ELEMENTE DE FARMACODINAMIE GENERALĂ

1. Mecanismul de acțiune al medicamentelor

Farmacodinamia este ramura farmacologiei, care studiază efectul medicamentului în
urma interacțiunii cu structura vie. Ea determină relațiile de cauzalitate dintre medicament și
efectul farmacologic prin stabilirea mecanismului de acțiune. Medicamentele pot acționa la
nivelul diferitelor aparate și sisteme, la nivel celular și la nivel molecular.
Acțiunea medicamentelor la nivelul aparatelor și sistemelor – medicamentele pot
acționa asupra diferitelor aparate și sisteme efectoare, precum și asupra organismului întreg ca
sistem biologic. Astfel, ele pot acționa asupra SNV, SNC, la nivelul autocoizilor, etc.
Acțiunea medicamentelor la nivel celular – majoritatea medicamentelor acționează la
nivel celular, asupra unor structuri biologice țintă. La nivelul membranei celulare,
medicamentele pot modifica transportul unor ioni, cu fenomene de depolarizare și excitație sau
hiperpolarizare prin inhibiție. La nivelul unor organite pot funcționa unele antibiotice
(cloramfenicol, macrolide), care interferă cu sinteza proteică la nivel ribozomial. Corticosteroizii
stabilizează membrana lizozomală, etc. La nivelul nucleului acționează medicamentele
anticanceroase, hormonii steroizi.
Acțiunea medicamentelor la nivel molecular – la acest nivel medicamentele pot
acționa specific și nespecific. Mecanismele nespecifice sunt fenomene de tip fizic sau fizico-
chimic. De exemplu, anestezicele generale produc o modificare a stării coloid-osmotice a
membranelor neuronale, cu stabilizare membranară și inhibiție. Mecanismele specifice se
realizează atunci când substanța medicamentoasă produce modificări la nivelul unor structuri
biologice sau intervine în procese fiziologice.
2. Relațiile doză-efect care caracterizează efectul farmacologic
Efectul farmacologic reprezintă totalitatea modificărilor produse în starea
morfofuncțională a organismului ca răspuns la o doză de substanță activă. Stabilirea relației
doză-efect impune măsurarea efectului produs și corelarea lui cu doza administrată.
Majoritatea efectelor farmacodinamice obținute după administrarea medicamentelor se
pot încadra în următoarele categorii:
 Efecte gradate (cantitative) – care variază în funcție de doză.
  Efecte unice (calitative) – exprimate printr-un cuantum (procent) sau efecte de tip
”tot sau nimic”.
3. Tipuri de doze
Există mai multe tipuri de doze ce caracterizează medicamentele:
a. Dozele eficiente (DE) sau dozele terapeutice
Sunt acelea care provoacă efecte farmacodinamice corespunzătoare din punct de vedere
terapeutic. Domeniul dozelor terapeutice începe cu doza eficientă minimă, care produce efect
numai la indivizii hipersensibili. Doza maximă tolerată sau doza eficientă 100 (DE100) este doza
care produce efect la toți indivizii. Doza cea mai semnificativă din punct de vedere biologic este
doza eficientă medie (DE50), care provoacă efect în 50% din cazuri. În practica medicală se
lucrează cu doze uzuale, care sunt dozele eficiente medii pentru odată și pentru 24 de ore. În
FRX sunt prevăzute dozele terapeutice maxime, adică acele cantități care pot fi administrate fără
risc de intoxicație.
b. Dozele toxice (DT)
Sunt acele doze mai mari decât cele terapeutice, care determină intoxicații acute
medicamentoase (doză toxică minimă, medie și maximă).
c. Dozele letale (DL)
Sunt acele doze care produc moartea animalelor de experiență. De exemplu DL1, DL5,
DL99. Cea mai importantă este doza letală medie (DL50), acea doză care produce moartea a 50%
din animalele unui lot de experiență.
Riscul administrării unui medicament depinde de raportul între dozele terapeutice,
respectiv toxice sau letale. Astfe, există mai multe relații între doze, ca de exemplu:
 Zona maniabilă (zona terapeutică) este intervalul dintre doza eficientă minimă și
doza maximă tolerată.
 Indicele terapeutic este raportul dintre doza letală medie (DL50) și doza eficientă
medie (DE50); pentru ca un medicament să poată fi introdus în terapie trebuie să fie de minim 10.
 Marginea de siguranță este distanța dintre doza maximă tolerată și doza toxică
minimă.
4. Factorii care influențează relația doză-efect
Efectul medicamentului, ca răspuns la o anumită doză administrată poate fi influențat de
mai mulți factori:
  Factori dependenți de organism
 Factori dependenți de mediu
 Efectul placebo.
Factorii dependenți de organism sunt:
Specia – este importantă în cadrul farmacologiei experimentale, deoarece între specii pot
exista deosebiri important privind metabolizarea sau receptivitatea față de medicament. De
asemenea, nu există o suprapunere perfectă între sistemele biologice de la om și animal. De
exemplu, iepurele este rezistent la atropină deoarece deține o enzimă care inactivează substanța,
care este însă foarte toxică pentru om.
Vârsta – poate fi cauza unor modificări ale efectelor datorită unor particularități
farmacocinetice, mai ales la vârstele extreme.
Starea hormonală – poate uneori modifica relația doză-efect, deoarece hormonii
androgeni cresc metabolizarea hepatică a medicamentelor, iar estrogenii scad metabolizarea
medicamentelor.
Factorii ereditari – pot modifica reactivitatea individuală a organismului. Există unele
deficite enzimatice congenitale, care determină apariția unor reacții paradoxale după unele
medicamente, ca urmare a alterării proceselor de metabolizare a medicamentelor.
Stările patologice – influențează răspunsul terapeutic la o anumită doză de medicament.
De obicei o funcție dereglată este mai sensibilă la acțiunea unui medicament. De exemplu:
tonicardiacele nu au efect pe miocardul sănătos, dar cresc forța de contracție a miocardului
insuficient; antipireticele scad febra, dar nu influențează temperatura normală. Insuficiența
hepatică contribuie la diminuarea metabolizării la acest nivel a medicamentelor; în ciroza
hepatică există o hipoproteinemie care poate modifica legarea medicamentelor de proteinele
plasmatice. Insuficiența renală duce la acumularea medicamentelor care se elimină renal.
Factorii dependenți de mediu sunt:
Alimentația – poate modifica răspunsul biologic. Astfel, în timpul tratamentului cu unele
antihelmintice nu se consumă alimente bogate în grăsimi, deoarece este favorizată emulsionarea
medicamentelor, cu absorbția sistemică și efecte toxice asupra macroorganismului.
Temperatura ambiantă – poate influența eficacitatea unor medicamente. De exemplu,
antihipertensivele sunt mai eficiente vara datorită vasodilatației și transpirației intense, cu
pierdere marcată de ioni de sodiu, decât iarna când există o vasoconstricție reactivă.
 Bioritmurile (cronobiologia) – de exemplu, administrarea de corticosteroizi se face
dimineața, când și secreția endogenă de cortizol este maximă și astfel se previne instalarea unei
atrofii a corticosuprarenalei, printr-un mecanism de contrareglare.
Efectul placebo
Placebo este un termen din limba latină, care tradus însemnă ”eu voi place”. Reprezintă
un efect favorabil, de natură psihologică, a unei substanțe sau procedeu terapeutic, fără a avea
legătură cu proprietățile farmacodinamice al substanței sau procedeului folosit. În farmacologie,
prin placebo se înțelege efectul unui medicament aparent lipsit de substanță medicamentoasă, dar
cu formă identică cu a unui preparat medicamentos. Se consideră că cca 35% din populație sunt
placebo reactivi și un asemenea medicament aparent poate influența la acest segment din
populația un procent patologic.
 INTERACŢIUNILE MEDICAMENTOASE

Interacţiunile medicamentoase apar la asocierea a două sau mai multe medicamente

administrate concomitent. Medicamentele pot acţiona independent fără a se influenţa reciproc,
sau mai frecvent, pot determina interacţiuni care modifică efectul terapeutic in sensul
intensificării sau al diminuării lui.
Există o serie de preparate farmaceutice care conţin mai multe medicamente in proporţie
fixă. Dar, uneori, asocierea poate creşte riscul reacţiilor adverse sau nu conduce la beneficii
terapeutice reale.

INTERACŢIUNILE MEDICAMENTOASE DE ORDIN FARMACOCINETIC

Acest tip de interacţiuni au loc in diferite etape ale farmacocineticii (absorbţie, distribuţie,
metabolizare şi eliminare), putand avea consecinţe importante asupra efectelor farmacologice şi a
eficacităţii terapeutice.
1.Interacţiuni în cursul procesului de absorbţie
a) Modificarea de pH a sucurilor gastric şi intestinal modifică ionizarea substanţelor şi
poate influenţa absorbţia medicamentelor. Astfel, un pH acid reduce absorbţia medicamentelor
alcaline, iar un pH alcalin scade absorbţia medicamentelor acide.
b) Combinarea în tubul digestiv poate diminua absorbţia unor substanţe. De exemplu,
tetraciclinei in combinaţie cu metale bivalente sau trivalente formează chelaţi sau complexe greu
absorbabile. Colestiramina, o răşină chelatoare poate lega digitoxina, hormonii tiroidieni,
anticoagulantele orale, scăzandu-le absorbţia. Sucralfatul, un pansament gastric scade absorbţia
tetraciclinei şi ciprofloxacinei.
c) Sindroamele de malabsorbţie apărute ca urmare a administrării unor medicamente pot
influenţa negativ absorbţia altor substanţe. De exemplu, neomicina prin acest mecanism inhibă
absorbţia fierului, vitaminei B12 şi a acidului folic.
d) Întârzierea golirii stomacului poate scădea absorbţia. Astfel, parasimpatoliticele şi
opioidele pot intarzia absorbţia paracetamolului. Antiacidele intarzie absorbţia fenobarbitalului şi
a izoniazidei.
e) Grăbirea golirii stomacului poate accelera absorbţia. Metoclopramidul favorizează
absorbţia mai rapidă a aspirinei şi paracetamolului.
 f) Scăderea motilităţii intestinale prin parasimpatolitice, antihistaminice H1,
antidepresive triciclice şi neuroleptice fenotiazinice favorizează absorbţia substanţelor mai puţin
solubile, cum sunt anticoagulantele orale.
g) Creşterea motilităţii intestinale prin laxative, metoclopramid şi neostigmină scade
absorbţia medicamentelor mai puţin solubile.
h) In cazul administrării medicamentelor pe cale injectabilă pot apare interacţiuni la
nivelul absorbţiei. Iată cateva exemple: vasodilatatoarele favorizează absorbţia medicamentelor
injectate subcutanat sau intramuscular, iar vasoconstrictoarele o intarzie (adrenalina incetineşte
absorbţia anestezicelor locale); hialuronidaza favorizează difuziunea substanţelor injectate
subcutanat şi le grăbeşte absorbţia; asocierea benzilpenicilinei cu procaina determină formarea
unui ester greu solubil care se absoarbe lent de la locul injectării.

2. Interacţiuni la nivelul procesului de distribuţie

a) Modificarea fluxului sangvin hepatic poate avea consecinţe asupra biodisponibilităţii
medicamentelor metabolizate puternic de către ficat. De exemplu, propranololul scade fluxul
hepatic cu reducerea metabolizării lidocainei, procainamidei şi astfel creşterea concentraţiei lor
plasmatice. Izoprenalina creşte circulaţia hepatică şi scade concentraţia lidocainei in sange.
b) Deplasarea de pe proteinele plasmatice se datorează concurenţei medicamentelor care
se leagă intens de acest sediu. Ca urmare a acestei interacţiuni, poate creşte eficacitatea
medicamentului deplasat sau chiar apariţia unor efecte toxice ale acestuia. De exemplu, aspirina
in doze mari deplasează sulfamidele antidiabetice cu apariţia hipoglicemiei, iar sulfamidele
antibacteriene deplasează anticoagulantele orale cu apariţia hemoragiilor.
c) Deplasarea de pe locurile de legare de la nivelul ţesuturilor poate determina creşterea
concentraţiei plasmatice a unor medicamente. De exemplu, verapamilul şi chinidina pot deplasa
digoxina.

3. Interacţiuni la nivelul procesului de metabolizare

a) Inhibiţia enzimatică este realizată de unele medicamente care inhibă mai ales enzimele
microzomiale oxidative hepatice, datorită competiţiei pentru locurile de legare ale substratului
pentru enzimă. Ca urmare cresc efectele farmacologice şi riscurile toxice, ceea ce impune
ajustarea dozei. De exemplu, cimetidina, fenilbutazona, unele sulfamide, cloramfenicolul,
ketoconazolul, disulfiramul micşorează metabolizarea fenitoinei, anticoagulantelor orale,
teofilinei, diazepamului şi medazepamului.
b) Inducţia enzimatică se realizează prin intervenţia unor medicamente cu proprietăţi
inductoare asupra enzimelor microzomiale care metabolizează xenobioticele, cu accelerarea
metabolizării substanţelor cu care se administrează concomitent şi astfel scăderea concentraţiei
lor plasmatice şi reducerea efectelor terapeutice. Au efect inductor enzymatic fenobarbitalul,
glutetimida, fenitoina, carbamazepina, rifampicina, griseofulvina. De exemplu, fenobarbitalul
creşte metabolizarea anticoagulantelor orale, antidepresivelor triciclice, propranololului,
blocanţilor canalelor calciului, glucocorticoizilor. Rifampicina creşte metabolizarea
anticoagulantelor orale, chinidinei, estrogenilor, tolbutamidei, teofilinei, beta-blocanţilor.

4. Interacţiuni la nivelul procesului de eliminare

a) Diureticele cresc eliminarea medicamentelor prin modificarea reabsorbţiei tubulare, iar
forţarea diurezei este o metodă de tratament in cursul intoxicaţiilor acute medicamentoase.
b) Modificarea pH-ului urinar influenţează reabsorbţia tubulară a medicamentelor.
Astfel, alcalinizarea urinii creşte eliminarea substanţelor acide, iar acidifierea urinii creşte
eliminarea substanţelor alcaline.
c)Competiţia pentru transportorii activi (carrier) poate reduce eliminarea unor
medicamente. De exemplu, asocierea dintre probenecid şi penicilina G este utilă in practica
terapeutică, deoarece acesta inhibă procesul de eliminare la nivelul secreţiei tubulare a
antibioticului şi-I prelungeşte prezenţa in organism.

INCOMPATIBILITĂŢILE MEDICAMENTOASE
Incompatibilităţile medicamentoase reprezintă acele asocieri medicamentoase care sunt
nedorite, nefolositoare, chiar periculoase deoarece pot duce la anularea efectului terapeutic sau la
apariţia unor efecte adverse grave. Pot avea loc inaintea procesului de absorbţie (in vitro), fiind
numite incompatibilităţi farmaceutice sau după absorbţia in organism (in vivo), care se numesc
incompatibilităţi farmacodinamice.
Incompatibilităţile farmaceutice au loc inaintea pătrunderii medicamentelor in organism.
Pentru soluţiile injectabile sau perfuzii pot surveni complexări, precipitări, oxidări sau reacţii
fizico-chimice cu apariţia
inactivării.
Exemple:
 Aminofilina nu se amestecă cu nici un alt medicament in seringă, iar in perfuzie
nu se amestecă cu clorura de calciu, penicilina G, noradrenalină, izoprenalină.
 Ampicilina nu se amestecă cu alte medicamente.
 Atropina sulfat nu se amestecă cu bicarbonat de sodiu, noradrenalină.
 Bicarbonatul de sodiu nu se amestecă cu săruri de calciu, atropină, adrenalină.
 Calciul gluconat nu se amestecă cu bicarbonat şi tetracicline.
 Cloramfenicolul nu se amestecă cu tetraciclinele.
 Dopamina nu se amestecă cu alte medicamente.
 Diazepamul nu se amestecă cu alte medicamente in seringă, nu se diluează.
 Digoxinul nu se amestecă cu alte medicamente.
 Fierul injectabil nu se amestecă cu vitamina C.
 Fitomenadiona (vitamina K1) nu se amestecă cu alte medicamente.
 Furosemidul nu se amestecă cu alte medicamente.
 Gentamicina nu se amestecă cu alte medicamente.
 Heparina nu se amestecă cu gentamicină, barbiturice, opioide.
 Hidrocortizonul hemisuccinat nu se amestecă cu insulină, opioide.
 Insulina nu se amestecă cu aminofilină, heparină.
 Izoprenalina nu se amestecă cu aminofilină, barbiturice, calciu, ser fiziologic.
 Kanamicina nu se amestecă cu alte antibiotice, barbiturice.
 Lidocaina nu se amestecă cu bicarbonat de sodiu.
 Lincomicina nu se amestecă cu alte antibiotice.
 MgSO4 nu se amestecă cu aminofilina, bicarbonatul de sodiu.
 Metotrexatul nu se amestecă cu alte medicamente.
 Noradrenalina nu se amestecă cu aminofilină, bicarbonat de sodiu, ser fiziologic,
Ringer lactat.
 Nitroprusiatul de sodiu nu se amestecă cu alte medicamente.
 Oxacilina nu se amestecă cu alte antibiotice, aminofilină, bicarbonat de sodiu.
 Oxitocina nu se amestecă cu aminofilină, bicarbonat de sodiu şi vitamina C.
 Papaverina nu se amestecă cu substanţe acide (vitamina C, heparină).
  Penicilina G potasică nu se amestecă cu aminofilină, vitaminele B, vitamina C,
Ringer lactat.
 Tetraciclinele nu se amestecă cu alte medicamente.
 Vitaminele B şi vitamina C nu se amestecă cu aminofilină, antibiotice.