Vitamine

1
Vitamine - definiie
Vitaminele sunt compui organici de origine
exogen, cu structuri foarte variate, necesare n
cantiti catalitice, cu rol de efectori biologici
(biocatalizatori), indispensabili pentru creterea,
dezvoltarea, reproducerea i funcionarea
normal a tuturor vieuitoarelor (plante, animale,
microorganisme) i respectiv a omului.
2
Evoluia conceptului de VITAMIN
Termenul de vitamin (vita = via, vitamin
amina vieii ), a fost introdus nc din
1911 de Casimir Funk, referindu-se la faptul c
prima vitamin- vitamina B
1
descoperit de el
coninea gruparea amino (-NH
2
) n structur.
vitaminele sunt indispensabile vieii
3
Caracteristicile generale ale vitaminelor:
1. sunt biomolecule organice;
2. sunt componente sine qua non pentru majoritatea enzimelor (particip
astfel direct la multiple reacii metabolice);
3. acioneaz n cantiti catalitice (sunt biocatalizatori exogeni);
4. nu pot fi sintetizate de ctre organismul uman (cu excepia unor cantiti
extremde mici), sunt deci de natur exogen;
5. provin din alimente- sunt micronutrieni;
6. nu au valoare caloric (nu furnizeaz energie);
7. nu reprezint biomolecule cu funcie net structural (cu mici excepii, ca
de ex. retinolul din structura rodopsinei);
8. sunt indispensabile vieii;
9. ndeplinesc funcii celulare extremde importante;
10. acioneaz sinergic unele fa de altele i respectiv n raport cu
substanele minerale;
11. lipsa/deficitul vitaminic provoac tulburri metabolice i fiziologice
determinnd stri patologice caracteristice care pot fi corectate prin
administrarea vitaminelor corespunztoare ca medicament.
4
Denumirea conform
IUPAC
Denumirea
convenional uzual
Alte denumiri cunoscute
VITAMINE HIDROSOLUBILE
Tiamin
Riboflavin
Nicotinamid, niacin
Acid pantotenic
Piridoxin
Biotin
Acizi pteroilglutamici
Cobalamin
Acid ascorbic
B
1
B
2
B
3
B
5
B
6
B
7
, B
8
, H
B
9
, B
10,
B
11
B
12
C
Aneurin, vitamin anti beri-beri, factor
antipolinevritic
Lactoflavin, ovoflavin, uroflavin
Vitamin PP, factor pelagro-preventiv
Pantenol, pantotenat (de calciu)
Adermin, vitamina anti-pelagroas a obolanului
Coenzim R, factor W, factor S, factor H, factor X
Acizi folici, vitamin M, acizi folinici
Ciancobalamin, hidroxicobalamina,
metilcobalamin, vitamin anti-pernicioas
Acid ascorbic, vitamina antiscorbutic
VITAMINE LIPOSOLUBILE
Retinoli
Calciferoli
Tocoferoli + tocotrienoli
Filochinon
Menachinon
A (A
1
+A
2
)
D (D
2
+D
3
)
E
K
1
Axeroftoli
Ergocalciferol, colecalciferol
,,,-tocoferol, ,,,-tocotrienoli
Fitomenadion
Menadion
Nomenclatura vitaminelor i clasificarea lor n funcie de solubilitate
5
VITAMINOIDE. PSEUDOVITAMINE (*)
Acizi grai eseniali
Ubichinon
Acid alfa-lipoic
L-Carnitin
Colin
Inozitol
Bioflavonoide
Acid p-aminobenzoic
Adenin
Acid orotic
Acid pangamic
Letril
S-Metil metionina
F
CoQ
10
N
Bt
Bp
Bh
P
Bx
B
4
B
13
B
15
B
17
U
Vitamina F
Coenzim Q
10
Acid thioctic
Carnitin, vitamina O
Vitamin J
Mezoinozitol
Rutin, hesperidin, quercitin
PABA, Vitamin H
1
Adenin
Acid pirimidincarboxilic
Pangametin, dimetilglicin
Amigdalin, prunazin
Vitamina U, cabagin
Micronutrimeni cu statut vitaminic incert
6
Vitamine - Schema de studiu
1. Surse naturale
2. Structura chimic. Relaii structur-activitate
3. Aspecte de biosintez
4. Formele biologic active
5. Rol n reglarea proceselor metabolice i n
procese fiziologice
6. Necesarul zilnic
7. Antivitamine
8. Tulburri de aport vitaminic
7
Vitamine liposolubile
Vitaminele A
Vitaminele D
Vitaminele E
Vitaminele K
Vitaminele F
8
Vitaminele A
(retinoli, axeroftoli)
Coninutul n vitamina A a unor alimente de origine animal i vegetal
McCollum factor alimentar liposolubil (1913 1920)
1. Surse naturale de vitamina A
9
Provitaminele A (carotenii)
sunt rspndite n regnul vegetal n marea majoritate a
speciilor, ncepnd de la bacterii, pn la plantele superioare,
funcionnd n general ca pigmeni nsoitori ai clorofilei i
participnd la procesul de fotosintez.
Provitaminele A se gsesc n morcovi (6-10 mg%), fructe de
ctin i mcee (6-7 mg%), citrice (5 mg%), spanac (3-4 mg%)
i polen (2-3 mg%).
10
Carotenoidele - natur terpenoidic
sistem de duble legturi conjugate (sistem cromofor) care le
imprim o coloraie caracteristic galben, portocalie sau
roie.
o-caroten
2
6
2
6
1
3 7
12 16
|-caroten
11
Ciclu -
iononic
Ciclu -
iononic
Licopen
O H
Criptoxantina
O H
OH
Zeaxantina
Luteina
Structurile unor carotenoide naturale
12
Rest
pseudo-
iononic
Vitamerele A
vitamina A
1
este cunoscut n prezent ca retinol, iar
vitamerele sale sunt denumite retinal i acid retinoic.
R
R = -CH
2
OH
R = -CHO
R = -COOH
all-trans-retinol
(all-E-retinol)
all-trans-retinal
(all-E-retinal)
acid all-trans-retinoic
(acid all-E-retinoic)
13
Structurile formelor active ale vitamerelor A
2
3
4
5
6
1
11
13
CH
2
-OH
15 11-cis-retinol
11
12
13
CHO
15
11-cis-retinal
13
COOH
acid 13-cis-retinoic
14
CH
2
-OH
-3,4-dehidroretinolul, izolat din ficatul petilor,
este denumit i vitamina A
2
- are 40% din activitatea biologic a vitaminei A
1
15
3
4
Transformarea provitaminelor n vitamine A
Provitaminele A nu au activitate vitaminic n forma nativ, ele fiind
transformate la nivel intestinal n vitamina A.
Cel mai activ carotenoid din plante este -carotenul.
Transformarea -carotenului n vitamina A are loc la nivel intestinal, sub
aciunea unei carotenaze (caroten-15,15-dioxigenaza), n prezena oxigenului
i a srurilor biliare.
Se obin astfel 2 molecule de vitamin A n timp ce din orice alt pigment
carotenoidic, rezult o singur molecul !
15
O
2
CHO CH
2
-OH
caroten
15, 15'-dioxigenaza
NAD
+
NADH + H
+
Retinol-dehidrogenaza
(EC 1.1.1.105)
|-caroten
all-trans-retinal all-trans-retinol
+ sruri biliare
2
2
16
Vitaminele A Rol fiziologic
I. Procesul vederii
II. Integritatea epidermei
III. Procesul de cretere
IV. Funcia de reproducere
17
Polimorfism funcional !!!
Moduleaz activitatea unor enzime
care intervin n metabolismul lipidic,
glicoproteic i al hormonilor steroizi
Moduleaz biosinteza proteic
(ca i hormonii) prin intermediul
receptorilor nucleari
I. Vitaminele A rol esenial n structura i activitatea pigmenilor
vizuali (rodopsina, iodopsina). Retinalul i mecanismul vederii
Vitamina A, sub form de retinal, intervine direct n procesul vederii
Intr n structura FOTORECEPTORILOR dispui n celulele specializate din
structura retinei:
- Celulele conuri (conin iodopsin)
- Celulele bastonae (conin rodopsin)
Forma aldehidic a vitaminei A (11-cis-retinalul) reprezint astfel partea
prostetic din structura pigmenilor fotoreceptori (heteroproteine), care
alctuiesc celulele implicate n procesul vederii
11
12
13
CHO
15 11-cis-retinal
18
Elementele funcionale din
structura celulelor specializate
din structura retinei
(celulele conuri i bastonae)
Structura ochiului
19
n celulele bastonae
pigmentul vizual este
rodopsina, heteroprotein n
care partea neproteic, 11-cis-
retinalul, este legat de
partea proteic denumit
opsin
n celulele conuri 11-cis-
retinalul este legat de
proteine cu structuri diferite
fa de opsin = iodopsin.
Rodopsina este o
heteroprotein de 40kDa,
care conine apte -helixuri
dispuse transmembranar;
11-cis-retinalul formeaz o
baz Schiff cu gruparea amino
din a lizinei din poziia 296,
acest aminoacid fiind situat pe
cel de-al aptelea helix, n
interiorul membranei celulare
20
Mecanismul biochimic
al ciclului vizual
2
3
4
5
1
11
CH
NH
CH NH
CH N
Rodopsina activat
Batorodopsina
Lumirodopsina
Metarodopsina I
Metarodopsina II
Opsina
all-trans-retinal
all-trans-retinol
11-cis-retinol
11-cis-retinal
Rodopsina
reductaza
izomeraza
reductaza
Lumina
(hv)
Opsina
Opsina
+
Opsina
Maxim
de absorbtie
t
1/2
543 nm 20 ns
497 nm
20ms
478 nm
500ms
380 nm
60 s
+ all-trans-retinal
Metarodopsina III
Impulsul nervos
Transducina activ
(proteina G
T
)
Fosfodiesteraza activ
(PDE)
GMP
c
GMP
Inchiderea canalelor
Sodiu/calciu
Hiperpolarizare
membranar
Percepia vizual
La nivelul retinei exist
echipamentul enzimatic necesar:
pentru a izomeriza all-trans-
retinolul obinut prin scindarea
carotenului din alimentaie,
la 11-cis-retinol;
pentru oxidarea retinolului
la retinal;
pentru legarea retinalului
de opsin => rodopsin
21
n celulele BASTONAE
Ciclul vederii
Metarodopsina II, (rodopsina activat) formeaz un complex cu transducina -
protein G, notat G
T
, (GDPT). Formarea complexului metarodopsin II -
transducin determin scindarea transducinei n dou fragmente ( i ) i
nlocuirea GDP-ului din structura sa cu GTP-ul care va fi legat de subunitatea
, proces care de fapt nseamn activarea proteinei G
T
denumit transducin
Subunitatea a transducinei (T) activeaz sistemul efector, care este
reprezentat de fosfodiesteraz (protein heterotetrameric, alctuit din
dou subuniti catalitice - i - i din dou subuniti reglatoare - )
Hidroliza GMP-ului ciclic intracelular (realizat de fosfodiesteraz ) modific
activitatea canalelor de sodiu care menin potenialul transmembranar al
celulelor vizuale. Canalele de sodiu nu mai pot fi meninute deschise iar
potenialul transmembranar devine negativ (-35mV), avnd loc
hiperpolarizarea membranar.
Astfel semnalul luminos este transformat n impuls electric, care va fi transmis
la nivelul sistemului nervos central pe calea nervului optic.
Stoparea ciclului vizual are loc prin hidroliza T-GTP dar i prin inactivarea
rodopsinei sub aciunea rodopsin-kinazei, care o fosforileaz => o afinitate
mare pentru arestin, o alt protein citoplasmatic => complex inactiv (nu se
mai combin cu transducina).
22
Cascada reaciilor biochimice implicate n ciclul vizual
23
II. Integritatea epidermei i a epiteliilor
Vitamina A = substana de protecie pentru ntregul ectoderm;
Structura normal a pielii i mucoaselor (cornee, mucoasele tractului
respirator, digestiv, urogenital) este dependent de aportul de vitamin A.
Retinolului i acidul retinoic stimuleaz celulele epiteliale bazale s
secrete mucus protector.
Stimuleaz la nivelul esutului epitelial sinteza anumitor proteine
(fibronectina) i inhib sinteza altora (colagenaza, anumite tipuri de
cheratin).
Aceste aciuni sunt parial corelate cu funcia coenzimatic a retinil-
fosfatului.
Particip la sinteza de glicoproteine, retinil-fosfatul fiind implicat n
transferul de resturi monozaharidice, n special de galactoz i manoz.
24
Conversia retinolului n retinil-fosfat la nivelul celulelor epiteliale are drept
consecin formarea, n fraciunea microzomal, a manozil-retinil-fosfatului,
derivat ce mediaz transferul manozei pe anumite glicoproteine.
CH
2
O
CH
2
O P
OH
O
O
OH
OH
OH
O
P OH
OH
O
HO-H
2
C
Retinil-fosfat
GDP-manoza
GDP
4-manozil-retinil-fosfat
Glicoproteina
Retinil-fosfat
Manozil-glicoproteina
25
Vitaminele A cofactor enzimatic pentru enzime din biosinteza
glicoproteinelor
Glicoproteinele i glicolipidele n sinteza crora este implicat retinil-fosfatul
au funcii multiple n organismul uman:
au un rol structural, asigurnd protecia ectodermului;
sunt implicate n comunicarea intracelular;
sunt implicate n procesele de reproducere;
sunt substane ce determin grupul sangvin;
intr n structura anticorpilor, asigurnd buna funcionare a sistemului
imunitar.
26
III. Procesul de cretere
Capacitatea acidului retinoic de a regla expresia genic a unor gene int
justific implicarea vitaminei A n procesele de cretere ale organismului,
precum i n diferenierea celular i carcinogenez
La animalele tinere, o alimentaie lipsit de vitamina A determin o
ncetare brusc a creterii, de unde i denumirea de factor liposolubil de
cretere atribuit acestei vitamine.
Retinolul i acidul retinoic sunt eseniali n dezvoltarea intrauterin a
animalelor i omului intervenind:
n embriogenez (sptmnile 3-8 de sarcin);
n fetogenez (sptmnile 9-40) - acidul retinoic este implicat n formarea membrelor, a
miocardului, a ochilor i urechilor.
Acidul retinoic regleaz expresia genic a hormonului de cretere,
stimuleaz biosinteza hormonilor corticosteroizi i a hormonilor sexuali.
27
IV. Procesele de reproducere
Vitamina A este indispensabil pentru desfurarea normal a proceselor
de reproducere, asigurnd o dezvoltare i funcionare normal a
testiculului ct i a ovarului. Aciunea efectoare asupra procesului de
reproducere este asigurat de retinol.
Deficitul de vitamin A influeneaz procesul de spermatogenez,
diferenierea spermatozoizilor din populaiile de celule stem
spermatogoniale fiind dependent de aportul de vitamin A.
n deficitul grav de vitamin A apare o cheratinizare la nivelul epiteliilor
germinative ale testiculelor la masculi, precumi modificri ale mucoasei
vaginale i uterine la femele, ceea ce prejudiciaz implantarea zigotului.
28
Perturbarea structurii i
funciei pigmenilor vizuali
( concentraiei retinolului
la nivelul retinei)
Perturbarea sintezei
glicoproteinelor
Perturbarea procesului de
transcripie genetic
MODIFICRI LA NIVEL OCULAR
reducerea capacitii de adaptare la ntuneric
xeroftalmie
edemul cornean
cheratomalacie
cheratinizarea glandelor lacrimale
risc de perforare cornean i orbire
MODIFICARI LA NIVEL CUTANAT
IMUNITII
MODIFICARI ALE MUCOASELOR
atrofia foliculilor piloi, i a glandelor
sudoripare i sebacee
cheratinizarea
ngroarea i uscarea epidermei
iritaii i infecii cutanate
afeciuni respiratorii (ragueal, rinit)
afeciuni digestive (diaree, modificarea secreiei gastrice)
afeciuni genito-urinare (modificri ale epiteliului, calculoza,
avort spontan)
PERTURBAREA CRETERII
GENERALE A ORGANISMULUI
dezechilibre ale procesului de reproducere
apariia malformaiilor
DEFICITUL DE VITAMINA A
Reducerea activitii
enzimelor dependente
de retinil-fosfat
Perturbarea activitii receptorilor
nucleari pentru acizi retinoici
(RAR, RXR)
Perturbarea sistemului imunitar
Efectele metabolice, la nivel celular ale hipovitaminozei A
29
Vitaminele D Calciferolii
Alte denumiri: vitaminele antirahitice,
hormoni ai calciului
30
Vitaminele D Calciferolii
n 1921 Mc Collumface diferena ntre vitaminele A i D
Coninutul n vitamina D al unor alimente
1. Surse naturale de viatmina D
31
Provitaminele D
Compui cu structur sterolic (monoalcooli ciclici derivai de la
hidrocarbura de baz steran) care se transform uor n
vitamine D sub aciunea radiaiilor ultraviolete.
Caracteristici structurale:
- nucleul steranic (ciclopentanperhidrofenantrenic)
- grupare hidroxil la C
3
al nucleului de baz,
- dou duble legturi conjugate n ciclul B (
5
i
7
),
- la C
17
o caten lateral, ramificat, format din 8 atomi de
carbon, specific fiecrei provitamine, care poate fi saturat
sau parial nesaturat
- sunt biosintetizate de organismele vegetale i animale
32
Structura general a provitaminelor D
2
3
4
1
5
6
7
9
8
12
11
14
15
16
17
O H
19
18
R
A B
C
D
ciclopentan-perhidrofenantren
CH
20
CH
22
CH
23
CH
24
CH
3
CH
26
CH
3
21
CH
3
27
CH
3
28
CH
20
CH
2
22
CH
2
23
CH
2
24
CH
25
CH
3
21
CH
3
26
CH
3
27
R
R
Ergosterol (provitamina D
2
)
7-dehidrocolesterol (provitamina D
3
)
22,23 - dihidroergosterol (provitamina D
4
)
7-dehidrositosterol (provitamina D
5
)
7-dehidrostigmasterol (provitamina D
6
)
7-dehidrocampesterol (provitamina D
7
)
NU exist provitamina D
1
33
Vitaminele D
NU mai sunt compui steroidici !
- sunt cunoscute sub denumirea de seco-steroizi, compui care
provin din ciclopentanperhidrofenantren prin deschiderea ciclului B.
Caracteristici structurale comune:
sunt compui triciclici;
au un nucleu indanic;
au o grupare hidroxilic liber la C
3
;
au trei legturi duble conjugate (C
5
-C
6
, C
7
-C
8,
C
10
-C
18
,) rezultate prin
scindarea inelului B;
au inelul B deschis, legtura dubl 5-6 => izomerie Z-E (cis-trans);
au o caten lateral legat la C
17
(R), aceasta fiind caracteristic
fiecrei vitamine.
denumirea farmacologic: colecalciferoli
34
17
4
3
5
1
O H
CH
2
6
R
3 5
6
17
O H
C H
2
R
5, 6-trans-vitamina D
(5,6-E-vitamina D)
5, 6-cis-vitamina D
(5,6-Z-vitamina D)
Structura general a vitaminelor D
35
O H
O H
CH
3
O H
CH
2
CH
2
CH
2
OH
CH
2
OH
A B
C
D
3 5
6
7
8
9
19
18
17
20
21
22
23
24
25
26
27
10
7-dehidrocolesterol
(provitamina D
3
)
A
C
D
18
17
20
21
22
23
24
25
26
27
precolecalciferol
A
C
D
18
17
20
21
22
23
24
25
26
27
5,6-cis-colecalciferol
A
C
D
18
17
20
21
22
23
24
25
26
27
5,6-trans-colecalciferol
HO
5
6
5
6
1
2
3
4
25
25-hidroxi-colecalciferol
(calcidiol)
HO
25
1,25-dihidroxi-colecalciferol
(calcitriol)
HO
1
25-hidroxilaza
NADPH+H
+
OH
BIOSINTEZA
formelor active
de vitamina D
3
Colesterol
Colesterol-DH
NAD
+
NADH + H
+
FICAT PIELE
h
FICAT
RINICHI
15%
85%
+
1-- hidroxilaza
Cit P450
NADPH+H
+
36
Activarea vitaminelor D n organismul uman
- Vitaminele D
2
i D
3
sunt inactive ca atare n organismul uman;
- Vitaminele D sufer reacii de hidroxilare, cu obinerea formelor active:
25-hidroxicolecalciferolul (calcifediolul) (FICAT)
1,25 dihidroxicolecalciferolul (calcitriolul) (RINICHI)
esuturi int ale aciunii calcitriolului
Circulaie sangvin,
legat de o protein
specific
37
38
Prima etap de activare a vitaminei D are loc n ficat, n prezena unei
hidroxilaze din clasa citocromului P
450
(CYP27A1 mitocondrial sau CYP2R1
microzomal) i a oxigenului molecular. Se formeaz 25-hidroxi-colecalciferolul
(calcifediol, 25-OH-vitaminaD
3
) activ biologic.
Calcifediolul circul n snge legat de globulina transportoare specific (vitamin
D binding globulin, DBG) i pe aceast cale ajunge la rinichi, unde are loc 1--
hidroxilarea sa, proces care se desfoar la nivelul mitocondriilor din tubii
renali proximali.
1--hidroxilarea renal se realizeaz n prezena unui complex enzimatic
denumit 1- hidroxilaza (oxidaz microzomal cu funcie mixt, CYP27B1,
EC 1.14.13.13). Pentru desfurarea procesului este necesar prezena
NADPH, a oxigenului molecular, a citocromului P
450
, a unei flavoproteine i a
feredoxinei.
n urma acestui proces se formeaz 1,25-dihidroxi-colecalciferolul (1,25-
dihidroxi-D
3
, calcitriolul, 1,25(OH)
2
D
3
), care este forma cea mai activ a
vitaminei D (hormonul activ); aceasta este transportat cu ajutorul unei
proteine specifice, de la rinichi la nivelul esuturilor int unde declaneaz
modificrile celulare. Cele dou etape de activare sunt reacii de hidroxilare
microzomal i necesit prezena vitaminei C.
Activarea vitaminelor D n organismul uman
ERGOSTEROL
(provitamina D
2
)
(plante)
7-DEHIDRO-
COLESTEROL
(provitamina D
3
)
(piele keratinocite)
h
ERGOCALCIFEROL
(vitamina D
2
)
COLECALCIFEROL
(vitamina D
3
)
FICAT
25-hidroxilaza
h
25- hidroxivitamina (25(OH)D)
RINICHI
24-hidroxilaza
1--hidroxilaza
1,25 (OH)
2
D
3
+
PTH, Estrogeni, STH
+
24,25 (OH)
2
D
Metabolit inactiv al
vitaminei D
3
Reglarea biosintezei
formelor active de
vitamina D
-
39
40
Controlul sintezei calcitriolului se exercit n etapa renal de activare. Hidroxilarea
renal a calcifediolului n poziia 1- este etapa limitant de vitez a procesului de activare
a vitaminei D, astfel c activitatea 1--hidroxilazei controleaz cantitatea de hormon
sintetizat. Printr-un mecanism de feed-back, produsul final inhib propria sa formare.
De asemenea, reducerea concentraiei serice a calciului sub nivelul fiziologic (9-11mg%)
va avea ca efect intensificarea activitii glandelor paratiroide, cu creterea sintezei de
hormon paratiroidian, care acioneaz la nivel renal stimulnd activarea colecalciferolului
precum i eliminarea fosfailor prin urin. Reducerea concentraiei de fosfat acioneaz, de
asemenea, ca inductor al activitii 1--hidroxilazei, independent de activitatea
parathormonului i respectiv de concentraia de calciu.
Parathormonul (PTH) intervine ca agent modulator n procesul de activare a vitaminei D
3
.
Astfel PTH stimuleaz activitatea 1--hidroxilazei, i deci stimuleaz sinteza de calcitriol
prin aciune direct asupra enzimei sau indirect prin aciunea sa hipofosfatemic. n plus
PTH diminueaz activitatea 25-hidroxilazei care catabolizeaz vitamina D
3
activ,
favoriznd astfel meninerea concentraiei formei active a vitaminei D
3
.
Ali factori inductori ai sintezei de calcitriol sunt hormonii estrogeni i hormonul
somatotrop. De asemenea, viteza de sintez i respectiv de degradare a calcitriolului sunt
controlate de o serie de factori locali cum ar fi citokinele i factorii de cretere, care
optimizeaz nivelul de calcitriol prin mecanisme incomplet elucidate. Calcitonina are
efecte opuse parathormonului n ceea ce privete concentraia sangvin a ionilor de
calciu.
Nivelul sangvin al 24,25-dihidroxicolecalciferolului se afl ntr-o relaie de invers
proporionalitate cu cel al 1,25-dihidroxicolecalciferolului, ambele fiind reglate fie direct de
parathormon, fie indirect de nivelul calcemiei.
Calciferolii rol fiziologic
Forma activ: 1,25 dihidroxicolecalciferol
REGLEAZ METABOLISMUL FOSFO-CALCIC
prin aciunile asupra esuturilor int:
1.INTESTIN
2.ESUT OSOS
3.ESUT RENAL
1. INTESTIN: 1,25(OH)
2
vitamina D
3
STIMULEAZ ABSORBIA Ca
2+
i PO
4
3-
se fixeaz pe receptori citoplasmatici, ajunge n nucleu, unde induce
biosinteza de proteine transportoare de calciu;
stimuleaz i absorbia PO
4
3-
prin mecanisme independente de parathormon.
41
2. ESUT OSOS stimuleaz mineralizarea osoas
1,25(OH)
2
vitamina D
3
asigur FIXAREA CALCIULUI I A FOSFATULUI
n spaiile produse prin aranjarea specific a moleculelor de colagen;
- Stimuleaz sinteza OSTEOCALCINEI - proteina care leag calciul,
proces dependent de vitamina K;
- Intervine n formarea MATRICEI OSOASE .
3. RINICHI - meninerea echilibrului calciu-fosfat
- 1,25(OH)
2
vitamina D
3
stimuleaz SINTEZA PROTEINEI
TRANSPORTOARE DE CALCIU la nivelul tubilor renali;
- Prentmpin excreia excesiv a calciului;
- Poate chiar stimula reabsorbia de fosfat.
42
Reglarea homeostaziei calciului
snge
[Ca
2+
]
9-10mg%
Diet
Absorbie
(+) 1,25 (OH)
2
vitamina D
3
Calcifiere
(osteoblaste)
(+) Calcitonin
Resorbie
(osteoclaste)
(+) PTH
OSTEOCALCINA -
proteina care fixeaz calciul i
hidroxiapatita la nivel osos
Hidroxiapatita:
Ca
5
(PO
4
)
3
(OH)
Filtrare
Reabsorbie
(+) PTH
(-) Calcitonin
(+) PTH 43
44
Vitamina D (calcitriolul) moduleaz echilibrul
ntre cele dou tipuri de aciuni (calcifiere +
resorbie) la nivel osos, astfel nct, n condiii
fiziologice s se menin un nivel normal al
concentraiei calciului n snge
Mecanismul aciunii antirahitice a vitaminelor D
1OHase - 1-hidroxilaza
24OHase 24-hidroxilaza
PTH parathormonul
1,25(OH)
2
D
3
calcitriolul
24,25(OH)
2
D
3
24,25 dihidroxi-
vitamina D
3
1,24,25(OH)
3
D
3
1,24,25 trihidroxi-
vitamina D
3
(dup Sutton A.L.M., Mol Endocrinol, 2003) 45
Tulburri de aport vitaminic - HIPOVITAMINOZA D
Copil => RAHITISM
Adult => OSTEOMALACIE
Schelet srac n calciu => scderea rezistenei
mecanice a oaselor (nmuierea oaselor)
HIPOCALCEMIA poate dezvolta OSTEOPOROZA =
reducerea masei osoase pe unitatea de volum.
Cauze ale hipovitaminozei D:
-Formarea endogen neadecvat a vitaminei D
3
n piele
- Aport dietar insuficient
- Incapacitatea intestinului subirea de a absorbi cantitile necesare din diet
- Medicamente care antagonizeaz aciunea vitaminei D
- Alterarea metabolismului i activrii vitaminelor D la nivel hepatic i renal
- Rspuns inadecvat al receptorilor tisulari
46
Deficitul de vitamine D
Tulburri ale absorbiei intestinale
a ionilor de calciu
Tulburri la nivelul activitii celulelor osoase
(osteoblaste i osteoclaste)
Tulburri ale reabsorbiei renale a calciului i
a fosfatului
Rahitism - la copii
Osteomalacie - la aduli
Perturbri ale scheletului
Perturbri ale dentiiei
Alterarea structurii i funciilor
esutului muscular, cartilagiilor i
tendoanelor
Reducerea tranzitului intestinal
Iritabilitate,
Tetanie, spasme glotice
Oprirea respiraiei
Hipertensiune arterial
Boli autoimune:
-diabet zaharat de tip I,
-scleroza multipl
-artrita reumatoid
Depresie
Cresterea riscului instalrii
unor maladii
Perturbarea mecanismelor
care regleaz procesul de
apoptoza i transcripia
genetic
Transformarea tumoral a celulelor
Instalarea maladiilor canceroase
Manifestrile clinice ale deficitului de vitamina D
Necesarul zilnic:
- copiii normali ca i prematuri: 400 UI/zi;
- n sarcin: 500 UI/zi,
- aduli: 200 UI/zi
47
Vitamine liposolubile
Vitaminele A
Vitaminele D
Vitaminele E
Vitaminele K
48
Tocoferolii. Tocotrienolii (Vitaminele E)
(vitaminele fecunditii, vitaminele antisterilitii)
Coninutul n tocoferoli al unor alimente de origine animal i vegetal
1. Surse naturale de vitamine E
Evans, 1920 observaii privind
tulburri ale procesului de
reproducere la animalele de
experien
tocos = a nate
Karrer, 1933 - structura chimic
Tocoferolii sunt
substane organice larg
rspndite n natur; se
gsesc n plante, unde se
i sintetizeaz
49
Biosinteza are loc numai la plante, de la
acetatul activat
Acid mevalonic
Poliizopreni
Din alimente se
absoarbe n condiiile
absorbiei lipidelor
La nivel tisular, cele
mai mari concentraii
se gsesc n testicul,
uter, esut adipos
50
8 vitamere cu structuri derivate de la 6-cromanol
6
7
8
5
O
1
2
3
4
O H
4
8
CH
3
6-cromanol
' '
Structura tocolului
Structura chimic. Relaii structur-activitate.
un rest hidrocarbonat
(saturat) ramificat (C
16
H
33
)
nucleu oxicroman
51
patru tocoferoli i patru tocotrienoli (, , i )
6
7
8
5
O
1
2
3
4
CH
3
HO
H
3
C
CH
3
CH
3
8
5
O
CH
3
HO
CH
3
CH
3
7
8 O
HO
H
3
C
CH
3
CH
3
8 O
2
HO
CH
3
CH
3
o-tocoferol (5, 7, 8-trimetiltocol)
|-tocoferol (5, 8-dimetiltocol)
-tocoferol (7, 8-dimetiltocol)
o-tocoferol (8-metiltocol)
un rest triizoprenic (C
16
H
27
)
un rest hidrocarbonat
ramificat (C
16
H
33
)
6
7
8
5
O
1
2
3
4
CH
3
HO
H
3
C
CH
3
CH
3
o-tocotrienol
Prin hidrogenarea lor
enzimatic, n
organismele vegetale,
se formeaz tocoferolii.
52
Relaii structur aciune antioxidant
6
7
8
5
O
1
2
3
4
C
16
H
33
CH
3
H
3
C
CH
3
CH
3
o-tocoferoxil
"scavenger" de radicali liberi
radical
.
O
R-OO
R-OOH
hidroperoxid
radical peroxil
alfa-tocoferol
alfa-tocoferoxil
o-TOH
o-TO
.
.
53
Vitaminele E n reglarea proceselor metabolice
Tocoferolii i tocotrienolii particip n diferite sisteme redox
celulare. Efect sinergic cu vitamina C
Una din cele mai importante proprieti ale tocoferolilor este
capacitatea lor de a se oxida cu uurin, motiv pentru care
sunt cei mai eficieni antioxidani naturali liposolubili
membranari n sistemele biologice.
Capacitatea antioxidant variaz invers proporional cu
activitatea vitaminic.
Vitaminele E protejeaz diferii compui biologic activi
(lipide, acizi grai polinesaturai, hormoni hipofizari, hormoni
suprarenali, vitamine A, caroteni, biotina, etc) de modificrile
oxidative induse in vivo sau in vitro de radicalii liberi ai
oxigenului i ai azotului.
Vitaminele E intervin i n procesele de oxidoreducere
mitocondrial. Activeaz cuplarea oxidrii cu fosforilarea
54
Tulburri de aport vitaminic
Perturbrile de aport ale vitaminelor E sunt foarte rare.
Simptomele hipovitaminozei au fost studiate pe modele
animale:
tulburri ale funcionrii aparatului reproductor;
la mascul: leziuni testiculare, tulburri ale spermatogenezei,
degenerarea spermatozoizilor, pierderea capacitii de
fecundare, atrofierea tubilor seminali, cu instalarea unei
steriliti permanente ;
la femel: fixarea dificil a ovulului fecundat, avortul spontan
i resorbia embrionului ;
perturbri ale procesului de embriogenez ;
55
tulburri la nivelul sistemului nervos central;
- distrofia axonal i procese degenerative la nivelul coarnelor
posterioare ale mduvei spinrii;
- neuropatia periferic este probabil determinat de atacul
exercitat de radicalii liberi la nivel neuronal ;
tulburri hepatice, datorate alterrilor metabolice globale
determinate de lipsa vitaminelor E ;
la nivelul miocardului, instalarea cardiomiopatiei i a
insuficienei cardiace ;
tulburri ale hematopoiezei: anemie, scderea duratei de
via a eritrocitelor ;
perturbri ale permeabilitii capilare, cu apariia de
hemoragii discrete;
Tulburri de aport vitaminic
56
tulburri ale sistemului muscular: distrofii musculare,
miopatia necrozant, scderea cantitii de creatin din
muchi;
scderea rezistenei generale a organismului (tulburri ale
sistemului imun).
La pacienii cu sindroame de malabsorbie, vitamina E nu se
absoarbe la nivel intestinal, i apar semnele clinice ale
hipovitaminozei: sterilitate, manifestri neurologice (tulburri
ale echilibrului i ale coordonrii, ataxie, disritmie),
hiporeflexie, scderea sensibilitii la vibraie, oftalmoplegie,
distrofie muscular, afeciuni cardiace ischemice, scderea
rezistenei osmotice a eritrocitelor la aciunea oxidanilor, mai
ales la aciunea H
2
O
2
, tulburri ale funciei hipofizei i tiroidei.
Tulburri de aport vitaminic
57
Vitamine liposolubile
Vitaminele A
Vitaminele D
Vitaminele E
Vitaminele K
58
FILOKINONELE (VITAMINELE K)
(vitaminele antihemoragice)
H. Dam- 1929; o diet lipsit de grsimi, determin la animale apariia
de hemoragii spontane
1. Surse naturale de filochinone
+ Biosintez
de ctre bacteriile
saprofite de la
nivel intestinal =>
organismul uman
nu este
dependent de
aportul exogen.
59
Structura chimic. Relaii structur-activitate.
3 vitamere
Nucleul de baz al vitaminelor K este 1,4-naftochinona
Structura vitaminei K
1
(fitonadiona, fitomenadiona, filochinona)
(2-metil-3-fitil-1,4-naftochinona)
O
4 3
2 1
O
CH
3
CH
2
CH
2
CH
2
C
CH
3
CH
2
CH
CH
3
CH
3

CH
3
O
O
CH
3
CH
2
CH
2
H C
CH
3

CH
n
A
Structura vitaminelor K
2
(menachinonele, n = 2 - 13)
lan poliizoprenic
60
O
O
CH
3
Structura vitaminei K
3
(menadiona)
Vitamina K
3
sau
menadiona, care este 2-
metil-1,4-naftochinona,
reprezint precursorul
din care se pot sintetiza
menachinonele n
organismul animal, i
este la fel de activ ca i
filochinona
Aciunea specific a vitaminelor K este determinat de ciclul
naftochinonic; pentru activitatea antihemoragic sunt indispensabile
urmtoarele elemente structurale:
inelul benzenic nesubstituit (ciclul A) i
gruparea metil din poziia 2 a ciclului naftochinonic.
Structura chimic. Relaii structur-activitate.
A
61
Vitaminele K n reglarea proceselor metabolice
1. Vitaminele K sunt cofactori enzimatici pentru enzime din clasa
ligazelor carboxilaze ale acidului glutamic din structura unor
proteine care conin cantiti mari din acest aminoacid (Glu-
proteine);
2. Vitaminele K funcioneaz ntr-un sistem redox cu rol n
oxidarea mitocondrial dar i n generarea de radicali liberi ai
oxigenului.
62
Vitaminele K n activarea unor factori ai
coagulrii prin -carboxilarea acidului glutamic
Vitaminele K stimuleaz transformarea unor
factori ai coagulrii inactivi n formele lor active
(modificri post-translaionale):
factorilor procoagulani din cascada
coagulrii, sintetizai la nivel hepatic (ca
precursori inactivi):
- factorul II (protrombina);
- factorul VII (proconvertina);
- factorul IX (factorul Christmas);
- factorul X (factorul Stuart-Power)
proteinelor anticoagulante C,S i Z
Cascada coagulrii
63
Ca
2+
Vitamina K
CH
2
COO
CH
2
COO OOC
O
2
CO
2
CH
2
CH
O
O
NH - CH - C -
-
Precursor inactiv al factorilor II, VII, IX, X -
protein cu acid glutamic necarboxilat
(Glu-proteine)
- -
Vitamina K
+
+
NH - CH - C -
Factori activi ai coagularii
protein cu acid glutamic -carboxilat
(Gla-proteine)
}
Rest de acid glutamic
}
Rest de acid -carboxi-glutamic
Resturile -
carboxiglutamice
permit chelarea
ionilor de calciu la
nivelul proteinelor ce
intervin n coagulare.
C C
O O
O
O
CH
2
CH
NH - CH - CO -
Ca
2+
Implicarea vitaminei K n
carboxilarea precursorilor
inactivi din cascada coagulrii
64
COOH
CH
2
CH
2
CH
2
COOH COO
OH
OH
CH
3
R
R
CH
3
O
O
C
H N
H
C
O
Rest de acid glutamic
din polipeptide
(Glu)
C
H N
H
C
O
H
C
H
Rest de acid gama-carboxiglutamic
din polipeptide
(Gla)
+ O
2
+CO
2
Gama-glutamil carboxilaza
Filochinon
(forma redus)
Filochinon 2,3-epoxid
R - radical fitil
O
Epoxid reductaza
Rolul vitaminelor K de cofactori enzimatici n procesele de carboxilare
a resturilor de acid glutamic din structura Glu-proteinelor
-
Dicumarol
Warfarin (analog sint. al vit K)
65
Vitaminele K - implicate n activarea unor
Gla-proteine din esutul osos
Osteocalcina = protein secretat de osteoblaste, a crei
sintez este controlat de vitamina D, joac un rol deosebit de
important n remodelarea osoas;
activat prin carboxilarea acidului glutamic, dependent de
vitamina K;
resturile -carboxiglutamice din structura sa intervin n legarea
de cristalele de hidroxiapatit din os => procesul de
mineralizare osoas;
concentraia osteocalcinei necarboxilate n snge este un
indicator al riscului de fractur.
66
Tulburri de aport vitaminic
La om, avitaminozele K apar destul de rar, ntruct aceste
substane sunt sintetizate de flora bacterian intestinal
Vitaminele K sunt larg rspndite n alimente, iar n organism,
se realizeaz o reciclare a formelor active ale vitaminei K (n
prezena vitamin K-reductazelor).
Situaii clinice asociate cu deficitul de vitamin K:
obstrucia biliar i sindroamele de malabsorbie;
diaree asociat cu vrsturi, datorit unei absorbii ineficiente
a vitaminelor K;
administrarea per os de ulei de parafin sau crbune
medicinal care mpiedic absorbia vitaminelor K;
67
maladiile parenchimului hepatic;
ciroze, tromboze, flebite, compresii ale venei porte cnd este
mpiedicat transportul spre ficat al vitaminei K;
administrare prelungit a unor antibiotice cu spectru larg care
pot distruge flora intestinal;
administrarea unor medicamente cum ar fi
anticonvulsivantele, anticoagulantele sau salicilaii care reduc
biosinteza bacterian de vitamin K.
Nou-nscuii nu au flor microbian intestinal =>
hipoprotrombinemie fiziologic de 60-70%. n condiii
normale, n primele 2-3 zile dup natere, se formeaz, odat
cu primirea de hran, flora microbian necesar biosintezei
vitaminei K.
Tulburri de aport vitaminic
68
deficitul marginal al vitaminei K, afecteaz n principal
metabolismul osos i nu coagularea sangvin.
Deficitul de vitamin K determin hipoprotrombinemia i se
manifest clinic printr-o tendin crescut la sngerare
datorat unei coagulabiliti reduse a sngelui;
Apar frecvent echimoze, gingivoragii, epistaxis, hematurie,
hemoragie gastrointestinal sau postoperatorie. Mai rar,
hipovitaminoza K se poate manifesta prin instalarea
hemoragiei intracraniene
Tulburri de aport vitaminic
69
Antivitaminele K
substane asemntoare structural cu vitaminele K, care sunt
lipsite de activitatea biologic a acestora, i acioneaz
antagonic lor.
derivai de 4-hidroxicumarin i de indandion care sunt
utilizate ca anticoagulante
Anticoagulantele inhib competitiv epoxid-reductaza care
reface forma activ a vitaminei K, dup ce aceasta a
participat la carboxilarea resturilor glutamice.
O
O
OH
CH
CH
2
C O
CH
3
O
O
O
O
CH
2
OH OH
Warfarina Dicumarol
70
ACIZII GRAI POLINESATURAI
(VITAMINELE F)
Alte denumiri: acizi grai eseniali
acizi omega polinesatura
vitamine antidermatidice
71
Coninutul unor produse alimentare n acizi grai polinesaturai
Surse naturale de vitamine F
72
C H
3
18
COOH
1
C H
3
20
COOH
1
C H
3
22
COOH
1
Acid o-linolenic (ALA)
e3
Acid eicosapentaenoic (EPA)
e3
Acid docosahexaenoic (DHA)
e3
C H
3
18
COOH
1
C H
3
18
COOH
C H
3
20
COOH
1
Acid linoleic (linolic)
e6
Acid -linolenic
e6
Acid arahidonic
e6
Acizii grai polinesaturai
sunt clasificai n dou
categorii:
-acizii -3polinesaturai
- acizii -6 polinesaturai
acizi grai
eseniali
73
Structura spaial a acizilor -3 i -6
polinesaturai
74
Acizii grai polinesaturai (AGPN)
Rol n reglarea proceselor metabolice
1. Rol structural - constitueni ai membranelor celulare i subcelulare
2. Precursori n biosinteza hormonilor locali implicai n rspunsul
inflamator, n agregarea plachetar i homeostazia vascular
3. Rol benefic asupra metabolismului colesterolului
75
1. Acizii grai polinesaturai constitueni ai
membranelor celulare i subcelulare
- acizii -3 (EPA) i -6 (acidul arahidonic) intr n structura
membranelor celulare i a organitelor subcelulare
(mitocondrii, reticul endoplasmic, ribozomi, etc).
- componente ale fosfolipidelor din structura membranelor
celulare => contribuie la meninerea integritii structurale i la
reglarea permeabilitii acestora.
- Strile careniale => permeabilitate membranar compromis,
fiind posibil ptrunderea microorganismelor n organism, mai
ales pe cale intestinal.
- Deficitul => creterea permeabilitii vaselor de snge i
degradarea articulaiilor. 76
2. Acizii grai polinesaturai - Precursori n biosinteza
hormonilor locali implicai n rspunsul inflamator, n
agregarea plachetar i homeostazia vascular
COOH
1
Acid arahidonic
TXA
2
TXB
2
PGI
2
PGD
2
PGF
2
PGE
2
LTA
4
LTC
4
LTD
4
LTE
4
Ciclooxigenaza
Lipooxigenaza
Epoxigenaza
Prostaglandin
endoperoxid (PGH
2
)
Acid hidroperoxieicosatetraenoic
(HPETE)
Acid epoxieicosatrienoic
(EET)
PGG
2
Tromboxani
Prostaglandine
Prostacicline
Acid eicosapentaenoic
Acid bishomo--linolenic
5-lipooxigenaza
12-lipooxigenaza
15-lipooxigenaza
5-HPETE
12-HPETE
15-HPETE
Leucotriene
Hepoxiline
Trioxiline
Lipoxine
Acid dihidroeicosatrienoic
(DIHETE)
77
acizii -3 (EPA) -6 (acidul arahidonic)
Acizii grai polinesaturai n metabolismul eicosanoizilor
(dup Calder P.C., Biochem. Society Transactions, 2005, Harvey R., 2004)
78
prostaglandine
proinflamatorii,
proagregante i
protrombotice
Aciune biologic
mai slab
Acizii -3, n special EPA, nlocuiesc acidul arahidonic din structura
fosfolipidelor membranare, diminund astfel cantitatea de substrat
disponibil pentru sinteza de eicosanoizi.
3. Vitaminele F - Rol benefic asupra metabolismului
colesterolului
-stimuleaz funcia lipotrop hepatic, prin esterificarea colesterolului i
creterea eliminrii sale biliare
- acizii grai polinesaturai de tip -3 care se gsesc n uleiul de pete i n
uleiurile vegetale influeneaz echilibrul lipoproteinelor sangvine i exercit
o aciunea global antiaterosclerotic determinnd:
-reducerea nivelului lipoproteinelor de joas densitate proaterogene (LDL);
- creterea nivelului lipoproteinelor de nalt densitate (HDL) antiaterogene;
- reducerea nivelului trigliceridelor.
- Carena acizilor grai eseniali diminueaz eliminarea colesterolului => se
depune la nivelul vaselor de snge, n ficat, n vezica biliar sau la nivelul
tegumentelor cu apariia perturbrilor clinice corespunztoare.
79
Perturbarea structurii
membranelor celulare
Perturbarea metabolismului
colesterolului
Perturbarea echilibrului
eicosanoizilor

Perturbarea structurii
membranei celulelor retiniene
Perturbarea structurii
membranelor neuronale
Eczeme, tulburri cutanate
cderea prului
Tendina la dislexie, autism,
tulburri de somn, tulburri de
comportament, agresivitate,
diminuarea capacitii de concentrare
Tulburri de vedere
Risc de afeciuni cardiovasculare
- inflamaie
- vasoconstricie
- tromboz
Tulburri de aport vitaminic Hipovitaminoza F
80
Vitamine hidrosolubile
Vitamina C
Complexul vitaminelor B
81
ACIDUL ASCORBIC (VITAMINA C)
(acid hexuronic sau factor antiscorbutic)
1937 W.N. Haworth i A. Szent-Gyrgyi
au primit premiul Nobel pentru
cercetrile lor asupra vitaminei C
1. Surse naturale - una din cele mai
rspndite vitamine din natur
Coninutul n vitamina C din diferite
alimente
82
Structura chimic. Relaii structur-activitate
-lactona acidului 2,3-dienol-L-gulonic
izomeri optici (R, S), datorit faptului c are n
structur un atom de carbon asimetric (C
5
).
Forma activ biologic a acidului ascorbic
face parte din seria L.
Enantiomerul D este lipsit de semnificaie
fiziologic
6 atomi de carbon
2 grupri alcoolice
2 grupri enolice => aciditatea
O
4
3 2
1
O
OH O H
CH
CH
2
O H
O H
83
Activitatea vitaminic a acidului ascorbic -determinat de prezena
gruprii en-diolice specifice
Forma biologic activ gr. en-diolice libere pentru a trece reversibil n
grupe cetonice.
Sistemul acid ascorbic-acid dehidroascorbic este unul din sistemele redox
extremde active ale organismului uman
Transformarea ntre cele dou forme, cea redus i cea oxidat, se
realizeaz printr-un intermediar acidul semidehidroascorbic sau
monodehidroascorbic care are dou forme mezomere
Structura chimic. Relaii structur-activitate
C
C
C
C
CH
C H
2
OH
O H
O H
O
O
O
H
C
C
C
C
CH
C H
2
OH
O H
O
O
O
O H
H
C
C
C
C
CH
C H
2
OH
O H
O H
O H
O
O
H
C
C
C
C
CH
C H
2
OH
O H
O
O
O
O
H
.
.
Formele mezomere
ale acidului monodehidroascorbic
Acid L-ascorbic
-[H]
-[H]
Acid L-dehidroascorbic
84
Biosinteza acidului
ascorbic
la plante i mamifere
O
OH
OH
COOH
O
P O P
O
OH
OH
COOH
OH
C
HO-CH
HO-CH
HC
HO-CH
CH
2
-OH
O
O
C
C
HC
C
O
O
O
O
O
CH
2
OH
OH
OH
O
P
O P O
O
CH
2
OH
OH
OH
O
OH
N H
N
P
O
OH
O CH
2
O
O H OH
O
O
C H
CH
C H
C H
COOH
OH
O H
OH
OH
C H
O
CH
CH
C H
CH
O H
O H
OH
O H
C H
2
OH
COOH
CH
C H
2
OH
O H
C
C
HC
C
O
O
O H
O H
CH
C H
2
OH
O H
2NAD
+
+ H
2
O
2(NADH + H
+
)
UDP-glucozo-6-dehidrogenaza
EC 1.1.1.22
HO
Riboza
Uracil
Acid UDP-glucuronic
+ H
2
O
UDP
HO
Acid D-glucuronic
NADPH + H
+
NADP
+
Glucuronat-reductaza
EC 1.1.1.19
(cu izomerizare)
Acid L-gulonic
H
2
O
L-gulono-1,4-lactona
L-gulonolacton-
oxidaza
EC 1.1.13.8
Acid L-ascorbic
- 2[H]
+ 2[H]
Acid L-dehidroascorbic
HO
o-D-Glucozo-1 fosfat
+
UTP
HO
UDP-glucoza
Acid D-glucuronic
H
2
O
2
gulonolactonaza
EC 3.1.1.25
La om, maimu, cobai, peti,
psri exotice gena corespunztoare
L-gulonolacton-oxidazei a suferit o mutaie,
enzima nu este exprimat iar acidul ascorbic
nu poate fi sintetizat
UDP-glucuronidaza
EC 3.2.1.31
LA MAJORITATEA MAMIFERELOR
6
6
6
1
O
2
85
Catabolismul i eliminarea acidului ascorbic
Acidul ascorbic provenit din diet se transform, n prezena enzimei
ascorbat-2,3-dioxigenaza (enzim dependent de ionii de fier) i a
oxigenului molecular n acid treonic i acid oxalic
C
C
C
C
CH
C H
2
OH
O H
O
O
O H
O H
O
2
H
HC OH
HO-CH
HC
2
-OH
C
O
OH
COOH
COOH
Acidul L-ascorbic
Ascorbat 2,3-dioxigenaza
EC 1.13.11.13
+
Acid treonic Acid oxalic
a)
Vitamina C din diet se metabolizeaz n organism n proporie de 50-
70% la compui inactivi; restul se elimin ca atare prin urin, rinichiul
avnd un prag de eliminare de 1,1-1,5 mg/100mL plasm
86
Mecanismde aciune
Acidul ascorbic n reglarea proceselor metabolice
Funcia biologic a acidului ascorbic este datorat capacitii
sale de a forma un sistem oxidoreductor foarte activ,
constituit din acid ascorbic i acid dehidroascorbic precum i
participrii sale la un numr mare de reacii enzimatice n care
nu ndeplinete rol tipic enzimatic, ci are funcie de co-
substrat, cofactor, transportor.
87
Acidul ascorbic modulator al proceselor redox
la nivel celular
Trecerea de la acidul ascorbic la acidul dehidroascorbic se face prin
intermediul radicalului liber de acid monodehidroascorbic (semi-
dehidroascorbic), care reprezint forma biologic activ a vitaminei C
Acidul ascorbic i ndeplinete funcia de antioxidant :
- printr-un mecanism direct, reacionnd cu specii prooxidante;
- indirect, asigurnd regenerarea antioxidanilor membranari, aa cum este -
tocoferolul, care la rndul lor sunt scavengeri de radicali liberi.
H
2
O
2
Acid ascorbic
Acid dehidroascorbic
2GSH
GSSG
NADP
+
Monodehidroascorbat-
reductaza
Glutation-
reductaza
NADPH + H
+
Ascorbat-
peroxidaza
2 H
2
O
Acid monodehidroascorbic
Dehidroascorbat-
reductaza
88
Acidul ascorbic i exercit capacitatea antioxidant i printr-un mecanism
biochimic antioxidant indirect. n acest sens coopereaz cu vitaminele E
(vitaminele C i E se protejeaz reciproc de aciunea antioxidanilor) dar i
cu vitaminele A (vitaminele A i C i stimuleaz reciproc biosinteza).
Ascorbatul poate reaciona cu radicalul tocoferoxil, regenernd
tocoferolul.
Interrelaia acidului ascorbic cu alte sisteme
antioxidante celulare
Regenerarea unor sisteme antioxidante celulare:
glutation, vitamina E
o-tocoferoxil + acid ascorbic
o-tocoferol + acid monodehidroascorbic
2 monodehidroascorbat
ascorbat + dehidroascorbat
monodehidroascorbat + 2 NADH + H
+
NAD
+
+ 2 ascorbat
Monodehidroascorbat
reductaza
EC 1.6.5.4
89
Acidul ascorbic n procesul de hidroxilare microzomal
hidroxilarea prolinei i lizinei n procesul de sintez a colagenului
hidroxilarea tirozinei n procesul de biosintez a catecolaminelor
(noradrenaliza, adrenalina, dopamina);
metabolizarea fenilalaninei i tirozinei;
biosinteza serotoninei;
multiple etape din biosinteza carnitinei;
activarea vitaminei D la nivel hepatic i renal;
transformrile colesterolului n acizi biliari;
biosinteza hormonilor cu structur steroidic;
biosinteza unor hormoni cu structur polipeptidic;
hidroxilarea xenobioticelor.
O
2
H
2
O
acid ascorbic
acid dehidroascorbic
acid monodehidroascorbic
NADP
+
NADPH + H
+
substrat H (SH)
substrat hidroxilat (SOH)
90
Acidul ascorbic n procesul de biosintez a colagenului
Procesul de hidroxilare a
procolagenului i deci
maturarea colagenului
este dependent de
ascorbat.
Hidroxilarea prolinei
stabilizeaz moleculele de
colagen, iar hidroxilarea
lizinei genereaz
situsurile de formare a
legturilor (cross-linking)
ntre helixurile de colagen
precum i situsurile unde
se vor realiza glicozilrile
post-translaionale
N H
2
C H
2
CH CH
2
CH
2
CH COOH
NH
2
OH
Hidroxilizina
CH
CH
2
CH
C H
2
N
H
O H
COOH
Hidroxiprolina
Prolina
Prolina
OH
o-cetoglutarat
Succinat
Ascorbat
Fe
2+
(Peptidil-prolina)
Procolagen
Colagen
Prolin hidroxilaza
EC 1.14.11.2
91
Acidul ascorbic n biosinteza neuromediatorilor
OH
CH
2
CH N H
2
COOH
OH
CH
2
CH N H
2
COOH
OH
O
2
CO
2
OH
CH
2
C H
2
NH
2
OH
O
2
OH
CH
C H
2
NH
2
OH
O H
CH
2
CH N H
2
COOH
H
2
O
Tirozin-
hidroxilaza
NADPH
2
, Cu
2+
,
acid ascorbic,
cit P
450
L-tirozina
Dioxi-L-fenilalanina
(L-DOPA)
Dopa-
decarboxilaza
EC 4.1.1.28
(PLP)
Dopamina
H
2
O
Dopamin-hidroxilaza
Ascorbat
Monodehidroascorbat
Noradrenalina
Melaninele (implicate
n pigmentarea pielii)
L-fenilalanina
NADPH
2
, Cu
2+
,
acid ascorbic,
cit P
450
Fenilalanil-
4-hidroxilaza
EC 1.14.16.1
Hormoni tiroidieni
92
Acidul ascorbic n biosinteza serotoninei
N
H
CH
2
CH
NH
2
COOH
N
H
CH
2
CH
NH
2
COOH
O H
N
H
CH
2
CH
2
NH
2
O H
N
H
CH
2
CH
2
NH
H
3
CO
C
O
CH
3
Triptofan
Triptofan hidroxilaza
(tetrahidrobiopterina
acid ascorbic)
EC 1.14.16.4
5-Hidroxitriptofan
Decarboxilaza (PLP)
EC 4.1.1.28
5-Hidroxitriptamina (Serotonina)
Melatonina
Acetilare
Metilare
93
O H
CH
2
5, 6-trans-colecalciferol
Colesterol-dehidrogenaza
Lumina
25-Hidroxilaza
CYP 27
25-hidroxi-colecalciferol 1, 25-dihidroxi-colecalciferol
1-Hidroxilaza
EC 1.14.13.13
NADPH
2
, Cu
2+
,
acid ascorbic,
cit P
450
NADPH
2
, Cu
2+
,
acid ascorbic,
cit P
450
Ficat
Rinichi
Colesterol
Acidul ascorbic n activarea vitaminelor D
94
Acidul ascorbic n metabolismul fierului i n procesul
de hematopoieaz
Favorizeaz procesul de absorbie a fierului la nivelul duodenului i a
jejunului incipient, asigurnd reducerea fierului feric la fier feros i
formarea unor complexe uor absorbabile.
Rol n biosinteza hemoglobinei i a altor feroproteine, precumi n
transportul fierului prin intermediul siderofilinei i n depozitarea sa sub
form de feritin
Fe
3+
+ Acid ascorbic Fe
2+
Acid monodehidroascorbic +
2 Acid monodehidroascorbic Acid ascorbic + Acid dehidroascorbic
95
Acidul ascorbic n creterea rezistenei organismelor la infecii
n stri careniale de vitamin C, scade rezistana organismului la infecii
Pacienii cu viroze respiratorii, afeciuni virale sau infecioase, au un
coninut redus de vitamina C n leucocite i plasm.
Acidul ascorbic stimuleaz proliferarea celulelor T ca rspuns la stimulii
infecioi, determinnd o cretere a sintezei de citokine i de
imunoglobuline. Acest efect apare ca urmare a capacitii vitaminei C de a
inhiba apoptoza celulelor T.
Vitamina C se gsete n concentraii importante la nivelul leucocitelor,
avnd un rol activ n fagocitoz.
Acidul ascorbic intensific proprietile chemotactice ale neutrofilelor.
Unele studii in vitro arat c acidul ascorbic determin creterea
proliferrii limfocitare stimulat de ageni mitogeni, precum i
intensificarea activitii celulelor natural killer.
96
Tulburri de aport vitaminic
Perturbarea sintezei
colagenului
Destabilizarea structurii
cuaternare a colagenului
Perturbarea sintezei carnitinei
HIPOVITAMINOZA C
Anemie feripriv
Perturbarea sintezei
unor hormoni (adrenalina, ACTH,
melanotropina)
Perturbarea reaciilor de hidroxilare
(prolina, lizina, carnitina, etc)
Perturbarea utilizrii
fierului n organism
Diminuarea activitii
sistemelor antioxidante ale
organismului
Diminuarea activitii
sistemelor antioxidante ale organismului
Diminuarea proliferrii celulelor T
Diminuarea activitii celulelor
natural killer
Creterea susceptibilitii
la infecii bacteriene i virale
Creterea riscului de
afeciuni cardiovasculare
Stoparea procesului general de cretere
a organismului
Diminuarea capacitii de adaptare la
condiiile de mediu, la stres
Hemoragii subcutanate, peteii,
Vindecarea dificil a rnilor,
Hemoragii subunghiale,
Hemoragii subperiostale,
Hemoragii gingivale,
Gingii friabile,
Pierderea dinilor, infecii dentare,
Leziuni osoase,
Oboseal
97
Antivitamine C
Acidul D-glucoascorbic = analogul structural al vitaminei C folosit cel mai
des n cazuri experimentale, deoarece, administrat la animalele de
experien produce simptome similare scorbutului.
C
C-OH
C-OH
CH
HC-OH
HC-OH
O
O
CH
2
-OH
Acid D-glucoascorbic
98
Vitamine hidrosolubile
Vitamina C
Complexul vitaminelor B
Vitamina B
1
Vitamina B
2
Vitamina B
3
Vitamina B
6
99
Vitamina B
1
(tiamina)
(aneurin, vitamin anti beri-beri)
1. Surse naturale
Coninutul n vitamina B
1
al unor alimente
Foarte rspndit
n natur, fiind
prezent n toate
alimentele de
origine vegetal i
animal
1906, C. Eijkman - factor anti-polinevritic, extras din pericarpul boabelor de orez
100
TIAMINA - Structura chimic
C H
3
CH
2
NH
2
N
N
1
2
3
5
3
'
4
'
5
'
1
'
2
'
6
CH
2
N
S
CH
3
CH
2
OH
pirimidin
substituit
tiazol
substituit
4
+
101
Tiamina + ATP + AMP
Tiamin pirofosfokinaza
Mg
2+
TPP
TIAMINA - Forma biologic activ
C H
3
CH
2
NH
2
N
N
2
'
N
C H
S
CH
3
CH
2
CH
2
O
P
O
O P
O
O
O
O
+
proton disociabil
atom de carbon reactiv
Enzima
1
2
3
4
5
6
1'
3'
4'
5'
Tiaminpirofosfat (TPP) sau tiamin difosfat - cofactor legat de partea proteic
102
Tiamina n reglarea proceselor metabolice
Tiaminpirofosfatul (TPP) = rol de cofactor enzimatic pentru enzime din
clasa liaze, subclasa liaze carbon-carbon (EC 4.1) i pentru enzime din
clasa transferaze , subclasa transferaze ale gruprilor aldehidice i
cetonice (EC 2.2), care catalizeaz reacii eseniale ale metabolismului
intermediar:
decarboxilarea anaerob (simpl) a acidului piruvic;
decarboxilarea oxidativ a acidului piruvic ;
decarboxilarea oxidativ a acidului o-cetoglutaric;
transcetolarea din ciclul pentozo-fosfatului de degradare a glucozei.
Enzima Reacia catalizat
Piruvat decarboxilaza (drojdie)

Complexul piruvat-
dehidrogenazic
Complex o-cetoglutarat-
dehidrogenazic

Transcetolaza

Piruvat
Acetaldehid + CO
2

Acetil~SCoA + CO
2
+ NADH + H
+
Piruvat


o-Cetoglutarat Succinil~SCoA + CO
2
+ NADH + H
+


Xilulozo-5-fosfat + ribozo-5-fosfat
Sedoheptulozo-7-fosfat + gliceraldehid-3-fosfat


103
TPP n decarboxilarea simpl a acidului piruvic
CH
3
C=O
COOH
CH
3
CHO
CO
2 acid piruvic
acetaldehida
alcool etilic
piruvat decarboxilaza
acid acetic
TPP; Mg2+
NADH + H+
NAD+
CH
3
C=O
COOH
CH
2
CH
2
O PP
CO
2
CH
3
CHO
N
C
S
H
N
C
S
N
C
S
O H
COOH
C H
3
C H
3
O H
Acid piruvic
(substrat)
+
+
-
Acid piruvic activat
Complex [ES]
Acetaldehid
C
C
Enzim
C
C
+
Enzim
C
C
+
derivat o- Hidroxietil - TPP
Enzim
TPP - Enzim
TPP - Enzim
2'
C CH
carbanion
Mecanismul
de reacie:
104
TPP n decarboxilarea oxidativ a acidul piruvic
E
1
E
2
E
3
Acid piruvic Acetil~SCoA + NADH + H
+
+ CO
2
TPP
acid lipoic
HSCoA
FAD
NAD
+
AG
o'
= - 33,44 kJ/mol (- 8,0 kcal/mol)
CH
3
C=O
COOH
E
1
E
2
E
3
TPP CH CH
3
OH
S H
CH
3
-C~S
S H
S H
S
S
FAD
FADH
2
O
HS-CoA
CH
3
-C~SCoA
O
Acid piruvic
CO
2
NADH+H
+
NAD
+
Acetil-CoA
Lan
lipoillizil
Complexului multienzimatic piruvat
dehidrogenazic, este alctuit din:
piruvat dehidrogenaz (E
1
),
dihidrolipoil transacetilaz (E
2
)
dihidrolipoil dehidrogenaz (E
3
)
Decarboxilarea oxidativ a
acidului piruvic este o reacie
cheie n metabolismul
intermediar, i n acelai timp o
etap obligatorie i ireversibil
prin care trebuie s treac glucoza
inainte de a intra n ciclul citratului.
105
106
DECARBOXILARE OXIDATIV
A ACIDULUI PIRUVIC
Mecanismul reaciei de
Tiaminpirofosfatul (TPP) n decarboxilarea oxidativ a acidului
-cetoglutaric
Cetoglutaratul se formeaz n cursul ciclului Krebs i este, n acelai timp,
compusul care prin transaminare poate trece n acid glutamic realiznd
astfel legtura ntre metabolismul glucidic i cel proteic.
CH
2
CH
2
COOH
C
COOH
O
CH
2
CH
2
COOH
C O SCoA
~
E1 E2
NAD
+
FADH
2
Acid o-cetoglutaric
Succinil~SCoA
TPP Acid lipoic; HS-CoA
+ NADH + H
+
+ CO
2

E3
AGo' = -7,2 kcal/mol
107
TPP cofactor pentru transcetolazele (EC 2.2) ce intervin n
metabolizarea glucozei pe calea pentozo-fosfailor
Transcetolarea =
transferul unui fragment
format din 2 atomi de
carbon de la o molecul
de cetoz donor la o
molecul de aldoz
acceptor. Fragmentul de
cetoleste transportat
de TPP.
Activitatea
transcetolazic
eritrocitar este
un indicator
biochimic al
statusului
tiaminic al
organismului,
cu valoare
diagnostic
108
CH
2
C=O
CH
C H
C H
2
O H
OH
OH
O PO
3
H
2
CH
2
-OH
C=O
CH
2
O PO
3
H
2
C H OH
C H OH
C H OH
CH O H
CH
2
O PO
3
H
2
C H
C
O
H
C H OH
C H OH
OH
C H
2
O PO
3
H
2
C H
C
O
H
OH
+ +
Transcetolaza
TPP
Mg
2+
Xilulozo-5-fosfat Ribozo-5-fosfat
Sedoheptulozo-7-fosfat
Gliceraldehid-
3-fosfat
(5C) (5C)
(7C) (3C)
EC 2.2.1.1
Glicoliz
CH
2
-OH
C=O
CH
2
O PO
3
H
2
C H OH
C H OH
C H OH
CH O H
C H
2
O PO
3
H
2
C H
C
O
H
OH
C H
2
O PO
3
H
2
C
O
H
C H OH
C H
OH
C H
2
O PO
3
H
2
CH
2
-OH
C=O
C H OH
C H OH
CH O H
+
Sedoheptulozo-7-fosfat
Gliceraldehid-
3-fosfat
(7C)
(3C)
Eritrozo-4-fosfat
(4C)
+
Fructozo-6- fosfat
(6C)
TPP
Mg
2+
Transaldolaza
EC 2.2.1.2
NADH
2
Energie (ATP)
CO
2
+ H
2
O
Glucoz Glucozo-6-fosfat Ribulozo-5-fosfat
Transcetolaza
Mg
2+

Fructozo-6-fosfat
Gliceraldehid-3-fosfat
DROJDII
Piruvat decarboxilaza
Piruvat Acetaldehid
Piruvat-DH
acid lipoic,SH-CoA
NAD
+
, FADH2
Acetil-CoA
Pentoze
NADPH+H
+
CO
2
Alcool etilic
Aci d acetic
CO
2
o-cetoglutarat-DH
acid lipoic, CoA-SH
NAD
+
, FADH2
Succinil-CoA
o-cetoglutarat
Citrat
Oxaloacetat
Ciclul
KREBS
CALEA PENTOZO-
FOSFATILOR
acizi grasi, colesterol, hormoni steroizi
METABOLISM PROTEIC
METABOLISM GLUCIDIC
METABOLISM LIPIDIC
TPP
TPP
TPP
TPP
Proteine
Lipide
Reprezentarea schematic a reaciilor i a enzimelor care implic
participarea tiaminpirofosfatului (TPP) n procesele metabolice
109
Antivitamine B
1
CH
3
CH
2
N
+
CH
2
OH
NH
2
N
C H
3
CH
2
N
CH
2
N
C H
3
N OH
N
S
NH NH
2
SO
2
CH
2
CH
2
OH
N
C H
3
S
Piritiamina
Oxitiamina
Sulfatiazol
+
C H
3
CH
2
-OH
NH
2
N
N
1
2
3
5
6
3
'
4
'
5
'
1
'
2
'
N
S
CH
3
CH
2
CH
2
OH
Tiamin
4-metil-5-(2 hidroxietil)tiazol
Tiaminaza
H
2
O
4
Piramin
(2-metil-4-amino-
-5-hidroximetil-
pirimidina)
+
Tiaminazele au fost puse n eviden n
unii peti de ap dulce sau srat, cum
sunt: crapul, heringii i la unele crustacee.
Excesul de glucide i de alcool n alimentaie se comport indirect ca
antivitamine B
1
. Metabolizarea glucidelor este mare consumatoare de tiamin.
110
Tulburri de aport vitaminic
La om, avitaminoza B
1
cunoscut sub numele de beri-beri se exprim prin
manifestri generale, cardiace, neuro-musculare i psihice.
Simptomele majore ale deficitului sunt legate de sistemul nervos (beri-beri uscat
sau paralitic) sau de aparatul cardiovascular (beri-beri umed, hidropic sau
edematos).
Manifestri clinice neuro-musculare i neurologice ale deficitului de tiamin (dup F. Netter, 2005)
111
Scderea activitii
decarboxilazelor ocetoacizilor
toxicitate nervoas
- Oboseal
- Instabilitate emoional
- Modificri cardiace
- Crampe musculare
- Edeme
- Inflamarea nervului optic
- Parestezii
- Polinevrite
- Diferite encefalopatii
Activitatea inadecvat a enzimelor dependente de coenzima
tiaminpirofosfat (TPP)
- Metabolizarea incomplet
a glucidelor
- Acumularea de pentoze n
snge (mai accentuat n
eritrocite)
- Neuropatii
- Oboseal
- Dureri de cap
- Tulburri de memorie
- Tulburri gastro-intestinale
Perturbarea ratei
de formare a
echivalenilor
reductori
NADPH+H
+
NADPH+H
+
- Blocarea a numeroase
sinteze de compui
biologic activi care necesit
NADPH+H
+
- Acumularea n celul a ocetoacizilor
(n special a acidului piruvic)
- Blocarea metabolismului energetic celular
Scderea activitii
transcetolazelor din ciclul
pentozelor de metabolizare a
glucidelor
- Activitate modificat a
enzimelor dependente de
NADPH
- Activitate deficitar a
eritrocitelor
Manifestrile clinice ale carenei n vitamin B
1
112
RIBOFLAVINA (VITAMINA B
2
)
(lactoflavin, ovoflavin, uroflavin)
1932, O. Warburg i W. Christian
au descris un ferment galben
din drojdia de bere, cu rol n
procesul de respiraie
1. Surse naturale
La om vitamina B
2
este sintetizat de
flora intestinal, dar
aceast producie
endogen este
insuficient pentru
satisfacerea nevoilor
metabolice
Coninutul n vitamina B
2
al unor alimente
113
Structura chimic
O
4
N
3
2
N
10
6
9
7
N
5
N
1
C H
3
C H
3
8
H
O
CH CH
OH
CH
2
OH CH
OH
CH
2
OH
1'
5'
2' 3'
4'
Derivat dimetilat al izoaloxazinei, substituit cu un rest de ribitil, provenit
din D-ribitol (polialcoolul corespunztor monozaharidului D-riboz).
Legtura dintre ribitol i dimetil-izoaloxazin nu este N-heterozidic.
Nucleul izoaloxazinic este format din trei nuclee condensate : benzenic,
pirazinic i pirimidinic
114
Formele biologic active ale riboflavinei
Riboflavina + ATP FMN + ADP
Flavokinaza
FMN + ATP FAD + acid pirofosforic
FAD-Pirofosforilaza, Mg
2+
O
4
NH
3
2
N
10
6
9
7
N
5
N
1
C H
3
C H
3
8
O
CH CH
OH
CH
2
O CH
OH
CH
2
OH
P
OH
O
OH
Riboflavin - fosfat = Flavin mononucleotid (FMN)
O
4
NH
3
2
N
10
6
9
7
N
5
N
1
C H
3
C H
3
8
O
P
O
O
O
CH CH
OH
CH
2
O CH
OH
CH
2
OH
P
O
O
O
CH
2
OH OH
N
N
N
NH
2
N
O
Riboflavin - ribitil - fosfat - fosfat - riboz -
Adenin = Flavin adenindinucleotid (FAD)
115
FAD i FMN reprezint grupri prostetice pentru un numr relativ mare de
flavoproteine i flavin enzime, cu rol n procesele celulare de
oxidoreducere (clasa oxidoreductaze EC 1); aceste grupri sunt legate
covalent de partea proteic a apoenzimei
C
O
C
O
C
N
H
CH N
H
N
H
C
CH
N
H
N
H
CH N
H
O
O
C
O
CH
2
O
CH
2
CH
2
CH
2
CH
2
NH
3
CH
2
CH
2
CH
2
CH
2
H
3
N
N
N
N
N
CH
3
C H
3
O
O
CH
2
C C C C O P
H H H H
OH OH OH H
O
O
O
H
+ +
+
-
+
H
3
4
10
5
1
2
6
7
8
9
Partea proteic
(apoenzima)
116
Riboflavina n reglarea proceselor metabolice
Mecanism biochimic de aciune al flavin enzimelor
O
NH
N
N
N
C H
3
C H
3
O
O
NH
N
C H
3
C H
3
O
H
N
N
R
R
R
N

H
O
NH
N N
C H
3
C H
3
O
H
H
+
+ e
- H
+
+ e
-
2[H]
FAD sau FMN
(forma oxidat)
FADH
.
sau FMN
.
(semichinon)
FADH
2
sau FMNH
2
(forma redus)
2[H]
1
5
+
117
Tip de reactie Exemple
Grupare
prostetic
Oxidaze
L-aminoacid oxidaza (dezaminare)
D-aminoacid oxidaza
Monoaminoxidaz
Xantin oxidaza
Piridoxin-5-fosfat oxidaza
FMN
FAD
FAD
FAD
FMN
Dehidrogenaze
Acil-CoA dehidrogenaza
Glicerol-3-fosfat- dehidrogenaza
Succinat- dehidrogenaza
NAD(P)H dehidrogenaza
Glutation reductaza
NADPH citocrom P450 reductaza
Dihidroorotat- dehidrogenaza
Metilen-TH
4
-reductaza
Kinurenin-monooxigenaza
Tioredoxin-reductaza
FAD
FAD
FAD
FMN
FAD
FAD+FMN
FAD+FMN
FAD
FAD
FAD
Enzime dependente de FAD sau FMN
118
Riboflavina n reaciile biochimice din ciclul Krebs
COOH
CH
2
CH
2
COOH
C
C
H HOOC
COOH H
Succinat - DH
+
FAD
+
FADH
2
Acid succinic
Acid fumaric
Enz Enz
Riboflavina n lanul respirator mitocondrial
NADH+H
+
NAD
+
FMN
Fe-Sulf
proteine
Complexul I
Succinat
Fumarat
FAD
Complexul I I
CoQ
CoQH
2
Citocromi b c
1
a-a
3
1
/
2
O
2
H
2
O
Complexul III
Complexul IV
Complexul V
ATP ATP ATP
Fe-Sulf
proteine
119
Riboflavina n procesele de hidroxilare microzomal
R-H
O
R-H
O
2
R-H
O
2
O
O
2-
citP450-Fe
3+
(Oxidat)
Produs
hidroxilat
citP450-Fe
3
+
citP450-Fe
3+
citP450-Fe
2
citP450-Fe
2+
Citocrom P450
reductaza

Substrat (R-H)
NADPH+H
+
1e
-
primul
electron
al doilea
electron
2H
+
H
2
O
(R-OH)
R-OH
A
NADP
+
FAD
FADH
2
2Fe
3+
-Sulf
proteine
2Fe
2+
-Sulf
proteine
2e
-
1e
-
R-H + NADPH + H
+
+ O
2
R-OH

+ NADP
+
+ H
2
O
120
Riboflavina n dezaminarea oxidativ a aminoacizilor
R CH
NH
2
COOH R
C COOH
NH
R C COOH
NH
R C
O
COOH
R CH
NH
2
COOH
R
C COOH
O
NH
3
Aminoacid
Iminoacid
Iminoacid
+ HOH
Cetoacid
+
+ O
2
+ H
2
O
2
H
2
O
2
H
2
O + 1/2 O
2
Catalaza
Reactia global: + 1/2 O
2
+
NH
3
Aminoacid
Cetoacid
+ Enz FMN
Enz FMNH
2
Enz FMN
Enz FMNH
2
+
121
Riboflavina n metabolismul aminelor biologic active
Monoamin oxidazea (MAO, EC 1.4.3.4) = flavinenzim dependent de FAD
CH
OH
O H
O H
CH
2
NHCH
3
CH
OH
O H
O H
CH
2
NH
2
O H
O H
CH
C=O
OH
OH
CH
OH
CH
3
O
O H
CH
2
NHCH
3
CH
OH
CH
3
O
O H
CH
2
NH
2
3
4
CH
3
O
O H
CH
C=O
OH
OH
NH
3
NH
3
NH
3
NH
3
Adrenalin
Noradrenalin
Acid dihidroximandelic
Metoxi-adrenalin
Metoxi-noradrenalin
Acid vanilmandelic
(acid 3-metoxi-4-hidroximandelic)
URIN
MAO
MAO
MAO
MAO
COMT COMT
COMT
demetilare
dezaminare
metilare
metilare
metilare
eliminare
demetilare
dezaminare
dezaminare
oxidativ
dezaminare
oxidativ
122
Riboflavina n ciclul redox al glutationului

Glutation redus
(2GSH)
NADP
+

Glutation reductaza
Glutation peroxidaza
H
2
O
NADPH + H
+


Glutation oxidat
(GSSG)
Riboflavin (FAD)
Seleniu dependent
H
2
O
2
123
Riboflavina n catabolismul nucleotidelor purinice AMP i GMP
N
N
H
O
N H
N
N
N
H
N H
O
O
N
H
N
H
N H
O
O
N
H
N
H
O
AMP (adenozin 5'-fosfat) GMP (guanozin 5'-fosfat)
Xantin oxidaza
O
2
H
2
O
2
Xantin oxidaza
O
2
H
2
O
2
Hipoxantina
Xantina
Acid uric
ADN; ARN
+
FAD
FADH
2
FAD
FADH
2
Structura tridimensional
a xantin oxidazei
124
Tulburri de aport vitaminic
Nu exist o boal datorat carenei n vitamina B
2
. Hipovitaminoza
riboflavinic se ntlnete de obicei asociat cu alte hipovitaminoze i
avitaminoze B, cum este cazul pelagrei, cnd survin concomitent
hipovitaminoza niacinic i piridoxinic.
Simptomele caracteristice ale deficienelor n vitamina B
2
sunt dermatitele
i tulburrile oculare.
Astfel apare alopecia (pierderea prului), nsoit de dermatit n zonele
afectate. Un sindrom destul de caracteristic l constituie conjunctivita,
opacifierea difuz a corneei i ulcerarea. n cursul carenei de vitamin B
2
la obolan apare hiperglicemie, care scade n urma administrrii de
riboflavin.
125
Tulburri de aport vitaminic
La animalele tinere lipsa riboflavinei determin n primul rnd ncetarea
creterii.
La om, semnele clinice sunt:
leziunile pielii, mucoaselor i ochiului;
cheilita, o leziune situat la colurile gurii;
buze strlucitore, uscate, cu cruste i fisuri;
stomatite angulare (zblue), cu limb purpurie i atrofia papilelor;
tulburri oculare : lcrimare, hipervascularizaie conjunctival, fotofobie, cataract;
prurit, dermatit seboreic la nivelul feei i la nivelul scrotului;
tulburri hematologice (anemie normocrom, normocitar) i gastrointestinale
(aclorhidrie gastric);
afeciuni nervoase: tulburri ale reflexelor, astenie, pareze, nistagmus, ataxia membrelor
inferioare, tremurturi;
oboseal accentuat.
Adesea ariboflavinoza se asociaz cu anemie feripriv, o precede sau i
urmeaz acesteia. Prezena anemiei se explic prin alterarea concomitent
a metabolismului fierului i dereglri n sinteza hemoglobinei.
126
VITAMINA B
3
niacin (acid nicotinic), niacinamida (nicotinamida), vitamin PP,
factor pelagro-preventiv
1915, J. Goldberger emite ipoteza c pelagra se
datorete absenei din alimentaie a unui factor
indispensabil denumit factor pelagro-
preventiv sau vitamina PP
1. Surse naturale
Cantiti apreciabile
sunt sintetizate de
flora intestinal. n
plante coninutul
vitamerelor piridinice
este mai mic dect n
organismele animale.
O excepie o
reprezint drojdia de
bere al crei coninut
n acid nicotinic este
semnificativ mai mare





















Figura 1


Drojdie de bere ...28 106 mg%
Tre de orez..42 96 mg%
Germeni de gru ..5 53 mg%
Ficat.. 5 25 mg%
Carne, rinichi, pete..... 2 15 mg%
Spanac.....0,5 8mg%
Castravei....0,8 8 mg%
Nuci ...3,0 6,5 mg%
Cartofi .....0,9 5,5 mg%
Varz alb ..................................................................4,5 4,7 mg%
Pine integral ..2,9 3,9 mg%
Mazre .. ...0,1 2,4 mg%
Lapte parf ..2,2 2,4 mg%
Morcovi ..0,4 1,4 mg%
Ciuperci0,2 1,0 mg %
Fulgi de cereale ..0,9 1,7 mg%
Fasole uscat0,6 1,7 mg%
Pine alb..0,5 1,5 mg%
Brnzeturi0,2 1,1 mg%
Legume verzi fierte, fructe 0,1 - 0,6 mg%

Coninutul n vitamina B
3
al unor alimente
127
Structura chimic 2 vitamere
Niacina (acidul nicotinic- acid piridin-3-carboxilic) i niacinamida
(nicotinamida- piridin-3-carboxilamida).
Precursorul lor biosintetic este triptofanul, dar n laborator acidul nicotinic a fost
produs pentru prima oar n anul 1867 de C. Huber prin oxidarea produsului
natural nicotina (alcaloid extras din tutun), de unde provine i denumirea sa
N
COOH
N
NH
2
N
N CH
3
O
Acid nicotinic
(niacina)
Nicotinamida
(niacinamida)
Nicotina
1
2
3
5
6
C
128
Formele biologic active NAD
+
i NADP
+
O
O CH
2
P O
O
OH OH
CH
2
O
O
P O O
N
N
N
N
O
OH OH
NH
2
O
NH
2
N
Adenina
+
NAD
+
NADP
+
esterificat cu H
3
PO
4
1'
2' 3'
4'
5'
1'
2' 3'
4'
5'
C
OPO
3
H
2
Nicotinamid
129
Mecanism de aciune
130
D
H
H
H

H
+
N
R
H
NH
2
O
NH
2
N
R
H
H
O
Substrat redus
(DH
2
)
+
Formula general a
coenzimelor nicotinice
oxidate (NAD
+
sau NADP
+
)
1
2
3
4
5
6
C
1
4
C
+
H
+
Substrat oxidat (D)
+
Formula general a
coenzimelor nicotinice
reduse (NADH
+
sau NADPH
+
)
NAD
+
+ 2H (2e
-
+ 2H
+
)

NADH + H
+
NADP
+
+ 2H (2e
-
+ 2H
+
)

NADPH + H
+
131
Exemple de reacii la care particip coenzimele nicotinice
132
C O
COOH
CH
2
COOH
CH
3
COOH
Acid L-malic
Acid oxalilacetic
malat-dehidrogenaza
(EC:1.1.1.37)
NAD
+
NADH + H
+
CH HO
COOH
C O
COOH
CH
3
C
Acid piruvic
lactat-dehidrogenaza
(EC:1.1.1.27)
NADH +H
+ NAD
+
Acid L-lactic
COOH
CH
3
H HO
O
OH
OH
OH
C H
2
O PO
3
H
2
OH
O
OH
OH
OH
C H
2
O PO
3
H
2
O
NADP
+
Glucozo-6-fosfat-dehidrogenaza
(EC: 1.1.1.49)
NADPH + H
+
o-D-Glucozo-6-fosfat
Acid 6-fosfo-gluconic
133
C
O
CH
2
C
CH
3
HOOC CH
2
OH
SCoA
CH
2
OH CH
2
C
CH
3
HOOC CH
2
OH
~
|-Hidroxi-|-metilglutaril~SCoA
(HMG~SCoA)
Acid mevalonic
2NADPH + 2H
+
2NADP
+
HMG~SCoA reductaza
HS-CoA
(EC: 1.1.1.34)
CH
CH
2
CH
2
COOH
N H
2
COOH
NH
3
C
CH
2
CH
2
COOH
O
COOH
NAD(P)
+
NAD(P)H+H
+
Acid L-glutamic
Acid o-cetoglutaric
glutamat-DH (EC: 1.4.1.3)
+
H
2
O
Gly
SH
Cys Glu
Gly Cys Glu
S
S
Glutation oxidat
(G-S-S-G)
NADPH+H
+
NADP
+
2 Gly Cys Glu
Glutation redus
(G-SH)
glutation reductaza
(EC:1.6.4.2)
Gly- glicin (glicocol)
Cys-SH- cistein
Glu- acid glutamic
Antivitaminele B
3
Analogi structurali ai niacinei i nicotinamidei.
Mecanismul lor de aciune se bazeaz pe faptul c nlocuiesc
nicotinamida n structura NAD
+
i NADP
+
, rezultnd astfel
pseudocoenzime lipsite de activitate biologic.
N
CO CH
3
N
SO
3
H
N
F
COOH
N
SO
2
NH
2
N
CO
N H
2
NH
2
3- Acetil piridina Acid piridin-3-sulfonic
Acid 5-fluoronicotinic
Piridin-3-sulfonamida
1
2
3
4
5
6
6- Amino-nicotinamida
134
Tulburri de aport de vitamin B
3
Tulburri prin caren n niacin s-au pus cu certitudine n eviden numai la
omi la cine. La cine, avitaminoza niacinic produce boala denumit
limb neagr (black tongue) sau pelagra canin.
La omcarena niacinic produce pelagra, caracterizat clinic prin:
simptome generale: astenie, anorexie, pierdere n greutate
simptome dermatologice: dermit (piele uscat, umflat, rugoas), eritem dureros
simptome digestive: mucoasa bucal rou-carmin, stomatit, glosit, diaree, gastrit,
enterocolit
simptome neuropsihice: tulburri senzoriale periferice, depresie, anxietate, confuzie.
Pelagra a fost definit prin boala celor 3 D: dermatit, diaree, demen, a
cror apariie determin un diagnostic precis.
ntruct triptofanul ndeplinete rolul de pro-vitamin B
3
, se poate
concluziona c pelagra poate s apar numai la persoanele la care lipsesc
din hran acidul nicotinic, nicotinamida sau triptofanul.
135
PIRIDOXINA (VITAMINA B
6
)
(adermin, vitamina anti-pelagroas a obolanului)
Goldberger i Lillie (1926) - acrodinia, o
dermatit caracteristic ce aprea la
obolanii supui experimental unei diete
careniale n vitamine B
1. Surse naturale
Foarte rspndit n
regnul animal i
vegetal, asociat cu
celelalte vitamine ale
complexului B
Coninutul n vitamina B
3
al unor alimente 136
Structura chimic 3 vitamere
N
CH
2
-OH
CH
2
-OH O H
C H
3
N
CH
2
-OH O H
C H
3
CHO
N
CH
2
-OH O H
C H
3
CH
2
-NH
2
Piridoxol
Piridoxal
Piridoxamin
1
2
3
4
5
6
4,5-di(hidroximetil)-3-
hidroxi-2-metilpiridin
5-hidroximetil-3-
hidroxi-2-metilpiridin
5-hidroximetil-4-metilamin
3-hidroxi-2-metilpiridin
1
2
3
4
5
6
1
2
3
4
5
6
..
..
..
137
Formele biologic active ale piridoxinei
N
CH
2
O H
C H
3
CHO
O P
O
O
O
N
CH
2
O H
C H
3
CH
2
-NH
2
O P
O
O
O
Piridoxamin- 5-fosfat
Piridoxal -5-fosfat
(PLP)
Piridoxal + ATP
piridoxal kinaza
Piridoxal-5-fosfat + ADP
138
Mecanismul biochimic de aciune al piridoxal PLP
Principalul rol biologic al piridoxinei este acela de cofactor enzimatic.
Sub form de piridoxalfosfat, vitamina B
6
intervine n toate transformrile
neoxidative ale aminoacizilor: transaminri, decarboxilri, racemizri
Reacia enzimatic Exemple
- Transaminarea aminoacizilor
(transferaze, amino-transferaze)
- Decarboxilarea aminoacizilor
(liaze) i obinerea de amine biologic active
- Eliminarea H
2
O din aminoacizi (liaze)
- Eliminarea H
2
S din unii aminoacizi cu sulf
(liaze)
- Reacii de racemizare i epimerizare a
aminoacizilor
- Condensri ale aminoacizilor
(ligaze)
- Alte degradri ale aminoacizilor
- Alte transformri ale aminoacizilor
- Aspartat transaminaza (AST sau GOT), alanin
transaminaza (ALT sau GPT) i alte transaminaze
- Tyr, His, Try, 5-hidroxi-Try, Glu decarboxilaza i
alte decarboxilaze ale aminoacizilor
- Serin dehidrataza, treonin dehidrataza, homoserin
dehidrataza
- Liaze: cistein desulfhidraza, homocistein
desulfhidraza (numai la microorganisme)
- Alaninracemaza, treoninepimeraza, etc
- o-Aminolevulinat sintetaza, cistationin |-
sintetaza
- Kinureninaza, treonin aldolaza, serin aldolaza
- Hidroximetil-transferaze, hidroxietil-transferaze,
triptofanaza, cisteinaza, treoninaza,
triptofansintetaza, cisteinliaza (transsulfurare)
139
Mecanismul biochimic de aciune al piridoxal PLP
n structura enzimelor, PLP este legat de partea proteic, apoenzimatic prin
legturi puternice, de tip covalent. Iniierea procesul de cataliz enzimatic
presupune legarea PLP i de aminoacidul pe care urmeaz s-l transforme
(substrat) printr-o structur de tip baz Schiff
Natura apoenzimei (care
imprim specificitatea de
substrat) va antrena specific
ruperea uneia din legturile a, b,
sau c ale atomului de carbon din
poziia o care astfel va determina
iniierea unor reacii specifice :
transaminare (ruperea legturii
de tip a), decarboxilare (ruperea
legturii de tip b), eliminare
(ruperea legturii de tip c) N
O H
C H
3
CH
2
C
H N
O P
H
H
O
O
5
O
O
O
+
C C
b
a
c
5'
4
4'
o
R
1
140
Piridoxina n procesul de transaminare a aminoacizilor
COOH
CH
CH
2
COOH
CH
2
CH
2
COOH
C
COOH
O
CH
2
COOH
C
COOH
O
CH
2
CH
2
COOH
COOH
C
N H
2 N H
2
+
AST (GOT)
+
Acid L-aspartic Acid o-cetoglutaric
Acid L-glutamic
H
Acid oxalilacetic
CH
2
CH
2
COOH
COOH
C O
CH
3
C
COOH
O
CH
2
CH
2
COOH
COOH
CH
CH N H
2
CH
3
COOH
N H
2
+
ALT (GPT)
+
L-Alanina Acid o-cetoglutaric Acid piruvic Acid L-glutamic
141
NH
2
C COOH
H
C H
O
C H
N
C COOH
H
CH
2
COOH
N
C COOH
O
C COOH
O
C
CH
2
COOH
N
C
C
H
N
C COOH
H
NH
2
C COOH
H
C H O
CH
2
NH
2
CH
2
NH
2
N
O H
C H
3
CH
2
O P
H
O P
H
N
O H
C H
3
CH
2
O P
H
N
O H
C H
3
CH
2
O P
H
N
O H
C H
3
CH
2
O P
H
N
O H
C H
3
CH
2
O P
H
N
O H
C H
3
CH
2
O P
H
N
O H
C H
3
CH
2
O P
H
N
O H
C H
3
CH
2
+
H
2
O
Aminoacid 1
Baz Schiff I
+
Enzim - piridoxamin fosfat
Cetoacid 1
+ H
2
O
Cetoacid 2
+
Enzim - piridoxamin fosfat
H
2
O
+ H
2
O
Aminoacid 2
+
Enzim - piridoxal fosfat
Baz Schiff II
Baz Schiff I
ETAPA I
ETAPA a-II-a
+
+
R
1
R
1 R
1
R
1
R
2
R
2 R
2
R
2
Baz Schiff II
+
+
+
+
+
+
Enzim - piridoxal fosfat
izomerizare
izomerizare
Rolul formelor biologic active ale piridoxinei n transaminarea
aminoacizilor
142
Piridoxina n procesul de decarboxilare a aminoacizilor
CH COOH
NH
2
CO
2
CH
2
NH
2
R
R
aminoacid decarboxilaz
PLP
Aminoacid
Amin
"biologic activ"
Aminoacidul Produsul de decarboxilare Funcia biologic
Acid glutamic
Dihidroxifenilalanina
(DOPA)
Triptofanul
5-Hidroxitriptofanul
Tirozina
Histidina
Serina
Arginina
Lizina
Ornitina
Treonina
Acid aspartic
Cisteina
-Aminobutiric (GABA)
Dopamina
Triptamina
Serotonina
Tiramina
Histamina
Etanolamina
Agmatina
Cadaverina
Putresceina
Propanolamina
|-Alanina
Cisteamina
Neuromediator
Neuromediator
Neuromediator
Neuromediator
Neuromediator
Hormon tisular
Constituent al fosfolipidelor *
Produs de putrefacie
Produs de putrefacie
Produs de putrefacie
Constituent al vitaminei B12
Constituent al coenzimei A i al ACP
Constituent al coenzimei A i al ACP
143
Piridoxina cofactor n reaciile de deshidratare i desulfurare
ale aminoacizilor
CH
COOH
C H
2
OH
N H
2 CH
3
C
O
COOH
Serin dehidrataza
NH
3

L-Serina
Acid piruvic
PLP
H
2
O
H
2
O
o
|
CH
COOH
C H
2
SH
N H
2
C H
3
C COOH
O
L-cistein hidrogen
sulfid liaza (EC 4.4.1.15)
PLP
H
2
O
NH
3
Acid piruvic
L-Cisteina
H
2
S
o
|
144
Piridoxina n metabolismul homocisteinei
CH
2
SH CH
2
CH HOOC
NH
2
CH COOH CH
2
NH
2
O H
CH COOH CH
2
NH
2
S CH
2
CH
2
CH HOOC
NH
2
CH
3
CH
2
C HOOC
O
CH COOH CH
2
NH
2
S H
+
L-Homocisteina L-Serina
PLP
Cistationin |-sintaza
H
2
O
Cistationina
PLP
Cistationin -liaza
Acid o-cetobutiric
L-Cisteina
H
2
O
+
NH
3
145
Piridoxina n biosinteza hemului
COOH
CH
2
CH
2
C O
N
C H
2
COOH
COOH
C H
COOH
C
CH
2
CH
2
O
NH
2
CO
2
O CH
2
N
O H
C H
3
COOH
C H
2
C
CH
2
CH
2
O
NH
2
~
SCoA
Succinil~SCoA
+
CH
Glicocol
"Glicocol activat"
(cu piridoxal fosfat)
o-aminolevulinat
sintetaza
HSCoA
PLP
Acid o-amino-
|-cetoadipic
Acid o-aminolevulinic
decarboxilare
spontan
P
Pirol
HEM
146
Piridoxina n metabolismul lipidelor complexe sfingolipide
N
O H
C H
3
CH
2
N
O
CH HOOC CH
2
OH
CO
2
CH
3
(CH
2
)
14
C
O
CH
2
OH CH
NH
2
HSCoA
FADH
2
C
O
(CH
2
)
14
C H
3
CH
3
(CH
2
)
12
C
OH
CH
2
CH
2
CH
2
OH CH
NH
2
CH
3
(CH
2
)
12
C
OH
C C
H
H
CH
2
OH CH
NH
2
CH
"Serin activat"
(cu piridoxal fosfat)
P
~ SCoA
Palmitoil-CoA
+
PLP
NADPH + H
+
NADP
+
Dihidrosfingozin
FAD
Sfingozin
ceramide
(nucleul structural al sfingolipidelor)
sfingomieline
gangliozide
cerebrozide
Mn
2+
serin palmitoil
transferaza
3-ceto-
dihidrosfingozin
H
2
O
H
H
147
Glicogen

PLP

Glucozo-1-P




Fosfoenol piruvat

Alanin (GPT)
Piruvat

Lactat

Acetil-CoA
Aspartat

CO
2

PLP
Triptofan 5-hidroxitriptofan Serotonin
CO
2

PLP
Tirozin DOPA Dopamin Noradrenalin Adrenalin
CO
2

PLP
Histidin Histamin
Acid xanturenic
PLP
Triptofan NAD
+

CO
2


Glutaril-CoA
Energie
Glicocol activat cu PLP
Acid oaminolevulinic HEM
Succinil-CoA
PLP
Serin + Palmitoil-CoA Sfingolipide
Succinil-CoA
Citrat
Oxaloacetat
o-Cetoglutarat acid glutamic
(GOT)
PLP
PLP
PLP
Ciclul
KREBS
3-Hidroxi
kinurenina
Acid 3-hidroxi
antranilic
3-ceto-dihidro
sfingozina
fosforilaza
148
Antivitaminele B
6
N C H
3
CH
2
-O-CH
3
CH
2
-OH O H
N C H
3
CH
3
CH
2
-OH O H
N
C NH NH
2
O
4-Metoxipiridoxin
Deoxipiridoxin
Hidrazida izonicotinic
(HIN)
1
2
3
4
5
6
149
Tulburri de aport vitaminic simptomele clinice ale deficitului
de vitamin B
6
bi osi nteza sfi ngol i pi del or
bi osi nteza unor neuromodul atori
(GABA, serotonin, dopami n...)
bi osi nteza unor hormoni :
- medul osuprarenal i (adrenal i n, noradrenal i n)
- tisul ari : hi stami n
TULBURRI
PSIHONEUROLOGICE
activi tatea ami notransferazelor
Perturbri al e metaboli smul ui protei c
(accentuarea oxidri i ami noaci zi l or)
bi osi nteza l i pi del or di n gl ucide si
aminoaci zi
bi osi nteza vi tami nei B3
bi osi nteza anti corpi l or
conti nutul de CoA
activi tatea fosfori l azel or muscul are
TULBURRI METABOLICE
- ncetarea cresteri i
- afecti uni dermi ce
- anemi e
- scderea rezi stentei organi smul ui
l a i nfecti i
- hipertrofi a organel or
excreti a de oxal at, uree, aci d
xanturenic al antoi n, creati ni n si
homoci stei n
- hiperexici tabi li tate
- convul si i
- oboseal
- depresi e
bi osi nteza hemul ui
150