Mecanismos Envolvidos Na Cicatrização - Uma Revisão

Revista Brasileira de Ciências Farmacêuticas
Brazilian Journal of Pharmaceutical Sciences

vol. 41, n. 1, jan./mar., 2005
Mecanismos envolvidos na cicatrização: uma revisão
Carlos Aberto Balbino, Leonardo Madeira Pereira, Rui Curi*
Departamento de Fisiologia e Biofísica, Instituto de Ciências Biomédicas, Universidade de São Paulo
Unitermos
Os mecanismos envolvidos no processo de reparo de tecidos estão
• Cicatrização
revisados nesse trabalho. O processo de cicatrização ocorre • Leucócitos
fundamentalmente em três fases: inflamação, formação de tecido • Fibroblastos
de granulação e deposição de matriz extracelular e remodelação. • Queratinócitos
Os eventos celulares e tissulares de cada uma dessas fases estão • Plaquetas
*Correspondência: • Fatores de crescimento
descritos e discutidos. Os mediadores químicos estão
Departamento de Fisiologia e Biofísica, • Citocinas
Instituto de Ciências Biomédicas, correlacionados com os eventos do processo de cicatrização e as
Universidade de São Paulo, células envolvidas. Especial ênfase é dada à participação dos
Av. Prof. Lineu Prestes, 1524, Butantan
05508-900 São Paulo, SP, Brasil
fatores de crescimento.
E-mail: [email protected]
INTRODUÇÃO nas séricas que extravasam dos vasos rompidos e por ação
de mediadores inflamatórios pré-formados (liberados prin-
A capacidade auto-regenerativa é um fenômeno cipalmente dos grânulos das plaquetas, mastócitos e termi-
universal nos organismos vivos. Nos organismos nações nervosas periféricas) ou neo-sintetizados
unicelulares, esta restrita à presença de enzimas respon- (eicosanóides e PAF)(Contran et al., 2001). Essas molé-
sáveis pela recuperação de elementos estruturais (como os culas, ao se ligarem a receptores localizados na superfície
constituintes do citoesqueleto, membranas e paredes ce- da membrana das células locais, induzem profundas mo-
lulares) e de moléculas de alta complexidade (como pro- dificações no seu metabolismo, na expressão de genes e
teínas de elevada complexidade estrutural, RNAs e o conseqüentemente em seu fenótipo. Como resposta, obser-
DNA). Em organismos superiores, além destes, também va-se a produção de uma segunda onda de mediadores de
ocorre o reparo de tecidos que pode se dar de duas formas: natureza lipídica (eicosanóides) e peptídica (citocinas,
(1) pela regeneração com a recomposição da atividade fatores de crescimento e neuropeptídeos) e a externali-
funcional do tecido ou (2) pela cicatrização com zação de proteínas de adesão para leucócitos, nas células
restabelecimento da homeostasia do tecido com perda da endoteliais na superfície da membrana voltada para a luz
sua atividade funcional pela formação de cicatriz fibrótica. dos vasos. Além disso, como decorrência do próprio trau-
Danos tissulares de qualquer natureza (física, quími- ma ou da ativação celular, o microambiente tem sua com-
ca ou biológica) desencadeiam de imediato uma série de posição físico-química alterada (baixa tensão de O2, dimi-
eventos que de forma simplista se traduzem como rubor, nuição de pH, presença de espécies reativas de nitrogênio
tumor, calor e dor. Estes sinais resultam da ativação de e oxigênio) sendo esta também uma outra forma de sina-
células nervosas, estromais, vasculares e circulatórias por lização que ativa as células envolvidas no reparo tissular.
estímulos físicos ou por sinalização química feita por estru- Na continuidade do processo, ocorrem no tecido
turas das células rompidas (porções da membrana celular lesado a infiltração de células circulantes (neutrófilos e
e organelas), fragmentos dos elementos inertes dos teci- monócitos) e a migração de células das áreas adjacentes
dos (colágenos, elastinas, fibronectinas, e outros), proteí- como células epiteliais, queratinócitos e fibroblastos. Es-
28 C. A. Balbino, L. M. Pereira, R. Curi
tas últimas, em cooperação com as células locais, anteri- cia de eventos, iniciando-se com a deposição das plaquetas,
ormente ativadas, serão as protagonistas da fibroplasia prosseguindo com sua ativação e posterior recrutamento
(produção de colágeno pelos fibroblastos) e deposição de de novas plaquetas. O resultado dessa seqüência é a for-
matriz extracelular, angiogênese (formação de novos va- mação de um trombo rico em plaquetas, que provisoria-
sos), cicatrização e reepitelização da região da ferida mente tampona a lesão endotelial (Lefkovits et al., 1995).
(Singer, Clark, 1999). Clark (1993) dividiu o reparo em três Esse trombo rico em plaquetas (trombo branco) é rapida-
fases: (1) inflamação, (2) formação de tecido de mente infiltrado pela fibrina, transformando-se em um
granulação com deposição de matriz extracelular e (3) trombo fibrinoso. Logo após, os eritrócitos são capturados
remodelação. Segundo ele, estas não são mutuamente por essa rede fibrinosa e forma-se então o trombo verme-
excludentes, mas sobrepostas no tempo. O reparo comple- lho, principal responsável pela oclusão do vaso sangüíneo
to de tecidos resulta de alternâncias sucessivas de reações rompido (Davies, 1990). Este, além de limitar a perpetua-
anabólicas e catabólicas que têm os leucócitos como um ção da perda de constituintes circulatórios para os
de seus mais importantes protagonistas. Essas células, interstícios celulares, fornece uma matriz preliminar, que
além de suas conhecidas atividades imunes, estão intima- alicerçará a migração das células responsáveis pelo
mente envolvidas com as reações catabólicas de degrada- desencadeamento do processo de reparo. A adesão inici-
ção de tecidos pela produção de proteases e espécies al das plaquetas à superfície lesada ocorre pelas proteínas
reativas de oxigênio e nitrogênio e também com as reações de adesão presentes na sua membrana. As principais de-
anabólicas de formação de tecidos pela produção de fato- las são os receptores da glicoproteína IIb/IIIa (GP IIb/
res de crescimento (Riches, 1996), reponsáveis pela re- IIIa). Esse receptor possui sítios de ligação para o
composição da celularidade regional ou restabelecimento fibrinogênio, fator de von Willebrand, vitronectina,
da sua homeostasia pela formação da cicatriz. fibronectina e trombospondina. Embora seja membro da
família de receptores das integrinas (responsáveis pela
DINÂMICA DAS FASES DO PROCESSO DE interação e adesão célula-célula), a GP IIb/IIIa possui uma
REPARO distribuição restrita sendo encontrada apenas nas
plaquetas e em outras células de linhagem megacario-
Na divisão do processo de reparo em três fases, são cítica. É a proteína mais abundante da superfície plaque-
considerados, prioritariamente, os aspectos macroscópicos tária, com aproximadamente 80.000 cópias por plaqueta
e histológicos predominantes em cada uma delas. Nessa (Wagner et al., 1996), representando 1 a 2 % de todas as
forma de visão e descrição do processo, torna-se secun- proteínas plaquetárias (Jennings, Phillips, 1982). Em segui-
dário o fato de que as características assumidas pela lesão, da, as plaquetas são ativadas por um grande número de
ao longo de sua evolução, resultam da sucessão ou substâncias agonistas presentes na matriz subendotelial e
sobreposição de eventos celulares e tissulares resultantes na corrente sangüínea. O colágeno subendotelial exposto
da ativação celular por mediadores químicos. Assim, na pela ruptura do vaso e a trombina gerada pelos processos
primeira parte desse trabalho, está descrita a dinâmica dos de coagulação são fortes agonistas da ativação e agrega-
eventos responsáveis pela característica de cada uma das ção plaquetárias (Davies, 1990; Lefkovits et al., 1995;
fases e, na segunda, a influência dos mediadores químicos Ambrose, 1996; Amos, 1996). Além disso, a plaqueta ati-
em cada um desses eventos. vada aumenta a ação da protrombinase, que promove
maior produção da trombina, a partir da protrombina, cri-
Fase Inflamatória ando assim, condições para a amplificação da adesão
plaquetária. O ADP liberado das hemácias e grânulos
A maioria das formas de lesão a que os organismos densos das próprias plaquetas é outro elemento amplifica-
vivos estão sujeitos leva a alterações nas junções e/ou nas dor da agregação das plaquetas. Este induz nelas a expo-
células endoteliais. Em alguns casos, ocorre ruptura de sição do receptor GP IIb/IIIa ao fibrinogênio e fator de von
vasos sanguíneos e o extravasamento de seus constituin- Willebrand (Lefkovits et al., 1995; Willerson, 1995; Coe-
tes. Os eventos iniciais do processo de reparo estão, nos lho, 1998). Contribuindo também para a agregação
primeiros momentos, voltados para o tamponamento des- plaquetária, o ácido araquidônico da membrana das
ses vasos. Quase concomitante ao estímulo lesivo, e devido plaquetas em processo de agregação, é convertido em
à influência nervosa (descargas adrenérgicas) e ação de TxA 2 pelas enzimas ciclooxigenase e tromboxane
mediadores oriundos da desgranulação de mastócitos, sintetase. O TxA2, além de forte agonista da agregação
ocorre vasoconstrição como primeira resposta. A injúria do plaquetária, é um potente vasoconstritor e, também, indutor
endotélio (ruptura, fissura ou erosão) dispara uma seqüên- da exposição dos sítios de ligação da GP IIb/IIIa ao
Mecanismos envolvidos na cicatrização: uma revisão 29
fibrinogênio e fator de von Willebrand. A sua forma de las endoteliais e periócitos) são ativadas e passam a
ação, na indução da exposição dos sítios de ligação da GP secretar dentre outros mediadores o GRO-a que é um
IIb/IIIa, difere dos mediadores anteriores por se dar por promotor do processo de diapedese de neutrófilos
mecanismo dependente da mobilização do cálcio (Goebeler et al., 1998). A quimiotaxia de neutrófilos é ain-
intracelular. Outro importante derivado do araquidonato, da sustentada nestes primeiros momentos pelo ENA-78
que é liberado por macrófagos e mastócitos, plaquetas e expresso nas células mononucleares presentes na matriz
outras células ativadas, é o PAF. Este é um ativador impor- provisória. O reconhecimento das três quimiocinas (NAP-
tante de plaquetas e indutor da sua agregação. Como 2, GRO-α e ENA-78) pelos neutrófilos se dá via CXCR2
agonistas da agregação plaquetária, podem também ser presente na membrana celular (Brandt, 2000; Murdoch &
citadas a noradrenalina e a serotonina (Lefkovits et al., Finn, 2000; Rossi, Zlotnik, 2000). O influxo de neutrófilos,
1995; Coller, 1982). Esses mediadores estimulam diferen- nestes primeiros momentos, provavelmente também já
tes cascatas de ativação plaquetária, porém, a via final estará sendo mediado por leucotrienos liberados das célu-
comum a todos é a ativação do receptor da GP IIb/IIIa que las ativadas do trombo provisório.
pela interação com o fator de von Willebrand e o A primeira contribuição de mediadores circulantes
fibrinogênio é o verdadeiro efetor da agregação e ativação para a formação do gradiente quimiotático vem de prote-
plaquetárias. ínas plasmáticas como o Fator de Hageman e o cininogênio
As plaquetas ativadas liberam fatores de crescimen- de alto peso molecular. Da interação entre estas duas
to como o TGF-β e o PDGF, quimiocinas como o CTAP- moléculas é gerada a bradicinina que, além de proprieda-
III e também outras proteínas como fibrinogênio, des vasoativas e nociceptivas (geradoras de dor), é tam-
fibronectina e tromboplastina que são encontradas em bém indutora da metabolização do ácido araquidônico para
seus grânulos. A interação das proteínas dos grânulos eicosanóides. As moléculas desta família possuem impor-
plaquetários com proteínas da matriz extracelular somados tância comprovada em vários fenômenos inflamatórios e
à massa de corpos plaquetários agregados, ao se estabili- dentre eles a atividade quimiotática. Outros produtos oriun-
zarem, formam uma matriz provisória. Esta se torna mais dos da circulação que participam da formação do gradiente
consistente à medida que a fibrina se polimeriza pelas vias são as frações livres do Complemento, principalmente a
intrínsica ou extrínsica da coagulação. C5a. Além da ação quimiotática direta desta molécula, a
Os mediadores liberados pelas plaquetas ativadas, sua ligação a receptores localizados na superfície dos
como TGF-β, PDGF (Dyson, 1990), tromboxanos e PAF mastócitos, ativa-os para a produção de eicosanóides e
se difundem pela matriz provisória formando um gradien- liberação do conteúdo de seus grânulos, composto por
te quimiotático que orienta a migração das células (tanto várias moléculas com atividades pró-inflamatórias. A últi-
da circulação como das regiões adjacentes) envolvidas ma contribuição para a formação do gradiente quimiotático
com a instalação da resposta inflamatória. nestes momentos iniciais da resposta inflamatória são os
Uma vez que os neutrófilos são as células mais abun- produtos da fibrinólise. Durante o processo de formação
dantes no sangue, um número significativo deles é passi- do trombo definitivo, ocorre a proteólise da rede de fibrina.
vamente coletado pelo trombo provisório durante o rompi- Os produtos de sua degradação são fortes agentes
mento dos vasos. Após este extravasamento passivo, os quimiotáticos para leucócitos (Huybrechts-Godin et al.,
neutrófilos migram para a superfície da ferida para formar 1979). À medida que ocorrem as primeiras migrações de
uma barreira contra a invasão de microorganismos e pro- células inflamatórias para o local, o gradiente é
mover o recrutamento ativo de mais neutrófilos a partir dos retroalimentado positivamente. As células que migram em
vasos adjacentes não lesados (Foxman et al., 1997; resposta ao gradiente químico (neutrófilos, monócitos e
Engelhard et al., 1998). Ao final de um dia após a lesão fibroblastos), também, são em sua maioria produtoras de
eles constituirão 50% das células migradas ao local substâncias quimiotáticas com papel destacado para os
(Engelhard, 1998). eicosanóides e, principalmente, para as quimiocinas.
Além dos mediadores liberados durante a agregação A produção e liberação dos mediadores acima des-
plaquetária, o recrutamento de mais neutrófilos é influen- critos são isoladamente insuficientes para o recrutamen-
ciado também por quimiocinas produzidas pelos neutrófilos to de neutrófilos a partir da circulação. A força de arraste
coletados pelo trombo provisório. No interior dessas célu- da corrente circulatória impede seu contato com as pare-
las, o CTAP-III é proteoliticamente convertido em NAP- des dos vasos. Por ação dos eicosanóides (leucotrienos,
2 que, após a conversão, é exportado para o microambiente tromboxanos e prostaglandinas), citocinas (principalmen-
(Brandt et al., 2000). Por influência dos mediadores libe- te IL-1 e TNFα) produzidas por macrófagos, mastócitos,
rados localmente, as células associadas aos vasos (célu- células estromais e outros mediadores, as células
endoteliais dos vasos não lesados são induzidas a expres- receptor CXCR1, além do CXCR2, dos neutrófilos, esta é
sarem em sua membrana proteínas de adesão para capaz de desencadear uma segunda resposta migratória
leucócitos (Gerszten et al., 1999). A expressão de dirigida para a profundidade da ferida (Murdoch, Finn,
integrinas ocorre por externalização das mesmas via cor- 2000). É interessante assinalar que a explosão respirató-
púsculo de Weibel-Palade e/ou pela síntese de novas ria (ou do inglês respiratory burst) depende da interação
moléculas de integrinas, especialmente quando estão pre- da IL-8 exclusivamente com o CXCR1 em detrimento ao
sentes IL-1 e TNFα. Estas, em situações normais encon- CXCR2 (Jones et al., 1996). As próximas células que
tram-se internalizadas e, após a influência destes media- surgem na região são os macrófagos derivados de
dores, são expressas na região de sua membrana voltada monócitos (segundo ao quinto dia) que, ao contrário do
para o leito vascular. Também por ação desses mediado- papel desempenhado pelos neutrófilos, é o elemento mais
res inflamatórios, os capilares de vasos não lesados se crítico na indução do processo de reparo (Di Pietro, 1995).
dilatam. Isto lentifica a circulação sanguínea e diminui a sua Além de auxiliar os neutrófilos na eliminação de
força de arraste permitindo, assim, a marginação dos microorganismos pela fagocitose, após fagocitá-los e
leucócitos e sua ligação às moléculas de adesão expressas processá-los nos fagossomas, apresenta seus peptídios pelo
nas células endoteliais. Na dependência do estímulo, outros complexo maior de histocompatibilidade (MHC) às célu-
tipos celulares podem predominar, desde eosinófilos (rea- las T auxiliares (Riches, 1996; Di Pietro, 1995). Desta
ções de hipersensibilidade) até macrófagos. forma, a fagocitose destas células atua como elo entre o
Com este último evento fica concluída a condição sistema imune inato e o adaptativo. Além disso, é a célula
básica para a migração de células para a região lesada, ou mais eficiente na eliminação de fragmentos teciduais inclu-
seja: (1) existe uma matriz provisória que serve de alicer- sive removendo pela fagocitose os neutrófilos que perde-
ce para a migração celular (tanto a partir da circulação ram função (Newman et al., 1992). Ainda, por influência
como das regiões adjacentes) formada pelos corpos de de ligantes a seus receptores de membrana, os macrófagos
plaquetas agregadas e proteínas dos seus grânulos, prote- produzem e exportam mediadores lipídicos (eicosanóides),
ínas da matriz extracelular e proteínas do sistema de co- mediadores peptídicos (citocinas e fatores de crescimen-
agulação; (2) embebidos nesta matriz há um gradiente de to), outras proteínas (tais como frações do complemento
moléculas com propriedades quimioatrativas com concen- e fatores de coagulação) e enzimas relacionadas ao reparo
tração crescente em direção à lesão que orienta o sentido (tais como colagenases, matriz de metaloproteases). Além
da migração celular, (3) a força de arraste da corrente da ativação por ligantes, os macrófagos podem ser também
sanguínea sobre as células circulatórias está diminuída ativados por alterações físico-químicas do microambiente.
devido à vasodilatação local e (4) estão expressas na su- Nas regiões distais onde os vasos se romperam, o aporte
perfície das células endoteliais, dos vasos não lesados, as de oxigênio fica comprometido em função da formação do
moléculas de adesão que ancoram os leucócitos trombo. O influxo de neutrófilos e macrófagos ativados
circulantes e permitem a sua transmigração pelo endotélio. para esta região aumenta a demanda por oxigênio com
Os neutrófilos oriundos da circulação são as primei- conseqüente elevação das concentrações de ácido láctico
ras células a alcançarem a região inflamada, sendo os ti- e queda do pH. Esta combinação, hipóxia, pH baixo e alta
pos celulares predominantes entre o primeiro e segundo concentração de ácido láctico, ativa o macrófago para a
dias. Sua função principal neste processo é de eliminação produção de fatores de crescimento.
de possíveis microorganismos pela fagocitose. Como a
saturação de mediadores quimiotáticos dirigidos para um Fase Fibroblástica e de Deposição de Matriz
mesmo receptor torna a célula em migração irresponsiva Extracelular
a este e leva à regulação negativa de sua expressão na
membrana (Murdoch, Finn, 2000), os neutrófilos oriundos Com a presença local de macrófagos derivados de
da circulação, após a diapedese, cessam a migração pas- monócitos e a produção e liberação dos mediadores quími-
sando a residir difusamente no coágulo. Isso ocorre porcos produzidos por eles, a migração e ativação de
que, até este momento, as concentrações de NAP-2, fibroblastos é intensificada. Essas células são os principais
GRO-α e ENA-78 (todos ligantes do receptor CXCR2) componentes do tecido de granulação e após a influência
são muito superiores a concentração dos demais dos fatores de crescimento e demais mediadores, deriva-
quimioatraentes. A irresponsividade temporária dos dos principalmente (mas não exclusivamente) dos
neutrófilos pelo receptor CXCR2, é possivelmente supe- macrófagos, são ativadas e migram das margens da feri-
rada pela expressiva e seletiva produção de IL-8 abaixo da da para o seu centro. Isto se dá pela matriz provisória
superfície da ferida. Devido a IL-8 também estimular o formada e seguindo a orientação do gradiente químico de
substâncias quimioatraentes. Com o aumento do número vre”, as células basais próximas à região da ferida, ao
de fibroblastos ativados para a produção de colágeno no perderem a interação com as células adjacentes, são
local, a matriz extracelular começa a ser substituída por um ativadas, adquirem propriedades mitóticas e proliferam em
tecido conjuntivo mais forte e mais elástico. Este proces- direção ao centro da lesão. Na segunda, mesmo quando o
so é denominado de fibroplasia e para a sua eficiência é espaço da lesão está preenchido por tecido de granulação,
necessária a ocorrência em paralelo da formação de no- as margens se movem uma em direção à outra, como se
vos vasos sangüíneos, ou seja, é necessária a neovascu- houvesse uma força de tração invisível (Peacock, 1984).
larização da região. Além da ação direta de fatores de Isto ocorre devido a diferenciação de alguns fibroblastos
crescimento sobre as células da vasculatura, a indução da das margens da ferida para miofibroblastos, portanto, para
angiogênese é, em parte, creditada à baixa tensão de oxi- fibroblastos com capacidade contrátil, a ser discutido em
gênio característica que ocorre no centro de uma ferida mais detalhe adiante.
(Knighton et al., 1981). Com a evolução do processo, a matriz extracelular,
Com a fibroplasia se inicia a formação do tecido de que inicialmente era composta principalmente por proteí-
granulação (por volta do quarto dia) (Guidugli-Neto, 1987) nas derivadas de plaquetas e do plasma, passa por modi-
composto por macrófagos, fibroblastos e vasos neofor- ficações em sua composição. A migração e ativação de
mados que estão suportados por uma matriz frouxa de macrófagos e fibroblastos para a região, somada à presen-
fibronectina, ácido hialurônico e colágeno tipos I e II ça de vasos neoformados, permitem que os componentes
(Guidugli-Neto, 1992). Este tecido é edematoso e carac- da nova matriz extracelular passem a ser localmente pro-
terizado pela presença de muitos espaços vazios, devido à duzidos principalmente por estas células. Os fibroblastos
imaturidade dos vasos, os quais, são extremamente passam a depositar grandes quantidades de fibronectina
exudativos e sangram com facilidade. Ao serem observa- que, embora seja substrato que desempenha outras fun-
dos a olho nu, a superfície deste tecido parece conter ções, basicamente serve para a fixação da própria célula.
muitos grânulos. Na verdade, estes nada mais são que as Outra substância produzida em grande quantidade neste
extremidades rombas de vasos neoformados que estão segundo estágio é o ácido hialurônico, um polissacarídeo
organizados perpendicularmente em direção à superfície glicosaminoglicano não sulfatado com facilidade de se li-
e possuem uma coloração vermelha escura. A neovascula- gar à água, que auxilia na resistência do tecido à compres-
rização é essencial neste estágio porque permite a troca de são. Estas duas substâncias predominam na matriz durante
gases e a nutrição das células metabolicamente ativas as primeiras fases do reparo pois esta combinação propi-
(Eckersley, Dudley, 1988). Sob estímulo de fatores de cia um microambiente eficiente para a movimentação das
crescimento e de outros mediadores, as células endoteliais células, necessárias nesta etapa. À medida que o proces-
do interior de capilares intactos nas margens da ferida so de maturação da ferida avança, a concentração de ácido
passam a secretar colagenase e ativador do plasminogênio. hialurônico diminui e aumenta a síntese de proteoglicanos
Essas substâncias promovem aberturas na membrana ou glicosaminoglicanos sulfatados. Essa modificação na
basal e permite a migração das células endoteliais que, composição da matriz extracelular favorece a fixação e
atravessando a parede do vaso e utilizando como substrato imobilidade das células favorecendo a diferenciação delas
a matriz extracelular provisoriamente produzida, seguem para fenótipos mais maduros. As células endoteliais dos
em direção à região da lesão. Uma vez na região externa vasos neoformados se diferenciam em células de revesti-
do vaso, elas passam pelo processo de diferenciação para mento e os vasos neoformados assumem as característi-
aquisição da capacidade de formação de novos tubos cas funcionais de capilares. Os fibroblastos são as células
capilares. As células endoteliais migratórias formam no que passam por mudanças fenotípicas mais acentuadas.
exterior do vaso um broto capilar que em seguida une-se Do fenótipo de células imaturas migratórias e replicativas
ao capilar de onde eram originárias para o restabele- no início do processo, passam para fenótipo característi-
cimento do fluxo sangüíneo (Rudolph & Ballantyne, 1990). co de células ativamente engajadas na síntese protéica, ou
Todo processo lesivo promove a perda de massa de seja, o seu citoplasma se torna volumoso e apresenta um
tecido. O leito de uma ferida aberta necessita ser preen- retículo endoplasmático rugoso abundante. Com isto, eles
chido e para isto são operadas duas estratégias diferentes. passam a secretar grandes quantidades de colágeno. Este
Na primeira, a própria natureza anatômica da ferida pro- aos poucos substitui os proteoglicanos e a fibronectina até
porciona um estímulo para a migração e proliferação das se tornar o principal componente da cicatriz em formação.
células (fibroblastos, células epiteliais e queratinócitos) a A tensão de oxigênio é um importante mecanismo de
partir das suas margens. Por um fenômeno denominado regulação do processo de reparo. No início do processo, a
por Montesano e Orci (1988) de “efeitos de vizinhança li- baixa tensão servia como estímulo ao macrófago para a
produção de fatores de crescimento, para a migração e lesada, promovem uma dissecação entre esta e a matriz,
proliferação centrípeta das células das margens da ferida porém, às custas de um retardo de velocidade de migração.
e indutor da angiogênese. Já nesta etapa, é necessária uma À medida que a região da lesão vai sendo coberta pelas
alta tensão de oxigênio para a hidroxilação dos resíduos de células epidermais é acionado o mecanismo de “inibição por
prolina e lisina nas cadeias polipeptídicas do colágeno contato”. As células voltam a apresentar o fenótipo original,
montadas no citoplasma dos fibroblastos. Isto é proporci- a membrana basal é refeita e os hemidesmossomos e
onado pela rede capilar neoformada. desmossomos são reconstituídos.
Durante a fixação dos fibroblastos e seu amadureci- Ao final desta etapa, o leito da ferida está totalmente
mento fenotípico para células produtoras de colágeno, o preenchido pelo tecido de granulação, a circulação é
processo de contração da ferida alcança a sua eficiência restabelecida pela neovascularização e a rede linfática está
máxima. Isto ocorre devido à mudança de fenótipo dos passando por regeneração. Lentamente o tecido de
fibroblastos das margens da ferida para miofibroblastos. Em granulação é enriquecido com mais fibras colágenas o que
um processo inicialmente descrito por Gabbiani et al. (1970), começa a dar à região lesada a aparência de cicratriz devi-
os fibroblastos destas regiões marginais começam a exibir do ao acúmulo de massa fibrosa (Guidugli-Neto, 1987).
características funcionais similares às células do músculo
liso. Majno, Joris (1996) relataram que os miofibroblastos Fase de Remodelamento
são células intermediárias entre musculares lisas e
fibroblastos. Apesar de seu mecanismo contrátil estar ain- Por volta do décimo dia, o leito da ferida está total-
da por ser esclarecido, estas células são encontradas alinha- mente preenchido pelo tecido de granulação (Guidugli-
das ao redor de depósitos da nova matriz extracelular, fazen- Neto, 1987), com uma rede capilar atravessado-o e, a rede
do uniões célula a célula e gerando força de tensão. Auxilia linfática em franca regeneração, devido a sua reconstru-
também no processo de contração da ferida o ressecamento ção ter início posterior ao da vasculatura. O tecido de
da sua crosta superficial que durante a desidratação dimi- granulação vai sendo enriquecido com mais fibras de
nui de tamanho e arrasta o tecido a ela aderido. colágeno e começa a adquirir a aparência de massa
O processo de reepitelização da ferida se inicia ime- fibrótica característica da cicatriz. Nesta etapa, surgem as
diatamente após a lesão pelo mecanismo de “efeitos de primeiras fibras de colágeno tipo I (Clark, Henson, 1988).
vizinhança livre”. Células primitivas da camada basal do Com a evolução do processo, acentua-se a deposição de
tecido epidermal possuem potencial mitótico latente. Em colágeno e a maioria das células desaparecem (observa-
tecidos normais, este se encontra inibido pelo contato exis- se a apoptose de fibroblastos e células endoteliais) forman-
tente entre as células pela “inibição por contato”. Com a do finalmente a cicatriz. É consenso atualmente, que a
ocorrência de uma lesão, este mecanismo inibitório desapa- resolução completa de uma ferida, somente pode ser con-
rece e as células entram imediatamente em processo siderada após concluída a maturação e remodelagem da
mitótico. A ineficiência e dificuldade de constatação do matriz extracelular. Este processo ocorre lentamente le-
processo mitótico destas células nas etapas iniciais são vando muitos meses ou às vezes anos e, mesmo assim, uma
devidas à, ainda, inexistência de um substrato adequado para cicatriz cutânea completamente madura possui apenas
isto na região da ferida. Este somente é fornecido quando 70% da resistência da pele normal.
o tecido de granulação alcança o nível da epiderme. Além Os eosinófilos aparecem nas últimas fases da repa-
do fator margens livres, contribui para o processo de ração e presumi-se que podem estar relacionados à pro-
reepitelização EGF cujos mecanismos de ação estão dução de fatores de crescimento (Todd et al., 1991).
detalhadamente descritos adiante. Quando ativadas, as Quando a ferida completou o seu fechamento e os
células epidermais retraem os tonofilamentos intracelulares, microorganismos foram eliminados, os linfócitos constitu-
ocorre a dissolução dos desmossomas intercelulares e na em o subsistema leucocitário mais abundante em feridas
periferia do interior da célula se formam filamentos de humanas (Engelhard et al., 1998). Os linfócitos não so-
actina. Estas alterações liberam-nas da membrana basal e mente são efetores imunes, mas também, produtores de
das células epiteliais adjacentes, permitindo assim, sua fatores de crescimento (Blotnik et al., 1994). De forma
movimentação em direção ao centro da ferida. As células notável, nesta etapa, eles são atraídos para a região da
migram sobre a matriz celular provisória e, durante sua tra- ferida em igual número que os monócitos e, a partir do
jetória, segue depositando quantidades apreciáveis de décimo quarto dia, são os leucócitos que predominam na
fibronectina. A superfície da ferida umedecida e oxigenada região (Blotnik et al., 1994).
é um fator que acelera o processo de migração. Quando A resistência de uma cicatriz é dada pela quantida-
estas células encontram uma crosta recobrindo a região de de colágeno depositada e pela forma com que as fibras
estão organizadas. Quanto maior o número de ligações turas da matriz extracelular) e mediadores lipídicos
covalentes transversais, maior a resistência da cicatriz. (eicosanóides e PAF). Observa-se entre eles uma grande
Quando secretado na forma de tropocolágeno, as ligações diversidade de natureza química, fontes produtoras e for-
transversais das fibras se dão por pontes de hidrogênio. No ma de influência sobre as células. A concentração eleva-
processo de amadurecimento da fibra, as lisinas, da de alguns mediadores da fase de inflamação até a de
hidroxilisinas e lisinas glicosiladas constituintes da molécula remodelação demonstra a existência de interdependência
de tropocolágeno são oxidadas até aldeídos pela enzima destes para um mesmo evento. A redundância de efeitos
lisiloxidase. Estes, após a oxidação, se ligam covalente- também pode ser observada em outras situações. Por
mente com outros grupos aldeídos ou com lisinas não oxi- vezes, a ausência de um determinado mediador é compen-
dadas, o que aumenta a resistência da fibra. sada pelo aumento das concentrações de outro com ativi-
O processo de remodelamento da cicatriz envolve dade semelhante. Por outro lado, alguns mediadores são
etapas sucessivas de produção, digestão e orientação das críticos para um determinado evento e sua ausência termi-
fibrilas de colágeno. A deposição de colágeno é feita a na por comprometer seriamente o reparo de tecidos. As-
princípio de maneira aleatória tendo como orientação a sim, para melhor entendimento do processo como um todo,
organização da fibronectina e dependente da natureza e torna-se necessária a explanação das conhecidas influên-
direção das tensões aplicadas ao tecido. Essas fibras são cias de cada um deles em situações experimentais.
subseqüentemente digeridas pela colagenase, ressinteti-
zadas, rearranjadas de acordo com a organização das fi- Infiltração de neutrófilos
bras do tecido conjuntivo adjacente e lateralmente ligadas (Papel do TGF-β β, MCP-1, MIP2/GRO-α
α, IL-6, IL-8,
por ligações covalentes. Essas ligações são formadas entre IP-10 e IL-10)
moléculas de tropocolágeno no âmbito da fibrila e entre as
próprias fibrilas. Repetições sucessivas da lise, ressíntese, A transmigração dos neutrófilos para tecidos lesados
redirecionamento e religação formam fibras maiores de é um fenômeno precoce do processo de reparo. Ocorre
colágeno e resultam numa configuração mais regular da quase que de imediato após sinalização dos neutrófilos
cicatriz. Isso aumenta a sua resistência devido à organiza- retidos pelo coágulo, macrófagos residentes e células
ção das fibras acompanhar as forças mecânicas a que o estromais. Citocinas (principalmente IL-1 e TNF-α), atu-
tecido está sujeito durante a atividade normal (Clark, ando sobre os receptores das células endoteliais, induzem
1985). a produção de óxido nítrico (NO) bem como a expressão
Ao final desta etapa, os anexos da pele, como de moléculas de adesão para neutrófilos. A expressão das
folículos pilosos e glândulas sofrem regeneração limitada proteínas de adesão é, neste momento, o elemento mais
e a coloração da cicatriz permanece pálida, pois a regene- importante para a migração de neutrófilos. Mesmo estando
ração dos melanócitos é deficiente (Johnston, 1990) e as formado o gradiente químico de moléculas quimio-
cicatrizes são hipo-vascularizadas devido ao desapareci- atraentes, se estas não estiverem expressas na membra-
mento dos neocapilares. na das células endoteliais, a força de arraste da circulação
não permite a adesão e transmigração leucocitária para o
Principais mediadores químicos e seus efeitos no exterior do vaso.
processo de reparo Com relação às substâncias quimioatraentes para
neutrófilos, o PDGF foi o primeiro fator de crescimento
Durante a evolução do processo de reparo, os even- cuja propriedade quimiotática sobre macrófagos,
tos que se sucedem são a infiltração de neutrófilos, infil- neutrófilos e fibroblastos foi demonstrada (Heldin et al.,
tração de macrófagos, fibroplasia e deposição de matriz 2002). Esta família de moléculas é formada por homo ou
extracelular, angiogênese, cicatrização e reepitelização. heterodímeros incluindo PDGF-AA, PDGF-AB, PDGF-
Apesar deles estarem distribuídos nas três fases descritas, BB, PDGF-CC e PDGF-DD (Heldin et al., 2002). Imedi-
suas peculiaridades e particularidades permitem que rece- atamente após a lesão, é liberado em grandes quantidades
bam abordagem individual. Na regulação destes eventos a partir da desgranulação das plaquetas (Breuing et al.,
estão envolvidos mediadores derivados da circulação 1997; Harris et al., 1995; Marikovsky et al., 1993;
(as frações livres do complemento, fatores de coagulação, Matsuoka, Grotendorst, 1989; Ono et al., 1995; Soma et
moléculas do sistema fibrinolítico e hormônios como os al., 1992; Trengove et al., 2000; Vogt et al., 1998) e a sua
esteroidais, tireoideanos e a insulina), cininas (histamina, forma de expressão e de seus receptores sugerem uma
bradicinina e serotonina), mediadores peptídicos forma parácrina de ação (Ashcroft et al., 1997; Beer et
(citocinas, fatores de crescimento, neuropeptídeos e estru- al., 2000, 1997).
Moléculas da superfamília TGF-β, também, partici- de um substrato sólido que sirva de base de sustentação
pam ativamente deste processo. Seus membros compre- para as células. A construção deste substrato é feita pela
endem os TGF-β 1, TGF-β 2 e TGF-β3 e ainda, BMP, lise de constituintes inertes (exemplo, colágeno, integrinas,
inibinas e ativinas (Massagué, Pandiela, 1993). Em mamí- actina e fibronectina) da matriz extracelular seguida de sua
feros, as três isoformas de TGF-β (TGF-β1, TGF-β2 e reposição com características novas. Qualquer descontrole
TGF-β3) são sintetizadas como precursores latentes, usu- no processo lítico, ao invés de benefícios pode resultar em
almente secretados como um complexo ligado à TGF-β- prejuízo à evolução para o reparo. Além disso, as células
binding protein que extracelularmente sofre clivagem inflamatórias ativadas são produtoras de outras substânci-
proteolítica (Roberts, 1998). De todos os membros desta as (como as espécies reativas de oxigênio e nitrogênio)
família, o de importância para a infiltração de neutrófilos com conhecido potencial lítico sobre as membranas celu-
é o TGF-β1 liberado das plaquetas em grandes quantida- lares. Não bastassem essas duas formas de riscos poten-
des imediatamente após a lesão (Assoian et al., 1983). O ciais à integridade tissular, alguns dos mediadores inflama-
TGF-β1 exerce função quimioatraente para neutrófilos, tórios (como os TNFs e TGF-β) podem induzir apoptose
macrófagos e fibroblastos. Além disso, induz vários tipos das células via receptores de morte. Durante a evolução
celulares a produzir mais TGF-β1 o que eleva sua concen- do reparo, alternam-se, de forma harmônica e sincroniza-
tração no foco inflamatório. da, momentos onde a lise predomina sobre a reposição
A família das quimiocinas (citocinas com atividade celular e de matriz extracelular e vice-versa. O mesmo
quimioatraentes sobre leucócitos) é composta de aproxi- ocorrendo com a apoptose e indução mitótica. Existe,
madamente 50 membros que se subdividem em 4 famí- portanto, a necessidade de retroalimentação negativa ao
lias. Apesar da ação das quimiocinas ser mais evidente processo. A IL-10 é um dos mais conhecidos sinalizadores
na quimiotaxia de macrófagos e linfócitos, alguns mem- negativos da inflamação. Acredita-se que ela seja o mais
bros desta família de moléculas como a MCP-1 e o GRO- importante mediador com papel limitador e finalizador da
α ou MIP-2 exercem esta função também sobre os resposta inflamatória. Adicionalmente, ela não só regula o
neutrófilos (Christopherson & Hromas, 2001). Em feri- crescimento ou diferenciação de várias células do sistema
das de camundongos diabéticos db/db tratadas com imune mas também de queratinócitos e células endoteliais
anticorpos neutralizantes para MCP-1 ocorre diminuição (Moore et al., 2001). Picos na presença de seu RNAm
do número de neutrófilos e macrófagos, sugerindo o seu foram encontrados por Ohshima (1998) 60 minutos após
envolvimento direto na infiltração dessas células. O a lesão. Sato et al. (1999) encontraram dois picos de IL-
GRO-α e seu possível homólogo murino (MIP-2) são 10 ao longo da evolução do reparo: o primeiro ocorreu três
importantes reguladores da quimiotaxia de neutrófilos horas após a ferida e o segundo três dias após. Como
(Christopherson, Hromas, 2001). Em feridas por incisão, principais fontes de RNAm de IL-10 foram indentificados
em humanos, o RNAm de GRO-α foi encontrado em os queratinócitos e o infiltrado mononuclear (Sato et al.,
altos níveis um dia após a lesão (Engelhard et al., 1998). 1999). O papel exato da presença do seu RNAm nos
Um outro membro da família das quimiocinas que parti- momentos iniciais da lesão e do segundo pico após três dias
cipa na orientação de neutrófilos para o foco a lesão é a permanece por serem desvendados. No entanto, os efei-
IL-8 (Rennekampff et al., 2000). tos conhecidos da IL-10 sobre os leucócitos sugerem a
A IL-6 é considerada como um mediador fundamen- necessidade de modulação negativa da inflamação nestas
tal em diversas etapas da inflamação (Gallucci et al., etapas. Uma das suas formas de atuação se dá pela inibi-
2000). Dentre os vários efeitos pró-inflamatórios que lhe ção da infiltração de neutrófilos e macrófagos aos sítios de
são atribuídos, os intimamente relacionados ao processo de injúria tissular (Sato et al., 1999).
reparo são, na etapa mais tardia, a indução mitótica de
queratinócitos e, na fase mais precoce, os seus efeitos Infiltração de macrófagos
quimioatrativos sobre neutrófilos (Sato et al., 1999). (Papel do TGF-β β, MCP-1, MIP1-α
α e IL-10)
O processo de reparo tissular, de forma simplista, se
faz pela indução de células lábeis (como exemplo, Macrófagos derivados de monócitos começam a se
fibroblastos, células endoteliais e queratinócitos) para a acumular localmente entre o segundo e o quinto dias após
mitose e da mudança de seus fenótipos de células fixas a lesão, sendo suas funções primárias auxiliar os
para migratórias. No caso dos fibroblastos, além dessas, neutrófilos na fagocitose de microorganismos, debris
também ocorre a mudança de fenótipo para células teciduais, e remover neutrófilos senis. No entanto, a sua
contráteis e secretórias dependendo da etapa. Para que a participação mais relevante na inflamação e reparo tissular
mitose e migração se realizem, é necessária a existência é a produção e liberação local de diversos fatores de cres-
cimento e citocinas, cruciais na maturação da reação in- da superfamília do TGF-β, esses possuem também papel
flamatória e na iniciação do processo de cura da ferida. importante na fibroplasia. Está bem demonstrado que, in
Após a fase inicial do processo inflamatório, a sina- vitro, os TGF-β1, TGF-β2, TGF-β3, são mitogênicos para
lização de moléculas do microambiente sobre as células fibroblastos, mas inibidores da proliferação de várias cé-
endoteliais faz com que esta mude a expressão de molé- lulas incluindo os queratinócitos. Sua ação sobre os
culas da superfície voltada para o leito vascular de forma queratinócitos é paradoxal, uma vez que, de um lado exer-
a facilitar a adesão de monócitos circulantes ao invés dos cem atividade antiproliferativa in vivo e in vitro (Coffey
neutrófilos. Por processo semelhante ao dos neutrófilos, os et al., 1988; Sellheyer et al., 1993) e de outro induz a
monócitos, ao transmigrarem pelas fenestrações entre as expressão de integrinas necessárias para a sua migração
células endoteliais, são ativados assumindo fenótipo de pela matriz extracelular provisória rica em fibronectina
macrófagos derivados de monócitos. Uma vez fora do leito (Gailit et al., 1994; Zambruno et al., 1995). Além disso, as
capilar, estas células são também conduzidas ao local da três isoformas são potentes estimuladores da expressão de
lesão orientada por um gradiente de mediadores químicos proteínas da matriz extracelular além das integrinas
com ação quimioatraente. As moléculas da superfamília do (Massagué, 1990, 1998; Roberts, Sporn, 1996). Além dos
TGF-β (Assoian et al., 1983) e da família das PDGF efeitos sobre a proliferação de fibroblastos, da sua ação
(Heldin et al., 2002) são agentes quimiotáticos para sobre os queratinócitos e a deposição de matriz
neutrófilos e macrófagos. Já, na família das quimiocinas, extracelular, os TGF-βs participam também da diferenci-
somente o MCP-1 compartilha esta propriedade para as ação de miofibroblastos e do processo de angiogênese
duas células (Christopherson, Hromas, 2001). Os mem- (Desmouliere et al., 1993; Roberts, Sporn, 1996; Roberts
bros desta última família que influenciam a migração de et al., 1986).
macrófagos são: o MIP1-α/CCL3 (DiPietro et al., 1998), As ativinas são moléculas pertencentes à superfa-
RANTES (CCL5), MIP1-β/CCL4, I309/CCL1, MCP-1 e mília de TGF-β que regulam vários aspectos do crescimen-
MCP-3. IL-1, IL-6, IL-8 e o TNF-α. Da mesma forma que to e diferenciação celulares em muitos órgãos e tecidos.
para os neutrófilos, a IL-10 possui efeitos inibitórios sobre Elas são encontradas como proteínas diméricas consistindo
a quimiotaxia de macrófagos (Sato et al., 1999). de duas subunidades βA (ativina A), duas subunidades βB
(ativina B) ou subunidades βA e βB (ativina AB) (Massagué,
Fibroplasia e deposição de matriz extracelular 1990). A primeira evidência da participação das ativinas no
(Papel do TGF-β β, ativina, MCP-1, PDGF, CTGF, processo de cicatrização, veio a partir dos estudos de
CYR61, GM-CSF, FGF2, IGFs, IGF-1, NGF) Hübner et al. (1996). Eles demonstraram um aumento
considerável na expressão de ativina A e aumento menor
Com a ativação de macrófagos na região lesada e a de ativina B e de seus respectivos receptores durante o
produção de fatores de crescimento específicos, a matriz processo de reparo de feridas do dorso de camundongos.
extracelular começa a ser substituída por um tecido con- Em estudos de hibridização in situ foi demonstrado que a
juntivo mais forte e mais elástico. expressão do RNAm de ativina βA é predominante no te-
A fibroplasia tem início pela formação de tecido de cido de granulação adjacente ao epitélio hiperproliferativo
granulação no espaço do ferimento, sendo formado por abaixo da crosta, enquanto altos níveis de RNAm de
uma matriz frouxa de colágenos tipo I e II, fibronectina e ativina B, foram detectados na região suprabasal dos
ácido hialurônico contendo macrófagos, fibroblastos e queratinócitos nas margens da lesão (Hübner et al., 1996).
vasos recém-formados e exudativos (Guidugli-Neto, As ativinas inibem a proliferação de queratinócitos e, pro-
1992). Isto ocorre por volta do quarto dia após a lesão, vavelmente, induzem em fibroblastos a expressão do EGF.
onde são observados os novos fibroblastos acumulados Com isso, aumenta de forma considerável o tecido de
misturando-se às neoformações de capilares (Guidugli- granulação (Seishima et al., 1999; Shimizu et al., 1998).
Neto, 1987). Nessa etapa, a sinalização entre as células é Atua também na estimulação da deposição de tecido de
feita por um número maior de mediadores e envolve, além granulação porém de forma mais seletiva que os TGF-βs.
da ativação das células para produção de mediadores, Enquanto estes últimos promovem uma deposição de
também a migração e indução de mitose das células maneira mais geral, as ativinas induzem de forma mais
estromais. Embora nessa etapa a formação de vasos já se pronunciada a deposição de fibronectina e tenascina-C
encontre em curso e possua importante participação, os (Roberts et al., 1986).
mediadores responsáveis pelo seu desencadeamento se- Além das propriedades quimioatraentes do MCP-1
rão discutidos em separado a seguir. sobre monócitos/macrófagos, neutrófilos e células T
Além das atividades quimioatraentes dos membros (Baggiolini, 2001; Christopherson, Hromas, 2001), este
também influencia a expressão de fatores de crescimen- reta sobre as células locais, atua também de forma indireta
to em macrófagos murinos (Low et al., 2001) e sua ação aumentando secundariamente o conteúdo de citocinas e de
sobre fibroblastos induz a síntese de colágeno, aumenta a TGF-b1 na região da lesão (Mann et al., 2001).
expressão de TGF-β (Devalaraja et al., 2000) e da matriz A família dos FGF é composta de 22 membros estru-
de metaloproteinase-1 (DiPietro et al., 1998). turalmente relacionados (Ornitz, Itoh, 2001). Os FGFs
Está também comprovada a participação do PDGF possuem como característica a interação destes com
nesta etapa do processo de reparo. Este fator contribui na heparina e proteoglicanos que os estabiliza da desnaturação
estimulação de fibroblastos para a produção de matriz térmica e proteolítica e limita a sua difusibilidade (Ornitz,
extracelular, estimula a sua proliferação e induz nestas cé- 2000). Esta interação é ainda essencial para a sinalização
lulas a sua mudança de fenótipo para miofibroblastos (Choi de seus receptores (Ornitz, 2000). A maioria dos membros
et al., 1996; Clark, 1993; Heldin, Westermark, 1999). desta família possui um amplo espectro de ação mitogênica.
Membros da família CNN (CYR61/CTFG/NOV) Eles estimulam a proliferação de células de origem
possuem também participação na fibroplasia e deposição mesodermal, ectodermal e endodermal. Sobre esse aspec-
da matriz extracelular. Esta família é composta de 6 mem- to, a única exceção é o KGF (FGF7) que parece ser espe-
bros diferentes que são: (1) CTGF; (2) CYR61; (3)NOV; cífico para células epiteliais e de menor efeito em organis-
(4) WISP-1; (5) WISP-2; e (6) WISP-3. Estas proteínas mos adultos (Werner, 1998). Efeitos demonstrados in vivo
são secretadas contendo 38 resíduos de cisteínas conser- são sugestivos do envolvimento destes fatores de cresci-
vados e organizados estruturalmente de 4 maneiras distin- mento com o processo de reparo, em particular os FGF1
tas. Apesar de estarem mais envolvidas com o desenvol- e FGF2 (Babic et al., 1998). Os FGFs são mitogênicos
vimento e diferenciação embrionária, também estão pre- para vários tipos celulares presentes no tecido lesado, in-
sentes em alguns processos patológicos (Brigstock, 1999). cluindo fibroblastos e queratinócitos (Abraham,
O CTGF é expresso em muitos tecidos e órgãos e as pri- Klagsbrun, 1996). Dentre todos os FGFs, aqueles que vem
meiras evidências de sua participação no processo de demonstrando maior potencialidade de participação no
reparo vieram a partir dos estudos de Igarashi et al. processo de reparo são FGF1, FGF2, FGF4, FGF7 e o
(1993). No processo de reparo, ele estimula diretamente FGF10 (Abraham, Klagsbrun, 1996; Werner, 1998). Em
a proliferação e quimiotaxia de fibroblastos (Bradham et lesão por queimadura em ratos, foi detectada imunorea-
al., 1991). É ainda um potente indutor da ligação das pro- tividade na regeneração da epiderme para o FGF2 que foi
teínas da matriz extracelular (como o colágeno tipo I e acompanhada de melhor regeneração desta, formação de
fibronectina) a seus receptores de integrina (Frazier et al., tecido de granulação e renovação capilar (Kibe et al.,
1996), agindo, assim, como um modulador do TGF-β1 2000). Este fator foi também detectado nas margens de
neste processo (Kothapalli et al., 1997). Tem sido sugeri- queimaduras em humanos (Gibran et al., 1994). A demons-
do que o CTGF possui importante papel na patogênese dos tração da participação do FGF7 no processo de reparo foi
processos fibróticos (Brigstock, 1999). O outro membro feita por Guo et al. (1996). Posteriormente, foi verificado
da família do CNN, a quem vem sendo atribuído papel no que seu RNAm era predominantemente detectado em
processo de reparo é a CYR61 que, também, é promotor fibroblastos da derme e em tecido de granulação de huma-
da quimiotaxia de fibroblastos e aumenta o efeito nos e de camundongos (Marchese et al., 1995; Werner et
mitogênico dos fatores de crescimento sobre estas células al., 1992).
(Kireeva et al., 1996). Em outro estudo ficou demonstra- Os IGFs são potentes estimulantes da mitogênese e
do que a CYR61, além de regular a inflamação e a sobrevivência de muitos tipos celulares e exercem suas
angiogênese, também regula a interação célula-matriz funções de forma autócrina, parácrina e endócrina
extracelular e o remodelamento da matriz após injúria da (Clemmons, 1997; O’dell, Day, 1998). Seus efeitos são
pele (Chen et al., 2001). mediados pela ligação a receptores tirosina quinase que se
Além dos efeitos sobre a proliferação de granulócitos assemelham aos receptores de insulina. Observa-se o
e macrófagos crescem evidências de que o GM-CSF pos- efeito benéfico da administração exógena de IGF-I no
sui papel importante no processo de reparo (Breuhahn et al., reparo de tecidos, particularmente, quando associada a
2000; Mann et al., 2001). Em estudos realizados com ca- outros fatores de crescimento (Lynch et al., 1989). Há
mundongos transgênicos foi demonstrado que o GM-CSF efetivamente expressão de IGF-I e IGF-II em ferimentos
leva a uma melhora substancial na neovascularização e de diversas espécies (Marikovsky et al., 1996; Robertson
formação do tecido de granulação que conseqüentemente et al., 1999; Steenfos, Jansson, 1992). Na pele normal, um
acelera o processo de reepitelização. Ficou demonstrado número diminuto de células expressa receptores para
nestes estudos, que este fator, além de afetar de forma di- IGFs. Porém, todas as células da epiderme e também
macrófofagos e outras células inflamatórias passam a vivo induz angiogênese (Babic et al., 1999; Hutson et al.,
expressá-los entre 1e 3 dias após a lesão (Gartner et al., 1979), juntamente com a CYR61 (Babic et al., 1998). O
1992; Jennische et al., 1987). O IGF-I aumenta a expres- papel do GM-CFS sobre a migração e proliferação de
são da cadeia pró-alfa 1 (I) e da pró-alfa 1 (III) do células endoteliais foi estudado por Bussolino et al. (1989)
procolágeno em cultura de fibroblastos da derme (Ghahary e a demonstração de que FGF1 e FGF2 estimulam a
et al., 1995). angiogênese em vários modelos de ensaios foi descrita por
Está bem demonstrado que a inervação é essencial Risau (1990).
para a cicatrização de feridas (Harsum et al., 2001). O Além das proteínas citadas acima, outros sinaliza-
NGF é um polipeptídeo protótipo da família das dores contribuem para a formação de novos vasos. O
neurotrofinas que são essenciais para o desenvolvimento primeiro deles é o VEGF. Atualmente a família do VEGF
e sobrevivência dos neurônios sensorais simpáticos no inclui o VEGF-A, VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D, VEGF-
sistema nervoso central e periférico (Lewin, Mendell, E e o PLGF. O VEGF-A está sendo identificado como o
1993; Reynolds et al., 1997). Adicionalmente eles possu- principal regulador da vasculogênese e angiogênese duran-
em funções importantes na iniciação e manuntenção da in- te o desenvolvimento (Gale, Yancopoulos, 1999). Os
flamação em vários órgãos, além, da sua ação sobre o macrófagos e os queratinócitos da região em reparo au-
crescimento de nervos. Está sendo agora sugerido que mentam de forma pronunciada a expressão gênica de
este fator participa também do processo de recuperação VEGF-A (Brown et al., 1992; Frank et al., 1995) e seus
de lesões. Esta proposição está baseada no fato de que a receptores estão aumentados nos vasos sangüíneas do
remoção da glândula submandibular de camundongos re- tecido de granulação (Lauer et al., 2000; Peters et al.,
tarda a contração de feridas da pele (Hutson et al., 1979) 1993). A associação destes fatos, por si só, são indicativos
e, que, a lambida da pele aumenta esta contração. Uma fortes de sua participação na angiogênese. Esta hipótese
vez que o NGV é encontrado em grandes concentrações foi recentemente reforçada pela demonstração de que a
na saliva, este efeito atribui-se a ele. Comprovou-se que sua neutralização por anticorpos reduz a angiogênese, a
a administração de NGF acelera a cicatrização de feridas formação de tecido de granulação e o acúmulo de fluidos
em camundongos diabéticos (Li et al., 1980; Matsuda et em regiões que sofreram lesão (Howdieshell et al., 2001).
al., 1998) e a cicatrização de úlceras de pressão em huma- Outro membro da família do VEGF cuja participação
nos (Bernabei et al., 1999). O efeito do NGF sobre a ci- na angiogênese vem assumindo importância é o PLGF. As
catrização de feridas está basedo nos experimentos de células endoteliais dos capilares adjacentes à ferida expres-
Constantinou et al. (1994). Uma elevação na expressão sam PLGF (Failla et al., 2000) e o aumento da sua expres-
de NGF foi encontrada em miofibroblastos do tecido de são parece ter importância funcional. Em camundongos
granulação de feridas de ratos (Hasan et al., 2000). Este knock-out para esta proteína, a angiogênese é defeituo-
também estimula a proliferação e inibe a apoptose de sa (Carmeliet et al., 2000) e no mesmo estudo foi detec-
queratinócitos (Pincelli, 2000) e aumenta a proliferação e tado um sinergismo entre VEGF-A e PLGF.
a expressão de moléculas de adesão de células endoteliais A expressão do HGF e de seu receptor ocorre em
da microvasculatura (Raychaudhuri et al., 2001). É um queratinócitos de lesões da epiderme, e, também, em vá-
potente estimulador da migração de fibroblastos, aumen- rios outros tipos de células dos tecidos de granulação du-
ta a expressão de α-actina e a contração do gel de rante a cicatrização em ratos (Cowin et al., 2001). A pro-
colágeno destas células (Micera et al., 2001). vável importância funcional do aumento de expressão de
HGF é a regulação de uma proteína denominada metalotio-
ANGIOGÊNESE neína (zinco), cuja principal função é a proteção celular
Papel do MCP-1, IL-8, CTGF, CYR61, GM-CFS, FGF2, contra o estresse oxidativo desencadeado pela presença
VEGF-A, PLGF, HGF, Angiopoetinas, GRO-a e IP-10 de metais pesados (tais como cádmio e mercúrio) e res-
ponsável pelo controle do conteúdo de zinco nos tecidos.
A maioria dos mediadores envolvidos na fibroplasia Camundongos transgênicos com superexpressão de HGF
como MCP-1, IL-8, CTGF, CYR61, GM-CFS, FGFs e apresenta aumento do tecido de granulação que é acom-
NGF também possuem atividade angiogênica. O papel do panhado de elevação do número de vasos no local de in-
MCP-1 na angiogênese, dentre outros efeitos, foi demons- cisões cirúrgicas. O aumento do número de vasos é, tam-
trado em estudos com camundongos knock-out para esta bém, parcialmente mediado pelo VEGF-A, uma vez que,
proteína por Low et al. (2001). Recentemente, foi demais tardiamente ocorre aumento de sua expressão (Cowin
monstrado que CTGF promove, in vitro, a proliferação, et al., 2001). Ao contrário, a reepitelização não é afetada
migração e sobrevivência de células endoteliais e, que in pelo aumento da expressão de HGF (Cowin et al., 2001).
As moléculas da família das quimiocinas com influ- 1 (I) e da pró-alfa 1 (III) do procolágeno em cultura de
ência sobre a angiogênese são o GRO-α e o IP-10. A pri- fibroblastos da derme (Ghahary et al., 1995). Outro
meira possui ação indutora e a segunda inibidora. Altas indicativo importante de sua participação nesta fase do
concentrações de GRO-α são encontradas na fase inici- reparo é que, em parte, as feridas de pacientes diabéticos,
al da inflamação onde além da ação quimioatraente apre- tornam-se crônicas devido à sua sua ausência nos
senta ainda papel na migração de queratinócitos e na queratinócitos e fibroblastos da camada basal da epiderme
neovascularização (Engelhardt et al., 1998). Já o IP-10/ (Blakytny et al., 2000). Além disso, tem sido atribuída à sua
CXCL10, é inicialmente detectado em altos níveis em superexpressão, a formação de cicatriz hipertrófica após
várias condições inflamatórias crônicas como a psoríase. queimaduras (Gahary et al., 1995).
Os membros desta família atuam primariamente no recru- O TGF-β é outro sinalizador com participação im-
tamento de linfócitos via receptor CXCR3. Está demons- portante nessa fase. Ele é um mitógeno importante de
trado que o aumento da sua expressão ocorre juntamente fibroblastos. Embora exercendo efeitos inibitórios sobre a
com o da monocina induzida pelo IFN-gama (CXCL9) no proliferação dos queratinócitos, é um potente estimulador
ferimento (Engelhardt et al., 1998). Para determinar o da expressão de proteínas da matriz extracelular e de
efeito da IP-10/CXCL10 na resposta inflamatória in vivo, integrinas (Massagué, 1990, 1998; Roberts, Sporn, 1996).
Luster et al. (1988) projetaram um camundongo que Shah et al. (1994), em experimentos com feridas tratadas
constitutivamente a expressava em queratinócitos. Após com anticorpos neutralizantes de TGF-β1 ou combinações
lesão, estes camundongos apresentaram uma fase infla- de TGF-β1 e TGF-β2, observaram que este tratamento
matória mais intensa que o controle, retardamento na leva a uma redução significativa na deposição de matriz
reepitelização e fase de granulação desorganizada fican- extracelular e à subseqüente cicatrização (Shah et al.,
do, ao final, demonstrado o seu efeito inibitório sobre a 1994, 1995). Uma redução na cicatrização foi também
angiogênese (Belperio et al., 2000). Assim, o IP/CXCL observada em feridas de camundongos tratadas
possivelmente inibe o reparo de feridas pela sua interferên- topicamente com oligonucleotídeos antisense de TGF-β1
cia no desenvolvimento da granulação em tecidos normais. (Choi et al., 1996). Também o uso de antagonistas sinté-
Este efeito pode ser parcialmente resultante de uma ação ticos de TGF-β1 reduz a cicatrização de queimaduras em
inibitória sobre a motilidade de fibrobalastos após ativação porcos e a cicatriz incisional em coelhos (Huang et al.,
por EGF (Shiraha et al., 1999). 2002). Estudos envolvendo a isoforma TGF-β3 apresen-
Mais recentemente, Strieter et al. (1995) demonstra- tam resultados contraditórios. Apesar de Cox (1995) ter
ram que outras quimiocinas CXC, além do GRO-α, pos- demonstrado aumento na deposição de nova matriz pela
suem papel na angiogênese. Eles observaram que as aplicação de TGF-β3 exógena (Cribbs et al., 2002), Ring
quimiocinas que contém sítios Glu-Leu-Arg (ELR) adja- et al. (2000) verificaram que a aplicação de TGF-β 3
cente ao seu primeiro aminoácido cisteína na região NH2 recombinante inibe a cicatrização indicando que este tipo
terminal são potentes promotores de angiogênese. As de TGF-β antagoniza os efeitos das outras duas isoformas
quimiocinas que possuem o sítio ELR além do GRO-α, são (Shah et al., 1995).
o GRO-β (CXCL2), o GRO-γ (CXCL3), CTAP-III, β- A expressão de ativina βA e em menor concentração
tromboglobulina e o NAP-2 (Strieter et al. 1995; Belperio da ativina βB aumenta de forma considerável vinte e qua-
et al., 2000). tro horas após a lesão e permanece em concentrações
elevadas até o final do processo de reparo (Hübner et al.,
CICATRIZAÇÃO 1996; Wankell et al., 2001). Apesar de inibirem a prolife-
β, Ativina, CTGF, IL-6, IL-10)
(Papel de IGF-1, TGF-β ração de queratinócitos, induzem em fibroblastos a expres-
são do EGF e com isto aumentam de forma considerável
A fase final da cura de uma ferida é a maturação e o tecido de granulação (Seishima et al., 1999; Shimizu et
remodelagem da matriz extracelular. É durante essa fase al., 1998). Enquanto os TGF-βs promovem deposição de
que a cicatriz adquire sua máxima resistência tênsil. A tecido de granulação e de matriz extracelular de forma
característica mais marcante desta fase do reparo é a geral, as ativinas induzem de forma mais pronunciada a
grande e acelerada deposição de colágeno na região da deposição de fibronectina e tenascina-C (Roberts et al.,
ferida. Assim, os sinalizadores de importância, de alguma 1986). Em animais transgênicos para a superexpressão de
forma, devem exercer influência sobre os fibroblastos ou ativina βA, a cicatrização apresenta-se com espessamento
sobre as células produtoras de sinalizadores que influen- epidermal e fibrose de derme (Munz et al., 1999). Por
ciam estas. Um desses sinalizadores é o IGF-I e seu efei- outro lado, a pele de camundongos transgênicos com
to conhecido no aumento da expressão da cadeia pró-alfa superexpressão de folistatina (antagonista da ativina βA)
apresenta uma tênue camada de derme e uma subepi- inicialmente descoberto como um poderoso mitógeno de
derme atrofiada. Após lesão, um atraso severo do processo hepatócitos. Na região da ferida, este fator auxilia na re-
cicatricional é observado. Estes resultados são indicativos composição celular e estimula a dissociação das células
do envolvimento das ativinas no evento de cicatrização epiteliais (Comoglio & Boccaccio, 2001). Em experimen-
(Munz et al., 1999). tos in vitro, o GRO-α apresenta intensa atividade
O RNAm do CTGF foi encontrado após um dia de mitogênica para queratinócitos, sugerindo o seu
lesão por Kothapalli et al., (1997) e nove dias após a lesão envolvimento na reepitelização. Porém, acompanhando
por Igarashi et al. (1993). Este mediador, além de possuir este efeito do GRO-α, foi observada redução significati-
propriedades quimiotáticas sobre os fibroblastos (Bradham va na contração da ferida (Rennekampff et al., 1997). O
et al., 1991), modula o conteúdo de TGF-β1 nas regiões efeito do TGF-β1 na reepitelização é aparentemente para-
das feridas (Kothapalli et al., 1997). Mais recentemente doxal. De um lado, tanto in vivo como in vitro inibe a
foram demonstrados seus efeitos sobre a proliferação, proliferação de queratinócitos, o que sugere ser este um
migração, sobrevivência e adesão in vitro de células regulador negativo da reepetilização e de outro induz a
endoteliais (Babic et al., 1999; Shimo et al., 1999), o que expressão da integrina que é fundamental para a migração
sugere a sua participação, também, na angiogênese. De- destas células sobre a matriz provisória rica em
vido às características descritas e a sua detecção em fibronectina (Gailit et al., 1994; Zambruno et al., 1995).
várias etapas do reparo, é provável que este fator de cres- Outros membros da família do TGF-β com participa-
cimento seja fundamental também na formação do tecido ção na reepitelização são as ativinas e as BMPs. A cica-
cicatricial. triz de camundongos transgênicos que superexpressam a
Os efeitos antiinflamatórios da IL-10 discutidos aci- ativina βA é caracterizada por espessamento epidermal e
ma e seu efeito regulador sobre o crescimento e diferen- derme fibrótica. Como possível causa do espessamento
ciação de várias células do sistema imune, queratinócitos epidermal, foi observado aumento de duas a três vezes na
e células endoteliais (Moore et al., 2001) indicam que a sua taxa de proliferação de queratinócitos epidermais. Este
participação no reparo não se restringe à regulação nega- efeito da ativina sobre a proliferação de queratinócitos
tiva da inflamação. Sendo os queratinócitos e o infiltrado pode ser indireto uma vez que esta inibe a proliferação de
mononuclear as principais fontes de RNAm de IL-10 (Sato queratinócitos humanos (Seishima et al., 1999; Shimizu et
et al., 1999), é possível que este exerça funções mais di- al., 1998). A ativina pode estimular os fibroblastos para a
retas também sobre a cicatrização e reepitelização. A iden- expressão de fatores de crescimento, que paracrinamente
tificação de um pico de RNAm de IL-10 nos momentos estimula a proliferação dos queratinócitos. O papel das
iniciais da lesão e (principalmente) de um segundo pico BMPs na reepitelização é contrário ao da ativina. Após o
após três dias são fortes indicativos desta participação. fechamento da ferida, a BMP-6 acumula-se por toda a
camada suprabasal da nova epiderme formada (Kaiser et
REEPITELIZAÇÃO al., 1998). Esta localização sugere sua participação na
(Participação do aumento de FGF2, FGF7, FGF10, diferenciação de queratinócitos que os leva a cessarem sua
EGF, TGF-α α, HB-EGF, NDF, IGFs, NGF, Ativina, atividade mitótica. Esta suposição é reforçada pelo fato de
MCP-1, IL-6, GM-CSF, Leptina, GRO-αα, e da redução que a BMP-6 induz diferenciação de queratinócitos in
de TGF-β β, BMP-6, IP-10) vitro (D’Souza et al., 2001; McDonnell et al., 2001) e,
também, devido aos camundongos que a superexpressam
Com relação à modelagem da matriz extracelular, apresentarem um atraso no processo de reepitelização
quimiocinas como IL-8, RANTES, MIP-1α, MIP-1β e (Kaiser et al., 1998). A inibição da proliferação de
MCP-1, além de suas ações quimioatraentes sobre queratinócitos parece ser necessária para o restabele-
neutrófilos e macrófagos derivados de monócitos, induzem cimento e total diferenciação da epiderme.
a expressão de metaloproteinases em vários tipos de Efeito semelhante ao da BMP-6 tem sido também
leucócitos (DiPietro et al., 1995, 2001; D’Souza et al., atribuído ao TNF. Para avaliar seu papel no reparo, Mori
2001). Exemplos de mediadores relacionados à angiogê- et al. (2002) utilizaram camundongos deficientes de seu
nese e com influência direta sobre as células de revesti- receptor. As feridas destes animais demonstraram aumen-
mento são o VEGF-A e o PLGF. A expressão desses to da angiogênese, reepitelização e do conteúdo de
apresentam-se também aumentada durante a migração de colágeno. As diferenças histológicas foram acompanhadas
queratinócitos (Failla et al., 2000). Outros dois mediado- de aumento na expressão de TGF-β 1, CTGF, VEGF,
res que participam da reconstrução epitelial além de suas VEGFR-1 e VGFR-2. Como a ausência do receptor de
ações angiogênicas são o HGF e o GRO-α. O HGF foi TNF em camundongos facilita a evolução da angiogênese
e reepitelização, é provável que em situações normais este adipócitos, a leptina é produzida também na placenta, es-
exerce papel contrário, ou seja, possui ações inibitórias tômago e glândula mamária, bem como no coração e car-
sobre estes processos. tilagem óssea. Apesar da produção em vários tecidos os
A diminuição de IGF é responsável, pelo menos em valores de leptina circulantes estão mais estreitamente
parte, pela patogênese de feridas crônicas em pacientes relacionados com a gordura corporal. Inúmeros fatores
diabéticos. Isto pode estar relacionado as suas ações so- influenciam a produção de leptina incluindo a alimentação,
bre os queratinócitos e fibroblastos. Esta proteína está insulina, glicocorticóides e testosterona. A administração
ausente na camada basal da epiderme de diabéticos e em sistêmica e tópica de leptina acelera a reepitelização
seus fibroblastos. Mais recentemente foi demonstrado que (Frank et al., 2000) sem influenciar a angiogênese (Ring
o IGF está também ausente nos queratinócitos das bordas et al., 2000; Stallmeyer et al., 2001). A comprovação de
de úlceras de pé de diabéticos (Blakytny et al., 2000). Isso que estes efeitos são mediados via receptor de leptina veio
dificulta a reepitelização deste tipo de lesão além de com- da ineficiência na reepitelização de feridas de camundon-
prometer já a deposição de matriz extracelular. Outro gos diabéticos db/db geneticamente deficientes do seu
mediador que pode ter particular importância na receptor (Blessing et al., 1996; Ring et al., 2000).
reepitelização de feridas em diabéticos é o NGF. A admi- Como discutido acima, a maioria dos membros da
nistração de NGF exerce efeito protetor contra neuropatia família dos FGFs possui um amplo espectro de ação
sensorial (Apfel et al., 1994) e nos queratinócitos de dia- mitogênica. Estes estimulam a proliferação de células de
béticos este fator está depletado (Anand et al., 1996). origem mesodermal, ectodermal e endodermal e também de
Como o NGF é um estimulador da proliferação de vários tipos celulares presentes no tecido lesado, incluindo
queratinócitos e inibidor de sua apoptose in vitro (Pincelli, fibroblastos e queratinócitos (Abraham, Klagsbrun, 1996).
2000), a sua importância para estes pacientes se dá de O FGF7 parece ser o único membro dessa família especí-
forma indireta restabelecendo funções sensoriais e de fico para células epiteliais e de menor potência em organis-
forma direta agindo sobre os queratinócitos. mos adultos (Werner, 1998). O seu receptor de alta afinidade
As ações da IL-6 no processo de reparo não se (FGFR2IIIb) é superexpresso em queratinócitos de feridas
restringem à seu efeito quimioatraente sobre os neutrófilos de humanos e porcos (Danilenko et al., 1995; Marchese et
na fase inflamatória. A diversidade de células no foco da al., 1995). O FGF2 foi encontrado em queratinócitos basais
lesão que expressam IL-6 e seu receptor somada a sua na epiderme de feridas hiperproliferativa e normal (Kurita
presença ao longo de toda a evolução da inflamação suge- et al., 1992). Antoniades et al. (1993) encontraram uma
rem uma participação mais proeminente desta citocina no regulação positiva de FGF1 e FGF2 em queratinócitos da
reparo. Sato et al. (1999) demonstraram que a IL-6 exer- epiderme de feridas de porcos. Estes resultados são de-
ce efeitos mitogênicos sobre os queratinócitos e Gallucci monstrativos de que os membros da família dos fatores de
et al. (2000) demonstraram que em camundongos knock- crescimento derivados de fibroblastos participam em vári-
out para IL-6 o processo de reparo evolui lentamente. as etapas do processo de reparo e possuem papel importan-
Nestes experimentos, a administração tópica de IL-6 te também na reepitelização.
exógena reverte o processo e restabelece a reepitelização. A família do EGF compreende as moléculas cujos
O GM-CSF possui ação mitogênica sobre queratinó- efeitos sobre a reepitelização são mais estudados e carac-
citos (Kawada et al., 1997; Groves, Schmidt-Lucke, 2000) terísticos. Esta família é composta, além do próprio EGF,
e também estimula a migração e proliferação de células também pelo TGF-α, HB-EGF, amphiregulin, epiregulin,
endoteliais (Bussolino et al., 1989). Camundongos que betacellulin, o recentemente descoberto epigen, e as
superexpressam GM-CSF na epiderme (Breuhahn et al., proteínas codificadas pelo vírus Vaccinia e outras
2000) apresentam reepitelização acelerada resultante de poxviroses (Strachan et al., 2001; Tzahar et al., 1998;
aumento da proliferação de queratinócitos (Mann et al., Yarden, 2001). Além das neuroregulins outras proteínas
2001). A concentração elevada de outras citocinas impor- mais distantemente a ela relacionadas como as heregulins
tantes para o reparo das lesões destes animais demonstra e NDF podem também se ligar a alguns receptores de
que o GM-CSF age de maneira direta e indireta pela EGF. Esses fatores de crescimento exercem suas funções
indução da produção secundária de outras citocinas (Mann ligando-se aos receptores de alta afinidade: EGFR/ErbB1,
et al., 2001). HER2/ErbB2, HER3/ErbB3 ou HER4/ErbB4.
A leptina é um hormônio secretado pelos adipócitos A primeira evidência de que o receptor de EGF in-
e produto do gene ob. Possui influência na redução da fluencia o reparo foi obtida por Grotendorst et al. (1989).
ingestão alimentar e no aumento do gasto energético pela A partir dele uma série de estudos clínicos e experimentais
sua ação no hipotalámo (Ceddia et al., 1998). Além dos demonstram efeito positivo do EGF, TGF-α e HB-EGF no
reparo de feridas, sugerindo que endogenamente estes mento prévio da cronologia da lesão, a fim de presumir a
fatores estão envolvidos com o processo de cura das fe- etapa e os prováveis eventos de ocorrência naquele dado
ridas (Greenhalgh, 1996; Schultz et al., 1987; Steed, 1998). momento. A partir dessa análise deve ser eleita qual for-
O efeito do HB-EGF sobre a proliferação de fibroblastos ma de intervenção teria a maior probabilidade de
e queratinócitos foi demonstrado por Marikovsky (1993). potencializar o evento predominante. Ou seja, de nada
Além desta ação, este autor demonstrou um sinergismo adiantaria a administração de potencializadores da migra-
entre o HB-EGF e o IGF I na proliferação de queratinó- ção de neutrófilos, se a análise cronológica da lesão indi-
citos in vitro (Marikovsky et al., 1996). Rappolee et al. car que o momento é de predomínio da reepitelização. Da
(1988) detectaram a presença de RNAm do TGF-a em mesma forma, a administração de estimuladores da migra-
macrófagos isolados de feridas (Rappolle et al., 1988). Em ção de queratinócitos não teria efeito nos momentos inici-
modelo de hibridização in situ, este fator de crescimento ais da lesão.
foi detectado por imuno-histoquímica em eosinófilos de Nos casos de lesões crônicas, os critérios de avali-
feridas de coelhos e de hamsters (Todd et al., 1991; Wong ação são mais complexos. Além da identificação do ele-
et al., 1993). O TGF-α foi também encontrado em quei- mento causal da cronificação, é necessário identificar qual
maduras de ratos, principalmente durante a fase de proli- dos eventos do processo de reparo mais ressente o seu
feração de queratinócitos (Cribbs et al., 2002). Estes re- impacto. Após a remoção do agente causal, os critérios
sultados são demonstrativos da participação deste fator de devem seguir a mesma orientação anterior. Na impossibi-
crescimento durante a reepitelização de lesões cutâneas. lidade de remoção do agente causal, as atenções devem
ser dirigidas para potencializar o evento (ou eventos) que
CONCLUSÃO ele está negativamente influenciando.
O reparo tissular é um processo complexo, que en- LISTA DE ABREVIATURAS

volve a interação entre células estromais e circulatórias
que são ativadas por uma plêiade de mediadores de natu- ADP – Adenosine Diphosphate
reza química diversificada, fragmentos de células e matriz BMP – Bone morphogenetic proteins
extracelular, microorganismos e por alterações físico-quí- CCL 1,4,5 – CC ligand 1,4,5
micas no microambiente da lesão e das áreas a ela CTAP III – Chemokine-connective tissue-activating
circunjacentes. A ativação dessas células as leva a profun- peptide III
das alterações na sua expressão gênica e modificam dras- CTGF – Connective Tissue Growth Factor
ticamente as suas características fenotípicas. A produção CXCL 9 – CXC Chemokine ligand 9
e presença de mediadores protéicos e lipídicos são críticos CXCR 1,2,3 – CXC Chemokine receptor 1, 2, 3
para o processo, uma vez que a migração celular, a indução CYR61 – Cysteine-rich 61
mitótica de células lábeis locais e a produção de matriz EGF – Epidermal Growth Factor
extracelular são eventos centrais. Na sua evolução, alter- ENA-78 – Neutophil-Activating Peptide 78
nam-se harmoniosamente momentos de predomínio de FGF – Fibroblast Growth Factor
reações catabólicas sobre anabólicas e vice-versa. Embo- GM-CSF – Granulocyte Macrophage Colony
ra didaticamente o processo esteja divido em três fases, na Stimulating Factor
realidade elas não são estanques e sim interdependentes GROa – Growth-related oncogene a
e sobrepostas dinamicamente no tempo. Para a evolução HB-EGF – Heparin-binding epidermal growth factor
de cada uma das fases, ocorrem eventos celulares (como HER (ErbB) – Human Epidermal growth factor
migração e transmigração celular), tissulares (como Receptor
vasoconstrição, vasodilatação, angiogênese e formação de HGF – Hepatocyte Growth Factor
tecido de granulação) e metabólicos (como coagulação e IFN-gamma – Interferon-gama
deposição de matriz extracelular). Estes eventos também IGF – Insulin-like Growth Factor
são interdependentes e possuem uma cronologia pré- IL-1,6,8,10 – Interleukin 1,6,8,10
definida. Dependendo da etapa, determinadas células e IP10 – Interferon-inducible protein 10
mediadores possuem relevância mais destacada. Assim, os KGF – Keratinocyte Growth Factor
aspectos centrais aqui abordados devem ser os balizadores MCP 1 – Monocyte Chemoattractant Protein 1
das condutas terapêuticas a serem adotadas quando a MIP 2 – Macrophage Inflammatory Protein 2
intervenção sobre o processo for necessária. Para a NAP 2– Neutrophil-activating peptide 2
otimização da intervenção, torna-se necessário conheci- NDF – Neu differentiation factors
NGF – Nerve Growth Factor ANAND, P.; TERENGHI, G.; WARNER, G.;
NOV – Nefroblastoma overexpressed KOPELMAN, P.; WILLIAMS-CHESTNUT, R.E.;
PAF – Platelet Activating Factor SINICROPI, D.V. The role of endogenous nerve growth
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RANTES – Regulated upon activation of normal T cell
expressed and secreted ANTONIADES, H.N.; GALANOPOUOLOS, T.;
TGF-β - Transforming Growth Factor β NEVILLE-GOLDEN KIRITSY, C.P.; LYNCH, S.E.
TNF-α – Tumor Necrosis Factor α Expression of growth factor and receptor mRNAs in skin
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a revision
ASHCROFT, G.S.; HORAN, M.A.; FERGUNSON, N.W.
The mechanisms involved in tissue repair are revised. The effects of ageing on wound healing:
The wound healing process occurs basically in three immunolocalisation of growth factors and their receptors
phases: inflammation, formation of granulating tissue in a murine incisional model. J. Anot., v. 190, p. 351-365,
and extracellular tissue deposition, and tissue 1997.
remodeling. The cellular and tissue events of each
phase are described and discussed. The chemical ASSOSIAN, R.K.; KOMORIYA, A.; MEYERS, C.A.;
mediators and their interplay with the wound healing MILLER, D.M.; SPORN, M.B. Transforming growth
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Revista Brasileira de Ciências Farmacêuticas

Brazilian Journal of Pharmaceutical Sciences

Mecanismos envolvidos na cicatrização: uma revisão

Carlos Aberto Balbino, Leonardo Madeira Pereira, Rui Curi*

Departamento de Fisiologia e Biofísica, Instituto de Ciências Biomédicas, Universidade de São Paulo

O reparo tissular é um processo complexo, que en- LISTA DE ABREVIATURAS

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