Sistemul celular imunocompetent

Dup diferenierea lor n organele limfoide primare, limfocitele B i T migreaz pe calea vaselor sanguine i limfatice n organele limfoide secundare, care sunt ganglioni limfatici, splina, amigdalele i esutul limfoid ataat mucoaselor (MALT). Limfocitele imunocompetente care populeaz organele limfoide secundare sunt celule antigen-reactive. Deci spre deosebire de organele limfoide primare, unde instruirea se face n absena antigenului, n organele limfoide secundare prezena antigenului este Timus obligatorie. Mduva roie

ORGANELE LIMFOIDE
esut adenoid
Amigdale

Ganglioni limfatici Spin

ORGANE CENTRALE

Limfocitele devin imunocompetente i dobndesc repertoriul de recunoatere a antigenelor Plcile lui Peyer proprietatea de a deosebi selful de non-self n MALT absena antigenelor din mediul extern. Apendice n timus :prolifereaz limfocitele T, din care 10% Ganglioni de 90% sunt dobndesc caracterul imunocompetent iar restul limfatici distruse. In mduva roie la om se difereniaz : limfocitele B, dar o ORGANE parte rmn aici, mduva roie fiind i un organ limfoid secundar PERIFERICE

Circulaia limfocitelor

Ganglioni limfatici

Ganglion limfatic
Rol de filtru pentru antigenele sosite pe cale limfatici care or fi preluate de CPA

Ganglion limfatic - sectiune

Sub capsul se afl sinusul subcapsular, marginat de macrofage. Limfocitele i Ag ajung aici prin intermediul vaselor limfatice aferente.

Sinus subcapsular Cortex Capilare Sinus medular Vas limfatic eferent Arter Ven Vas limfatic aferent
Fiecare ganglion are o vascularizaie proprie. Limfocitele circulante intr n ganglion prin venulele zonei paracorticale i prsesc ganglionul prin VLE. Pentru a ajunge din nou n circulaie trebuie s strbat toat circulaia limfatic pn la vena subclavicular.

Ganglion limfatic
Zona paracortical conine LT aflate n contact cu CPA.

Zona medular conine LT, LB i plasmocite dispuse sub form de cordoane medulare precum i macrofage. Prin trecerea limfei de la VLA la VLE, Ag sunt fagocitate de macrofegele din zona medular.

Aria paracortical > Limfocite T Foliculi limfoizi > Limfocite B Centru germinativ n timpul stimulrii imune
Zona cortical conine LB organizate n foliculi limfoizi, care prezint centrii germinativi.

Rol de filtru pentru antigenele sosite pe cale sanguina care or fi preluate de CPA

Splina

Splina structur histologic

Pulp roie

Pulp alb
Pulpa roie e implicat n distrugerea hematiilor mbtrnite. Pulpa alb reprezint esutul limfoid al splinei. Este organizat sub forma unor arii limfoide periarteriolare n jurul arteriolei centrale.

Splina
Teac limfocitar periarteriolar Arteriol central

Zon marginal macrofage

Pulp roie

n zona adiacent arteriolei LT n jurul acestei zone -LB sub form de foliculi primari i germinativi n zona marginal a foliculilor macrofage, celule dendritice Splina nu dispune de drenaj limfatic, limfocitele intr i prsesc splina prin capilarele arteriolei centrale.

Importana MALT
Mucoasele reprezint o arie mare vulnerabil la colonizarea i invazia cu diverse microorganisme Totalul IgA secretor de pe mucoase excede concentraia IgG seric Antigenele de pe suprafaa mucoaselor sunt separate de mediul intern prin bariera epitelial Pentru a produce un rspuns imun, antigenele trebuie s traverseze epiteliul mucoasei i s fie preluate i procesate de celulele prezentatoare de antigen MALT protejeaz mucoasele de colonizarea cu ageni infecioi Este organul int al cercetrii n producerea de vaccinuri Are influen asupra imunitii sistemice Blocheaz sensibilizarea alergic. Numrul de celule ale MALT excede cu mult numrul total de celule ale mduvei roii, timusului, splinei i a ganglionilor limfatici.

MALT este format din esutul limfoid ataat mucoaselor gastrointestinal (GALT), respiratorii (BALT) i urogenitale i reprezint principala barier antiinfecioas mpotriva microorganismelor care ptrund pe cale digestiv, respiratorie sau urogenital. BALT este format din foliculi i alte agregate limfocitare dispuse n sistemul bronic, mai ales la nielul bifurcaiilor bronice. Dispune de o reea de capilare, arteriole, venule, cu rol de filtru pentru Ag care ajung aici pe cale respiratorie , sau circulatorie. GALT este alctuit din plcile Peyer intestinale i limfocitele intraepiteliale. Celulele M sau Owen sunt situate spre lumenul intestinal, au form de potcoav cu concavitatea spre plcile Peyer i sunt specializate n prelucrarea Ag din intestin.

MALT esut limfoid asociat mucoaselor

Plcile lui Peyer

Plcile lui Peyer

Lumenul intestinal Celule asemntoare macrofagelor celule M sau Owen

Arie LT

Arie LT Centru germinativ

Soarta agentului infecios depinde de calea de ptrundere

direct n circulaie va ajunge splin unde va iniia un rspuns imunitar prin piele (traumatism, iatrogen, insecte) - va fi transportat de la locul inflamaiei prin limf la ganglionii limfatici regionali, care vor servi ca sediu al rspunsului imun dac strabate mucoasa digestiv sau respiratorie va ajunge n esutul limfoid ataat mucoaselor (MALT), unde se va produce i rspunsul imun. O parte din limfocitele implicate n rspunsul imunitar vor migra la alte organe limfoide, astfel ca informaia antigenic perceput prin MALT va ajunge n ntreg organismul. De la organele limfoide o parte a limfocitelor se vor ntoarce la MALT. Acesta este homing-ul limfocitar.

Limfocit imunitate

Macrofag Monocit PMN Neutrofil

Fagocitoz Prezentarea Ag

Celulele implicate n rezistena antiinfecioas

Progen limfoid comun

Fagocitoz Imunitate antibacterian

Imunitate antiparzitar

Eozinofil

Celul stem Hematopoetic multipotent

Bazofil

?Protecia suprafeelor mucoase?

Progen mieloid

Mastocit

Protecia suprafeelor mucoase

Celule implicate n rspunsul imun

Antigenul interacioneaz pentru a produce un rspuns imunitar cu:

Celule prezentatoare de antigen (CPA) Limfocite T Limfocite B

Celulele prezentatoare de antigen (CPA)

proceseaz i prezint AG limfocitelor Th macrofage profesioniste: celulele Langerhans din piele celulele dendritice din ganglionii limfatici i splin

monocite macrofage alveolare celulele Kupfer microglia

osteoclaste
celule mezangiale renale Prezint la suprafa MHC II

Subseturile de limfocite

PLC
Limfocite T

Limfocite B
Precursor Comun limfoid

T Th

B PC
Produc anticorpi PLASMOCITE

CTL

Activeaz limfocitele B Lizeaz celule i macrofagele Infectate cu un virus LIMFOCITE LIMFOCITE T T - HELPER CITOTOXICE

Receptorii pentru antigen ai limfocitelor

Pna n anii 1960 nu se cunoteau funciile limfocitelor.

Limfocitele T i B sunt inactive pna la ntlnirea cu un antigen. Ambele exprim RECEPTORI PENTRU ANTIGEN

B T

Receptorul limfocitului B este un anticorp legat de membran - IMUNOGLOBULIN DE SUPRAFA

Receptorul limfocitului T nu este un anticorp de suprafa ci o molecul distinct

RECEPTOR PENTRU ANTIGEN - TCR

Fiecare receptor pentru antigen se leag de un ag diferit Fiecare celul are o specificitate pentru un singur antigen

Reprezint 2-12% din limfocitele circulante. Ele au pe suprafaa lor markerul CD19 i antigene MHC de clasa II. Cnd LB este stimulat corespunztor prin LT-helper, sau mai rar de antigene timoindependente, el ncepe s se divid transformndu-se n limfoblati care dau natere la plasmoblati, apoi la plasmocite. Toate celulele provenite dintrun singur LB aparin unei singure clone celulare, productoare a milioane de anticorpi identici care vor fi eliberai n mediul intern. Pe suprafaa LB se gsete BCR, care este anticorpul ce permite celulelor B s recunoasc Ag specifice i pe care LB l va produce. Cele mai multe LB sunt sub control direct al LT-helper care stimuleaz activitatea lor i T-supresoare care o deprim. Exist ns i limfocite timoindependente, care nu necesit cooperarea cu limfocitele T reglatoare fiind stimulate direct de antigen. Dup stimulare antigenic, limfocitele se difereniaz, n afar de plasmocite secretoare de anticorpi,
i n L B cu memorie, care sunt celule cu via lung, fiind responsabile de un rspuns umoral rapid la o stimulare ulterioar cu acelai antigen.

LIMFOCITELE B

RECUNOATEREA ANTIGENELOR DE LIMFOCITELE B

BCR (receptorul pentru ag al limfocitului B) este o imunoglobulin de suprafa

Imunoglobulinele de suprafa a limfocitelor B precum i anticorpii din ser i umori se leag direct de antigenele native

Limfocitele T
- 69-80% din limfocitele circulante

Limfocitele T helper (Th) - dup interaciunea cu antigenul stimuleaz

limfocitele B n elaborarea unui rspuns imun umoral n anticorpi
limfocitele Tc pentru obinerea unui rspuns celular activeaz macrofagele. Markerul de suprafa a limfocitului Th este molecula CD4+.

Limfocitele T supresoare (Ts)

limiteaz expansiunea clonal a limfocitelor B i T stimulate antigenic participnd la reglarea intensitii rspunsului imun (CD8).

Limfocitele T citotoxice (Tc) - stimulate prin antigene care sunt exprimate

la suprafaa celulei gazd ca, de pild, celule infeectate cu virusuri, cu microbi cu habitat intracelular sau celule tumorale pe care sistemul imun nu le mai recunote ca self. Markerul de suprafaa este tot CD8+.

Limfocitele Tdh - au pe suprafaa lor marker CD4+ fiind responsabile de

producerea hipersensibilitii de tip ntrziat . Ele secret dup stimulare antigenic limfokine care activeaz macrofagele ce adpostesc bacterii cu habitat facultativ sau obligator intracelular.

Limfocitele Th CD4
Limfocite T CD4 / helper
REAMINTIM !!!!!
TCR

MHC II

Ag

2 MC / macrofag

Limfocite T CD8 citotoxice

TCR

Ag

3 MC celule nucleate

RSPUNSUL IMUN UMORAL

Interrelaiile dintre limfocitele B i T

ANTICORPII
Anticorpii sunt proteine serice care migreaz n cmpul electric cu gama globulinele, dar prezeni i n alte umori sau secreii, cu o structur capabil s le asigure legarea ferm i specific de antigen.

STRUCTURA DE BAZ A ANTICORPILOR

Situs de legare cu antigenul - Fab

Ac molecule bifuncionale Fab situsul de legare cu Ag Fc situs citofil (PMN, macrofage) cu efecte biologice secundare

Antigenul

Lanuri uoare

Lanuri grele
Situs citofil - Fc

Lanurile grele H gama (g) - IgG Lanurile uoare miu (m) - IgM kappa (k) alfa () - IgA lambda (l) delta (d) - antigenul 2 lanuri grele identice H Fab situs de legare cuIgD epsilon (e) H 50000-70000 daltoni IgE 2 lanuri uoare identice L

Structura anticorpilor

25000 daltoni Ig - 150000

Regiune balama C

Punte disulfuric

Tipurile de anticorpi

Relaia dintre structura i funcie anticorpilor

sub aciunea pepsinei - NH2 digestia proteolitic sub aciunea papainei

AA 234 H
F(ab)2

AA 224 H
2Fab

Fc

Fc

Relaia epitop - paratop

Paratop
Paratopul situsul de interaciune cu epitopul format din regiuni hipervariabile i variabile ale lanurilor H i L fiecare imunoglobulin conine doi paratopi identici ce se afl n regiunea hipervariabil a lanurilor H i L anticorpul este bivalent 1 regiune variabil VH i VL 3 regiuni constante C1,C,2,C3 H i repsectiv 1 regiune CL

Relaia epitop - paratop

Regiunea balama

Fc

Aceste regiuni sunt stabilizate prin puni disulfurice intracatenare i se numesc domenii De domeniile CH2 se leag lanuri oligozaharidice Regiunea balama - un segment al lanurilor grele localizat ntre CH1 i CH2 i ea schimb unghiul dintre Fab i Fc dup legarea anticorpului cu antigenul. Astfel, Fab este perpendicular pe Fc, imaginea tridimensional a imunoglobulinelor amintind de litera T Fragmentul Fc, situat la extremitatea -COOH terminal a moleculei, poart situsuri citofile (prin care unele imunoglobuline se pot fixa de anumite celule ca, de pild, neutrofile, macrofage, bazofile), situsuri de fixare a complementului markerii izotipici i alotipici al lanurilor H

n momentul combinrii anticorpului cu antigenul, acest unghi se schimb, molecula lund forma unui Y. Prin aceast modificare se dezvelete situsul de combinare al Fc cu factorul C1q al complementului i se declaneaz activarea acestuia pe cale clasic.

IgG
Poriune variabil

Imunoglobulina G - reprezint 70% 80% din Ig serice. Concentraia normal este atins la vrsta de 5-8 ani 816mg/ml. - opsonin specific - are receptor pt.complement i PMN - favorizeaz nglobarea bacteriilor de ctre PMN Lan uor - poteneaz fagocitoza.

Punte disulfuric

- activeaz complementul pe cale clasic

- Clasa IgG cuprinde, n afar de anticorpi opsonizani, i anticorpi neutralizani (antitoxine), precipitani (precipitine) i aglutinani (aglutinine). - IgG trec prin placent de la mam la ft, asigurnd rezistena antiinfectioas a sugarului n primele luni dup natere.

Lan greu

Poriune constant

IgA
17% din totalul imunoglobulinelor

n ser ca monomer - nu fixeaz complementul, reacioneaz cu antigenele din snge. AG din intestin care au ptruns prin bariera intestinal i au ajuns n snge sunt fixate de IgA i eliminate prin ficat. Extravascular - sub form de dimer - IgA secretor (S-IgA) - n secreiile epiteliilor (lacrimi, saliv, mucus bronic etc.) i la suprafaa mucoaselor S - IgA este alctuit din 2 molecule de IgA, legate printr-un lan J (join) glicolipidic i o component secretorie polipeptidic (CS). Componenta secretorie se adaug dimerului n celula epitelial i faciliteaz transportul IgA prin epitelii i secreia sa n saliv, lacrimi, lapte i protejeaz S - IgA de aciunea enzimelor digestive. Fixeaz bacterii i virusuri prin Fab formnd complexe imune i mpiedic astfel fixarea acestor ageni infecioi de celulele epiteliale ale mucoaselor. Aceast neutralizare este cea mai important funcie antiinfecioas a S-IgA pe mucoase. Concentraia normal de S-IgA este atins la vrsta de 10-11 ani, ceea ce explic frecvena infeciilor respiratorii la copii.

IgM

IgM se prezint sub forma unei structuri mari (IgM-macroglobulin) pentamerice cu o GM de 900.000 Da. Cei 5 monomeri de IgM sunt legai ntre ei printr-un lan J.
Datorit GM, IgM nu trece prin placent. Reprezint 6-7% imunoglobulinelor serice. din totalul

Concentraie normal este atins la vrsta de 1 an. Timpul de njumtire a IgM este de 6 zile. n contextul rspunsului imun, IgM este clasa de anticorpi care apare n rspunsul primar. Prezena anticorpilor IgM fa de un anumit agent infecios indic o infecie acut, recent. Mare parte din anticorpi naturali, ca de exemplu isoaglutininele de grup (anti-A, anti B), sunt IgM.

IgM are 10 situsuri de combinare cu o configuraie care permite legarea preferenial de antigenele corpusculare i deosebit de eficace n legarea microorganismelor, producnd aglutinarea acestora. Prin fixarea complementului se realizeaz concomitent opsonizarea bacteriilor. IgM activeaz complementul pe cale clasic favoriznd deci i bacterioliza.

IgE

Nu fixeaz complementul Se gsete n cantiti mici n serul persoanelor sntoase n concentraii crescute la persoane alergice sunt anticorpi citofili, care se leag prin Fc de receptorii specifici de pe suprafaa leucocitelor bazofile i a mastocitelor n contact cu alergenul specific, care are loc degranularea acestor celule cu eliberarea unor mediatori chimici (histamin, serotonin, leucotriene, prostaglandine), responsabili de manifestrile alergice de tip I anafilactic.

IgD
IgD a fost evideniat ca un anticorp legat de suprafaa membranei celulare a 90% din limfocitele B. n ser se gsesc doar urme. Nu se cunoate exact rolul acestei Ig, dar se presupune c ar constitui un receptor pentru antigene la suprafaa limfocitelor B.

Anticorpi fa de fimbrii, acizi theicoici, capsule

Ataare

Rolul anticorpilor

Activarea complementului

nmulire

Anticorpi care blocheaz mecanisme de transport Anticorpi fa de imunorepeleni

Evitarea fagocitozei

Leziunile Anticorpi fa De Enzime invazive

Anticorpi neutralizani

toxice

invazive

Sistemul limfatic
Vena suclavicular stng Ductul toracic Ganglioni limfatici Ganglioni limfatici

Vase limfatice