I-1 Raspunsul imun umoral (definitie, structuri

moleculare care participa la elaborarea raspunsului

imun umoral, mecanisme).

Raspunsul imun (RI) sau imunitatea este capacitatea organismului de a recunoaste si diferentia
constituientii proprii sau “self” de substantele straine sau “non-self” definite antigeni si de a
genera impotriva acestora o reactie de aparare specifica prin mecanism umoral si/sau celular.
Categoriile de Ag impotriva carora se poate declansa un raspuns imun specific, sunt:
- Ag infectiosi: virusuri, bacterii, fungi, paraziti;
- Ag neinfectiosi: polen, alimente;
- Ag din produsi terapeutici: medicamente, vaccinuri.

In functie de mecanismele RI, acestea pot fi:

1. RIU care consta in productia de Ac de catre limfocitele B diferentiate in plasmocite

Ag + Limfocit B → Plasmocit + Limfocit B cu memorie

2. RIC care consta in citoxicitati mediate de subpopulatiile de limfocite T activate.

Ag + Limfocit T → Limfocit T efector + Limfocit T cu memorie

Răspunsul imun umoral

Antigen
↓
Macrofag
↓
Limfocit T helper
↓
Plasmocit ← Limfocit B → Limfocit B cu memorie
↓
Anticorpi
↓
Complex Ag-Ac

Este declanșat de către antigenele timo-dependente și are la bază o cooperare celulară

la care participă următoarele celule:

1. Celulele prezentatoare de antigen (CPA) care prezintă substanța non-self către limfocite.
Majoritatea CPA (macrofage, celule dendritice, limfocite) pot participa la RIU.
2. Limfocitele cu rol imunoregulator care sunt limfocitele T helper ce amplifică cascada de
reacții din desfășurarea răspunsului imun umoral și limfocitele T supresoare care diminuă
intensitatea cu care se produce cascada de reacții imune.
3. Limfocitele B care sunt celulele efectorii finale ale răspunsului imun umoral deoarece
produc anticorpi sau imunoglobuline.
Antigenele native sunt prelucrate în celulele prezentatoare de antigen și sunt procesate cu
rezultarea de epitopi care sunt fragmente antigenice care vor fi prezentate ulterior pe membrana
CPA împreună cu Complexul Major de Histocompatibilitate către limfocitele cu rol
imunoregulator (Limfocite T helper sau T supresoare).

Cooperarea celule prezentatoare de antigen - limfocite

Este bidirecțională fiind alcătuită din două etape:

1. Etapa efectorie sau de activare în cadrul căreia semnalele se produc dinspre celula
prezentatoare de antigen către limfocitul T helper care va trimite mai departe semnalul către
limfocitul B efector. Această secvență cuprinde totalitatea influențelor stimulatorii care se
produc dinspre CPA înspre limfocitele B, influențe care au ca rezultat final activarea
limfocitelor B. Prin urmare sunt îndeplinite 3 procese majore de bază în reacția imună umorală
și anume:
- selecția clonală a limfocitelor T helper și a limfocitelor B;
- activarea și expansiunea clonală a limfocitelor T helper și a limfocitelor B;
- generarea unei cantitati adecvate de anticorpi care va neutraliza, îndepărta și distruge
antigenul.

2. Etapa inhibitorie sau retrocontrol este declanșată mai târziu și este constituită de activarea
limfocitelor T supresoare care produc și eliberează factori inhibitorii care inhibă limfocitele B,
limfocitele T helper și celulele prezentatoare de antigen.
Etapa inhibitorie a răspunsului imun umoral este vitală deoarece este un mecanism de protecție
care reduce intensitatea răspunsului imun la un minim necesar pentru a evita expansiunea
exagerată a clonelor de limfocite B și T helper și de asemenea de a evita generarea unei cantități
mult prea mari de anticorpi. Atât expansiunea exagerată a clonelor limfocitare, cât și producția
excesivă de anticorpi fiind procese care ar putea sta la baza unor reacții autoimune.

Homeostazia reacției imune umorale este dată de echilibrul care există între cele două
secvențe, efectorie și retrocontrol.

Cooperarea dintre cele trei tipuri celulare care participă la răspunsul imun umoral nu se
realizează într-o singură etapă întrucât cele trei celule sunt distribuite în zone tisulare diferite
din organism și anume: CPA sunt distribuite intratisular, limfocitele T helper se află în ariile
timodependente ale organelor limfoide secundare, iar limfocitele B se află în ariile
bursodependente din organele limfoide secundare.

Pentru ca cooperarea intercelulară să se realizeze este obligatorie migrarea celulelor ditnr-o arie
în alta prin urmare: CPA migrează din țesuturi în ariile timodependente ale organelor limfoide
secundare și se produce cooperarea CPA- limfocite T helper. Apoi limfocitele T helper vor
migra în ariile bursodependente ale acelorași organe limfoide secundare și se produce
cooperarea dintre limfocitele T helper și limfocitele B care în final se transformă în plasmocite
și încep să producă anticorpi specifici.

Etapele cooperării celulare

Cooperarea celulară începe cu preluarea antigenelor timo-dependente de către celulele
prezentatoare de antigen reprezentate de macrofage și celulele dendritice. Apoi, CPA vor
prelucra antigenele respective, vor extrage epitopii și îi vor prezenta împreună cu moleculele
MHC II către limfocitele T helper care posedă pe suprafața lor T cell Receptor. Aceasta
este cooperarea cognitivă.
Celulele prezentatoare de antigen produc interleukina 1 care va activa parțial limfocitele T
helper care vor migra în ariile burso-dependente din organele limfoide secundare și se vor
transforma în limfoblaști T helper. Aceasta este cooperarea non-cognitivă.
Unele antigene timo-dependente nu sunt preluate de către CPA astfel încât ele vor ajunge în
circulația limfatică a organismului care le va transporta până la ariile burso-dependente din
organele limfoide secundare (splină și ganglioni limfatici). Aici, antigenele vor fi recunoscute
de către limfocitele B antigen-specifice care se vor activa parțial și se vor transforma în
limfoblaști B. Limfoblaștii B nu vor migra din ariile bursodependente.
După ce se produce activarea limfocitelor B se va produce cooperarea dintre limfoblaștii T
helper și limfoblaștii B și va avea loc recunoașterea și prezentarea antigenului.

1. Cooperarea CPA- Limfocit T helper

Are loc în ariile timodependente ale organelor limfoide secundare și după cum a fost
specificat mai sus, este de două tipuri, cognitivă și non-cognitivă, tipuri care vor fi detaliate mai
jos.
Cooperarea cognitivă începe cu realizarea primelor contacte între celulele prezentatoare de
antigen și limfocitele T helper prin receptorii de adeziune intercelulară care sunt împărțiți în
două categorii:
- Cuplul de adeziune intercelulară de linia 1 reprezentat de contactele dintre CD2 de pe
limfocitele T helper și LFA 3, receptor de pe membrana celulei prezentatoare de antigen. Se
produc contacte ferme și în număr mare între cele două celule prin acești 2 receptori
membranari.
- Cuplul de adeziune intercelulară de linia 2 care se produce între receptorii LFA 1 aflat pe
limfocitele T helper și ICAM aflat pe celula prezentatoare de antigen. Acești doi receptori au
afinitate reciprocă mult mai mică unul pentru altul, decât au receptorii din cuplul de adeziune
intercelulară de linia 1
Cele două cupluri de adeziune intercelulară realizează contacte strânse și pe suprafețe foarte
mari între CPA și limfocitele T helper, contacte care favorizează foarte mult prezentarea și
recunoașterea antigenelor sau substanțelor non-self.

Cooperarea non-cognitivă se produce prin intermediul interleukinei 1 fără de care ar fi

imposibilă activarea limfocitului T helper la un nivel suficient pragului de declanșare al
răspunsului imun umoral. Astfel, interleukina 1 produsă de celula prezentatoare de antigen este
receptată de către IL 1 receptor aflat pe suprafața membranei limfocitului T helper. Se
declanșează astfel stimuli activatori care determină creșterea mitozelor limfocitului T helper și
activarea a două gene nucleare ale limfocitului, gena pentru interleukina 2 și gena pentru
receptorul interleukinei 2 care este receptorul CD 25. Prin urmare, datorită activării acestor
gene limfocitele T helper încep să producă interleukină 2 care se poate activa printr-o buclă
autocrină astfel încât, pe toată durata răspunsului imun umoral se produc cantități suficiente și
constante de Interleukină 2 pe seama mecanismului modulat de bucla autocrină.
Rezultatul final al cooperării non-cognitive este activarea limfocitului T helper care se
maturează și se diferențiază rezultând diverse clase de limfocite T helper care vor participa la
răspunsul imun umoral.

Clase de limfocite T helper (LTH)

Sunt clasele celulare care apar numai în timpul cooperării dintre limfocitul T helper și celula
prezentatoare de antigen. Toate clasele de limfocite T helper sunt identice între ele morfologic
și fenotipic deoarece au aceeași structură celulară și prezintă aceeași recepori specifici de
membrană și anume CD4 și CD28. Singura diferență dintre clasele limfocitare T helper este
dată de faptul că produc tipuri diferite de interleukine. Clasele sunt următoarele:
a. Limfocitele T helper imature sau naive (LTHp) care nu au venit niciodată în contact cu
antigenul specific, ele conținând toate genele pentru interleukina 2 care sunt inhibate în acest
stadiu.
b. Limfocitele T helper de tip zero (LTH0) apar în momentul în care genele pentru interleukină
2 ale limfocitelor T helper naive sunt dezihibate și devin active și începe producerea
interleukinei 2, însă în cantități reduse, ele nu pot contribui la realizarea răspunsului imun.
c. Limfocitele T helper de tip 1 (LTH1) sunt celulele care amplifică răspunsul imun celular, nu
au rol în reacția imună umorală. Produc cantități foarte mari de interleukină 2, interferon
gamma, TNF alfa și interleukină 3.
d. Limfocitele T helper de tip 2 (LTH 2) sunt celulele care amplifică răspunsul imun umoral și
produc cantități foarte mari de Interleukină 4, 5, 6 și 10.

Transformarea limfocitelor T helper 0 în limfocite T helper 1 sau T helper 2 se realizează și în

funcție de mecanismul de excludere reciprocă care constă în două procese foarte importante:
- Inhibarea formării de Limfocite T helper 1 de către formarea de limfocite T helper 2
- Inhibarea formării de limfocite T helper 2 de către formarea de limfocite T helper 1.
Limfocitele T helper 1 inhibă formarea limfocitelor T helper 2 prin secreția de interferon
Gamma care are efect distructiv asupra limfocitelor T helper 2. Limfocitele T helper 2 inhibă
formarea de limfocite T helper 1 prin secreția de interleukină 10 care are efect apoptotic asupra
limfocitelor T helper 1.

Interleukinele implicate în reacția imună umorală

Interleukina 2 este produsă de către limfocitele T helper p, T helper 1 și T helper 0 care vor
produce interleukină 2 doar dacă sunt stimulate complet fie de către antigen (stimulare
cognitivă) fie de către interleukina 1 (stimulare non-cognitivă). Interleukina 2 are atât efect
autocrin prin activarea buclei autocrine de autoproducere a interleukinei 2 de către aceeași
celulă care a început producția inițială de interleukină 2 și efect paracrin prin stimularea
producției de interleukină 2 și de către alte celule precum limfocitele B, limfocitele T citotoxice
și celulele Natural Killer.
Interleukina 2 va stimula receptorii CD 25 și are efecte diferite în funcție de celulele care o
produc prin urmare dacă este produsă de către limfocitele T helper 1 ea va stimula răspunsul
imun celular și dacă este produsă de către limfocitele T helper p va stimula răspunsul imun
umoral.
Interleukina 4 stimulează răspunsurile imune secundare care se produc la un contact ulterior
cu antigenul și în care sunt implicare limfocitele cu memorie. Această interleukină stimulează
măduva hematogenă pentru creșterea producției de limfocite B, crește expresia moleculelor
MHC II pe suprafața celulelor prezentatoare de antigen și stimulează producția de
imunoglobulină G de către limfocitele B, producție carea pare ca urmare a inhibiției producției
de imunoglobuline M prin mecanismul de switch imunologic. Reiese faptul că interleukina 4
joacă un rol vital în reacția imună fiind responsabilă de comutarea izotipică a anticorpilor de
tip imunoglobulină M în anticorpi de tip IgG. Se comutează astfel producția de anticorpi de
tip IgM în producție de anticorpi de tip IgG.

Interleukina 5 este produsă de către limfocitele T helper 2 și are rol in stimularea reacției imune
ce se desfășoară la nivelul mucoaselor. Ea crește producția medulară de limfocite B și
eozinofile, și crește producția de anticorpi de tip IgM și IgA de către limfocitele B. Interleukina
5 are funcții similare cu interleukina 4, fiind responsabilă de comutarea izotipică (mecanismul
de switch imunologic) dintre IgM și IgA cu comutarea producției de anticorpi tip IgM de către
limfocitele B în producție de anticorpi tip IgA.

2. Cooperarea dintre limfoblaștii B și limfoblaștii T helper

Se face la nivelul ariilor burso-dependente din organele limfoide secundare și este o cooperare
de tip cognitiv care începe cu recunoașterea și prezentarea antigenică. Limfoblaștii B produc și
expun moleculele sistemului major de histocompatibilitate II (MHC II) care intră în contact cu
T Cell Receptor al limfoblaștilor T helper iar ca urmare a cooperării rezultă semnale activatoare
care ajung la nivelul materialului genetic al limfocitului care activează genele pentru
interleukine.

Rezultatul final al răspunsului imun umoral

Este reprezentat de activarea completă a limfoblaștilor B care devin plasmocite, activare

datorată cooperărilor celulare și producerii de interleukine. Plasmocitele sunt celule specializate
producătoare de anticorpi, tipul anticorpilor depinzând de tipul de limfoblaști T helper care
participă la cooperare și de tipul de interleukine eliberate de acești limfoblaști.
Prin urmare dacă participă limfoblaștii T helper de tip p va crește producția de interleukină 2
cu sinteza de anticorpi din clasa imunoglobulinelor M. Dacă participă limfoblaștii T helper de
tip 2 se va produce fie interleukina 4 care determină sinteza de anticorpi din clasa
imunoglobulinelor G, fie interleukina 5 care determină producția de anticorpi din clasa
imunoglobulinelor A.
Primul contact cu un anumit antigen este caracterizat de răspunsul imun umoral cu producere
de anticorpi din clasa imunoglobulinelor M. Un contact ulterior cu același antigen va determina
un răspuns imun umoral specific, cu producere de anticorpi din clasa imunoglobulilelor G.