Opinie tehnică

privind utilizarea
stearatului de magneziu
în pulberi (compuse)
inhalabile

Prof.univ.dr. DUMITRU LUPULEASA

 I. Aerosoli (Aerosola) Aerodispersii

Aerosolii medicamentoși sunt preparate farmaceutice destinate aplicării la nivelul

căilor respiratorii, pe piele sau pe diferite mucoase, sub formă de picături sau particule fine,
dispersate în aer sau alt gaz, cu ajutorul unor dispozitive speciale.
Potrivit clasificării sistemelor disperse eterogene, aerosolii, respectiv aerodispersiile
sunt sisteme disperse de tip fluid/gaz sau solid/gaz. În primul caz, ele sunt aeroemulsii iar în
al doilea caz sunt aerosuspensii. Gradul de dispersie al majorității aerosolilor este mai mic
decât al sistemelor coloidale și anume D=10 3-105xcm-1. Aerosolii medicamentoși au o
dimensiune a particulelor dispersate de la 0,01 µm la câteva zeci de µm.
Aerosolii ca formă farmaceutică prezintă următoarele avantaje:
- Aerosolii destinați aplicării la nivelul arborelui respirator asigură o administrare
comodă, mai acceptabilă de pacienți comparativ cu administrarea medicamentelor
pe alte căi, de exemplu calea parenterală;
- Substanțele active nu sunt supuse acțiunii sucurilor digestive, se evită bariera
hepatică;
- Absorbția principiilor active la nivelul aparatului respirator sub formă de aerosoli
este egală cu aceea obținută pe cale parenterală; aceasta se datorește suprafeței
mari a plămânilor, de aproximativ 100 m 2 care vine în contact cu medicamentul,
iar grosimea foarte redusă a pereților alveolelor pulmonare, de circa 0,007 mm,
permite o penetrație ușoară a substanțelor medicamentoase cu care acestea vin în
contact;
- Administrarea medicamentelor pe cale transpulmonară sub formă de aerosoli,
necesită utilizarea unor doze reduse comparativ cu alte căi de administrare;
- Prin asigurarea unui anumit grad de dispersie al substanțelor active se poate dirija
acțiunea acestora, la diferite niveluri ale căilor respiratorii;
- Prin utilizarea unor dispozitive corespunzătoare, se poate asigura o dozare exactă a
medicamentelor administrate;
- Aerosolii permit administrarea directă a substanțelor active pe piele sau pe
mucoase sau în orificii naturale ale organismului, ca mucoasa nazală, vaginală,
rectală, cavitatea auriculară; această categorie de aerosoli se numesc spray-uri.
Deosebit de utili sunt în prezent aerosoli utilizați ca agenți de pansament (spray
bandages) conținând substanțe formatoare de pelicule și substanțe antiseptice sau
 antibiotice, care după aplicare formează filme protectoare și pentru izolarea
leziunilor pielii; de asemenea sunt aerosoli folosiți în stomatologie și pentru
serilizarea câmpului operator;
- În toate cazurile administrarea medicamentelor prin aerosolizare se face fără
contact manual și fără risc de contaminare, este practică și rapidă.

Există însă și următoarele dezavantaje:

- Dozajul – în majoritatea cazurilor – este mai puțin precis ca în cazul soluțiilor
parenterale;
- Pentru administrare se cere aparatură specială;
- În urma administrării lor s-au observat reacții alergice (mai ales în cazul
antibioticelor ca penicilinele naturale și semisintetice) și au apărut micoze greu
vindecabile în cavitatea bucală.

Clasificarea aerosolilor

În funcție de dimensiunea particulelor fazei dispersate, aerosolii se clasifică în

aerosoli cu un diamentru al particulelor dispersate de 0,5-5 µm numiți și aerosoli adevărați și
destinați administrării transpulmonare a medicamentelor și aerosoli la care diametrul
particulelor dispersate este mai mare de 5 µm, iar mediul de dispersie este format nu numai
din aer, ci și din diferite gaze și sunt destinați unui tratament dermic sau al mucoaselor;
aceștia sunt denumiți și pseudoaerosoli.

Absorbția medicamentelor administrate sub formă de aerosoli

Aerosolii se introduc în organims prin aerul inspirat și se absorb la nivelul plămânilor,

pătrunzând în circulația sanguină, având aceeași valoare farmacologică ca și injecțiile
intravenoase, intracardiale.
În absorbția aerosolilor cea mai importantă funcție o îndeplinesc alveolele pulmonare.
În organism există în jur de 400 milioane alveole, ceea ce corespunde la o suprafață de 100
m2. Pe lângă această suprafață mare, membrana alveolelor este foarte subțire (0,007 mm) și
foarte bogat vascularizată.
Capilarele reprezintă o suprafață de 30 – 40 ori mai mare decât suprafața corporală,
ceea ce asigură o capacitate de absorbție foarte mare. Din punct de vedere al absorbției este de
mare importanță și viteza de sedimentare a particulelor, care este proporțională cu mărimea
particulelor (de exemplu o particulă de 10 µm sedimentează cu o viteză de 0,3 cm/sec; cea de
20 de µm de 4 ori mai repede).
Acțiunea aerosolului depinde deci și de cantitatea în care va ajunge în plămâni, fapt
determinat de mărimea particulelor. În tabelul nr. 1 se arată nivelele la care sedimentează
particulele, în funcție de mărimea lor.

Nivelurile până la care ajung aerosolii, în funcție de mărimea lor

Tabelul nr. 1
Dimensiunile particulelor Nivelele unde se depun

30 µm Se rețin de trahee

30 µm – 20 µm În bronhii

20 µm – 10 µm În bronchiole

10 µm – 5 µm În canalele alveolare

5 µm – 1 µm În alveole

1 µm Se elimină prin expirație

Precum se observă, numai particulele având mărimea de 5-1 µm ajung în alveole.

Particulele mai fine decât 1 µm sunt expirate, neabsorbite. Pentru scopuri externe mărimea
optimă a particulelor dispersate este de 2 – 10 µm (acțiune penetrantă) și până la 50 µm
(acțiune de suprafață), pentru uz topic sau pe mucoase. Viteza de absorbție depinde și de
măsura în care difuzează medicamentul, de pH-ul soluției și de presiunea osmotică.

Stabilitatea aerosolilor

Stabilitatea aerosolilor este mult mai mică decât a altor sisteme disperse (emulsii,
suspensii). Aceasta se datorează în primul rând proprietăţilor mediului de dispersie gazos, de
cele mai multe ori aerul, care are o vâscozitate mult mai mică decât a apei. Astfel,
vâscozitatea aerului este de circa 1,8 x 10 -4 poise, în timp ce aceea a apei este de aproximativ
de 10-2 poise. De asemenea, diferenţa de densitate dintre faza dispersată şi mediul dispersant
în cazul aerosolilor atinge valori mari.
Datorită vâscozităţii mici a mediului de dispersie gazos, particulele dispersate se
găsesc antrenate într-o mişcare browniană intensă care are ca rezultat ciocniri frecvente şi o
agregare rapidă în particule mai mari care sunt mai puternic solicitate de forţa gravitaţională.
În acest proces este vorba de coagularea pericinetică. Particulele în sedimentarea lor
pot întâlni alte particule pe care le antrenează în sedimentare prin procesul de coagulare
ortocinetică. Cele două tipuri de coagulare se petrec în aerosoli ca şi în alte sisteme disperse
studiate, dar într-un interval de timp mai scurt. Raza particulelor, potrivit relaţiei lui Stokes,
exercită o influenţă foarte mare asupra stabilităţii aerosolilor, încât numai aerosolii cu un grad
mare de dispersie (106 – 105 cm-1) sunt relativ mai stabili.
Un alt factor care contribuie la o mai mică stabilitate a aerosolilor comparativ cu a
emulsiilor şi suspensiilor, este încărcarea electrică redusă sau chiar lipsa acesteia de pe
suprafaţa particulelor dispersate.
Sursa unei încărcări electrice a particulelor atunci când ea există, se datorează modului
de obţinere a aerosolului sub influenţa unui efect termic brusc sau a unei acţiuni ionizante ca
urmare a coliziunii particulelor cu ionii atmosferici.
De asemenea din recipientele de sticlă, particulele prin fricţiune de pereţi se încarcă
negativ şi această ionizare negativă asigură o stabilitate relativă a aerosolului.
Pentru aprecierea vitezei de sedimentare a aerosolilor, se utilizează formula lui Stokes
– Cunningham:

2r2(ρ1 – ρ 2)g λ
V= . (1 + A )
9η r

Unde semnificaţia factorilor este cea cunoscută de la formula lui Stokes, iar
λ = parcursul mediu liber al moleculelor de gaz (în condiţii normale = circa 0,1 μm);
A = factor fără dimensiuni = 0,85
Sub acţiunea în special a forţei gravitaţionale, a mişcării browniene şi a fenomenelor
de adsorbţie, numărul şi diametrul particulelor aerosolilor variază în timp; aerosolii tind să se
stabilizeze când diametrul particulelor este cuprins între 0,1 – 1 μm, dimensiuni la care viteza
de sedimentare a particulelor este sensibil echivalentă amplitudinii mişcării browniene.
 Cu privire la alte proprietăţi ale aerosolilor ca sisteme disperse eterogene, menţionăm
că datorită vâscozităţii reduse a mediului de dispersie, fenomenul de difuziune este mult mai
uşor perceptibil la aerosoli decât la alte sisteme disperse.
Datorită diferenţei mari dintre densităţile celor două faze, aerosolii prezintă proprietăţi
optice bine conturate, ei difuzează intens lumina. Cu ajutorul fenomenului Tyndall se pot
observa particulele aerosolilor.

Prepararea aerosolilor

Aerosolii se obţin extemporaneu în momentul utilizării de către bolnav sau personalul

medical. Aerosolii farmaceutici sunt cosntituiţi din substanţa activă şi substanţa sau mediul
vehiculizant.
Prepararea aerosolilor se realizează prin două metode, şi anume: prin metoda de
condensare şi metoda de dispersare.

Condiţii de calitate şi control

Calităţile esenţiale ale aerosolilor sunt omogenitatea şi stabilitatea particulelor

dispersate. Pentru aerosolii adevăraţi, respectiv cei aplicaţi prin inhalare, se impune o anumită
capacitate de pătrundere şi fixarea în căile respiratorii, care le condiţionează activitatea
terapeutică.
Omogenitatea şi stabilitatea aerosolilor sunt determinate de realizarea divizării
medicamentului de aerosolizat deci de dispozitivul generator; capacitatea de penetraţie şi
fixare în căile respiratorii depinde de asemenea de dispozitivul de aerosolizare, aerosolii
trebuind să fie adaptaţi funcţiei de ventilaţie pulmonară.
Controlul compatibilităţii fiziologice a fiecărei noi formulări sub formă de aerosol
se face prin determinarea concentraţiei maxime exprimată în ppm (ml/m 3) produs aerosolizat
care timp de 8 ore nu provoacă nicio acţiune dăunătoare, iritantă asupra mucoaselor şi a pielii.
Controlul stabilităţii principiilor active
În timpul conservării substanţelor active în asociere cu diferite substanţe ajutătoare,
solvenţi, agenţi de propulsare, pot suferi modificări. Din acest motiv se face un control al
acestora după 6 luni de păstrare a flacoanelor la temperatura camerei sau după 3 luni de
păstrare la temperatura de 500. Stocarea se face parţial în ambalajele originale, parţial în
flacoane de stică pentru ca produsele să poată fi observate în privinţa unor eventuale
modificări ca tulbureli, sedimentări sau separări de faze, etc.
Condiţii microbiologice
Conform G.M.P. pentru preparatele care se aerosolizează se pretinde o puritate
microbiologică ridicată. Cele care se utilizează în chirurgie, oftalmologie, în tratarea rănilor şi
arsurilor trebuie să fie sterile.
Realizarea sterilităţii se poate face pe două căi: componentele individuale ca substanţe
active, recipiente, valve să fie sterilizate fiecare separat şi apoi în condiţii riguroase de asepsie
să se facă umplerea recipientelor, sau a doua cale când se face umpleerea flacoanelor de
asemenea în condiţii aseptice iar apoi preparatul în final se sterilizează, de exemplu cu raze
gama.

II. STALBILITATEA MEDICAMENTELOR. PERIOADA DE

VALABILITATE

Un medicament este considerat practic stabil, dacă păstrat în condiţii corespunzătoare

îşi menţine neschimbate caracteristicile înscrise în monografia respectivă pe o perioadă de
timp stabilă denumită perioadă de valabilitate (FR X).
Perioada de valabilitate a unui medicament este perioada de timp care se scurge de la
preparare până la data limită la care acest medicament mai corespunde încă exigenţelor sau
specificaţiilor stabilite oficial.
Conservarea unui medicament înseamnă păstrarea calităţii specificate a
medicamentului respectiv până la expirarea termenului (perioadei) de valabilitate determinat
(ă) de producător.
Calitatea medicamentului este determinată de conţinutul şi de puritatea substanţei
active, de proprietăţile fizice, chimice, microbiologice şi de cele care pot fi observate pe cale
senzorială.
O alterare importantă a calităţii medicamentelor în timpul păstrării o reprezintă
scăderea treptată a conţinutului în substanţă activă datorită unor reacţii de descompunere.
Preparatele oficinale trebuie să aibă pe toată perioada de valabilitate conţinutul în substanţe
active în limita valorilor prevăzute pentru medicamentul respectiv. Pentru preparatele care nu
sunt înscrise în farmacopei, stabilitatea este corespunzătoare cât timp scăderea conţinutului în
substanţă activă nu depăşeşte 10 % din cantitatea declarată (sau altfel spus, cât timp preparatul
mai conţine cel puţin 90 % din cantitatea declarată).
 FR X prevede obligativitatea înscrierii pe eticheta recipientului atât a datei de
fabricaţie, cât şi a datei de expirare, în cazul produselor realizate în industrie, în special pentru
produsele ce conţin componente a căror stabilitate este limitată. Dacă nu se prevede data de
expirare, perioada de valabilitate a unui produs realizat în industrie este de 5 ani.
Pentru preparatele oficinale cu stabilitate scăzută FR X menţionează la conservare, în
cadrul monografiilor respective: „se prepară la nevoie” sau „se prepară în cantităţi mici”; la
unele preparate specifică chiar durata de păstrare (ex. sol. de radioiodură de sodiu).

Factorii care influenţează stabilitatea medicamentelor

Instabilitatea unui medicament se produce mai ales sub influenţa factorilor de mediu.
Modificările în timp se pot datora şi unor incompatibilităţi între componentele preparatelor,
interacţiuni lente, ce se manifestă în timpul păstrării.
Ele intervin în special prin impurităţile active cedate de materialele de condiţionare
(ioni metalici, alcali solubili, catalizatori, plastifianţi ş.a.). O formulare judicioasă sau un mod
de condiţionare adecvat pot evita sau limita astfel de interacţiuni nedorite.
Factorii externi au o influenţă mult mai mare asupra modificărilor ce pot surveni în
timpul stocării medicamentelor.
Cei mai importanţi factori externi sunt:
- aerul (factor de natură materială);
- temperatura (factor energetic);
- lumina (factor energetic).
Aerul acţionează prin compoziţia sa: oxigen şi alte gaze (în special CO 2), umiditate
particule solide (praf, microorganisme).
Pentru a se evita acţiunea destructivă a aerului FR recomandă păstrarea majorităţii
preparatelor farmaceutice şi substanţelor active în recipiente „bine închise” (care să protejeze
conţinutul de mediul extern prin evitarea contaminării cu produse solide sau lichide, în
condiţii corespunzătoare de conservare, manipulare şi transport) sau în recipiente „închise
etanş” (care să asigure pe de o parte izolarea conţinutului de mediul extern cu acţiune nocivă
şi pe de altă parte evitarea unor modificări ale preparatului ca: evaporarea solventului,
pierderea apei de cristalizare, sau a unor componente volatile, absorbţia de apă, fixarea de
oxigen sau de dioxid de carbon – în condiţii corespunzătoare, de conservare, manipulare şi
transport).
 Pentru produse care au tendinţa de a fixa umiditatea, se indică păstrarea „ferit de
umiditate” – respectiv în recipiente bine închise şi în prezenţa unei substanţe deshidratante,
având grijă ca aceasta să nu vină în contact direct cu produsul respectiv.
Temperatura este un factor extern energetic care influenţează mult stabilitatea
chimică şi fizică a medicamentelor.
Temperaturile ridicate măresc viteza reacţiilor chimice de descompunere şi pot
produce modificări de natură fizică sau chimică.
FR X specifică pentru substanţele şi preparatele farmaceutice influenţate de căldură,
condiţiile de păstrare în funcţie de sensibilitatea lor la temperaturi ridicate. De obicei se indică
temperatura sau intervalele de temperatură de conservare sau se folosesc expresiile:
„conservare la rece” sau „la loc răcoros”.
Lumina este de asemenea un factor extern energetic, activând unele reacţii de
descompunere. Pentru a se evita acţiunea luminii, FR X prevede expresia „ferit de lumină”
ceea ce înseamnă că se vor folosi recipiente din sticlă de culoare brun-închis sau din alte
materiale care nu permit trecerea luminii. Dacă se folosesc recipiente dintr-un material
permeabil la lumină, acestea trebuie izolate cu un material adecvat, de culoare închisă (hârtie
neagră) sau trebuie păstrate în dulapuri închise (la întuneric).
Materialele de condiţionare primară, considerate componente ale medicamentului,
influenţa lor intrând în categoria interacţiunilor, care însă se manifestă în timp, pot cauza
astfel modificări în preparatul farmaceutic. De aceea FR X menţionează că recipientele şi
dopurile nu trebuie să interacţioneze fizic sau chimic cu produsele conţinute.

Controlul şi prevederea conservării

Cea mai sigură metodă de apreciere a stabilităţii unui preparat farmaceutic în timpul
conservării este urmărirea comportării acestuia prin păstrare în condiţii normale o perioadă
egală cu termenul de valabilitate prevăzut. Dar această metodă nu este aplicabilă decât pentru
preparate farmaceutice care au o viaţă scurtă şi nu corespunde în cazul majorităţii preparatelor
farmaceutice, al căror termen de valabilitate este de ordinul anilor.
Pentru scurtarea timpului necesar studierii stabilităţii unui preparat farmaceutic au fost
instituite teste de stabilitate accelerată (sau de îmbătrânire accelerată sau artificială). Conform
acestor teste, medicamentele sunt supuse unor condiţii externe neprielnice respectiv unor
condiţii accentuate de stres folosind fie temperaturi ridicate, fie expunere la lumină, la
atmosferă cu umiditate crescută, la variaţii de pH, la acţiunea agenţilor oxidanţi sau la
centrifugare. Aceste condiţii grăbesc schimbările ce se pot produce în timpul stocării în
condiţii normale.
În cazul studiilor de îmbătrânire accelerată trebuie să existe siguranţa că extrapolarea
datelor la condiţii normale nu dă erori. De aceea se recomandă să se facă în paralel studii
asupra unor probe păstrate în condiţii normale, studii care să valideze rezultatele obţinute prin
testele accelerate.
Cele mai multe teste de îmbătrânire accelerată folosesc ca agent de stres temperatura
ridicată. De obicei creşterea temperaturii produce mărirea vitezei de reacţie, de aceea
preparatul studiat este păstrat la temperaturi mai mari decât cea normală. La anumite intervale
de timp se iau probe din produsul respectiv şi se determină gradul de descompunere prin
dozarea conţinutului în substanţă activă nemodificată, utilizând metode analitice sensibile.
Se folosesc temperaturi ridicate de peste 500C, de obicei cel puţin 3 valori diferind
între ele cu 100C (ex. 500C, 600C şi 700C sau 600C, 700C şi 800C). Limita superioară aleasă
depinde de proprietăţile fizice ale materialului de cercetat şi de sensibilitatea substanţei active
la modificările induse de căldură.
Cu cât temperatura este mai ridicată, cu atât durata studiului este mai mică (câteva ore
sau zile pentru temperatură de peste 500 şi de ordinul lunilor pentru temperaturi de 250 - 500C.
Prevederea duratei de valabilitate a unui medicament se bazează pe aplicarea ecuaţiei
lui Arrhenius, ecuaţie care indică efectul temperaturii asupra constantei de viteză K a unei
reacţii chimice:
Eα
10g K = 10 g A -
2,303.R.T

Din reprezentarea grafică a variaţiei logaritmului constantei de viteză K în funcţie de

inversul temperaturii termodinamice (1/γ), pe baza rezultatelor obţinute în testele accelerate la
temperaturi înalte, se poate afla prin extrapolare valoarea constantei de viteză la alte
temperaturi, cum ar fi şi temperatura normală.
Substituirea acestei valori a lui K în ecuaţia vitezei de reacţie al cărui ordin trebuie
cunoscut în prealabil, se poate calcula cantitatea de substanţă activă descompusă după un
anumit timp şi se poate aprecia termenul de valabilitate (sau durata de conservare), adică
perioada de timp în care concentraţia de substanţă activă din preparatul farmaceutic scade la
90% din valoarea declarată.
În cadrul acestor studii se ia totdeauna în considerare şi modul de condiţionare a
medicamentului (ambalajul şi sistemul de închidere).
 Studiile de îmbătrânire accelerată reprezintă o latură esenţială a cercetărilor în etapa de
preformulare şi în cea de formulare a medicamentelor.
Testele de îmbătrânire accelerată au anumite limite. În primul rând există posibilitatea
ca în condiţii de stres să se producă reacţii care în condiţii normale de păstrare să nu aibă loc.
În plus, descompunerile din produsele farmaceutice sunt adesea complexe şi implică reacţii
simultane, consecutive, sau reacţii în lanţ, deoarece însăşi forma farmaceutică este un sistem
complex. De asemenea ordinul unei reacţii chimice se poate schimba după un anumit timp.
Condiţiile definite drept „condiţii normale de stocare” sunt uneori incerte, fiind foarte
important climatul ţării în care produsul va fi folosit, pentru a se stabili limitele condiţiilor
normale de păstrare. De obicei, condiţiile normale de conservare se referă la temperatură, la
umiditatea relativă, la iluminare, la limitele posibilelor mirosuri şi altor contaminanţi.
În cazul în care un nou medicament este introdus în terapeutică, atunci pe întreaga
durată de valabilitate se vor preleva probe din producţia în curs. Aceste probe sunt stocate în
condiţii controlate de climă şi supuse unui studiu pe cale statistică, pentru stabilirea
termenului de expirare al tuturor şarjelor efectuate.
Metodele statistice sunt recomandate şi pentru testele de îmbătrânire accelerată
efectuate în cadrul formulării, ele facilitând selecţionarea numărului de probe luate în lucru, a
timpului de testare şi a altor factori implicaţi în determinări.

Supradozarea substanţelor medicamentoase cu stabilitate limitată

Pentru realizarea de preparate farmaceutice cu substanţe labile (vitamine, antibiotice),

dar care prezintă un domeniu terapeutic mare, se recomandă supradozarea conţinutului lor, în
vederea asigurării cantităţii de substanţă medicamentoasă necesară producerii efectului
terapeutic optim pe toată durata de utilizare.
Supradozarea reprezintă deci majorarea cantităţii de substanţă activă din formularea
preparatului, în medie cu 10 – 30% faţă de cea declarată. Supradozarea acestor substanţe se
face diferenţiat în funcţie de forma farmaceutică şi de calea de administrare.
Supradozarea se recomandă numai în cazul preparatelor farmaceutice care conţin
substanţe instabile prin natura lor şi greu de stabilizat.
Substanţa medicamentoasă care se supradozează nu trebuie să aibă o posologie
cuprinsă în limite foarte înguste, ceea ce ar face preparatul periculos, mai ales în prima parte a
duratei de valabilitate, când supradozarea nu a dispărut.
 Procentul cu care se face supradozarea se determină în urma a numeroase studii clinice
preliminare, efectuate la anumite intervale de timp pentru a se dovedi eficacitatea
medicamentului. Cuantumul supradozării se stabileşte prin teste de îmbătrânire rapide (la
temperaturi de 250 – 500C timp de câteva luni) sau foarte rapide (la temperaturi între 40 0 şi
800C timp de zile sau ore).
Preparatele supradozate trebuie să fie lipsite de toxicitate. Pentru antibiotice,
supradozarea poate varia între 15% (la preparatele solide), 20 – 25% (la supozitoare, aerosoli,
unguente, creme) şi 30% (în cazul preparatelor farmaceutice lichide).

III. UTILIZAREA STEARATULUI DE MAGNEZIU CA EXCIPIENT

FARMACEUTIC

Stearatul de magneziu este un excipient farmaceutic foarte bine cuoscut și care se

utilizează în practica farmaceutică pentru obținerea unor forme farmaceutice sub formă de
sisteme farmaceutice disperse heterogene dintre care amintim:
- pulberi compuse de uz extern
- pulberi aerodisperse inhalabile
- pulberi comprimabile etc.
El este descris în literatura de specialitate, atât în documente compendiale
(Farmacopeea Europeană, Farmacopeea S.U.A., Farmacopeea Română Ed. a X (FR X),
Remington’s Pharmaceutical Sciences, Martindale: The Extra Pharmacopeia etc.), precum și
în mii de articole științifice de specialitate.
Stearatul de magneziu se prezintă ca o pulbere microcrististalină ușoară, onctuoasă,
albă, fără miros sau cu miros slab caracteristic. (FR X, pag. 604).
Utilizarea stearatului de magneziu se face datorită unor proprietăți caracteristice unei
sări, a unui acid gras superior și anume datorită slabei sale solubilități în apă ceea ce-i conferă
puternice proprietăți hidrofobe.
În legătură cu acest parametru, tot în FR X se spune că stearatul de magneziu este
„solubil în benzen, practic insolubil în alcool, apă”.
Utilizarea stearatului de magneziu în forme farmaceutice de uz intern trebuie să se facă
ținând cond de siguranța în administrare astfel încât acesta să mențină inocuitatea formulei în
care se găsește.
Sărurile de magneziu și oxidul de magneziu la administrare internă au o acțiune
laxativă cunoscută (sulfatul de magneziu, oxidul de magneziu în amestec egal cu glucoza).
 Mai mult decât atât în cazul stearatului de magneziu sunt raportate cazuri de intoxicații
uneori letale prin administrarea acestuia pe cale inhalatorie, de aceea, preocupările legate de
concentrația utilizării stearatului de magneziu în diverse formulări constituie o preocupare
constantă a celor care lucrează în cercetarea, dezvoltarea formelor farmaceutice.
De aceea majoritatea lucrărilor de specialitate fac referire la acest aspect important.
Stearatul de magneziu este un agent hidrofobic foarte mult folosit având un rol
lubrifiant util în realizarea unor forme farmaceutice.
Astfel, în lucrarea „Propedeutică” Ed. 2012 Ed. U.M.F. Gr.T.Popa Iași, pag. 199 se
arată:
„Lubrifianții au rol tehnologic, în procesul de comprimare; astfel asigură umplerea
uniformă a matriței, previn lipirea materialului de piesele mașinii de comprimat, micșorează
frecarea și implicit uzura pieselor, echipamentului. Ca lubrifianți se utilizează în general
substanțe hidrofobe: stearat de magneziu, talc, etc.
Există foarte multe studii legate de utilizarea stearatului de magneziu ca lubrifiant în
unele dintre ele se subliniază însă și o serie de inconveniente legate de influența negativă a
acestuia asupra unor parametri de calitate a comprimatelor cum ar fi dezagregarea.
Din aceste lurări reiese foarte clar că acest lucru se datorează proprietății hidrofobe a
stearatului de magneziu. Această proprietate devine însă utilă în timpul conservării, deoarece
mărește stabilitatea în sensul în care acționează ca un factor limitant împotriva umidității.
În ceea ce privește utilizarea stearatului de magneziu ca și lubrifiant, în literatura de
specialitate se arată că acesta poate fi utilizat într-o concentrație cuprinsă între 0,25 - 5 %. La
comentarii se arată că acesta este insolubil în apă, este un lubrifiant excelent, prelungește
dezagregarea și timpul de disoluție”.
În ceea privește utilizarea stearatului de magneziu în pulberi inhalabile, trebuie să
subliniem, încă o dată câteva particularități legate de utilizarea pulberilor aerodispuse,
inhalabile și anume:
a) particulele de medicament trebuie să fie prezentate în particule respirabile și
anume 5 µm sau mai puțin în diametru.
b) pot apărea complicații când doza de substanță activă este de ordinul
microgramelor.
c) Acest lucru presupune utilizarea în mod obligatoriu a unui agent purtător solubil
inert, în mod frecvent lactoza, la care se poate adăuga un al treilea component, cu
proprietăți hidrofobe.
 Utilizarea stearatului de magneziu în cantitate mică (0,25 %), îmbunătățește
dezagregarea substanței active (beclometazonă dipropionat) fără a se produce o segregare a
amestecului pulberulent în timpul umplerii, al transportului sau al utilizării.
Legat de siguranța în administrare, concentrația folosită este acceptabilă din punct de
vedere toxicologic.
Alte articiole științifice, publicate anterior apariției brevetului de invenție RO 122
660, au avut ca obiectiv investigarea componentelor terțiare asupra caracteristicilor de
depunere „in vitro” și a proprietăților electrostatice ale amestecurilor de pulberi pentru
inhalare.
Astfel în articolul „Interacțiunea particulelor multicomponentă în aerosoli cu pulberea
uscată” - având ca autori grupul de studiu al aerosolilor de la universitățile Commonwealth
Virginia, Richmond și cea din Bath, Regatul Unit - articol publicat în Pharmaceutical
Research în noiembrie 1997 (supliment), volumul 14, numărul 11, sunt alese ca și
componente terționare stearatul de magneziu (0,1 – 1 %) sau L – leucina 1 %. Acestea s-au
amestecat cu sulfat de albuterol, ca substanță activă în concentrație de 1,6 % și cu o substanță
cu rol de purtător și anume cu lactoză cu o mărime a particulelor cuprinsă între 90 – 125 µm.
Au fost efectuate determinări care au vizat evaluarea cantitativă a fracțiunii de
particule fine emise (FPF) atât din amestecurile binare și ternare. FPF reprezintă procentul de
medicament recuperat a cărei mărime a particulelor să fie ˂ 6,4 µm.
Deoarece între particulele unei pulberi compuse, apar sarcini electrice, determinările
proprietăților electrostatice sunt esențiale.
În acest sens aceste proprietăți au fost studiate cu ajutorul unui detector de încărcare
statică de tip cuvă Faraday. Sarcinile electrostatice dezvoltate în timpul desprinderii și
separării substanței active de pe suprafața purtătorului au fost evaluate utilizând tot o cuvă cu
flux de aer.
Rezultatele studiului arată că stearatul de magneziu crește FPF de sulfat de
albuterol ea fiind semnificativă la concentrații ≥ 0,75 %.
De asemenea s-a demonstrat că stearatul de magneziu s-a dovedit a fi un
destabilizator mai eficient decât L – leucina.
În urma studiului s-a dovedit că, componenta terțiară modifică proprietățile electrice
ale suprafeței purtătoare, așa cum a rezultat din determinările proprietăților electrostatice.
Astfel s-a constatat o reducere a forței electrostatice de detașare și se consideră că atracția
electrostatică relativă între medicament, componenta terțiară și materialul purtător dictează
aderența substanței active (medicamentoase) la „purtătorul acoperit cu componentă
terțiară, stearatul de magneziu în cazul nostru.
Rezumând, aș spune că prin aceste cercetări sunt puse în evidență trei lucruri relevante
despre utilizarea stearatului de magneziu în amestecuri de pulberi uscate inhalabile și anume:
a) Momentul realizării studiului, anterior publicării, deci înainte de 1.noiembrie.1997.
b) Se stabilește concentrația acestuia în limite deja citate în literatură ≥ 0,75 %.
c) Se stabilește rolul coponentei terțiare, stearatul de magneziu în modificarea
proprietăților electrice ale suprafeței purtătoare.
Concentrația de stearat de magneziu poate fi și în jurul valorii de 1 % într-o serie de
pulberi compuse inhalabile.
Astfel în ediția a treia a Repertoriului Farmaceutic Italian, ediția 1989 figurează
medicamentul CLENIL ulbere compusă cu următoarea compoziție:
Adulți Pediatrie (copii)
Fiecare doză conține:
Principii active
DIPROPIONAT DE BECLOMETAZONĂ 0,200 MG 0,100 mg
SALBUTAMOL 0,400 MG 0,200 mg
Excipienți
Stearat de magneziu 0,265 mg 0,269 mg
Lactoză 26,634 mg 26,931 mg
Analizând formula se constată o concentrație de stearat de magneziu în jur de 1 % mai
precis 0,963 % în formula pentru adulți și 1,01 % în formula pediatrică. Această ușoară
diferență în favoarea formulării pediatrice este legată de posibilitatea măririi randamentului de
eliberare a substanțeei active, ținând seama că prin formulare la o doză totată de amestec
pulverulent aproape identică, formula pediatrică are 50 % substanțe active comparativ cu cea
pentru adulți.
În brevetul european EP 1283036 B1, se arată că, în cazul utilizării stearatului de
magneziu în inhalatoare de pulbere multidoză uscată acesta are o mărime medie cuprinsă
între 5 – 20 µm, că stearatul de magneziu și substanța activă sunt fixate prin aderență pe
particulele substanței purtătoare, concentrația sulfatului de magneziu este între 0,1 și 2 %.
Conform revendicărilor din brevetul european EP 0239798 B1, se face un pas înainte,
în sensul că pulberile compuse care conțin substanțe active un purtător și o substanță terțiară
cu rol de lubrifiant cum e stearatul de magneziu sunt prelucrate obținându-se
microgranule sub forma unui conglomerat.
 Acest conglomerat de lactoză și stearat de magneziu rezolvă o problemă importantă
legată de sigurana în administrare în sensul în care stearatul de magneziu nu poate
pătrunde în căile respiratorii inferioare, nu se absoarbe și deci nu va ridica probleme de
toxicitate.
De asemenea raportul dintre substanța/substanțele active și excipient este foarte
flexibil putând rezolva multe situații întâlnite în practica farmaceutică industriallă în speță în
cazul pulberilor inhalatorii uscate.
Un aspect important legat de utilizarea stearatului de magneziu în pulberi compuse
este felul în care acesta se comportă față de apă și maniera în care este interpretat acest
comportament.
Stearatul de magneziu, așa cum am mai arătat este practic insolubil în apă fiind o
substanță cu un puternic caracter hidrofob. Această proprietate se manifestă față de apă
indiferent dacă aceasta este prezentă în formă lichidă, sau sub formă de vapori ca umiditate
atmosferică.
Se încearcă o abordare disjunctă dar hidrofobicitatea nu-și modifică mecanismul de
acțiune nici în funcție de cantitatea de apă nici în funcție de existența ei în stare lichidă sau de
vapori.
Lucrarea științifică în care se arată influența stearatului de magneziu asupra
dezagregării comprimatelor are relevanță deoarece ea arată felul în care stearatul de magneziu
își exercită mecanismul de rezistență față de apă, chiar dacă acesta se cuantifică în mod
indirect, prin aprecierea unor parametri de calitate cum ar fi dezagregarea comprimatelor.
Pentru un om de specialitate, acest lucru este evident.
În legătură cu o serie de formulări legate de brevetul RO 122 660 aș vrea să fac o serie
de precizări acolo unde sunt folosite o serie de expresii sau termeni care nu sunt folosiți corect
sau nu sunt interpretați corect.
1) Formularea în prima revendicare, modificată, a termenului „în formă de material
pulverulent”, nu schimbă cu nimic formularea inițială, deoarece stearatul de
magneziu, așa cum reiese din descrierea sa, „este o pulbere microcristalină
ușoară, onctuoasă albă” (FR X) pag.604 iar așa cum reiese din lucrările deja
citate, utilizarea stearatului ca atare (în formă de pulberi uscate inhalabile, apare
anterior cererii de brevet.
2) În brevetul RO 122 660 inventatorii spun că pot reduce efectul umidității asupra
unei formule de pulbere uscată prin adăugarea la componente existente a unui al
treilea component și anume stearatul de magneziu.
 Dar acest aspect era deja cunoscut de către oamenii de specialitate și se bazează pe
faptul că stearatul de magneziu este o pulbere care nu se lasă udată de apă este hidrofugă
(hidrofobă) proprietate pe care o conferă și pulberilor uscate din care face parte.
Neconsultând atent literatura din domeniu sau și mai simplu neavând un dialog cu
oameni de specialitate, autorii brevetului își constituiesc ideea de inovație pe o „suprindere”,
care pentru majoritatea specialiștilor este un lucru clasic.
Citez: „ssuprinderea” autorilor: „S-a demnostrat în mod surprinzător că stearatul
de magneziu, prin prezența lui reduce indlufența pătrunderii umidității în FPD și FPF
în timpul depozitării pulberilor inhalabile”.
Subliniez încă odată că acest mod „surpinzător” era cunoscut în stadiul tehnicii de
multă vreme.
3) În exemplele ce însoțesc textul brevetului nu avem date în cazul primului tabel
pentru FPF după 3 – 4 zile de menținere la 40 0C / 75 u.r. – tocmai la formula
caree conține stearat de magneziu și atunci se pune întrebarea firească ce
relevanță are acest exemplu? Răspunsul e simplu: nicio relevanță.
Aceeași constatare și pentru exemplul al doilea.
4) Invocându-se documentul Kassem se mai face o afirmație absolut incredibilă
pentru un specialist care confirmă încă o dată necunoașterea în totalitate a unor
aspecte elementare de chimie.
Afirmația justificativă e următoarea: „Faptul că această peliculă hidrofobă conferă
în plus protecție împotiva umidității nu este menționată în Kassem”.
Primul aspect care trebuie reținut când vorbim despre o peliculă hidrofobă este tocmai
protecția împotriva apei, inclusiv umiditatea. Ar fi fost redundant și ar fi stârnit cel puțin
zâmbete din partea celor care ar fi citit articolul dacă se arăta că pelicula hidrofobă conferă
protecție împotriva umidității.
La numai o pagină este citată decizia Comisiei de Apel și anume: „protecția
împotriva umidității este asociată cu efectul hidrofob”.
5) Se încearcă de asemenea acreditarea ideii că o sare cum este stearatul de
magneziu ar trebui să aibă aceeași proprietate, hidrofobicitatea în cazul nostru,
cu a acidului de la care provine și anume acidul stearic.
Această idee ar conduce la următoarea comparație: sarea de bucătărie (NaCl) care este
sarea acidului clorhidric ar trebui să aibă proprietăți asemănătoare. Ceea ce este evident fals.
 Mai mult decât atât nu se ține cont de proprietățile electrice ale particulelor care sunt
diferite la sare față de aici (stearat de magneziu, acid stearic) și care trebuie corelate cu efectul
hidrofob.
Invocându-se documentul Van Kamp se arată că „nu dezvăluie că stearatul de
magneziu este utilizat sub formă de pulbere și nu dezvăluie că stearatul de magneziu are
proprietăți hidrofobe atunci când este utilizat în pulberi uscate pentru inhalare”.
Subliniez încă o dată că în orice formulare farmaceutică dacă asupra unei substanțe ca
atare nu se intervine în nici un fel, ea se regăsește în formulare ca atare, precizându-se
cantitatea luată în lucru și eventual mărimea particuleor atunci când e cazul.
În situația pe care o analizăm sintagma stearat de magneziu sub formă de pulbere este
identică cu „stearat de magenziu” deoarece așa cum am mai arătat el se găsește în mod natural
sub formă de pulbere.
A doua afirmație nonconformă din citat, se referă la faptul că se induce ideea că
stearatul de magneziu ar avea proprietăți hidrofobe numai atunci când este utilizat în pulberi
uscate pentru inhalat. Ori, stearatul de magneziu își manifestă această proprietate în orice
amestec de pulberi compuse sau cu atât mai mult atunci când vine singur în contact cu apa sau
cu umiditatea atmosferică.
Aceeași afirmație total incorectă și inadmisibilă din punct de vedere științific și practic
se face și față de datele furnizate de Kassem.
6) Se afirmă de asemenea că în Van Kamp, se indică, că stearatul de magneziu
acționează ca un material hidrofob în tablete și că acest lucru nu anticipiează că
acesta ar avea un efect similar asupra unor pulberi uscate.
Și aceste afirmații arată lipsa de cunoștințe minime de specialitate deoarece pentru
orice persoană de specialitate este foarte clar că, înainte de a obține un comprimat se
realizează un amestec de pulberi compuse care se granulează, se pudrează cu lubrifianți, cum
ar fi stearatul de magneziu de exemplu și în final amestecul pulverulent se comprimă.
Din contră comportamentul tabletelor care au fost obținute utilizând stearat de
magneziu pun în evidență proprietățile acestuia față de apă, implicit umiditatea atmosferică.
Ea este cu atât mai relevantă cu cât justifică utilizarea stearatului de magneziu
sub forma unui conglomeraat când asigură siguranță în administrare în sensul în care
nu mai există pericolul de a inhala particule de stearat de mageziu și în mod implicit
îmbunătățește stabilitatea împotriva umidității, deoarece conglomeratele obținute sunt
comparabile ca și comportament cu cel al comprimatelor care au stearat de mangeziu în
compoziție fiindcă procesul logic de obținere parcurge unele etape comune.
 În CONCLUZIE: Ținând cont de cele arătate mai sus, consider că revendicările
cerute prin Brevetul RO 122660 nu se susțin deoarece există studii și articole publicate
anterior cererii de obbținere a brevetului care fac ca solicitările respective să nu constituie
temei pentru activitate inventivă.
Faptul că o constatare legată de comportamentul unor pulberi inhalabile uscate care
conțin stearat de magneziu față de umiditatea atmosferică li se pare solicitanților
„surprinzător” nu face altceva decât să arate o anumită superficialitate în abordarea unui
domeniu altfel destul de snalilzat de specialiștii în domeniu.

Profesor univ.Dr. DUMITRU LUPULEASA

Disciplina de Tehnologie Farmaceutică și Biofarmacie
U.M.F. „Carol Davila” București
Facultatea de Farmacie
 BIBLIOGRAFIE
(Suplimentar față de documentele puse la dispoziție)

1. Iuliana Popovici, D. Lupuleasa – Tehnologie Farmaceutică, vol. 2, ed. Polirom,

Iași, 2011, pag. 501 – 645.
2. Jones Sworbrick – Enciclopedia of Pharmaceutical of Technology, ed. a III-a, pag.
1428 – 1430; 2453; 3438; 3659 – 3661.
3. X X X – Farmacopeea Română ed. X (FR X) – Ed. Medicală, 199, pag. 604 – 605.
4. Borgstrom L., Asking L., Thorsson L. – Idealhealers or realhalers? A comparison
of Diskus and Turbuhaler. J. Clin. Pract, december 2005, 59, 12, 1488 – 1495.
5. Thorsson L., Edsbacker S., Kallen A., Lofdahl C-G – Phamacokinetics and
systemic activity of fluticasone via Diskus® and pMDI, and of Budesonide via
Turbuhaler®, Br. J. Clin. Pharmacol, 52, 529 – 538.
6. Borgstrom L., Asking L., Lipniunas P., - An In Vivo and In Vitro comparison of
two powder inhalers following storage at hot/humid conditions, Journal of Aerosol
Medicine, 18, 3, 2005, 304 – 310.
7. Pritchard J.N. – The influence of Lung Deposition on Clinical Response, Journal
of Aerosol Medicine, 14, 1, 2001, S-19 – S-26.
8. Ileana Cojocaru, Grațiela Popa – Propedeutică, Ed. U.M.F. Gr.T. Popa, Iași, 2012.