Cancerul de Prostată
Cancerul de Prostată
Cancerul de Prostată
Grading-ul histopatologic
Există o bună corelație între scorul Gleason determinat pe specimenele de puncție biopsie
prostatică și cel determinat pe piesa de prostatectomie. Subgradarea apare în aproximativ 5%
din cazuri, iar supragradarea în 30-45% din cazuri. Frecvența acestei discrepanțe este direct
proporțională cu cantitatea de țesut tumoral prezent pe piesele de biopsie, scorul Gleason
evaluat pe fragmentele recoltate transuretral fiind mai corect decât cel evaluat pe fragmentele
recoltate prin puncție biopsie prostatică.
Scorul Gleason este un important factor de prognostic și se corelează cu nivelul seric al PSA,
stadiul clinic și patologic, incidența metastazelor ganglionare și osoase, rata supraviețuirii,
mortalitatea și răspunsul la tratament. El face parte împreună cu alte variabile din multiple
nomograme (tabele Partin) și scoruri (grupurile de prognostic ISUP) ce au ca scop predicția
prognosticului și a mortalității.
În continuare există controverse privind gradarea celorlalte tipuri/variante morfologice de
carcinoame prostatice atunci când ele domină tablou histopatologic.
Manifestări clinice
În evoluția naturală a cancerului de prostată, simptomatologia locală apare de regulă tardiv din
cauza faptului că majoritatea adenocarcinoamelor au ca punct de plecare periferia glandei.
Prezența simptomelor și semnelor sugerează un stadiu local avansat sau chiar metastatic.
I. Manifestări clinice locale - datorate mai ales creșterii în volum a prostatei și sunt
reprezentate de:
a) Simptomatologie obstructivă reprezentată prin scăderea forței jetului urinar,
dificultate în inițierea micțiunii, jet urinar întrerupt ce va conduce spre:
Retenția incompletă de urină fără distensie vezicală
Retenția incompletă de urină cu distensia vezicală
Retenția completă de urină
Falsă incontinență urinară prin „prea plin”
b) Simptomatologie iritativă cu apariția polachiuriei, imperiozității micționale și
incontinenței prin imperiozitate; simptomatologie explicată prin influența directă
a tumorii asupra colului și trigonului vezical dar și indirectă prin modificările
structurale ale detrusorului
c) Hematuria relativ rară și traduce deobicei invazia neoplazică a trigonului
d) Hemospermia, scăderea volumului spermatic ejaculat sau impotența –
consecințe ale progresiei tumorale locale la nivelul veziculelor seminale, ductelor
deferente și bandeletelor neurovasculare
e) Durerea locoregională – rar întâlnită, deobicei în stadiile tardive, se manifestă ca
jenă, arsură sau durere francă în regiunea perineală cu iradiere spre hipogastru
sau penis
II. Manifestări clinice generale
Pacienții pot prezenta inapetență, cașexie, iritabilitate, astenie și adinamie. În stadiul metastatic
în funcție de localizările metastazelor pot apărea diferite manifestări clinice:
1. Osoase – dureri lombare sau la nivelul bazinului osos; anemie
2. Limfatice – edeme ale membrelor inferioare prin compresiunea venelor iliace
3. Hepatice – icter obstructiv în metastaze hepatice
4. Cerebrale – cefalee, sindrom de hipertensiune intracraniană
Pot apărea grețuri, vărsături, durere lombară în obstrucția ureterală bilaterală cu instalarea
insuficienței renale acute.
Diagnosticul clinic
Principalele instrumente clinice de diagnostic al cancerului de prostată sunt tușeul rectal și
nivelul PSA-ului seric. Diagnosticul pozitiv de certitudine este cel histopatologic obținut prin
examinarea pieselor de rezecție endoscopică sau puncție biopsie prostatică.
Tușeu rectal
Cele mai importante semne clinice legate de cancerul de prostată sunt obținute la examenul
local – tușeu rectal. Cancerul de prostată este localizat în mod normal în zona periferică, fiind
accesibil examenului clinic. Tușeul rectal detectează clinic aprox 50% din cancerele de prostată
cu un volum de peste 0,2ml.
Pe de altă parte, Brawer și colab. au arătat că doar 39% din puncțiile biopsie prostatică indicate
pe baza tușeului rectal au fost pozitive. Valoarea predictivă pozitivă a tușeului rectal este
dependentă de nivelul PSA-ului seric.
În funcție de stadiul în care este surprinsă afecțiunea neoplazică, tușeul rectal poate evidenția
diferite aspecte:
a) Neoplazia intraepitelială prostatică (PIN) sau focarele microscopice (T1) nu produc
modificări ale reliefului prostatic
b) Nodul prostatic dur, de mărime variabilă, unic sau multiplu, ce poate ocupa un lob în
întregime sau se poate extinde la lobul opus, fără să depășească limita capsulei (T2)
c) Prostată mare, dură, apare când cancerul cuprinde întreaga glandă, interesând capsula
uni- sau bilateral, eventual chiar cu prinderea veziculelor seminale. Caracteristica
principală la tușeul rectal este duritatea glandei, de tip lemnos, cu suprafață neregulată,
nodulară.
d) Carcinomatoza prostatopelvină se palpează ca o masă tumorală ce cuprinde tot pelvisul,
fixată uni- sau bilateral la pereții pelvini, neregulată, dureroasă.
Antigenul specific prostatic (PSA)
Antigenul specific prostatic (PSA) raportat pentru prima oară în 1979 a revoluționat diagnosticul
cancerului de prostată. PSA este o glicoprotein-serin-protează produsă exclusiv de celulele
epiteliale prostatice. Markerul are specificitate de organ și nu este cancer specific, putând
crește și în HBP, prostatite sau alte condiții non-maligne (după TR, instrumentări uretrale, etc.).
Nivelul PSA seric, ca variabilă independentă, are valoare predictivă pozitivă mai importantă de
cancer decăt TR sau TRUS.
Clasic valorile PSA sunt:
0-4ng/ml – normal
4-10ng/ml – zona gri, suspiciune de cancer de prostată (25-35% valoare predictivă)
>10ng/ml – valoare patologică, cancer de prostată probabil (50-80% valoare predictivă)
Limita inferioară a nivelului PSA-ului ce impune PBP în absența leziunilor decelabile la tușeul
rectal este controversată. Rata de detecție a cancerului de prostată în intervalul PSA 3-4ng/ml
la pacienți tineri (50-65 ani) pare clinic semnificativă – 13,2% (Lodding și colab). Alți autori
recomandă chiar limite PSA mai mici ca indicație pentru PBP în intenția unui diagnostic precoce
cu scădere consecutivă a mortalității.
Au fost introduși câțiva indici PSA pentru îmbunătățirea specificității PSA-ului seric în
diagnosticul precoce a cancerului de prostată:
1. Densitatea PSA – proporția dintre nivelul PSA și volumul prostatic, valoarea crescând cu
aprox 0,12ng/ml per g de țesut adenomatos;
2. Indicele de velocitate PSA – viteza de creștere a nivelului PSA; sensibilitate de 72% și
specificate de 90% în detectarea cancerului de prostată; un nivel de velocitate PSA de
0,75ng/ml/an sugerează un risc crescut de cancer de prostată
3. Nivelurile de referință PSA ajustate cu vârsta
4. Forme moleculare ale PSA (free PSA) – aprox 90% din PSA seric circulă legat proteic de
alfa-1-antichymotripsină; niveluri mici de PSA circulă liber sau legate de alfa-2-
macroglobuline; pacienții cu cancer de prostată au niveluri mai mici procentuale de free-
PSA decât cei cu HBP. Oesterling a arătat îmbunătățirea specificității PSA prin utilizarea
raportului PSA liber/PSA total (Oesterling și colab.), raportul fiind deosebit de util în
zona gri (PSA 4-10ng/ml). Actual valoarea procentuală free PSA nu are indicație unanim
acceptată în stabilirea indicației primei PBP, însă are valoare în indicația de repetare a
PBP în cazul prime biopsii negative la pacienți aflați în zona gri.
Markeri moleculari noi
În ultima perioadă, descoperirea tot mai multor cazuri de cancer de prostată la pacienții cu PSA
normal și numărul mare de puncții-biopsii prostatice negative au dus la apariția unor noi
markeri moleculari și genetici.
Astfel s-a descoperit că celulele prostatice conțin genele PCA3 ce stau la baza sintezei unei
proteine pe care o produc în cantitate mai mare decât alte celule din organism. Când nivelul de
proteină PCA3 este crescut, acesta este detectabil în urină. În peste 90% din cazurile de cancer
de prostată, în celulele tumorale are loc o supraexpresie a PCA3. Testul PCA3 presupune două
etape: tușeul rectal și analiza urinei. Tușeul rectal asociat cu masajul prostatic favorizează
eliberarea PCA3 în urină.
Pe parcursul timpului s-au descoperit și alte teste în vederea îmbunătățirii detecției cancerelor
de prostată cu risc înalt cum ar fi testul 4K, Select MDX și Confirm MDX cu utilitate mare în cazul
pacienților cu rezultate negative la prima puncție biopsie prostatică la care persistă suspiciunea
de cancer de prostată.
Diagnosticul imagistic
Ecografia transrectală
Ecografia transrectală are două roluri majore în diagnosticul cancerului de prostată:
identificarea imagistică a leziunilor suspecte și îmbunătățirea acurateții PBP. Aspectul clasic
ecografic al leziunii este aria hipoecogenă în zona periferică. În peste 30% din cazuri leziunile
pot fi izoecogene, detectate doar prin PBP sistematice. Numărul cazurilor diagnosticate
ecografic la pacienți cu PSA normal și fără leziune aparentă la TR este scăzut.
Radiografia standard
Este utilă pentru a confirma leziuni osoase suspecte de a fi metastaze descoperite la scintigrafia
osoasă. Radiografia toraco-pulmonară este necesară pentru stadializarea inițială, având în
vedere faptul că aprox 6% dintre pacienți prezintă metastaze pulmonare la prima prezentare.
Tomografia computerizată
Nu și-a dovedit potențialul de a distinge modificări arhitecturale din interiorul prostatei chiar
dacă poate detecta modificări de mărime ale acesteia. Rezultate slabe s-au obținut și în cadrul
monitorizării progresiei bolii. Nu se recomandă CT ca examen de rutină în stadializarea
cancerelor de prostată nou diagnosticate. Examenul tomografic este util în diversele tehnici de
radioterapie externă.
Scintigrafia osoasă
Este o metodă foarte sensibilă de detecție a metastazelor de la nivelul scheletului, superioară
radiografiei standard sau a examenului clinic. Din păcate se însoțește de un număr crescut de
rezultate fals pozitive datorită numeroaselor leziuni inflamatorii sau sechelare asociate (fracturi,
artrite, infecții osoase, etc).
Chybowski și colab. au demonstrat că PSA este un factor direct proporțional cu prezența
metastazelor osoase. Astfel pentru pacienții cu PSA seric mai mic de 20ng/ml metastazele
osoase pot fi excluse în proporție de 99%. Folosirea RMN ca alternativă și-a găsit locul în cazul
leziunilor medulare greu vizualizabile prin scintigrafie sau radiografie standard.
Pe parcursul timpului odată cu dezvoltarea medicinii nucleare au apărut investigații noi precum
PET-CT cu diverși radiotrasori cum ar fi colina, 18F-NaF sau PSMA cu sensibilitate și specificitate
crescută în detecția metastazelor cancerului de prostată.
Cancerul de prostată este suspicionat pe baza elementelor clinice (tușeu rectal) și paraclinice
(PSA seric, examinări imagistice). Diagnosticul de certitudine se stabilește anatomopatologic și
este obligatoriu pentru stabilirea conduitei terapeutice. Pentru diagnosticul de certitudine se
utilizează puncția biopsie prostatică sau examinarea pieselor de rezecție endoscopică a
prostatei (TUR-P). Puncția citologică aspirativă cu ac fin nu stabilește scorul Gleason și nu se
recomandă în prezent conform ghidurilor pentru diagnosticul de certitudine.
Metoda standard de diagnostic histopatologic, larg utilizată, este puncția biopsie prostatică
transrectală ecoghidată. Se utilizează protocoale cu puncții multiple, cu risc scăzut de
complicații.
Procedura se efectuează sub antibioterapie profilactică cu sau fără anestezie locală. Se poate
folosi anestezia de contact și anestezia periprostatică. Puncția bioptică în leziune poate fi
folosită la pacienți cu leziune palpabilă și nivel PSA > 10ng/ml. În cazul pacienților candidați
pentru tratament curativ, cu leziune inaparentă si PSA < 10ng/ml se practică biopsii sistematice.
În protocolul clasic descris inițial de Hodge se puncționează prostata în apex, median și la bază
pe linia medio-sagitală la nivelul fiecărui lob (sextant biopsy). Metodele noi utilizează 12 biopsii,
6 la nivelul fiecărui lob, ce vizează zona periuretrală și periferia corespunzător apexului, zonei
mediane și bazei cu o îmbunătățire a ratei de detecție a cancerului de prostată. Biopsierea
zonei tranziționale nu este indicată la prima puncție.
În cazul în care prima biopsie este negativă, la pacienții cu suspiciune persistentă (leziune la
tușeu rectal persistentă, PSA persistent crescut) sau depistare histopatologică de HGPIN
multifocal sau ASAP se indică rebiopsiere după protocol standard, biopsiere de saturație (20 de
fragmente sau mai multe) sau biopsiere fusion mpRMN.
Indicațiile de biopsiere suplimentară (a treia puncție) nu sunt standardizate. Calea
transperineală pentru puncție poate fi utilizată cu risc scăzut de complicații infecțioase, însă cu
ghidare mai dificilă TRUS.
Complicațiile puncției biopsie prostatică sunt rare și sunt reprezentate de hematurie
macroscopică tranzitorie, hematospermie, sângerare transrectală, infecții urinare, retenție
acută de urină. Complicații grave cum este urosepsis-ul sunt foarte rare.
Evoluția naturală a bolii
În ciuda frecvenței cu care este diagnosticat, cancerul de prostată este prezent la bărbații
vârstnici mult mai frecvent decât este identificat clinic. Cancerul histologic ar putea fi
prezent la mai mult de 80% dintre bărbații de peste 80 de ani (Stamey și colab.), numit și
cancer prostatic latent, ce se va manifesta doar la unii pacienți. Prognosticul global trebuie
să ia în seamă și comorbiditățile. Acest fapt a făcut să fie luată în considerare varianta de
watchful waiting în managementul terapeutic al acestei patologii.
Istoria naturală a cancerului de prostată a fost definită de Whitmore ca fiind evoluția
manifestărilor clinice și patologice de la apariția tumorii până la decesul gazdei netratate.
Astfel descoperirea incidentală a cancerului de prostată în timpul intervențiilor chirurgicale
pentru adenom de prostată nu impune obligatoriu instituirea unui tratament activ pentru
cancer. Totuși se sugerează că istoria naturală a cancerului de prostată netratat chiar și la
pacienții cu forme mai puțin agresive este de progresie a bolii și deces dacă pacientul
trăiește suficient (mai mult de 10 ani).
Pentru urmărirea progresiei bolii, factorul cel mai la îndemână s-a dovedit a fi PSA seric. Din
cauza prezenței componentei adenomatoase, variabilitatea PSA nu permite o măsurare a
activității cancerului la pacienții aflați sub watchful waiting. PSA rămâne un important mod
de supraveghere a pacienților din grupul de supraveghere activă sau a celor tratați radical
(prostatectomie radicală/radioterapie).
Pacienții la care se pretează watchful waiting sunt cei cu speranță de viață mică (sub 10 ani),
indiferent de stadiul clinic al bolii, cu scor Gleason sub 7, indiferent de valoarea PSA-ului
seric. Nu se vor d efectua determinări periodice ale PSA-ului seric sau rebiopsieri.
Alți markeri în studiu pentru corelația lor cu progresia bolii sunt p53 și expresia genei BCL-2.
Angiogeneza tumorală s-a dovedit semnificativ corelată cu stadiul clinic, agresivitatea și
supraviețuirea specifică și totală a pacienților cu cancer de prostată.
O altă variantă de management terapeutic cu intenția de a preveni supratratarea cancerului
de prostată este supravegherea activă. Rolul acesteia este de a diferenția formele de cancer
clinic nesemnificativ de cele cu risc crescut si de a amâna tratamentul cu intenție curativă și
al aplica doar dacă este necesar. Pacienții ce se încadrează în acest grup sunt pacienți din
grupul de risc scăzut, cu speranță mare de viață, cu stadii incipiente (T1-T2) și scor Gleason
sub 7 cu PSA seric sub 15ng/ml. Protocolul de supraveghere activă presupune determinări
periodice al PSA-ului seric, examene clinice periodice cu tușeu rectal și rebiopsieri periodice.
Dacă pacientul prezintă semne de progresie a bolii se va institui tratament cu intenție
curativă.
Prostatectomia radicală
Indicații
T1a la pacienți cu speranță de viață >15 ani sau grad înalt de anaplazie
T1b – T2
T3 cu extensie extracapsulară unilaterală, scor Gleason <8 și PSA <20ng/ml
În toate stadiile, indicația pentru tratament radical implică de principiu absența afectării
ganglionare. Boala limfoganglionară N+ implică progresie sistemică a bolii. Cu toate acestea,
prostatectomia radicală asociată cu tratament hormonal adjuvant atinge o rată de supraviețuire
de 80% la 10 ani. În cazuri selecționate se poate opta pentru program de urmărire și inițierea
tratamentului hormonal în momentul creșterii PSA.
Nu există consens în indicația efectuării LND și extensia acesteia. Mulți autori folosesc
nomograme bazate pe markeri tumorali și biopsie în indicația limfodisecției, conform cărora
efectuează limfodisecție standard (teritoriu iliac extern + fosă obturatorie) doar la pacienți cu
PSA seric > 10ng/ml și scor Gleason > 7. Limfodisecția extensivă asociază îndepărtarea
ganglionilor din teritoriul iliac extern și intern, fosei obturatorie și presacrat cu creșterea
numărului de ganglioni de la 8-10 (LND standard) la 20 (LND extensivă). Ponderea ganglionilor
depistați exclusiv în afara ariei standard este de 19-35%. Limfodisecția extensivă pare să
îmbunătățească intervalul până la apariția progresiei tumorale însă crește riscul complicațiilor
postoperatorii (limfocel, limfedem, TVP și TEP).
În prezent se mai foloses nomogramele ce includ nivelul PSA seric, stadiul clinic și scorul
Gleason în stabilirea probabilă a stadiului patologic al bolii (tabelele Partin).
Căi de abord chirurgical
Complicații
Cele mai frecvente complicații intraoperatorii sunt hemoragia importantă, leziuni de nerv
obturator, ureter sau rect. Pierderea de sânge intraoperator este în medie 1-3 unități.
Mortalitatea perioperatorie este 0-1,5%.
Complicațiile postoperatorii precoce sunt TVP, TEP, fistula urinară, drenajul limfatic prelungit,
limfocelul pelvin, supurația de plagă și infecția urinară.
Complicațiile tardive sunt incontinența și disfuncția erectilă.
Incontinența este de efort și apare la majoritatea pacienților după suprimarea sondei uretro-
vezicale. Treptat dispare, astfel că la 6 luni postoperator rămân doar 5-10% din pacienți cu
această complicație. Pot fi utile exercițiile perineale, biofeedback-ul, anticolinergicele, iar în
ultimă instanță sfincterul artificial.
Disfuncția erectilă trebuie anticipată dacă intraoperator sunt depășite fascia Denonvilliers și
grăsimea periprostatică. Tehnica de nerve-sparing propusă de Walsh a permis reducerea ratei
disfuncției erectile postoperator, însă se asociază cu o rată crescută de recurență locală. Ea
poate fi aplicată doar în cazuri selecționate, la pacienți cu tumoră mică, intracapsulară sau la
pacienți cu tumoră extinsă la capsulă doar pe una dintre părți când se poate păstra bandeleta
contralaterală.