T-ćelija
T ćelije ili T limfociti su tip limfocita (podtipa belih krvnih zrnaca) koji imaju centralnu ulogu u ćelijskom imunitetu. Od drugih limfocita, kao što su B ćelije i prirodnih ćelija ubica, razlikuju se po prisustvu receptora T ćelija na površini ćelije. One se nazivaju T ćelijama, jer sazrevaju u timusnim timocitima[1][2] (neke takođe sazrevaju u krajnicima.[3]). Od nekoliko podskupova T ćelija, svaki ima različite funkcije. Većina ljudskih T ćelija koje preuređuju svoje alfa i beta lance na ćelijskom receptoru, nazivaju se alfa i beta T ćelije (αβ T ćelije) i deo su u adaptivnog imuniteta. Specijalizirane gama delta ćelije, (mali broj T ćelija u ljudskom telu, mnogo češće kod preživara), imaju nevarirajuće receptore T limfocita, s ograničenom raznolikosti, koji se mogu efektivno predstavljati putem antigena drugim T ćelijama,[4] i smatraju se delom urođenog imunskog sistema.
T pomoćne ćelije (THćelije) pomažu ostalim belim krvnim ćelijama u imunskim procesima, uključujući sazrevanje B ćelija u plazmocite i memorijske B ćelije, te aktivaciji citotoksičnih T ćelija i makrofaga. Ove ćelije su takođe poznate kao CD4+ T ćelije, zbog ispoljavanja CD4 glikoproteina na površini. Helper T ćelije postaju aktivne kada se prezentiraju peptidnim antigenima molekula MHC II klase, koje se ispoljavaju na površini antigen-prezentirajućih ćelija (APC).[1] Jednom aktivirane, brzo se dele i luče male proteine zvane citokini, koji regulišu ili pomažu aktivni imunski odgovor. Ove ćelije se mogu diferencirati u jedan od nekoliko podtipova, uključujući TH1, TH2, TH3, TH17, TH9, ili TFH, koje luče različite citokine imunskog odgovora. Signalizacija iz APC usmerava T ćelije u posebne podstipove.
Citotoksične T ćelije (TC ćelije ili CTL) uništavaju ćelije koje su inficirane virusima i tumorske ćelije, a takođe učestvuju i u reakcijama na transplantaciji organa. Ove ćelije su takođe poznate i kao CD8+ T ćelije, jer na površini ispoljavaju CD8 glikoprotein. Ove ćelije prepoznaju svoje ciljeve putem vezanja za antigen koji je asociran sa molekulama MHC klase I, koje se ispoljavaju na površini nukleiranih ćelija. Tokom sekrecije IL-10, adenozina i ostalih molekula koje se luče putem regulacijskih T ćelija, CD8+ ćelije mogu preći u neaktivno stanje koje prevenira autoimunske bolesti.[1]
Memorijske T ćelije su podskup antigen – specifičnih T ćelijs koje traju dugoročno nakon savladavanja infekcije.[1] One se brzo proširuju na veliki broj efektorskih T ćelija na ponovno ispoljavanje svog srodnog antigena, omogućavajući da se imunski "memoriše" aktivnost protiv prošlih infekcija.[5] Memorijske T ćelije obuhvataju tri podtipa:
- centralne memoriske T ćelije(TCM ćelije),
- efektorske memoriske T ćelije (TEM ćelije) i TEMRA ćelije,[6] te
- rezidentne memoriske T ćelije (TRM).[7]
Supresorske T ćelije su ključne za održavanje imunske tolerancije. Njihova glavna uloga je da ugase imunost koja je posredovana T ćelijama, krajem imunske reakcije i da suzbiju autoreaktivne T ćelije koje su izbegle proces negativne selekcije u timusu.[1] Supresorske T ćelije, uz pomoćne ćelije, mogu se zajednički nazvati regulatorskim T ćelijama.
Opisane su dve glavne klase CD4+ Tregćelija — FOXP3+ Treg i FOXP3− Treg ćelije.
Regulatorne T ćelije mogu nastati u bilo tokom normalnog razvoja u timusu, kada su poznate kao timusne Treg ćelije, ili mogu biti periferno indukovane i nazivaju se periferno izvedene Treg ćelije. Ova dva podskupa su ranije bila nazivana "prirodni" i "adaptivni" ili "indukovani".[8] Za oba podskupa je neophodno izražavanje transkripcionog faktora FOXP3, koji se može upotrebiti za identifikaciju ćelija. Mutacije FOXP3 gena mogu da spreče razviće regulatornih T ćelija, uzrokujući fatalne autoimunske bolesti IPEX.
Nekoliko drugih vrsta T ćelija imaju supresivnu aktivnost, ali ne izražavaju FOXP3. Ova grupa obuhvata Tr1 i Th3 ćelije, za koje se smatra da nastaju tokom imunskog odgovora i aktom proizvodnje supresivnih molekula. Tr1 ćelije su povezane sa IL-10, Th3 ćelije su povezani sa TGF-beta. Nedavno su na ovu listu dodate i Treg17 ćelije.[9]
Prirodne T ćelijske ubice (NKT ćelije - ne treba mešati sa prirodnim ćelijama ubicama urođenog imunskog sistema) premoštavaju adaptivni i urođeni imunski sistem. Za razliku od konvencijskih T ćelija, koje prepoznaju peptidne antigene prezentirane molekulama glavnog kompleksa histokompatibilnosti (MHC), NKT ćelije prepoznaju glikolipidne antigene predstavljene molekulama pod nazivom CD1d. Kada se aktiviraju, ove ćelije mogu obavljati funkcije koje se pripisuju i Th i TC ćelijama (tj. proizvodnju citokina i oslobađanje citolitičkih/ćelijskih smrtonosnih molekula). Takođe imaju sposobnost da prepoznaju i uklone neke tumorske ćelije i ćelije zaražene herpes virusima.
Sluzokožno povezani invarijantni T limfociti (MAIT) su posebna vrsta T ćelija, čije postojanje je objavljeno 2009.[10][11][12][13]
Gama Delta T ćelije (γδ T-limfociti) predstavljaju mali podskup T ćelija koje na površini imaju poseban receptor T ćelije (TCR). Većina T ćelija ima receptor T ćelija koji se sastoji od dva glikoproteinska lanca, koji se zovu α- i β-TCR lanci. Međutim, kod γδ T-limfocitima, TCR se sastoji od po jednog γ-lanca i δ-lanca. Ova grupa T ćelija je manje uobičajena kod ljudi i miševa (oko 2% od ukupnog broja T limfocita). Nalaze se uglavnom u sluzokoži creva, unutar populacije limfocita poznate kao intraepitelni limfociti. Kod kunića, ovaca i kokoški, broj γδ T ćelija može biti visok i oko 60% od ukupnog broja T limfocita. Antigeni molekuli koji aktiviraju γδ T ćelije su još uvek uglavnom nepoznati.
Međutim, γδ T ćelije nisu MHC ograničene i smatra se da su u stanju da prepoznaju cele proteine umesto regulatornih peptida predstavljenih MHC molekulima na APC. Neke γδ T ćelije glodara prepoznaju MHC klasu IB molekula, dok ljudske Vγ9/Vδ2 T ćelije, koje čine najveći broj γδ T limfocita u perifernoj krvi, su jedinstvene po tome što specifično i brzo odgovaraju na niz nepeptidnih fosforilisinih izoprenoidnih prekursora, zajedničkog naziva fosfoantigeni, koji se proizvode u gotovo svim živim ćelijama. Najčešći fosfoantigeni životinjskih i ljudskih ćelija (uključujući i ćelije raka) su izopentenil pirofosfati (IPP) i njegov izomer dimetilalil pirofosfat (DSPP). Mnogi mikrobi proizvode veoma aktivno jedinjeje hidroksi-DMAPP (HMB-PP) i odgovarajuće mononukleotidne konjugate, pored IPP i DMAPP. Biljne ćelije proizvode oba tipa fosfoantigena. Ljudske Vγ9/Vδ2 T ćelije koje se aktiviraju lekovima, sadrže sintetske fosfoantigene i aminobisfosfonate, koji regulišu endogeni IPP/DMAPP.
2015. godine, tim istraživača predvođen Aleksanderom Marsonom[14] na Univerzitetu Kalifornije u San Francisku, uspešno je editovao genom ljudskih T ćelija primenom Cas9 ribonukleoproteinskog metoda isporuke.[15] Ovaj napredak ima potencijal za primenu u lečenju „immunoterapije raka i terapije na bazi ćelija za HIV, primarnog nedostatka imunosti i autoimunih bolesti“.[15]
Uzroci nedostataka T ćelija uključuju limfocitopeniju T ćelija i/ili nedostatke funkcije pojedinih T ćelija. Kompletna insuficijencija funkcije T limfocita može rezultirati zbog naslednih stanja, kao što su teška kombinovana imunodeficijencija (SCID), Omenov sindrom i hipoplazija hrskavice i kose. Uzroci parcijalnih nedostataka funkcije T limfocita uključuju sindrom stečene imunodeficijencije (AIDS), i nasledne promene, kao što su sindrom Di Džordža (DGS), sundrom hromozomske nestabilnosti (HBSD), i B-ćelijski i T-ćelijski kombinovani poremećaji, kao što su ataksija-teleangiektatika (AT) i Viskot-Aldričov sindrom (WAS).
Glavni zabrinjavajući patogeni T limfocita uključuju intracelularne patogene, kao što su Herpes simplex virus, Mycobacterium i Listeria.[16][17] Pri nedostatku T ćelija, takođe su uobičajene i gljivične infekcije.
Kancer T ćelija se naziva limfomom T-ćelija, i uzrok je jedne desetine slučajeva Nehodžkinsovog limfoma.[18]
Glavni oblici limfoma T ćelije su:
- Ekstranodalni NK/T-ćelijski limfom, nazalni tip
- Limfom kožnih T ćelija: Sezarijev sindrom i Mycosis fungoides
- Limfom anaplastičnih velikih ćelija
- Angioimunoblastni limfom T ćelija
- ↑ 1,0 1,1 1,2 1,3 1,4 Uvod u humanu imunogenetiku. Sarajevo: Institut za genetičko inženjerstvo i biotehnologiju (INGEB). 2005. ISBN 9958-9344-3-4.
- ↑ Alberts B, Johnson A, Lewis J, Raff M, Roberts k, Walter P (2002) Molecular Biology of the Cell. Garland Science: New York, NY pg 1367. "T cells and B cells derive their names from the organs in which they develop. T cells develop in the thymus, and B cells, in mammals, develop in the bone marrow in adults or the liver in fetuses."
- ↑ McClory, Susan; Hughes, Tiffany; Freud, Aharon G.; Briercheck, Edward L.; Martin, Chelsea; Trimboli, Anthony J.; Yu, Jianhua; Zhang, Xiaoli i dr.. (2012). „Evidence for a stepwise program of extrathymic T cell development within the human tonsil”. The Journal of Clinical Investigation 122 (4): 1403–1415. DOI:10.1172/JCI46125. ISSN 1558-8238. PMC 3314444. PMID 22378041.
- ↑ Vantourout, Pierre; Hayday, Adrian (2013). „Six-of-the-best: unique contributions of γδ T cells to immunology”. Nature Reviews. Immunology 13 (2): 88–100. DOI:10.1038/nri3384. ISSN 1474-1741. PMC 3951794. PMID 23348415.
- ↑ „Loss of CD45R and gain of UCHL1 reactivity is a feature of primed T cells”. J. Immunol. 140 (7): 2171–8. 1988. PMID 2965180.
- ↑ „Molecular signatures distinguish human central memory from effector memory CD8 T cell subsets.”. Journal of Immunology 175 (9): 5895–903. 2005. DOI:10.4049/jimmunol.175.9.5895. PMID 16237082.
- ↑ Shin, Haina; Iwasaki, Akiko (2013-09-01). „Tissue-resident memory T cells”. Immunological Reviews 255 (1): 165–181. DOI:10.1111/imr.12087. ISSN 1600-065X. PMC 3748618. PMID 23947354.
- ↑ „Regulatory T cells: recommendations to simplify the nomenclature”. Nat. Immunol. 14 (4): 307–8. 2013. DOI:10.1038/ni.2554. PMID 23507634.
- ↑ „Modulation of autoimmune diseases by interleukin (IL)-17 producing regulatory T helper (Th17) cells”. Indian J. Med. Res. 138 (5): 591–4. 2013. PMC 3928692. PMID 24434314.
- ↑ „Innate mucosal-associated invariant T (MAIT) cells are activated in inflammatory bowel diseases”. Clin. Exp. Immunol. 176: 266–74. 2014. DOI:10.1111/cei.12277. PMC 3992039. PMID 24450998.
- ↑ MR1 antigen presentation to mucosal-associated invariant T cells was highly conserved in evolution. 2009
- ↑ Innate T cells detect bacteria. Bacteria, mucosal-associated invariant T cells and MR1. 2010
- ↑ „MR1 presents microbial vitamin B metabolites to MAIT cells”. Nature 491: 717–23. 2012. DOI:10.1038/nature11605. PMID 23051753.
- ↑ http://www.independent.co.uk/news/science/crispr-breakthrough-announced-in-technique-of-editing-dna-to-fight-off-deadly-illnesses-10420050.html
- ↑ 15,0 15,1 Schumann, Kathrin; Lin, Steven; Boyer, Eric; Simeonov, Dimitre R.; Subramaniam, Meena; Gate, Rachel E.; Haliburton, Genevieve E.; Ye, Chun J. i dr.. (2015). „Generation of knock-in primary human T cells using Cas9 ribonucleoproteins”. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 112 (33): 10437–10442. DOI:10.1073/pnas.1512503112. ISSN 1091-6490. PMC 4547290. PMID 26216948.
- ↑ Medscape > T-cell Disorders. Author: Robert A Schwartz, MD, MPH; Chief Editor: Harumi Jyonouchi, MD. Updated: May 16, 2011
- ↑ Infection: Microbiology and Management. Wiley-Blackwell. 2006. str. 435. ISBN 1-4051-2665-5.
- ↑ „The Lymphomas” (PDF). The Leukemia & Lymphoma Society. 2006. str. 2. Arhivirano iz originala na datum 06. 07. 2008. Pristupljeno 2008-04-07.
- Immunobiology, 5th Edition
- niaid.nih.gov – The Immune System
- T-cell Group – Cardiff University Arhivirano 2018-12-11 na Wayback Machine-u
- (Successful!) Treatment of Metastatic Melanoma with Autologous CD4+ T Cells against NY-ESO-1 Arhivirano 2010-01-05 na Wayback Machine-u.
- Davies AJ (1993). „The tale of T cells”. Immunology Today 14 (3): 137–139. DOI:10.1016/0167-5699(93)90216-8. PMID 8466629.