DSCAM

DSCAM
DSCAM
식별자
별칭DSCAM, CHD2, CHD2-42, CHD2-52, DS 셀 접착 분자
외부 IDOMIM: 602523 MGI: 1196281 HomoloGene: 74393 GeneCard: DSCAM
직교체
종인간마우스
엔트레스

1826

13508

앙상블

ENSG00000171587

ENSMUSG00000050272

유니프로트

O60469

Q9ERC8

RefSeq(mRNA)

NM_001271534
NM_001389

NM_031174

RefSeq(단백질)

NP_001258463
NP_001380

NP_112451

위치(UCSC)Chr 21: 40.01 – 40.85MbCr 16: 96.59 – 97.17Mb
PubMed 검색[3][4]
위키다타
인간 보기/편집마우스 보기/편집
다운증후군 세포 접착 분자, 화음체
식별자
기호DSCAM_chordates
인터프로IPR033027

DSCAM과 DSCAM은 모두 다운증후군 세포 접착 분자의 약어다.[5]인간에서 DSCAM은 여러 가지 단백질 등소형 중 하나를 인코딩하는 유전자를 말한다.[6]

삼출 21에 의해 발생하는 다운증후군(DS)은 지적 장애와 관련된 가장 흔한 선천적 결손이다.DSCAM은 DS의 발달에 결정적인 역할을 한다: 그것은 태아 뇌에서 가장 높은 수준의 발현이 일어나는 발달된 신경계에서 표현된다.발육하는 태아 중추신경계에서 과다하게 발현되면 다운증후군으로 이어진다.

드로소필라 멜라노가스터 내 DSCam 단백질의 호몰로뉴는 4개의 가변 exon 클러스터(각각 12, 48, 33, 2개의 대안)에서 발생하는 38,016개의 이소 형태를[7] 가지고 있다.[5]이에 비해 전체 드로필라 멜라노가스터 게놈은 1만5016개만 가지고 있다.D. 멜라노가스터에 있는 DSCAM1 유전자의 대체 스플라이싱으로부터 발생하는 등소형질의 다양성은 파리의 모든 뉴런이 자신의 세포 표면에 고유한 DSCAM 단백질을 표시할 수 있게 한다.DSCAM 상호작용은 정상적인 신경 회로 발달에 필수적인 신경자외성 메커니즘을 자극한다.[8]

기록/발견

DSCAM 단백질 구조는 보존되어 있으며, 중수소체 및 원생체 전체에 걸쳐 약 20% 이상의 아미노산 정체성을 가지고 있으며, 조상의 동질 유전자를 가정하면 6억년 전의 DSCAM 유전자의 기원을 두고 있다.이후 척추동물과 곤충에서 DSCAM 유전자가 최소 한 번 이상 복제됐다.[9][10]

DSCAM은 다운증후군에 중요한 역할을 하는 것으로 알려진 지역인 인간 염색체 대역 21q22 내에 위치한 단백질의 특성화를 위한 노력에서 처음 확인되었다.[11]다운증후군 세포 접착 분자의 명칭은 1) 염색체 위치, 2) 신경 조직 개발에 적절한 (정상) 표현, 3) 다른 세포 접착 분자(CAM)와 관련된 Ig 수용체로서의 구조 등 복합적인 이유로 선택되었다.[12]

유전자

DSCAM 유전자는 DS 임계 영역에서 확인되었다.DSCam은 투과성 단백질이며 세포 접착 분자의 면역글로불린(Ig) 슈퍼 패밀리의 구성원으로 예측된다.태아의 뇌에서 가장 높은 수준의 발현이 일어나는 발달된 신경계통에 표현된다.발달하는 태아 중추신경계에서 이 유전자가 과도하게 발현되면 다운증후군으로 이어진다.세포 표면과 세포외 매트릭스의 다양한 당단백질, '접착분자'라고 불리는 작용은 신경계의 유지와 재생뿐만 아니라 개발 중 세포 상호작용의 사양에 중요하다.[13]

또 다른 DSCAM과 유사한 유전자인 DSCAML1은 질레스 드 라 투렛과 제이콥센 신드롬과 연관된 로쿠스인 11q23 염색체 띠에 위치한다.[14]

DSCAM의 유전자 구조에 대한 흥미로운 변화는 절지동물에서 발생했다. 절지동물에서는 엑손의 여러 복제가 3개의 큰 탠덤 배열을 생성해 대안으로 분열시켰다.[15]배열 내에서 개별 exon 시퀀스의 이 대체 스플라이싱은 수만 개의 DSCam 이소폼을 표현할 수 있도록 상호 배타적이고 조합적인 방식으로 발생한다.절지동물의 게놈에서 이 세 개의 큰 exon 배열은 두 번째와 세 번째 Ig 도메인과 전체 Ig7 도메인의 N단자 반쪽을 부호화한다.[10][15][16][17]이러한 등소형식의 서로 다른 구조는 결합 상호작용의 차이로 이어진다.D. 멜라노가스터 이소폼 2개(최초 4 Ig 도메인만 포함), D9.9 및 D1.34(PDB: 2V5R, 2V5S)의 결정 구조는 결합 비피와 조광 인터페이스 및 순응에서 큰 차이를 보인다.많은 차이점이 Ig3 도메인 루프에서 발견된다.[18]

유전자와 그들의 생산물 사이의 동질학을 비교하는 것은 진화의 경로를 가로지르는 계통적 관계를 이해하는 데 있어 기본이다.DSCAM은 한 종의 단일 DSCAM에서 채울 수 있는 수천 개의 이소 형태 외에도 여러 종에 걸친 다양한 호몰로지를 보여준다.아래에는 다운증후군 접착 분자의 호몰로크로 식별된 유전자, mRNA 성적서, 단백질 등이 있다.

호몰로지스
종 유전자 mRNA 단백질
H. 사피엔스 DSCAM NM_001389.3 NP_001380.2
P. 트로글로다테스 DSCAM XM_001171538.1 XP_001171538.1
멀라타 DSCAM XM_002803124.1 XP_002803170.1
C. 루푸스 DSCAM XM_544893.3 XP_544893.3
황소자리 B. DSCAM XM_002685111.2 XP_002685157.1
M. 머큐러스 데스캄 NM_031174.4 NP_112451.1
노비기우스자리 R. 데스캄 NM_133587.1 NP_598271.1
G. 갤러스 DSCAM XM_416734.3 XP_416734.3
디 레리오 데스캄 NM_001030224.1 NP_001025395.1
D. 멜라노가스터 CG42330 NM_001043131.2 NP_001036596.2
A. 감비아에 AgaP_AGAP007092 XM_308666.4 XP_308666.4

기능들

많은 뉴런 수용체와 마찬가지로, DSCam 단백질도 여러 가지 기능을 가지고 있으며, 서로 상호작용하는 리간드의 종류에 따라 혐오스럽고 매력적인 역할을 한다.

면역

무척추동물은 항체 기반 면역 체계를 가지고 있지 않다.대신 무척추동물은 선천적인 면역체계에 의존하여 전염병을 제거한다.다양한 감염원 풀(pool)의 검출과 대응 작업은 분자표지기와 관련된 다른 패턴을 검출해 면역 반응을 시작하는 세균라인 부호화된 패턴인식 수용체(PRR)에 의해 이루어진다.[19][20][21][22][23]플라이 면역 반응에서 데스캠의 역할은 DSCAM의 RNAi 매개 고갈 실험에 의해 입증되었는데, 이 실험은 파리의 면역 시스템에서 역할을 하는 세포와 관련이 있는 것으로 밝혀졌다.[19][24]

데스캄은 곤충에서 포식증(Phagocytosis)의 역할을 하는 것으로 밝혀졌다.유전자의 분열 패턴은 포질세포 활동에 수반되는 유전자의 분열 패턴은 전염성 병원체의 유형에 특유하다.모기에서 아노펠레스 감비아에 데스캄(AgDscam)의 침묵은 플라모디움과 싸울 능력을 무력화시킨다.데스캄 인식 메커니즘의 특수성은 이 종의 모기가 박테리아와 플라스모디움 사이의 감염, 플라모디움 베르헤이와 플라모디움 팔시파룸 사이의 감염을 구별할 수 있게 한다.[19][25]

시냅트생식규제

자기 회피는 세포에서 나오는 뉴런 과정이 식목화와 액손 분기 과정에서 서로 밀어내서 매료와 뭉치는 것을 피하는 메커니즘이다.식목 패턴에서 광범위하게 중첩되는 것을 방지하고 발달 중 신경계의 서로 다른 부위에 걸쳐 신경과정의 보급을 용이하게 하기 위해서는 자가 회피가 필요하다.

DSCAM은 신경 발달 중 척추동물과 무척추동물 모두에서 이 과정에 관여하는 것으로 인정된다.세포집적 분석은 면역글로불린 슈퍼 패밀리에 속하는 DSCAM과 같은 세포 접착 분자가 균질하고 구체적으로 결합한다는 것을 보여준다.[26][27][28][29]이 분자들은 또한 화학적 매력과 거부감에도 역할을 하는 것으로 보인다.

드로소필라의 DSCam1은 신경 발달 단계 동안 신경 작용 사이의 네트린 의존적 화학적 결합에 대항하는 데 관여하는 분자 중 하나일 수 있다.[26]앞서 언급했듯이, 드로소필라의 DSCam1 유전자는 19008개의 세포외 영역을 암호화할 수 있으며, 이는 동음이의학적으로 그리고 등소형 특수성으로 결합된다.[30]동음극성 반발시 DSCam의 이소형별 결합 특성은 자기 회피성의 기초로서, 시냅스장 형성에 있어서 축 및 단음극 공정을 균일하게 분포시키는 중요한 발전 메커니즘이다.[8]뉴런들은 세포 표면에 DSCam1 등소형물의 확률적인 배열을 표현한다.표면에 변위된 동일한 등소형 패턴을 가진 세포들은 다른 하나를 '자기'로 인식하며, 이는 동일한 아형의 뉴런들이 서로 동음이의학적으로 반발하는 과정과 함께 자기 회피로 이어진다.

DSCam1은 동음이의성 반발 외에 세포 표면에 표시되는 특정 이소성형 패턴을 기반으로 다른 아형의 뉴런들 사이의 반발력을 매개한다.이것을 세포형 특정 회피라고 한다.드로소필라의 광수용체 단자는 한 쌍의 시냅스 후 원소를 연결하는 시냅스 후 불변성(테트라드) 시냅스와 시냅스를 형성한다.DSCam은 접촉 현장에서 부적절한 시냅스 결합의 배제를 통해 시냅스 특수성을 규제함으로써 이러한 과정을 돕는다고 생각된다.[31]

나아가 DSCAM은 드로소필라의 신경 발달 과정에서 '타일링'하는 역할을 하는 것으로 생각된다.타일링(Tiling)은 동일한 기능을 공유하는 세포에서 나오는 과정이 정의된 영역에 신경다발을 생성해 비과대적(non-overlapping dendritic) 또는 축장(axonal field)의 패턴을 만드는 메커니즘이다.[32]DSCam1과 DSCam2는 드로소필라에서 축분 및 타일링에 관여하는 것으로 보인다.[33][34]타일링은 DSCam2에 의해 매개된 동음이의 반발 작용이 같은 종류의 세포의 공정이 중복되는 것을 막을 때 발생한다.[8]DSCam1과 DSCam2는 모두 동음이의 역기능을 매개하는 반면, DSCam2 유전자(DSCam1과 달리)는 두 가지 대체 이소 형태만 인코딩할 뿐이어서 분자 다양성이 부족할 수 있다.[31]결과적으로, 자기 회피성 또는 세포형 특정 회피성 중 하나에서 DSCam2의 역할은 뉴런이 표현하는 이소성형 또는 이소성형의 비율에 따라 발생한다.[31]

상호작용

많은 이그 슈퍼패밀리 분자는 동음이의어적으로, 이질적으로 결합하고 있으며, DSCAM/DSCAM 단백질도 예외는 아니다.척추동물 DSCAM과 DSCAML1은 동음이의어적으로 결합하는 것으로(즉, DSCAM–DSCAM 또는 DSCAML1–DSCAML1이 아닌)[35][36] 보여졌을 뿐만 아니라 세포형별, 상호 배타적 표현 패턴을 가지고 있다.[36][37]대체 엑손의 조합적 사용으로 인해, 동음이의 결합 특수성이 수만 명의 잠재적 호모디머로 증폭되고,[38][39] 생화학적 분석(셀 대 셀 및 비드 대 셀 결합 분석)을 사용하여 등소형 고유의 호모디머화가 현저한 결합 특수성으로 발생함을 입증했다.이것은 DSCam 다양성이 1만 8천 명 이상의 뚜렷한 호모디머를 발생시킬 수 있다는 것을 보여준다.[12]

임상적 유의성

인간의 발달과 질병에서 Ig-CAM의 역할은 이제 겨우 해명되기 시작했다.이는 DSCAM이 다운증후군의[11][40] 신경인지 및 기타 결함에 중요한 영역의 21번 염색체에 매핑되고, 삭제와 관련된 11q 삭제 증후군과 관련된 지역의 11번 염색체에 DSCAML1 지도를 매핑하기 때문에 DSCAM에 특히 관심이 있을 수 있다.이로 인해 신경인지 결함과 DS에서 볼 수 있는 것과 유사한 그 밖의 결함의 하위 집합이 생기게 되는데, 여기에는 정신지체 지연, 스트라비스무스, 에피칸투스, 텔레칸투스, 잉어 모양의 윗입술, 저세트 이형성 귀, 심장 결함 등이 포함된다.[37][41]DSCAM 표현 수준은 DS 브레인에서 20% 이상 증가한다.[42]잠재적 신경모형생물로서의 정체성과 그 발달 초기 단계부터 뇌·소뇌 피질에서 나타나는 표현력을 감안할 때, 이 정도의 DSCAM 과표현상이 DS, 특히 뇌·소뇌 저포폴라시아와 산후 결함에 기여할 수 있다고 제안하는 것은 무리가 아니다.덴드리트 나무의 [12][43]이상또한 DSCAM이 DS에서[44] 볼 수 있는 피질 적층 결함에 기여하는 데 있어 과잉표현의 역할은 릴린, LIS1 등 Cajal-Retzius 세포가 발현한 다른 유전자의 교란이 신경블라스틱 이동과 피질 적층화에 심각한 결함을 야기한다는 사실에 의해 뒷받침된다.[45][46]

선천성 심장 결함(CHD)에 대한 연구는 다른 유전자와 함께 DSCAM의 다세대적 효과를 조사했다.정상적인 생리학적 조건에서 DSCAM과 COL6A2는 드로소필라에서 공동으로 작용하여 세포 매트릭스 접착을 중재한다.그러나 드로소필라와 마우스 심장에서 DSCAM과 COL6A2를 과압하면 심방중격결손과 심장비대증 등 몇 가지 심각한 심장결함에 더해 사망률이 높았다.DSCAM과 COL6A2의 상호작용과 이들의 결합 효과는 심장비대증의 발병률과 함께 H9c2 심장세포 라인에서도 관찰되었다.다른 유전자 조합을 검사하여 심장질환에 대한 다세대상 효과를 검사한 결과, DSCAM – COL6A2 쌍은 드로소필라에서 가장 심각한 부작용을 일으키는 것으로 밝혀졌다.[47]그 결과를 DS 환자의 심장 결함의 인간 사례로 번역하는 것은 유전자 발현 수준의 종별 분산으로 인한 더 많은 연구가 필요하다.그럼에도 불구하고, DSCAM이 표현의 차질에 따라 심장병 진행에 시너지 효과를 발휘한다는 사실은 향후 다른 주요 질병에서의 역할에 대한 연구를 가능하게 한다.

참고 항목

참조

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