원형 RNA

Circular RNA
CirrRNA 생물 생성A. 대체 스플라이스 변형과 함께 mRNA 스플라이싱.모든 mRNA에는 캡과 폴리A 테일이 있습니다.B. 백슬라이싱을 통한 CircRNA 형성

원형 RNA(또는 cirRNA)는 선형 RNA와 달리 공유 닫힌 연속 루프를 형성하는 단일 가닥 RNA의 한 종류입니다.원형 RNA는 RNA 분자에 일반적으로 존재하는 3' 및 5' 말단이 결합되어 있다.이 특성은 원형 RNA에 수많은 특성을 부여하며, 그 중 많은 것이 최근에야 확인되었습니다.

많은 종류의 원형 RNA는 그렇지 않으면 단백질을 코드하는 유전자에서 발생한다.일부 원형 RNA는 단백질을 [1][2]코드화하는 것으로 나타났다.일부 원형 RNA는 또한 최근 유전자 조절제로서의 가능성을 보여주고 있다.대부분의 원형 RNA의 생물학적 기능은 불분명하다.

원형 RNA는 [3]말단이 5' 또는 3'이므로 핵산가수분해효소 매개 분해에 내성이 있으며 세포 내 대부분의 선형 RNA보다 안정적일 수 있다.원형 RNA는 [4]암과 같은 몇몇 질병과 연관되어 있다.

RNA 스플라이싱

박테리아의 유전자와는 대조적으로, 진핵생물 유전자는 인트론이라고 불리는 비코드 배열에 의해 분할된다.진핵생물에서는 유전자가 DNA에서 메신저 RNA(mRNA) 전사체로 전사됨에 따라 간섭하는 인트론이 제거되고 성숙한 mRNA에 엑손만 남게 되며, 이 인트론은 이후 번역되어 단백질 [5]생성물이 생성된다.핵에 위치한 단백질-RNA 복합체인 스플라이싱은 [5]다음과 같은 방식으로 스플라이싱을 촉매합니다.

  1. 스플라이스솜은 5' 및 3' 말단에서 특정 배열로 양옆에 있는 인트론을 인식하며, 각각 기증자 스플라이스 부위(또는 5' 스플라이스 부위)와 수용체 스플라이스 부위(또는 3' 스플라이스 부위)로 알려져 있다.
  2. 5' 스플라이스 부위 배열은 분기점이라고 불리는 하류 배열에 의해 친핵성 공격을 받고, 결과적으로 라리아트라고 불리는 원형 구조를 형성한다.
  3. 자유 5' 엑손은 3' 스플라이스 부위를 공격하여 두 엑손과 결합하고 인트론 라리아트로 알려진 구조를 방출합니다.체내 유충은 그 후에 분지 제거되고 빠르게 [5]분해된다.
pre-mRNA에서 mRNA로 스플라이싱

대체 스플라이싱

대체 스플라이싱은 스플라이싱 이벤트 동안 "내부"[5] 및 "외부"로 간주되는 세그먼트에 기초하여 하나의 RNA 전사체가 다른 단백질 생성물을 생성할 수 있는 현상입니다.비록 인간에게 특정되지는 않지만, 인간과 훨씬 더 단순한 종(선충류 등)[6]이 비슷한 수의 유전자를 가지고 있다는 사실에 대한 부분적인 설명입니다.대체 스플라이싱의 가장 주목할 만한 예 중 하나는 드로소필라 DSCAM 유전자이며, 이것은 약 30,000개의 구별되는 대체 스플라이싱된 아이소폼을 [7]발생시킬 수 있다.

비표준 스플라이싱

엑손 스크램블링

엑손 스크램블링(Exon Scrambling)은 엑손이 "비표준"(비정형) 순서로 스플라이싱되는 이벤트를 나타냅니다.exon 스크램블링이 발생하는 방법에는 다음 3가지가 있습니다.

  1. 암에서 종종 발생하는 게놈의 탠덤 엑손 복제.
  2. 트랜스스플라이싱: 두 개의 RNA 전사체가 융합되어 예를 들어 두 개의 다른 염색체에 암호화된 유전자로부터 유도될 수 있는 엑손이 포함된 선형 전사체를 생성한다.트랜스 스플라이싱은 C. elegans에서 매우 흔합니다.
  3. 1차 전사체의 한층 더 상류에서 스플라이스 수용체 부위와 결합되어 원형 [8]전사체를 생성하는 스플라이스 공여 부위.

원형 전사물이 불완전한 스플라이싱의 부산물이라는 개념은 대부분의 cirRNA의 [9]낮은 풍부성과 시퀀스 보존 부족에 의해 뒷받침되지만,[8][10][3] 이에 대한 도전을 받아왔다.

Alu 요소가 cirRNA 스필링에 영향을 줍니다.

반복 Alu 배열은 인간 [11]게놈의 약 10%를 차지한다.cirRNA를 형성하는 첫 번째 및 마지막 exon에 인접한 단백질 코드 유전자의 측면 인트론에서 Alu 요소의 존재는 cirRNA [12][13][3][14]형성에 영향을 미친다.측면 인트로닉 Alu 원소는 보완적인 것이 중요합니다. 이는 RNA 쌍을 가능하게 하고, 이는 다시 순환 RNA [15]합성을 용이하게 하기 때문입니다.

RNA 편집이 cirRNA 형성에 미치는 영향

RNA는 전사 후 RNA 편집에 의해 염기변형을 받을 수 있다.RNA 편집은 주로 단백질 코드 [16]유전자의 Alu 요소에서 일어난다.백스플라이스 사이트(BSS)에 측면으로 있는 상류 및 하류 인트로닉 Alu 요소에서의 A-to-I RNA 편집은 인간 [16]심장의 cirRNA 형성을 줄일 수 있다.고장난 인간의 심장에서 A-to-I RNA 편집의 현저한 감소는 cirRNA의 형성을 증가시키고, 이는 아마도 백 스플라이스 [16]부위의 측면에 있는 Alu 원소의 RNA의 보다 나은 상보적 쌍에 의해 매개된다.

원형 RNA의 특성

cirRNA의 조기 발견

원형 RNA의 초기 발견은 희귀성 때문에 의미가 부족하다는 믿음으로 이어졌다.이러한 초기 발견에는 DCC와 Sry 유전자와 같은 유전자의 분석과 인간 비부호화 RNA ANRIL의 최근 발견이 포함되었는데, 이 모든 것은 원형 동소 형태를 나타냈다.인간 ETS-1 유전자, 인간과 쥐의 시토크롬 P450 유전자, 랫드의 안드로겐 결합 단백질 유전자(Shbg), 인간 디스트로핀 유전자 등을 생산하는 CircRNA도 발견됐다.[17]

게놈 전체 cirRNA 식별

스크램블된 Isoforms 및 cirRNA

2012년에는 암 특이적 엑손 스크램블링 이벤트를 초기에 식별하기 위한 노력의 일환으로 정상 세포와 암 세포 모두에서 스크램블 엑손이 대량으로 발견되었다.스크램블드 엑손 동질세포는 백혈구 내 전체 전사 동질세포의 약 10%를 구성하며, HeLa 및 H9 배아줄기세포에서 스크램블드 동질세포가 2,748개 확인되었다.또한 발현 유전자 50개 중 약 1개는 스크램블 전사 아이소폼을 적어도 10% 이상 생성했다.원형성을 인식하기 위해 사용된 테스트에는 원형 RNA가 아닌 선형 RNA를 분해하는 효소인 RNase R로 샘플을 처리하고 원형 분자에 존재하지 않는 폴리 A 꼬리의 존재를 테스트하는 것이 포함되었다.전체적으로 스크램블 아이소폼의 98%가 cirRNA를 나타내고, cirRNA는 세포질에 있으며,[17][8] cirRNA는 풍부한 것으로 나타났다.

보다 풍부한 cirRNA의 발견

2013년에는 더 많은 cirRNA가 발견되었다.인간 섬유아세포 RNA를 RNase R로 처리하여 원형 RNA를 풍부하게 한 후, 풍부함에 따른 원형 전사물의 분류(낮음, 중간, 높음)[3]를 수행하였다.발현된 유전자 8개 중 약 1개는 이전에 의심했던 것보다 유의하게 높았던 낮은 농도의 cirRNA를 포함하여 검출 가능한 수준의 cirRNA를 생성하는 것으로 확인되었으며, 이는 더 [3][8]큰 배열 깊이에 기인했다.

CirrRNAs 조직특이성 및 길항제 활성

동시에, cirRNA를 검출하는 계산 방법이 개발되어 인간, 마우스, C.elegans에서 cirRNA를 검출하고 광범위하게 검증했다.cirRNA의 발현은 종종 조직/발달 단계에 특정한 것으로 밝혀졌다.또한 [18]cirRNA는 miRNA 결합부위를 가진 cirRNA CDR1as에 예시되어 있듯이 miRNA의 길항제인 miRNA의 작용을 하는 마이크로RNA로 밝혀졌다.

CircRNA 및 ENCODE Ribozero RNA-seq 데이터

2014년에는 ENCODE Ribozero RNA-seq 데이터에서 인간 순환 RNA가 확인되고 정량화되었다.대부분의 circRNA는 경미한 스플라이스 이소형식으로 몇 가지 세포 유형에서만 발현되는 것으로 확인되었으며, 7,112명의 인간 circRNA는 원형 분율(동일한 형태를 전사하는 데 필요한 유사성 비율)이 최소 10%이다.또한 CircRNA는 선형 대조군보다 더 보존되지 않으며 리보솜 프로파일링에 따르면 번역되지 않는다.<[9] 앞에서 설명한 바와 같이, cirRNA는 miRNA의 길항제 역할을 할 수 있는 능력을 가지고 있으며, miRNA는 마이크로RNA 스폰지 역할을 할 수 있는 잠재력이라고도 알려져 있다.CDR1as를 제외하고 극소수의 cirRNA가 마이크로RNA 스펀지로 작용할 가능성이 있습니다.전체적으로 원형 RNA의 대부분은 불완전한 [18][9]스플라이싱의 중요하지 않은 부산물인 것으로 밝혀졌다.

CircRNA 및 CIRCexplector

같은 해, RNAase R RNA-seq 데이터 없이 인간의 수천 개의 circRNA를 식별하기 위한 도구인 CIRCexplector가 개발되었습니다.확인된 고발현 원형 RNA의 대부분은 RefSeq 유전자 중간에 위치한 엑손에서 처리되는 것으로 밝혀졌으며, 이는 원형 RNA 형성이 일반적으로 RNA 스플라이싱과 연관되어 있음을 시사한다.대부분의 원형 RNA는 다중, 가장 일반적으로 2~3개의 엑손(exon)을 포함하는 것으로 확인되었다.하나의 원형 exon만을 가진 cirRNA로부터의 exon은 여러 개의 원형 exon을 가진 cirRNA로부터의 exon보다 훨씬 긴 것으로 조사되었으며, 이는 처리가 exon을 최대화하기 위해 일정 길이를 선호할 수 있음을 나타낸다.원형 엑손의 인트론은 일반적으로 반전 반복 Alu 쌍(IRALUS)을 형성할 수 있는 높은 Alu 밀도를 포함합니다.IRAlus는 수렴형 또는 발산형으로 인접한 exon과 유사한 거리를 가진 병렬 방식으로 cirRNA의 측면 인트론 간에 병렬로 배치됩니다.IRAlus 및 다른 비반복적이지만 보완적인 배열도 원형 RNA 형성을 촉진하는 것으로 밝혀졌다.한편, 엑손 순환 효율은 대체 RNA 쌍과 그 경쟁이 대체 RNA 쌍으로 이어지는 RNA 쌍들의 경쟁에 의해 영향을 받는 것으로 결정되었다.마지막으로, 엑손 순환화와 그 조절은 모두 진화적으로 [15]역동적인 것으로 밝혀졌다.

알츠하이머 질환의 경우 게놈 전체 cirRNA 호출

알츠하이머병(AD) 사례는 건강과 질병에서 cirRNA의 역할을 보여주었다.인간의 리보 결핍 RNA-seq에서 cirRNA를 호출하는 파이프라인으로 최적화 및 검증된 cirRNA 검출을 모두 실시한다.AD 및 임상 치매와 같은 신경 퇴행성 질환과 서클RNA 간의 연관성이 설명되었으며, 총 148개의 서클RNA가 오발견률(FDR) 보정 후 소멸/사망(CDR) 시 임상 치매 등급과 유의한 상관관계가 있었다.cirRNA의 발현은 선형 형태와 독립적이었으며 cirRNA 발현도 세포 비율에 의해 보정되었다.또한 CircRNA는 APP 및 PSEN1과 같은 알려진 원인 알츠하이머 유전자와 함께 발현되는 것으로 확인되었으며, 이는 일부 cirRNA도 원인 경로의 일부임을 나타낸다.전체적으로, cirRNA 뇌 발현이 APO44 대립 유전자의 수보다 알츠하이머의 임상 증상에 대해 더 많이 설명하는 것으로 밝혀졌으며, 이는 cirRNA가 알츠하이머의 [19]잠재적 바이오마커로 사용될 수 있음을 시사한다.

CircRNA 클래스

원형의 단가닥 RNA 게놈을 포함한 간염 델타 바이러스.

원형 RNA는 5가지 [20][21]클래스로 나눌 수 있습니다.

원형 RNA의 종류 묘사
비로이드 및 간염 델타 바이러스(HDV) 비로이드와 HDV에서, 단일 가닥의 cirRNA는 RNA 복제에 필수적이다.원형성은 하나의 시작 이벤트가 롤링 [22][23][24]서클 RNA 복제로 알려진 프로세스에서 여러 개의 게놈 복사본으로 이어질 수 있도록 합니다.
내부로부터의 CircRNA 원형 분자는 스플라이싱, tRNA 스플라이싱 및 I족 및 II족(자기 스플라이싱 리보자임) 인트론에서 생성된 인트론에 의해 생성된다.I족 인트론은 자가촉매 리보자일 작용을 통해 cirRNA를 형성하며, 체내 검출이 가능하지만 그 기능은 아직 [22][23][24]결정되지 않았다.그룹 II 인트론은 또한 생체 내에서 cirRNA를 생성한다.진핵생물 스플라이싱에 의해 생성된 원형 인트론은 원형 인트로닉 RNA(ciRNA)로 알려진 원형 인트론 라리아트이다.순환화로 인해 ciRNA는 열화를 방지할 수 있으며 매우 과잉으로 간주됩니다.CiRNA 기능은 현재 알려져 있지 않지만 RNA 중합효소 [21]II와 상호작용하기 때문에 생성된 유전자의 전사를 증진시키는 역할을 할 수 있을 것으로 추측된다.
RNA 처리 반응의 중간체로부터의 CircRNA 이것들은 먼저 전구체로부터 선형 분자로 접합된 후 연결효소로 원형화된다.그것들은 RNA 배열 순서에서의 재배치를 허용하는데 필수적이며, 특정 조류와 [21]고세균에서 치환된 tRNA 유전자의 생물 형성에 필수적입니다.
cirRNA를 고기로 코딩하지 않음 어떤 고대 종들은 절제된 원형화된 tRNA 인트론에서 생성된 cirRNA를 가지고 있다.기능성 비부호화 RNA의 순환화는 엑소핵산가수분해효소에 대한 보호 메커니즘으로 작용하고 적절한 [21][3]접힘을 촉진하는 것으로 생각된다.
백스플라이싱에 의해 생성된 진핵생물 내의 CircRNA 백스플라이싱(엑손 스크램블링의 한 형태)에 의해 생성된 원형 RNA는 5' 스플라이스 부위가 상류 3' 스플라이스 부위와 결합될 때 발생한다.현재,[21][3] 25,000개 이상의 다른 순환 RNA가 사람에게서 확인되었다.

circRNA 길이

인간 순환 RNA에 대한 최근 연구는 이러한 분자들이 보통 1~5개의 [18]엑손으로 구성되어 있다는 것을 밝혀냈다.이러한 각 엑손은 표현된 [3]평균 엑손보다 최대 3배 길 수 있으며, 이는 엑손 길이가 원형화할 엑손을 결정하는 데 역할을 할 수 있음을 나타냅니다.원형 RNA 자체는 번역되지 않은 것으로 보이지만,[18] 원형 엑손의 85%는 단백질을 코드하는 엑손과 겹친다.cirRNA 형성 중 exon 2는 종종 업스트림의 "acceptor"[8] exon이 됩니다.

원형화되도록 선택된 엑손 주위의 인트론은, 아직 그 이유는 명확하지 않지만, 평균적으로 프리 서클 [8][3]엑손의 측면에 있지 않은 엑손보다 최대 3배 길다.원이 생성되지 않은 영역과 비교하여, 이러한 인트론은 상보적인 반전 Alu 반복을 포함할 가능성이 훨씬 높으며,[3] Alu는 게놈에서 가장 일반적인 트랜스포존이다.Alu가 서로 염기쌍을 반복함으로써 스플라이스 부위가 서로를 찾을 수 있도록 하여 원형화를 [10][3]촉진할 수 있다는 것이 제안되었다.

cirRNA 내의 인트론은 비교적 높은 빈도(~25%)[9]로 유지되므로 성숙한 cirRNA에 추가 배열을 추가한다.

세포 내 cirRNA 위치

세포 내에서 순환 RNA는 주로 세포질에서 발견되며, 여기서 유전자에서 유래한 원형 RNA 전사 수는 해당 궤적에서 생성된 관련 선형 RNA의 수보다 최대 10배 이상 클 수 있다.원형 RNA가 상대적으로 작은 핵구멍을 통해 어떻게 핵을 빠져나가는지는 불분명하다.핵 포락선은 유사분열 중에 파괴되기 때문에, 한 가지 가설은 분자가 세포 [3]주기의 이 단계에서 핵을 빠져나간다는 것이다.그러나 CiRS-7/CDR1as와 같은 특정 circRNA는 유사분열이 만연하지 않은 신경조직에서 [18][25]발현된다.

인간세포핵도

CircRNA는 선형 RNA에 비해 안정적입니다

CircRNA는 폴리아데닐화 꼬리가 없으므로 엑소뉴클라아제에 의한 분해 가능성이 낮아질 것으로 예측된다.2015년, 에누카 외 연구진은 동일한 숙주 유전자에서 발현된 60개의 순환 RNA와 그 선형 RNA의 중간 반감기를 측정했고, 유선 세포의 순환 RNA의 중간 반감기(18.8~23.7시간)가 선형 RNA의 중간 반감기(4.0~7.4시간)[26]보다 최소 2.5배 길다는 것을 밝혔다.일반적으로 RNA 분자의 수명은 반응 [27]시간을 정의합니다.따라서 유선순환RNA는 성장인자에 [26]의한 자극에 느리게 반응하는 것으로 보고되었다.

원형 RNA의 그럴듯한 기능

원형화 메커니즘과 신호의 진화적 보존

CircRNA는 생명체의 영역에 걸쳐 다양한 종에서 확인되었다.2011년 Danan 외 연구진은 고고학에서 RNA를 염기서열화했다.RNase R로 총 RNA를 소화한 후 원형종을 식별할 수 있어 cirRNA가 진핵생물에게 [28]특이적이지 않음을 알 수 있다.하지만, 이 고고학 원형 종들은 아마도 스플라이싱을 통해 만들어지지 않았을 것이고, 이것은 원형 RNA를 생성하기 위한 다른 메커니즘이 존재할 수 있다는 것을 암시한다.

CircRNA는 인간과 양 사이에서 크게 보존되는 것으로 밝혀졌다.양의 두정엽 피질 및 말초혈액 단핵세포의 총 RNA 배열 데이터를 분석한 결과, 검출된 cirRNA의 63%가 알려진 인간 cirRNA와 [29]상동하는 것으로 나타났다.

세 가지 생활 영역

더 가까운 진화적 연결에서 마우스 고환의 RNA와 비교.인간 세포의 RNA는 69개의 직교형 순환 RNA를 발견했다.예를 들어 인간과 생쥐 모두 HIPK2와 HIPK3 유전자를 암호화한다.HIPK2와 HIPK3 유전자는 두 종의 [3]특정 엑손에서 다량의 cirRNA를 생성한다.진화적 보존은 RNA 순환화와 관련된 중요한 역할의 가능성을 강화한다.

miR-7 스폰지로서의 CDR1as/CiRS-7

마이크로RNA(miRNA)는 크고 다양한 생물학적 [30]과정에 관여하는 메신저 RNA의 번역을 억제하는 작은 (~21nt) 비코드 RNA입니다.이들은 직접 표적 메신저 RNA(mRNA)에 염기쌍을 형성하고 상보 정도에 따라 mRNA의 분열을 촉발할 수 있다.

마이크로 RNA는 "씨드 패밀리"로 분류됩니다.가족 구성원들은 씨앗 [31]영역으로 알려진 뉴클레오티드 2-7을 공유합니다.아르고나이트 단백질은 miRNA가 그들의 일을 수행하는데 도움을 주는 "이펙터 단백질"인 반면, 마이크로RNA 스펀지는 특정 계열의 miRNA를 "스펀지"하는 RNA이며, 따라서 특정 sRNA를 인식하는 여러 결합 부위의 존재로 인해 miRNA의 miRNA 표적 결합 능력을 억제하는 경쟁적 억제제 역할을 한다.eed [31]지역어떤 원형 RNA는 많은 miRNA 결합 부위를 가지고 있는데, 이것은 그들이 스펀지에서 기능할 수 있다는 단서를 제공했습니다.최근 발표된 두 논문은 CDR1as/CiRS-7이라는 원형 스폰지를 자세히 조사해 이 가설을 확인했으며, 다른 그룹은 가교로 분리된 RNA의 높은 스루풋 염기서열을 이용해 원형 RNA가 아르고노트(AGO) 단백질과의 잠재적 상호작용을 분석함으로써 원형 RNA가 miRNA 스폰지로 작용한다는 직접적인 증거를 찾지 못했다.g 및 면역침습(HITS-CLIP) 데이터.[32]

CDR1as/CiRS-7은 인간 CDR1(유전자)[18] 궤적에 대한 게놈 안티센스 코드(따라서 CDR1as라는 이름)이며 miR-7([25]따라서 CiRS-7 – miR-7을 위한 원형 RNA 스폰지)을 목표로 한다.60개 이상의 miR-7 결합 부위가 있으며, 이는 알려진 어떤 선형 miRNA [18][25]스펀지보다 훨씬 많은 것입니다.

AGO2는 miR-7과 연관된 아르고나이트 단백질이다(위 참조).CDR1as/CiRS-7은 miR-671 및 그와 관련된 Argonaute [25]단백질로 분해할 수 있지만 miR-7 및 AGO2로 분해할 수 없다. MicroRNA 분해 활성은 12번째 뉴클레오티드 위치 이상의 상보성에 의존하며, CiRS-7의 결합 부위는 이 요건을 충족하지 못한다.

CDR1 궤적이 게놈에 없는 제브라피쉬에 대한 실험은 CiRS-7의 스폰지 활동에 대한 증거를 제공한다.개발 중에 miR-7은 제브라피쉬의 뇌에서 강하게 발현된다.제브라피쉬의 miR-7 발현을 침묵시키기 위해, Memczak과 동료들은 표적 [33]분자를 염기쌍으로 만들고 격리할 수 있는 morpholino라고 불리는 도구를 이용했다.모르포리노 치료는 주입된 플라스미드를 사용하여 제브라피쉬 뇌에서 CiRS-7을 외부적으로 발현시키는 것과 같은 중뇌 발달에 심각한 영향을 미쳤다.이는 [18]체내 CiRS-7과 miR-7 사이의 유의한 상호작용을 나타낸다.

또 다른 주목할 만한 원형 miRNA 스펀지는 SRY입니다. SRY는 miR-138 [25][34]스펀지 역할을 합니다.게놈에서 SRY는 길이 15.5킬로베이스(kb) 이상의 긴 역반복(IRs)에 의해 측면으로 배치된다.IR 중 하나 또는 둘 다 삭제되면 순환이 발생하지 않습니다.이 연구 결과는 순환화를 [35]가능하게 하는 역반복의 아이디어를 도입했다.

원형 RNA 스펀지는 높은 발현 수준, 안정성 및 다수의 miRNA 결합 부위가 특징이기 때문에 [10]선형 스펀지보다 더 효과적인 스펀지가 될 가능성이 높다.

cirRNA에 대해 가능한 기타 기능

최근의 관심은 cirRNA의 "sponge" 기능에 집중되어 있지만, 과학자들은 몇 가지 다른 기능적 가능성도 고려하고 있다.예를 들어 생쥐 성인 해마의 일부 부위는 miR-7이 아닌 CiRS-7의 발현을 나타내며, 이는 CiRS-7이 miRNA와 [18]상호 작용하지 않는 역할을 할 수 있음을 시사한다.

잠재적인 역할은 다음과 같습니다.

  • miRNA 외에 RNA결합단백질(RBP) 및 RNA에 결합하여 RNA단백질복합체를 [10]형성한다.이러한 복합체는 예를 [8]들어 유전자의 표준 선형 전사와의 RBP 및 RNA 상호작용을 조절할 수 있다.
  • 단백질 생산
    • 1995년 Chen과 Sarnow는 IRES(내부 리보솜 진입 부위)를 포함하는 합성 cirRNA가 체외에서 단백질 제품을 생산한 반면 IRES가 없는 경우에는 생산하지 않았다는 것을 보여주었다.테스트된 cirRNA는 순전히 인위적인 구성이었지만, Chen과 Sarnow는 논문에서 서클이 IRES [36]요소를 자연스럽게 포함하고 있는지 여부를 보고 싶다고 말했습니다.
    • Jeck et al. 2013:"start codon" 번역이 포함된 자연 순환 RNA 테스트.그러나 이러한 분자 중 리보솜에 결합하는 것은 없으며, 이는 많은 cirRNA가 [3]생체 내에서 번역되지 않을 수 있음을 시사한다.
  • 세포 내에서 miRNA를 운반하는 것.CiRS-7이 miR-671에 의해 절단될 수 있다는 사실은 적절한 시점에 [37]miRNA의 "하중"을 방출하는 시스템의 존재를 나타낼 수 있다.
  • 제한된 염기쌍을 통해 세포 내 mRNA를 조절합니다.miR-7이 [18][37]CiRS-7의 규제 활동을 조정하는 대신 공식적으로 가능하다.

원형 인트로닉 롱 비코딩 RNA(ciRNA)

통상, 인트로닉 라리엇(상기 참조)은 데브란치 처리되어 급속히 분해됩니다.그러나 데브란칭 실패는 ciRNA로도 [38]알려진 원형 인트로닉 긴 비코드 RNA의 형성을 초래할 수 있습니다.CiRNA 형성은 무작위 프로세스라기보다는 5' 스플라이스 부위와 분기점 부위 근처에 특정 요소가 존재하느냐에 따라 달라지는 것으로 보인다(위 참조).

CiRNA는 세포질이 아닌 핵에서 두드러지게 발견된다는 점에서 cirRNA와 구별된다.또한 이러한 분자는 miRNA 결합 부위가 거의 없다.스폰지 역할을 하는 대신, ciRNA는 부모 유전자의 발현을 조절하는 기능을 하는 것으로 보인다.예를 들어 ci-ankrd52라고 불리는 비교적 풍부한 ciRNA는 Pol II 전사를 적극적으로 규제한다.많은 ciRNA는 핵의 "합성 부위"에 남아 있다.그러나, ciRNA는 단순히 부모 유전자를 조절하는 것 외에 다른 역할을 할 수 있다. ciRNA는 그들의 "합성 [38]부위"가 아닌 핵의 추가 부위에 국소화되기 때문이다.

원형 RNA 및 질병

분자생물학의 대부분의 주제와 마찬가지로, 원형 RNA가 인류를 돕는 도구로 어떻게 사용될 수 있는지를 고려하는 것이 중요하다.그것의 풍부함, 진화적 보존, 그리고 잠재적인 조절 역할을 고려할 때, 원형 RNA가 어떻게 병리 형성을 연구하고 치료적 개입을 고안하는데 사용될 수 있는지 알아보는 것은 가치가 있다.예를 들어 다음과 같습니다.

  • Circular ANRIL(cANRIL)은 긴 비코드 RNA(ncRNA)인 ANRIL의 원형 형태이다.cANRIL의 발현은 동맥이 딱딱해지는 병인 아테롬성 동맥경화증의 위험과 관련이 있다.cANRIL은 INK4/ARF 발현을 수정할 수 있으며, 이는 다시 아테롬성 [39]경화증의 위험을 증가시킨다.cANRIL 발현에 대한 추가 연구는 잠재적으로 아테롬성 동맥경화증을 예방하거나 치료하는데 사용될 수 있다.
  • miR-7은 몇몇 암과 원인 [25]불명의 뇌질환인 파킨슨병에서 중요한 조절 역할을 한다.아마도 CiRS-7의 스폰지 활동은 miR-7 활동에 대항하는 데 도움이 될 것이다.만약 원형 스폰지 활동이 해로운 miRNA 활동에 대항하는 데 도움을 줄 수 있다면, 과학자들은 아마도 유기체 간에 전달되는 합성 유전자인 트랜스젠을 통해 스폰지 발현을 도입하는 가장 좋은 방법을 찾을 필요가 있을 것이다.트랜스유전자가 특정 조직에서만 발현되거나 유도될 [31]때만 발현될 수 있는 방법을 고려하는 것도 중요하다.
  • 원형 RNA는 저산소증에 의해 조절되는 것으로 확인되었으며, 특히 cirRNA cZNF292는 내피세포에서 [32]혈관신생 활성이 있는 것으로 확인되었다.

원형 RNA는 알츠하이머 병인에 역할을 한다.

Dube et al.[19]은 뇌 원형 RNA(circRNA)가 알츠하이머병을 유발하는 병원성 사건의 일부라는 것을 처음으로 입증했으며, AD 사례에서 대조군과 비교하여 특정 cirRNA가 다르게 발현될 것이며 그러한 영향은 질병 초기에 발견될 수 있다는 가설을 세웠다.그들은 원형 RNA(circRNA)에 대한 새로운 분석 파이프라인을 최적화하고 검증했다.그들은 Knight ADRC 뇌 RNA-seq 데이터를 발견(1단계), 시나이 산의 데이터를 복제(2단계), 메타 분석(3단계)으로 사용하여 알츠하이머 질환에서 차등적으로 발현되는 가장 유의한 cirRNA를 식별하는 3단계 연구 설계를 수행했다.그들은 그의 파이프라인을 사용하여 13개 대조군의 RNA-seq와 83개 알츠하이머 환자를 포함하는 Knight ADRC 코호트에서 엄격한 QC를 통과한 3,547개의 cirRNA를 발견했고, MSBB 데이터 집합에서 엄격한 QC를 통과한 3,924개의 cirRNA를 발견했다.발견 및 복제 결과에 대한 메타 분석 결과 FDR 보정 후 CDR과 유의한 상관관계가 있는 총 148개의 cirRNA가 밝혀졌다.또한 33개의 cirRNA가 5×10-6의 엄격한 유전자 기반 Bonferroni 다중 테스트 보정을 통과했습니다.HOMER1(P = 2.21×10−18) 및 circCDR1-AS(P = 2.83×10−8)입니다.그들은 또한 알츠하이머병 연구에서 뇌 RNA-seq 분석을 교란할 수 있는 세포 비율뿐만 아니라 cirRNA의 발현도 직계 형태와 무관하다는 것을 입증하기 위해 추가 분석을 수행했다.그들은 선형 형태와 함께 모든 cirRNA의 공동 발현 분석을 수행했고, 알츠하이머 질환에서 다르게 발현된 cirRNA를 포함한 cirRNA가 APP 및 PSEN1과 같은 알려진 원인 알츠하이머 유전자와 함께 발현된 대조군과 비교하여 cirRNA가 원인 경로의 일부임을 발견했다.그들은 또한 cirRNA 뇌 발현이 APO44 대립 유전자의 수가 알츠하이머 임상 증상에 대해 더 많이 설명한다는 것을 증명했고, 이는 알츠하이머 질병의 잠재적 바이오마커로 사용될 수 있음을 시사했다.이것은 인간 뇌 샘플에서 (실시간 PCR에 의해) 게놈 전체 규모와 크고 잘 특징지어진 코호트에서 cirRNA가 정량화되고 검증되는 첫 사례이기 때문에 이 분야에서 중요한 연구이다.그것은 또한 이러한 RNA 형태가 알츠하이머병을 포함한 복합적인 특징에 관련될 가능성이 있다는 것을 보여준다. 그것은 질병을 이끄는 생물학적 사건들을 이해하는 데 도움을 줄 것이다.

원형 RNA로서의 비로이드

주요 기사:바이로이드

비로이드는 대부분 식물 병원체로, 단백질 피막 없이 매우 상보적이고, 원형이며, 단일 가닥이고, 코드화되지 않은 RNA의 짧은 길이(수백 개의 핵염기)로 구성됩니다.다른 전염성 식물 병원체에 비해 비로이드는 크기가 246에서 467개의 핵염기 범위로 매우 작아서 10,000개 미만의 원자로 구성되어 있다.이에 비해 스스로 감염을 일으킬 수 있는 가장 작은 바이러스의 게놈은 [40]약 2,000개의 핵염기 길이이다.

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