Hematologie Curs 1

HEMATOLOGIE Cursul 1
1.Diagnostic:- a fost identificat pt prima data primul marker citogenetic de dg, ex in LGC;
-s-a folosit pt prima data atc mc pt identificarea identificarea markerilor de suprafaa:
-caracteristicile citogenetice reprezint factorul de progonostic cel mai important, asa cum e in LA;
- pt dg in hematologie avem nevoie de un studiu imunofenotipic, histologic, de BioCel si citogenetic, adic
studiul in ceea ce privete expresia genelor;
-s-a introdus studiul profilul expresiei genice al unei tumori. S-a introdus recent si este inca in stadiul
experimental datorita incheieri studiului genomului uman, exista un microcip cu 7000de gene , imp in
dg, factorii de prognostic si in cunoaterea rspunsului individualizat la terapie.
-std proteozomului pt ca pr c-re sufer modificri post transcriptionale, ce nu pot fi identificate in studiul
genomului.(ultimele doua sunt apanajul lab bine dotate).
2.Terapeutic:B. Hodgkin,prima boala vindecata, din cele maligne, in prezent >75 din bolnavii cu
BH sunt curabili, indiferent de stadiu, pt std 1/ 2, % e de 95 % ,
- se pune in discuie diminurii protocoalelor terapeutice, datorita riscului apariiei celui de al doilea cancer;
- a fost introdusa pt prima data terapia intit, adic numai asupra celulelor maligne. Terapia cu atc
monoclonali, iniial, singuri sau cuplai cu subst citotoxice cum ar fi glivec, inhibitor de tirozin kinaza, ce
permite stapinirea clonei de cellule maligne din LGC , dei nu are caracter curativ, e imp ca nu afecteaz alte
celule;
- imunoterapia f. imp. : IL, INT, transplant medular allogenic. Are loc la inceput o terapie de condiionare,
face sa se distrug tesutul medular, si care trebuie sa distrug sistemul hematopoetic al gazdei,se introduce
grefonul medular,->! grefa contra cancer ! ; din pcate allo transplantul are o rate destul de mare de
mortalitate legata de procedura , intre 15-50%. Acum se ncearc transplant allogenic cu condiionare
suboptimala, adic cu terapie de condiionare redusa -> scade toxicitatea, pstreaz efectul de grefa contra
cancer, si nu in ultimul rnd permite folosirea transfuziilor de LY ale donatorului, ce reprez o noua reacie de
grefa contra leucemiei.

Sindromul Anemic
Hb <12g ptF ; Hb<13g p t B .

Ht <37%,

(ac. cifre variaz de la o arie goegrafica la alta si in funcie de gradul de dezvoltare al tarii).
Clasificarea in funcie de gravitate :-usoara Hb 10-12g
-moderata Hb 8-10g
-sevara Hb 5-8g
-grava Hb< 5g
Aceasta clasificare nu e importanta in clinica Anemiei (A), ci impactul pe care il are gradul anemiei, rapiditatea
instalrii ei si amorsarea mecanismelor compensatorii asupra SNC si a Cordului (C), (accidente de maina
Anemia Biermer) de asemnea se tine cont si existenta (E) tarelor organice.
Mecanismele de adptare imediata sunt:-diminuarea afinitii pt oxigen (O2)
-creterea QC, la inceput efect benefic pana la un moment dat cand
efortul cordului este prea mare.
-inchiderea sunturilor arterio-venoase periferice ce reduc fluxul in
periferie, permind centralizarea circulaie.

Hematologie Curs 1

Clinica anemiilor: este data de hipoxia tisulara, de starea mecanismelor adaptative( QC),de
simptomele generale nelegate strict de anemie si de mecanismul etipatogenic ce a determinat anemia.
Hipoxia tisulara determina ameeli,cefalee,vertij,acufene,oboseala la eforturi moderate;depirea limitei
cardiace determina ICC, IVS; Prezenta unor tare organice la niv cardiac,cerebral sau periferic genereaza
lipotimie,angor de efort, claudicatie intermitenta.
Simptomele asocoiate anemiei: anorexie, tulburari de tranzit , amenoree, metroragii .
In cadrul deficitului de B12 apar fenomene neuroastenice, in anemia hemolitica congenitala(talasemie
majora) apar modificri staturo-ponderale si craniofaciale caracteristice.

Ex clinic :
- paloare tegumentara , mai evidenta la niv mucoaselor,unghiilor,si la nivelul fetei palmare si plantare;
- tahicardia de repaus sau la eforturi minime = mec adaptativ;se insoteste de sufluri sistolice cu caracter
functional
- icter; modific neurologice sau neuropsihice(NP), anomalii staturo-ponderale, cranio faciale .

Investigaiile obligatorii:
-HLG,trebuie efectuata pe un aparat electronic ce trebuie sa ofere Hb, Ht,indici eritrocitari, Nr.de Reticulocite
(nu exista HLG fara reticulocite);studiul morfologic al frotiului de singe periferic (FSP),ce identifica formula
leucocitara,anomalii de forma si coninut; si nr de trombocite.VEM,CHEM,HEM sunt parametrii folositi in
orientarea etiopatogenica a anemiei;NR de reticulocite ofera informatii despre caracterul regenerativ al anemiei,
adic caracter a/hiporegenerativ.
Reticulocite intre 25-100.000/mm3 = 0,5-1,5%
<10.000 mm3 e sigur o anemie hipo/aregenerativa,
>100.000 e sigur o A Hiperregenerativa.
NR identificat la bolnav trebuie colerat cu gradul anemiei; daca NR corectat de reticulocite =1 pt Ht = 45%,
e 2-3 pt Ht 25% si e >3, pt Ht<25.
NRC=NRBxHtB/HtN(45).
B

Indicele de Producie Eritrocitara(IPE):Tine cont pe lang gradul de anemie,si de durata persistentei

reticulocitelor in sangele periferic.In mod normal,R triete 1 zi in sangele periferic, dar cnd Hb e
scazuta,maduva elibereaz mai rapid R,schimbandu-se raportul,adic R persista o zi in maduva ,si 3 zile in
sngele periferic,in extremis.Timpul(t) de maturare al reticulocitului e de o zi pt Ht de 40-45%, 1.5 pt 35-39%, 2
pt 25 -34, 2.5 pt 15-24% si 3 pt Ht<15%. IndiceleProductieEritrocitara=nr R corectat/timp de maturatie.
In ceea ce privete clasificare A. Nu exista o clasif. etiopatogenica unanim acceptata, si atat pentru clinica cea
mai uoara si facila e cea care tine cont de aspectul hematiei:
Clasificarea celulara:
a.. Anemie normocroma,normocitara (CHEM,VEM normale)
b. Anemie hipocroma,microcitara (CHEM,VEM scazute)
c. Anemie normocroma,macrocitara (CHEM normal,VEM crescut)
a. Anemie normocroma, normocitara: CHEM 32-36%, VEM 80-100 mm3, HEM 30-32 picograme.Apare
in anemia aplastica,in cele hemolitice extracorpusculare,in anemia post hemoragice fara lipsa de fier si in
anemiile din bolile cronice (majoritatea).
b. Anemie hipocroma, microcitara:deficit de Fe, talasemii,anemia din boli cronice si neoplazii(25-30%)
c. Anemia normocroma, macrocitara:CHEM normal/crescut si VEM>100mm3, este in general datorata
deficitului de Vit B12 , Ac Folic,anomalii congenitale sau ctigate in metabolismul nucleoproteinelor.

Hematologie Curs 1

Clasificarea eritrokinetica:
a. Anemii regenerative:orice anemie hemolitica si anemie post hemoragica fara deficit de Fe(reiculocite
crescute).
b. Anemii aregenerative(hiporegenerative)-date fie de incapacitatea compartimentului celular stem
de a sustine eritropoeza(in aplazii medulare) ; fie de existenta la nivel medular al unui proces
malign sau benign ce stanjeneste hematopoeza(metastaze,leucemie,sdr mielodisplazic)
c. Anemii hiperregenerative: sunt datorate unor deficiente in materialele necesare formarii
hematiilor:VB12, Acid Folic, Fe.
Clasificarea biochimica/biologica:
a. Anemii congenitale ce poseda un defect molecular
b. Bioenzimatica, in cazul enzimopatiilor.
Dg para clinic in anemie e foarte important:
1 . scderea Hb si Ht
2 . identificarea caracterului a/h/Hregenerativ
3 . identificarea aspectul normocitar /microcitar/ macrocitar.
Atunci cand exista caracter hiporegenerativ,sau nu se reuseste stabilirea cauzei anemiei se cerceteaza
sectorul medular central prin:- punctie medulara aspiratorie, examineaz sectorul central dpdv morfologic,
- biopsie osteo-medulara, in care evaluare e mai slaba dpdv morfologi, dar se
face o evaluare cantitativa exacta a esutului hematopoetic.Se studiaz procentul de celule ce aparin sistemul
hematogen medular,in raport cu Ly sau adipocitele ce pot exista in maduva.
Pe langa existenta unei reticulocitopenii importante,indicaiile evalurii sectorul central sunt date de
pancitopenie sau bicitopenie, de existenta unui tablou leucoeritroblastic(prezenta in sangele periferic a unor
precursori eritroizi si granulocitari) si de prezenta in sangele periferic a blastilor.Necesara si pt suspiciune de
leucemie sau sdr mielodisplazic,cnd exista att anomalii cantitative cat si calitative a elementelor figurate.
Punctia medulara e necesara si intr-o suspiciune de gamapatie moleculara,si in prezenta unei anemii ce nu isi
gsete explicaie.
Indicaia transfuziei de mase eritrocitare,! sangele integral e indicat NUMAI in anemia posthemoragica
in prima zi. !. Transfuzia e mai puin ghidat de valoarea Hb,ci de impactul pe care anemia il are aupra SNC si a
sistemului hemodinamic.Transfuzia e rar justificata in anemia hemolitica extracorpusculara, in anemia feripriva,
si in anemia prin deficit de vit Bl2 si Acid Folic.
Anemia nu e boala ci un sdr,iar diagnosticul de anemie trebuie urmat de diagnosticul etiologic.
Orice anemie,chiar mica, trebuie investigata, pt ca poate sa duca la descoperirea unei boli, precum neoplasm
digestiv/genital,care surprinse in faza precoce pot sa fie supuse unui tratament curativ.Btrni au o valoare mai
redusa a Hb,trebuie investigata.

Anemii hipocrome microcitare

Patogenie : deficit de Hb legat de imposibilitatea sintezei hemului sau globinei.Deficienta hemului:-cauza:carena
de Fe!,apoi blocrea Fe reutilizabil in macrofage, pt anemiile din bolile cronice, sau in anomalii de transport si
metabolice ale hemului. Pt. deficitul de globina talasemii(sinteza unui lant de Hb e deficitara-cantitativ),si
hemoglobinopatii(un lant al Hb prezinta anomalii de structura-cantitativ).

Hematologie Curs 1

Diagnostic: necesita evaluarea Indicilor Eritrocitari si Frotiul de sange periferic,care evideniaz o cretere a
valorii centrale a hematiilor,hematii sub forma de anulocite,in semn de tras la inta la care se adaug
microcitoza.
Anemia feripriva cea mai frecventa cauza de anemie hipocroma.
F e = 3 , 5 g l a B s i 2 , 5 g l a F . F e s e g a s e s t e in cea mai mare parte in Hb,urmata de Mb si de
enzimele tisulare.Necesar zilnic este de 10 mg/zi la B si 18mg/zi la F in perioada activa genital.
Absorbtia fierului se face sub forma de Fe2+ ,preluat de transferina celulelor epiteliale,cedata
transferinei sanguine si depozitata,fie sub forma de feritina=forma uor solibila si hemosiderina=forma greu
accesibila.Persoanele cu risc crescut de a face anemie feripriva sunt copiii, femeile in perioada genitala activa,
(lehuzie si sarcina), ce necesita un aport suplimentar de Fe.
Cel mai frecvent deficit de Fe se datoreaza pierderilor sanguine la nivelul tubului digestiv si ap genital(femei).

Stadializarea deficitului de Fe:

1. pierderi exagerate,cu epuizarea progresiva a depozitelor,acest stadiu e incipient si e relevat doar prin
creterea capacitatii totale de legare a fierului;
2. dispar rezervele accesibile,evaluat prin scderea feritinei si creterea capacitatii totale de legare a fierului;
3. apare anemia normocitara, normocroma.
4. anemie hipocroma,microcitara.
5. Fe este deficitar si la nivel tisular, la nivelul enzimelor tisulare.
Etiologie:pierderea de sange la nive digestiv si genital;aport insuficint,de carne si produse
animaliere;necesitai crescute in per de lehuzie sau la copilul mic.
Diagn: - diagnostic de anemie
- diagnostic de hipocromie si microcitoza
- etiologic,stabilirea deficitului de Fe bazat pe cresterea capacitatii totale de legare a Fe,
cresterea protoporfirinei libere, scderea saturaiei transferinei ,punctia medulara(desi nu e indicata) poate sa
releve prin coloraia Perls,absenta depoziteleor de Fe. att in eritroblasti cat si in celulele sistemului monocitomacrofagic. Scderea feritinei este un parametru deosebit de sensibil, in schimb sideremia nu evaluaza fidel
depozitele de Fe.(! e bine sa se renune la ac indicatori.).
Diag dif:-talasemii A si B , forme heterozigote, unde sunt prepzente microcitoza,hipocromie dar
poikilocitoza e mult mai importanta,tranarea dg se face prin electroforeza Hb. si cercetarea depozitelor de Fe.
-anemia din inflamatii cronice e dificel de diferentiat de anemia feripriva moderatata
daca nu se are in vedere existenta bolii cronice.Oricum feritina e normala/crescuta iar CTLF e normala.
Dg etiopatogenic:OBLIGATORIU identificarea etiopatogeniei deficitului de fier(identificarea de boli
grave,neoplazii,hernii hiatale,rectocolita,etc).
Terapia: - identificarea cauzei pierderii de snge,apoi bolnavul poate primi terapie ce Fe po,ex:
glutamat sau feronat.!Nu exista studii care sa dovedeasc superioritatea unui preparat asupra altuia. Preparatele
de fier cu absorbtie intestinala isi au justificarea numai in contex in care bolnavul are intoleranta la produsele
obinuite,se admin 150-200mEq/zi a jeun pe stomacul gol , pt ca abs sa fie max , daca nu tolereaz se adm
postprandial.Certificarea dg e oferita de prezenta reticoiocitozei intre a 9-15 zi . Administrarea terapiei
dureaz 3 sapt -1 luna, in acest timp Hb revine la valoarea normala,dar terapia trebuie meninut inca 4-6 luni
pt a ncarc depozitele.Administrarea parenterela e rar justificata, pt ca pot aprea fenomene anafilactice.

Hematologie Curs 1

!Nu se face dect in mediu spitalicesc, iar doza se calculeaz prin scderea din 15 a val. Hb bolnavului si se
inmulteste cu Greutatea boln.Calea de administrare preferata e cea endovenoasa intru-cat permite adm unei
doze mai mari zilnice .Indicaia in caz de intoleranta digestiva certa,sau la bolnavii cu malabsorbtie si
maldigestie.Alta indicatii excepionale: boala Rendu-Osler,hernie hiatala care sngereaz si e inoperabila, in care
terapia po nu poate face fata pierderilor de sange.
Anemia din bolile cronice:este microcitara,hipocroma in aprox 25-30% din cazuri si bolile cronice ce
pot asocia aceasta anemie sunt: boli de colagen(PR),neoplazii ce nu se asoc cu pierdere de Fe (adic prin
sangerari),ICC,BPOC si DZ.Patogenia acestui tip de anemie cuprinde o scdere a duratei de viata a hematiilor,
bolcarea Fe reutilizabil in macrofage si un nivel inadecvat al eritropoetinei fata de gradul anemiei.Este in general
o anemie moderata,rar Hb<8g,CTL a fierului e redusa/N, feritina N/crescuta, iar la coloraia Perls al frotiului
medular se identifica grunji de fier in macrofage,acestia fiind abseni in eritroblasti. Terapie: pe primul loc se
afla tratarea eficienta a bolii cronice, daca e posibil.Transfuzia de sange este excepional indicata; se obtin
rezultate remarcabile prin administrare de eritropoetina(sptmnal) + preparate de Fe.

Anemii normacrome macrocitare

Anemia megaloblastica
Etiologie:poate avea ca etiologie deficitul de Vit B12,Acid folic,sau anomalii in metabolismul
nucleoproteinelor(congenitale sau castigate).
Vit B12:se gaseste in concentraie plasmatica de 200-750pg/ml,depozitele sale fiind suficiente pt o perioada de
3-5 ani.Pt absorbtia ei e necesar factorul intrinsec Castle care e absent in urma unor gastrectomii importante
sau totale, in gastrita atrofica,cnd afeciunea se numeste anemie Biermer (anemie secundara unui mec imun,care
distruge celulele parietale,impiedica absorbtia factorului intrinsec Castle. Absorbtia se face la nivelul ileonului
terminal;absensta receptorilor la acest nivel determina sdr Turner Schuntz(?).VitB12 se gaseste in produsele
animaliere(carne).
Acid Folic: se gaseste si preparatele animaliere si in vegetalele de culoare verde inchis.Forma sa activa e
N5N10tetrahidrofolatul,molecula capabila sa cedeze grupe metil,in numeroase reacii biologice.Absorbtia are loc
in intestinul subtire,unde poliglutamatii sunt redui la dihidro si tetrahidrofolat.Concentratia in ser este 530ng/ml, si se coreleaz cu aportul,iar cantitatea totala in organism de 70 mg asigura o rezerva de numai 3luni.
Folatii sunt implicati in reactii biologice cataliazate sau nu de VitB12,astfel acidul metil malonic nu poate
evolua in acid succinc,si concentratia creste; histidina nu poteate fi metabolizata si ac formininoglutamic
creste; homocisteina nu poate fi transformata in metionina,iar in cazul deficitului de VitB12 apare
demielinizarea axonala,responsabila de modificari neuroastenice existente in acest tip de afeciuni.
Anemiile megaloblastice: sunt un grup de afectiuni, ce determina anomalii de diviziune celulara printr-o
deficienta in sinteza ADN, fapt ce are expresie la nivelul tesutului hematogen = megaloblastoza.
Megaloblastoza este generata de absenta timidinei, ce nu poate fi obinut din uracil, pt ca nu exista N5N10
tetrahidrofolatul care sa cedeze aceasta grupare(metil?).Are loc o incercare nereuita de dublare a cantitatii de
ADN,pt a putea pstra diviziunea celulara cu pstrarea nealterata a sintezei de ADN, ceea ce face sa apar un
asincronism nucleo-citoplasmatic,nucleu de aspect tanar,citoplasma devine crmizie,datorita iniierii sintezei de
Hb.Nucleul este tanar si citoplasma e btrna.Celulele sunt mari,cu aspect de megaloblast >1203 sau

Hematologie Curs 1

gigantocit pe linia granulocitara.Maduva este hiperregenerativa, cu inversarea raportului in favoarea seriei

eritroide cu aspect de Maduva albastra si cu prezenta fen de megaloblastoza la niv precursorilor eritroizi si a
gigantocitelor in linea mieloida. In sangele periferic, pe langa prezenta anemiei macrocitare se evidentiatza:
megalaocite=hematii cu diametru >120 , prez unei trombocitopenii si leucocitopenii asimptomatice.Un aspect
ce sugereaz megaloblastoza il reprezinta polilobularea segmentatelor > 5fragmente nucleare.
Deficitul de VitB12: poate sa apara datorita:
-aportului de alimente strict vegetarian,fara lapte,oua,carne;
-defectului de absorbie in cazul afectiunilor gastrice mentioante anterior sau a unui tratament prelungit cu
inhibitori ai pompei de protoni sau antiH2;
-in anomalii ale intestinului subtire,generate de insuficiente pancreatica, sdr. de ansa oarba, infecii
parazitare cu botriocefal, rezectie de ileon terminal.
Deficitul de acid folic: -reducerea aportului; este greu de obinut.
-necesitai crescute la :-lehuze;gravide;copil mic;in malabsorbtie si maldigestie;
etilismul cronic ; in adminstrarea pe perioade lungi a unor droguri si in anemiile hemolitice cronice.
Clicina: Bolnavul e palid,uneori cu tenta subicterica, poate prezenta splenomegalie,glosita atrofica, si in cazul
deficientei de Vit B12 sdr. neuroasteinic,caracterizat prin pierderea sensibilitii vibratorii si a celei
propioceptive datorita sdr.de cordoane lungi, sau prin manifestari din partea SNC-ataxie,hiperreflectivitate
tendinoasa, memorie deficitara, modificari de personalitae. Aceste anomalii pot apare in 30% din cazuri in
absenta anemiei,si aceste modic pot fi ireversibile daca terapia e iniiata tardiv.
Diagosticul pozitiv: -se pune pe identificarea unui sdr. anemic cu macrocitoza,eventual megaloblastoza,cu
leucocitopenie si trombocitopenie asimptomatica,cu polisegmentarea granulocitelor si in aceste condiii se
determina concentratiile serice ale VitB12 si acidului folic seric,si eritrocitar.Testul Schiling poate evidentia
absenta factorului intrinsec,prin administrarea de Vit B12 radoiactiva po,concomintent cu 1000 de gama de
Vit B12 i.m. ca sa asigure blocajul receptorilo celulari;testul Schilling e pozitiv daca emisia urinara de VitB12
radioactiva e sub 8%, in urina pe 24 h.Determinarea depozitelor de Fe e oblig ,intr-u cat deficitul de Vit B12,
se asociaza frecvent cu deficitul de Fe ,care la debut nu poate fi sesizata datorita deficientei eritropoezei.
Diagnostic diferential: -se face in primul rnd cu sdr mielodisplazic (boala clonala grava, cu tendina de a se
transforma in leucemie acuta,in 5-60% din cazuri,ce insa se poate caracteriza prin megaloblastoza).In sdr
mielodisplazic, mai apar si alte anomalii cantitative si calitative, ale hematopoezei medulare si ale elementelor
figurate in periferie. In extremis identificarea unui marker citogenetic la nivelul sdr mielodisplazic,traneaz
diagnosticul.
-Anemia hemolitica cronica: pot aparea modificari macrocitare si megaloblastice, dat
consumului de acid folic,Vit B12.!absenta reticulocitozei in anemia hemolitica,poate sa fie secundara unei
crize aplastice ce are ca etiologie,fie defic de acid folic,fie o infecie cu un parvovirus.
-Expunerea la citostatice, ex.Hidroxiuree,citozinarabinozida,metothrexat poate sa
determine modicari macrocitare,iar bolile asociate:hipotiroidie,afectioni hepatice severe,altereaz structura
membranara a hematiei, printr-un exces de colesterol.
Eliminare acestor cauze obliga la diferenierea intre cauze de deficit de AF si VitB12 , si identificarea
etiopatogeniei ce a determinat anemia megaloblastica.
Terapia: Vit B12- 1000 gama /zi i.m., min 7 zile,se extinde la 3sapt,cnd revesibilitatea sdr neuroastenic e
maxima, apoi se adm 100 gama de 3x/sapt pina la refacerea valorii Hb,urmnd ca atunci cnd etiopatogenia
nu poate fi indepartata,se administreaz toata viata 100 lunar.Pt A Biermer si in rezectiile gastrice, este
indicat controlul gastric prin endoscopie cel puin o data la un an, si cercetarea depozitelor de Fe + preparat de
Fe daca ac sunt sczute.Criza reticulocitara este brusca,intervine in a 7 zi !1 f de 50 mg e suficienta sa
modifice aspectul medular in <12h.Terapia cu acid folic se face po,1 mg/zi(o tableta=5 mg).Singura excepie
cnd doza e mrita la 20mg e in malaborbtie sau la femeile ce au nscut copii cu defecte de tub neural.

Hematologie Curs 2

Anemiile Hemolitice
Definitie: reprezinta o distrugere exagerata a hematiilor,ceea ce duce la o activitate medularea intensa,
care va creste productia de aproximativ 7-8 ori, pentru a face fata cerintelor din periferie.
Clasificarea anemiilor hemolitice: -corpusculare
-extracorpusculare

Anemii hemolitice corpusculare:datorate unei distrugeri exagerate a hematiei prin:

-defect de membrana
-defect enzimatic
-defect de Hb.
In marea majoritate,aceste sunt anemii congenitale,cu exceptia hemoglobinuriei paroxistice nocturne,
care este o afectiune clonala,in care exista o sensibilitate particulara a membranei hematiei la activarea
complementului.
Anemii hemolitice extracorpusculare/ extrinseci se refera la cauze :
-imune - pot fi autoimune si imune cu atc la cald si la rece; idiopatice sau secundare.
-nonimune, prin agresiune fizica, ex: valva cardiaca si agresiune chimica, ex muscatura de sarpe sau
paianjen; prin agresiune termica in pilopoichilocitoza, sau in Hbglobinuria paroxistica de mars. Si mai
pot apare in vasculite, in care anemia are un caracter anizopatic, si in infectii parazitare cum este cea cu
Plasmodium falcifarum.
Hemoliza patologica este orice anomalie ce reduce semnificativ durata de viata a hematiei.Hemoliza
poate sa fie compensata,cand maduva poate sa faca fata distructiei excesive,sau hemoliza franca, in care
maduva e incapabila sa sustina hematopoeza la un nivel optim.Trebuie spus ca daca poate sa existe
anemie hemolitica fara anemie,fara bilirubina crescuta,fara icter,nu poate sa existe anemie hemolitica
fara reticulocitoza.Este o caracteristica esentiala a anemiei hemolitice,dar poate fi intalnita si in
revenirea postterapie cu Acid folic/VitB12, in care reticulocitoza se poate ridica pana la 120/1000, sau
mai rar in deficitul de Fe. Singurul caz in care poate sa apara reticulocitopenie(eritroblastopenie) intr-o
anemie hemolitica,este cand apare deficitul de acid folic sau in infectii cu Parvovirusi,care disrug sau
blocheza hematopoeza. la un compartiment celular stem.
Aspectul morfologic al anemiei hemolitice este variat, de la anemie normocroma(in cazul anemiei
hemolitice autoimune)la modificari evidente de incarcare(anizocromie) si de forma(poikilocitoza) cum e
in talasemii; sau la modificari de macrocitoza,secundare unei reticulocitoze exagerate.
Diagnosticul de anemie hemolitica presupune 4 etape:
1.diagnosticul de anemie , prin identificarea valorilor scazute ale Hb si Ht.;
2.evidentierea efortului medular prin reticulocitoza,NRC si IPE;
3.identificarea hemolizei,in care avem cresterea BT pe seama celei indirecte,scaderea
hemopexinei si haptoglobinei,cresterea metHb,cresterea urobilinogenului;
4.stabilirea locului unde are loc hemoliza. Aceasta poate avea loc intravascular si extravascular.
Deosebirea se face ca in hemoliza intravasculara avem hemoglobinemie,hemoglobinuire,imediat in
accesul respectiv daca se depaseste capacitatea haptoglobinei,iar la 2- 3 zile,aceasta poate fi certificata
de prezenta hemosideninuriei.Hemosideninurie care face apel la coloratia Perls a sedimentului urinar,
care contine celule epiteliale tubulare ce contin particule de Fe,obtinute prin degradarea hemului.
Hemoliza extravasculara poate imbraca aspect de sferocitoza,printr-un mecanism imun datorat
agresiunii sistemului monocito-macrofagic.
Cert este ca diagnosticul de anemie hemolitica necesita in 95% din cazuri o anamneza corecta,
un Ex Ob corect,o determinare a Hb si a FSP, un test Coombs direct si indirect, si o electroforeza a Hb,
insotita de determinarea Hb alcalinorezistente. Restul de 5% din AH, necesita investigatii complexe de
determinare a activitatii enzimatice si a cantitatii de proteine, si de determinari la niv de bio-molec. pt a
identifica anomalia genetica implicata.

Hematologie Curs 2

Anemii hemolitice cogenitale

1. AH prin deficit de membrana "Mincowski-Chauffard",care este determinata de anomalii
cantitative si calitative ale proteinelor membranare,(ankirina, spectrina, etc).
Anolmaliile strcturale sau cantitative duc la alterarea statusului lipidic al membranei hematiei,motiv pt.
care aceasta isi pierde deformabilitatea si plasticitatea.Cum hematia este decat un sac cu Hb,ea neavand
nici mitocondrii pt a avea o rezerva energetica substantiala, si nici nucleu pt a isi reface bagajul
enzimatic,face ca trecerea prin sinusoidele splenice, ce au numai 2 diametru, a unor sferocite de 7,
este o incercare mult prea dificila pt o hematie care are o deficienta de membrana.Si daca sa zicem trec o
data ,ulterior se vor impotmoli, prin incapcitatea de a supravietui hipoxiei din splina si nu pot trece de
sinusoide. Anemia hemolitica prin defect de membrana este o anomalie congenitala, in marea majoritate
a cazurilor, si este dominanta, ca mod de transmitere. Apare in copilarie.Icterul si anemia sunt moderate,
iar splenomegalia se accentueaza in timp si poate creste brusc o data cu episoadele de hemoliza acuta.
Diagnostic pozitiv: se pune pe criterii clinice : -anomalii ale masivului cranio facial, tulb de
crestere, icter moderat, splenomegalie. -Pe frotiul de sange periferic exista un grad moderat de anemie,
prezenta sferocitelor peste 30%,prezenta eritroblastilor si reticulocitoza. Rezistenta osmotica este
scazuta, iar testul de autohemoliza este pozitiv si e corectat cu glucoza.
Diagnostic diferential: -cu anemii hemolitice de cauza imuna(toxice),
-cu anemii hemolitice din infectiile grave,precum septicemia cu
Clostridium Perfinges,si din anemia insotita de pilopolichiocitoza,o forma speciala anemie hemolitica
prin defect de membrana.
Complicatiile: -Litiaza biliara pigmentara;
-episoadele de hemoliza acuta,precedata de o infectie virala,insotite de prabusirea
valorilor hemoglobinei si splenomegalie.
-deficit de folati, atorata efortului excesiv medular;
-hipersplenism,(este si complicatie si dg. dif.) care trebuie sa fie luat in discutie ca
diagnostic atunci cand exista cel putin 2 citopenii,bi/tricitopenie; atunci cand maduva e
hiperregenerativa; atunci cand existenta splenomegaliei e certificata imagistic;testul care pune dg de
hipersplenism este exereza chirugicala a splinei,care rezolva bicitopenia.
Terapie: -Transfuziile de masa eritrocitara, sunt rar indicate, numai cand gr anemiei este foarte
sever, si implica modificari hemodinamice semnificative.
-Splenectomia ridica organul de distrucrie a hematiilor,ameliorand simptomatologia
clinica,fara a modifica prezenta sferocitelor,asa cum este in anemia hemolitica autoimuna.Ac. trebuie
temporizata pina dupa varsta de 5 ani.Bolnavul trebuie sa posede un tratament profilactic impotriva
infectiilor cu coci in vitro,pt ca acesti bolnavi fac septicemii severe,uneori fatale,si de aceea trebuie
vaccinati anual impotriva acestor cocci.
-Acidul Folic: va fi inidicat intermitent in perioadele de stress,mai ales,sau cand apar
intercurente respiratorii.
2. AH prin deficit enzimatic:
*. Deficit de G6PDH G6PDH este o enzima cefoloseste si la determinarea clonalitati, si se afla pe
cromozomul X si la femeile de culoare prezinta doua izoenzime A si B.In orice celula,si mai ales in
hemarie se aduna peroxizi si oxigen in stare activa(pura), care pot determina oxidarea ireversibila a
Hb.Pt. a pastra Hb in stare redusa e nevoie de NADPH,care este produs in ciclul pentozofosfatilor,iar
G6PDH, este o enzima cheie a acestiu ciclu. Boala este mai frecventa la baieti,are transmitere X linkata.
Defictul total e letal. Exista 400 de variante de anomalii ale acestei enzime(?). Dpdv al
functionalitatii activitatii enzimatice , afectiunea poate fi severa,in care activitatea enzimatica e sub 5%,
in forma moderata activitate intre 5-10% si >10% cand boala este asimptomatica. Impactul oxidativ
asupra H se refera la formarea metHb care este o forma reversibila, urmata de sulfHb, forma ireversibila
si de formarea corpilor Heinz,care se localizeaza submembranar si la trecerea prin sinusoidele splenice
macrofagul retine acest precipitat de Hb impreuna cu o portiune din membrana dand aspectul de H in

Hematologie Curs 2

prajitura muscata.Exista o lista intreaga de medicamente cum ar fi : antimalarice, sulfamide, analgezice

care cresc agresiunea oxidativa in cazul G6PDH.
Diagnosticul: poate fi stabilit la nastere sau la o varsta a copilariei, in functie de gradul deficitului
in G6PDH.
Tabloul clinic de la o hemoliza cronica ,relativ bine tolerata,la o hemoliza cronica pe care se
suprapun episoade de hemoliza acuta,determinata fie de intercurente infectiose fie de expunere
imperiosa a bolnavului la agenti oxidanti.
Dpdv clinic bolnavul este icteric, cu splenomegalie si urini hipercrome.
Dpdv paraclinic:
Hb,Ht reduse.Prezenta H in prajitura muscata,reticulocitoza si
hiperbilirubinemie. Determinarea activitatii enzimatice a G6PDH stabileste dg.
Terapia: Profilactic - evitarea expunerii la oxidanti si la intercurente infectioase. In caz de
hemoliza asa cum este in favism(deficit de G6PDH; fava=fasole salbatica),aparut in bazinul Marii
Mediterane, care are o sensibilitate la un tip de fasole salbatica.Splenectomia nu aduce beneficii
importante la bolnavii cu hemoliza cronica.
*. Deficitul de Pkinaza:- este enzima cheie a hematiei pt ca aceasta nu are mitocondrii deci nu exista
ciclu Krebs . H este dependenta decat de 2 moli de ATP adusi de glicoliza anaeroba. P-kinaza este
necesara mentinerii activitatii pompei de Na si K.Anemia hemolitica apare in prima copilarie,
intensitatea icterului si a splenomegaliei sunt variate.Infectiile si stressul favorizeaza hemoliza.
Paraclinic: Anemie moderata sau severa,prezenta policromatofiliei si macrocitozei data de
reticulocite,rezistenta globulara este normala, testul la autohemoliza este usor crescut dar corectat cu
ATP.NU exista corpi Heinz si dozarea enzimei este cea care stabileste dg si forma,severitatea deficit
enzimatic.Boala evoluaza ciclic cu crize de hemoliza pe un fundal mai mult sau mai putin accentuat de
hemoliza cronica.
Tratament: Necesitatile transfuzionale sunt un semn de prognostic negativ. Litiza biliara
pigmentara constituie regula, iar splenectomia nu are o indicatie certa , in afara hipersplenismului.

3. Hemoglobinopatiile: pot sa fie cantitative(talasemii-deficienta ale lanturila A, B, D) sau

calitative in care exista anomalii structurale a acestor lanturi.
Talasemiile au o genetica simpla, avand in vedere ca fiecare individ poseda 4 gene ce codifica
lantul pe cz 16, 2 gene de la tata si 2 de la mama.Si in functie de nr. de gene nefunctionale va apare
gravitatea acestei anemii hemolitice.
Hidropsul fetal Bart,in care nu exista nici o gena functionala,se caracterizeaza prin deces fetal in
uter datorita hipoxiei severe pe care o induce prezenta Hb Bart, Hb H, care au o foarte mare afinit pt O2
si nu-i permit eliberarea in periferie. Sfatul genetic este de preferat intr-u cat determina clar decesul
produsului de conceptie,dar frecvent pune in pericol si viata mamei.
HbH in care 3 din cele 4 gene sunt deficiente, se carac printr-o Hb moderata, intre 7-8 g/dl ,
prezenta microcitozei,hipocromiei,reticulocitozei, si punctatiilor bazofile(Ba).Electroforeza Hb
identifica Hb H in 3-30%. Evolutia este cea a unei anemii cronice moderate/severe,exagerata de
stresurile oxidative.
Talasemia heterozigota , in care avem absenta a 2 gene A, fie ca acestea sunt situate pe acelasi
cromozom,fie pe cromozomi diferiti. Anemia e redusa,sau inexistenta, microcitoza este semnul cel mai
important, iar titrul Hb A2 este N sau usor scazut.
- talasemia 2:in care este afectat un singur locus A, bolnavii sunt complet asimtomatici,ei fiind
implicati in transmiterea bolii.
-talasemia, mult mai frecventa in zona noastra,are o genetica mult mai complicata.Genele pt
lantul , se gasesc pe cz. 11, si forma severa de talasemie se numeste Anemia Cooley, se
caracterizeaza prin AH severa prezenta de la nastere,cu icter,splenomegalie, deficit staturo-ponderal si
de dezvoltare sexuala.Acesti bolnavi nu depasesc varsta de 20 ani,decesul producandu-se datorita
hemocromatozei,adica acumulari de Fe in organism.

Hematologie Curs 2

Complicatiile: sunt legate in primul rand tot de hemocromatoza,afectare hepatica,ce determina

fibroza,dar afect hepatica poate fi secundara si IC si unei infectii cu V.B. sau unei hipoxii severe.
Afectarea cardiaca apare initial secundar unei anemii cu cardiomegalie pt. ca in final bolnavul sa
sfarseasca printr-o hemocromatoza cardiaca, prin tulburare rapida de ritm.Acesti bolnavi au sensibilitate
deosebita la tonicardiace,care daca este necesar trebuiesc administrate cu prudenta.
Insuficientele pluriendocrine,printre care si diabetul bronzat(icter cu aspect brun al pielii), este o alta
manifestare a hemocromatozei.Ulcerele gambiere sunt frecvente, pot aparrea si fracturi spontane sau la
traumatisme minore datorita fragilizarii osului determinata de hematopoeza intensa care cuprinde si
oasele lungi, si pe de alta parte datorita deficitului de demineralizare in contextul deficientei endocrine.
Complicatiile infectioase sunt de asemenea severe,cu atat mai mult cu cat terapia cu
DESFERIOXAMINA/DESFERAL nu este instalata precoce, pt a evita instalarea hemocromatozei.
DPDV terapeutic, -actual se prefera regimul hipertransfuzional , Hb trebuie mentinuta peste 10g,
modalitate prin care se supreseaza modificarile staturo-ponderale si cranio-faciale.
- Nu se modifica insa tendinta catre hemocromatoza,de aceea trebuie initiata
terapia de chelare cu Desferal,care trebuie sa fie efectuta zilnic, cel mai bine cu o pompa de infuzie de
1 g/24 h cu administrare sc,daca nu cu perfuzii endovenoase cu durata cat mai lunga.Supravietuirea
acestor bolnavi nu depaseste 20-25 de ani.
-Singura terapie cu caracter curativ o reprezinta allotransplantul medular. Se
mai incearca transplantul medular cu celule din sangele cordonului ombilical;cu caracter paleativ;
terapia genica cu celule stem de la bolnav care sunt recoltate si infectate cu un virus care poarta gena
normala a lantului , dar in timp aceste celule isi pierd aceasta gena,
-Administrarea de hidroxiuree si azatioprina, pot creste sinteza de lant G(?) si
sa creasca procentul de Hb F, ameliorand simptomtomatologia.
-Splenectomia este indicata o data cu aparitia hipersplenismului si se amana
pina dupa varsta de 5 ani, avanduse in vedere profilaxia antipneumococica si antimeningococica.
Forma intermediara a talasemiei are o definire clinica ce cuprinde o Hb intre 7-9g/dl cu
necesitati transfuzionale minime/moderate, complicatiile fiind similare cu cele din talasemia majora, dar
bolnavii depasesc varsta de 25 ani.Terpaia de chelare a Fe este si in acest caz obligatorie. Important pt
regiunea noastra o reprezinta formele de talasemie minora.Trebuie diferentiate de anemia
feripriva,datorita faptul ca dusmanul talasemicul este Fe pe cand terapia in anemia feripriva este
administrarea de Fe.
Diagnosticul diferential: se face pe baza anamnezei,insistand pe prezenta anemiei din copilarie
si pe baza antecedentelor heredocolaterale,dar si prin investigatia paraclinica ce stabileste o dezordine
eritrocitara: poichilocitoza, anizocitoza, microcitoza, H in tras la tinta, la valori ale Hb de 9-10 g,
elemnte ce nu apar i anemia feripriva la aceste valori ale Hb.Sigur ca dg este transat de cercetarea
depozit de Fe si de efectuare electroforezei Hb si a Hb alcalino rezistente ce releva cresterea Hb A2 si a
celei fetale.Fe trebuie administrat numai dupa certificarea deficientei de Fe, deci numai dupa dozarea
feritinei, si atunci cand are in vedere casatoria,bolnavul trebuie sa invite viitorul partener la un consult
genetic pt a evita suprapunerea a doua tare asupra Hb, fapt ce ar putea genera suferinta severa in cazul
produsului de conceptie.

Anemii hemolitice autoimune

Sunt impartite in functie de etiologie in anemii hemolitice cu anticorpi la cald,la rece si
hemoglobinuria paroxistica a frigore.
Anemia hemolitica cu atc la cald se imparte in idiopatica si secundara(cea sec poate fi intalnita
in boli autoimune -LES, purpura trombocitopenica idiopatica (sdr. Evans), Miastenia Gravis, etc; in boli
maligne solide, in limfoproliferari,mai rar in mieloproliferari si in administrarea unor medicamente.
Anemia hemolitica cu atc la rece, poate fi secundara limfoproliferarilor maligne,sau a
limfoamelor/bolii Waldenstrom, sau bolilor infectioase.
Deosebirea atc la C sau la R, se refera la temperatura la care are loc aglutinarea in vitro. Pt atc la
cald, aglutinarea isi are maximul la 37 gr C. si pt atc la rece,aglutinarea maxima este la 4 gr C.

Hematologie Curs 2

AH cu atc la rece, este o anemie in care severitatea bolii depinde in primul rand de afectiunea
care o determina si mai putin de aceasta anemie.Desi titrul atc. poate sa fie extrem de mare, importanta
pt. manifestrarea clinica este amplianta termica , adica pana la ce temperatura atc. ramine fixat pe H.
Daca atc ramane fixat numai pina la 25 gr C,efectul este nul,pt ca nu exista asemenea temperatura in
corpul uman. Daca amplianta termica merge pina la 30-31 gr C,aceste valori pot fi intalnite in periferie,
in sezoanele reci si pot determina fenomene de aglutinare la nivelul extremitatilor cu un grad de
hemoliza intravasculara la reintoarcerea hematiilor in teritorii mai calde.
Atc implicati in AH cu atc la rece sunt de tip IgM,au structura pentamerica, si pt. activarea
C(complementului) pina la faza de atc. sunt necesare doua portiuni Fc apropiate, deci IgM, fiind
pentamerica asigura din start aceasta conditie. Pe cand IgG care este forma monomerica, trebuie sa aiba
o concentratie foarte mare pe suprafata H pt ca sa activeze C. In cazul AH cu atc la rece hemoliza este
de obicei redusa,dar este cu caracter intravascular.
Cele cu atc la cald, majoritatea sunt cu caracter extravascular pt. ca nu indeplinesc conditiile
necesare pt activarea completa a C.
In ceea ce priveste AH cu atc la cald postmedicamentoasa, aceasta poatea sa apara in 3
circumstante :-de tip Dmetil dopa, in care exista o sensibilitate in sistemul Rh; - de tip haptena si este
cazul penicilinelor, -si de tip complexe imune circulante, fixate pe H,ex:chinidina,chinina,etc.
Mecanismul hemolozie se refera la blocarea hematiei la nivelul sinusoidelor splenice,dat prezentei
sistemului monocito-macrofagic ce prezinta pe suprafata receptori pt. portiunea Fc a Ig,sau pt fractiuni
ale complementului.
Ancorarea prin inetermediul acestor receptori a hematiei o face sa-si epuizeze mai rapid bagajul
enzimatic si cel energetic si chiar daca scapa prima data, lasand precum soparla coada in ciocul uliului
si hematia pleca lasand o bucata din membrana in gura macrofagului,transformand-o in microsferocit,
iar la a doua trecere prin splina, avand si bagajul enzimatic deteriorat si cel energetic, avand si Ig pe
suprafata, si defect de deformabilitate reprezinta victima sigura.
Sdr anemic se instaleaza brusc, la cateva zile de la administrarea medicamentului. Se insoteste de
febra,diaree,vomismente si simtomatologia este cu atat mai severa, poate sa mearga cu insuficienta
renala,colaps in cazul in care hemoliza este brutala si are caracter intravascular.
In aceste forme nu e necesara administrarea de masa eritrocitara,simpla stopare a administrarii
medicatiei fiind suficienta.
In AH idiopatice sau cele secundare altor afectini, semnele anemiei insotite de icter sau
subicter pot sa atraga atentia si sa determine bolnavul sa se prezinte la medic.
Ex Ob. evidentaiaza paliditate si icter, splenomegalia in formele idiopatice este moderata sau minora, pe
cand in cele secundare unei mielo/limfoproliferari acute poate sa fie semnificativa.
Ex paraclinic esential il reprezinta hemoleucograma cu identificarea anemiei,reticulocitozei,
sferocitozei, si a eventualei macrocitoze si poichilocitozei,datorate reticulocitozei.
Testul Coombs, este cel care stabil dg. este un test de aglutinare ce pune in evidenta prezenta directa a Ig
sau a frag de C pe suprafata H, iar in varianta indirecta puna in evid. prezenta ac. in serul B.
LDH e crescut; fragilitatea osmotica si testul de autohemoliza sunt normale.
Evolutia: poate fi cronica cu acutizari periodice, sau poate sa fie urmata de o lunga perioada de
remisie si vindecare aparenta, ! si ! reizbucnirea dupa un anumit nr de ani.
Prognosticul in AH cu atc la cald depinde de boala determinanta.
Terapia in AH idiopatica, tine cont de gravitatea simtomelor initiale. In formele secundare,
terapia bolii de baza reprezinta elementul cel mai imptortant.In hemolizele acute severe cu modificari
hemodinamice este idicata transfuzia,dar aceasta nu este totdeauna facila pt ca prezenta anticorpilor
impiedica determinarea grupei de sange a bolnavului, intr-u cat anticorpii actioneaza ca panaglutinina.
De aceea nu rareori se practica indepartarea atc sau autoatc, dupa care se testeaza compatibilitatea
directa cu diferiti donatori.
- Coticoterapia reprezinta primul palier terapeutic in AH autoimuna idiopatica sau secundara,si
doza este de 1mg/kg corp.Aceasta corticoterapie are efect benefic, in cateva zile,care se manifesta atat
prin scaderea sintezei de atc, cat mai ales asupra blocarii sistemului monocito-macrofagic,care devine
mai putin reactiv la cozile Fc ale Ig de pe suprafata H.Doza se mentine timp de 2-3 sapt, chiar o luna

Hematologie Curs 2

pina la revenirea la normal a valorilor Hb,dupa care se scade treptat pina la 15 mg,dupa care scaderea
devina mai lenta, intru-cat poate apare recaderea.
-Daca bolnavul nu raspunde la acest tip de terapie,al doilea palier terapeutic il reprezinta
splenectomia, care nu modifica patogenia bolii,dar indeparteaza ucigasul. Sunt necesre aceleasi precautii
ca si incazul AH corpusculare.
-Al 3-lea palier il reprezinta terapia imunosupresoare cu ciclofosfamida, sau azatioprina,imuran
cu doza de 80mg de azatioprina si 60 mg/m2 de ciclofosfamida,timp de 4-6 sapt.Asocierea cu
prednisonul, face ca reducerea dz, a ambelor, sa fie mai rapida.
Pt splenectomie se pot incerca perfuzii cu derivati de Vinca precum vincristina,care se fixeaza
pe suprafata H, hematia este fagocitata de sistemul Mo-Mf,iar vincristina altereaza functia imuna a
macrofagului facandu-l anergic.
-Plasmafereza e indicata ca terapie de urgenta in cazurile severe si este obligatoriu urmata de o
terapie imunosupresoare care sa micsoreze sinteza de atc.
-Administrarea de Ig iv in doze mari, de >1g/kg corp, permite reducerea hemolizei prin blocarea
sistemuli Mo-Mf, si permite oferirea unui timp de latenta in care sa se poata face splenectomia.
AH cu atc la rece este mediata in marea majoritate de atc IgM policlonali sau monoclonali. Atc
se fixeaza pe suprafata H la temp joase, si in functie de amplianta termica raman sau nu fixati pe H la
temperaturile existente in corpul uman .Hemoliza are caracter intravscular,dar in marea majoritate a
cazurilor, in ciuda titrurilor foarte inalte este o hemoliza redusa. In caz secundar, boala de baza este cea
care determina porgnosticul.Simptomatologia clinica a AH cu atc la rece, se refera la prezenta
modificarile tegumentare la nivelul extremitatilor periferice,aparitia cianozelor,paresteziilor si
acroparesteziilor, la nivelul varfului nasului , a degetelor de la maini, picioare. Rareori apare gangrena,
intr-u cat introducerea bolnavului intr-un mediu incalzit,face ca simptomatologia sa fie rapid reversibila.
Anamia este moderata si in cazurile in care aceasta boala este idiopatica,terapia cu leukeran, clorambucil
sau azatioprina este indicata; Corticoterapia are rar impact benefic. In caz secundar, terapia bolii de baza
este cea care determina ameliorarea simtomatologiei.
Au fost citate cazuri in care in LLC,terapia cu FLUDARABINA, un analog de purina si un agent
terapeutic extrem de important si rapid,poate sa creasca rata AH la acesti bolnavi.
Studiile ulterioare nu au mai confirmat in totalitate aceasta ipoteza, oricum Fludara trebuie
administrata cu mare atentie.
In afectiunile secundare infectioase,precum in Mycoplasma Pneumonie,Mononucleoza
infectioasa,infectii cu virus gripal de tip A, instalarea anemiei e de obicei brutala,cu criza de
deglobulinizare ce apare a 10-15 zi.Aglutininele de data aceasta au caracter policlonal,si fixeaza C,au
specificitate anti I.
Terapeutic: -profilaxia este elementul important cu mentinerea bolnavului intr-un ambient
calduros, care sa previna fixarea atc pe H. In cazul afectiunilor infectioase, terapia cu Macrolide,(in
infectia cu Micoplasma), sau in cazurile virale poata sa faca bolnavul sa treaca de episodul acut.
-Plasmafereza este dificila ,avand in vedere temperatura joasa care exista in aparat.
-Transfuzia de masa eritrocitara - necesita sa fie incalzita pt a nu predispune la o hemoliza.

Hematologie Curs 3

CONCEPTUL DE BOALA DE CELULA STEM

Celulele sangvine se caracterizeaza prin doua particularitati:
1. variabilitatea deosebita
2. durata redusa de supravietuire.
Sistemul biologic de mecanisme capabil sa produca o varietate atat de complexa celulara, si sa sustina
aceasta productie pe periode de zeci de ani,se numeste hematopoeza.In sens restrans hematopoeza se
refera la productia de hematii , granulocite, trombocite, eozinofile, bazofile;desi limfopoeza (cel putin
initiala), apartine tot maduvei hematogene (mai ales cea de tip B).
La baza hematopoezei, sta conceptul de celula stem.O ipoteza larg acceptata,care considera ca
intreaga hematolimfopoeza deriva dintr-un compartiment celular stem , redus numeric.
Primul semn al hematopoezei apare in a 16-a zi de gestatie, la nivelul tesutului extraembrionar, pt.
ca in a 4 - 5a sapt aceste celule sa migreze in aria ce va determina dezvoltarea ficatului, pentru ca intr-a 10
a12-a saptamana , aceste celule sa migreze catre zona , unde se va forma sistemul osos.
Conceptul de celula stem presupune urmatoarele trasaturi fundamentale:
1.capacitatea de diferentiare ;
2.capacitatea de autoreplicare ;
(3. ar mai fi capacitatea de maturare.)
1.Capacitatea de diferentiere reprezinta posibilitatea ca o celula stem sa poata sa evolueze catre
mai multe tipuri celulare,in functie de stimulii proveniti din micromediu. In cazul nostru o celula stem
poate sa evolueze, daca este pluripotenta ,catre linia limfoida sau hematopoetica.
- Linia Limfoida :da nastere la limfocite B si T sau NK,
- Linia Hematopoetica : formeaza Monocite,Granulocite,sistemul Monocito-macrofagica,Eritrocit si
placheta sangvina;
2.Capacitatea de autoreplicare reprezinta cumulul mecanismelor ipotetice (nedovedit direct) , care
poate sa justifice capacitatea de a produce 1011 celule zilnic, pe o perioada de mai multi ani (zeci de ani) , in
ciuda expuneri la agresiuni multiple : infectioase , hemoragice , toxice.
Modelul presupune ca o celula apartinand compartimentului celular stem , se divide in 2 celule fiice
identice,din care una preia locul celei care s-a multiplicat, pt a pastra respectivul compartiment celular stem
integru dpdv numeric ,iar una coboara catre compartimentul celular stem inferior pentru a suplini
necesitatile din periferie.
Demonstrarea conceptului de celula stem vine de la transplantele medulare pe animale de
experiment.Astfel celulele grefonului medular pot fi infectate cu un virus,noncitotoxic,fiecare celula stem
integrand in mod diferit genomul viral,lucru ce poate fi ultetior evidentiat in precursorii nucleari
hematopoetici .
O alta modalitate este himerismul ???(sinergismul),adica prezenta unei populatii duble de celule
mature sau precursori, rezultate din incapacitatea terapiei de conditionare(de a distruge complet
hematopoeza primitorului ),astfel incat o parte din hematopoeza , apartine hematopoezei primitorului , si o
parte hematopoezei donatorului.Acest lucru este evidentiat si la nivelul fiintei umane,din ce in ce mai
frecvent in cazul allotransplanturilor medulare cu regim de conditionare redus.
Hematopoeza globala, in cazul allotransplantului full , adica cu doza de conditionare integra,
restabileste hematopoeza primitorului in decurs de 21 de zile. Un allotransplant medular presupune o
tipizare HLA a donatorului si a primitorului , care trebuie in cazul ideal sa fie identetic si familial (adica sa
apartina unui membru al familie) .Se obtine un grefon, care se congeleaza in N2 lichid la -70 0C , dupa care
primitorul va fi supus unei terapii de conditionare , care are dublu scop :
-Primul este acela de a distruge hematopoeza ,dar mai ales ,limfopoeza primitorului
-Al doilea, este eliminarea celulelor clonagenice maligne,si pentru evitarea instalarii rezistentei la
drog (in cazul bolii maligne prin cresterea la maximum a dozei terapeutice) .
Acum hematopoeza este structurata intr-un compartiment celular Stem tutipotent,ce contine un
numar redus de celule(cu care ne nastem) si care stau in faza G0.Urmeaza compartimentul celular stem

Hematologie Curs 3

pluripotent,care intra in diviziune numai in cazuri exceptionale,cand de exemplu avem o radiatie,o toxicitate
medulara cu carcter letal sau imediat subletal.Urmeaza diferentierea catre linia stem hematopoetica si celula
stem limfopoetica.
-Din celula stem hematopoetica rezulta celule Stem orientate catre linia eritroida,monocitomacrofagica, si megacariocitara,
-Din celula stem limfopoetica rezulta linia Limfioda B si T. Limfocitele NK nu e sigur daca vin
direct de la celula stem pluripotenta sau de la celula stem limfoida.
La un moment dat apar precursorii = primele elmente celulare imature , ce pot fi identificate optic .
Ele sunt reprezentate de celulele cap de serie :Mieloblastul,Proeritroblastul, Megacarioblastul. De aici in jos
hematopoeza este accesibila microscopic. Pina la acest nivel , celulele sunt progenitori, si pot fi identificati
prin evaluare markerilor de suprafata , sau prin capacitatea lor de a determina colonii in vitro. Cu cat celula
stem este mai sus situata , cu atat coloniile formate in vitro sunt formate din mai multe tipruri celulare . O
data cu coborarea de la progenitorii timpurii catre precursori,creste capacitate de proliferare,creste
maturarea,dar scade capacittea de diferentiere.
In ceea ce priveste existenta celulelor stem , acestea isi gasesc locul in maduva hematogena , unde
sunt asistate de o multitudine de celule si factori solubili ,cunoscuti sub numele de micromediu medular,
care permite dezvoltarea hematopoezei .Pentru ca celula sa poata fi activata trebuie sa prezinte receptori pt
stimulii din micromediu.Stimulii pot fi intercelulari liganzi-receptori,sau sa fie la nivel de citokina :CK-R.
Micromediul medular ofera prin receptorii celulelor hematopoetice stimuli la nivel de ligand oferit de celula
nurse si la nivel receptor de CK(IL3,GmCPS,eritropoetina),fiecare actionand secvential asupra
compartimentului celular respecti.
O celula stem poate sa evolueze in functie de stimulii primiti catre diversele cai enumerate(celule
Stem orientate catre linia eritroida,monocito-macrofagica,megacariocitara, si din celula stem limfopoetica
rezulta linia Limfioda B si T).Acum aceste celule stem hematopoetice pluripotente capabile sa sustina
hematopoeza,sunt greu de identificat,chiar dpdv imunofenotipic. Toti progenitori au aspect de limfocit mic
si in sangele periferic exista 0.1% celule CD34+ si 2-5 % in maduva hematogena. Din toate celulele
CD34+ , numai 1% reprezinta celule stem care pot sa reconstitie hematopoeza.In prezent recoltatrea
celulelor stem se face din ce in ce mai frecvent de la nivelul sangelui periferic,dupa o terapie de mobilizare,
urmata de supunerea sangelui donatorului unui separator celular care preia celulele CD34+,inghetand
plasma si restul celulelor figurate.
Afectare compartimentului celular stem,poate determina aspecte biologice si clinice variate in
functie de ierarhia compartimentul celular Stem respectiv si de tipul agresiuni.Rezulta o multitudine de
afectuini cu aspecte clinice si paraclinice deferite,incadrate in 3 mari categorii:
1. Aplazia Medulara
2. Sindroame mielodiplazice
3. Sindroame mieloproliferative
1. Aplazia Medulara : - poate fi generata de o multitudine de mecanisme genetice, toxice,fizice,virale si
imune.Compartimentul celular stem este redus numeric,datorita acestor agresiuni,astfel incat este incapabil
sa sustina hematopoeza.Ca urmare apare granulocitopenie,anemie si trombocitopenie,cu simptomatologie
asociata acestor citopenii (infectii, anemie ,hemoragii).Biopsia osteomedulara e cea care evaluaza gradul de
depopulare medulara, dar nu exista o relatie directa intre gradul aplazie si insuficienta periferica (maduva
hematogena este bogata in testu adipos si infiltrata limfoid).Aplazia medulara e o boala nonclonala, non
maligna.
2. Sindroame mielodiplazice : - este un grup hetorogem de afectiuni, caracterizate prin anomalii cantitative
si calitaitve ale hematopoezei . Este o perturbare a raportului intre apoptoza si proliferare cu hematopoeza
ineficienta (exagerata).Notiunea provine din confluarea a doua aspecte diferite :
A - Unul evolutiv : sindroame preleucemice caracterizate de citopenii si anolmalii morfologice ale
precursorilor hematologici , ce evoluaza in timp catre Leucemie Acuta in procente ce variaza intre 5-50%.
B - Unul morfologic : ce se refera la anemiile refractare care , de asemenea se caracterizeaza prin
anomalii calitative si cantitative , si care morfologic pot sa imbrace aspect megaloblastic (medular) , fara a

Hematologie Curs 3

raspunde la terapia cu ac.folic si vit. B12. Sunt afectiuni clonale cu caracter inca incomplet malign, si se
caracterizeaza prin anomalii citogenetice ce variaza in functie de subtipul de sindroam mielodiplazic(5
entitati cu aspecte clinice diferite si rata de progresie spre leucemie acuta ce variaza de la 5 la 60%).
Clona este o populatie celulara ce deriva dintr-o singura celula si pastreaza toate caracterele
biologice ale acesteia.Clonalitea este dovedita prin identificarea izoenzimelor G6PDH (glucozo 6 fosfo
dihidrogenaza) , prin prezenta unei anomalii cromozomiale , prin identificarea unui singur tip de lant usor pe
suprafata celulei Limfocitului B, si prin prezenta unui rearanjamnet clonal al receptorilor pentru atg , in
cazul limfocitelor T si B.
Orice boala maligma este clonala, DAR nu orice clona e maligana.
3. Sindroame mieloproliferative : care sunt acute si cronice :
- ACUTE :
** Leucemiile acute nonlimfoblastice - in care exista o proliferaea clonala, in care transformarea
maligna este definitiva si se caracterizeaza printr-o acumulare de celule imature nonfunctionale,
datorita unei capacitati exagerate de proliferare,in contextul unei limitari drastice a diferentiari.
Clona maligna are avantaj de proliferare si limiteaza hematopoeza normala, astfel aparand
insuficienta periferica caracterizata prin bi/tricitopenii .
-CRONICE :
este o notiune des folosita si se refera la un avantaj de proiferae al Clonei maligne, care pastreaza
insa capacitatea de diferntiere si maturare cvasinormala.
**Leucemia Granulocitara Cronica cu Ph1 +
**Sindroame mieloroliferative cronice cu Ph1- :
1. Policitemia vera,
2. Tombocitemie esentiala
3. Metaplazia miloida cu mieloscleroza.
Toate aceste entitati se caracterizeaza prin proliferarea in exces a uneia sau mai multor linii celulare.
Astfel in Leucemia Granulocitara Cronica seria Granulocitara este exagerata, pe cand pot apare proliferari
substantiale si pe le linia megacariocitara, in 20% cazuri.Pentru Policitemia Vera linia eritroida este
prevalent prezenta. In cazul Trombocitemiei Esentiale linia megecariociatra si plachetele sanguine
circulante, iar in Metaplazia mieloida cu mieloscleroza - exista proliferare pe linia megacariocitara asociata
cu una mai modesta pe linia Granulocitara ,care se insoteste de fibroza medulara excesiva,urmata de
hematopoeza extramedulara semnificativa.
Ca si in sindroamele mielodisplazice pot sa evolueze catre LA mieloblastica un procent care merge
pina la 75% in Leucemia granulocitara cronica ; pina la 15% in Policitemia Vera ; 15-20 % in Metaplazia
Mieloida cu Mielofibroza si sub 15% in trombicitemie hemoragica .
Aceasta ipoteza care unifica intr-o singura boala entitati diferite precum aplazia medulara ,
sindroame mielodisplazice , leucemie granulocitara cronica , policitemia vera , trombocitemia hemoragica si
metaplazia mieloida cu mielofibroza , este justificata si de observatiile clinice si de evolutia acestor boli .
-Astfel anemia aplastica tratata cu imunosupresoare poate evolua catre sindrom mielodisplazic si
leucemie acuta in procent de 9-16 % ; Sdr Mielodisplazice evolueaza catre leucemie acuta in procent de 560% ;
-Leucemia granulocitara cronica si alte entitati ale sdr mieloproliferativ cronic,pot evolua spre
leucemia acuta mieloblastica sau limfoblastica .
-Exista leucemii acute hibride care au aspect imunofenotipic si morfologic atat de linie mieloida si
de linie limfoida , sau de linie mieloida si megacariocitara care arata ca celula poseda de la celula de origine
antigene care dovedesc ca celula transformata malign avea capacitate de diferentiere pe mai multe linii.
-PV si mai rar trombocitemia hemoragica pot evolua spre MMM.
-Cu cat celula este mai sus situata, in linia hematopoetica , cu atat leucemia este mai agresiva si mai
greu de tratat.

Hematologie Curs 3

Aplazia Medulara
Definitie : insuficienta medulara determinata de prezenta unei maduve osoase hematogene ,intens
depopulata,cu aspect grasos si cu infiltrare limfoida in procente diferite.
A fost descoperita ca o reactie idiosincrazica severa la un grup de toxice si de medicamente din care
cel mai important este cloramfenicolul.
Aplazia medulara trebuie diferentiata de agranuloicitoza , sau aplazia eritroida pura , in care
mecanismele imune sau periferice sunt orienate catre progenitori mai putin "sus situati". Este o afectiuine
rara, care in SUA se intalneste in procente de 0,2 0,6 la 1 million de locuitori. Rasa galbena prezinta o
incidenta mai mare 14 la 1 milion de locuitori in Japonia , in zona rurala,datorata probabil unei expuneri
mai mari la ierbicide si pesticide intr-u cat populatia de asiatici ce traiesta in SUA nu prezinta o incidenta
atat de crescuta a acestei maladii .Exista un varf minor in copilarie , secundar unor maladii congenitale sau
anemii aplastice congenitale familiare , un peak major intre 20-25 de ani si unul redus, in jurul varstei de 50
ani, mai pregnant in populatia asiatica.Barbatii fac de obicei forme mai severe decat femeile.
Etiopatogenia nu e pe deplin inteleasa.
- Radiatii Ionizante sunt capabile in functie de doza sa produca hipoplazii severe care pot evolua fie
catre deces , fie catre revenire completa. Aplazia postiradiare este pasagera si nu este un factor implicat in
patogenia Aplaziei medulare, ci mai degraba in patogenia sindroamelor mielodisplazice si a leucemiei acute
mieloblastice .
- Forma congeniltala cuprinde multiple cauze, este rara , cea mai frecv fiind sdr Fanconi = afectare
autozomal recesiva, care in stare homozigota dezvolta aplazie medulara severa pana la varsta de 8-9 ani.
Singura terapie eficienta este Allotransplantul Medular.
- Graviditatea poate sa determine o pancitopenie moderata, rar severa, care se repeta de obicei la
urmatoarea sarcina, dar care se rezolva o data cu nasterea. Patogenia poate fi legata de prezenta unui
inhibitor al hematopoezei pe perioda graviditati sau de absenta unui factor stimulator al hematopoezei . In
unele cazuri, nou-nascutii acestor femei poseda si ei pancitopenii tranzitorii.
- Agentii virali, precum parvovirusul D19, virusul HIV, EpsteiBahr (VEB) , determina citopenii
moderate (cu caracter reversibil) pe parcursul evolutiei acestor bolii. Virusul Epstein Barr pare sa aiba ca
mecanism alterarea populatiilor celulare de tip T, supresor si citotoxic,dar aplaziile medulare cu adevarat
persistente (severe) pot apare in urma infectiilor cu virusi hepatici . Cel mai frecvent este implicat virusul C,
dar oricare din virusurile hepatitice poate determina aplazia medulara .
Nu exista corelatie intre gravitatea hepatitei si graviatatea aplaziei .De obicei aceste anemii
aplastice sunt severe si fara o terapie adecvata bolnavii mor in proportie de 80% in primul an.Lucrurile nu
sunt pe deplin clare intr-u cat asocierea are caracter epidemiologic si mai putin stiintific,nefiind identificate
populatii limfoide T supresoare dependente de stimuli,de virusul hepatitic sau atc legati de acesta.
- Reactia idiosincrazica apare in cazul Cloramfenicolului,sarurilor de Au, fenil butazonei. Aceasta
reactie presupune o aplazie medulara indiferent de doza medicamentului sau toxicului administrata. De
aceasta data se pare ca mecanismul este non-imun si pare sa tina de un metabolism particular al
respectivului drog ,care determina aplazia medulara.Reactia in cazul Cloramfenicolului este o aplazie
medulara la 40.000 de adminstrari. Exista toxice care determina hipoplazie medulara in functie de doza.
Aici intra medicatia anti-neoplazica.Din nou aceasta hipoplazie medulara are caracter reversibil,si ca si in
cazul benzenului,si aceasta poate determina hipoplazie medulara,ele se leaga din nou mai degraba de
etiopatogenia sindroamelor mielodisplazice si a leucemiilor acute ,decat de aplazia medulara , asa cum o
studiem noi in prezent.
Peste 80% din aplaziile medulare ,se considera ca poseda un mecanism imun,mecanism care este
argumentat de observatii clinice, si anume,daca un individ care are un frate geaman univitelin face aplazie
medulara , acesta nu are nevoie de conditionare , pentru ca sistemele imune sunt identice , si s-a observat ca
transplantul singeneric , in asemenea cazuri nu ofera rezultate decat la 50% din cazuri.Daca insa bolnavul
sufera terapia de conditionare , care distruge sistemul imun al gazdei , succesul atinge 100%. Un alt elem ce
sustine implicarea mecanismelor imun este terapia imunosupresoare cu ser antitimocitar sau antilimfocitar ,
care desi nu ofera curabilitate , amelioreaza dependenta de transfuzii si amelioreaza rata infectiilor severe .
Se considera ca toti acesti factori enumerati sunt capabili sa determine un mecanism trigger comun, care sa

Hematologie Curs 3

determine fie o reducere drastica a numarului de celule stem progenitoare sau sa induca aparitia unei
populatii limfocitare Ts, capabile sa inhibe hematopoeza prin productie crescuta de citokine (IL2,TNFa,
INF).
Micromediul medular pare sa nu fie un factor decisiv in patogenia aplaziei medulare, intr-u cat el
este capabil sa sustina hematopoeza in cazul allotransplant medular.Boala nu are caracter clonal.
Unii cercetatori sustin clonalitatea aplaziei medulare, dar aceasta poate fi legata la debut de numarul redus
de celule stem care sustin hematopoeza,iar in evolutie,deci tardiv,clonalitatea poate sa fie adevarata si poate
sa anunte evolutia catre HPN(?) sau catre sindrom mielodisplazic,mai ales atunci cand bolnavul a fost
supus terapiei cu imunosupresoare.Deci clonalitatea este o populatie celulara care provine dintr-o singura
celula,noi avem 100 de celule stem care sustin hematopoeza,in aplazia medulara sunt 2-3,si sigur ca aspectul
periferic poate sa imbrace caracter oligoclonal. Maduva hematogena este depopulata,infiltrata grasos si
uneori cu infiltrat limfoid semnificativ care probabil are caracter supresor asupra celulelor stem,dar si asupra
micromeduilui medular.
Clinic: - Prezenta sangerarilor reprezinta cea mai frecventa modalitate de debut:gingivoreagiile,
epistaxis,prelungirea sau cresterea in abundenta a fluxului menstrual.
- Aparitia purpurei si in rare cazuri a unor acidente hemoragice severe,HDS/AVC se
datoreaza numarul scazut de trombocite circulante.Administrarea intempestiva a unor inhibit ai
prostaglandine,precum antiinflamatorii steroidiene accentuaza tendinta la sangerare.
- Debutul lent cuprinde sdr. Anemic normocrom, normocitar ,lent instalat la un bolnav cu o
stare de nutritie pastrata.Rar bolnavul poate sa se prezinte cu un sdr. febril important , totdeauna secundar
unei infectii. Nu exista febra de boala in anemia plastica.
- Anamneza trebuie sa se concentreze asupra circumstantelor in care a aparut pancitopenia,
insistandu-se asupra expunerii la toxice.
Examenul Obiectiv :- Paloarea tegumentara,eventierea sindromului hemoragic prin prezenta
purpurei ,
- Examenul genital si cel rectal trebuie facut rar,intr-u cat el poate
predispune la sangerari,dar si la aparitia unor septicemii severe.
- Adenopatia si splenomegalia sunt exceptionale la debut ,prezenta lor
trebuind sa ne faca sa ne gandim la alta boala, cel mai frecvent la un sindrom mielodisplazic sau la o
leucemie.
Paraclinic : Hemoleucograma evidentiaza tricitopenii cu Anemii normocrome normaocitare , uneori
cu tendinta la macrocitoza , numarul de limfocite este normal sau redus .Prezenta precursorilor
granulocitari , sau a blastilor ridica suspiciunea de sindrom mielodisplazic/leucemie acuta , iar a tabloului
leucoeritroblastic, adica prezenta eritroblastilor si a precursori granulocitari, la un sdr de maduva inlocuita
de un proces neoplazic , cancer , leucemie, sau a unui proces benign : fibroza medulara, infectie cu
localizare medulara. Punctia aspiratorie extrage numai sange, fara grunji medulari.
- Biopsia osteomedulara fiind cea care evaluaza raportul intre tesutul hematopoetic , tesut osos , grasos si
limfoid.
- Ex citogenetic este normal , si el poate sa ajute la diferentierea de SMD/LA hipoplazice. Ex de excludere
al sdr. Fanconi sau al altor maladii congenitale insotite de anomalii citogenetice.
Studiile serologice pt HIV, VirEB, Hepatita sunt obligatorii.Suspiciunea de hemoglobinurie
paroxistica nocturna care se poate manifesta ca tricitopenie, se elimina prin Testul HAM (ser acidifiat), dar
cel mai frecvent prin studii imunofenotipice mult mai sensibile.Hipo-gamagloibuninemia congenitala si mai
ales timomul trebuie excluse intr-u cat in ultimul caz , timectomia rezolva AM,iar in celalalt caz trasplantul
medular este benign.
Diagnosticul de aplazie medulara necesita pancitopenie periferica + hipoplazie medulara ; hipoplazia
este < 30% pt bolnavii sub 60 ani si <20% peste 60 ani . Mai important e gradul insuficientei periferice. O
anemie aplastica severa fiind definita de o granulocitopenie <500 si de o Trombocitopenie <20.000/mm3 si
a unui indice de productie reticulocitar de < 1%. Formele foarte severe poseda un nr de granulocite <
200/mm3.
Dg diferential :trebuie sa elimine SMD pe baza prezentei in maduva si in periferie a anomaliilor
morfologice cu prezenta de precursori granulocitari in sangele periferic , iar in cazul in care dubiul persista

Hematologie Curs 3

ex. citogenetic care identifica clonalitate transeaza dg.Formele hipoplazice de sindrom mielodispazic si de
leucemie acuta mielobalstica sunt rare,dar prez excesulului de blasti si a modificarilor diseritrpoetice
clarifica dg.
Evolulia naturala a unui bolnav cu anemie aplastica severa este grava.Numai 20% din acestia
supravietuiesc daca tratamentul este pur de sustinere.Allotransplantul Medular sau terapia imunosupresoare
ridica procentul de supravietuire la 60-90% la un an.
Principiile de Terapie fond(curativ sau paleativ) si sustinere.
Un bolnav tanar cu un membru de familie HLA identic, beneficiaza de allotransplant medular , o terapie
curativa, care readuce statusul biologic la normal.Testele de compatibilitate trebuie rapid efectuate, intr-u
cat membrii familie trebuie sa fie indepartati din randul donatorilor .Rata de mortalitate se mentine in jur de
10-12% , ea crescand o data cu inaintarea in varsta . Transplantul medular de la un donator non familial
HLA identic reprezinta inca o modaliltate cu caracter experimental care nu se aplica decat in cazul trialurilor
supravegheate.Pacientii peste 30 de ani dezv reactie grefa contra grefa. Bolnavii >45 ani care nu au donator
HLA identic, si care poseda anemie aplastica severa, beneficeaza de terapia imunosupresoare cu ser
antitimocitar sau antilimfocitar. 50% din acesti bolnavi , devin independenti de transfuzii si nu fac infectii
severe. La pacientii peste 40 de ani allotransplantul e contraindicat.
! la examen se cere Terapia este de fond si de sustinere. Cea de fond poate fi curativa cu urmatoarele
metode, sau paleativa cu urmatoarele metode chimioterapia ,radioterapia, transplantul medular ;
enumerare, nu se intra in amanunte. !
Iar inca jumate din cei care nu raspund, vor raspunde la administrarea de ciclosporina.Se asociaza
metilprednisolon 1mg/kgcorp si pentru caracterul imunosupresor , dar mai ales pentru a bloca reactia
serului,( ???avand in vedere ca serul este alogenic se fac pe ser de cal sau de iepure ???).
Androgenii nu au eficienta in anemia aplastica severa , dar necesita trialuri de minimum 3 luni la
formele medii, sub forma de decaofort 5mg/kgc/sapt sau oximetolol 150 mg/zi .
Corticoterapia 1mg/kgc 2-3 luni este indicata pentru aspectul imunosupresor, dar daca nu se obtin
rezultate trebuie indepartat, avand in vadere complicatiile acestei terapii.
Factorii de crestere, sunt indicati numai in cazul unor infectii severe ce nu pot fi stapanite cu un
program terapeutic corect. Nu reactioneaza decat pt perioda stricta pe care sunt administrate.
Terapia de sustinere necesita masa eritrocitara cu Hb>11g% ;terapia oricarui sdr. febril cu
antibiotice cu spectru larg, in umbrela dupa ce s-au recoltat materiale biologice pt antibiograma ; Ac.
Epsilon-amino-caproic poate ameliora sangerea la nivelul mucoaselor . Menstruatia poate fi suprimata prin
tratament hormonal si in caz de terapie de substitutie de lunga durata este de luat in calcul terapia cu
desferal, pt a preintampina hemosideroza.

Hematologie Curs 4

Leucemiile Acute (LA)

In prezent peste 30-40% din bolnavi sunt curabili, adica supravietuiesc peste 5 ani.Boala
incepe se fie identificata dpdv al calitatilor moleculare,incep sa apara terapiile tintite,incep sa se
introduca noi metode terapeutice cum este imunoterapia,fapt ce ne face sa sperm ca aceasta boala va
fi complet vindecata intr-un procent mult mai mare.De fapt leucemia acuta limfoblastica a copilului
care are o biologie particulara, este curabila in >70%.
Boala Neoplazica = anomalie genetica celulara cu caracter nonletal,care permite avantaj de
proliferare,asociat sau nu cu anomalii ale apoptozei.Studiul bolii neoplazice a inceput sa fie descifrat
o data cu identificarea mecanismelor biologice ce stau la baza activarii celulare.Proliferrea celulara
este capabila sa determine aparitia unei clone,la niv careia un individ va capata proprietati
suplimentare definitivand boala neoplazica.Deci procesul malign, este un proces multistep,in care
celula maligna prezinta instabilitate genomica permitandu-i acumularea de noi anomalii citogenetice
si de biologie moleculara,care fac clona mai agresiva si care ii permit acumularea unei rezistente la
tratament.
LA fac parte din SMP acute,este vorba de LAnonlimfoblastice si LAlimfoblastice ce fac
parte din limfoproliferarile maligne,cu imunofenoptip central.(LAnonLB sunt SMP acute,LALlimfoproliferari maligne). Aceste proliferari maligne au impact major asupra proliferari-avantaj de
proliferare,blocheaza maturarea si au deficit in apoptoza.In acest context Maduva hematogena se
umple "cu celulele imature nefunctionale", care se numesc blasti , prin mecanisme inca imprecis
definite, aparand pancitopenia periferica = Insuficienta Medulara.Se considera ca in aceasta
insuficienta medulara , un rol il are hematopoeza normala limitata,inhibata de prezenta clonei
maligne,fie prin semnale de contact intercelular, fie prin eliberarea unor substante cu caracter
inhibitor la nivelul micromediului medular.
Etiopatogenia LA este inca imprecis definita.
* LAMB are ca etiopatogenie - Iradierea cu radiatii ionizante,lucru evidentiat pe radiologii de la
inceputul secolului, ale caror aparate aveau protectie slaba,pe bolnavii tineri cu spondilita
anchilopoetica, tratati cu radioterapie , pe femeile cu neo de col uterin,care au fost iradiate.Cele doau
bombardamente din Japonia-H&N, au facut ca si pina in prezent rata LA, sa nu revina la normal,fata
de restul Japoniei. Cresterea LA postiradiere incepe la 3 ani, atinge un max la 7 ani. Frecventa
acestor bolnavi,este cu atat mai mare cu cat doza a fost mai importanta,cu cat varsta este mai redusa,
si cu cat a trecut o perdioda mai lunga de timp de la momentul iradieri.
- Campurile electromagnetice determinate de liniile de inalta
tensiune aflate in zonele populate se asociaza cu risc redus,dar semnificativ pt LA.
- Cresterea nivelului de iradiere naturla, datorita apelor minerale, a
unor zacaminte de uraniu in apropiere, genereaza anomalii cromozomiale mai frev, dar nu se asoc cu
o crestere a ratei LA.
- Factorul infectios este cert in randul animalelor - la feline si la
pasari.La om exista 2 asocieri. Este vorba de V HTLV1,in care are caracterul endemic in sudul
Japoniei si bazinul Marii Caraibe, este frate cu V HTLV3=HIV, si acest virus HTLV1 determina o
gama larga de limfoproliferari cu caracter acut,subacut,smoldering,in cazul nostru fiind vorba de
leucemia de tip T a adultului, forma acuta a bolii.
In ceea ce priveste virusul Ebstein-Barr, el este asociat cu limfomul Burkit care are caracter endemic
in Africa Centrala ,unde impreuna cu malaria este capabil sa determine o proliferare clonala a Ly B,
uramata de aparitia unei anomalii citogenetice,ce implica oncogena c-mic,este vorba de translocatiile
8-14,8-12 si 8-22, translocatii ce determina supraexpresia genei c-mic prin supunerea expreseiei
acestei gene, enhanserilor (fragmente de nucleotide ce asigura transcriptia altor gene) ,care supun
aceasta oncogena enhanserilor,ai lanturilor usoare pe cromozomii 2 si 22 ,al lantului greu al Ig pe
cromozomul 14.Desi virusul se gaseste in formatiunea tumorala,sau integrat in genomul viral,relatia

Hematologie Curs 4

virus-leucemogeneza nu este foarte clara,intr-u cat acesta poate fi decat un epifenomen,lucru care
se intampla si in infectia cu HIV, unde imunodeficienta poate sa fie cauza aparitiei sdr Caposi,sau a
limfoameleor cerebrale agresive.In acest context studii ulterioare vor fi necesare pt a identifica
procesul de leucemogeneza virala.
- Factorul familial : prezenta unei LA la unul din fratii univitelini,
face ca cel de al 2-lea sa aiba o sansa de 20%, deci unul din 5 perechi poate sa faca aceasta forma de
LA.In literatura sunt descrise mai multe cazuri cu leucemii familiale, fie pe orizontala sot-sotii, sau
pe verticala parinti-copii,dar nu se stie cat reprezinta impactul codului genetic si cat intervin factorii
genetici. Sdr care asociaza fragilitate cromozomiala,precum sdr Fanconi,Blum,telangectazieatelectazie,agamaglobulinemia X-linkata si sdr Down asociaza o incidenta crescuta a LAM.
Expunerea la substante toxice,precum benzen,(asociaza
hipo/hiperplazie urmata de mieolodisplazie si posibilitatea de evolutie catre LA. Expunerea la
alkilante:ciclofosfamida,clorambucil,melfalan,cariolizina,este de asemenea un factor etiologic pt
LAM,intervalul de aparitie fiind de 3-5 ani.Se asociaza cu anomalii cromazomiale, ale cz 5 si
7,acestea referandu-se la deletii partiale sau totale ale acestor cromozomi.Derivatii de
Epipodofilotoxina - hemiposid si etoposidul sunt si ei responsabili de aparitia LA, in acest caz
intervalul fiind de 9-12 luni , iar anomalia citogenetica fiind situata la 11q23.
In concluzie LA sunt ca orice cancer, un proces multistep,care induce anomalii genetice secventiale
ce ofera clonei respective avantaj de proliferare,cu blocarea maturarii si a apoptozei.
Schema activarii celulare face apel la existenta unei celulele,a unui receptor,a unui
mecanism transductional,si a unuia transcriptional, oricare din aceste mecanisme poate fi interferat
de procesul oncologic determinand transformarea maligna,astfel incat exista oncogene care codifica
Receptorii de suprafata,exista oncogene care codifica factori de crestere,deci de proliferare,exista
oncogene ce codifica mecanismele transductionale,(un rol important la momentul actual ca terapie
tinta revine grupului de tirozin kinaze),si in sfarsit exista posibilitatea prezentei unor anomalii la niv
fenomenului transcriptional care sa determine expresia crescuta sau anormala a unei gene.
In LAM mecanismul inducerii neoplaziei se bazazeaza pe formarea unor gene hibride care
det activarea sau inhibarea unor fen biologice.Astfel exista un factor complex transcriptional CBF,
care este constituit din doua subunitati beta si alfa.Subunitatea alfa este codifcata de 3 gene AML1,
2,3.Acest factor complex nuclear este capabil sa determine transcriptia unor gene ce determina
maturarea liniei mieloide,respectiv IL3,genele pt mieloperoxidaza. Aceasta gena este implicata in
doua translocatii cromozomiale intalnite frecvent in LAM,este vorba de translocatia 8-21 si
inversia cromozomului 16.In translocatia 8-21 apare gena hibrida ETO(eight-twenty-one) care are
actiune de deacetilare a ADN. Acetilarea este mecanismul care permite transcriptia genetica, in timp
ce deacetilarea blocheza transcriptia genetica, si in acest context gena AML nu e capabila sa asigure
transcriptia genelor ce asigura maturarea liniei mieloide,astfel asigurand transformarea neoplazica.
Cea de-a doua leziune citogenetica CBFE, mic-11 in care din nou acest mic11 inhiba
activitatea de activare a transcriptie a lui CBFE.
Translocatia 15-17 din LA promielocitara este reprezentata de trecerea genei PML de pe
cromozomul 15 pe cromozomul 17 ==> gena hibrida PMLrar, unde rar = Receptorul acidului
retinoic.Aceasta gene hibrida determina din nou o deacetilare a ADN, si deci o lipsa a transcriptiei
genei ce asigura maturarea.In contextul adaugarii de acid olltransretinoic in doze farmacologice,
acesti Receptori D capata sensibilite,celulele urmand sa se maturaeze,sa se diferentieze,fiind singura
metoda terapeutica cu caracter reversor,nu cu caracter citotoxic,prin care se poate obtine o remisiune
completa,adica eliminare pina la nivel microscopic si citogenetic a clonei respective.
In LAM s-au descoperit de curand anomalii a unei tirozin-kinaze care sn
PTL3?(FTL3).Aceasta anomalie este implicata in procesul de transductie celulara si este cea mai
frecventa anomalie moleculara evidentiata in afara anomaliilor citogenetice.
In ceace priveste LAL,biologia sa moleculara este diferita.Exista anomalii numerice, in care
hiperdiploidia peste 50, sau tetradiploidia(material genetic in plus sau in minus) au prognostic
favorabil, si hipodiploidia are prognostic nefavorabil.
Dintre anomaliile structurale translocatia 10-14 are prognostic bun,in timp ce translocatia 9-22(cz
Philadelphia) si 4-11 au prognostic negativ.Prognosticul grav este dat si de 3 anomalii citogenetice

Hematologie Curs 4

identificate in Limfomul Burkit sau in LAL3 asa zisa tip burkit.Cel mai important factor de risc este
dat de anomalia genetica pe care o prezinta bolnavul respectiv.
Dpdv al frecventei LA reprezinta 8-10 la 100 de mii de loc in SUA si in principiu frecventa sa mentinut in ultimii 20-30 ani.LAL este cea mai frecventa neoplazie a copilului sub 15 ani,si este a
doua cauza de mortalitate in aceasta grupa de varsta. LAL are un peak in perioda 2-10 ani , urmeaza
o reducere a incidentei pina la adultul tanar,dupa care incidentei creste continu. LAM poate fi
intalnita la orice varsta ,incidenta creste o data cu varsta,dar incidenta este mai mare decat in LAL, la
adult.
Fiziologia LA: aceasta se bazeaza pe umplerea maduvei hematogene cu celule imature care
poarte numele de blasti care nu sunt capabili sa determine formarea de celule mature,dar in acest
timp inhiba hematopoeza normala, generand insuficienta medulara periferica=pancitopenie.Aceasta
insuficienta medulara este de obicei mai grava pt LAM fata de LAL. In ceea ce priveste locul
transformarii maligne,acesta se afla de obicei la nivelul unei celule stem hematopoetice orientate, la
persoanele tinere,in cazul LAM si la nivelul unei celule stem pluripotente pt bolnavii varstnici.Se
pare ca aceasta diferenta asigura o bilogie moleculara mult mai agresiva cazurilor de LA a bolnavilor
varstnici,unde si rezultatele terapeutice sunt inferioare.
In LAL transformarea maligna are loc la nivelul unui progenitor T sau B,care evolueaza pina
la un anumit stadiu de dezvoltare imunofenotipic si morfologic,aceste celule sunt nefunctionale si la
fel ca si cele de linie mieloida sugruma tesutul hematopoetic normal.
Clasificarea LA : -LA limfoblastice
-LA non limfoblastice
LAL isi pastreaza pt moment clasificarea morfologica FAB, in LAL1, 2, 3.
LAL 1 :in care populatia celulara este de dimensiuni mici,cu nucleu cu cromatina relativ
condensata,cu nucleol slab vizibil/invizibil, cu citoplasma bazofila in cantitate redusa.Aceasta forma
de LAL1 este frecventa la copil,are prognostic bun, si pt a fi incadrata in acest subtip,cel putin 75%
din populatia blastica trebuie sa aiba aspectul mentionat.
LAL 2 :freventa la adult, prognosticul este mai rezervat si un % de peste 25 % din populatia
blastica prezinta aspect de limfoblast : cu celula mai mare, cu nucleu rotund,cu unul,doi nucleoli
vizibili,cu cromatina mai laxa,si cu citoplasma mai abundenta.
LAL 3 :este rara , 2-3% ,se caracterizeaza prin prezenta unei celule blastice mai mari,cu
cromatina laxa cu nucleoli posibil vizibili, caracteristica fiind prezenta unor vacuole in citoplasma,
vacuole ce reprezinta imunoglobuline ce au fost spalate in timpului procesului de fixare al
lamei.Aceasta forma de LAL3 se suprapune peste subtipul imunofetipic B sau Burkitt-like.
Clasificarea LAM :aceasta se clasifica in 5 categorii:
1. LAM ce prezinta o anomalie genetica recurenta.Aici intra LA cu translocatie 8-21,inversia lui 16,
translocatie 15-17 si anomalii la nivelul genei MLL situata pe 11q23, anomalie cu prognostic
nefavor.
2. LAM cu mielodisplazie multiliniara , fiind subimpartita in LAM cu mielodisplazie anterioara,si
LAM fara sdr mielodisplazic anterior,dar cu modificari mielodisplazice actuale.
3. LAM secundara terapieie cu citostatice sau iradiere,aici intra LA secundara tratamentului cu
alkilante si LA secundara inhibitorilor de topoizomera 2,secundara administrarii derivatilor de
Epifodofilotoxina .
4. LAM cu linie celulara greu de definit,sau ambigua,aici intra:-LAM in care markerii
imunofenotipici sunt putini si nu pot oferi informatii despre linia celulara care prolifereaza; -LAM
hibride, in care exista proprietati biologice si imunofenotipice ce apartin atat liniei limfoide,cat si
mieloide.
5. LAM ce nu pot fi incadrate in nici una din tipurile mentionate , aici fiind derulata,sau introdusa
clasificarea FAB a LAM : M0 sau cu diferentiere minima, M1-fara diferentiere, M2 cu diferentiere
redusa,M3 - promielocitara, M4- monocitara, M5 A si B monocitara , M6-eritoleucemia, M7megacariocitara. Recent introducandu-se LA cu Bazofile,LA cu mielofibroza si sarcomul mieloid.

Hematologie Curs 4

Clinic : =>LA se prezinta cu sindroame caracteristice insuficientei medulare :

-sdr anemic: care apare relativ rapid,
-prezenta manifestarilor hemoragipare datorita trombocitelor scazute,in care apare pupura,dar in
LAL3 + si in alte forme de leucemie pot apare tulburari de coagulare,
-prezenta febrei generate in majotitatea cazurilor de o infectie,datorita granulocitopeniei.
=>sdr infiltrativ, care se caracterizeaza in cazul lui M5 cu hipertrofie gingivala sau
cu leziuni tumorale cutanate,in formele de tip T, cu adenopatii mediastinale importante,iar in formele
de tip B,adenopatii,splenomegalie,infiltrare la nivelul SNC.
Paraclinic: - Hemoleucograma e cea
care identifica prezenta anemiei
normocrome,normocitare; atunci cand sunt probeme de coagulare apar CIC si skizocitele=fragmente
de eritrocit cu diametrul de 2-4 microni; trombocitele sunt reduse atat prin deficit de productie,dar
pot fi scazute si prin consum exagerat in cazul acestei coagulopatii; apare leucocitogranulopenia in
contextul unei leucocitoze. Caracteristic este hiatusul leucemic = prezenta strict a blastilor tineri si a
elementelor mature cu absenta formelor intermediare.
Morfologic: diagnosticul diferential intre LAL si LAM e sustinut pt LAM de: prezenta unei
celule mai mari,de 10-14 microni,in care nucleul are cromatina dispersata fin,cu 2-4 nucleoli,iar in
citoplasma se evidentiaza granulatiile azurofile sau corpii Auer,fapt ce certifica apartenenta la linia
mieloida.
Citoenzimatic: reactia mieloperoxidazelor,este pozitiva,in LAM,in majoritatea cazurilor,si e
negativa in LAL.Reactia esterazelor este pozitiva in LAM6 si negativa in LAL. Reactia Pass este
negativa in LAM si pozitiva in LAL.
Imunofenotipic: LAM se caracterizeaza prin CD34+ sau CD 117 +, CD13+,CD 33+ uneori
HLA DR+. In ceea ce priveste LAL:CD19 si 22 sugereaza aprtenenta la ln LyB,iar CD 2 si CD 7
sugereaza apartenenta la linia Ly T.
Anomaliile citogenetice sunt capabile sa ofere atat informatii prognostice cat si informatii
diagnostice mai ales in cazul LA promielocitare,in care translocatoia 15- 17 sau o varianta a acesteia
e intalnita in >90% din cazuri.
Diagnosticul de LA se stabileste numai pe evaluarea sectorului central. si este certificat de
prezenta a >30% celule blastice in maduva.Aceasta e valabila in contextul in care nu dispunem de
informatia citogenetica,sau de biologie moleculara pt ca identificarea unei translocatii mentionate la
LAM e suficienta pt diagnosticul de LAM daca se gaseste intr-o proportie mai mare de 5% din
celulele nucleate medulare.
Studiul imunofenotipic este cel care transeaza aparteneta la linia celulara,transarea acestei
apartenente avand impact terapeutic deosebit, intr-u cat anumite protocoale sunt pt LAM si altele
sunt cele pt LAL.
Clasificarea FAB in LAM:
- M0 se caracterizeaza prin prezenta blastilor nediferentiati,in care prezenta imunofenotipului CD33,
CD34 sau a mieloperoxidazelor in microscopie electronica,asigura dg.
- M1 prezinta diferentiere granulocitara si >3% din celule sunt mieloperoxidazo+,unii blasti poseda
granulatii azurolfile sau chiar corpi Auer.Nu exista maturare.
- M2 se caracterizeaza prin prezenta unei diferentieri dincolo de promielocit cu prezenta granulatiei
azurofile mult mai frecventa si intr-un mai mare % al populatiei blastice,cu prezenta corpilor Auer
frecventa.In maduva pot fi identificate mielocite,metamielocite in proportii variabile,iar aprox 46%
din aceasta forma de LA se caracterizeaza prin translocatia 8-21 ce are prognostic favorabil.
- M3 sau promielocitara, este o forma relativ usor de recunoscut microscopic prin prezenta unor
celule mari cu aspect de promielocit ,cu nucleu rotund sau vermiform,cu prezenta unor granulatii

Hematologie Curs 4

multiple ce acopera nucleul si prez corpilor Auer asezati in litere chinezesti.Aceasta e varianta
clasica si se caracterizeaza prin translocatia 15-17. Exista si varianta M3b in care blasti sunt mai
mici,granulatiile si corpii Auer sunt invizibili,in microscopia electronica se observa aceste
microgranulatii.Aceasta forma de LAM,ca si forma clasica,evoluaza de obicei cu nr redus de
L?(leucocite?),cu coagulopatie severa ce se agraveaza o data cu initierea terapiei cand se distrug un
nr mare de celule care ulterior eliberareaza granulatiile cu caracter procoagulant.Aceasta
coagulopatie poate fi diminuata sau blocata complet prin administrarea acidului olltransretinoic in dz
farmacologice 40mg/m2 care face ca receptorul pt acid retinoic sa devina sensibil,sa ofere
posibilitatea maturarii celulelor maligne ca acestea ulterior sa moara,obtinandu-se remisiunea
completa.Din pacate aceasta este de scurta durata si de aceea se asociaza in primele
zile,(a3a,a5a,a7a) cu citostatice,cel mai frecvent daunoblastina,+/- citozinarabinozida.Administrarea
ac.olltransretinoic initial nu a dus la obtinerea unor rezultate deosebite,intr-u cat s-au determinat
decese prin sdr ac retinoic,caracterizat de dispnee,luecostaza pulmonara cu insuficienta respiratorie,
retentie hidrica,care in prezent e bine stapanit cu administrare de dexamatazona 10 mg seara si
dimineata iv.Aceste variante M1,2,3, au difereniere pe linia granulocitara.
- M4 sau mielomonocitara prezinta diferentiere atat pe linie mieloida cat si pe linie monocitara si se
caracterizeaza prin prezenta unei populatii celulare duble:blasti cu caracter de mieloblast si blasti
monocitoizi,in care citoplasma e mult mai abundenta,celula e mult mai mare,citoplasma are culoare
gri deschis-albastru,cromatina este laxa.Exista o varianta (?E4?)M4-E8,in care >10% in maduva sau
in sangele periferic prezinta precursori eozinofilici.Aceasta forma asociaza frecvent inversia cz 16
care are prognostic favorabil.Este obligatorie cercetarea SNC,intr-u cat aceste variante pot determina
afectare cerebrala.
- M5 -forma monocitara are 2 subtipuri: A. Slab diferentiata sau monoblastica >70-80% din celule
au caracter de celula tanara cu nucleu mare,nucleoli vizibili cu aspect vacuolar,
B. Diferentiata in care gasim pe langa monoblasti in
procent mai redus si promonocite si monocite. Aceasta forma se caracterizeaza prin infiltrate
periferice cutanate si hipertrofie gingivala.
- M6 sau eritroleucemia este o forma relativ rara de LAM,in care >50% din elementele nucleare
medulare apartin liniei eritroide.Exista anomalii multiple,morfologice ale liniei mielode,
megaloblastoza,anomalii nucleare si binuclearitate.Pt a se putea incadra in LAM minim 20% din pop
nucleara eritroida trebuie sa aiba caracter de blast.Imunofenotipic,glicoforina A este cea care ne
asigura diagnosticul.
- M7 sau megacariocitara/megacarioblastica : celulele blastice au caracter nediferentiat,se asociaza
uneori cu fibroza medulara,pot sa se asemene cu limfoblasti.Sunt negativi pt mieloperoxidaze
leucoitare,dar sunt pozitivi in ultramicroscopie pt mieloperoxidazele plachetare.Prezenta markerilor
CD41, CD61 sugereaza dg de M7.
LAL-clasificarea imunofenotipica : LAL fac parte din limfoproliferarile cu imunofenotip de
tip central B si T. LAL tip B: CD19, 22, 10 asig apartenmet la linia limfocitara B,care dpdv al
gradului de diferentiere poate sa fie proB, preB, si B. Pro B are aranjamentul receptorului pt atg al
lantului greu aranjat, pre B are lant miu in citoplasma, in timp ce B are pe suprafata Ig de
suprafata,se suprapune pe aspectul de LAL3 Burkitt-like.(CD 22,19)
LAL tip T se caracterizeaza prin prezenta markerilor CD2,5,7,3. Exista o impartire imunofenotipica
in timocit precoce,matur,comun,care insa se pare ca nu are impact prognostic.
Evolutie si prognostic:LA sunt boli maligne cu rata de proliferare inalta, care evoluaza spre
deces rapid in absenta unui tratament eficace.Cel mai important factor de progn in LAM este reprez
de anomaliile cz cu prognostic favorabil 8-21, inversia lui 16, si translocatia 15-17. Prognostic
intermediar au celulele cu cariotip normal, prognostic nefavorabil bolnavii cu cariotip complet cu
anomalii ale cz 5 si 7,unii sustin ca si prez anomaliei BTL3?(FTL?) ar avea impact prognostic neg.
Dpdv clinic varsta si prezenta unui sdr mielodisplazic anterior, sau a unei expuneri la citostatice are
impact progn negativ,iar dpdv terapeutic obtinerea remisiuni complete dupa prima secventa
terapeutica este cel mai important factor de progn favorabil.

Hematologie Curs 4

Pt LAL :varsta<30 ani, prezenta la dg a unui nr de L< 30.000,prez transloc 10-14, a fenotipului T,si
prezenta remisiunii complete pana in a 14-a zi sunt fact de prognostic favorabil. Imunofenotipul B/T
imatur,existenta anomaliei cz 4-11,a cz Ph(transloc 9-22),a hipodiploidiei(absenta de material
genetic) si persistenta bolii reziduale(ex:LGC) au fact de prognostic negativ.
Diagnostic diferential: -intre linia limfoida(ly) si cea mieloida deoarece abordarea
terapeutica este diferita. Prezenta unei reactii leucemoide in cazul unor infectii severe este greu de
confundat intr-u cat aceasta se asociaza cu hiperleucocitoza si cu prezenta elementelor imature de la
promielocit pina la segmentat, deci prezenta tuturor precursorilor.Hiatulsul leucemic e absent.
-Prezenta unor boli virale precum mononucleoza infectioasa,poate sa ridice rar probleme de
diagnostic diferential cu LAL.In mononucleoza aspectul limfocitelor e polimorf,in schimb ce in LA
este monomorf.Indiferent de diagnosticul avut in vedere, studiul clonalitati si al % de blasti transeaza
diagnosticul.
-Sindromul mielodisplazic,in care putem avea blasti in periferie,dar care nu se ridica la % discutat.
Terapia - de fond si desustinere.
-de fond: e diferita pt LAM si LAL,in schimb scopul este similar:vindecarea.Pt a vindeca LAL
prima etapa e obtinerea remisiuni complete.In conditiile actuale are un inteles diferit.Putem avea
remisiune hematologica evaluata strict la nivel morfologic cu prezenta de sub 5% blasti in maduva,
granulocite>1500,Hb>10g% si Tr>100.000,cu o maduva normocelulara.Remisiunea citogenetica,
sau la nivel de imunofenotip inseamna absenta unei populatii celulare care sa posede
imunofenotipul identificat la diagnostic.Daca exista o populatie celulara cu imunofenotip similar cu
cel intalnit la diagnostic,bolnavul nu e in remisiune completa,adaugandu-se % de celule cu
imunofenotipul respectiv.La nivel molecular prin biologie moleculara,PCR cu sonde specifice pt
anomaliile citogenitice la o sensibilitate de 10la a4a, la a5a;deci o celula la 100.000-1.000.000 de
celule normale,aceasta fiind remisiunea moleculara.Din pacate aceasta abordare nu e foarte
incetatenita in cazul leucemiilor acute,pt ca leziunile citogenetice si moleculare sunt diferite :sub 10
la a9a avem boala minim reziduala ce poate fi identificata prin teste de biol molec si
imunofenotipare.Inducerea RC este prima etapa obligatorie pt LA.
In LAM, DAUNOBLASTINA 45-60mg/m2 in bolus primele 3 zile + CITOZAR 100-200 mg/m2 in
perfuzie continua timp de 7-10 zile. Acest program terapeutic sn 3 cu 7.Protocolul terapeutic e
agresiv, si obliga trecerea printr-o perioada de pancitopenie severa in care bolnavul trebuie sustinut
hematologic si cu antibioterapie intr-u cat granulocitopenia severa asociaza frecvent infectii.
In a14a zi a protocolului se investigheaza sectorul central cu identificarea sau nu a RC;daca
nu s-a obtinut remisiunea completa,se aplica inca un protocol identic,sau se trece la administrarea de
CITOZAR in doza mare,cu 1-3g/m2 adm in perfuzie de 3h la 12h interval, 12 aplicatii. Obtinerea
RC ne obliga la trecerea la consolidarea precoce, care dupa mai multe incercari s-a stabilit ca
eficienta max o are CITOZARUL 3g/m2, perfuzie de 3h, aplicat de 12 ori. Se aplica 3-4 astfel de
cure.Pt bolnavii tineri cu prognostic favorabil aceasta abordare terapeutica este standard urmand ca
la recadere sa se puna problema allotransplantului medular. Pt bolnavii cu factor de prognostic grav,
dupa obtinerea RC,allotransplantul medular este terapia de electie,desi ramane o rata cresuta a
recaderilor,fata de cei cu prognostic favorabil.Si rata de mortalitate a procedurii se situeaza intre 1020%.La bolnavii cu prognostic intermediar unii sustin ca cele 4 secvente de CITOZAR sunt
suficiente,altii considera ca allotransplantul e terapia indicata.In contextul in care nu exista donator
HLA compatibil,din ce in ce mai frecvent se poate apela la un donator HLA nonfamilial
identic.Tendinta aplicarii allotransplantului medular e importanta pt ca e singura ce asigura
curabilitatea acestor bolnvi,datorita prezentei reactiei grefa contra leucemie.Autotransplantul este
grevat de o rata de recadere importanta, fie datorita incapacitatii administrarii unui grefon liber de
celule clonagenice,adica care sa poate sa determine reaparitia bolii,fie datorita insuficientei terapiei
de conditionare.Pt bolnavii varstnici terapiea de consolidare cu doze inalte nu aduce beneficii pt ca
rata de mortalitate e inalta si se incearca ameliorarea acestor rezultate prin allotransplant
nonmieloablativ = in care terapia de conditionare nu are scopul de a distruge complet clona

Hematologie Curs 4

maligna,ci de a introduce un alt sistem imun capabil prin reactia grefa contra gazda si ulterior prin
transplant de ly de la donator sa det RC sau sa prelungeasca durata de supravietuire.
Pt LAL : protocolul de inducere a remisiunii a devenit din ce in ce mai agresiv dat
mijloacelor de sustinere a starii bolnavului prin antibiotice puternice si prin transfuzie de masa
eritrocitara si trombocitara facil de procurat.Protocolul cuprinde o asociere de
VINCRISTINA,CICLOFOSFAMIDA,L-l-ASPARAGINAZA,ANTRACICLINA+CORTICOID.
Remisiunea in a14a-a28a zi=evolutie favorabila.Urmatoarea etapa este profilaxia SNC in care se
administreaza intratecal CITOZINARABINOZIDA , METOTREXAT si un derivat CORTICOID+
iradiere 24Gy pe SNC. A 3 etapa: consolidarea precoce in care prin rotirea unor citostatice care nu
prezinta incrucisare cu cele folosite in inductie,sau prin amplificarea dozei,incearca sa reduca boala
minima reziduala.Protocolul nu e complet si durata de supravietuire e limitata fara terapia de
intretinere.Se face apel la METOTREXAT saptamanal si PURITENOL zilnic.In aceste conditii 3040% din bolnavii adulti cu LAL, supravietuiesc peste 5 ani.Ca si pt LAM terapia intensa cu suport
medular isi gaseste indicatia fie in cazul rezistentei primare la terapie,fie in cazul recaderilor la
bolnavii cu prognostic favorabil sau la prima RC la bolnavii cu factori de prognostic nefavorabili.
Terapia este in continua miscare datorita incercarilor de a se obtine modalitati terapeutice cu caracter
tintit cum e inhibitorul de tirozinKinaza;anticorpi monoclonali,imunoterepia si imunomodularea
raspului terapeutic al gazdei impotriva leucemiei.

Hematologie Curs 5

Sindroamele mieloproliferative cronice

Fac parte din boala de Celula Stem si presupune existenta unei celule stem,transformata malign si
capabila sa se matureze si sa se diferentieze cvasinormal.Mieloproliferarea este mono/bi sau triliniara,dar de
prinicipiu una din linii predomina.
Exista 4 entitati clasice ce sunt incluse in sindromul mieloproliferativ cronic:LGC,PV,Trombocitemia
Hemoragica si Metaplazia Mieloida cu Mieloscleroza sau Fibroza Idiopatica.Aceste entitati se caracterizeaza
prin afectarea unei celule stem pluripotente,hematopoeza clonala domina fata de hematopoeza normala,celula
stem transformata formeaza colonii in vitro in absenta unor factori de crestere,maduva osoasa hematogena
este hipercelulara si asociaza frecvent hematopoeza extramedulara,si in sfarsit sindroamele mieloproliferative
cronice au tendinta in procente variate de a evolua spre LA.

Leucemia Granulocitara Cronica

Definitie :LGC este singura entitate a SMPcr care beneficiaza de existenta unui marker cromozomial
sau de biomolecularitate,respectiv cromozomul Ph,gena hibrida BRC-Abelson si in acest context SMPcr se
imparte in Ph1+ LGC si Ph1-care cuprinde celalate 3 entitati ale SMP.
Aceste 3 entitati ale SMP Ph1-, poseda anomalii cromozomiale,in procent ce variaza de la 10-50%,
mai frecvent fiind afectati cromozomii 1,9,8,13,20.De curand a fost identificata o anomalie biologica a
TirozinKinazei Jack 2 ,care la niv aminoacidului 617,schimba Valina cu fenil-alanina,anomalie ce merge pina
la 50% in PV si pina la 20-30% pt MMM si al TH.
LGC este o boala clonala a compartimentului celular stem caracterizata prin prezenta anomaliei
citogenetice castigate,si anume a cromozomului Ph.
Proliferarea este cu precadere pe linie mieloida,dar pot fi evidentiate la debut sau in evolutie proliferari
pe lina megacariocitara.Boala apare la adulti de varsta medie,incidenta creste cu varsta,si evolutia clinica este
heterogena. Evolutia cuprinde dupa unii 2 stadii,dupa alti 3 :
-Faza cr, in care bolnavul are un status biologic bun si care dureaza de obicei 36 luni.
-Faza avansata,pe care unii o impart in faza accelerata si faza blastica.Cei care sustin existenta celor 3 faze,
rezulta tot prin impartirea fazei avansate in cele doua. Faza accelerata are criterii de individualizare si de
definire mai putin precise.
LCG repz 15% din toate leucemiile, incidenta fiind de 1-2 la 100.000 de locuitori. Incidenta este
maxima in decada a 5-a de viata pt loturile care sunt comunicate de unitatile de transplant,pt registrele
nationale varsta fiind in jur de 66 de ani. Sexul barbatesc este mai frecvent afectat,B/F=1,4-1,2.
LGC e rar intalnita si la copii.
Etiologia LGC e putin cunoscuta,singurul factor cert implicat fiind radiatiile ionizante,asa cum s-a
intamplat dupa bombardamentele din Japonia, precum si iradierea terapeutica in cazul spondilitei ankilozante
si neoplasmului de col uterin.
Genetica biomoleculara : Cromozomul Ph a fost identificat in 1960 si reprezinta primul marker
cromozomial al unei boli maligne.Este o translocatie 9-22, in care bratul lung al cz 22 devine mai scurt,
aceasta translocatie presupune trecerea genei Abelson de pe cromozomul 9,intr-o zona limitata,numita BCR,
pe cromozomul 22. Punctul de ruptura la nivelul genei Abelson este variabil,dar intotdeana inaintea exonului
A2.Cel care face diferentierea intre genele hibride brc-Abelson este cantitatea de material genetic de pe
cromozomul 22, deci de pe gena BRC si exista posibilitatea ca exonul A2 sa se cupleze cu material genetic de
pe cz 22 intre exonul 13 si 14 =>un transript B2A2, dupa exonul 14,dand nastere transcriptului B3A2,ambele
ARN-mesagere,desi au lungimi diferite, dau proteina P210,dar cromozomul Ph mai poate fi evidentiat si in
unele limfoame maligne,in mielomul multiplu,rar,dar cu o incidenta semnificativa in LAM,in Leucemia
Neutrofilica crcronica. In LAM ruptura este imediat dupa exonul E1=> Proteina P190,iar in cazul leucemiei
neutrofilice cronice ruptura e dupa exonul E19 => proteina P230. Sigur ca toate aceste proteine hibride poseda
activitate tirozinkinazica superioara genei Abelson,care codifica o proteina de numai 145 de daltoni,desi nu se

Hematologie Curs 5
2
cunoaste cu exactitate modalitatea de implicare a fiecarei proteine hibride mentionate si aceasta poseda
implicati biologice celulare diferite pt ca biologia clonei maligne este diferita in LGC,in LAL ?,LNC,etc.
In 10% din cazuri au fost identificate variante ale cz Ph,ce pot fi simple sau complexe.In variantele
simple segmentul de pe 22q este translocat pe un alt cromozom diferit de cromozomul 9.In cele complexe
sunt implicati mai multi cromozomi.Gena hibrida BCR-Abelson are rol central in biomolecularitatea LGC,ea
fiind prezenta in toate liniile hematopoezei ale respectivului bolnav,in cea mieloida,eritroida,megacariocitara,
dar si in linia LyB si rar in T.
Activitatea sa TK este constitutiv activata si este implicata in fosforilarea mai multor substrate
biologice precum oncogenele ras,tas,fosfatidil inozitol prekinaza,etc.Este clar ca aceasta gena hibrida ofera
clonei maligne un avantaj de proliferare,o independenta fata de micromediul medular,detemina o incetinire
sau chiar o blocare a apoptozei.Lucrurile sunt mai putin clare in ceea ce priveste modalitatea prin care
aceasta gena hibrida determina instabilitatea genomica, caracteristica LGC,avand in vedere ca 75-80% din
bolnavi vor evolua catre LA.Este sigur ca asupra instabilitati genomice are impact si actiunea TK si a
proteinei BRC-Abelson.
Clinic : -poate fi diagnosticata in stadiul asimptomatic prin efectuare unor trailuri biologice pt alte
afectuini,sau cu ocazia angajari,
-in majoritatea cazurilor debutul este insidios cu simptome nespecifice, oboseala,scadere in
greutate,lipsa de energie,
-pot apare simptome date de marirea de volum a splinei si ficatului,dand nastere la satietate
precoce, la dureri in hipocondrul stang datorita infarctelor splenice.
-febra joasa 37-37,5 si transpiratii nocturne nexplicate.
Examen obiectiv : - Splina al carei volum se coreleaza direct cu nr de leucocite din periferie.O
splenomegalie care nu cedeaza la terapie, sugereaza evolutia catre faza accelerata sau blastica.
- Hepatomegalia e mai rar prezenta,si este determinata de hematopoeza
extramedulara.Leucostaza se manifesta prin simptomatologie din parte SNC si sistemului cardio-vascular la
valori a leucocitelor > 300.000/mp.
Paraclinic : - semnul esential este hiperleucocitoza cu deviere la stanga pina la mieloblast,cu prezenta
bazofiliei si euzinofiliei absolute.
- exista un procent consistent de granulocite segmentate,astfel incat LGC nu face parte
din bolile asociate cu imunosupresie.
- Fosfataza alcalina este absenta sau redusa,dar ea poate reveni la normal o data cu
reducerea masei tumorale,sau in cadrul infectiei.
- anemia poate sa fie prezenta, este normocromo normocitara, moderata.
- nr de trombocite este normal in majoritatea cazurilor dar poate sa atinga val de 1 mil.
- maduva hematogena este necesar a fi investigata pt a evalua fibroza medulara,care este
redusa in stadiile initiale,si pt efectuarea ex citogenetic.Este o maduva hipercelulara in care predomina seria
mieloida.
- in unele cazuri de la debut,dar mai frecvent in evolutie pot sa apara anomalii
cromozomiale suplimentare precum trisomia 8,9,19,21, prezenta cromozomului Ph1 dublu,deletia
cromozomului Y sau izocromozomul 17.Cand una din aceste anomalii este prezenta de la inceput,prognosticul
nu este afectat,sau este afectat in mica masura.Aparitia in evolutie insa, sugereaza evolutia clonala,care face
parte din semnele ce sugereaza evolutia catre faza accelerata(blastica).
Diagnostic : - necesita simptomatologia si examenul clinic mentionat,dar este obligatoriu evidentierea
cromozomului Ph sau a genei hibride brc-Abelson. Maduva trebuie sa fie hipercelulara cu mai putin de 5%
blasti,cu prezenta unei proliferari pe linia mieloida sau/si megacariociatara,in absenta unui grad de fibroza
semnificativ.Existenta unui procent de 5-10% blasti in maduva,necesita repetarea examenului peste o luna pt a
vedea daca procentul se mentine si atunci este un factor de prognostic negativ,sau daca scade sub 5% si atunci
intra in faza cronica, sau daca depaseste 10% trece in faza accelerata. Pina acum s-au discutat criteriile de dg
si manifestarile clinice ce apartin fazei cronice.
Faza acclereata este anuntata de prezent unei scaderi ponderale semnificative,a unui sdr febril
persistent,a unui sdr anemic,a trombocitopeniei sau trombocitozei,a bazofilei de 20%,si a unui procent de

Hematologie Curs 5
3
blasti in maduva intre 10-19%.Evolutia clonala este si ea semn de faza accelerata,dar are prognosticul cel
mai favorabil,dintre toate celalalte semne mentionate. Incapacitatea de a reduce nr de leucocite,sau de a
reduce volumul splenic cu dozele de citostatice anterioare, sugereaza faza accelerata.
Faza blastica presupune prezenta unui procent de blasti in maduva>20 %, bazolfilie>20%,
determinari extramedulare de boala,respectiv mieloblastoame,la nivel cutanat,la nivel SNC,etc.
Evolutia : boala evolueaza in > 2/3 din cazuri catre transformare blastica, 25 % din aceste
transformari sunt de linie limfoida,50% linie mieloida si 25% sunt cu linie imprecis definita.Restul bonavilor
pot sa decedeze prin alte afectiuni,iar un procent de 10-15% pot dezvolta mielofibroza
semnificativa.Majoritatea bolnavilor se prezinta in forma cronica,dar 10% pot sa se prezinte direct in faza
accelerata/blastica.
Terapeutic : Terapie de fond si de sustinere.
-Terapia de fond consta in terapia citostatica si trasnplant medular. In prezent evolutia raspunsului la
tratament in LGC a fost restadializata,datorita raspunsurilor deosebit de favorabile la terapiile actuale.Astfel
avem *remisiune hematologica completa,in care aspectul periferic este normal,splina revine la dimensiuni
normale,maduva devine normo celulara cu un procent de sub 5% blasti.
*Remisiunea citogenetica cuprinde 4 stadii :
1. minimal in care > 95% din cele 30 de metafaze obligatorii examinate prezinta
cromozomul Ph ;
2. minor cand procentul este intre 94-35% ;
3. major cand cromozomul Ph e prezent intre 1-34% din metafaze ;
4. complet cand nu se identifica cromozomul Ph.
Aceasta este stratificarea raspunsului dpdv citogenetic.
Stratificarea raspunsului dpdv *molecular,care cuprinde :
-remisiune moleculara in care gena brc-abelson (GBA) poate fi indentificata prin metode de biomol : PCR
-remisiune completa moleculara cand nici prin acest mijloc extrem de eficace nu se poate identifica
prezenta genei hibride.
Studiul remisiunilor moleculare in LGC are un impact deosebit asupra prognosticului,si avand in
vedere ca exista un singur marker ce trebuie urmarit,nu ca in LAMB/LB, studiul se efectuaza curent in afara
tarii noastre.In principiu cand se pune diagnosticul unui cancer , valoarea volumului tumoral e de 1012 .
Terapia uzuala reduce nr de celule la 109 ,sub aceasta valoare se numeste boala minim rezidula,cea care nu
poate fi identificata prin mijloace uzuale.Tehnicile de biomolecularitate reusesc sa identifice prezenta genei
hibride la o scadere de peste 3 loci,sub 109,iar remisiunea moleculara, presupune o scadere de minim 5 loci .
In prezent tehnicile de PCR uzuale sunt capabile sa identifice o celula anormala la un million,dar teste PCR
sofistificate sunt capabile sa mearga pina 108 ,adica o celula din 108 .
Terapia se face cu : Hidroxireea, Busulfan, Interferon tratamente vechi ISTORIE
-IMATINIB/GLIVEC, este un inhibitor de TK(tirozin-kinaza) specific,care reuseste in procent de 80 % sa
induca remisiunea citogenetica completa,iar in procent de 50-70% remisiuni molculare complete.Cu cat
raspunsul este mai profund cu atat sansa de a evolua catre faza acclerata sau blastica este mai redus,devenind
aproape nul.Doza uzuala e de 400 mg / zi po.
Ac imatimid nu vindeca,intreruprea tratamentul generand reaparitia clonei maligne.Se pare ca
actioneaza eficient asupra celulelor in multiplicare si este mai putin benefic pe celulele stem clonagenice,
care hranesc clona maligna.In faza acclerata/blastica raspunsurile sunt mult mai putin favorabile,rata
remisiuni hematologice fiind in jur de 70-80%. Rata remisiunilor citogenetice este de 20-25% ,cu remisiune
citogenetica completa de 5%.
- Transplantul medular allogenic,este singura modalitate cu caracter curativ,este capabila sa atinga o
curabilitate de 50 %,in cazul unui transplant allogenic familial HLA compatibil.Rata mortalitai in acest caz
fiind totusi semnificativa,intre 10 si 20%.In contextul in care se foloseste un donator HLA identic non-familial
rata deceselor legate de terapie poate sa ajunga la 30-40%. Transplantul medular este recomandat in general in
primul an de la diagnostic.In prezent sunt studii care doresc sa clarifice impactul imatinibului pretransplant
alogenic.Inr-u cat este greu sa trimti un bolnav tanar care are un donator familial HLA compatibil,in ciuda

Hematologie Curs 5
4
faptului ca sti ca ii asiguri curabilitatea,dar cu sansa de a il trimite la moarte in % ce variaza de la 10-20%,
in functie de centrul de transplant.
In cazul imatinibului un raspuns favorabil este anuntat de obtinerea remisiuni hematologice dupa 3luni de
tratament,raspuns citogenetic major dupa 6 luni de tratament si raspuns citogenetic complet la un an.Cu atat
mai bine daca la aceasta data raspunsul este molecular,deci este cu RC moleculara.
-Splenectomia este rar indicata la acesti bolnavi,atunci cand aceasta este sensibila si in contextul in care nu
cedeaza la alte modalitati terapeutice.
Faza accelerata si blastica se trateaza initial tot cu imatinib,desi rezultatele sunt inferioare,lipsa de
raspuns,in faza accelerata poate sa permita un transplant medular allogenic sau autolog,dar cu rezultate
terapeutice mult inferioare,atat prin prisma ratei de mortalitate,cat si prin prisma supravietuiririi si a
rezultatelor terapeutice.

SMP Ph1- :este complex prin faptul ca nu poseda un marker citogenetic sau molecular caracteristic
si prin faptul ca exista o multitudine de aspecte clinice si biologice,care se intrepatrund si care fac uneori
dificil diagnosticul chiar si in cazul celor mai dotate laboratoare din lume.

Policitemia Vera
Se caracterizeaza prin cresterea masei eritroide totale,a Hb,Ht, dar si a volumului sanghin.PV trebuie impartita
in cea primara,care apare datorita unui defect al celulei stem si secundara,in care PV apare in contextul unei
stimulari externe a compartimentului celular stem.
Fiziopatologia PV : e necunoscuta.
Este un SMP cronic in care proliferarea clonala se axeaza in primul rand pe linia eritroida.Compartimentul
celular stem prezinta o hipersensibilitate la eritropoetina,IL3,factori de stimulare a CS-GMCFS, etc. In cazul
policitemiei familiale au fost identificate anomalii ale receptorilor pt eritropoetina,anomalii ce nu sunt
prezente in cazul PV.
Cariotipul bolnavilor cu PV este normal,dar in procente ce variaza de la 13 la 20 % la diagnostic,putem avea
trisomii ale cromozomilor 9,8, deletii ale bratului lung al cromozomului 13 si 20. A nu se uita de anomalia
Jack 2 TK in care AA617 e schimbat din valina in fenil-alanina.
Incidenta este situata intre 1-2 % la suta de mii de locuitori.Este rara sub 20 ani,este mult mai rara in
Asia si Africa.Din nou barbatii sunt mai frecventi afectai,varsta medie este de 60 ani,sub 1% avand < 20 ani.
Clinic : PV - este rezultatul cresterii masei eritroide totale,a expansiunii volumului de sange,a
hipervascozitati si a cresterii metabolismului general.
-Aparitia ametelilor,a pierderii in greutate,a oboselii,a pruritului in special dupa baia calda,sunt semne ce
sugereaza Poliglobulia Vera.
-Prezenta tulburarilor vizuale,a paresteziilor,a acroparesteziilor,a eritromelalgiei sunt semne care sugereaza
afectarea microcirculatiei periferice si sunt mai frecvente cand nr de Tr > 1mil-1.5mil/mm3.
-Disconfortul abdominal este legat de splenomegalie,mai rar hepatomegalie.
-Roseata hiperemica faciala si la nivelul tuturor tegumentelor, atrage atentia la ex ob.
-Obiectiv :Splenomegalia e prezenta clinic in peste 60-70% din cazuri.
-Prez anomaliilor cromozomiale a aceleasi izoenzime G6PDH si a anomaliei la nivelul Jack2 Kinazei,
certifica caracterul clonal al afectiunii.
Paraclinic:-Hiperleucocitoza>12.000/mm3 este frecv , isi are resursele in cresterea nr de Granulocite;
- nr de Tr >400.000/mm3 ;
- prez unei mase eritroide > 36ml/kg la B si > 32ml/kgc la F ; a bazofiliei ; a cresteri Vit B12 in sange>900pc
si capacitatii de legare a acesteia >2200 pc sunt semne frecvent intalnite in PV.
- Hiperuricemia poate fi prezenta.Eritropoetina este normala/scazuta spre deosebire de celelalte poliglobulii
secundare,in care aceasta are valori crescute.
Criteriile de diagnostic in PV:
I - Exista 5 criterii de tip A.

Hematologie Curs 5
5
x A1- masa eritroidda e >25% din valoarea pt sex si varsta respectiva,sau Hb>18,5g/dl-B ; 16,5g/dl -F ;
x A2-excluderea altei poliglobulii secundare,mergand pina la determinarea saturatiei in O2 a sangelui
arterial ce trebuie sa depaseasca 92% ;
x A3 -splenomegalie ;
x A4 -identificarea caracterului clonal,prin prezenta anomaliilor citogenetice alta dacat cromozomul Ph
si a anomaliei Jack 2 de la niv AA617 ;
x A5 -formarea de colonii eritroide in vitro,in absenta eritropoetinei.
II - Criteriile de tip B
x B1 -trombocitoza > 400.000 /mm3
x B2 -leucocitoza >12.000 / mm3.
x B3 -biopsia medulara evidentiaza panmieloza cu proliferare pe linia mieloida si megacariocitara.
Megacariocitele au dimensiuni variate de la mari la mici cu citoplasma abundenta,nuclei multiplii,fara
anomali dismegacariopoetice.
x B4 -eritropoetina scazuta .
Dg necesita asocierea A1+A2 + inca un A, sau A1+A2 +alte doua criterii de tip B.
Diagnostic diferential :-cuprinde excluderea unei poliglobulii secundare,generata de altitudine,de
prezenta unei afectiuni cardiace,pulmonare,sau nervoase ce asociaza hipoventilatie.
-Anomalii ale Hb ce poseda afinitate crescuta pt O2,deficeinta in metHbreductaza precum si tumori maligne
sau benigne capabile sa sintetizeze eritropoetina in cantitati crescute.
Evolutie : - mortalitatea este asigurata in 30-40% de tromboza si tromboembolii;
-transformarea in LAMB in 19% din cazuri ,
-aparitia altei neoplazii in 15% din cazuri ;
-hemoragiile ofera mortalitate in 210% din cazuri,
-transformarea in MMM in 4-10% din cazuri,
-in 25% din cazuri sunt intalnite alte cauze de deces.Datorita hipervascozitatii,datorita activarii plachetare cea
mai importanta compliatiec o reprezinta tromboza,care poate apare atat la nivel arterial cat si venos,poate sa
afecteze atat membrele cat si aa si vv intratoracice si abdominale.
Terapia :
-asigura reducerea Ht si Hb prin : flebotomie,care se efectuaza in functie de toleranta individului de la 250ml
la 450ml,repetata zilnic sau la 2 zile.
-HIDROXIUREEA administrata 1,5 g ,3 tb/zi asiguara scaderea masei eritrocitare si trombocitare,limitand
riscul trombozelor.
-S-a renuntat la leukeran,intr-u cat administrarea lui se asociaza cu o rata crescuta a LAMB
-INTERFERON administrat zilnic sau la 2 zile3 mil/m2 de suprafata corporala ,este terapia utilizata cu
predilectie pt oamenii tineri si mai ales pt femei la varsta procreeri.
Folosirea acestor mijloace terapeutice se face in raport de gradul de risc al blonavului respectiv,care se judeca
in functie de varsta,nr de plachete sanghine circulante,de alte comorbiditati si de prezenta unei tromboze sau a
unei hemoragii in antecedente.Astefel bonavii cu risc redus :V<60ani,fara antecedente trombotice sau
hemoragice,fara HTA,boala coronariana,fara DZ,fara hipercolesterolemie si fara a prezenta 1,5mil Tr/mm3
sunt numai supravegheati.Bolnavii cu risc inalt sunt cei care au > 60ani sau/si au in antecedente o tromboza
sau o hemoragie.Acestia trebuie sa primeasca obligatoriu tratament de citoreductie antineoplazic,fie
interferon,fie hidroxiuree.Cei cu risc intermediar,care nu se includ in aceste doua categorii,bolnavi tineri care
poseda fie factor de risc in ceea ce priveste comorbiditatile,fie prezinta Tr>1,5 mil. Terapia acestora e
controversata,unii administrand numai aspirina in dz mici 70-100 mg/ zi, altii socotind necesara introducerea
terapiei citoreductoare. In PV se adm si alopurinol pt prevenirea litiazei renale.

Trombocitemia Esentiala

Hematologie Curs 5
6
Definite:Mieloproliferare cronica,non-reactiva asociata cu proliferare megacariociatara medulara
importanta si cu hiperplachetoza periferica. Atentie nu s-a folosit cuvantul clonal,pt ca un procent
semnificativ,care pt unii cercetatori ajunge pina la 40% din cazuri, boala nu prezinta caracter clonal.
Acest caracter clonal fie nu a putut sa fie identificat,dar sunt bolnavi cu TH(trombocitemie
hemoragica),care in ciuda cercetarilor importante si aprofundarii efectuate,nu li s-a putut dovedi caracterul
clonal.Acesti bolnavi se pare ca au un prognostic mai favorabil in ceea ce priveste incidenta trombozelor si a
hemoragiilor.
Trombocitemia Hemoragica se caracterizeaza prin prezenta a peste 600.000Tr/mm3 ; splenomegalie si
complicatii trombotice si mai rar hemoragice.Este o afectiune in care celula stem prezinta o sensibilitate la
citokine IL3,trombopoetina,in care procentul de anomalii citogenetice este de 5-10%,anomaliile citogenetice
fiind cele descrise si la PV. Un procent de 20-50% din cazuri poseda anomalia Jack2Kinazei la AA617.Acesti
bolnavi asociaza un Ht mai crescut,fapt ce a dus o susceptibilitate a celulelor stem de a creste in culturi in
vitro in absenta eritropoetinei.Acest fapt a facut pe unii cercetatori sa considere ca aceste cazuri impreuna cu
PV constitue o variatie comuna, a aceleasi entitati, la un capat fiind PV clasica,fara trombocitoza,iar la celalalt
TH,dar in toate aceste cazuri este prezenta anomalia J2K.
Frecventa TH este situata in jur la 2% de mii de loc,este mai frecventa la varsta tanara,mai frecventa la femei,
desi per global raportul F/B se egalizeaza.Varsta medie de diagnostic este situata in jur de 60 ani,25-30% din
bolnavi sunt diagnosticati in faza asimptomatica,restul prezinta manifestari legate de microcirculatie,de
tromboza,sau sangerare.
Clinic :
-Sdr neurologice datorate ocluzie microvasculare se refera la ameteli,tulburari vizuale,cefalee.
-La nivelul extremitatilor apare eritromelalgia cu tegumente rosii,calde,traspirate,dureroase,care sunt
accentuate la caldura si se amelioreaza la raceala,la frig sau la doze minime de aspirina.Pot exista parestezii si
atacuri ischemice tranzitorii neurologice sau periferice,caracterizate prin vertij,disfonie,disartrie,migrena,etc.
-Tromboza unei vene mari sau a unei artere importante la niv membrelor inferioare este frecventa,dar aceasta
poate afecta si teritoriul coronar sau renal.
-Tromboza splenica,hepatica la niv vv din pelvis si chiar HTAP secundara obstructiei vasculare repetate.
-Sangerarea apare cand nr de trombocite > 1,5 mil si cel mai frecvent se situeaza la nivelul tubului digestiv,in
40 % din cazuri sangerarea este la nivelul arcadei duodenale,dar pot apare si la nivelul
tegumentelor,ochilor,gingiilor,sau a tractului urinar.
-TH se asociaza cu avort spontan,cu prezenta unui fat cu greutate redusa si posibilitatea unei sangerari
importante la nastere.
Ex fizic : este de mica importanta,aprox 40-45% din bolnavi prezinta splenomegalie redusa sau
moderata si numai 20% hepatomegalie.
Paraclinic:-Trombocitoza,frecvent > 1mil este semnul major.
-Anemia moderata este regula si frecvent pot fi identifitate in sangele periferic precursori ai liniei eritroide si
granulocitare.
-Sunt alterate in procente variabile testele de coagulare,si datorita blocarii fact vonWilebrand cu molecula
mare de catre nr crescut de plachete pot apare fenomene hemoragipare ce sugereaza boala vonWilebrand de
tip 2.
Criteriile de dg pt TH :
x A1 -Cresterea si persistenta nr de Tr > 600.000/mm3 ;
x A2 -Splina normala sau splenomegalie minora echografic ;
x A3 -Fosfataza leucocitara normala sau crescuta ;
x A4 -Formarea spontana a coloniilor megacariocitare sau/si a celor eritroide;
x A5 -Eliminarea unei trombocitoze reactive:boli infl.infect,maligne,interv chir,deficit de Fe
x A6 -Eliminarea unei alte mielodisplazii sau SMPcr ;
x A7 -Absenta cromozomului Ph.
Patologic :
x B1 -Maduva hematogena nu are caracter hipercelular ; evidentiaza predominenta megacariocitelor mari,
gigante, cu nucleu hiperlobular, cu citoplasma matura,fara alte anomalii citolgice.

Hematologie Curs 5
x B2 -Se refera la absenta sau prezenta in cantitate redusa a fibrelor de reticulina.
A1+B1+B2 stabilesc dg, si orice alt criteriu confirma dg de TH.

Diagnostic diferential : se face in primul rand cu tromobocitozele reactive din bolile imune
postsplenenctomie,etc.,dar mai ales cu bolile SMPcr,respectiv MMM, PV, si mai rar LGC.
Supravietuirea la 10 ani este de 64-80% facand din TH cea mai benigna forma de SMP.Un studiu
foarte recent,arata ca incepand din decada a doua sau a treia, rata de mortalitate creste semnificativ prin
prezenta unor transformari in LA,prin evolutia catre metaplazie mieloida cu mieloscleroza.
Terapia : se face cu agentii cu care se trateaza si PV.
Factorii de risc implicati sunt indentici cu cei din PV si aplicarea terapiei se face in cazul bolnavilor cu risc
inalt sau intermediar. In TH a parut un nou agent care reduce nr de Tr - ANAGRELIDUL, care prin blocarea
maturari megacariocitelor determina scaderea nr acestora.In prezenta sdr microvascular este obligatorie
administrarea aspirinei in doza de 70-100 mg ; in prezenta sarcinii,bolnava,daca a prezentat in antecedente
manifestari hemoragice sau trombotice va fi supusa terapiei cu INTERFERON,singura modalitate terapeutica,
care se considera ca nu ar avea impact teratogen.

Metaplazia Mieloida cu Mielofibroza

Metaplazia cu mielofibroza idiopatica e o afectiune care apartine tot SMP cr in care celula de origine e
o celula stem pluripotenta, si e caracterizata prin urmatoarele criterii clinice :
-splenomegalie giganta
-fibroza medulara extinsa
-prezenta tabloului leucoeritroblastic(mielocite imature si eritroblasti in diferite stadii de maturare)
-prezenta la nivelul fiecarui camp de imersie a hematiilor in picatura
In prezent aceasta afectiune prezinta un mimetism celular extrem de variat si inselator fapt ce face ca
prima grija sa fie de a diferentia aceasta afectiune de celelalte entitati ale SMP cr Ph- ,avand in vedere
prognosticul diferit.Este o boala clonala,fapt evidentiat prin anomalii citogenetice ,aprox 5-6% clonalitatea
fiind pe liniile hematopoetice,eventual linia limfoida B,si absente pt finroblasti si Ly T.
Fibroza medulara este un proces reactiv in care sunt implicati progenitorii hematopoetici,mai ales cei de linie
megacariocitara si granuloeritrocitara care elibereaza un cokteil de citokine :factorul de transformare plachetar
,factor de proliferare plachetara,IL1,IL8,factor de proliferare epidermic.Aceste citokine si stimulii generati
de procesul de emperopoesis=proces in care granulocitele patrund in citoplasma megacarioblastilor suferind
procesul de liza si elibereaza enzime proteolitice agresive ce faciliteaza inflam. ?
,secretie in exces de
matrice extracelulara si proliferare fibroblastilor. Neoangiogeneza :e un factor frecvent intalnit in toate bolile
proliferative,dar in MMM procesul e foarte intens.Celulele CD 34+ sunt prezente in procent de 18-30 de ori
mai mare decat in sangele periferic,fata de celelalte mieloproliferari si >300 de ori fata de normal.
MMM este o afectiune a bolnavilor in varsta,peste 65 de ani,desi pana le 22% din bolnavi au mai putin
de 20 de ani.Incidenta este de 0,5-1,5 la 100mii locuitori si raspandire pe toate ariile geogrefice cu o usoara
preponderenta la sexul masculin.
Clinic : 1/4din bolnavi sunt asimptomatici la diagnostic,care se pune pe prezenta splenomegaliei si
prezenta hemoleucogramei anormale.
-Alte semne si simptome :anemie,splenomegalie sensibila,stare de hipercatabolism,hematopoeza
extramedulara cu simptome localizate,sangerari,hipertensiune portala.
-Splenomegalia poate determina :satietate precoce,stare hipercatabolica,scadere ponderala,febra
joasa,transpiratii nocturne.
-Hematopoeza extramedulara e localizata frecvent splenic,apoi hepatic,dar poate afecta orice tesut
determinand hemoragie digestive la nivelul tubului digestive,compresiuni medulare,ascita,hipertensiune
portala la nivel hepatic.
-Osteoscleroza poate fi localizata,apare tardiv in evolutie si poate genera durere la nivel respirator

Hematologie Curs 5
8
-un procent semnificativ de bolnavi poseda manifestari autoimune(anemie hemolitica,mai rar
trombocitopenie),unii asociaza amiloidoza,iar altii imunosupresii prin infectii localizate pulmonare.
-Splenomegalia e prezenta la 90% din cazuri,fiind giganta in 30% din cazuri.
-Hepatomegalia apare la 60-70% din cazuri.
Paraclinic : -Hemoleucograma :hematii in forma de picatura,cu prezenta plachetelor de obicei in nr
mare,(dar poate fi si normal sau scazut );prezenta de fragmente megecariocitare ;nr de leucocite crescut pe
seama granulocitelor,si spre deosebire de LGC nu exista concordanta cu splenomegalia ;anemia e prezenta la
aproximativ 60% din bolnavi si este datorata hemodilutiei,eritropoezei ineficiente si scaderii duratei de
supravietuire ; Leucocitopenia <4000/mm3 e intalnita la un sfert din cazuri si are prognostic
nefavorabil.Frecvent apar anomalii ale coagularii,in special CID cr,in 15% din cazuri ;anomaliile citogenetice
sunt evidentiate in procente c variaza intre 40-60% in functie de modalitatea de determinare a acestora.
-Punctia medulara :e de obicei alba,nu extrage nimic,in schimb biopsia ostemedulara
aduce informatii importante asupra proliferarii in exces a liniei megacariocitare si granulocitare cat si asupra
anomaliilor de maturare prezente la nivelul liniei megacariocitare.
Criterii de diagnostic : se refera la inexistenta in antecedente a unui alt sereotip de
mieloproliferare/mielodisplazie,iar dpdv histopatologic medular de aceasta proliferarepe linia megacariocitara
si granulocitara cu inhibarea hematopoezei.
Anomaliile megacariocitare sunt date de prezenta megacariocitelor gigante ,atipice,cu nucleu hiperlobat,in
forma de nor,care prezinta deficiente in maturare.
Stadializare : -Std M0 in care nu exista fibre de reticuluina
-Std M1 cu fibre de reticulina in cantitati reduse
-Std M2 fibre de reticulina in grad crescut si rara fibroza colagenica
-Std M3 fibroza colagenica azansata
-Std>M3 aparitia osteosclorozei
Diagnostic pozitiv : necesita prezenta criteriului clinic(absenta altei mielodisplazii sau
mieloproliferari in antecedente) si prezenta altei anomalii medulare.
Terapeutic : MMM e o afectiune incurabila ,in care terapia de sustinere si cea de inhibare a
proliferarii ocupa locul cel mai important. La 20% din acesti bolnavi MMM se transforma in LA in primii 5
ani,procentul creste la aproape 55% daca bolnavul e splenectomizat.
-Chimioterapia se bazeaza pe HIDROXIUREE 1,5g/zi, doza adaptata in raport cu raspunsul terapeutic.
-INTERFERONUL- , folosit cu precadere pt bolnavii cu varsta tanara<45 de ani,care se considera ca ar avea
o durata de supravietuire indelungata ce poate determina citopenii prelungite.
-ANDROGENII si CORTICOIZII :pot ameliora anemia
-TALIDOMIDA :a fost scoasa in anii 60 pt ca determina malformatii congenitale,a fost reintrodusa acum 5
ani datorita efectului sau angiogenetic.
-IMATINIBUL si alti inhibitori de tirozinkinaza sunt folositi in unele cazuri.
-In prezent se asteapta rezultate favorabile de la alotransplantul nonmieloablativ,deoarece alotransplantul
mieloablativ e urmat de o rata de mortalitate de > 30% si nu poate fi aplicat la bolnavii >45 de ani.
Factori de prognostic negativ care ne permit abordarea unei terapii atat de agresive=alotransplantul se
refera la bolnavi tineri cu Hb<10g% cu simptomatologie de tip B,cu blasti in periferie>1%, cu
leucocitoza>30% sau leucopenie<4000/mm3 si cu prezenta anomaliilor citogenetice 13q-,20q- .Semnele de
tip B sunt :febra de etiologie neprecizata de > de 2 saptamani,scadere ponderala>10% in ultimele 6
luni,transpiratii nocturne ce obliga la schimbarea lenjeriei.

Sindroame limfoproliferative cronice - LLC

Hematologie Curs 7

Boala Hodgkin
Este o limfoproliferare maligna distincta,caracterizata de prezenta celulelor STERNBERG-REED,
intr-un context histologic polimorf cu caracter reactiv.BH este o afectiune rara,dar e cea mai frecventa
afectiune maligna a adultului.
Incidenta sa este de 3% la 100.000 de locuitori,1% din toate neoplaziile umane si 18% din
limfoamele maligne.Exista o distributie diferita in tarile dezvoltate si in cele in curs de dezvoltare.Exista un
peak la nivelul decadei a treia de varsta si unul mai redus numeric in jurul varstei de 50 ani in tarile dezvoltate
iar in tarile subdezvoltate exista un peak la pubertate sau in adolescenta tanara.
Etiopatogenia nu este cunoscuta.
-Ipoteza virala e vehiculata datorita prezentei Virusului Ebstein Barr la >1/3 din bolnavii cu BH forma clasica
in tumora,iar la 1/5 din acestia, Vir E-B face parte din genomul celulei Sternberg-Reed.
-Factorii genetici sunt din nou pusi pe tapet,datorita prezentei unei aglomerari familiare,atat pe linie
orizontala cat si pe verticala,nefiind insa clar daca HLA joaca un rol important sau este vorba de factori de
mediu ce influenteaza intreaga familie.
Celula de origine a BH,a fost pina nu de mult subiect de controversa,datorita imunofenotipului extrem
de polimorf al acestei serii.Astfel aceasta celula poarta pe suprafata markeri de
LyB,LyT,plasmocit,monocit,granulocit,celula dendritica,lucru care a pus in dificultate lumea medicala
moderna.Pe de alta parte celula Sternbreg-reed este una hiperdiploida,de dimensiuni mari,diametru >50, cu
nucleu inmugurit sau polilobat,cu prezenta de nucleoli bine vizibili,uneori in ochi de bufnita,cu citoplasma
abundenta cu caracter bazofil.
Varianta mononucleara a celulei Sternberg-Reed o reprezinta celula Hodgkin.Masa tumorala,adica
cantitatea de celule Sternberg-Reed si celule Hodgkin din toata masa formatiunilor ganglionare sau afectarilor
extralimfatice, reprezinta <1%, restul fiind reprezentate de un infiltrat celular polimorf cu caracter reactiv ce
cuprinde LyT, plasmicite ,eozinofile si histiocite.
Studii recente de disectie unicelulara(adica o singura celula Sternberg-Reed a fost studiata) au stabilt
ca originea acestor celule este linia LyB,datorita rearanjarii genelor pt portiunea variabila a lanturilor grele si
usoare.Acest rearanjament este in>25% anormal cu deletii majore in ac zona,fapt care ar trebui sa determine
apoptoza celulei respective.Mai putin de 2% din BH,forma clasica, isi au originea in linia LyT.De remarcat ca
imunofenotipul,indiferent ca se trage din linia LyT/B este similar si dovedeste o capacitate a celulei
respective de a pierde markerii specifici,si de a acumula transcriptional markeri ce nu apartin liniei celulare
de origine.In plus,orice celula B/T care are anomalii in rearanjarea ARNm pt lant greu al ? Receptorului pt
atg,este programata sa moara prin apoptoza.Celula Sternberg-Reed prezinta insa alterari majore atat in calea
apoptozei intrinseci cat si extrinseci.
S-a considerat ca infiltratul limfoid celular care abunda in LyB in cazul BH forma clasica, reprezinta
o forma de aparare a sistemului imun,care ar impiedica extensia bolii.Studii recente,corelate si cu observatii
mai vechi care arata ca imunitatea T este profound afectata in BH, releva ca acest infiltrat celular polimorf
reactiv are caracter de a feri celula Sternberg-Reed de LyB citotoxice si de a-i oferi factori de stimulare.
Exista si forma nodulara a predominentei limfocitare,o forma particulara de BH,in care celula
tumorala este celula L&H - are aspect si de Ly si de Histiocit. Aceasta celula este clar de linie B,prin prezenta
markerilor CD20,CD79A si prin faptului ca exista ARN transcriptional complet pt lantul R pt atg.In plus
infiltratul limfoid al acestei forme de celule L&H, sau celula popcorn(pt ca nucleul celulei seamana cu o
floricica de porumb),contine cu prevalenta LyB,astfel ca unii cercetatori sustin apartenenta ac forme de BH la
Limfoproliferarile maligne.
Dpdv imunofenotipic celula Sternberg-Reed prezinta pe suprafata markeri CD13,CD15,si negative pt
CD45, CD20,EMA(capacitatea de a face rozete,cu ajutorul Ly, in jurul eritrocitelor de soarece) si + pt VirEB.
In schimb celula L&H este CD30-,CD15-,CD20+, VEB-,CD45+ E 2 forme histologice de BH principale.

Hematologie Curs 7
x Forma clasica de boala Hodgkin, cuprinde 4 subtipuri :
1. cu scleroza nodulara
2. cu celularitate mixta
3. cu depletie Ly
4. bogata in Ly.
Aceste forme se caracterizeaza prin prezenta celulei Sternberg-Reed si a infiltratului amintit.

x Varianta nodulara cu predominenta limfocitara,este aceea in care celula tumorala este celula L&H,
este mai frecventa la barbatii tineri,are un prognostic deosebit de favorabil,chiar daca apar recaderi tardive,
recaderi ce sunt curabile intr-un % apropiat de 100%.
-Forma bogata in Ly (4) a BH clasice seamana dpdv clinic cu cea nodulara,numai ca varsta este mai
avansata,este diagnosticata la fel ca forma precedenta in std 1 si 2,dar recaderile tardive au un prognostic mult
mai grav decat in varianta nodulara cu predominanta limfocitara.
-Forma cu scleroza nodulara (1): este cea mai frecventa forma in tarile dezvoltate,70% in SUA,
afect mai ales femeile tinere.Prezinta frecvent determinari mediastinale.Se caracterizeaza prin adenopatii
semnificative,care la ex. histopatologic macroscopic,releva benzi de fibroza ce impart tesutul limfoid in zone
distincte.Microscopic celula maligna e celula lacunara,e o celula care aduce cu celula Sternberg-Reed,dar care
in procesul de fixare a preparatului,pierde citoplasma,astfel incat intre membrana si nucleu ramane un spatiu
gol,de aici si numele de celula lacunara.
-Forma cu celularitate mixta (2) :este bogata in celule Sternberg-Reed si Hodgkin ,si in infiltrat
celular polimorf reactiv,este mai agresiva dpdv clinic.Se insoteste de necroza celulara si clinic se manifesta cu
simptome de tip B.
-Forma cu depletie limfocitara (3) : cea mai putin cunoscuta dintre toate formele.Este mai rara si mai
frecventa in grupul persoanelor adulte(50 ani), celulele tumorale au aspecte particulare dismorfice.Infiltratul
limfoid este redus,simptomatologia de tip B este frecventa si in cele mai multe cazuri diadnosticul acestei
forme necesita imunofenotipare.Reevaluarea actuala a unor serii vechi de BH cu depletie Ly,au aratat ca<25%
din cazurile clasificate histologic sunt de fapt BH,restul fiind limfoame T sau cancere anaplazice.Aceasta
forma poate sa apara frecvent si in asociere cu HIV.
Diagnostic Histopatologic : in principiu este relativ facil,si obliga la indentificarea Celulei SternbergReed intr-un complex celular polimorf reactiv.
Celula Sternberg-Reed nu este patognomonica pt BH. Exista si variante similare in boli maligne:
melanom,cancer de san,CBP,dar si in boli benigne precum este mononucleoza infectioasa.Sigur ca absenta
celulei Sternberg-Reed pune mari semne de intrebare in Dg de BH,dar existenta celulei H,a infiltratului
respectiv,a imunofenotipului amintit sustin diagnosticul.
Dpdv al diseminarii exista 2 ipoteze :
1. evolutia prin contiguitatea pe cale limfatica sau din aproape in aproape ,boala se extinde ;
2. ipoteza susceptibilitatii,in care celula Sternberg-Reed isi alege locul in functie de micromediul favorabil
care o avantajeaza.
In BH exista o multitudine de anomalii imune :
x Ale reactiei de hipersensibilitate de tip intarziat ;
x Respingerea tardiva a alogrefei;
x Prezenta unor infectii severe ;
x Imunitatea care evoluaza o data cu evolutia in timp.
Clinic : este o boala prevalent cu localizare ganglionara.Bolnavul se poate prezenta asimptomatic,
declarand prezenta unei adenopatii,sau poate prezenta simptome de tip B = scadere ponderala>10% in
ultimele 6 luni,febra>38 0C in ultimele 2 sapt fara cauza evidenta si transpiratii nocturne care necesita
schimbarea lenjeriei intime.Pruritul nu influenteaza prognosticul.Durerea la nivelul zonelor afectate dupa
ingestia de alcool, este de asemenea un semn evident in BH.
80% din B se prez cu adenopatie supradiafragmatica,in timp ce numai 10-20% au afectare subdiafragmatica.

Hematologie Curs 7
3
-Afectarea mediastinala este frecventa,mediastinul anterior fiind cel afectat mai frecvent,desi
manifestarile sunt reduse.Rar BH prezinta sdr mediastinale,acestea fiind mai frecvente in limfoamele agresive
si in CBP.
-Splina este afectata in 30% din cazuri la debut,dar in evolutie procentul se poate ridica la 80%.
-Poliadenopatiile importante generalizate - rar intalnite in BH, in aceste cazuri simptomatologia de tip
B este intensa, si adeseori acesti bolnavi sunt + pt HIV.
-Afectarea extralimfatica se intalneste in procent de 20-30%,mecansimul esential fiind cel de
contiguitate.Identificarea unor afectuini extralimfatice multiple,asociaza de asemenea simptomatologie de tip
B si ridica posibilitatea infectiei cu HIV.
-Afectarea hepatica poate fi prezenta in 5-8% din cazuri,
-Afectarea pulmonara,menigeala si a maduvei osoase hematogene - Aceasta reprezinta un punct
important in evaluarea extensiei BH,intr-u cat afectarea ei determina introducerea automata a bolnavului in
stadiul 4 de boala.In absenta simptomatologiei de tip B ea este rara. In std 1 < 1% din pacienti au afectare
medulara, in std 2 < 2%, std 3 < 25%, std 4 afectarea medulara poate sa se ridice la 45%.

Sistemul de stadializare a BH cuprinde 4 stadii.

- Stadiul 1 : o singura formatiune limfatica sau o zona extralimfatica este afectata partial,limitat;
- Stadiul 2 : una sau mai multe regiuni limfatice +/- o afectiune extralimfatica de aceeasi parte a diafragmului.
- Stadiul 3 :afectare de zone limfatice multiple sub si supradiafragmatic +/- o afectare extraly localizata.
-3.1.sunt afectati ggl abdominali superiori-hepatici,splenici,celiaci si portali ;
-3.2.sunt afectati ggl paraortici, iliaci si mezenterici.
-Stadiul 4 : afectarea extralimfatica difuza,indiferent de afectarea limfatica.
Exista si stadializarea A si B ce tine cont de prezenta sau absenta simptomatologiei tip B :
-Stadiul A fara simptomatologie tipB
-Stadiul B cu simptomatologie tip B.
Exista si std X - dat de prezenta unei adenopatii > sau = 10 cm, sau a unei mase mediastinale ce depaseste 1/3
din diametrul laterotoracic pe Rx standard.In prezent s-a renuntat la aceasta ultima forma de std,pt ca in
prezent TC si RMN pot evalua mai precis dimensiunile afectarii mediastinale.
Algoritmul de stadializare in BH cuprinde 2 aspecte:
I.Stadializarea clinica -care cuprinde :
1. evaluarea clinica a tuturor adenopatiilor periferice
2. evaluarea imagistica
x Rx standard TPMP cu profil,daca exista suspiciunea de afectare mediastinala.In
acest context se adauga TC a acestor zone,care va evalua cu exactitate extensia
bolii.
x Localizarea subdiafragmatica : ECHO abdominala,TC abdominal. La un bolnav
febril,e obligatorie evaluarea spatiuliu retroperitoneal,care poate sa fie afectat atat
in BH cat si in Limfoamele maligne.
x Limfografia bipedala : (explorare veche care evalua mai bine ggl iliaci si paraortici
prin injectarea la nivelul labei piciorului cu Lipiodol ultrafluid si efectuare de
radiografii seriate.
x Scintigrama cu Ga este cea care poate sa ne evalueze postterapeutic prezenta sau
absenta bolii intr-o zona greu accesibila chirurgical.
II.Stadializarea patologica :care pe langa totalitaea acestor investigatii asociaza laparotomia exploratorie,
care este efectuata in scopul clarificarii afectarii splenice, intr-u cat 1/2 din bolnavii cu splina normala poseda
leziuni de boala si o 1/3 din bolnavii cu splenomegalie nu prezinta leziuni de boala.Importanta acestei
stadializari chirurgicale o reprezinta de fapt,modalitatea terapeutica ce urmeaza sa fie aplicata intr-u cat,
clasic,BH in std 1,2 era tratata cu radioterapie de megavoltaj pe cand std 3-4 erau supuse polichimioterapiei .

Hematologie Curs 7
4
Agresivitatea si efectele deosebit de benefice ale protocoalelor a facut ca importanta laparotomiei sa
diminue, mai ales ca si in centrele inalt specializate morbiditatea putea sa ajunga pina la 9-10%,iar
mortalitatea 1%.
Biopsia Osteomedulara este obligatorie indiferent de stadializare (dincolo de std 2B ?)
In cadrul laparotomiei pe linga splenectomiei si evaluarea histologica macroscopica,cu sectiuni la - de
cm,pt a evalua nr de focare de boala,se efectueaza biopsia oricarui ggl suspect,se efectuarea biopsiei hepatice
chirurgicale a lobului drept si oricarei zone ganglionare suspecte,se face biopsie osteomedulara chirurgicala,
iar la femei se fixeaza ovarele pe linia mediana pt a le proteja in eventualitatea radioterapiei de megavoltaj.
Stadializarea clinica mai cuprinde evaluarea hematologica : - HLG completa, evaluarea functiei hepatice si
renale pt a stabili tolerabilitatea la protocoalele terapeutice ; evaluarea sdr. inflamator. In BH : VSH,Prot.C
reactiva,fibrinogenul,1 - 2 globulinele cresc,ele evoleaza relativ paralel cu evolutia bolii.VSH ramane cel
mai utilizat parametru ,datorita accesibilitatii lui si faptului ca nici unul din celalalte semne nu s-a dovedit
superior.
Diagnosticul de BH : necesita biopsia ggl sau a zonei extralimfatice afectata.De retinut ca daca exista
si zona extralimfatica,si chiar daca ggl de alaturi e mai mic, zona trebuie extirpata chirurgical(si zona
extralimfatica si cea ggl),pt ca studiul imunohistochimic al limfoproliferarilor maligne sunt in principal
sustinute pe examenul ggl limfatici si numai in cazuri de exceptie se analizeaza structurile extralimfatice,cand
nu exista alta afectare.Deci biopsia ggl a unui ggl > 1,5 cm(5cm),evitandu-se zona axilara si inghinala,
datorita bombardamentul atg, ce poate altera structura ggl si poate ridica probleme de dg.
Aceasta biopsie este bine de facut in absenta unei infectii sau a unui sdr febril.
Identificare celulei Sternberg-Reed morfologic in contextul infiltratului limfoid,histiocitar mentionat este de
obicei suficienta pt dg. Cazurile ce ridica probleme necesita imunofenotipare.Este obligatorie evaluarea
stadiala a bolii, pt a putea avea o abordare terapeutica corecta.
Prognostic : Letal in mai multi ani,2-3 ani daca boala este netratata.In std 1-2 rata de curabilitate
depaseste 90% iar per global rata de curabilitate depaseste 75%.
Factori de prognostic nefavorabil,mai ales in std avansate se refera la varsta > 54 ani ; sex B ; std 4 de
boala ; scaderea nr de Ly<1000/mm3 ; leucocitoza>15000/mm3 ; albumina sub 4 g % si afectare extranodala
multipla.
Terapeutic intentia este curativa.
Clasic in std 1-2 :iradiere de megavoltaj, cel mai bine cu accelerator linear. In functie de extensia bolii putem
avea :- iradiere localizata,cand este afectata o zona strict localizata.
- in manta,cuprinde totalitatea zonelor ggl supradiafragmatice.
- iradierea paraaortica ce cuprinde totalitea zonelor limfatice intre diafragm si bifurcatia aortica
- iradierea pelvina ce cuprinde ggl iliaci, inghinali si femurali.
- iradierea limfoida subtotala sau extinsa asociaza iradierea in manta si paraaortica,
- iradierea in Y inversat asociaza iradiera pelvina cu cea paraaortica
- iradiarea limfioda totala cuprinde iradierea secventiala a tuturor celor trei arii
mentionate(supradiafragmatic,paraaortic,pelvin).
Doza folosita este tumoricida : 40-45 Gy in 20 de sedinte pe parcursul a 4 saptamani.Initial aceasta metoda
terapeutica a fost folosita numai in asociere cu stadializarea chirurgicala/anatomo-patologica.Ulterior s-a
vazut ca 90% din bolnavii stadializati clinic prezinta perioada libera de boala pina la 5 ani,si chiar daca apar
recaderi acestea sunt curabile si apar de obicei in afara zonei de iradiere.Tot clasic std 3 si 4 sunt supuse PCT.
Prima cura administrata a fost MOPP: N-MUSTAR sau CARIOLIZINA, ONCOVIN
(VINCRISTINA), PREDNISON si PROCARBAZINA . O si M se adm in 1 si a 8-a zi, celelate 2 timp de
14 zile po, ciclul reluandu-se la 28 de zile. Scopul si in std 3-4 este curabilitatea.Primul pas spre aceasta este
obtinerea RC=disparitia organomegaliilor si prin prezenta unui status biologic la fel de bun ca inainte de
imbolnavire.Se adm minim 6 cure de polichimioterapie,dar nu mai putin de 2 cure de la certificarea RC.

Hematologie Curs 7
5
In prezent ABVD este terapia utilizata,datorita continutului in citostatice mai putin agresive,cu un
grad mai redus de mutagenitate: ADRIBLASTINA, VINBLASTINA, BLEOMICINA, DACARBAZINA.
Administrarea se face in 1 si a 14 zi, ciclul reluandu-se dupa 28 zile.
Ambele modalitati terapeutice sunt marcate de efecte secundare imediate: vasaturi,stare de disconfort,disfagie,
etc,dar mai ales tardive : cresterea procentului de boli maligne asociate- CBP,neo de san,LA.
In std B protocolul standard presupune minimum 6 cure de polichimioterapie+iradiere de megavoltaj
pe zona cu afectarea cea mai mare.In prezent datorita ratei mari de curabilitate si datorita cresterii incidentei
bolilor maligne la acesti indivizi, s-a incercat reducerea intensitati dozelor pt a preveni aceste bolii.
In std 1-2 se aplica 2 cure ABVD + Iradiere de MV intre 2400-3600 Gy. Nu este clar daca doza de
3600 este avantajoasa, sau 4 cure de ABVD.
In orice std B sau in std 3-4 se aplica minimum 6 cure de ABVD, iar in std X se aplica 6 cure de ABVD +
iradiere de MV pe zona afectata.
Recaderea in BH :
Atunci cand recaderea este postradioterapie,terapia de salvare poate sa faca apel la unul din cele 2 protocoale
de citostatice mentionate cu rata de curabilitate importanta.Atunci cand recaderea apare la un an dupa PCT,
folosirea aceluiasi protocol PCT sau unuia non-cross rezistent poate determina obtinerea RC si o rata
semnificativa de curabilitate.Atunci cand boala reapare la mai putin de un an,sau cand dupa 3 secvente
terapeutice boala nu si-a redus vol cu >1/2 se incearca aplicarea celuilalt protocol CT,cu CT non-cross
rezistent.In fine pt toate std de BH aflate in recadere, in afara de acelea care au fost supuse strict iradieri metoda terapeutica cea mai buna este transplantul medular autolog.
Transplantul Medular in bolile maligne: este o modalitate terapeutica ce a impins la maxim ipoteza
intensitatii dozei.Aceasta se refera la faptul ca cu cat doza de citostatic administrata e mai mare cu atat mai
mare este rata de distrugere a celulelor maligne si cu atat se blocheaza posibilitatea aparitiei rezistentei la
drog.Terapia cu celule stem se bazeaza pe administrarea unei terapii de conditionare,terapie adaptata la tipul
de neoplasm care are ca scop sa reduca,evenatual sa elimine celulele clonagenice maligne,adica cele care ar
putea duce la reexpansiunea bolii si a sist HP si imun al gazdei,atunci cand se are in vedere alogrefa,deci
transplantul medular alogenic.Aceasta terapie este urmata de administrarea grefonului medular,fara de care
bolnavul respectiv ar deceda,care va reconstitui HP primitorului.
Autotransplantul se face cu restabilirea HP cu ajutorul unui grefon propriu,recoltat imediat dupa ce s-a
obtinut RC fie cu ajutorul factorilor de crestere GM-GFS,fie in perioda de revenire dupa o cura citostatica
intensa.Individul este conectat la un aparat ce are capacitatea de a retine celulele CD34+ si a reinfuza plasma
si celelalte elemente figurate.
In BH nu exista probleme ca grefonul medular sa ascunda celule clonagenice,dar pt LA, pt limfoamele
maligne agresive, si pt cele indolente aceasta posibilitate exista,de aceea s-au incercat tehnici de purjare,adica
de indepartare,fie cu bile magnetice ce poseda pe suprafata atc monoclonali cu specificitate pt celulele
tumorale,fie prin tratarea grefonul cu diferite citostatice sau cu agenti simpli.
Rezultatele autotransplantului in general sunt sub valoarea celor generate de alotransplant.Cauza
principala se considera reactia de grefa contra boala mailgna,pe care o aduce allotransplsntul,reactie ce poate
fi reindusa prin transfuzia de Ly de la donator.In prezent se incearca mai ales pt bolnavii > 45 ani,care nu
tolereaza protocolul de conditionare al unei allotransplant normal,miniallotransplantul,sau cel nonmieloablativ, in care terapia de conditioanare nu este atat de intensa,dar permite instalarea unei HP
himerice,adica care isi are originea atat in celulele primitorului cat si ale donatorului,dar care beneficiaza de
acest efect imun al reactie de grefon contra boala maligna.Studiile cu acest tip de minialotransplant sunt inca
la inceput,dar intensitatea protocoalelor de transplant este grevata de o rata de mortalitate ce merge pina la
10% pt autotransplant,dar care poate sa ajunga la 50% pt allotransplant.Din aceasta cauza terapiile care incep
sa se contureze sunt cele care incearca sa tinteasca strict celulele tumorale,fie prin markeri de suprafata,si aici
avem atc monoclonali cuplati sau necuplati cu toxine,reprezinta un exemplu,fie prin identificarea anomaliilor

Hematologie Curs 7
6
biologice a celulei maligne si obtinerea unui produs care sa interfereze aceasta cale esentiala a celulei
maligne si sa o distruga.
Ex.-inhibitorii de proteozomi, precum VELCADE si IMATINIB ; inhibitori de tirozin kinaze.Velcadeinhiba degradarea prin intermediul cai ubiquitin proteozom, prin aceasta alterand viabilitatea celulei maligne.
Este o metoda terapeutica noua,folosita in MM si de curand si in limfoamele maligne indolente.
In CT se distrug celulele slabe maligne, cele agresive in G0, apoi o perioda pacientul se simte bine,dar
ulterior se restabileste boala,si celulele vor fi rezistente la citostaticul folosit initial.

Hematologie curs 8

LIMFOAME MALIGNE NON-HODGKINIENE (LMNH)

Reprezinta un grup heterogen de proliferari ce isi au originea in celulele sistemului imun.Este vorba de
Ly B,T rar NK si sub 3% de celule aparinand sistemului ce reprezinta atg(celule ce apartin sistemului
monocitomacrofagic=limfoame histiocitar).Aceste limfoame necesita excluderea apartenentei celulelor
tumorale la linia B sau T si prezenta unor markeri ca S100,CD68,CD11C,CD14,CD33 care sa certifice apartenenta la
aceste linii.
LMNH apar la orice varsta.Sunt rar diagnosticate in primul an de viata, frecventa acestora creste o data
cu varsta.In ultimii 30 de ani si-au dublat frecventa,incidenta 13-15 cazuri la 100.000 de locuitori.Incidenta
limfoproliferarilor de tip B 80% in tarile nord americane si Europa de Vest si 40%-60% in Asia.Virusul HTLV1
are endemie in regiunea Marii Caraibe si Japonia .
Limfomul Burkit cu caracter endemic in zona nord Africana cu virus Ebstein-Barr.
Incidenta mai mare a limfoproliferarilor tip B se considera a fii datorata fenomenelor de modificare
genetica ce au loc la nivelul centrului germinativ.Perioade de timp care desi se considera ca sunt benefice pt ca
permit adaptarea sistemului imun sunt de fapt perioade vulnerabile in care pot apare anomalii genetice care sa
duca initial la imortalizarea liniei respective.
ETIOPATOGENIE:
-este necunoscuta.Este asociata cu virusul HTLV1 si Ebstein-Barr.
Incidenta limfocitelor maligne este mai mare la bolnavii expusi la pesticide si insecticide la cei ce
folosesc colorant pt par,care au in antecedent boli autoimune:PR, sdr.Sogren.
Exista subtipuri, cu este limfomul Barkit si limfomul leucemiei de tip T a adultului care se asociaza cu
virusul EB sivirusul HTLV 1,desi virusii respectivi sunt evidentiati in tumori in procente ce depasesc 50% iar in
procente de aproximativ 20% genomul viral este inglobat in genomul celular malign, nu este clar daca infectiile
joaca clar rol in transformarea maligna sau nu este decat un epifenomen asociat unei stari de imunodeficienta
care permite trasformarea maligna.
De altfel, in limfoamele maligne se evidentia clar patogenia multistep a transformarii maligne.Astfel, in
limfomul Barkit,virusul Ebstein-Barr este capabil sa produca o proliferare limfoida B,urmata de un eveniment
genetic ca determina imortalizarea unei clone, pentru ca intr-o a treia etapa sa apara una din translocatiile
cromozomiale specifice sdr Barkit, respectiv translocatia 2-8,8-22,8-14.
Aceasta translocatie aduce oncogena c,sub influenta enhamerilor,(niste molecile la nivel de AND,
care asigura cresterea transmisiei unei cereri),lanturilor grele sau usoare ale Ig, fapt ce determina o
supraexpresie a sa,de unde si rata crescuta de proliferare cu care sunt inzestrate aceste limfoame.
Incidenta LMN este mai crescuta la indivizii care folosesc insecticide, pesticide,vopsele de par,timpul de
expunere fiind corelat cu efectul.De asemenea LMN se asociaza cu starile de imunodeficienta congenitala sau
dobandita,in cazul HIV-ului existand o predispunere pentru afectarea extranodala,si mai ales la nivelul SNC.
Bolile autoimune , precum PR si sdr.Sjogren,predispun la limfoproliferare maligna.Transformarea
maligna determina aparitia unei clone limfoide imortalizate, ce prezinta o combinatie particulara si complexa de
caractere normale si patologice ce asigura in fapt identitatea diverselor subtipuri de limfoame maligne.
Orice boala maligna este clonala, deci clonalitatea este un element definitoriu al LMN,si poate fii
evidentiata fie prin determinarea rearanjamentului clonal al receptorului pentru Atg, fie prin identificarea

Hematologie curs 8

aceleiasi anomalii citogenetice la nivelul clonei,prin identificarea restrictiei K-lambda,sau prin identificarea G6-PDH la nivelul clonei.
Pe langa aceasta,rata de proliferare crescuta este sugerata de prezenta markerilor KI-67 si oncogena c.
Rata scazuta de proliferare asociata cu inhibarea mortii celulare programate,este sugerata de prezenta oncogenei
BCL2.
Pierderea unor molecule de suprafata, precum moleculele de adeziune celulara, are impact asupre
capacitatii de diseminare si localizare la nivel extralimfatic.Disparitia unor markeri precum panantigeneleB
CD22,CD23 panantigeneleT CD2,CD5, moleculele HLA de clasa intai si a doua , permit clonei maligne
scaparea de sub supravegherea imuna, si progresia bolii.Antioncogena P53 si multirezistenta la drog, ofera
clonei maligne rezistenta la terapie.
Totalitate acestor anomalii biologice asigura pe langa fenomenul de transformare maligna, care poate fii
defalcat in proces de initiere, progres si mentinere,asigura si fenomenul de heterogenitate celulara tumorala,
atunci cand proliferarea a avut toc, fapt ce ridica dificultati semnificative in abordarea terapeutica.
Apareitia acestor anomalii biologice trebuie identificate si uneori cuantificate, pentru a putea
implementa masuri terapeutice cat mai adecvate pentru a obtine raspunsul terapeutic maxim.
Cheia de bolta in studiul proliferarilor maligne ramane in continuare studiul histopatologic.Pentru un
studiu histopatologic corect, este necesara obtinerea unei doze biologice suficiente , corect fixate si prelucrate.
De asemenea, trebuie un anatomopatolog antrenat , in studiul limfoproliferarilor maligne.Anomaliile de tehnica
sa creasca rata discordantelor diagnostice,dintre membrii diferitelor clase de cercetatori ce sustin clasificari
diferite.,dar si sa creasca rata de discordanta intre membrii aceleiasi scoli.
Studiul histopatologic aduce informatii asupra tipului de proliferare, daca acesta este difuz sau nodular.
Identificarea unei proliferari nodulare ne asigura ca proliferarea respectiva apartine liniei limfoide B,
deoarece in corticala ganglionilor limfatici, foliculii limfatici primari si secundari sunt formatiuni nodulare
alcatuite strict din limfocite B.Proliferarea difuza poate sa apartina atat unei proliferari de tip B dar si unei
proliferari de tip T,doar examenul imunofenotipic fiind in masura sa stabileasca linia de proliferare.
Studiul histo-patologic aduce informatii asupra celulei ce prolifereaza.Ea poate sa fie mica, cu nucleu cu
cromatina condensata, sa aiba aspect de limfocit mic, normal, sau sa aiba caracter de limfoblast, o celula mare,
cu nucleu mare , cu citoplasma bazofila, cu cromatina mai laxa, sau chiar de imunoblast,si atunci este o celula
de 20-25,cu citoplasma abundenta si nucleu tanar.
Prezenta celulelor ce simuleaza centrul garminativ ne face sa ne gandim la existenta unor limfoame
foliculare.
Pentru a intelege limfoamele maligne trebuie reamintit ca ontogeneza limfoida B, care este cel mai bine
studiata, cuprinde trei etape:
1. Etapa de rearanjament genetic a lanturilor ce alcatuiesc receptorul pentru antigen, deci este o modificare
catre linia B in care are loc acest rearanjament al receptorului pentru antigen.
2. Concretizarea la nivelul suprafetei celulare a receptorului pentru antigen.
3. Intalnirea cu antigenul , urmata de restrictia clonala,deci proliferarea clonala, urmata de migrarea in
foliculul limfatic primitiv , pe care il transforma in folicul limfoid secundar prin aparitia centrului
germinativ.La nivelul acestuia au loc doua procese importante
- fenomenul mutatiilor somatice
- fenomenul de swicht izotipic.
Fenomenul mutatiilor somatice reprezinta modificari minime la nivelul zonelor hipervariabile ale
lanturilor usoare si grele, modificari ce vor fii ulterior selectionate prin interventia celulelor folicular dendritice
ce poarta antigenul pe suprafata, si de limfocitele Th2, CD4, rezultatul fiind aparitia celulelor B de memorie si a
limfocitelor B ce migreaza in maduva osoasa hematogena sintetizand Ig de tip G ,A sau E.
Trecerea de la centrul germinativ catre plasmablast si plasmocit se face prin intermediul stadiului de
imunoblast, iar la nivelul centrului germinativ intalnim doua tipuri de celule: centrocite si centroblaste.

Hematologie curs 8

Deci la nivelul rearanjamentului de tip, avem leucemiile acute limfoblastice si limfomul limfoblastic de
tip B. La nivelul expresiei markerului de suprafata: LLC ,la nivelul centrului germinativ avem limfoamele
foliculare;la nivelul imunoblastilor si a celulelor limfoide mari avem limfoamele B cu celula mare, la nivelul
limfoplasmocitului avem doar boala Waldenstrong su eventual eritemleucemia????,iar la nivelul
plasmocitului avem mielomul multiplu.
Procesul malign modifica caracterele de diferentiere si de maturare ale unei celule si nu poate sa existe o
suprapunere exacta peste aceasta schema, dar in toate aceste proliferari limfoide se regasesc particularitati
morfologice sau functionale ale echivalentilor normali.
LINIA LIMFOIDA T:
lucrurile nu sunt foarte clare si le impartim doar in:
x Limfoame T cu imunofenotip central, timic
x Limfoproliferari cu fenotip periferic.
Singura metoda, care de altfel este si obligatorie, de a stabilii apartenenta la o linie celulara sau alta este
studiul imunofenotipic, obligatoriu in conjunctier cu cel histologic.Studiul imunofenotipic se poate face fie pe
lama de preparat histologic, fie pe evaluarea multiparametrica a unei suspensii celulare cu ajutorul
flaucitometrului.Efectuarea acestui test la debut ajuta la stabilirea unui diagnostic mai cert, dar permite de
asemenea, identificarea ulterioara a recaderilor precoce sau a bolii minime reziduale.
Metoda nu este infaelibila pt ce apare cum a fost amintit anterior, fenomenul de heterogenitate celulara
tumorala, care schimba imunofenotipul in celula maligna.
A treia metoda de diagnostic obligatoriu o reprezinta examenul citogenetic.Fara identificarea
translocatiei 11-14 este dificil de pus diagnosticul de limfom in manta.Fara identificarea anomaliilor aferente
limfomului Barkit 8-2, 8-22 si 8-14 este greu de pus diagnosticul de Barkit, la fel, prezenta translocatiei 14-18
pentru limfoamele foliculare si translocatia 2-5 in limfoamele anaplazice CD30 pozitive.
O alta metoda obligatorie in studiul limfoamelor maligne se refera la studiul de biologie moleculara,
care se face fie prin cercetatarea secventiala, tintita, a expresiei anormale a unei oncogene, cum este oncogena
c in limfomul Barkit, oncogena BCL2 in limfoamele foliculare, oncogena BCL1 in limfoamele in manta.
DE RETINUT, ca translocatia 11-14 asociata cu limfoamele foliculare, care determina superexpresia
BCL2, este specifica pentru limfoamele foliculare, intrucat gena BCL2 poate fii supraexprimata si prin alte
metode biologice.
CLASIFICAREA REAL SI HOOK
imparte limfoproliferarile in doua grupe:
x De linie B impartite in :- limfoproliferari B cu imunofenotip central: -LAL(leucemia acuta
limfoblastica de tip B), si limfomul limfoblastic;
- limfoproliferari B cu imunofenotip periferic, in care intra toate
celelalte proliferari
x De linie T, impartite la fel ca cele anterioare.
CLASIFICAREA LIMFOAMELOR MALIGNE
cea mai folosita:
1. Limfoame maligne indolente, care cuprind:
x LLC:leucemia limfatica cronica
x LLD: limfoamele limfocitice difuze
x LP: limfomul limfoplasmocitoid
x LF (limfoamele foliculare ) de gradul 1 si 2
x Limfomul de zona marginala
x Micozisul fungoides

Hematologie curs 8

4
x

Leucemia cu celule mici de tip T.

Aceste boli apar in general la varste avansate, la peste 60 de ani.Sunt de obicei diseminate de la debut,
peste 80% din bolnavi prezentandu-se in stadiul 4.Afecteaza prevalent maduva hematogena si sangele periferic,
dar si alte organe extralimfatice fara ca acest fapt sa aiba implicatii prognostice semnificative.
Adenopatiile sunt generalizate, elastice, nedureroase, nu modifica structurile supra sau subjacente.Pot
creste sau scadea fara a afecta prognosticul.Boala este indolenta, cu durata de supravietuire de ani , in general
peste 5 ani, si se considera ca nu exista modalitati terapeutice cu caracter curativ perntru stadiile avansate ale
acestei boli. Unii considera chiar ca boala nu este influentata de terapie.
Singura boala cu caracter agresiv este limfomul in manta , care desi pare indolent din punst de vedere
histologic , din punct de vedere al evolutiei este unul agresiv , cu durata de supravietuire de aproximativ 3 ani.
2. Limfoamele agresive , care pot apare la orice varsta, pot sa se prezinte in orice stadiu , prezinta rar
descarcare periferica, afectarea extranodala multipla este semn de prognostic nefavorabil, durata de
supravieture la acesti bolnavi netratati este de 1-2 ani.Cuprind:
x Limfoamele B cu celula mare ,
x Limfoamele T periferice , cu exceptia formei anaplazice cu determinare primar cutanata.
Rata de proliferare a clonei maligne este semnificativa, fapt ce ofera o sensibilitate importanta la
polichimioterapie si radioterapie cu obtinerea remisiunii complete la aproximativ 2/3 din bolnavi, si o rata de
curabilitate de aproximativ 50%.
Prognosticul este mai nevavorabil pentru limfoproliferarile de tip T.
3. Limfoamele inalt agresive cuprind :
x Limfomul limfoblastic , care in 95% din cazuri apartine leniei T
x Limfomul Barkitt si Barkitt-like , ambele cu rata de proliferare ce se apropie de 100%
Se intalnesc mai frecvent la copii si adultii tineri, au tendinta de afectare extralimfatica, determinarea
sangvina si madulara anuntand posibilitatea afectarii SNV.
Rata de supravituire la acesti bolnavi netratati, este de la cateva luni pana la un an.
Din punct de vedere terapeutic raspund la protocoale intense de tip leucemie acuta limfoblastica, cu o
rata a remisiunilor in jur de 70-80%, dar cu o rata de curabilitate in absenta unor terapii intense urmata de un
suport celular la 30- 35%.
4. Limfoamele indolente cu localizare particulara:
x Limfoame extranodale de zona marginala
x Limfomul anaplazic cu celula mare primitiv cutanata (limfomul MALT gastric ,
amigdalian).
Apar la orice varsta cu tendinta de a fii localizate la prezentarea la medic, fara determinari mediastinale
si rar prindere medulara si descarcare periferica.
70% din limfoamele gastrice MALT sunt curabile, prezinta remisiune de lunga durata cu terapie strict
antihelicobacterpylori.
Limfoamele MALT gastrice , cele cu localizare stricta , sunt curabile.Daca terapia locala nu este
eficienta, se practica exereza chirurgicala.
In limfoamele cutanate anaplazice cu celula mare, 30% prezinta remisiuni spontane nelegate de
terapie.Exista recaderi localizate daca nu s-a folosit radioterapia dupa exereza chirurgicala.

Hematologie curs 8

A DOUA CLASIFICARE ESTE DUPA FRECVENTA LIMFOAMELOR MALIGNE:

a)
b)
c)
d)

1.

Limfoame difuze cu celula mare sunt prezente in peste 31% din cazuri , frecventa cea mai
inalta prezentand-o limfoamele cu celula mare tip B, limfoame anaplazice ,
angioimunoblastice, limfomatoza intravasculara.

2.

Limfoamele parafoliculare, cu o frecventa de 22% la populatia nord americana si vest

europeana , desi la noi procentul este de 5-7 %.

Aici se incadreaza:
limfomul limfocitic difuz cu celule mici, echivalentul LLC la aproximativ 6% din cazuri;
limfomul in manta in 6% din cazuri;
limfom T periferic in 6% din cazuri;
limfom extranodal in zona marginala in 5% din cazuri.

Stadializarea in LMNH se efectueaza respectand aceleasi etape ca pentru BH ,dar cu renuntarea la

laparatomie.Ea este pur clinica, cu obligatia dublei biopsii de creasta iliaca la orice limfom, avand in vedere ca
prinderea medulara semnifica stadiul 4 si scuteste de alte obligatii cu caracter invaziv.Majoritatea limfoamelor
maligne au debut la nivel ganglionar, rar putand avea afectare primitiv extranodala.
DIAGNOSTICUL de NH
necesita acumularea tuturor informatiilor clinice si paraclinice disponibile si se refera la localizare , la
morfologie, la imunofenotip, la anomalii citogenetice, de biologie moleculara,etc.
Se efectueaza biopsierea unui ganglion semnificativ, de obicei cel mai mare , din zona laterocervicala,
occipitala, axilara sau inghinala; totusi se incearca evitarea zonei axilare si inghinale.
Biopsia este obligatorie si ofera avantajul unui studiu histologic ce identifica modul de proliferare si este
suficient materrial pentru studiul imunofenotipic, citogenetic si de biologie moleculara.
Stadializare A si B este ca la Hodgkin. In stadiul A nu exista semne tip B, iar in B sunt prezente.
Bolnavului i se evalueaza functiile hepatica si renala.

MANIFESTARI CLINICE
LM sunt afectiuni ale sistemului imun, iar sistemul imun este obligat sa supravegheze intreg organismul.
Transformarea limfocitelor T sau B poate sa apara in orice structura a organismului, dar predomina
afectarea limfatica ( adenopatie ) , splenomegalie, iar pana la 30% din limfoame au debut extra limfatic.
Simptomatologia este data de biologia limfoproliferativa si gradul de extensie al leziunii, semnele fiind
de tip B si tin de localizarea bolii( cand exista determinari cerebrale si pulmonare) sau semne datorate organelor
de vecinatate, ce sufera prin extensie locoregionala, sau prin fenomen de compresiune.
In limfoamele indolente, rar in cele agresive si inalt agresive, bolnavul se poate prezenta asimptomatic,
sustinand aparitia unei adenopatii de 1 luna sau mai multe luni.

INVESTIGATII PARACLINICE
Obligatoriu:
- biopsia unui ganglion mai mare de 1,5 cm care trebuie sa stabileasca apartenenta proliferarii la linia
limfoida B,T sau NK, sau dimpotriva, sa fie metastaza unei neoplazii nedescoperite;

Hematologie curs 8
- trebuie sa se stabileasca caracterul neoplazic malign sau reactiv al neoplaziei
cumularea datelor clinice, histologice, imunofenotipice, citogenetice, de biologie moleculara.
Daca datele arata caracter malign al proliferarii se introduce terapie citostatica
megavoltaj.
Studiul acesta necesita toate abordarile tehnice.
Algoritmul de stadializare urmareste si investigarea LCR in limfoamele maligne
agresive la cei cu prindere medulara.
Se cerceteaza tubul digestiv endoscopic, daca exista prinderea inelului Waldaier,
scintigrafie osoasa cu Th99 daca exista suspiciune de determinare osoasa.

6
proliferarii, prin
sau iradiere cu

agresive si inalt
si se efectueaza

Diagnosticul diferential se face cu ajutorul datelor de mai sus(anatomopatologie), care exclud alte
proliferari.

PROGNOSTIC:
- a fost mult simplificat odata cu inroducerea indicelui international de prognostic care are in vedere ca
fiind nefavorabile:
o varsta peste 60 ani
o afectarea de mai mult de o zona extralimfatica
o cresterea LDH peste valorile normale
o status de performanta mai mare sau egal cu 2
o stadiile 3 si 4 de boala
Bolanvii cu nici unul sau cu un factor de prognostic enumerat au risc scazut.
Risc scazut intermediar, cand sunt 2 factori de prognostic negativi.
Risc intermediar inalt cand sunt 3 factori prezenti.
Risc inalt cand sunt 4 sau 5 factori prezenti.
Asociat sunt diverse grupe de cercetatori care considera ca cresterea beta2microglobulinei(indicator al
masei tumorale), cresterea ratei de proliferare prin indice Ki67, sunt si ei factori de prognostic nefavorabil.
Prezenta unor markeri de suprafata sau absenta lor, ar fi si ele implicate in stadializarea prognosticului
prin homingul particular pe care il au.
Prezenta unei proteine implicate in rezistenta la drog este considerata ca factor de prognostic negativ.
Concluzii: indicele de prognostic international este abordabil pentru majoritatea spitalelor, restul fiind
adiacenti si asteapta confirmarea sau infirmarea pe loturi de bolnavi extinse.

PRINCIPII DE TERAPIE
Terapia este de fond si de sustinere.
Limfamele maligne se impart din punct de vedere al terapiei dupa clasificarea limfoproliferarii in
indolente agresive si inalt agresive. Daca pentru limfoamele indolente terapia nu asigura decat intr-un procent
redus, 7-10-15% curabilitatea , in stadiile 1 si 2, pentru restul limfoamelor indolente nu exista terapie curativa.
In limfoamele maligne inalt agresive, principala modalitate terapeutica o reprezinta polichimioterapia si
radioterapia, avand caracter controversat in stadiul 1 de boala, in formele cu masa voluminoasa mai mare de
10cm la diagnosticare, si in formele in care ramane masa reziduala( o zona care nu raspunde complet la
polichimioterapie).
Pentru limfoamele indolente in stadiile 3 si 4 sau 2b si 1b, in stadiul asimptomatic este bine sa ne
abtinem de la terapie si doar sa supraveghem evolutivitatea afectiunii. Terapia trebuie initiata cand apar semne
de tip B( scaderea ponderala, transpiratii nocturme si sdr febril).

Hematologie curs 8

Pentru stadiul simptomatic, exista o mare variabilitate de scheme terapeutice aplicate:

monoterapie cu Leucheran 0,5-2mg/kg corp administrat 4 zile plus sau minus Prednison la bolnavul tanar;
- cure tip CVP;
- tip miniCHOP(ciclofosfamida,vincristina si adriblastina in prima zi; prednison);
- cure agresive utilizate si in limfoame malign agresive cu analogi de Purina(Fludara:
2deoxiclorcloformicina) sau combinatia acestora se mai asociaza imunoterapie si anticorpi monoclonali.
Aceste scheme induc raspunsuri complete la 80% din pacienti cand sunt aplicate in prima linie
terapeutica sau la bolnavii rezistenti la alchilante .
Cu cat protocolul terapeutic este mai agresiv cu atat se obtine o rata mai mare a remisiunii complete de
buna calitate care ofera o mai lunga perioada libera de boala, fara modificarea supravietuirii globale.
Aceasta abordare prezinta riscul unei morbiditati si mortalitati mai crescute, mai ales ca aceste afectiuni
sunt apanajul persoanelor in varsta.
In principiu se considera ca abordarea agresiva care poate merge pana la autotransplant medular, este de
preferat la cei sub 50 ani.
Terapia inalt agresiva ca auto/allotransplantul, este singura modalitate ce ridica problema curabilitatii si
se efectueaza in trialuri.
Limfoamele indolente raspund la polichimioterapie prin remisiune, apoi isi reiau evolutia, apoi raspund
pentru a 2-a oara la aceleasi protocoale terapeutice, secventa putandu-se repeta de mai multe ori cu posibilitatea
transformarii acestora intr-un limfom de mare malignitate, limfom ce are un prognostic nefavorabil, indiferent
de modalitatea terapeutica aplicata.
Autotransplantul este o terapie costisitoare si are indicatii la bolnavii chimiosensibili, cei
chimiorezistenti raspunzand prost.
Limfoame maligne agresive
Terapia este standard , polichimioterapie si protocolul CHOP (pana acum un an): Ciclofosfamida
750mg/m2, Adriblastina 50mg/m2, Vincristina sau Oncovin 1,4-2mg/m2 si Prednison 150mg timp de 5 zile per
os. Protocolul se repeta la 3 saptamani. Protocolul terapeutic cuprinde minim 6 cure, dar minim 2 de la
obtinerea remisiunii complete. In cazurile cu masa tumorala mare se are in vedere aplicarea pana la 8 cure de
citostatice.
Acest protocol terapeutic poate induce frecvent o rata a remisiunii complete in LM agresive mai mare de
75% , un procent de aproximativ 50% din intregul lor, obtinand supravietuiri de lunga durata, echivalente cu
vindecarea.
Cel mai important factor de prognostic post terapeutic este obtinerea remisiunii complete si durata de
supravietuire prelungita semnificativ.
Reducerea volumului tumoral la 50% dupa 3 aplicatii CHOP sugereaza posibilitatea obtinerii remisiunii
complete. Au fost aplicate protocoale de generatia 2 si 3 ce au incercat sa mareasca intensitatea terapiei aplicate
prin scurtarea perioadei de administrare, prin administrarea CHOP la 2 saptamani, fie mai multor droguri,
administrate rapid in primele 2 saptamani, astfel incercand sa se indeparteze razistenta la drog, sau s-a incercat
alternarea de droguri nonmielotoxice su cele mielotoxice.
In limfoamele maligne agresive CD20 pozitive, terapia standard este asocierea la protocolul CHOP la trei
saptamani a Rituximapului( Mabthera care este anti CD20 ) cu capacitate de a produce o limfoliza accentuata a
celulei respective.
Autotransplantul: - exista controverse in superioritatea administrarii lui ca terapie de consolidare.
Eventual se asteapta recaderi precoce pentru a aplica autotransplantul.
Mai exista posibilitatea de a impinge la maxim intensitatea terapeutica antineoplazica prin administrarea
citostaticelor, care fara grefon injectat , ar avea caracter letal.
In stadiul avansat de boala se foloseste allotransplantul medular, terapie care asigura curabilitatea
limfoamelor maligne agresive la recadere, dar este o modalitate terapeutica in care mortalitatea este importanta

Hematologie curs 8

datorandu-se aparitiei reactiei grefei contra bolii si de posibilitatea inducerii uneori a remisiunii complete prin
allotransplant prin intermediul limfocitelor de la donator.
Limfoamele maligne inalt agresive (Burkit)
Au protocol terapeutic coplex cu doze crescute de terapeutice.
Limfom limfoblastic
Radioterapia folosita in stadiile 1 si 2a a limfoamelor indolente este de megavoltaj, administrata
locoregional sau si pe zonele adiacente sau este extinsa in doze de 50Gy, majoritatea cercetatorilor limitand
zona de iradiere in favoarea a doua patru cure de polichimioterapeutice, care se considera a fi capabile sa
interfereze celulele clonagenice, aflate in alte zone decat in zona de afectare maxima.

Hematologie Curs 9

Mielomul multiplu (MM)

Identitatea imunoglobulinelor respective, din punct de vedere structural , deci atat a portiunii variabile
cat si a portiunii constante ca produs al unei clone. Ele apartin aceluiasi izotip si alotip. Ele sunt identice din
punct de vedere morfologic si structural => migrarea electroforetica este identica; de aceea deosebirea intre o
imunoelectroforeza cu caracter monoclonal si una cu caracter policlonal este ca componentul monoclonal
migreaza intr-o banda extrem de ingusta, pe cand in hepatitele cronice si in bolile autoimune Ig fiind diferite
structural au capacitate electroforetica diferita si migreaza diferit.
Mielomul multiplu este cea mai cunoscuta displazie plasmocitara fiind caracterizata de proliferarea unei
clone maligne de linie B ce indeplineste toate cele trei criterii ale displaziei plasmocitare de mai sus . Este
important de subliniat cantonarea clonei maligne pana in stadiul tardiv la nivelul maduvei osoase hematogene
si numai in perioada terminala clona maligna capata proprietati ce ii permit desprinderea de micromediul
medular si transformarea in leucemie plasmocitara secundara sau in determinari mielomatoase extraosoase.
Mielomul multiplu reprezinta aproximativ 1% din neoplaziile umane, ceva mai mult de 10% din cele
hematologice.
Incidenta in SUA este de 4/100.000 de locuitori fiind dubla in populatia de culoare fata de rasa alba.
MM este mai frecvent la masculi decat la femele , este prezent in procente de sub 2 la varste sub 40 ani,
varsta medie fiind cuprinsa intre 61-65 ani.
ETIOPATOGENIA MM
- este necunoscuta. Dar putem banui:
- expunerea la radiatii, la benzen, la alti solventi organici, la ierbicide si insecticide, reprezinta un
factor de risc de importanta minora.
- boli autoimune precum poliartrita reumatoida si sindromul Sogren.
- incidenta familiara mai crescuta a mm si a limfoproliferarilor de tip B in cazul rudelor de gr I.
Marea majoritate a bolnavilor cu mm nu prezinta acesti factori de risc.
Celula transformata malign in mm este un plasmablast, este o celula ce a traversat centrul germinativ,
deci a suferit procesul mutatiilor somatice si procesul de switch. Ea prezinta in pana la 70% din cazuri dereglari
ale ciclinelor D1, D2 ,D3 . Ciclina D1 nu este in mod normal exprimata in linia limfoida B. Aceste cicline in 50%
din cazuri sunt supraexprimate datorita translocatiilor primare , translocatii ce implica gena Ig H de pe
cromozomul 14 si alte 5 locusuri recurente ( 4/16 in care este afectata mms sau gena pgfr3 , locusul 6 pe 21
unde este situata ciclina B3, 11q13 ciclina D1 , 16q23 gena Cmap, 20q11 gena Map B). Restul de 20% al
ciclinelor au loc printr-un mecanism de dereglare bialelica a ciclinei B1 printr-un mecanism necunoscut.
Exista si translocatii secundare care implica oncogena c , gena retinoblastomului si gena p53. Spre
deosebire de primele care se intalnesc cu o incidenta semnificativa si in m-GAS
(Gamapatie
monoclonala cu semnificatie nedeterminata), translocatiile secundare sunt complexe si se intalnesc in fazele
tardive ale bolii asigurand progresia fenotipului malign.
Translocatiile primare sunt evenimente simple genetice care permit impartirea mielomului in subclase,
unele cu implicatii prognostice precum anomalia lui 4p16 si 16q23 care au prognostic nefavorabil, altele
precum dereglarea ciclinei D1 asociind un procentaj mai mare al leziunilor osteolitice si o intensitate mai mare a
acestora.
Plasmablastul care iese din centrul germinativ, deci dintr-un organ limfoid secundar migreaza in maduva
osoasa hematogena unde stabileste interrelatii stranse cu microclimatul local, obtinand o subjugare a acestuia si
permitandui instalarea de circuite reverberante care o faciliteaza. In acest micromediu apar o multitudine

Hematologie Curs 9

de citochine precum interleuchina 6, interleuchina 1b, 11 factorul de stimulare a coloniilor de macrofage, TNF
alfa acestea reprezentand vechiul factor de activare al osteoclastelor, astfel peri leziune focala de mielom are loc
o amplificare a nr de osteoclaste si osteoblaste dar numai osteoclastele sunt active din punct de vedere
functional in timp ce osteoblastele au activitate redusa la 50%.
Cu toate acestea ,osteoblastul si celulele stromale sunt capabile sa furnizeze stimuli pt osteoclaste.Osul
este un tesut viu, 25% din masa osoasa a unui adult se reface in interval de 2-3 ani , datorita procesului de
remodelare osoasa.Acest mecanism de remodelare osoasa este necesar pt a face fata noilor forte tensionale si
presionale ce pot apare asupra osului prin modificari de statica sau de dinamica ale scheletului osos.
In contextul prezentei celulei mielomatoase, osteoclastele sunt muncitori harnici care distrug asfaltul cu
temelie; in schimb osteoblastul vine si acopera decat jumate din groapa pe care a facuta osteoclastul. Cum ciclul
se repeta continu, cu timpul groapa va fi mai adanca, deci pirderea de masa osoasa va fi importanta,
distrugandu-se niste travee osoase esentiale ce nu mai pot fi refacute.
De curand in procesul de activare osteoclastica a fost descris si Rank (receptorul de activare al
factorului nuclear Kb si ran-ligandul) si un hormon- osteoprotegerina care inhiba activitatea osteoclastelor in
timp ce interactia rank-ligand activeaza aceasta subclasa de celule.
Micromediul medular prin intermediul citokinelor si a legaturilor receptori-ligand pe care le stabileste
clona maligna cu micromediul medular este activata. Aceasta activare se manifesta prin sinteza unor citokine cu
activitate de facilitare a clonei maligne, cea mai importanta fiind interleukina 6 care in mod normal este un
factor de maturare si de crestere ale sintezei de Ig , pe cand pentru clona maligna reprezinta un factor de
proliferare.
Din punct de vedere al biologiei moleculare cu impact prognostic, MM a fost subimpartit in:
- MM cu citogenetica hiperdiploida: aproximativ 50% din cazuri, numarul de cromozomi fiind intre 48
si 55. Cele mai frecvente trisomii fiind cele impare 3,5,7,9,11,15,19,21 sunt excluse 13 si 17.
- MM nonhiperdiploid in care predomina hipodiploidia sau pseudodiploidia.
Prima grupa are prognostic favorabil si prin prezenta unui procent redus de anomalii citogenetice, dar
mai ales a anomaliilor la nivelul cromozomului 13 (deletia cromozomului totala sau a bratului lung 13qprezenta in 73% din cazuri din aceasta grupa si numai in 35% din cazuri in MM hiperdiploid.
In ceea ce priveste statusul imun MM este o boala cu o accentuata imunodeficienta umorala. Aceasta
fiind secundara diminuarii Ig policlonale si alterarii raspunsului imun primar.Nici linia limfoida T nu este
crutata fiind prezenta o scadere a limfocitelor CD4 circulante, o alterare a raportului CD4/CD8 care poate devenii
subunitar.
Granulocitopenia postterapeutica accentueaza sensibilitatea la infectii a acestor bolnavi.
Boala debuteza in general insidios cu dureri surde cu caracter reumatismal( ii doare cand se misca si
durerea dispare in repaus). Cel mai frecvent aceasta durere apare la nivelul coloanei dorso-lombare pentru ca
mielomul se localizeaza cel mai frecvent in oasele late spongioase adica in scheletul axial(coloana vertebrala,
craniu, bazin, coaste si stern). Durerea nu apare noaptea decat cu ocazia miscarilor pe care le executa bolnavul
in pat.
Bolnavul prezinta astenie si oboseala corelate in majoritatea cazurilor cu gradul de anemie. Febra este
rara la debut si cand este , e rezultatul unui proces infectios. Boal poate sa debuteze si brusc printr-o complicatie
(infectie severa, hipercalcemie, IR, fractura pe os patologic, etc).
Examenul obiectiv releva paloarea tegumentara, o posibila reducere in inaltime a bolnavului, datorita
colapsului corpurilor vertebrale, dureri la percutia oaselor afectate si hepatomegali in 20% din cazuri si
splenomegalie in 5% din cazuri.
Clasic manifestarea clinica a MM este sugerata de un bolnav in varsta anemic in baston.
Din punct de vedere paraclinic hemoleucograma releva: anemie normocitara normocroma cu tendinta
hematiilor de a aglutina in fisicuri datorita disgamaglobulinemiei.
Electroforeza proteinelor serice evidentiaza bicmonoclonal in peste 80% din cazuri.10% din cazuri pot
prezenta hipogamaglobulinemie iar restul de 10% sunt normale.

Hematologie Curs 9

Imunelectroforeza si imunofixarea stabileste tipul componentului monoclonal care in procent de 53 este

de tip Ig G , 25% Ig A , numai lanturi usoare 17%, Ig D 2%, componenti biclonali 1%.
Se descriu procente variabile 1-5% de mieloame nesecretante variatie legata de sensibilitatea tehnicii
utilizate pentru evaluarea componentului monoclonal. Imunofixarea are avantajul si a determinarii tipului de
lant usor prezent si este obligatorie efectuarea electroforezei urinare care identifica tipul de lant usor si
evalueaza cantitatea, proteinuria Bens-Jones fiind prezenta la numai 50% din bolnavii care excreta lanturi
usoare.
Calcemia este crescuta la prezentare la 25% din cazuri si creste in evolutia bolii intr-un procent similar.
Beta2microglobulina este un marker deosebit de fidel al volumului tumoral, indiferent daca se asociaza
sau nu insuficienta renala.
Indexul de proliferare plasmocitara ( PCLI) este parmetrul care evalueaza cel mai fidel agresivitatea
biologiei clonei maligne. Un indice de proliferare sub 1% se asociaza cu un prognistic bun, peste 1%
prognosticul este nefavorabil.
Punctia aspiratorie medulara releva un infiltrat plasmocitar ce variaza de la 10 la 80% in care clona
maligna poate sa imbrace aspect variat de la plasmocit cu caractere certe de maturitate dificil de diferentiat de
plasmocitul normal, pana la plasmablast- celula tanara cu nucleu cu cromatina laxa, goala si cu agresivitate
deosebita.
Trebuie avut in vedere procentul infiltratiei plasmocitare, caracterele morfologice plasmocitare fiind
criteriul auxiliar.Nu trebuie uitat insa ca o multitudine de boli infectioase sau maligne ,sau autoimune se pot
insotii de plasmocitoza si limfocitoza in procente semnificative. Caracterul clonal al proliferarii plasmocitare
este dat de monoclonalitatea componentului monoclonal seric sau urinar , iar daca este nesecretant de restrictia
K-lambda la nivelul citoplasmei plasmocitului. Plasmocitul nu prezinta Ig de suprafata.
Evaluarea anomaliilor osoase se face cel mai frecvent prin radiografie standard. 70-80% din acesti
bolnavi prezinta leziuni osteolitice cu caracter net, contur net decupat, cu diametrul intre 0,7 si 1,5 cm. Aceste
leziuni fiind dispuse cu predilectie la nivelul calotei craniene. 6% prezinta strict osteoporoza generalizata caz in
care infilttratul plasmocitar diagnostic trebuie sa depaseasca 30%.
Scintigrama osoasa nu ne este de folos pentru ca ea se bazeaza pe sinteza osoasa.
Tomografia computerizata este o metoda care foloseste mai degraba la evaluarea extensiei osoase a MM
fiind necesara in complsiile nervoase.
Cea mai buna metoda de evaluare a afectarii osoase o reprezinta rezonanta magnetica nucleara, care este
capabila sa identifice leziuni multiple si de asemenea sa stabileasca cu exactitate locul compresiei medulare.
Diagnosticul de MM este facil atunci cand este vorba de un bolnav in vasta care se prezinta cu dureri
osoase si anemie. Lui trebuind sa i se faca hemoleucograma si proteinele serice.
Criteriile care stau la baza diagnosticului de MM se refera pentru majoritatea la prezenta unei
plasmocitoze medulare de peste 10%, prezenta unui component monoclonal plasmatic peste 3gr/dl, prezenta
unui component monoclonal urinar de peste 1gr in 24h si de prezenta leziunilor osteolitice.
Grupul ECOG stabileste diagnosticul de mielom pe baza a 2 criterii:
-citologice din care :a) plasmocitoza medulara peste 10% la o evaluare a peste 1000 de elemente
nucleare(MM este o boala difuza, adica afecteaza toate oasele late, dar are caracter focal, adica sunt zone in care
procentul plasmocitelor este mai mare si zone in care procentul plasmocitelor este mai redus);
b) demonstrarea plasmocitozei la nivelul unei leziuni osoase sau de parti moi;
-clinice si de laborator se refera la prezenta componentului monoclonal in plasma, la prezenta lanturilor
osoase in urina, prezenta leziunilor osteolitice identificate radiologic. Osteoporoza singura necesita ridicarea
procentului de plasmocite medulare la 30% si prezenta plasmocitelor in sangele periferic la cel putin 2
examinari.

Diagnosticul de MM se pune pe 1a+1b sau 1a sau 1b + inca 2 criterii de laborator .

Hematologie Curs 9

STADIALIZAREA MM
Se refera la stadializarea Salmon-Durie. Este cea mai veche stadializare care se bazeaza pe evaluarea
masei tumorale si care necesita indeplinirea tuturor criteriilor enumerate. Pentru: - stadiul 1:- Hb >10%
- calcemie <12mg
- absenta leziunilor osoase sau prezenta numai a plasmocitomului solitar osos
- component monoclonal redus, respectiv Ig G sub 5gr, Ig A sub 3gr si lanturi usoare sub
4gr/ 24h.
- stadiul 3 necesita indeplinirea a numai unu din criteriile enumarate mai jos:
-Hb <8,5
- calcemie >12mg
- leziuni osoase multiple + sau complicati osoase
- component monoclonal crescut : Ig G>7, Ig A > 5, lanturi usoare >12gr/24h
Bolnavii ce nu se incadreaza in stadiul 1 si 3 sunt incadrati in stadiul 2.
Dificultatile legate de stadializarea Salmon-Durie sunt reprezentate ca fiind 75% din bolnavi sunt
prezenti in acest stadiu.Din acestia 25% supravietuiesc 1 an iar 20% supravietuiesc 6 ani , ambele categorii fiind
incadrate tot in stadiul 2.
Cel mai sensibil sistem de stadializare prognostica este cel oferit de Goerip in carePCLI si
beta2microglobulina sunt parametri luati in calcul.Prognostic favorabil PCLI sub 1 si beta2microglobulina sub
2,7 mg/l.In stadiul intermediar prezenta unuia din cei 2 parametri peste nivelul mentionat anterior si stadiul cu
risc crescut in care ambii parametrii depasesc valorile mentionate.
Din pacate, aceasta stadializare este inaccesibila in majoritatea laboratoarelor clinice din lume,intrucat
PCLIeste dificil de evaluat si anul trecut s-a introdus indicele de prognostic international dupa modelul
limfoamelor maligne.
Stadiul 1 sau cu risc scazut : in care beta2microglobulina este <3,5mg/l,si albumina peste 3,5 g/dl.
Risc crescut, in care beta2microglobulina este >5,5 mg/l si risc intermediar, bolnavii ce nu se incadreaza
in cele 2 stadii, in care beta2microglobulina este cuprinsa intre 3,5-5,5mg/l, indiferent de valoarea albuminei si
prezenta beta2microglobulinei sub 3,3 mg/l in conditiile in care albumina este si ea sub 3,5 g/dl.
Asociat, prezenta beta2microglobulinei peste 10 mg/l , a creatininei peste 4 mg/l si a trombocitelor sub
130.000 reprezinta elemente de prognostic deosebit de grav.
DIAGNOSTICUL DIFERENTIAL:
-ridica rar probleme, atunci cand se are in vedere existenta unei displazii plasmocitare la bolnavul
respectiv.
Principalul obstacol este diferentierea unei discrazii plasmocitare stabile de una activa, impactul fiind
legat de abtinerea de la tratament pentru prima categorie de bolnavi si necesitatea initierii unei terapii imediate
pentru cea de a doua grupa de bolnavi.
In grupa discraziilor plasmocitare indolente intra Mgas, MM smolberi si MM indolent. Criteriile de
diagnosticpentru Mgas se refera la prezenta unei plasmocitoze de sub 5% ,un component monoclonal sub 3gr, a
absentei componentului monoclonal urinar, absenta leziunilor osoase osteolitice si a oricarei complicatii ce
poate fi atribuita proliferarii limfoide sau componentului monoclonal.
Este o entitate care nu are manifestari clinice fiind asociata frecvent cu alte neoplazii, cu endocrinopatii,
boli autoimune, etc. Numai 25% din bolnavii cu Mgas evolueaza catre MM in decurs de 10-15 ani.
M smolberi si indolent sunt entitati ce satisfac criteriile de diagnostic ale MM cu leziuni osoase minore,
fara anemie si fara nici una din complicatiile MM.
PCLI este cea mai sensibila metoda de a evalua starea de activitate ale unei discrazii plasmocitare.
Valori sub 1% sugereaza stabilitatea proliferarii, pa cand valori peste 1% sugereaza starea de activitate a
acesteia. Multiple neoplazii solide (cancer de san, tiroida, pulmon, colon) se asociaza cu leziuni osteolitice,
poate chiar si cu plasmocitoza medulara dar rar cu un component monoclonal. Acesta poate sa fie si el

Hematologie Curs 9

prezent si atunci lucrurile se complica daca exista asociata aceasta gamapatie monoclonala cu semnificatie
nedeterminata. Cum plasmocitoza in general trebuie sa fie sub 5% si cum boala maligna cu localizarea initiala
are de obicei simptomatologie proprie, diagnosticul este relativ simplu de transat; MM pe de alta parte nu
determina scadere ponderala marcata precum o fac aceste neoplazii.
COMPLICATIILE MM
Stadializarea A si B in functie de valoarea creatininei. Peste 2 mg% este stadiul B, sub 2mg%
este stadiul A.
30% din bolnavii cu MM se prezinta cu creatinina peste 2 mg%. Cauza principala a afectarii renale in
MM o reprezinta rinichiul mielomatos si hipercalciuria.
Rinichiul mielomatos este generat de o tubulopatie determinata de formarea unor cilindrii in care
lanturile usoare cu proprietati biologice de agregare particulare si proteina tampostal??? au importanta
deosebita.
Hipercalcemia afecteaza de asemenea tubul contort si afectarea renala este agravata de deshidratarile
extracelulare sau de impactul intempestiv cauzat de medic cu substante nefrotoxice precum substantele iodate
pentru urografie,aminoglicozide, antiinflamatoarele nesteroidiene, etc.
Complicatiile neurologice sunt multiple si cea carepune probleme deosebite este compresiunea
medulara, care se prezinta cu o simptomatologie ce sugereaza o rediculalgie dar care nediagnosticata in timp
util poate determina sechele definitive pana la paraplegie.Uneori evolutia este de cateva ore, de 12
ore,diagnosticul se precizeaza fie prin RMN, cel mai bine, daca nu, prin injectare de lipiodol ultrafluid intratecal
sau prin CT.
Polineuropatia senzitivo-motorie, poate fii generata fie de amiloidoza AL ce poate apare in MM, dar de
obicei bolnavul nu traieste pentru a face miloidoza cu o afectare multiorganica si poate sa fie data de mielomul
osteosclerotic, in care leziunea osoasa este de tip sclerotic, de cale mai multe ori unica, dar poate sa fie mai rar
si multipla.
Acest mielom osteosclerotic apare la barbati mai tineri si poate sa intre in cadrul sindromului POEMS
(polineuropatie , organomegalie(ficat sau splina), endocrinopatie (afectare a functiei tiroidiene si a functiei
organelor genitale,cu scaderea libidoului, anomalii de flux menstrual), component monoclonal, afectare
cutanata(S)cu prezenta unei discheratoze cutanate cu o tenta cenusie.
Alte anomalii neurologice se refera la sindromul de canal carpian, in care apare infiltrarea amiloidozica
a flexor retinaculum care este incizat, rezolvandu-se problema.
Sindromul de hipervascozitate este mai rar decat in macroglobulinemia Valdestrong, deoarece este
necesara prezenta unui component monoclonal cu titru foarte inalt si cu particularitati biologice cere sa-i
permita o aglutinare particulara, crescand astfel presiunea coloid osmotica intravasculara.
CLINIC,
bolnavul se prezinta cu manifestari neurologice, somnolenta, modificari de comportament, manifestari
hemoragice, purpura, prezenta hemoragiilor retiniene si manifestari cardiace datorate insuficientei
cardiace:dispnee si palpitatii.
Hipercalcemia este datorata atat cresterii rezorbtiei osoase cat si unor mecanisme renale care faciliteaza
reabsorbtia calciului in prezenta deshidratarii extracelulare.
Exista un cerc vicios, hipercalcemie-insuficienta renala-deshidratare extracelulara,mai ales atunci cand
bolnavul cu hipercalcemie prezinta greata,varsaturi, iar din punct de vedere clinic prezinta somnolenta si
apatie.Intreruperea cercului vicios prin hidratare cu ser sau cu solutii saline si administrarea de bifosfonati face
sa se amelioreze statusul bolnavului fara a neglija introducerea cat mai rapida a terapiei antineoplazice care sa
limiteze hipercalcemia,deci distructia osoasa.
Infectia este unul din motivele importante de morbiditate si mortalitate.Initial infectiile sunt cu germeni
gram pozitivi si cu localizare respiratorie, in evolutie aparand germeni gram negativi, virusurile si chiar
germenii oportunisti.

Hematologie Curs 9

Terapia infectiei din MM trebuie sa fie agresiva, tinand cont insa de statusul renal al bolnavului.
Osteoporoza si leziunile osoase osteolitice pot determina tasari si fracturi vertebrale care sunt greu de
vindecat.
DE RETINUT,ca si in contextul unor raspunsuri terapeutice deosebit de bune, de remisiune completa,
care ne sunt accesibile acum prin transplant medular, rata refacerii leziunilor osteolitice este de sub 10%,
datorita distrugerii traveelor osoase amintite.
Exista forme localizate ale displaziei plasmocitare, si aici includem plasmocitomul osos solitar si
plasmocitomul extramedular.Sunt de obicei leziuni unice, fara prezenta componentului monoclonal sau cu
component monoclonal redus, fara prezenta componentului monoclonal urinar si fara nici una din complicatiile
mielomului multiplu generate fie de proliferarea limfoida, fie de componentul plasmocitar.
Iradierea cu 50 Gy exereza chirurgicala sunt metodele terapeutice de electie.Un procent redus de cazuri
evolueaza catre MM.
PRINCIPIILE DE TRATAMENT:
( nu orice bolnav cu MM trebuie tratat).Bolnavul cu MM ce prezinta discrazie plasmicitara, cel care are
boala stabila, trebuie evaluat periodic si probabilitatea necesitatii terapiei este la aproximativ 2-3 ani de la
debut.
In prezent sunt studii care incearca sa introduca la acestia bifosfonatii, o grupa de medicamente care
blocheaza distrugerea osoasa dar care se considera ca pot avea si efect antitumoral prin interferarea interrelatiei
clona maligna-MM.
Pana de curind, terapia de fond de electie era allotransplantul medular oferit bolnavilor cu varsta pana in
70 de ani, cu status biologic bun, de fapt era un dublu autotransplant la un interval de maximum 6 luni.Este
vorba de terapia totala a lui VAD-Barloghi, in care bolnavul este supus la cure VAD(vincristina, andiblastina,
dexametazona), urmat de EDA ( etoposid, dexametazona + ciclofosfamida in doza mare, dupa care se
efectueaza colecta de celule STEM.
Rata remisiunilor complete cu aceasta terapie se ridica in jur de 50% fata de numai 5% cat este oferit de
terapia clasica cu Alcheran 8mg/m2 de suprafata corporeala, timp de 4 zile asociat cu prednison 100mg/zi in 3
prize. Aceasta atitudine terapeutica este preferabila pentru bolnavii tarati si in varsta, pentru bolnavii mai tineri
cu status biologic bun se pot administra protocoale de polichimioterapie care maresc durata libera de boala dar
nu amelioreaza durata de supravietuire.
Studii multicentrice au aratat ca administtrarea unui singur transplant medular nu ofera avantaje de
supravietuire fata de terapia clasica mai ales in momentul actual cand s-au propus deja in arsenalul terapeutic
Salidomida, Trioxidul de azot si Velcheiul un inhibitor al proteozomu8lui.
Nu exista terapie cu caracter curativ cu exceptia allotransplantului medular care are limitari
semnificative legate de varsta inaintata a bolnavului cu MM, de prezenta donatorului familial cu HLA
compatibil si nu in ultimul rand de rata de mortalitate ce variaza de la 20 la 50%.
Incercarea de a diminua toxicitatea prin grefoane celulare a lasat sa se intrevada posibilitatea unor
recaderi mai frecvente. Se astepta rezultatele unor trialuri cu transplant nonmieloablativ in care rata mortalitati
este redusa prin diminuarea terapiei de conditionare.
Terapia de sustinere necesita o diureza de peste 2,5l/zi, administrarea de allopurinol pentru
hiperuricemie, bifosfonati sunt preparate cu activitate osteolitica intensa care se considera ca afecteaza si
interrelatia clona maligna- micromediu medular.
Terapia infectiilor trebuie sa fie promta si adecvata, iar in sindromul de hipervascozitate plasmafereza
este metoda terapeutica de urgenta urmata de initierea terapiei antineoplazice care sa stopeze sinteza
componentului monoclonal.

Hematologie curs 10

HEMOSTAZA

In mod clasic,hemostaza cuprinde doua etape distincte:

1. timpul vasculoplachetar
2. coagularea.
Timpul vasculo-plachetar cuprinde vasoconstrictia vaselor lezate iar plachetele adera la suprafata
subendoteliala, urmand ca intr-o etapa ulterioara sa agrege. Concomitent cu timpul vasculo-plachetar este initiata
si coagularea,care,clasic,cuprinde doua etape:
-coagularea extrinseca
-coagularea intrinseca.
In mod clasic, coagularea intrinseca era cea care avea principalul rolin coagulare.De cativa ani,insa, a
aparut teoria celulara a coagularii,care balanseaza etapa extrinseca ca fiind principala in initierea si derularea
coagularii.Toate cele trei etape,sunt initiate simultan fie prin o agresiune fizica sau printr-o agresiune imunologica
sau chimica a endoteliului, a suprafetelor monocitare, sau a prezentei unor particule straine cu activitate
procoagulanta.
In mod normal, echilibrul fluido-coagulant este mentinut de integritatea endoteliului capilar care nu
permite accesul factorilor de coagulare la zona subendoteliala.Traumatismul este cel care dezveleste endoteliul,
punand in evidenta celulele si matricea subendoteliala.Aceasta matrice contine o substanta procoagulanta care
poarta numele de factorul tisular care leaga cu rapiditate pe de o parte factorul 7,din acesta cca 1% este in mod
normal activat in circulatie, si are loc procesul de aderare plachetara, fie direct, fie prin intermediul factorului
Won Willebrand.
Complexul factor tisular-factor 7 activat,este capabil sa activeze factorul 10 si factorul 9,asociat acest
complex este capabil sa creeze o spirala de amplificare in ceea ce priveste activarea factorului 7.
Factorul 10 are capacitatea de a activa factorul 5 si impreuna cu ionii de calciu, factorul 10 activeaza
protrombina in trombina.Cantitatile de trombina sunt insuficiente pentru a determina coagularea, deci de a trece
fibrinogenul in fibrina, dar ele sunt capabile sa activeze factorul 8,11, 5 si plachetele, care agrega.
O data cu agregarea plachetara, se elibereaza factorul 5 plachetar, iar factorul 9 obtinut din activarea
initiala a factorului tisular + factorul 7 migreaza de pe suprafata subendoteliala pe suprafata plachetara, deci in
aceasta etapa tot procesul coagularii se muta de subendoteliu pe suprafata membranei plachetare activate.
Deci avem o data factorul 9 produs la nivel endotelial, dar avem si factor 9 produs prin activarea factorului
11. Acest factor 9, pe suprafata plachetei activate, impreuna cu factorul 8 activat de resturile de trombina si cu
ionul de Ca, activeaza factorul 10, care 10 activat + 5 activat + ionii de Ca reprezinta protrombinaza care
activeaza protrombina in trombina. Deci la suprafata trombocitului are loc eliberarea unei cantitati suficiente de
trombina capabile sa scindeze fibrinogenul in fibrina prin desprinderea polipeptizilor A si B, urmand ca intr-o
faza ulterioara sub actiunea factorului 13 sa aiba aiba loc crosslinkarea a monomerilor de fibrina ce devin
insolubili in uree 5 molar.
Aceasta este noua ipoteza in ceea ce priveste coagularea.
Faptul ca coagulare extrinseca este incapabila prin ea insasi sa obtina o hemostaza completa o dovedeste
sindromul hemoragipar asociat hemofiliilor A si B, dar importanta redusa in activarea coagularii a fazei intrinseci
este sustinuta de absenta manifestarilor hemoragipare in prezenta deficitului sever de factor 12 si a manifastarilor
hemoragipare izolate in deficitul de factor 11. In procesul de coagulare o importanta o au complexele
macromoleculare la care contribuie o suprafata celulara, o proenzima care de cele mai multe ori este dependenta

Hematologie curs 10

de vitamina K este vorba de 2,7,9 si 10 si asociaza doi factori 5 si 8 care nu au activitate enzimatica,dar au
activitate catalitica( de amplifica reactiile).
Coagularea este o reacie complexa in cascada care pleaca de la cantitatii infinitezimale de molecule active,
pentru ca in final sa fie angrenate o multitudine de molecule si celule, si cu fiecare etapa numarul acestora sa fie
amplificat.
Din aceasta noua conceptie asupra coagularii a fost initiata sub obsevatia ca in afara hemofiliilor factorul
7 recombinat reprezinta un fanacer universal al tulburarilor de coagulare in contextul in care ceilalti factori ai
coagularii nu sunt foarte redusi cantitativi sau anormali functionali.
Evaluarea hemostazei incepe cu hemoleucograma, care evidentiaza numarul de plachete sanguine si mai
poate evidentia aspectul hematiilor CID-ul asociindu-se cu anemie hemolitica microangiopatica, deci cu prezenta
de schizocite pe frotiu.
A doua etapa este evaluarea timpului de sangerare, care nu se mai practica din lobul urechii ci se practica
standardizat cu o presiune pe brat de 40 mm Hg si cu un instrument care executa o taietura de 6 mm cu o
adancime de 1 mm. Din 30 in 30 secunde se tamponeaza, timpul maxim pentru un timp de sangerare in asemenea
conditii este un timp de 730.
Timpul de sangerare ofera informatii asupra trombocitopeniei, dar mai ales asupra anomaliilor functionale
ale trombocitului si a activitatii factorului Won Vilebrand.
Timpul de sangerare nu prezinta modificari in cazul prezentei unor anomalii congenitale ale coagularii si
trombocitopenia poate sa varieze in functie de gravitate:
-peste 100.000, trombocitopenie usoara, in care bolnavul nu prezinta manifestari hemoragipare
chiar daca este supus unor interventii chirurgicale relativ agresive:
-intre 50.000-100.000,bolnavul sangereaza in contextul unor agresiuni importante sau atunci cand
asociat agresiunii bolnavului i s-au administrat antiinflamatoare nesteroidiene;
-trombocitopenia severa, sub 50.000 care poate sa determine sangerare la traumatisme minore, sub
20.000/mm3 sangerarea putand sa fie spontana.
Asupra diagnosticului diferential si etiopatologic al trombocitopeniilor sunt detinut doua aspecte:
-exista - trombocitopenii de productie
- de consum.
Trombocitopeniile de productie sunt generate de deficiente ale maduvei hematogene, respectiv aplazie
medulara ,fibroza madulara, prezenta unui proces malign sau benign care restrange zona necesara hematopiezei,
leucemiile acute, sindrom mielodisplazic, metastaze medulare etc.
Cea de-a doua cauza importanta de trombocitopenie o reprezinta trombocitopenia periferica sau
trombocitopenia de consum in care etiopatogenia poate sa imbrace doua aspecte :
-trombocitopenie imuna,care poate fi:-idiopatica
-secundara
-trombocitopenie nonimuna care poate sa fie cel mai frecvent in contextul unui CID, dar
poate sa fie prezenta si in PTT (purpura trombocitopenica sau trombocitopata sau sindromul hemolitic uremic al
copilului sau in prezenta unor hemangioame cavernoase masive).
Diferernta intre trombocitopenia centrala si cea periferica o face aspiratul medular.
Absenta megacariocitelor sau numarul lor redus in cadrul unei infiltrari anormale medulare sau prezenta
unor megacariocite mielodisplazice in sindromul mielodisplazic, sugereaza o trombocitopenie de cauza centrala,
invers prezenta unor megacariocite intr-un numar normal sau crescut sugereaza o etiopatogenie periferica.
Urmatoarea etaspa in investigarea hemostazei o reprezinta determinarea cantitatii de fibrinogen. Ca si
numarul de trombocite sau majoritatea testelor ce evalueaza hemostaza, atat numarul de plachete cat si
fibrinogenul trebuie evaluat in dinamica pentru ca mai ales fibrinogenul este proteina de faza acuta.
Timpul partial de tromboplastina evalueaza coagularea globala cu exceptia factorului 7 si 13. E un test
relativ sensibil fiind alterat cand apare o deficienta intr-unul din factorii coagularii ce depaseste 30-40%. Valoarea
este cuprinsa intre 28 si 34 de sec in functie de laborator si ea evalueaza eficienta terapiei cu heparina, este
anormal in prezenta inhibitorilor de factori 8 sau anticoagulantelor ce actioneaza pe factorul 8.

Hematologie curs 10

Timpul de protrombina evalueaza factorii 5, 7, 10, protrombina si fibrinogenul. Este prevalent indreptat
spre evaluarea caii extrinseci a coagularii. El este alterat in deficienta de vitamina K, in anomalii ale functiei
hepatice, in CID si la administrarea anticoagulantelor de tip cumarinic.
Pentru standardizarea internationala a timpului de protrombina s-a introdus INR-ul care reprezinta un
raport intre activitatea tromboplastinei si timpul de protrombina oferit cu ajutorul unei tromboplastine oferite de
OMS ridicat la o putere care permite stergerea diferentelor in ceea ce priveste activitatea tromboplastinei locale.
Valoarea normala este intre 0,91 si 1 si pentru eficienta unui tratament cu dicumarine trebuie sa fie cuprins intre 2
si 3.
Timpul de trombina este un timp care evalueaza strict activitatea trombinei si formarea fibrinogenului =>
acest timp nu va fi modificat decat in contextul unei anomalii a reactiei trombina-fibrinogen, in cazul unui
fibrinogen anormal cantitativ sau calitativ, in prezenta unor produsi de degradare a fibrinei care interactioneaza cu
fibrinogenul. Resturile de heparina din sange sau din vasul in care se recolteaza sangele influenteaza timpul. VN
10-15 secunde.
Stabilitatea cheagului de fibrina generata de factorul 13 este evaluata prin incapacitatea solutiei 5 molar de
uree sa-l dizolve in decurs de 24h. In prezenta monomerilor de fibrina ca si a produsilor de degradare a fibrinei,
sugereaza o coagulopatie intravasculara diseminata care asociaza si scaderea fibrinogenului, si scaderea
numarului de plachete sanguine, si anomali mai mult sau mai putin evidente ale INR-ului si timpului partial de
tromboplastina.
Testul de liza a cheagului euglobulinic, evalueaza activitatea fibrinolitica. Sangele este lasat sa se
coaguleze, dupa care este supravegheat ( in cat timp cheagul se lizeaza). O lista sub 90 minute arata o activare a
fibrinolizei.
Trombelastograma se bazeaza pe suspendarea prin intermediul unui fir a unui mic element metalic rigid,
suspendat in plasma de cercetat. Respectivul obiect introdus in plasma este sustinut de catre un fir sensibil care
executa o rotatie de 4,5o. Tromboelastograma arata ca o tigare de foi cu o perioada dreapta urmata de o curba
simetrica. Prima portiune(portiunea dreapta) arata cat trece de la momentul initierii coagularii, pana la formarea
primelor elemente de fibrina. Ne releva calitatea cheagului, a fibrinogenului si a trombocitelor implicate in
coagulare. Amplitudinea la 60 minute evalueaza stabilitatea cheagului de fibrina.