알코올탈수소효소

Alcohol dehydrogenase
알코올탈수소효소
Protein ADH5 PDB 1m6h.png
의 결정학적 구조
인간 ADH5의 [1]균질체.
식별자
EC 번호1.1.1.1
CAS 번호9031-72-5
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알코올탈수소효소(ADH)(EC 1.1.1.1)는 많은 생물에서 발생하는 탈수소효소 그룹으로 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드(NAD)+를 NADH로 환원하여 알코올과 알데히드 또는 케톤 간의 상호 변환을 촉진합니다.인간과 다른 많은 동물에서, 그들은 독성이 없는 알코올을 분해하는 역할을 하며, 또한 다양한 대사물의 생합성 동안 유용한 알데히드, 케톤 또는 알코올 그룹의 생성에 참여합니다.효모, 식물 및 많은 박테리아에서 일부 알코올 탈수소효소는 NAD의 지속적인+ 공급을 보장하기 위해 발효의 일부로 반대 반응을 촉매합니다.

진화

여러 생물의 비교에서 얻은 유전적 증거는 클래스 III 알코올 탈수소효소(ADH-3/ADH5)와 동일한 글루타치온 의존성 포름알데히드 탈수소효소가 ADH [2][3][4]패밀리 전체의 조상 효소로 추정된다는 것을 보여주었다.진화 초기에, 내인성 및 외인성 포름알데히드를 제거하는 효과적인 방법이 중요했고, 이 용량은 시간이 지남에 따라 선조들의 ADH-3를 보존해 왔다.일련의 돌연변이에 이은 ADH-3의 유전자 복제는 다른 ADH의 [3][4]진화를 이끌었다.

설탕으로부터 에탄올을 생산하는 능력은 처음에 효모에서 진화한 것으로 믿어집니다.이러한 특성은 에너지 관점에서 적응할 수 없지만, 알코올을 고농도로 만들어 다른 유기체에 독성을 갖게 함으로써 효모 세포는 효과적으로 그들의 경쟁을 없앨 수 있었다.썩은 과일이 에탄올의 4% 이상을 함유하고 있기 때문에, 과일을 먹는 동물들은 외부 에탄올을 대사하는 시스템이 필요했다.이것은 효모 이외의 종에서 에탄올 활성 ADH의 보존을 설명하는 것으로 생각되었지만, ADH-3는 현재 일산화질소 [5][6]신호 전달에도 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있다.

사람의 경우 ADH1B 유전자(알코올 탈수소효소 폴리펩타이드 생성 담당)의 배열은 몇 가지 기능적 변형을 보여준다.성숙한 폴리펩타이드 중 위치 47에 히스티딘 또는 아르기닌 잔기를 유도하는 SNP(단일 뉴클레오티드 다형성)가 있다.히스티딘 변이체에서는 상기 [7]변환에서 효소가 훨씬 효과적이다.그러나 아세트알데히드를 아세트산염으로 변환하는 효소는 영향을 받지 않아 기질 촉매의 속도 차이를 초래하고 독성 아세트알데히드가 축적되어 세포 [7]손상을 일으킨다.이를 통해 과도한 알코올 소비와 알코올 의존(알코올 중독)[8][9][10][11]으로부터 어느 정도 보호할 수 있습니다.이 돌연변이로 인해 발생하는 다양한 하플로타입은 낮은 알코올 내성 및 의존성으로도 알려진 중국 동부의 지역에 더 많이 집중되어 있습니다.

대립 유전자 분포와 알코올 중독의 상관관계를 찾기 위한 연구가 진행됐으며, 그 결과 이 지역에서 1만2000~6000년 전 쌀 [12]재배와 함께 대립 유전자 분포가 생겨난 것으로 나타났다.쌀이 재배되는 지역에서는 쌀이 발효되어 [12]에탄올이 되기도 했다.이로 인해 알코올 가용성이 증가하면 알코올 중독과 남용으로 이어져 생식 [12]적합성이 저하될 것이라는 추측이 제기되었습니다.변종 대립 유전자를 가진 사람들은 알코올에 대한 내성이 거의 없기 때문에 의존성과 [7][12]남용 가능성을 낮춥니다.가설은 히스티딘 변이 효소를 가진 개체들이 알코올의 영향에 충분히 민감하여 분화 생식 성공이 일어났고 그에 상응하는 대립 유전자가 세대를 통해 전달되었다고 가정합니다.고전적인 다윈의 진화는 대립 유전자를 가지고 있는 사람들의 낮은 생식 성공 때문에 해로운 형태의 효소에 대항하는 행동을 할 것이다.그 결과 선택압력을 가장 오래 받은 부위에서 히스 변이 효소를 담당하는 대립 유전자의 빈도가 더 높아지게 된다.히즈 변종의 분포와 빈도는 아시아 내륙 지역으로의 쌀 재배 확산에 따른 것으로, 쌀을 가장 [7]오래 재배한 지역에서는 히즈 변종의 빈도가 높다.따라서 대립 유전자의 지리적 분포는 생식 성공률이 낮은 개체, 즉 Arg 변이형 대립 유전자를 가지고 알코올 [13]중독에 더 취약한 개체들에 대한 자연 선택의 결과인 것으로 보입니다.그러나 다른 모집단에서 Arg 변이체의 지속성은 효과가 강할 수 없다고 주장한다.

검출

말용 LADH(간알코올탈수소효소)

1937년 처음으로 분리된 알코올 탈수소효소(ADH)는 사카로미세스 세레비시아에(양조 효모)[14]에서 정제되었습니다.말 간 ADH 효소에 대한 촉매 메커니즘의 많은 측면이 Hugo Theodell과 [15]동료들에 의해 조사되었다.ADH는 또한 아미노산 배열과 [16][17][18]3차원 구조가 결정된 최초의 올리고머 효소 중 하나였다.

1960년 초, 그것은 드로소필라 [19]초파리에서 발견되었다.

특성.

알코올 탈수소효소는 1차 알코올과 2차 알코올의 산화를 각각 알데히드와 케톤으로 촉매하는 여러 개의 동질효소로 구성되어 있으며, 역반응을 [19]촉매할 수도 있습니다.포유동물에서 이것은 코엔자임 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드(NAD)+를 포함하는 산화 환원 반응이다.

알코올의 산화

인간의 작용 메커니즘

순서

  1. 조효소+ NAD의 결합
  2. 아연(II) 이온에 대한 배위에 의한 알코올 기질의 결합
  3. His-51의 음소거
  4. 니코틴아미드 리보스의 탈양성자
  5. Thr-48 탈양성자
  6. 알코올의 탈양성자
  7. 알콕시드 이온에서 NAD로의+ 수소화물 전달, NADH 및 아연 결합 알데히드 또는 케톤으로 유도
  8. 제품 알데히드의 방출.

효모와 박테리아의 메커니즘은 이 반응의 반대이다.이러한 단계는 운동 [20]연구를 통해 지원됩니다.

관련된 서브 유닛

기질은 아연과 배위되어 있으며 이 효소는 서브유닛당 2개의 아연 원자를 가지고 있다.하나는 촉매 작용과 관련된 활성 부위입니다.활성부위 중 리간드는 Cys-46, Cys-174, His-67 및 1개의 물분자이다.다른 서브유닛은 구조와 관련되어 있습니다.이 메커니즘에서 알코올로부터의 수소화물은 NAD로 갑니다+.결정 구조는 His-51이 Ser-48을 탈양성자화하는 니코틴아미드 리보스를 탈양성자화한다는 것을 나타낸다.마지막으로 Ser-48은 알코올을 탈양성자화시켜 알데히드로 [20]만든다.역학적 관점에서 효소가 NAD의+ 후면에 수소화물을 첨가하면 결과적으로 얻은 수소가 프로R 위치에 포함된다.뒷면에 수소화물을 첨가하는 효소는 A급 탈수소효소로 간주된다.

활성 사이트

알코올탈수소효소 활성부위

인간 ADH1(PDB:1HSO)의 활성 부위는 아연 원자, His-67, Cys-174, Cys-46, Thr-48, His-51, Ile-269, Val-292, Ala-317 및 Pe-319로 구성된다.일반적으로 연구되고 있는 말간 아이소폼에서 Thr-48은 Ser, Leu-319는 Pe이다.아연은 기질(알코올)을 조정합니다.아연은 Cys-46, Cys-174 및 His-67에 의해 조정된다.Leu-319, Ala-317, His-51, Ile-269 및 Val-292는 수소결합을 형성하여 NAD를 안정화시킨다+.his-51과 Ile-269는 니코틴아미드 리보스의 알코올과 수소 결합을 형성합니다.Pe-319, Ala-317 및 Val-292는 [20]NAD 상에서+ 아미드와 수소 결합을 형성한다.

구조용 아연 현장

MD 시뮬레이션에서 알콜탈수소효소의 구조적 아연결합 모티브

포유류의 알코올 탈수소효소 또한 구조적인 아연 부위를 가지고 있다.이 Zn 이온은 구조적인 역할을 하며 단백질 안정성에 매우 중요합니다.결정학적 구조에서 밝혀진 바와 같이 말 간 알코올 탈수소효소(HLADH)의 촉매 및 구조 아연 부위의 구조는 양자 화학 및 고전 분자 역학 방법을 사용하여 계산적으로 연구되어 왔다.구조 아연 부위는 Zn 이온 주위에 거의 대칭인 사면체에 위치한 4개의 밀접하게 간격을 둔 시스테인 배위자(아미노산 배열의 Cys97, Cys100, Cys103, Cys111)로 구성되어 있다.최근 연구에 따르면 아연과 시스테인 사이의 상호작용은 [21]주로 결합에 대한 추가적인 공유가 기여와 함께 정전기 기여에 의해 지배된다.

종류들

인간

인간에서 ADH는 이합체로서 여러 형태로 존재하며 적어도 7개의 다른 유전자에 의해 암호화된다.알코올 탈수소효소에는 5가지 등급(I-V)이 있지만, 주로 사람에게 사용되는 간 형태는 1등급입니다.클래스 1은 ADH1A, ADH1B 및 ADH1C [22][23]유전자에 의해 부호화된 α, β 및 β 서브유닛으로 구성된다.그 효소는 간과 [24]위벽에 고농도로 존재한다.에탄올에서 아세트알데히드(에탄올)로 산화를 촉매합니다.

CHCHOH32 + NAD+ → CHCHO3 + NADH + H+

이것은 알코올 음료의 소비를 가능하게 하지만, 그것의 진화적인 목적은 아마도 음식에 자연적으로 포함되어 있거나 소화관에 [25]있는 박테리아에 의해 생성된 알코올의 분해일 것이다.

또 다른 진화적 목적은 알코올인 레티놀(비타민 A)이 레티날로 알려진 레티놀알데히드로의 가역적 대사인데, 레티날은 레티놀산으로 불가역적으로 변환되어 수백 개의 [26][27][28]유전자의 발현을 조절한다.

알코올 탈수소효소 1A,
α폴리펩티드
식별자
기호.ADH1A
Alt.ADH1
NCBI유전자124
HGNC249
옴103700
참조NM_000667
유니프로트P07327
기타 데이터
EC 번호1.1.1.1
궤적제4장 문제 23
알코올탈수소효소 1B,
β폴리펩티드
식별자
기호.ADH1B
Alt.ADH2
NCBI유전자125
HGNC250
옴103720
참조NM_000668
유니프로트P00325
기타 데이터
EC 번호1.1.1.1
궤적제4장 문제 23
알코올 탈수소효소 1C,
∙폴리펩티드
식별자
기호.ADH1C
Alt.ADH3
NCBI유전자126
HGNC251
옴103730
참조NM_000669
유니프로트P00326
기타 데이터
EC 번호1.1.1.1
궤적제4장 문제 23

알코올 탈수소효소는 다른 유형의 알코올의 독성에도 관여합니다.예를 들어 메탄올을 산화시켜 포름알데히드를 생성하고 궁극적으로는 포름산을 [29]생성한다.인간은 최소한 6가지 알코올 탈수소효소를 가지고 있다.각 이합체(즉, 2개의 폴리펩타이드로 구성)이며, 각 이합체는 2개의 아연 이온2+ Zn을 포함한다.이러한 이온 중 하나는 효소의 작동에 매우 중요합니다.촉매 부위에 위치하며 알코올의 수산기를 [citation needed]고정합니다.

알코올 탈수소효소의 활성은 남녀, 남녀, 그리고 세계의 다른 지역에서 온 인구에 따라 다릅니다.예를 들어,[30] 젊은 여성들은 알코올 탈수소효소를 높게 발현하지 않기 때문에 젊은 남성들과 같은 속도로 알코올을 처리할 수 없지만, 중년층에서는 그 반대가 사실이다.활동 수준은 발현 수준뿐만 아니라 모집단의 대립 유전자 다양성에 따라 달라질 수 있습니다.

클래스 II, III, IV 및 V 알코올 탈수소 효소를 코드하는 인간 유전자는 각각 ADH4, ADH5, ADH7, ADH6입니다.

알코올탈수소효소4
(클래스 II), γ폴리펩티드
식별자
기호.ADH4
NCBI유전자127
HGNC252
옴103740
참조NM_000670
유니프로트P08319
기타 데이터
EC 번호1.1.1.1
궤적제4장 문제 22
알코올탈수소효소5
(III), γ폴리펩티드
식별자
기호.ADH5
NCBI유전자128
HGNC253
옴103710
참조NM_000671
유니프로트P11766
기타 데이터
EC 번호1.1.1.1
궤적제4장 문제 23
알코올탈수소효소6
(클래스 V)
식별자
기호.ADH6
NCBI유전자130
HGNC255
옴103735
참조NM_000672
유니프로트P28332
기타 데이터
EC 번호1.1.1.1
궤적제4장 문제 23
알코올탈수소효소7
(클래스 IV), μ 또는 γ폴리펩타이드
식별자
기호.ADH7
NCBI유전자131
HGNC256
옴600086
참조NM_000673
유니프로트P40394
기타 데이터
EC 번호1.1.1.1
궤적제4장 q23-q24

효모균 및 세균

인간과 달리 효모와 박테리아(유산균, 특정 조건의 대장균 제외)는 포도당을 젖산염으로 발효시키지 않습니다.대신 에탄올과 이산화탄소로2 발효시킨다.전체적인 반응은 다음과 같습니다.

포도당 + ADP + 2 파이 → 에탄올 2개 + CO 2개2 + ATP 2개2[31] + HO
알코올탈수소효소

효모와 많은 박테리아에서 알코올[32] 탈수소효소는 발효에 중요한 역할을 합니다.해당과정에 의해 생성된 피루브산은 아세트알데히드 및 이산화탄소로 변환되고, 이어서 아세트알데히드는 ADH1이라는 알코올탈수소효소에 의해 에탄올로 환원된다.후자의 목적은 NAD의 재생으로+ 에너지 생성 당분해가 지속될 수 있도록 하는 것이다.인간은 효모를 다양한 과일이나 곡물을 발효시킴으로써 알코올 음료를 생산하기 위해 이 과정을 이용한다.효모는 스스로 알코올을 생산하고 섭취할 수 있다.

효모의 주요 알코올 탈수소효소는 인간보다 크며, 2개의 서브유닛이 아닌 4개의 서브유닛으로 구성됩니다.또한 촉매 부위에 아연이 함유되어 있습니다.동물과 인간의 아연 함유 알코올 탈수소 효소와 함께, 효모와 많은 박테리아에서 나오는 이러한 효소는 "긴 사슬" 알코올 탈수소 효소의 계열을 형성합니다.

브루어 효모는 또한 ADH1 유전자를 포함한 염색체의 복제 버전에서 진화한 또 다른 알코올 탈수소효소인 ADH2를 가지고 있다.ADH2는 효모가 에탄올을 아세트알데히드로 되돌리기 위해 사용하며, 당도가 낮을 때만 발현된다.이 두 가지 효소를 갖는 것은 이스트가 당분이 풍부할 때 알코올을 생산하고(그리고 이 알코올은 경쟁하는 미생물을 죽인다), 그리고 설탕과 경쟁이 [33]사라지면 알코올의 산화를 계속할 수 있게 합니다.

식물

식물에서 ADH는 효모 및 박테리아에서와 동일한 반응을 촉매하여 NAD의 지속적인+ 공급을 보장합니다.옥수수는 ADH1과 ADH2 두 가지 버전의 ADH를 가지고 있으며, Arabidopsis thaliana는 ADH 유전자를 하나만 포함하고 있다.Arabidopsis ADH의 구조는 말 간 ADH에 비해 47% 보존된다.그러나 촉매 및 비촉매 아연 원자에 리간드를 제공하는 7개의 잔류물과 같은 구조 및 기능적으로 중요한 잔류물은 보존되어 효소가 유사한 [34]구조를 가지고 있음을 시사한다.ADH는 한천에서 자란 어린 식물의 뿌리에서 낮은 수준으로 발현된다.뿌리에 산소가 부족하면 ADH의 발현이 [35]현저하게 증가한다.또한 탈수, 저온, 아브시산에 반응하여 발현을 증가시켜 과실 숙성, 묘목 발달,[36] 꽃가루 발육에 중요한 역할을 한다.다른 종의 ADH 배열의 차이는 다른 종의 식물들이 [37]얼마나 밀접하게 관련되어 있는지를 보여주는 계통 발생학을 만들기 위해 사용되어 왔다.편리한 크기(1000개 이상의 뉴클레오티드 코드 배열에 길이 2~3kb)와 낮은 복사 [36]수 때문에 사용하기에 이상적인 유전자이다.

철분이 함유된

철분알코올탈수소효소
PDB 1jqa EBI.jpg
글리세롤과 스테아로모필루스글리세롤탈수소효소복합체
식별자
기호.Fe-ADH
팜PF00465
빠맘 클랜CL0224
인터프로IPR001670
프로 사이트PDOC00059
SCOP21jqa / SCOPe / SUPFAM

상기 2종과 무관한 알코올탈수소효소 중 제3종은 철분을 함유한 것이다.그것들은 박테리아와 곰팡이에서 발생합니다.상기 효소에 비해 이들 효소는 산소에 [citation needed]민감하다.철분 함유 알코올 탈수소효소 패밀리에는 다음이 포함됩니다.

기타 타입

알코올 탈수소효소는 키노엔자임에 속하며 효소 결합 전자 수용체로 퀴노이드 보조 인자(예: 필로퀴놀린 퀴논, PQQ)를 필요로 한다.이러한 유형의 효소의 대표적인 예는 메틸영양세균의 메탄올 탈수소효소이다.

적용들

생체변환에서 알코올탈수소효소는 종종 키랄알코올의 에난티오메릭 순수 입체이성체 합성에 사용된다.종종 높은 화학요법 및 에난티오선택성을 달성할 수 있다.예를 들어 Labobacillus Brevis(LbADH)의 알코올 탈수소효소는 다용도 생물 촉매로 [45]설명된다.두 개의 잠재적 산화환원 부위를 나타내는 기질의 경우에도 높은 화학특이성이 확인되었다.예를 들어 계피알데히드는 지방족 이중결합과 알데히드 기능을 모두 나타낸다.기존 촉매와 달리 알코올 탈수소효소는 후자에만 선택적으로 작용하여 독점적으로 계피알코올을 [46]생성할 수 있습니다.

연료전지에서 알코올탈수소효소는 에탄올 연료전지의 연료분해를 촉매하기 위해 사용될 수 있다.세인트 루이스 대학의 과학자들은 약 50 μA/[47]cm를2 달성하기 위해 폴리(메틸렌 그린)를 양극으로 사용한 탄소 지지 알코올 탈수소 효소를 사용해 왔습니다.

1949년 E. Racker는 알코올 탈수소효소 활성의 한 단위를 [48]표준 분석 조건에서 분당 0.001의 광학 밀도 변화를 일으키는 양으로 정의했습니다.최근 들어 효소 단위(E.U)의 국제적 정의는 더욱 일반적입니다. 알코올 탈수소효소 단위 하나가 25°[49]C에서 pH 8.8에서 분당 1.0μmole의 에탄올을 아세트알데히드로 변환합니다.

임상적 의의

알코올 중독

에탄올 대사에 영향을 미치는 ADH의 변화가 알코올 [8][9][10][11][50]의존의 위험에 영향을 미친다는 연구 결과가 있다.가장 강력한 효과는 알코올이 아세트알데히드로 전환되는 속도를 증가시키는 ADH1B의 변화입니다.그러한 변종 중 하나는 동아시아와 중동에서 온 사람들에게서 가장 흔하고 다른 [9]하나는 아프리카에서 온 사람들에게서 가장 흔하다.두 변형 모두 알코올 중독의 위험을 줄여주지만, 그럼에도 불구하고 개인은 알코올 중독이 될 수 있습니다.연구원들은 알코올 중독과 관련된 몇 가지 다른 유전자를 잠정적으로 발견했고,[51] 더 많은 발견이 남아있을 것이라는 것을 알고 있다.유전자와 알코올 중독에 미치는 영향을 확인하기 위한 연구는 계속되고 있다.

약물 의존성

약물 의존성은 ADH와 관련된 또 다른 문제인데, 연구자들은 이것이 알코올 중독과 관련이 있을 수 있다고 생각한다.한 특정한 연구는 약물 의존이 그것과 관련된 7개의 ADH 유전자를 가지고 있다는 것을 시사하지만, 더 많은 연구가 필요하다.[52]알코올 의존성과 다른 약물 의존성은 일부 위험 요소를 공유할 수 있지만, 알코올 의존성은 종종 다른 약물 의존성과 상관관계가 있기 때문에 ADH와 다른 약물 의존성의 연관성은 원인이 아닐 수 있습니다.

중독

알코올 탈수소효소를 경쟁적으로 억제하는 약물인 포메피졸은 급성 메탄올[53] 또는 에틸렌 글리콜[54] 독성의 설정에 사용될 수 있다.이는 메탄올 또는 에틸렌 글리콜이 독성 대사물(포름산, 포름알데히드 또는 글리콜산)로 변환되는 것을 방지합니다.같은 효과는 때때로 에탄올에서도 달성되는데, 다시 ADH의 경쟁적 저해에 의해 달성된다.

약물 대사

약물 히드록시진은 알코올 탈수소효소에 의해 활성 대사물인 세티리진으로 분해된다.알코올 그룹을 가진 다른 약물은 알코올이 활성 [55]부위에 도달하는 것을 막지 않는 한 유사한 방법으로 대사될 수 있습니다.

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레퍼런스

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