomiocardite é feita por fezes de
ocasionalmente relatadas em espécies de suínos e animais selvagens, roedores que contaminam suprimentos de alimentos, fezes em
geralmente em associação com infestações graves de camundongos situações de surto de rebanho e talvez pela ingestão de roedores infectados.
ou, menos comumente, de ratos. Houve perdas significativas de A eliminação de roedores do suprimento de ração é um ponto de
elefantes no Parque Nacional Kruger na África do Sul atribuídas à controle crítico, principalmente nas operações de suínos. Devido às
infecção por EMCV-1. perdas em parques zoológicos, foram desenvolvidas vacinas
Animais em parques zoológicos parecem estar mais em risco, talvez experimentais que mostraram proteção em elefantes.
por causa da oportunidade de contato com roedores, mas talvez
também por causa da vigilância aprimorada desses animais. O vírus
frequentemente contamina os suprimentos de ração como resultado O ILOVÍRUS (CARDIOVÍRUS B)
de fezes de roedores deixadas por roedores forrageadores. Além da E CARDIOVÍRUS C
miocardite, os rebanhos suínos frequentemente apresentam perdas A espécie cardiovírus B consiste em pelo menos 15 vírus distintos e
reprodutivas devido a infecções por EMCV-1. O vírus tem sido inclui o vírus da encefalomielite do camundongo de Theiler, que é um
associado à meningoencefalite não supurativa em cães e gatos. vírus entérico comum de camundongos que pode se espalhar para o
Dados os relatos bastante esporádicos de infecção pelo vírus da sistema nervoso central, onde causa várias síndromes neurológicas.
encefalomielite em animais domésticos e selvagens, é provável que Existem dois sorogrupos principais do vírus, incluindo GD VII (vírus
a doença associada seja subnotificada. GD VII e FA) e TO (vírus TO, DA e BeAn8386).
Ratos, hamsters e porquinhos-da-índia também podem estar

infectados com o vírus da encefalomielite de camundongo ou vírus
Patogênese e Patologia relacionados. A doença clínica foi relatada apenas em camundongos,
A infecção pelo vírus é por via oral, com replicação do vírus nas nos quais a maioria das infecções é subclínica, mas os camundongos
células epiteliais do trato alimentar. A viremia foi detectada dentro de infectados podem raramente desenvolver poliomielite, com paresia posterior.
1 dia após uma infecção experimental de porcas prenhes e durou 8 A doença clínica é mais frequentemente associada à DG VII
dias. O vírus também foi detectado nas fezes por pelo menos 7 dias. sorotipos do vírus. A doença neurológica ocorre muito raramente e
Em leitões infectados com o vírus da encefalomiocardite (EMCV-1), depende da cepa do vírus, idade do camundongo e cepa do
o vírus foi isolado de todos os tecidos 2 dias após a infecção. camundongo. Presume-se que o envolvimento do sistema nervoso
Histologicamente, os animais infectados apresentaram seja o resultado de viremia e pode resultar em encefalomielite aguda
e mielite desmielinizante.
A desmielinização é devida à infecção lítica direta de neurônios e PICORNAVÍRUS DE SUÍNOS

oligodendróglia e à destruição secundária imunomediada de células
infectadas. O vírus da encefalomielite do camundongo infecta os Os suínos podem estar infectados com uma grande variedade de
enterócitos intestinais e é eliminado nas fezes de forma intermitente. picornavírus, além do vírus da febre aftosa e do vírus da
A infecção é tipicamente persistente e os animais soropositivos devem encefalomiocardite.
ser considerados ativamente infectados.
Este vírus pode ser um problema importante em colônias de

VÍRUS DA DOENÇA VESICULAR SUÍNA
camundongos, onde sua presença pode interferir em programas de
pesquisa. Sua presença em uma colônia de camundongos pode ser (ENTEROVÍRUS B)
detectada com testes de vigilância usando painéis de teste de A doença vesicular suína foi reconhecida pela primeira vez na Itália
diagnóstico para vírus comuns de camundongos. O diagnóstico em 1966, e desde 1972 tem sido relatada esporadicamente em outros
envolve sorologia (inibição da hemaglutinação, neutralização, ELISA), países europeus e asiáticos. A Itália continua sendo o único país onde
que pode ser apoiada pelo isolamento confirmatório do vírus em cultura deocélulas murinas.
vírus parece ser endêmico.
O controle envolve um alto nível de saneamento, vigilância diagnóstica O vírus da doença vesicular suína (agora classificado como espécie
e prevenção de roedores selvagens que entram nas colônias. Enterovirus B) é geneticamente muito semelhante ao coxsackievirus
Os teilovírus se espalham lentamente entre os roedores, geralmente humano B5. Estima-se que o coxsackievirus humano B5 infectou
resultando em uma baixa taxa de soroconversão dentro de uma suínos pela primeira vez entre 1945 e 1956, documentando uma
população infectada. Os teilovírus murinos reagem sorologicamente instância de um vírus passando de humanos para animais
com o vírus da encefalomielocardite, mas o último vírus é raro em (antroponose) e estabelecendo uma nova linhagem.
populações de roedores de laboratório.
Cardiovírus C foi descoberto em ratos marrons de laboratório
(Rattus norvegicus), mas é de significado patogênico incerto.

Não há evidências de que o vírus da doença vesicular suína exista em
qualquer país sem que a doença clínica tenha sido relatada. Devido à
OUTROS PICORNAVÍRUS DE sua resistência ao baixo pH e temperatura ambiente, o vírus é
transmitido facilmente entre países em carne infectada. Vários produtos
GADO (ENTERO BOVINO- E
suínos preparados sem tratamento térmico, como salame, podem
VÍRUS DE RINITE [AFTO]) abrigar vírus por vários meses. A carne de porco fresca infectada com
Vários picornavírus, além do vírus da febre aftosa, são onipresentes o vírus da doença vesicular suína pode ser um perigo adicional dentro
nas populações de bovinos em todo o mundo. Membros de duas de um país e retardar a erradicação da doença, pois as carcaças
espécies de vírus do gênero Enterovirus foram identificados em infectadas podem ser colocadas inconscientemente em armazenamento
bovinos; enterovírus E inclui três sorotipos de enterovírus isolados de refrigerado por meses ou anos; quando liberada, essa carne infectada
bovinos e um quarto sorotipo identificado em esgoto. A espécie pode dar origem a novos surtos.
enterovi rus F inclui cinco sorotipos de vírus de bovinos e um sexto
sorotipo de um gambá (Trichosurus vulpecula) na Nova Zelândia. Em pH neutro e temperatura de 4°C, o vírus sobreviveu por mais
Ambas as espécies são comumente encontradas em bovinos de 160 dias sem perda de título. As condições encontradas em muitas
saudáveis, bem como em bovinos com vários sinais clínicos, portanto, fazendas de suínos são, portanto, propícias à contaminação grosseira
seu significado patogênico permanece conjectural. e persistente do meio ambiente. Como o vírus é tão estável, é
extremamente difícil descontaminar as instalações infectadas,
principalmente onde os suínos foram alojados no solo.
O vírus da rinite A bovina e o vírus da rinite B bovina são espécies
de vírus distintas no gênero Aphthovirus. Esses dois vírus são A doença é frequentemente detectada pelo aparecimento súbito de
relativamente pouco estudados, mas contribuem potencialmente para claudicação em vários suínos em um rebanho. Os suínos afetados
o complexo de doenças respiratórias bovinas. têm uma febre transitória, e vesículas aparecem na junção entre o
Existem dois sorotipos do vírus da rinite bovina A (designados como calcanhar e a banda coronária e então se espalham para circundar o
BRAV-1 e BRAV-2) e apenas um único sorotipo do vírus da rinite dedo. Em casos graves, os suínos são muito mancos e a recuperação
bovina B. Esses vírus foram isolados de bovinos com rinite, bem como é prolongada. Em cerca de 10% dos casos, as lesões são encontradas
de bovinos sem sinais de doença respiratória. Infecções experimentais no focinho, lábios e língua. Ocasionalmente, alguns suínos infectados
de bovinos com esses vírus produziram sinais inconsistentes de desenvolvem sinais de encefalomielite, como ataxia, andar em círculos
doenças respiratórias. e convulsões. Infecções subclínicas também ocorrem.
Patogênese e Patologia Doença Humana
Em condições naturais, os suínos podem ser infectados pela via O vírus da doença vesicular suína ocasionalmente causa uma
fecal oral, com a replicação do vírus ocorrendo predominantemente doença “semelhante à gripe” em humanos. O fato de ser uma
no trato gastrointestinal. A infecção provavelmente também ocorre zoonose é consistente com sua origem a partir do humano cox
através da pele danificada, particularmente abrasões ao redor sackievirus B5.
dos pés, e através da ingestão de lixo infectado. Os porcos
colocados em um ambiente contaminado por vírus tornaram-se
virêmicos em 24 horas e a formação de vesículas começou no
TESCHOVÍRUS PORCINO 1 (TESCHOVÍRUS A)
dia 2 após a exposição. As vesículas contêm títulos muito Os teschovírus suínos (agora designados como a espécie
elevados de vírus e grandes quantidades de vírus são excretadas teschovírus A) (Tabela 26.1) são um grupo ubíquo de vírus
nas fezes, sendo o vírus detectado nas fezes até 2 meses após a encontrados na maioria dos rebanhos suínos comerciais. Esses
infecção. Animais portadores foram detectados raramente. A vírus foram incriminados como potenciais agentes causadores de
coloração imuno-histoquímica de cortes de tecidos infectados uma ampla variedade de doenças clínicas, incluindo diarréia,
mostrou forte coloração de células epiteliais, com possível perdas reprodutivas de natimortos, mumificação fetal, morte
envolvimento de células dendríticas. embrionária e infertilidade (a chamada síndrome SMEDI) e
pneumonia, pericardite, miocardite e polioencefalomielite. . No
entanto, falta uma prova definitiva do papel causal dos teschovírus
suínos na maioria dessas doenças, devido à presença frequente
Diagnóstico de vários agentes infecciosos e à alta taxa de infecções por
Como a doença vesicular suína não pode ser diferenciada teschovírus em suínos normais.
clinicamente de outras doenças vesiculares suínas, incluindo a
febre aftosa, o diagnóstico laboratorial é essencial (Tabela 26.4). A polioencefalomielite suína foi reconhecida pela primeira vez
Uma variedade de testes laboratoriais rápidos estão disponíveis na cidade de Teschen - no que hoje é a República Tcheca - em
para distinguir as doenças vesiculares. Se estiver disponível 1930. A doença foi descrita como uma encefalomielite não
fluido vesicular ou epitélio suficiente, um ELISA pode ser usado supurativa particularmente virulenta, altamente fatal, na qual as
para detectar o antígeno e estabelecer um diagnóstico dentro de lesões estavam presentes em todo o sistema nervoso central.
4 a 24 horas. Testes de RT-PCR específicos para vírus da doença Esta forma grave da doença ainda é reconhecida, embora formas
vesicular suína podem detectar rapidamente o vírus em material menos graves, referidas originalmente como doença de Talfan no
clínico; no entanto, os ensaios multiplexados estão ganhando Reino Unido e como paresia posterior endêmica na Dinamarca,
popularidade porque esse tipo de teste pode identificar sejam mais comuns e ocorram em todo o mundo. Outros sorotipos
especificamente o agente causador do evento clínico, em vez de de teschovírus suíno (2, 3, 5) também foram detectados nos
simplesmente descartar um único agente. Ensaios de microarray surtos da doença menos grave.
estão sendo desenvolvidos para o mesmo propósito, com
potencial para rastrear ainda mais patógenos do que podem ser
detectados por ensaios de PCR multiplex.
Características Clínicas e Epidemiologia A
O vírus da doença vesicular suína cresce bem em culturas de transmissão do teschovirus A (teschovirus suíno 1) é por via
células renais de suínos, produzindo um efeito citopático, às fecal oral. Após um período de incubação de 4 a 28 dias, os
vezes tão cedo quanto 6 horas após a inoculação. O vírus sinais iniciais incluem febre, anorexia e depressão, seguidos
também pode ser isolado pela inoculação intracerebral de de tremores e incoordenação, geralmente começando pelos
camundongos recém-nascidos, que desenvolvem paralisia e morrem. membros posteriores. Inicialmente, os membros podem ficar
rígidos, seguidos de paralisia e prostração, convulsões,
coma e morte. Pode haver respostas aprimoradas ao toque
e ao som, paralisia dos músculos faciais e perda da voz. Em
Imunidade, Prevenção e Controle surtos graves a mortalidade pode chegar a 75%. Nas formas
A doença vesicular suína não é uma doença economicamente mais leves da doença, os sinais clínicos são limitados à
importante, e sua importância historicamente esteve ligada à sua ataxia associada à paresia dos membros posteriores, da
apresentação clínica, que é semelhante à da febre aftosa. Com o qual os suínos geralmente se recuperam completamente em poucos dias.
advento de testes diagnósticos mais rápidos e confiáveis, essa
causa de preocupação está diminuindo. A restrição da circulação
Patogênese e Patologia A
de animais infectados e produtos cárneos é o único meio
disponível para controlar a doença vesicular suína, portanto, é patogenicidade de cepas individuais de teschovirus A varia
uma doença de notificação obrigatória e os países mais afetados e a gravidade da doença também é influenciada pela idade,
optaram por eliminar o vírus usando programas de abate. sendo mais grave em suínos jovens. O vírus
replica-se inicialmente no trato alimentar e tecidos linfoides Os EUA sugerem um aumento na prevalência do vírus em
associados, seguido por viremia e invasão do sistema nervoso rebanhos suínos.
central. A viremia aparentemente não ocorre com vírus que não
produzem doença do sistema nervoso central. Histologicamente,
as lesões assemelham-se às de outras encefalomielites virais,
OUTROS PICORNAVÍRUS DE SUÍNOS
com manguito perivascular, degeneração neuronal e gliose. A A polioencefalomielite foi descrita em suínos em crescimento
extensão das lesões é paralela à gravidade da doença clínica e, infectados com um picornavírus neuroinvasivo mais intimamente
em casos extremos, envolve toda a medula espinhal, cérebro e relacionado aos do gênero Sapelovirus.
meninges.
PICORNAVÍRUS DE CAVALOS (EQUINOS

VÍRUS DE RINITE A [AFTOVÍRUS]
Diagnóstico
E B [ERBOVÍRUS])
A polioencefalomielite causada pelo teschovírus A deve ser
A infecção pelo vírus da rinite A (anteriormente rinovírus eqüino 1)
diferenciada de outras encefalomielites virais, incluindo pseudo-
é prevalente em cavalos. O vírus é classificado como uma espécie
raiva, encefalomielite hemaglutinante e raiva. Ensaios de RT-PCR
do gênero Aphthovirus, pois possui propriedades físico-químicas
específicos para vírus são agora usados para detectar o vírus em
(por exemplo, labilidade ácida) diferentes das dos rinovírus
material clínico, bem como para identificar isolados de vírus. Os
humanos, mas semelhantes às do vírus da febre aftosa.
teschovírus suínos são isolados prontamente em culturas de
A infecção de cavalos pelo vírus da rinite A equina pode produzir
células porcinas, com ensaios de neutralização sendo usados
uma infecção aguda do trato respiratório superior 3 a 8 dias após
para tipagem. A coloração imunofluorescente ou imuno-
a infecção, com sinais clínicos incluindo secreção nasal, faringite,
histoquímica de amostras de tecido também pode ser usada para
linfadenite e tosse. O vírus pode ser detectado em secreções
diagnosticar infecções por tescovírus suíno.
nasais, sangue, fezes e urina. A disseminação do vírus na urina
pode ser prolongada. Estudos de soroprevalência indicam que,
Imunidade, Prevenção e Controle em cavalos mais velhos, cerca de 50% ou mais foram infectados
com o vírus anteriormente, embora muitos animais infectados não
Vacinas de vírus inativados e atenuados, comparáveis às vacinas
apresentem sinais clínicos. Recentemente, descobriu-se que o
Salk e Sabin para poliomielite humana, estão disponíveis
vírus da rinite A equina pode infectar camelídeos do Novo e do Velho Mundo.
comercialmente para prevenção de doença induzida por
Além disso, a infecção dos camelídeos do Novo Mundo pode
teschovírus A. A vacinação universal não é praticada, porque o
controle em unidades intensivas de suínos muitas vezes é produzir uma síndrome debilitante na qual os animais se tornam
hiperglicêmicos, talvez por causa da destruição induzida por vírus
alcançado satisfatoriamente por quarentena e higiene. Em caso
das células das ilhotas do pâncreas. Infecção semelhante das
de surto, a vacinação em anel com abate do rebanho infectado
tem sido utilizada para eliminar a infecção. células das ilhotas pancreáticas foi descrita em caprinos infectados
com o vírus da febre aftosa.
Nas formas menos graves da doença, a infecção natural das
O vírus da rinite B equina (anteriormente rinovírus 2 eqüino) é
porcas antes da idade reprodutiva tem sido usada para controlar
o único membro e espécie tipo (designado erbovírus A) do gênero
as perdas nos suínos jovens.
Erbovirus, com três sorotipos reconhecidos (designados como
vírus da rinite B equina 1, 2 e 3) que se distinguem no com base
VÍRUS DO SENECA VALLEY na sua labilidade/estabilidade ácida, sequências genéticas e
neutralização por anti-soros específicos do tipo. Os vírus da rinite
O vírus Seneca Valley é o único membro do gênero Senecavirus.
Foi identificado pela primeira vez como um contaminante em B equina podem causar doença respiratória superior leve em
cavalos, mas sua importância como patógenos não foi firmemente
cultura de células, mas agora acredita-se que suínos e talvez
estabelecida.
bovinos sirvam como hospedeiros naturais. O vírus Seneca Valley
Os vírus têm distribuição mundial e as taxas de soroprevalência
está agora ligado a duas síndromes clínicas em suínos –
em populações não isoladas são altas.
especificamente, doença vesicular idiopática suína e perda
neonatal epidêmica (mas transitória). Como o vírus Seneca Valley
pode causar uma doença vesicular em suínos adultos que imita a
PICORNAVÍRUS DE AVES
febre aftosa – com vesículas e erosões coalescentes do focinho e
das bandas coronárias, claudicação aguda, anorexia e febre –
VÍRUS DA ENCEFALOMIELITE AVIÁRIA
são necessários exames laboratoriais relevantes para identificar
quais dos vários agentes está causando doença vesicular em
(TREMOVÍRUS A)
suínos. A doença havia sido descrita na Australásia, América do O vírus da encefalomielite aviária, que agora é designado como
Norte e Europa, mas relatos recentes do Brasil e do tremovírus A, é atualmente a espécie tipo e único membro
do gênero Tremovirus. O vírus foi classificado primeiramente no a cromatólise dos neurônios na medula oblonga é fortemente sugestiva
gênero Enterovirus e, posteriormente, no gênero Hepatovirus, que de encefalomielite aviária.
contém apenas o vírus da hepatite A humana. Dados completos de
sequência genômica agora definem diferenças suficientes na estrutura
Diagnóstico
do sítio de entrada do ribossomo interno do vírus (IRES) e suas
proteínas do capsídeo (2A, 2B e 3A) que justificam a classificação em Os sinais clínicos e as lesões histopatológicas são sugestivos de
um gênero distinto. encefalomielite aviária, e a coloração de tecidos de pintos afetados
por imunofluorescência é amplamente utilizada para o diagnóstico
definitivo. O vírus pode ser isolado em cultura de células ou inoculando,
pela via do saco vitelino, 5 ovos embrionados de galinha com 7 dias
A encefalomielite aviária foi descrita pela primeira vez nos estados da de idade obtidos de galinhas livres de anticorpos; os pintos podem
Nova Inglaterra dos Estados Unidos em 1930 e agora é reconhecida eclodir e são observados por 7 dias quanto a sinais de encefalomielite.
mundialmente. Sua história natural é muito semelhante à da poliomielite Os métodos de detecção molecular baseados na amplificação por RT-
humana e da polioencefalomielite suína. A encefalomielite aviária PCR estão substituindo o isolamento tradicional de vírus. A avaliação
ocorre em galinhas de 1 a 21 dias de idade, mas o vírus não é do status do lote pode ser feita por vários testes sorológicos, mas os
patogênico em galinhas mais velhas. Existe apenas um único tipo testes ELISA usando antígenos purificados ou recombinantes estão
antigênico, mas as cepas variam em virulência. Com o advento da se tornando o padrão. A encefalomielite aviária deve ser diferenciada
vacinação de aves reprodutoras, a doença clínica passou a ser rara. da doença de Newcastle, bem como de uma série de causas não
O vírus da encefalomielite aviária produz encefalomielite relativamente virais de doença do sistema nervoso central em galinhas.
leve em codornas japonesas, perus, pombos e faisões; outras espécies
de aves são susceptíveis após infecção experimental.
Alta morbidade e mortalidade ocorrem em aves jovens quando o

vírus da encefalomielite aviária é introduzido pela primeira vez em um
lote. O principal modo de transmissão é por via fecal oral, embora a O controle da encefalomielite aviária pode ser alcançado por
transmissão via ovo possa ocorrer em associação com a breve fase despovoamento ou vacinação. Estão disponíveis vacinas de vírus
virêmica da doença em galinhas poedeiras. Ovos de poedeiras atenuados administradas na água potável.
infectadas apresentam uma eclodibilidade reduzida e uma maior perda As vacinas são administradas após as galinhas atingirem 8 semanas
de pintinhos eclodidos. de idade, mas pelo menos 4 semanas antes do início da postura dos
Uma vez que o vírus se estabeleceu em um lote, as perdas continuam ovos, e são projetadas para fornecer proteção aos pintinhos durante
com uma incidência bastante reduzida, porque o anticorpo materno os primeiros 21 dias após a eclosão, garantindo que níveis adequados
fornece proteção para os pintinhos durante seus primeiros 21 dias de anticorpos específicos sejam transferidos do galinhas para filhotes
críticos após a eclosão. descendentes. Essas vacinas não são administradas diretamente aos
Após um período de incubação de 1 7 dias após a transmissão pintinhos, pois podem não ser suficientemente atenuadas; além disso,
vertical do vírus da encefalomielite aviária e aproximadamente 11 dias não há tempo suficiente para fornecer proteção aos pintinhos nascidos
após a transmissão horizontal, ocorre a doença caracterizada por em um ambiente altamente contaminado. As vacinas inativadas
embotamento, ataxia progressiva, tremores (particularmente de também estão disponíveis e são preferidas quando as aves imunizadas
cabeça e pescoço), perda de peso, cegueira , paralisia e, em casos são alojadas nas proximidades de galinhas não imunizadas.
graves, prostração, coma e morte.
As aves que se recuperam têm déficits no sistema nervoso central e As vacinas também são usadas para controlar a encefalomielite
geralmente são destruídas. As poedeiras suscetíveis (soronegativas) aviária em codornas e perus.
que se infectam com o vírus podem apresentar uma produção de ovos
deprimida de 5 a 10%, mas sem sinais evidentes. VÍRUS DA HEPATITE DE PATO
(AVIHEPATOVÍRUS A)
A entidade clínica “hepatite de pato” pode ser causada por pelo menos
Na necropsia, não há lesões macroscópicas óbvias de aves com três vírus diferentes: vírus da hepatite de pato I, II ou III. Os vírus da
encefalomielite aviária. Lesões histológicas típicas de encefalite viral, hepatite do pato II e III são agora classificados como membros da
mas não diagnósticas de encefalomielite aviária, estão presentes em família Astroviridae (ver Capítulo 27: Caliciviridae e Astroviridae),
todo o sistema nervoso central, sem envolvimento do sistema nervoso enquanto o vírus da hepatite do pato I (vírus da hepatite A do pato), é
periférico. As lesões incluem encefalomielite disseminada não um picornavírus agora classificado como avihepatovirus A, a espécie
purulenta (inflamação de células mononucleares) e ganglionite dos tipo do gênero Avihepatovirus. Existem atualmente três tipos geno
gânglios da raiz dorsal. Central reconhecidos de vírus da hepatite A de pato (DHAV-1, DHAV-2 e
DHAV-3), e DHAV-1 é sorologicamente distinto de DHAV-2 e -3. O VÍRUS DA HEPATITE DA TURQUIA

genótipo DHAV-3 é a causa aparente da hepatite hemorrágica do
(MELEGRIVÍRUS A)
ganso na China.
Em 1959, um picornavírus foi identificado em perus com necrose
hepática multifocal, com ou sem necrose pancreática concomitante.
Características Clínicas e Epidemiologia As infecções em galinhas reprodutoras de perus podem incluir
A hepatite do pato causada pelo vírus da hepatite A do pato foi redução da produção de ovos e redução da fertilidade e eclodibilidade
reconhecida pela primeira vez em 1945 entre os patos criados em dos ovos. Em perus com menos de 5 semanas de idade, a morbidade
Long Island, Nova York. A doença ocorre em patos com menos de pode ser de 100% e a mortalidade tão alta quanto 25%.
21 dias, após um período de incubação de 1 5 dias. Patos adultos Infecções em perus com mais de 6 semanas de idade não causam
não apresentam sinais de infecção e a produção de ovos não é afetada. mortalidade e a maioria das infecções é subclínica, mas a doença
O curso da doença em uma ninhada de patos é muitas vezes clínica em aves infectadas pelo vírus desta idade ocorre em
dramaticamente rápido, ocorrendo em um período de 3 a 4 dias, associação com infecções concomitantes mal definidas ou
com uma taxa de mortalidade próxima de 100%. Patos afetados estressores ambientais. A infecção pelo vírus foi descrita na América
tendem a ficar parados com os olhos parcialmente fechados, cair do Norte e na Europa. Recentemente, o vírus foi classificado como
melegrivirus A, a espécie tipo e único membro do gênero Megrivirus.
para um lado, remar espasmodicamente e morrer. Pode haver alguma diarreia.
Além de patos, gansos, faisões, codornas japonesas, perus e O vírus pode ser isolado em ovos de galinha embrionados após a
pintinhos de pintadas e codornas, mas não galinhas, são suscetíveis inoculação do saco vitelino.
à infecção experimental.
Patogênese e Patologia OUTROS PICORNAVÍRUS AVIÁRIOS

Na necropsia, o fígado está aumentado, edemaciado e mosqueado Com o advento do sequenciamento de próxima geração, os vírus
com hemorragias pontuais ou equimóticas. O baço e os rins também do tipo picorna estão sendo identificados individualmente ou como
podem estar aumentados. Histologicamente, há extensa necrose parte do maior metabioma das aves. Muitos foram provisoriamente
hepática. Colangite e proliferação do epitélio do ducto biliar ocorrem classificados com base em sequências genômicas parciais ou
em aves que sobrevivem à infecção. completas, mas falta uma classificação definitiva. Identificações
recentes incluem: avihepatoviruses e avisiviruses em perus jovens
com doença entérica, um gallivirus em galinhas; megrivírus em
galinhas e patos, um kobuvírus em rolos europeus (Coracias
Diagnóstico
garrulous), um oscivírus em galinhas com diarréia e sapelovírus em
A história, os sinais clínicos e os achados de necropsia característicos codornas e pombos japoneses. Um picornavírus semelhante a
são sugestivos de infecção pelo vírus da hepatite do pato; a membros do gênero Megrivirus foi isolado de galinhas com
imunofluorescência fornece um diagnóstico rápido e definitivo. proventriculite transmissível.
O vírus pode ser isolado em cultura de células (culturas de
hepatócitos de pato) ou por inoculação em saco alantóide de pato
embrionado com 10 dias de idade (preferencial) ou ovos de galinha.
Quando subseqüentemente velados, os ovos infectados geralmente PICORNAVÍRUS DE PEIXES
apresentam uma descoloração esverdeada característica dos fluidos
embrionários, e a maioria morre dentro de 4 dias após a inoculação. Historicamente, vários vírus pequenos e redondos de peixes foram
Testes sorológicos de bandos afetados têm sido de valor limitado. A descritos como “tipo picornavírus”. Alguns deles já foram atribuídos
hepatite do pato deve ser diferenciada de outras causas de alta a outras famílias, como Nodaviridae ou Hepeviridae (ver Capítulo
mortalidade em patinhos jovens, incluindo aflatoxicose e salmonelose. 30: Outros vírus: Hepeviridae, Hepadnaviridae, Deltaviruses,
Nodaviridae e Unclassified Viruses). Mais recentemente, vários
novos vírus de peixes foram identificados e seu genoma sequenciado
para confirmar que eles são membros genuínos da família
Imunidade, Prevenção e Controle Picornaviridae. No entanto, os picornavírus de peixes normalmente
Patos recuperados são imunes. O soro hiperimune tem sido usado compartilham pouca identidade de sequência com os vírus membros
com sucesso para reduzir as perdas durante os surtos. dos gêneros atualmente estabelecidos da família e apenas identidade
Vacinas de vírus atenuados estão disponíveis comercialmente e são limitada entre eles. É provável, portanto, que esses vírus sejam
usadas de acordo com os mesmos princípios já delineados para designados como espécies de vírus únicas em novos gêneros.
vacinas de encefalomielite aviária. A vacina agora é usada quase Embora alguns desses agentes tenham sido
exclusivamente em reprodutores, para garantir a transmissão de
anticorpos passivos para a progênie.
isolados de animais doentes e infecções experimentais demonstraram PICORNAVÍRUS DE NÃO HUMANOS

que podem produzir doenças em certas espécies de peixes, outros PRIMATAS
foram recuperados de peixes aparentemente normais e parecem ser
amplamente distribuídos na natureza. Mais de 20 picornavírus foram identificados em primatas não
humanos, e o número desses vírus só aumentará com mais
O picornavírus 1 da enguia foi isolado em 2005 de uma enguia investigações. Muitos desses picor navírus vieram de animais ou
tecidos usados para
europeia doente (Anguilla anguilla) coletada durante um surto de
doença entre enguias selvagens e cultivadas na região do Lago propósitos de pesquisa. Como seria de esperar, alguns dos isolados
Constança, na Alemanha. Enguias doentes apresentaram aumento apresentam um elevado grau de identidade de sequências com vírus
da produção de muco com vermelhidão e ulceração da pele. Embora de origem humana, tendo sido observado o potencial zoonótico
o surto tenha sido associado a infecções bacterianas e de herpesvírus, destes vírus. Em um estudo de um centro de primatas, 66% das
um picornavírus foi isolado usando uma linhagem de células de amostras fecais coletadas de animais com doença diarreica foram
enguia e mostrou produzir mortalidade após infecção experimental positivas para um enterovírus símio.
de enguias jovens. No entanto, como acontece com os enterovírus humanos, a maioria
As enguias moribundas apresentaram pequenas áreas de necrose dos isolados de símios veio de animais saudáveis e as ligações com
focal no fígado com infiltração de linfócitos e macrófagos, bem como a doença clínica não são fortes.
vacuolização e degeneração do epitélio tubular renal. O vírus foi re-
isolado de todas as enguias infectadas.
OUTROS PICORNAVÍRUS
O picornavírus bluegill foi isolado em 2001 de bluegill (Lepomis
macrochirus) envolvido em uma morte de peixes no norte de O gênero Kobuvirus inclui três espécies de picornavirus, aichivirus
Wisconsin, Estados Unidos. O vírus isolado causou doença e A, B e C. Aichivirus A inclui o Aichi virus que tem sido associado a
mortalidade elevada em bluegills experimentalmente infectados. doenças diarreicas em humanos, com uma forte ligação com o
Enquanto alguns peixes infectados não apresentavam sinais clínicos consumo de mariscos. Esta espécie também inclui o kobuvirus 1
óbvios, outros desenvolveram hemorragias nas barbatanas e órgãos canino, o kobuvirus 1 felino e o kobuvirus 1 murino e estes também
internos, exoftalmia e ascite. Um ensaio de RT-PCR confirmou a têm sido associados à diarreia, embora também ocorram infecções
infecção generalizada de estoques selvagens de bluegill, bem como assintomáticas.
de outras espécies de peixes. A espécie aichivirus B inclui um vírus que era anteriormente
Carp picornavirus 1 foi recuperado em 2006 de uma carpa conhecido como kobuvirus bovino e foi identificado pela primeira vez
comum assintomática (Cyprinus carpio) na Europa que morreu após como um contaminante de cultura de células. Testes subsequentes
um derramamento de estrume em um tanque de peixes. demonstraram uma alta soroprevalência de anticorpos neutralizantes
A infecção experimental de carpas livres de patógenos mostrou que em bovinos (60%) no Japão. O teste RT-PCR de amostras fecais de
o vírus pode ser isolado apenas de órgãos internos após a injeção, bezerros com diarreia na Tailândia mostrou uma taxa de infecção de
mas não após exposição à água. 8%. O kobuvírus bovino pode representar um dos “vírus redondos
Peixes infectados experimentalmente permaneceram assintomáticos. pequenos” observados por microscopia eletrônica em amostras fecais
A análise de sequência mostrou que o picornavírus 1 da carpa está de bovinos, mas um vínculo causal com a doença não foi
mais intimamente relacionado ao picornavírus bluegill, mas com uma definitivamente estabelecido. O Aichivirus C contém o kobuvirus
organização genômica única por ter dois motivos de sequência suíno como o único membro e foi detectado em amostras fecais de
semelhantes ao aftovírus 2A. suínos por sequenciamento de próxima geração e métodos de
Fathead minnow picornavirus foi isolado de estoques selvagens detecção molecular, como PCR.
e comerciais de fathead minnow À medida que mais estudos são realizados em espécies
(Pimephales promelas) e outras espécies de peixinhos nos Estados selvagens e como o sequenciamento de próxima geração é usado
Unidos. Esses peixes são frequentemente coletados na natureza ou para analisar os componentes de um amplo espectro de microbiomas,
comprados para uso como isca na pesca recreativa e como espécies é certo que novos picornavírus serão descobertos. A análise de
forrageiras para espécies piscívoras na aquicultura. A análise de sequência de microbiomas define novos agentes e fornece dados
sequência confirma que os isolados do vírus de diferentes fontes e genômicos úteis relevantes para a classificação desses vírus recém-
áreas geográficas são altamente semelhantes, sugerindo que o vírus descobertos. É muito menos bem sucedido em fornecer associações
está sendo amplamente movimentado por atividades recreativas e definitivas com a doença. Existe uma variedade de picornavírus que
comerciais. O vírus não foi associado a doenças em populações ainda não foram classificados e incluem vírus de, entre muitas
selvagens ou em cativeiro de peixinhos. espécies animais, morcegos, bovinos, pássaros, gatos, peixes e
furões.
OUTROS MEMBROS DA ORDEM O estágio pode ser seguido por um estágio crônico com poucos
PICORNAVIRAL sinais clínicos e mortalidade mínima, mas infecção ao longo da
vida. A doença afeta muitas espécies de camarão, mas alguns
estoques demonstram maior resistência.
A família Dicistroviridae inclui pelo menos um patógeno importante
que afeta a aquicultura comercial. A síndrome de Taura é uma O vírus da síndrome de Taura é típico de dicistrovírus por ter
doença que tem devastado a indústria da carcinicultura em várias dois quadros de leitura abertos que codificam as proteínas virais
regiões do mundo. Descrita pela primeira vez na América Central estruturais e não estruturais com a presença de um IRES na região
na década de 1990, a doença logo se espalhou para o restante das intergênica. Quatro genótipos de vírus são distinguidos pela análise
regiões de criação de camarão das Américas, onde as perdas de sequência e sua virulência e designados como Belize, América,
foram estimadas em mais de 2 bilhões Sudeste Asiático e Venezuela.
dólares americanos. Posteriormente, o vírus causador, o vírus da No entanto, há uma diversidade genética limitada entre os isolados
síndrome de Taura, se espalhou para a Ásia com o movimento de de vírus, provavelmente devido à disseminação global de uma
estoques infectados, onde causou danos semelhantes a várias região geográfica restrita. A detecção do vírus é por RT-PCR, RT-
espécies usadas na aquicultura de camarão. PCR em tempo real ou uso de anticorpos monoclonais contra as
A síndrome de Taura causa mortalidade explosiva com perdas proteínas do capsídeo viral. Atualmente, não há vacinas disponíveis,
de até 90% em populações não infectadas. Camarões doentes mas a criação de estoques resistentes melhorou muito a
apresentam anorexia e natação errática. Histologicamente, picnose sobrevivência de camarões cultivados em regiões onde o vírus
agora é endêmico. O uso de reprodutores livres de vírus
nuclear e cariorrexe com corpos de inclusão citoplasmáticos em
células do epitélio e subcutâneo do corpo, anexos e alguns órgãos juntamente com fontes de água livres de patógenos específicos
internos. O agudo tem sido altamente bem sucedida na prevenção da doença.
Capítulo 27
Caliciviridae e Astroviridae
MEMBROS DA FAMÍLIA CALICIVIRIDAE 497 MEMBROS DA FAMÍLIA ASTROVIRIDAE 506
Propriedades dos CALICIVÍRUS 498 Propriedades dos ASTROVÍRUS 506

Classificação 498 Classificação 506
Propriedades do Virion 498 Propriedades do Virion 507
Replicação de vírus 500 Replicação de vírus 507

MEMBROS DO GÊNERO LAGOVÍRUS 502 INFECÇÕES POR ASTROVÍRUS DE ANIMAIS 508
DOENÇA HEMORRÁGICA DO COELHO E EUROPEIA ASTROVÍRUS ENTÉRICO 508
VÍRUS DA LEBRE MARROM 502 ASTROVÍRUS ENTÉRICO AVIÁRIO 508
MEMBROS DO GÊNERO NOROVÍRUS 503 ASTROVÍRUS ENTÉRICO DE VISON 509
NOROVÍRUS MURINOS 503 ASTROVÍRUS EXTRAINTESTINAIS 509
MEMBROS DO GÊNERO VESIVIRUS 503 ASTROVÍRUS DA NEFRITE AVIÁRIA 509
EXANTEMA VESICULAR DO VÍRUS SUÍNO 503 ASTROVÍRUS DA HEPATITE AVIÁRIA 509
VÍRUS DO LEÃO MARINHO DE SÃO MIGUEL 504 ASTROVÍRUS Encefalomielite de Vison
CALICIVÍRUS FELINO 505 e Gado 510
Outras Infecções de Animais por CALICIVÍRUS 506 Outros ASTROVÍRUS 510
Os membros de Caliciviridae e Astroviridae são biologicamente e curso clínico, embora infecções prolongadas de animais individuais
taxonomicamente distintos, porém compartilham alguns ocorram com alguns desses vírus.
características gerais que tornam conveniente considerá-los
juntos. Calicivírus e astrovírus são pequenos vírus não encapsulados
com capsídeos icosaédricos que MEMBROS DA FAMÍLIA
genoma de RNA de fita simples e sentido positivo - o capsídeo CALICIVIRIDAE
diâmetros e tamanhos de genoma desses vírus são semelhantes,
é a morfologia geral do capsídeo. No entanto, a superfície Os membros do Caliciviridae infectam uma ampla variedade de espécies
a aparência de seus capsômeros é diferente e pode ser distinguida por animais. Os calicivírus patogênicos geralmente causam
microscopia eletrônica. Os vírions de astrovírus podem doença entérica, da cavidade oral e do trato respiratório superior ou
têm uma forma de estrela (cinco ou seis pontas; daí o prefixo sistêmica em seus respectivos hospedeiros. Embora os membros do
astro-) aparência da superfície, enquanto os virions calicivírus têm família Caliciviridae têm frequentemente se mostrado difíceis de
depressões superficiais em forma de taça (calici é derivado do isolar em cultura de células, abordagens metagenômicas agora permitem
calix latino para xícara) ou têm aparência difusa. A organização dos novos calicivírus sejam rapidamente identificados sem a
genomas de RNA de calicivírus e astrovírus também é semelhante e, requisito para o isolamento do vírus. Infecções por calicivírus ocorrem
como os picornavírus, ambos têm uma em humanos, suínos, aves, mamíferos marinhos, lagomorfos,
pequena proteína viral, designada VPg, que é covalentemente roedores, macacos, gado, ovelhas, martas, gatos, cães, gambás,
encadernado na extremidade 50 . O RNA genômico codifica dois ou répteis, peixes, anfíbios e até insetos, embora o
três quadros de leitura abertos. O significado patogênico de muitos desses vírus é atualmente incerto.
A classificação dos vírus membros das famílias
e Caliciviridae e Astroviridae, e seus associados O exantema vesicular dos suínos é uma doença de história
doenças, são discutidas nas seções individuais abaixo. significado que foi reconhecido pela primeira vez no sul
Esses vírus geralmente causam doenças agudas com um curto Califórnia em 1932 e erradicada dos suínos domésticos em

os Estados Unidos em 1956. Desde então, calicivírus intimamente vírus e calicivírus entérico bovino NB (Nebraska). Esses vírus causam
relacionados foram isolados de várias espécies de mamíferos enterite leve em bezerros. Dos outros quatro gêneros propostos,
marinhos que ocorrem em todo o norte do Oceano Pacífico e Recovirus, conteria o vírus Tulane calici, um vírus isolado de macacos
provavelmente foram a fonte original de infecções suínas. A maior Rhesus (Macaca mulatta) com gastroenterite, Valovirus conteria vírus
importância do exano vesicular dos suínos é que ele mimetiza a febre do tipo St-Valerien que foram isolados de porcos, e Nacovirus e
aftosa em suínos. O calicivírus felino é uma causa comum de infecção Bacovirus seriam contêm novos calicivírus recuperados de galinhas e
e doença da cavidade oral e do trato respiratório superior em gatos, e perus. Com o advento do sequenciamento metagenômico de vírus de
formas sistêmicas altamente virulentas da infecção também são muitas espécies, o grupo de calicivírus não atribuídos está crescendo
reconhecidas. A doença hemorrágica do coelho surgiu pela primeira rapidamente.
vez na China em 1984 como uma doença aparentemente nova e
muitas vezes fatal em coelhos domésticos. Este vírus virulento Os calicivírus são geneticamente heterogêneos (Fig. 27.1). A
provavelmente surgiu de cepas de vírus avirulentos que circulavam análise da sequência do gene do capsídeo identificou pelo menos
entre as populações de coelhos europeus; e o vírus virulento da cinco grupos genéticos distintos tanto no gênero Sapovirus quanto no
doença hemorrágica do coelho desde então se espalhou gênero Norovirus. A recombinação genética entre vírus nos diferentes
extensivamente e agora é enzoótico em populações de coelhos em gêneros complica a tipagem e potencialmente pode facilitar a
grande parte do mundo. Um calicivírus relacionado causa a síndrome transmissão interespécies de vírus recombinantes, inclusive de
da lebre marrom europeia. animais para humanos.
Calicivírus murinos (norovírus) foram descobertos entre colônias de Vírus adicionais inquestionavelmente serão adicionados a este grupo
ratos de laboratório. As infecções são clinicamente silenciosas, exceto à medida que espécies adicionais são investigadas.
em tipos específicos de camundongos geneticamente alterados
(engenharia). O significado patológico dos norovírus identificados
recentemente em muitas outras espécies, incluindo seu potencial
zoonótico (se houver), é atualmente incerto.
Os virions de calicivírus consistem em um capsídeo icosaédrico não
envelopado, com 27 40 nm de diâmetro, que contém um genoma de
PROPRIEDADES DOS CALICIVÍRUS RNA de fita simples de sentido positivo. O capsídeo é composto de
90 dímeros de uma única proteína principal do capsídeo (VP1; 55 70
Classificação
kDa) disposta como uma rede icosaédrica T 5 3 (Fig. 27.2; Tabela
A família Caliciviridae atualmente compreende cinco gêneros 27.1). Cada proteína do capsídeo individual é funcionalmente dividida
(Vesivirus, Lagovirus, Norovirus, Sapovirus e Nebovirus), com quatro em domínios S (casca) e P (saliência). Como o nome indica, o domínio
gêneros adicionais (Recovirus, Valovirus, Nacovirus e Bavovirus) P é o mais exposto externamente; é ainda subdividido em subdomínios
propostos. Todos os gêneros incluem vírus que infectam animais. O P1 e P2. O domínio S é o mais conservado e o domínio P é mais
gênero Vesivirus contém calicivírus felino e exan thema vesicular do variável entre as cepas de vírus. A análise do capsídeo do calicivírus
vírus suíno, e parentes próximos que incluem os numerosos vírus do felino confirma que todas as regiões hipervariáveis estão dentro do
leão-marinho de San Miguel, vírus do calici dos cetáceos, calicivírus domínio P em alças que se estendem das regiões centrais conservadas
dos primatas, calicivírus do gambá, vírus do calici bovino, calicivírus (Fig. 27.3).
dos répteis e, provisoriamente, calicivírus do vison .
Os epítopos de neutralização e dois epítopos lineares de células B
Vários desses vírus compartilham a capacidade de causar vesículas mapeiam as alças hipervariáveis do subdomínio P2, sugerindo que as
mucosas ou cutâneas (“bolhas”) em seus respectivos hospedeiros, alças de superfície mais acessíveis no capsídeo são imunodominantes
daí sua designação como vesivírus. O gênero Lagovirus (de e que alterações nessa região são responsáveis pela variação
Lagomorph) contém vírus da doença hemorrágica do coelho e da antigênica. A molécula receptora do calicivírus felino, a molécula de
síndrome da lebre marrom europeia. O gênero Norovirus contém seis adesão juncional felina (fJAM-A), liga-se à região mais acessível do
genogrupos diferentes com vários subgrupos dentro de cada um. Os dímero saliente. O calicivírus felino também contém uma proteína
norovírus estão associados a surtos de gastroenterite aguda em virion menor (8,5 23 kDa) que é essencial para a montagem de virions
humanos, e os norovírus que infectam bovinos, ovinos, suínos, cães, infecciosos. O número de cópias desta proteína que são integradas
gatos e camundongos foram descritos. O gênero Sapovirus também nos vírions é baixo, mas o número exato não é conhecido.
contém vírus que foram associados a surtos de gastroenterite humana
e, provisoriamente, agora contém várias cepas de calicivírus entérico
porcino, alguns dos quais são antigenicamente semelhantes a isolados Como os calicivírus, como os astrovírus, não possuem um
humanos, e um sapovírus entérico de vison. O gênero Nebovirus até envelope lipídico, eles são resistentes a solventes lipídicos e
agora contém duas espécies de vírus que infectam o gado, a espécie- desinfetantes padrão à base de detergente. Calicivírus são instáveis
tipo Newbury-1 em pH 6 ou abaixo, ou pH 9 ou acima, e são inativados por uma
solução de hipoclorito de sódio a 10%.
Norovírus
Hu/Chiba
Curtir/Barras Hu/Havaí
Gosto/Sonho Sw/918
Hu/FtLauderdale Hu/Lordsdale
Bo/Jena
Hu/Alphatron
Ov/Norsewood
Mu/MNV
Bo/Newbury2
Po/Brasil
Hu/Southampton
Po/OHJJ681
Hu/Norwalk
Po/SaV1
La/RHDV-FRG
Por/CaV Lagovírus
La/EBHSV-BS89
Hu/Bristol98
Bo/Newbury1
Hu/Londres Nebovírus
Bo/CV23OH
Hu/Angelholm
Fe/FCV68
Hu/Houston7-1181
Fe/FCV9
Ligue/NongKhai 24
Po/VESV-A48
Sapovírus Hu/Arg39
Pi/SMSV4
Po/0618p3
Pi/SMSV17
Depois / F1910
Hu/Manchester Pa/Pan1
Hu/Sapporo Pi/WCV Vesivírus
0,1 PARA/CaV Ca/CaV Pi/SMSV1
FIGURA 27.1 Relações filogenéticas na família Caliciviridae. Os norovírus estão destacados em vermelho, lagovírus em azul claro, nebovírus em amarelo, vesivírus em
verde e sapovírus em azul. Dois vírus protótipos foram incluídos para representar cada genogrupo. Para alguns gêneros, cepas adicionais foram incluídas para
demonstrar a circulação em diferentes espécies (por exemplo, Po/Sw917 em norovírus GII). Os gêneros são definidos pela distância p de aminoácidos de até 0,7, os
cortes de gêneros foram expandidos para incluir todos os genogrupos representativos dentro de um gênero. Os aminoácidos das sequências de capsídeo VP1 de
comprimento total foram alinhados no SeaView 4.2 usando MUSCLE com um custo de intervalo de 2 5 e método de agrupamento de junção de vizinhos para a primeira e segunda iterações.
A análise filogenética bayesiana foi executada no BEAST sem um relógio molecular por 106 iterações usando a substituição de aminoácidos WAG e o modelo de árvore
de especiação de Yule. Os parâmetros e a duração da corrida foram verificados usando o Tracer, parte do conjunto de programas BEAST. Todos os gêneros são
suportados pelo valor de distribuição posterior de 1,0 (100% das árvores amostradas). A barra de escala representa substituições de aminoácidos por sítio. A espécie
animal de origem de cada vírus é identificada, por exemplo, Bo, bovino; Ca, canino; Fe, felino; Hu, humano; La, lagomorfo; Mu, murino; Ov, ovino; Pi, pinípede; Po, porco.
Cortesia de Everado Vega. De King, AM, Adams, MJ, Carstens, EB, Lefkowitz, EJ (Eds.), Virus Taxonomy: Nono Relatório do Comitê Internacional de Taxonomia de
Vírus, p. 985. Copyright r Elsevier (2012), com permissão.
FIGURA 27.2 (canto superior esquerdo) Reconstrução de crioimagem de partículas semelhantes a vírus Norwalk (NV) recombinantes (VLPs rNV). (Centro superior)
Reconstrução de crio-imagem de calicivírus de primata. Um conjunto de eixos icosaédricos de cinco e três eixos é marcado como cortesia de BVV Prasad. (Canto
superior direito) Seção transversal central de VLPs rNV. (Inferior esquerdo) Renderização eletrônica do vírus Norwalk (Prasad et al., 1999). (centro inferior) Diagrama
representando uma estrutura icosaédrica T 5 3 . (Inferior direito) Micrografias eletrônicas de coloração negativa de partículas de calicivírus bovino Cortesia de S. McNulty.
A barra representa 100 nm. De Fauquet, CM, Mayo, MA, Maniloff, J., Desselberger, U., Ball, LA (Eds.), Virus Taxonomy: Eighth Report of the International Committee on
Taxonomy of Viruses, p. 843. Copyright r Elsevier (2005), com permissão.
TABELA 27.1 Propriedades dos Calicivírus
Os virions são não envelopados, 27 40 nm de diâmetro, com simetria icosaédrica
Alguns virions têm uma aparência característica, com 32 depressões em forma de taça em sua superfície
Os virions são montados a partir de uma proteína do capsídeo (Mr 60.000)
O genoma é composto por uma única molécula de RNA de fita simples de sentido positivo linear, 7,4 8,3 kb de tamanho
O RNA genômico é poliadenilado em sua extremidade 30 e possui uma proteína ligada covalentemente à sua extremidade 50 ; RNA genômico é infeccioso
Replicação citoplasmática. O RNA genômico e vários mRNAs subgenômicos são produzidos durante a replicação; proteínas maduras são produzidas
tanto pelo processamento de uma poliproteína quanto pela tradução de mRNAs subgenômicos
Atualmente cinco gêneros, com outros propostos: Lagovirus, Nebovirus, Norovirus, Sapovirus e Vesivirus
(UMA) (B) (C)

Loop Eÿ Fÿ
Loop Dÿ Eÿ
Circuito Bÿ Cÿ
589
414
278
405
5ÿHVR Região central 3ÿHVR

505
526 560 429 552 341 333 367 394
437 298 360
442 302
533 344
497 571 549 327 289 358
423 377
589 414 405 278
FIGURA 27.3 Estrutura do subdomínio P2 e mapeamento dos sítios de neutralização do calicivírus felino (FCV). Representações de fita (acima) de
os subdomínios P2 em (A) vírus do leão-marinho de San Miguel (SMSV) e (B) vírus recombinante Norwalk (rNV), juntamente com seus respectivos diagramas de topologia
(abaixo de). As fitas ÿ são marcadas de A' a F' em cada caso. As alças contendo os epítopos de neutralização de FCV são indicadas para SMSV.
(C) Acima: Representação da superfície do dímero A/B como visto de fora do capsídeo (aproximadamente ao longo do eixo duplo dimérico), mostrando o
Região hipervariável N-terminal (HVR; vermelho), região conservada central (azul) e HVR C-terminal (ciano). Abaixo: Comparação de sequências das sequências representativas de
SMSV (quatro sequências superiores, correspondendo a SMSV4, SMSV5, primata e SMSV1), calicivírus canino e FCV (inferior
três sequências, correspondendo a FCV6, FCV4 e FCV9) na região conservada, flanqueadas pelas HVRs N-terminal e C-terminal mostrando conservação dependente do hospedeiro.
De Chen, R., Neill, JD, Estes, MK, Prasad, BVV, 2006. Estrutura de raios-X de um calicivírus nativo: insights estruturais sobre
diversidade antigênica e especificidade do hospedeiro. Proc. Nacional Acad. Sci. EUA 103, 8048 8053, com permissão.
Replicação de vírus Da mesma forma, a distribuição de vários glicanos da superfície celular

que servem como fatores de fixação ou receptores para
Detalhes dos ciclos de replicação dos membros da
o norovírus provavelmente determina o tropismo tecidual desse vírus.
família Caliciviridae foram principalmente extrapolados de
Membros do gênero Vesivirus replicam-se prontamente em
dados para calicivírus felino e norovírus murino, que são
uma variedade de células cultivadas e causar citopatologia evidente como
ambos prontamente propagados em cultura de células. Os calicivírus infectam
consequência da apoptose das células infectadas. Outros fatores
células via ligação mediada por receptor e endocitose dependente de
pode ser necessário para a replicação do vírus em cultura de células; por
clatrina, e a replicação ocorre então no
exemplo, a replicação do calicivírus entérico suíno (gênero
superfície de vesículas membranosas no citoplasma de
Sapovirus) em células renais suínas requer a presença de
células infectadas. Molécula de adesão juncional felina-A
ácidos biliares que aumentam os níveis de AMP cíclico no
(fJAM-A) é um receptor funcional para calicivírus felino,
células, resultando em uma regulação negativa do transdutor de sinal
e a distribuição tecidual da molécula fJAM-A
e ativador da transcrição 1 (STAT1). Esta molécula
explica o tropismo da infecção por calicivírus felino em gatos.
(STAT1) é um regulador chave da imunidade inata e
Caliciviridae e Astroviridae Capítulo | 27 501
promotor
subgenômico
VP (A)n RNA genômico
3' RNA intermediário replicativo de sentido 5' (-)
VP (A)n RNA subgenômico
Caliciviridae ORF1 ORF2 ORF3
Vesivírus VP1
NS3 NS5 NS6/7
Norovírus NS2 NS4 VP2
(NTPase) (VP) (proteinase/RdRP)
NS1 terminação
reinício
ORF1 ORF2 ORF3
Lagovírus NS3 NS5 NS6/7

NS2 NS4 VP1
Sapovírus (NTPase) (VP) (proteinase/RdRP) VP2
Becovírus NS1
terminação
reinício
Astroviridae
ORF1a ORF2
Astrovírus Helicase? Protease VPg

Capsídeo
RdRP
mudança de quadro ORF1a/b
FIGURA 27.4 Organizações genômicas de vírus em Caliciviridae e Astroviridae. A organização genômica geral e o uso da estrutura de leitura aberta (ORF) são mostrados
para gêneros dentro de Caliciviridae e Astroviridae. O RNA genômico, (2) RNA intermediário replicativo de sentido e RNA subgenômico são mostrados; o RNA subgenômico
é coterminal com a extremidade 30 do genoma. O RNA subgenômico é o modelo para tradução da principal proteína do capsídeo viral para Caliciviridae e Astroviridae.
Uma terceira ORF dentro do mRNA subgenômico de membros da Caliciviridae codifica uma proteína estrutural menor e é traduzida após a terminação e reinicialização
dos ribossomos. Vírus em três gêneros (Lagovirus, Sapovirus e Becovirus) de Caliciviridae contêm uma ORF1 grande na qual o gene da poliproteína não estrutural é
contínuo e enquadrado com a sequência codificadora da proteína do capsídeo principal; no entanto, esses gêneros também codificam a principal proteína do capsídeo no
mRNA subgenômico. Algumas cepas do gênero Sapovirus codificam uma terceira ORF prevista que se sobrepõe à ORF1 (não mostrada). Os vírus dos outros dois gêneros
(Norovirus e Vesivirus) codificam a proteína principal do capsídeo em um quadro de leitura separado (ORF2). As poliproteínas dos calicivírus são clivadas pela proteinase
viral em proteínas não estruturais que são denominadas NS1 NS7. Essa nomenclatura mais recente substitui a nomenclatura mais antiga que usava peso molecular e/ou
função para nomear as proteínas não estruturais individuais. Os nomes funcionais das proteínas estão indicados entre parênteses. A região NS5 da poliproteína codifica
VPg, uma pequena proteína que está covalentemente ligada às 50 extremidades do mRNA genômico e subgenômico. Uma proteína semelhante é codificada dentro do
Astrovirus ORF1a. A poliproteína Astroviridae tem uma segunda porção C-terminal que é traduzida seguindo um frameshift ribossomal. A principal proteína do capsídeo é
traduzida a partir do mRNA subgenômico.
ORF, quadro de leitura aberto; RdRP, RNA polimerase dependente de RNA; VPg, proteína ligada ao genoma. Cortesia de J. Parker, Universidade de Cornell.
genes de resposta ao interferon, e a replicação do vírus é aumentada (ORF1) mais próximo da extremidade 50 é o primeiro a ser traduzido,
em células deficientes em STAT1 e genes do receptor de interferon. e proteínas virais não estruturais individuais, incluindo a RNA
Notavelmente, a doença clínica ocorre em camundongos polimerase dependente de RNA, são produzidas por clivagem pós-
geneticamente modificados infectados com norovírus murino com traducional autocatalítica da poliproteína codificada por ORF1 por
deficiência de STAT1, mas não em camundongos imunocompetentes. uma protease codificada por vírus. Além do RNA genômico completo,
Os norovírus murinos são os primeiros e únicos norovírus a serem um RNA subgenômico de sentido positivo coterminal com a
totalmente cultivados in vitro com sucesso e, portanto, atraíram muito extremidade 30 do genoma está presente nas células infectadas; a
interesse devido à importância das infecções por norovírus humanos. proteína VPg está covalentemente ligada à extremidade 50 das
Células B e macrófagos são alvos prováveis para norovírus murinos moléculas de RNA genômico e subgenômico, e esta proteína liga
in vivo. Embora a infecção por norovírus humano cause doença fatores de iniciação para a tradução dos RNAs virais. A tradução de
entérica, descobertas recentes sugerem que as células B também ORF3 do RNA subgenômico de calicivírus ocorre como resultado da
podem ser o alvo celular primário. reinicialização da terminação ribossômica. O RNA subgenômico
Calicivírus individuais utilizam diferentes estratégias para gerar pode funcionar como mecanismo de controle do nível de tradução
as proteínas essenciais para sua replicação (Fig. 27.4). O genoma das proteínas estruturais. A replicação está associada e causa a
dos calicivírus inclui dois ou três quadros de leitura aberta, com a reorganização das membranas intracelulares derivadas do retículo
extremidade 50 do genoma codificando as proteínas não estruturais endoplasmático. Os vírions se acumulam no citoplasma, dispersos
(helicase, VPg, protease, RNA polimerase) e a porção 30 codificando como arranjos paracristalinos ou como arranjos lineares característicos
as proteínas principais e secundárias do capsídeo. A replicação do associados ao citoesqueleto. Os calicivírus não têm um método
vírus começa após a entrega do genoma no citoplasma de uma definido de saída e são liberados por lise celular, presumivelmente
célula hospedeira, e o RNA genômico viral é reconhecido pelos após apoptose de células infectadas.
ribossomos hospedeiros como um mRNA. O quadro de leitura aberto
MEMBROS DO GÊNERO LAGOVÍRUS
DOENÇA HEMORRÁGICA DO COELHO E

VÍRUS DA LEBRE MARROM EUROPEIA
Em 1984, uma nova doença altamente infecciosa do coelho europeu,

Oryctolagus cuniculus, foi identificada na China.
Esta doença foi caracterizada por hemorragias dentro dos pulmões
e fígado de coelhos afetados, e foi chamada de “doença hemorrágica
do coelho”. A doença matou quase meio milhão de coelhos nos
primeiros 6 meses após seu aparecimento e, em 1985, se espalhou
por toda a China. Em 1988, a doença se espalhou por toda a Europa
e atingiu o norte da África, e posteriormente se espalhou por grande
parte do resto do mundo, incluindo as Américas. A propagação às
vezes foi facilitada pela intervenção humana intencional em um
esforço para reduzir as populações de coelhos selvagens, por FIGURA 27.5 Aspecto histológico da doença hemorrágica do coelho.
exemplo, separadamente na Austrália e na Nova Zelândia. Coelhos Notar extensa necrose de hepatócitos adjacentes ao trato portal
selvagens e domésticos (O. cuniculus) foram afetados, mas todas (periportal). Cortesia de L. Woods, Universidade da Califórnia.
as outras espécies de mamíferos, exceto a lebre européia, parecem
ser resistentes à infecção. A doença era desconhecida na Europa
antes de 1984; no entanto, uma doença muito semelhante chamada Patogênese e Patologia
“síndrome da lebre marrom européia” foi reconhecida no início dos Na necropsia, as lesões em coelhos afetados incluem hemorragia
anos 80, afetando o Lupus europaeus e, posteriormente, alguns nasal, congestão pulmonar, edema e hemorragia, hemorragias nas
outros Lupus spp. A doença hemorrágica do coelho é causada por superfícies serosas das vísceras abdominais, esplenomegalia
um calicivírus que está intimamente relacionado, mas antigenicamente acentuada em alguns animais e necrose zonal (periportal a mid-
distinto do vírus que causa a síndrome da lebre marrom europeia; zonal) do fígado que confere um padrão lobular aprimorado em todo
no entanto, as doenças causadas pelos dois vírus são muito o órgão (Fig. 27.5).
semelhantes em seus respectivos hospedeiros. Acredita-se que a Os hepatócitos contêm antígeno viral determinado por imuno-
doença hemorrágica do coelho tenha surgido de vírus endêmicos histoquímica, e partículas virais são prontamente observadas em
avirulentos que circulam subclinicamente entre as populações de células infectadas por microscopia eletrônica. O antígeno viral
coelhos selvagens europeus. também está presente nos macrófagos dos principais órgãos e nas
células mononucleares circulantes. A patogênese da doença está
ligada à coagulação intravascular disseminada, presumivelmente
desencadeada pela extensa necrose hepática. Por que os coelhos
jovens são resistentes à expressão da doença hemorrágica do
coelho é incerto; no entanto, estudos recentes sugerem que uma
combinação de fatores, incluindo diferenças na resposta imune
Características Clínicas e Epidemiologia inata, diferenças na expressão de receptores de ligação do vírus –
A doença hemorrágica do coelho afeta coelhos com mais de 2 como antígeno do grupo histo-sangue (HBGA) H tipo 2 – nas
meses, geralmente causando surtos explosivos de doença aguda e superfícies epiteliais e diferenças na suscetibilidade dos hepatócitos
grave, com taxas de mortalidade superiores a 80% com certas entre coelhos mais jovens e mais velhos pode explicar essa profunda
cepas de vírus. Notavelmente, coelhos com menos de 2 meses não diferença na suscetibilidade à doença. Além disso, há evidências
desenvolvem doença clínica após a infecção. A infecção ocorre crescentes de que a variação de cepas entre os vírus pode
principalmente pela via orofecal entre coelhos infectados e influenciar o curso da doença, tanto pela evasão imunológica quanto
suscetíveis. O início da doença clínica pode ocorrer dentro de 24 a pela utilização de diferentes receptores celulares por cepas de vírus
72 h após a infecção, e a doença é frequentemente peraguda, individuais.
caracterizada por morte súbita após um período de 6 24 h de
depressão e febre. Os coelhos afetados podem ter uma secreção
nasal serossanguinolenta ou sanguinolenta e exibir sinais nervosos, Diagnóstico
incluindo incoordenação, tremores e opistho tonos terminal. Coelhos O vírus da doença hemorrágica do coelho ainda não foi cultivado
infectados subclinicamente e coelhos que se recuperaram da doença em cultura de células, mas altas concentrações de vírus ocorrem
podem disseminar vírus persistentemente. em tecidos de coelhos infectados e podem ser facilmente detectadas
por imunofluorescência ou coloração imuno-histoquímica com
anticorpos específicos. Antígenos de tecidos infectados ou
da proteína do capsídeo expressa in vitro pode ser usada para detectar Patogênese e Patologia
anticorpos de animais sobreviventes, usando ELISA.
A doença em tipos selecionados de camundongos imunodeficientes
Algumas cepas do vírus da doença hemorrágica do coelho hemag
inclui encefalite, vasculite cerebral, meningite, hepatite e pneumonia,
glutinam eritrócitos humanos, uma propriedade que pode ser usada
enquanto a infecção de camundongos imunocompetentes é
para um teste simples de detecção de anticorpos. Ensaios de RT-PCR
clinicamente silenciosa. O vírus replica-se em culturas primárias de
para a detecção de ácido nucleico viral estão rotineiramente disponíveis.
macrófagos e células dendríticas, bem como em linhas celulares de
macrófagos. A coloração imuno-histoquímica de tecidos de
camundongos infectados revela antígeno em células de Kupffer e
zonas marginais do baço. O norovírus murino tem tropismo por células
O controle da doença hemorrágica do coelho em unidades de criação dendríticas e células B, e seu principal significado em camundongos
comerciais é baseado na prevenção da entrada do vírus por meio de de laboratório é seu potencial de interrupção da pesquisa imunológica.
fômites, coelhos selvagens infectados ou insetos. As vacinas para O vírus pode ser facilmente isolado de linfonodos mesentéricos e fezes.
controlar a doença foram preparadas como um homogenato inativado
de tecido de coelho infectado misturado com adjuvante. Partículas
semelhantes a vírus da doença hemorrágica do coelho compostas
apenas pela proteína do capsídeo principal (VP1) produzida por
sistemas de expressão de baculovírus recombinantes são eficazes RT-PCR específico para vírus para análise de fezes, linfonodo
como vacinas após administração parenteral ou oral, assim como uma mesentérico e intestino delgado, e imunoenzimáticas foram
vacina recombinante do vírus da doença hemorrágica do mixoma/ desenvolvidos para pesquisar colônias de camundongos na tentativa
coelho. No entanto, a diversidade genética que ocorre entre as cepas de erradicar esse patógeno emergente.
do vírus provavelmente representará desafios contínuos para o
controle e prevenção da doença hemorrágica do coelho.
MEMBROS DO GÊNERO VESIVIRUS
A infecção de animais com vírus do gênero Vesivirus pode resultar na

formação de vesículas nas superfícies mucosas e em outros locais
MEMBROS DO GÊNERO
selecionados, notadamente dentro e ao redor da cavidade oral.
NOROVÍRUS
EXANTEMA VESICULAR DO VÍRUS SUÍNO
Os norovírus causam infecções entéricas em uma ampla variedade de
espécies animais e são importantes causas de gastroenterite em O exantema vesicular dos suínos é uma doença “extinta” que foi
humanos. erradicada dos suínos domésticos nos Estados Unidos em 1956; no
entanto, os vírus (vírus do leão-marinho de San Miguel) que causaram
a doença ainda estão presentes no ambiente marinho. Além disso,
NOROVÍRUS MURINOS
alguns suínos selvagens ao longo da costa do Pacífico da América do
Norte são soropositivos para o vírus causador. A importância do
exantema vesicular de suínos é que seus sinais clínicos e lesões
Em 2003, um vírus foi isolado de camundongos imunocomprometidos cutâneas são indistinguíveis das três outras doenças vesiculares de
que possuíam as propriedades de vírus do gênero Norovirus. O vírus suínos, ou seja, febre aftosa, doença vesicular suína e estomatite
foi detectado inicialmente por causa de mortes esporádicas em uma vesicular.
colônia de camundongos deficientes nos genes STAT1 (transdutores
de sinal e ativadores de transcrição 1) e RAG2 (gene 2 ativador de Além dos vírus isolados de suínos, o agrupamento taxonômico
recombinação). do vírus do exantema vesicular inclui calicivírus isolados de bovinos,
Tanto os camundongos imunodeficientes quanto os camundongos do primatas, répteis, gambás, martas e uma variedade de mamíferos
tipo selvagem são suscetíveis à infecção oral, mas a replicação do marinhos (vírus do leão-marinho de São Miguel).
vírus é limitada em camundongos imunocompetentes em comparação
com camundongos com deficiência de STAT1. Análises filogenéticas
de isolados de norovírus murino confirmam a presença de numerosas
cepas de vírus dentro de um único grupo genético, e a duração da
infecção em camundongos imunocompetentes varia dependendo da O exantema vesicular de suínos foi transmitido pelo contato com
cepa do vírus infectante. A triagem sorológica de colônias de porcos infectados e por alimentos contaminados que incluíam carne
camundongos confirmou a infecção generalizada, tornando atualmente ou miudezas infectadas pelo vírus. O exantema vesicular é uma
o norovírus murino o agente adventício conhecido mais prevalente em doença febril aguda de suínos caracterizada pela formação de
colônias de pesquisa. vesículas no focinho, língua e tetas,
cavidade oral e nos pés (entre as garras e na banda coronária). A o mesmo grupo genético dentro do gênero Vesivirus, juntamente
claudicação geralmente é o primeiro sinal da doença devido à com vírus semelhantes de outras espécies (Fig. 27.1).
formação de vesículas nos pés, acompanhada de febre e, às vezes,
diarréia e déficit de crescimento. Porcas grávidas muitas vezes
abortam em surtos. Imunidade, Prevenção e Controle
A morbidade foi muitas vezes alta nas epizootias, mas a mortalidade Os suínos convalescentes são resistentes à reinfecção com vírus
baixa, e em casos não complicados a recuperação ocorreu após 1 homólogos, mas devido à falta de proteção cruzada entre os
2 semanas. No entanto, alta mortalidade esteve presente em numerosos sorotipos e cepas antigenicamente distintas do vírus
associação com a infecção por algumas cepas do vírus. causador, a reinfecção heteróloga é possível. Os vírus do leão-
marinho de San Miguel e o tema do exantema vesicular dos vírus
suínos são geneticamente semelhantes, e a inoculação de suínos
Patogênese e Patologia com o vírus do leão-marinho de San Miguel produz exantema
O período de incubação do exantema vesicular é tão curto quanto vesicular. Havia uma ligação clara entre a alimentação de garbage
18-48 h, seguido de febre, claudicação, rápida perda de peso e e os surtos naturais da doença em suínos, e a inclusão de proteína
outros sinais de infecção sistêmica; a recuperação é rápida e sem não cozida de mamíferos marinhos infectados com o vírus do leão-
sequelas. Após a infecção oronasal, o vírus é disseminado e marinho de San Miguel aparentemente iniciou os surtos. O vírus foi
caracteristicamente infecta e se replica no epitélio escamoso; as prontamente transmitido horizontalmente entre suínos durante os
lesões limitam-se a regiões discretas do epitélio, com formação de surtos. A aplicação rigorosa da quarentena do rebanho infectado,
vesículas e posterior ulceração e descamação epitelial, seguida de leis relativas ao cozimento do lixo e um programa de abate
rápida cicatrização. Encefalite e miocardite também foram descritas resultaram na rápida erradicação da doença, embora o controle
em suínos afetados. tenha sido alcançado sem o conhecimento da origem do vírus.
Diagnóstico VÍRUS DO LEÃO MARINHO DE SÃO MIGUEL
Na maioria dos países, casos suspeitos de exantema vesicular Os calicivírus marinhos foram isolados pela primeira vez em 1972 a
devem ser notificados às autoridades reguladoras. O diagnóstico partir de tecidos de leões marinhos da Califórnia que habitavam a
presuntivo é baseado na febre e na presença de vesículas típicas, ilha de San Miguel. Um número considerável de vírus sorologicamente
que se rompem em 24 a 48 h, formando erosões e úlceras. O distintos está incluído neste grupo, incluindo vírus individuais
diagnóstico pode ser confirmado pelo isolamento do vírus, vários capazes de infectar praticamente todas as espécies de mamíferos
testes sorológicos, microscopia eletrônica para demonstrar partículas marinhos no norte do Oceano Pacífico. A infecção pode levar à
características de calicivírus ou por ensaio de RT-PCR. O exantema formação de vesículas orais em mamíferos marinhos infectados e
vesicular do vírus suíno é antigenicamente heterogêneo, e as vesículas nas nadadeiras de pinípedes (Fig. 27.6), e o vírus foi
comparações de sequência de nucleotídeos entre isolados de isolado de filhotes de leões-marinhos abortados ou prematuros.
exantema vesicular e vírus do leão-marinho de San Miguel confirmam Esses vírus também podem infectar mamíferos terrestres que
que os vírus claramente pertencem a comem os tecidos de mamíferos marinhos infectados. leão marinho de são miguel
(UMA) (B)
FIGURA 27.6 Infecção pelo vírus do leão-marinho de San Miguel. (A) Vesículas na nadadeira de um animal afetado. (B) Aspecto histológico da vesícula,
com acúmulo de líquido na epiderme. Cortesia de K. Colegrove, Universidade da Califórnia.
vírus tipicamente podem ser isolados em cultura de células; Os

ensaios de RT-PCR também são úteis, embora a extensa diversidade
genética de vírus dentro do grupo possa potencialmente levar a
resultados falso-negativos com essa abordagem.
CALICIVÍRUS FELINO
Embora exista apenas um sorotipo de calicivírus felino, há

considerável variação antigênica e genética entre as cepas. Há
também uma variação marcante na virulência de cepas individuais
de calicivírus felino. Esses vírus são onipresentes em populações
de gatos em todo o mundo.
FIGURA 27.7 Pata de um gato infectado com virulento cali civirus

Características Clínicas e Epidemiologia sistêmico felino. O revestimento epitelial das patas P2 e P5 se desprendeu.
A transmissão natural do calicivírus felino ocorre principalmente por Há ulceração periférica na junção da pele da almofada de P4.
De Pesavento, PA, MacLachlan, NJ, Dillard-Telm, L., Grant, CK, Hurley,
fômites, contato direto entre gatos e, ocasionalmente, a curtas
KF, 2004. Achados patológicos, imuno-histoquímicos e de microscopia
distâncias por aerossol; o vírus também pode ser transportado eletrônica na infecção sistêmica virulenta do cali civirus felino de
passivamente para gatos suscetíveis por manipuladores humanos. ocorrência natural em gatos. Veterinario. Patol. 41, 257 263, com permissão.
Todos os felinos são aparentemente suscetíveis à infecção por calicivírus felino.
O vírus foi isolado de um cão, e pesquisas sugerem que o calicivírus edema subcutâneo facial e dos membros, icterícia, alopecia e
felino também pode infectar mamíferos marinhos. ulceração marcante do nariz, pavilhão auricular e pés.
O calicivírus felino é inicialmente excretado em grandes
quantidades de gatos infectados, principalmente em secreções
orais. Raramente, os gatos continuam a liberar o vírus por longos Patogênese e Patologia
períodos, embora a maioria acabe eliminando o vírus. Em residências O período de incubação após a infecção de gatos com calicivírus
ou instalações que contenham um grande número de gatos, felino é de 2 a 6 dias. Lesões em gatos infectados com cepas de
variantes de cepas múltiplas podem cocircular e os gatos podem ser vírus menos virulentas são geralmente confinadas ao trato
repetidamente infectados ou reinfectados com variantes do vírus infectante original. superior, cavidade oral e conjuntiva. A pneumonia
respiratório
Variantes genéticas surgem continuamente devido ao processo de intersticial pode ocorrer em gatinhos infectados com cepas virulentas
replicação propenso a erros de vírus de RNA, levando ao surgimento do vírus. A ulceração oral é o sinal mais consistente de infecção por
contínuo de vírus com diferentes propriedades fenotípicas, como calicivírus felino. As úlceras começam como vesículas que se
virulência (ver Capítulo 6: Epidemiologia e controle de doenças rompem rapidamente; a cura ocorre nas 2 3 semanas subsequentes.
virais). Os fatores seletivos que levam ao surgimento periódico de As úlceras orais também são características de infecções sistêmicas
cepas sistêmicas altamente virulentas de calicivírus felino são virulentas por calicivírus felino e geralmente envolvem a língua,
indefinidos, embora a superpopulação como ocorre em abrigos de gengiva e palato duro, mas também podem envolver a cavidade
animais possa predispor ao surgimento e disseminação desses vírus. nasal, pinas e pele pilosa. As lesões nas almofadas plantares (Fig.
27.7) variam de hiperemia leve a descamação de toda a almofada.
O calicivírus felino é uma causa comum de infecção do trato Edema pulmonar e necrose parenquimatosa no fígado, baço e
respiratório superior e da cavidade oral em felídeos domésticos e pâncreas foram características adicionais em gatos experimentalmente
selvagens, caracterizada por conjuntivite aguda, rinite e vesiculação infectados com cepas sistêmicas virulentas do vírus, e a presença
e ulceração do epitélio oral, incluindo a língua. Outros sinais comuns de antígeno de calicivírus felino em áreas de necrose epitelial na
são febre, anorexia, letargia, marcha rígida e, às vezes, secreção pele, nariz e boca. mucosa e coxins plantares, bem como pulmão e
nasal e ocular. pâncreas, foi confirmado por coloração imuno-histoquímica. A
A morbidade é alta em gatos não vacinados, mas a mortalidade é infecção de células endoteliais com subsequente lesão vascular
geralmente baixa, exceto em gatinhos infectados com cepas explica potencialmente o marcante edema facial e dos membros em
virulentas que causam pneumonia. Uma doença sistêmica de gatos com a forma sistêmica da doença.
calicivírus altamente virulenta com alta mortalidade (30-60%) em
gatos adultos surgiu em 1998. Notavelmente, gatos adultos
previamente vacinados sofreram maiores taxas de mortalidade após
a infecção com essas cepas sistêmicas altamente virulentas do que
Diagnóstico
os gatinhos infectados. Além das ulcerações orais características, O diagnóstico presuntivo é baseado na apresentação clínica; o
rinite e secreção ocular, os gatos infectados com calicivírus felinos diagnóstico definitivo é baseado no isolamento do vírus em cultura
sistêmicos virulentos também exibiram de células felinas ou demonstração de ácido nucleico viral
por RT-PCR. A demonstração de antígenos virais nos tecidos de gatos sugerem mas não comprovam a transmissão zoonótica de cães
afetados é por imunofluorescência ou coloração imuno-histoquímica. e norovírus humanos entre cães e humanos.
A forma mais suave de felino Norovírus também foram identificados em ovelhas e gatos
A infecção por calicivírus pode ser difícil de diferenciar clinicamente embora esses vírus provavelmente tenham uma distribuição global,
da rinotraqueíte felina causada pelo vírus do herpes felino 1 (ver sua importância como patógenos e sua relevância zoonótica ainda
Capítulo 9: Herpesvirales), embora estes não são claras. Infecções por calicivírus de animais selvagens
dois vírus podem ser facilmente distinguidos por foram descritos, incluindo norovírus em uma criança de 4 semanas
ensaios diagnósticos. filhote de leão que morreu de enterite hemorrágica grave.
Calicivírus foi isolado de uma lesão do lábio de um
chimpanzé pigmeu, e este mesmo vírus foi re-isolado
Imunidade, Prevenção e Controle 6 meses depois de um swab da garganta do animal, sugerindo que
esse vírus poderia persistir, assim como o calicivírus felino.
O controle da doença induzida pelo calicivírus felino é dependente
Infecções putativas por calicivírus foram descritas em várias outras
sobre vacinação e procedimentos de gestão. Embora
espécies, mas seu significado patogênico, potencial zoonótico e, em
existe apenas um sorotipo de calicivírus felino,
alguns casos, sua autenticidade, é
vacinas são uma solução imperfeita devido à extensa
incerto. Calicivírus foram detectados no “meta genoma” de peru e
heterogeneidade antigênica entre cepas de vírus. Estudos de
intestino de galinha em ambos clinicamente
neutralização cruzada mostraram claramente que existem
aves de capoeira normais e aves com “síndrome de raquitismo”.
diferenças substanciais nos fenótipos de neutralização de
cepas individuais de calicivírus felino, enquanto as vacinas As análises de sequência segregam esses calicivírus no
gênero Sapovirus, mas são distintos dos mamíferos
normalmente contêm apenas uma única cepa de vírus. Multiestirpe
vírus. Um calicivírus foi identificado em ganso doméstico
vacinas foram desenvolvidas recentemente em um esforço para
e está incluído no gênero proposto Nacovirus.
prevenir a doença virulenta sistêmica do calicivírus felino.
vacinas parecem fornecer proteção mais ampla. As vacinas de vírus
vivos atenuados são propostas como mais eficazes do que as
MEMBROS DA FAMÍLIA
inativadas, mas há indicações de que
vírus de vacinas vivas atenuadas podem circular naturalmente em
ASTROVIRIDAE
gatos, com potencial para o surgimento de variantes genéticas.
A administração intranasal de vacinas vivas atenuadas é Os astrovírus foram descritos pela primeira vez em 1975, quando foram
observado por microscopia eletrônica nas fezes de crianças
propostos para estimular uma resposta imune mais rápida,
com diarreia. Atualmente, os astrovírus perdem apenas para
o que é especialmente crítico em abrigos de animais.
rotavírus em importância como causa de gastroenterite em
A constante passagem de vírus entre gatos gera
crianças pequenas e são uma preocupação crescente na saúde
novas cepas, como reinfecção de previamente expostas, mas
veterinária. Os astrovírus foram demonstrados em uma variedade de
gatos não infectados podem resultar na seleção e emergência
animais, domésticos e selvagens, incluindo aves
de variantes resistentes à neutralização. Assim, a identificação
e espécies de mamíferos em ambientes terrestres e aquáticos. Os
e o isolamento de gatos abandonados é importante, assim como a
astrovírus parecem ser onipresentes em animais jovens e, embora
descontaminação de todas as fontes potenciais de infecção, como
mais frequentemente associados à infecção do
fómites. Calicivírus são resistentes à inativação porque
trato gastrointestinal, eles também foram encontrados em locais
de sua falta de um envelope lipídico; hipoclorito de sódio
solução é o meio mais econômico e eficaz de extraintestinais e podem causar encefalite (bovinos, martas,
humano), hepatite (aviário) e nefrite (aviário). Muitos
inativando o vírus.
os astrovírus recentemente descobertos ainda aguardam detalhes
caracterização, mas sistemas de detecção baseados em ácido nucleico
OUTRAS INFECÇÕES POR CALICIVÍRUS como os ensaios de RT-PCR facilitarão muito uma melhor
DOS ANIMAIS caracterização da epidemiologia das infecções e auxiliarão na

definindo com mais precisão seu verdadeiro significado patogênico.
Infecções por vírus bovinos e suínos nos gêneros
Norovírus e Sapovírus podem causar diarreia e anorexia
em animais jovens soronegativos. As infecções caninas por norovírus
PROPRIEDADES DOS ASTROVÍRUS
podem causar surtos de gastroenterite aguda autolimitada. A
Classificação
soroprevalência do norovírus canino varia
de região para região, mas pode chegar a 60%. Do A família Astroviridae inclui atualmente dois gêneros,
nota, uma pesquisa sorológica recente de veterinários sugere que Avastrovírus e Mamastrovírus. Embora a completa
humanos podem ser infectados com norovírus canino. sequências genômicas de pelo menos 50 astrovírus únicos
Da mesma forma, outra pesquisa sorológica confirmou a infecção relatado, apenas um subconjunto é oficialmente classificado pelo
aparente de cães com norovírus humanos. Essas observações Comitê Internacional de Taxonomia de Vírus. o
o gênero Avastrovirus inclui atualmente três espécies; partículas parecem suaves. Os virions de astrovírus são não
Avastrovírus 1 (astrovírus de peru 1), Avastrovírus 2 (vírus da encapsulados, com 28 33 nm de diâmetro e simetria
nefrite aviária 1 e 2 e astrovírus de galinha) e Avastrovírus 3 icosaédrica. O tamanho e a forma podem ser afetados pela
(astrovírus de pato e astrovírus de peru 2). cepa do vírus e pela célula hospedeira na qual ele é propagado.
O gênero Mamastrovirus inclui vários astrovírus humanos (tipos As proteínas do capsídeo do vírus são todas derivadas através
1 8), astrovírus bovinos 1 e 2, astrovírus felinos, martas, ovinos da clivagem de um único precursor, e a proteína do capsídeo
e suínos. Embora haja extensa heterogeneidade genética entre precursora se automonta em partículas semelhantes a vírus se
os membros da família, incluindo cepas que infectam a mesma expressa sozinha. Propõe-se que a região N-terminal da proteína
espécie, os dados de sequência disponíveis confirmam a precursora cap sid seja responsável pelo empacotamento do
segregação específica do hospedeiro desses vírus. No entanto, RNA viral, e que a porção C-terminal, que é altamente variável,
a demonstração de eventos de recombinação implica a contém os determinantes de neutralização e é responsável pela
coinfecção do mesmo hospedeiro com diferentes astrovírus ou ligação ao receptor. O genoma consiste em uma única molécula
transmissão potencialmente cruzada de espécies com (6,4 7,4 kb) de RNA de fita simples, de sentido positivo, linear
subsequente adaptação a novos hospedeiros. que inclui três quadros de leitura aberta (Fig. 27.4). Uma
proteína viral (VPg) está ligada ao terminal 50 - RNA, embora
permaneça incerto se isso funciona como um cap como para os
membros do Calicivirdae.
Propriedades do Virion Ambas as extremidades 50 e 30 do genoma contêm regiões
Os astrovírus são assim chamados porque as superfícies de não traduzidas de comprimento variável (dependente da cepa)
e a extremidade 30 é poliadenilada. Os astrovírus são
algumas partículas de vírus têm uma aparência distinta de
notavelmente estáveis no ambiente. De fato, a infectividade do
estrela (astro, estrela), mas apenas 10% das partículas em
vírus é resistente a pH baixo, solventes lipídicos e detergentes,
preparações coradas negativamente têm uma estrela de cinco tanto iônicos quanto não iônicos.
ou seis pontas em sua superfície (Fig. 27,8; Tabela 27.2); o restante
Astrovírus bovinos, suínos e humanos podem ser cultivados em

certas culturas de células, e os astrovírus aviários são
propagados em embriões ou culturas de células. A porção C-
terminal da proteína do capsídeo é proposta como responsável
pela ligação celular e, assim, para determinar o tropismo celular.
Os receptores celulares específicos aos quais os astrovírus se
ligam não foram claramente identificados, mas estudos
preliminares implicaram o receptor de poliovírus (CD155) para
pelo menos um astrovírus humano. A replicação do vírus ocorre
FIGURA 27.8 Família Astroviridae, gênero Astrovirus. Virions típicos com estrelas distintas
no citoplasma e os vírions maduros podem se acumular no
de cinco ou seis pontas em suas superfícies, propostas como encontradas nas fezes de
muitas espécies diferentes de animais com diarréia.
citoplasma em arranjos cristalinos. Os vírions são liberados por
Microscopia eletrônica de coloração negativa. A barra representa 100 nm. lise celular.
TABELA 27.2 Propriedades dos Astrovírus
Os vírions são não envelopados, com simetria icosaédrica, 28 33 nm de diâmetro
Estável no ambiente. Resistente à inativação
Cerca de 10% dos vírions têm estrelas características de cinco ou seis pontas em sua superfície
O genoma é uma única molécula de RNA linear, de sentido positivo, de fita simples, com tamanho de 6,4 a 7,4 kb. O RNA genômico é poliadenilado no terminal 30 e é infeccioso
Um mRNA subgenômico é produzido durante a replicação; as proteínas estruturais do virion são produzidas pela tradução de mRNA subgenômico e processamento e clivagem
de poliproteína(s) precursora(s)
Dois gêneros: Avastrovirus, com três vírus de galinha (incluindo vírus de nefrite aviária 1 e 2), um de pato e dois vírus de peru;
Mamastrovirus, com oito vírus humanos, dois bovinos, um felino, um ovino, um suíno e um vison; vírus de diferentes espécies hospedeiras não estão relacionados
antigenicamente
O RNA genômico do astrovírus é infeccioso. Ele atua como um ASTROVÍRUS ENTÉRICO AVIÁRIO
RNA mensageiro para os dois primeiros quadros de leitura abertos
O avastrovírus 1 3 (respectivamente também designado como
(1a e 1b) que codificam poliproteínas que incluem as proteínas
astrovírus de peru 1, astrovírus de galinha e astrovírus de peru 2
virais não estruturais. Esses dois primeiros quadros de leitura aberta
foram todos associados ou comprovadamente causam doenças
são traduzidos do mRNA genômico por um mecanismo de
entéricas em perus, patos, galinhas e galinhas-d'angola.
deslocamento de quadro (Fig. 27.4). As funções exatas de todos os
O astrovírus da Turquia foi descrito pela primeira vez no Reino
produtos proteicos dos quadros de leitura aberta 1a e 1b não foram
Unido em 1980 e nos Estados Unidos em 1985.
definidas, mas uma serina protease e uma RNA polimerase
Astrovírus foram identificados em até 100% dos bandos de perus
dependente de RNA foram identificadas. As proteínas estruturais
com doença entérica e foi o vírus entérico mais prevalente
do virião são codificadas por uma segunda grelha de leitura aberta
detectado. As infecções por astrovírus entéricos são menos
na extremidade 30 do genoma; durante a replicação do vírus, é
frequentes em outras espécies de aves, e seu significado patogênico
transcrito um RNA subgenômico de 2,4 kb que contém essa
é menos bem caracterizado.
estrutura de leitura aberta, que codifica uma proteína precursora do
capsídeo (VP90). VP90 é clivada proteoliticamente durante o
empacotamento do genoma para produzir capsídeos imaturos Características Clínicas e Epidemiologia
compostos de VP70. Os capsídeos imaturos liberados das células
Os astrovírus estão associados a enterite e nanismo em perus que
infectadas sofrem processamento proteolítico adicional por enzimas normalmente têm entre 1 e 3 semanas de idade e os sinais podem
semelhantes à tripsina que geram as proteínas do capsídeo VP34, durar até 2 semanas. Os sinais clínicos incluem diarreia, apatia,
VP27 e VP25 de vírions maduros (totalmente infecciosos). ingestão de lixo, nervosismo e nanismo, mas geralmente são leves
ou moderados, com baixa mortalidade. No entanto, uma entidade
de doença variante multifatorial grave denominada “síndrome de
enterite e mortalidade em aves” também foi descrita, caracterizada
INFECÇÕES POR ASTROVÍRUS DE ANIMAIS
por características adicionais de desidratação, anorexia, disfunção
A atribuição taxonômica de astrovírus individuais não é preditiva de imunológica e altas taxas de mortalidade. Embora o astrovírus
suas propriedades biológicas em seus respectivos hospedeiros tenha sido identificado em perus com sinais típicos dessa síndrome,
mamíferos e aves. Enquanto algumas infecções por astrovírus todos os aspectos da síndrome ainda precisam ser reproduzidos
afetam apenas o trato gastrointestinal, outras são disseminadas e por infecção experimental com qualquer agente isolado.
podem resultar em infecção e
disfunção do fígado, rim ou sistema nervoso central. Os perus infectados experimentalmente podem desenvolver
Assim, descrições de astrovírus importantes serão segregadas sinais clínicos dentro de 2 dias após a inoculação, e a disseminação
entre aqueles que causam infecções entéricas e aqueles que do vírus pode continuar por várias semanas. Os sinais clínicos são
causam infecções extraintestinais. variáveis e dependem um pouco da virulência da cepa do vírus
infectante, mas os peruzinhos infectados geralmente apresentam
ganho de peso reduzido e apresentam queda aquosa a marrom-
ASTROVÍRUS ENTÉRICO amarelada sem qualquer evidência de sangue. A disseminação do
vírus pode ocorrer antes do início dos sinais clínicos, o que pode
O resultado usual da infecção por astrovírus em animais jovens é explicar a descoberta do vírus em aves “clinicamente normais”.
uma gastroenterite autolimitada que normalmente não é
diagnosticada, pois a maioria das infecções por astrovírus são
subclínicas, especialmente em animais mais velhos. Os astrovírus Patogênese e Patologia
de mamíferos parecem ser restritos ao hospedeiro, portanto, em Na necropsia, os intestinos, especialmente o ceco, das aves
ambientes onde há mais de uma espécie animal em contato infectadas estão dilatados e cheios de líquido. Na histopatologia, há
próximo, a infecção se manifesta como diarréia em apenas uma hiperplasia leve dos enterócitos das criptas, mas, ao contrário de
espécie. O período de incubação é de cerca de 1 4 dias, seguido outras infecções por vírus entéricos, como a causada por rotavírus,
de diarreia aquosa por mais alguns dias. Os astrovírus têm sido há ausência de contração das vilosidades (atrofia). Assim como a
associados a doenças entéricas em aves, gatos, gado, humanos, infecção pelo rotavírus, no entanto, a replicação do astrovírus de
martas, porcos, coelhos, roedores e ovelhas, e os astrovírus foram peru é restrita aos enterócitos que revestem as vilosidades, sem
detectados nas fezes de muitas outras espécies. O astrovírus se envolvimento significativo dos enterócitos das criptas (ver Capítulo
replica nas células epiteliais absortivas que revestem as vilosidades 15: Reoviridae). A inflamação é mínima ou ausente. Os enterócitos
da mucosa do intestino delgado. Embora esta infecção seja infectados podem parecer altamente vacuolados e conter agregados
frequentemente subclínica, existem exceções notáveis, ou matrizes cristalinas de partículas virais. O(s) mecanismo(s) pelo
particularmente em perus, martas, humanos e talvez gatos, onde o qual o astrovírus de peru induz a diarreia permanece incerto, mas o
astrovírus pode ser uma causa significativa de diarréia e mortalidade. efeito osmótico dos dissacarídeos não digeridos e não absorvidos
que se acumulam devido à
a má digestão induzida pelo vírus provavelmente contribui para ASTROVÍRUS EXTRAINTESTINAIS

a retenção de água no lúmen. Além disso, os achados de estudos
recentes sugerem que as proteínas virais do capsídeo dos ASTROVÍRUS DA NEFRITE AVIÁRIA
astrovírus podem induzir diarreia e alterar a integridade da
barreira epitelial intestinal, talvez como consequência da O vírus da nefrite aviária foi isolado em 1976 do conteúdo retal
hipersecreção intestinal. de pintos de 1 semana de idade aparentemente normais no
Japão. O vírus da nefrite aviária é um Avastrovírus 2 e é dividido
em dois sorotipos, designados como vírus da nefrite aviária 1 e
Diagnóstico 2. Embora as galinhas sejam o principal hospedeiro do vírus, a
Os astrovírus foram originalmente detectados pelo exame de infecção assintomática foi documentada em perus. Galinhas de
fezes ou amostras intestinais de aves afetadas usando todas as idades são suscetíveis à infecção, mas apenas os
microscopia eletrônica, mas o tamanho pequeno e a morfologia pintinhos jovens manifestam sinais da doença, tipicamente como
dependente do pH dos astrovírus muitas vezes levaram à sua síndrome de runting ou nefropatia do pintinho. O vírus é detectado
identificação errônea como apenas um “vírus redondo pequeno” nas fezes dentro de 2 dias após a infecção, com pico de
ou um “vírus semelhante ao enterovírus”. vírus." A visualização eliminação de vírus em 4-5 dias. As aves infectadas morrem até
3 semanas após a infecção.
de agregados de vírus usando microscopia imunoelétron é
necessária para um diagnóstico preciso, mas os astrovírus O vírus é amplamente disseminado em aves infectadas, com
frequentemente não são detectados em casos de infecções virais títulos mais altos no rim e jejuno e títulos mais baixos no baço,
mistas. A sensibilidade diagnóstica e a especificidade dos testes bursa e fígado. Pode ocorrer diarreia transitória, com redução do
para astrovírus aviários aumentaram substancialmente com o ganho de peso, cuja gravidade provavelmente depende da cepa
advento dos ensaios de RT-PCR; entretanto, a heterogeneidade infectante do vírus, da cepa da galinha e de outros fatores. Os
genética dos astrovírus de peru requer que múltiplos pares de rins das aves afetadas estão inchados e descoloridos, e as
primers sejam utilizados nestes ensaios, para evitar resultados alterações histológicas incluem necrose das células epiteliais
falso-negativos. Atualmente, existem dois subtipos de astrovírus que revestem os túbulos contorcidos proximais e nefrite intersticial
de peru, e o vírus da nefrite aviária de galinhas também foi linfocítica.
detectado em perus. Um ELISA de captura de antígeno foi Arranjos cristalinos de partículas virais no citoplasma de células
desenvolvido para astrovírus de peru e, embora seja menos epiteliais tubulares infectadas aparecem como grânulos acidófilos
na microscopia
sensível que o RT-PCR, sua relativa facilidade de uso é ideal para avaliar o status dede luz. Antígenos
infecção virais podem ser demonstrados
dos bandos.
Os astrovírus de peru podem ser isolados e propagados em por coloração de imunofluorescência no jejuno, sem lesões
embriões de peru, mas não crescem em sistemas de cultura de histológicas óbvias.
células, mesmo com a adição de tripsina exógena. A transmissão do vírus da nefrite aviária é por via oral, mas
há algumas evidências de que o vírus é transmitido verticalmente
através do ovo. O vírus é resistente à maioria dos desinfetantes
Imunidade, Prevenção e Controle padrão. A distribuição dos vírus da nefrite aviária é pouco definida
Atualmente, existem dois subtipos reconhecidos de astrovírus atualmente, devido à ausência de sinais clínicos óbvios na
de peru. As vacinas e outras medidas potenciais de controle maioria das aves infectadas e à falta de testes diagnósticos
ainda não demonstraram ser eficazes na eliminação da infecção. confiáveis. O desenvolvimento e a disponibilidade de testes de
Os astrovírus são resistentes à inativação por uma variedade de RT-PCR aumentarão a capacidade diagnóstica. O vírus pode ser
detergentes, soluções alcoólicas, fenólicos e solventes lipídicos isolado em embriões de galinha com 6 dias de idade inoculados
e, portanto, a contaminação ambiental é difícil de eliminar. Os pela via do saco vitelino ou em sistema de cultura de tecidos
métodos de controle atuais são baseados em saneamento utilizando células primárias de rim de galinha ou linhagem celular
completo, seguido por várias semanas de “descanso”. de carcinoma hepatocelular de galinha. Atualmente, não há
O fornecimento de aves de reposição não infectadas também é fundamental. vacinas disponíveis para prevenir a infecção pelo vírus da nefrite
aviária em galinhas.
ASTROVÍRUS ENTÉRICO DE VISON

ASTROVÍRUS DA HEPATITE AVIÁRIA
Estudos epidemiológicos e ultraestruturais mostraram que a
infecção por astrovírus é um agente causador significativo da Uma hepatite rapidamente fatal em patinhos com menos de 6
síndrome de diarreia pré-desmame em martas. Junto com semanas de idade foi relatada no Reino Unido em 1965, com
diarreia e desidratação, manifestações clínicas únicas da taxas de mortalidade de até 50%. Patos de bandos afetados
síndrome em martas incluem os chamados kits “pegajosos” ou foram criados ao ar livre, o que significa que o vírus pode ter se
“úmidos”, presumivelmente devido ao aumento das secreções originado da vida selvagem adjacente. O vírus causador é o
das glândulas apócrinas. Pelo menos três astrovírus entéricos Avastrovirus 3 e foi originalmente designado como vírus da
adicionais, geneticamente distintos, também foram identificados em martas.
hepatite do pato 2 antes de sua identidade como um astrovírus ser
(UMA) (B)
FIGURA 27.9 Infecção por astrovírus de bovinos com infecção de células de Purkinje no cerebelo. (A) Histológica (necrose neuronal) e (B) localização
de hibridização in situ do ácido nucleico viral. Cortesia de P. Pesavento, Universidade da Califórnia.
estabelecido. A doença parecia ter desaparecido dos bandos ampla gama de sinais neurológicos, incluindo convulsões,
comerciais de patos até meados da década de 1980, quando decúbito lateral e ataxia. As lesões histológicas incluem necrose
foram descritas síndromes de hepatite em patos com menos de neuronal e gliose afetando (em ordem decrescente) a medula
30% de mortalidade no Reino Unido, Estados Unidos e, mais espinhal, tronco cerebral, cerebelo e córtex cerebral, com
recentemente, na China. Estudos experimentais de infecção inflamação concomitante (polioencefalomielite).
reproduziram lesões hepáticas leves que são mais graves se o A hibridização in situ confirma a infecção generalizada de
agente for administrado por via intravenosa. O vírus da hepatite neurônios por astrovírus em bovinos afetados (Fig. 27.9).
do pato 3 foi descrito em patos domésticos nos Estados Unidos Curiosamente, o astrovírus não foi detectado nas fezes ou
e também é causado por um Avastrovírus 3, intimamente intestinos de bovinos afetados, sugerindo que a patogênese da
relacionado ao astrovírus de peru 2. infecção por astrovírus do trato intestinal e do sistema nervoso
central é diferente.
ENCEFALOMIELITE POR ASTROVÍRUS DE

VISON E GADO OUTROS ASTROVÍRUS
Infecções por mamastrovírus têm sido implicadas em doenças As infecções por astrovírus de cães e gatos são generalizadas
do sistema nervoso em três espécies animais até o momento, geograficamente, provavelmente globalmente. Vários estudos
especificamente humanos, gado e martas. Um astrovírus foi concluíram que a prevalência de infecções por astrovírus é
detectado em tecidos cerebrais coletados de animais afetados maior em cães, principalmente filhotes, com gastroenterite do
durante um surto de “doença do tremor” em visons de criação. que em cães clinicamente normais. Estudos semelhantes em
O vison afetado exibiu sinais neurológicos, incluindo tremores e gatos geralmente não mostraram uma prevalência maior de
ataxia. A doença foi reproduzida por inoculação de homogenato infecção por astrovírus em gatos com diarréia do que naqueles sem diarréia.
de cérebro de afetados em kits de vison saudáveis. A interpretação do significado do astrovírus como patógeno
O vírus causador é geneticamente distinto do astrovírus do vison entérico de cães e gatos é complicada pelo fato de que vários
que causa a diarreia pré-desmame. patógenos entéricos potenciais são tipicamente detectados
A infecção por astrovírus neurotrópico foi descrita em simultaneamente em animais individuais.
bovinos dos Estados Unidos e da Europa. Este vírus agrupa-se Astrovírus geneticamente diversos foram identificados em várias
geneticamente com astrovírus neurotrópicos de martas e espécies de morcegos, roedores e mamíferos marinhos, o
humanos. A doença neurológica induzida por astrovírus é significado patogênico e epidemiológico dessas infecções,
esporádica em bovinos, afetando animais individuais em vez de incluindo sua importância potencial como zoonoses, no entanto,
causar surtos no rebanho. O gado afetado pode apresentar são atualmente incertos.
Capítulo 28
Togaviridae
Propriedades dos TOGAVÍRUS 512 Outros ALFAVÍRUS ZOONÓTICOS 520
Classificação 512 VÍRUS CHIKUNGUNYA e O'NYONG-NYONG 521
Propriedades do Virion 512 VÍRUS DO RIO ROSS 521
Replicação de vírus 512 VÍRUS SINDBIS 521

MEMBROS DO GÊNERO ALPHAVIRUS 514 VÍRUS MAYARO 522
ALFAVÍRUS Equinos (ORIENTAL, OCIDENTAL e VÍRUS DA FLORESTA DE BARMAH 522
ENCEFALITE EQUINA VENEZUELA) 514 ALFAVÍRUS DE MAMÍFEROS MARINHOS 522
Doença Humana (Encefalites ALPHAVIRUS Equinas) 520 ALFAVÍRUS SALMONID 522

Seiva de vírus 520
Vírus incluídos nos dois gêneros da família o vírus em todas as alimentações subsequentes em seus hospedeiros vertebrados.
Togaviridae possuem um envelope lipídico (ou manto: "toga") Assim, a sobrevivência dos alfavírus em uma determinada região depende
circundando um capsídeo icosaédrico. O gênero Rubivirus na presença de vetores competentes (mosquitos) e
inclui apenas o vírus da rubéola, a causa da rubéola (“alemão hospedeiros vertebrados (por exemplo, pássaros, roedores e macacos) que
sarampo”) em humanos (Tabela 28.1). Os vírus do gênero desenvolver infecção produtiva (virêmica), mas com pouca doença
Os alfavírus são predominantemente arbovírus (vírus transmitidos (infecção subclínica ou assintomática). Com o
por vetores artrópodes) e têm a capacidade de se replicar exceção da encefalite equina venezuelana, chikunkungu nya e talvez
em mosquitos e vertebrados. Exceções a vírus do Rio Ross, animais domésticos e
a exigência de mosquitos na transmissão do vírus humanos são hospedeiros “sem saída” que não estão envolvidos
incluem os alfavírus salmonídeos que causam doenças em várias nos ciclos primários de transmissão enzoótica na natureza, embora
espécies de peixes e um alfavírus que infecta o sul podem servir como hospedeiros amplificadores críticos que
elefantes marinhos (Mirounga leonina). Para esses dois vírus contribuem para a extensão geográfica e surtos de doenças. Por exemplo, um
a presença do vírus dentro dos piolhos (Lepeophtheirus salmo nus mosquito cavalo ciclo de transmissão do mosquito é responsável
para o alfavírus salmonídeo e Lepidohthirus macrorhini pela propagação explosiva durante as epizootias da Venezuela
para o vírus do leão-marinho do elefante do sul) também pode sugerir uma encefalite equina. A gama de hospedeiros para muitos alfavírus
ciclo de infecção transmitido por artrópodes, embora isso permaneça é extensa e pode ser restringida apenas pelas preferências
conjectural. Apenas os alfavírus serão considerados alimentares de seus hospedeiros insetos (mosquitos). Os patógenos
Além disso, no contexto deste capítulo, “togavírus” é sinônimo de de vírus alfa importantes de animais vertebrados incluem leste,
“alfavírus”. encefalite equina ocidental e venezuelana e
Os alfavírus terrestres são amplamente distribuídos por todo o vírus (designados coletivamente como o alfavírus equino
mundo e incluem vários patógenos importantes de encefalites) e o vírus Getah. Embora a patogenia
humanos e/ou animais. Alfavírus individuais normalmente significado para os animais de outros alfavírus é em grande parte
existem em áreas e habitats geograficamente restritos indefinido, particularmente em espécies selvagens, vários vírus alfa,
que são definidos por ciclos de transmissão que envolvem além dos listados acima, são importantes zoonóticos.
hospedeiros de mosquitos e vertebrados que contribuem para a patógenos: especificamente, o vírus Sindbis e um grupo de vírus
persistência do vírus, distribuição geográfica, hibernação e relacionados ao vírus Semliki Forest, incluindo chikungunya,
amplificação. Mais de uma espécie de mosquito está geralmente envolvidao'nyong-nyong, Ross River, Barmah Forest e Mayaro
no ciclo de transmissão de vírus individuais - esses vetores mosquito vírus. No que diz respeito à doença em mamíferos, os alfavírus
tornam-se persistentemente infectados e podem transmitir podem ser classificados em três grupos: (1) aqueles que causam

vírus e vírus da floresta Semliki) estão presentes na Europa, Ásia,

TABELA 28.1 Propriedades dos Togavírus Austrália e partes da África e causam febre, erupção cutânea e
Dois gêneros: Alphavirus, vírus transmitidos por artrópodes e Rubivirus, artrite em humanos. Os vírus Ross River, Sindbis e chikungunya
vírus da rubéola (um patógeno exclusivamente humano) foram ocasionalmente associados à encefalite humana. Os alfavírus
podem ser divididos em sete complexos antigenicamente relacionados
Os vírions são esféricos, de aparência uniforme, envelopados, com 70 nm
de diâmetro e consistem em um envelope com finos picos de glicoproteína que tipicamente divergem um do outro marcadamente como
que circundam um nucleocapsídeo icosaédrico, com 40 nm de diâmetro. mostrado por análises filogenéticas (Fig. 28.1).
O genoma é uma única molécula de RNA de fita simples, de

sentido positivo, linear, com tamanho de 9,7 a 11,8 kb; a extremidade
50 do RNA genômico é capeada, enquanto a extremidade 30 é poliadenilada Propriedades do Virion
O RNA genômico é infeccioso Os virions de alfavírus são esféricos, de aparência uniforme,
envelopados e com 70 nm de diâmetro. Os vírions consistem em um
Os 50 dois terços do genoma codificam proteínas não estruturais; o 30 um
terço codifica as proteínas estruturais, que são transcritas de um mRNA envelope lipídico com pontas finas ao redor de um nucleocapsídeo
subgenômico 26S icosaédrico com 40 nm de diâmetro (Fig. 28.2). Os spikes são
compostos por heterodímeros das glicoproteínas E1 e E2 que estão
Os vírions contêm duas (ou três) glicoproteínas de envelope E1, E2 e
E3, que formam os picos, e uma proteína do nucleocapsídeo, C organizados em uma rede icosaédrica (T54) composta por 80
trímeros.
A replicação ocorre no citoplasma e a maturação ocorre via brotamento
O genoma é uma única molécula de RNA de fita simples,
da membrana plasmática.
sentido positivo, linear, com tamanho de 11 a 12 kb (Fig. 28.3).
O RNA tem um cap nucleotídeo 50 -metilado e sua extremidade 30
é poliadenilada. Os 50 dois terços do genoma codificam proteínas
não estruturais; o 30 um terço não é traduzido a partir de RNA
genômico, mas é expresso a partir de uma molécula de mRNA
doença neurológica (encefalite ou encefalomielite); (2) aqueles que
subgenômico (26S) que é transcrita a partir de um intermediário de
causam uma doença febril com poliartrite; (3) aqueles que não
sentido negativo completo. O mRNA subgenômico 26S codifica cinco
causam doença aparente.
proteínas (C, E3, E2, 6K e E1), incluindo uma proteína de
Os alfavírus foram historicamente agrupados de acordo com
nucleocapsídeo (C, Mr 30 33 kDa) e duas glicoproteínas de envelope
sua localização geográfica no Novo Mundo e no Velho Mundo. O
(E1 e E2, Mr 45 58 kDa).
grupo de encefalites de alfavírus eqüinos é encontrado exclusivamente
Alguns alfavírus possuem uma terceira proteína de envelope, E3
no Novo Mundo, enquanto os grupos de vírus Semliki Forest e
(Mr 10 kDa) que é um produto de clivagem de uma proteína
Sindbis são predominantemente vírus do Velho Mundo.
precursora, PE2. Os alfavírus são relativamente instáveis no
Tradicionalmente, acredita-se que as aves migratórias desempenham
ambiente e são inativados por desinfetantes comuns.
um papel significativo na dispersão local e na distribuição global dos
alfavírus. Recentemente, foi proposto que os alfavírus se originaram
nos oceanos do sul e foram então dispersos pelo Novo e Velho
Mundos.
Os alfavírus se replicam em títulos elevados e causam profundas
alterações citopáticas em muitos tipos de culturas de células de
vertebrados, incluindo: Vero (rim de macaco verde africano), BHK-21
PROPRIEDADES DOS TOGAVÍRUS (rim de hamster bebê) e células primárias de embrião de galinha e
pato. Eles também crescem, mas não causam alterações citopáticas
Classificação
em células de mosquito, como C6/36, que são derivadas de Aedes
A família Togaviridae inclui dois gêneros, Alphavirus e Rubivirus. albopictus. Em células de mamíferos e aves, a infecção causa um
Todos os vírus da família Togaviridae que são patógenos de animais desligamento completo da síntese de proteínas e ácidos nucleicos
ou zoonoses estão incluídos no gênero Alphavirus, portanto, apenas da célula hospedeira. Nas células do mosquito não há desligamento
as propriedades dos alfavírus serão descritas. Os alfavírus são ainda equivalente desses processos e a divisão celular pode continuar,
segregados em grupos do Novo Mundo ou do Velho Mundo: os com as células se tornando persistentemente infectadas e
alfavírus do Novo Mundo (por exemplo, vírus da encefalite equina continuamente espalhando vírus.
oriental, vírus da encefalite equina ocidental e vírus da encefalite A ligação viral à célula hospedeira envolve primeiro a interação
equina venezuelana) são distribuídos pelas Américas e causam entre a glicoproteína E2 viral e os receptores na superfície celular. A
encefalite em eqüinos e humanos, Considerando que os alfavírus do ampla gama de hospedeiros de alfavírus sugere que o E2 contém
Velho Mundo (por exemplo, vírus Sindbis, vírus chikungunya, vírus vários sítios de ligação ao receptor ou o receptor celular é
o'nyong nyong, vírus Mayaro, vírus Ross River, Barmah Forest onipresente. Várias lectinas, integrinas e laminininas foram
identificadas como receptores celulares putativos de
Capítulo Togaviridae | 28 513
FIGURA 28.1 Árvore filogenética não enraizada de isolados

representativos de todas as espécies de alfavírus gerados a
MUCV CABV
partir das sequências de nucleotídeos E1 usando o algoritmo
TONV EVEV
EEEV F84 do programa de junção de vizinhos. Os complexos
VEEV
(IN) EEEV antigênicos são indicados por círculos coloridos. Abreviaturas:
PIXV
BFV AURAV, vírus Aura; BFV, vírus da floresta de Barmah; BEBV,
MDPV vírus Bebaru; CABV, vírus Cabassou; CHIKV, vírus
CHIKV
RNV Chikungungunya; EEEV, vírus da encefalite equina oriental;
EVEV, vírus Everglades; FMV, vírus Fort Morgan; GETV, vírus
ONNV
CUSTO Getah; HJV, vírus Highlands J; MAYV, vírus Mayaro; MIDV,
vírus Middleburg; MDPV, vírus Mosso das pedras; MUCV, vírus
MIDV Mucambo; NDUV, vírus Ndumu; ONNV, vírus O'nyong-nyong;
SINV PIXV, vírus Pixuna; RNV, vírus Rio Negro; RRV, vírus do Rio
SFV Ross; SPVD, vírus da doença do pâncreas de salmão; SFV,
WHAV vírus da Floresta Semliki; SINV, vírus Sindbis; TONV, vírus
UNAV Tonate; TROV, vírus Trocara; UNAV, vírus Una; VEEV, vírus
HJV da encefalite equina venezuelana; WEEV, vírus da encefalite
BEBV equina ocidental; WHAV, vírus Whataroa. De Powers, AM, 2008.
RRV
WEEV
GETV
MAIO FMV Togavírus: Alfavírus. In: Mahy, BWJ, Van Regenmortel, MHV
AURAV (Eds.), Enciclopédia de Virologia, 3ª ed. Elsevier, Oxford, pp. 96
NDUV 100. De King, AM, Adams, MJ, Carstens, EB, Lefkowitz, EJ
(Eds.), Virus Taxonomy: Nono Relatório do Comitê Internacional
de Taxonomia de Vírus, p. 1109. Copyright r Elsevier (2012),
com permissão.
0,1 SPDV
FIGURA 28.2 (painel superior esquerdo).

Proteína de pico
Representação diagramática de uma partícula
do vírus Sindbis. As proteínas spike na superfície
representam as porções externas dos
heterodímeros E11E2 que se associam para formar
proteína C
trímeros. C, proteína do capsídeo. (Canto superior direito)
Corte fino de partículas peletizadas do vírus
Semliki Forest. (Inferior direito) Micrografia
eletrônica de contraste negativo de partículas do
vírus Semliki Forest. (Painel inferior)
Estrutura do vírus Sindbis (SINV). (Deixei)
Visão sombreada da superfície determinada por
microscopia crioeletrônica e reconstrução de
Membrana viral imagem. (Centro) Vista da superfície do SINV
mostrando a organização da proteína glico E1 na
superfície da partícula.
(Direita) A imagem representa o núcleo do
nucleocapsídeo mostrando os capsômeros
pentaméricos e hexaméricos (T 5 4 icosaedro).
De Fauquet, CM, Mayo, MA, Maniloff, J.,
Desselberger, U., Ball, LA (Eds.), Virus Taxonomy:
Eighth Report of the International Committee on
Taxonomy of Viruses, p. 999. Copyright r Elsevier
Genoma do alfavírus
NS-ORF * S-ORF
5'm7G Mtr Todo Pró X Rep A(n) 3'
nsP1 nsP2 nsP3 nsP4 CP E3 E2 6K E1
sgRNA 5' A(n) 3'
Genoma do rubivírus
NS-ORF S-ORF
5'm7G Mtr X Pró Todo A(n) 3'
p150K Representante p90K PC E2 E1
sgRNA 5ÿ A(n) 3'
FIGURA 28.3 Estratégias de codificação genômica de togavírus. São mostradas representações esquemáticas comparativas dos RNAs genômicos de alfavírus com
regiões não traduzidas representadas como linhas pretas sólidas e quadros de leitura aberta (ORFs) como caixas abertas (NS-ORF, ORF de proteína não estrutural; S-
ORF, ORF de proteína estrutural). Dentro de cada ORF, as sequências de codificação para as proteínas processadas a partir do produto de tradução da ORF são delineadas.
O asterisco entre nsP3 e nsP4 no NS-ORF indica o códon de parada presente em alguns alfavírus que devem ser lidos translacionalmente para produzir um precursor
contendo nsP4. Além disso, dentro das NS-ORFs, as localizações dos motivos associados às seguintes atividades são indicadas: (Mtr) metil transferase, (Pro) protease,
(Hel) helicase, (X) função desconhecida e (Rep) replicase. As sequências englobadas pelo RNA subgenômico (sgRNA) também são mostradas. CP, proteína do
capsídeo; E1, 2, 3, proteínas do envelope; A(n), sequência poli(A). De King, AM, Adams, MJ, Carstens, EB, Lefkowitz, EJ (Eds.), Virus Taxonomy: Nono Relatório do
Comitê Internacional de Taxonomia de Vírus, p. 1105. Copyright r Elsevier (2012), com permissão.
alfavírus individuais. Uma vez que os virions se ligam à célula, o sobrevivência em animais infectados. Na Venezuela e no Leste
complexo receptor do vírus é endocitado em vesículas revestidas vírus da encefalite equina a proteína do nucleocapsídeo, C, inibe a
usando a via dependente de clatrina. A acidificação das vesículas transcrição do RNA, enquanto que para o vírus Sindbis, a proteína
causa um rearranjo do dímero E1 E2 com a formação de um trímero não estrutural multifuncional, nsP2, inibe a transcrição da célula
E1 induzindo a fusão com a membrana da vesícula com liberação do hospedeira. A síntese macromolecular da célula hospedeira, incluindo
nucleocapsídeo no citoplasma. Ao entrar no citoplasma, o RNA do as respostas imunes inatas (ver Capítulo 4: Imunidade Antiviral e
virion tem duas funções principais (Fig. 28.3). A extremidade 50 do Vacinas contra Vírus), é comprometida por ambos os mecanismos,
RNA genômico serve como RNA mensageiro (mRNA) que, em alguns aumentando assim a produção de vírus infecciosos.
alfavírus, é traduzido pela primeira vez para produzir duas
poliproteínas, a maior das quais é produzida por uma leitura de um
códon de parada fraco. Essas proteínas não estruturais em suas MEMBROS DO GÊNERO
formas não clivadas e clivadas direcionam a síntese do genoma de ALFAVÍRUS
RNA molde de sentido negativo a partir do RNA do virion de entrada
e, em seguida, do RNA de fita positiva de tamanho genômico, ALFAVÍRUS EQUINOS (ORIENTAL,
juntamente com um RNA subgenômico. O RNA de fita positiva de
EQUINOS OCIDENTAL E VENEZUELA
comprimento total é encapsidado em novos vírions, enquanto o RNA
ENCEFALITE)
subgenômico atua como mensagem para a síntese das proteínas
virais estruturais. Vários alfavírus intimamente relacionados, transmitidos por mosquitos,
As proteínas estruturais são expressas a partir do RNA subgenômico endêmicos nas Américas causam doenças graves em cavalos e
como uma poliproteína que é então clivada para formar as proteínas humanos e, às vezes, em outras espécies animais. Os mais
individuais. Em células de mamíferos, os nucleocapsídeos são importantes são os vírus da encefalite equina oriental, ocidental e
montados no citoplasma e se movem para a membrana plasmática, venezuelana. Além de estarem intimamente relacionados, esses vírus
onde se alinham sob manchas contendo picos de glicoproteína viral. compartilham ciclos de transmissão primária semelhantes que
Finalmente, os virions são formados por brotamento de nucleocapsídeos envolvem mosquitos e aves ou mamíferos como hospedeiros
através de fragmentos de membrana plasmática que são cravejados reservatórios.
com glicoproteína spike (Tabela 28.1). O processo de brotamento em O primeiro surto documentado de encefalite induzida por
células de insetos pode ser localizado nas membranas celulares alfavírus aparente ocorreu entre cavalos em Massachusetts em 1831,
internas. embora o provável agente causador, o vírus da encefalite equina
O Novo Mundo (por exemplo, vírus da encefalite equina oriental oriental, não tenha sido isolado até 1933. descrito em grande parte
e venezuelana) e o Velho Mundo (por exemplo, vírus Sindbis, Semliki dos Estados Unidos
Forest) aparentemente utilizam mecanismos diferentes para interferir
na resposta do interferon do hospedeiro, que é fundamental para sua
Estados a leste do rio Mississippi, além de alguns estados do meio- altamente variável para infecção pelo vírus da encefalite equina
oeste e as províncias canadenses de Quebec e Ontário. A encefalite venezuelana (tipos epizoóticos) (até 80%). Animais levemente
equina oriental ainda ocorre com regularidade entre os cavalos no afetados podem se recuperar lentamente em poucas semanas,
leste dos Estados Unidos. mas podem ter sequelas neurológicas (embotamento, demência);
O vírus da encefalite equina ocidental, a causa de uma doença tais cavalos sobreviventes foram referidos como “manequins”.
neurológica semelhante em cavalos, foi isolado pela primeira vez As aves são críticas para os ciclos de transmissão enzoótica
do cérebro de um cavalo no Vale de San Joaquin, na Califórnia, em (selvática) dos vírus da encefalite oriental e ocidental.
1931. O papel central dos mosquitos Culex no ciclo de transmissão A transmissão desses dois alfavírus às aves é principalmente por
do vírus foi rapidamente reconhecido, como bem como o risco para meio de picadas de mosquito, mas, em faisões, o vírus da encefalite
os seres humanos. Extensos surtos de encefalite equina ocidental equina oriental foi transmitido por meio de coleta de penas e
ocorreram em todo o oeste da América do Norte até meados do canibalismo. Roedores e mosquitos são importantes para o ciclo
século 20, quando a incidência de encefalite equina ocidental em de transmissão enzoótica da infecção pelo vírus da encefalite
cavalos declinou vertiginosamente e não voltou a ocorrer nos equina venezuelana.
últimos anos. Em 1936, ocorreu uma epizootia de encefalite equina Embora os sinais clínicos das encefalites por alfavírus eqüinos
na Venezuela; o vírus causador não foi neutralizado por anticorpos sejam semelhantes, a distribuição e epidemiologia de cada um é
para os dois vírus conhecidos que causam encefalite em cavalos bastante diferente.
em outras partes das Américas, e foi denominado “vírus da
encefalite equina venezuelana”. Esses três vírus da encefalite
equina foram inicialmente referidos como arbovírus por causa de Vírus da Encefalite Equina Oriental O vírus da
sua transmissão por artrópodes, e sua posterior designação inicial encefalite equina oriental é enzoótico nas porções orientais da
como “arbovírus do grupo A” acabou levando à sua designação América do Norte, Bacia do Caribe, América Central e partes da
atual como alfavírus. América do Sul. O vírus da encefalite equina oriental é geneticamente
heterogêneo, e existem pelo menos quatro linhagens distintas (I,
IIA, III e IV) com base em sua antigenicidade e distribuição em
várias regiões geográficas. Os vírus da linhagem I do vírus da
encefalite equina do leste da América do Norte, intimamente
A infecção de cavalos com vírus da encefalite equina oriental, relacionados, que ocorrem nos Estados Unidos, Canadá e Caribe
ocidental ou venezuelana produz uma série de manifestações são os mais virulentos para humanos e cavalos. Em contraste, a
clínicas que refletem a virulência da cepa do vírus infectante. infecção de cavalos ou humanos com as cepas de vírus mais
Embora a distribuição geográfica e as características epidemiológicas geneticamente diversas enzoóticas na América Central e do Sul
desses três vírus sejam bastante diferentes, infecções de cavalos (linhagens II, III e IV) raramente resulta em doença clínica
podem produzir síndromes semelhantes de doenças neurológicas. significativa. As linhagens da linhagem II estão distribuídas ao
Esses vírus são todos zoonoses e podem infectar outras espécies longo das costas da América do Sul e Central, linhagem III na Bacia
animais, às vezes causando doenças. Amazônica e linhagem IV no Brasil. Essas linhagens sul-americanas
As infecções por alfavírus encefalíticos em cavalos podem ser do vírus da encefalite equina do leste ocasionalmente causam
subclínicas com apenas febre transitória ou podem apresentar doenças em cavalos, mas raramente em pessoas.
febre prolongada, anorexia, taquicardia e depressão.
A doença sistêmica progressiva que leva à morte só ocorre quando O vírus da encefalite equina oriental é mantido na América do
o vírus ganha acesso ao sistema nervoso central. Norte em aves residentes em pântanos de água doce pelo mosquito
Após um período de incubação de 4 a 6 dias, os cavalos afetados ornitófilo Culiseta melanura. Este mosquito é responsável pela
desenvolvem febre alta e sinais de sonolência e incoordenação. A amplificação do vírus durante a primavera e o verão pela
doença progride rapidamente para depressão profunda, tipicamente transmissão entre aves pernaltas virêmicas, pássaros canoros
com manifestações neurológicas como postura anormalmente passeriformes e estorninhos que são hospedeiros reservatórios
ampla, cabeça pendurada, orelhas caídas, lábios flácidos, marcha assintomáticos do vírus (Fig. 28.4).
irregular, deambulação e sinais de encefalite, como visão Surtos de encefalite ocorrem em humanos e cavalos durante o final
prejudicada, fotofobia, incapacidade de engolir, outras deficiências do verão e outono, quando o vírus é adquirido por outras espécies
reflexas, circulando, bocejando e rangendo os dentes. A pressão de mosquitos, incluindo aqueles dos gêneros Aedes e Coquillettidia
constante da cabeça contra um canto da baia ou cerca é uma que servem como vetores “ponte” que transmitem o vírus a partir
apresentação típica. Nos estágios terminais da doença, há de seu ciclo de infecção enzoótica para humanos e cavalos.
incapacidade de se levantar, paralisia e, ocasionalmente, Espécies de mosquito como Culex peccator, Cx. erraticus e
convulsões. Em cavalos, a taxa de letalidade é alta para infecção Uranotaenia sapphirina também podem servir como vetores
pelo vírus da encefalite equina do leste da América do Norte enzoóticos em algumas regiões do sudeste dos Estados Unidos.
(linhagem I) (tipicamente 50 a 90%), menor para a infecção pelo Esses dedos de mosquito se alimentam de répteis e anfíbios.
vírus da encefalite equina ocidental (0 a 40%) e eqüino oriental
FIGURA 28.4 Ciclo de transmissão

do vírus da encefalite equina oriental
na América do Norte. Em aves
selvagens, a infecção é assintomática,
mas em cavalos, faisões e humanos,
geralmente é devastadora, em muitos
casos causando morte ou sequelas
neurológicas nos sobreviventes. O
ciclo enzoótico primário de verão
ocorre principalmente em pântanos
de água doce onde o vírus é
transmitido por Culiseta melanura; o
ciclo epizoótico é frequentemente
centrado em áreas próximas a esses
pântanos. Embora cavalos e humanos
sejam considerados hospedeiros
“sem saída” do ponto de vista
epidemiológico, alguns cavalos
produzem níveis de viremia altos o
suficiente para transmitir vírus aos
mosquitos que se alimentam deles. O modo de invernada
Cortesia de UB Balasuriya,
Universidade de Kentucky.
vírus da encefalite aparentemente hiberna dentro de regiões associada a chuvas intensas. Surtos em cavalos são comuns e
enzoóticas, incluindo regiões temperadas como o nordeste dos muitas vezes acompanhados por altas taxas de letalidade. Cerca
Estados Unidos; no entanto, o mecanismo pelo qual isso é de 80 a 90% dos cavalos infectados desenvolvem doença aguda
realizado é incerto. Recentemente, cobras foram propostas como e letal, e talvez 66% dos sobreviventes desenvolvem graves
hospedeiros de hibernação no ciclo de transmissão enzoótica do sequelas neurológicas. Durante surtos ou epidemias de encefalite
vírus da encefalite equina oriental. equina oriental, os cavalos não servem como hospedeiros
Há evidências de introduções repetidas de cepas de vírus amplificadores, mas tendem a ser os primeiros a desenvolver
geneticamente distintas no nordeste dos Estados Unidos de sinais clínicos e muitas vezes servem como um indicador do
outras regiões, incluindo a Flórida. início de um surto ou epidemia. Assim, a detecção rápida do vírus
Praticamente todas as espécies de aves testadas são em espécimes eqüinos é fundamental para o controle de surtos
suscetíveis à infecção pelo vírus da encefalite equina oriental, de doenças em humanos, cavalos e outras espécies animais.
com consequências patogênicas variáveis. Aves passeriformes Humanos e equídeos são hospedeiros sem saída, uma vez que
não desenvolvem viremia suficiente para transmitir o vírus. A
desenvolvem viremia de título extremamente alto, com mortalidade mínima.
Doença clínica e alta mortalidade ocorrem principalmente em infecção pelo vírus da encefalite equina oriental também foi
aves não nativas, como faisões, perdizes chukar e perus relatada em ovelhas, veados, cabras, bovinos, camelídeos, cães
domésticos, e pequenos surtos foram relatados em ratitas (emas, e porcos, às vezes com sinais neurológicos associados e
avestruzes), íbis brilhantes (Plegadis falcinel lus), pombas, meningoencefalite fatal.
pardais, psitacídeos pássaros, pinguins africanos, grous, patos
de Pequim, pinguins e garças. Experimentalmente, galinhas
jovens foram infectadas, mas apenas aves com menos de 14 Encefalite Equina Ocidental e Vírus J das
dias de idade desenvolveram sinais clínicos. Os faisões Terras Altas O vírus da encefalite equina
geralmente desenvolvem encefalite, com mortalidade de 50 a ocidental ocorre na maior parte das Américas, desde a metade
70%, enquanto outras aves (emas e perus) desenvolvem uma ocidental da América do Norte até partes da América do Sul,
doença viscerotrópica, com necrose de órgãos parenquimatosos, incluindo Guiana, Equador, Brasil, Uruguai e Argentina. Na
incluindo coração, rim, pâncreas, fígado, bursa, baço e timo. América do Sul, com exceção da Argentina, apenas epizootias
Emus podem desenvolver níveis notavelmente altos de viremia e de doenças limitadas foram reconhecidas em cavalos, e nenhum
taxas de mortalidade de 100%. Nos faisões, o vírus é transmitido caso humano foi relatado. O vírus da encefalite equina ocidental
através da colheita de penas e canibalismo. é amplamente distribuído nas Américas, do Canadá à Argentina.
A infecção era limitada anteriormente às regiões ocidentais da
A maioria dos surtos de encefalite equina oriental na América América do Norte, onde
do Norte ocorre no final do verão e início do outono, geralmente
houve epizootias substanciais em cavalos e humanos até a década América do Norte, incluindo o vírus Highlands J, o vírus Fort Morgan
de 1950. O vírus da encefalite equina ocidental é menos virulento e o vírus Buggy Creek relacionado. O vírus Highlands J foi identificado
para cavalos do que o vírus da encefalite equina oriental, e a taxa no leste dos Estados Unidos e é transmitido de mosquitos Culiseta
de letalidade em cavalos é de 20 a 30%, mas pode chegar a 50% melanura para pássaros canoros em pântanos de água doce. Tem
em algumas epidemias. No entanto, a ocorrência de encefalite uma baixa patogenicidade em mamíferos e não tem sido associada
equina ocidental diminuiu em cavalos e humanos no oeste da a doenças humanas significativas. No entanto, o vírus Highlands J
América do Norte nos últimos anos, e o vírus pode ter desaparecido esporadicamente pode causar encefalite em cavalos e também é
da América do Norte durante a última década. Os vetores e patogênico para perus e perdizes. O vírus Buggy Creek é considerado
hospedeiros reservatórios do vírus da encefalite equina ocidental um recombinante natural derivado do vírus Sindbis do Velho Mundo
provavelmente são diferentes em cada uma das zonas ecológicas e do vírus da encefalite equina oriental do Novo Mundo e (como o
em que o vírus é encontrado; no oeste da América do Norte, o vírus vírus Fort Morgan intimamente relacionado) é aparentemente
é mantido em um ciclo enzoótico envolvendo pássaros passeriformes amplamente distribuído na América do Norte. Ambos os vírus são
e Culex tarsa lis, um mosquito particularmente adaptado a áreas comumente associados com o cimicídeo percevejo (Oeciacus
agrícolas irrigadas. O padrão de alimentação de Culex tarsalis muda vicarius), um ectoparasita da andorinha de nidificação colonial
de aves na primavera e início do verão para incluir cada vez mais (Petrochelidon pyrrhonota) e, em menor grau, o pardal doméstico
mamíferos no final do verão, quando as populações de mosquitos (Passer domesticus); Curiosamente, os dois vírus são patogênicos
atingem o pico, dependendo de fatores climáticos e práticas de para pardais, mas não para humanos ou cavalos. Os quatro vírus
irrigação. Outros mosquitos vetores secundários incluem Aedes norte-americanos (encefalite equina ocidental, vírus Highlands J,
melanimon e Ae. dorsalis, o que pode facilitar um ciclo secundário Buggy Creek e Fort Morgan), vírus Aura da América do Sul e os
de infecção entre lagomorfos e, com Culex tarsalis, transmitir vírus quatro subtipos de vírus Sindbis da África, Ásia, Austrália e Europa
para cavalos e humanos. Tal como acontece com o vírus da são considerados membros da complexo do vírus da encefalite
encefalite equina oriental, o mecanismo preciso de hibernação e equina ocidental (Fig. 28.1).
continuação sazonal do ciclo natural de transmissão do vírus da
encefalite equina ocidental em regiões temperadas não é claro. No
entanto, suspeita-se que a reintrodução anual de aves migratórias
possa ser o mecanismo de manutenção em regiões temperadas.
Vírus da Encefalite Equina Venezuelana Os vírus do

Pesquisas sorológicas confirmaram a infecção pelo vírus da complexo antigênico da encefalite equina venezuelana são divididos
encefalite equina ocidental em vários roedores, coelhos, morcegos, em seis subtipos distintos (I VI) e ocorrem nas Américas Central e
esquilos, ungulados, tartarugas e cobras, sugerindo que espécies do Sul; a exceção é o vírus Everglades (subtipo II), que é enzoótico
não aviárias podem ser importantes hospedeiros reservatórios. As na Flórida, infectando roedores e cães. As cepas de vírus enzoóticos
emas são suscetíveis à infecção pelo vírus da encefalite equina (incluindo os subtipos ID, IE e IF) ocorrem em ciclos de transmissão
ocidental, mas com taxas de mortalidade consideravelmente mais silenciosos e estáveis envolvendo principalmente Culex
baixas do que aquelas associadas à infecção pelo vírus da encefalite (Melanoconion) spp. mosquitos e uma variedade de pequenos
equina oriental. Tanto os humanos quanto os cavalos são mamíferos (por exemplo, ratos de algodão, ratos espinhosos,
considerados hospedeiros sem saída. No entanto, alguns equídeos, Peromyscus spp.) em pântanos tropicais na América Central e norte
como burros e pôneis, desenvolvem níveis baixos a moderados de da América do Sul. Infecções de animais domésticos e humanos
viremia, o que pode permitir que esses hospedeiros contribuam para com essas cepas de vírus raramente causam doença clínica, mas
a amplificação epizoótica do vírus. infecções subclínicas são comuns, como demonstrado por inquéritos
A análise genética sugere que o vírus da encefalite equina sorológicos. Cavalos infectados com essas cepas de vírus não
ocidental surgiu através de um evento de recombinação entre o vírus desenvolvem viremia suficiente para infectar mosquitos que se
da encefalite equina oriental e um vírus alfa do tipo Sindbis, como o alimentam (Fig. 28.5). Os “subtipos epizoóticos” do vírus da encefalite
vírus Aura, um alfavírus não patogênico encontrado no Brasil e na equina venezuelana (subtipos IAB e IC) têm sido responsáveis por
Argentina. O vírus da encefalite equina ocidental é geneticamente grandes surtos de encefalite venezuelana em equinos. A análise de
diverso e as cepas epizoóticas do vírus geralmente exibem maior sequência indica que as cepas epizoóticas (IAB e IC) evoluem de
virulência e neuroinvasividade. As cepas norte-americanas são cepas ID menos virulentas que são mantidas em
tipicamente mais virulentas do que as cepas enzoóticas na América
do Sul, com apenas relatos esporádicos de encefalite equina
ocidental em cavalos e humanos na América do Sul. Isso sugere ciclos de infecção entre as epizootias. As substituições chave que
que há troca mínima de vírus entre os continentes. Vários vírus ocorrem na glicoproteína E2 durante a transmissão enzoótica levam
distintos que estão intimamente relacionados ao vírus da encefalite ao aparecimento periódico de estirpes virulentas de vírus epizoóticos.
equina ocidental foram isolados em Duas mudanças diferentes podem melhorar a transmissão de forma
independente: uma que aumenta
FIGURA 28.5 Ciclo de transmissão do vírus da encefalite equina venezuelana (VEE). Durante o ciclo enzoótico, o VEE é mantido em um ecossistema silvestre através da
infecção de roedores, como o rato espinhoso, por meio de um mosquito vetor (Culex spp.). Com a geração de uma cepa epizoótica de VEE,
várias espécies de vetores agora transmitem o vírus. A infecção de cavalos com a cepa epizoótica gera uma viremia que amplifica significativamente o vírus
de tal forma que os insetos que se alimentam são infectados, continuando assim o ciclo. Outros mamíferos, como humanos e cães, também podem se tornar parte da epizootia
ciclo. Cortesia da UB Balasuriya University of Kentucky.
a capacidade do vírus de infectar o mosquito epidêmico viremia são críticos, porque viremia de alto título facilita a infecção
vetor, Aedes taeniorhynchus e alimentação de outros mamíferos de insetos vetores que se alimentam de
espécies do gênero Psorophora, bem como para aumentar a hospedeiros animais, e também é necessário para que o vírus ganhe
quantidade de vírus produzida pelo mosquito vetor, e acesso ao sistema nervoso central. No sistema nervoso central, a
outro que produz altos níveis de viremia no equino infecção envolve principalmente neurônios, mas
hospedeiro. Vacinas com formalina incompleta contendo vírus outras células também são infectadas.
infeccioso residual podem ter sido responsáveis A maioria, se não todos, os alfavírus são neurotrópicos, mas a
por iniciar algumas epidemias do tipo IAB até 1973, neuroinvasividade é uma propriedade distinta de certas cepas;
embora essas vacinas tenham geralmente limitado a extensão Os alfavírus infectam prontamente os neurônios cultivados e causam
de epizootias equinas. infecção neurológica e dano se injetado diretamente em
As cepas de vírus epizoóticos foram identificadas o sistema nervoso central. A encefalite causada por infecções por
predominantemente na Venezuela, Colômbia, Peru e Equador, onde alfavírus naturalmente adquiridas é o resultado da disseminação
eles causam grandes epizootias em aproximadamente 10 anos hematogênica do vírus e subsequente entrada no
intervalos. Esses vírus causam doenças graves em todos os equídeos sistema nervoso central por uma das várias vias possíveis:
espécies, com sobreviventes muitas vezes com graves problemas neurológicos (1) difusão passiva do vírus através do endotélio do
sequelas. Além dos equídeos, muitas outras espécies animais capilares no sistema nervoso central; (2) replicação do vírus nas
pode estar subclinicamente infectado com eqüinos venezuelanos células endoteliais vasculares e liberação da progênie
infecção pelo vírus da encefalite. Cães e porcos infectados podem vírus no parênquima do sistema nervoso central;
exibem doença clínica, e a infecção de cães com cepas epizoóticas (3) invasão do vírus do líquido cefalorraquidiano, com infecção
do vírus pode ser fatal. do plexo coróide e epêndima; (4) transporte de vírus
em linfócitos e monócitos, que podem migrar
no parênquima do sistema nervoso central.
Patogênese e Patologia As características histológicas incluem
Após a entrada do vírus através da picada de um mosquito vetor, a necrose neuronal com neuronofagia e infiltração perivascular intensa
replicação dos alfavírus da encefalite equina ocorre em de células inflamatórias mononucleares. o
células próximas ao local de entrada, incluindo células dendríticas. Infetado patologia da encefalite equina venezuelana em cavalos
células dendríticas podem então transportar o vírus para a região inclui a depleção celular da medula óssea, baço e
linfonodos. A viremia primária resultante permite que o vírus linfonodos, necrose pancreática e, nos casos em que a
invadir tecidos extraneurais específicos, onde a replicação posterior animal sobrevive o suficiente, encefalite.
precede a viremia secundária de alto título. A replicação do vírus Em aves domésticas, infecções por alfavírus produzem sinais e
ocorre em células imunes, especialmente células dendríticas, lesões semelhantes em hospedeiros suscetíveis. Em perus, a
e resulta na supressão mediada por vírus da proteção produção de ovos diminuirá vertiginosamente e
respostas inatas do hospedeiro. A magnitude e a duração da os poucos ovos produzidos serão pequenos, sem casca
pigmento e casca fina. Com o vírus da encefalite equina oriental os alfavírus tornaram-se um pilar do laboratório porque são
e o vírus Highlands J, o vírus é isolado dos ductos oviculares, rápidos e podem detectar o RNA viral independentemente da
ovários e ovos durante a fase aguda da infecção. Além disso, em presença de anticorpos neutralizantes. Notavelmente, o RNA
perus jovens há necrose multifocal no coração, rim e pâncreas, e viral é detectado por um período de tempo mais longo por RT-
necrose linfóide e depleção no timo, baço e bolsa cloacal. Em PCR do que a viremia é detectada pelo isolamento do vírus. O
perdizes e faisões, miocardite e encefalite são as lesões mais antígeno viral pode ser detectado por coloração de anticorpos
comuns, enquanto em grous (Grus americana) e emas (Dromaius fluorescentes ou, mais frequentemente, por coloração imuno-
novaehollandiae), o vírus da encefalite equina oriental produz histoquímica em amostras de tecido preservadas em formalina,
doença fulminante com necrose do parênquima em vários órgãos que tem a vantagem de obter um diagnóstico em amostras com
viscerais, mas o sistema nervoso central sistema é poupado ou tempo de trânsito prolongado para um laboratório de diagnóstico.
apenas levemente afetado. Nos patos à Pequim, as lesões são
limitadas à medula espinhal, resultando em paresia e paralisia
posteriores. Galinhas adultas são assintomáticas infectadas após
exposição natural ou experimental e, portanto, têm sido usadas A imunidade após a infecção por alfavírus é provavelmente por
como sentinelas de saúde pública para detecção sorológica da toda a vida. A imunização de cavalos com vacinas derivadas de
circulação de alfavírus. No entanto, a infecção experimental em cultura de células inativadas para os vírus da encefalite equina
pintos com menos de 2 semanas produziu miocardite e, menos oriental, ocidental e venezuelana é a base dos atuais programas
frequentemente, encefalite. de imunização. Essas vacinas fornecem proteção substancial,
mas não perfeita, aos cavalos imunizados. Os cavalos
normalmente são vacinados anualmente a cada primavera com
vacina bi- (vírus da encefalite equina oriental e ocidental) ou
trivalente (vírus da encefalite equina oriental, ocidental e
Diagnóstico
venezuelana), após um esquema de imunização primária de duas
O diagnóstico das encefalites equinas foi feito historicamente doses com intervalo de 4 a 6 semanas. Em áreas onde os
pelo isolamento do vírus causador específico, ou pela detecção mosquitos são ativos durante todo o ano, os potros são vacinados
de: (1) resposta de anticorpos específicos do vírus; (2) ácido aos 3, 4 e 6 meses de idade e, posteriormente, pelo menos
nucleico viral; (3) antígeno viral em amostras de tecido. anualmente. A presença de anticorpos neutralizantes após a
O camundongo lactante é um hospedeiro particularmente sensível imunização com essas vacinas inativadas com formalina é usada
para o isolamento de vírus de amostras clínicas (sangue, cérebro), como um correlato de proteção e para monitorar o sucesso da
mas esse procedimento foi amplamente substituído pela cultura imunização. Emus e outras aves, incluindo grous-guinchos
de células; As células Vero, BHK-21 e C6/36 (mosquito Aedes ameaçados de extinção, também foram imunizados com sucesso
albopictus) são todas usadas para isolamento de vírus. O com vacinas de encefalite equina ocidental e oriental. A cepa
isolamento de vírus continua sendo importante para comparar as TC-83 do vírus da encefalite equina venezuelana é a única vacina
sequências de vírus que podem estar circulando em qualquer viva atenuada licenciada disponível para proteger cavalos em
área, o que é especialmente importante para distinguir cepas regiões endêmicas da América Central e do Sul. A cepa TC-83
enzoóticas e epizoóticas do vírus da encefalite equina também é usada para imunização protetora de trabalhadores de
venezuelana. O sequenciamento de vírus diretamente de laboratório e militares.
amostras agora pode ser realizado sem procedimentos de Somente vacinas inativadas com formalina baseadas em uma
isolamento de vírus demorados, caros e potencialmente perigosos. cepa norte-americana do vírus da encefalite equina oriental são
Anticorpos para alfavírus equinos podem ser detectados por usadas para proteção de cavalos e emas na América do Norte,
uma variedade de testes sorológicos, incluindo teste de mas não induzem anticorpos neutralizantes para cepas sul-
neutralização de redução de placa, teste de inibição de americanas do vírus. Essas vacinas são usadas para imunizar de
hemaglutinação, teste de fixação de complemento ou ELISA de forma protetora os trabalhadores de laboratório contra a exposição
captura de imunoglobulina (IgM). O ELISA de captura de IgM acidental ao vírus, e vacinas inativadas com formalina semelhantes
agora é usado rotineiramente para detectar anticorpos IgM foram desenvolvidas experimentalmente para o vírus da encefalite
específicos de alfavírus em amostras individuais de soro e líquido equina ocidental, mas raramente são usadas.
cefalorraquidiano, porque a detecção de anticorpos IgG nem Vacinas recombinantes de nova geração, incluindo vacinas de
sempre é indicativa de infecção recente e pode ser confundida replicon, também foram desenvolvidas, mas ainda não licenciadas
com anticorpos induzidos por vacina em cavalos em áreas para uso em humanos ou animais.
Além dasemana
enzoóticas. Os anticorpos IgM são quase sempre detectáveis antes da segunda imunização de animais suscetíveis, a prevenção de
de infecção.
A disponibilidade de ensaios modernos baseados em ácidos infecções por alfavírus depende do controle dos mosquitos
nucleicos (por exemplo, RT-PCR) revolucionou os testes de vetores relevantes e/ou da prevenção da exposição dos animais
diagnóstico para as encefalites equinas. Vários ensaios de RT- a eles. Em muitas áreas, existem programas de controle de
mosquitos para proteger a saúde pública.
PCR padrão e em tempo real para detectar e diferenciar alguns desses
Programas de manejo da população larval podem ser complementados vírus apresentam uma grande diferença em termos de virulência
com pulverização aérea de inseticidas durante enquanto sua virulência para humanos é aparentemente semelhante. Isto
situações de emergência, como uma epizootia ou quando um é provável que os casos humanos de encefalite equina venezuelana
epidemia parece provável. Proibição do movimento sejam subestimados em áreas endêmicas por causa de sua
de equinos também é utilizado diante de surtos, como semelhança com outras doenças infecciosas tropicais, como a dengue.
equinos são capazes de transmitir o vírus para novos
hospedeiros de mosquitos.
Seiva de VÍRUS
Doença Humana (ALPHAVIRUS Equino O vírus Getah (vírus Sagiyama) é um membro do Semliki
Encefalites) Complexo antigênico de vírus da floresta de vírus alfa do Velho Mundo
(Fig. 28.1). vírus Getah, que está intimamente relacionado
Os alfavírus da encefalite equina são importantes zoonoses; Cepas da
ao vírus Ross River, é relativamente amplamente distribuído,
América do Norte de encefalite equina oriental
estendendo-se da Rússia ao Sul e Extremo Oriente da Ásia,
vírus são responsáveis pelos casos humanos mais recentes.
as ilhas do Pacífico e a Austrália. O vírus foi isolado pela primeira vez
As infecções humanas com esses vírus são geralmente subclínicas,
de mosquitos Culex gelidus na Malásia em
mas algumas progridem para encefalite grave acompanhada
1955, e mais tarde foi reconhecido como a causa de doença sistêmica
por alta letalidade ou sequelas incapacitantes. A doença é geralmente
em cavalos no Japão. O vírus Getah também é o
mais grave em idosos e lactentes.
causa de aborto em porcos, e javalis podem desempenhar um papel
Embora apenas alguns casos de encefalite equina oriental humana
importante papel na manutenção do vírus em sua forma enzoótica.
tenham sido relatados anualmente desde a década de 1960, a
ciclo. O vírus parece ser transmitido por Culex mos quitoes, mas tanto
alta taxa de mortalidade e sequelas neurológicas graves em
o ciclo de manutenção quanto o mecanismo de transmissão são mal
pacientes clinicamente afetados fazem do vírus da encefalite equina
definidos. Na inicial
oriental um importante patógeno humano zoonótico.
epizoótica que foi descrita no Japão em 1978, cerca de 40%
A infecção em humanos é caracterizada por febre, sonolência,
dos cavalos expostos desenvolveram sinais clínicos, mas taxas de
e rigidez do pescoço. A doença pode progredir para confusão, soroprevalência superiores a 50% foram encontradas em cavalos não ligados
paralisia, convulsões e coma. A taxa geral de mortalidade
ao surto inicial, o que significa que a infecção subclínica
entre os casos clínicos é alto (50-75%), e muitos sobreviventes ficam
já estava amplamente presente. Outro surto ocorreu
com déficits neurológicos permanentes/
na Índia em 1990, e uma pesquisa sorológica indicou que alguns
sequelas, como retardo mental, epilepsia, paralisia, 17% dos cavalos indianos foram infectados com Getah
surdez e cegueira. Infecção com equino ocidental
vírus. Os sinais clínicos em cavalos são geralmente leves e
O vírus da encefalite é geralmente menos grave, com alta proporção de
não ameaçam a vida e são caracterizadas por depressão
infecções subclínicas e taxa de letalidade
e uma marcha rígida, pirexia, edema ventral, inchaço do
que é menor do que com encefalite equina oriental.
linfonodos submandibulares e erupção urticariforme; esses
Embora a maioria dos casos humanos de encefalite equina ocidental
mesmos sinais foram atribuídos ao vírus Ross River
seja assintomática, bebês e crianças são altamente suscetíveis e têm infecção de cavalos na Austrália. Plasma coletado no
maior probabilidade de desenvolver doenças graves.
o aparecimento de pirexia nos casos suspeitos de equinos é o espécime
encefalite. As manifestações clínicas desenvolvem-se após 2 10
de escolha para o diagnóstico laboratorial. Isolamento de vírus
dias de incubação e são caracterizados por
pode ser realizado usando uma variedade de culturas de células,
viremia febril, mal-estar e cefaleia frequentemente associados ao
embora ensaios de RT-PCR mais convenientes e rápidos
meningismo. Encefalite equina venezuelana foram descritos. A infecção de cavalos também pode ser confirmada
pacientes infectados pelo vírus manifestam sinais clínicos “semelhantes à gripe”
sorologicamente por testes agudos e convalescentes.
(por exemplo, febre, dor de cabeça intensa, mialgia) após 1 4 dias de
soros usando soroneutralização, fixação de complemento,
incubação. A maioria dos casos clínicos é autolimitada, com
inibição da hemaglutinação, ou testes ELISA, no entanto
recuperação após cerca de uma semana. Um subconjunto de sintomas
diagnóstico sorológico da infecção pelo vírus Getah em cavalos
casos podem evoluir para doença neurológica com convulsões,
em áreas endêmicas podem ser comprometidos se os cavalos
sonolência e desorientação e às vezes seguido por
foram previamente imunizados com uma vacina inativada
sequelas incapacitantes (p.
que foi originalmente desenvolvido no Japão.
tremor). Os sinais de encefalite são raros e são mais frequentes em
crianças do que em adultos. Assim, a doença é
menos grave em adultos do que em crianças. equino venezuelano OUTROS ALFAVÍRUS ZOONÓTICOS
vírus da encefalite também pode causar aborto e morte fetal
após a infecção de mulheres grávidas. Em cavalos, enzoótico Além dos alfavírus da encefalite equina, outros
e cepas epizoóticas de encefalite equina venezuelana os alfavírus causam doenças zoonóticas que são importantes na
várias regiões do mundo, principalmente nos trópicos e subtrópicos. O vírus O'nyong-nyong é um parente próximo do vírus chikungunya
As doenças causadas por esses outros vírus alfa são caracterizadas que ocorre na África Oriental, onde é transmitido por mosquitos
por febre, erupção cutânea e envolvimento das articulações. A artrite Anopheles (Anopheles gambiae e Anopheles funestus); entretanto,
e a artralgia (inflamação e dor nas articulações) que acompanham a o ciclo de infecção enzoótica permanece descaracterizado.
infecção por esses vírus podem ser graves, até mesmo incapacitantes, Recentemente, o vírus o'nyong-nyong causou grandes epidemias no
e podem durar anos. Febre, erupção cutânea e poliartrite constituem leste da África e este é o único caso conhecido de transmissão
uma tríade característica de características clínicas em infecções epidêmica de um alfavírus por mosquitos Anopheles, que são os
causadas pelo vírus Sindbis e outros vírus relacionados ao vírus principais vetores da malária.
Semliki Forest, especificamente chi kungunya, o'nyong-nyong, Igbo- Ambos os vírus causam poliartrite grave e muito dolorosa, o que
Ora, Ross River, Mayaro e Barmah Forest vírus. Os ciclos de leva aos nomes africanos de “chikungunya” e “o'nyong-nyong” que
transmissão enzoótica de vários desses vírus permanecem pouco descrevem a agonia das articulações afetadas.
caracterizados. O vírus Semliki Forest, nomeado em homenagem à
Floresta Semliki em Uganda, onde o vírus foi isolado pela primeira
vez, foi amplamente caracterizado como um sistema modelo para
VÍRUS DO RIO ROSS
estudar a biologia molecular de alfavírus, embora raramente ou
nunca cause doença em animais ou humanos naturalmente A infecção pelo vírus do Rio Ross ocorre na Austrália, Nova Guiné e
infectados. ilhas adjacentes do Pacífico (Ilhas Salomão e Fiji). O vírus é
transmitido tanto por mosquitos Aedes (Ae. camptorhynchus, Ae.
vigilax e Ae. notoscriptus) quanto por mosquitos Culex (Cx.
annulirostris) que se reproduzem em marismas ou pântanos de água
CHIKUNGUNYA E O'NYONG-NYONG doce. Os supostos hospedeiros de reservatórios vertebrados são

grandes marsupiais (família Macropodidae), como cangurus e
VÍRUS
cangurus, mas os hospedeiros de reservatórios em grandes áreas
O vírus Chikungunya ocorre em porções cada vez mais extensas urbanas permanecem incertos, pois anticorpos foram encontrados
da África Subsaariana, no subcontinente indiano, no Sudeste em muitas espécies animais. O vírus é uma importante causa de
Asiático e, mais recentemente, nos Neotrópicos (América do Sul e doenças humanas em áreas enzoóticas e, periodicamente, é a causa
Central, Ilhas do Caribe e sul da Flórida). O vírus causou extensos de grandes epidemias. Uma extensa epidemia de poliartrite induzida
surtos regionais de 1960 a 2000, pareceu diminuir, mas depois pelo vírus do Rio Ross varreu o Pacífico Sul em 1979-1980, depois
ressurgiu para causar uma epidemia substancial em toda a região que um único viajante virêmico da Austrália desembarcou em Fiji.
do Oceano Índico em 2006, de onde se espalhou para a Índia, sul Durante esta epidemia acreditava-se que os humanos eram o
da Europa (Itália) e outras partes da Ásia. . hospedeiro primário ou único vertebrado, (ciclo de transmissão do
mosquito mosquito humano), porque os macrópodes estavam
Sem confirmação laboratorial, a separação clínica dos vírus ausentes nestas ilhas. Uma mutação na glicoproteína E2 do vírus
chikungunya e o'nyong-nyong das infecções pelo vírus da dengue é pode ter facilitado esse ciclo de transmissão, envolvendo
difícil, o que provavelmente resulta na subnotificação de infecções especificamente entre humanos e o Ae. polynesiensis mos quito
humanas com esses vírus alfa. Em dezembro de 2013, o vírus vetor. Uma proporção substancial de indivíduos infectados desenvolve
chikungunya foi identificado na ilha de Saint Martin, no Caribe. Em sinais clínicos graves, notadamente poliartrite, mas a infecção
um ano, mais de um milhão de casos de chikungunya foram suspeitos raramente é fatal. O significado do vírus Ross River como um
na bacia do Caribe. Este recente surto do Novo Mundo foi causado patógeno veterinário permanece um assunto de conjecturas, mas há
por um vírus de origem asiática e não é uma extensão do recente fortes suspeitas de que ele cause uma doença em cavalos análoga
surto do Oceano Índico. Os reservatórios animais de cepas à de humanos. Especificamente, os cavalos supostamente afetados
enzoóticas do vírus chikungunya na África Ocidental incluem desenvolvem hemorragias petequiais, linfadenopatia, inchaço dos
espécies de primatas não humanos e mosquitos do dossel (Aedes membros distais e relutância em
africanus e Ae. furcifer).
jogada.
Surtos explosivos ocorrem em áreas urbanas da África e Ásia, onde

as cepas epidêmicas do vírus chikungunya são transmitidas entre
VÍRUS SINDBIS
humanos historicamente por Ae. aegypti e recentemente por Ae.
albopictis (ciclos humanos do mosquito humano). A adaptação do O vírus Sindbis é o protótipo do alphavirus; foi originalmente isolado
vírus chikungunya ao Ae. albo pictis pode ser rastreado a uma única e identificado de mosquitos na cidade de Sindbis, Egito, em 1952. O
alteração de aminoácido na proteína E1, confirmando a facilidade vírus ocorre em grande parte do mundo, tendo a distribuição mais
com que os alfavírus podem modificar sua gama de hospedeiros. O ampla de qualquer vírus alfa, uma faixa que inclui Europa, África,
surto em curso no Novo Mundo é transmitido principalmente por Ae. Ásia e Austrália. Uma variante intimamente relacionada, o vírus
aegypti. Aura, ocorre em
América do Sul. O vírus Sindbis é transmitido por mosquitos Culex O vírus da doença do pâncreas (almonid alphavirus 1) foi identificado
entre diferentes espécies de aves, incluindo aves migratórias e de em 1995 como o agente causador da chamada “doença do pâncreas”
caça, que servem como hospedeiros amplificadores. entre o salmão do Atlântico (Salmo salar) de viveiro na Irlanda e na
O vírus é normalmente transmitido a hospedeiros sem saída, como Escócia. O segundo, o vírus da doença do sono (almonid alphavirus
humanos, por mosquitos Culex e ocasionalmente Aedes, e é uma 2) foi identificado como a causa da “doença do sono” na truta arco-
causa esporádica de poliartrite, erupção cutânea e febre, embora íris de água doce (Oncorhynchus mykiss) na França.
muitas infecções sejam assintomáticas. Existe uma diversidade Subsequentemente, quatro subtipos adicionais de alfavírus
genética considerável entre as cepas do vírus Sindbis que ocorrem salmonídeos foram isolados de salmão do Atlântico ou truta arco-íris
em todo o mundo, que podem diferir em suas sequências de criação com sinais de doença do pâncreas ou doença do sono.
nucleotídicas em até 20%. Algumas cepas do vírus Sindbis são Atualmente, a distribuição geográfica do alfavírus salmonídeo inclui
patógenos humanos aparentemente mais virulentos do que outros. locais de água doce e água do mar na Europa. Todos os seis
No norte da Europa, as cepas do vírus Sindbis que causam a doença subtipos de alfavírus salmonídeos estão intimamente relacionados e
artrítica são chamadas de vírus Ockelbo na Suécia, vírus Pogosta reagem cruzadamente sorologicamente. Embora a apresentação da
na Finlândia e vírus da febre carélia na Rússia ocidental. doença e os níveis de mortalidade variem entre os diferentes surtos,
todos os subtipos podem causar perdas econômicas significativas
para a aquicultura comercial. As propriedades moleculares do
VÍRUS MAYARO alfavírus salmonídeo são semelhantes às de seus homólogos

mamíferos.
O vírus Mayaro está presente na metade norte da América do Sul e
na bacia do Caribe (Brasil, Colômbia, Bolívia, Trinidad, Suriname) e
está intimamente relacionado ao vírus Semliki Forest. O vírus é
mantido pelos mosquitos Haemagogus presentes na floresta tropical
úmida e pelos humanos que entram em contato. Os trabalhadores Os sinais clínicos associados à doença pancreática no salmão
das plantações de borracha correm maior risco de infecção e podem ser um início súbito de inapetência, letargia, aumento do
desenvolvem poliartrite semelhante à causada pelo vírus Ross River. número de cilindros fecais nos recintos, aumento da mortalidade e
A extensão da infecção pelo vírus Mayaro em humanos é má economia. O peixe afetado pode ter dificuldade em manter a
provavelmente subestimada devido à semelhança de sua posição na água, como resultado de lesão muscular. Essa
apresentação clínica com aquelas causadas pelo vírus da dengue, incapacidade de manter a postura também pode resultar em erosões
que é pandêmico nesta região. e ulcerações da pele e das nadadeiras à medida que os peixes
raspam nas barreiras do recinto. Os peixes afetados pela doença do
sono apresentam uma apresentação característica de deitar de lado
VÍRUS DA FLORESTA DE BARMAH no fundo do recinto como se estivessem “dormindo” como resultado
de necrose muscular generalizada.
O vírus Barmah Forest ocorre na Austrália e causa poliartrite em Eles também mostram abdome inchado e olhos esbugalhados (Fig.
humanos. Provavelmente é mantido em um ciclo semelhante ao do 28.6).
vírus Ross River. É difícil definir as condições que desencadeiam um evento
clínico de doença pancreática ou doença do sono que não sejam
estressores, como deslocamento para novos locais e altas taxas de
ALFAVÍRUS DE MAMÍFEROS MARINHOS
crescimento. As infecções se repetem independentemente do
Em 2001, um novo alfavírus foi isolado do piolho (L. macrorhini) que período de tempo entre a introdução de uma nova geração de peixes
infesta elefantes marinhos do sul (M. leonine) na Ilha Macquarie, em recintos vazios, implicando um reservatório significativo do vírus
Austrália. O vírus tem características morfológicas típicas de outros no ambiente de água do mar ou a presença do vírus no salmão em
alfavírus, mas é sorologicamente distinto dos conhecidos alfavírus suas instalações de criação de água doce. O alfavírus de salmonídeos
da Australásia. Estudos sorológicos confirmam a infecção pode ser transmitido diretamente através da infecção peixe-a-peixe,
generalizada em elefantes marinhos do sul com este vírus, mas sem sem qualquer vetor artrópode conhecido. No entanto, especulou-se
qualquer evidência de doença concomitante. O vírus causador que o piolho do mar Lepeophtherius salmonis pode estar envolvido
segrega geneticamente com o grupo Semliki Forest de alfavírus da na transmissão de pelo menos o alfavírus 1 de salmonídeos. . As
Australásia. taxas de mortalidade para infecções por alfavírus de salmonídeos
são altamente variáveis e podem depender da cepa do peixe,
temperatura da água e taxa de crescimento.
ALFAVÍRUS SALMONID
Seis subtipos geneticamente distintos de alfavírus salmonídeos

foram isolados de peixes até o momento: o primeiro, salmão
pâncreas. No entanto, estudos subsequentes também mostraram

(UMA)
cardiomiopatia e miopatia esquelética pro encontrados (Fig. 28.5)

Estudos ao longo do tempo confirmaram a necrose pancreática
durante a fase muito aguda da doença, com destruição do tecido
acinar com pouca ou nenhuma resposta inflamatória, enquanto o
desenvolvimento de lesões no músculo cardíaco foi um pouco
mais lento. As lesões do músculo esquelético só apareceram
tardiamente no curso da infecção, cerca de 3 a 4 semanas após
as lesões pancreáticas e cardíacas. O envolvimento do músculo é
responsável pelo comportamento anormal dos peixes afetados.
Diagnóstico
(C) O diagnóstico de infecções por alfavírus salmonídeos é baseado

(B)
na apresentação clínica e detecção de lesões características nos
peixes afetados. Esses vírus podem ser isolados in vitro usando
linhas celulares como células embrionárias de salmão Chinook
(CHSE-214) ou células de gônadas de truta arco-íris (RTG-2).
No entanto, o isolamento do vírus é complicado pelo fato de que
o curso clínico da infecção é retardado e o início dos sinais clínicos
ocorre apenas 7 a 14 dias após a infecção.
A essa altura, os títulos de vírus estão diminuindo em face da
(D) resposta antiviral protetora do hospedeiro, portanto, a amostragem
de vários peixes é indicada. A presença de alfavírus de
salmonídeos em uma população também pode ser detectada
usando sorologia baseada em ensaio de neutralização de vírus,
pois há suficiente reatividade cruzada entre os vários alfavírus de
salmonídeos identificados até o momento. Um ensaio de RT-PCR
que pode detectar todos os subtipos é agora o teste de escolha
para a detecção de alfavírus de salmonídeos. A sensibilidade
deste ensaio não é complicada pela presença de anticorpos,
assim como o isolamento do vírus, e o RNA viral pode ser
FIGURA 28.6 Infecções com alfavírus salmonídeo 2 em truta arco-íris. detectado em amostras de tecido por pelo menos 190 dias após a
(A) Truta arco-íris jovem com sinais de doença do sono, incluindo incapacidade de manter infecção, muito tempo depois que o vírus infeccioso pode ser
a posição na coluna d'água, abdome distendido e exoftalmia bilateral. (B) Lesões do
cultivado a partir dos mesmos tecidos. Esta capacidade de RT-
músculo esquelético durante a infecção aguda.
PCR para detectar sequências virais meses após a infecção aguda
(C) Lesões do músculo esquelético durante os estágios crônicos da infecção. (D) Virions
parcialmente purificados e, em seguida, corados negativamente do alfavírus salmonídeo 2. é útil para definir a exposição de populações a alfavírus
Cortesia de J. Castric, Agence Française de Sećurite´ Sanitaire des Aliments (AC) e M. salmonídeos; no entanto, deve-se ter cautela ao atribuir a
Bremont, Instituto Nacional de Pesquisas Agronômicas (D). causalidade da doença apenas com base na detecção do RNA viral.

Os peixes que se recuperam da infecção pelo alfavírus salmonídeo
Investigações iniciais de infecções por alfavírus salmonídeos em são resistentes à infecção por pelo menos 9 meses, e a doença
peixes confirmaram que plasma, leucócitos do sangue e extratos não se repete em peixes naturalmente expostos que sobrevivem
renais poderiam transmitir as doenças associadas a esses vírus, à infecção. Anticorpos neutralizantes podem ser detectados na
e que o curso da doença dependia da temperatura, com uma maioria dos peixes infectados em 14 a 16 dias após a infecção e
progressão mais rápida a 14°C do que a 9°C. Ambos os alfavírus em 100% dos peixes em 28 dias. Existe proteção cruzada entre
salmonídeos 1 e 2 causam lesões no pâncreas, coração e músculo os alfavírus salmonídeos 1 e 2.
em salmão ou truta, embora a gravidade das lesões no salmão Uma vacina de alfavírus de salmonídeos comercialmente
dependa da cepa do peixe. A lesão histológica inicial observada disponível pode fornecer proteção contra infecção de desafio, mas
para doença pancreática salmonídea, logicamente, foi necrose do a formulação desse tipo de vacina em um produto combinado
pode ser problemática. Uma engenharia genética
A vacina de vírus vivo atenuado também induziu proteção a longo prazo e mortalidades de descarte seguro junto com outros biossegurança
em peixes imunizados, e uma vacina baseada em DNA é medidas podem reduzir o desafio do vírus. Os piolhos do mar têm
em desenvolvimento. foram implicados como reservatórios ou vetores de infecções
Os programas de controle são complicados pela falta de informações entre os peixes em tanques-rede marinhos, portanto, o controle desses
sobre os hospedeiros reservatórios desses vírus, e a parasitas externos é potencialmente importante.
epidemiologia de suas infecções. A remoção eficiente
Capítulo 29
Flaviviridae
Propriedades dos Vírus Membros da FAMÍLIA VÍRUS DA FEBRE AMARELA 536

FLAVIVIRIDAE 528 Outros FLAVIVÍRUS TRANSMITIDOS POR MOSQUITOS 536
Classificação 528 MEMBROS DO GÊNERO FLAVIVIRUS:
Propriedades do Virion 528 Vírus da encefalite transmitida por carrapato 537
Replicação de vírus 531 LOUPING ILL VÍRUS 537
MEMBROS DO GÊNERO FLAVIVIRUS: TRANSMITIDOS POR MOSQUITOS MEMBROS DO GÊNERO PESTIVIRUS 538
VIRUS DA GRIPE 531 VÍRUS DA DOENÇA DE BORDA 538
VÍRUS DA ENCEFALITE JAPONESA 532 VÍRUS DA DIARREIA VIRAL BOVINA 539

VÍRUS DO NILO OCIDENTAL 533 VÍRUS DA PESTE SUÍNA CLÁSSICA 543
VÍRUS DA ENCEFALITE DO MURRAY VALLEY 535 Outros PESTIVÍRUS 544
ST. VÍRUS DA ENCEFALITE LOUIS 535 MEMBROS DO GÊNERO HEPACIVIRUS
VÍRUS DE WESSELSBRON 535 E PEGIVÍRUS 545
VÍRUS DA DENGUE 535
A família Flaviviridae inclui quatro gêneros (Flavivirus, em todo o mundo como patógenos veterinários economicamente importantes.
Pestivirus, Hepacivirus e Pegivirus), os membros da A gama de hospedeiros de pestivírus inclui todos os ungulados de dedos
que, embora semelhantes em sua organização genômica, estratégia de pares (Ordem Artiodactyla). Peste suína clássica (também
replicação e propriedades físico-químicas, são geneticamente distintas e conhecido como cólera suína) foi reconhecido pela primeira vez em Ohio em 1833;
biologicamente diferentes (Tabela 29.1). o foi conjecturado que o vírus pode ter surgido em
família tem o nome do vírus da febre amarela (flavus sendo dessa vez por saltos de espécies – isto é, por uma mutação de outro
a palavra latina para amarelo), que é o vírus protótipo da pestivírus no alcance do hospedeiro. No início do século 20, com a
o gênero Flavivirus que foi descoberto no curso de expansão da produção intensiva de suínos, a peste suína clássica
investigando a febre amarela epidêmica. O gênero Flavivirus tornou-se talvez a doença mais importante dos suínos no
contém mais de 90 vírus; vários dos quais são veterinários países desenvolvidos. Os programas de erradicação subsequentes foram
importância, incluindo encefalite japonesa, Nilo Ocidental, tão bem sucedida que hoje as reintroduções do vírus, incluindo os de
louping doente e vírus Wesselsbron. Cerca de 30 membros da javali, representam a principal ameaça
Este gênero são patógenos humanos transmitidos por artrópodes, os rebanhos domésticos. A diarreia viral bovina foi descrita pela primeira vez em
agentes causadores de doenças que variam de febres com erupções Estado de Nova York em 1946 como uma doença aparentemente nova de
cutâneas a febres hemorrágicas com risco de vida, encefalite e doenças hepáticas.
gado. Doença das mucosas, outra entidade clínica causada pela
necrose. Flavivírus transmitidos por mosquitos, como os quatro mesmo vírus, mas com gravidade e rebanho marcadamente diferentes
vírus da dengue, vírus da febre amarela, vírus do Nilo Ocidental, japonês padrão de incidência, foi descrito em 1953. Doença de fronteira
o vírus da encefalite e o vírus Zika, juntamente com vários flavivírus foi originalmente descrita em 1959 em ovelhas na fronteira
encefalíticos transmitidos por carrapatos, estão entre os patógenos virais região entre o País de Gales e a Inglaterra, e a infecção ainda é
humanos mais importantes transmitidos por artrópodes. Novo comum em áreas de produção intensiva de ovinos em todo o mundo.
Flavivírus transmitidos por artrópodes continuam a ser identificados e O gênero Hepacivirus contém tanto humanos (hepatite C
caracterizado. vírus) e vírus não primatas (por exemplo, equinos, caninos). Um quarto
O gênero Pestivirus contém importantes O gênero Pegivirus foi criado recentemente para incluir
patógenos, incluindo o vírus da diarreia viral bovina, membros não atribuídos da família Flaviviridae, e
vírus da doença dos ovinos e vírus da peste suína clássica inclui uma série de vírus que são difundidos entre
(Fig. 29.1). Os vírus membros do gênero Pestivirus ocorrem mamíferos [humanos, primatas não humanos (ambos do Novo Mundo

TABELA 29.1 Membros Importantes da Família Flaviviridae que Causam Doenças em Animais Domésticos e Doenças
Zoonóticas em Humanos
Vírus Anfitrião de Hospedeiro de Artrópodes Doença em casa Distribuição geográfica

Interesse (Modo de Animais (ou Humanos)
(Anfitrião do Reservatório) Transmissão)
Gênero Flavivirus
(i) Flavivírus transmitidos por mosquitos
Vírus da dengue 1, Humanos (humanos e Mosquitos: Aedes (Febre e erupção cutânea, artralgia, África, áreas tropicais da Ásia,
2, 3 e 4 macacos) aegypti, outros Aedes spp. mialgia, febre hemorrágica) Oceania, Austrália e Américas
(Central e
América do Sul)
Vírus da Suínos, humanos, Mosquitos: Culex Aborto, doença neonatal (encefalite) Ásia
encefalite japonesa cavalos (pássaros) tritaeniorhynchus, outros
Culex spp.
Vírus da encefalite Humanos (pássaros) Mosquitos: Micose (Encefalite) Austrália, Nova Guiné
de Murray Valley
Encefalite de São Luís Humanos (pássaros) Mosquitos: Culex (Encefalite) Estados Unidos, Canadá,
vírus tarsalis, Cx. pipiens América Central e do Sul
Penetração de vírus Galinhas e patos Mosquitos: Síndrome de queda de ovo Malásia, Indonésia, Tailândia e China
Culex spp.
Vírus da Peru Mosquitos Doença neuroparalítica Israel e África do Sul

meningoencefalite da
Turquia
Vírus Usutu Aves e Mosquitos: Culex spp. Encefalite, necrose miocárdica, África e Europa
humanos (pássaros) e Aedes spp. hepato e esplenomegalia
Vírus Wesselsbron Ovelha Mosquitos: Aedes spp. Infecção generalizada, aborto África
Vírus do Nilo Ocidental Humanos, cavalos, Mosquitos: Culex spp. Febre, doença generalizada e África, Oriente Médio, Norte
pássaros (pássaros) (raramente marca) encefalomielite América, América Central,
América do Sul, Índia
Vírus da febre amarela Humanos (humanos e Mosquitos: Aedes (Febre amarela) África, América Central e
macacos) aegypti, Aedes albopictus América do Sul
e Haemagogus spp.
(ii) Vírus da encefalite transmitida por carrapatos
Vírus da doença da Humanos (febre hemorrágica, Índia (Mysore)

floresta de Kyasanur (macacos, Carrapatos: Haemaphysalis spp. encefalite)
roedores)
Louping vírus doente Ovelhas, cavalos, Carrapatos: Ixodes ricinus Encefalite Europa
humanos
Vírus da febre Humanos Carrapatos: Dermacentor (febre hemorrágica, Sibéria Central, Confederação dos
hemorrágica de Omsk (Rato Almiscarado) spp. doença gastrointestinal) Estados Independentes
Vírus Powassan Pequenos mamíferos, Carrapatos: Ixodes spp. Encefalite Canadá, Estados Unidos, Rússia
humanos, possivelmente
cavalos
Vírus da encefalite Humanos (roedores, Carrapatos: Ixodes Encefalite Europa, Rússia, Ásia
transmitida por carrapatos aves, ruminantes) spp. e via ingestão de
leite cru
Gênero Pestivírus
(Contínuo )
Capítulo Flaviviridae | 29 527
Vírus Anfitrião de Hospedeiro de Artrópodes Doença em casa Distribuição geográfica

Interesse (Modo de Animais (ou Humanos)
(Anfitrião do Reservatório) Transmissão)
Diarreia viral bovina Gado, bezerros (Contato, congênito) Principalmente inaparente No mundo todo
vírus Doença congênita:
generalizado persistente
infecção, doença da mucosa
Vírus da doença de fronteira Ovelha Doença congênita No mundo todo
Peste suína clássica suíno (Contato) Doença sistêmica Em todo o mundo, mas erradicada em
vírus Doença congênita alguns países
Gênero Hepacivírus
Não primata Cavalos, cachorros, etc. Incerto Hepatite possivelmente em cavalos Aparentemente em todo o mundo
hepatovírus
Infecção persistente
uma
O gênero Hepacivirus contém o vírus da hepatite C, uma importante causa de hepatite humana.
FIGURA 29.1 Análise filogenética e classificação de pestivírus com base em toda a sequência de nucleotídeos (504 nt) de Npro. Os números
próximo às ramificações representam os valores em porcentagem de 1000 réplicas de bootstrap, sendo indicados apenas valores superiores a 90%. Linha
os comprimentos são proporcionais à distância genética, conforme indicado pela barra de escala. De Schweizer M., Peterhans E., 2014. Pestivírus. Anu. Rev.
Anim. Biosci. 2, 141 163, com permissão.
e macacos do Velho Mundo), morcegos, camundongos e cavalos]. O muitos desses vírus (por exemplo, o vírus da febre amarela na África
vírus da hepatite C foi descoberto em 1989 por um tour de force da é transmitido por mosquitos Aedes, enquanto nas Américas é
biologia molecular moderna. Embora o vírus ainda não tenha sido transmitido por mosquitos Hemagogous). Os flavivírus transmitidos
cultivado com sucesso em cultura de células ou em animais de por mosquitos e carrapatos são mantidos na natureza dentro dos
laboratório que não o chimpanzé, ele foi completamente sequenciado ciclos de artrópodes de vertebrados artrópodes, enquanto os vírus
e seu diagnóstico rotineiro usando reagentes produzidos com não transmitidos por artrópodes presumivelmente são transmitidos
tecnologia de DNA recombinante. Esse sucesso agora serve como diretamente entre seus hospedeiros de morcegos ou roedores.
modelo para a detecção, caracterização e diagnóstico de outros vírus Análises de sequência genômica confirmam que os principais
não cultiváveis. Da mesma forma, a disponibilidade de tecnologias pestivírus, ou seja, vírus da diarreia viral bovina (com dois genótipos
modernas de sequenciamento levou à recente identificação de vários diferentes designados 1 e 2), vírus da doença de fronteira e vírus da
novos hepacivírus e pegivírus em animais, embora o significado peste suína clássica, estão intimamente relacionados (Fig. 29.1). Os
patogênico de muitos desses vírus ainda não tenha sido determinado. pestivírus também têm um espectro de hospedeiros sobreposto, mas
com preferências específicas da espécie: o vírus da peste suína pode
ser transmitido ao gado; o vírus da diarreia viral bovina pode infectar
suínos, ovelhas, cabras, camelídeos do Novo Mundo e uma variedade
PROPRIEDADES DOS VÍRUS MEMBROS DE
de outros ungulados selvagens e domésticos, incluindo veados,
A FAMÍLIA FLAVIVIRIDAE antílopes, iaques e búfalos; a infecção pelo vírus da doença de
fronteira raramente foi documentada em bovinos. Vírus pesti variantes
Classificação
foram identificados em girafas, suínos (vírus Bungowannah –
A família Flaviviridae inclui quatro gêneros (Tabela 29.1), um dos Austrália; pestivírus suíno atípico – EUA), morcegos e bovinos
quais é designado Flavivirus. Em um esforço para evitar confusão (pestivírus atípicos “tipo Hobi”).
neste capítulo, o termo “flavivírus” será aplicado apenas aos membros O gênero Hepacivirus contém o vírus da hepatite C humana, a
do gênero Flavivirus, a menos que especificado de outra forma, e causa da hepatite C, e vírus semelhantes de cavalos e outras
não aos vírus membros dos outros três gêneros da família (que serão espécies não primatas. Outros vírus humanos (os chamados “vírus
designados individualmente como pestivírus, hepacivírus ou pegivírus). GB”) da família que foram inicialmente incluídos no gênero
Hepacivirus, mas que não estão associados a doença hepática grave,
Todos os membros do gênero Flavivirus estão intimamente são agora reclassificados no gênero Pegivirus, juntamente com vírus
relacionados e compartilham uma identidade significativa de relacionados de animais (p. , cavalos, primatas não humanos,
sequência de aminoácidos, o que resulta em reatividade cruzada morcegos e roedores).
sorológica. Historicamente, membros desse gênero foram atribuídos
a ele com base nessas reações cruzadas antigênicas. Como a maioria
dos vírus é transmitida por artrópodes (transmitidos por vetores), eles
já foram chamados de arbovírus do Grupo B. Esses flavivírus Os vírus da família Flaviviridae, independentemente do gênero, são
transmitidos por vetores são divididos em dois grupos principais com esféricos, com 50 nm (flavivírus, vírus hepaci) ou 40 60 nm (pestivírus)
base no vetor que utilizam para a transmissão: os flavivírus de diâmetro, e consistem em um envelope lipídico fortemente
transmitidos por mosquitos (incluindo vírus da febre amarela, vírus do aderente que pode apresentar picos de glicoproteína indistintos,
complexo do vírus da dengue e vírus do complexo da encefalite circundando um nucleocapsídeo esférico com simetria icosaédrica
japonesa) e o grupo da encefalite transmitida por carrapatos (TBE). (Fig. 29.2; Tabela 29.2). O genoma consiste em uma única molécula
flavivírus (Tabela 29.1). Um terceiro grupo de flavivírus não é de RNA de fita simples linear, de sentido positivo, de aproximadamente
transmitido por vetores ou possui um vetor artrópode ainda não 11, 12,3, 9,6, 10,4 kb e 11,2 kb para flavi-, pes ti-, hepaci- e pegivirus,
identificado [por exemplo, vírus Apoi (vírus de roedores), vírus da respectivamente. Os flavivírus têm uma estrutura de cap de 50
meningoen cefalite de peru Israel e Rio Bravo (vírus do morcego)], e terminais, enquanto os pestivírus, hepacivírus e pegivírus não. Em
um quarto grupo de flavivírus flavivírus não têm hospedeiro animal naturalvez do 50 cap, os hepaci-, pesti- e pegiviruses têm um sítio de entrada
conhecido.
A maioria dos cerca de 90 flavivírus conhecidos são transmitidos por ribossômico interno na região 50 não traduzida .
mosquitos, mas pelo menos 14 são transmitidos por carrapatos,
geralmente espécies de ixodídeos. Flavivírus individuais são
adaptados a um carrapato ou vetor de mosquito, e não ocorre Os vírus membros da família Flaviviridae não possuem uma cauda
intercâmbio de vetores. Além disso, os flavivírus transmitidos por poli-A na extremidade 30 do genoma.
mosquitos segregam filogeneticamente em uma linhagem vetorizada O genoma de todos os membros da família contém um longo
principalmente por mosquitos pertencentes ao gênero Culex e quadro de leitura aberta que codifica 10 ou mais proteínas que são
linhagens de vírus vetoradas por mosquitos pertencentes ao gênero criadas por processamento co e pós-traducional e clivagem de uma
Aedes. No entanto, em cada uma dessas linhagens a restrição quanto única poliproteína grande (Fig. 29.3).
à espécie de mosquito vetor não é firme e mosquitos pertencentes a Os virions contêm três (gêneros Flavivirus, Hepacivirus e Pegivirus)
outros gêneros também podem ser vetores. ou quatro (gênero Pestivirus) proteínas estruturais que
(UMA) Vírion imaturo Vírion maduro

prM M
E E
Nucleocapsídeo (C)
(B)
FIGURA 29.2 Família Flaviviridae, gênero Flavivirus. (A) (Esquerda) Esquema de virion imaturo e maduro. (Centro e direita) Reconstruções microscópicas crioeletrônicas
tridimensionais de partículas imaturas e maduras de um isolado do vírus da Dengue. C, proteína do nucleocapsídeo; E, proteína de pico principal; M, proteína transmembranar; prM,
glicoproteína precursora. (B) Vírus da encefalite transmitida por carrapatos da Europa Central. Microscopia eletrônica de coloração negativa. A barra representa 100 nm. (A) De
Fauquet, CM, Mayo, MA, Maniloff, J., Desselberger, U., Ball, LA (Eds.), Virus Taxonomy: Eighth Report of the International Committee on Taxonomy of Viruses, p. 983. Copyright r
Elsevier (2005), com permissão.
TABELA 29.2 Propriedades dos Membros da Família Flaviviridae

Gêneros: Flavivirus, principalmente vírus transmitidos por artrópodes; Os pestivírus, não transmitidos por artrópodes, incluem vários patógenos veterinários;
Hepacivírus, vírus da hepatite C humana e vários vírus relacionados e recém-identificados de animais de significância patogênica incerta;
Pegivirus, incluindo um grupo de vírus humanos e veterinários recém-identificados de significado patogênico incerto
Os vírions são esféricos, de 40 a 60 nm de diâmetro, e consistem em um envelope lipídico fortemente aderente coberto com pontas indistintas (peplômeros) ao redor de um
nucleocapsídeo esférico.
O genoma é uma única molécula de RNA de fita simples linear, de sentido positivo, com aproximadamente 11 kb (flavivírus), 12,3 kb (pestivírus) ou aproximadamente 9,6 kb
(hepacivírus e pegivírus) de tamanho; 50 terminações em flavivírus, mas não pestivírus ou hepacivírus
O RNA genômico é infeccioso
Replicação citoplasmática; uma única poliproteína é traduzida do RNA genômico; é clivada co- e pós-traducionalmente para produzir oito ou nove proteínas não estruturais
e três ou quatro proteínas estruturais
A maturação ocorre nas membranas intracitoplasmáticas sem evidência de brotamento
são codificados na extremidade 50 do genoma; as proteínas não maturação para produzir M, a proteína transmembranar; E, a
estruturais são codificadas na extremidade 30 . As proteínas glicoproteína de pico principal, que também é o principal alvo
estruturais dos flavivírus incluem: C, a proteína do nucleocapsídeo; para anticorpos neutralizantes. Os pestivírus têm quatro proteínas
prM, uma glicoproteína precursora que é clivada durante o vírus estruturais, incluindo C (proteína do nucleocapsídeo) e as Erns,
(UMA) 5'NCR 3ÿNCR

5'm7G Estrutural Não estrutural 3'OH
Poliproteína
?
C RH prM
P E
NS1 NS2A NS2B NS3 NS4A NS4B NS5
pr M
NS2B-3 protease Sinal peptidase Golgi protease ? Protease(s) desconhecida(s)
(B) Genoma de pestivírus
5'NCR 3ÿNCR
5' NS Estrutural Não Estrutural (NS) 3'OH
Poliproteína
Pÿ Pÿÿ Pÿÿÿ H R
rs
Npro E E1 E2 p7 NS2-3 NS4A NS4B NS5A NS5B
C
Pÿÿ Pÿÿÿ H
NS2 NS3
NS3 protease Peptidase de sinal Peptidase de peptídeo de sinal Npro protease
NS2 protease
(C) Genoma do Hepacivírus

5'NCR 3ÿNCR
5' Estrutural Não Estrutural (NS) 3'OH
Poliproteína
Pÿ Pÿÿ H R
E1 E2 p7/p13NS2 NS3 NS4A NS4B NS5A NS5B
C
NS3 protease Sinal peptidase Peptidase sinal peptidase NS2/NS3 protease
FIGURA 29.3 Organização do genoma (sem escala) e processamento de poliproteínas de vírus nos gêneros Flavivirus, Pestivirus e Hepacivirus. No
topo de (A), (B) e (C) são os genomas virais com as regiões codificadoras de proteínas estruturais e não estruturais e as regiões 50 e 30 não codificantes
(NCR). As caixas abaixo dos genomas indicam proteínas virais geradas pela cascata de processamento proteolítico. Setas, pontas de seta e "?" Entre o
caixas de proteínas virais representam locais de clivagem de proteases. (A) O RNA do vírion do gênero Flavivirus tem cerca de 11 kb de tamanho. Os símbolos P, H e R
indicam a localização da protease NS3, da RNA helicase NS3 e da RNA polimerase dependente de RNA NS5, respectivamente. (B) O RNA do vírion do gênero Pestivirus é
geralmente cerca de 12,3 kb de tamanho (dependendo do vírus). As proteínas virais não estruturais são indicadas como NS. Os símbolos P', P”, P'”, H e R indicam o
localização da Npro, protease, protease NS2, protease NS3, RNA helicase NS3; e a RNA polimerase dependente de RNA NS5B,
respectivamente. As proteases e etapas proteolíticas envolvidas na geração de proteínas individuais são indicadas. Em vírus diarrhea virais bovinos não citopatogênicos,
a clivagem de NS23 é detectável apenas por um curto período de tempo logo após a infecção. Nos vírus citopáticos da diarreia viral bovina, o NS3 é produzido
continuamente em adição ao NS2 3. (C) Género O ARN do virião do Hepacivirus tem cerca de 9,6 kb de tamanho. O vírus da hepatite C tem uma proteína p7 entre E2 e NS2,
enquanto outros hepacivírus têm um p13 que pode ser clivado em p7 e p6. O hospedeiro e as proteases virais envolvidas na clivagem da poliproteína são
indicado. A clivagem pela peptidase do peptídeo sinal do hospedeiro (no terminal C do núcleo) é indicada por uma seta aberta; as clivagens por pepti-dase de sinal do
hospedeiro (locais restantes) são indicadas por setas preenchidas. As localizações da protease NS2 3, protease NS3, NS3. De King, AM, Adams, MJ,
Carstens, EB, Lefkowitz, EJ (Eds.), Virus Taxonomy: Ninth Report of the International Committee on Taxonomy of Viruses, pp. 1006, 1012, 1016.
glicoproteínas de envelope E1 e E2. Existem sete ou oito proteínas

não estruturais codificadas por vírus, incluindo NS5, a RNA
polimerase dependente de RNA, e NS3, que possui várias funções,
incluindo atividades de helicase e protease, além de contribuir para
o complexo RNA polimerase.
NS2B e NS3 são amplamente responsáveis pela clivagem da
poliproteína, e as proteases da célula hospedeira são responsáveis
pelo restante desse processamento. Os flavivírus codificam apenas
a protease NS3, e os hepaci- e pestivírus codificam uma segunda
protease na região NS2 que cliva entre NS2 e NS3. Os pestivírus
também codificam uma proteína não estrutural única, Npro, que se
libera autocataliticamente da poliproteína; essa proteína não é
essencial para a replicação do vírus em cultura de células, mas
FIGURA 29.4 Vírus da encefalite de St. Louis na glândula salivar de um
modula a resposta do interferon nas células infectadas (ver Capítulo mosquito Culex pipiens 26 dias após a infecção. Grandes quantidades
4: Imunidade Antiviral e Vacinas contra Vírus). de vírus, algumas em arranjo paracristalino, podem ser vistas no espaço
salivar. A transmissão para o próximo hospedeiro vertebrado ocorre
Os vírus da família Flaviviridae são todos facilmente inativados quando o mosquito injeta sua saliva (que contém anticoagulantes) ao se
alimentar de sangue. Ampliação: 21.000 3.
pelo calor e por desinfetantes comuns, e o envelope lipídico é
suscetível a solventes orgânicos. No entanto, a estabilidade do
vírus da peste suína em produtos à base de carne e miudezas
durante semanas ou mesmo meses contribuiu de forma importante no citoplasma. A infecção e a replicação do vírus geralmente são
para a sua propagação e reintrodução em acompanhadas por uma proliferação característica das membranas
áreas. perinuculares.
A replicação do vírus envolve a síntese de RNA complementar
de sentido negativo, que então serve como molde para a síntese
Replicação de vírus de RNA de sentido positivo (sentido do genoma). O único mRNA
Muitos membros do gênero Flavivirus podem ser cultivados em viral é o RNA genômico — a tradução produz uma única poliproteína
cultura de células: Vero (rim de macaco verde africano), BHK 21 que é clivada e processada para formar as várias proteínas virais
(rim de hamster bebê) e mosquito (C6/36) e fibroblastos primários estruturais e não estruturais (Fig. 29.3). Para os flavivírus
de embrião de galinha e pato são comumente usados para transmitidos por mosquitos, a montagem do virion, incluindo a
isolamento e propagação desses vírus. Muitos flavivírus infectam aquisição do envelope lipídico contendo glicoproteína, ocorre nas
e matam camundongos recém-nascidos e, em alguns casos, membranas do retículo endoplasmático e na membrana plasmática
camundongos adultos; de fato, a maioria dos flavivírus foi isolada das células do mosquito (Fig. 29.4), mas os capsídeos e
pela primeira vez em camundongos recém-nascidos. Os membros brotamentos pré-formados não são vistos. Em vez disso, virions
do gênero Pestivirus geralmente se replicam bem em culturas de totalmente formados aparecem dentro das cisternas do retículo
células primárias e contínuas derivadas das principais espécies endoplasmático e são transportados em vesículas citoplasmáticas
hospedeiras – por exemplo, vírus da diarreia viral bovina em através da via secretora antes de serem liberados por exocitose
fibroblastos embrionários bovinos ou células renais. O vírus da ou lise celular. O vírus do Nilo Ocidental é uma exceção a esta
doença de fronteira é melhor isolado em células ovinas, e o vírus regra geral, pois há brotamento proeminente de nucleocapsídeo
da peste suína clássica se propaga em células linfoides ou renais pré-montado na membrana plasmática, embora também ocorra
porcinas. Pestivírus isolados de animais naturalmente infectados alguma montagem intracelular de vírions.
são predominantemente não citopáticos em cultura de células. Até
o momento, praticamente todos os pegi vírus e hepacivírus ainda
não foram propagados em culturas de células.
A fixação celular de todos os membros da família Flaviridae,
MEMBROS DO GÊNERO
independentemente do gênero, parece ser mediada por ligantes FLVIRUSAVI: TRANSMITIDO POR MOSQUITO
na(s) glicoproteína(s) E do vírus que interagem com as moléculas VIRUS DA GRIPE
da superfície celular. Várias moléculas da superfície celular
demonstraram interagir com partículas de flavivírus, mas poucos Todos os membros do gênero Flavivirus são sorologicamente
receptores celulares definitivos foram identificados de forma relacionados. Os flavivírus transmitidos por mosquitos são
inequívoca e parece que os flavivírus podem utilizar vários subdivididos, com base em ensaios de neutralização, em pelo
receptores específicos para diferentes tipos de células e diferentes menos sete sorocomplexos que coletivamente incluem
espécies hospedeiras. A entrada do vírus nas células ocorre via aproximadamente 40 flavivírus individuais, vários dos quais são
endocitose mediada por receptor e a replicação ocorre importantes patógenos de humanos e animais. Vírus
no sorocomplexo do vírus da encefalite japonesa infectam uma VÍRUS DA ENCEFALITE JAPONESA

variedade de espécies animais e humanos, sendo as aves as mais
O vírus da encefalite japonesa é um importante patógeno humano
importantes para os ciclos de transmissão enzoótica e os mosquitos
transmitido por mosquitos em grande parte da Ásia, incluindo o Sudeste Asiático,
Culex servindo como os principais vetores. Os vírus membros deste
China, Japão, península coreana e áreas adjacentes da Federação
sorocomplexo incluem: (1) vírus da encefalite japonesa (encefalite
Russa, Sri Lanka e partes do
japonesa) na Ásia; (2) vírus do Nilo Ocidental (febre/encefalite do
Subcontinente indiano com incursões recentes no Pacífico
Nilo Ocidental) na África, América do Norte, Europa e Ásia, e vírus
ilhas e norte da Austrália (Fig. 29.5). Embora exista um único
Kunjin (encefalite pelo vírus Kunjin) na Austrália; (3) vírus da
sorotipo do vírus da encefalite japonesa, são reconhecidos pelo
encefalite de St. Louis (encefalite de St. Louis) nas Américas do
menos cinco genótipos distintos (IV) que diferem em sua distribuição
Norte e do Sul; (4) vírus da encefalite de Murray Valley (encefalite
regional e temporal. A doença humana é devastadora. Embora
de Murray Valley) na Austrália e Nova Guiné; (5)
existam muitas infecções inaparentes, a taxa de letalidade entre os
casos sintomáticos é de 10 a 40% e 40 a 70% dos sobreviventes
Vírus Rocio (encefalite Rocio) na América do Sul; e (6) vírus Usutu
têm déficits neurológicos permanentes. O mosquito vetor primário,
na África e na Europa. Os flavivírus que causam febre amarela
Culex tritaeniorhynchus, desenvolve-se em pântanos de água doce
humana e dengue formam dois outros sorocomplexos com primatas
e campos de arroz irrigado, e se alimenta de sangue principalmente
como principais hospedeiros animais e mosquitos Aedes como
de grandes mamíferos, incluindo suínos e, ocasionalmente, humanos
principais vetores, especificamente: (1) vírus da febre amarela (febre
(Fig. 29.6). O vírus da encefalite japonesa também pode ser
amarela) na África Central e América do Sul; e (2) sorotipos 1 4 do
transmitido pelos mosquitos Culex e Aedes. Uma variedade de
vírus da dengue (febre da dengue, febre hemorrágica da dengue,
animais, incluindo suínos, cavalos, cães, morcegos e répteis, são
síndrome do choque da dengue) na Ásia, África e América Central
infectados naturalmente com o vírus da encefalite japonesa.
e do Sul.
FIGURA 29.5 Distribuição da encefalite japonesa. Cortesia dos Centros de Controle de Doenças.
Os cavalos podem desenvolver encefalite fatal semelhante à causada remoção de suínos de áreas próximas à habitação humana e vacinação
pela infecção pelo vírus do Nilo Ocidental, enquanto a infecção de suínos generalizada de suínos, cavalos e crianças com uma vacina de vírus
adultos geralmente é inaparente, com a notável exceção da ocorrência inativado produzida no cérebro de camundongos. Devido a preocupações
de natimortos e abortos que podem ocorrer após a infecção de porcas de segurança, vacinas de vírus inativados e de vírus vivos atenuados
prenhes. produzidas em cultura de células foram posteriormente desenvolvidas e
Os leitões podem desenvolver doença neuroinvasiva. usadas para reduzir substancialmente a doença em humanos e suínos
Em regiões enzoóticas, porcos, sapos e aves aquáticas (por exemplo, em áreas enzoóticas da Ásia, incluindo China, Taiwan, Coréia e partes
garças e garças) aumentam o risco de transmissão para humanos e do Nepal e da Índia .
equinos, especialmente em ambientes agrícolas como aqueles com Recentemente, uma vacina de encefalite japonesa purificada e inativada
cultivo intensivo de arroz. Os ciclos de transmissão de mosquito suíno e foi desenvolvida, e vacinas quiméricas de nova geração (incluindo uma
mosquito-pássaro servem como modos eficientes de amplificação do vacina quimérica viva contendo as proteínas prM e E do vírus da encefalite
vírus. japonesa em uma espinha dorsal do vírus da febre amarela atenuada)
Os suínos são abundantes em grande parte do leste da Ásia e fornecem são agora usadas em alguns países devido aos efeitos colaterais adversos
continuamente novas gerações de hospedeiros suscetíveis. Assim, porcos das vacinas de cultura de células existentes.
e aves aquáticas servem como hospedeiros de amplificação e reservatório
do vírus da encefalite japonesa porque desenvolvem viremias de alto O diagnóstico laboratorial do vírus da encefalite japonesa pode ser
título, que fornecem uma fonte de infecção para os mosquitos vetores, obtido pelo isolamento do vírus de amostras clínicas (como tecido cerebral
enquanto humanos e cavalos são hospedeiros sem saída, uma vez que de um cavalo infectado) em culturas de células ou inoculação intracerebral
o nível de viremia é de camundongos de 2 a 4 dias de idade. O ácido nucleico viral em
insuficiente para a transmissão do mosquito. A combinação do aumento amostras clínicas pode ser detectado por RT-PCR padrão ou quantitativo
da produção de arroz e da suinocultura oferece uma vantagem (em tempo real).
epidemiológica para o vírus. Em áreas tropicais, os surtos ocorrem no
final da estação chuvosa, mas ocorrem casos esporádicos ao longo do
VÍRUS DO NILO OCIDENTAL
ano. Nas zonas temperadas, os surtos tendem a ocorrer no final do verão
e início do outono, mas diminuem com o início do clima frio quando os Antes de seu recente surgimento no Novo Mundo, o vírus do Nilo
vetores entram em diapausa e as temperaturas ficam muito frias para a Ocidental era historicamente considerado uma causa de doença febril
replicação do vírus. leve com surtos esporádicos de doenças entre pessoas na África, Oriente
Médio, Ásia e Austrália.
O controle da encefalite japonesa foi alcançado anteriormente no Durante a década de 1990, uma cepa virulenta do vírus do Nilo Ocidental
Japão pela drenagem intermitente dos campos de arroz para interferir no surgiu no Oriente Médio e invadiu partes da Europa Oriental e,
desenvolvimento de Culex tritaeniorhynchus, posteriormente, os Estados Unidos.
FIGURA 29.6 Ciclos de transmissão do vírus da encefalite japonesa (JEV) e do vírus do Nilo Ocidental (WNV). Com ambos os vírus, os ciclos enzoóticos são
mantidos por mosquitos vetores que infectam hospedeiros amplificadores (WNV—predominantemente aves; JEV—aves e suínos). Humanos, cavalos e outros
mamíferos são considerados hospedeiros sem saída, incapazes de participar do ciclo enzoótico. Cortesia de UB Balasuriya, Universidade de Kentucky.
causando extensa mortalidade em aves e encefalite fatal em Vírus do Nilo Ocidental, mas o vírus da linhagem 1 é especialmente
humanos e cavalos. Desde então, o vírus se espalhou pela América patogênico em cavalos. Um grande número de cavalos foi
do Norte, América Central e América do Sul, onde agora é uma clinicamente afetado durante a epizootia norte-americana com
importante causa de encefalite viral em humanos, cavalos, aproximadamente 1 em cada 12 cavalos infectados desenvolvendo
camelídeos e pássaros. sinais clínicos da doença do Nilo Ocidental. Os cavalos afetados
apresentam uma variedade de sinais neurológicos, incluindo
depressão, anormalidades na marcha, tremores na cabeça,
fasciculações musculares, fraqueza, ataxia e decúbito. A mortalidade
O vírus do Nilo Ocidental ocorre em grande parte do Novo e Velho de cavalos clinicamente afetados é alta (até 40%). A infecção pelo
Mundos. As cepas do vírus do Nilo Ocidental segregam em pelo vírus do Nilo Ocidental foi documentada em muitas espécies de
menos cinco linhagens genéticas distintas (numeradas de 1 a 5). animais selvagens e domésticos, como gatos, cães, ovelhas,
A linhagem 1 é enzoótica nas Américas e na África, e o vírus Kunjin, camelídeos do Novo Mundo, veados de cauda branca, esquilos e
uma variante do vírus da linhagem 1 do Nilo Ocidental, é enzoótico jacarés de criação. Em contraste com a linhagem virulenta 1 do vírus
para a Austrália. A linhagem 2 é enzoótica na África, enquanto a do Nilo Ocidental, o vírus Kunjin normalmente, mas não
linhagem 5 parece estar confinada à Índia. invariavelmente, causa apenas doença leve entre cavalos na
Em toda a sua extensão global, o vírus do Nilo Ocidental é mantido Austrália.
em um ciclo de mosquitos de aves selvagens, com várias espécies
de mosquitos Culex servindo como vetores (Fig. 29.6). Embora mais
de 300 espécies de aves tenham sido relatadas como infectadas
com o vírus do Nilo Ocidental, a manutenção e a amplificação Infecções virulentas pelo vírus do Nilo Ocidental de espécies de
envolvem principalmente pássaros peridomésticos passeriformes e aves altamente suscetíveis resultam em uma infecção avassaladora
mosquitos Culex, especialmente membros do Cx. complexo de com viremia de alto título e necrose tecidual disseminada, hemorragia
pipiens. Algumas aves, especialmente corvídeos, como corvos e inflamação em vários órgãos, incluindo coração, músculo
americanos (Corvus brachyrhynchos), gaios (Cyanocitta cristata e esquelético, pulmões, baço, fígado, rim, glândulas supra-renais,
outros) e pegas-de-bico-amarelo (Pica nuttalli), desenvolvem viremias pâncreas, intestinos, gônadas e sistema nervoso. Cérebro e coração
de títulos muito altos e sofrem mortalidade quase uniforme após a são caracteristicamente afetados em aves que apresentam sinais
infecção; assim, o monitoramento de corvídeos mortos pode ser clínicos. Envolvimento multiorgânico semelhante foi descrito em
uma técnica de vigilância sensível para rastrear a chegada e posterior jacarés juvenis e muito esporadicamente em cães naturalmente
disseminação do vírus em novas áreas. Na América do Norte, infectados. Em contraste, os cavalos apresentam apenas uma
espécies como tordos, tentilhões e pardais, que exibem mortalidade viremia transitória, de baixo título e ocorrem lesões no sistema
variável e viremias de título comparativamente baixo (em comparação nervoso central, com envolvimento mínimo de outros órgãos. Lesões
com os corvídeos), podem servir como hospedeiros primários de no cérebro e medula espinhal de cavalos afetados incluem focos
manutenção e talvez até de amplificação do vírus do Nilo Ocidental, dispersos de necrose neuronal
enquanto aves altamente suscetíveis como os corvídeos que e encefalomielite não supurativa (predominantemente linfocítica).
invariavelmente sucumbem à infecção podem ser mais importantes Lesões semelhantes foram descritas esporadicamente em
na amplificação explosiva do vírus durante os surtos. A alta camelídeos infectados do Novo Mundo (lhamas e alpacas), ovelhas,
mortalidade como resultado da infecção pelo vírus do Nilo Ocidental gatos e esquilos.
também ocorre entre aves de rapina, filhotes de cico niiformes e
gansos domésticos, particularmente gansinhos jovens.
Diagnóstico
Muitas outras espécies de aves selvagens, assim como galinhas e Os sinais clínicos da infecção pelo vírus do Nilo Ocidental em cavalos
pombos, geralmente não desenvolvem doenças após a infecção e são característicos, mas não patognomônicos, portanto, o diagnóstico
desenvolvem uma viremia de baixo título que é insuficiente para pode ser confirmado por testes sorológicos para detectar anticorpos
infectar mosquitos. Humanos e outros mamíferos, especialmente de imunoglobulina M (IgM) específicos para vírus que estão presentes
cavalos, também são hospedeiros “sem saída” que são considerados em cavalos agudamente infectados usando um ELISA de captura de
sem importância como reservatórios de vírus; no entanto, a vigilância IgM. Ensaios de neutralização de vírus em soros agudos e
sorológica de cavalos suscetíveis pode ser um método altamente convalescentes pareados também são usados para confirmação
sensível para a detecção do vírus do Nilo Ocidental em uma região. sorológica de infecções pelo vírus do Nilo Ocidental, mas testes
paralelos usando o vírus da encefalite de St. Louis podem ser
Os cavalos são o animal doméstico mais importante afetado necessários, devido à extensa reatividade cruzada entre anticorpos
pelo vírus do Nilo Ocidental, mas a ocorrência da doença depende para flavivírus. O vírus pode ser detectado na necropsia nos tecidos
da patogenicidade (neurovirulência) da cepa do vírus infectante e de de qualquer animal afetado, incluindo aves, por RT-PCR padrão e
fatores do hospedeiro, incluindo a idade. em tempo real, hibridização in situ ou imuno-histoquímica, embora
As cepas neurovirulentas existem em ambas as linhagens 1 e 2 de as lesões nos tecidos nervosos dos cavalos afetados sejam frequentemente amplamen
espalhadas e contêm antígenos virais esparsos. O vírus do Nilo e Cx. quinquefasciatus são os vetores mais importantes nas latitudes
Ocidental pode ser isolado em células Vero ou de mosquito e norte e sul, respectivamente, embora outros Culex spp. mosquitos
identificado por coloração imuno-histoquímica usando anti-soros podem ser importantes localmente.
específicos do vírus ou por RT-PCR. Humanos e mamíferos domésticos podem adquirir a infecção pelo
vírus da encefalite de St. Louis, mas são hospedeiros sem saída.
Não há vacina disponível, mas acredita-se que a infecção natural
Imunidade, Prevenção e Controle pelo vírus St. Louis confere imunidade vitalícia contra infecções
O tratamento de cavalos com doença neurológica causada pela subsequentes. Testes sorológicos para infecção de St. Louis devem
infecção pelo vírus do Nilo Ocidental é amplamente de suporte. levar em conta a reatividade cruzada com o vírus do Nilo Ocidental.
Animais previamente infectados com o vírus do Nilo Ocidental são
resistentes à reinfecção, e várias vacinas eficazes foram
desenvolvidas para proteção de cavalos contra a doença do Nilo
VÍRUS DE WESSELSBRON
Ocidental, incluindo vacinas inativadas, de DNA, quiméricas e
recombinantes com vetor de vírus da varíola canária. Uma vacina O vírus Wesselsbron é a causa de uma importante doença de
equina quimérica baseada em uma espinha dorsal genética da febre pequenos ruminantes (ovelhas e cabras) em muitas partes da África
amarela para expressar as proteínas prM e E do vírus do Nilo Subsaariana. Enquanto a infecção de ruminantes adultos é
Ocidental foi retirada por causa de reações adversas em cavalos geralmente subclínica, a infecção de ovelhas prenhes suscetíveis
imunizados. As vacinas também foram efetivamente usadas para pode levar ao aborto ou teratogênese fetal (malformação congênita).
proteger aves suscetíveis, incluindo o condor da Califórnia, O vírus é especialmente patogênico para animais jovens e pode
ameaçado de extinção. Várias vacinas humanas de potencial causar alta mortalidade (até aproximadamente 25%) entre cordeiros
recombinante foram desenvolvidas, mas permanecem sem licença e cabritos recém-nascidos. Cordeiros e cabritos afetados geralmente
para uso comercial. têm uma doença breve marcada por febre, depressão, hepatite com
icterícia e edema subcutâneo. Além do gado ruminante, a infecção
também ocorre em camelos, porcos, burros e cavalos. O vírus é
VÍRUS DA ENCEFALITE DO MURRAY VALLEY
transmitido no verão e no outono por Aedes spp. mosquitos
O vírus da encefalite de Murray Valley, outro membro do complexo associados a áreas úmidas baixas, onde sua densidade é maior. O
de encefalite transmitida por mosquito, é enzoótico na Nova Guiné controle da doença em ovinos envolve a imunização de cordeiros
e na Austrália, onde casos de encefalite ocorrem esporadicamente com uma vacina de vírus vivo atenuado que é frequentemente
em humanos e cavalos. As taxas de encefalite e letalidade em combinada com a vacina contra o vírus da febre do Vale do Rift.
humanos são semelhantes às causadas pelo vírus da encefalite
japonesa, e as sequelas neurológicas são comuns naqueles que se
recuperam. As epidemias humanas ocorrem no vale do rio Murray, O vírus Wesselsbron é zoonótico, causando uma doença febril,
no sudeste da Austrália, no verão, normalmente após estações de mas não fatal em humanos, caracterizada por cefaleia, mialgia e
chuvas fortes com inundações extensas. Essas condições favorecem artralgia.
aumentos explosivos no número de aves pernaltas, que são os
principais reservatórios vertebrados do vírus, e do mosquito vetor
VÍRUS DA DENGUE
Culex annulirostris.
A dengue tornou-se talvez a mais importante doença viral transmitida
por artrópodes de humanos no mundo hoje, com mais de dois
bilhões de pessoas em risco e dezenas de milhões de casos
ST. VÍRUS DA ENCEFALITE LOUIS
anualmente. Existem quatro sorotipos antigenicamente distintos (1
O vírus da encefalite de St. Louis, um membro do complexo de 4) do vírus da dengue, todos os quais podem causar uma ampla
encefalite por flavivírus transmitido por mosquito, ocorre nas gama de sintomas clínicos em humanos infectados que variam de
Américas do Norte, Central e do Sul. Na América do Norte, o vírus doença febril aguda (febre da dengue) à febre hemorrágica da
historicamente causou grandes e disseminadas epidemias humanas dengue com risco de vida/síndrome do choque da dengue.
manifestadas como encefalite ou doença febril benigna, embora a caracterizada por extravasamento de plasma com ou sem
doença agora seja relativamente incomum. hemorragia. O reservatório natural original dos vírus da dengue
A infecção de cavalos tem sido relatada com pouca frequência em parece ter sido macacos africanos, e os macacos ainda podem ser
áreas enzoóticas. Embora a encefalomielite tenha sido induzida reservatórios de vírus no Sudeste Asiático, embora estejam
experimentalmente em cavalos, não está claro se doença semelhante infectados subclinicamente. O importante ciclo de transmissão dos
ocorre após infecção natural. O ciclo natural do vírus nas áreas vírus da dengue é o mosquito mosquito humano, envolvendo o
rurais das regiões ocidentais dos Estados Unidos envolve Culex mosquito urbano, Aedes aegypti. O Aedes albopictus tem sido
tarsalis e filhotes e aves passeriformes juvenis. Nas regiões urbanas, responsável por pequenos surtos, como o documentado
Cx. pipiens
nas ilhas havaianas em 2001. Embora a dengue seja conhecida há áreas florestais; no entanto, é o ciclo humano do mosquito humano,
mais de 200 anos, antes da década de 1950, os surtos eram raros envolvendo o Aedes aegypti, que é responsável por epidemias
porque o movimento de pessoas virêmicas entre os países tropicais urbanas em grande escala tanto no Hemisfério Ocidental quanto na
era limitado e as campanhas agressivas para erradicar o Ae. aegypti África. Várias centenas de casos de febre amarela da selva são
praticamente eliminou o vetor, especialmente em grandes porções relatados anualmente no Hemisfério Ocidental e alguns milhares na
do Novo Mundo. África, mas a verdadeira incidência pode ser maior, pois as grandes
Desenvolvimentos recentes no transporte, o rápido crescimento das epidemias que ocorrem na África frequentemente não são
grandes cidades nos trópicos e a disseminação global de espécies documentadas. Nos últimos anos, populações de Ae. aegypti
vetoriais levaram a um ressurgimento global e grandes epidemias aumentaram substancialmente em grande parte das Américas, e
na América Central e Caribe, América do Sul, ilhas do Pacífico e agora é possível que as epidemias urbanas possam se repetir. Nas
China. assim como no Sudeste Asiático e na África. A sobreposição regiões do sul dos Estados Unidos, no entanto, Ae. aegypti foi
de sinais clínicos com infecções pelo vírus chikungunya torna o largamente deslocado por Ae. albopictus, um vetor urbano menos
diagnóstico laboratorial essencial para definir o agente etiológico em eficiente. Testes rápidos estão disponíveis para a detecção do vírus
surtos. da febre amarela ou anticorpo específico, embora sua disponibilidade
O controle da dengue está focado em matar mosquitos adultos seja limitada. A vacinação é fundamental para o controle da febre
infectados ou pela eliminação de habitats de larvas. amarela, tradicionalmente usando uma vacina de vírus vivo atenuado.
Os inseticidas pulverizados de aeronaves ou caminhões são Vacinas de nova geração continuam a ser desenvolvidas e avaliadas.
amplamente ineficazes, porque o Ae. aegypti vive dentro de A prevenção também envolve Ae. aegypti, mas, apesar da
residências e, portanto, é protegido de gotículas de pulverização. comprovação do valor dessa abordagem conquistada no início do
século 20 em centros urbanos do hemisfério ocidental, tais programas
têm se mostrado difíceis de sustentar e em grande parte foram
VÍRUS DA FEBRE AMARELA
abandonados.
A febre amarela tem sido uma das grandes pragas ao longo da
história, sendo transportada, juntamente com seu mosquito vetor, o
OUTROS FLAVIVÍRUS TRANSMITIDOS POR MOSQUITOS
Aedes aegypti, da África Ocidental para o Novo Mundo em navios
negreiros. Nos séculos 18 e 19, a doença dizimou cidades costeiras O vírus Zika é a causa da febre Zika. Inicialmente isolado na floresta
tropicais e subtropicais das Américas até Boston. Milhares de Zika de Uganda, o vírus Zika foi posteriormente reconhecido como
causador de doenças humanas no Sudeste Asiático, Micronésia e
trabalhadores morreram durante a construção do Canal do Panamá. Brasil. Desde 2015, o vírus se espalhou a um ritmo alarmante em
Em Havana, em 1900, Walter Reed, James Carroll e colegas extensas porções da América do Sul e Central e do Caribe. A rápida
mostraram que o agente etiológico dessa doença era um “vírus disseminação do vírus e a ocorrência associada de defeitos
filtrável” e que era transmitido pelo mosquito Aedes aegypti. Após a neurológicos teratogênicos distintos (microcefalia) em bebês nascidos
descoberta do vírus e seu vetor, os programas de erradicação do de mães expostas durante a gravidez causaram alarme em todo o
mosquito eliminaram rapidamente a doença das cidades do mundo. O vírus Zika é transmitido principalmente por espécies de
Hemisfério Ocidental. A erradicação hemisférica foi prevista, mas mosquitos Aedes infectadas (Ae. aegypti e Ae. albopictus), embora
em 1932 foi descoberto o ciclo enzoótico/zoonótico da selva também possa ser transmitido sexualmente, perinatalmente e por
envolvendo macacos e mosquitos do dossel da selva – um ciclo que transfusões de sangue.
impedia a erradicação e persiste até hoje. Os seres humanos são o principal hospedeiro amplificador do vírus
Zika em áreas urbanas. Alguns dos sintomas clínicos causados pelo
Em sua forma clássica, a doença humana começa abruptamente vírus Zika imitam os de outros flavivírus transmitidos por mosquitos,
com febre, cefaleia, mialgia e náusea. A doença é bifásica e, após como a dengue, e os testes sorológicos para detectar esses vírus
um curto período de remissão, há dor abdominal, icterícia, reagem de forma cruzada, complicando ainda mais o diagnóstico e
insuficiência renal e hemorragia. a investigação de surtos. Vários outros flavivírus de diferentes
Aproximadamente 50% das pessoas que progridem para este sorocomplexos ocorrem na América do Sul, incluindo os vírus Rocio
estágio morrem 7 10 dias após o início, com insuficiência hepática e e Ilhéus do sorocomplexo vírus Ntaya, e o vírus Bussuquara do
renal progressiva, choque, delírio e convulsões. sorocomplexo vírus Aroa. Os ciclos de transmissão enzoótica desses
Em seu habitat na selva, o vírus da febre amarela é mantido em vírus são amplamente desconhecidos, embora causem infecções
um ciclo de macaco-mosquito. Os macacos do Velho Mundo em humanos e animais.
desenvolvem infecções subclínicas, mas os macacos do Novo O vírus Rocio já causou extensas epidemias de encefalite humana
Mundo geralmente morrem, refletindo a introdução mais recente do no Brasil.
vírus nas Américas. Várias espécies de mosquitos do dossel da O vírus Usutu é um flavivírus transmitido por mosquito
selva servem como vetores – Aedes spp. na África e Haemagogus intimamente relacionado ao vírus da encefalite Murray Valley, vírus
e Sabethes spp. nas Américas. Esses mosquitos também podem da encefalite japonesa e vírus do Nilo Ocidental, que surgiu em aves
transmitir o vírus para humanos que entram selvagens e de zoológicos na Áustria e na Hungria em 2001 e
agora é difundido em porções da Europa. A emergência deste vírus tem estágio de desenvolvimento para outro (transmissão transestadial), de
sido associada a uma mortalidade significativa em melros da Eurásia uma geração de carrapatos para a próxima (transmissão transovariana)
(Turdus merula), e embora a doença neuroinvasiva humana tenha sido e de carrapatos infectados para não infectados (transmissão não
relatada, doença semelhante não foi descrita até o momento em virêmica) através do tegumento do hospedeiro. Larvas e ninfas
mamíferos selvagens ou domésticos. O ciclo de vida do vírus Usutu é geralmente se alimentam de pequenos mamíferos, como roedores,
semelhante ao de outros membros do soro complexo do vírus da enquanto os carrapatos adultos preferem animais maiores, especialmente
encefalite japonesa e envolve ciclos de mosquitos de pássaros veados e javalis.
mosquitos, nos quais os mosquitos atuam como vetores e os pássaros Todos os vírus da encefalite transmitida por carrapatos causam
como hospedeiros amplificadores. O vírus Usutu foi isolado de várias encefalite em humanos, com exceção do vírus da febre hemorrágica de
espécies de mosquitos que incluem as espécies Culex e Aedes. No Omsk, que causa febre hemorrágica em humanos (como o próprio
entanto, Cx. pipiens é considerado o vetor mais comum. nome indica) na ausência de encefalite.
O vírus da doença Kyasanur Forest e seu parente próximo, o vírus
Alkhuma, presente na Arábia Saudita e no Oriente Médio, também
A meningoencefalite do peru de Israel é um membro do causam febre hemorrágica em humanos, mas com encefalite
sorocomplexo Ntaya que pode ser transmitido por mosquitos (Culicoides) concomitante. O vírus da febre hemorrágica de Omsk também é
em vez de mosquitos, e é uma causa regional esporádica de paralisia diferente de outros vírus de encefalite transmitidos por carrapatos, pois
e mortalidade em perus. O vírus foi descrito pela primeira vez na década seu principal vetor de carrapatos é o Dermacentor reticulatus, em vez
de 1960 e ressurgiu em perus comerciais em Israel durante o final do dos carrapatos Ixodes. Encefalomielite foi descrita em cavalos
verão de 2010. experimentalmente infectados com o vírus Powassan, mas doença
O vírus da meningoencefalite de peru causa uma doença neuroparalítica semelhante não foi documentada em cavalos naturalmente infectados
em perus levando a paresia, incoordenação, asas caídas e 15 30% de na América do Norte.
mortalidade que pode atingir até 80% do rebanho. O vírus da Embora caras para produzir, vacinas de vírus inativados para uso
meningoencefalite da Turquia também foi descrito na África do Sul. em humanos estão disponíveis para prevenir a encefalite transmitida
por carrapatos na Europa e no leste da Ásia.
MEMBROS DO GÊNERO
FLAVIVÍRUS: TRANSMITIDO POR CARRAPATO
LOUPING ILL VÍRUS
VÍRUS DA ENCEFALITE Louping doente é uma encefalomielite infecciosa de ovelhas (sin.

encefalomielite ovina, tremor-doente) que ocorre nas Ilhas Britânicas e
Os vírus da encefalite transmitida por carrapatos constituem um na Península Ibérica. É um membro típico do complexo de vírus
complexo de aproximadamente uma dúzia de flavivírus, vários dos transmitidos por carrapatos, com um ciclo de vida que envolve a
quais são importantes patógenos zoonóticos, incluindo o vírus da transmissão para ovelhas pelo carrapato, Ixodes ricinus, com
encefalite transmitida por carrapatos na Eurásia (subtipos europeus, do envolvimento ocasional de cavalos, bovinos, veados e perdiz. Cavalos
Extremo Oriente e da Sibéria), o vírus da febre hemorrágica de Omsk em áreas enzoóticas desenvolvem esporadicamente encefalomielite
na Sibéria; Vírus da doença Kyasanur Forest na Índia e recentemente que se assemelha à causada pelo vírus do Nilo Ocidental. Louping mal
no Oriente Médio, vírus Powassan/carrapato de veado na região ocorre na primavera e no verão. Ovelhas infectadas desenvolvem uma
nordeste da América do Norte e vírus da doença de Louping na Europa viremia prolongada e uma resposta febril bifásica, cujo segundo pico
continental e nas Ilhas Britânicas (Tabela 29.1). Animais infectados coincide com o desenvolvimento de disfunção do sistema nervoso,
(incluindo cães e gado como gado, ovelhas e cabras) são importantes incluindo ataxia, tremores, hiperexcitabilidade e paralisia. A doença
na disseminação desses vírus para humanos porque servem como ganha o nome do peculiar andar saltitante de ovelhas atáxicas. Poucos
hospedeiros amplificadores para carrapatos; os animais também podem animais que desenvolvem sinais neurológicos sobrevivem, e a maioria
transmitir alguns desses vírus aos humanos através do leite cru (Fig. dos que o fazem sofre déficits neurológicos permanentes. O controle
29.7). da doença envolve a imunização de cordeiros com uma vacina inativada,
A epidemiologia dos flavivírus transmitidos por carrapatos é mais uso de acaricidas em ovelhas suscetíveis quando permitido e controle
complexa do que a de seus homólogos transmitidos por mosquitos, ambiental de carrapatos. O vírus da doença do louping é zoonótico,
pois os carrapatos servem tanto como reservatórios de infecção quanto sendo transmitido aos humanos por carrapatos, ou ocupacionalmente
como vetores de vírus. Ao contrário dos mosquitos, os vetores de pelo contato com ovelhas e tecidos de ovelhas infectados. A doença
carrapatos Ixodes podem viver por vários anos, muitas vezes mais do humana é bifásica: a primeira fase é semelhante à gripe e a segunda
que o tempo geracional de seus hospedeiros reservatórios roedores. fase é caracterizada por meningoencefalite que geralmente se resolve,
sem complicações, em 4 a 10 dias.
Os carrapatos são tipicamente ativos da primavera ao outono em climas temperados.
Os carrapatos se desenvolvem sucessivamente através de estágios
(larva a ninfa e adulto) e uma refeição de sangue é necessária em cada
estágio. Flavivírus transmitidos por carrapatos são transmitidos de um
Infecção virêmica
Primeiras Larvas
larvas Carrapato de coalimentação alimentadas
Ixodes
persulcotus Transmissão trans-
Ixodos estadial
Ovos ricino
Décima primeira
Ninfa
Adulto
Carrapato de co-
alimentado
alimentação
Pequenos mamíferos
Primeiro adulto
Ninfa alimentada
Mordida de carrapato
Leite Infecção oral

infectado
FIGURA 29.7 Ciclo de transmissão de vírus do complexo de encefalite transmitida por carrapatos, mostrando hospedeiros para carrapatos larvais, ninfais e adultos. O vírus é passado
para os estágios sucessivos do carrapato durante a muda e é passado transovariamente para a progênie. Ambos os carrapatos machos e fêmeas estão envolvidos na transmissão.
De Monath, TP, Heinz, FX, 1996. Flaviviruses. In: Fields, BN, Knipe, DM, Howley, PM, Chanock, RM, Melnick, JL, Monath, TP, Roizman, B., Straus, SE (Eds.), Field's Virology,
terceira ed., pp. 961 1034 Copyright r Lippincott-Raven, Filadélfia, PA, com permissão.
MEMBROS DO GÊNERO PESTIVIRUS viabilidade, má conformação, tremores devido à mielinização retardada

do sistema nervoso central e pelagem de nascimento excessivamente
VÍRUS DA DOENÇA DE BORDA peluda. O resultado depende da idade fetal na infecção e das
propriedades da cepa do vírus infectante.
A doença de fronteira existe em todo o mundo em ovelhas e também é Cabritos também podem ser afetados ocasionalmente.
conhecida regionalmente como “doença do agitador peludo” ou A transmissão do vírus da doença de fronteira é tipicamente por
“síndrome do cordeiro fuzzy”. Vírus semelhantes a doenças de fronteira contato direto entre ovelhas, e os animais portadores persistentemente
foram isolados de ovelhas e cabras não domésticas, sugerindo a infectados são a fonte usual. Surtos explosivos podem ocorrer após a
possibilidade de reservatórios selvagens para esse vírus. introdução de um animal portador persistentemente infectado em um
Raramente, o vírus da doença de fronteira tem sido isolado de bovinos, rebanho suscetível, enquanto a doença é menos comum em rebanhos
tipicamente aqueles que coabitam com ovelhas. Muitas das características com infecção enzoótica.
das infecções por vírus da doença de fronteira refletem aquelas
observadas com o vírus da diarréia viral bovina em bovinos.
Em ovelhas adultas, a infecção é sempre subclínica, mas a infecção de
ovelhas prenhes resulta em morte fetal ou parto de cordeiros mortos,
A doença de fronteira aparece como um distúrbio congênito de cordeiros deformados ou mumificados, dependendo do estágio da gestação na
e é caracterizada por baixo peso ao nascer e pobre infecção e do
virulência do vírus infectante. Os sinais neurológicos refletem Imunidade, Prevenção e Controle

mielinização defeituosa das fibras nervosas no sistema nervoso central
Na primeira época de reprodução após a introdução do vírus,
sistema. A infecção no início da gestação pode levar a
até 50% dos cordeiros do rebanho podem ser afetados; a partir daí, a
infecção, tolerância imunológica e nascimento de cordeiros
incidência da doença clínica diminui vertiginosamente
que são permanentemente soronegativos ou apenas fracamente
à medida que a infecção se torna enzoótica. Isto é especialmente verdade quando
soropositivos. Ovelhas persistentemente infectadas, quer apresentando
cordeiros clinicamente recuperados são retidos para reprodução (em
sinais de infecção ou não, podem se tornar portadores de longo prazo
Os sinais neurológicos dos cordeiros sobreviventes geralmente desaparecem
e derramar vírus continuamente em todas as secreções do corpo e
3 4 meses de idade). O controle foi tentado usando
excreções, incluindo sêmen. Fetos infectados mais tarde na gestação
diarreia viral bovina de vírus inativado ou atenuado
normalmente montam uma resposta imune eficaz.
vacinas de vírus, mas na maioria dos ambientes de produção práticos
Cordeiros que sobrevivem à infecção em aproximadamente 40 60
medidas de controle podem não ser economicamente justificáveis.
dias de gestação nascem persistentemente infectados, e com
deficiência de mielina em todo o sistema nervoso central. A destruição de
oligodendrócitos mediada por vírus durante a diferenciação é considerada VÍRUS DA DIARREIA VIRAL BOVINA
responsável por uma
déficit nas células produtoras de mielina, embora também tenha Como outros vírus de RNA geneticamente diversos, o vírus
Foi demonstrado que a infecção da glândula tireoide com resultante falta o vírus da diarreia é melhor considerado, não como uma entidade única,
de hormônio tireoidiano contribui para a hipomielite de cordeiros infectados mas sim como um grupo heterogêneo de vírus relacionados
congenitamente. Independente disso, o que diferem em sua antigenicidade, citopatogenicidade e
a deficiência na mielinização é normalmente resolvida dentro de vários virulência (Fig. 29.1). Existem atualmente dois genótipos principais
meses após o nascimento se o cordeiro sobreviver. A característica velo (designados tipos 1 e 2) e dois biotipos distintos dentro de cada genótipo:
“peludo” de cordeiros com doença de fronteira resulta aqueles que induzem
de uma relativa falta de fibras finas de lã de efeitos em células cultivadas (vírus citopáticos), e aqueles
folículos e um número desproporcionalmente grande de folículos primários que induzem infecção persistente em células sem
produzindo fibras grandes. Esta mudança é especialmente evidente nas citopatologia (vírus não citopáticos). Infecção de bovinos suscetíveis com
raças de ovinos de lã fina, e menos aparente diferentes genótipos de vírus bovino
em raças de lã grossa. O vírus da diarreia pode resultar em duas síndromes de doença
Alguns cordeiros infectados antes do meio da gestação nascem clinicamente diferentes, designadas respectivamente como vírus bovino
diarreia e doenças das mucosas. A diarreia viral bovina é
com anormalidades teratogênicas, incluindo cavitação de
hemisférios cerebrais (hidranencefalia) que resulta uma infecção aguda, tipicamente epizoótica de animais suscetíveis,
da destruição de neuroblastos e glioblastos antes de sua enquanto a doença da mucosa é uma síndrome de doença esporádica,
migração da placa subependimária para povoar o mas fulminante, que ocorre apenas em casos persistentes.
córtex cerebral. Anormalidades esqueléticas também podem ocorrer. bovinos infectados, tipicamente em rebanhos infectados enzooticamente.
Cordeiros persistentemente infectados que manifestam sinais de O vírus é uma importante causa de morbidade, mortalidade,
a doença do shaker geralmente não prospera. Persistentemente infectado e perdas econômicas em todo o mundo em gado leiteiro e de corte.
Às vezes, os cordeiros desenvolvem uma síndrome semelhante à doença O pestivírus atípico “Hobi-like” produz o mesmo
da mucosa mais tarde na vida, com a presença simultânea do espectro de entidades clínicas em bovinos como o “típico”
vírus da diarreia do vírus bovino.
estirpe infectante original não citopatogénica do vírus da doença de
fronteira e uma variante citopatogénica intimamente relacionada Além do gado, o vírus da diarreia viral bovina infecta
(análoga à patogênese da doença da mucosa em bovinos causada pelo uma variedade de outras espécies; seu intervalo de hosts pode realmente ser
vírus da diarréia viral bovina). todos os ungulados de dedos pares. Tem sido relatado para causar
doença em búfalos africanos e indianos, iaques, várias espécies
de antílope africano, e mal parcimonioso, doença respiratória,
aborto e falha reprodutiva, diarreia e
Diagnóstico infecção imunotolerante em camelídeos do Novo Mundo (alpa cas e
Tal como acontece com a infecção pelo vírus da diarreia viral bovina, um lhamas). O vírus da diarreia viral bovina é altamente
diagnóstico presuntivo pode ser feito com base na história clínica abortagênico em caprinos.
e sinais clínicos. O diagnóstico laboratorial é baseado no vírus
isolamento em cultura de células, detecção de antígeno viral em tecidos
ou detecção de vírus por ensaio de RT-PCR. Sorológico Características Clínicas e Epidemiologia
Os achados devem ser interpretados com base no fato de que a soronegatividade A transmissão do vírus da diarreia do vírus bovino pode ocorrer
animais podem ser persistentemente infectados e imunologicamente tanto verticalmente (ou seja, durante a gravidez), levando à infecção
tolerante. Se o gado estiver presente, então a reatividade cruzada com congênita do feto, quanto horizontalmente após o nascimento.
vírus da diarreia viral bovina deve ser considerado durante Transmissão vertical da diarreia viral bovina para o
investigações diagnósticas. embrião ou feto bovino é um aspecto crítico da infecção
que, dependendo da cepa do vírus infectante e do estágio cavidade oral; em vacas leiteiras pode haver uma diminuição
gestacional, pode resultar em morte embrionária/fetal, teratogênese, considerável na produção de leite. Certas cepas do vírus da diarréia
infecção persistente ou infecção inaparente com resposta imune. viral bovina induzem trombocitopenia profunda que leva a
hemorragia extensa e altas taxas de mortalidade em bezerros
Os padrões de doenças resultantes da infecção pelo vírus da suscetíveis. Isso foi especialmente característico das cepas iniciais
diarrhea viral bovina variam acentuadamente dentro e entre do vírus da diarréia viral bovina tipo 2 que surgiram na América do
rebanhos, dependendo da imunidade do rebanho, bem como da Norte no início da década de 1990. Devido à imunossupressão
presença ou ausência de bovinos persistentemente infectados. As induzida pelo vírus, a infecção em bezerros freqüentemente resulta
manifestações clínicas e patológicas da infecção pelo vírus da em aumento da incidência de infecções oportunistas respiratórias
diarreia viral bovina em bovinos também variam com a idade e o e intestinais e aumento da mortalidade associado.
estado de gestação. Três situações são consideradas aqui: infecção
pós-natal em bovinos não prenhes, infecção em vacas prenhes e
infecção persistente em bezerros e doença da mucosa. Infecção em vacas prenhes A
disseminação transplacentária do vírus da diarréia do vírus bovino
para o feto bovino ocorre comumente após a infecção de vacas
adultas suscetíveis durante a prenhez (Fig. 29.8), o que pode
Infecção Pós-Natal em Bovinos Não Gestantes Bovinos de resultar em qualquer um dos vários desfechos, dependendo da
todas as idades são suscetíveis, mas a infecção é mais comum idade (maturidade imunológica) do feto e a cepa do vírus. A
em animais jovens em rebanhos com infecção enzoótica. Em infecção muito precoce na gravidez (antes de 40 dias) geralmente
bezerros que recebem anticorpos no colostro, esse anticorpo resulta em morte embrionária e reabsorção. A infecção por um
“passivo” desaparece aos 3 8 meses de idade, de modo que esses vírus não citopático antes do desenvolvimento da competência
animais podem não apresentar sinais clínicos após a infecção até imunológica fetal aos 100-125 dias geralmente resulta em infecção
que os anticorpos colostrais sejam perdidos. Febre bifásica e pós-natal persistente ou em lesões fetais destrutivas e retardo no
leucopenia ocorrem em animais suscetíveis dentro de um período crescimento que resulta em morte fetal ou baixo peso ao nascer.
de incubação de 5 a 7 dias após a infecção, mas, por outro lado, o
curso clínico é geralmente leve. Alguns animais em um rebanho As lesões fetais são frequentemente manifestações de efeitos
suscetível podem desenvolver diarréia, que pode ser explosiva; virais na organogênese que são evidentes como um espectro de
alguns podem ter secreção nasal e ocular e desenvolver erosões e/ defeitos congênitos no olho (por exemplo, displasia da retina),
ou úlceras nos lábios, focinho e dentro do sistema nervoso central (por exemplo, hipoplasia cerebelar, hidranencefalia) e
(UMA)
Vaca e feto infectados com

vírus da diarreia viral bovina não citopática
no início da gravidez
(B)
A vaca fica imune. O feto torna-se
tolerante e incapaz de produzir anticorpos
Bezerro permanece infectado com vírus por

(C) toda a vida
(D) A mutação do vírus para a forma

citopática pode ocorrer
A superinfecção deste e de outros

(E)
animais virêmicos com vírus citopático
(F) causa doença mucosa fatal
FIGURA 29.8 A patogênese da doença da mucosa em bovinos: (A) infecção in utero, (B) tolerância imunológica, (C) viremia persistente, (D) mutação, (E)
superinfecção, (F) doença da mucosa. Adaptado de Brownlie, J., 1990. Patogênese da doença da mucosa e aspectos moleculares do vírus da ema viral
bovina. Veterinario. Microbiol. 23, 371 382, com permissão.
outros sistemas (por exemplo, alopecia). Bezerros com defeitos do

sistema nervoso central apresentam déficits neurológicos profundos
ao nascimento e raramente sobrevivem. Em contraste, os bezerros
que sobrevivem após o nascimento após a infecção in utero no
início da gestação permanecem como portadores de vírus
persistentemente infectados por toda a vida. Esses portadores de
vírus nunca montam uma resposta imune eficaz ao vírus e têm uma
infecção persistente e imunotolerante. Esses bovinos, que
permanecem soronegativos em todos os testes padrão, podem
liberar grandes quantidades de vírus em todas as secreções e
excreções corporais e são muito eficientes na transmissão do vírus
para bovinos suscetíveis no rebanho. Alguns bovinos
persistentemente infectados não conseguem prosperar, e alguns
subsequentemente desenvolvem doença da mucosa. Outros serão
aparentemente saudáveis ao longo de suas vidas e servirão como
fontes persistentes de vírus. Ao contrário da situação descrita, fetos
infectados após cerca de 125 dias (após o desenvolvimento da
imunocompetência) de gestação geralmente sobrevivem,
manifestando ou não lesão tecidual, e geralmente desenvolvem
anticorpos neutralizantes e eliminam o vírus. O aborto, no entanto,
pode ocorrer após a infecção fetal em qualquer fase da gestação. FIGURA 29.9 Doença da mucosa em um bovino persistentemente infectado.
Além disso, bezerros infectados congenitamente podem ser Úlceras orais extensas e graves. Cortesia de M. Anderson, Universidade da Califórnia.
econômicos e apresentar a chamada “síndrome do bezerro fraco”.
Infecção Persistente em Bezerros e disseminação generalizada e títulos mais elevados do vírus nos
Doença da mucosa tecidos linfoides e no intestino. A maioria das infecções é subclínica
e os animais que morrem de infecção aguda pelo vírus da diarrhea
Em rebanhos nos quais o vírus foi introduzido recentemente, uma
viral bovina apresentam caracteristicamente lesões erosivas ou
proporção substancial de bezerros nascidos na próxima estação
ulcerativas que se estendem da boca até o esôfago, estômago,
de parto pode ser persistentemente infectada. Esses bezerros não
abomaso e intestino. No intestino, a hiperemia e a hemorragia
prosperam e a mortalidade pode chegar a 50% no primeiro ano de
conferem um aspecto listrado à superfície da mucosa, com necrose
vida. A doença da mucosa só ocorre quando dois biótipos de vírus
hemática proeminente das placas de Peyer. As alterações
da diarreia viral bovina estão presentes: o vírus não citopático com
histológicas incluem necrose de enterócitos de criptas no intestino
o qual o animal foi originalmente persistentemente infectado no
grosso e delgado, necrose de linfócitos em tecidos linfoides
útero e uma cepa de vírus citopático geneticamente e
associados ao intestino e edema de mucosa e submucosa nos
antigenicamente homóloga. As características clínicas da doença
da mucosa espelham a diarréia viral bovina, mas com gravidade segmentos afetados do intestino. Hemorragia generalizada e grave
é característica de cepas de vírus que induzem trombocitopenia
muito maior, e podem até se assemelhar às da peste bovina ou da
profunda, com envolvimento do pericárdio, epicárdio e superfícies
febre catarral maligna (Fig. 29.9). O início da doença da mucosa
serosas e mucosas de todo o trato gastrointestinal. O envolvimento
pode ser súbito ou pode se estender por várias semanas ou meses,
pulmonar também ocorre, seja como consequência direta de lesão
com sinais evidentes recorrentes. Há febre, anorexia, diarréia
pulmonar induzida por vírus ou de infecções bacterianas secundárias.
aquosa profusa, secreção nasal, estomatite erosiva ou ulcerativa
grave, desidratação e emagrecimento e, finalmente, morte.
Patogênese e Patologia Infecções pré-natais e persistentes

As consequências da transmissão vertical do vírus da diarreia viral
Infecções pós-natais
bovina da mãe prenhe para o feto dependem da virulência da cepa
A diarreia viral bovina é disseminada horizontalmente entre os viral infectante e do estágio de gestação no momento da infecção.
bezerros por contaminação de alimentos e água por fômites e Os fetos abortados são tipicamente autolisados e exibem poucas
possivelmente por aerossóis a curta distância. O vírus se replica lesões características, embora alguns possam apresentar
primeiro na mucosa nasal e nas amígdalas antes de se espalhar malformações características, como hipoplasia cerebelar, lesões
para os linfonodos regionais, com subsequente cavitantes do
córtex cerebral (hidranencefalia ou porencefalia), dismielinização/ em outro lugar. As lesões microscópicas da doença da mucosa
hipomielinogênese, coriorretinite ou displasia retiniana, defeitos incluem necrose dos enterócitos das criptas no intestino delgado e
esqueléticos incluindo retardo de crescimento e anormalidades da cólon (abscessos das criptas), necrose linfóide que é especialmente
pelagem. Bezerros persistentemente infectados podem parecer óbvia no timo e nas placas de Peyer e infiltração de células
normais; outros são atrofiados. Muitos bezerros persistentemente mononucleares nas regiões afetadas da pele e do intestino.
infectados morrem no primeiro ano de vida de doenças como
pneumonia e enterite, provavelmente como consequência de
respostas imunes inatas prejudicadas induzidas pelo vírus da diarreia
Diagnóstico
viral bovina a outros patógenos.
Um diagnóstico presuntivo pode ser feito com base na história
clínica, exame dos registros de reprodução do rebanho, sinais
Doença da mucosa
clínicos e lesões macro e microscópicas.
Estudos moleculares caracterizaram a patogênese da doença da O diagnóstico laboratorial é baseado no isolamento do vírus em
mucosa. O biótipo usual do vírus da diarrhea viral bovina responsável cultura de células, detecção de antígeno viral em tecidos (como por
pela infecção inicial do rebanho é não citopático. O mesmo biótipo é coloração imunofluorescente ou imuno-histoquímica, Fig. 5.5) e
isolado de gado persistentemente infectado e imunologicamente detecção de RNA viral em tecidos ou sangue por ensaio de RT-PCR.
tolerante nesses rebanhos – isto é, gado que foi infectado in utero A detecção de animais persistentemente infectados por testes ELISA
antes do desenvolvimento da competência imunológica. No entanto, de captura de antígeno, imuno-histoquímica ou testes de PCR
bovinos com doença da mucosa são infectados com biótipos virais combinados reduziu bastante a prevalência desses animais na
não citopáticos e citopáticos que são geneticamente homólogos. A população bovina.
relação genética muito próxima entre os dois biótipos virais sugere As amostras para isolamento do vírus incluem exsudatos nasais,
que os biótipos citopáticos surgem de novo por mutação de biótipos sangue e tecidos coletados na necropsia de bovinos afetados ou
não citopáticos. fetos abortados. Soros pareados agudos e convalescentes podem
ser testados por um teste de neutralização, mas a interpretação de
De fato, biótipos citopáticos são gerados durante a infecção resultados negativos deve ser feita com uma avaliação do estado
persistente de biótipos não citopáticos por vários eventos mutacionais, imunologicamente tolerante de bovinos persistentemente infectados.
incluindo recombinação, inserções de sequências celulares,
duplicações, deleções e rearranjos. Todas as mutações levam à
Imunidade, Prevenção e Controle O vírus da diarreia
produção de um vírus citopático e doença da mucosa em bovinos
que já são imunologicamente tolerantes ao biótipo parental não viral bovina é facilmente transmitido entre bovinos e de rebanho para
citopático. Muito menos frequentemente, a superinfecção com vírus rebanho por meios indiretos, por meio de alimentos e fômites
citopatogênico de uma fonte externa é responsável, como ocorreu contaminados com urina, secreções orais e nasais, fezes, sêmen ou
com alguns raros surtos de doença da mucosa associados a vacinas. líquido amniótico. O vírus geralmente é transmitido de forma bastante
fraca em bovinos afetados de forma aguda, mas de forma muito
eficiente em animais persistentemente infectados. Assim, a
É um tanto incerto como o vírus da diarréia viral bovina realmente identificação e a eliminação de bovinos persistentemente infectados
medeia a doença da mucosa, cujo curso pode ser rápido (doença são fundamentais para a erradicação da infecção por diarréia viral
aguda da mucosa) ou prolongado (doença crônica da mucosa). Tem bovina nos rebanhos, pois esses animais são disseminadores de
sido proposto que a variante citopática do vírus da diarreia viral vírus ao longo da vida que podem facilitar a transmissão ininterrupta
bovina que emerge em bovinos persistentemente infectados se do vírus em um rebanho por anos se as práticas de criação
espalha por toda a mucosa intestinal e tecidos linfoides dos animais permanecerem inalteradas. Eles também produzem descendentes
afetados, onde induz a apoptose extensa e as manifestações de persistentemente infectados que perpetuam ainda mais o ciclo de infecção.
doença da mucosa. A doença mucosa aguda é caracterizada por Quando a infecção está presente em um rebanho há algum tempo e
necrose marcante em todo o trato gastrointestinal e órgãos linfoides, a maioria dos bovinos é imune, a introdução de animais suscetíveis,
com erosões e úlceras proeminentes e características no epitélio da geralmente novilhas, resulta em perdas esporádicas. Em rebanhos
mucosa que reveste as cavidades oral e nasal, esôfago e pré- não vacinados e livres de vírus, a introdução de um animal
estômago, e na mucosa do intestino delgado sobre as placas de persistentemente infectado é muitas vezes seguida de perdas
Peyer . Fig. 29.9). As lesões gastrointestinais não são tão dramáticas. Como a infecção também ocorre em ovinos e caprinos,
caracteristicamente presentes em bovinos com doença crônica da bem como suínos, camelídeos do Novo Mundo, veados, bisões e
mucosa; em vez disso, esses animais geralmente apresentam outros ungulados domésticos e selvagens, essas espécies também
úlceras na pele ou áreas de hiperqueratose na pele do pescoço, raramente podem ser fontes de vírus para o início da infecção em
ombros, extremidades distais e rebanhos bovinos. O vírus também pode ser introduzido nos
rebanhos por meio de produtos biológicos contaminados com BVDV,
como vacinas e reagentes de transferência de embriões.
A importância econômica da diarreia viral bovina é clara, e conjuntivite em porcos afetados. Esses sinais aparecem após um
principalmente em confinamento e em rebanhos leiteiros, mas o controle período de incubação de 2 a 4 dias e são seguidos por vômitos, diarreia
está longe de ser satisfatório. O principal objetivo das medidas de e/ou constipação, pneumonia bacteriana oportunista e sinais de
controle é remover e prevenir a ocorrência de bovinos persistentemente disfunção do sistema nervoso que incluem paresia, paralisia, letargia,
infectados no rebanho. Isso requer a identificação e eliminação de tais movimentos circulares, tremores e, ocasionalmente, convulsões. Os
animais e evitar novas introduções por quarentena. suínos de pele clara apresentam hiperemia difusa e púrpura no abdome
e orelhas.
A imunização é outra importante estratégia de controle usada A leucopenia grave é característica. Em um rebanho suscetível, os
rotineiramente para reduzir a doença clínica e prevenir infecções fetais. sinais clínicos geralmente são vistos primeiro em alguns suínos; então,
O uso de vacinas de vírus inativado reduziu a incidência de doença ao longo de cerca de 10 dias, quase todos os suínos do rebanho ficam
clínica, mas não de infecções fetais. doentes. Os porcos jovens podem morrer sem sinais clínicos, e os
As vacinas de vírus atenuados são agora amplamente utilizadas em porcos mais velhos podem morrer dentro de uma semana ou mais tarde,
áreas enzoóticas, pois fornecem proteção superior contra a transmissão devido a infecções bacterianas oportunistas. A mortalidade do rebanho
transplacentária em comparação com as vacinas inativadas. As pode chegar a 100%.
formulações de vacinas podem precisar ser revisadas para levar em Formas menos dramáticas, subagudas e crônicas da doença foram
conta a variação antigênica encontrada com os pestivírus atípicos “Hobi- reconhecidas nas quais há um período de incubação prolongado, um
like”. curso prolongado ou intermitente da doença clínica com corrimento,
Esquemas regionais ou nacionais de controle ou erradicação da diarréia crônica, dermatite e púrpura, infecções bacterianas secundárias
diarreia viral bovina foram introduzidos em vários países. e morte ocorrendo após semanas ou meses. Essas formas de doença
países, especialmente em países europeus com populações limitadas têm sido associadas a cepas de vírus de virulência moderada. Suínos
de gado. A maioria dessas campanhas baseia-se na retirada de bovinos infectados com cepas virais de baixa virulência apresentam poucos
persistentemente infectados, sem uso de vacinas. sinais clínicos ou mesmo permanecem completamente saudáveis. Em
suínos imunocompetentes que sobrevivem à infecção aguda, a
imunidade se desenvolve rapidamente. No entanto, o vírus é excretado
em todas as secreções e os porcos que desenvolvem formas crônicas
VÍRUS DA PESTE SUÍNA CLÁSSICA
da doença continuam a excretar o vírus de forma contínua ou intermitente
A peste suína clássica (syn. hog cholera) é uma doença contagiosa de até sua morte.
suínos economicamente importante em todo o mundo.
A infecção ocorre em porcos selvagens e domésticos, incluindo javalis,
e raramente em bovinos. A peste suína clássica enzoótica causa graves A infecção de porcas grávidas com cepas de vírus de baixa
perdas econômicas diretas e custos substanciais são necessários para virulência leva à infecção fetal e morte embrionária, aborto, mumificação
manter os programas de imunização ou erradicação. A peste suína é fetal ou natimorto. Os porcos recém-nascidos podem morrer ou
diagnosticada regularmente na África, Ásia e América do Sul e Central. sobreviver com tremores, corrida e doença progressiva levando à morte
A doença foi eliminada ou excluída dos Estados Unidos, Canadá, semanas ou meses após o nascimento.
Austrália, Nova Zelândia, Reino Unido, Irlanda e países escandinavos. Os leitões nascidos vivos, sejam saudáveis ou anormais, são
A infecção ainda se repete com alguma regularidade na Europa, o que persistentemente infectados, imunologicamente tolerantes e excretadores
resulta na destruição de um grande número de suínos em um esforço de vírus ao longo da vida.
para controlar incursões recentes devido a quarentenas e proibições de
movimentação e exportação de suínos das áreas afetadas. Apenas um
sorotipo do vírus da peste suína clássica foi encontrado, mas pequenas
variações antigênicas foram demonstradas entre as cepas virais. A via mais comum de entrada do vírus é a oronasal, sendo as tonsilas
o local de replicação primária do vírus. O vírus se dissemina rapidamente
para sítios secundários, particularmente tecidos linfoides e,
posteriormente, para vários órgãos parenquimatosos.
O vírus tem um tropismo particular pelo endotélio vascular, células
fagocíticas mononucleares e outras células do sistema imunológico. Em
Características Clínicas e Epidemiologia casos superagudos, pode não haver alterações óbvias na necropsia.
A peste suína é altamente contagiosa. O vírus é mais comumente Nos casos agudos ocorrem hemorragias petequiais submucosas e
transmitido entre suínos por contato direto ou mecanicamente por subserosas no trato gastrointestinal, além de congestão e infarto
fômites. A carne suína e os produtos suínos contaminados são outra multicêntrico altamente característico do baço, e hemorragias petequiais
importante fonte potencial de novas introduções. em linfonodos e rins (o chamado rim ovo de peru). Há também marcada
trombocitopenia, com coagulação intravascular disseminada terminal e
Os surtos típicos de peste suína manifestam-se como infecção trombose de
aguda acompanhada de febre alta, depressão, anorexia,
pequenas embarcações. Encefalite com manguito perivascular é com este risco. O vírus da peste suína também pode sobreviver em
frequente. Nos casos subagudos ou crônicos, há extensa ulceração carne suína congelada e produtos suínos por anos; o vírus pode
da mucosa do intestino grosso (chamadas úlceras em botão) e assim ser transportado por longas distâncias e pode reaparecer em
pneumonia e enterite bacteriana oportunista, mas as hemorragias e áreas livres de vírus. Os países livres do vírus da peste suína
infartos que caracterizam as formas agudas da doença frequentemente clássica impedem sua introdução restringindo a importação de
estão ausentes. Talvez a lesão mais proeminente em suínos suínos e seus produtos de regiões em que o vírus está presente.
morrendo de peste suína crônica seja uma exaustão geral do sistema
linfóide, com atrofia do timo e centros germinativos no baço e Vacinas de vírus atenuados produzidas em coelhos ou cultura
linfonodos. Os imunocomplexos também se formam durante de células desenvolvidas na década de 1960 foram amplamente
infecções crônicas, levando à glomerulonefrite mediada por utilizadas para erradicar a peste suína clássica de muitos países
imunocomplexos. usando um programa de “teste e abate”, embora as áreas
problemáticas persistam. Javalis na Europa, por exemplo, estão
infectados e representam uma fonte potencial de reinfecção de
suínos domésticos. Vacinas recombinantes de nova geração
Diagnóstico
altamente eficazes foram desenvolvidas mais recentemente.
Embora os sinais clínicos e as lesões da forma aguda da doença
sejam muito característicos, o diagnóstico da peste suína clássica é
difícil sem confirmação laboratorial. Isto é particularmente verdadeiro
OUTROS PESTIVÍRUS
para as formas subaguda e crônica da doença. A maioria dos países
exige que as autoridades de saúde animal sejam notificadas quando Cinco novas espécies putativas de pestivírus foram identificadas,
houver suspeita da doença. Nessas circunstâncias, as amostras de mas permanecem oficialmente não reconhecidas pelo Comitê
tecidos (linfonodos, amígdalas, baço, rim, íleo e sangue) são Internacional de Taxonomia de Vírus. Essas supostas novas
submetidas a um laboratório autorizado. A coloração por espécies incluem o vírus Giraffe, associado a um surto de doença
imunofluorescência ou imunoperoxidase e ELISA de captura de semelhante à mucosa em girafas no distrito de Nanyuki, no Quênia;
antígeno permitem a detecção rápida de antígenos virais em tecidos, Vírus Pronghorn, isolado de um antílope cego pronghorn nos Estados
e os ensaios de RT-PCR facilitam a identificação muito rápida de Unidos; vírus Bungowannah descrito em porcos após um surto de
ácidos nucleicos virais. Os anticorpos monoclonais podem ser natimortos e mortes neonatais na Austrália; pestivírus suíno atípico
usados para distinguir o vírus da peste suína de outros pestivírus. O que pode estar ligado a tremores congênitos identificados nos EUA
isolamento do vírus e os ensaios de anticorpos neutralizantes são usando sequenciamento metagenômico; e um novo grupo de vírus
realizados em culturas de células suínas, mas, como o vírus não é identificado pela primeira vez na Europa em soro bovino fetal
citopático, esses ensaios requerem ensaios imunológicos para importado do Brasil, que é referido como “HoBi-like”, “BVDV-3” ou
detectar a presença do vírus. Os métodos sorológicos incluem “pestivírus atípicos”.
neutralização e imunoensaio enzimático, com reagentes escolhidos,
em alguns casos, para diferenciar o vírus da peste suína do vírus da Sequências de pestivírus também foram detectadas em morcegos e
diarreia viral bovina. Essa diferenciação é importante em áreas onde ratos noruegueses. As lesões nos leitões infectados com o vírus
existem programas de erradicação da peste suína. Bungowannah incluíram miocardite não supurativa.
Os vírus do tipo HoBi estão intimamente relacionados ao vírus da
diarreia viral bovina e esses vírus podem causar doenças
semelhantes em bovinos, incluindo retardo de crescimento, redução
da produção de leite e desempenho reprodutivo, doenças respiratórias
e aumento da mortalidade entre animais jovens.
No entanto, os ensaios sorológicos atuais para detectar a exposição
O vírus da peste suína clássica é transmitido por contato direto entre ao vírus da diarreia de vírus bovino não detectam de forma confiável
suínos ou indiretamente por meio de excreções, secreções e fômites a exposição a vírus do tipo HoBi. Além disso, os testes virológicos
carregados de vírus (como sapatos, roupas e veículos). O transporte atuais podem falhar na detecção de vírus do tipo HoBi ou em
de vírus entre rebanhos por suínos infectados inaparentemente diferenciá-los do vírus da diarréia do vírus bovino, e as vacinas
também é importante. Alimentar-se com lixo e restos de cozinha já atuais contra o vírus da diarréia do vírus bovino podem não fornecer
foi um modo importante de transmissão de vírus entre rebanhos; proteção cruzada contra os vírus do tipo HoBi. Supunha-se que os
isso foi especialmente importante porque muitos suínos foram vírus Hobi-like estavam disseminados nos rebanhos bovinos
abatidos quando mostraram os primeiros sinais de doença, e restos brasileiros devido à frequência de sua detecção em soro fetal bovino
de carne de porco contendo altos títulos de vírus foram dados aos do Brasil. No entanto, relatos de infecção de bovinos no Sudeste
suínos. Asiático, Índia e Europa confirmam que esses vírus não estão
Proibições de alimentação de lixo e regulamentos de cozimento de restritos à América do Sul.
lixo estão agora em vigor em muitos países para lidar com
MEMBROS DO GÊNERO hepatite leve, a infecção pelo hepacivírus equino é comum em
HEPACIVÍRUS E PEGIVÍRUS cavalos normais e o significado patogênico do vírus é atualmente

incerto. Da mesma forma, o significado patogênico dos hepacivírus
Vários grupos genéticos distintos do vírus da hepatite C são a causa caninos e bovinos é incerto.
da hepatite C humana, que é transmitida principalmente pela O gênero recentemente estabelecido Pegiviruses inclui uma
exposição a sangue ou produtos sanguíneos infecciosos. Além série de vírus que são difundidos entre mamíferos, incluindo
disso, vários hepacivírus “não primatas” relacionados foram humanos, primatas não humanos do novo mundo e do velho mundo,
identificados recentemente em cavalos, cães, roedores e bovinos. morcegos, camundongos e cavalos. As infecções por pegivírus
Hepacivírus equinos foram identificados na América do Norte, Europa equino resultam em viremia persistente, mas sem qualquer evidência
e Ásia (Japão). Embora este vírus tenha sido inicialmente identificado de sinais clínicos. Esses vírus parecem estar amplamente distribuídos
e estabelecem infecções crônicas em humanos, mas não há
em cavalos com uma síndrome distinta de hepatite grave (chamada
hepatite sérica equina ou doença de Theiler), infecções experimentais evidências até o momento de que causem doenças em humanos ou
em outros animais.
podem resultar em
Capítulo 30
Outros vírus: Hepeviridae,

Hepadnaviridae, Deltavírus,
Nodaviridae e vírus não classificados
MEMBROS DA FAMÍLIA HEPEVIRIDAE 547 MEMBROS DA FAMÍLIA HEPADNAVIRIDAE 552
Propriedades dos HEPEVÍRUS 547 VÍRUS DA HEPATITE B 552
HEPATITE E VÍRUS HUMANO (ORTOHEPEVÍRUS A) 548 MEMBROS DO GÊNERO FLUTUANTE DELTAVIRUS 553
VÍRUS DA HEPATITE E SUÍNA (ORTOHEPEVÍRUS A) 548 HEPATITE DELTAVIRUS 553
HEPEVÍRUS AVIÁRIA (ORTOHEPEVÍRUS B) 551 MEMBROS DA FAMÍLIA NODAVIRIDAE 554

Outras Cepas Animais do Vírus da HEPATITE E BETANODAVIRUS de Peixes 554
(ORTOHEPEVÍRUS C, D) 551 Outros NODAVIRUS de Animais Aquáticos 554
VÍRUS DA TRUTA CORTANTE (PISCIHEPEVIRUS A) 551 VÍRUS NÃO CLASSIFICADOS 554
Inevitavelmente, vírus com propriedades distintas ou únicas são de humanos, porcos domésticos e selvagens, veados, mangustos,
identificados que não se encaixam prontamente na taxonomia existente coelhos e camelos; Orthohepevirus B, que inclui o
organização das principais famílias de vírus. Alguns desses agentes hepevírus aviários; Orthohepevirus C, que inclui cepas
são identificados por causa das importantes síndromes da doença de hepevírus de ratos, musaranhos-almiscarados asiáticos, furões e
estão associadas, ou porque são zoonoses emergentes, enquanto o marta; e Orthohepevirus D, que inclui hepevirus
significado patogênico de muitas de morcegos. O gênero Piscihepevirus inclui apenas
outros é incerto. O advento das técnicas de sequenciamento de Piscihepevirus A, mais comumente conhecido por sua
próxima geração (metagenômica) já resultou na nome histórico do vírus da truta degoladora.
identificação de muitos vírus novos, bem como Os membros da família Hepeviridae assemelham-se
diversidade genética dos conhecidos. superficialmente aos membros da família Caliciviridae devido à sua semelhança
morfologia do virion e organização do genoma, embora
vírus dentro de Hepeviridae e Caliciviridae são geneticamente distintos.
MEMBROS DA FAMÍLIA Os vírions do Hepevírus consistem em um único capsídeo

proteína e são não envelopados, 27 34 nm de diâmetro, e
HEPEVIRIDAE
têm simetria icosaédrica. O genoma é uma molécula de RNA de fita
simples de sentido positivo de aproximadamente
PROPRIEDADES DOS HEPEVÍRUS
7,2 kb que inclui uma tampa de 50 , uma cauda de 30 poli (A) e três
A família Hepeviridae inclui atualmente dois gêneros: o quadros de leitura abertos (ORFs) (Fig. 30.1). ORF1 codifica um
gênero Orthohepevirus com quatro espécies separadas (designadas poliproteína que está envolvida na replicação do vírus e contém
como Orthohepeviruses AD) que incluem os chamados vários domínios enzimáticos funcionais, incluindo metiltransferase,
“vírus semelhantes à hepatite E” – refletindo a designação sequencial helicase, cisteína protease semelhante à papaína e
de hepatite viral humana – de mamíferos e aves, e RNA polimerase dependente de RNA. ORF2 codifica o
o gênero Piscihepevirus com uma única espécie de vírus de proteína do capsídeo que é imunogênica, e ORF3 codifica um
peixe. O gênero Orthohepevirus inclui Orthohepevirus A pequena fosfoproteína multifuncional que está envolvida na
(a espécie tipo do vírus da hepatite E), incluindo os hepevírus replicação e montagem do vírus.

(A) Vírus da hepatite E de mamíferos (~7,2 kb)

ORF3
?
ORF1
5ÿ MT YP X HVR ORF2
Todo RdRp
Capsídeo A(n) 3'OH
0 1 2 3 4 5 6 7kb
(B) Vírus da hepatite E aviária (~6,6 kb)

ORF3
?
ORF1
5ÿ MT ? P HVR Hel ORF2
RdRp
Capsídeo A(n) 3'OH
0 1 2 3 4 5 6 7kb
FIGURA 30.1 Organização genômica do vírus da hepatite E: uma região não codificante 50 curta (NCR), uma NCR 30 e três ORFs. ORF2 e ORF3 se sobrepõem
entre si, mas nenhuma se sobrepõe à ORF1. ORF1 codifica proteínas não estruturais incluindo domínios funcionais putativos; ORF2 codifica a proteína do capsídeo e
ORF3 codifica uma pequena fosfoproteína com uma região C-terminal multifuncional. MT, metiltransferase; Y, domínio “Y”; P, uma protease de cisteína do tipo
papaína; HVR, uma região hipervariável que é dispensável para infectividade do vírus; Hel, helicase; RdRp, RNA polimerase dependente de RNA. De King, AMQ,
Adams, MJ, Carstens, EB, Lefkowitz, EJ (Eds.), Taxonomia de Vírus: Nono Relatório do Comitê Internacional de Taxonomia de Vírus, p. 1023.
Copyright r Elsevier Academic Press (2012), com permissão.
O processo replicativo dos hepevírus é pouco associados a surtos e epidemias extensas de doenças
caracterizada pela falta de uma célula eficiente em países em desenvolvimento, e os genótipos 3 e 4 com
sistema de cultura, mas acredita-se que seja semelhante ao de casos esporádicos de hepatite E tanto em
vírus da rubéola e alfavírus da família Togaviridae países industrializados. O vírus é facilmente transmitido
(ver Capítulo 28: Togaviridae). Análises filogenéticas de durante surtos por contaminação fecal de água ou alimentos,
as porções do genoma que codificam a helicase e geralmente por falta de saneamento. Genótipos 1 e 2
polimerase confirmam que cepas de hepevírus segregam em um são restritos a humanos, enquanto os genótipos 3 e 4 são
clado distinto, mas estão distantemente relacionados com membros de potencialmente zoonóticos e infectar humanos, bem como vários
os Caliciviridae, Togaviridae e Picornaviridae outras espécies animais, incluindo porcos, bovinos, coelhos e
(Fig. 30.2). Os proteoglicanos de sulfato de heparina provavelmente servem como cervo. As infecções do genótipo 3 podem progredir para doenças crônicas e
receptor de ligação geral da proteína do capsídeo viral, e hepatite E persistente em receptores de transplante de órgãos sólidos
A entrada do vírus nas células pode ser mediada pelo choque térmico e outros indivíduos imunocomprometidos, e também são
proteína cognata 70. Após a remoção do revestimento, o RNA genômico viral é ligada a distúrbios neurológicos como a síndrome de Guillain Barré.
liberada e a tradução de proteínas virais não estruturais é
iniciado e o RNA dependente de RNA viral resultante
A proteína polimerase é usada para produzir vírions descendentes.
Ambas as ORFs 2 e 3 são traduzidas de um único bicistrônico
VÍRUS DA HEPATITE E SUÍNA
RNA subgenômico. A replicação do Hepevírus produz uma
RNA intermediário de sentido negativo que ocorre em ambos os (ORTOHEPEVÍRUS A)
fígado e tecidos extra-hepáticos de pacientes infectados experimentalmente O vírus da hepatite E suína (ortohepevírus A) foi o primeiro
macacos rhesus, porcos e galinhas. identificado em 1997 entre os porcos domésticos nos Estados Unidos
Estados onde a infecção é altamente prevalente (até 80%
porcos em algumas explorações). O vírus também infecta javalis.
As infecções por hepevírus suíno dos genótipos 3 e 4 dos mamíferos
HEPATITE E VÍRUS HUMANO
são disseminadas entre os suínos em todo o mundo, e
(ORTOHEPEVÍRUS A)
ocorrem tipicamente em suínos de 2 a 4 meses de idade, embora
O vírus da hepatite E (ortohepevírus A) é a causa de porcos mais velhos também podem ser infectados. Um suposto novo
surtos e casos individuais de casos agudos, às vezes O genótipo do hepevírus suíno foi recentemente identificado em
hepatite fatal em humanos em todo o mundo. Existem pelo menos javali no Japão. A infecção por Hepevírus em suínos é
quatro grupos genéticos distintos (genótipos designados 1 4) tipicamente subclínica, embora necrose hepatocelular multifocal e
do vírus da hepatite E (ortohepevírus A; Fig. 30.3) que hepatite linfoplasmocítica tenham
infectar humanos, sendo os genótipos 1 e 2 descrito microscopicamente. Transmissão entre
Outros vírus: Hepeviridae, Hepadnaviridae, Deltaviruses, Nodaviridae e vírus não classificados Capítulo | 30 549
(A) Região da helicase
Caliciviridae
EBHV-GD Togaviridae
RHDV-GH
FCV-CFI68
vírus
SLV-Man93 VESV Sindbi
Pan1
NLV-NV68
NLV-LD93
vírus da
rubéola
PV-1
*
HRV-14
HEV-México HEV-Sar55
JUNTOS
EMCV FMDV HEV-Birmânia
HEV-suíno
HAV
Picornaviridae
0,1
(B) região da polimerase
EBHV
Caliciviridae RHDV Togaviridae
SLV-Man93
VESV-Pan1
vírus
FCV-CFI68 Sindbi
NLV-NV68
NLV-LD98
vírus da
rubéola
HAV
HRV-14
PV-1 HEV-suíno
JUNTOS
HEV-México
EMCV HEV-Birmânia HEV-Sar55
FMDV
0,1
Picornaviridae
FIGURA 30.2 Relações filogenéticas do vírus da hepatite E com membros das famílias Picornaviridae, Caliciviridae e Togaviridae.
As regiões helicase (Hel) e polimerase (Pol) do genoma foram analisadas por cortesia de T. Berke e DO Matson. (A) Gene parcial
sequências (200 aa) da região helicase proposta foram usadas para a análise filogenética e incluíram cepas representativas de cada
família. A árvore resultante não está enraizada e as distâncias filogenéticas estão na unidade do número esperado de substituições por sítio. Pontos de ramificação
da árvore resultante teve um nível de confiança de P, 0,01 (P, 0,05*). Os números de acesso do GenBank para as cepas nesta análise foram M87661
(vírus Norwalk, NLV-NV68), X86557 (vírus Lordsdale, NLV-LD93), U52086 (calicivírus primata, VESV-Pan1), U13992 (calicivírus felino,
FCV-CFI/68), Z69620 (vírus da síndrome da lebre marrom europeia, EBHV-GD), M67473 (vírus da doença hemorrágica do coelho, RHDV-GH), X86560
(vírus Sapporo, SLV-Man93), J02281 (poliovírus humano 1, PV-1), K02121 (rinovírus humano tipo 14, HRV-14), M22458 (vírus da encefalomiocardiose, EMCV),
X00429 (vírus da febre aftosa , FMDV), K02990 (vírus da hepatite A, HAV), M15240 (vírus da rubéola), J02363
(vírus Sindbis), M73218 (vírus da hepatite E, HEV-Burma), M80581 (vírus da hepatite E, HEV-Sar55), M74506 (vírus da hepatite E, HEV-México),
AF011921 (vírus da hepatite E, HEV-Suíno). (B) Sequências de genes parciais (200 aa) da região da polimerase proposta foram usadas para a
análise filogenética e incluiu cepas representativas de cada família. Uma árvore filogenética foi construída e o acesso GenBank
os números para as estirpes nesta análise foram idênticos aos anteriores. De King, AMQ, Adams, MJ, Carstens, EB, Lefkowitz, EJ (Eds.),
Taxonomia de Vírus: Nono Relatório do Comitê Internacional de Taxonomia de Vírus, p. 1026. Copyright r Elsevier Academic Press (2012), com
permissão.
(UMA)
genótipo 2
México genótipo 1
genótipo 3 hHEV
genótipo 3
Bura
hHEV Marrocos
coelho HEV1 hHEV EaHEV
coelho HEV2
genótipo 1
100 AaaHEV
Japão gt3-sHEV 100
100 100
100
Japão gt3-hEV1
100 100
EUA SHEV 100 100 genótipo 2
EUA hHEV genótipo 4
China EUAaHEV
Quirguistão SHEV
hHEV
aavUSAaHEV
Japão gt3-hHEV2 Japão
Japão gt4-hHEV
gt4-sHEV
0,1
(B) genótipo 3
Japão
gt3-hHEV2
Quirguistão Japão gt3-sHEV
sHEV
coelho HEV2 Japão gt3-hHEV1
hHEV HEV1 Coelho EUA
EUA SHEV genótipo 2
100
genótipo 4 100 México hHEV
Japão gt4-hHEV 100 100
genótipo 1
Japão gt4-sHEV 100 Birmânia hHEV
100
China hHEV Marrocos hHEV
genótipo 2 100 rato HEV1
aavUSAaHEV
100 rato HEV2
EUAaHEV 100
genótipo 3 genótipo 1
EaHEV AaaHEV
0,1
FIGURA 30.3 Árvores filogenéticas que descrevem a relação entre cepas do vírus da hepatite E de mamífero no gênero Hepevirus e as espécies flutuantes não identificadas
do vírus da hepatite E aviária. (A) Uma árvore filogenética baseada nas sequências genômicas completas de cepas representativas do vírus da hepatite E, incluindo os quatro
principais genótipos do vírus da hepatite E de mamíferos, o vírus da hepatite E de coelho recém-identificado e os três genótipos do vírus da hepatite E aviária. (B) Uma árvore
filogenética baseada na sequência parcial (1545 nt) do vírus da hepatite E de rato juntamente com outras estirpes do vírus da hepatite E em (A). Os números de acesso do
GenBank para as cepas usadas nestas análises são Burma hHEV (M73218); Marrocos hHEV (AY230202); México hHEV (M74506); EUA hHEV (AF060669); EUA sHEV
(AF082843); Japão gt3-hHEV1 (AP003430); Japão gt3-sHEV (AB073912); Japão gt3-hHEV2 (AB248520); Quirguistão sHEV (AF455784); China hHEV (AJ272108); Japão gt4-
sHEV (AB097811); Japão gt4-hHEV (AB220973); USAaHEV (AY535004); aavUSAaHEV (EF206691); AaHEV (AM943647); EaHEV (AM943646); coelho HEV1 (FJ906895);
coelho HEV2 (FJ906896); rato HEV1 (GQ504009); e rato HEV2 (GQ504010). De King, AMQ, Adams, MJ, Carstens, EB, Lefkowitz, EJ (Eds.), Virus Taxonomy: Nono Relatório
do Comitê Internacional de Taxonomia de Vírus, p. 1025. Copyright r Elsevier Academic Press (2012), com permissão.
suínos é fecal oral, e fezes contendo vírus são a principal fonte de vírus. OUTRAS LINHAS ANIMAIS DE HEPATITE E
Ambos os hepevírus suínos de genótipo 3 e 4 são potencialmente zoonóticos.
VÍRUS (ORTOHEPEVÍRUS C, D)
A carne de porco ou produtos suínos contaminados representam uma
preocupação significativa para a infecção pelo vírus do vírus de origem Um ortohepevírus com aproximadamente 72% de identidade de sequência
alimentar em humanos, e casos esporádicos de hepatite E humana têm sido de nucleotídeos com o hepevírus de rato foi identificado em furões na Holanda
associados ao consumo de linguiça ou fígado de porco. Indivíduos em contato e, juntos, esses vírus formam a nova espécie (ortohepevírus C). Novas cepas
próximo com porcos infectados também correm o risco de infecção pelo vírus de hepevírus de morcegos africanos, centro-americanos e europeus estão
do hepevírus suíno. Da mesma forma, bovinos próximos aos suínos podem incluídas na espécie ortohepevírus D. Não há evidências até o momento de
liberar o vírus do genótipo 3 em seu leite e, assim, fornecer outra fonte transmissão dos hepevírus de morcego para humanos. Anticorpos para
potencial de vírus para infecções humanas. A grande maioria dos casos de hepevírus foram relatados em várias outras espécies animais, incluindo cães,
hepatite E crônica em receptores de transplante de órgãos sólidos humanos gatos, cabras, ovelhas, bovinos e primatas não humanos, no entanto, os vírus
são causados por vírus genótipo 3. potencialmente responsáveis por essas infecções ainda não foram descritos.
HEPEVÍRUS AVIÁRIA (ORTOHEPEVÍRUS B)

VÍRUS DA TRUTA DE CUTTHROAT
Um ortohepevírus mais distante, mas com reação cruzada sorológica (vírus
(PISCIHEPEVÍRUS A)
da hepatite E aviária, ortohepevírus B) é a causa da hepatite em galinhas, a
chamada doença do fígado e baço grande ou síndrome da hepatite- O vírus da truta cutthroat, recentemente designado como Piscihepevirus A,
esplenomegalia. Este vírus compartilha aproximadamente 50% de identidade foi identificado pela primeira vez em peixes salmonídeos na Califórnia em 1988.
de ácido nucleico e epítopos antigênicos comuns na proteína do capsídeo Embora este vírus seja de tamanho e morfologia semelhantes a outros
com os hepevírus humanos e suínos. Pelo menos três genótipos distintos de hepevírus, ele compartilha apenas aproximadamente 13 a 27% de identidade
hepevírus aviário ocorrem em galinhas em todo o mundo: designados como de sequência de aminoácidos com membros do gênero Orthohepevirus. O
australianos, norte-americanos e euro-asiáticos (Fig. 30.3). O vírus infecta vírus é atualmente reconhecido apenas na América do Norte, mas tem sido
apenas galinhas, embora também possa infectar experimentalmente perus. cada vez mais identificado em reprodutores de salmonídeos adultos, incluindo
truta arco-íris (Oncorhynchus
truta marrommykiss), truta degolada
(Salmovários
trutta) (Oncorhynchus
e truta (Salvelinus
estados do Unidos. clar kii),
fontinalis)
oeste dos Estados em
Não há evidências de que a infecção pelo hepevírus aviário seja zoonótica, e
os vírus aviários não conseguiram infectar experimentalmente macacos
rhesus e camundongos. A transmissão é fecal oral, com altos níveis de vírus
nas fezes de aves infectadas. A replicação inicial do vírus ocorre no trato
gastrointestinal, com subsequente disseminação virêmica para o fígado. A No entanto, o vírus da truta degoladora ainda não foi associado à hepatite ou
transmissão vertical do vírus é provável. A doença foi relatada em galinhas a qualquer outra síndrome clínica. A truta arco-íris, a truta marrom e o salmão
Leghorn, reprodutoras de corte e galinhas de dupla finalidade, e se manifesta kokanee (Oncorhynchus nerka) são suscetíveis à infecção experimental com
como aumento da mortalidade, diminuição da produção de ovos, hemorragia o vírus da truta, enquanto o salmão Chinook (Oncorhynchus tshawytscha) e
abdominal, esplenomegalia, fígados friáveis, mas não gordurosos, e cristas e o salmão coho (Oncorhynchus kisutch) são aparentemente refratários.
barbelas pálidas.
O vírus é mais facilmente detectado no fluido ao redor dos ovos
Histologicamente, os fígados das aves afetadas podem apresentar flebite coletados (líquido ovariano), ou em tecidos como rim e baço de reprodutores
linfocítica com deposição de amiloide. Cerca de 70% das galinhas poedeiras de salmonídeos adultos, e há evidências epidemiológicas de que o vírus pode
e reprodutoras adultas e 30% dessas galinhas nos Estados Unidos têm ser transmitido verticalmente à progênie através do ovo. O vírus se replica
anticorpos para esse vírus, indicando que a infecção é generalizada, mas em células de peixes in vitro, embora os efeitos citopáticos se desenvolvam
geralmente subclínica. lentamente. Um ensaio de PCR pode ser usado para identificar o vírus.
O diagnóstico presuntivo é feito com base nos sinais clínicos e nas lesões
macroscópicas e microscópicas. O diagnóstico definitivo é feito pela As medidas de controle não são amplamente aplicadas para a prevenção da
infecção pelo vírus da truta degoladora porque não foi associada a uma
visualização das partículas virais características de 30 35 nm na bile por
microscopia eletrônica de coloração negativa, detecção do RNA do hepevírus doença significativa. No entanto, a falta de medidas de controle e o potencial
aviário por RT-PCR ou isolamento do vírus em ovos de galinha embrionados de transmissão vertical podem ter facilitado a propagação do vírus por meio
inoculados por via intravenosa. O vírus não se replica em sistemas de cultura do envio de ovos contaminados. As trutas arco-íris juvenis expostas ao vírus
de células. da truta degoladora foram protegidas contra a infecção experimental
Os anticorpos específicos do vírus podem ser detectados pelo teste de subsequente com o vírus da necrose hematopoiética infecciosa (um
imunodifusão em gel de agarose ou ELISA. Recentemente, anticorpos para rabdovírus), provavelmente como consequência da resistência transitória
o vírus da hepatite E aviária foram detectados em baixa prevalência em mediada pelo interferon.
pássaros passeriformes (cantores) de estimação na China.

MEMBROS DA FAMÍLIA a fita de sentido positivo tem uma capa de 19 nucleotídeos na extremidade 50 .
Os genomas de hepadnavírus têm três (avihepadnavírus) ou
HEPADNAVIRIDAE
quatro (ortohepadnavírus) ORFs. Uma grande diferença
entre os vírus da hepatite B das aves e dos mamíferos é o
VÍRUS DA HEPATITE B
presença de uma ORF que codifica a proteína X, um ativador trans de
O nome hepadnavírus é um acrônimo para DNA da hepatite promotores virais e celulares que também podem se ligar
vírus. O vírus protótipo da família Hepadnaviridae é ao gene supressor tumoral p53, aumentando o risco de
vírus da hepatite B, um importante patógeno humano que é o transformação hepatocelular. Embora os hepad navírus de mamíferos sejam
causa de hepatite aguda e crônica e um aumento extremamente difíceis de propagar em cultura de células,
risco de fibrose hepática e carcinoma. A família está dividida sua estrutura e modo de replicação são bem caracterizados.
em dois gêneros: Orthohepadnavirus inclui os vírus de mamífero; Os hepadnavírus têm um modo de replicação único e complexo envolvendo
Avihepadnavirus compreende os membros aviários. uma transcriptase reversa (Fig. 30.4). No
O gênero Orthohepadnavirus inclui a hepatite B humana núcleo dos hepatócitos, o genoma viral é convertido em um
e vários genótipos de primatas relacionados com hepatite B DNA circular completo de fita dupla pela DNA polimerase transportada no
vírus que infectam grandes símios e macacos-lanudos, bem como nucleocapsídeo do virion. A fita de sentido negativo deste DNA é usada
vários vírus que infectam membros da família dos esquilos. como molde para o
Estes últimos incluem o vírus da hepatite da marmota, que infecta síntese de um transcrito de RNA de sentido positivo completo,
marmotas (Marmata monax) e esquilos (família que é empacotado em partículas de núcleo de vírus no citoplasma de
Sciuridae), e o vírus da hepatite do esquilo terrestre, que infecta a célula infectada. A transcriptase reversa viral transcreve então o DNA de
esquilos terrestres (Spermophilus beecheyi, richardsonii e sentido negativo do RNA de sentido positivo
S. parryi). Os morcegos também podem ser infectados com um hepadnavírus. modelo. Quando isso ocorre, o modelo de sentido positivo é
Os avihepadnavírus incluem o vírus da hepatite B de pato, primeiro degradados simultaneamente. Em seguida, a DNA polimerase viral
descrito em patos de Pequim, embora também seja encontrado em uma utiliza o DNA de sentido negativo recém-formado como modelo para a
variedade de patos e gansos; vários vírus semelhantes ocorrem em síntese de DNA de sentido positivo. O DNA de fita dupla recém-sintetizado
outras espécies de aves, incluindo cegonhas, garças e grous. é empacotado em vírions antes
Os vírions de ortohepadnavírus são esféricos, 42 50 nm em esta última etapa está completa, o que explica por que o DNA do virion é
diâmetro, e são compostos por um nucleocapsídeo ico saédrico de apenas parcialmente dupla-fita. Apesar de não fazer parte do
aproximadamente 34 nm (núcleo) que contém o DNA viral. ciclo de vida normal, o DNA do hepadnavírus pode ser integrado
A proteína central é a principal proteína do nucleocapsídeo. Uma forma o DNA dos hepatócitos. Em marmotas, a integração geralmente ocorre em
truncada da proteína central circula como o vírus da hepatite B ou próximo a um retrotransposon, N-myc2. Viral
antígeno “e” nos estágios iniciais da infecção. O núcleo é circundado por estimuladores conduzem a superexpressão de N-myc2, e isso contribui
um envelope composto por proteínas de superfície e para a transformação neoplásica de hepatócitos em uma alta
lipídio da membrana da célula hospedeira. O envelope do vírus da hepatite B proporção de carcinomas hepatocelulares nesta espécie.
contém duas ou três proteínas de superfície. Essas proteínas de superfície A integração do vírus da hepatite B em hepatócitos humanos é
incluem uma pequena proteína (S), uma proteína de tamanho intermediário mais aleatório e sem associação consistente entre o local de
proteína (M) e uma proteína grande (L). Essas proteínas também integração e risco de tumor foi estabelecido.
formam partículas esféricas não infecciosas (22 nm de diâmetro) ou O vírus da hepatite B em humanos é uma preocupação significativa
filamentosas (22 nm de diâmetro, comprimento variável) chamadas para a saúde. A infecção pode causar hepatite aguda, mas, mais importante,
partículas de antígeno de superfície da hepatite B. Números extraordinários a hepatite crônica pode evoluir para cirrose hepática e
dessas partículas são formadas e circulam no sangue de carcinoma hepatocelular primário. Da mesma forma, marmotas
humanos cronicamente infectados ou marmotas, superando infectados com o vírus da hepatite da marmota quando recém-nascidos
viriões em 10.000:1. Partículas de antígeno de superfície da hepatite B desenvolvem hepatite aguda e podem se tornar portadores crônicos do
produzidos pela tecnologia do DNA recombinante são a base vírus. A infecção do adulto geralmente é autolimitada, pois ocorre em
vacinas atuais contra hepatite B usadas em humanos. humanos. O risco de carcinoma hepatocelular em pacientes crônicos
O genoma dos hepadnavírus consiste em um único marmotas infectadas podem se aproximar de 100%, embora a cirrose não
molécula de circular (via pareamento de bases de extremidades coesivas), se desenvolva. Esquilos à terra infectados com terra
DNA parcialmente de fita dupla e parcialmente de fita simples. O vírus da hepatite do esquilo desenvolve hepatite leve e o carcinoma
A fita completa tem sentido negativo, 3,0 3,3 kb de tamanho; hepatocelular pode ocorrer em animais cronicamente infectados, embora
a segunda fita varia entre 1,7 e 2,8 kb, deixando mais tarde na vida do que na hepatite da marmota
15 50% da molécula de fita simples; a folga é menor marmotas infectadas por vírus. Patos de Pequim infectados com pato
em vírus aviários. A fita completa contém um corte em um vírus da hepatite B mostram poucos sinais de doença, tanto aguda ou
site único que é diferente nos ortohepadnavírus crônica, apesar das altas taxas de replicação do vírus não citopático nos
e avihepadnavírus. A fita genômica de sentido negativo hepatócitos. Ao contrário dos mamíferos, os patos podem ser infectados
tem uma molécula de proteína ligada covalentemente à sua extremidade 50 ; a congenitamente com o vírus passado através do ovo.
M
3194
RN
UMA
18
113
Bsm
H
eu
3211
155 MH
r preS1
preS2 Bs
n
Po Sme r se
eu uma
dentro
n H
B
m
PPreS2/S R
m VAI N
PPreS1
r
(+)
r Eh eu
PX
Enh II
n Pcore/e
m
1901
m 1620
R prec
(–) N 1835 1814 1374
X 1370 1350
x mRNA
DR1
5E 1785
1818
PRÉ
iniciador de RNA
Polimerase
DR2
Redundância
(r) 3E
FIGURA 30.4 A organização do genoma e os elementos reguladores dos ortohepadnavírus são mostrados para um isolado típico do vírus da hepatite B (HBV) do geno tipo A. O círculo
externo representa a estrutura do DNA viral circular relaxado encontrado nos vírions, enquanto o círculo interno ilustra a estrutura e Elementos reguladores no cccDNA, o DNA circular
covalentemente fechado a partir do qual os mRNAs virais são transcritos no núcleo da célula infectada (vermelho 5
fita positiva; azul 5 fita negativa). A numeração começa no local de restrição EcoRI exclusivo localizado aproximadamente na junção do preS1 e
domínios preS2 no quadro de leitura aberta (ORF) para as proteínas do envelope viral. Os elementos reguladores do DNA são representados em suas proporções aproximadas.
posição. Os promotores (P) são mostrados como caixas cinzas, os intensificadores (Enh), um elemento responsivo a glicocorticóides (GRE), um elemento regulador negativo
(NRE) e um elemento CCAAT (CCAAT) são representados como caixas pretas. Os promotores específicos do fígado são desenhados em cinza claro; promotores não específicos do tecido são
representados como caixas cinza médio. As ORFs são desenhadas como setas com seus locais de início e término correspondentes. Os mRNAs virais são representados como
círculos pretos na região central. Os triângulos pretos representam suas 50 extremidades; a extremidade 30 é comum e ligada a um polyA de aproximadamente 300 nt de comprimento.
Os elementos reguladores nos RNAs são representados como uma caixa vermelha (sinal de encapsulação ÿ), uma caixa preta (sinal de poliadenilação), em rosa (DR1) e em azul.
(elemento regulador pós-transcricional (PRE)). O DNA genômico é representado como é encontrado no virion. A fita de DNA menos é desenhada como uma linha azul
com sua redundância terminal (r). A polimerase (oval verde) é alinhada até a extremidade 50 da fita negativa. A fita positiva do DNA é mostrada como uma linha vermelha. o
a linha vermelha pontilhada representa a variação da extremidade 30 da fita positiva do DNA. A extremidade 50 da fita plus está ligada ao seu primer de RNA capeado, representado
como uma linha de onda preta. A linha preta pontilhada entre a polimerase e a extremidade 30 da fita positiva do DNA reflete o fato de que a polimerase está ligada
à extremidade 50 da fita negativa do DNA, mas interage com a extremidade 30 variável da fita positiva do DNA para seu alongamento. Os elementos regulamentares do
minus-strand DNA são o DR2 (caixa vermelha) e os elementos M, 5E e 3E, que são necessários para a circularização do genoma. Observe que sua posição
e tamanho são aproximados, pois esses elementos ainda não estão completamente caracterizados. De Kann M., 2002. Estrutura e virologia molecular. Dentro:
Locarnini, S., Lai, CL (Eds.), Hepatitis B Virus Human Virus Guide (Capítulo 2). International Medical Press Ltd., Londres, com permissão. A partir de
Fauquet, CM, Mayo, MA, Maniloff, J., Desselberger, U., Ball, LA (Eds.), Virus Taxonomy: Oitavo Relatório do Comitê Internacional de
Taxonomia de Vírus, p. 376. Copyright r Elsevier (2005), com permissão.
MEMBROS DO GÊNERO FLUTUANTE intimamente relacionado com viróides de plantas do que outros mamíferos
vírus. Com base em suas propriedades biológicas e moleculares
DELTAVIRUS
únicas, o vírus recebeu
status taxonômico no gênero flutuante Deltavirus. o
HEPATITE DELTAVIRUS
vírus requer a presença simultânea de hepatite B
O vírus da hepatite D, também chamado de vírus da hepatite delta, é uma vírus para sua replicação e montagem em infecções naturais.
vírus de RNA pequeno, com deficiência de replicação. Este vírus é Coinfecção ou superinfecção de portadores do vírus da hepatite B
único entre os vírus de vertebrados e é mais pode acontecer. A infecção ocorre principalmente por vias parenterais.
Os vírions da hepatite D são esféricos, com 36 43 nm de diâmetro associada à infecção por um pequeno vírus “tipo picorna”.
e consistem em um revestimento externo feito das três proteínas Posteriormente, a rápida expansão da aquacultura de peixes
do envelope da hepatite B, antígeno de superfície da hepatite B marinhos na Noruega, Japão e Mediterrâneo foi associada à
grande, médio e pequeno e lipídios celulares (ou antígeno de ocorrência de uma doença semelhante entre larvas ou juvenis de
superfície do vírus da hepatite da marmota em infecções uma variedade de espécies, incluindo pregado (Scophthalmus
experimentais ) em torno de um nucleocapsídeo contendo a única maximus), robalo (Dicentrarchus labrax), peixe-papagaio
proteína viral codificada, o antígeno delta. As isoformas do antígeno (Oplegnathus fasciatus) e garoupa (Epinephelus akaara). No
delta estão envolvidas na replicação viral e na montagem do capsídeo. Japão, a doença foi denominada “necrose nervosa viral” e o vírus
O vírus da hepatite D tem um genoma de RNA de fita simples de que infecta larvas de jack listrado (Pseudocaranx dentex), vírus da
sentido negativo circular de aproximadamente 1,7 kb, tornando-o necrose nervosa de jack listrado, é agora atribuído como a espécie
o menor genoma de qualquer vírus conhecido por infectar animais. tipo do gênero, Betanodavirus. Posteriormente, um grande número
A estrutura do genoma é uma estrutura semelhante a um bastonete de vírus relacionados foi isolado de mais de 50 espécies de peixes
não ramificada com abundante pareamento de bases marinhos e de água doce em quase todo o mundo. Pelo menos
intramoleculares, e atividades autocatalíticas envolvidas na cinco linhagens genéticas de betanodavírus foram identificadas por
replicação do vírus da hepatite D se assemelham muito àquelas análises filogenéticas, bem como evidências de rearranjo entre
de alguns viróides e vírus satélites encontrados em plantas. certos genótipos. As várias linhagens de vírus betanoda apresentam
Embora o vírus não seja citopático, a doença hepática é geralmente especificidade de hospedeiro limitada e geralmente correspondem
mais grave em humanos infectados simultaneamente com os vírus à sua origem geográfica (topótipo), indicando que surgiram devido
da hepatite B e D do que naqueles infectados apenas com o vírus ao transbordamento de reservatórios em peixes marinhos
da hepatite B. O risco de cirrose e carcinoma hepatocelular também selvagens, onde ocasionalmente causam mortalidade. Os
aumenta com a coinfecção pelo vírus da hepatite D. A lesão Betanodavírus foram disseminados pelo movimento natural de
hepática é mediada pela resposta imune do hospedeiro. O vírus peixes e pelo comércio comercial de peixes ou ovos infectados. A
da hepatite D foi transmitido experimentalmente para marmotas encefalopatia viral e a retinopatia afetam principalmente os estágios
infectadas simultaneamente com o vírus da hepatite da marmota. larvais de peixes na aquicultura marinha, onde podem causar
A infecção simultânea com ambos os vírus também pode causar surtos explosivos de doenças com mortalidade próxima de 100%,
hepatite mais grave em marmotas coinfectadas. e mortalidade significativa também pode ocorrer em peixes maiores.
A doença surgiu para se tornar um grande constrangimento para a
aquicultura marinha em várias áreas do mundo. Os sinais externos
MEMBROS DA FAMÍLIA incluem natação errática ou frenética, cegueira e pele escura
NODAVIRIDAE devido à degeneração celular e necrose nos tecidos-alvo (cérebro,
medula espinhal e retina). Betanodavírus podem ser isolados em
Os membros da família Nodaviridae possuem virions icosaédricos cultura de células e o vírus identificado por ensaio de PCR. As
pequenos, não envelopados, de aproximadamente 30 nm de estratégias de controle baseiam-se na prevenção e triagem de
diâmetro. Descrito pela primeira vez a partir de mosquitos reprodutores adultos para evitar a transmissão vertical ou associada
infectados na vila japonesa de Nodamura, o genoma do nodavírus ao ovo para a progênie. Uma vacina comercial está disponível no
é composto por dois segmentos de RNA de sentido positivo de fita Japão.
simples (designados como RNA1 e RNA2). RNA1 codifica a
replicase e RNA2 a proteína de revestimento. Os dois RNAs
genômicos têm estruturas de 50 caps, mas não possuem caudas OUTROS NODAVÍRUS DE AQUÁTICOS
poli (A) em suas 30 extremidades. Um RNA3 subgenômico que ANIMAIS
codifica uma ou duas proteínas acessórias é produzido a partir de
O nodavírus Macrobrachium rosenbergii foi isolado do camarão
RNA1 durante a infecção. Atualmente existem dois gêneros na
gigante de água doce (M. rosenbergii) sofrendo alta mortalidade
família, Alphanodavirus e Betanodavirus. Os alfanodavírus infectam
associada à “doença da cauda branca”.
principalmente insetos, mas o vírus Nodamura, a espécie-tipo do
Mais recentemente, outras espécies de camarões e camarões
gênero, pode infectar porcos e causar doença experimentalmente
sofreram grandes perdas devido a infecções com os mesmos vírus
em camundongos e hamsters lactentes.
ou vírus relacionados. Análises filogenéticas sugerem que esses
Os betanodavírus causam problemas significativos de doenças na
vírus são provavelmente membros de um novo gênero dentro da
cultura de larvas e juvenis de peixes marinhos em todo o mundo.
família Nodaviridae.
BETANODAVIRUS DE PEIXE
VÍRUS NÃO CLASSIFICADOS
A doença conhecida como “encefalopatia viral e retinopatia” foi
inicialmente descrita na Austrália em cultura de barramundi (Lates No decorrer das investigações e vigilância de doenças, centenas
calcarifer) sofrendo alta mortalidade de vírus, muitos deles descobertos em
populações animais e outras transmitidas por insetos (arbovírus) e doenças emergentes, por exemplo, por meio da identificação de
foram identificadas, mas mal caracterizadas. Antes do recente hospedeiros reservatórios críticos de determinados vírus (como
advento e disponibilidade de tecnologias de sequenciamento de pássaros, morcegos e roedores) e dos eventos que favorecem a
próxima geração (“profundas”), esses vírus foram passados em emergência de vírus zoonóticos de seus reservatórios animais
culturas de células de mamíferos e, em alguns casos, em animais naturais.
de laboratório (camundongos, hamsters). A triagem e a caracterização molecular de vírus que infectam
Embora o advento das tecnologias de sequenciamento rápido tenha formas de vida que não foram bem estudadas já levaram à
permitido a classificação filogenética preliminar de muitos vírus identificação de vírus divergentes, como os pandoravírus e megavírus
novos, o potencial patogênico da maioria desses vírus para animais que infectam espécies de Acanthamoeba. Esses grandes vírus de
e humanos permanece não caracterizado. É provável que esse DNA nucleocitoplasmático são suficientemente grandes para serem
trabalho seja feito apenas após episódios substanciais de doenças visíveis por microscopia de luz, com complexidades genômicas que
em humanos ou animais selvagens domésticos ou importantes em se sobrepõem às do mundo celular, pois codificam proteínas
locais onde o aviso público é feito e a investigação de campo é viável envolvidas no metabolismo celular e semelhantes. É altamente
e financiável. provável que novos tipos de vírus adicionais sejam identificados no
No entanto, a investigação em curso é especialmente crítica para futuro.
desvendar as características epidemiológicas complexas de novos
Capítulo 31
Prions: Agentes de Transmissibilidade

Encefalopatias Espongiformes
PROPRIEDADES DOS PRIÕES 558 ENCEFALOPATIA ESPONGIFORME BOVINA 563
Classificação 558 ENCEFALOPATIA ESPONGIFORMA BOVINA ATÍPICA 564
Propriedades do Prião 559 ENCEFALOPATIA DE VISON TRANSMISSÍVEL 565
Replicação de Prions 560 DOENÇA CRÔNICA DO CERVO
ESCAPAMENTO 562 E ALCE 565

ESCAPIE ATÍPICA DE OVELHAS E CABRAS 563 DOENÇAS DE PRIÕES HUMANAS 566
O termo “encefalopatia espongiforme transmissível” é usado para Dr. Carleton Gajdusek que o kuru poderia ser transmitido aos
várias doenças neurodegenerativas: scrapie de ovinos e caprinos, chimpanzés, causando uma doença indistinguível da contraparte
encefalopatia espongiforme bovina, encefalopatia espongiforme humana e semelhante ao scrapie. A importância dessa descoberta
felina, encefalopatia do vison transmissível, doença debilitante ficou clara quando foi demonstrado que doenças humanas mais
crônica de cervídeos e quatro doenças humanas: kuru, doença de comuns, como a doença de Creutzfeldt Jakob, e outras doenças de
Creutzfeldt Jakob (1). incluindo variante da doença de Creutzfeldt animais, como a doença debilitante crônica de veados e alces,
Jakob (vCJD)), síndrome de Gerstmann Straussler Scheinker e também são transmissíveis.
insônia familiar fatal. Essas doenças uniformemente fatais são A encefalopatia espongiforme bovina (“doença da vaca louca”)
causadas por príons – ou seja, “proteínas infecciosas” ou “proteínas foi detectada pela primeira vez em 1986 no Reino Unido.
desonestas”. O nome príon é um acrônimo derivado das palavras Observações epidemiológicas sugerem que a doença do gado se
proteína e infecciosa. Em cada uma dessas doenças, a lesão originou no início da década de 1980 e se estabeleceu em bovinos
característica é a degeneração espongiforme com ativação e através da reciclagem de carne bovina processada e farinha de
proliferação de astrócitos e microglia no cérebro e na medula espinhal. ossos na cadeia alimentar de ruminantes. À medida que mais e mais
bovinos doentes eram abatidos e processados para produzir farinha
de carne e ossos, seguiu-se uma epizootia massiva de múltiplas fontes.
A doença prototípica do príon, scrapie, foi reconhecida pela A exportação de farinha de carne e osso do Reino Unido introduziu
primeira vez na Inglaterra em 1732, e um relatório de 1750 descreve a doença em muitos outros países europeus e no Canadá. A doença
claramente o scrapie como uma doença infecciosa e fatal de ovelhas. também foi introduzida no zoológico
O nome reflete o arranhões característicos observados em animais animais e gatos domésticos e exóticos no Reino Unido através da
doentes. Scrapie é enzoótico em ovelhas em todos os países, exceto mesma fonte. Em 1996, o governo britânico anunciou pela primeira
Austrália e Nova Zelândia. Em 1963, o Dr. William Hadlow, um vez que os humanos provavelmente haviam sido infectados com o
patologista veterinário, propôs pela primeira vez que as lesões príon da encefalopatia espongiforme bovina através da exposição a
cerebrais observadas em humanos com kuru eram semelhantes às produtos de gado. Em junho de 2014, o número de casos humanos
de scrapie em ovelhas, e que o kuru poderia ser transmissível após do que agora é chamado de “variante da doença de Creutzfeldt
um longo período de incubação. Kuru, uma doença neurológica fatal, Jakob” (vCJD) havia subido para 174 no Reino Unido e 52 em outros
ocorreu apenas na tribo Fore nas terras altas da Nova Guiné, onde países, embora muitos desses últimos casos tenham residido no
o canibalismo ritualístico era praticado em parentes falecidos. A ideia Reino Unido .
de Hadlow sobre o kuruled à descoberta por Estudos epidemiológicos, patológicos e moleculares fortaleceram
a associação causal entre o

príon bovino e a doença humana. No centro dessa associação estavam PROPRIEDADES DOS PRIÕES
os avanços da pesquisa sobre a natureza dos príons e os mecanismos
Classificação
de sua patogenicidade; em 1997, o Dr. Stanley Pruisner recebeu o
Prêmio Nobel de Medicina por sua descoberta de novas proteínas Os príons não foram classificados da mesma maneira que os vírus,
infecciosas e seu excepcional mecanismo de amplificação. A interrupção portanto, não há famílias, gêneros ou espécies.
da prática de reciclagem de carne bovina e farinha de ossos levou a um Eles primeiro são identificados por sua espécie hospedeira, doença
rápido declínio nos casos de encefalopatia espongiforme bovina no Reino clínica e suas lesões associadas (Tabela 31.1), e então caracterizados
Unido ao longo de 7 anos (Fig. 31.1). por suas propriedades moleculares e biológicas. Sua sequência primária
de aminoácidos reflete principalmente o hospedeiro do qual eles foram
Essa redução nos casos, juntamente com a exclusão de materiais isolados, mas também registra mutações que definem variantes herdadas
bovinos de alto risco da cadeia alimentar humana, resultou em uma – por exemplo, na doença familiar de Creutzfeldt Jakob em humanos. As
diminuição dramática no número de mortes humanas no Reino Unido, sequências de aminoácidos completas de praticamente todas as
mas a transmissão inadvertida de vCJD por transfusão de produtos variantes de príons importantes foram determinadas em diferentes
sanguíneos foi relatada . A extensão e a duração do surto de vCJD não espécies suscetíveis e, conforme descrito abaixo, as substituições de
podem ser determinadas com precisão, devido à falta de um exame de aminoácidos que ocorrem naturalmente estão associadas à suscetibilidade
sangue adequado para o distúrbio e ao prolongado período de incubação relativa e ao tempo de incubação em ovelhas e cervídeos (veados, alces
de alguns genótipos de proteínas priônicas em indivíduos, no entanto, e alces).
um estudo de 32.441 espécimes de apêndice arquivados no O Reino
Unido mostrou que 16 dessas amostras continham agregados de príons, Certas propriedades biológicas são usadas para distinguir cepas de
indicando uma prevalência notavelmente alta de 1 em 2.000 indivíduos. príons, particularmente cepas de scrapie. Após injeção intracerebral de
material contendo príon em várias linhagens de camundongos
consanguíneos, os seguintes parâmetros são registrados: (1) período de
incubação e padrão de mortalidade; (2) distribuição e extensão de lesões
espongiformes, placas de proteína priônica (PrP) e astrogliose em
cérebros (ensaiada por coloração imuno-histoquímica usando anticorpos
anti-PrP e antiproteína ácida fibrilar glial (GFAP)); (3) (em alguns casos)
título de infectividade nos cérebros. As cepas de príons “se reproduzem
de maneira verdadeira”, dando resultados altamente reprodutíveis nesse
tipo de sistema de ensaio biológico. Por exemplo, príons de gado, nyala,
kudu e gatos domésticos se comportam da mesma forma quando
submetidos a este protocolo de caracterização de cepas, indicando que
todos foram derivados da mesma fonte, ou seja, gado. Além disso,
camundongos inoculados da mesma maneira com material de gado com
esponjoso bovino formam encefalopatia e humanos com vCJD se
comportaram da mesma forma, mas de maneira diferente de
camundongos inoculados com material de casos esporádicos de doença
de Creutzfeldt Jakob.
Resultados semelhantes foram registrados por análises bioquímicas

de príons recuperados de várias fontes; por exemplo, quando espécimes
de cérebro humano foram tratados com proteinase K e seus fragmentos
resistentes à protease foram submetidos à análise de Western blot,
foram encontrados sete padrões de blot diferentes. Seis padrões
representaram a doença de Creutzfeldt Jakob esporádica em humanos;
o sétimo representou todos os casos de vDCJ, que foi semelhante à
encefalopatia espongiforme bovina em bovinos.
FIGURA 31.1 Incidência de casos de encefalopatia espongiforme bovina
(BSE) relatados em todo o mundo (incluindo o Reino Unido [Reino Unido] Priões de animais e humanos também podem ser transmitidos
e outros países [fora do Reino Unido]) de 1988 a 2005 (A) e casos de
a vários outros animais (hamsters, ratos, furões, martas, ovelhas, cabras,
vCJD de 1988 a 2006 (B). De Agussi A., Sigurdson C., Heikenwaelder M., 2008.
porcos, bovinos, macacos e chimpanzés), embora a “barreira de
Mecanismos moleculares da patogénese dos priões. Anular. Rev. Pathol.
3, 11 40, com permissão. espécies” normalmente resulte em períodos de incubação prolongados
e altamente variáveis. Além disso, o
Príons: Agentes de Encefalopatias Espongiformes Transmissíveis Capítulo | 31 559
TABELA 31.1 Doenças de Prions de Animais e Humanos
Doença Hospedeiro Fonte de infecção
Scrapie Ovelhas, cabras Incerto, provavelmente por contato direto e contaminação

de pastagens por placentas, sangue, saliva e fezes
Bovino espongiforme Gado Encefalopatia espongiforme bovina contaminação por príon de

encefalopatia farinha de carne e osso
Vison transmissível Vison Contaminação por príons de origem desconhecida alimentada a martas
encefalopatia
Doença debilitante crônica Veado-mula, alce das montanhas rochosas Fonte desconhecida; altamente transmissível entre veados ou alces
veado de cauda branca, rabo preto mantidos em contato próximo A saliva, as fezes, o sangue e a urina contêm
veado, alce príons infecciosos; contaminação ambiental pode desempenhar um
papel na transmissão
Felino espongiforme Gatos domésticos, leões, tigres, Encefalopatia espongiforme bovina contaminação por príon de
encefalopatia puma, jaguatirica, chitas carne alimentada aos animais
Espongiforme ungulado exótico Grande kudu, nyala, órix e Encefalopatia espongiforme bovina contaminação por príon de
encefalopatia outros em zoológicos farinha de carne e osso
scrapie atípico e bovino Ovelhas, cabras, gado Distúrbios recentemente relatados, origem esporádica
encefalopatia espongiforme
Qual deles Humanos Canibalismo ritual no povo Fore de Papua Nova Guiné
provavelmente iniciado por um indivíduo inicial infectado por príon
Doença de Creutzfeldt-Jakob Humanos Iatrogênica: contaminação humana por príon da dura-máter

enxertos, hormônios terapêuticos, derivados de cadáveres; sangue
transfusão
Familiar: Mutação da linha germinativa no gene do príon (PRNP)
Esporádica: causa desconhecida, talvez mutação somática em

Gene PRNP ou conversão espontânea de PrPC em PrPSc
Doença de Creutzfeldt Jakob variante Humanos Transmissão do príon da encefalopatia espongiforme bovina para
humanos, provavelmente por via oral
Gerstmann Straussler Scheinker Humanos Familiar: Mutação da linha germinativa no gene PRNP
síndrome
Insônia familiar fatal Humanos Familiar: Mutação da linha germinativa no gene PRNP
PrP, proteína priônica; PrPc, isoforma celular normal da proteína priônica; PrPsc, isoforma scrapie da proteína príon.
sinais clínicos, morfologia e distribuição da placa priônica em altamente conservado e codificado no genoma de mamíferos. A PrPC é
o cérebro, e as propriedades bioquímicas podem mudar dramaticamente ubiquamente expressa e atinge níveis particularmente elevados em
em uma nova espécie, indicando que uma nova neurônios e células dendríticas foliculares.
variante ou "estirpe" emergiu. A passagem subsequente do A função do PrPC não é clara; liga tanto o cobre como
novo príon dentro do mesmo hospedeiro normalmente leva a um ferro, mas camundongos “nocauteados” sem o gene para a proteína
diminuição no período de incubação, à medida que a conversão do prião parecem normais quando jovens. Em contraste, “camundongos knock out
dentro da nova sequência de PrPC do hospedeiro torna-se mais eficiente. PrP” envelhecidos desenvolvem uma polineuropatia desmielinizante,
indicando que a expressão neuronal de PrPC desempenha um papel importante.
papel na manutenção da mielina. A sequência de aminoácidos de
Propriedades do Prião
PrPC e a isoforma anormal da proteína, chamada PrPSc
Os priões são proteínas celulares normais que sofreram (um termo derivado da isoforma scrapie da proteína priônica, mas em uso
uma mudança conformacional patológica que ocorre após a tradução. A geral para todas as doenças priônicas) são idênticos
proteína normal, chamada PrPC (o termo para em um determinado hospedeiro. Em um indivíduo infectado por príons, apenas
a isoforma celular normal da proteína priônica), é composta por cerca de a conformação da PrPSc mudou, de uma estrutura
209 aminoácidos (Mr 33.000 35.000). Isso é predominantemente de ÿ-hélices para uma composta
predominantemente de folhas ÿ. Uma característica adicional do

PrPSc é que ele consiste em muitas moléculas de PrP empilhadas TABELA 31.2 Efeitos dos Tratamentos Físicos e
como um agregado e, em alguns casos, uma fibrila longa e Químicos na Infectividade do Príon Scrapiea
altamente ordenada. Embora a estrutura do PrPC tenha sido bem
Tratamento Redução de Infecciosidade
definida para muitas espécies, a estrutura do PrPSc provou ser um
desafio para resolver devido à natureza agregada do PrPSc. Foi 1M NaOH 106 8
desenvolvido um anticorpo monoclonal que pode discriminar entre Extração de fenol 106
as formas normais e específicas da doença de PrP. Precipita
hipoclorito de sódio 0,5% 104
especificamente a PrPSc bovina, murina e humana , mas não a
Processamento histopatológico
102,6
PrPC, confirmando a presença de um epítopo conformacional
comum a príons de diferentes espécies que está ligado à doença, 3% de formaldeído 102
mas difere da isoforma normal da proteína. 101
1% de ÿ-propiolactona
Extração de éter 102

Quando um determinado príon animal é passado em
Autoclave 132C por 90 min 107,4
camundongos ou hamsters, a sequência de aminoácidos do
receptor PrPSc é a do PrPC do receptor, não do doador. Em uma Autoclave 132C por 60 min 106,5
espécie hospedeira suscetível, pode haver diferentes conformações 105,6
Autoclave 121C por 90 min
de PrPSc que podem se desenvolver apesar de indivíduos terem
Ebulição 100C por 60 min
103,4
a mesma sequência de aminoácidos de PrPC. Cada um difere
A conformação ent pode, por sua vez, resultar em um padrão de Aquecimento 80C por 60 min 101
lesão diferente e em diferentes padrões de incubação e mortalidade. uma
Composto de vários estudos, portanto, nenhum valor de controle não tratado é fornecido.
Essa variabilidade conformacional é parte da base para a
diferenciação de cepas de príons. Por exemplo, príons de vCJD
em humanos têm características distintas daquelas em outros tipos
de doença de Creutzfeldt Jakob, embora a sequência primária de
aminoácidos seja idêntica. As características bioquímicas e Um grande avanço ocorreu com um estudo elegante que
histopatológicas da vCJD são semelhantes aos príons isolados de mostrou que o PrP recombinante junto com lipídios e RNA poderia
bovinos, camundongos, gatos e macacos infectados durante a formar príons infecciosos. Esse importante experimento foi
epizootia da encefalopatia espongiforme bovina no Reino Unido. fundamental para excluir vírus ou outros agentes infecciosos
Hamsters infectados com encefalopatia de marta transmissível tradicionais conforme necessário para gerar um príon infeccioso e
desenvolvem duas cepas de príons diferentes, apesar de uma mostrou que a conformação alterada do PrP poderia gerar um
sequência de aminoácidos idêntica. príon infeccioso, como originalmente postulado por Stanley Prusiner.
A proteína PrPSc é muito resistente a muitas agressões

ambientais, produtos químicos e condições físicas que destruiriam
Replicação de Prions
qualquer vírus ou microorganismo (Tabela 31.2). PrPSc também é
pelo menos parcialmente resistente a proteases endógenas, que é É a presença de PrPSc transmitida horizontalmente ou talvez
a chave para o acúmulo exponencial de agregados de PrPSc no verticalmente que catalisa a conversão de moléculas de PrPC
sistema nervoso central. normalmente codificadas em mais moléculas de PrPSc .
Outras características notáveis dos príons incluem: (1) eles Embora a PrPSc atue como o molde, o “cristal semente”, para o
podem atingir títulos muito altos no cérebro de seus hospedeiros – dobramento e polimerização anormais de PrPC – formando um
cepas de laboratório passadas em hamsters podem atingir títulos heterômero com PrPC celular normal – há evidências de que
de 1011 doses infecciosas (ID50) por grama de tecido cerebral cofatores, como fosfatidiletanolamina ou RNA, podem aumentar a
(ID50 é a dose que infectar 50% dos animais do grupo replicação do príon. A fragmentação pode levar à geração de mais
experimental); (2) conforme medido por ultrafiltração, seu tamanho agregados de príons, e a sonicação de agregados de príons in
foi observado tão pequeno quanto 30 nm, mas pode ser altamente vitro aumenta a conversão de príons. De qualquer forma, o
variável dependendo da cepa; (3) são muito resistentes à irradiação processo se propaga exponencialmente, com a PrPSc recém-
ultravioleta e ÿ, tendo um tamanho de alvo de radiação muito formada , por sua vez, servindo como um catalisador para a
pequeno; (4) polimerizam após digestão com proteinase-K, conversão de mais e mais moléculas de PrPC à medida que são
formando fibrilas amilóides enroladas helicoidalmente de 4 a 10 produzidas em células-alvo, como os neurônios (Fig. 31.2).
nm de diâmetro, visíveis à microscopia eletrônica; (5) não evocam Eventualmente, tanto PrPSc se acumula que forma placas
resposta imune adquirida detectável em seu hospedeiro; (6) as microscópicas; as placas causam degeneração neuronal e
partículas de príon mais infecciosas são 14 28 moléculas de PrP. disfunção neurológica por meio de mecanismos que ainda não são
completamente compreendidos, mas podem envolver a sinalização transmitida pelo
Glicanos
Fibrilas, placas
N
Cu2+
Membrana
de plasma PrP c
PrP res
GPI
Golgi
Neurotoxicidade
de agregação
Endossoma
ERAD
Fuga da
Proteassoma vesícula? Lisossoma
Núcleo
Autofagia?
Autofagossomo
Agressivo
FIGURA 31.2 Modelo de biogênese e acúmulo de PrPres em células infectadas com scrapie. Como uma glicoproteína de membrana plasmática ancorada por GPI
(inserção), a PrPC é primeiro sintetizada no retículo endoplasmático (ER), depois processada no aparelho de Golgi e transportada para a superfície celular (diagrama
principal). PrPres, juntamente com cofatores aparentes, induz diretamente a conversão de PrPC ancorado em GPI na superfície celular e/ou em endossomos. O PrPC
que é liberado da célula pode ser convertido em depósitos extracelulares, como fibrilas amilóides. Uma vez que o PrPres é produzido, ele pode se acumular na superfície
celular, em vesículas intracelulares (por exemplo, lisossomos) e agressomos, ou em depósitos extracelulares. Sob condições de inibição leve do proteassoma, podem
ser encontrados agregados citotóxicos de PrP citoplasmático (por exemplo, agressomas). A infecção por scrapie sozinha pode inibir proteassomas, aparentemente
, N; PrPC isoforma
devido à presença de oligômeros de PrP citoplasmáticos. ERAD, degradação de proteínas associada ao retículo endoplasmático; GPI, glicofosfatidilinositol; N, terminal
celular
normal da proteína prião; PrPres, isoforma resistente à proteinase-K (PrPSc) da proteína priônica. De Caughey, B., Baron, GS, Chesebro, B., Jeffrey, M., 2009.
Entendendo os príons: oligômeros, amilóides e interações patológicas da membrana. Anu. Rev. Biochem. 78, 177 204, com permissão.
terminal amino da proteína priônica associada a uma explosão de doença neurológica e lesões, começando em cerca de 500 dias.
espécies reativas de oxigênio. Esse achado é considerado um elemento chave na associação da vDCJ
Muito do nosso entendimento do processo replicativo do príon foi com o príon da encefalopatia espongiforme bovina.
confirmado por estudos elegantes usando camundongos knockout e Camundongos transgênicos também estão sendo usados para
transgênicos – isto é, camundongos sem o gene Prnp ou camundongos estabelecer o curso da infecção em animais expostos. Camundongos
contendo apenas o gene Prnp de outra espécie. que não possuem células dendríticas foliculares nos tecidos linfoides
Por exemplo, camundongos sem o gene Prnp não desenvolvem doença associados ao intestino delgado (GALT) foram muito menos suscetíveis
quando inoculados com o príon scrapie, camundongos que expressam à infecção oral pelo príon scrapie. Esses mesmos camundongos tinham
níveis reduzidos da proteína têm períodos de incubação muito longos e células dendríticas foliculares nos tecidos linfoides associados ao
camundongos que expressam altos níveis do príon têm um período de intestino grosso do intestino grosso. Nesse modelo, o tecido linfóide do
incubação curto. Além disso, quando explantes cerebrais normais são intestino delgado (placas de Peyer) amplifica o agente príon, que então
enxertados nos cérebros de camundongos knockout para PrP, eles se espalha para os tecidos linfóides em outras áreas do corpo.
desenvolvem lesões apenas no tecido normal do enxerto.
Ainda mais notável, camundongos transgênicos, portadores de genes Camundongos transgênicos também têm sido úteis na compreensão
Prnp mutantes que imitam aqueles em encefalopatias espongiformes da neurotoxicidade. A observação da expressão reduzida de PrP
familiares humanas, mostram a degeneração neuronal típica dessas levando a períodos de incubação mais longos foi ainda investigada em
doenças mesmo sem inoculação de príons exógenos e, notavelmente, um estudo de referência usando camundongos transgênicos nos quais
seus cérebros contêm príons que são infecciosos para outros a expressão neuronal de PrPC foi eliminada às 10 12 semanas de idade.
camundongos. Finalmente, camundongos transgênicos/knockout Os camundongos foram expostos a príons scrapie e notavelmente, a
mas nãoinoculados
carregando PrPC humano, quando o mouse PrPC
com ,oencefalopatia
príon da depleção de PrP dos neurônios reverteu a mudança espongiforme
espongiforme bovina desenvolvem precoce e preveniu a doença clínica de príons,
indicando que a diminuição da PrP especificamente nos neurônios para cordeiros pode ser o resultado da exposição pós-parto a
pode prevenir a neurotoxicidade e pode oferecer uma estratégia placenta, sangue, fluidos de nascimento e leite de mães infectadas.
eficaz para o tratamento da doença priônica. Sob condições experimentais, as vias periféricas de inoculação
(intraperitoneal, subcutânea ou intravenosa) produzem doença após
ESCAPAMENTO períodos de incubação prolongados, enquanto a inoculação
intracerebral leva à doença após um período de incubação muito
Embora reconhecida como uma doença distinta de ovinos e caprinos mais curto.
em muitos países durante séculos, o scrapie não foi entendido como A primeira aparição do príon scrapie em cordeiros infectados
transmissível até que um episódio na Escócia ocorreu em 1935. experimentalmente ocorre nos intestinos, amígdalas, baço e
vacina (Família Flaviridae, ver Capítulo 29: Flaviviridae) preparada a linfonodos. Estudos sequenciais de infectividade de órgãos sugerem
partir de cérebro de ovelha. Scrapie é amplamente distribuído na que, após a ingestão de príons, a infecção é iniciada nos tecidos
Europa e América do Norte e ocorre esporadicamente em alguns linfoides intestinais e os príons produzidos nesses tecidos se movem
países da África e Ásia. Normalmente, apenas algumas ovelhas em para o sistema nervoso central. Na morte, as lesões na substância
um rebanho estão doentes em um determinado momento, mas os cinzenta do cérebro incluem vacuolização e degeneração neuronal
rebanhos infectados sofrem perdas continuamente ao longo de e hipertrofia e hiperplasia astrocítica (Fig. 31.3). Não há reação
muitos anos. No Reino Unido e nos Estados Unidos, a maioria dos inflamatória nos tecidos linfoides ou evidência de resposta imune
casos ocorre nas raças Suffolk e Hampshire, embora a maioria das adquirida.
outras raças seja afetada se ovelhas geneticamente suscetíveis
forem expostas.
Características Clínicas e Epidemiologia O período
de incubação do scrapie em ovinos é de 2 a 5 anos e o início da

doença clínica é insidioso. As ovelhas afetadas podem tornar-se
excitáveis e desenvolver tremores finos na cabeça e no pescoço,
que podem ser provocados por ruídos ou movimentos repentinos.
Pouco tempo depois, os animais desenvolvem prurido intenso, com
perda de lã e pele esfregada em carne viva. Após 16 meses de
deterioração progressiva, caracterizada por emaciação, fraqueza,
andar oscilante, olhos fixos, ataxia e paralisia dos quartos traseiros,
os animais invariavelmente morrem. Esses sinais clínicos não são
invariáveis, entretanto; ovelhas clinicamente normais podem ser
encontradas mortas ou podem desenvolver apenas ataxia na
ausência de prurido.
A suscetibilidade genética ao scrapie é evidente há décadas; a
ligação é tão convincente que os primeiros relatórios consideraram
a possibilidade de que o scrapie fosse uma doença familiar. Um
grande número de estudos demonstrou que, embora o scrapie
clássico seja uma doença infecciosa, as variantes naturais do gene
do prion estão associadas a uma relativa resistência à doença e a
diferenças no tempo de incubação. O teste genético para os
aminoácidos deduzidos nos resíduos 136, 154 e 171 é agora padrão
em raças de ovelhas altamente afetadas, como Suffolk e Hampshire
nos Estados Unidos. No Reino Unido e em alguns países europeus,
o polimorfismo no resíduo 136 é um dos principais determinantes da
suscetibilidade.
Patogênese e Patologia Embora o scrapie

FIGURA 31.3 Lesões na substância cinzenta do cérebro de uma ovelha com
se espalhe dentro dos bandos, sua rota natural de infecção não foi
scrapie. (A) Mudança espongiforme típica em neurônios. Coloração de
comprovada. É amplamente considerado que os ovinos adquirem a hematoxilina e eosina. (B) Alteração espongiforme e hipertrofia e hiperplasia
doença por via oral. A transmissão vertical ainda é contestada, e a astrocítica. Coloração de proteína ácida fibrilar glial. Ampliação: 5003 .
transmissão por ovelhas Cortesia de R. Higgins, Universidade da Califórnia.
Diagnóstico Estudos epidemiológicos não mostram evidências de transmissão

natural entre companheiros de rebanho, embora tenha sido
O diagnóstico é baseado em sinais clínicos, histórico do rebanho e
transmitido oralmente a ovelhas em estudos experimentais, e
exame histopatológico do cérebro e/ou tecido linfóide de animais
acredita-se que o distúrbio represente uma encefalopatia
suspeitos. Anticorpos anti-PrP são usados para coloração imuno-
espongiforme esporádica de ovelhas e cabras mais velhas.
histoquímica de espécimes suspeitos de cérebro e tecido linfóide, e
Esse mesmo distúrbio está presente em ovelhas no Reino Unido
para ensaios de Western immunoblotting ou ELISA de extratos
desde pelo menos 1987, e a doença também foi descrita
cerebrais solubilizados tratados com proteinase K para digerir PrPC.
posteriormente entre ovelhas nos Estados Unidos e na Nova
A presença de PrPSc em qualquer um desses tecidos-alvo é
Zelândia, este último um país livre de scrapie clássico.
considerada diagnóstica.
O teste antemortem é baseado na amostragem de biópsia de tecido
linfóide da membrana nictitante, tonsila palatina ou mucosa retal.
ESPONGIFORMA BOVINA
Os testes antemortem geralmente são úteis apenas em ovelhas com
mais de 6 meses. ENCEFALOPATIA
A encefalopatia espongiforme bovina (“doença da vaca louca”) foi

reconhecida pela primeira vez no Reino Unido em 1986. Em 1989,
um aumento alarmante no número de casos relatados levou à
Países com scrapie enzoótico podem tentar erradicar a doença. Por proibição da alimentação de farinha de carne e ossos derivada de
exemplo, um esquema de erradicação foi estabelecido nos Estados carne de ruminantes ou miudezas; no entanto, a proibição foi apenas
Unidos após a introdução do scrapie nos Estados Unidos em 1947 e minimamente aplicada até alguns anos depois. A epizootia, medida
novamente em 1952. pelo número de casos notificados e confirmados, atingiu o pico em
O programa foi modificado para refletir os avanços científicos e 1993, quando foram identificados mais de 300 casos por semana.
envolve um programa integrado de vigilância ativa e passiva em Até o final de 1997, mais de 172.000 casos foram confirmados,
larga escala, identificação de animais para permitir o rastreamento envolvendo mais de 60% de todas as fazendas leiteiras e 14% dos
até a fazenda de origem de ovelhas doentes, reconhecimento e rebanhos de vacas/bezerros de corte. O número de casos notificados
identificação de uma variante do gene priônico associado a quase e confirmados foi ofuscado pelo número real de animais infectados
resistência absoluta ao scrapie clássico, indenização financeira para que entraram na cadeia alimentar humana devido ao abate antes do
remoção de ovelhas geneticamente suscetíveis expostas ao scrapie início da doença clínica.
e certificação de rebanhos livres de scrapie. Este programa resultou
em uma diminuição constante na prevalência de scrapie. Estudos iniciais no Reino Unido indicaram uma epizootia de
múltiplas fontes comuns. Logo se percebeu que a epizootia era
Dado o impacto adverso do scrapie e as despesas associadas causada pela contaminação da farinha de carne e ossos com um
à sua erradicação, a Austrália e a Nova Zelândia, com suas grandes agente de encefalopatia espongiforme transmissível. A exclusão de
populações de ovelhas livres de scrapie, instituíram programas de alguns ou de todos os subprodutos bovinos da cadeia alimentar de
quarentena rigorosos para proteger suas indústrias. ruminantes resultou em uma diminuição de novos casos de
encefalopatia espongiforme bovina de aproximadamente 6.600 por
milhão de bovinos adultos em 1992 para 7,5 por milhão em 2008. O
impacto econômico e social desta epidemia tem extraordinário,
RASPAGEM ATÍPICA DE OVELHAS E especialmente no Reino Unido e, em menor escala, em outros
CABRAS países europeus.
Em 1998, patologistas noruegueses descreveram um novo distúrbio

priônico de ovelhas (designado Nor98 ou scrapie atípico).
As lesões e o acúmulo de PrPSc ocorrem no cerebelo, e não no
núcleo motor dorsal do nervo vago na medula, como ocorre no A epizootia da encefalopatia espongiforme bovina começou
scrapie clássico. Além disso, a PrPSc está aparentemente ausente simultaneamente em muitas localizações geográficas e foi atribuída
dos tecidos linfóides. As moléculas de PrPSc associadas a esta exclusivamente à contaminação de farinha de carne e osso produzida
doença apresentam padrões de dobramento e de clivagem de a partir de carne e miudezas de animais abatidos e mortos. À medida
proteinases distintos daqueles de príons de scrapie clássicos. Certas que a epizootia progrediu, foi amplificada pela alimentação de
variantes de genes de príons estão super-representadas em ovelhas quantidades crescentes do mesmo produto produzido a partir de
infectadas, mas nenhum genótipo conhecido é protetor contra todas bovinos infectados. A hipótese original de que a encefalopatia
as cepas de príons. A maioria dos casos é observada em ovelhas espongiforme bovina originou-se da inclusão de carcaças de ovelhas
mais velhas e clinicamente normais rastreadas em programas de infectadas com scrapie na cadeia alimentar bovina não foi
vigilância de abate em larga escala. comprovada.
A doença pode ter se originado de carcaças de bovinos com e imunoensaios (imuno-histoquímica ou ELISA) do cérebro para
encefalopatia espongiforme esporádica ou de ovelhas com uma nova evidência de PrPSc. Seções coronais padrão das áreas mais
forma de scrapie. A propagação da doença do Reino Unido para outros comumente afetadas - ou seja, mesencéfalo, tronco encefálico e
países europeus se deu por meio da exportação de farinha de carne e medula espinhal cervical - são examinadas para diagnóstico de rotina.
osso e criação de gado. Entre 1986 e 1990, mais de 57.900 bovinos Os anticorpos anti-PrP são usados para coloração imunohistoquímica
reprodutores foram exportados do Reino Unido para países da União de amostras cerebrais suspeitas e para análise de Western immunoblot
Européia, juntamente com milhares de toneladas de farinha de carne e e ELISA de extratos cerebrais solubilizados e líquido cefalorraquidiano.
osso. A propagação da doença para gatos (mais de 80 casos) e certos Na ausência de acúmulo de PrPSc no tecido linfóide, como é visto no
animais exóticos de zoológico (maior kudu e nyala [gênero Tragelaphus], scrapie de ovelha, não há atualmente nenhum método estabelecido
eland [Taurotragus oryx], gemsbok e oryx [gênero Oryx], puma [gênero para uso em qualquer amostra antemortem praticável, nem há nenhum
Puma], chita [ Acinonyx jubatus], jaguatirica [Leopardus pardalis], método útil em animais antes do desenvolvimento de sinais clínicos
macaco rhesus [Macaca mulatta]) foi pela mesma via, com suplementos francos da doença .
proteicos derivados de produtos bovinos processados sendo
adicionados a produtos de ração animal, incluindo ração comercial
para gatos.
Imunologia, Prevenção e Controle
O controle da encefalopatia espongiforme bovina no Reino Unido
O início da encefalopatia espongiforme bovina é insidioso, com baseou-se na exclusão de todas as carnes, miudezas e outros materiais
tremores, hiperestesia com chutes durante a ordenha, postura anormal, derivados de gado em produtos para alimentação de gado. Os meios
ataxia dos membros posteriores, comportamento progressivamente para impedir a transferência da doença para outros países,
apreensivo, agressividade e até mesmo frenesi, redução da produção especialmente países da União Européia, envolveram restrições à
de leite e perda de peso. A doença é inevitavelmente fatal após um importação de carne bovina, gado vivo, farinha de carne e ossos e
curso clínico que varia de 2 a 3 semanas a mais de um ano. O início é outros produtos derivados de gado do Reino Unido. A atual
independente da estação ou estágio da lactação. Bovinos de 3 a 5 regulamentação internacional de exportação/importação de carne
anos foram os mais afetados, embora bovinos mais velhos também bovina e outros produtos derivados de gado diz respeito a preocupações
tenham sido afetados e o caso mais jovem registrado tenha 22 meses sobre o príon da encefalopatia espongiforme bovina que entra na
de idade. cadeia alimentar humana.
Risco biológico: Em 1997, o governo do Reino Unido declarou que

Patogênese e Patologia “o agente da encefalopatia espongiforme bovina deve ser considerado
Várias linhas de evidência indicam que existe uma única cepa um patógeno humano.
predominante de origem alimentar do príon da encefalopatia Aqueles que trabalham intencionalmente com material ou preparações
espongiforme bovina; é incomumente promíscuo em sua transmissão infectadas devem usar as mesmas precauções de segurança de
para outras espécies, tendo demonstrado causar doenças em gatos e laboratório que para a doença de Creutzfeldt Jacob.”
outros ungulados, e ser facilmente transmitido por via oral ou

intracerebral para ovelhas, cabras, martas, saguis, macacos-esquilo, ESPONGIFORMA BOVINA ATÍPICA
macacos cynomolgus, camundongos , e hamsters. Há poucas
ENCEFALOPATIA
evidências de transmissão vertical ou horizontal em bovinos vivos.
Novas formas de encefalopatia espongiforme bovina, distintas da
Lesões características ocorrem apenas no encéfalo e medula entidade clássica, foram identificadas recentemente na Europa e na
espinhal de bovinos com encefalopatia espongiforme bovina; eles América do Norte, através de extensa vigilância para encefalopatia
incluem vacuolação neuronal, degeneração e perda, e hipertrofia e espongiforme bovina. Como esses casos são encontrados apenas
hiperplasia astrocítica. As lesões são mais proeminentes nos núcleos ocasionalmente e geralmente em animais mais velhos clinicamente
do mesencéfalo, tronco encefálico e medula espinhal cervical, com normais (pelo menos 8 anos), a encefalopatia espongiforme bovina
alterações mínimas no córtex cerebral, cerebelo, hipocampo e núcleos atípica pode representar uma encefalopatia espongiforme esporádica
basais. Príons não foram detectados em tecidos linfoides de bovinos de gado mais velho (talvez análoga a Nor98/scrapie atípico de ovelhas).
naturalmente infectados, porém foram detectados no íleo de bovinos A falta de testes antemortem e a baixa prevalência da doença têm
expostos a príons por meio de inoculação oral. limitado os estudos epidemiológicos de encefalopatia espongiforme
bovina atípica até o momento.
A encefalopatia espongiforme bovina atípica é mais infecciosa para

Diagnóstico
camundongos transgênicos que expressam PrP humana do que a
O diagnóstico é baseado em sinais clínicos, histórico do rebanho, encefalopatia espongiforme bovina clássica, sugerindo um potencial
exame histopatológico do cérebro de animais suspeitos, de transmissão zoonótica.
ENCEFALOPATIA DE VISON TRANSMISSÍVEL (Odocoileus hemionus), híbridos de veados-mula, veados de cauda

preta, veados de cauda branca (Odocoileus virginianus), alces das
A encefalopatia de vison transmissível foi reconhecida pela primeira
Montanhas Rochosas (Cervus canadensis) e alces de Shira (Alces
vez em fazendas de vison em Wisconsin em 1947. Os sinais
alces) na América do Norte. Em 2016, a doença debilitante crônica
clínicos incluíam hiperirritabilidade, ataxia, mordida compulsiva,
foi detectada pela primeira vez na Europa (Noruega) em renas e
sonolência, coma e morte. As lesões histológicas nos cérebros de
alces de vida livre. A doença debilitante crônica foi reconhecida
visons afetados foram semelhantes às do scrapie em ovelhas. A
pela primeira vez em veados-mula em cativeiro em 1980 no
fonte da encefalopatia do vison transmissível parece ser transmitida
Colorado; os resumos dos dados dos levantamentos sobre a
por alimentos, mas a infecção por scrapie de ovelha não foi demonstrada.
ocorrência da doença publicados em 2009 variaram de 1 14,3%
A assinatura bioquímica da PrPSc de martas afetadas compartilha
entre veados, 1 2,4% entre alces e 1% entre alces. A prevalência
algumas características com as da encefalopatia espongiforme
da doença debilitante crônica em veados em cativeiro pode chegar
bovina atípica, sugerindo que a alimentação de carcaças de vacas
a 90% em rebanhos específicos. Desde então, a doença foi
mais velhas com encefalopatia espongiforme esporádica pode ter
reconhecida em extensas porções da América do Norte, incluindo
sido a fonte dos raros surtos da doença em martas. Estudos
19 estados dos Estados Unidos e estendendo-se de Utah a Nova
adicionais são necessários para definir a origem do agente do
York e duas províncias canadenses (Fig. 31.4). Nos últimos anos,
vison e determinar sua epidemiologia.
a doença também foi encontrada em animais selvagens que
aparentemente viveram por muitas gerações longe de instalações
DOENÇA CRÔNICA DE
de cervos e alces em cativeiro, embora essas infecções possam
CERVOS E ALCES
ter se originado da importação ilegal de animais infectados de
A doença debilitante crônica é uma doença neurológica progressiva estados com doença debilitante crônica endêmica.
e fatal de veados de cativeiro e/ou de vida livre
FIGURA 31.4 Mapa da distribuição da doença debilitante crônica de cervos e alces nos Estados Unidos e Canadá. Do Centro Nacional de Saúde da Vida
Selvagem, USGS.
A doença debilitante crônica é caracterizada por períodos de incubação mais longos, causados por mutações
comportamento anormal, ranger de dentes, poliúria e polidipsia, autossômicas dominantes no gene PRNP (incluindo mutações de
e acentuada perda de peso. A morte geralmente ocorre dentro de ponto sem sentido, inserções e deleções), das quais mais de 27
alguns meses após o aparecimento dos sinais clínicos. As lesões foram mapeadas; (3) algumas centenas de casos foram
histológicas incluem alteração espongiforme generalizada do transmitidos iatrogenicamente por meio de instrumentos
cérebro – isto é, vacuolização neuronal – bem como hipertrofia e neurocirúrgicos contaminados (por exemplo, eletrodos de
hiperplasia astrocítica e microgliose. Cervídeos infectados com eletroencefalograma estereotáxico implantados), enxertos de
doença debilitante crônica abrigam agregados de príons em dura-máter e córnea e hormônios, especialmente hormônio de
muitos órgãos extracerebrais, incluindo pâncreas, glândula crescimento derivado de cadáveres humanos.
adrenal, nervos periféricos, músculos e em tecidos linfoides por A vDCJ foi descrita pela primeira vez no Reino Unido em
todo o corpo. Linfonodos, amígdalas e placas de Peyer contêm 1996 entre indivíduos que apresentavam características não
príons dentro de 3 meses após a exposição oral, e príons podem normalmente associadas à doença de Creutzfeldt Jakob: (1)
ser detectados no núcleo motor dorsal do nervo vago em 6 meses. tinham entre 12 e 74 anos de idade quando diagnosticados
(mediana de 5 a 26 anos em comparação com uma idade média
O mecanismo preciso da propagação do príon entre cervos e de 63 anos para casos esporádicos); (2) o curso da doença foi
alces não é claro, no entanto, estudos recentes confirmam que a mais longo do que o habitual (média de 14 meses, comparado
infecção pode ser transmitida a cervos ingênuos com as fezes, com 6 meses para casos esporádicos); (3) suas lesões eram
saliva e urina de cervos infectados com príons. Os príons também diferentes daquelas observadas em casos esporádicos (placas
podem ser transmitidos por transfusão de sangue, e um estudo floridas, ou seja, placas de príons circundadas por pequenos
em veados Muntjac (gênero Muntiacus) mostrou transmissão vacúolos); (4) apresentavam inicialmente problemas psiquiátricos
vertical da infecção por príons. (mudanças de personalidade, depressão, medo, paranóia), além
de sinais de fraqueza e demência como observados em casos
esporádicos; (5) tardiamente no curso de sua doença, eles
DOENÇAS DE PRIÕES HUMANAS
exibiram síndrome cerebelar, ataxia, déficit cognitivo e mioclonia,
Kuru, doença de Creutzfeldt Jacob, síndrome de Gerstmann além de demência e coma como visto terminalmente em casos
Straßussler Scheinker e insônia familiar fatal são doenças esporádicos. Conforme descrito anteriormente neste capítulo,
priônicas humanas que se manifestam predominantemente em várias linhas de evidências moleculares ligaram a vCJD à
indivíduos de meia idade e idosos. Normalmente, seu início é encefalopatia espongiforme bovina e, supostamente, à exposição
indicado por déficit cognitivo, ataxia, sinais visuais, distúrbios a tecidos do sistema nervoso de bovinos infectados.
sensoriais, confusão e distúrbios graves do sono. A progressão A síndrome de Gerstmann Straussler Scheinker e a insônia
da doença é marcada por movimentos mioclônicos espasmódicos familiar fatal são doenças familiares muito raras causadas por
e, dentro de 6 meses a 1 ano, progressão para demência franca mutações autossômicas dominantes no gene PRNP. No primeiro
e, finalmente, estado comatoso e morte. Existem três classes houve inicialmente uma única mutação pontual encontrada no
principais dessas doenças: esporádicas, familiares e adquiridas códon 102 no gene PRNP que leva a uma substituição de um
(exposição infecciosa ou iatrogênica). único aminoácido na proteína PrP normal.
A doença de Creutzfeldt Jakob ocorre nas três classes: (1) Nove mutações adicionais já foram encontradas para causar um
85% dos casos são esporádicos com períodos de incubação de fenótipo de doença semelhante. Quando esta mutação pontual é
aproximadamente 7 meses a partir dos sinais clínicos iniciais, introduzida no gene Prnp de camundongos, eles desenvolvem
causa desconhecida; (2) 15% dos casos são familiares, com doença e lesões típicas da encefalopatia espongiforme.
Lista Geral de Referências
Aiello, SE, Moses, MA, 2016. The Merck Veterinary Manual. 11ª edição Swayne, DE, 2013. Doenças de Aves. 13ª edição Wiley, Blackburn.
Wiley. Swayne, DE, 2016. Influenza Animal. 2ª edição. Blackwell.
Barthold, SW, Griffey, SM, Percy, DH, 2016. Patologia de roedores e coelhos de Sykes, JE, 2014. Doenças Infecciosas Caninas e Felinas. Elsevier/
laboratório. 4ª edição. Blackwell. Saunders.
Bennett, JE, Dolin, R., Blaser, MJ, 2015. Princípios e Prática de Doenças Infecciosas Associação de Saúde Animal dos Estados Unidos, 2008. Doenças de Animais
de Mandell, Douglas e Bennett . 8ª edição. Saunders. Estrangeiros, 7ª ed. http://www.usaha.org/Portals/6/Publications/FAD.pdf.
Boulianne, M., 2013. Manual de Doenças Aviárias. 7ª edição. Patologistas Aviários Williams, ES, Baker IK, 2000. Doenças Infecciosas de Mamíferos Selvagens,
da Associação Americana . 3ª edição.
Coetzer, JA, Tustin, RC, 2004. Doenças Infecciosas do Gado. 2ª edição. Imprensa Woo, PT, Bruno, DW, 2011. Doenças e Distúrbios dos Peixes. 2ª edição. CABI.
da Universidade de Oxford. Zimmerman, JJ, Karriker, L., Ramirez, A., Schwartz, KJ, 2012.
Divers, TJ, Peek, S., 2008. Doenças de Rebhun do Gado Leiteiro. 2ª edição. Doenças dos Suínos. 10ª edição Blackwell.
Elsevier.
Fauquet , CM , Mayo , MA , Maniloff , J , Desselberger , U , Ball , LA
(Eds.), 2005. Taxonomia de Vírus: Oitavo Relatório do Comitê Internacional de
INFORMAÇÕES DO SURTO
Taxonomia de Vírus. Academic Press, Nova York, NY, p. 195.
www.cdc.gov.
Flint, SJ, Racaniello, VR, Rall, GF, Skalka, AM, 2015. Princípios de Virologia. 4ª
www.promedmail.org.
edição. Imprensa ASM.
www.eurosurveillance.org.
Greene, CE, 2011. Doenças Infecciosas do Cão e do Gato. 4ª edição.
www.who.int.
Elsevier.
www.healthmap.org (Distribuição geográfica de doenças usando mapas do Google).
Herden, C., Briese, T., Lipkin, WI, Richt, JA, 2013. Bornaviridae.
Organização Mundial de Saúde Animal (OIE). O site da OIE fornece uma riqueza de
In: Knipe, DM, Howley, PM (Eds.), Fields Virology, 6ª ed. pág. 1124 1150.
informações sobre surtos de doenças, revisões técnicas sobre questões veterinárias,
regulamentos internacionais de comércio de gado e publicações sobre padrões para
Jacobsen, ER, 2007. Doenças Infecciosas e Patologia de Répteis:
testes de diagnóstico para mamíferos e animais aquáticos. www.oie.int.
Atlas colorido e texto. Imprensa CRC.
King, AM, Adams, MJ, Carstens, EB, Lefkowitz, EJ (Eds.), 2012.

Taxonomia de Vírus: Nono Relatório do Comitê Internacional de Taxonomia de
Vírus. Elsevier Academic Press, San Diego, CA.
Knipe, DM, Howley, PM, 2013. Campos Virologia. 6ª edição. Lippincott
Williams & Wilkins.
VACINAS, VACINAS E
Kumar V., Abbas AK, Aster JC, 2014. Robbins e Cotran Base Patológica da Doença. DOENÇAS INFECCIOSAS VETERINÁRIAS
9ª edição. Saunders Elsevier.
Mahy, BW, Van Regenmortel, MHV, 2008. Enciclopédia de Virologia. www.aaep.org.
3ª edição. Imprensa Acadêmica. www.aafp.org.
Maxie, MG, 2015. Jubb, Kennedy, Palmer's Pathology of Domestic www.aahanet.org.
Animais. 6ª edição. Saunders Elsevier. www.wsava.org.
Miller, RE, Fowler, ME, 2014. Fowler's Zoo and Wild Animal www.avma.org.
Medicamento. 8ª edição. Saunders Elsevier. www.ivis.org.
Murphy, FA, 2012. Os Fundamentos da Virologia. Infiniti Publishing, https://www.asm.org/ www.vetscite.org.
index.php/choma/2-uncategorised/7901-the foundations-of-medical-and-veterinary- http://partnersah.vet.cornell.edu/avian-atlas. http://
virology-discoverers-and-dis coveries-inventors-and-inventions -desenvolvedores-e- www.thepoultrysite.com/diseaseinfo/. http://www.afs-
tecnologias. fhs.org/bluebook/bluebook-index.php. Procedimentos sugeridos para a detecção e
Sellon DC, Long, MT, 2014. Doenças Infecciosas Equinas. 2ª edição. identificação de certos patógenos de peixes e mariscos, Blue Book 2014.
Saunders Elsevier.
Strauss, JH, Strauss, EG, 2006. Vírus e Doenças Humanas. 2ª edição. https://vetmed.iastate.edu/vdpam/about/production-animal-medicine/swine/swine-
Elsevier. disease-manual _
567
568 Lista Geral de Referências
PROPRIEDADES E TAXONOMIA DO VÍRUS VETERINÁRIO GERAL/ZOONÓTICO

http://viralzone.expasy.org/. DOENÇA
www.ictvonline.org. www.inspection.gc.ca.
www.cfsph.iastate.edu/DiseaseInfo/index.php.
www.nwhc.usgs.gov.
Índice
Nota: Os números das páginas seguidos de “f” e “t” referem-se a figuras e tabelas, respectivamente.
UMA Vírus da peste equina africana, 4t, 68, 142t, 311 Funções antivirais de anticorpos, 88 Aotine
312 características clínicas e herpesvirus 1 3, 209 Aphthovirus, 478,
Aciclovir, 103
Infecção aguda com manifestações epidemiologia, 311 312 diagnóstico, 312 infecção 479t, 489, 491 Apoptose, interferência por
humana, 312 patogênese e patologia, 312 prevenção vírus, 89 Apoptose, vias, 64 Apthovirus, 491
clínicas tardias, definição, 72
e controle, 312 Aquamavirus, 478 Aquaparamyxovirus,
Infecção aguda autolimitada, sobrevivência viral na
membros de, 336 Aquareovirus, 301t, 304 ,
natureza, 137 138
316 317 Aransas Bay virus, 409 410
Vírus de transformação aguda, 287
Vírus da peste suína africana, 55, 142t, 175 Arboviruses, 13 14, 49, 52, 112 113, 138 140
Funções antivirais de
características clínicas e epidemiologia, 178 179 Arenavirus, 48 49, 62, 64 65, 68, 72 73, 138,
imunidade adaptativa de anticorpos, 88
diagnóstico, 180 ciclo doméstico, 179 patogênese e 146 147. Veja também classificação de vírus
Células T auxiliares CD4, 85 86
patologia, 179 prevenção e controle, 180 182 específicos, 425 427 história natural e
citocinas, 83 84 células
replicação, 176 ciclo silvestre, 178 179 potencial zoonótico de doenças,
dendríticas, 83 84 imunidade
426t vírus do Novo Mundo, 432.434 vírus do Velho
humoral, 87 88 linfócitos, 83 84,
Mundo, 429 replicação, 428 associados
84f, 87 macrófagos, 85 complexo
a répteis, 434 propriedades virionais,
principal de histocompatibilidade,
Imunodifusão em gel de ágar (AGID), 427.428 vírus da febre hemorrágica argentina.
83 84, 85f imunidade passiva, 88 89
diagnóstico, 126 Veja vírus Junin
reconhecimento e morte de vírus -células
Vírus Aichi, 494
infectadas, 84 85
Aichivírus A, 479t
Aichivírus B, 479t
Aichivírus C, 479t
Memória de células T, 86
O único vírus, 419.420
87 a infecções virais, 83 89
Vírus Akabane, Cache Valley e Schmallenberg, 70t
Vírus adeno-associados, 95, 104
Adenovírus, 19 20, 23t, 27 28, 36 39, 42,
Vírus Akabane, 70t, 134 135, 412t
52, 61 63, 76, 89, 95, 114, 118
características clínicas e epidemiologia, 418 419 Arterivírus, 54,
120. Veja também vírus específicos
diagnóstico, 419 patologia e patogênese, 419 classificação 438t,
adeno-associated virus 5, 23t adenovirus 2, 23t
prevenção e controle, 419 420 vírus Alagoas, 368 463 vírus da arterite equina, 467
de anfíbios e répteis, 226 227 de aves, 225 de
Alcelaphine herpesvirus 1, 190 191, 210 características 471 vírus de elevação da lactato
bovinos, ovinos, caprinos, camelídeos , porcos e
clínicas e epidemiologia, 211 diagnóstico, 211 212 desidrogenase, 471 472 vírus da
veados, 224 classificação, 217 219 de cães, 221
Alcelaphine herpesvirus 2, 210 doença Aleuta do vírus síndrome reprodutiva e respiratória suína,
de peixes, 227 gênero tipos e membros
do vison, 255 Alphaherpesvirus, 15 16, 18 19, 22 24, 472 474 replicação, 464 467 vírus
Atadenovirus, 217 218 Aviadenovirus,
68, 113, 146 Alphanodavirus, 554 Alpharetrovirus, da febre hemorrágica símia, 474 475
217 218 Ichtadenovirus, 217 218 Mastadenovirus,
276 279 Alphavirus, 511 512, 514 515 Alphavirus, 48, propriedades virion, 463 464
217 218 Siadenovirus, 217 218 de cavalos, 222
63, 68, 96 Amapari virus, 426t Ambystoma tigrinum
de roedores de laboratório e lagomorfos, 223
virus, 186 Amdoparvovirus, 245 246, 255 Anatid Transmissão de doenças
vírus oncogênicos, 78 de primatas, 223 224
herpesvirus 1, 195 Anelloviridae, membros transmitidas por artrópodes,
propriedades, 220t estratégia de replicação, 36
de, 266 268 Anelloviruses, propriedades de, 266 267 136 controle de vetores, 150
39, 37f, 220 221 propriedades virion, 219 220
Angara disease virus. Veja o vírus da síndrome do 151 sobrevivência viral na natureza, 138 141
ebolavírus africanos, 376 377, 380 henipavírus
hidropericárdio Vírus transmitidos por artrópodes, 13
africanos, 342
14 Asfarvirus. Veja também classificação do vírus da
peste suína africana, 175 propriedades, 175 176,
177t replicação, 176 Astrovírus, 66, 118 120, 142t,
497 vírus da nefrite aviária, 509 hepatite aviária
astrovírus, 509 510 classificação, 506 507 astrovírus
diversos, 510 replicação, 507 508
Anticorpos antivirais, 125 126
569
570 Índice
Astrovírus (Continuação) Avipoxvírus, 163 patologia e patogênese, 384 385 prevenção

astrovírus de peru, 508 509 Avivivírus, 478 e controle, 385 replicação, 382 propriedades
propriedades do virion, 507 Avulavírus, 336 virion, 382
Encefalomielite por astrovírus, de martas e
bovinos, 510 Atadenovirus, 217 218, Bornavírus, 64 65, 142t
224 paramixovírus do salmão do Atlântico, 336 Doença do vírus BB . Ver herpesvírus Cercopithecine 1 Bornavírus, 381 382
vírus do leiomiossarcoma da bexiga natatória do Herpesvírus babuíno, 77t Bacovírus, 498 Vírus Papilomavírus Bos taurus (BPVs), 235
salmão do Atlântico, 285 vírus da doença de Aujeszly. bacterianos, 4t Bacteriófago, 3 5 Baculovírus, 6 7 Vírus da parainfluenza do golfinho-nariz-de-garrafa, 355
Veja Suid herpesvírus 1 Alfaherpesvírus bovino, 199 202
Astrovírus bovino 1, 506 507
Astrovírus bovino 2, 506 507
Vírus da aura, 520 521 -proteína do capsídeo expressa, 94 95 Calicivírus bovino, 498
Aurivírus, 213 -proteína E2 expressa, 94 Coronavírus bovino
Vírus Ausdyk, 159t, 170 Bafinivírus, 435, 436t, 461 características clínicas e epidemiologia, 450
Doença autoimune, mimetismo molecular viral, 71 73 Vírus da carcinomatose da papilomatose bandicoot diagnóstico, 451 imunidade, 451 patologia e
(BPCV), 243 patogênese, 450 451
Avastrovirus 1, 506 507 Vírus da floresta de Barmah, 511 512, 516
Avastrovirus 2, 506 507 Vírus da gripe do morcego, 408 Vírus do deltapapiloma bovino, 237
Avastrovirus 3, 506 507 Batracovírus, 191 Vírus da encefalite bovina. Ver herpesvírus
Aveparvovirus, membros de, 256 Vírus Bayou, 416 417 bovino 5 Enterovírus bovino, 489
Aviadenovirus, 217 218 Adenovirus Vírus da doença do bico e das penas, 262 263 Vírus da febre efêmera bovina, 361
aviário esplenomegalia vírus. vírus Berna características clínicas e epidemiologia, 361
Veja o adenovírus 3 da Turquia características clínicas e epidemiologia, 460 362 diagnóstico, 362 patologia e patogênese, 362
Adenovírus aviário, 226 diagnóstico, 460 461 patologia e patogênese, prevenção e controle, 362 Herpesvírus bovino 1
Alfaherpesvírus aviário, 195 460 prevenção e controle, 461
Vírus da bronquite aviária, 4t
Vírus da encefalomielite aviária, 70t Betacoronavírus, 437 438
características clínicas e epidemiologia, 492 Betanodavírus, 554 características clínicas e epidemiologia, 199 200
diagnóstico, 492 patologia e patogênese, 492 Betanodavírus de peixes, 554 diagnóstico, 200 patogênese e patologia, 200
prevenção e controle, 492 astrovírus entérico Betaretrovírus, 275, 279 283 prevenção e controle, 200
aviário, 508 509 astrovírus da hepatite aviária, Bioterrorismo, doenças virais emergentes, 147
509 510 vírus da hepatite E aviária, 551 hepevírus Classificação Herpesvírus bovino 2
aviário, 551 vírus da bronquite infecciosa aviária, do birnavírus, 319 características clínicas e epidemiologia, 201
436t, 437 438 Vírus da laringotraqueíte infecciosa vírus da doença infecciosa da bolsa, 320 323 diagnóstico, 201 patogênese e patologia, 201
aviária. vírus da necrose pancreática infecciosa, 323 prevenção e controle, 201
325 replicação, 320 propriedades do
virion, 319 320, 321f Herpesvírus bovino 4, 212
Herpesvírus bovino 5, 201
Veja Gallid herpesvirus 1 Blosnavírus, 325 Herpesvírus bovino 6, 212
Vírus da gripe aviária, 142t, 403 407 Vírus Bluecomb, 436t Vírus da imunodeficiência bovina, 290
características clínicas e epidemiologia, 403 405 Pirnavírus Bluegill, 494 Vírus da gripe bovina D, 408
diagnósticos, 406 doenças humanas, 407 patologia Vírus da língua azul (BTV), 4t, 6, 55, 68, 70t, 135, Kobuvírus bovino, 494
e patogênese, 405 406 prevenção e controle, 406 142t, 146, 299, 303, 306 Vírus da leucemia bovina, 23t, 70t, 77t, 128 129,
407 vírus da leucemia aviária, 4t vírus da leucose características clínicas e epidemiologia, 308 310 283
aviária, 77t vírus da leucose/sarcoma aviária, 23t, diagnóstico, 310 história do estudo, 308 311 características clínicas e epidemiologia, 283
70t, 276 vírus da mieloblastose aviária , 77t Astrovírus patogênese e patologia, 310 prevenção e controle, diagnóstico, 284 patogênese e patologia, 283
da nefrite aviária, 509 Vírus da nefrite aviária 1, 506 507 310 311 284 prevenção e controle, 284
Vírus da nefrite aviária 2, 506 507 Vírus do paramixovírus
aviário tipo 1, 336 339 Paramixovírus aviário 212, 339 Bocaparvovírus, 245 246, 256 Papilomavírus bovino (BPV), 232f, 236 237, 239
Picrnavírus aviário, 493 Poliomavírus aviário de aves, Bohle iridovírus, 186
241 242 Poxvírus aviário , 163f Vírus da Vírus associados à doença do corpo de inclusão Boid, replicação, 237 238
reticuloendoteliose aviária, 77t, 289 290 Retrovírus 434 Papilomavírus bovino 4, 77t
aviário, 73 74 Vírus da rinotraqueíte aviária, 327 328, Vírus da febre hemorrágica boliviana. Papilomavírus bovino 7, 77t
355 Avihepadnavirus, 552 Avihepatovirus, 478, 479t Ver vírus Machupo Vírus da estomatite papular bovina, 159t, 172 173
Avihepatovirus A. Veja vírus da hepatite de pato Vírus da doença de fronteira, 70t, 137, 526t, 538 539 Vírus da parainfluenza bovina 3
características clínicas e epidemiologia, 538 características clínicas e epidemiologia, 350
diagnóstico, 539 patologia e patogênese, 538 539 diagnóstico, 350 patologia e patogênese, 350
prevenção e controle, 539 vírus da doença de prevenção e controle, 350 351
Borna (BDV), 58, 71, 381 385 Bornavirus aviário ,
385 387 classificação, 381 382 características clínicas Parvovírus bovino, 256
e epidemiologia, 382 384 diagnóstico, 385 Poliomavírus bovino, 242
Vírus sincicial respiratório bovino, 23t, 353
354 características clínicas e
epidemiologia, 353
Índice 571
diagnóstico, 354 Vírus da Academia de Ciências da Califórnia, 434 Vírus Chapare, 426t, 433 434
patologia e patogênese, 353 354 prevenção e vírus da encefalite da Califórnia, 412t vírus Características dos vírus, 7 10, 7t
controle, 354 Camelpox, 159t, 168 170 vírus Canarypox, 158 Herpesvírus quelonídeo 5, 190
Vírus da rinite A bovina, 479t, 483, 489 vacinas vetoradas de vírus Canarypox, 95 Câncer. Quimioterapia, alvos virais, 103
Vírus da rinite B bovina, 479t, 483, 489 Veja Vírus oncogênicos Herpesvírus canino 1, 202 Parvoviroses de frango e peru, 256
Encefalopatia espongiforme bovina (BSE), 142t, Adenovírus canino 1 Vírus da anemia de galinha, 265.266
557, 558f, 563 564 forma atípica, 564 características clínicas e epidemiologia, 265.266
características clínicas e epidemiologia, 563 564 diagnóstico, 266 organização do genoma, 261f
diagnóstico, 564 patologia e patogênese, 564 características clínicas e epidemiologia, 221 patogênese e patologia, 266 prevenção e controle, 266
prevenção e controle, 564 diagnóstico, 222 patogênese e patologia, 221
222 prevenção e controle, 222
Astrovírus de galinha, 506 507
Vírus da diarreia viral bovina (BVDV), 4t, 5, 18, Adenovírus canino 2, 221 222 Vírus da anemia infecciosa de galinha, 137
20, 21f, 59, 69, 70t, 99 100, 115f, 122, Circovírus canino, 265 Vírus Chikungunya, 6, 511 512, 515 516
137 138, 526t, 539 543 características Coronavírus canino, 436t, 448 449 Paramixovírus quirópteros, 329
clínicas e epidemiologia, 539 541 infecção em vacas Vírus da cinomose canina, 4t, 15, 23t, 54, 64, 69, Cordopoxvírus, 162
gestantes, 540 541 infecção persistente em 72, 138, 329, 345 348 Doença debilitante crônica (CWD), 565 566
bezerros e doença da mucosa, 528 características clínicas e epidemiologia, 345 346 Circoviridae, membros de, 259 262
diagnóstico, 347 348 patologia e patogênese, 346 347, Circovírus, membros de, 262 265
infecção pós-natal em bovinos não prenhes, 347f prevenção e controle, 348 Herpesvírus canino, Circovírus Veja também vírus específicos
540 70t Vírus da gripe canina, 142t, 407 408 Kobuvírus vírus aviários, 263
diagnóstico, 542 canino 1, 494 Vírus do minuto canino, 256 Papilomavírus classificação, 259
patologia e patogênese, 541.542 infecções canino, 238 239 Vírus da parainfluenza canina 5, 352 vírus suínos, 263 265
pós-natais, 541 infecções pré-natais e Parvovírus canino 1. Veja Vírus minuto canino Parvovírus replicação, 261 262
persistentes, 541.542 doenças das canino 2, 4t, 15 16, 251 253 características clínicas e propriedades virion, 259 261
mucosas, 542 prevenção e controle, epidemiologia, 251 diagnóstico, 252 patogênese e Vírus da peste suína clássica, 13 14, 69, 70t, 138,
542.543 vírus da febre hemorrágica patologia, 252 prevenção e controle, 252 253 526t, 543 544
brasileira. Veja as características clínicas e características clínicas e epidemiologia, 543
epidemiologia do vírus Sabia' Vírus Breda, 460 diagnóstico, 544 patologia e patogênese, 543
diagnóstico, 460 461 patologia e 544 prevenção e controle, 544 vírus Cocal, 368
patogênese, 460 prevenção e controle, 461 Budgerigar estudo de coorte, epidemiologia, 134 vírus da
inexperiente doença poliomavírus, febre do carrapato do Colorado, 316 Coltivírus,
300, 301t, 304 membros, 316 herpesvírus columbid
Pneumovírus canino, 354 355 1 , 198 Vírus do ectiema contagioso/dermatite
Coronavírus respiratório canino, 444, 449 Vírus pustular contagiosa. Veja vírus Orf
da artrite encefalite caprina, 137, 294 características
241 242 clínicas e epidemiologia, 294 diagnóstico, 294 295
Vírus Buffalopox, 169 patogênese e patologia, 294 prevenção e controle,
vírus Buggy Creek, 520 521 295 Herpesvírus caprino 1, 202 204 Herpesvírus
Bundibugyo ebolavirus. Veja vírus Bundibugyo vírus caprino 2, 210 Capripox, 95 Capripoxvirus, 164 Período de contágio, definição, 132
Bundibugyo, 373, 374, 376, 377 Bunyavirus, 48, 68, 72 165, 167, 173 Lesão cardíaca mediada por vírus, 69 Copiparvovirus, 245 246, 257 Coronavirus, 15
73, 138, 140, 412t. 70 Cardiovirus, 478, 479t, 488 489 Cardiovirus A, 16, 49, 51 52, 54, 63, 66, 118 121, 138, 144 145,
Veja também vírus específicos 479t Cardiovirus B, 479t, 488 489 Cardiovirus C, 479t, 438t. Veja também classificação de vírus
classificação, 411 413 tipos 488 489 Carp edema virus , 159t Edema da carpa/ específicos, 435 439 tipos de gênero e
de gênero e membros doença do sono koi poxvirus, 174 Carp picornavirus membros Bafinivirus, 461 Coronavirus, 444 461
Hantavírus, 415 417 1, 494 Carp pox herpesvirus, 213 Estudo de caso Torovirus, 459 460
Nairovírus, 417 418 controle, epidemiologia, 134 Caviid herpesvirus 2,
Orthobunyavirus, 418 421 208 Cercopithecine herpesvirus 1, 205 206
Flebovírus, 421 424 Cercopithecine herpesvirus 5, 209 Cercopithecine
replicação, 415 propriedades herpesvirus 9, 205 Cervine adenovírus, 224 225 replicação, 442 444
virion, 413 415 calicivírus cetáceo, 498 morbilivírus cetáceo, 348 349 propriedades do virion, 440 441
Bunyavírus, 412t vírus do peixe-gato do canal. Veja Ictalurid herpesvirus Cosavirus, 478 Cottontail coelho
1 Chapare vírus da febre hemorrágica. Veja vírus herpesvirus, 77t Cottontail coelho
C Chapare papilomavirus, 77t Cowpox virus, 159t, 169
Vírus Cache Valley, 412t, 421 Coxsackie B virus, 481 Coxsackievirus, 22
Calicivirus, 63, 94 95, 497. Veja também classificação Coxsackievirus e receptor de adenovirus
de vírus específicos, 498 tipos de gênero e (CAR), 36 Coxsackievirus B, 23t CPE .
membros Lagovirus, 502 503 Norovirus, 503 Consulte Efeito citopático (CPE)
Vesivirus, 503 506
Características da doença de
história do estudo, 497 Creutfeldt Jakob, 558, 560,
replicação, 500 501 566 variantes da doença, 557 558, 560, 566
572 Índice
Vírus da febre hemorrágica da Crimeia-Congo, 139t, 412t, vírus da anemia de galinha, 266 Vírus da febre do Vale do Rift, 423
418 Crocodile poxvirus, 159t, 174 Estudo vírus da peste suína clássica, 544 vírus Vírus da peste bovina, 344
transversal, epidemiologia, 134 CTL. Consulte Linfócitos T da hepatite do pato, 493 rotavírus, 314 316 alfavírus
citotóxicos (CTL) Vírus da encefalite equina oriental, 514 515, salmonídeos, 518
522 523 Vírus Sendai, 351 352
Cuevavirus, 374 vírus ebola, 380 ensaios sorológicos, 122 127
Culicoides, 357 358 microscopia eletrônica, 111 112 vírus imunodifusão em gel de ágar, 126
Cutthroat trout virus, 547, 551 Cyprinid da encefalomiocardite, 483, 488 herpesvírus ensaios imunoenzimáticos, 123 124
herpesvirus 1, 213 214 Cyprinid eqüino 1, 203 vírus da arterite equina, 471
herpesvirus 2, 213 214 Cyprinid vírus da anemia infecciosa equina, 292 vírus ensaio de inibição de hemaglutinação, 125 126 ensaio
herpesvirus 3, 191, 213 214 Cyprinivirus, 191 da gripe equina, 400 de imunofluorescência, 123 ensaio de imunoglobulina
Cytomegalovirus, 190, 208 Efeito citomegalopático M, 126 ensaio de neutralização, 124 sensibilidade e
(Citomegaloviruses, 59, 137 CPE), 18 19, 61, Vírus da lebre marrom europeia, 502 503 especificidade, 128 129, 129t amostras de soro, 123
62f, 124 Linfócitos T citotóxicos (CTL), 89 calcivírus felino, 505 506 coronavírus entérico
felino, 448 vírus da imunodeficiência felina,
293 vírus da leucemia felina, 288 vírus da Western blot, 125
panleucopenia felina, 250 vírus da febre aftosa, Ensaio XMAP, 126 127, 127f vírus
D 486 487 herpesvírus gálico 2, 198 da varíola, 167 coleta e transporte de
DC. Consulte Deerpox virus de sequenciamento do genoma, 122 vírus da varíola amostras, 109 110, 111f suid herpesvirus 1, 207 208
células dendríticas (DC), 159t caprina, 167 avaliação bruta, 110 111 vírus da gripe suína, 402 vírus da doença
Partícula interferente defeituosa (partícula DI), vesicular suína, 490 vírus da gastroenterite transmissível,
propriedades, 44 45 retrovírus 455 457 astrovírus do peru, 509 tipo D símio retrovírus,
“defeituosos”, 75 Deltacoronavírus, 436t 281
Deltapapillomavirus, 235 Deltaretrovirus, 275, 283 Vírus Hendra, 341
284 Célula dendrítica (DC), imunidade adaptativa, 83 vírus J das terras altas, 520 523
84 Dengue vírus, 23t, 24, 96, 525, 535 536 Dengue histopatologia, 110 111 nível
vírus 1, 526t Dengue vírus 2, 526t Dengue vírus 3, 526t individual ou de rebanho, 106 vírus Vírus da encefalite equina venezuelana, 522
Dengue vírus 4, 526t Dependoparvovírus, 245 246, 256 da bronquite infecciosa, 445 vírus da 523
Dhori vírus, 409 410 Diagnóstico, infecção viral Vírus da doença infecciosa da bolsa, 323 vírus da Vírus do Nilo Ocidental, 534 535
peste equina africana, 312 vírus da peste suína africana, necrose pancreática infecciosa, 324 interpretação Vírus da encefalite equina ocidental, 522 523 Diarréia
180 vírus Akabane, 419 herpesvírus alcelaphine 1, 211 212 de achados laboratoriais, 116 122 isolamento e induzida por vírus, 66 Dicipivírus, 478 microarranjo de
detecção de antígeno imunoensaio enzimático, 115 116, cultura, 112 113 enzima que eleva a DNA, diagnóstico, 121 síntese de DNA, inibição viral, 64
115f, 117f imunocromatografia, 116 coloração por lactato desidrogenase, 471 65 vacinas de DNA, 91t, 96 97 vírus de DNA, 8, 27 28, 36
imunofluorescência, 113 114 coloração imuno-histoquímica, 38, 48, 74, 76, 89, 145, 175, 182 Dobrava-Belgrade virus,
114 115 Vírus Lassa, 431 432 vírus 416 dsDNA virus, 8 Duck astrovirus, 506 507 Duck
da doença de pele irregular do gado bovino, 167 atadenovirus A, 225 Duck hepatite virus, 77t, 492 493
vírus da coriomeningite linfocítica, 431 vírus maedi- classificação, 492 493 características clínicas
visna, 296 e epidemiologia, 493 diagnóstico, 493 patologia e
Vírus Marburg, 380 patogênese, 493 prevenção e controle, 493 parvovirose
vírus da hepatite do camundongo, 436t, 452 do pato, 257 vírus da peste do pato. Veja Anatid herpesvirus
Vírus da doença de Newcastle, 338 1 vírus da enterite viral do pato. Ver herpesvírus Anatídeo
detecção de ácido nucleico, 116 122 1 Dyothetapapillomavirus, 238 239
Microarray de DNA, 121
vantagens e limitações da reação
em cadeia da polimerase, 120 121 detecção
vírus da encefalomielite aviária, 492 vírus de produto de amplificação,
da gripe aviária, 406 118 120, 118f
Vírus de Berna, 435, 460 461 amplificação isotérmica, 121
vírus da língua azul, 310 vírus da princípios, 116 121 ortoreovírus, 307
doença de fronteira, 539 herpesvírus ovino 2, 211 212 vírus da
Vírus da doença de Borna, adenomatose pulmonar ovina, 280
385 coronavírus bovino, 436t, 449 450 vírus circovírus suíno 2, 265 parvovírus suíno, 254 vírus
da febre efêmera bovina, 362 herpesvírus da síndrome reprodutiva e respiratória suína, 473
bovino 1, 200 herpesvírus bovino 2, 201 tescovírus suíno 1, 491 princípios e objetivos, 107t E
vírus da parainfluenza bovina 3, 350 vírus vírus da doença do bico e pena de psitacídeos, 263 Vírus da encefalite equina oriental, 139t, 519 520
sincicial respiratório bovino, 354 encefalopatia vírus da doença hemorrágica do coelho,
espongiforme bovina, 564 vírus da diarreia viral 502.503 vírus da raiva, 366 justificativa, 106.109 características clínicas e epidemiologia, 519 522
bovina, 542 vigilância regional, nacional e internacional, 106.109 diagnóstico, 522 523 patologia e patogênese, 522
prevenção e controle, 523
Vírus Breda, 435, 436t, 460 461
adenovírus canino 1, 221 222 vírus da Vírus Ebola, 6, 25 27, 136, 139t, 146 147, 373 380
cinomose canina, 347 348 parvovírus
canino 2, 252 vírus da artrite-encefalite características clínicas e epidemiologia, 376 378
caprina, 294 295 diagnóstico, 380
Índice 573
patologia e patogênese, 378 379 prevenção e estudo de caso controle, 134 Vírus Epstein Barr, 23t, 77t
controle, 380 patologia e patogênese, 379f estudo de coorte, 134 Herpesvírus equino 1, 202 204
Echovirus 1, 23t Período Eclipse, 21 Ectromelia estratégias de controle características clínicas e epidemiologia, 202 203
virus, 159t, 170 Eel picornavirus 1, 494 Eel virus, influências do padrão da prática de produção diagnóstico, 203 patologia e patogênese, 203 prevenção
372 Egg drop syndrome virus, 225 226 Elapid 1 animal, 152 controle de vetores de e controle, 203 204 Herpesvirus eqüino 2, 190 191, 212
bornavirus, 381 382 Vírus El-Arroyo, 426t Diagnóstico artrópodes, 150.151 higiene e saneamento, Herpesvirus eqüino 3, 204 Herpesvirus eqüino 4, 204
por microscopia eletrônica (EM), 110 111 contagem 150 quarentena, 151 vacinação, 151.152 Herpesvirus eqüino 5, 212 Herpesvirus eqüino 6, 204 Equid
direta de partículas, 42 herpesvírus elefante, 208 estudo transversal, 134 investigação de herpesvírus 7, 212 Herpesvírus equino 8, 204 Herpesvírus
209 ELISA. Consulte Ensaio imunossorvente ligado causação de doenças, 134.135 doenças equino 9, 204 Vírus do aborto equino. Consulte Herpesvírus
a enzimas (ELISA) virais emergentes, 141 determinantes genéticos equino 1 Herpesvírus do aborto equino 5 herpesvírus, 4t
capacidades de vírus, 142.146 mutação, 144 Adenovírus equino 1, 218 219, 223 Adenovírus equino 2,
conceito de quase-espécie de evolução, 144 218 219, 223 Alfaherpesvírus equino, 202 204 Alfavírus
equino, 514 515 Vírus da arterite equina (EAV), 70t, 464t,
467 471
hospedeiro e determinantes ambientais

Vírus Elsey, 313 bioterrorismo, 147
EM. Veja microscopia eletrônica (EM) mudança ecológica, 147
Vírus da encefalomiocardite cruzamento de barreira de espécies, 146
características clínicas e epidemiologia, 488 147 recombinação
diagnóstico, 488 patologia e patogênese, 488 recombinação intramolecular, 145 146 rearranjo,
prevenção e controle, 488 vírus da 146 erradicação, 152 153 distribuição geográfica e características clínicas e epidemiologia, 468 469
encefalomiocardite 1 (EMCV-1), 488 vírus da variação genética de vírus, 135 aspectos de imunidade, diagnóstico, 470 patologia e patogênese, 469 470
encefalomiocardite 2 (EMCV-2), 488 países livres de 141 estudo de rebanho de longo prazo, 134 modelagem prevenção e controle, 470 471 vírus do exantema coital
doenças endêmicas, 485 países com, 485 486 Retrovírus matemática, 135 investigação e ação de surtos eqüino. Ver Herpesvírus equino 3 Coronavírus equino,
de ovelha Jaagsiekte endógeno (enJSRV), 281 Célula 142t, 451 452 Vírus da encefalose equina, 312 313
endotelial, interações de vírus, 57 58 Herpesvírus de Herpesvírus equino 1, 70t Vírus da anemia
elefante endoteliotrópico. infecciosa equina, 4t, 291
fase inicial, 149 fase

intermediária, 149 150 fase tardia,
150 princípios de prevenção, controle características clínicas e epidemiologia, 291
Veja Elefantídeo Herpesvirus e erradicação, 147 148 fontes de dados de diagnóstico, 292 patogênese e patologia, 291 292
Endpoint titulation, quantification of virus, 44 vigilância, 148 149 diagnósticos, prevenção e controle, 292 vírus da gripe equina,
enJSRV, 281 Enteric astroviruses, 106 109 modos de sobrevivência de vírus na 398 400 características clínicas e epidemiologia,
508 509 Enteric coronaviruses, 66 Enteric virus natureza, 399 diagnóstico, 400 patologia e patogênese, 399
infections, 66 67 Enterovirus, 51 52, 55 400 prevenção e controle, 400 vírus da gripe
Enterovirus, 478, 479t, 489 Enterovirus A, 479t equina 1 , 398 Vírus da gripe equina 2, 398
Enterovirus B, 479t Enterovirus C, 479t 137 141 Morbillivírus eqüino. Ver vírus Hendra Papilomavírus
Enterovirus D, 479t Enterovirus E, 479t infecção aguda autolimitada, 137.138 vírus equino, 77t, 236 Pegivírus equino, 142t vírus da
Enterovirus F, 479t Enterovirus G, 479t animais, 142t transmissão transmitida por rinite A equina, 479t, 483, 491 vírus da rinite B equina,
Enterovirus H, 479t ENTV. Veja Vírus do tumor artrópodes, 138.141 infecção persistente, 138 491 vírus da rinopneumonite equina. Veja Herpesvírus
nasal enzoótico (ENTV) sazonalidade e impacto da prática de manejo equino 4 Sarcoide equino, 237 238 Erradicação,
animal, 141 transmissão vertical, 138 vírus doença viral, 152 153 Erbovírus, 478, 479t, 491
zoonóticos, 139t Erbovírus A, 479t Eritroblastose aviária, 278 Viremia
associada a eritrócitos, 55 Eritroparvovírus, 257
Eritroparvovírus, membros de, 257 Estridild passarinho
transmissão, 135 137 nascido EF Eurasian H5N1 virus, 389, 407 408
transmissão horizontal por Eurasian H5Nx virus, 405 Eurasian swin
via aérea, 136 transmissão virus, 392 Eurasian African H5N1 virus, 65 European
Vírus envelopados, 39, 40f, 63, 63f Vírus de por artrópode, 136 veículo comum, 136 brown hare virus
tumor nasal enzoótico (ENTV), 280 281 Ensaio contato direto, 136 iatrogênico, 136 contato
imunossorvente ligado a enzima (ELISA), diagnóstico, 115 indireto, 136 nosocomial, 136 zoonótico,
116, 115f, 117f, 123 124, 278, 288, 314 315, 136 transmissão vertical, 137 ensaios de
338, 455 457, 487, 564 Efemerovírus, 361 362 vacinas, 135
Epidemiologia, 131 132 cálculo da taxa de
incidência, 133 taxa de morbidade, 133 taxa de mortalidade,
133 prevalência, 133
Doença epizoótica, definição, 132

Vírus da doença hemorrágica epizoótica, 142t, 313
Epsilonpapilomavírus, 235
Epsilonretrovírus, 284 285
574 Índice
Vírus da lebre marrom europeia (continuação) diagnóstico, 167

características clínicas e epidemiologia, 502 Mecanismos de lesão fetal de vírus, 69 vírus patogênese e patologia, 165 166 prevenção e
diagnóstico, 502 503 patologia e patogênese, e síndromes direcionados, 70t Filovirus, 49, controle, 167
502 prevenção e controle, 503 54, 68, 72 73, 120, 146 147, 373. Veja também vírus Vírus Golden Gate, 425, 434 Goose
específicos hemorrhagic polyomavirus (GHPyV), 242 Goose
Vírus Everglades, 521 522 classificação, 373 374 vírus parvovirus, 256 Growth. Veja Replicação
Vírus exóticos, 137 da doença Ebola, 376 380 replicação, do vírus Guanarito, 139t, 433 coronavírus de cobaia,
Astrovírus extraintestinais, 509 510 376 propriedades virion, 374 376 454 Gyrovirus, 259 membros de, 265 266
Flavivirus, 10, 24, 39 40, 55, 63, 68, 96,
F 139 140, 146 147, 526t. Veja também classificação
Insônia familiar fatal, 566 de vírus específicos, 528 tipos de gênero e
Nidovírus Fathead Minnow, 461 membros Flavivirus, 531 537 Pestivirus,
Herpesvírus Felid 1, 205 538 544 replicação, 531 propriedades virion, 528 531
Parvoviroses felinas e caninas, 69 Flexal virus, 426t Febre aftosa vírus, 23t, 24, 28, 97, H
Calicivírus felino (FCV), 23t, 142t, 497, 500f, 505 506 Vírus H1N1, 5 6, 389
Vírus H2N2, 393 394
características clínicas e epidemiologia, 505 Vírus H3N2, 393 394
diagnóstico, 505 506 patogênese e patologia, Vírus H3N8, 390 392
505 prevenção e controle, 506 Vírus H5N1, 393 394
Vírus H7N3, 393 394
Coronavírus felino, 4t, 24, 436t 142t, 483 488 Vírus H7N7, 393 394
Coronavírus entérico felino características clínicas e epidemiologia Vírus H7N9, 393 394
características clínicas e epidemiologia, 446 447 bovinos, 484 485 Vírus H9N2, 393 394
diagnóstico, 448 patogênese e patologia, 447 448 distribuição, 483t H10N8, 398
prevenção e controle, 448 suínos, 485 Herpesvírus haliotídeo 1, 213, 215 216
diagnóstico, 486 487 Poliomavírus de hamster, 242 243
Vírus da imunodeficiência felina, 4t, 292 infecção humana, 487 488 Aquisição de vírus, 412t
características clínicas e epidemiologia, 292 patologia e patogênese, 486 prevenção Hantavírus, 68, 139t, 146 147
diagnóstico, 293 patogênese e patologia, 293 e controle, 487 Vírus do Novo Mundo, 416 417
prevenção e controle, 293 Vírus Fort Morgan, 520 521 Vírus do Velho Mundo, 416
Adenovírus de aves 1, 226 Hantavírus, 411, 412t, 413
Vírus da peritonite infecciosa felina, 444, 446, 448f Vírus da peste aviária, 4t Vírus do fibroma de lebre, 159t
características clínicas e epidemiologia, Vírus da varíola aviária, 17 18, 95, 158, 159t, 163 164 Vírus auxiliar, 44 45
446 447 diagnóstico, 448 patogênese e patologia, 447 Vacinas vetoriais de vírus da varíola aviária, 95 96 Hemaglutinação, quantificação de vírus, 42
448 prevenção e controle, 448 Fox encefalite, 4t Ensaio de inibição de hemaglutinação, diagnóstico, 125 126
Vírus amigo, 289
Papilomavírus Fringilla, 240 Hemaglutinina, distribuição do subtipo em aves, 390t
Kobuvírus felino 1, 494 Adenovírus A de sapo, 226 227 Sistema hemopoiético, infecção viral de,
Vírus da leucemia felina (FeLV), 70t, 77t, 285 290 Vírus do sapo 3, 182, 186 68 69 Enterite hemorrágica de perus. Veja o adenovírus 3
da Turquia
-síndromes associadas, 287.288 G
supressão da medula óssea, 287 Vírus da víbora do Gabão, 381 382 Vírus Hendra, 4t, 23t, 63, 139t, 340 341
características clínicas e epidemiologia, 285.286 Herpesvírus Gallid 1, 190, 195 196 características clínicas e epidemiologia, 340 341
diagnóstico, 288 vírus da leucemia murina, 288.289 Gallid herpesvirus 2, 78 diagnóstico, 341 patologia e patogênese, 341 prevenção
neoplasia, 286.287 patogênese e patologia, 286.288 características clínicas e epidemiologia, 197 e controle, 341
prevenção e controle, 288 diagnóstico, 198 patogênese e patologia, 197
198 prevenção e controle, 198 Vírus Henipah, 146 147
Henipavirus, 334, 340 Hepacivirus,
Morbilivírus felino, 349 Gallivírus, 478 525 528, 545 Hepadnavirus, 14
Vírus da panleucopenia felina, 15 16, 70t Gallivírus, 482 15, 78 Vírus da hepatite B, 552
características clínicas e epidemiologia, Gamacoronavírus, 436t, 437 438 Vírus da hepatite C, 5 6 Vírus da
249 Vírus do herpes gama, 146, 209 210 hepatite D, 553 554 Vírus da
diagnóstico, 250 Gamaretrovírus, 285 hepatite delta. Veja vírus da
patogênese e patologia, 249 250 prevenção e Entrada de vírus no trato hepatite D Vírus da hepatite E, 547 cepas animais,
controle, 250 251 gastrointestinal, 51 52 551 organização genômica, 548f humano, 548
Papilomavírus felino, 238 239 Parvovírus infecção viral, 66 67 relações filogenéticas, 549f relação entre cepas
felino, 4t, 23t Vírus da rinotraqueíte Terapia gênica, vetores virais, 103 104 de mamíferos
felina. Veja Felid herpesvirus 1 Feline Sarcoid, Deleção de genes e vírus quiméricos, 91t
239 Feline sarcoma virus, 77t Fer- Sequenciamento do genoma, diagnóstico, 122
de-Lance virus, 327 328, 339 340 Ferlavirus, Síndrome de Gerstmann-Straussler-Scheinker, 566
membros de, 339 340 Ferret coronavirus, 444, Seiva de vírus, 511 512, 515 vírus da hepatite E, 550f
449 Vírus associado a guelras (GAV), 467f suíno, 548 551
Vírus da varíola caprina, 159t, 164 Hepatovírus, 478
167 características clínicas e epidemiologia, 165 166 Vírus herpes simples, 17 18
Índice 575
Herpes simplex virus 1, 23t, 190, 206 Vírus Epstein Barr humano, 212 invasão subepitelial e disseminação linfática, 54, 55f
Herpesvirus, 19 20, 41, 50, 52 54, 58 59, 61 64, 68, Vírus da hepatite E humana, 548 alterações ultraestruturais nas células, 48
74, 76, 89, 95, 114, 137 138. Ver também Herpesvírus humano 1 (HHV-1), 192f viremia, 55 56, 56f
vírus específicos alcelaphine herpesvirus HHV-1, 192f
1 , 210 herpesvírus anatídeo 1, 195 herpesvírus HHV-4, 190 191 Vulvovaginite pustulosa infecciosa bovina
bovino, 212 herpesvírus canídeo 1, 202 herpesvírus HHV-5, 190 (IBPV) vírus, 13 14
caprino 1, 202 204 herpesvírus cercopitecino 9, HHV-8, 190 191 Vírus da rinotraqueíte infecciosa bovina, 13 14, 70t
205 classificação Vírus da imunodeficiência humana (HIV), 4t, 5, 23t
Veja também herpesvírus bovino 1
Vírus da gripe humana, 408 Vírus da bronquite infecciosa
Rinovírus humano 14, 23t características clínicas e epidemiologia, 444
Alloherpesviridae, 191, 213 216 Hunivírus, 478 diagnóstico, 445 patologia e patogênese, 444
Subfamílias Herpesviridae Vírus da síndrome do hidropericárdio, 225 445 prevenção e controle, 445
Alphaherpesvirinae, 190, 195 Reações de hipersensibilidade, mecanismos virais, 71
Betaherpesvirinae, 190, 208 Vírus da doença infecciosa da bolsa, 320 323
EU
Gammaherpesvirinae, 190 191, características clínicas e epidemiologia, 322

209 212 Transmissão iatrogênica, 136 diagnóstico, 323 patogênese e patologia, 322
Malacoherpesviridae, 191, 213 216 Vírus Ibaraki, 313 323 prevenção e controle, 323 sorotipos, 321
herpesvírus ciprinídeos, 213 214 Conceito de iceberg, infecção viral, 48f 322 vírus da hepatite infecciosa canina. Veja
herpesvírus elefantes, 208 209 Ichtadenovírus, 217 218 adenovírus canino 1
herpesvírus equídeos, 204, 212 Herpesvírus ictalurídeo 1, 213
herpesvírus felino 1, 205 herpesvírus Ictalurivírus, 191
gálidos, 195 198 vírus herpes simplex ICTV. Veja Comitê Internacional de Vírus da necrose hematopoiética infecciosa, 371
1, 206 herpesvírus ictalurídeos 1, 213 Taxonomia de vírus (ICTV) Vírus da necrose pancreática infecciosa, 323 325
características comuns da infecção, Iltovírus, 195 características clínicas e epidemiologia, 324
194 195 herpesvírus murídeos, 209 vírus Prevenção e escape imunológico, evasão do diagnóstico, 324 patogênese e patologia, 324
oncogênicos, 76 78 herpesvírus ostreid 1, estado antiviral do vírus, 90 interferências prevenção e controle, 324 325 Vulvovaginite
215 216 herpesvírus ovino 2, 201 de apoptose, 89 defesas de citocinas, 90 pustulosa infecciosa. Ver herpesvírus bovino 1 Vírus
gammaherpesvírus primata, 212 213 prevenção de linfócitos T citotóxicos, 89 da anemia infecciosa do salmão (ISAV), 408 409
propriedades de, 192t replicação, 193 194 silenciamento de genes, 90 interferência de
herpesvírus salmonídeos, 214 215 herpesvírus células natural killer, 89 desligamento da
suid, 206 208 propriedades de vírions, 191 193 síntese de proteínas e ácidos nucleicos, infecção, 142t
Vírus da gripe A, 23t, 25 27, 113
89 Vírus da gripe C, 23t
Resposta imune. Veja imunidade adaptativa; Vírus da gripe, 16, 27 28, 41, 44 45, 48, 59,
Imunidade inata; Imunidade passiva Lesão 62 65, 120, 139t, 141
Vírus Highlands J, 520.521 imunomediada, mecanismos virais, 71 Imunocromatografia, Imunidade inata, 79 83 vias
características clínicas e epidemiologia, 520.521 diagnóstico, 116 Coloração por imunofluorescência, de apoptose, 64 interferons
diagnóstico, 522.523 patologia e patogênese, 522 diagnóstico, 113 114, 114f, 362 Ensaio de imunoglobulina
prevenção e controle, 523 M, diagnóstico, 423, 432, 522 523, 534 535 classes, 80 81
Coloração imuno-histoquímica, diagnóstico, 114 115, indução de produção, 80 81 ações de
Vírus da gripe aviária de alta patogenicidade (HPAI), 115f Imunossupressão, indução de vírus, 69 interferon tipo I, 80 81, 80f
389 390 Taxa de incidência, cálculo, 133 Doença do corpo de células assassinas naturais, 81 83
Hiram rabdovírus, 372 inclusão de serpentes, 61 62 Período de Mecanismos de interferência de RNA, 90
Histopatologia, diagnóstico, 110 111 incubação, definição, 132 Infecção Receptores do tipo Toll, 65 66, 80 81
Vírus da cólera suína, 4t Interferons
Hokovírus, 257 vias de apoptose, 64
Transmissão horizontal classes, 80 81 indução de
aéreo, 136 produção, 80 81
transmissão por artrópode, 136 veículo alterações citopáticas, 61 64 Mecanismos de interferência de RNA, 90
comum, 136 contato direto, 136 interações de células endoteliais, 57 58 ações de interferon tipo I, 80 81, 80f
iatrogênico, 136 contato indireto, 136 vias de entrada, 50 52 trato gastrointestinal, Comitê Internacional de Taxonomia de
nosocomial, 136 transmissão vertical, 51 52 vias diversas, 52 vias respiratórias, Vírus (ICTV), 15
137 zoonótico, 136 50 51 pele, 52 interações de macrófagos, Iotatorquevírus, 267
56 57, 57f interações de monócitos, 56 Classificação
57, 57f disseminação de nervos, 58 de iridovírus, 182, 184t vírus
alterações não citopáticas, 64 65 etapas de peixe, 187 tipos de
Fatores fisiológicos de resistência/ obrigatórias, 50t excreção de infecção sem gênero e membros
suscetibilidade do hospedeiro que afetam, excreção, 59 mecanismos, 58 59 Linfocistivírus, 182 185
49 50 determinantes fisiológicos, 49 Megalocytivirus, 185 186
Humano, vírus da hepatite da marmota, 77t Ranavírus, 186 187 vírus
Adenovírus humano tipo 2, 37f de molusco, 187 188
Astrovírus humanos, 506 507 propriedades, 177t
Citomegalovírus humano, 23t Isavírus, 392, 408 409
576 Índice
Herpesvírus do sapo de Lucke, 77t Lipídios de membrana, virais, 10
Vírus da ovelha J Jaagsiekte. Veja pulmonar ovina Vírus de luxo, 426t, 432 vírus Menangle, 353 tumores
vírus da adenomatose Doença de pele irregular do vírus do gado, 164 167 mesenquimais, 278
Vírus Jaagsiekte. Veja Vírus da adenomatose características clínicas e epidemiologia, 165 166 Metapneumovírus, 355
pulmonar ovina diagnóstico, 167 patogênese e patologia, 165 166 Metpneumovírus. Veja MHC do vírus da rinotraqueíte
prevenção e controle, 167 aviária. Consulte Complexo principal de
Vírus da encefalite japonesa (JEV), 70t, 96, 139t,
525, 526t, 531 533 histocompatibilidade (MHC)
Vírus da doença de Jembrana, 290 296 Vírus da doença de pele irregular, 159t
vírus Junin, 139t, 433 Linfocriptovírus, 190 191 MHV. Veja vírus da hepatite do rato (MHV)
Vírus da doença de Lymphocystis 1, 185 Síndrome respiratória do Oriente Médio (MERS), 146
K Vírus da doença de Lymphocystis 2, 185 147 MERS coronavírus, 436t, 437 438,
vírus K, 242 Viremia associada a linfócitos, 55 459 Mimivirus, 7 8 Mink calicivirus, 498 Mink entérico
Vírus da Febre da Carélia, 516 Vírus da coriomeningite linfocítica, 23t, 70t, 425 427, astrovirus, 509 Mink enteritis virus, 249 251 Mischivirus,
Kobuvírus, 478, 479t 426t, 427f, 429 431 características clínicas e 478 Mobala virus, 426t Epidemiologia molecular,
Kobuvírus, 482 epidemiologia, 429 430 diagnóstico, 431 patologia e definição, 132 vírus do molusco contagioso, 159t, 168
Koi herpesvírus, 213 patogênese, 430 431 prevenção e controle, 431 características de Monkeypox, 171 Monkeypox virus,
vírus Kunjin, 531 532 159t Viremia associada a monócitos, 55 Mononegavirales,
Kunsagivírus, 478 373 374 Mopeia virus, 426t Taxa de morbidade, cálculo,
Vírus da doença Kyasanur Forest, 526t, 537 Leucose linfóide, 277 278 133 Morbillivirus, 342 Morbillivirus, 51 52, 54, 66, 143
Linfoma felino, 286 287 144 Morfologia, viral, 10 13 Taxa de mortalidade,
eu Lyssavírus, 357 358, 362 368 cálculo, 133 Mosavirus, 478 Mosquito-borne bunyavirus,
Vírus La Crosse, 412t, 413, 421 Vírus 139 140 Mosquito-borne flavivirus, 536 537 Mouse
de elevação da lactato desidrogenase (LDV), 464t, 466f M Hepatite virus (MHV), 23t características clínicas e
características clínicas e epidemiologia, 471 Herpesvírus Macacino 1, 205 206 epidemiologia, 452 453 diagnóstico, 453 454 patologia
diagnóstico, 471 patologia e patogênese, 471 prevenção Macavírus, 190 191 Vírus Machupo, e patogênese, 453 prevenção e controle, 454 cepas,
e controle, 472 Lagovirus, 498 Lambdapapillomavirus, 139t, 433 Imunidade adaptativa de 452 vírus de tumor mamário de camundongo, 77t, 282
238 239 La-Peidad- Vírus de Michoacan-México. macrófagos, 226 interações de 283 vírus de varíola de camundongo. Veja Ectromelia
vírus, 56 57, 57f Vírus Maedi- virus Herpesvirus murino 1, 190, 208 209 Herpesvirus
visna, 137, 295 296 Vírus Main murino 2, 208 209 Herpesvirus murino 4, 210
Drain, 421 Complexo principal de Herpesvirus murino 8, 208 Adenovirus murino 1, 223
histocompatibilidade (MHC), Adenovirus murino 2, 223 Kobuvirus murino 1, 494
Veja rubulavírus suíno imunidade adaptativa, 49, 81 82, 168, 197 Vírus da leucemia murina, 77t, 285, 288 289 Vírus da
Parvovirose de coelho, 255 Febre catarral maligna. Ver herpesvírus leucemia murina E, 23t Norovírus murino, 503
Grande iridovírus da corvina amarela, 185 1 de alcelaphine; Herpesvirus ovino características clínicas e epidemiologia, 503 patologia
Vírus Lassa, 25 27, 139t 2 Mamastrovirus, 506 507 Bornavirus de e patogênese, 503 prevenção e controle, 503 Vírus da
características clínicas e epidemiologia, 431 mamífero 1, 381 382 Polyomavirus parainfluenza murina 1. Ver vírus Sendai Poliomavírus
diagnóstico, 432 patologia e patogênese, 431 de mamífero, 243 Mammarenavirus, 425 427 murino (MPyV), 77t, 78, 242 Muromegalovirus, 190 , 208
432 prevenção e controle, 432 Mammillitis. Ver herpesvírus bovino 2 Vírus Vírus da encefalite de Murray Valley, 526t, 531 532, 535
Mapuera, 352 353 Doença do baço de mármore Mieloblastose aviária, 278 Mielocitomatose aviária, 278
Infecção latente, definição, 61, 72 dos faisões. Veja a Turquia Tumores mieloides/eritróides, 278 Vírus do mixoma, 4t,
Vírus latino, 426t 137, 157 158, 159t, 167 168
Vírus Lelystad, 472
Lentivírus, 6 7, 62 63, 72 73, 273
Lentivírus, 290 adenovírus 3
Leporid herpesvirus 1, 210 Vírus Marburg, 139t, 373, 376 380

Leporid herpesvirus 4, 208 características clínicas e epidemiologia, 376 378
Leporipoxvírus, 168, 173 diagnóstico, 380 patologia e patogênese, 378 379, 378f,
Vacinas de vírus vivos atenuados, 91t, 92 93, 379f prevenção e controle, 380 Mardivirus, 195 vírus da
99 100 doença de Marek, 77t, 78, 191 193, 197, 266
vírus avirulentos em espécies heterólogas, 92 efeitos Ver também Gallid herpesvirus 2 Alfavirus de mamíferos
adversos marinhos, 517 Morbilliviruses marinhos, 348 349 Mason-
vírus contaminantes, 99 100 Pfizer monkey virus, 77t, 281 Mastadenovirus, 217 218,
instabilidade genética, 99 labilidade ao 221 Mayaro virus, 511 512, 516 Measles virus,
calor, 99 gravidez, 100 sub-atenuação, 25, 137, 349 Megalocytiviruses, 185 186 Megavírus, 555
99 mutantes e rearranjados, 93 vírus Megrivirus, 478, 479t Melegrivirus A. Veja o vírus da hepatite
de ocorrência natural, 99 passagem da Turquia
em série em células cultivadas, 92 93
passagem em série em hospedeiros
heterólogos, 93
Vírus Lloviu, 373 374

Vírus Louping doente, 525, 526t, 537
Vírus da gripe aviária de baixa patogenicidade (LPAI),
389 390
Índice 577
N retrovírus P
Nacovirus, 498 retrovírus de transformação aguda, 75 Vírus da doença de Pacheco,
Nairobi sheep disease virus, 70t, 412t retrovírus de transformação crônica, 76 Curva 196 Vírus Palyam, 313
Nairobi sheep virus, 417 418 Nairovirus, de crescimento em uma etapa, 21f O'nyong-nyong Doença pandêmica, definição,
411, 412t, 413 Natural killer cell (células vírus, 511 512, 515 516 Iridovírus de garoupa 132 Pandoravírus, 7 8, 555
NK), 81 83 Natural killer cells matam manchada de laranja, 185 Orbivírus, 299, 301t Panine herpesvirus 2, 209 Papiine
células infectadas por vírus, 82 Nebovirus, 498 Orbivírus, 54, 68, 94 95 , 308 313 Orbivorus, 304
herpesvirus 3, 209 Papillomavirus,
Neoplasia. Veja Vírus oncogênicos Mecanismos Orf virus, 159t, 171 172, 172f Orthobunyavirus, 411,
5 6, 52 54, 59, 74, 76 78, 112 113,
413 Orthohepadnavirus, 552 Orthohepevirus A, 547 118.120.229.231t. 76 78 replicação,
de lesão do sistema nervoso de vírus, 67 68
interações de vírus, 58 Vírus neurotrópicos, 55 Orthohepevirus B, 547 Orthohepevirus C, 547 232 235 e patogênese, 232 235
Neurovirulência, 68 Ensaio de neutralização, Orthohepevirus D, 147 Orthohepevirus, 147.
diagnóstico, 124 Vírus da doença de Newcastle,

4t, 23t, 25, 26f, 336 339
características clínicas e epidemiologia,

337 338 diagnóstico, 338 infecção classificação, 392 394, 393f tipos de
humana, 339 patologia e patogênese, 338 gênero e membros
prevenção e controle, 338 339 vacina, 96 Vírus da gripe A, 398.400 propriedades do virion, 232, 232f
Isavirus, 408 409
Parainfluenza virus 3, infecção de roedores de
história de estudo, 389 laboratório, 349 351 Parainfluenza
transmissão interespécies de influenza A, 391f virus, 18, 114 Paramyxoviridae, 336
Nidovírus, 5 6 determinantes moleculares da Paramyxoviridae família, membros não
vírus Nipah, 341 342 patogênese, 397 398 replicação, 395 397, 395f classificados de, 355 Paramyxovirus, 10, 49, 52 53, 57
propriedades virion, 394 395, 394f, 394t
Vírus NL B3, 434 58, 61 64, 125 126 . Veja também classificação
Vírus Nodamura, 554 de vírus específicos, 328 329, 329t, 330f tipos e membros
Nodavírus de do gênero Avulavirus, 336 Henipavirus, 340
animais aquáticos, 554 Ortopneumovírus, membros de, 353 Metapneumovirus, 355 Morbillivirus, 342 Pneumovirus,
betanodavírus de peixes, 554 vírus respiratório sincicial bovino, 353 354 vírus da 354 355 Respirovirus, 349 replicação, 332 335 membros
Togavírus não-narbo, 13 14 pneumonia de camundongos, 354 pneumovírus não classificados da família Paramyxoviridae, 355
Togavírus não transmitidos por artrópodes, 13 14 canino, 354 355 propriedades de vírus, 329 335, 331f, 333t Parana
Vírus não citocidas, 62 Ortopoxvírus, 160f virus, 426t Parapox virus, 137, 159t Parapoxvirus,
Ortoreovírus, 299, 301t, 304 160f Parechovirus, 478 Parvovirus, 8, 12, 19 20, 27
Alterações não citopáticas em células infectadas por
vírus, 64 65 Ortoreovírus, 306 307 28, 41, 49 52, 55, 66, 95, 246t. Veja também
Hepacivírus não primatas, 526t características clínicas e epidemiologia, 307 classificação de vírus específicos, 245 246 tipos de
Vacinas de vírus não replicantes, 91t, 93 diagnóstico, 307 patogênese e patologia, 307 gênero e membros Amdoparvovirus, 255 Bocaparvovirus,
efeitos adversos, 100 prevenção e controle, 307 256 Dependoparvovirus, 256 Protoparvovirus, 249 de
virions inteiros inativados, 93 primatas não humanos, 257 replicação, 247
Orthoretrovirinae, 276 279
proteínas virais purificadas, 93 249 propriedades do virion, 246 247 Pasivirus, 478
Norovírus, 498 Oscivírus, 478 Passeriforme 1 bornavirus, 381 382 Passeriforme 2
Norovírus, 5 6, 118 120 Oseltamivir (Tamiflu), 41
bornavirus , 381 382 Passerivírus, 478 Passerivírus, 482
Vírus suíno norte-americano, 392 Osteopetrose aviária, 278 Imunidade passiva, 88 89, 451 Imunização passiva,
Transmissão nosocomial, 136 Ostreavírus, 213 princípios, 102
Novirhabdovírus, 357 358, 370 Herpesvírus Otarina, 212 213
Herpesvírus de ostra 1, 213, 215 216
O microvariantes, 142t
Vírus Ockelbo, Surto. Veja Epidemiologia Lentivírus
516 Odocoileus adenovirus 1. Ver ovinos/caprinos, 293 294 Herpesvírus ovino
Cervine adenovirus 2, 210 características clínicas e epidemiologia,
Okavirus, 438t Oliveros virus, 426t 210 211 diagnóstico, 211 212 patogênese e patologia,
Omsk hemorrhagic fever virus, 526t, 211 prevenção e controle, 212 Vírus da pneumonia
537 Oncogenic herpesvirus, 146 progressiva ovina.
Oncogenic virus, 76 78, 77t
Ver vírus Maedi-visna Vírus

adenovírus, 78 do adenocarcinoma pulmonar ovino (vírus
bases celulares da neoplasia, 74 Jaagsiekte), 77t características
hepadnavírus, 78 herpesvírus, 78 clínicas e epidemiologia, 279 280 diagnóstico, 280
papilomavírus, 76 78 poliomavírus, patogênese e patologia, 280 prevenção e controle, 280
78 poxvírus, 78
Vírus da adenomatose pulmonar ovina, 280

578 Índice
Patogenicidade, definição, 47 detecção de produto de amplificação, 118 120, história do estudo, 157 158
Receptor de reconhecimento de padrões, 119f amplificação isotérmica, 121 princípios, gama de hospedeiros e distribuição geográfica, 159t,
80 81 PCR. Veja Reação em cadeia da polimerase (PCR) 116 121 quantificação de vírus, 42 43 162 vírus oncogênicos, 78 replicação, 161
Pegivirus, 525 162 propriedades do virion, 158 161, 160t
Pegivirus, 525, 545
Percavirus, 190 191 Poliomavírus, 74, 76, 229 230 vírus
Perch rhabdovirus, 372 aviários, 241 242 vírus bovinos, Vacinas com vetor de poxvírus, 95
Perhabdovirus, 357 358, 372 243 animais de laboratório, 242 Prevalência, cálculo, 133
Infecção persistente 243 vírus oncogênicos, 78 primatas, Adenovírus de primatas, 223 224
definição, 71 73 242 semelhança com papilomavírus, Alfaherpesvírus de primatas, 205 206
sobrevivência viral na natureza, 241 propriedades, 240 241 Calicivírus primata, 498
138 vírus da peste equina peruana, 313 Gamaherpesvírus de primatas, 212 213
vírus Peste des petits ruminants, 344 345 Pestivirus, Poliomavírus de primatas, 242 243
525, 544 Pestiviruses, 62, 64 66 PFU. Consulte Circovírus suíno, 473 Prions, 557 558, 559t
Unidade formadora de placas (PFU) Circovírus suíno 1, 259 encefalopatia espongiforme bovina,
Circovírus suíno 2, 142t, 261, 264 563 564
Phlebovirus, 411, 413, 415 características clínicas e epidemiologia, 264 doença debilitante crônica, 565.566
Phocid herpesvirus 1, 208 diagnóstico, 265 patogênese e patologia, 264 classificação, 558.559 doenças humanas,
Phocine morbillivirus, 348 349 Pichinde 265 prevenção e controle, 265 citomegalovírus 566 propriedades, 559.560 replicação,
virus, 426t Picobirnaviruses, 319, 325 suíno. Veja Suid herpesvirus 2 560.562 scrapie, 562.563 encefalopatias
espongiformes esporádicas, 564
propriedades do virion, 319 320 encefalopatia do vison transmissível, 565
replicação, 320 Picornavirus, 8, Deltacoronavírus suíno, 142t, 436t, 458
24 25, 25f, 28 30, 33, 38, 42, 48, 62 63, 81, 94 95, 145, Enterovírus suíno, 137
479t. Vírus da diarreia epidêmica suína (PEDv), 137, 142t, Proboscivírus, 190, 208
Ver também vírus específicos 436t, 457 Microarrays de proteínas, 127
vírus da encefalomielite aviária, classificação Vírus da encefalomielite hemaglutinante suína, 437 Protoparvovírus, 245 246, 249
491 492, 478, 479t, 480f vírus da hepatite do 438, 444, 458 Provírus, 35
pato, 492 493 de peixes, 493 494 tipos de gênero Parvovírus suíno, 253 254 Vírus da pseudovaríola, 159t, 170, 172
e membros Aphthovirus, 489, 491 Cardiovirus, características clínicas e epidemiologia, 253 254 Vírus pseudobiológicos, 4t, 23t, 58, 70t, 190
488 489 Enterovirus, 489 Erbovirus, 491 diagnóstico, 254 patogênese e patologia, 254 Veja também vírus do herpes do Sul 1
Teschovirus, 490 491 história de estudo, 477 prevenção e controle, 254 Herpesvírus psitácido 1, 196
replicação, 481 482, 483f vírus não Bornavírus psitaciforme 1, 381 382
classificados, 493 494 propriedades virion, Vírus da síndrome reprodutiva e respiratória suína Vírus da doença do bico e pena de psitacídeo
478 481 primatas não humanos, 494 suínos, (PRRSV), 4t, 54, 464, 472 474 características características clínicas e epidemiologia, 262
489 491 vírus da hepatite de peru, 493 clínicas e epidemiologia, 472 473 diagnóstico, 473 diagnóstico, 263 patogênese e patologia, 262
herpesvírus de pombo. Veja Columbid herpesvirus patologia e patogênese, 473 prevenção e controle, 263 prevenção e controle, 263
1 Pike fry rhabdovirus, 372 Pirital virus, 426t 473 474
Piscihepevirus A. Veja Cutthroat trout virus Vírus Puumala, 412t, 416
Ensaio de placa, quantificação de vírus, 43 44 Coronavírus respiratório suíno, 49, 457
Unidade formadora de placa (PFU), 21 22 Vírus características clínicas e epidemiologia, 457 Q
de efusão pleural, 454 Pneumonia vírus, 17, 354 diagnóstico, 457 458 patologia e patogênese, Vírus da bronquite de codorna, 225
Família Pneumoviridae, 353 457 prevenção e controle, 458 rubulavírus Ensaios quantitativos de vírus, 41 44
suíno, 352 353 tescovírus suíno 1, 490 491 Vírus Quaranfil, 410
características clínicas e epidemiologia, 490 Quaranjavírus, 392, 394 395
diagnóstico, 491 patologia e patogênese, 490 491 Quarentena, controle de doenças, 151
prevenção e controle, 491 Vírus Powassan,
526t Poxvirus, 54, 59, 61 62, 89, 95, 120, 141, R
161 162, 165. Veja também classificação de Coelho coronavírus, 454
vírus específicos, 158, 159t tipos de gênero e Vírus do fibroma de coelho, 157 158, 159t e
membros Avipoxvirus, 163 164 Capripoxvirus, 164 vírus do fibroma de esquilo, 77t
167 Leporipoxvirus, 167 168 Molluscipoxvirus, 168 Características clínicas e epidemiologia
Orthopoxvirus, 169 171 Parapoxvirus, do vírus da doença hemorrágica do coelho, 502
membros não classificados de, 355 171 173 Suipoxvirus, 173 Yatapoxvirus, diagnóstico, 502 503 patologia e patogênese,
Pneumovirinae, 329 330 173 502 prevenção e controle, 503
Pneumovírus, 354 355, 373 374
Pneumovírus, 59, 328 329 Parvovirose de coelho, 255
Vírus comum, 516 Vírus da raiva, 4t, 23t, 58 59, 97, 120, 128, 139t,
Poliovírus, 4t, 5 6, 10, 23t, 24 25, 28 362 363 características clínicas e
Reação em cadeia da polimerase (PCR), 5 6, 20, epidemiologia, 363 365 diagnóstico, 366 países
105 106, 116, 180, 212, 215 216, 229 de distribuição erradicada, 367
vantagens e limitações de diagnóstico,
120 121
Índice 579
Europa, 367 prova experimental, 21 replicação, 30, 31f, 357 358 de

América do Norte, 367 filovírus, 376 flavivírus, 531 importância veterinária e zoonótica, 358t propriedades
doenças humanas, 367.368 reconhecimento de do virion, 358 360
patologia e patogênese, 365.366 prevenção e crescimento em cultura de células, 18 20, 19f, 20f Radinovírus, 190 191, 209 210
controle, 366 países livres de raiva, 366.367 herpesvírus, 193 194 história do estudo, Rinovírus A, 479t
17 20 ortomixovírus, 395 397 papilomavírus, 232 Rinovírus B, 479t
Países enzoóticos com raiva, 367 368 235 paramixovírus, 332 335 parvovírus, 247 249 Rinovírus C, 479t
Vírus semelhantes à raiva, 367 picornavírus, 28 30, 29f, 481 482 poxvírus, 161 162 Ribavirina, 103
Poxvírus de guaxinim, 159t príons, 560 562 reovírus, 305 306 retrovírus, 33 36, Vírus da febre do Vale do Rift (vírus RVF), 68, 70t, 72
Caxumba, 95 34f rabdovírus, 30 33, 31f, 360 361 ronivírus, 464 73, 139t, 146 147, 412t, 421 424, 422f
Guaxinins, 77t 467 síntese de proteínas e ácidos nucleicos, 28 características clínicas e epidemiologia,
Ranavírus, características do iridovírus, 186 187 vírus com deficiência de replicação , 287 421 423, 424f diagnóstico, 423 patologia e
Ranaviroses, 182 Reptarenavirus, 425 427 Reptile calicivirus, 498 patogênese, 423 prevenção e controle,
Ranid herpesvírus 1, 215 Reptilian adenovirus, 226 Respiratory syncytial 423 424
Ranid herpesvirus 2, 215 virus, 63, 334 Entrada de vírus no trato respiratório,
Herpesvírus ranido, 215 50 51 mecanismos de lesão de vírus, 65 66
Vírus da sialodacrioadenite de rato, 436t, 454 Respirovirus, 349 Respirovirus, 336 Reston Vírus da peste bovina, 4t, 342 344
Vírus de rato, 70t ebolavirus. Veja Reston virus Reston virus, 373 características clínicas e epidemiologia, 342 343
Vírus Raven, 377 Reticuloendotheliosis virus, 164 Retrovirus, 14 15, diagnóstico, 344 patologia e patogênese, 343 344
Vírus rearranjados, 96 33 36, 34f, 41, 52 54, 59, 62 65, 137 138, prevenção e controle, 344
Vacinas de DNA recombinante, 93 97 146, 269. Veja também classificação de vírus
expressão bacteriana de antígenos virais, 97 específicos, 270, 270f endogenous, 275 276, 281 tipos interferência de RNA
Vacinas de DNA, deleção de gênero e membros evasão imune por vírus, 90
de genes 96 97 ou mutagênese direcionada ao local, mecanismos, 90
94 Processamento de RNA, inibição viral, 61 62
expressão de vírus heterólogo de antígenos Vírus de RNA, 8, 13, 15 16, 27 28, 33, 42, 48, 74, 80
virais, 95 96 81, 96, 144 145
vírus de DNA, 95 96 Vírus em spray, 531 532, 536
Vírus de RNA, 96 Iridovírus da brema, 185
vacinas de subunidades, Parvovirose de roedores, 254 255
94 vacinas de peptídeos sintéticos, Roedores e morcegos, paramixovírus
97 vacinas de subunidades de não classificados de, 356
proteínas virais, 94 automontáveis Classificação
em VLPs, 94 95 de ronivírus, 463, replicação
Vírus Norwalk recombinante, 500f de 464t, 464 467, 466f, 467f propriedades
Partículas semelhantes a vírus Norwalk do virion, 463 464, 465f vírus associado
recombinantes (VLPs rNV), 11f à cabeça amarela e brânquia, 475 476
Recovirus, 498 Red seabream iridovirus, 185
Reovirus, 23t, 42, 44 45, 48, 61 63, 301t. Rosavírus, 478
Alfaretrovírus, 276 279 Roseolovírus, 190, 208
Veja também vírus específicos Betaretrovírus, 279 283 Vírus do rio Ross, 139t, 511 512, 516
classificação, 300 303 tipos Deltaretrovírus, 283.284 Rotavírus, 5 6, 23t, 51 52, 54, 59, 66, 94 95, 120,
de gênero e membros Epsilonretrovírus, 284 285 143 144, 299 300, 301t, 313 316, 450
Aquareovírus, 304 Gamaretrovírus, 285 características clínicas e epidemiologia,
Coltivírus, 304 Lentivírus, 290 313 314 diagnóstico, 314 316 patogênese e patologia,
Orbívoro, 304 Spumavirus, 297 314 prevenção e controle, 316
Ortoreovírus, 304 vírus oncogênicos
Rotavírus, 304 retrovírus transformadores agudos, 75
Seadornavirus, retrovírus transformadores crônicos, 76 Rotavírus, 304
replicação 304, 305 306, 305f, 306f oncogênese, 274 275 replicação, 33 36, 34f, Rotavírus, 299 300, 301t
propriedades virion, 302t, 303 304 272 274 propriedades do virion, 270 272 Vírus do sarcoma de Rous, 4t, 74 75, 77t, 269,
Replicação, 21 41 neoplasia induzida por retrovírus, 74 76 274 275, 277 278
adenovírus, 36 39, 37f, 220 retrovírus transformadores agudos, 75 retrovírus Rotas de entrada de vírus, 50 52
Vírus da peste suína africana, 176 182 transformadores crônicos, 76 Rhabdovírus, 30 vírus Rubi, 511 512
arenavírus, 428 arterivírus, 464 467 33, 39 41, 48, 58, 61 63, 96. Veja também Rubulavírus, membros de, 352
montagem e liberação, 39 41, 41f astrovírus, classificação de vírus específicos, 357 358, 358t de vírus da parainfluenza canina 5, 352
507 fixação e receptores, 22 24, 23t, 26f peixes, 370, 372 tipos de gênero e membros rubulavírus suíno, 352 353 vírus
birnavírus, 320 mapuera, 352 353
Vírus Wingle, 353
Vírus Tioman, 353
Vírus da doença de Borna, Efemerovírus, 361 362
382 bunyavírus, 415 calcivírus, Lyssavírus, 362 368 S
500 501 coronavírus, 442 444 Novirhabdovírus, 370 Vírus Sabia, 139t, 433
Vesiculovírus, 368 370 Herpesvírus Saimiriine 2, 190 191, 209 210
Índice 580
Herpesvírus Saimiriine 3, 209 Betaretrovírus símio, 281 282 Parvovirose suína, 70t
Sakobuvírus, 478 Enterovírus símio, 494 Vírus da doença vesicular suína, 489 490
Vírus da saladocrioadenite, 454 Vírus da febre hemorrágica símia, 464t, 474 características clínicas e epidemiologia, 489
Vírus Salem, 356 475 diagnósticos, 490 doenças humanas, 490
Salivírus, 478 Vírus da imunodeficiência símia (SIV), 5, 281, 296 patologia e patogênese, 490 prevenção e
Poxvírus das guelras de salmão, 174 controle, 490
Classificação de Retrovírus símio tipo D, 281 vírus
alfavírus de salmão, 517 da varicela símia. Ver Hercopitecine herpesvirus 9 Vírus da varíola suína, 159t
524 características clínicas e epidemiologia, 517 518 Simian virus 5. Ver Canine parainfluenza Sylvilagus floridamus papillomavirus tipo 1, 239
diagnóstico, 518 patologia e patogênese, 518 virus 5 Simian virus 40 (SV40), 78 Simplexvirus,
prevenção e controle, 518 519 195 Unnamed virus, 412t Sindbis virus, T
511 512, 513f, 516 SIV. Veja vírus da Tacaribe virus, 426t
Alfavírus Salmonid 1, 517 imunodeficiência símia (SIV) Taÿ¨ Forest ebolavirus, 374
Alfavírus Salmonid 2, 517 Taÿ¨ Forest virus, 373 Tamiami
Poxvírus das guelras de salmão, 159t virus, 426t Tanapox virus, 173
Herpesvírus Salmonídeo, 214 215 Tatera poxvirus, 159t
Salmonivírus, 191 Pele Taupapillomavirus, 238 239
Vírus do leão-marinho de San Miguel (SMSV), 498, entrada de vírus, 52 Taura syndrome virus, 495
500f, 504 505 mecanismos de lesão de vírus, 67 Taxonomy, viral, 13 16 Tembusu
Santee Cooper ranavirus, 186 Skunk calicivirus, 498 Skunkpox virus, virus, 526t Teratogenic virus , 69
Sapelovirus, 478, 479t Sapovirus, 159t infecção lenta, definição, 72 lentivírus Teschovirus, 478, 479t, 490 491
498 SARS coronavirus. Veja Agudo de pequenos ruminantes. Veja Lentivírus Teschovirus A, 479t Testadenovirus,
grave ovinos/caprinos Vírus da febre hemorrágica da América 217 218 Tetraparvovirus, 257
síndrome respiratória (SARS) do Sul, aspectos clínicos, 433 434 Barreira Tetraparvovirus, 245 246 Thogotovirus,
coronavírus de espécies, atravessando por vírus, 398 Vírus da 394 395, 409 410 Thogotovirus, 392,
Vírus Schmallenberg, 6, 70t, 135, 137, 142t, 412t, necrose do baço e do rim, 185 Viremia da 409 4107 encefalite transmitida por
420 421 primavera do vírus da carpa, 371 372 Sprivivirus, 357 carrapato, encefalite transmitida por
358, 370 Spumaretrovirinae, membros de, carrapato flavivírus, 139 141 vírus
Características clínicas e epidemiologia do 297 Spumavirus, 297 Spumavirus, 35, 270 Squirrel Tioman, 353 TLRs. Veja Receptores do
scrapie, 562 diagnósticos, 563 patologia e fibroma virus, 159t Squirrel poxvirus, 159t, 173 174 tipo Toll (TLRs)
patogênese, 562 prevenção e controle, 563 genomas virais ssDNA, 8 vírus da encefalite de St.
suíno, 207 diagnóstico, 207 208 epidemiologia, 206 207
Escutavírus, 195 patogênese e patologia, 207 prevenção e controle, 208
Seadornavírus, 300, 304, 317 Suid herpesvirus 2, 209 Suid herpesvirus 3, 210 Suid Vírus do mosaico do tabaco, 3, 4t, 5, 11f
Vírus da varíola, 159t herpesvirus 4, 210 Suid herpesvirus 5, 210 Sunshine Togavirus, 13 14, 39 41, 55, 62 64, 68, 138, 145. Veja
Vírus da Floresta Semliki, 55, 511 512 virus, 356 Vigilância. Consulte Suscetibilidade também vírus específicos Alphavirus
Vírus Sendai, 52 53, 351 352 epidemiológica. Consulte resistência/suscetibilidade do membros vírus equinos, 514 515 vírus de salmão, 517
características clínicas e epidemiologia, 351 hospedeiro Vírus SV40, 18, 27 Vírus da hepatite E 524 vírus zoonóticos, 515 524 classificação, 512
diagnóstico, 351 352 patologia e patogênese, suína, 548 551 Vírus da gripe suína, 4t, 400 403 histórico de estudo, 512 replicação, 512 514
351 prevenção e controle, 352 propriedades virion, 512 Togvirus, 39 40 Toll-like
receptors (TLRs), imunidade inata,
Vírus do Vale Seneca, 486, 491
Senecavírus, 478
Vírus de Seul, 412t, 416
Sequências, virais
comparação filogenética de, 16
Soroepidemiologia, definição, 132 65 66, 80 81
Ensaios sorológicos. Consulte Diagnóstico, infecção Torovírus, 435, 459 460
viral Síndrome respiratória aguda grave (SARS), 146 Torque teno sus vírus (TTSuVs), 267 268
147 Síndrome respiratória aguda grave características clínicas e epidemiologia, 267
(SARS) coronavírus, 121, 139t, 143, 146 147, 435 patologia e patogênese, 267 diagnóstico, prevenção
Disseminação de infecção sem disseminação, e controle, 268
59 mecanismos, 58 59 Sheeppox virus, Torque teno vírus (TTV), 111, 266 267
159t, 164 165 características clínicas e epidemiologia, organização do genoma de, 267f
165 166 diagnóstico, 167 patogênese e patologia, Tospovírus, 411, 413
166 167 prevenção e controle, 167 Siadenovírus, 217 Retrovírus “transativadores”, 76
218 Sicinivírus, 478 Sicinivírus, 482 Transcrição, inibição viral, 62
Tradução, inibição viral, 62
características clínicas e epidemiologia, 402 Vírus da gastroenterite
diagnósticos, 402 doenças humanas, 403 transmissível, 23t,
patologia e patogênese, 402 prevenção e 454 características clínicas e epidemiologia,
controle, 402 403 variantes, 401 455 diagnóstico, 455 457 imunidade, prevenção
e controle, 457 patologia e patogênese, 455
Índice 581
Encefalopatia do vison transmissível, 565 passagem em série em células cultivadas, 92 Virion, 138, 182
Encefalopatia espongiforme transmissível. 93 passagem em série em hospedeiros composição química, 8 ácidos
Veja heterólogos, 93 efeitos adversos de vacinas de vírus nucleicos, 8 proteínas, 9 10
Transmissão de Prions, 135 137 não replicantes, 100 vírions inteiros inativados,
transmissão horizontal por 93 proteínas virais purificadas, 93 imunização Virologia, perspectiva histórica, 3, 4t, 5 6
via aérea, 136 transmissão passiva, 102 aves e peixes, 102 vacinas de DNA Virossomos, 98
por artrópode, 136 veículo comum, 136 recombinante Virulência, avaliação
contato direto, 136 iatrogênico, 136 contato viral, 48 definição,
indireto, 136 nosocomial, 136, 150 47 determinantes,
zoonótico, 136 transmissão vertical, 137 expressão bacteriana de antígenos virais, 97 48 49
Tremovirus, 478, 479t Tremovirus A. Veja Vacinas de DNA, deleção Virúria, 59
vírus da encefalomielite aviária de genes 96 97 ou mutagênese direcionada ao local, Interações de células de vírus, 60 65
94 alterações citopáticas em células infectadas por
expressão de vírus heterólogo de antígenos vírus, 61 64
virais, 95 96 alterações não citopáticas em células infectadas

vírus de DNA, 95 96 por vírus, 64 65
Vírus de RNA, 96 Vírus Volepox, 159t
Calicivírus Tulane, 498 vacinas de subunidades,
Vírus do tipo paramixovírus Tupaia (vírus do tipo TPMV), 94 requisitos, 101 Dentro
356 agendamentos, 100.102 Vírus do sarcoma dérmico Walleye, 284 285

Tupavírus, 357 358 vacinas de peptídeos sintéticos, 97 Bornavírus Waterbird 1, 381 382
Iridovírus de corpo avermelhado de pregado, 185 Vírus Vaccinia, 17 18, 24, 64, 139t, 159t, 169 Vírus Wesselsbron, 525, 526t, 535
Adenovírus da Turquia 3, 226 Vírus semelhantes a vaccinia, 169 Vírus do Nilo Ocidental (WNV), 4t, 6, 15, 49, 81, 96, 142t,
Características Valovírus, 498 144, 147, 525, 526t, 531 535
clínicas e epidemiologia do astrovírus da Turquia, Varicelovírus, 191 características clínicas e epidemiologia, 534
508 diagnóstico, 509 patologia e patogênese, Vírus da varíola (varíola), 159t diagnóstico, 534 535 patologia e patogênese,
508 509 prevenção e controle, 509 Transmissão venérea, 52 534 prevenção e controle, 535
Vírus da encefalite equina venezuelana (vírus VEE),
Astrovírus da Turquia 2, 506 507 57, 68, 96, 511 512, 514 515 características Western blot, diagnóstico, 125
Coronavírus da Turquia, 436t, 437 438, 445 446 clínicas e epidemiologia, 521 522 diagnóstico, 522 523 Características clínicas e epidemiologia
Vírus da hepatite da Turquia, 493 patologia e patogênese, 522 prevenção e controle, 523 do vírus da encefalite equina ocidental, 520.521
Vírus da meningoencefalite da Turquia, 526t exantema vesicular do vírus suíno, 486, 503 504 diagnóstico, 522.523 patologia e patogênese, 522
Torovírus da Turquia, 461 prevenção e controle, 523
Vírus da varicela, 163
Tursiops truncatus, 355 Vírus da brema branca, 435, 436t
Vírus da febre hemorrágica venezuelana. Iridovírus do esturjão branco, 187
DENTRO
Veja a transmissão Vírus Whitewater Arroyo, 426t
Vírus da doença Uasin Gishu, 159t vertical do vírus Guanarito, 136 137 Vírus da doença do gambá trêmulo, 475
Desrevestimento da partícula do vírus, 24 28 sobrevivência viral na natureza, 138
Vírus da Universidade de Helsinque, 425, 434 Exantema vesicular do vírus suíno X
Vírus Upolu, 409.410 características clínicas e epidemiologia, 503 504 Xipapilomavírus, 235
Vírus da doença, 526t, 536.537 diagnóstico, 504 patologia e patogênese, 504 prevenção Ensaio XMAP, diagnóstico, 126, 127f
e controle, 504 Cristalografia de raios-X, 103
DENTRO
Vacinação Vírus da estomatite vesicular Indiana, 369 S

adjuvantes, 98 Vírus da estomatite vesicular New Jersey, 369 Vírus do tumor do macaco Yaba, 77t
idade ótima, 101 Vírus da estomatite vesicular, 30, 31f, 96, 360f, 361, Vírus Yabapox, 173 e
mães, 101 controle de 368 características clínicas e epidemiologia, vírus tanapox, 159t
doenças, 151.152 epidemiologia 368 369 diagnóstico, 369 doença humana, 370 patologia Yatapoxvírus, 173
em ensaios, 135 humanos versus e patogênese, 369 prevenção e controle, 370 Vírus da febre amarela, 4t, 68, 139t, 525, 526t, 536
animais, 90 vacinas de vírus Vírus associado à cabeça amarela e às guelras, 475 476
vivos atenuados Vírus da cabeça amarela (YHV), 467f
efeitos adversos
que contaminam vírus, 99 100 Vírus da estomatite vesicular, 64 Z
instabilidade genética, 99 labilidade ao Vesiculovírus, 368 370 Zaire ebolavirus. Ver vírus Ebola vírus
calor, 99 gravidez, 100 sub-atenuação, Vesivírus, 498 Zika, 6, 525, 536 Alphaviruses zoonóticos,
99 mutantes e rearranjos, 93 vírus de Encefalopatia viral e retinopatia, 554 515 524 arbovírus zoonóticos, 134
ocorrência natural, 99 Vírus da septicemia hemorrágica viral, 370 371 coronavírus zoonóticos, 458 459 vírus
Vacinas baseadas em vetores virais, 91t zoonóticos, 147
Viremia, 55 56, 56f

Virologia Veterinária de Fenner

Enviado por

Direitos autorais:

Formatos disponíveis

Virologia Veterinária de Fenner

Enviado por

Dados do documento

Direitos autorais

Formatos disponíveis

Compartilhar este documento

Compartilhar ou incorporar documento

Opções de compartilhamento

Você considera este documento útil?

Este conteúdo é inapropriado?

Direitos autorais:

Formatos disponíveis

Virologia Veterinária de Fenner

Enviado por

Direitos autorais:

Formatos disponíveis

Machine Translated by Google

Machine Translated by Google

Virologia Veterinária de Fenner

Virologia Veterinária de Fenner

Editado Editores Associados:

por N. James MacLachlan, Stephen W. Barthold, DVM, PhD, Dip ACVP

BVSc, PhD, Dip ACVP Distinguished Professor Emérito Departamento de

Distinguished Professor Patologia, Microbiologia e Imunologia Escola de

Laboratório de Pesquisa Avícola do Sudeste

AMSTERDÃ • BOSTON• HEIDELBERG • LONDRES • NOVA YORK • OXFORD• PARIS

Academic Press é uma marca da Elsevier

Academic Press é uma marca da Elsevier

125 London Wall, Londres EC2Y 5AS, Reino Unido

525 B Street, Suite 1800, San Diego, CA 92101-4495, Estados Unidos

50 Hampshire Street, 5º andar, Cambridge, MA 02139, Estados Unidos

Copyright r 2017, 2011, 1999 Elsevier Inc. Todos os direitos reservados.

têm responsabilidade profissional.

Dados de Catalogação na Publicação da Biblioteca Britânica

Um registro de catálogo para este livro está disponível na Biblioteca Britânica

Dados de Catalogação na Publicação da Biblioteca do Congresso

Um registro de catálogo para este livro está disponível na Biblioteca do Congresso

Para obter informações sobre todas as publicações da

Academic Press, visite nosso site em https://www.elsevier.com

Editora: Sara Tenney

Editor de Aquisição: Linda Verteeg-Buschman

Gerente de Projeto Editorial: Mary Preap

Gerente de Projeto de Produção: Julia Haynes

Datilografado por MPS Limited, Chennai, Índia

Reconhecemos o feito notável que foi a erradicação global da peste bovina, há

Simon Barratt-Boyes, BVSc, PhD, Professor,

xviii Lista de Contribuintes

Colin R. Parrish, PhD, Professor de Virologia, Baker Institute for

Juergen A. Richt, DVM, PhD, Regents Distinguished Professor,

Michael Oglesbee, DVM, PhD, Dip ACVP, Professor e Presidente,

Klaus Osterrieder, PhD, Professor, Diretor Administrativo,

Murphy. O objetivo desta quinta edição do Veterinary Virology

A Natureza dos Vírus

INTRODUÇÃO: UMA BREVE HISTÓRIA DA os primeiros estudos forneceram a definição operacional

Virologia Veterinária de Fenner. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/B978-0-12-800946-8.00001-5 © 2017

4 PARTE | I Os Princípios da Virologia Veterinária e Zoonótica

TABELA 1.1 Momentos Selecionados na História da Virologia

Ano Investigador(es) Evento Ano Investigador(es) Evento

1903 DeSchweinitz e Dorset 1963 Plummer e Waterson Vírus do aborto equino 5

1904 Carre´ e Valle´e 1970 Temin e Baltimore Descoberta do reverso

1905 Transmissão de insetos 1978 Carmichael, Appel e Scott Parvovirose canina 2

1908 Vírus da leucemia aviária 1981 Pedersen Coronavírus felino

1909 Poliovírus 1981 Baltimore Primeiro clone infeccioso de um

1928 vírus da síndrome (PRRSV)

1931 Comprar Vírus da gripe suína 2002 Respiratória aguda grave

1931 surto de síndrome

1933 Dimmock e Edwards Tumpey e Taubenberger vírus da gripe pandêmica

1933 Primeiro isolamento do ser humano ferramentas e software de computador

A Natureza dos Vírus Capítulo | 1 5

6 PARTE | I Os Princípios da Virologia Veterinária e Zoonótica

A Natureza dos Vírus Capítulo | 1 7

TABELA 1.2 Propriedades de microrganismos e vírus unicelulares

Propriedade Bactérias Rickettsias Micoplasmas Clamídia Vírus

Crescimento em meio não vivo 12 1

8 PARTE | I Os Princípios da Virologia Veterinária e Zoonótica

A Natureza dos Vírus Capítulo | 1 9