혼합억제

일종의 혼합 억제인 비 혼합 억제 메커니즘

혼합억제는 효소가 기질을 이미 결합하였는지 여부에 관계없이 억제제가 효소와 결합할 수 있는 효소억제의 일종이다.^[1]기질이 이미 결합되어 있지 않은 경우에만 억제제가 효소를 결합할 수 있는 경쟁억제의 개념적 "혼합"과 기질이 이미 결합되어 있는 경우에만 억제제가 효소를 결합할 수 있는 비경쟁억제의 개념적 "혼합"으로 볼 수 있기 때문이다.효소가 기질을 이미 결합했든 아니든 억제제의 효소 결합 능력이 정확히 같다면 비경쟁 억제제로 알려져 있다.^[1]^[2] 비경쟁적 억제는 때때로 혼합 억제의 특별한 경우로 생각되기도 한다.null

혼합 억제에서 억제제는 알로스테릭 사이트, 즉 기질이 결합하는 활성 사이트와 다른 사이트에 결합한다.그러나 임의의 현장에서 결합하는 모든 억제제가 혼합 억제제인 것은 아니다.^[1]

혼합 억제 시 다음 중 하나가 발생할 수 있다.

기질에 대한 효소의 겉보기 친화력 저하(Km 값은 증가하는 것으로 보인다; $K_{m}^{\text{app}}>K_{m}$ $K_{m}^{\text{app}}>K_{m}$ > $K_{m}^{\text{app}}>K_{m}$ app > $Km_{m}^{\text$ }{app}}}}\text ${app$ - 억제제가 자유 효소에 바인딩하는 것을 선호하는 경우에 나타난다.보다 밀접하게 경쟁적 구속력을 모방한다.
기질에 대한 효소의 겉보기 친화력 증가(Km 값은 감소하는 것으로 보인다; $K_{m}^{\text{app}}<K_{m}$ $K_{m}^{\text{app}}<K_{m}$ < $K_{m}^{\text{app}}<K_{m}$ ${\$ 억제제가 효소-하강 복합체에 결합하는 것을 선호하는 경우에 나타난다.보다 밀접하게 비경쟁적 결합을 모방한다.

어느 경우든 억제 작용으로 겉보기 최대 효소 반응률이 감소한다( $V_{max}^{\text{app}}<V_{max}$ $V_{max}^{\text{app}}<V_{max}$ $V_{max}^{\text{app}}<V_{max}$ $V_{max}^{\text{app}}<V_{max}$ < $V_{max}^{\text{app}}<V_{max}$ $V_{max}^{\text{app}}<V_{max}$ $V_{max}^{\text{app}}<V_{max}$ app>, ${\$ ^[3]null

수학적으로 혼합 억제는 요인 α와 α'가 모두 1보다 클 때 발생한다(각각 경쟁적 억제와 비경쟁적 억제를 설명하기 위해 Michaelis-Menten 방정식에 도입됨).

α = α'인 특수한 경우에는 비경쟁적 억제가 발생하는데, 이 경우 $V_{max}^{app}$ m $V_{max}^{app}$ $V_{max}^{app}$ $V_{max}^{app}$ $V_{max}^{app}$ ${\$ 은 줄지만 $V_{max}^{app}$ $K_{m}$ $K_{m}$ ${\$ 은 영향을 받지 않는다 $K_{m}$ .이것은 실제로 매우 이례적이다.^[3]null

생물학적 예

글루코네제네시스에서는 cPECK(cystolic phosenoenolpyruvate carboxykinase) 효소는 구아노신 3인산 GTP가 존재할 때 옥살로아세테이트를 인산염으로 변환하는 역할을 한다.이 단계는 인체의 포도당 고갈로 단식 상태에서 발생하는 글루코네제네시스 전용으로, cPEPCK는 다수의 식물에서 자연적으로 발견되는 이소플라본 제니스타인이 규제하는 것으로 알려져 있다.^[4] 제니스타인이 cPECK의 활동을 억제한다는 것이 처음 입증되었다.한 연구에서, 이 이소플라본의 존재는 혈당 수치를 감소시키는 결과를 낳았다.혈당 수치가 낮아지면 혈중 포도당이 적어진다는 뜻이다.단식하는 과목에서 이런 일이 생기면 글루코네제네시스가 억제돼 포도당 생산량이 늘어나는 것을 막았기 때문이다.제니스타인이 사람의 혈당 수치를 낮출 수 있는 능력은 그것을 반당파적 속성이라고 부를 수 있게 한다.^[4] 제니스타인이 효소 cPEPCK를 억제하는 메커니즘을 추가로 평가하였다.먼저, CPECK는 효소의 알려진 억제제인 3-Mercaptopropionic acid 또는 3-MPA가 있는 곳에 배치되었다.혼합억제의 메커니즘이 CPPCK의 활동을 감소시키는 데 사용되었음을 밝혀낸 게니스타인이 있는 곳에 CPPCK를 배치한 결과와 비교했다. CPPCK는 PEP 형성을 촉진할 때 복수의 구성을 거친다.그것은 결합되지 않거나 GDP에 구속되거나 GTP에 구속될 수 있다.이와 같이 다른 구성에서 제니스타인에 대한 친화력을 연구한 실험이 실시되었다.Geinstein이 당시보다 바운드 GTP로 cPEPCK에 바인딩하는 것을 선호한다는 것을 밝혀냈는데, 바운드 GDP를 가진 효소는 안정성이 떨어지는 것으로 밝혀졌다.^[4]GTP bound cPEPCK가 제니스타인을 위한 확장된 바인딩 사이트를 공개했기 때문이다.^[4]이것은 효소의 의도된 기질인 옥살로아세테이트와 동일한 결합 부위로, 다른 구성들은 게니스타인이 있는 곳에서 그렇게 하지 않았다.^[4] 이는 제니스타인에 의한 cPECK 억제 메커니즘이 경쟁적 억제와 비경쟁적 억제의 혼합이라는 증거를 제공했다.null

칼리크레인은 단백질의 특정 아미노산 후 펩타이드 결합을 분해하는 세린 프로테아제의 일종이다.KLK1에서 KLK15까지 이 15개의 칼리크린은 인체 조직에서 발견된다.이 분자가 단백질을 분쇄할 수 있는 능력은 세포 표면 수용체의 효과적인 활성화를 초래하여 많은 생물학적 신호 전달 경로와 폭포를 통한 증폭의 중요한 요소가 된다.이 세린 프로테아제 계열은 종종 질병에 대한 바이오마커로, 따라서 억제 대상이 되었다.^[5] 이러한 칼리크레인을 억제하면 전이암이나 알츠하이머병과 같은 질병에 대한 치료가 가능하다.^[5] 후쿠게틴(+-moreelloflavone)은 가르시니아 브라실리엔시스(Garcinia brasiliensis)로부터 격리된 식물 비플라보노이드의 일종이다.^[5] 후쿠게틴을 분리한 후, 다양한 농도의 KLK1, KLK2, KLK3, KLK4, KLK5, KLK6, KLK7과 함께 배치되었다.^[5]이것은 파라미터 Km과 Vmax의 유도를 통한 효소 운동학의 분석을 가능하게 했다.Michaelis-Menten 키네틱스의 모델을 통해 Eadie-Hofstee 도표를 구성했다.^[5]그것은 후쿠게틴이 효소와 효소-하향 복합체에 대해 다양하지만 현존하는 친화력을 보여줌으로써 혼합 억제제 역할을 하는 것을 확인했다.키네틱스를 통해 분석한 결과, 후쿠게틴은 Vmax를 감소시켰고 KM은 증가시켰다.^[5]일반적으로 경쟁 억제에서는 Vmax가 그대로 유지되는 반면 Km은 증가하며 비경쟁 억제에서는 Vmax가 감소하는 반면 Km은 그대로 유지된다.이 두 변수의 변화는 혼합 억제제의 효과와 일치하는 또 다른 발견이다.null

참조

^ ^a ^b ^c "Types of Inhibition". Archived from the original on 8 September 2011. Retrieved 2 April 2012.
^ "Enzyme inhibition". London South Bank University. Archived from the original on 19 March 2012. Retrieved 2 April 2012.
^ ^a ^b Storey, Kenneth B. (2004). Functional Metabolism: Regulation and Adaptation. Wiley-IEEE. p. 12. ISBN 978-0-471-41090-4.
^ ^a ^b ^c ^d ^e ^f Katiyar, Shashank Prakash (2015). "Mixed Inhibition cPEPCK by Geinstein, Using an Extended Binding Site Located Adjacent to Its Catalytic Cleft". PLOS ONE. 10 (11): e0141987. doi:10.1371/journal.pone.0141987. PMC 4631375. PMID 26528723 – via NCBI.
^ ^a ^b ^c ^d ^e ^f Santos, Jorge A. N. (2016). "The Natural Flavone Fukugetin as a Mixed-Type Inhibitor for Human Tissue Kallikreins". Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 26 (5): 1485–9. doi:10.1016/j.bmcl.2016.01.039. PMID 26848109.

[NIH_Inhibition-1] "Types of Inhibition". Archived from the original on 8 September 2011. Retrieved 2 April 2012.

[2] "Enzyme inhibition". London South Bank University. Archived from the original on 19 March 2012. Retrieved 2 April 2012.

[funmet-3] Storey, Kenneth B. (2004). Functional Metabolism: Regulation and Adaptation. Wiley-IEEE. p. 12. ISBN 978-0-471-41090-4.

[:0-4] ^ ^a ^b ^c ^d ^e ^f Katiyar, Shashank Prakash (2015). "Mixed Inhibition cPEPCK by Geinstein, Using an Extended Binding Site Located Adjacent to Its Catalytic Cleft". PLOS ONE. 10 (11): e0141987. doi:10.1371/journal.pone.0141987. PMC 4631375. PMID 26528723 – via NCBI.

[:1-5] ^ ^a ^b ^c ^d ^e ^f Santos, Jorge A. N. (2016). "The Natural Flavone Fukugetin as a Mixed-Type Inhibitor for Human Tissue Kallikreins". Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 26 (5): 1485–9. doi:10.1016/j.bmcl.2016.01.039. PMID 26848109.

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