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Stress Challenges and Immunity in Space: From

Mechanisms to Monitoring and Preventive Strategies
Alexander Choukèr

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Stress Challenges
and Immunity
in Space

From Mechanisms to
­Monitoring and Preventive
Strategies
Alexander Choukér
Editor
Second Edition

123
Stress Challenges and Immunity in Space
Alexander Choukér
Editor

Stress Challenges and

Immunity in Space
From Mechanisms to Monitoring and
Preventive Strategies

Second Edition
Editor
Alexander Choukér
Laboratory of Translational Research Stress and Immunity
Department of Anaesthesiology
Hospital of the University of Munich (LMU)
Munich
Germany

ISBN 978-3-030-16995-4    ISBN 978-3-030-16996-1 (eBook)

https://doi.org/10.1007/978-3-030-16996-1

© Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2012

© Springer Nature Switzerland AG 2020
Chapters 6, 20 and 28 are Open Access. These chapters are licensed under the terms of the Creative
Commons Attribution 4.0 International License (http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/). For further
details see license information in the chapters.
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in published maps and institutional affiliations.

This Springer imprint is published by the registered company Springer Nature Switzerland AG
The registered company address is: Gewerbestrasse 11, 6330 Cham, Switzerland
To my wife
Martina

To our children
Marie-Thérèse, Maxime Amédé, Émile Victor
and Alphonse Loïc

for support and understanding,

for making all possible
Acknowledgments 2nd Edition

The compilation of 40 chapters was only possible with the outstanding support,
unending patience and extreme flexibility of the authors to provide, to update and to
refine the content in the best possible and feasible way to the overall context. This
exchange has been a very rewarding task and all authors in this book deserve my
sincerest appreciation for their extremely valuable, professional and always kind
collaboration throughout the many iterations of the review process.
In science, just as in science related to space and space flight, the emerging topics
can only be addressed when a solid “chain of contributors” asks new exciting ques-
tions and helps raise funds to enable groundbreaking research or discoveries to gen-
erate new insights, knowledge and technologies. Only these interdependent
achievements from devoted researchers, students, technicians and administrators all
over the world will continue to produce new interventions to maintain or to restore
health in humans, in space and on Earth. It is especially important to me to acknow­
ledge all the participating volunteers in space and space analogue environments, and
the patients who devoted time and undertook risks by giving their consent to enable
research protocols and the progress of science. Without their support, such develop-
ments would not be possible neither could a second edition ever be realized.
The continuous support and highly valuable input from all members of the
European Space Agency (ESA) Topical Team “Stress and Immunity”, their con-
structive criticism and advice have again been major sources of inspiration for the
realization of this new edition. I am very grateful to the ESA for the long-term ongo-
ing support of the Topical Team, which was pivotal in developing this topic further,
as reflected in this volume. Special thanks go to Dr. Dominique Moser who was
very supportive in the finalization and proof read period.
This project would not have been possible without the institutional support from
the Department of Anesthesiology at the Hospital of the Ludwig-Maximilians-­
Universität and the financial support from the German National Space Program
(DLR) as well as all other space and non-space agencies and bodies which have
funded the researchers and authors in this book.
Sincerely,
Alexander Choukér

vii
Acknowledgments 1st Edition

The support of many colleagues, partners and international collaborators is much

acknowledged, as without their support this book project would have not been com-
pleted. All contributing authors to this book deserve my highest appreciation for
their work and for the extremely positive and kind collaboration during the prepara-
tive and review periods. The continuous input from all members of the ESA Topical
Team “Stress and Immunity”, their constructive criticism and advice have been
major sources of inspiration and the cornerstone for the realization of this book.
Special thanks go to Prof. Dr. Sarah Baatout and to Prof. Dr. Manfred Thiel for
helping to generate the necessary momentum during the kick-off phase; and to Dr.
Ines Kaufmann, Dr. Alex P. Salam, Dr. Andrew Dobney and to Dr. Chris Choukér
who were extremely supportive in the finalization period. This project would also
not have been possible without the generous institutional support from the
Department of Anesthesiology at the Ludwig-Maximilians-Universität, and I want
to especially thank the director Prof. Dr. Bernhard Zwissler for providing full
encouragement and support at all times during this process.
My appreciation also goes to the scientists, doctors and operators working in
space, in space analogues and extreme environments, as well as in clinical studies,
and to the space agencies and funding institutions, who altogether have provided the
intellectual input, experimental performance and the financial means to realize the
achievements presented in this volume. This acknowledgment extends to all partici-
pating volunteers and patients, as well as to the staff and students working in all the
laboratories who provide critical and highly important contributions towards the
further evolution of the field of stress and immune research in space and on Earth.

ix
Preface

Thank you for your interest and for reading this second edition of the book “Stress
Challenges and Immunity in Space”. I would like to warmly welcome the new read-
ers and am deeply indebted to the loyal readers who read the first edition already. I
am very grateful for their interest, the positive feedback and criticisms that were
instrumental in shaping these research topics and in spreading the enthusiasm for
this inter- and cross-disciplinary field of research. Encouraged by reader comments
and by the expanding body of knowledge in the area of stress and immunity, together
with an emerging interest in space and human space exploration beyond the Earth
orbit, the publisher, the authors and I were compelled to embark together on another
“journey” with this second edition.
The complex nature of stress and stress responses and immunity, especially in
light of extreme living conditions such as in space, need to be addressed on the one
hand in a very detailed fashion, but on the other hand, in a more holistic perspective.
While all organ systems are obviously interconnected in the human body, these
interactions can be strongly affected by the space life conditions (the “space expo-
some”). I hope this second edition of “Stress Challenges and Immunity in Space” is
an attempt in approaching this multifaceted issue even more comprehensively. This
has not only resulted in significant updates of the existing chapters with new know­
ledge and new perspectives, but also from the creation of several new chapters,
partly stemming from more basic research, which connects the physiological sys-
tems and research areas in a meaningful way to reflect progresses in science. This
also resulted in a new summary chapter displaying all the interconnected areas and
key information and directions at a glance.
This book will hopefully continue to serve as a handy resource and as an inspira-
tion for a more integrative approach in the field of stress and immunity, highlighting
the bidirectional scientific, technological and health benefits of research in space
and on Earth.
The authors and I look forward to your comments to this new edition.

Munich, Germany Alexander Choukér

2019

xi
Contents

Part I Introduction

1 The Human Space Exploration Endeavour: A Personal View

from Inside��������������������������������������������������������������������������������������������������   3
David Parker
2 Space Travel: A Personal View from Above��������������������������������������������   7
Thomas Reiter
3 Entering a New Era of Holistic Research in Establishing
Groundwork for Future Human Space Exploration:
Perspectives from the ESA-Topical Team “Stress and Immunity” ������   9
Alexander Choukér, Sarah Baatout, Patrizia Campolongo,
Jean-Pol Frippiat, Jay Gopalakrishnan, Ines Kaufmann,
Nicola Montano, Siegfried Praun, Dominique de Quervain,
Benno Roozendaal, Gustav Schelling, Manfred Thiel,
Detlef Thieme, Antoine Viola, Judith-Irina Buchheim,
Alex Salam, and Anne Guo

Part II Stress and Immunity Research: A Link Between Space and Earth

4 What Is Stress?������������������������������������������������������������������������������������������ 19
Bruce S. McEwen and Ilia N. Karatsoreos
5 Environmental Stress: Mitochondria as Targets and Stressors
in Cellular Metabolism������������������������������������������������������������������������������ 43
Jürgen Bereiter-Hahn and Marina Jendrach
6 The Impact of Everyday Stressors on the Immune System
and Health�������������������������������������������������������������������������������������������������� 71
Annina Seiler, Christopher P. Fagundes, and Lisa M. Christian

xiii
xiv Contents

Part III Stress and Immune Allostasis in Space, from Brain

to Immune Responses

7 Neurobiological Mechanisms of Stress and Glucocorticoid

Effects on Learning and Memory: Implications for Stress
Disorders on Earth and in Space�������������������������������������������������������������� 95
Raquel V. Fornari, Amanda Aerni, Dominique J.-F. de Quervain,
and Benno Roozendaal
8 The Autonomic Nervous System �������������������������������������������������������������� 123
Eleonora Tobaldini, Giorgio Colombo, Alberto Porta,
and Nicola Montano
9 Circadian Rhythm and Stress ������������������������������������������������������������������ 145
Mathias Steinach and Hanns-Christian Gunga
10 Endocannabinoids, “New-Old” Mediators of Stress Homeostasis�������� 181
Daniela Hauer, Roland Toth, and Gustav Schelling
11 Immune System in Space: General Introduction
and Observations on Stress-Sensitive Regulations���������������������������������� 205
Brian Crucian and Alexander Choukér
12 Innate Immunity Under the Exposome of Space Flight ������������������������ 221
Judith-Irina Buchheim, Matthias Feuerecker,
and Alexander Choukér
13 NK Cell Assessments: A 40-Years-Old History
of Immune–Stress Interaction in Space with a Promising Future�������� 241
Marina Rykova, Eugenia Antropova, Boris Morukov,
and Sergey Ponomarev
14 Adaptive Immunity and Spaceflight�������������������������������������������������������� 259
Brian Crucian, George Makedonas, and Clarence Sams
15 B-Cell Immunology in Space�������������������������������������������������������������������� 277
Coralie Fonte and Jean-Pol Frippiat
16 Stress, Hypoxia, and Immune Responses������������������������������������������������ 287
Claudia Strewe, Manfred Thiel, Michail Sitkovsky,
Alexander Choukér, and Matthias Feuerecker
17 Cellular and Molecular Responses to Gravitational
Force-Triggered Stress in Cells of the Immune System�������������������������� 301
Oliver Ullrich and Cora S. Thiel
18 Microbial Stress: Spaceflight-Induced Alterations
in Microbial Virulence and Infectious Disease
Risks for the Crew�������������������������������������������������������������������������������������� 327
C. Mark Ott, Aurélie Crabbé, James W. Wilson, Jennifer Barrila,
Sarah L. Castro-Wallace, and Cheryl A. Nickerson
Contents xv

19 Stress, Spaceflight, and Latent Herpes Virus Reactivation�������������������� 357

Raymond P. Stowe, Duane L. Pierson, and Satish K. Mehta
20 Stress and Radiation Responsiveness������������������������������������������������������ 373
Marjan Moreels, Bjorn Baselet, Olivier Van Hoey, Filip Vanhavere,
and Sarah Baatout

Part IV Preventive and Diagnostic Tool and Strategies

21 Considerations for Development and Application

of Health Monitoring Tools in Space�������������������������������������������������������� 407
Ines Kaufmann, Teodor Veres, Judith-Irina Buchheim,
and Alexander Choukér
22 Psychological Monitoring�������������������������������������������������������������������������� 421
Bernd Johannes and Berna van Baarsen
23 Monitoring of Autonomic Activity by Cardiovascular
Variability: How to Measure?������������������������������������������������������������������ 433
André E. Aubert and Bart Verheyden
24 Breath Gas Analysis���������������������������������������������������������������������������������� 451
Michael Dolch, Siegfried Praun, Johannes Villiger,
Alexander Choukér, and Gustav Schelling
25 Monitoring the Microbial Burden in Manned Space Stations�������������� 463
Rob Van Houdt and Natalie Leys
26 Monitoring of Core Body Temperature in Humans������������������������������� 477
Andreas Werner and Hanns-Christian Gunga
27 Flow Cytometry Methods to Monitor Immune
Dysregulation Associated with Spaceflight���������������������������������������������� 499
Brian Crucian, George Makedonas, and Clarence Sams
28 Assessment of Radiosensitivity and Biomonitoring
of Exposure to Space Radiation���������������������������������������������������������������� 519
Roel Quintens, Sarah Baatout, and Marjan Moreels
29 Analytical Approaches to the Quantitative Evaluation
of Endocannabinoids and Glucocorticoids as Stress Markers:
Growing Evidence for Hair Testing���������������������������������������������������������� 535
Detlef Thieme, Patricia Anielski, Ann-Kathrin Helfers,
and Aniko Krumbholz

Part V Therapeutic Strategies

30 Preventive and Therapeutic Strategies to Counter Immune

System Dysfunctioning During Spaceflight �������������������������������������������� 555
Jean-Pol Frippiat, Sergey A. Ponomarev, Martina Heer,
Brian Crucian, and Alexander Choukér
xvi Contents

31 Psychological Countermeasures �������������������������������������������������������������� 563

Gro Mjeldheim Sandal and Gloria R. Leon
32 Physical Countermeasures to Stress�������������������������������������������������������� 577
Vera Abeln, Alexander Choukér, and Stefan Schneider
33 Nutritional Countermeasures for Spaceflight-Related Stress���������������� 593
Martina Heer, Natalie Baecker, Scott M. Smith, and Sara R. Zwart
34 Microbiome and Immunity: A Critical Link for Long-Duration
Space Exploration Missions���������������������������������������������������������������������� 617
Hernan Lorenzi
35 Pharmacological Countermeasures to Spaceflight-Induced
Alterations of the Immune System ���������������������������������������������������������� 637
Thi Tuong Le, Armelle Ropars, Alamelu Sundaresan, Brian Crucian,
Alexander Choukér, and Jean-Pol Frippiat

Part VI Perspectives for Manned Space Exploration—from

Visions to Realities

36 Platforms for Stress and Immune Research in Preparation

for Long-Duration Space Exploration Missions ������������������������������������ 661
Thu Jennifer Ngo-Anh and Andrea Rossiter
37 Mars500: The First Preparation of Long-­Duration Space
Exploration Missions—Results and Implications for a Holistic
Stress and Immune Research Approach�������������������������������������������������� 677
Thu Jennifer Ngo-Anh, Andrea Rossiter, Alexander Suvorov,
Galina Vassilieva, and Vadim Gushin
38 Exploration Class Missions on Earth: Lessons Learnt
from Life in Extreme Antarctic Isolation and Confinement������������������ 693
Alex P. Salam
39 Moon, Mars and Beyond �������������������������������������������������������������������������� 709
Marc Heppener

Part VII Synopsis

40 Summary and Outlook������������������������������������������������������������������������������ 737

Dominique Moser, Alexander Choukér, and for all authors…

Index�������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 753
 Part I
Introduction
The Human Space Exploration
Endeavour: A Personal View from Inside 1
David Parker

Humanity’s road into the solar system is now under construction, and the humans
that will ride along that road will be exposed to many physical and psychological
challenges. Uniquely among space activities, exploration is driven by the combina-
tion of curiosity and opportunity: the curiosity to venture into the unknown and the
opportunity to bring back to Earth discoveries and perspectives only possible by
exploring with humans and robots. To ensure our human explorers return safely is
both a moral responsibility and a scientific puzzle—a puzzle which researchers
around the world have been tackling with enthusiasm and increasing success.
The European Space Agency’s (ESA) exploration strategy—approved by
Ministers back in 2014—focuses on three destinations: Low Earth Orbit, the Moon
and Mars. Through the International Space Station (ISS), Low Earth Orbit has
proven its value as a place for humans to live and work. In particular, it has allowed
sustained physiology research of value back on Earth as well as in preparing for
more distant voyages.
The Moon has immense scientific and practical potential, much increased given
the discoveries made since the days of Apollo. Space agencies around the world
concur that it is the next target for sustained human exploration, being—in compari-
son with the ISS—a few days instead of a few hours away from the Earth’s
surface.
Finally, the Red Planet is a key target not least because it has much to reveal
about the potential for past or present life elsewhere in the universe. Establishing
how to sustain humans on a multi-year mission to Mars is the horizon goal of the
current research discussed in this book.
But while exploration without science is merely tourism, exploration is much
more than only science. As the ultimate proving ground for important technolo-
gies—energy, robotics, life support systems—it is also a vital source of innovation.

D. Parker (*)
Human and Robotic Exploration, Noordwijk, The Netherlands
e-mail: [email protected]

© Springer Nature Switzerland AG 2020 3

A. Choukér (ed.), Stress Challenges and Immunity in Space,
https://doi.org/10.1007/978-3-030-16996-1_1
4 D. Parker

And this innovation undoubtedly encompasses the practical value to humanity of

the knowledge and techniques needed to sustain our human explorers. Put another
way, the manifold challenges of space exploration drives the creativity of scientists
and engineers to seek understanding and find solutions to problems, which in turn
repay us through the increased knowledge of our society.
Everything we do in exploration is in international cooperation. In difficult times,
the simple fact that the ISS partnership endures is a hope for a brighter future.
Astronauts see no borders from space. A brighter future depends on exciting the
citizens of tomorrow with these values as well as the value of science, technology
and maths. The members of the European astronaut corps, and indeed astronauts
and cosmonauts from around the world, amply demonstrate these ideals.
All of these motivations are embedded within ESA’s European Exploration
Envelope Programme, approved at the Luzern Council of Ministers in 2016.
It is not about Moon versus Mars or humans versus robots, but rather it is one
unified, ambitious but realistic vision for extending humanity’s presence into the
solar system; and achieving this through strong global partnerships.
First and foremost, Europe continues to be a committed partner to the ISS. Further
important research will be conducted by a succession of European astronauts work-
ing aboard the European Columbus research laboratory: fundamental science,
applied science and feed-forward exploration science. We are also building on the
systems that provide power, propulsion, water and oxygen to NASA’s Orion space
exploration vehicle, destined to undertake the first human voyage into deep space
for 50 years.
Scouting ahead of the human explorers, our ExoMars orbiter is seeking under-
standing of the mysterious trace gases (including methane) first spotted by ESA’s
Mars Express and which could imply active geology or biology on the Red Planet.
Working with our international partners, we will also launch the ExoMars rover
mission, the first dedicated life search rover that will join a veritable armada of Mars
missions arriving in 2021. Beyond that, bringing pristine geological samples back
to Earth with a robotic could be a key scientific and technological step towards
human exploration of Mars.
Meanwhile, we also want our human explorers to learn to live and work in the
much more distant and hostile environment of cis-lunar space. Many experts think
that the next step for human exploration could be a Lunar Orbital Platform; a
Gateway orbiting the moon. Operational by the middle of the next decade and
located a thousand times further out in space than the ISS, this could be humanity’s
most distant research station, a stepping stone to more distant voyages and a base
camp for humans to return to the Moon.
The Moon. The eighth continent, untroubled by humans for more than 50 years,
but silently awaiting our return. Back when the Apollo astronauts visited the equato-
rial regions for just a few days at a time, we knew nothing about the possibility of
water in its deeply shadowed polar craters. The Moon is a museum of 4.5 billion
years of solar system history: but so far, we have only visited the entrance foyer and
the gift shop. We haven’t explored its potential for planetary science, astronomy or
human research; let alone its inclusion into our future space economy.
1 The Human Space Exploration Endeavour: A Personal View from Inside 5

Given all this, it is not surprising that the Gateway and the wider exploration of
the Moon is generating increasing interest in the science community and beyond.
Undoubtedly, it will further advance the research topics—from fundamental under-
standings of the cell´s function to the integrative and interdisciplinary insights on
the effects of stress on the immune and associated organ systems—as discussed in
this second edition of Alexander Choukér’s volume. There are new discoveries and
new history awaiting humanity—it is time for us to take the next steps in life sci-
ences and human exploration!
Space Travel: A Personal
View from Above 2
Thomas Reiter

One of the disciplines that is in the focus of scientists is the human physiology. It’s
not too surprising how much gravity influences the function of our body from a
macroscopic- down to the microscopic level of biochemical processes within each
cell—the absence of gravity opens completely new insights into physiological and
biochemical processes. It is remarkable, how the human body is able to adapt to
weightlessness, increased radiation, altered atmospheric constituents and circadian
rhythm. ISS—this multidisciplinary laboratory in space is an ideal environment to
understand these effects, and consequently might help us to reveal the root-causes
of some widespread diseases, e.g. diseases of the cardiovascular system, the demin-
eralization of bones and the deficiencies of the immune system.
Human space flight is also the source of great fascination. The view of our planet
from above and the view of the starry sky is just overwhelming, nurtures our curios-
ity and drives us to continuously expand our boundaries, to find answers to ever new
questions about our origins and the physical principles that govern our universe.
Curiosity is a deeply human quality, which has always played a central role in our
development.
The progression and further evolution of our technical and scientific knowledge
is the merit of generations of engineers and researchers, who have been working in
the area of spaceflight and who will continue to push the limits of technology and
science. I have no doubt that we will again see humans on the surface of the moon.
And in two or three decades we will travel to even more distant destinations like our
neighbouring planet Mars. Still a number of technological challenges need to be
solved, and a range of medical issues, which are linked to long-term exposure to the
space-environment, have to be understood.
Spaceflight is an interdisciplinary regime with a direct impact on science, tech-
nology and industrial capabilities. In this context we should not lose sight of the

T. Reiter (*)
Human Spaceflight and Operations (HSO), Darmstadt, Germany
e-mail: [email protected]

© Springer Nature Switzerland AG 2020 7

A. Choukér (ed.), Stress Challenges and Immunity in Space,
https://doi.org/10.1007/978-3-030-16996-1_2
8 T. Reiter

cultural aspect of human spaceflight. There are destinations, which can probably
never be reached by humans, but by automated or robotic probes. However, humans
with their unique combination of cognitive-, sensory- and dexterous capabilities
cannot be replaced by robots, not in the near- and maybe not even in the far future.
Anyhow, a machine will hardly be able to share any feelings when executing tasks
on the surface of a remote celestial body, or share its emotions when looking back
to this beautiful planet, with all its colours, textures, oceans, forests and deserts—a
multitude of impressions that an astronaut registers, assimilates and never forgets.
Entering a New Era of Holistic Research
in Establishing Groundwork for Future 3
Human Space Exploration: Perspectives
from the ESA-Topical Team “Stress
and Immunity”

Alexander Choukér, Sarah Baatout, Patrizia Campolongo,

Jean-Pol Frippiat, Jay Gopalakrishnan, Ines Kaufmann,
Nicola Montano, Siegfried Praun, Dominique de Quervain,
Benno Roozendaal, Gustav Schelling, Manfred Thiel,
Detlef Thieme, Antoine Viola, Judith-Irina Buchheim,
Alex Salam, and Anne Guo

Alexander Choukér, Sarah Baatout, Patrizia Campolongo, Jean-Pol Frippiat, Jay Gopalakrishnan,
Ines Kaufmann, Nicola Montano, Siegfried Praun, Dominique de Quervain, Benno Roozendaal,
Gustav Schelling, Manfred Thiel, Detlef Thieme, Antoine Viola are the TT-members and Judith-
Irina Buchheim, Alex Salam and Anne Guo are co-authors of this chapter.
The European Space Agency (ESA) supports teams of international experts in “Topical Teams.”
ESA-Topical Teams are open structures led by European researchers to address a scientific field in
which gravity and access to space or planetary bodies constitute as cornerstones of their research.
The members of the Topical Team “Stress and Immunity” played a crucial role in the realization of
this book and its second edition and authored this prelude collectively as a group.

A. Choukér (*) · J.-I. Buchheim · A. Guo

Laboratory of Translational Research Stress and Immunity, Department of Anaesthesiology,
Hospital of the University of Munich (LMU), Munich, Germany
e-mail: [email protected]
S. Baatout
Radiobiology Unit, Belgian Nuclear Research Centre, SCK•CEN, Mol, Belgium
P. Campolongo
Department of Physiology and Pharmacology, Sapienza University of Rome, Rome, Italy
J.-P. Frippiat
Stress Immunity Pathogens Laboratory, EA 7300, Faculty of Medicine, Lorraine University,
Vandœuvre-lès-Nancy, France
J. Gopalakrishnan
Laboratory for Centrosome and Cytoskeleton Biology, Institute of Human Genetics,
University Hospital, Heinrich-Heine-University, Düsseldorf, Germany

© Springer Nature Switzerland AG 2020 9

A. Choukér (ed.), Stress Challenges and Immunity in Space,
https://doi.org/10.1007/978-3-030-16996-1_3
10 A. Choukér et al.

I. Kaufmann
Munich Clinic Neuperlach, Munich, Germany
N. Montano
Department of Clinical Sciences and Community Health, Ospedale Maggiore Policlinico,
University of Milan, Milan, Italy
S. Praun
VF Services GmbH, Absam, Austria
D. de Quervain
Division of Cognitive Neuroscience, Department of Psychology, Transfaculty Research
Platform and University Psychiatric Clinics, University of Basel, Basel, Switzerland
B. Roozendaal
Department of Cognitive Neuroscience, Radboud University Medical Center,
Nijmegen, The Netherlands
Donders Institute for Brain, Cognition and Behaviour, Radboud University Nijmegen,
Nijmegen, The Netherlands
G. Schelling
Department of Anesthesiology, University Hospital of Munich, LMU, Munich, Germany
M. Thiel
Department of Anesthesiology and Intensive Care Medicine, Medical Faculty of Mannheim,
University of Heidelberg, Mannheim, Germany
D. Thieme
Institut für Dopinganalytik und Sportbiochemie (IDAS), Kreischa, Germany
A. Viola
PPRS, Rouffach, France
A. Salam
Nuffield Department of Medicine, University of Oxford, Oxford, UK

3.1 Introduction

We are currently entering a new era of manned space flight, which will expand
human presence to the moon and Mars as outlined in the roadmaps of the
International Space Exploration Coordination Group (ISECG, www.globalspaceex-
ploration.org). This roadmap builds on the vision for “a coordinated human and
robotic exploration of our solar system” within this century, and envisions perma-
nent human colonization on the moon and on our neighboring planet. This goal set
by the established and emerging space countries and agencies, as well as by private
entrepreneurs, has further fueled the pace and created impact in this new “race to
space” to moon again and to Mars, following the first era in exploring the Earth orbit
and the landing on the moon in the past century. These new strategies mandate that
we also need to enter a new era of holistic research to better understand human
beings subjected to extreme environments for longer periods of time.
3 Entering a New Era of Holistic Research in Establishing Groundwork for Future 11

3.2 Millions of Years on Earth: 60 Years in Space

For centuries, mankind has been struggling to understand the profound complexity
governing the principles of life and the universe. This quest has taken him on scien-
tific journeys far and wide: from the delicate structure of our DNA to the hellish and
chaotic depths of our sun. Scientific, artistic, and social discoveries are what drive
humans, and what distinguish us from all other species. One of the fundamental
questions that still troubles us is how life began on this planet and whether it exists
elsewhere in the universe. This deep desire to understand and search for life has
taken humans on exploratory journeys to the extremes of our planet - from the
depths of our oceans to the heights of our mountains- and into to space, escaping the
clutches of Earth’s gravitational pull.
Yet in 1960, before a human was launched into space, it was not even clear if one
could survive in a zero-gravity environment. At no point in our evolution had we been
prepared for such extreme and manifold environmental stresses. From the moment
life began in the “pre-biotic soup” some three billion years ago, all life on Earth,
Eukaryotes, Prokaryotes, and Archaea alike, have been shaped by the universal force
of gravity. Within a matter of few minutes into space, one is faced with the most com-
plex forces and must successfully cope with the absence of gravity. Since Gagarin’s
historic 108-min voyage, others have survived for months not only in weightlessness
but also in extreme isolation and confinement. However, adapting to such hostile and
unnatural conditions is not without any repercussions and is accompanied by adverse
physiological and psychological effects, which over the last decades, have been shown
to impact almost all organ systems. While our presence has extended beyond low
Earth orbit to the moon, manned exploration beyond Earth’s vicinity into the depths
of our solar system as stated above requires a much more detailed understanding of
the adaptation of human beings to extreme environments. Major questions remain:
What are the principles and most important environmental and social threats to physi-
cal and mental health during long-duration space flight missions and how can we
prevent and mitigate the adverse effects from adaptation to these threats?

3.3 The Biological Definition of Stress

It was Hans Selye who first used the term “stress” in the 1930s to describe how a
biological system might adjust to the challenges and demands associated with major
environmental changes (Selye 1936). He realized that when a complex organism is
challenged by noxious conditions, the resulting symptoms are independent of the
quality of the conditions, i.e., the qualitative end-result of different stressor types is the
same. Rather, it is the quantitative effects that vary. He also recognized that stressful
conditions directly affect neural pathways, such as the autonomic nervous system, but
also indirectly affect other organ systems, e.g., the immune system. The steps involved
in the adaptation process to chronic stress are gradual and the biological system either
builds up resistance and maintains a healthy physiological and psychological equilib-
rium, or succumbs to the stress, resulting in disequilibrium and eventual disease.
Stress research has expanded tremendously since then, and Selye probably never
12 A. Choukér et al.

imagined that it would transcend Earth’s boundaries. Space flight is associated with a
very distinct and unique combination of stressors: zero gravity, radiation, altered
microbial flora, isolation, confinement, altered circadian rhythm, and closed-loop
environments. Such stressors will be experienced in the extreme during interplanetary
travel. These combined and multifactorial challenges affect many organ functions
with different time slopes of adaptation and can result in health issues critical to mis-
sion success. For example, the neurovestibular and cardiovascular systems seem to
adapt within days and weeks, respectively (Aubert et al. 2016). However, the signifi-
cant brain morphological changes (van Ombergen et al. 2018) and altered immune
responses that are observed are much less predictable in their degree and “dose-
response” in relation to mission duration and exposition to the stressors in space.
Moreover, changes in the immune system can influence by secondary effects other
physiological systems and even feed-back with neural pathways in a bidirectional
manner (Tracey 2009). This expands the current view that the physical and social
environment stressors interact in the “ecological loop” with the nervous system and
further with hormonal and immunological responses, the so-called macroorganismal
loop. The latter is connected by the immune system to the microorganismal loop and
the intrinsic regulation of microbial changes (Irwin and Cole 2011).
Although astronauts, cosmonauts, and taikonauts are exceptionally well selected,
trained and healthy individuals, some are now known to be particularly susceptible to
the stressors of space flight. When challenged by complex stressful conditions, indi-
viduals react differently and adjustments to the extreme conditions can fail. The“milieu
intérieur” (Claude Bernard 1813–1878) is no longer able to maintain “coordinated
physiological processes which maintain most of the steady states in the organism,” as
they “are so complex and so peculiar to living beings – involving, as they may, the brain
and nerves, the heart, lungs, kidneys and spleen, all working cooperatively” (Cannon
1932). This concept of “homeostasis” is extended further by the notion of homeody-
namics, “the stability of the internal milieu toward perturbation” (Lloyd et al. 2001).

3.4 Researching the Effects of Stress on the Organism

Although studying specific cellular models and simple biological organisms under
conditions of simulated weightlessness, increased radiation, or isolation and confine-
ment can help unravel the neurophysiological consequences of standardized emo-
tional and physiological strains, no organ, especially in the case of humans, can be
considered as a stand-alone entity. For this reason, new integrative and holistic
approaches to the understanding of stress responses and individual predispositions
and reactions to stress have started to evolve. With the help of research on the
International Space Station and in analogous conditions and environments—bedrest,
or group isolation and confinement in chamber studies (i.e., former Mars-500 habitat,
now SIRIUS) or field operational conditions (i.e., Antarctica or subaquatic habitats)—
the impact of distinct emotional and physical stressors, or a combination thereof, can
be investigated. This will eventually help with the understanding of the incremental
effects of stress on organ allostasis, from an allostatic load to overload with subse-
quent exhaustion and failure to re-establishing an appropriate equilibrium.
3 Entering a New Era of Holistic Research in Establishing Groundwork for Future 13

3.5 Selecting the “Right Stuff”

Given that the reaction to stress can vary between individuals and even within one
individual at different times, how can we design strategies to meet the astronauts’
individual needs under evolving and unpredictable conditions? How can we pro-
vide personalized medicine? This may prove very difficult and would require new
technologies and devices. Should we select astronauts based on the presence of
genetic characteristics that confer resistance to stress? The new emerging techno-
logical tools of molecular biology, such as next-generation sequencing, single-
cell genomics, and exosome research, will help to uncover the genetic and
epigenetic (e.g., DNA methylation, post-transcriptional regulation) explanations
for (mal) adaption and the corresponding therapeutic consequences. Today, organ-
oids are very promising representatives of human models for space research as
they represent the miniature of human organs constituting the complexities simi-
lar to human tissues. For instance, the human brain is a very susceptible organ
when subjected to extreme conditions. Recent years have seen enormous progress
in developing human brain organoids reflecting events of early brain development
and maturation. Due to the fact that (brain) organoids are amendable for experi-
mental purposes and are economical, clearly they hold promises to uncover
aspects that are practically impossible to investigate in real humans. Moreover,
autologous organoids are opening up new opportunities for investigating and
modeling an individual’s organ capacity (Clevers 2016) as affected by external
stressors in metabolizing drugs and allowing dose adjustments according to indi-
vidual responses. Such new bioengineering technologies will also “revolutionize
the field of regenerative medicine” (Madl et al. 2018) on Earth and may probably
be just as needed when humans aim to expand into outer space. This altogether
will help us better predict, prevent, and treat the space voyager and to help him or
her coping with external stressors while paving the way to individually and fully
controlled human metabolism in enabling a hibernating state, for example, during
space travel (Choukèr et al. 2018).
Genetic, metabolic, and bioengineering approaches have the potential to select
and deselect candidates. This would have important psychological, social, and ethi-
cal implications. While “reading genes” does not equate to “understanding genes”
and the complexity of a human being goes far beyond his genetic heritage, identifi-
cation of single-gene polymorphisms that appear to correlate with a higher predis-
position for physiological and behavioral stresses should not disqualify a potential
space flight candidate. Although polymorphisms in genes, such as genes regulating
sleep (Goel et al. 2009), traumatic memory encoding, or DNA repair, may confer
vulnerability, individuals may have unidentified genetic resistance to other space-­
related stress factors as well as behavioral coping strategies that may mitigate the
genetic risk.
“The right stuff” (Wolfe 2008) seems very likely to be a highly complex mix of
gene and environmental interactions. Given ethical implications, the use of genetic
analyses or other emerging technologies are not permitted in the selection of candi-
dates for space flight, but rather, to identify possible risks in order to personalize the
frequency and mode of physiological and psychological assessments and
14 A. Choukér et al.

countermeasures in space, as well as during rehabilitation upon return to Earth.

There is much left to qualify and quantify, but with time we will refine the physio-
logical, psychological, and pharmaceutical factors and interventions that will allow
humans to travel interplanetary distances.

3.6 Research in Space for Benefits on Earth

The study of healthy humans experiencing high levels of stress in confinement and
isolation or in other space analogous environments allows us to establish clear
causal links between stress and physiological disequilibrium and disease.
Understanding the interaction between stress and the human body and mind will
lead to better healthcare not only for astronauts but also for the vast majority of us
who will never escape gravity’s pull. Often undermined are sex differences, which
have to come more into the focus (Jaillon et al. 2017) as well as the effect of stress
on aging of the immune system (Prather et al. 2018) and autoimmunity (Gianchecchi
et al. 2018). Space and space analogous environments provide an excellent platform
for such studies since these processes appear to be accelerated and more profound.
In the future of manned space exploration, the pace of research in understanding
these effects will be accelerated through new diagnostic and healthcare tools and
regimens that are necessary to enable a personalized, circadian-adjusted precision
medicine to balance the individuals’ allostatic load. An important question remains
though: to which degree will the required human–robotic interactions and artificial
intelligence affect the human in space and how they can assist in better adaptation?
Along the way, these new developments will not only benefit our space agencies but
also the wider society at large. Stress has the ability to alter the function of virtually
every single organ system and cell type in the human body, therein lie many new
opportunities in understanding the profound complexities governing the principles
of life and the adaptation responses of an individual. After all, every single person
on this planet experiences stress and no one is completely immune to its effects.

Acknowledgments The authors acknowledge the funding of this Topical Team by the European
Space Agency (ESA, contract 4000109114/13/NL/PG)) and express their thanks to Dr. Jennifer
Ngo-Anh (ESA) for her support. The funding of the authors by national space agencies or other
national or international funding institutions is acknowledged and specified in the authors’ indi-
vidual chapters of this volume.

References1
Aubert AE, Larina I, Momken I, Blanc S, White O, Prisk GK, Linnarsson D (2016) Towards
human exploration of space: the THESEUS review series on cardiovascular, respiratory, and
renal research priorities. NPJ Microgravity 2:16031

1
The overarching topics addressed in this chapter will be presented also in the parts II–VI of this
volume. In addition, the references have been used to compile this chapter.
3 Entering a New Era of Holistic Research in Establishing Groundwork for Future 15

Cannon WB (1932) “Homeostasis.” The wisdom of the body. Norton, New York, NY
Choukèr A, Bereiter-Hahn J, Singer D, Heldmaier G (2018) Hibernating astronauts-science or fic-
tion? Pflugers Arch. https://doi.org/10.1007/s00424-018-2244-7
Clevers H (2016) Modeling development and disease with organoids. Cell 165(7):1586–1597
Gianchecchi E, Delfino DV, Fierabracci A (2018) NK cells in autoimmune diseases: linking innate
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ISBN-13: 978-0312427566
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 —Assez, nous sommes dans la maison de Dieu, mesdames, dit
Élisée en frappant un coup avec sa béquille. Comportez-vous avec
décence et respect les unes vis-à-vis des autres comme le
commande la très sainte doctrine.»
Ces paroles ramenèrent le recueillement et la tranquillité que la
véhémence de propos de quelques-unes avaient gravement
compromis, et les tristes heures continuèrent à couler, partie en
mendiant et gémissant, partie en priant et bâillant.
Maintenant il convient de dire que l’absence de la seña Benina et
de l’aveugle Almudena n’était pas tout à fait accidentelle ce jour, et
pour l’expliquer il est nécessaire de faire mention d’un fait dont il est
indispensable de donner l’explication dans cette véridique histoire.
Ils partirent tous deux à quelques minutes d’intervalle, comme
nous l’avons dit; mais comme l’ancienne s’attarda un petit instant à
la grille, pour parler à Pulido, l’aveugle marocain la rejoignit et ils
prirent ensemble le chemin des rues San-Sebastian et Atocha.
«Je me suis arrêtée à parler avec Pulido pour t’attendre, ami
Almudena. J’ai besoin de te parler.»
Et, le prenant sous le bras avec une sollicitude câline, elle le fit
passer d’un trottoir à l’autre. Ils gagnèrent rapidement la rue des
Urosas et, s’arrêtant aux coins pour éviter les passants et les
voitures, elle commença de lui parler ainsi:
«J’ai besoin de te causer, parce que toi seul peux me sortir d’un
grand embarras; toi seul, parce que toutes les autres connaissances
de la paroisse ne me servent à rien. Comprends-tu? Les uns sont
égoïstes, des cœurs de pierre: celui qui a quelque chose, parce qu’il
a quelque chose, et celui qui n’a rien, parce qu’il n’a rien. Au total,
les autres laisseront quelqu’un mourir de honte s’il ne mendie point,
et, si l’on arrive à tendre la main, ils se réjouiront de voir une pauvre
mendiante à bas.»
Almudena tourna son visage vers elle, et l’on pourrait dire qu’il la
regarda, si regarder c’est diriger les yeux sur un objet, les poser sur
lui, alors que non la vue, mais d’une certaine façon l’attention et
l’intention, aussi soutenues qu’inefficaces à voir, se posent seuls sur
quelqu’un.
Lui pressant la main, il lui dit:
«Amri, tu sais qu’Almudena te servira, lui, comme un chien; Amri,
dis-moi tes affaires.... Fais-moi part.
—Descendons, nous causerons en cheminant. Tu vas chez toi?
—Je vais où tu voudras.
—Il me semble que tu te fatigues. Nous marchons trop vite: veux-
tu que nous nous asseyions un moment sur la petite place du
Progrès pour que nous puissions causer tranquillement?»
Sans doute, l’aveugle répondit affirmativement, car cinq minutes
après on les voyait assis l’un à côté de l’autre sur le socle de la grille
qui entourait la statue de Mendizabal. Le visage d’Almudena était
d’une laideur expressive, brun citron, avec la barbe rare et noire
comme l’aile du corbeau; sa caractéristique était surtout la grandeur
démesurée de la bouche, qui, lorsqu’il souriait, affectait une courbe,
dont les extrémités, repoussant les poils flottants des joues,
semblaient se mettre à la recherche des oreilles. Les yeux étaient
comme deux plaies sèches et insensibles rongées par des plaques
sanglantes; la taille moyenne, les jambes torses; sa stature plutôt
élevée était diminuée par la démarche ordinaire des aveugles et par
l’habitude de rester de longues heures assis sur le sol avec les
jambes repliées sous lui comme font les Mauresques.
Il était vêtu avec une propreté relative, avec décence tout au
moins, car ses habits, quoique vieux et pleins de taches, ne
présentaient point de trous ou de déchirures qui n’aient été recousus
ou recouverts par un rapiéçage intelligent. Il était chaussé de
souliers noirs usés, mais parfaitement protégés par des coutures et
des pièces très habilement posées. Le chapeau en forme de
champignon dénotait les efforts de dilatation subis en passant sur
différentes têtes avant d’arriver à celle qu’il recouvrait, qui ne serait
peut-être pas la dernière, mais les bosses du feutre n’étaient point
telles qu’elles ne pussent protéger le crâne qu’elles avaient mission
de défendre. Le bâton était dur et lisse; la main avec laquelle il
l’empoignait était nerveuse, très colorée en noir à l’extérieur, tirant
sur l’éthiopien, la paume blanchâtre avec une couleur et des
délicatesses qui la faisaient ressembler à une peau de morue
fraîche, les ongles bien coupés; le col de la chemise le moins sale
que l’on pût imaginer dans la misérable condition et l’état de
vagabondage où vivait le misérable fils du Sud.
«Il faut pourtant que nous y arrivions, Almudena, dit la seña
Benina, en ôtant et remettant dans sa poche son mouchoir comme
une personne troublée et nerveuse qui veut s’éventer la tête. Je suis
dans un grand embarras, et toi, rien que toi, peux m’en tirer.
—Dis-moi ce que c’est....
—Que comptais-tu faire ce soir?
—Dans ma maison, moi beaucoup à faire: moi laver linge, moi
coudre beaucoup, rapetasser beaucoup.
—Tu es l’homme le mieux nippé qui existe au monde. Je ne
connais pas ton pareil. Aveugle et pauvre, tu arranges toi-même tes
petites affaires; tu enfiles une aiguille avec ta langue aussi
rapidement que je le peux faire moi-même avec mes doigts; tu
couds dans la perfection; tu es ton tailleur, ton cordonnier, ta
blanchisseuse.... Et après avoir mendié le matin à la paroisse,
l’après-midi dans la rue, tu trouves encore le temps d’aller un petit
instant au café..., content de ce que tu n’as pas, et s’il y avait au
monde une justice, et si les choses étaient disposées selon la
raison, on devrait te donner un prix..., brave garçon; pourtant, voilà
ce que c’est, je ne te laisse pas travailler ce soir, parce qu’il faut que
tu me rendes un service.... On garde ses amis pour les grandes
occasions.
—Que t’arrive-t-il?
—Une affaire épouvantable. Je n’en vis plus. Je suis si
malheureuse que, si tu ne me secours pas, je n’ai plus qu’à me jeter
du haut du viaduc... C’est comme je te le dis.
 —Amri..., pas te jeter.
—C’est que j’ai un malheur si grand, si grand, qu’il paraît
impossible que j’en puisse sortir. Je vais te le dire d’un trait pour que
tu puisses en sentir de suite le poids: j’ai besoin d’un douro....
—Un douro! s’écria Almudena, exprimant par la subite gravité de
sa figure et l’énergie de l’accent l’épouvante que lui causait
l’importance de la somme.
—Oui, mon fils, oui..., un douro, et je ne puis rentrer à la maison
si je ne l’ai pas préalablement avec moi. Il est indispensable que j’aie
ce douro; parle, il faut le sortir de dessous les pierres, le trouver
n’importe comment.
—C’est beaucoup, beaucoup, murmurait l’aveugle, le visage
baissé vers la terre.
—Ce n’est pas tant, observa l’autre, cherchant à tromper sa
peine par des idées optimistes. Qui n’a pas un douro? Un douro, ami
Almudena, le premier venu l’a.... Donc, peux-tu me le procurer, oui
ou non?»
L’aveugle murmura dans son langage étrange quelque chose
que Benina traduisit par le mot «impossible», et lançant un profond
soupir, auquel Almudena répondit par un autre non moins profond et
non moins pitoyable, elle se plongea un instant dans une
douloureuse méditation, regardant alternativement la terre et le ciel,
et la statue de Mendizabal, ce seigneur de bronze foncé qu’elle ne
connaissait point, ne sachant point d’ailleurs pour quel motif on
l’avait mis là. De ce regard vague et distrait, qui est le propre des
moments de grande préoccupation, et comme un tour anxieux de
l’âme sur elle-même, elle voyait passer d’un côté ou de l’autre du
jardin des gens pressés ou nonchalants. Les uns devaient avoir un
douro, les autres allaient le chercher. Elle voyait passer des garçons
de recette de la Banque avec leur sacoche à l’épaule; des charrettes
avec des bouteilles de bière ou de limonade gazeuse. Dans les
boutiques entraient des gens pour acheter et ils ressortaient avec
des paquets. Des mendiants déguenillés importunaient les passants,
des chars funèbres portaient au cimetière des gens à qui rien
n’importait plus des douros. Avec une rapide vision, Benina passait
en revue les coffres-forts de toutes ces grandes boutiques, des
beaux appartements de toutes les maisons, des bourses de tous les
passants bien vêtus, et elle avait la certitude qu’à aucun de ces
heureux de la vie il ne manquait un douro.
Ensuite elle songea que ce serait une rude folie de se présenter
dans la maison voisine des Cespedes en les priant de lui faire la
faveur de lui donner un douro, même si elle le demandait à titre de
prêt. Sûrement ils se moqueraient d’une si absurde prétention et la
mettraient promptement à la porte.
Et nonobstant, il lui paraissait naturel et juste que quelque part où
un douro ne représentait qu’une valeur insignifiante on le lui donnât
à elle, pour qui cette somme représentait une valeur immense. Et si
cette monnaie si anxieusement désirée passait des mains qui en
possèdent beaucoup d’autres dans les siennes, on ne noterait pas
une altération sensible dans la répartition des richesses et tout
suivrait son cours, les riches toujours riches, elle toujours pauvre, et
toujours misérables tous les autres de sa condition. Puisqu’il en était
ainsi, pourquoi ce douro ne venait-il pas dans ses mains? Quelle
raison y avait-il pour que vingt personnes passant ne se privassent
d’un réal et que ces vingt réaux réunis ne tombassent pas par un
chemin naturel dans sa poche? Voyez comme les choses de ce
monde sont mal arrangées! La pauvre Benina se contenterait d’une
goutte d’eau, et devant le grand réservoir du Retiro elle ne pouvait
l’obtenir. Comptons bien, ciel et terre; l’aqueduc du Lozoya perdrait-il
quelque chose si on lui prenait une goutte d’eau?
 IV

Tel était le cours de ses pensées, quand Almudena, sortant d’une

méditation sur les chiffres qui avait dû être triste, si l’on en jugeait
par l’expression de son visage, lui dit:
«N’as-tu rien à engager?
—Non, mon fils, tout est engagé déjà et jusqu’aux cornets qui ont
contenu de l’argent.
—Tu n’as personne qui pourrait te prêter?
—Il n’y a personne qui puisse me faire confiance. Je ne fais pas
un pas sans rencontrer une sale figure de créancier.
—Le seigneur Carlos t’a mandé pour demain.
—Demain est bien loin et j’ai besoin du douro aujourd’hui et
comptant, Almudena, comptant. Chaque minute qui passe est une
main qui serre la corde que j’ai autour du cou.
—Ne pleure pas, Amri, tu es bonne pour moi, je remédierai à
tout...; voyons maintenant.
—Quelle idée as-tu? dis-le-moi vite.
—J’engagerai des affaires.
—Le costume que tu as acheté au Rastro? Et combien crois-tu
qu’ils te donnent?
—Deux pesetas et demi.
—Il faudra en tirer trois. Et le surplus?
—Viens à la maison avec moi, dit Almudena, se levant avec
résolution.
 —Vivement, mon fils, il n’y a pas de temps à perdre. Il est très
tard. Et il y a loin d’ici à l’auberge de Santa-Casilda!»
Ils prirent leur marche rapide par la rue de Meson-de-Paredes,
parlant peu. Benina, plus suffoquée par l’anxiété que par la rapidité
de la marche, jetait des flammes par son visage, et chaque fois
qu’elle entendait sonner une horloge elle faisait un geste de
désespoir. Le vent froid du nord les poussait vers la rue d’en bas,
soulevant leurs habits comme la voile d’une barque. Leurs mains à
tous les deux étaient gelées; leur nez coulait, leurs voix s’enrouaient,
hoquetant froidement et tristement.
Non loin du carrefour où Meson-de-Paredes débouche dans la
Ronda de Tolède, ils découvrirent les bâtiments de Santa-Casilda,
vaste ruche de logis à bon marché alignés en corridors superposés.
On y entre par une cour ou grand enclos, large et étroit, rempli
d’amas d’ordures, résidus, dépouilles et rebuts de toute
agglomération humaine. Le logis qu’habitait Almudena était le
dernier de l’étage bas, au ras du sol, et l’on n’avait à franchir qu’une
seule marche pour y pénétrer. Il se composait de deux pièces
séparées par une natte qui pendait du plafond; d’un côté la cuisine,
de l’autre la salle, qui était à la fois alcôve et cabinet, le plancher
était en terre bien battue, les murs blancs, moins sales que bien
d’autres de ce vaste casernement humain. Une chaise était le seul
meuble qu’on rencontrât, car le lit consistait en un amas de
couvertures grises entassées dans une encoignure. La petite cuisine
n’était pas dépourvue de pots, de casseroles ni même de vivres. Au
centre de l’habitation, Benina vit l’image confuse d’une masse noire,
comme un paquet de hardes, ou un grand sac abandonné.
A la faible lueur qui restait après que la porte fut fermée, on put
reconnaître que ce paquet était animé. Par le toucher, plus que par
la vue, Benina comprit que c’était une personne.
«Cette ivrognesse de Pedra est là.
—Ah! qu’est-ce que j’apprends! C’est elle qui t’aide à payer ton
logis..., l’ivrognesse, l’éhontée.... Mais ne perdons point de temps,
mon fils; donne moi le vêtement que je l’emporte... et, avec l’aide de
Dieu, je veux voir si je n’en obtiendrai pas trois pesetas. La sainte
Vierge te le rendra, et il faut que je la prie pour qu’elle te donne le
double à toi, car, bien sûr, elle ne fera rien pour moi.»
Se rendant compte de l’impatience de son amie, l’aveugle
dépendit d’un clou le vêtement qu’il appelait neuf, par un
euphémisme qui est très courant dans les combinaisons mercantiles
et le donna à son amie qui en quatre enjambées se trouva dans la
cour, puis dans la Ronda, courant rapidement vers le lieu appelé la
petite place de Manuela. Pendant ce temps-là, le mendiant en colère
prononçait des paroles difficiles à reproduire pour nous, car elles
étaient en arabe et secouait le paquet de loques de la femme ivre
morte, qui gisait à terre, comme un corps mort au milieu de la pièce.
Aux paroles irritées de l’aveugle, elle répondit seulement par un
grognement rauque, se retournant à moitié, en levant et étirant les
bras, pour retomber immédiatement dans un sommeil de brute
encore plus profond.
Almudena plongeait sa main dans les hardes noires, qui
formaient avec le manteau une masse inextricable de plis, et il
accompagnait cet acte de paroles furibondes, explorant de son
mieux le buste flasque, comme s’il pétrissait un paquet de chiffons.
L’homme était nerveux. Il fit sortir d’un peu partout des rosaires, des
scapulaires, un paquet de reconnaissances de prêts enveloppé dans
un morceau de journal, des bouts de fer ramassés dans la rue, des
dents d’animaux ou de personnes et autres babioles.
La recherche à peine terminée, Benina rentra ayant fait telle
diligence et opéré avec une si grande rapidité qu’on aurait pu croire
que les anges l’avaient portée sur leurs ailes.
La pauvre femme arrivait tout essoufflée de sa course rapide par
les rues; elle pouvait à peine respirer; son visage inondé de sueur
marquait pourtant l’allégresse.
«Ils m’en ont donné trois, dit-elle montrant les piécettes dont une
en sous. Je n’ai pas eu de chance que Valeriano se soit trouvé là, et,
sa maîtresse, la Reimunda, étant venue, j’ai été obligée de leur
donner deux fois plus de paroles pour les convaincre.»
Ajoutant au contentement, Almudena, avec une figure joyeuse et
triomphante, lui montra entre ses deux doigts une piécette:
«Je l’ai trouvée dans la poitrine de celle-ci, prends-la.
—Oh! quelle chance! Est-ce qu’elle n’en a pas d’autres? Cherche
bien, mon fils.
—Elle n’en a pas d’autres, j’ai tout fouillé.»
Benina secouait les affaires de la pocharde espérant faire sauter
une monnaie. Mais il n’en tomba que deux épingles à cheveux et
quelques petits morceaux de charbon.
«Elle n’a plus rien.»
L’aveugle continuant à bavarder et expliquant à Benina le
caractère et les habitudes de la grosse femme, il lui fit entendre que,
si elle avait été dans un état normal, elle aurait donné d’elle-même la
piécette si on la lui avait demandée. Avec une phrase synthétique,
Almudena caractérisa sa compagne de vie: «Elle est rosse, elle est
dépravée...; elle prend tout, mais elle donne tout.»
En soulevant le matelas et en le secouant par terre, il fit tomber
une vieille petite sacoche sale, et, passant les doigts dedans comme
lorsqu’on prend un cigare, il en retira un vieux morceau de papier
qui, déroulé, montra une monnaie neuve et toute reluisante de deux
réaux. Benina la prit; tandis qu’Almudena sortait de sa pochette, où il
avait aussi une foule de petits morceaux de fer, des ciseaux, un étui
avec des aiguilles, un couteau, il en tira un autre papier avec deux
grosses pièces de cuivre. Il y joignit ce qu’il avait reçu de don Carlos
et donna le tout à la pauvre ancienne, en lui disant:
«Amri, arrange-toi avec cela.
—Si, si..., j’ajouterai le mien d’aujourd’hui, et il manque si peu, je
ne veux pas te molester davantage. Merci, va avec Dieu! Il me
semble que j’ai tort. Ah! mon fils, que tu as été bon! Tu mériterais de
gagner à la loterie, et, si tu ne gagnes pas, c’est qu’il n’y a pas de
justice au ciel, pas plus que sur la terre. Adieu, mon fils, je ne peux
pas rester un moment de plus. Dieu te le rende! Je suis sur des
charbons ardents. Je vole à la maison. Calme-toi dans la tienne, et
cette pauvre femme, quand elle s’éveillera, ne la bats pas, mon fils,
la pauvrette! Chacun, pour moins souffrir, s’enivre avec ce qu’il peut,
celle-ci avec de l’eau-de-vie, cette autre avec autre chose. Moi
aussi, j’ai mes misères, pas les mêmes, et je ne les combats pas
ainsi, elles sont plus profondes; oui, je te conterai cela, je te le
conterai.»
Et elle sortit comme une flèche, les monnaies dans son sein avec
la crainte que quelqu’un ne les lui prît en route, ou qu’elles
s’envolassent entraînées par ses pensées tumultueuses.
Se retrouvant seul, Almudena s’en alla à la cuisine, où, entre
autres choses inutiles, il conservait un petit plat d’étain et une cruche
pleine d’eau. Il se lava les mains et les yeux; ensuite, après avoir
fouillé dans une petite caisse où il conservait de petits morceaux de
charbon dans des cendres éteintes, il entra chez un voisin, retourna
chez lui après les avoir allumés et il répandit dessus une pincée
d’une certaine substance qu’il conservait cachée dans sa couchette
et enveloppée dans un morceau de papier. Une odeur et une fumée
abondante, forte et pénétrante s’envolèrent alors de ce foyer.
C’était un parfum de benjoin, seul souvenir matériel de la terre
natale qu’Almudena se permît dans son exil vagabond.
Cet arome spécial des maisons maures était sa consolation, son
plaisir le plus vif, usage à la fois domestique et religieux, et alors,
enveloppé par ce parfum, il se mit à rêver des choses qu’aucun
chrétien n’eût comprises.
Le parfum répandu dans la pièce, la pauvre pocharde se reprit à
s’agiter, à grogner, à se crisper et à tousser, comme cherchant à
reprendre ses sens. L’aveugle ne faisait pas plus attention à elle
qu’à un chien, attentif seulement à son rêve et à ses prières en
langue que nous savons être arabique ou hébraïque, se frappant les
yeux avec les mains et les abaissant ensuite sur sa bouche pour les
baiser.
Il employa un certain temps à ses méditations, et, lorsqu’il les
termina, il sentit que sa compagne était assise devant lui; elle avait
les yeux hagards et pleurards, à cause du picotement produit par la
fumée du parfum répandu dans l’air, et elle le regardait.
Almudena, les mains étendues en avant, lui lança ces paroles:
«Vieille satyre, il n’y a qu’un dieu.... Ivrognesse, pocharde, il n’y a
qu’un dieu..., un dieu, un seul dieu, un seul.»
La femme éclata de rire et, portant la main à sa poitrine, elle se
mit à réparer le désordre que la main inquiète de son compagnon de
chambre avait produit dans cette intéressante partie de sa personne.
Elle sortait si engourdie de son rêve alcoolique qu’elle ne réussissait
pas à remettre chaque chose en place.
«Oui, il n’y a qu’un dieu, un dieu seul.
—A moi, que m’importe? Pour moi, qu’il y en ait deux ou
quarante, et qu’ils soient aussi nombreux que cela peut leur plaire....
Mais, dis-moi, libertin, tu m’as pris ma piécette, cela ne fait rien, elle
était pour toi.
—Un dieu seul!»
Et, le voyant prendre son bâton, la femme se mit sur la
défensive, en lui disant:
«Ne me bats pas, Jaï. Assez de parfum, et songeons à souper.
Combien d’argent as-tu? Que veux-tu que je te rapporte?
—Vieille pocharde! je n’ai pas d’argent... les démons l’ont
emporté pendant que tu dormais.
—Qu’est-ce que je vais te rapporter? murmura la femme d’un air
morne et chancelant et fermant les yeux. Attends un petit peu. J’ai
envie de dormir, Jaï.»
 Elle tomba de nouveau dans un profond sommeil, et Almudena,
qui avait demandé son bâton pour s’en servir comme d’un remède
infaillible pour la dégriser, se prit de pitié, soupira fortement, en
marmottant quelque chose comme:
«Je te rosserai une autre fois.»
 V

Ce n’est point employer un langage hyperbolique que de dire que

la seña Benina, sortant de Santa-Casilda, possédant le douro
incomplet qui calmait ses mortelles angoisses, allait par les places et
les rues comme une flèche.
Avec soixante années sur les épaules, elle conservait son agilité
et sa vivacité, unies à une persévérance inépuisable. Elle avait
passé le meilleur de sa vie dans une situation fatigante qui exigeait
autant d’activité que de promptitude de jugement, des efforts
insensés de la tête et des muscles, et à une pareille école, elle
s’était fortifié le corps et l’esprit; ainsi s’était formé ce tempérament
extraordinaire de femme qu’apprendront à connaître ceux qui liront
cette histoire véridique de sa vie.
Avec une promptitude exceptionnelle elle entra chez un
apothicaire de la rue de Tolède; elle prit des médicaments qu’elle
avait commandés le matin; ensuite elle entra chez le boucher et
chez le marchand de comestibles, faisant faire différents paquets de
ses achats, et enfin elle se rendit dans une maison de la rue
Impériale à proximité de l’angle où se trouvent les bureaux des poids
et mesures. Elle se glissa sous le portail étroit, obstrué et rendu
presque impraticable par les paquets d’un commerce de corde qui y
était installé; elle enfila l’escalier rapidement jusqu’au premier, avec
modération jusqu’au second, et arriva enfin haletante au troisième,
qui était le dernier et surmonté d’un acrotère. Elle tourna dans un
vaste espace couvert avec des vitres, au sol très inégal, à cause des
affaissements et différences de niveau de l’ancienne maison, et
enfin elle arriva à une porte de logement mal recouverte de peinture;
elle sonna...; c’était sa maison, la maison de sa maîtresse, laquelle
en personne, tâtonnant les murs, arriva au bruit de la cloche, ou du
moins à sa rumeur aphone et ouvrit, non sans avoir eu la précaution
d’interroger l’arrivante par un petit guichet carré et grillé par une
croix de fer.
«Grâce à Dieu, femme.... Je te le dis sur la porte. C’est du
propre, une heure! Je croyais que tu avais été écrasée par une
voiture ou qu’il t’était arrivé un coup d’apoplexie.»
Sans répondre, Benina suivit sa maîtresse jusqu’à un petit
cabinet voisin où elles s’assirent. La servante évita les explications
de son retard par la crainte d’avoir à les donner et se tint sur la
défensive, attendant pour voir d’où viendrait l’attaque de doña Paca,
et quelle position elle prendrait avec son esprit irascible. Le ton des
premières paroles avec lesquelles elle fut reçue la tranquillisa
quelque peu; elle s’attendait à une forte réprimande, à des paroles
déplaisantes. Pourtant, la maîtresse semblait être dans ses bons
moments, sans doute, son âpre caractère était dompté par l’intensité
de la souffrance. Benina se proposait, comme toujours, de
s’accommoder au ton que prendrait l’autre, et de rester peu avec
elle; les premières paroles échangées, elle se tranquillisa.
«Ah! madame, quel temps! Je n’y tenais plus à l’idée de rentrer
dans cette chère maison bénie.
—Je ne me l’explique pas, dit la maîtresse, dont l’accent andalou
persistait, quoique très atténué par quarante années de séjour à
Madrid.—J’étais seule, émotionnée. En entendant sonner midi, une
heure, deux heures, je me disais: «pourtant que fait la petite qu’elle
tarde tant?» Lorsque je me suis rappelé....
—Justement.
—Je me suis rappelé..., comme je sais par cœur tout mon
almanach, que c’est aujourd’hui la Saint-Romuald, confesseur et
évêque de Pharsale....
—Parfaitement.
—Et c’est la fête du seigneur curé, chez qui tu sers comme
auxiliaire.
 —Oui, je pensais que vous y auriez songé, et cela m’a rassurée,
affirma la servante, qui, avec sa facilité extraordinaire de forger et de
conduire des mensonges, s’empressa de s’accrocher au solide
câble que sa maîtresse lui tendait, et que la besogne n’a pas été
facile!
—Il a dû donner un grand repas. Oui, je me le figure! Ils ne
doivent pas être à court d’estomac les curés de San-Sebastian,
compagnons et amis de ton don Romuald!
—Tout ce que vous en direz est peu.
—Raconte-moi, que leur as-tu servi? demanda avec
empressement la dame qui était fort curieuse de ce qui se mangeait
chez les autres; oui, raconte. Tu leur as sûrement servi une
mayonnaise?
—En premier un rôti que j’avais cuit à point. Ah! seigneur! qu’ils
l’ont trouvé bon! Ils ont dit que j’étais la première cuisinière de toute
l’Europe et que c’était par pur respect humain qu’ils ne s’en léchaient
pas les doigts....
—Et après?
—Un abatis de volaille que j’ai cuisiné, digne des anges du ciel.
Ensuite, des calamares dans leur jus... ensuite....
—Bien que je t’aie dit que je ne veux pas que tu m’apportes quoi
que ce soit d’aucune maison, car je préfère certainement la misère à
ronger les os qui proviennent d’autres tables, comme je te connais,
je ne doute pas que tu auras rapporté quelque chose. Où est ton
panier?»
Prise à l’improviste, Benina se troubla un instant; mais ce n’était
pas une femme à se démonter devant aucun danger, et sa maestria
à vaincre les difficultés lui suggéra cette habile échappatoire: «Eh!
madame, j’ai laissé le panier et tout ce qu’il contient chez Mme
Obdulia, qui en a plus besoin que nous.
 —Et tu as bien fait. J’approuve fort l’idée, petite. Conte-moi
encore. Et tu ne leur as pas servi un bon petit dos de cochon?
—Allez! allez! deux kilos et demi, madame; Sotero Rico m’avait
fourni ce qu’il avait de meilleur.
—Et le dessert, les vins?
—Jusqu’au champagne de la Veuve. Les curés sont des diables
qui ne se privent de rien.... Mais rentrons, il est très tard et madame
sera sans doute très faible.
—Je l’étais, mais... je ne sais pas; il me semble que j’ai mangé
tout ce dont nous avons parlé...; pourtant donne-moi à dîner.
—Qu’avez-vous pris? Ce petit peu de nourriture que j’avais
préparé hier soir?
—Ma fille, je n’ai pas pu l’avaler. Je me suis soutenue avec une
demi-once de chocolat cru.
—Allons-y, allons-y. Le pis, c’est que j’ai à allumer le feu, mais je
vais me dépêcher.... Ah! j’oubliais, j’ai apporté les médicaments.
Voilà pour le premier.
—As-tu pris tout ce que je t’ai demandé? demanda la dame en
se dirigeant vers la cuisine. As-tu engagé mes deux jupons?
—Certainement. Avec les deux piécettes reçues et les autres que
m’a données don Romualdo à cause de sa fête, j’ai pu parer à tout.
—Est-ce que tu as payé l’huile d’hier?
—Cela, non!
—Et le tilleul et la tisane?
—Tout, j’ai tout payé, et, après mes achats, il me reste encore
quelque chose pour demain.
—Puisse Dieu nous apporter demain un bon jour, dit, avec une
profonde tristesse, la dame en s’asseyant dans la cuisine pendant
que la servante, avec une promptitude nerveuse, réunissait
étincelles et charbons.
—Ah! madame, tenez-le pour certain.
—Pourquoi tant d’assurance, enfant?
—Parce que je le sais, mon cœur me le dit. Demain sera un bon
jour, je dirais presque un grand jour.
—Quand nous l’aurons vu, je te dirai si tu avais raison... Je me
fie peu à tes grands élans de cœur. Tu es toujours à dire demain,
demain.
—Dieu est bon.
—Avec moi on ne s’en douterait vraiment pas. Il ne se lasse pas
de me porter des coups. Il me frappe sans me laisser respirer. Après
un jour mauvais, il en vient un pire. Les années se passent à
attendre le remède, et il n’y a pas d’illusion qui ne se convertisse en
désenchantement. Je suis lasse d’espérer, lasse de souffrir. Mes
espérances me trahissent, et, comme elles me trompent toujours, je
n’aime pas espérer des choses bonnes et je les souhaite mauvaises
pour qu’elles arrivent... à peu près ordinaires.
—Pourtant moi, à la place de madame,—dit Benina en soufflant
le feu—j’aurais confiance en Dieu, et je serais contente.... Vous
voyez que je suis confiante, moi? Vous ne me voyez pas? Je suis
convaincue que le coup du sort arrivera quand nous y penserons le
moins, et que nous serons très riches; il nous donne ces jours de
grande épreuve et il nous en récompensera avec la grande vie qu’il
nous donnera plus tard.
—Hélas! Nina, je n’aspire pas à la grande vie, mais seulement à
un peu de repos et de relâche.
—Qui pense à la mort? Cela, non. Je suis très à mon goût dans
ce monde de plaisirs, et pour cela je le tiens quitte des petites
misères que j’endure. Mais mourir, non pas.
—Tu t’accommodes de cette vie.
 —Je m’y conforme, parce qu’il n’est pas en mon pouvoir de m’en
donner une autre. Que tout arrive, sauf la mort; tant qu’il ne manque
pas un morceau de pain, on peut le manger avec deux sauces
exquises qui sont: la faim et l’espérance.
—Et tu supportes encore la misère, la honte, l’humiliation, devoir
à tout le monde, ne payer personne, ne rencontrer personne qui soit
capable de te prêter deux réaux, vivre de mille artifices, pièges
tendus et mensonges, nous voir persécutées sans trêve par les
boutiquiers et les vendeurs de toute chose?
—Allez, cela se supporte!... Chacun dans cette vie se défend
comme il peut. Il ferait beau voir que nous dussions mourir de faim
pendant que les magasins sont remplis de tant de bonnes choses!
Cela, non, Dieu ne veut pas que l’on se rafraîchisse la bouche avec
l’air du ciel en guise de nourriture, et, quand il ne nous donne pas
d’argent, il nous donne la subtilité du jugement pour inventer les
moyens de nous procurer ce qui nous manque, sans voler...; cela,
non. Je promets de payer et je payerai certainement quand nous
aurons de quoi. Oui, on sait que nous sommes pauvres, qu’il y a de
bonnes intentions chez nous, mais qu’il n’y a pas autre chose. Il
serait curieux que nous nous affligeassions à l’idée que les
marchands ne sont pas payés des misères qu’ils nous vendent,
sachant, comme nous le savons, qu’ils sont riches!
—Est-ce que tu n’as point d’honneur, Nina, je veux dire de
décorum, je veux dire de dignité?
—Je ne sais pas si j’ai ce que vous dites; mais ce que je sais,
c’est que j’ai une bouche et un estomac naturels et que Dieu qui me
les a donnés m’a mise dans ce monde pour que je vive et non pas
pour que j’y meure de faim. Les moineaux, je suppose, ont-ils un
point d’honneur? Vraiment... ce qu’ils tiennent, c’est un bec... et,
regardant les choses comme elles doivent être regardées, je dis
que, si Dieu a créé le ciel et la terre, les boutiques des épiciers, la
Banque d’Espagne, les maisons où nous vivons, les champs, sont
aussi son œuvre... Tout vient de Dieu.