Aerosol I
Aerosol I
Aerosol I
privind utilizarea
stearatului de magneziu
în pulberi (compuse)
inhalabile
Clasificarea aerosolilor
Tabelul nr. 1
Dimensiunile particulelor Nivelele unde se depun
30 µm Se rețin de trahee
30 µm – 20 µm În bronhii
20 µm – 10 µm În bronchiole
10 µm – 5 µm În canalele alveolare
5 µm – 1 µm În alveole
Stabilitatea aerosolilor
Stabilitatea aerosolilor este mult mai mică decât a altor sisteme disperse (emulsii,
suspensii). Aceasta se datorează în primul rând proprietăţilor mediului de dispersie gazos, de
cele mai multe ori aerul, care are o vâscozitate mult mai mică decât a apei. Astfel,
vâscozitatea aerului este de circa 1,8 x 10 -4 poise, în timp ce aceea a apei este de aproximativ
de 10-2 poise. De asemenea, diferenţa de densitate dintre faza dispersată şi mediul dispersant
în cazul aerosolilor atinge valori mari.
Datorită vâscozităţii mici a mediului de dispersie gazos, particulele dispersate se
găsesc antrenate într-o mişcare browniană intensă care are ca rezultat ciocniri frecvente şi o
agregare rapidă în particule mai mari care sunt mai puternic solicitate de forţa gravitaţională.
În acest proces este vorba de coagularea pericinetică. Particulele în sedimentarea lor
pot întâlni alte particule pe care le antrenează în sedimentare prin procesul de coagulare
ortocinetică. Cele două tipuri de coagulare se petrec în aerosoli ca şi în alte sisteme disperse
studiate, dar într-un interval de timp mai scurt. Raza particulelor, potrivit relaţiei lui Stokes,
exercită o influenţă foarte mare asupra stabilităţii aerosolilor, încât numai aerosolii cu un grad
mare de dispersie (106 – 105 cm-1) sunt relativ mai stabili.
Un alt factor care contribuie la o mai mică stabilitate a aerosolilor comparativ cu a
emulsiilor şi suspensiilor, este încărcarea electrică redusă sau chiar lipsa acesteia de pe
suprafaţa particulelor dispersate.
Sursa unei încărcări electrice a particulelor atunci când ea există, se datorează modului
de obţinere a aerosolului sub influenţa unui efect termic brusc sau a unei acţiuni ionizante ca
urmare a coliziunii particulelor cu ionii atmosferici.
De asemenea din recipientele de sticlă, particulele prin fricţiune de pereţi se încarcă
negativ şi această ionizare negativă asigură o stabilitate relativă a aerosolului.
Pentru aprecierea vitezei de sedimentare a aerosolilor, se utilizează formula lui Stokes
– Cunningham:
2r2(ρ1 – ρ 2)g λ
V= . (1 + A )
9η r
Unde semnificaţia factorilor este cea cunoscută de la formula lui Stokes, iar
λ = parcursul mediu liber al moleculelor de gaz (în condiţii normale = circa 0,1 μm);
A = factor fără dimensiuni = 0,85
Sub acţiunea în special a forţei gravitaţionale, a mişcării browniene şi a fenomenelor
de adsorbţie, numărul şi diametrul particulelor aerosolilor variază în timp; aerosolii tind să se
stabilizeze când diametrul particulelor este cuprins între 0,1 – 1 μm, dimensiuni la care viteza
de sedimentare a particulelor este sensibil echivalentă amplitudinii mişcării browniene.
Cu privire la alte proprietăţi ale aerosolilor ca sisteme disperse eterogene, menţionăm
că datorită vâscozităţii reduse a mediului de dispersie, fenomenul de difuziune este mult mai
uşor perceptibil la aerosoli decât la alte sisteme disperse.
Datorită diferenţei mari dintre densităţile celor două faze, aerosolii prezintă proprietăţi
optice bine conturate, ei difuzează intens lumina. Cu ajutorul fenomenului Tyndall se pot
observa particulele aerosolilor.
Prepararea aerosolilor
Instabilitatea unui medicament se produce mai ales sub influenţa factorilor de mediu.
Modificările în timp se pot datora şi unor incompatibilităţi între componentele preparatelor,
interacţiuni lente, ce se manifestă în timpul păstrării.
Ele intervin în special prin impurităţile active cedate de materialele de condiţionare
(ioni metalici, alcali solubili, catalizatori, plastifianţi ş.a.). O formulare judicioasă sau un mod
de condiţionare adecvat pot evita sau limita astfel de interacţiuni nedorite.
Factorii externi au o influenţă mult mai mare asupra modificărilor ce pot surveni în
timpul stocării medicamentelor.
Cei mai importanţi factori externi sunt:
- aerul (factor de natură materială);
- temperatura (factor energetic);
- lumina (factor energetic).
Aerul acţionează prin compoziţia sa: oxigen şi alte gaze (în special CO 2), umiditate
particule solide (praf, microorganisme).
Pentru a se evita acţiunea destructivă a aerului FR recomandă păstrarea majorităţii
preparatelor farmaceutice şi substanţelor active în recipiente „bine închise” (care să protejeze
conţinutul de mediul extern prin evitarea contaminării cu produse solide sau lichide, în
condiţii corespunzătoare de conservare, manipulare şi transport) sau în recipiente „închise
etanş” (care să asigure pe de o parte izolarea conţinutului de mediul extern cu acţiune nocivă
şi pe de altă parte evitarea unor modificări ale preparatului ca: evaporarea solventului,
pierderea apei de cristalizare, sau a unor componente volatile, absorbţia de apă, fixarea de
oxigen sau de dioxid de carbon – în condiţii corespunzătoare, de conservare, manipulare şi
transport).
Pentru produse care au tendinţa de a fixa umiditatea, se indică păstrarea „ferit de
umiditate” – respectiv în recipiente bine închise şi în prezenţa unei substanţe deshidratante,
având grijă ca aceasta să nu vină în contact direct cu produsul respectiv.
Temperatura este un factor extern energetic care influenţează mult stabilitatea
chimică şi fizică a medicamentelor.
Temperaturile ridicate măresc viteza reacţiilor chimice de descompunere şi pot
produce modificări de natură fizică sau chimică.
FR X specifică pentru substanţele şi preparatele farmaceutice influenţate de căldură,
condiţiile de păstrare în funcţie de sensibilitatea lor la temperaturi ridicate. De obicei se indică
temperatura sau intervalele de temperatură de conservare sau se folosesc expresiile:
„conservare la rece” sau „la loc răcoros”.
Lumina este de asemenea un factor extern energetic, activând unele reacţii de
descompunere. Pentru a se evita acţiunea luminii, FR X prevede expresia „ferit de lumină”
ceea ce înseamnă că se vor folosi recipiente din sticlă de culoare brun-închis sau din alte
materiale care nu permit trecerea luminii. Dacă se folosesc recipiente dintr-un material
permeabil la lumină, acestea trebuie izolate cu un material adecvat, de culoare închisă (hârtie
neagră) sau trebuie păstrate în dulapuri închise (la întuneric).
Materialele de condiţionare primară, considerate componente ale medicamentului,
influenţa lor intrând în categoria interacţiunilor, care însă se manifestă în timp, pot cauza
astfel modificări în preparatul farmaceutic. De aceea FR X menţionează că recipientele şi
dopurile nu trebuie să interacţioneze fizic sau chimic cu produsele conţinute.
Cea mai sigură metodă de apreciere a stabilităţii unui preparat farmaceutic în timpul
conservării este urmărirea comportării acestuia prin păstrare în condiţii normale o perioadă
egală cu termenul de valabilitate prevăzut. Dar această metodă nu este aplicabilă decât pentru
preparate farmaceutice care au o viaţă scurtă şi nu corespunde în cazul majorităţii preparatelor
farmaceutice, al căror termen de valabilitate este de ordinul anilor.
Pentru scurtarea timpului necesar studierii stabilităţii unui preparat farmaceutic au fost
instituite teste de stabilitate accelerată (sau de îmbătrânire accelerată sau artificială). Conform
acestor teste, medicamentele sunt supuse unor condiţii externe neprielnice respectiv unor
condiţii accentuate de stres folosind fie temperaturi ridicate, fie expunere la lumină, la
atmosferă cu umiditate crescută, la variaţii de pH, la acţiunea agenţilor oxidanţi sau la
centrifugare. Aceste condiţii grăbesc schimbările ce se pot produce în timpul stocării în
condiţii normale.
În cazul studiilor de îmbătrânire accelerată trebuie să existe siguranţa că extrapolarea
datelor la condiţii normale nu dă erori. De aceea se recomandă să se facă în paralel studii
asupra unor probe păstrate în condiţii normale, studii care să valideze rezultatele obţinute prin
testele accelerate.
Cele mai multe teste de îmbătrânire accelerată folosesc ca agent de stres temperatura
ridicată. De obicei creşterea temperaturii produce mărirea vitezei de reacţie, de aceea
preparatul studiat este păstrat la temperaturi mai mari decât cea normală. La anumite intervale
de timp se iau probe din produsul respectiv şi se determină gradul de descompunere prin
dozarea conţinutului în substanţă activă nemodificată, utilizând metode analitice sensibile.
Se folosesc temperaturi ridicate de peste 500C, de obicei cel puţin 3 valori diferind
între ele cu 100C (ex. 500C, 600C şi 700C sau 600C, 700C şi 800C). Limita superioară aleasă
depinde de proprietăţile fizice ale materialului de cercetat şi de sensibilitatea substanţei active
la modificările induse de căldură.
Cu cât temperatura este mai ridicată, cu atât durata studiului este mai mică (câteva ore
sau zile pentru temperatură de peste 500 şi de ordinul lunilor pentru temperaturi de 250 - 500C.
Prevederea duratei de valabilitate a unui medicament se bazează pe aplicarea ecuaţiei
lui Arrhenius, ecuaţie care indică efectul temperaturii asupra constantei de viteză K a unei
reacţii chimice:
Eα
10g K = 10 g A -
2,303.R.T